DE68903531T2 - Substituierte 1-(1h-imidazol-4-yl)alkyl-benzamide. - Google Patents

Substituierte 1-(1h-imidazol-4-yl)alkyl-benzamide.

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DE68903531T2 DE8989870054T DE68903531T DE68903531T2 DE 68903531 T2 DE68903531 T2 DE 68903531T2 DE 8989870054 T DE8989870054 T DE 8989870054T DE 68903531 T DE68903531 T DE 68903531T DE 68903531 T2 DE68903531 T2 DE 68903531T2
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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue substituierte 1-(1H-Imidazol-4-yl)alkylbenzamide, auf ihre nicht toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, auf Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Therapie.
  • Sie betrifft auch therapeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten.
  • Gemäß dem europäischen Patent Nr. 24.829 kennt man 4- Benzyl-1H-imidazole, deren Benzylgruppe am Phenylring verschiedene Substituenten trägt ausgewählt aus Wasserstoff und Chlor, Brom, Fluor, Methyl-, Ethyl- Methoxy-, Amino-, Hydroxyl- und Nitrogruppen. Diese Verbindungen haben antihypertonische, antiulcerative, diuretische, sedierende, analgetische, entzündungshemmende und beruhigende Eigenschaften. Im europäischen Patent Nr. 58.047 werden ähnliche 4-(Phenylalkyl)-1H-imidazole beschrieben, bei denen jedoch der Alkylrest der Phenylalkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; bei den meisten Verbindungen ist außerdem der Imidazolkern mit einem Alkylrest, der 1 bis 7 Kohlenstoffatome aufweist, einer Phenylgruppe oder einem substituierten oder nicht substituierten Benzylrest substituiert. Diese Verbindungen besitzen antithrombotische, blutdrucksenkende, antimikrobielle und pilzhemmende Eigenschaften. In dem europäischen Patent Nr. 72.615 werden auch ähnliche 4-(Benzyl)-1H-imidazole beschrieben, bei denen jedoch die Benzylgruppe in der α-Position mit einem Alkylrest substituiert ist. Die Benzlygruppe trägt am Phenylkern verschiedene Substituenten ausgewählt aus Wasserstoff, einem Halogen, Methyl-, Ethyl-, Hydroxyl-, Methoxyresten und dem Methylendioxyrest, der zwischen zwei benachbarten Kohlenstoffatomen angeordnet ist. Die in letzterem Patent beschriebenen pharmakologischen Tests zeigen für diese Verbindungen antihypertonische, antithrombotische und diuretische Eigenschaften.
  • In der europäischen Patentanmeldung Nr. 269.599, die im Namen der Anmelderin eingereicht wurde, werden substituierte 1H-Imidazole beschrieben, wie z.B. 2-Hydroxy-3-[1- (1H-imidazol-4-yl)alkyl]benzolmethanole. Diese 1H-Imidazole wirken gegen Durchblutungsstörungen von Herz, Gehirn und Gewebe.
  • Unter Fortsetzung der Forschungsarbeiten auf diesem Gebiet hat die Anmelderin jetzt neue substituierte 1H-Imidazole synthetisiert, die nicht nur ausgezeichnete antiischämische Eigenschaften für Herz, Gehirn und Gewebe aufweisen, sondern gleichzeitig die Eigenschaft haben, als Agonisten für adrenerge α&sub2;-Rezeptoren zu wirken.
  • Diese neuen Verbindungen können daher unter anderem verwendet werden zur Verhütung und Behandlung von Störungen, die allgemein durch Ischämien bewirkt werden. Unter diesen Störungen ist die Beklemmung oder der Angor der klinische Ausdruck einer akuten Myokardischämie, die das Ergebnis eines momentanen Ungleichgewichts zwischen der Sauerstoffnachfrage des Myokards und der Zuführung von Sauerstoff über den Koronarkreislauf ist, wobei das Ungleichgewicht in schweren Fällen zu einem Myokardinfarkt führen kann. Daher eignen sich diese Verbindungen besonders gut zur Behandlung von Angor und Myokardinfarkt. Die antiischämischen Eigenschaften im Bereich des Gehirns lassen die Verwendung dieser Verbindungen für die Verhütung und Behandlung von funktionellen und neurologischen Störungen in Gefäßen des Gehirns jeglichen Ursprungs (Thrombose und Infarkt) zu, ohne gleichzeitig sedierende Eigenschaften zu haben.
  • Darüberhinaus lassen verschiedene experimentelle Beobachtungen, wie Messungen des Ersatzes von mit Tritium markiertem Clonidin [³H] Clonidin), die mit Präparaten von adrenergen α-Rezeptoren durchgeführt wurden und pharmakologische Tests an Organisolaten den Schluß zu, daß die neuen Verbindungen eine starke Aktivität als Agonisten der adrenergen α&sub2;-Rezeptoren aufweisen. Diese Aktivität wird gehemmt durch α-Yohimbin, was die erfindungsgemäßen Verbindungen als Agonisten der adrenergen α&sub2;-Rezeptoren klassifiziert. Diese Eigenschaften werden auch offensichtlich durch die Korrektur der Erhöhung der Catecholamingehalte in Plasma und Urin, die auf bestimmte pathologische Situationen zurückzuführen sind, die in den pharmakologischen Modellen nachgebildet wurden.
  • Daher haben die neuen Verbindungen nützliche therapeutische Wirkungen bei der Behandlung von pathologischen Zuständen, die durch eine anormale Erhöhung der Katecholaminwerte induziert werden oder darauf zurückzuführen sind, wie z.B. bei einem Pheochromocytom, einer Blutstauung am Herzen, einer gestörten Regulation der Gewebereaktivität (Raynaud- Krankheit, Migräne oder Spasmen der Koronararterien), Asthma und anderen atopischen Störungen, Glaukom, Blutstauung in der Nase, Kopfschmerzen, Spannung, Streß, Angst und anderen psychiatrischen Störungen, wie Manien, Depressionen und Gedächtnisstörungen (H.J. Motulsky und P.A. Insel, N. Engl. J. Med. 307 (1982), 18-29; A. Denaro et coll, Acta Psychiatr. Scand. 320, (1985,Suppl. 72), 20-25). Diese selben Eigenschaften als Agonisten der adrenergen α&sub2;-Rezeptoren erlauben die Verwendung der Verbindungen zur Behandlung von pathologischen Zuständen, die mit Hypersekretionen des Magens und des Intestinums verbunden sind, (J.D. Dijoseph et coll., Life Sci. 35, (1984), 1031-1042) ebenso wie die Behandlung des Entzugssyndroms im Verlaufe von Suchtkrankheiten, unabhängig davon, ob diese alkoholischen Ursprungs sind oder entstanden sind durch Mißbrauch von Tabak und Opiate (G. Lagrue, Rev. Prat. Médecine générale, 1987, No. 9 vom 23. November, 15-17).
  • Die nützlichen Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen, die verbunden sind mit den Eigenschaften als Agonisten der adrenergen α&sub2;-Rezeptoren können auch in Anspruch genommen werden bei der Behandlung von Störungen des Lipid- und Zuckerstoffwechsels (M.C. Houston et coll., Clin. Res. 35, (1987, No. 1), 17A).
  • Außerdem wurde gefunden, daß bestimmte dieser Verbindungen diuretische, entzündungshemmende und nicht zu vernachlässigende, blutdrucksenkende Eigenschaften haben.
  • Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind substituierte 1-(1H-Imidazol-4-yl)alkylbenzamide der allgemeinen Formel:
  • worin R&sub1; und R&sub2;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeuten, R&sub3; ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder Hydroxyalkylrest, eine Amino- oder Hydroxylgruppe bedeutet, R&sub4; ein Wasserstoffatom oder einen Alkyrest bedeutet oder R&sub3; und R&sub4; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterozyklischen Rest bilden ausgewählt aus Pyrrolidino-, Piperidino und Morpholinoresten und R&sub5; und R&sub6;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoffatome, eine Hydroxylgruppe, einen Alkyrest oder einen Alkoxyrest bedeuten können, wobei mindestens einer der Reste R&sub5; und R&sub6; eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat,
  • wobei die Alkyl- und Alkoxyreste jeweils 1-4 Kohlenstoffatome haben, ebenso wie die nicht toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon.
  • Da das Molekül ein asymetrisches Kohlenstoffatom aufweist, können die Verbindungen der Formel I in Form des Racemats sein oder in Form des einen oder anderen Enantiomers. Diese verschiedenen Formen liegen alle im Rahmen der vorliegenden Erfindung.
  • Die erfindungsgemäß bevorzugten Verbindungen sind:
  • - 2-Hydroxy-3[(1H-imidazol-4-yl)methyl]benzamid und das Chlorhydrat;
  • - 2-Hydroxy-3[1-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]benzamid und das Chlorhydrat
  • - 2-Hydroxy-3[(1H-imidazol-4-yl)methyl]-N- methylbenzamid und das Chlorhydrat
  • - 2, 6-Dihydroxy-3[(1H-imidazol-4-yl)methyl]benzamid und das Chlorhydrat
  • - 2-Hydroxy-3[(1H-imidazol-4-yl)methyl]-6- methylbenzamid und das Chlorhydrat
  • - 2-Hydroxy-5[(1H-imidazol-4-yl)methyl]benzamid
  • - 2-Hydroxy-3[(1H-imidazol-4-yl)methyl]benzohydrazid;
  • - (+)-2-Hydroxy-3[1-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]benzamid und das Chlorhydrat.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die nicht toxischen pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der 1-(1H- Imidazol-4-yl)alkylbenzamide der Formel I. Als Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Säuren können die Mineralsäuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure etc. und die organischen Säuren wie Essigsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Maleinsäure etc. genannt werden.
  • Das allgemeine Verfahren zur Herstellung der substituierten 1-(1H-Imidazol-4-yl)alkylbenzamide der Formel I besteht darin, daß man einen 1-(1H-Imidazol-4- yl)alkylbenzoesäurealkylester der Formel:
  • worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub5; und R&sub6; die obenangegebene Bedeutung haben und R&sub7; einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einer Stickstoffverbindung der Formel
  • worin R&sub3; und R&sub4; die obenangegebene Bedeutung haben, umsetzt.
  • Diese Reaktion wird allgemein bei normalem Druck oder erhöhtem Druck im Autoklaven durchgeführt, entweder in einem alkoholischen Lösungsmittel, z.B. Methanol oder Ethanol, oder in einem großen Überschuß der Stickstoffverbindung, die als Ausgangsprodukt verwendet wird, bei einer Temperatur, die allgemein zwischen Umgebungstemperatur und der Rückflußtemperatur liegt und gegebenenfalls in Anwesenheit von Natriummethylat als Katalysator.
  • Gemäß einer speziellen Ausführungsform, die für die Herstellung substituierter 1-(1H-Imidazol-4-yl)alkylbenzamide der Formel I vorgesehen ist, bei denen R&sub5; und R&sub6; jeweils Wasserstoff, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei mindestens einer der Reste R&sub5; und R&sub6; eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, läßt man eine 1-(1H-Imidazol-4-yl)alkylbenzoesäure der Formel
  • worin R&sub1; und R&sub2; jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten und R&sub5; und R&sub6; die obenangegebene Bedeutung haben, mit einer Stickstoffverbindung der Formel
  • worin R&sub3; und R&sub4; die weiter oben angegebene Bedeutung haben, reagieren.
  • Um diese Reaktion durchzuführen, wird die Ausgangssäure der Formel IV zuerst aktiviert, in an sich bekannter Weise, mit Hilfe eines üblichen Reagenzes wie z.B. Alkylhalogenformiat, vorzugsweise Ethylchlorformiat. Diese Reaktion wird allgemein bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC in einem inerten Lösungsmittel wie z.B. Dichlormethan oder Acetonitril und in Gegenwart einer Hilfsbase wie z.B. Triethylamin durchgeführt.
  • Gemäß einer anderen Ausführungsform, die für die Herstellung von substituierten 1-(1H-Imidazol-4-yl)alkylbenzamiden der Formel I vorgesehen ist, bei denen R&sub1;, R&sub3; und R&sub4; Wasserstoff bedeuten, R&sub5; eine Hydroxylgruppe bedeutet und R&sub6; Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, hydrolysiert man in saurem Medium ein 2- Hydroxy-3-[1-(1H-imidazol-4-yl)]alkyl]benzonitril der Formel
  • worin R&sub2; und R&sub6; jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
  • Diese Hydrolyse wird allgemein mit Hilfe einer wässrigen ungefähr 80 volumenprozentigen Schwefelsäurelösung bei einer Temperatur zwischen 60 und 75 ºC über mehrere Stunden durchgeführt.
  • Gemäß einer Variante kann diese Hydrolyse auch im wasserfreien Methylalkohol durchgeführt werden, dem man eine Spur Wasser zugesetzt hat und durch den man einen Strom von Chlorwasserstoffgas leitet. Das Imidat, das sich als Zwischenprodukt in situ bildet, muß nicht isoliert werden und wird direkt durch Erwärmen in das Amid umgewandelt.
  • Die nicht toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze können hergestellt werden ausgehend von 1-(1H- Imidazol-4-yl)alkylbenzamiden der Formel I mit an sich bekannten Methoden.
  • Die Verbindungen der Formel I, bei denen R&sub2; ein Alkylrest ist und die daher in Form einer racemischen Mischung vorliegen, können mit üblichen Methoden in ihre optisch Enantiomeren aufgetrennt werden, entweder durch fraktionierte Kristallisation der diastereomeren Salze, die durch Zugabe einer optisch aktiven Säure zu der racemischen Mischung erhalten werden oder durch Chromatographie der racemischen Mischung auf einem chiralen Träger, wie z.B. Kieselerde, an die in kovalenter Weise Rinderserumalbumin (BSA) oder eine Phase, die α-Glycoprotein oder β-Cyclodextrin enthält, gebunden ist. Mehrere aufeinanderfolgende Durchläufe durch die chirale Chromatographiesäule sind jedoch notwendig, um die Auftrennung der Enantiomeren zu verbessern.
  • Die Alkyl-1-(1H-imidazol-4-yl)alkylbenzoate der Formel II können hergestellt werden mit einem der folgenden Verfahren:
  • a) Man verestert nach einer der klassischen Methoden eine 1-(1H-Imidazol-4-yl)alkylbenzoesäure der Formel IV, worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub6; die obenangegebenen Bedeutungen haben, mit einen Alkanol der Formel R&sub7;OH, worin R&sub7; ein Alkylrest mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen ist;
  • b) wenn R&sub5; einen C&sub1;-C&sub4;-Alkoxyrest bedeutet und R&sub6; ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest oder ein C&sub1;-C&sub4;-Alkoxyrest ist, kann man auch ein mehrstufiges Verfahren verwenden:
  • (1) Reaktion eines Alkyl-2-hydroxybenzoats der Formel VI, geeigneterweise substituiert, in Gegenwart einer Base in Aceton am Rückfluß mit einem 2,3-Dichlorpropen der Formel VII um ein Alkyl-2-(2-chlor-2-propenyloxy)benzoat der Formel VIII, gemäß der Gleichung
  • zu erhalten;
  • (2) Erwärmung des Alkyl-2-(2-chlor-2-propenyloxy)benzoats der Formel VIII auf eine Temperatur im Bereich von 260ºC, was durch eine Claisen-Umlagerung zu dem Alkyl-3-(2-chlor- 2-propenyl)-2-hydroxybenzoat der Formel IX führt, gemäß der Gleichung Erwärmung
  • (3) Alkylierung des Alkyl-3-(2-chlor-2-propenyl)-2-hydroxybenzoats der Formel IX durch Halogenierung von R&sub8; gemäß der Gleichung
  • (4) Oxidation des Alkyl-3-(2-chlor-2-propenyl)-2-(R&sub8;- oxy)benzoats der Formel X mit m-Chlorperbenzoesäure (mCPBA) in Chloroform über mehrere Stunden bei Rückflußtemperatur gemäß der Gleichung
  • (5) Reaktion des Epoxyesters der Formel XI mit dem Formamidinacetat in Gegenwart einer Base und bei einer Temperatur im Bereich von 60ºC, was zu dem Alkyl-1-(1H-imidazol-4-yl)alkylbenzoat der Formel II führt gemäß der Gleichung mit R&sub5; = OR = C&sub1;-C&sub4;-alkoxy, R&sub6; = H, C&sub1;-C&sub4;-alkyle oder C&sub1;-C&sub4;-alkoxy.
