DE69513219T2 - Kondensierte heterocyclische Verbindungen, ihre Herstellung und Anwendung - Google Patents

Kondensierte heterocyclische Verbindungen, ihre Herstellung und Anwendung

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Description

    HINTERGRUND DER ERFINDUNG GEBIET DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung bezieht sich sowohl auf neue kondensierte heterocyclische Verbindungen, die eine ausgezeichnete antagonistische Aktivität gegenüber dem Rezeptor des Gonadotropin freisetzenden Hormons (GnRH) aufweisen, als auch auf Verfahren zum Herstellen der Verbindungen, die Verbindung enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und auf medizinische Verwendungen für die pharmazeutischen Zusammensetzungen.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung weisen auch Calcium-antagonistische und die Monoaminaufnahme hemmende Aktivitäten auf und sind daher als prophylaktischer/therapeutischer Wirkstoff bei akuten und chronischen Störungen des Zentralnervensystems wie etwa Dysmnesie nützlich.
    • VERWANDTER STAND DER TECHNIK
  • Das Gonadotropin freisetzende Hormon (GnRH) ist ein Decapeptid, das aus 10 im Hypothalamus produzierten Aminosäuren besteht. Es ist bekannt, daß dieses Hormon die Ausscheidung von luteinisierendem Hormon (LH) und Follikel-stimulierendem Hormon (FSH) über Rezeptoren steuert, von denen angenommen wird, daß sie sich im Hypophysenvorderlappen befinden. GnRH zeigt dadurch mehrere physiologische Aktivitäten einschließlich des Auslösens des Eisprungs. Da von einem Antagonisten oder Agonisten, der für derartige Rezeptoren spezifisch ist, erwartet wird, daß er die hormonellen Aktivitäten von im Hypothalamus produziertem GnRH steuert und die Ausscheidung von Hormonen der vorderen Hypophyse (einschließlich LH oder FSH, was die Ausscheidung von Estrogen bei der Frau oder Testosteron beim Mann hemmt) regelt, kann eine prophylaktische oder therapeuti sche Wirkung auf Krankheiten erwartet werden, die vom Hormon der vorderen Hypophyse abhängen.
  • Seit der Entdeckung des Gonadotropin freisetzenden Hormons 1971 ist eine große Zahl seiner Vorläufer in der Erwartung einer agonistischen oder antagonistischen Aktivität synthetisiert worden. Leuprolerinacetat ist zum Beispiel eine Verbindung, die eine höhere Affinität zu GnRH-Rezeptoren aufweist und weniger leicht als natürliches GnRH verstoffwechselt wird.
  • Die wiederholte Verabreichung von Leuprolerinacetat, das 20- bis 50 mal so aktiv wie natürliches GnRH ist, bewirkt ein sogenanntes Herunterregeln unter Erniedrigen der Freisetzung und Produktion von Gonadotropin freisetzendem Hormon in der Hypophyse und zum Beispiel Vermindern der Antwort der Hoden auf Gonadotropin und dementsprechend ihres Testosteronproduktionsvermögens auf Kastrationshöhe oder Vermindern des Estrogenproduktionsvermögens im Eierstock. Es ist bekannt, daß die Verbindung folglich eine Antitumorwirkung auf hormonabhängigen Krebs, zum Beispiel Prostatakrebs, zeigt. Tatsächlich ist Leuprolerinacetat als therapeutisches Mittel neben anderen Krankheiten sowohl bei Prostatakrebs, Brustkrebs und Hysteromyom als auch Endometriose in breitem klinischem Gebrauch.
  • Diese GnRH-Agonisten sind jedoch Peptide, die nach oraler Verabreichung schlecht absorbiert werden und deshalb in der Dosierungsform eingeschränkt sind. Weiterhin entwickeln sie vor dem Wirkungseintritt auf die Verabreichung folgend vorübergehend eine agonistische Aktivität, so daß sich die Konzentration des Geschlechtssteroidhormons im Blut erhöht, was manchmal in einigen Fällen eine vorübergehende Verschlimmerung wie etwa Ostealgie verursacht.
  • Dementsprechend sind Versuche mit dem Ziel unternommen worden, GnRH-Antagonisten zu entwickeln, die eine therapeutische Wirk samkeit bereitstellen, die aber frei von den vorstehend angeführten Nebenwirkungen sind.
  • Zu Verbindungen mit einer derartigen GnRH-antagonistischen Aktivität besteht eine Liste bekannter Verbindungen wie etwa cyclische Hexapeptidderivate (US-A-4 659 691) und bicyclische Peptidderivate (J. Med. Chem. 36 3265-3273, 1993), die alle mit einer auf die räumliche Konfiguration von GnRH gerichteten Aufmerksamkeit entwickelt worden sind. Da diese Verbindungen jedoch Peptide sind, verbleiben die beständigen Probleme wie etwa schlechte orale Absorption und schlechte Stabilität im Patienten zu lösen.
  • In der Zwischenzeit ist auch die Synthese von Verbindungen, die keine Peptide sind und eine GnRH-Rezeptor-antagonistische Aktivität aufweisen, in Angriff genommen worden. Die US-A-4 678 784 beschreibt Benzazepinverbindungen der Formel
  • [worin R¹ eine funktionelle Aminogruppe -N³R&sup4;, 4-Morpholino,
  • darstellt,
  • R² Wasserstoff, Alkoxy, Alkyl, Trifluormethyl, Halogen, Nitro, Hydroxy oder Dialkylamino darstellt,
  • R³ und R&sup4; unabhängig Wasserstoff, Alkyl oder durch Hydroxyl,
  • Halogen oder Alkoxy substituiertes Alkyl darstellen,
  • m gleich 0 oder 1 ist,
  • n gleich 0, 1 oder 2 ist,
  • R&sup5; Hydroxyl, Alkyl, Halogen, Carboxy, Alkoxycarbonyl oder durch Hydroxyl, Halogen, Alkoxy oder Phenyl substituiertes Alkyl darstellt und
  • R&sup6; Wasserstoff, Alkyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl oder Phenyl darstellt,
  • R&sup7; Wasserstoff, Alkyl, Alkoxycarbonyl oder durch Hydroxyl, Halogen, Alkoxy, Phenoxy oder Alkoxycarbonyl substituiertes Alkyl darstellt]. Das Journal of Medical Chemistry 32 2036-2038, 1989, beschreibt und erwähnt, daß Verbindungen der Formel
  • worin R
  • darstellt, eine LHRH-antagonistische (Luteinisierungshormon freisetzendes Hormon) Aktivität aufweisen.
  • Währenddessen ist bekannt, daß bei cerebrovaskulären Störungen oder einer Kopfverletzung neuronenexzitatorische Aminosäuren (neben anderen Faktoren) die intrazelluläre Ca²&spplus;-Konzentration erhöhen. Diese Erhöhung der Ca²&spplus;-Konzentration verursacht eine Aktivierung Ca²&spplus;-abhängiger Enzyme, was eine Überanregung und den nachfolgenden Tod von Neuronen zur Folge hat und zu einer Symptomverschlimmerung führt.
  • Zur Behandlung dieser Erkrankungen und besonders zum Steuern einer übermäßigen Erhöhung der intrazellulären Ca²&spplus;-Konzentration ist eine Vielfalt durch Dihydropyridine dargestellter Calciumkanalblocker eingesetzt worden. Diese nicht-selektiven Ca²&spplus;-Kanalblocker wirken jedoch sowohl peripher auf das Herz, die Blutgefäße usw., als auch auf das Zentralnervensystem. Weiterhin weisen einige von ihnen wie etwa Flunarizin extrapyramidale Nebenwirkungen auf.
  • Kürzlich ist bei Demenz, die von einem Ablösen von Neurofilamenten begleitet wird, zum Beispiel bei Alzheimer-Krankheit, auf die Rolle einer abnormen intrazellulären Calciumionenkonzentration beim Mechanismus der Cytotoxizität des ätiologischen Faktors β-Amyloidprotein hingewiesen worden [Mark P. Mattson et al., Trends in NeuroScience 16 409 J. Gegenüber diesem Hintergrund wird nun angenommen, daß ein CNS-selektiver Calciumionenantagonist die Calciumionen-Selbstregulation in der Hirnnervenzelle normalisiert und dadurch eine prophylaktische und therapeutische Wirksamkeit bei Demenz zeigt.
  • Die WO92/06172 beschreibt ein Piperidinderivat mit CNSselektiver calciumantagonistischer Aktivität.
  • Inzwischen beschreibt die US-A-2 759 936 eine Verbindung der Formel
  • [worin R C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl darstellt, X C&sub2;&submin;&sub4;-Alkylen darstellt, B Di(nieder)alkyl, Piperidino, Morpholino, Pyrrolidino, N'- Alkylpiperazino oder Pipecolino darstellt] als Antikonvulsivum.
  • Eine Verbindung der Formel
  • [worin R¹ und R² unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl darstellen] ist mitgeteilt worden (US-A-3 553 218),
  • eine Verbindung der Formel
  • [worin R¹ Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Phenyl darstellt, R²
  • darstellt (A stellt Alkylen dar, R&sup5; und R&sup6; stellen unabhängig Alkyl dar oder stellen zusammengenommen mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring dar), R³ und R&sup4; unabhängig C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy darstellen) ist als kardiovaskulärer Wirkstoff mitgeteilt worden (US-A-4 118 494),
  • eine Verbindung der Formel
  • ist mitgeteilt worden (US-A-4 650 884) und
  • eine Verbindung der Formel
  • [worin R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; unabhängig Wasserstoff, Hydroxyl, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Halogen, CF&sub3; oder Methylendioxy darstellen; R&sub4; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl darstellt; A eine Bindung, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylene oder Alkyliden darstellt; worin Y eine Bindung ist, B C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylen oder Alkyliden darstellt; worin Y O, S oder NR&sup5; ist, B C&sub2;&submin;&sub6;-Alkylen darstellt; X CH oder N darstellt; R&sub5; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl darstellt] ist als therapeutischer Wirkstoff für Angina pectoris und Herzinfarkt mitgeteilt worden (US-A-5 238 939), der eine intrazelluläre calciumantagonistische Aktivität aufweist.
    • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung hat das Bereitstellen einer neuen kondensierten heterocyclischen Verbindung (oder ein Salz derselben) mit einer ausgezeichneten antagonistischen Aktivität gegenüber dem Rezeptor des Gonadotropin freisetzenden Hormons, calciumantagonistischer und/oder die Monoaminaufnahme hemmender Aktivität, zum Gegenstand.
  • Die Erfinder dieser Erfindung untersuchten Verbindungen mit den folgenden Kernstrukturen und fanden, daß Verbindungen mit sowohl einer aromatischen Gruppe als auch einer Alkylgruppe mit Stickstoff am Ende in der (3+n)-Stellung der vorstehenden Kernstruktur ausgezeichnete gegenüber dem Rezeptor des Gonadotropin-freisetzenden Hormons antagonistische, calciumantagonistische und die Monoaminaufnahme hemmende Aktivitäten aufweisen und eine minimale Toxizität zeigen.
  • (n stellt eine ganze Zahl von 1 bis 3 dar.)
  • Diese Erfindung ist auf der Grundlage der vorstehenden Befunde entwickelt worden.
    • GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich allgemein auf eine Verbindung der Formel
  • worin die Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind; weiterhin bezieht sich die Erfindung auf Verfahren zum Herstellen der Verbindungen der Formel (I).
  • Außerdem bezieht sich die vorliegende Erfindung auf in den Ansprüchen definierte pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Formel (I) umfassen, und auf Verwendungen der in den Ansprüchen definierten Verbindung der Formel (I).
  • Wenn der Ausdruck "Benzolring, der substituiert sein kann" in dieser Beschreibung verwendet wird, bedeutet er einen Benzolring, der unter anderem durch zum Beispiel Halogen, Alkyl, das halogeniert sein kann, Alkoxy, das halogeniert sein kann, Al- kylthio, das halogeniert sein, Nitro, Cyano, Sulfo, Hydroxy, Amino, Mono- oder Di(C&sub1;&submin;&sub6;)alkylamino (z. B. Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Dimethylamino, Diethylamino usw.), Carboxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl usw.), C&sub1;&submin;&sub7;-Acylamino (z. B. Formylamino, Acetylamino, Propionylamino, Butyrylamino, Benzoylamino usw.) und Methylendioxy substituiert sein kann. Unter den vorstehend angeführten Substituentengruppen sind jedoch Nitro, Cyano und Sulfo in dem Falle des "Benzolringes, der substituiert sein kann" für den Ring A ausgeschlossen. Die Substituentengruppe kann in jeder substituierbaren Stellung des Benzolrings vorhanden sein und ihre Zahl kann 1 bis 3 sein. Wenn weiterhin die Zahl der Substituenten wenigstens zwei ist, können sie gleich oder verschieden sein.
  • Die "aromatische Gruppe" des in dieser Beschreibung verwendeten Ausdrucks "aromatische Gruppe, die substituiert sein kann" schließt unter anderem aromatische Kohlenwasserstoffgruppen und heteroaromatische Gruppen ein.