  • wobei in den Formeln R&sub1; und R&sub2; jeweils ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest bedeuten, R&sub6; die obenangegebene Bedeutung hat, R&sub7; einen Alkyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise den Methyl- oder Ethylrest bedeutet, R&sub8; einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und Hal ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom ist.
  • (c) Wenn R&sub5; eine Hydroxylgruppe bedeutet und R&sub6; ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxyrest ist, verfährt man gemäß einer Variante des Verfahrens (b) oben; gemäß dieser Variante beschränkt man sich darauf, nur die Stufen (1), (2), (4) und (5) des Verfahrens (b) durchzuführen, wobei man die Alkylierung mit dem Halogenid von R&sub8; in Stufe (3) ausläßt. Man unterwirft dann die Verbindung der Formel IX, die in Stufe (2) erhalten wird, direkt der Oxidation mit m-Chlorperbenzoesäure.
  • Dieselben Ester können auch hergestellt werden ausgehend von Alkyl-2-oxocyclohexancarboxylat und einem 4-(1-Chloralkyl)-1H-imidazol mit dem mehrstufigen, in der europäischen Patentanmeldung Nr. 269.599 der Anmelderin beschriebenen Verfahren (siehe Beispiel 4.13. unten);
  • (d) man läßt ein Alkylbenzoat der Formel XII mit einem 1H-Imidazol-4-methanol der Formel XIII reagieren gemäß der Gleichung
  • (II) Gegebenenfalls halogeniert an R&sub9;;
  • In diesen Formeln haben R&sub1;, R&sub2;, R&sub5; und R&sub6; die obenangegebene Bedeutung, R&sub7; bedeutet einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R&sub9; bedeutet ein Wasserstoffatom oder ein Halogen, z.B. Brom.
  • Diese Friedel-Crafts-Reaktion wird allgemein durchgeführt in einer anorganischen Säure, wie z.B. konzentrierter Schwefelsäure oder Polyphosphorsäure oder einer organischen Säure, wie z.B. Ameisensäure oder in einer Mischung der vorgenannten Säuren, über mehrere Stunden bei einer Temperatur zwischen etwa 20 und 100ºC.
  • Dieses Verfahren liefert nicht immer nur eine Verbindung. Tatsächlich erhält man häufig eine Mischung von Isomeren von Alkyl-3-[1-(1H-imidazol-4-yl)]alkylbenzoat und Alkyl- 5[1-(1H-imidazol-4-yl)alkyl]benzoat, woraus die zwei Isomeren mit Chromatographie getrennt und gereinigt werden können. Die Erfahrung zeigt jedoch, daß die chromatographische Auftrennung mitunter leichter durchgeführt werden kann bei den Säuren als bei den Estern. Daher wird, falls notwendig, die erhaltene Mischung der isomeren Ester einer Hydrolyse unterworfen, die eine Mischung der entsprechenden isomeren Säuren liefert, die dann durch Chromatographie auf getrennt werden. Diese Säuren werden dann wieder verestert, was die gewünschten Ester der Formel II liefert. Wenn in den so erhaltenen Alkyl-1-[(1H-imidazol-4-yl)]alkylbenzoaten R&sub9; ein Halogenatom bedeutet, eliminiert man dieses Halogenatom im Verlauf einer zusätzlichen Stufe der Hydrogenolyse, um die entsprechenden Verbindungen der Formel II zu erhalten.
  • (e) Wenn R&sub1; ein Wasserstoffatom bedeutet, R&sub5; eine Hydroxylgruppe bedeutet und R&sub6; Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, kann man auch ein mehrstufiges Verfahren verwenden:
  • (1) Reaktion eines 4-(1-Chloralkyl)-1H-imidazols der Formel XIV mit zwei Äquivalenten eines Alkyl-4-hydroxy-3-oxobutanoats, vorzugsweise des Ethyl-4-hydroxy-3-oxobutanoats der Formel XV, bei dem die Hydroxylgruppe geschützt ist, in Gegenwart eines Natriumethylat, um ein Alkyl-4-hydroxy-2- [(1H-imidazol-4-yl)alkyl]-3-oxobutanoat der Formel XVI zu erhalten gemäß der Gleichung
  • (2) Reduktion des β-Ketoesters der Formel XVI zum β-Hydroxyester der Formel XVII mit Hilfe von Natriumborhydrid gemäß der Gleichung
  • (3) Abspaltung der Schutzgruppen und gleichzeitige Cyclisierung des β-Hydroxyesters der Formel XVII mit an sich bekannten Methoden, um ein 4-Hydroxy-3-[1-(1H-imidazol-4- yl)alkyl]dihydro-2(3H)-furanon der Formel XVIII zu erhalten gemäß der Gleichung Abspaltung der Schutzgruppen Cyclisierung
  • (4) Thermische Dehydratisierung des 4-Hydroxy-3-[1-(1Himidazol-4-yl)alkyl]dihydro-2(3H)-furanons der Formel XVIII durch Erwärmen auf eine erhöhte Temperatur im Vakuum, um ein 3-[1-(1H-Imidazol-4-yl)alkyl]-2(5H)-furanon der Formel XIX zu erhalten gemäß der Gleichung
  • Diese Dehydratisierung kann auch bewirkt werden durch Erwärmen in einem inerten Lösungsmittel mit erhöhtem Siedepunkt z.B. Ethylenglykol.
  • (5) Cycloadditionsreaktion des 3-[1-(1H-Imidazol-4- yl)alkly]-2(5H)-furanons der Formel XIX mit einem Alkylacrylat der Formel XX, was zu dem Alkyl-1-[(1H-imidazol-4-yl)alkyl]benzoat der Formel II führt gemäß der Gleichung mit R&sub2; = H R&sub5; = OH R&sub6; = H oder C&sub1;-C&sub4;-alkyle
  • Diese Diels-Alder-Reaktion wird zuerst in Gegenwart von Triethylamin und Trimethylchlorsilan durchgeführt, wobei in situ das 2-(5H)-Furanon der Formel XIX in das entsprechende Trimethylsilyloxyfuran (Dien) umgewandelt wird. Sobald die Reaktion dieses silylierten Zwischenproduktes mit dem Alkylacrylat beendet ist, wird das primäre Additionsprodukt (ein Oxanorbornen) hydrolysiert und zu einem Hydroxybenzoat der Formel II aromatisiert durch Erwärmung über mehrere Minuten in konzentrierter Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure.
  • In den Formeln bedeutet R&sub2; ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R&sub6; hat die oben angegebene Bedeutung, R&sub7; und R&sub1;&sub0; bedeuten jeweils einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise einen Methyl- oder Ethylrest und R&sub1;&sub1; bedeutet eine klassische Schutzgruppe für die Hydroxylfunktion ausgewählt aus Methyl-, tert-Butyl-, Benzyl- und Benzoylresten, vorzugsweise den Benzylrest.
  • Die 4-(1-Chloralkyl)-1H-imidazole der Formel XIV können hergestellt werden ausgehend von den entsprechenden 1H- Imidazol-4-methanolen durch Chlorierung gemäß an sich bekannten Verfahren (J.L. Kelley et al., J. Med. Chem. 20, (1977), 721-723).
  • Die Alkyl-4-hydroxy-3-oxobutanoate der Formel XV, deren Hydroxylfunktion durch den Rest R&sub1;&sub1; geschützt ist, können hergestellt werden ausgehend von den entsprechenden Ethyl- 4-chlor-3-oxobutanoaten gemäß dem von T. Meul et al in Chimia, 41, (1987), 73-76 beschriebenen Verfahren.
  • Die 1-(1H-Imidazol-4-yl)alkylbenzoesäuren der Formel IV, die als Ausgangsprodukte verwendet werden, entweder zur Herstellung der Alkyl-1-(1H-imidazol-4-yl)alkylbenzoate der Formel II gemäß dem obigen Verfahren (a), oder zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, können erhalten werden mit einem der folgenden Verfahren:
  • (1) Oxidation der entsprechenden 1-(1H-Imidazol-4- yl)alkylbenzolmethanole der Formel XXI gemäß der Gleichung
  • wobei die Formeln R&sub1;, R&sub2;, R&sub5; und R&sub6; die obenangegebene Bedeutung haben.
  • Diese Oxidationsreaktion wird bewirkt durch Erwärmen des Ausgangsalkohols auf 170 bis 190ºC über mehrere Stunden in schmelzflüssigem Kaliumhydroxid. Die Säure wird isoliert nach Auflösung der Reaktionsmischung in Wasser und Ansäuerung der wässrigen Lösung als Kaliumsalz der Säure. Die Herstellung der Alkohole der Formel XXI, die als Ausgangsmaterialien in dieser Reaktion verwendet werden, ist beschrieben in der europäischen Patentanmeldung Nr. 269.599 im Namen der Anmelderin.
  • (2) Hydrolyse der entsprechenden Ester, die mit einem der Verfahren (b), (c), (d) oder (e) wie oben beschrieben, hergestellt wurden, nach üblichen Verfahren.
  • Wenn man von einer Mischung der isomeren Ester, die gemäß dem Verfahren (d) hergestellt wurde, ausgeht, wird die erhaltene Mischung der isomeren Säuren einer Chromatographie unterworfen, um die einzelnen Säuren aufzutrennen. Die 2-Hydroxy-3-[1-(1H-imidazol-4-yl)alkyl]benzonitrile der Formel V können hergestellt werden beginnend mit den Stufen (1) bis (4) des Verfahrens (e) zur Herstellung der Ester der Formel II wie oben beschrieben, um das 3-[1-(1H- Imidazol-4-yl)alkyl]-2(5H)-furanon der Formel XIX herzustellen, das man dann mit einem Acrylnitril der Formel XXII reagieren läßt gemäß der Gleichung
  • Die Bedingungen, unter denen diese Cycloadditionsreaktion durchgeführt wird, sind die gleichen, wie oben für Stufe (5) von Verfahren (e) beschrieben.
  • In den Formeln bedeuten R&sub2; und R&sub6; jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen.
  • Wie weiter oben angegeben, sind die substituierten 1-(1H- Imidazol-4-yl)alkylbenzamide der Formel I ebenso wie ihre nicht toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften versehen; insbesondere wurde gefunden, daß sie ausgezeichnete antiischämische Eigenschaften für Herz und Gehirn besitzen ebenso wie die Eigenschaft, als Agonist des adrenergen α&sub2;- Rezeptors.
  • Die unten beschriebenen pharmakologischen Tests zeigen diese verschiedenen Eigenschaften.
  • Die folgenden Produkte der vorliegenden Erfindung wurden den pharmakologischen Tests unterzogen:
  • - das Chlorhydrat von 2-Hydroxy-3-[(1H-imidazol-4-yl)methyl]benzamid (Produkt A),
  • - das Chlorhydrat von 2-Hydroxy-3-[1-(1H-imidazol-4- yl)ethyl]benzamid (Produkt B)
  • - das Chlorhydrat von 2-Hydroxy-3-[(1H-imidazol-4-yl)methyl]-N-methylbenzamid (Produkt C),
  • - 2-Hydroxy-3-[(1H-imidazol-4-yl)methyl]benzhydrazid (Produkt D),
  • - das Chlorhydrat von 2-Hydroxy-N-(2-hydroxyethyl)-3- [(1H-imidazol-4-yl)methyl]benzamid (Produkt E),
  • - das Chlorhydrat von 3-[(1H-Imidazol-4-yl)methyl]-2- methoxybenzamid (Produkt F),
  • - 2-Hydroxy-5-[(1H-imidazol-4-yl)methyl]benzamid (Produkt G),
  • - 2-Hydroxy-3-[(1H-imidazol-4-yl)methyl]-N,N-dimethylbenzamid (Produkt H),
  • - das Chlorhydrat von 2,6-Dihydroxy-3-[(1H-imidazol-4- yl)methyl]benzamid (Produkt I),
  • - 5-tert-Butyl-2-hydroxy-3-[(1H-imidazol-4-yl)methyl]benzamid (Produkt J),
  • - das Chlorhydrat von 2-Hydroxy-3-[(1H-imidazol-4- yl)methyl]-6-methylbenzamid (Produkt K),
  • - 2-Hydroxy-3-[(1H-imidazol-4-yl)methyl]-4-methylbenzamid (Produkt L),
  • - das Chlorhydrat von N,2-Dihydroxy-3-[(1H-imidazol-4- yl)methyl]benzamid (Produkt M),
  • - das Chlorhydrat von 2,6-Dihydroxy-3-[1-(1H-imidazol- 4-yl)ethyl]benzamid (Produkt N),
  • - das Chlorhydrat von 6-Hydroxy-3-[(1H-imidazol-4- yl)methyl]-2-methylbenzamid (Produkt O),
  • - das Chlorhydrat von (+)-2-Hydroxy-3-[1-(1H-imidazol- 4-yl)ethyl]benzamid (Produkt P).
    • 1. Antiischämische Aktivität am Herzen a) Modell einer akuten Koronarinsuffizienz bei einem lebendigen Hund
  • Bei dem wachen, mit Apparaten versehenen Hund (Luftdruckmanschette um die absteigende untere Koronararterie und Intrakardiaelektroden) wird eine Okklusion der Koronararterie über die Dauer von 6 Minuten mit Hilfe einer Luftdruckmanschette durchgeführt. Wegen der Verminderung der Zuführung von Sauerstoff, die daraus resultiert, ruft diese Okklusion ein Myokardischämie hervor, die sich auf das Elektrokardiogramm als reproduzierbare und auswertbare Erhöhung des Segmentes ST überträgt. Die antiischämische Wirkung einer Verbindung zeigt sich durch Verminderung der Erhöhung von Segment ST (P.R. Maroko und E. Braunwald, Circulation, 53, (1976, Suppl. I), 162-168; S.E. Epstein et al., Circulation, 53, (1976, Suppl. I), 191-197). Tabelle I zeigt für die Produkte, die diesem Test unterzogen wurden, die Dosis (DE&sub2;&sub0; in umol/kg), die auf intravenösem Weg an Gruppen mit 10 Tieren verabreicht wurde, die eine durchschnittliche Verminderung um mindestens 20% der Erhöhung des Segmentes ST bei allen Tieren erzeugte. Als Bezugssubstanz verwendet man 1-(Isopropylamino)-3-(1-naphtyloxy)-2- propanol (oder Propanolol). Tabelle I Produkt Propanolol
  • Aus dieser Tabelle ergibt sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine bemerkenswerte antiischämische Aktivität zeigen.
    • b) Untersuchung bei einer Leistung auf dem Fließband
  • In diesem Test verwendet man eine Gruppe von mindestens 4 mit Apparaten versehenen Hunden (Intrakardiaelektroden), die auf der Höhe einer Koronararterie eine organische Stenose haben. Diese erzeugt ein Ungleichgewicht zwischen dem Bedarf und der Zuführung von Sauerstoff wenn man von dem Tier eine Leistung fordert. Dieses Ungleichgewicht zeigt sich auch im Elektrokardiogramm durch Erhöhung des Segmentes ST. In dem Versuch läuft der Hund mit einer Geschwindigkeit von 12 km/h auf einem Fließband, das eine Neigung von 15º hat. Diese maximale Leistung wird eine Minute lang gefordert. Während des Versuchs zeichnet man die Erhöhung des Segments ST und die natürliche Erhöhung der Herzfrequenz auf. Der Versuch wird mindestens viermal wiederholt und der Durchschnitt der erhaltenen Werte wird als Bezugswert für die Tiergruppe genommen (100%). Das Tier wird dann mindestens 24 Stunden in Ruhe gelassen, bevor es einem neuen Leistungstest unter dem Einfluß der zu untersuchenden Verbindung unterzogen wird.
  • Die zu untersuchende Verbindung wird langsam (innnerhalb einer Minute) auf intravenösem Weg 5 Minuten vor dem neuen Leistungstest verabreicht. Während dieses Tests zeichnet man die Variationen der gleichen Parameter auf. In Tabelle 2 ist für die angegebene Dosis (umol/kg) die beobachtete durchschnittliche Verminderung des Segmentes ST (in %) und der Herzfrequenz (in Schlägen/Minute) im Verhältnis zu den im Anfangstest erhaltenen Bezugswerten angegeben. Tabelle II Maximale Leistung bei 12 km/h während 1 Minute Produkt Dosis (umol/kg) Verminderung von Segment ST (in %) Verminderung der Harzfrequenz (Schläge/Minute) Propanol
  • Aus dieser Tabelle ergibt sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine gute antiischämische Aktivität zeigen, die durch eine starke Verminderung von Segment ST gezeigt wird, was auch mit Propanolol erreicht wird, aber nur mit einer sehr viel höheren Dosis. Im Gegensatz zu Propanolol, das gleichzeitig eine starke Verminderung des Herzrythmus während des Tests hervorruft, was nicht erwünscht ist und bei Aufrechterhaltung der Leistung schädlich ist, stehen die erfindungsgemäßen Verbindungen außerdem während des Testes einer natürlichen Erhöhung der Herzfrequenz nicht entgegen. Sie erlauben somit eine korrekte Angleichung der Herzfrequenz an die Anstrengung, was im Gegensatz zu einer Ischämie steht.
    • 2) Antiischämische Aktivität im Gehirn a) Globale und permanente zerebrale Ischämie bei der Ratte
  • Männliche Wistarratten (200 bis 250 g) werden betäubt durch Inhalation von Halothan (1 bis 5%), das in einer Mischung von N&sub2;O-O&sub2; (70:30) enthalten ist. Die zwei Arteriae carotes communes werden gleichzeitig in der Nähe der Verzweigung von A.carotis interna und A.carotis externa gemäß der von M. Le Poncin-Lafitte et coll., J. Pharmacol. (Paris), 14, (1983), 99-102 beschriebenen Technik unterbunden.
  • Das zu testende Produkt wird auf intraperitonealem Weg ein erstes Mal 30 Minuten vor den Ligaturen und dann 30 Minuten und 270 Minuten danach verabreicht.
  • Am nächsten und übernächsten Tag beurteilt man das neurologische Defizit der überlebenden Tiere gemäß den von C. Capdeville et coll., J. Pharmacol. ( Paris), 15, (1984), 231- 237 und von B. Kolb et coll., Neurobehav. Toxicol. Teratol. 7, (1985), 71-78 beschriebenen Verfahren. Die sensomotorischen Funktionen, die bei dieser Beurteilung in Betracht gezogen werden, sind die spontane Motilität, der Greifreflex, visuelle Reaktionen und Reaktionen auf den Verlust einer Unterstützung, der Fußbeugungsreflex, der Reflex, sich wieder aufzurichten, und der Test mit Aufhängen an einer Stange. Die maximal mögliche Punktzahl für ein Tier, das nicht einer Ischämie unterworfen wurde, ist 17.
  • In Tabelle III sind für die Verbindung A, die auf intraperitonealem Weg mit einer Dosis von 0,76 ug/kg (3,2 nmol) verabreicht wurde, die durchschnittlichen neurologischen Punktzahlen angegeben, die für alle überlebenden Tiere der Vergleichsgruppe und der behandelten Gruppe bestimmt wurden, die zwei Tage nach den Ligaturen festgestellt wurden.
  • Die statistische Signifikanz (P) der beobachteten Unterschiede zwischen diesen Durchschnittswerten wurde ausgewertet mit dem Test von Mann-Whitney. Tabelle III Neurologische Punktbewertung nach 2 Tagen Vergleich (n = 16) n = Anzahl der überlebenden Tiere
  • Es ergibt sich aus der Tabelle, daß die Verbindung A in sehr geringer Dosis das durch die Ischämie hervorgerufene neurologische Defizit bei den behandelten Tieren bedeutend abschwächt.
    • b) Multifokale unilaterale zerebrale Ischämie bei der Ratte
  • Bei wachen männlichen Sprague-Dawley-Ratten SPF, die acht bis neun Wochen alt sind, verursacht man eine zerebrale unilaterale permanente Ischämie (oder Embolie) durch Einführung von 2000 Mikrokügelchen (geliefert von 3M, St. Paul, Vereinigte Staaten, Durchmesser 58±2um) (A.M. Bralet et coll., Stroke, 10, (1979), 34-38; M. Le Poncin-Lafitte et coll., Pathol. Biol. (Paris), 30, (1982), 289-293) in den Fluß der Karotis nach der permanenten Ligatur der rechten Arteria pterygopalatina (Y. Kiyota et coll., Pharmacol. Biochem. Behav. 24, (1986), 687-692).
  • Die zu untersuchende Verbindung wird zum ersten Mal 30 Minuten vor und ein zweites Mal 30 Minuten nach der Embolisation verabreicht, während die Vergleichstiere nur physio logisches Serum erhalten. Dann läßt man die Tiere ruhen. Nach 6 Tagen der Erholung mißt man bei den überlebenden Tieren:
  • 1) das verbleibende neurologische Defizit mit Hilfe des Testes der Haltung der Tiere und des Gangs der Tiere (Test A, maximale Punktzahl 4 Punkte). Dieser Test wertet aus
  • a) die anomale Positionierung der hinteren Pfoten (S.Irwin, Psychopharmacologia (Berlin), 13, (1968), 222- 257);
  • b) die kontralaterale Neigung des Körpers bei der Fortbewegung;
  • c) die homolaterale longitudinale Beugung des Körpers und
  • d) den anomalen Gang (B. Kolb et coll., loc. cit.).
  • 2) Die sensomotorischen Funktionen (spontane Motilität, Greifreflex, visuelle Reaktionen und Reaktionen auf den Verlust einer Stütze (Test B) maximale Punktzahl 10 Punkte); (C. Capdeville et coll., loc. cit.).
  • 3) Das seitliche sensomotorische Ansprechen (kontralaterale Seite). (Test C, maximale Punktzahl 3 Punkte). Er wird ausgewertet, indem man die Meßwerte für den visuellen Reflex, den Orientierungsreflex des Kopfes zu einem lateralen sensorischen Stimulus und dem Fußsohlenreflex vereinigt. (C. Capdeville et coll., loc.cit.; J.F.Marshall et coll., Science (Washington), 174, (1971), 523-525).
  • 4) Auslöschen der Tastempfindungen auf der linken Seite (Test D) maximale Punktzahl 300 Punkte) Im Gegensatz zu den anderen oben zitierten Tests, für die das Defizit umso mehr abgeschwächt ist, je höher die Punktzahl ist, ist das Defizit hier umso weiter fortgeschritten, je näher die Punktzahl sich an 300 annähert (T. Schallert et coll., Pharmacol. Biochem. Behav. 16, (1982), 455-462).
  • Am 7. Tag der Erholung mißt man noch vorhandene Ödeme in diversen zerebralen ipsilateralen Strukturen (M. Le Poncin- Lafitte et coll., loc. cit.).
  • In Tabelle IV sind für Verbindung A, die auf intraperitonealem Weg in einer Dosis von 0,76 ug/kg (3.2 nmol/kg) verabreicht wurde, die bei den Tests A bis D erhaltenen Ergebnisse angegeben, d.h. der Durchschnittswert der bestimmten neurologischen Punktwerte für alle überlebenden Tiere der Vergleichsgruppe und der behandelten Gruppe nach 6 Tagen der Erholung. Es ist auch die durchschnittliche Variation (mg) des Körpergewichts, gemessen am 7. Tag der Erholung, angegeben. Die statistische Signifikanz (P) des Unterschieds zwischen den durchschnittlichen berechneten Werten für die Vergleichstiere und die behandelten Tiere wurde mit dem Test von Mann-Whitney ausgewertet.
  • Die Tabelle zeigt, daß die Verbindung A das neurologische und Verhaltensdefizit, das durch die Ischämie induziert wird, wesentlich abschwächt und die Gewichtsentwicklung der behandelten Tiere verbessert. Tabelle IV Durchschnittliche neurologische Punktbewertungen 6 Tage nach der Embolisation Gruppe n (*) Test Variation des Gewichts (g) Vergleich behandelt(*): n gibt die Anzahl der überlebenden Tiere in jeder Gruppe an.
  • In Tabelle V ist die Menge an Wasser (Durchschnittswert in Prozent) angegeben, die in den verschiedenen ipsilateralen zerebralen Strukturen bei den Vergleichstieren und bei den behandelten Tieren, die am 7. Tag nach der Embolisation überleben, zurückgehalten wird.
  • Die erhaltenen Ergebnisse zeigen, daß die Behandlung mit der Verbindung A in signifikanter Weise das Auftreten ipsilateraler Ödeme in den verschiedenen untersuchten zerebralen Strukturen vermindert. Tabelle V Menge an Wasser in den verschiedenen ipsilateralen zerebralen Strukturen (% Durchschnitt) Gruppe n(*) Hippocampus Corpus striatum Dienzephalon Cortex Vergleich behandelt (*): n zeigt die Zahl der überlebenden Tiere in jeder Gruppe
    • 3) Eigenschaft als Agonist von adrenergen α&sub2;-Rezeptoren a) Konkurrierende Bindung eines radioaktiven Liganden
  • Die Untersuchungen der konkurrierenden Bindung haben zum Ziel, die Affinität zu messen, die die erfindungsgemäße Verbindungen für die adrenergen α&sub2;-Rezeptoren haben. Diese klassischen Untersuchungen bringen die Konkurrenz um Bindung an den adrenergen α&sub2;-Rezeptoren und eines radioaktiven Liganden einerseits und der zu untersuchenden Verbindung andererseits ins Spiel, der in dem speziellen Fall der adrenergen α&sub2;-Rezeptoren das [³H] Clonidin ist, von dem bekannt ist, daß es ein selektiver adrenerger α&sub2;-Agonist ist.
  • Das verwendete Verfahren ist das von D.C. U'Prichard et coll., Mol. Pharmacol.13, (1977), 454-473.
  • Die Kurven für die Verdrängung der Bindung des [³H] Clonidins wurden bestimmt mit neun Konzentrationen der Verbindung A zwischen 10&supmin;&sup4; und 10&supmin;¹&sup0; Mol/l und drei verschiedenen Membranpräparaten des Gehirns der Ratte. Die Proben wurden 30 Minuten lang inkubiert, dann im Vakuum auf einem Filter Whatmann GF/B filtriert. Die Filter wurden dreimal mit 5 ml Tris-HCl-Puffer (pH 7,5 bei 0ºC) gewaschen und dann 1 Minute lang getrocknet. Die Radioaktivität wurde in Econofluor (-NEN Corp.) gemessen. Das verwendete [³H] Clonidin (25,5 Ci/mmol) wird von Amersham geliefert.
  • Die Affinität der Verbindung A für die adrenergen α&sub2;-Rezeptoren wurde berechnet ausgehend von den Kurven für die Verdrängung des [³H] Clonidins. Sie wird ausgedrückt als Konzentration (IC&sub5;&sub0; in Mol/l) der Verbindung A, die notwendig ist, um eine Hemmung von 50% der Bindung des radioaktiven Liganden an den Rezeptoren zu erhalten. Die erhaltenen Ergebnisse zeigen, daß die Verbindung A eine wesentliche Affinität für die adrenergen α&sub2;-Rezeptoren hat:
  • IC&sub5;&sub0; = 8,90 ± 0,72 x 10&supmin;&sup9; Mol/l.
    • B) Stimulation der isolierten Herzkammer eines Meerschweinchens
  • Die Freisetzung von Noradrenalin an den Nervenenden wird über einen Feed-back-Mechanismus über die präsynaptischen adrenergen α&sub2;-Rezeptoren gesteuert. Dieser Mechanismus wurde an der Herzkammer von Meerschweinchen von M.J. Rand et coll., "Central action drugs in blood pressure regulation", 1975, 94-132. Ed. D.S. Davies, J.L. Reid, Pitman, London, gezeigt.
  • Die elektrische Stimulation der isolierten Herzkammer von Meerschweinchen induziert eine Freisetzung von Noradrenalin, die sich durch eine Erhöhung der Schlagfrequenz des Herzens zeigt (Tachykardie). Diese Tachykardie wird gehemmt von einem α&sub2;-Agonisten, wie z.B. Clonidin, in einem Anteil, der von der verwendeten Agonisten-Dosis abhängt. Die Wirkung des α&sub2;-Agonisten kann begrenzt werden in Gegenwart eines α&sub2;-spezifischen Antagonisten wie dem α-Yohimbin. Die Aktivität in vitro der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber den präsynaptischen adrenergen α&sub2;-Rezeptoren wurde untersucht an einer elektrisch stimulierten isolierten Herzkammer eines Meerschweinchens gemäß dem von I.C. Medgett et coll., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 304, (1978), 215-221 beschriebenen Verfahren. Die zu untersuchende Verbindung wird in zunehmenden Konzentrationen zwischen 10&supmin;¹&sup0; und 10&supmin;³ Mol/l getestet. Man bestimmt die Konzentration (IC&sub3;&sub0; Mol/l) die eine Verminderung der maximalen Tachykardie, die anfangs nach der elektrischen Stimulation der Herzkammer in Abwesenheit der zu testenden Verbindung erhalten wird, um 30% hervorruft.
  • Tabelle VI zeigt die Konzentrationen IC&sub3;&sub0; (in Mol/l), die für die erfindungsgemäßen Verbindungen erhalten wurden, ebenso wie für das Clonidin. Tabelle VI Verminderung der Tachykardie Produkt n(*) Clonidin (*) n = Anzahl der Tests.
  • Es ergibt sich aus der Tabelle, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen einer Tachykardie, die durch elektrische Stimulation induziert wird, in sehr geringen Konzentrationen entgegenwirken.
  • Somit ist in Gegenwart einer Konzentration von 10&supmin;&sup6; Mol/l α-Yohimbin die Konzentration der Verbindung A, die notwendig ist, um eine Verminderung der Tachykardie um 30% zu erhalten, höher als 10&supmin;&sup7; Mol/l. Diese Resultate beweisen gut, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen über einen spezifischen Mechanismus auch als α&sub2;-Agonisten wirken.
    • c) Stimulation des Ileums von Meerschweinchen
  • Fragmente von glatten Muskeln, die an einem Anzeiger für isometrische Kraft befestigt waren, wurden in eine Tyrodlösung getaucht und mit einer Kraft von 1 g gezogen (G.M. Drew, Brit. J. Pharmacol. 64, (1978), 293-300; M. Andrejak et coll. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 314, (1980), 83-87). Die elektrische Stimulation der zuführenden parasympathischen Nerven an den Ileumstücken ruft eine Kontraktion des Muskels hervor. Diese Kontraktion wird vermindert in Gegenwart eines präsynaptischen α&sub2;-Agonisten und die Verminderung hängt ab von der Konzentration des verwendeten Agonisten. Diese Wirkung wird antagonisiert durch die gleichzeitige Gegenwart einer α&sub2;-Agonistenverbindung wie α- Yohimbin. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden in zunehmenden Konzentrationen zwischen 10&supmin;¹&sup0; und 10&supmin;³ Mol/l getestet. Man bestimmt die Konzentration (IC&sub5;&sub0; in Mol/l), die die Intensität der Kontraktion des Muskels um 50% vermindert. In Tabelle VII sind die Konzentrationen IC&sub5;&sub0; (in Mol/l) angegeben, die für die erfindungsgemäßen Verbindungen erhalten wurden. Diese Ergebnisse zeigen, daß die Verbindungen bei sehr geringer Konzentration gut aktiv sind. Tabelle VII Hemmung der Kontraktion des Ileums von Meerschweinchen Produkt n(*) Clonidin (*) n = Anzahl der Tests.