  • Die "aromatische Kohlenwasserstoffgruppe" ist in diesem Zusammenhang eine monocyclische oder kondensierte polycyclische aromatische Kohlenwasserstoffgruppe, die C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylgruppen wie etwa Phenyl, Naphthyl, Indenyl, Anthryl usw. einschließt. Phenyl ist besonders bevorzugt.
  • Die "heteroaromatische Gruppe" ist in dem vorstehenden Zusammenhang eine 5- oder 6-gliedrige monocyclische heteroaromatische Gruppe mit außer Kohlenstoff als Ringgliedern vorzugsweise 1-3 Heteroatomen einer oder zwei Arten, die aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind, welche unter Bilden einer bicyclischen oder tricyclischen heteroaromatischen Gruppe an aromatische Ringe wie etwa einen Benzolring kondensiert sein kann. So können unter anderem 5- oder 6-gliedrige monocyclische heteroaromatische Gruppen mit außer Kohlenstoff als Ringgliedern vorzugsweise 1-3 Heteroatomen, die aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind, wie etwa 2- Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 4- Chinolyl, 8-Chinolyl, 4-Isochinolyl, Pyrazinyl, 2-Pyrimidinyl, 3-Pyrrolyl, 2-Imidazolyl, 3-Pyridazinyl, 3-Isothiazolyl, 1- Indolyl, 2-Isoindolyl usw., und bicyclische heteroaromatische Gruppen angeführt werden, die gebildet werden, wenn ein Benzolring an die entsprechenden monocyclischen Gruppen kondensiert wird.
  • 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppen mit 1-3 Heteroatomen, die aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind, außer Kohlenstoff als Ringglieder (z. B. 2-Pyridyl, 4- Pyridyl usw.) sind besonders bevorzugt.
  • Die Substituentengruppen, die die "aromatische Gruppe" besitzen kann, sind den für den "Benzolring, der substituiert sein kann" angeführten ähnlich.
  • Die Substituentengruppe kann in jeder substituierbaren Stellung an der heterocyclischen Gruppe zugegen sein und ihre Zahl kann 1 bis 3 sein. Wenn die Substituentenzahl wenigstens 2 ist, können sie gleich oder verschieden sein.
  • Die "Kohlenwasserstoffgruppe" des in dieser Beschreibung verwendeten Ausdrucks "Kohlenwasserstoffgruppe, die substituiert sein kann" bedeutet unter anderem irgendeine nachstehend unter (1) oder (2) aufgeführte Gruppe:
  • (1) acyclische Kohlenwasserstoffgruppen:
  • a) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl usw.)
  • b) C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl (z. B. Vinyl, Allyl, Isopropenyl, Butenyl, Isobutenyl, sec-Butenyl usw.)
  • c) C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl (z. B. Propargyl, Ethinyl, Butinyl, 1-Hexinyl usw.)
  • (2) cyclische Kohlenwasserstoffgruppen:
  • a) C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl (z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl usw.); Cyclohexyl kann mit einem Benzolring kondensiert sein, der durch C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy substituiert sein kann
  • b) C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryl (z. B. Phenyl, Tolyl, Xylyl, 1-Naphthyl, 2- Naphthyl, Biphenyl, 2-Indenyl, 2-Anthryl usw.); Phenyl ist bevorzugt
  • c) C&sub7;&submin;&sub1;&sub6;-Aralkyl (z. B. Benzyl, Phenethyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl, 1-Naphthylmethyl,2 -Naphthylmethyl, 2-Diphenylethyl, 3-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, 5-Phenylpentyl usw.); Benzyl ist bevorzugt.
  • Die Substituentengruppen, die die "Kohlenwasserstoffgruppe, die substituiert sein kann" besitzen kann, sind außer ähnlich den für den "Benzolring, der substituiert sein kann" angeführten eine Oxo-, Thioxo-, Phenyl-, Phenylamino-, Phenyloxy- und Methylendioxyphenyloxygruppe.
  • Die Substituentengruppe kann in jeder substituierbaren Stellung der Kohlenwasserstoffgruppe zugegen sein und ihre Zahl kann 1 bis 3 sein. Wenn die Substituentenzahl nicht kleiner als 2 ist, können sie gleich oder verschieden sein.
  • Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck "Acyl" bedeutet unter anderem -CO-R, -CONH-R, -SO&sub2;-R oder -CO-OR, worin R eine Kohlenwasserstoffgruppe darstellt, die substituiert sein kann.
  • Die "Kohlenwasserstoffgruppe, die substituiert sein kann" für R kann irgendeine der hierin vorstehend angeführten Gruppen sein. Zum Beispiel können Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl, Acryloyl, Propiolyl, Benzoyl, Nicotinoyl, Methansulfonyl, Ethansulfonyl, Benzolsulfonyl und Toluolsulfonyl als Acylgruppe angeführt werden.
  • Der in dieser Beschreibung typischerweise verwendete Ausdruck "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Fluor und Chlor sind bevorzugt.
  • Vorzugsweise ist Ring A ein Benzolring, der mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Halogenatom, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, das halogeniert sein kann, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, das halogeniert sein kann, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylthio, das halogeniert sein kann, Hydroxy, Amino, Mono(C&sub1;&submin; &sub6;)alkylamino, Di(C&sub1;&submin;&sub6;)alkylamino, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl und C&sub1;&submin;&sub7;-Acylamino besteht, und
  • Ar ist vorzugsweise (i) eine C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryl-(am bevorzugtesten Benzol) oder (ii) 5- oder 6-gliedrige heteroaromatische Gruppe mit 1 bis 3 Heteroatomen, die aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind, die mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Halogenatom, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, das halogeniert sein kann, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, das halogeniert sein kann, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, das halogeniert sein kann, Nitro, Cyano, Sulfo, Hydroxy, Amino, Mono(C&sub1;&submin;&sub6;)alkylamino, Di(C&sub1;&submin;&sub6;)alkylamino, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl und C&sub1;&submin;&sub7;-Acylamino besteht.
  • Die Kohlenwasserstoffgruppe, die substituiert sein kann, ist vorzugsweise eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl-, C&sub3;&submin;&sub6;- Cycloalkyl-, C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryl- oder C&sub7;&submin;&sub1;&sub6;-Aralkylgruppe, die mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, das halogeniert sein kann, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, das halogeniert sein kann, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylthio, das halogeniert sein kann, Nitro, Cyano, Sulfo, Hydroxy, Amino, Mono(C&sub1;&submin;&sub6;)alkylamino, Di(C&sub1;&submin;&sub6;)alkylamino, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl und C&sub1;&submin;&sub7;-Acylamino besteht, und
  • die stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe ist vorzugsweise (i) eine 5- oder 6-gliedrige stickstoffhaltige heteroaromatische Gruppe mit 1 bis 3 Heteroatomen, die aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind, die mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Halogenatom, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, das halogeniert sein kann, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, das halogeniert sein kann, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, das halogeniert sein kann, Nitro, Cyano, Sulfo, Hydroxy, Amino, Mono(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl amino, Di(C&sub1;&submin;&sub6;)alkylamino, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxycarbonyl und C&sub1;&submin;&sub7;-Acylamino besteht,
  • worin Ring B durch zwei Oxogruppen substituiert sein kann und an einen Benzolring kondensiert sein kann, der mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Halogenatom, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, das halogeniert sein kann, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, das halogeniert sein kann, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylthio, das halogeniert sein kann, Nitro, Cyano, Sulfo, Hydroxy, Amino, Mono (C&sub1;&submin;&sub6;)alkylamino, Di(C&sub1;&submin;&sub6;)alkylamino, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl und C&sub1;&submin;&sub7;-Acylamino besteht, p stellt eine ganze Zahl von 4 bis 7 dar,
  • worin Z -O-, > CH-W oder > N-W darstellt (W stellt (a) ein Wasserstoffatom oder (b) eine C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryl- oder C&sub7;&submin;&sub1;&sub6;-Aralkylgruppe dar, die mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Halogenatom, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, das halogeniert sein kann, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, das halogeniert sein kann, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, das halogeniert sein kann, Nitro, Cyano, Sulfo, Hydroxy, Amino, Mono(C&sub1;&submin;&sub6;)alkylamino, Di- (C&sub1;&submin;&sub6;)alkylamino, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl und C&sub1;&submin;&sub7;-Acylamino besteht, oder
  • worin Ring D (a) einen Benzolring oder (b) eine 5- oder 6- gliedrige heteroaromatische Gruppe mit 1 bis 3 aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen, die mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Halogenatom, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, das halogeniert sein kann, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, das halogeniert sein kann, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, das halogeniert sein kann, Nitro, Cyano, Sulfo, Hydroxy, Amino, Mono(C&sub1;&submin;&sub6;)alkylamino, Di(C&sub1;&submin;&sub6;)alkylamino, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl und C&sub1;&submin;&sub7;-Acylamino besteht,
  • Y -CH&sub2;-, -CO- oder -CH(OH)- darstellt,
  • s und t jeweils eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellen.
  • Ar ist ferner vorzugsweise eine Phenylgruppe, die mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Halogenatom, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, das halogeniert sein kann, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, das halogeniert sein kann, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylthio, das halogeniert sein kann, Nitro, Cyano, Sulfo, Hydroxy, Amino, Mono(C&sub1;&submin;&sub6;)alkylamino, Di(C&sub1;&submin;&sub6;)alkylamino, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl und C&sub1;&submin;&sub7;-Acylamino besteht.
  • Andere bevorzugte Ausführungsformen sind wenn R¹ ein Wasserstoffatom darstellt und R² C&sub7;&submin;&sub1;&sub6;-Aralkyl darstellt, das durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Halogenatom, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, das halogeniert sein kann, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, das halogeniert sein kann, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, das halogeniert sein kann, Nitro, Cyano, Sulfo, Hydroxy, Amino, Mono(C&sub1;&submin;&sub6;)alkylamino, Di(C&sub1;&submin;&sub6;)alkylamino, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl und C&sub1;&submin;&sub7;-Acylamino besteht, oder
  • R¹ und R² mit dem benachbarten Stickstoffatom zusammengenommen
  • bilden, worin Ring Da einen Benzolring darstellt, der mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Halogenatom, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, das ha logeniert sein kann, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, das halogeniert sein kann, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, das halogeniert sein kann, Nitro, Cyano, Sulfo, Hydroxy, Amino, Mono(C&sub1;&submin;&sub6;)alkylamino, Di(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl amino, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl und C&sub1;&submin;&sub7;-Acylamino besteht; Ya stellt -CH&sub2;- oder -CO- dar.
  • Ferner sind die Verbindungen bevorzugt, bei denen eine Einfachbindung darstellt und X -O- darstellt oder eine Einfachbindung darstellt und X -NR3a- darstellt, worin R3a ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe darstellt.
  • Andere bevorzugte Ausführungsformen sind, wenn Ring A ein Benzolring ist, der mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Halogenatom, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, das halogeniert sein kann, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, das halogeniert sein kann, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, das halogeniert sein kann, Hydroxy, Amino, Mono (C&sub1;&submin;&sub6;)alkylamino, Di(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl amino, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, C&sub1;&submin;&sub7;-Acylamino und Methylendioxy besteht;
  • die Kohlenwasserstoffgruppe, die substituiert sein kann, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl-, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl-, C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;- Aryl- oder C&sub7;&submin;&sub1;&sub6;-Aralkylgruppe ist, die mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, das halogeniert sein kann, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, das halogeniert sein kann, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, das halogeniert sein kann, Nitro, Cyano, Sulfo, Hydroxy, Amino, Mono(C&sub1;&submin;&sub6;)alkylamino, Di(C&sub1;&submin;&sub6;)alkylamino, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, C&sub1;&submin;&sub7;-Acylamino, Oxo, Thioxo, Phenyl, Phenylamino, Phenyloxy und Methylendioxyphenyloxy besteht, oder
  • die stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe (i) eine 5- oder 6-gliedrige stickstoffhaltige heteroaromatische Gruppe mit 1 bis 3 aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen, die mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Halogenatom, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, das halogeniert sein kann, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, das halogeniert sein kann, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, das halogeniert sein kann, Nitro, Cyano, Sulfo, Hydroxy, Amino, Mono(C16)alkylamino, Di(C&sub1;&submin;&sub6;)alkylamino, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl und C&sub1;&submin;&sub7;- Acylamino besteht,
  • worin Ring B durch 1 oder 2 Oxogruppen substituiert sein kann und an einen Benzolring kondensiert sein kann, der durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Halogenatom, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, das halogeniert sein kann, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, das halogeniert sein kann, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, das halogeniert sein kann, Nitro, Cyano, Sulfo, Hydroxy, Amino, Mono-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkylamino, Di-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkylamino, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl und C&sub1;&submin;&sub7;-Acylamino besteht, und p eine ganze Zahl von 4 bis 7 darstellt,
  • worin Z -O-, > CH-W oder > N-W darstellt (W stellt (a) ein Wasserstoffatom, (b) eine C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryl- oder C&sub7;&submin;&sub1;&sub6;-Aralkylgruppe, die durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Halogenatom, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, das halogeniert sein kann, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, das halogeniert sein kann, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, das halogeniert sein kann, Nitro, Cyano, Sulfo, Hydroxy, Amino, Mono-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkylamino, Di-(C&sub1;&submin;&sub6;)- alkylamino, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl und C&sub1;&submin;&sub7;-Acylamino besteht, oder (c) eine heterocyclische Gruppe dar, die substituiert sein kann),
  • worin Ring D (a) einen Benzolring oder (b) eine 5- oder 6- gliedrige heteroaromatische Gruppe mit 1 bis 3 aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen darstellt, die durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Halogenatom, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, das halogeniert sein kann, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, das halogeniert sein kann, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, das halogeniert sein kann, Nitro, Cyano, Sulfo, Hydroxy, Amino, Mono-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkylamino, Di- (C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyl amino, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl und C&sub1;&submin;&sub7;-Acylamino besteht,
  • Y -CH&sub2;-, -CO- oder -CH(OH)- darstellt und
  • s und t jeweils eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellen oder
  • ist, worin Ring Db einen Benzolring darstellt, der mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Halogenatom, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, das halogeniert sein kann, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, das halogeniert sein kann, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylthio, das halogeniert sein kann, Nitro, Cyano, Sulfo, Hydroxy, Amino, Mono-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkylamino, Di-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkylamino, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl und C&sub1;&submin;&sub7;-Acylamino besteht, und Y -CH&sub2;-, -CO- oder -CH(OH)- ist.