  • In Gegenwart von α-Yohimbin bei einer Konzentration von 10&supmin;&sup6; Mol/l ist z.B. die Konzentration der Verbindungen A oder B, die notwendig ist, um die Intensität der Kontraktion des Muskels um 50% zu vermindern, höher und wird größer als 10&supmin;&sup6; Mol/l., was eine zusätzliche Bestätigung ist, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen an den präsynaptischen adrenergen α&sub2;-Rezeptoren wirken.
    • 4. Diuretische Aktivität
  • Die diuretische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde bestimmt bei Beagle-Hunden (6 männliche und 6 weibliche) mit Hilfe einer Untersuchung im Doppelblindversuch an 6 Paaren. Die zu untersuchende Verbindung wird auf intravenösem Weg in zunehmenden Dosen verabreicht: 2, 6,5, 20, 65 und 200 ug/kg. Während der ersten drei Stunden, die auf die Injektion folgen, mißt man das Volumen des ausgeschiedenen Urins. Tabelle VIII gibt für Verbindung A die relative durchschnittliche Erhöhung in % des ausgeschiedenen Urinvolumens an im Verhältnis zu der Tiergruppe, die das Produkt nicht erhalten hat. Die Ergebnisse zeigen, daß die minimale aktive Dosis, die eine statistisch bedeutsame Erhöhung der Urinausscheidung hervorruft, (P < 0,05) &le; 6,5 ug/kg bei den männlichen Hunden ist, während bei den weiblichen Hunden diese Dosis &le; 2 ug/kg ist. Tabelle VIII Relative durchschnittliche Erhöhung der Urinausscheidung (in %) Dosis (ug/kg) männlich weiblichVarianzanalyse: * P < 0,05 ** P < 0,01 n = Anzahl der Tiere
    • 5) Toxizität
  • Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde bestimmt bei männlichen Mäusen NMRI mit Hilfe des Tests von Irwin (S. Irwin, Psychopharmacologia, 13, (1968), 222-257).
  • Die zunehmenden Dosen des zu untersuchenden Produktes werden auf intraperitonealem Weg an Gruppen von jeweils 3 Mäusen verabreicht, bis die tödliche Dosis erreicht ist (die Dosis, die den Tod von 2 Tieren von 3 innerhalb von 48 Stunden hervorruft).
  • In Tabelle IX unten ist die beobachtete tödliche Dosis für die erfindungsgemäßen Verbindungen angegeben. Es ist der Tabelle zu entnehmen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen sehr wenig toxisch sind. Tabelle IX Toxizität Produkt Tödliche Dosis (in mg/kg)
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die erfindungsgemäßen Produkte enthalten, können auf oralem, parenteralem oder rektalem Weg verabreicht werden.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die für die orale Verabreichung verwendet werden können, können fest oder flüssig sein, z.B. in Form von Tabletten (umhüllt oder nicht), Pillen, Dragees, Gelatinekapseln, Lösungen, Sirup etc. sein. Ebenso können die für die Verabreichung auf parenteralem Weg geeigneten Zusammensetzungen in der für diese Art der Verabreichung bekannten pharmazeutischen Form vorliegen z.B. als Lösungen, wässrige oder ölige Suspensionen oder Emulsionen. Zur Verabreichung auf rektalem Weg sind die die erfindungsgemäßen Produkte enthaltenden Zusammensetzungen allgemein in Form von Zäpfchen.
  • Die pharmazeutischen Formen wie injizierbare Lösungen, injizierbare Suspensionen, Tabletten, Tropfen, Zäpfchen etc. werden hergestellt mit Verfahren, die ständig für Pharmazeutika verwendet werden.
  • Man mischt die erfindungsgemäßen Verbindungen mit einem nicht toxischen, pharmazeutisch annehmbaren, festen oder flüssigen Träger und gegebenenfalls mit einem Dispersionsmittel, einem Sprengmittel, einem Stabilisator etc. Man kann gegebenenfalls Süßstoffe, Farbstoffe etc. zufügen.
  • Der Prozentanteil des aktiven Produktes in der pharmazeutischen Zusammensetzung kann in sehr weiten Grenzen variieren, je nach Patient und Verabreichungsart, insbesondere je nach Verabreichungshäufigkeit. Was die Dosierung betrifft, so kann diese in einem sehr ausgedehnten Bereich variieren, für eine Einheitsdosis z.B. von 3 bis 350 ug aktivem Produkt ein oder zweimal am Tag auf intravenösem Weg oder 50 ug bis 5 mg aktivem Produkt ein- oder zweimal pro Tag auf oralem Weg.
  • Als nicht beschränkendes Beispiel einer Zusammensetzung, die eine erfindungsgemäße Verbindung enthält, wird die folgende angegeben
  • a) ein Beispiel einer sterilen Lösung zur Injektion auf intravenösem Weg:
  • Aktive Verbindung 250 ug
  • Natriumacetat 19,15 mg
  • Essigsäure 3,59 mg
  • Natriumchlorid 81 mg
  • Wasser zur Injektion ad 10 ml
  • (aufzubewahren in einer braunen Ampulle mit 10 ml, nach steriler Filtration der Lösung)
  • b) ein Beispiel einer Formulierung für eine Tablette:
  • Aktive Verbindung 0,5 mg
  • Maisstärke 38 mg
  • Lactose 63 mg
  • Magnesiumstearat 1,2 mg
  • Polyvinylpyrrolidon 2,5 mg
  • Im folgenden werden nicht beschränkende Beispiele angegeben zur Herstellung der substituierten 1-(1H-Imidazol-4- yl)alkylbenzamide gemäß der Erfindung und ihrer Zwischenprodukte. In den Beispielen wurden die kernmagnetischen Resonanzspektren (NMR) mit einem Bruker Gerät mit 250 MHz unter Verwendung von Tetramethylsilan als innerem Standard aufgenommen. Die chemische Verschiebung ist angegeben in delta (ppm). Die Buchstaben s, d, dd, t, q und m bezeichnen ein Singulett, ein Dublett, ein Dublett von Dubletts, ein Triplett, ein Quadruplett und ein Multiplett.
    • Beispiel 1 Herstellung von Alkyl-1-(1H-imidazol-4-yl)alkylbenzoaten gemäß Formel II A. Durch Veresterung der entsprechenden Säuren (Verfahren (a)) 1. Chlorhydrat von Ethyl-2-hydroxy-5-[(1H-imidazol-4- yl)methyl]benzoat.
  • Man sättigt bei 0ºC eine Suspension von 3.1 g (12.2 mmol) des Chlorhydrats von 2-Hydroxy-5-[(1H-imidazol-4-yl)methyl]benzoesäure (hergestellt wie unten in Beispiel 2C beschrieben) in 150 ml absolutem Ethanol mit einem Strom von Chlorwasserstoffgas. Man erhitzt dann langsam bis auf die Rückflußtemperatur, die man 10 Stunden aufrecht erhält. Dann verdampft man das Lösungsmittel, bis der Ester ausfällt. Dieser wird filtiert, mit Diethylether gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 2.3 g des Chlorhydrats von Ethyl-2-hydroxy-5-[(1H-imidazol-4-yl)methyl]benzoat.
  • Ausbeute: 68%, Schmelzpunkt:: 195-198ºC.
  • NMR-Spektrum (DMSO): delta 1.34 (3H,t), 4,03 (2H,s), 4,37 (2H,q), 6,95 (1H,d), 7,40(1H,s), 7,49(1H,dd), 8,70(1H,d), 9,12(1H,s), 10,6 (1H,s).
    • 2. Ethyl-2-hydroxy-3-[1-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]benzoat
  • Diese Verbindung wurde hergestellt wie unter Punkt 1 angegeben, wobei jedoch von 2-Hydroxy-3-[1-(1H-imidazol-4- yl)ethyl]benzoesäure ausgegangen wurde (hergestellt wie im folgenden Beispiel 2.A.2. beschrieben). Am Ende der Reaktion neutralisiert man das Reaktionsmedium durch Zugabe einer konzentrierten Ammoniaklösung, filtiert die Mineralsalze ab und verdampft das Filtrat unter vermindertem Druck. Man reinigt den erhaltenen Rückstand mit Chromatographie auf Silicagel (Elutionsmittel: Mischung von Dichlormethan und Methanol 8:2 V/V). Man erhält Ethyl-2- hydroxy-3-[1-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]benzoat mit einer Ausbeute von 35%. Das entsprechende Chlorhydrat schmilzt bei 168 ºC (Ethanol-Ether).
  • Analyse für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub3;.HCl in %:
  • Berechnet:C 56,66 H 5,40 N 9,44
  • Gefunden: 56,58 5,50 9,21
    • 3. Ethyl-2-hydroxy-3-[1-(1H-imidazol-4-yl)pentyl]benzoat
  • Man erwärmt 9 Stunden lang am Rückfluß 1,18 g (3,8 mmol) des Chlorhydrats von 2-Hydroxy-3-[1-(1H-imidazol-4- yl)pentyl]benzoesäure (hergestellt wie unten im Beispiel 2.A.3. beschrieben) in einer Lösung in 15 ml Triethylorthoformiat in Gegenwart von 1.2 g wasserfreiem Montmorillonit K10. Dann filtriert man und engt unter vermindertem Druck ein. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie auf 150 g Kieselerde gereinigt. Elutionsmittel: eine Mischung aus Trichlorethan-Methanol-Ammoniak 95:5:0,5 V/V/V).
  • Man erhält 0,213 g Ethyl-2-hydroxy-3-[1-(1H-imidazol-4- yl)pentyl]benzoat.
  • NMR-Spektrum (DMSO): delta 0,81 (3H,t), 1,0-1,29 (2H,m), 1,34 (3H,t), 1,77-2,0 (2H,m), 4,31-4,41 (3H, t+q), 6,77(1H,s), 6,86 (1H,t), 7,46-7,50 (2H, d+s), 7,63 (1H,d).
  • Das so erhaltene Produkt wurde so wie es war verwendet ohne weitere Reinigung, um das entsprechende Benzamid herzustellen (Beispiel 4.15).
    • 4. Methyl-2-hydroxy-3-[(1H-imidazol-4-yl)methyl]benzoat
  • Diese Verbindung wurde hergestellt wie unter Punkt 2. oben angegeben, aber ausgehend von dem Chlorhydrat der 2- Hydroxy-3-[(1H-imidazol-4-yl)methyl]benzoesäure (hergestellt wie unten in Beispiel 2.A.1. beschrieben) und von Methanol.
  • Schmelzpunkt: 153-154ºC
  • NMR-Spektrum (DMSO): delta 3,87 (2H,m), 3,91 (3H,s), 6,77 (1H,s), 6,87 (1H,t), 7,45 (1H,dd), 7,58 (1H,s), 7,69 (1H,dd), 10 (1H,s).
    • B. Über eine Claisen Umlagerung (Verfahren (b) und (c)). 1. Methyl-3-[(1H-imidazol-4-yl)methyl]-2-methoxybenzoat 1.a. Methyl-2-(2-chlor-2-propenyloxy)benzoat.
  • Man erwärmt 10 Stunden lang am Rückfluß eine Suspension von 304 g (2 Mol) Methyl-2-hydroxybenzoat, 25 g Kaliumjodid, 69 g (0,5 Mol) Kaliumkarbonat und 69 g (0,625 Mol) 2,3- Dichlorpropen in 3 Liter trockenem Aceton. Nach 2 1/2 Stunden, 5 Stunden und 7 1/2 Stunden Reaktionszeit gibt man jeweils 69 g Kaliumkarbonat und 69 g 2,3 Dichlorpropen zu. Dann filtriert man die Suspension und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen und die Lösung wird nach und nach mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumthiosulfat, mit Wasser und schließlich mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und destilliert unter vermindertem Druck. Man erhält 394 g Methyl-2-(2-chlor-2-propenyloxy)benzoat.
  • Ausbeute 87%. Siedepunkt 119ºC/1.3 mbar.
    • 1.b. Methyl-3-(2-chlor-2-propenyl)-2-hydroxybenzoat)
  • Man entgast einen 2-Liter-Kolben sorgfältig mit Argon und gibt 274,1 g (1,21 Mol) Methyl-2-(2-chlor-2-propenyloxy)benzoat zu. Man erhitzt dann so schnell wie möglich auf 260ºC. Bei dieser Temperatur wird eine starke exotherme Reaktion ausgelöst: Die Temperatur erhöht sich bis auf 293ºC und es tritt Rückfluß auf und das Reaktionsmedium wird schwarz. Nach Abkühlen auf Umgebungstemperatur destilliert man das Produkt unter vermindertem Druck. Man erhält 241,1 g Methyl-3-(2-chlor-2-propenyl)-2-hydroxybenzoat.
  • Ausbeute: 88%, Siedepunkt 109-100ºC/1,3 mbar.
  • NMR-Spektrum (DCDl&sub3;): delta 3,71 (2H,s), 3,95 (3H,s), 5,17 (1H,m), 5,28 (1H,m), 6,90 (1H,t), 7,48 (1H,dd), 7,85 (1H,dd), 11,22 (1H,s).
    • 1.c. Methyl-3-(2-chlor-2-propenyl)-2-methoxybenzoat
  • Ohne die Temperatur von 10ºC zu überschreiten, fügt man in Anteilen 8,81 g (306 mmol) Natriumhydrid einer Lösung von 57,7 g (255 mmol) Methyl-3-(2-chlor-2-propenyl)-2-hydroxybenzoat in 500 ml wasserfreiem Dimethylformamid zu. Man erhitzt die Mischung innerhalb von 15 Minuten auf 40ºC. Man fügt dann 43,45 g (306 mmol) Methyljodid in Lösung in 50 ml Toluol zu und hält dann die Temperatur der Mischung 3 Stunden lang auf 40ºC. Man gießt vorsichtig die Reaktionsmischung in 5 Liter Wasser und extrahiert mehrere Male mit Ethylacetat. Man engt die organische Phase ein auf ein Volumen von 500 ml und wäscht dann nacheinander mit Wasser und mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid. Man trocknet die Lösung über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird mit Chromatographie auf Silicagel gereinigt. (Elutionsmittel: Dichlormethan-Hexan 50/50 V/V). Man erhält 49,2 g Methyl-3-(2-chlor-2-propenyl)-2-methoxybenzoat.
  • Ausbeute: 60%, Siedepunkt 107-110ºC/0,5 mbar (Öl).
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) delta 3,73 (2H,s), 3,82 (3H,s), 3,92 (3H,s), 5,14 (1H,m), 5,32 (1H,m), 7,15 (1H,t), 7,47 (1H,dd), 7,81 (1H,dd).
    • 1.d. Methyl-3-[(1H-imidazol-4-yl)methyl]-2-methoxybenzoat
  • Man erhitzt während 150 Minuten am Rückfluß 45,5 g (189 mmol) Methyl-3-(2-chlor-2-propenyl)-2-methoxybenzoat und 81,5 g (378 mmol) m-Chlorperbenzoesäure in Lösung in 300 ml trockenem Chloroform. Man kühlt auf 0ºC und entfernt den gebildeten Niederschlag durch Filtration. Man wäscht das Filtrat nach und nach mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumthiosulfat und einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumbikarbonat. Man trocknet die Lösung über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ohne 30ºC zu überschreiten.
  • Der erhaltene Rückstand wird in Suspension gebracht in 300 ml wasserfreiem Methanol und mit 111,3 g (1,32 Mol) Natriumbikarbonat, das fein vermahlen ist, gemischt. Man erhitzt die Mischung am Rückfluß. Man fügt in Anteilen von Stunde zu Stunde 137,6 g (1,32 Mol) Formamidinacetat zu. Nach 5 1/2 Stunden Erwärmung am Rückfluß entfernt man das Methanol unter vermindertem Druck. Man nimmt den Rückstand in 500 ml Wasser auf und extrahiert mit Ethylacetat. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und verdampft im Vakuum. Der Rückstand wird mit einer Chromatographie über Silicagel gereinigt (Elutionsmittel: Mischung aus Dichlormethan-Ethanol-Ammoniak 92,3:7:0,7 V/V/V). Man erhält 13,8 g Methyl-3-[(1H-imidazol-4-yl)methyl]-2-methoxybenzoat.
  • Ausbeute: 30%.
  • NMR-Spektrum (DMSO): delta 3,73 (3H,s), 3,83 (3H,s), 3,89 (2H,s), 6,78 (1H,s), 7,11 (1H,t), 7,24 bis 7,73 (3H,m).
  • Das so erhaltene Produkt wurde so wie es war verwendet ohne weitere Reinigung zur Herstellung der entsprechenden Säure (Beispiel 2.B.1.).
  • Die folgenden Verbindungen wurden mit dem unter Punkt B.1. oben beschriebenen Verfahren hergestellt.
    • 2. Methyl-2-hydroxy-3-[(1H-imidazol-4-yl)methyl]benzoat
  • Diese Verbindung wurde hergestellt ausgehend von Methyl-3- (2-chlor-2-propenyl)-2-hydroxybenzoat mit einer Ausbeute von 35,4 %, wobei die Methylierung mit Methyljodid, die unter Punkt 1.c. beschrieben wurde, ausgelassen wurde.
  • Schmelzpunkt: 153-154ºC.
  • Das erhaltene Produkt ist identisch mit dem in Beispiel 1.A.4. hergestellten.
    • 3. Methyl-3-[(1H-imidazol-4-yl)methyl]-2-n-propoxybenzoat
  • Ausbeute: 20% (Öl)
  • Das Produkt, das in rohem Zustand erhalten wurde, wurde so wie es war, verwendet, um die entsprechende Säure herzustellen (Beispiel 2.B.2.).
    • C. Mit Friedel Crafts Reaktion (Verfahren (d)). 1. Chlorhydrat von Methyl-5-tert-butyl-2-hydroxy-3-[(1H- imidazol-4-yl)methyl]benzoat
  • Man läßt 50 g des Chlorhydrats von 1H-Imidazol-4-methanol mit 60 g Methyl-5-tert-butyl-2-hydroxybenzoat in 150 ml konzentrierter Schwefelsäure bei 20ºC 21 Stunden lang reagieren. Man zersetzt vorsichtig die Reaktionsmischung auf Eis. Das erhaltene feste Produkt wird filtriert und mit Chromatographie gereinigt und dann in das Chorhydrat überführt. Man erhält 1.1 g des Chlorhydrats von Methyl-5-tert- butyl-2-hydroxy-3[(1H-imidazol-4-yl)]methylbenzoat.
  • Ausbeute 2,8%. Schmelzpunkt: 185-186ºC.
  • NMR-Spektrum (DMSO): delta 1,3 (9H,s), 3,45 (3H, s), 4,1 (2H, s), 7,3 (1H,s), 7,75 (2H,m), 9,0 (1H,s), 10,5-13,0 (3H).
    • 2. Methyl-2,6-dihydroxy-3-[(1H-imidazol-4-yl)methyl]benzoat.
  • Man vermischt 95,84 g (0,57 Mol) Methyl-2,6-dihydroxybenzoat, 190 ml Ameisensäure und 51,14 g (0,38 Mol) des Chlorhydrats von 1H-Imidazol-4-methanol. Man erwärmt die Mischung am Rückfluß und destilliert 15 Minuten lang azeotrop Ameisensäure/Wasser. Dann erwärmt man 17 Stunden lang am Rückfluß. Die Reaktionsmischung wird in Wasser gegossen. Man extrahiert das Methyl-2,6-dihydroxybenzoat mit einem Überschuß von Toluol und neutralisiert dann die wässrige Phase auf einen pH von 7 - 8 durch Zugabe einer wässrigen gesättigten Natriumhydroxidlösung. Man extrahiert mit Dichlormethan, trocknet die organischen Phasen über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird durch Chromatographie über Silicagel gereinigt (Elutionsmittel: Mischung von Dichlormethan - Methanol - Ammoniak 94:6:0,6 V/V/V). Man erhält 14,8 g Methyl-2,6-dihydroxy-3-[(1H-imidazol-4-yl)methyl]benzoat, das mit Spuren restlichen Lösungsmittels verunreinigt ist.
  • Ausbeute 13%.
  • NMR-Spektrum (DMSO): delta 3,72 (2H,s), 3,81 (3H,s), 6,33 (1H,d), 6,86 (1H,s), 7,06 (1H,d), 7,73 (1H,s), 9,5 bis 10,2 (3H).
  • Aufgrund seiner Instabilität wird das so erhaltene Produkt wie es ist verwendet ohne weitere Reinigung zur Herstellung des entsprechenden Benzamids (Beispiel 4.9.).
  • Die folgenden Verbindungen wurden mit dem oben unter Punkt C. 2. beschriebenen Verfahren hergestellt.
    • 3. Methyl-2,6-dihydroxy-3-[1-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]benzoat
  • Diese Verbindung wurde hergestellt ausgehend von dem Chlorhydrat von &alpha;-Methyl-1H-imidazol-4-methanol. Man erhitzt während 19 Stunden am Rückfluß. Der schließlich erhaltene Rückstand wird mit einer Chromatographie über Silicagel gereinigt (Elutionsmittel: Mischung von Dichlormethan- Methanol-Ammoniak 95:5:0,5 V/V/V).
  • Ausbeute: 43%.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): delta 1,52 (3H,d), 4,0 (3H,s), 4,48 (1H,q), 6,40 (1H,d), 6,79 (1H,s), 7,14 (1H,d), 7,47 (1H,s), 10,0 (3H).
  • Das erhaltene Produkt wird so, wie es ist, verwendet ohne weitere Reinigung zur Herstellung des entsprechenden Benzamids (Beispiel 4.10).
    • 4. Ethyl-6-dihydroxy-3-[(1H-imidazol-4-yl)methyl]-2- methylbenzoat und Ethyl-2-hydroxy-3-[(1H-imidazol-4- yl)methyl]-6-methylbenzoat.
  • Diese zwei Verbindungen wurden gleichzeitig hergestellt ausgehend von einer Mischung von 80,8 g (0,448 Mol) Ethyl- 2-hydroxy-methylbenzoat, 225 ml Ameisensäure und 51,5 g (0,382 Mol) des Chlorhydrats von 1H-Imidazol-4-methanol, die 53 Stunden am Rückfluß erhitzt wurde. Man trennt und reinigt die erhaltenen Produkte durch Chromatographie auf Silicagel. (Elutionsmittel: Mischung von Dichlormethan- Methanol-Ammoniak 94:6:0,5 V/V/V).
  • Man erhält auf diese Weise 7,2 g Ethyl-6-hydroxy-3-[(1H- imidazol-4-yl)methyl]-2-methylbenzoat.
  • Ausbeute: 7,2%, Schmelzpunkt: 42-45ºC.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): delta 1,36 (3H,t), 2,34 (3H,s), 3,83 (2H,s), 4,37 (2H,q), 6,52 (1H,s), 6,70 (1H,d), 7,08 (1H,d), 7,45 (1H,s), 10,0 (2H).
  • Man erhält gleichzeitig 2,8 g Ethyl-2-hydroxy-3-[(1H-imidazol-4-yl)methyl]-6-methylbenzoat.
  • Ausbeute 2,8%. Schmelzpunkt: 101-103ºC.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): delta 1,40 (3H,t), 2,47 (3H,s), 3,88 (2H,s), 4,39 (2H,q), 6,62 (1H,d), 6,76 (1H,s), 7,12 (1H,d), 7,43 (1H,s), 10,0 (2H).
    • 5. Bromhydrat von Methyl-2-hydroxy-3-[(1H-imidazol-4- yl)methyl]-4-methylbenzoat. 5.a. Methyl-5-brom-2-hydroxy-3-[(1IH-imidazol-4-yl)methyl]- 4-methylbenzoat.
  • Bei Umgebungstemperatur fügt man in Anteilen 95,6 g (0,71 Mol) des Chlorhydrats von 1H-Imidazol-4-methanol zu einer Lösung von 87 g (0,355 Mol) Methyl-5-brom-2-hydroxy-4- methylbenzoat (T.M. Cresp et al., J. Chem. Soc. Perkin, I, (1973), 340) in 900 ml konzentrierter Schwefelsäure zu. Man rührt 234 Stunden lang. Man gießt dann das Reaktionsmedium vorsichtig auf Eis und bringt den pH auf 8 durch Zugabe einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydroxid. Man extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Phase wird unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand wird durch Chromatographie auf 1.4 kg Kieselerde gereinigt (Elutionsmittel: Dichlormethan-Methanol 9:1 V/V). Das so erhaltene Produkt wird ein zweites Mal chromatographiert über 400 g Kieselerde (Elutionsmittel: Mischung von Dichlormethan-Methanol-Ammoniak 95:5:0,5 V/V/V). Man erhält 2,4 g Methyl-5-brom-2-hydroxy-3-[(1H-imidazokl-4-yl)methyl]-4-methylbenzoat, das ausreichend rein ist, um so, wie es ist, in der nächsten Stufe verwendet zu werden.
  • NMR-Spektrum (DMSO): delta 2,43 (3H,s), 3,90 (3H,s), 3,96 2H,s), 6,62 (1H,s), 7,51 (1H,s), 7,87 (1H,s).
    • 5.b. Bromhydrat von Methyl-2-hydroxy-3-[(1H-imidazol-4- yl)methyl]-4-methylbenzoat.
  • Man hydriert 2,38 g (7,2 mmol) Methyl-5-brom-2-hydroxy-3- [(1H-imidazol-4-yl)methyl]-4-methylbenzoat, gelöst in 70 ml Methanol unter einem Wasserstoffdruck von 4,2 bar bei Umgebungstemperatur und in Gegenwart von 0,7 g 10% Palladium auf Kohlenstoff. Man filtriert den Katalysator ab und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man erhält 1,83 g des Bromhydrats von Methyl-2-hydroxy-3-[(1H- imidazol-4-yl)methyl-4-methylbenzoat. Ausbeute 76%.
  • NMR-Spektrum (DMSO): delta 2,34 (3H,s), 3,91 (3H,s), 4,02 (2H,s), 6,87 (1H,s), 7,13 (1H,s), 7,68 (1H,d), 8,86 (1H,s).
  • Das so erhaltene Produkt wird so, wie es ist, ohne weitere Reinigung verwendet, um das entsprechende Benzamid herzustellen (Beispiel 4.14).
    • Beispiel 2 Herstellung von 1-(1H-Imidazol-4-yl)alkylbenzoesäuren der Formel IV. A. Durch Oxidation der entsprechenden 1-(1H-Imidazol-4- yl)alkylbenzolmethanole 1. 2-Hydroxy-3-[(1H-imidazol-4-yl)methyl]benzoesäure (Chlorhydrat).
  • Man erwärmt 2 1/2 Stunden unter gutem Rühren 1 g 2-Hydroxy- 3-[(1H-imidazol-4-yl)methyl]benzolmethanol (hergestellt gemäß dem in Beispiel 6.1 der europäischen Patentanmeldung Nr. 269.599 der Anmelderin beschriebenen Verfahren) auf 180ºC in Gegenwart von 7,5 g Kaliumhydroxid. Dann kühlt man das Reaktionsmedium und löst in 10 ml Wasser. Man säuert die wässrige Lösung auf pH 3 bis 4 an durch Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure. Man filtriert den Niederschlag, der sich gebildet hat, ab und trocknet ihn und extrahiert mit siedendem Isopropylalkohol. Der Isopropylalkohol wird dann unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene kristalline Rückstand wird aus 5 ml einer wässrigen 1n-Chlorwasserstoffsäurelösung umkristallisiert. Man erhält 0,74 g des Chlorhydrats von 2-Hydroxy-3-[(1H-imidazol-4-yl)methyl]benzoesäure.
  • Ausbeute: 58% Schmelzpunkt: 257ºC (Zers.)
  • NMR-Spektrum (DMSO): delta 4,08 (2H,s), 6,09 (1H,t), 7,37 (1H,d), 7,52 (1H,dd), 7,79 (1H,dd), 9,05 (1H,d).
  • Analyse für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub0;N&sub2;O&sub3;.HCl in %
  • Berechnet C 51,87 H 4,32 N 11,0
  • Gefunden 51,68 4,03 10,61
  • Diese Verbindung wird als Ausgangsprodukt für Beispiel 1.A.4. verwendet. Man stellt auf die gleiche Weise die folgende Verbindung her:
    • 2. 2-Hydroxy-3-[1-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]benzoesäure.
  • Diese Verbindung, die als Ausgangsprodukt für Beispiel 1.A.2. verwendet wird, wurde hergestellt ausgehend von 2- Hydroxy-3-[1-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]benzolmethanol mit einer Ausbeute von 50%. Die freie Säure wird erhalten durch Neutralisation des Chlorhydrats und Umkristallisation aus Wasser.
  • Schmelzpunkt: 278-280ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub2;N&sub2;O&sub3; in %.
  • Berechnet: C 62,06 H 5,17 N 12,07
  • Gefunden: 62,05 5,37 11,72
  • Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-Hydroxy-3-[1-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]benzolmethanol wurde hergestellt mit dem in Beispiel 6.5 der europäischen Anmeldung Nr. 269.599 der Anmelderin beschriebenen Verfahren.
    • 3. 2-Hydroxy-3-[1-(1H-imidazol-4-yl)pentyl]benzoesäure (Chlorhydrat)
  • Man erwärmt 5 Stunden lang 3,86 g (14,8 mmol) 2-Hydroxy-3- [1-(1H-imidazol-4-yl)pentyl]benzolmethanol (hergestellt gemäß dem in Beispiel 6.6 der europäischen Patentanmeldung Nr. 269.599 der Anmelderung beschriebenen Verfahren) auf 170ºC in Gegenwart von 22 g Kaliumhydroxid. Dann kühlt man das Reaktionsmedium und löst in 100 ml Wasser. Man filtriert die unlöslichen Anteile ab und säuert das Filtrat auf pH 10 an durch Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure. Man entfernt die Salze, die sich gebildet haben durch Filtration und säuert schließlich das Filtrat auf pH 1 an. Das Chlorhydrat der 2-Hydroxy-3-[1-(1H-imidazol-4-yl)pentyl]benzoesäure fällt aus. Man kristallisiert um aus 100 ml Isopropylalkohol. Man erhält 1,44 g des Produktes.
  • Schmelzpunkt: 239-251ºC.
  • NMR-Spektrum (DMSO): delta 0,83 (3H,t), 1,17 bis 1,32 (4H,m), 1,94 bis 2,07(2H,m), 4,43 (1H,t), 6,79 (1H,t), 7,33 (1H,d) 7,47(1H,s) 7,69(1H,d), 8,84(1H,s).
  • Diese Verbindung wird als Ausgangsprodukt für Beispiel 1.A.3. verwendet.
    • B. Durch Hydrolyse der entsprechenden Ester, die durch Claisen-Umlagerung hergestellt wurden. 1. 3-[(1H-Imidazol-4-yl)methyl]-2-methoxybenzoesäure
  • Man erwärmt 3 Stunden am Rückfluß 4,3 g (17,5 mmol) Methyl-3-[(1H-imidazol-4-yl)methyl]-2-methoxybenzoat (hergestellt in Beispiel 1.B.1.) in Lösung in 20 ml Methanol und 21 ml einer wässrigen Lösung von 1n Natriumhydroxid. Man verdampft das Methanol unter vermindertem Druck und säuert die wässrige Lösung auf einen pH von 5 an durch Zugabe von 21 ml einer wässrigen Lösung von 1n Chlorwasserstoffsäure. Man filtriert das ausgefallene Material, engt das Filtrat auf die Hälfte seines Volumens ein und filtriert den neuen Niederschlag, der erscheint. Die zwei Chargen werden mit Hexan gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 3,16 g praktisch reine 3-[(1H- Imidazol-4-yl )methyl]-2-methoxybenzoesäure.
  • Ausbeute 78%.
  • NMR-Spektrum (DMSO + CF&sub3;COOH): delta 3,78 (3H,s), 4,07 (2H,s), 6,96 bis 7,82 (4H,m), 8,91 (IH,s).
  • Das erhaltene Produkt wird so, wie es ist, verwendet zur Herstellung des entsprechenden Benzamids (Beispiel 5.1.)