  • Diese Verbindungen und andere gemäß der Formel
  • worin alle Symbole wie vorstehend definiert sind, oder ein Salz derselben, können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel
  • worin L eine Abgangsgruppe darstellt und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind, oder eines Salzes derselben mit einer Verbindung der Formel
  • worin die Symbole wie vorstehend definiert sind, oder einem Salz derselben hergestellt werden.
  • Diese Verbindungen und andere gemäß der Formel
  • worin alle Symbole wie vorstehend definiert sind, oder ein Salz derselben können durch Unterziehen einer Verbindung der Formel
  • worin alle Symbole wie vorstehend definiert sind, oder eines Salzes derselben der Cyclisierung hergestellt werden.
  • Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck "Alkyl, das halogeniert sein kann" bedeutet eine durch 1-3 Halogenatome (z. B. Fluor, Chlor, Iod usw.) substituierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe (zum Beispiel Methyl, Chlormethyl, Difluormethyl, Trichlormethyl, Trifluormethyl, Ethyl, 2-Bromethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Pentafluorethyl, Propyl, 3,3,3-Trifluorpropyl, Isopropyl, Butyl, 4,4,4-Trifluorbutyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, 5,5,5-Trifluorpentyl, Hexyl, 6,6,6-Trifluorhexyl usw.). Unter anderem sind gegebenenfalls durch 1-3 Halogenatome (z. B. Fluor, Chlor, Brom usw.) substituierte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen (zum Beispiel Methyl, Chlormethyl, Difluormethyl, Trichlormethyl, Trifluormethyl, Ethyl, 2-Bromethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Propyl, 3,3,3-Trifluorpropyl, Isopropyl, Butyl, 4,4,4-Trifluorbutyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl usw.) bevorzugt.
  • Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck "Alkoxy, das halogeniert sein kann" bedeutet eine gegebenenfalls durch 1-3 den vorstehend angeführten ähnliche "Halogenatome" substituierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe wie etwa Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Ethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, 4,4,4-Trifluorbutoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy usw. Unter anderem sind gegebenenfalls durch 1-3 den vorstehend angeführten ähnliche "Halogenatome" substituierte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppen wie etwa Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Ethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, 4,4,4-Trifluorbutoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy usw. bevorzugt.
  • Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck "Alkylthio, das halogeniert sein kann" bedeutet eine gegebenenfalls durch 1-3 den vorstehend angeführten ähnliche "Halogenatome" substituierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiogruppe wie etwa Methylthio, Difluormethylthio, Trifluormethylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, 4,4,4-Trifluorbutylthio, Pentylthio, Hexylthio usw. und vorzugsweise gegebenenfalls durch 1-3 den vorstehend angeführten ähnliche "Halogenatome" substituierte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthiogruppen wie etwa Methylthio, Difluormethylthio, Trifluormethylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, 4,4,4-Trifluorbutylthio und so weiter.
  • Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck "die halogeniert sein kann" ist "die durch 1-3 Halogenatome (z. B. Fluor, Chlor, Brom usw.) substituiert sein kann" gleichwertig.
  • Die "heterocyclische Gruppe" des in dieser Beschreibung verwendeten Ausdrucks "heterocyclische Gruppe, die substituiert sein kann" schließt eine 5- bis 11-gliedrige, aromatische oder nichtaromatische heterocyclische Gruppe ein, die außer Kohlenstoffatomen 1 bis 3 aus einem Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatom ausgewählte Heteroatome enthält. Derartige Gruppen schließen eine 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, 2-Furyl-, 3-Furyl-, 2-Chinolyl-, 4-Chinolyl-, 8- Chinolyl-, 3-Isochinolyl-, 4-Isochinolyl-, Pyrazinyl-, 2- Pyrimidinyl-, 3-Pyrrolyl-, 1-Imidazolyl-, 2-Imidazolyl-, 1- Pyrazolyl-, 2-Thiazolyl-, 4-Thiazolyl-, 5-Thiazolyl-, 3- Isothiazolyl-, 4-Isothiazolyl-, 3-Isoxazolyl-, 3-Pyridazinyl-, 1-Pyrrolidinyl-, 2-Pyrrolidinyl-, 3-Pyrrolidinyl-, 2-Pyridon- 1-yl-, 3-Pyridon-1-yl-, 1-Imidazolidinyl-, 2-Imidazolidinyl-, 3-Imidazolidinyl-, Piperidino-, 2-Piperidyl-, 3-Piperidyl-, 4- Piperidyl-, 2-Morpholinyl-, 3-Morpholinyl-, Morpholino-, 1- Piperazinyl-, 2-Piperazinyl-, 1-Isoindolyl-, 2-Isoindolyl-, 1- Indolyl-, 3-Indolyl-, Phthalimido-, 2-Benzothiazolyl- und 2,3,4,5-Tetrahydro-(1H)-3-benzazepinylgruppe ein.
  • Die Substituentengruppen, die die "heterocyclische Gruppe" besitzen kann, sind den für die "Kohlenwasserstoffgruppe, die substituiert sein kann" angeführten ähnlich.
  • Die Substituentengruppe kann in jeder substituierbaren Stellung an der heterocyclischen Gruppe vorhanden sein und ihre Zahl kann 1 bis 3 sein. Wenn die Substituentenzahl wenigstens 2 ist, können sie gleich oder verschieden sein.
  • Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck "stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe" bedeutend unter anderem irgendeine der folgenden Gruppen.
  • (i) 5- oder 6-gliedrige stickstoffhaltige heteroaromatische Gruppen mit 1-3 aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoff als Ringglieder wie etwa
  • und so weiter.
  • worin Ring B durch 1 oder 2 Oxogruppen substituiert sein kann und/oder an einen Benzolring kondensiert sein kann, der substituiert sein kann; p stellt eine ganze Zahl von 4 bis 7 dar; der unmittelbar zuvor angeführte "Benzolring, der substituiert sein kann" ist wie hierin vorstehend definiert. Unter anderem sind
  • und so weiter bevorzugt.
  • In den vorstehenden Formeln stellt G zum Beispiel Halogen (z. B. Fluor, Chlor usw.), C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl, Isopropyl usw.) oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy) usw. dar.
  • In der vorstehenden Formel stellt Z Sauerstoff, > CH-W oder > N-W dar, worin W (a) Wasserstoff, (b) eine C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryl- (z. B. Phenyl) oder C&sub7;&submin;&sub1;&sub6;-Aralkylgruppe (z. B. Benzyl), die substituiert sein kann, oder (c) eine heterocyclische Gruppe darstellt, die substituiert sein kann. Die Substituentengruppen, die "C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryl", "C&sub7;&submin;&sub1;&sub6;-Aralkyl" oder die "heterocyclische Gruppe" besitzen können, sind den für den "Benzolring, der substituiert sein kann" angeführten ähnlich.
  • Bevorzugt sind
  • und so weiter.
  • In den vorstehenden Formeln ist G wie hierin vorstehend definiert.
  • worin Ring D einen aromatischen Ring darstellt, der substituiert sein kann, Y -CH&sub2;-, -CO- oder -CH(OH)- darstellt, s und t jeweils eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellen.
  • Der "aromatische Ring" für den Ring D ist unter anderem (a) ein Benzolring oder (b) ein 5- oder 6-gliedriger heteroaromatischer Ring mit 1 bis 3 aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen außer Kohlenstoff als Ringglieder wie etwa die folgenden.
  • Die Substituentengruppen, die der "aromatische Ring" besitzen kann, sind den für den "Benzolring, der substituiert sein kann" angeführten ähnlich.
  • Vorzugsweise wird unter anderem
  • worin Ring Da einen Benzolring darstellt, der substituiert sein kann, und Ya -CH&sub2; oder -CO- darstellt, verwendet. Ein noch bevorzugteres Beispiel ist
  • worin G wie hierin vorstehend definiert ist.
  • In der folgenden Offenbarung dieser Beschreibung kann (i) das Halogen zum Beispiel Fluor oder Chlor sein; kann (ii) C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, das halogeniert sein kann, zum Beispiel Methyl, Ethyl, Isopropyl oder Trifluormethyl sein; kann (iii) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl zum Beispiel Methyl, Ethyl oder Isopropyl sein; kann (iv) C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy, das halogeniert sein kann, zum Beispiel Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy oder Trifluormethoxy sein; kann (v) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy zum Beispiel Methoxy, Ethoxy oder Isopropoxy sein; kann (vi) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, das halogeniert sein kann, zum Beispiel Methylthio, Ethylthio oder Isopropylthio sein; kann (vii) Mono(C&sub1;&submin;&sub6;)alkylamino zum Beispiel Methylamino oder Ethylamino sein; kann (viii) Di(C&sub1;&submin;&sub6;)alkylamino zum Beispiel Dimethylamino oder Diethylamino sein; kann (ix) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl zum Beispiel Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder Isopropoxycarbonyl sein und kann (x) C&sub1;&submin;&sub7;-Acylamino zum Beispiel Formylamino, Acetylamino oder Propionylamino sein.
  • In der vorstehenden Formel stellt Ring A einen Benzolring dar, der substituiert sein kann.
  • Bevorzugt ist ein Benzolring, der durch 1 bis 3 Substituentengruppen substituiert sein kann, die unter anderem aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy ausgewählt sind. Ein unsubstituierter Benzolring ist bevorzugter.
  • In der vorstehenden Formel stellt Ar eine aromatische Gruppe dar, die substituiert sein kann.
  • Bevorzugt ist eine Phenylgruppe, die durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus einem Halogenatom, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, das substituiert sein kann, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, das halogeniert sein kann, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, das halogeniert sein kann, Nitro, Cyano, Sulfo, Hydroxy, Amino, Mono-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkylamino, Di-(C&sub1;&submin;&sub6;)- alkylamino, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl und C&sub1;&submin;&sub7;-Acylamino ausgewählt sind.
  • Noch bevorzugter ist eine Phenylgruppe, die durch ein Halogenatom substituiert sein kann. Insbesondere ist eine unsubstituierte Phenylgruppe bevorzugt.
  • Bezüglich der vorstehenden Formel stellen R¹ und R² weiter unabhängig ein Wasserstoffatom, eine Acylgruppe oder eine Kohlenwasserstoffgruppe dar, die substituiert sein kann, oder bilden R¹ und R² mit dem benachbarten Stickstoffatom zusammengenommen eine stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe.
  • Die bevorzugte Kombination von R¹ und R² ist, wenn sie keinen Ring bilden, wie folgt: R¹ ist Wasserstoff und R² ist C&sub7;&submin;&sub1;&sub6;- Aralkyl (z. B. Benzyl, Phenethyl usw.), das durch 1 bis 3 Substituentengruppen substituiert sein kann, die aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, das halogeniert sein kann, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, das halogeniert sein kann, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, das halogeniert sein kann, Nitro, Cyano, Sulfo, Hydroxy, Amino, Mono-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkylamino, Di- (C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyl amino, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl und C&sub1;&submin;&sub7;-Acylamino ausgewählt sind.
  • Die noch bevorzugtere Kombination ist, daß R¹ Wasserstoff ist und R² C&sub7;&submin;&sub1;&sub6;-Aralkyl ist (z. B. Benzyl, Phenethyl usw.), das durch eine aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl ausgewählte Substituentengruppe substituiert sein kann.
  • Die bevorzugten Beispiele des Ringes, der dadurch gebildet wird, daß R¹ und R² mit dem benachbarten Stickstoffatom zusammengenommen werden, sind wie folgt.