  • Man stellt auf gleiche Weise die folgende Verbindung her:
    • 2. 3-[(1H-Imidazol-4-yl)methyl]-2-n-propoxybenzoesäure
  • Diese wird erhalten ausgehend von Methyl-3-[(1H-imidazol-4- yl)methyl]-2-n-propoxybenzoat (hergestellt in Beispiel 1.B.3.). Das erhaltene Produkt wird so, wie es ist, verwendet zur Herstellung des entsprechenden Benzamids (Beispiel 5.2.).
    • C. Durch Hydrolyse der entsprechenden Ester, die durch Friedel-Crafts-Reaktion hergestellt wurden 2-Hydroxy-3-[(1H-imidazol-4-yl)methyl]benzoesäure und 2-Hydroxy-5-[(1H-imidazol-4-yl)methyl]benzoesäure (Chlorhydrat).
  • Man fügt in Anteilen 181 g (1,35 Mol) des Chlorhydrats von 1H-Imidazol-4-methanol einer Mischung von 156 ml (1,2 Mol) Methyl-2-hydroxybenzoat und 675 g Polyphosphorsäure, die auf 80ºC erwärmt wurde, zu.
  • Man hält das Reaktionsmedium bei gutem Rühren 288 Stunden auf dieser Temperatur. Dann zersetzt man die Mischung auf Eis und extrahiert zweimal mit Toluol. Die wässrige Phase wird basisch gemacht auf einen pH von 9,5 durch Zugabe von 790 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydroxid. Die Mineralsalze, die ausfallen, werden durch Filtration entfernt und mit Methanol gewaschen. Diese methanolische Waschlösung wird mit der wässrigen Phase vereinigt und die Mischung wird eingeengt durch teilweises Entfernen des Methanols. Dann macht man die Lösung alkalisch bis auf einen pH von 10,3 durch Zugabe einer wässrigen Lösung von 10 n Natriumhydroxid und erwärmt 1 1/2 Stunden auf 100ºC, um die Ester zu verseifen. Man neutralisiert die wässrige Lösung auf einen pH von 7,5 durch Zugabe von 10 n Chlorwasserstoffsäure, filtriert über Norit und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird dreimal wieder in einer Mischung von Toluol und Ethanol aufgenommen und durch azeotrope Destillation getrocknet. Er wird dann teilweise in warmem Methanol gelöst und durch Filtration von den unlöslichen Mineralsalzen befreit. Man dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein, löst den Rückstand wieder in einer minimalen Menge an Wasser auf und reinigt in einem Durchlauf durch eine Amberlite IR93 Säule (Höhe der Säule: 60 cm; Durchmesser 8 cm; Äquivalenz: 2,64 Mol). Überschüssiges 1H-Imidazol-4-methanol und die gebildeten Polymere werden mit Wasser eluiert (der pH des Eluats schwankt zwischen 11.2 und 7.3). Anschließend wird eine Elution mit einer wässrigen Lösung von Chlorwasserstoffsäure mit 4% durchgeführt.
  • Man bringt das saure Eluat (9 Liter) auf einen pH von 7,7 durch Zugabe einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydroxid und dampft dann unter vermindertem Druck ein. Man trocknet wiederum den erhaltenen Rückstand durch azeotrope Destillation mit einer Mischung von Toluol und Ethanol und nimmt ihn wieder auf in 1,6 Liter Acetonitril. Dann filtiert man. Der Rückstand auf dem Filter (129 g) wird über Kieselerde chromatographiert (800 g, 15 um) nachdem er vorher auf 300 g Kieselerde gebracht worden ist (0,2 - 0,5 mm) (Elutionsmittel: Mischung aus Ethylacetat und Ethanol 75:25 V/V). Man erhält auf diese Weise 5,99 g 2-Hydroxy-3- [(1H-imidazol-4-yl)methyl]benzoesäure.
  • Schmelzpunkt: 245-252ºC (Wasser).
  • Analyse für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub0;N&sub2;O&sub3; in %.
  • Berechnet: C 60,56 H 4,59 N 12,04
  • Gefunden 60,32 4,69 12,41
  • Man erhält gleichzeitig 31 g 2-Hydroxy-3-[(1H-imidazol-4- yl)methyl]benzoesäure. Deren Chlorhydrat, das als Ausgangsprodukt für Beispiel 1.A.1. verwendet wird, schmilzt bei 254-258ºC (Methanol-Ethylether).
  • Analyse für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub0;N&sub2;O&sub3;.HCl in %:
  • Berechnet:C 51.87 H 4,32 N 11,0 Cl&supmin; 13,40
  • Gefunden: 51,65 4,24 10,45 13,73
    • Beispiel 3 Herstellung von 2-Hydroxy-3-[1-(1H-imidazol-4-yl)alkylbenzonitrilen der Formel V. 1. 2-Hydroxy-3-[(1H-imidazol-4-yl)methyl]benzonitril 1.a. Ethyl-4-benzyloxy-2-[(1H-imidazol-4-yl)methyl]-3-oxobutanoat.
  • Bei einer Temperatur von 10ºC fügt man auf einmal 182 g (0,77 Mol) Ethyl-4-benzyloxy-3-oxobutanoat zu einer Lösung von 16,9 g (0,735 Mol) Natrium in 590 ml absolutem Ethanol zu. Man rührt 45 Minuten lang die Mischung bei Umgebungstemperatur und kühlt dann auf -45ºC und gibt dann auf einmal eine Lösung von 53,6 g (0,35 Mol) des Chlorhydrats von 4-Chlormethyl-1H-imidazol in 300 ml absolutem Ethanol zu. Man läßt die Mischung auf Umgebungstemperatur kommen und rührt während einer Stunde. Dann engt man die Suspension zur Trockene ein. Man nimmt den Rückstand in einer Lösung von 35 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in 900 ml Wasser auf und extrahiert mehrere Male mit Diethylether. Man neutralisiert die wässrige Phase mit einer Lösung von 18 g Natriumhydroxid in 200 ml Wasser und extrahiert mehrere Male mit Ethylacetat. Man wäscht die organischen Phasen mit Wasser und mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid. Man trocknet über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Man erhält 107 g praktisch reines Ethyl-4-benzyloxy-2-[(1H-imidazol-4- yl)methyl]-3-oxobutanoat.
  • Ausbeute 97%.
  • NMR-Spektrum (DMSO): delta 1,11 (3H,t), 2,98 (2H,m), 4,05 (2H,q), 4,08(1H,m), 4,25(2H,dd), 4,47(2H,s), 6,75(1H,s), 7,25 bis 7,39(5H,m), 7,47(1H,d).
    • 1.b. Ethyl-4-benzyloxy-3-hydroxy-2-[(1H-imidazol-4-yl)methyl]butanoat.
  • Zu einer Lösung von 101,2 g (0,32 Mol) Ethyl-4-benzyloxy-2- [(1H-imidazol-4-yl)methyl]-3-oxobutanoat in 600 ml Ethanol, gekühlt auf -20ºC, fügt man auf einmal eine gekühlte Lösung von 6,03 g (0,16 Mol) Natriumborhydrid in 25 ml Wasser zu. Man bringt die Mischung auf Umgebungstemperatur und rührt 1 Stunde lang. Man fügt dann 25 ml Aceton zu. Man engt die Lösung zur Trockene ein und nimmt den Rückstand wieder in 500 ml Wasser auf. Man extrahiert mehrere Male mit Ethylacetat. Die organischen Phasen werden mit Wasser und einer wässrigen gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen. Man trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird durch Chromatographie über Silicagel gereinigt (Elutionsmittel: Mischung von Dichlormethan- Methanol- Ammoniak: 93,5:6:0,5 V/V/V). Man erhält 95,8 g Ethyl-4-benzyloxy-3-hydroxy-2- [(1H-imidazol-4-yl)methyl]butanoat. (Mischung der Diastereomeren).
  • Ausbeute 94%.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): delta 1,15 und 1,16 (3H,2t), 2,90 bis 3,05 (3H,m), 3,51 bis 3,58 (2H,m), 3,96 bis 4,11 (3H, 2q + 1 m), 4,51 und 4,53 (2H,2s), 6,73 und 6,75 (1H,2s), 7,25 bis 7,36 (5H,m).
    • 1.c. Chlorhydrat von 4-Hydroxy-3-[(1H-imidazol-4-yl)methyl]-dihydro-2(3H)-furanon.
  • Man hydriert 93,9 g (0,295 Mol) Ethyl-4-benzyloxy-3- hydroxy-2-[(1H-imidazol-4-yl)methyl]butanoat in Lösung in 500 ml absolutem Ethanol und 65 ml einer Lösung von 6,8 n Chlorwasserstoffsäure in Ethanol in Gegenwart von 5 g 10% Palladium auf Kohlenstoff und unter einem Wasserstoffdruck von 3,5 bar. Dann filtriert man den Katalysator ab und entfernt das Lösungsmittel bei 65ºC unter vermindertem Druck. Man erhält 67,1 g des Chlorhydrats von 4-Hydroxy-3-[(1H- imidazol-4-yl)methyl]-dihydro-2(3H)-furanon (Mischung der Diastereomere).
  • Ausbeute: praktisch quantitativ. Das Produkt wurde so, wie es war, für die nächste Stufe verwendet.
    • 1.d. 3-[(1H-Imidazo]-4-yl)methyl]-2(5H)-furanon
  • Man erwärmt 75 Minuten lang unter einem Druck von 0,0013 mbar 67,1 g (0,295 Mol) des Chlorhydrats von 4-Hydroxy-3- [(1H-imidazol-4-yl)methyl]dihydro-2-(3H)-furanon auf 160ºC. Man kühlt und nimmt wieder in 125 ml absolutem Ethanol auf. Man neutralisiert durch Zugabe von 70 ml einer 5 n Ammoniaklösung in Ethanol. Man filtriert die Suspension und entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt (Elutionsmittel: Mischung von Dichlormethan- Methanol-Ammoniak 91,5:8:0,5 V/V/V). Nach Umkristallisation aus Acetonitril erhält man 27,5 g 3-[(1H-Imidazol-4- yl)methyl]-2(5)-furanon.
  • Ausbeute 53%. (berechnet aus den Stufen 1.c. und 1.d.)
  • Schmelzpunkt: 123ºC.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): delta: 3,63(2H,q), 4,79(2H,q), 6,90(1H,d), 7,25(1H, Quintuplett), 7,52(1H,d).
    • 1.e. 2-Hydroxy-3-[(1H-imidazol-4-yl)methyl]benzonitril.
  • Zu einer Suspension von 24,6 g (0,15 Mol) 3-[(1H-Imidazol- 4-yl)methyl]-2(5H)-furanon in 225 ml wasserfreiem Acrylnitril fügt man nach und nach 63 ml (0,45 Mol) wasserfreies Triethylamin und 57 ml (0,45 Mol) Trimethylchlorsilan zu. Man erwärmt die Mischung 4 Stunden lang am Rückfluß (72- 74ºC). Dann verdampft man unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird einmal mit 75 ml konzentrierter Bromwasserstoffsäure behandelt und 2 Minuten auf 80ºC gehalten. Die Lösung wird dann auf Eis gegossen, durch Zugabe von 300 ml Ethylacetat und 300 ml Wasser verdünnt, dann mit festem Natriumbikarbonat neutralisiert. Man filtriert über Celite und das Filtrat wird mehrere Male mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser und einer wässrigen gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck verdampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Diethylether verrieben. Man erhält 22,8 g 2-Hydroxy-3-[(1H- imidazol-4-yl)methyl]benzonitril.
  • Ausbeute 76%.
  • NMR-Spektrum (DMSO): delta 3,90(2H,s), 6,88(1H,t), 7,06(1H,s), 7,41(1H,dd), 7,47(1H,dd), 7,99(1H,d).
  • Das Chlorhydrat schmilzt bei 245ºC.
    • 2. 2-Hydroxy-3-[(1H-imidazol-4-yl)ethyl]benzonitril. 2.a. Ethyl-4-benzyloxy-2-[1-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]-3 oxobutanoat
  • Diese Verbindung wurde hergestellt wie in 1.a. oben angegeben ausgehend von Ethyl-4-benzyloxy-3-oxobutanoat und 4-(1- Chlorethyl)-1H-imidazol.
  • Ausbeute 68%. (Mischung der Diastereomeren).
  • NMR-Spektrum ((CDCl&sub3;): delta 1,10 und 1,22(3H,2t), 1,33 und 1,36(3H,2d), 3,60 bis 3,72(1H,m), 3,93 bis 4,20(3H,m), 4,47 und 4,53(1H,2s), 6,70 und 6,74(1H,2s), 7,26 bis 7,35(5H,m), 7,41 und 7,45(1H,s+d).
    • 2.b. Ethyl-4-benzyloxy-3-hydroxy-2-[1-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]butanoat
  • Diese Verbindung wurde hergestellt wie in 1.b. oben angegeben durch Reduktion von Ethyl-4-benzyloxy-2-[1-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]-3-oxobutanoat.
  • Ausbeute 91% (Mischung der Diastereomeren).
  • Massenspektrum: 332 (M+), 314, 287, 211, 181, 135, 95, 91.
    • 2.c. Chlorhydrat von 4-Hydroxy-3-[1-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]dihydro-2(3H)-furanon
  • Diese Verbindung wurde hergestellt wie oben unter 1.c. angegeben durch Hydrierung von Ethyl-4-benzyloxy-3-hydroxy- 2-[1-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]butanoat.
  • Ausbeute praktisch quantitativ. Man erhält eine Mischung von Diastereomeren, die so, wie sie ist, in der nächsten Stufe verwendet wird.
    • 2.d. 3-[1-(1H-Imidazol-4-yl)ethyl]-2(5H)-furanon
  • Man erwärmt eine Stunde lang unter einem Druck von 13,3 mbar 75,1 g (0,32 Mol) des Chlorhydrats von 4-Hydroxy-3[1- (1H-imidazol-4-yl)ethyl]dihydro-2(3H)-furanon in 30 ml Ethylenglycol auf 170ºC. Man entfernt dann das Lösungsmittel unter einem Druck von 0,0013 mbar. Man nimmt den Rückstand wieder in 300 ml absolutem Ethanol auf und neutralisiert durch Zugabe von 63,2 ml einer 5 n Ammoniaklösung in Ethanol. Man filtriert die Suspension und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt (Elutionsmittel: Mischung von Dichlormethan-Methanol- Ammoniak 91,5:8:0,5 V/V/V). Nach Umkristallisation aus Acetonitril erhält man 41,9 g von 3-[1-(1H-Imidazol-4- yl)ethyl]-2(5H)-furanon.
  • Ausbeute 74% (berechnet für die Stufen 2.c. und 2.d. zusammen). Schmelzpunkt: 127 bis 129ºC.
  • NMR-Spektrum (DMSO): delta 1,40 (3H,d), 3,72 (1H,q), 4,84(2H,t), 6,80 (1H,t), 7,35 (1H,q), 7,51 (1H,s).
    • 2.e. 2-Hydroxy-3-[1-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]benzonitril
  • Zu einer Suspension von 17,8 g (0,1 Mol) 3-[1-(1H-Imidazol- 4-yl)ethyl]-2(5H)-furanon in 150 ml wasserfreiem Acrylnitril gibt man nach und nach 56 ml (0,4 Mol) wasserfreies Triethylamin und 50,7 ml (0,4 Mol) Trimethylchlorsilan zu. Man erhitzt die Mischung 3 1/2 Stunden am Rückfluß. Dann dampft man die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird einmal mit 50 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure behandelt und dann 2 Minuten auf 80ºC gehalten. Die Lösung wird dann auf Eis gegossen, mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumbikarbonat neutralisiert und mehrere Male mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt (Elutionsmittel: Mischung von Dichlormethan-Methanol-Ammoniak 93,5:6:0,5 V/V/V). Man erhält 17,6 g praktisch reines 2-Hydroxy-3-[1-(1H-imidazol- 4-yl)ethyl]benzonitril.
  • Ausbeute 83%. Schmelzpunkt: 172ºC.