  • worin Z Sauerstoff, > CH-W oder > N-W darstellt, worin W (a) Wasserstoff oder (b) eine C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryl- (z. B. Phenyl) oder C&sub7;&submin;&sub1;&sub6;- Aralkylgruppe (z. B. Benzyl) darstellt, die durch 1 bis 3 Substituentengruppen substituiert sein kann, die aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, das halogeniert sein kann, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, das halogeniert sein kann, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, das halogeniert sein kann, Ni tro, Cyano, Sulfo, Hydroxy, Amino, Mono-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkylamino, Di- (C&sub1;&submin;&sub6;)-alkylamino, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl und C&sub1;&submin;&sub7;-Acyl- amino ausgewählt sind, oder
  • worin Ring D (a) einen Benzolring oder (b) einen 5- oder 6- gliedrigen heteroaromatischen Ring darstellt, der außer Kohlenstoff als Ringglieder durch 1 bis 3 aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome substituiert sein kann (z. B. Thiophen, Pyridin usw.), der durch 1 bis 3 Substituentengruppen substituiert sein kann, die aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, das halogeniert sein kann, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, das halogeniert sein kann, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, das halogeniert sein kann, Nitro, Cyano, Sulfo, Hydroxy, Amino, Mono-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkylamino, Di-(C&sub1;&submin;&sub6;)- alkylamino, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl und C&sub1;&submin;&sub7;-Acylamino ausgewählt sind, Y -CH&sub2;-, -CO- oder -CH(OH)- darstellt, s und t jeweils eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellen. Die bevorzugteren Beispiele sind (1)
  • worin W eine C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryl- (z. B. Phenyl) oder C&sub7;&submin;&sub1;&sub6;-Aralkylgruppe (z. B. Benzyl) darstellt, die durch 1 bis 3 Substituentengruppen substituiert sein kann, die aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, das halogeniert sein kann, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, das halogeniert sein kann, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, das halogeniert sein kann, Nitro, Cyano, Sulfo, Hydroxy, Amino, Mono-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyl amino, Di-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkylamino, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl und C&sub1;&submin;&sub7;-Acylamino ausgewählt sind, und
  • worin Ring Da einen Benzolring darstellt, der durch 1 bis 3 Substituentengruppen substituiert sein kann, die aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, das halogeniert sein kann, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, das halogeniert sein kann, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, das halogeniert sein kann, Nitro, Cyano, Sulfo, Hydroxy, Amino, Mono-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkylamino, Di- (C&sub1;&submin;&sub6;)-alkylamino, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl und C&sub1;&submin;&sub7;-Acylamino ausgewählt sind, Ya -CH&sub2;- oder -CO- darstellt.
  • In den vorstehenden Formeln stellt m eine ganze Zahl von 1 bis 6 dar und ist vorzugsweise 3.
  • Weiter stellt n in den vorstehenden Formeln eine ganze Zahl von 1 bis 3 dar und ist vorzugsweise 1.
  • In den vorstehenden Formeln stellt eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung dar.
  • X steht in den vorstehenden Formeln für -O- oder -NR³-, worin R³ Wasserstoff, Acyl oder eine Kohlenwasserstoffgruppe ist, die substituiert sein kann, wenn eine Einfachbindung ist, und X steht für = N, wenn eine Doppelbindung ist.
  • Das "Acyl" und die "Kohlenwasserstoffgruppe, die substituiert sein kann" für R³ sind beide wie hierin vorstehend definiert. R³ ist vorzugsweise Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe.
  • Vorzugsweise stellt in der vorstehenden Formel eine Einfachbindung dar und stellt X -O- dar.
  • Es ist ferner bevorzugt, daß in den vorstehenden Formeln eine Einfachbindung darstellt und X -NR3a- darstellt, worin R3a Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist. Die bevorzugten Verbindungen dieser Erfindung sind: (1) Verbindungen der folgenden Formel
  • worin Ring A einen Benzolring darstellt, der durch 1 bis 3 Substituentengruppen substituiert sein kann, die aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, das halogeniert sein kann, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, das halogeniert sein kann, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, das halogeniert sein kann, Hydroxy, Amino, Mono-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkylamino, Di-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkylamino, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl und C&sub1;&submin;&sub7;-Acylamino ausgewählt sind.
  • Ara Phenyl darstellt, das durch 1 bis 3 Substituentengruppen substituiert sein kann, die aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, das halogeniert sein kann, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, das halogeniert sein kann, Nitro, Cyano, Sulfo, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, das halogeniert sein kann, Hydroxy, Amino, Mono-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkylamino, Di-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkylamino, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl und C&sub1;&submin;&sub7;-Acylamino ausgewählt sind.
  • W eine C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryl- (z. B. Phenyl) oder C&sub7;&submin;&sub1;&sub6;-Aralkylgruppe (z. B. Benzyl) darstellt, die durch 1 bis 3 Substituentengruppen substituiert sein kann, die aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, das halogeniert sein kann, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, das halogeniert sein kann, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylthio, das halogeniert sein kann, Nitro, Cyano, Sulfo, Hydroxy, Amino, Mono-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkylamino, Di-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkylamino, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl und C&sub1;&submin;&sub7;-Acylamino ausgewählt sind,
  • m eine ganze Zahl von 1 bis 6 darstellt,
  • eine Einfachbindung darstellt,
  • Xa für -O- oder -NR3a- steht, worin R3a Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl ist, oder ein Salz derselben. (2) Verbindungen der Formel
  • worin Ring A einen Benzolring darstellt, der durch 1 bis 3 Substituentengruppen substituiert sein kann, die aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, das halogeniert sein kann, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, das halogeniert sein kann, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, das halogeniert sein kann, Hydroxy, Amino, Mono-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkylamino, Di-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkylamino, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl und C&sub1;&submin;&sub7;-Acylamino ausgewählt sind,
  • Ara Phenyl darstellt, das durch 1 bis 3 Substituentengruppen substituiert sein kann, die aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, das halogeniert sein kann, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, das halogeniert sein kann, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylthio, das halogeniert sein kann, Nitro, Cyano, Sulfo, Hydroxy, Amino, Mono-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkylamino, Di-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkylamino, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl und C&sub1;&submin;&sub7;-Acylamino ausgewählt sind,
  • Ring Da einen Benzolring darstellt, der durch 1 bis 3 Substituentengruppen substituiert sein kann, die aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, das halogeniert sein kann, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, das halogeniert sein kann, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, das halogeniert sein kann, Nitro, Cyano, Sulfo, Hydroxy, Amino, Mono-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkylamino, Di-(C&sub1;&submin;&sub6;)- alkylamino, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl und C&sub1;&submin;&sub7;-Acylamino ausgewählt sind,
  • Ya -CH&sub2;- oder -CO- darstellt,
  • m eine ganze Zahl Von 1 bis 6 darstellt,
  • eine Einfachbindung darstellt,
  • Xa für -O- oder NR3a- steht, worin R3a Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl ist, oder ein Salz derselben.
  • Das Folgende ist eine teilweise Aufzählung bevorzugter Vertreter der Verbindungen dieser Erfindung. Diese Verbindungen weisen eine ausgezeichnete GnRH-Rezeptor-antagonistische Aktivität auf.
  • (1) N,N-Diphenyl-(3-[3-(4-phenylisochroman-4-yl)propyl]amino)- propionamid-hydrochlorid,
  • (2) N-(2-Phenoxyethyl)-3-[3-(4-phenylisochroman-4-yl)propylaminomethyl]benzamid-hydrochlorid,
  • (3) 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-1'-[3-(4-phenylisochroman-4-yl)- propyl]spiro[naphthalin-2(1H),2'-piperidin]-hydrochlorid,
  • (4) 3-[3-(4-Phenylisochroman-4-yl)propylaminomethyl]benzoesäuremethylester-hydrochlorid,
  • (5) 4-[3-(3-Methylbenzylamino)propyl]-4-phenylisochromanhydrochlorid,
  • (6) 3,4-Dihydro-1'-[3-(4-phenylisochroman-4-yl)propyl]spiro- [benzo[b]thiophen-5(4H)-4-on,2'-piperidin]-hydrochlorid,
  • (7) 3,4-Dihydro-6-methoxy-1'-[3-(4-phenylisochroman-4-yl)propyl]spiro[naphthalin-2(1H)-1-on,2'-piperidin]-hydrochlorid,
  • (8) 3,4-Dihydro-1'-[3-(4-phenylisochroman-4-yl)spiro[naphthalin-2(1H)-1-on-2'-piperidin]-hydrochlorid,
  • (9) 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-1'-[3-(4-[fluorphenyl]isochroman-4-yl)propyl]spiro[naphthalin-2(1H),2'-piperidin]-hydrochlorid,
  • (10) 4-[3-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-1-yl)aminopropyl]-4- phenylisochroman-hydrochlorid,
  • (11) 3,4-Dihydro-1'-[3-(4-phenylisochroman-4-yl)propyl]spiro- [naphthalin-2(1H),2'-piperidin]-hydrochlorid,
  • (12) 4-(3-Phenethylaminopropyl)-4-phenylisochroman-hydrochlorid,
  • (13) 3,4-Dihydro-6-methoxy-1'-[3-(4-phenylisochroman-4-yl)propyl]spiro[naphthalin-2(1H),2'-piperidin]-hydrochlorid und
  • (14) 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-1'-[4-(4-phenylisochroman-4- yl)butyl]spiro[naphthalin-2(1H),2'-piperidin]-hydrochlorid.
  • Weiterhin ist das Folgende eine teilweise Auflistung bevorzugter Verbindungen dieser Erfindung, die eine ausgezeichnete calciumantagonistische oder die Monoaminaufnahme hemmende Aktivität aufweisen.
  • (1) 3,4-Dihydro-1'-[3-(4-phenylisochtoman-4-yl)propyl]spiro- [naphthalin-2(1H),2'-piperidin]-hydrochlorid,
  • (2) 3,4-Dihydro-1'-[2-(4-phenylisochroman-4-yl)ethyl]spiro- [naphthalin-2(1H),2'-piperidin]-hydrochlorid,
  • (3) 4-[2-(4-Benzylpiperazin-1-yl)ethyl]-4-phenylisochromandihydrochlorid,
  • (4) 4-{3-[4-(p-Fluorphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-4-phenylisochroman-dihydrochlorid,
  • (5) 4-[3-Benzylamino)propyl]-4-phenylisochroman-hydrochlorid,
  • (6) 3,4-Dihydro-6-methoxy-1'-[3-(4-phenylisochroman-4-yl)propyl]spiro[naphthalin-2(1H),2'-piperidin]-hydrochlorid,
  • (7) 4-[3-(4-Phenylpiperidino)propyl]-4-phenylisochroman-hydrochlorid,
  • (8) 4-[3-(β-Phenethylamino)propyl]-4-phenylisochroman-hydrochlorid,
  • (9) 4-[3-(o-Fluorbenzylamino)propyl]-4-phenylisochroman-hydrochlorid,
  • (10) 4-[3-(o-Chlorbenzylamino)propyl]-4-phenylisochroman-hydrochlorid,
  • (11) 4-[3-(3,4-Dimethoxyphenethylamino)propyl]-4-phenylisochroman-hydrochlorid,
  • (12) 4-[3-(2-Picolylamino)propyl]-4-phenylisochroman-dihydrochlorid,
  • (13) 4-[3-(1-Hexamethylenimino)propyl]-4-phenylisochromanhydrochlorid,
  • (14) 4-(p-Chlorphenyl)-3,4-dihydro-4-[3-(4-phenylpiperazin-1- yl)propyl]isochinolin-trihydrochlorid,
  • (15) 3,4-Dihydro-4-phenyl-4-[3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propyl]- isochinolin-dihydrochlorid,
  • (16) 4-[3-(N-Benzyl-N-methyl)aminopropyl]-3,4-dihydro-4-phenylisochinolin-dihydrochlorid,
  • (17) 4-{3-[4-(p-Fluorphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-1,2,3,4-tetrahydro-4-phenylisochinolin-dihydrochlorid,
  • (18) 4-[3-(N-Benzyl-N-methyl)aminopropyl]-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-dihydrochlorid,
  • (19) 1,2,3,4-Tetrahydro-4-phenyl-4-[3-(4-phenylpiperazin-1-yl)- propyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-trihydrochlorid,
  • (20) 1,2,3,4-Tetrahydro-2-methyl-4-phenyl-4-[3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propyl]isochinolin-trihydrochlorid,
  • (21) 1,2,3,4-Tetrahydro-4-{2-[4-(p-fluorphenyl)piperidino]- ethyl}-2-(3-methoxyphenylaminocarbonyl)-4-phenyisochinolin,
  • (22) 4-(p-Chlorphenyl)-2-methyl-4-[3-(4-phenylpiperidino)propyl]-1, 2,3, 4-tetrahydroisochinolin-dihydrochlorid und
  • (23) 4-[3-(N-Benzyl-N-methylamino)propyl]-4-phenyl-2-phenylcarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid.
  • Die bevorzugten Salze von Verbindung (I) dieser Erfindung schließen medizinisch annehmbare Säureadditionssalze ein. Unter derartigen Salzen befinden sich Salze mit anorganischen Säuren, wie etwa das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Sulfat, Phosphat usw., und Salze mit organischen Säuren, wie etwa das Acetat, Oxalat, Succinat, Ascorbat, Maleat, Lactat, Citrat, Tartrat, Methansulfonat, Benzoat und so weiter.
  • Unter den Vertretern der Verbindung dieser Erfindung sind optisch aktive Verbindungen und selbstverständlich fallen die aus einer optischen Trennung erhältlichen entsprechenden Isomeren unter den Umfang dieser Erfindung.
  • Derartige optische Isomeren können durch eine an sich bekannte Technologie, z. B. durch Verwenden eines optisch aktiven Synthesezwischenproduktes oder Unterziehen der racemischen End verbindung der optischen Trennung in herkömmlicher Weise erhalten werden.
  • Die Technologie, die für die optische Trennung verwendet werden kann, schließt ein Verfahren, das das Herstellen eines Salzes mit einer optisch aktiven Säure und Trennen des Salzes durch fraktionierende Umkristallisation umfaßt; ein Verfahren, das das Unterziehen der racemischen Verbindung oder des Salzes der Chromatographie mittels einer optisch aktiven Säule (chirale Säule), zum Beispiel ENANTIO-OVM (Toso), und Eluieren des gewünschten Isomers mit einem Lösungsmittel oder Lösungsmitteln umfaßt, die aus Wasser, verschiedenen Pufferlösungen (z. B. Phosphatpuffer) und organischen Lösungsmitteln wie etwa alkoholische Lösungsmittel (z. B. Methanol, Ethanol usw.), Nitrillösungsmitteln (z. B. Acetonitril), Hexan, Ethylether usw. ausgewählt sind; und ein Verfahren ein, umfassend das Bewirken, daß das racemische Gemisch mit einer optisch aktiven organischen Säure, z. B. MPTA [α-Methoxy-α-(trifluormethyl)phenylessigsäure] oder Menthoxyessigsäure durch eine herkömmliche Technik wie etwa das Säurechloridverfahren unter Liefern eines Diastereomerengemisches des Amids kondensiert wird, sein Fraktionieren durch eine fraktionierende Reinigungstechnik wie etwa fraktionierende Umkristallisation oder Kieselgelchromatographie und sein Unterziehen einer Säure- oder Basenhydrolyse.
  • Obschon die Verbindung (I) dieser Erfindung oder ein Salz durch verschiedene alternative Verfahren hergestellt werden können, können die hierin nachstehend beschriebenen Verfahren als typische Beispiele angeführt werden.
  • Die Verbindung (I) dieser Erfindung kann, wenn sie eine freie Verbindung ist, durch eine herkömmliche Technik in ein Salz überführt werden, und wenn sie ein Salz ist, kann sie durch eine herkömmliche Technik in die freie Verbindung überführt werden. Die auf diese Weise hergestellte Verbindung (I) oder das Salz können durch bekannte Verfahren wie etwa Lösungsmittelextraktion, pH-Einstellung, Rückverteilung, Kristallisation, Umkristallisation und Chromatographie isoliert und gereinigt werden. Wenn die Verbindung (I) oder das Salz optisch aktiv sind, können die Isomeren durch die hierin vorstehend beschriebenen optischen Trenntechniken fraktioniert isoliert werden.
  • Die "Abgangsgruppe" für L ist eine funktionelle Gruppe, die durch eine chemische Reaktion leicht ersetzt wird und schließt somit Halogen, Methansulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy und Trifluormethansulfonyloxy ein, ohne darauf beschränkt zu sein.
  • Die speziellen Lösungsmittel, die zu den vorstehenden Reaktionen verwendet werden können, sind wie folgt.
  • Das "Etherlösungsmittel" schließt Tetrahydrofuran, Ethylether, Dioxan, Isopropylether, 1,2-Dimethoxyethan und so weiter ein.
  • Das "halogenierte Kohlenwasserstofflösungsmittel" schließt Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und so weiter ein.
  • Das "aromatische Kohlenwasserstofflösungsmittel" schließt Benzol, Toluol, Xylol und so weiter ein.
  • Das "alkoholische Lösungsmittel" schließt Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, tert-Butanol, Ethylenglykol, sec-Butanol und so weiter ein.
  • < Herstellungsverfahren 1> Synthese eines Derivates in Isochromanform.
  • Die Verbindung (I), worin X ein Sauerstoffatom ist, kann durch das folgende Verfahren hergestellt werden.
  • [Schritt 1] Synthese von Diolderivat (5) (s. das Fließdiagramm des Herstellungsverfahrens 1 hierin nachstehend).
  • Ein substituiertes Phenylacetonitrilderivat (1) wird mit einem Acrylester (z. B. Acrylsäuremethylester oder Acrylsäureethylester) oder
  • L-(CH&sub2;)m-1-CO&sub2;-J
  • worin L eine Abgangsgruppe darstellt, J Nieder(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl wie etwa Methyl oder Ethyl darstellt, in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, z. B. ein Etherlösungsmittel, N,N-Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), Acetonitril, ein alkoholisches Lösungsmittel und/oder ein aromatisches Kohlenwasserstofflösungsmittel in Gegenwart einer Base bei -20ºC bis 120ºC 5 Minuten bis 18 Stunden unter Liefern eines Esterderivates (2) umgesetzt.
  • Die Base, die verwendet werden kann, schließt starke Basen wie etwa Natriumhydroxid, Kalium-t-butoxid, Lithiumdiisopropylamid usw., anorganische Basen wie etwa Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxide, -carbonate oder -bicarbonate, wie etwa Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat usw., und organische Basen wie etwa Triethylamin, DBU (1,8-Diazabicyclo[5,4,0]-7-undecen) und so weiter ein.
  • Das angestrebte Derivat kann insbesondere bei der Reaktion mit einem Acrylsäureester durch Ausführen der Reaktion mit 1 bis 5 Äquivalenten Acrylester in einem Alkohol, z. B. Ethanol, in Gegenwart einer katalytischen Menge bis 5 Äquivalenten DBU unter 1 bis 3 Stunden Erhitzen auf 40ºC bis 100ºC unter Rühren hergestellt werden.
  • Wenn ein Bromessigsäureester verwendet wird, kann das angestrebte Derivat durch Ausführen der Reaktion in einem Etherlösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran (THF), in Gegenwart von 1 bis 3 Äquivalenten einer starken Base, z. B. Natriumhydrid, 5 Minuten bis 20 Stunden bei 0ºC bis 20ºC hergestellt werden.
  • Das Esterderivat (2) kann durch eine Kombination von Reduktion und Säurehydrolyse in die Diolverbindung überführt werden. Somit wird durch Verwenden von mindestens 3 Äquivalenten eines Metallhydrids (z. B. Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, Diboran usw.) in einem Lösungsmittel wie etwa einem Etherlösungsmittel (z. B. THF, Ethylether usw.) oder einem aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittel (z. B. Toluol) der Esterrest zu Hydroxymethyl reduziert und die Cyanogruppe wird gleichzeitig zum Iminoalkohol (3) reduziert. Wenn zum Beispiel Lithiumaluminiumhydrid eingesetzt wird, ist die Reaktionstemperatur vorzugsweise 0ºC bis 20ºC und die Reaktionszeit ist 0,5 bis 2 Stunden.
  • Der sich daraus ergebende Iminoalkohol (3) wird ohne Reinigung der Säurehydrolyse und weiter der Reduktion unterzogen, wodurch er in das Diol (5) überführt wird. Die Säurehydrolyse des Iminoalkohols (3) kann durch 30 Minuten bis 25 Stunden Erhitzen auf 20ºC bis 100ºC und Rühren des Iminoalkohols in einem Lösungsmittelgemisch aus Wasser und entweder einer anorganischen Säure, z. B. Salzsäure, Schwefelsäure oder dergleichen, oder einer organischen Säure wie etwa Essigsäure, Trifluoressigsäure oder dergleichen bewerkstelligt werden. Vorzugsweise wird (3) 5 bis 24 Stunden in 2N Salzsäure unter Erhitzen auf 50ºC und Rühren behandelt.
  • Die vorstehend angeführte Reduktionsreaktion kann eine gewöhnliche Reduktionsreaktion unter Verwenden eines Metallhydrids sein, das vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid ist. Im Falle von Lithiumaluminiumhydrid wird die Reaktion 30 Minuten bis 2 Stunden in einem Etherlösungsmittel bei 0ºC bis 30ºC durchgeführt.
  • Die Diolverbindung kann andererseits auch leicht durch Reduzieren der &gamma;-Butyrolactonverbindung (6) mit zum Beispiel einem Metallhydrid erhalten werden. Diese Reduktion kann durch die im einzelnen in Richard C. Larocks Comprehensive Organic Transformation beschriebene Technik bewerkstelligt werden.
  • Mit einem &alpha;,&alpha;-Diphenyl-&gamma;-lacton (m = 2) als Beispiel kann die entsprechende Diolverbindung (5) in guter Ausbeute durch 0,5 bis 5 Stunden Behandeln des Lactons mit 2 bis 10 Äquivalenten Lithiumaluminiumhydrid in einem Etherlösungsmittel (z. B. THF, Ethylether) bei -20ºC bis 50ºC erhalten werden.
    • [Schritt 2] Aufbau des Isochromankerns
  • Die Cyclisierung des Diols (5) kann durch Verwenden von Formalin oder einem Formaldehydpolymer, z. B. Paraformaldehyd, in Gegenwart einer organischen Säure, z. B. Trifluoressigsäure oder Methansulfonsäure, oder einer anorganischen Säure, z. B. Schwefelsäure, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie etwa einem halogenierten Kohlenwasserstofflösungsmittel (z. B. Dichlormethan, Dichlorethan usw.) und 10 Minuten bis 18 Stunden Ausführen der Reaktion bei 10ºC bis 100ºC erreicht werden. Das Formaldehydpolymer kann im Überschuß verwendet werden und wird vorzugsweise im Verhältnis von 1 bis 10 Äquivalenten verwendet. [Schritt 3] Einführung von
  • Die Hydroxylgruppe des Isochromanderivats (7) kann leicht in eine Abgangsgruppe [Verbindung (8)] überführt werden. Die bevorzugte Abgangsgruppe ist Tosyloxy oder Halogen, z. B. Brom, Iod oder dergleichen. Diese Überführungsreaktion kann durch eine an sich bekannte Technik erfolgen (z. B. die in dem vor stehend zitierten "Comprehensive Organic Transformation" beschriebenen Techniken). Die Überführung in Tosyloxy kann zum Beispiel durch Umsetzen von (7) mit p-Toluolsulfonylchlorid (1 bis 2 Äquivalente) in Gegenwart einer organischen Base (1 bis 5 Äquivalente), z. B. Triethylamin, in einem halogenierten Kohlenwasserstofflösungsmittel (z. B. Dichlorethan, Dichlormethan usw.) bei 0ºC bis 30ºC erreicht werden. Die Iodverbindung kann durch Umsetzen der Tosylverbindung mit Natriumiodid (1 bis 5 Äquivalente) in einem inerten Lösungsmittel erhalten werden. Vorzugsweise ist die Reaktionstemperatur 10ºC bis 60ºC und die Reaktionszeit ist 10 Minuten bis 5 Stunden. Das besonders bevorzugte inerte Lösungsmittel ist Aceton, Methylethylketon oder dergleichen.
  • Die Zielverbindung dieser Erfindung kann durch Verwenden des entsprechenden Amins
  • und Ausführen der Reaktion in Abwesenheit oder Gegenwart eines inerten Lösungsmittels (z. B. Acetonitril, DMF, Aceton oder ein alkoholisches Lösungsmittel) 1 bis 24 Stunden bei 10ºC bis 100ºC synthetisiert werden. Der bevorzugte Anteil HN-R¹R² ist 1 bis 3 Äquivalente und diese Reaktion kann glatt in Gegenwart einer anorganischen Base, z. B. Kaliumcarbonat, oder eines organischen Amins, z. B. Triethylamin, ausgeführt werden. Obschon der Typ und die Menge der Base mit den verschiedenen Aminen schwanken kann, wird die Base bevorzugt in einem Anteil von 2 bis 4 Äquivalenten verwendet. Herstellungsverfahren 1
    • < Herstellungsverfahren 2> Synthese eines Derivats in Isochinolinform
  • Die Verbindung, in der X -NR³- oder ein Stickstoffatom darstellt, kann durch das folgende Verfahren hergestellt werden.
    • [Schritt 4] Synthese von Aminoalkohol (10)
  • Der Aminoalkohol (10) kann durch Unterziehen des im Laufe von Schritt 1 erhaltenen Cyanoesters (2) der direkten Reduktion oder des Iminoalkohols (3) einer Reduktionsreaktion erhalten werden.
  • Bei dem Verfahren der direkten Reduktion des Cyanoesters (2) wird das Cyanoesterderivat (2) mit mindestens 4 Äquivalenten eines Metallhydrids (z. B. Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, Diboran, Natriumborhydrid usw.), gegebenenfalls in Gegenwart von Aluminiumchlorid, Kobaltchlorid oder dergleichen, in einem Etherlösungsmittel (z. B. THF, Ethylether usw.) oder einem aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittel (z. B. Toluol) behandelt. Wenn Lithiumaluminiumhydrid (4 bis 10 Äquivalente) verwendet wird, ist die Reaktionstemperatur vorzugsweise 20ºC bis 80ºC und die Reaktionszeit ist vorzugsweise 0,5 bis 12 Stunden.