  • NMR-Spektrum (DMSO). delta 1,52(3H,d), 4,21(1H,q), 6,86(1H,t), 7,02(1H,s), 7,41(1H,dd), 7,44(1H,dd), 7,85(1H,s).
    • Beispiel 4 Herstellung von 1-(1H-Imidazol-4-yl)alkylbenzamiden der Formel I durch Reaktion der Ester der Formel II mit einer Stickstoffverbindung der Formel III. 1. Chorhydrat von 2-Hydroxy-3-[(1H-imidazol-4-yl)methyl]benzamid
  • Man leitet über Nacht einen Ammoniakgasstrom, der über Kaliumhydroxid getrocknet wurde, durch eine Lösung von 18,1 g (78 mmol) Methyl-2-hydroxy-3-[(1H-imidazol-4- yl)methyl]benzoat (hergestellt gemäß Beispiel 1.B.2 und Beispiel 1.A.4.) in 400 ml wasserfreiem Methanol. Dann erhitzt man 2 Stunden am Rückfluß. Man dampft das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck ein und der Rückstand wird durch Chromatographie über Silicagel gereinigt (Elutionsmittel: Mischung von Dichlormethan-Methanol-Ammoniak 89,5:10:0,5 V/V/V). Man erhält 16,6 g 2-Hydroxy-3- [(1H-imidazol-4-yl)methyl]benzamid.
  • Ausbeute 98%. Schmelzpunkt: 197,6ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub1;N&sub3;O&sub2; in %:
  • Berechnet:C 60,83 H 5,07 N 19,35
  • Gefunden: 60,91 5,06 19,32
  • Das Amid bildet, wenn es in Ethanol mit 1,2 Äquivalenten Chlorwasserstoffsäure behandelt wird, ein Chlorhydrat in einer Ausbeute von 73%.
  • Schmelzpunkt: 287,8ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub1;N&sub3;O&sub2;.HCl in %:
  • Berechnet:C 52,07 H 4,73 N 16,57 Cl&supmin; 14,00
  • Gefunden: 52,04 4,76 16,54 13,94
    • 2. 2-Hydroxy-5-[(1H-imidazol-4-yl)methyl]benzamid
  • Diese Verbindung wurde hergestellt wie in 1. oben angegeben ausgehend von dem Chlorhydrat von Ethyl-2-hydroxy-5-[(1H- imidazol-4-yl)methyl]benzoat (hergestellt gemäß Beispiel 1.A.1.). Das Reaktionsmedium wird 3 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt wird durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt (Elutionsmittel: Dichlormethan-Methanol 85:15 V/V).
  • Schmelzpunkt: 180-185ºC (Isopropylalkohol).
  • Analyse für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub1;N&sub3;O&sub2; in %.
  • Berechnet:C 60,83 H 5,07 N 19,35
  • Gefunden: 60,71 5,25 19,01
    • 3. Chlorhydrat von 2-Hydroxy-3-[(1H-imidazol-4-yl)methyl]-N-methylbenzamid
  • Man erwärmt 3 Stunden lang 6,96 g (30 mmol) Methyl-2- hydroxy-3-[(1H-imidazol-4-yl)methyl]benzoat (hergestellt gemäß Beispiel 1.B.2.) und 60 ml Methylamin gelöst in 350 ml Ethanol im Autoklaven auf 75ºC. Man dampft die Mischung unter vermindertem Druck ein. Man nimmt den Rückstand in Wasser auf und extrahiert dreimal mit Ethylacetat. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird durch Chromatographie über Silicagel gereinigt. (Elutionsmittel: Mischung von Dichlormethan- Methanol-Ammoniak 91,5:8,0:0,5 V/V/V). Nach dem Verdampfen der Lösungsmittel kristallisiert das erhaltene Produkt in Ethylacetat aus. Man erhält 4,95 g 2-Hydroxy-3-[(1H-imidazol-4-yl )methyl]-N-methylbenzamid.
  • Ausbeute 71%.
  • Das Amid liefert, wenn es mit einer Mischung von Ethanol und Ether mit 1,2 Äquivalenten Chlorwasserstoffsäure behandelt wird, 4,7 g Chlorhydrat.
  • Ausbeute 59%. Schmelzpunkt: 233,9ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub3;N&sub3;O&sub2;.HCl in %:
  • Berechnet:C 53,83 H 5,23 N 15,70
  • Gefunden: 53,74 5,17 15,55
    • 4. 2-Hydroxy-3-[(1H-imidazol-4-yl)methyl)benzohydrazid
  • Man erwärmt am Rückfluß 13 Stunden lang eine Mischung von 10 g (43,1 mmol) Methyl-2-hydroxy-3-[(1H-imidazol-4- yl)methyl]benzoat (hergestellt gemäß Beispiel 1.B.2.) und 4,31 g (86,2 mmol) Hydrazinhydrat gelöst in 100 ml Methanol. Man fügt 2,15 g (43,1 mmol) Hydrazinhydrat hinzu und erhitzt 24 weitere Stunden am Rückfluß. Dann dampft man die Mischung unter vermindertem Druck ein. Man nimmt den Rückstand in 100 ml Wasser (pH = 8) auf. Man sättigt die Lösung mit Natriumchlorid und extrahiert mit Ethylacetat. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Der Rückstand kristallisiert in Ethanol aus. Man erhält 6.1 g 2-Hydroxy-3-[(1H-imidazol-4-yl)methyl]benzohydrazid, das aus Methanol umkristallisiert werden kann.
  • Ausbeute: 61%, Schmelzpunkt: 189,7ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub2;N&sub4;O&sub2; in %:
  • Berechnet:C 56,88 H 5,21 N 24,13
  • Gefunden: 56,91 5,24 24,00
    • 5. Chlorhydrat von 2-Hydroxy-3-[1-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]benzamid
  • Man rührt 90 Stunden lang bei Umgebungstemperatur und in Gegenwart einer katalytischen Menge von 20 mg Natriummethylat eine Lösung von 2 g Ethyl-2-hydroxy-3-[1-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]benzoat (hergestellt in Beispiel 1.A.2.) in 50 ml Methanol, durch das man einen Ammoniakgasstrom leitet. Dann verdampft man das Methanol und der Rückstand wird durch Chromatographie über Silicagel gereinigt. (Elutionsmittel: Dichlormethan-Methanol-Ammoniak 8,5:1:0,5 V/V/V). Das erhaltene Produkt wird in das Chlorhydrat überführt in einer ethanolischen Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Gegenwart von Diethylether. Man erhält 1,2 g des Chlorhydrats von 2-Hydroxy-3-[1-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]benzamid.
  • Ausbeute 68%. Schmelzpunkt: 240-243ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub3;N&sub3;O&sub2;.HCl in %:
  • Berechnet:C 53,83 H 4,86 N 15,70 Cl&supmin; 13,27
  • Gefunden: 54,0 4,88 15,73 13,17
  • Das erhaltene Amid wird nach Reinigung durch Chromatographie über Silicagel in die zwei Enantiomeren aufgetrennt, durch Chromatographie über eine chirale Phase von &alpha;-Glycoproteinen (Elutionsmittel: Isopropylalkohol-Phosphatpuffer 0,02 m, pH 7; 1:99 V/V). Man wandelt jedes der Enatiomeren des Amids in das entsprechende Chlorhydrat um, auf die oben angegebene Art und Weise. Man erhält somit in fast gleichen Mengen:
  • a) Chlorhydrat von (+ )-2-Hydroxy-3-[1-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]benzamidhydrat:
  • Schmelzpunkt: 107,8ºC (Wasser).
  • [a]25D = + 82.04º (c = 1, Methanol)
  • NMR-Spektrum (DMSO): delta 1,57 (3H,d), 3,30 (5H,m), 4,56 (1H,q), 6,83 (1H,t), 7,23 (1H,dd), 7,40 (1H,s), 7,82 (1H,dd), 7,92 (1H,m), 8,51 (1H,m), 8,98 (1H,d), 13,5 bis 14,5 (2H,m).
  • b) Chlorhydrat von (-)-2-Hydroxy-3-[1-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]benzamidhydrat:
  • Schmelzpunkt: 107,4ºC (Wasser)
  • [a]25D = -79,13º (c = 1, Methanol).
  • NMR-Spektrum: identisch mit dem vorhergehenden.
    • 6. 2-Hydroxy-5-[(1H-imidazol-4-yl)methyl]-N-methylbenzamid.
  • Diese Verbindung wurde hergestellt gemäß dem oben unter Punkt 3 beschriebenen Verfahren ausgehend von dem Chlorhydrat von Ethyl-2-hydroxy-5-[(1H-imidazol-4-yl)methyl]benzoat (hergestellt in Beispiel 1.A.1.) und Methylamin. Zuvor setzt man die Base frei aus dem Chlorhydrat durch einen leichten Überschuß (1,2 Äquivalente) Natriummethylat. Das nach Verdampfung des Lösungsmittels erhaltene Produkt wird durch Chromatographie über Silicagel gereinigt (Elutionsmittel: Mischung von Dichlormethan-Ethanol- Ammoniak 97,5:12:0,5 V/V/V). Ausbeute: 67% (nach Umkristallisation aus Ethanol).
  • Schmelzpunkt: 219,5ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub3;N&sub3;O&sub2; in %.
  • Berechnet:C 62,32 H 5,67 N 18,17
  • Gefunden: 62,23 5,65 18,06
  • NMR-Spektrum (DMSO): delta 2,80 (3H,d), 3,27 (1H,s), 3,76 (2H,s), 6,67 (1H,s), 6,80 (1H,d), 7,23 (1H,dd), 7,49 (1H,s), 7,87 (1H,d), 8,80 (1H,s), 11,8 (1H,s).
    • 7. 1-[2-Hydroxy-5-[(1H-imidazol-4-yl)methyl]benzoyl]pyrrolidin
  • Man erwärmt 30 Minuten lang 300 mg Chlorhydrat von Ethyl-2- hydroxy-5-[(1H-imidazol-4-yl)methyl]benzoat (hergestellt in Beispiel 1.A.1.) in Lösung in 5 ml Pyrrolidin am Rückfluß. Man entfernt überschüssiges Amin unter vermindertem Druck und reinigt den Rückstand durch Chromatographie über Kieselerde (Elutionsmittel: Mischung von Dichlormethan- Ethanol-Ammoniak 88,5:11:0,5 V/V/V). Man erhält 120 mg 1- [2-Hydroxy-5-[(1H-imidazol-4-yl)methyl]benzoyl]pyrrolidin.
  • Schmelzpunkt: 96-98ºC. Ausbeute: 36%.
  • NMR-Spektrum (DMSO): delta 1,81 (4H,s), 3,35 (4H,s), 3,74 (2H,s), 6,70 (1H,s), 6,78 (1H,d), 7,04 (1H,d), 7,08 (1H,dd), 7,50 (1H,s), 9,85 (1H,s), 11,8 (1H,s).
    • 8. 5-tert-Butyl-2-hydroxy-3-[(1H-imidazol-4-yl)methyl]benzamid.
  • Diese Verbindung wurde hergestellt wie unter 2. oben angegeben, ausgehend von dem Chlorhydrat von Methyl-5-tertbutyl-2-hydroxy-3-[(1H-imidazol-4-yl)methyl]benzoat (hergestellt in Beispiel 1.C.1.).
  • Ausbeute: 22,7 %.
  • Schmelzpunkt:: 209-211ºC (Tetrahydrofuran).
  • Analyse für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub2; in %:
  • Berechnet:C 65,91 H 7,00 N 15,37
  • Gefunden: 65,42 7,06 15,14
    • 9. Chlorhydrat von 2,6-Dihydroxy-3-[(1H-imidazol-4-yl)methyl]benzamid.
  • Diese Verbindung wurde hergestellt wie unter 1. oben angegeben, ausgehend von Methyl-2,6-dihydroxy-3-[(1H-imidazol- 4-yl)methyl]benzoat (hergestellt wie in Beispiel 1.C.2.).
  • Man leitet einen Ammoniakgasstrom 3 Stunden lang durch eine Lösung, die auf Umgebungstemperatur gehalten wird und dampft sie dann ein. Der Rückstand wird aus Dioxan umkristallisiert.
  • Ausbeute: 81%.
  • Das Amid bildet, wenn es in Ethanol mit 1,2 Äquivalenten Chlorwasserstoffsäure behandelt wird, ein Chlorhydrat in einer Ausbeute von 73%.
  • Schmelzpunkt: 290,3ºC (Zers.).
  • Analyse für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub1;N&sub3;O&sub3;.HCl in %:
  • Berechnet:C 48,99 H 4,49 N 15,58 Cl&supmin; 13,15
  • Gefunden. 48,79 4,43 15,44 13,16
    • 10. Chlorhydrat von 2,6-Dihydroxy-3-[1-(1H-imidazol-4- yl)ethyl]benzamid
  • Diese Verbindung wurde hergestellt wie in 9. oben angegeben, ausgehend von Methyl-2,6-dihydroxy-3-[1-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]benzoat (hergestellt in Beispiel 1.C.3.). Der Rückstand wird aus Toluol umkristallisiert.
  • Ausbeute: 85%.
  • Das Amid bildet, wenn es in einer Mischung von Ethanol und Ether mit 1,1 Äquivalenten Chlorwasserstoffsäure behandelt wird, ein Chlorhydrat.
  • Ausbeute: 77% (nach Umkristallisation aus Wasser).
  • Schmelzpunkt: 288,8ºC (Zers.).
  • Analyse für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub3;N&sub3;O&sub3;.HCl in %:
  • Berechnet:C 50,80 H 4,97 N 14,81 Cl&supmin; 12,50
  • Gefunden: 50,68 4,92 14,67 12,09
    • 11. Chlorhydrat von 6-Hydroxy-3-[(1H-imidazol-4-yl)methyl]-2-methylbenzamid.
  • Man erwärmt 72 Stunden lang eine Lösung von 6,1 g (23,4 mmol) von Ethyl-6-hydroxy-3-[(1H-imidazol-4-yl)methyl]-2- methylbenzoat (hergestellt in Beispiel 1.C.4.) in 400 ml flüssigem Ammoniak im Autoklaven auf 60ºC. Dann dampft man die Mischung unter vermindertem Druck ein und reinigt den erhaltenen Rückstand durch Chromatographie über Silicagel (Elutionsmittel: Mischung von Ethylacetat-Methanol-Ammoniak 80:20:0,5 V/V/V). Man erhält 3,3 g 6-Hydroxy-3-[(1H-imidazol-4-yl)methyl]-2-methylbenzamid.
  • Ausbeute 61%.
  • Das Amid bildet, wenn es in Ethanol mit 1,1 Äquivalenten Chlorwasserstoffsäure behandelt wird, ein Chlorhydrat. Ausbeute 66% (nach Umkristallisation aus Wasser).
  • Schmelzpunt 262,8ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub3;N&sub3;O&sub2;.HCl in %:
  • Berechnet:C 53,84 H 5,27 N 15,70 Cl&supmin; 13,24
  • Gefunden: 54,22 5,29 15,74 13,12
    • 12. Chlorhydrat von 2-Hydroxy-3-[(1H-imidazol-4-yl)methyl]-6-methylbenzamid
  • Diese Verbindung wurde hergestellt wie oben unter 11. angegeben, ausgehend von 2,0 g (7,68 mmol) Ethyl-2-hydroxy-3- [(1H-imidazol-4-yl)methyl]-6-methylbenzoat (hergestellt in Beispiel 1.C.4.) und 12 ml flüssigem Ammoniak. Man erwärmt 24 Stunden lang auf 60ºC und dampft dann die Mischung unter vermindertem Druck ein. Das rohe Amid wird ohne vorherige Reinigung mit 1,1 Äquivalenten Chlorwasserstoffsäure in einer Mischung von Ethanol und Diethylether behandelt. Das Chlorhydrat wird aus Tetrahydrofuran umkristallisiert.
  • Ausbeute: 49%. Schmelzpunkt: 164,8ºC (Mischung von amorphen und kristallinen Produkten).