  • Dieselben Reaktionsbedingungen können auf die Reduktion von Iminoalkohol (10) angewandt werden. [Schritt 5] Formylierung der Aminogruppe und Einführung von
  • Die Aminogruppe des Aminoalkohols (10) wird durch Behandeln von (10) mit einem Ameisensäure-Niederfettsäureanhydrid-System und anschließendes Alkalisieren unter Erhalten von Verbindung (11) selektiv formyliert. Diese Formylierungsreaktion verläuft leicht, wenn die Ausgangsverbindung (10) in einem Überschuß (3 bis 10 Äquivalente) Ameisensäure und 1 bis 1,5 Äquivalenten eines Fettsäureanhydrids gelöst und 1 bis 24 Stunden bei 0ºC bis 30ºC gerührt wird. Im nachfolgenden Alkalisierungsschritt wird das Produkt in einem alkoholischen Lösungsmittel gelöst und zusammen mit zum Beispiel einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxid (1 bis 5 Äquivalente) 30 Minuten bis 5 Stunden bei 0ºC bis 40ºC gerührt. Dieses Verfahren ergibt das Formamid (11).
  • Die Überführung von Hydroxyl in eine Abgangsgruppe und die Einführung von
  • kann wie in Schritt 3 beschrieben durchgeführt werden.
    • [Schritt 6] Bildung des Isochinolinringes
  • Die Bildung des Isochinolinringes kann durch eine säurekatalysierte Reaktion bewerkstelligt werden. Obschon eine Vielfalt an Säurekatalysatoren verwendet werden kann, ist Polyphosphorsäure besonders bevorzugt.
  • So werden das Formamid (13) und ein Überschuß (5 bis 100 Äquivalente) Polyphosphorsäure 1 bis 5 Stunden unter Rühren zusammen auf 100ºC bis 200ºC erhitzt, wodurch die Dihydroisochinolinverbindung (14) erhalten wird.
  • Die Überführung in die Tetrahydroisochinolinverbindung (15) kann durch eine an sich bekannte Reduktionsreaktion (z. B. das Verfahren unter Verwenden eines Metallhydrids oder die katalytische Reduktion unter Verwenden eines Metallkatalysators) erreicht werden.
  • Die Reduktionsreaktion unter Verwenden eines Metallhydrids kann durch 5 Minuten bis 5 Stunden Rühren der Ausgangsverbindung zusammen mit Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Diboran, Lithiumborhydrid oder dergleichen (1-10 Äquivalente) in einem alkoholischen Lösungsmittel oder einem Etherlösungsmittel bei -20ºC bis 40ºC erreicht werden.
  • Wenn ein katalytisches Reduktionsverfahren unter Verwenden eines Metallkatalysators gewählt wird, kann die Reduktion unter Verwenden von Raney-Nickel, Platinoxid, Palladiummetall, Palladium auf Kohle oder dergleichen in einem alkoholischen Lösungsmittel oder einem Etherlösungsmittel 1 bis 18 Stunden bei 10ºC bis 100ºC und einem Wasserstoffdruck von mindestens 1 Atmosphäre ausgeführt werden. Der bevorzugte Wasserstoffdruck ist 1 bis 10 Atmosphären.
    • [Schritt 7]
  • Die Einführung der Substituentengruppe R³ in das Ringstickstoffatom des Tetrahydroisochinolinderivats (15) kann durch an sich bekannte Verfahren erreicht werden.
  • Die Einführung einer Alkylgruppe kann zum Beispiel durch Verwenden eines Alkylhalogenids oder durch reduktive Alkylierung unter Verwenden eines Alkylaldehyds erreicht werden.
  • Bei der reduktiven Alkylierung als Beispiel kann die Reaktion durch Verwenden eines Überschusses (1 bis 10 Äquivalente) Formalin oder eines Alkylaldehyds (1 bis 10 Äquivalente) in einem alkoholischen Lösungsmittel in Anwesenheit von Raney-Nickel, Platinoxid, Palladiumnetall, Palladium auf Kohle oder dergleichen während 1 bis 18 Stunden bei 10ºC bis 100ºC und einem Wasserstoffdruck von mindestens 1 Atmosphäre bewerkstelligt werden. Der bevorzugte Bereich des Wasserstoffdruckes ist 1 bis 10 Atmosphären.
  • Bezüglich der Reaktion mit einem Alkylhalogenid kann die Alkylverbindung unter Verwenden eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxids, -carbonats oder -bicarbonats (z. B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid usw.) oder einer starken Base (z. B. Natriumhydrid, Lithiumhydrid usw.) in Acetonitril, DMF und/oder einem Etherlösungsmittel 1 bis 100 Stunden bei einer Temperatur von 10 bis 100ºC synthetisiert werden.
  • Im Falle der Acylierung oder Carbamoylierung wird die Reaktion mit dem entsprechenden Isocyanat oder Acylchlorid in einem halogenierten Kohlenwasserstofflösungsmittel (z. B. Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform usw.) 5 Minuten bis 24 Stunden bei einer Reaktionstemperatur von -20ºC bis 50ºC ausgeführt. Diese Reaktion kann in Gegenwart einer organischen Base, z. B. Triethylamin, oder einer anorganischen Base, z. B. ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxid, -carbonat oder -bicarbonat (z. B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid usw.) (Katalysatormenge bis zu 10 Äquivalenten) ausgeführt werden.
  • Zur funktionellen Überführung oder Abwandlung von
  • können verschiedene an sich bekannte Reaktionen wie etwa Oxidation, Reduktion, Alkylierung und Acylierung in Kombination unter Liefern anderer Derivate durchgeführt werden. < Herstellungsverfahren 2>
  • Die verschiedenen Ausgangsverbindungen und Salze für die Zielverbindung (I) dieser Erfindung können durch bekannte Verfahren wie etwa Lösungsmittelextraktion, pH-Einstellung, Rückverteilung, Aussalzen, Kristallisation, Umkristallisation und Chromatographie isoliert beziehungsweise gereinigt werden, aber jedes die entsprechende Verbindung oder Salz enthaltende Reaktionsgemisch kann direkt dem nächsten Reaktionsschritt zugeführt werden.
  • Bei den entsprechenden erfindungsgemäßen Reaktionen und den entsprechenden Reaktionen zum Synthetisieren der Ausgangs- oder Zwischenverbindungen können immer wenn eine Verbindung eine Amino-, Carboxyl- und/oder Hydroxygruppe aufweist, derartige Gruppen vorher mit einer geeigneten Schutzgruppe, die gemeinhin in der Peptid- oder sonstigen Chemie verwendet wird, geschützt werden und die Zielverbindung kann schließlich durch Entfernen der Schutzgruppe nach Bedarf erhalten werden.
  • Die Schutzgruppe, die zum Schutz der Aminogruppe verwendet werden kann, schließt C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl (z. B. Formyl, Acetyl, Ethylcarbonyl usw.), C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl usw.), Benzoyl, C&sub7;&submin;&sub1;&sub0;-Aralkylcarbonyl (z. B. Benzylcarbonyl usw.), Trityl, Phthaloyl und N,N-Dimethylaminomethylen ein, ist aber nicht darauf begrenzt. Diese Gruppen können jeweils 1-3 Substituenten, z. B. Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod) und Nitro, aufweisen.
  • Die Schutzgruppe, die zum Schutz der Carboxylfunktion verwendet werden kann, schließt C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl usw.), Phenyl, Trityl und Silyl ein, ist aber nicht darauf beschränkt. Diese Gruppen können jeweils 1-3 Substituentengruppen wie etwa Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom und Iod), C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl (z. B. Formyl, Acetyl, Ethylcarbonyl, Butylcarbonyl usw.) und Nitro aufweisen.
  • Die Schutzgruppe, die zum Schutz der Hydroxyfunktion verwendet werden kann, schließt C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl usw.), Phenyl, C&sub7;&submin;&sub1;&sub0;- Aralkyl (z. B. Benzyl), C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl (z. B. Formyl, Acetyl, Ethylcarbonyl usw.), Benzoyl, C&sub7;&submin;&sub1;&sub0;-Aralkylcarbonyl (z. B. Benzylcarbonyl usw.), Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl und Silyl ein, ist aber nicht darauf beschränkt. Diese Gruppen können jeweils 1-3 Substituentengruppen wie etwa Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom und Iod), C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl usw.), Phenyl, C&sub7;&submin;&sub1;&sub0;-Aralkyl (z. B. Benzyl) und Nitro aufweisen.
  • Obschon diese Schutzgruppen durch verschiedene, an sich bekannte oder dazu analoge Verfahren entfernt werden können, können die eine Säure, eine Base, ultraviolettes Licht, Hydrazin, Phenylhydrazin, Natrium-N-methyldithiocarbamat, Tetrabutylammoniumfluorid und Palladiumacetat verwendenden Verfahren jeweils selektiv angewandt werden.
  • Die Verbindung (I) dieser Erfindung oder ihr pharmazeutisch annehmbares Salz hemmen bei der Verabreichung an den Menschen und andere Säugetiere (z. B. Maus, Ratte, Kaninchen, Hund, Rind, Schwein usw.) dank ihrer GnRH-Rezeptor-antagonistischen Aktivität die Ausscheidung von Gonadotropin unter Modulieren des Steroidhormon-Blutspiegels, so daß sie als Ovulationshemmer, die Eieinnistung verhinderndes Mittel oder als vorbeugendes und therapeutisches Mittel bei verschiedenen Krankheiten wie etwa Amenorrhö, Prostatakrebs, Prostatahypertrophie, Endometriose, Hysteromyom, Brustkrebs, Akne, Frühreife, prämenstruelles Syndrom, polyzystisches Ovarsyndrom, Hypophysentumor und Hyperandrogenismus sicher beim Menschen verwendet werden können.
  • Die Verbindung (I) dieser Erfindung oder ihr pharmazeutisch annehmbares Salz können als Kontrazeptivum für Frau oder Mann, als ovulationsauslösendes Mittel bei der Frau, als Brunstregler bei Tieren, zur Qualitätsverbesserung eßbaren Fleisches, als Wachstumsförderer bei Tieren oder als die Eiablage förderndes Mittel bei Fischen sicher verwendet werden.
  • Die Verbindung (I) dieser Erfindung oder ihr pharmazeutisch annehmbares Salz können zusammen mit einem steroidalen oder nichtsteroidalen Antiandrogenmittel wirkungsvoll verwendet werden.
  • Die Verbindung (I) dieser Erfindung und ein pharmazeutisch annehmbares Salz weisen eine Wirkung des Antagonisierens der Monoaminaufnahme durch Synapsen und eines übermäßigen Calciumioneneinstroms in Neuronen beim Menschen und anderen Säugetieren (z. B. Maus, Ratte, Kaninchen, Hund, Vieh, Schwein usw.) auf und können bei der Verhütung und Behandlung verschiedener Krankheiten einschließlich seelischer Störungen wie etwa Depression, Angst, Alkoholabhängigkeit, Appetitstörungen, Panikattacken, Obsessionssyndrom usw., neurodegenerativer Krankheiten wie etwa Parkinson-Krankheit, Alzheimer-Krankheit usw., Epilepsie, Krampf und cerebrovaskulären Störungen wie etwa cerebrale Apoplexie, Hirninfarkt usw., insbesondere beim Menschen sicher verwendet werden.
  • Die Verbindung (I) dieser Erfindung oder ein Salz zeigen ein niedriges toxisches Potential und ein niedriges Nebenwirkungsrisiko. Die orale akute Toxizität (LD&sub5;&sub0;) der Verbindung ist in Ratten mindestens 100 mg/kg.
  • Die Verbindung (I) dieser Erfindung oder ein Salz können in unverdünnter Form oder in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die durch eine an sich bekannte pharmazeutische Technologie unter Verwenden medizinisch annehmbarer Träger, zum Beispiel Tabletten (einschließlich Dragees, filmüberzogener Tabletten usw.), Pulver, Granulate, Kapseln (einschließlich Weichkapseln), Elixiere, Injektionen, Suppositorien, Tabletten mit kontrollierter Freisetzung und anderer Wirkstoffzuführungssysteme oral oder anders sicher verabreicht werden. Die Dosierung hängt von der Person, dem Verabreichungsweg, Krankheitstyp und anderen Faktoren ab. Wird jedoch die orale Behandlung von cerebraler Apoplexie als Beispiel genommen, ist die empfohlene Tagesdosis für einen durchschnittlichen Erwach senen (KG 60 kg) 0,1 bis 500 mg, vorzugsweise 10 bis 100 mg, wobei die Dosis in einer Einzeldosis oder in wenigen verteilten Dosen am Tag verabreicht werden kann.
  • Der pharmazeutisch annehmbare Träger, der verwendet werden kann, schließt die organischen und anorganischen Träger ein, die gemeinhin auf pharmazeutischem Gebiet verwendet werden, einschließlich Arzneimittelträger, Gleitmittel, Bindemittel, Zerfallhilfsmittel usw. bei festen Zusammensetzungen und Lösungsmittel, Löslichmacher, Suspendiermittel, Isotoniemittel, Puffer, Lokalanästhetika usw. bei flüssigen Zusammensetzungen. Wo es notwendig ist, können auch verschiedene Additive wie etwa Konservierungsmittel, Antioxidantien, Farbstoffe, Süßstoffe usw. eingesetzt werden. Der bevorzugte Arzneimittelträger schließt Lactose, Sucrose, D-Mannit, Stärke, kristalline Cellulose, leichtes Kieselsäureanhydrid usw. ein. Das bevorzugte Gleitmittel schließt unter anderem Magnesiumstearat, Calciumstearat, Talk und kolloidales Siliziumoxid ein. Das bevorzugte Bindemittel schließt unter anderem kristalline Cellulose, Sucrose, D-Mannit, Dextrin, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Polyvinylpyrrolidon ein. Das bevorzugte Zerfallhilfsmittel schließt Stärke, Carboxymethylcellulose, Calciumcarboxymethylcellulose, Natriumcroscarmellose, Natriumcarboxymethylstärke und so weiter ein. Das bevorzugte Lösungsmittel schließt unter anderem Wasser zur Injektion, Alkohole, Propylenglykol, Macrogole, Sesamöl und Maisöl ein. Der bevorzugte Löslichmacher schließt Polyethylenglykol, Propylenglykol, D-Mannit, Benzoesäurebenzylester, Ethanol, Trisaminomethan, Cholesterol, Triethanolamin, Natriumcarbonat und Natriumcitrat ein, ohne darauf beschränkt zu sein. Das bevorzugte Suspendiermittel schließt verschiedene Tenside wie etwa Stearyltriethanolamin, Natriumlaurylsulfat, Laurylaminopropionsäure, Lecithin, Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Glycerylmonostearat usw. und verschiedene hydrophile makromolekulare Substanzen wie etwa Polyvinylalkohol, Polyvinylpyr rolidon, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und so weiter ein. Das bevorzugte Isotoniemittel schließt Natriumchlorid, Glycerin und D-Mannit ein, ohne darauf beschränkt zu sein. Der bevorzugte Puffer schließt unter anderem Phosphat-, Acetat-, Carbonat- und Citratpufferlösungen ein. Das bevorzugte Lokalanästhetikum schließt unter anderem Benzylalkohol ein. Das bevorzugte Konservierungsmittel schließt p-Hydroxybenzoesäureester, Chlorbutanol, Benzylalkohol, Phenethylalkohol, Dehydroessigsäure, Sorbinsäure und so weiter ein, ohne darauf beschränkt zu sein. Das bevorzugte Antioxidans schließt Sulfite, Ascorbinsäure und so weiter ein.
  • Die Verbindung (I) dieser Erfindung oder ein Salz hemmen dank ihrer GnRH-Rezeptor-antagonistischen Aktivität die Sekretion von Gonadotropin in Säugern unter Kontrollieren der Steroidgeschlechtshormonspiegel und können insbesondere beim Menschen eine Wirksamkeit bei der Prophylaxe und Therapie verschiedener Krankheiten zeigen.
  • Typische Beispiele ihrer Anwendung sind die Hemmung der Ovulation oder der Eieinnistung bei Säugetieren und die Verhütung und Behandlung von Amenorrhö, Prostatakrebs, Prostatahypertrophie, Endometriose, Brustkrebs, Akne, Frühreife, prämenstruellem Syndrom, polyzystischem Ovarsyndrom und Hyperandrogenismus.
  • Außerdem sind die Verbindung (I) dieser Erfindung oder ein Salz zur Verbesserung der Fleischqualität brauchbar.
  • Die GnRH-Rezeptor-antagonistische Zusammensetzung dieser Erfindung ermöglicht, wenn sie in Kombination mit einem GnRH- Rezeptor-Antagonisten bei Säugetieren, insbesondere weiblichen Tieren verwendet wird, die Kontrolle des endogenen Gonadotropinspiegels und den Erhalt eines geeigneten Spiegels und kön nen ein wirkungsvolles therapeutisches Mittel zum Auslösen der Ovulation liefern.
  • Die Zielverbindung (I) dieser Erfindung und ein Salz weisen ferner eine Aktivität des Antagonisierens der synaptischen Aufnahme von Monoaminen wie etwa Norepinephrin (NE) und Serotonin (5-HT) und des übermäßigen Einströmens von Calciumionen auf und können daher bei der Verhütung und Behandlung verschiedener Krankheiten einschließlich seelischer Störungen wie etwa Depression, Angst, Alkoholabhängigkeit, Appetitstörung, Schreckschlag, Obsessionssyndrom usw., neurodegenerativer Krankheiten wie etwa Parkinson-Krankheit, Alzheimer-Krankheit usw., Epilepsie, Krampf und cerebrovaskulärer Störungen wie etwa cerebraler Apoplexie, Hirninfarkt usw. und Hirnschäden aufgrund eines Verkehrsunfalls insbesondere bei Menschen sicher verwendet werden.
  • Die folgenden Bezugsbeispiele, Beispiele und Versuchsbeispiele sind dazu bestimmt, diese Erfindung in weiteren Einzelheiten zu beschreiben. Es versteht sich, daß diese Beispiele nur zur Veranschaulichung bestimmt sind und keinesfalls die Erfindung einschränken und daß viele Änderungen und Abwandlungen durchgeführt werden können, ohne vom Geist und Umfang der Erfindung abzuweichen.
  • Der in den folgenden Bezugsbeispielen und Beispielen verwendete Ausdruck "Raumtemperatur" bedeutet den Bereich von 0-30ºC. Die Bedeutungen der verschiedenen verwendeten Symbole sind wie folgt.
  • s: Singulett
  • d: Dublett
  • t: Triplett
  • q: Quartett
  • m: Multiplett
  • br: breit
  • J: Kopplungskonstante
  • Hz: Hertz
  • CDCl&sub3;: Deuterochloroform
  • THF: Tetrahydrofuran
  • DMF: N,N-Dimethylformamid
  • DMSO: Dimethylsulfoxid
  • ¹H-NMR: kernmagnetisches Protonenresonanzspektrum (NMR-Spektren wurden in der freien Form gemessen)
    • Bezugsbeispiel 1-1 2-(p-Fluorphenyl)-2-phenylacetonitril
  • Einer Lösung von p-Fluormandelsäurenitril (45 g) in Benzol (90 g) wurde bei 5-10ºC unter fortwährendem Rühren portionsweise Schwefelsäure (85 ml) zugesetzt. Nach Abschluß der portionsweisen Zugabe wurde das Gemisch 30 Minuten weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend mit Wasser (500 ml) verdünnt und mit Essigsäureethylester (2 · 300 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Liefern eines farblosen Öls (59,5 g) getrocknet.
  • Durch Verwenden des entsprechenden Mandelsäurenitrilderivats und Chlorbenzol wurden die folgenden Verbindungen 1-2 beziehungsweise 1-3 in ansonsten derselben Weise wie Bezugsbeispiel 1-1 synthetisiert.
    • Verbindung 1-2: 2-(p-Chlorphenyl)-2-phenylacetonitril Verbindung 1-3: Bis(p-chlorphenyl)acetonitril
  • Die Strukturformeln, physikalischen Eigenschaften und NMR- Spektren der vorstehenden Verbindungen werden in Tabelle 1 dargestellt. Tabelle 1
    • Bezugsbeispiel 2-1 3-Cyano-3,3-diphenylpropionsäureethylester
  • Einer Lösung von Diphenylacetonitril (1 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde 60%iges Natriumhydrid (0,25 g) portionsweise unter Eiskühlen und Rühren zugesetzt. Nach Abschluß der portionsweisen Zugabe wurde das Gemisch 15 Minuten weitergerührt. Anschließend wurde Bromessigsäureethylester (0,69 ml) tropfenweise hinzugesetzt und das Gemisch wurde 30 Minuten weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend mit Wasser verdünnt und die organische Schicht wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie (Hexan/Essigsäureethylester) unter Liefern der Titelverbindung (1,2 g) als farbloses Pulver gereinigt.
    • Bezugsbeispiel 2-2 4-Cyano-4,4-diphenylbuttersäureethylester
  • Einer ethanolischen Lösung (100 ml) von Diphenylacetonitril (28 g) wurde DBU (6 ml) und Acrylsäureethylester (30 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde erhitzt und 16 Stunden bei 80ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wurden dem Reaktionsgemisch 200 ml 2N Salzsäure zugesetzt, das anschließend mit Isopropylether extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat) und unter vermindertem Druck eingeengt. Die sich daraus ergebenden rohen Kristalle wurden aus Hexan/Isopropylether unter Liefern von 4- Cyano-4,4-diphenylbuttersäureethylester (34 g) umkristallisiert.
  • In derselben Weise wie vorstehend wurden die Bezugsverbindungen 2-3 - 6 synthetisiert.
    • Verbindung 2-3: 4-Cyano-4-(p-fluorphenyl)-4-phenylbuttersäureethylester Verbindung 2-4: 4-Cyano-4-(p-chlorphenyl)-4-phenylbuttersäureethylester Verbindung 2-5: 4-Cyano-4,4-bis(p-chlorphenyl)buttersäureethylester Verbindung 2-6: 5-Cyano-5,5-diphenylpentansäureethylester
  • Die Strukturformeln, physikalischen Eigenschaften und NMR- Spektren dieser Verbindungen werden in Tabelle 2 dargestellt. Tabelle 2
    • Bezugsbeispiel 3-1 2,2-Diphenyl-1,4-butanol
  • In wasserfreiem THF (80 ml) wurde &alpha;,&alpha;-Diphenyl-&gamma;-butyrolacton (7 g) gelöst, gefolgt von der Zugabe von Lithiumaluminiumhydrid (1 g) unter Eiskühlen und das Gemisch wurde 3 Stunden unter denselben Bedingungen gerührt. Anschließend wurde unter Eiskühlen tropfenweise eine gesättigte wäßrige Lösung von Rochelle-Salz unter Ausfällen der Aluminium- und anderen anorganischen Materialien zugesetzt. Der Überstand wurde durch Dekantieren abgenommen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde aus Isopropylether unter Liefern von 2,2-Diphenyl-1,4-butandiol (7 g) umkristallisiert.
    • Bezugsbeispiel 3-2 2-Diphenyl-1,5-pentandiol
  • In THF (120 ml) wurde 4-Cyano-4,4-diphenylbuttersäureethylester (24 g) gelöst und die Lösung wurde unter Eiskühlen portionsweise einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (4,2 g) in THF (200 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Eiskühlen gerührt, wobei am Ende des Zeitraums 2N Salzsäure (200 ml) zugesetzt wurde und das Gemisch 2 Stunden erhitzt und bei 60ºC gerührt wurde. Anschließend wurde dem Reaktionsgemisch Essigsäureethylester (400 ml) zugesetzt und die organische Schicht wurde abgetrennt, gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in THF (200 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von Lithiumaluminiumhydrid (4 g) unter Eiskühlen. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter denselben Bedingungen gerührt, wonach dem Reaktionsgemisch unter Eiskühlen eine gesättigte wäßrige Lösung von Rochelle-Salz unter Ausfällen des Aluminium- und anderen anorganischen Materials zugesetzt wurde. Der Überstand wurde durch Dekantieren abgenommen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rück stand wurde aus Isopropylether/Essigsäureethylester unter Liefern von 2-Diphenyl-1,5-pentandiol (20,5 g) umkristallisiert.
  • In derselben Weise wie in Bezugsbeispiel 3-2 wurden die folgenden Verbindungen 3-3 - 6 synthetisiert.
    • Verbindung 3-3: 2-(p-Fluorphenyl)-2-phenyl-1,5-pentandiol Verbindung 3-4: 2-(p-Chlorphenyl)-2-phenyl-1,5-pentandiol Verbindung 3-5: 2,2-Bis(p-chlorphenyl)-1,5-pentandiol Verbindung 3-6: 2,2-Diphenyl-1,6-hexandiol
  • Die Strukturformeln, physikalischen Eigenschaften und NMR- Spektren der vorstehenden Verbindungen werden in Tabelle 3 dargestellt. Tabelle 3
    • Bezugsbeispiel 4-1 4-(2-Hydroxyethyl)-4-phenylisochroman
  • In Trifluoressigsäure (50 ml) wurde 2,2-Diphenyl-1,4-butandiol (5 g) gelöst, gefolgt von der Zugabe von Paraformaldehyd (1,7 g) und das Gemisch wurde erhitzt und 2 Stunden bei 50ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst, mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethanol (100 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von Natriumhydroxid (4 g) und Wasser (50 ml) und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen unter vermindertem Druck wurde der Rückstand in Essigsäureethylester gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwenden von Isopropylether/Essigsäureethylester als Elutionsmittel unter Liefern von 4-(2-Hydroxyethyl)-4-phenylisochroman (4,5 g) als Elutionsmittel gereinigt.