  • Analyse für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub3;N&sub3;O&sub2;.HCl in %:
  • Berechnet:C 53,84 H 5,27 N 15,70 Cl&supmin; 13,24
  • Gefunden: 52,55 5,30 15,65 13,92
    • 13. Chlorhydrat-Monohydrat von N,2-Dihydroxy-3-[(1H-imidazol-4-yl)methyl]benzamid
  • Zu einer Mischung von 4,1 g (25 mmol) Hydroxylaminsulfat und 25 g gestoßenem Eis fügt man Tropfen für Tropfen eine Lösung von 5 g (125 mmol) Natriumhydroxid in 15 ml Wasser hinzu. Sobald die Temperatur auf 0ºC abgesunken ist, fügt man 0,5 g festes Natriumsulfit und dann 6,15 g (25 mmol) Ethyl-2-hydroxy-3-[(1H-imidazol-4-yl)methyl]benzoat zu. Nach vollständiger Auflösung wird das Reaktionsmedium neutralisiert mit 20,8 ml einer wässrigen Lösung von 6 n Chlorwasserstoffsäure. Man filtriert den gebildeten weißen Niederschlag, wäscht ihn mit Wasser und reinigt ihn durch Chromatographie über Silicagel (Elutionsmittel: Mischung von Dichlormethan-Methanol-Essigsäure-Wasser 76:20:2:2 V/V/V/V). Das nach Verdampfen der Lösungsmittel erhaltene Acetat wird in 30 ml Wasser aufgenommen, dem man 5 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugefügt hat. Das Chlorhydrat von N,2-Dihydroxy-3-[(1H-imidazol-4-yl)methyl]benzamid fällt in Form des Monohydrats aus. Man erhält 4,8 g des einen Produktes.
  • Ausbeute 55%. Schmelzpunkt: 240ºC. (Zers.).
  • Analyse für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub1;N&sub3;O&sub2;.HCl.H&sub2;O in %:
  • Berechnet:C 45,92 H 4,90 N 14,61 Cl&supmin; 12,32
  • Gefunden: 46,33 4,63 14,69 12,57
  • Das Ethyl-2-hydroxy-3-[(1H-imidazol-4-yl)methyl]benzoat, das als Ausgangsprodukt verwendet wird, wurde hergestellt mit dem in Beispiel 7 der europäischen Patentanmeldung Nr. 269.599 der Anmelderin beschriebenen Verfahren.
    • 14. 2-Hydroxy-3-[(1H-imidazol-4-yl)methyl]-4-methylbenzamid
  • Diese Verbindung wurde hergestellt wie in 2. oben angegeben, ausgehend von dem Bromhydrat von Methyl-2-hydroxy-3- [(1H-imidazol-4-yl)methyl]-4-methylbenzoat (hergestellt in Beispiel 1.C.5.). Das Reaktionsprodukt wird durch Chromatographie über Silicagel gereinigt (Elutionsmittel: Mischung von Dichlormethan-Methanol-Ammoniak 95:5:0,5 V/V/V).
  • Ausbeute: 44%. Schmelzpunkt: 172-178ºC (Diethylether).
  • Analyse für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub3;N&sub3;O&sub2; in %:
  • Berechnet:C 62,33 H 5,62 N 18,18
  • Gefunden: 62,42 5,61 18,08
    • 15. Chlorhydrat von 2-Hydroxy-3-[1-(1H-imidazol-4-yl)pentyl]benzamid.
  • Diese Verbindung wurde hergestellt wie oben in 5. angegeben, ausgehend von Ethyl-2-hydroxy-3-[1-(1H-imidazol-4- yl)pentyl]benzoat (hergestellt in Beispiel 1.A.3.). Der nach Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird in einer Lösung von 2,5 n Chlorwasserstoffsäure in Ethanol gelöst und das Chlorhydrat von 2-Hydroxy-3-[1-(1H-imidazol- 4-yl)pentyl]benzamid fällt durch Zugabe von Diethylether aus.
  • Ausbeute: 50%.
  • NMR-Spektrum (DMSO): delta 0,83 (3H,t), 1,08 bis 1,34 (4H,m), 3,3 bis 3,5 (2H,m), 4,44 (1H,t), 6,82 (1H,t), 7,37 bis 7,40 (2H,s+d), 7,82 (1H,d), 8,97 (1H,s).
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf gleiche Weise hergestellt.
    • 16. 2-Hydroxy-3-[(1H-imidazol-4-yl)methyl]-N,N-dimethylbenzamid.
  • Schmelzpunkt: 208 ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub6;N&sub3;O&sub2; in %.
  • Berechnet:C 63,67 H 6,12 N 17,14
  • Gefunden: 63,58 6,06 17,09
    • 17. Chlorhydrat von 2-Hydroxy-N-(2-hydroxyethyl)-3-[(1H- imidazol-4-yl)methyl]benzamid.
  • Schmelzpunkt:: 200,6ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub5;N&sub3;O&sub3;.HCl in %:
  • Berechnet:C 52,44 H 5,38 N 14,12
  • Gefunden: 52,49 5,36 13,98
    • Beispiel 5 Herstellung der 1-(1H-Imidazol-4-yl)alkylbenzamide der Formel I durch Reaktion der Säuren der Formel IV mit einer Stickstoffverbindung der Formel III. 1. Chlorhydrat von 3-[(1H-Imidazol-4-yl)methyl]-2- methoxybenzamid
  • Man kühlt eine Suspension von 3,1 g (13,4 mmol) 3-[(1H-Imidazol-4-yl)methyl]-2-methoxybenzoesäure (hergestellt in Beispiel 2.B.1.) und 4,06 g (40,2 mmol) Triethylamin in 30 ml trockenem Dichlormethan auf 0ºC. Man fügt 4,36 g (40,2 mmol) Ethylchlorformiat gelöst in 10 ml trockenem Dichlormethan zu. Nach der Zugabe rührt man eine halbe Stunde bei 0ºC und dann eine halbe Stunde bei Umgebungstemperatur. Man leitet über Nacht durch das Reaktionsmedium einen über Kaliumhydroxid getrockneten Ammoniakgasstrom. Dann erwärmt man die Mischung eine halbe Stunde am Rückfluß, verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und reinigt den Rückstand durch Chromatographie über Silicagel (Elutionsmittel: Mischung von Dichlormethan-Methanol-Ammoniak 89:10:1 V/V/V). Man erhält 2,9 g 3-[(1H-Imidazol-4- yl)methyl]-2-methoxybenzamid, das in Acetonitril auskristallisiert.
  • Ausbeute: 95%.
  • Das Amid bildet, wenn es mit 1,2 Äquivalenten Chlorwasserstoffsäure in Ethanol behandelt wird, ein Chlorhydrat.
  • Schmelzpunkt: 160,5ºC (Isopropylalkohol).
  • Analyse für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub3;N&sub3;O&sub2;.HCl in %:
  • Berechnet: C 53,84 H 5,27 N 15,73
  • Gefunden: 53,94 5,30 15,81
  • Die folgende Verbindung wurde auf gleiche Weise hergestellt:
    • 2. 3-[(1H-Imidazol-4-yl)methyl]-2-n-propoxybenzamid
  • Diese Verbindung wurde hergestellt ausgehend von 3-[(1H- Imidazol-4-yl)methyl]-2-n-propoxybenzoesäure (hergestellt in Beispiel 2.B.2.) mit einer Ausbeute von 52%.
  • Schmelzpunkt: 161%C.
  • Analyse für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub2; in %:
  • Berechnet:C 64,86 H 6,56 N 16,22
  • Gefunden: 64,93 6,60 16,14
    • Beispiel 6 Herstellung der 1-(1H-Imidazol-4-yl)alkylbenzamide der Formel I durch Hydrolyse der 2-Hydroxy-3-[1-(1H-Imidazol-4- yl)alkyl]benzonitrile der Formel V. 1. 2-Hydroxy-3-[(1H-imidazol-4-yl)methyl]benzamid
  • Man rührt bis zur vollständigen Auflösung 13,1 g (66 mmol) 2-Hydroxy-3-[(1H-imidazol-4-yl )methyl]benzonitril (hergestellt in Beispiel 3.1) in 50 ml einer wässrigen Lösung von Schwefelsäure mit 80 Volumenprozent. Man erwärmt dann 3 Stunden auf 65ºC. Die Reaktionsmischung wird auf Eis gegossen und mit Natriumbikarbonat neutralisiert. Man filtriert und extrahiert das Filtrat mehrere Male mit Ethylacetat. Die organischen Phasen werden mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie über Silicagel gereinigt (Elutionsmittel: Mischung von Dichlormethan-Methanol-Ammoniak 84:15:1 V/V/V). Man erhält 9,8 g 2-Hydroxy-3-[(1H-imidazol-4-yl)methyl]benzamid, das identisch ist mit dem in Beispiel 4.1. erhaltenen Produkt.
  • Ausbeute: 68%.
    • 2. 2-Hydroxy-3-[1-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]benzamid.
  • Man rührt bei 65ºC 3 Stunden lang eine Suspension von 1,07 g (5 mmol) 2-Hydroxy-3-[1-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]benzonitril (hergestellt in Beispiel 3.2) in 4 ml einer wässrigen Schwefelsäurelösung mit 80 Volumenprozent. Die Reaktionsmischung wird dann auf Eis gegossen und mit Natriumbikarbonat neutralisiert. Man extrahiert mehrere Male mit Ethylacetat. Die organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft. Man nimmt den Rückstand in 50 ml einer wässrigen Lösung von 6 n Chlorwasserstoffsäure auf und neutralisiert dann mit einer wässrigen Lösung von 1 n Natriumhydroxid. Der Niederschlag, der sich bildet, wird filtriert, mit Wasser und Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 0,7 g praktisch reines 2- Hydroxy-3-[1-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]benzamid.
  • Ausbeute: 70%.
  • Das Chlorhydrat des erhaltenen Produktes ist identisch mit dem in Beispiel 4.5. hergestellten.
    • 3. Chlorhydrat von 2-Hydroxy-3-[(1H-imidazol-4- yl)methyl]benzamid
  • Man fügt 2 g 2-Hydroxy-3-[(1H-imidazol-4-yl)methyl]benzonitril (hergestellt in Beispiel 3.1) und 4 ml Wasser zu 40 ml Methanol zu, das vorher bei -10ºC mit einem Strom von Chlorwasserstoffgas gesättigt wurde. Man rührt die Mischung 24 Stunden lang bei Umgebungstemperatur. Man engt dann die Lösung unter vermindertem Druck ein und erwärmt den Rückstand 3 Stunden auf 75ºC. Letzterer wird dann zweimal aus Wasser umkristallisiert. Man erhält 1,5 g des Chlorhydrats von 2-Hydroxy-3-[(1H-imidazol-4-yl)methyl]benzamid, das identisch ist mit dem in Beispiel 4.1. erhaltenen Produkt.
  • Ausbeute: 59%.

Claims (13)

1. Substituierte 1-(1H-Imidazol-4-yl)alkyl-benzamide, deren optische Isomeren und deren racemische Mischungen, die der allgemeinen Formel
entsprechen, in der
R&sub1; und R&sub2;, die gleich oder unterschiedlich sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellen,
R&sub3; ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest, eine Amino- oder Hydroxylgruppe darstellt,
R&sub4; ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest oder
R&sub3; und R&sub4; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterozyklischen Rest, ausgewählt unter den Pyrrolidino-, Piperidino- und Morpholinoresten, darstellen und
R&sub5; und R&sub6;, die gleich oder unterschiedlich sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, einen Alkyl- oder Alkoxyrest darstellen,
wobei wenigstens eines der Symbole R&sub5; und R&sub6; eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat,
wobei alle Alkyl- und Alkoxyreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen
sowie deren nicht toxische, pharmazeutisch annehmbare sauren Additionssalze.
2. 2-Hydroxy-3-[(1H-Imidazol-4-yl)methyl]-benzamid nach Anspruch 1 und dessen nicht toxische, pharmazeutisch annehmbare saure Additionssalze.
3. 2-Hydroxy-3-[1-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]-benzamid nach Anspruch 1 und dessen nicht toxische, pharmazeutisch annehmbare saure Additionssalze.
4. 2-Hydroxy-3-[(1H-imidazol-4-yl)methyl]-N-methylbenzamid nach Anspruch 1 und dessen nicht toxische, pharmazeutisch annehmbare saure Additionssalze.
5. 2,6-Dihydroxy-3-[(1H-imidazol-4-yl)methyl]-benzamid nach Anspruch 1 und dessen nicht toxische, pharmazeutisch annehmbare saure Additionssalze.
6. 2-Hydroxy-3-[(1H-imidazol-4-yl)methyl]-6-methylbenzamid nach Anspruch 1 und dessen nicht toxische, pharmazeutisch annehmbare saure Additionssalze.
7. 2-Hydroxy-5-[(1H-imidazol-4-yl)methyl]-benzamid nach Anspruch 1 und dessen nicht toxische, pharmazeutisch annehmbare saure Additionssalze.
8. 2-Hydroxy-3-[(1H-imidazol-4-yl)methyl]-benzohydrazid nach Anspruch 1 und dessen nicht toxische, pharmazeutisch annehmbare saure Additionssalze.
9. (+)-2-Hydroxy-3-[1-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]-benzamid nach Anspruch 1 und dessen nicht toxische, pharmazeutisch annehmbare saure Additionssalze.
10. Verfahren zur Herstellung von substituierten 1-(1H- Imidazol-4-yl)alkyl-benzamiden und deren Salzen wie in Anspruch 1 definiert, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) ein i-(1H-Imidazol-4-yl)alkyl-alkylbenzoat der Formel
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub5; und R&sub6; die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung aufweisen und R&sub7; einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, mit einer stickstoffhaltigen Verbindung der Formel
in der R&sub3; und R&sub4; die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung aufweisen, reagieren läßt oder
b) daß man zur Herstellung der 1-(1H-Imidazol-4- yl)alkyl-benzamide, die der allgemeinen Formel I entsprechen, in der R&sub5; und R&sub6; jeweils Wasserstoff, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, wobei wenigstens eines der Symbole R&sub5; und R&sub6; eine andere Bedeutung als Wasserstoff aufweist, eine 1-(1H-Imidazol-4-yl)alkyl- benzoesäure der Formel
in der R&sub1; und R&sub2; die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung aufweisen und R&sub5; und R&sub6; die oben genannte Bedeutung aufweisen, mit einer stickstoffhaltigen Verbindung der Formel
in der R&sub3; und R&sub4; die in Anspruch gegebene Bedeutung auzweisen reagieren läßt, oder
c) daß man zur Herstellung der 1-(1H-Imidazol-4- yl)alkyl-benzamide, die der allgemeinen Formel I entsprechen, in der R&sub1;, R&sub3; und R&sub4; Wasserstoff darstellen, R&sub5; eine Hydroxylgruppe darstellt und R&sub6; Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, in saurem Medium ein 2- Hydroxy-3-[1-(1H-imidazol-4-yl)alkyl]-benzonitril der Formel
in der R&sub2; die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung und R&sub6; die oben genannte Bedeutung aufweist, hydrolysiert; und
d) daß man gegebenenfalls die so erhaltenen 1-(1H- Imidazol-4-yl)alkyl-benzamide der Formel I in deren nicht toxische, pharmazeutisch annehmbare saure Additionssalze umwandelt.
11. 1-(1H-Imidazol-4-yl)alkyl-benzamide nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder eines deren nicht toxischen, pharmazeutisch annehmbaren sauren Additionssalze zur Verwendung bei der Therapie als anti-ischämische Mittel.
12. 1-(1H-Imidazol-4-yl)alkyl-benzamide nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder eines deren nicht toxischen, pharmazeutisch annehmbaren sauren Additionssalze zur Verwendung bei der Behandlung oder Verhinderung von mit einer anormalen Erhöhung der Katecholaminwerte verbundenen Pathologien.
13. Therapeutische Zusammensetzungen, die eine therapeutisch wirksame Menge eines 1-(1-H-Imidazol-4-yl)alkyl- benzamids nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder eines von deren nicht toxischen, pharmazeutisch annehmbaren sauren Additionssalzen beinhalten, in Verbindung mit festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägermitteln.
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