  • In derselben Weise wie in Bezugsbeispiel 4-1 wurden die folgenden Bezugsbeispielverbindungen 4-2-6 synthetisiert.
    • Verbindung 4-2: 4-(3-Hydroxypropyl)-4-phenylisochroman Verbindung 4-3: 4-(p-Fluorphenyl)-4-(3-hydroxypropyl)isochroman Verbindung 4-4: 4-(p-Chlorphenyl)-4-(3-hydroxypropyl)isochroman Verbindung 4-5: 7-Chlor-4-(p-chlorphenyl)-4-(3-hydroxypropyl)isochroman Verbindung 4-6: 4-(4-Hydroxybutyl)-4-phenylisochroman
  • Die Strukturformeln, physikalischen Eigenschaften und NMR- Spektren der entsprechenden Verbindungen werden in Tabelle 4 dargestellt. Tabelle 4
    • Bezugsbeispiel 5-1 4-(2-Iodethyl)-4-phenylisochroman
  • In Dichlormethan (20 ml) wurde 4-(2-Hydroxyethyl)-4-phenylisochroman (1 g) gelöst, gefolgt von der Zugabe von Tosylchlorid (0,85 g) und Triethylamin (1,5 ml) unter Eiskühlen. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach 2N Salzsäure hinzugesetzt wurde und das Gemisch mit Isopropylether extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Aceton (50 ml) gelöst und nach der Zugabe von Natriumiodid (2 g) wurde die Lösung erhitzt und 24 Stunden bei 50ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Isopropylether extrahiert und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde auf eine Kieselgelsäule aufgebracht und mit Isopropylether unter Liefern von 4-(2-Iodethyl)-4-phenylisochroman als Öl eluiert.
  • In derselben Weise wie in Bezugsbeispiel 5-1 wurden die folgenden Referenzbeispiele 5-2 - 6 synthetisiert.
    • Verbindung 5-2: 4-(3-Iodpropyl)-4-phenylisochroman Verbindung 5-3: 4-(p-Fluorphenyl)-4-(3-iodpropyl)isochroman Verbindung 5-4: 4-(p-Chlorphenyl)-4-(3-iodpropyl)isochroman Verbindung 5-5: 7-Chlor-4-(p-chlorphenyl)-4-(3-iodpropyl)isochroman Verbindung 5-6: 4-(4-Iodbutyl)-4-phenylisochroman
  • Die Strukturformeln, physikalischen Eigenschaften und NMR- Spektren der entsprechenden Verbindungen werden in Tabelle 5 dargestellt. Tabelle 5
    • Bezugsbeispiel 6-1 1-Benzoyl-2-(2-phenylethyl)-2-piperidincarbonitril
  • 200 ml 140 mMol Lithiumdiisopropylamid enthaltendem Tetrahydrofuran wurden 15 g festes 1-Benzoyl-2-piperidincarbonitril bei -78ºC zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt, wonach 100 ml 33,2 g Phenethyliodid enthaltendes Tetrahydrofuran tropfenweise bei -78ºC zugesetzt wurden. Nach Abschluß der tropfenweisen Zugabe wurde die Temperatur des Reaktionsgemisches allmählich auf 0ºC erhöht. Anschließend wurde Wasser zugesetzt und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester weiter extrahiert. Die zusammengefaßte organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde anschließend abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwenden von Essigsäureethylester-Hexan (1 : 2) als Elutionsmittel gereinigt. Die die gewünschte Verbindung enthaltende Lösung wurde unter vermindertem Druck destilliert und der sich daraus ergebende Feststoff wurde aus Essigsäureethylester-Hexan unter Liefern von 17,3 g farblosen Kristallen umkristallisiert.
  • Schmp.: 65-67ºC
  • ¹N-NMR (ppm. CDCl&sub3;) 1.52-2.00 (4H, m), 2.19 (2H, t, J = 6Hz), 2.37-2.98 (4H, m), 3.29-3.57 (2H, m), 7.13-7.56 (10H, m)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;N&sub2;O
  • Ber. C 79.21; H 6.96; N 8.80
  • Gef. C 79.13; H 6.89; N 8.64
  • In derselben Weise wie in Bezugsbeispiel 6-1 wurden die folgenden Verbindungen synthetisiert.
    • Bezugsbeispiel 6-2 1-Benzoyl-2-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2-piperidincarbonitril Bezugsbeispiel 6-3 1-Benzoyl-2-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-2- piperidincarbonitril Bezugsbeispiel 6-4 1-Benzoyl-2-[2-thienylethyl]-2-piperidincarbonitril
  • Die Strukturformeln, physikalischen Eigenschaften und NMR- Spektren der entsprechenden Verbindungen werden in Tabelle 6 dargestellt. Tabelle 6
    • Bezugsbeispiel 6-5 3,4-Dihydrospiro[naphthalin-2(1H),2'-piperidin]-1-on-hydrochlorid
  • In 250 ml 1,2-Dichlorethan wurden 7,64 g 1-Benzoyl-2-(2-phenylethyl)-2-piperidincarbonitril gelöst. Anschließend wurden 8,0 g Aluminiumchlorid zugesetzt und das Gemisch wurde 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und vorsichtig in 10%ige wäßrige Natriumhydroxidlösung gegossen. Anschließend wurde Methylenchlorid und Wasser zur Extraktion zugesetzt. Die Methylenchloridschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Dem Rückstand wurden 100 ml Methanol und 100 ml 20%ige wäßrige Natriumhydroxidlösung zugesetzt und das Gemisch wurde 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nachdem man das Reaktionsgemisch hatte abkühlen lassen, wurde das Methanol abdestilliert und Methylenchlorid und Wasser wurden zur Extraktion zugesetzt. Die Methylenchloridschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde anschließend abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Aluminiumoxid-Säulenchromatographie unter Verwenden eines Essigsäureethylester-Hexan-Lösungsmittelsystems chromatographiert und das die gewünschte Verbindung enthaltende Eluat wurde unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde mit 6,0 ml 4N methanolischer HCl unter Liefern eines Feststoffes behandelt. Dieser Feststoff wurde aus Methylenchlorid unter Liefern von 3,0 g farblosen Kristallen umkristallisiert.
  • Schmp. 222-223ºC
  • ¹H-NMR (ppm, CDCl&sub3;) 1.37-1.85 (5H, m), 1.92-2.14 (3H, m) , 2.44 (1H, dt, J = 7Hz, 5Hz), 2.76-3.16 (4H, m), 7.20-7.52 (3H, m), 8.29 (1H, dd, J = 8Hz, 1Hz)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub8;ClNO·H&sub2;O
  • Ber. C 62,33; H 7,47; N 5,19
  • Gef. C 62,39; H 7,27; N 5,42
  • In derselben Weise wie Bezugsbeispiel 6-5 wurden die folgenden Verbindungen synthetisiert.
    • Bezugsbeispiel 6-6 3,4-Dihydro-6-methoxyspiro[naphthalin-2(1H),2'-piperidin]-1- on-hydrochlorid Bezugsbeispiel 6-7 3,4-Dihydro-8-methoxyspiro[naphthalin-2(1H),2'-piperidin]-1- on-hydrochlorid Bezugsbeispiel 6-8 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxyspiro[naphthalin-2(1H),2'-piperidin]- 1-on-hydrochlorid Bezugsbeispiel 6-9 6,7-Dihydrospiro[benzo(b)thiophen-5(4H),2'-piperidin]-4-on- hydrochlorid
  • Die Strukturformeln, physikalischen Eigenschaften und NMR- Spektren der entsprechenden Verbindungen werden in Tabelle 7 dargestellt. Tabelle 7
    • Bezugsbeispiel 6-10 3,4-Dihydrospiro[naphthalin-2(1H),2'-piperidin]-1-ol
  • In 20 ml Methanol wurden 0,80 g 3,4-Dihydrospiro[naphthalin- 2(1H),2'-piperidin]-1-on gelöst. Anschließend wurden portionsweise 0,15 g Natriumborhydrid zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt, wonach es mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert wurde. Die Methylenchloridschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde anschließend abdestilliert. Der feste Rückstand wurde aus Methylenchlorid-Ether unter Liefern von 0,25 g weißen Kristallen umkristallisiert.
  • Schmp. 125-127ºC
  • ¹H-NMR (ppm, CDCl&sub3;) 1.32-1.98 (8H, m), 2.28 (1H, q, J = 7Hz), 2.74-2.94 (4H, m), 4.37 (1H, s), 7.07-7.28 (4H, m), 7.40-7.52 (1H, m)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub9;NO
  • Ber. C 77.38; H 8.81; N 6.45
  • Gef. C 77.16; H 8.84; N 7.01
  • In derselben Weise wie Bezugsbeispiel 6-10 wurden die folgenden Verbindungen synthetisiert.
    • Bezugsbeispiel 6-11 3,4-Dihydro-6-methoxyspiro[naphthalin-2(1H),2'-piperidin)-1-ol Bezugsbeispiel 6-12 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxyspiro[naphthalin-2(1H),2'-piperidin)- 1-ol-hydrochlorid Bezugsbeispiel 6-13 6,7-Dihydrospiro[benzo[b]thiophen-5(4H),2'-piperidin)-4-olhydrochlorid
  • Die Strukturformeln, physikalischen Eigenschaften und NMR- Spektren der entsprechenden Verbindungen werden in Tabelle 8 dargestellt. Tabelle 8
    • Bezugsbeispiel 6-14 3,4-Dihydrospiro[naphthalin-2(1H),2'-piperidin]-hydrochlorid
  • (1) 200 ml einer 3,36 g 3,4-Dihydrospiro[naphthalin-2(1H),2'- piperidin]-1-on enthaltenden Methylenchloridlösung wurden 2,6 g Kaliumcarbonat zugesetzt. Anschließend wurden 50 ml einer 3,4 ml Trifluoracetanhydrid enthaltenden Methylenchloridlösung tropfenweise bei 0ºC zugesetzt und das Gemisch wurde 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridschicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde anschließend abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwenden von Essigsäureethylester/Hexan (1 : 2) als Elutionsmittel gereinigt und das die gewünschte Verbindung enthaltende Eluat wurde unter vermindertem Druck destilliert. Der feste Rückstand wurde aus Essigsäureethylester-Hexan unter Liefern von 4,86 g 1'-Trifluoracetyl-3,4-dihydrospiro[naphthalin-2(1H),2'-piperidin]-1-on als farblose Nadeln umkristallisiert.
  • Schmp. 97-100ºC
  • ¹H-NMR (ppm, CDCl&sub3;) 1.60-2.25 (7H, m), 2.67-3.16 (3H, m), 3.35-3.53 (1H, m), 3.82-3.98 (1H, m), 7.16-7.52 (3H, m), 8.20 (1H, dd, J = 8Hz, 1.2 Hz)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub6;F&sub3;NO&sub2;
  • Ber. C 61.73; H 5.18; N 4.50
  • Gef. C 61.47; H 5.20; N 4.40
  • (2) In 30 ml Essigsäure wurden 4,44 g 1'-Trifluoracetyl-3,4- dihydrospiro[naphthalin-2(1H),2'-piperidin]-1-on gelöst und unter Verwenden von 0,76 g 10% Palladium auf Kohle als Katalysator wurde die katalytische Reduktion bei 4 kg/cm² und 80ºC durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend in Was ser gegossen, mit 10%iger Natriumhydroxidlösung basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde anschließend abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 3,6 ml 4N methanolischer HCl unter Ergeben eines Feststoffs behandelt. Dieser Feststoff wurde aus Methylenchlorid-Ether unter Liefern von 2,51 g weißen Kristallen umkristallisiert.
  • Schmp. 200-202ºC
  • ¹H-NMR (ppm, CDCl&sub3;) 1.43-1.80 (8H, m), 1.84-2.02 (1H, m), 2.77 (2H, s), 2.84 (4H, t, J = 5Hz), 7.10 (4H, s)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub0;ClN·1/4H&sub2;O
  • Ber. C 69.40; H 8.53; N 5.78
  • Gef. C 69.62; H 8.38; N 5.64
    • Bezugsbeispiel 6-15 3,4-Dihydro-6-methoxyspiro[naphthalin-2(1H),2'-piperidin]- hydrochlorid
  • In 30 ml Trifluoressigsäure wurden 6,57 g 3,4-Dihydro-6-methoxyspiro[naphthalin-2(1H),2'-piperidin]-1-on gelöst, gefolgt von der Zugabe von 8,5 ml Triethylsilan und das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde portionsweise in Wasser gegossen und wurde nach der Zugabe von 1N Salzsäure mit Hexan gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit 1N wäßriger Natriumhydroxidlösung basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde anschließend abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 7,0 ml 4N methanolischer HCl unter Ergeben eines Feststoffs behandelt. Dieser Feststoff wurde aus Methanol-Ether unter Liefern von 5,09 g weißen Kristallen unkristallisiert.
  • Schmp. 201-203ºC
  • ¹H-NMR (ppm, CDCl&sub3;) 1.31-2.00 (9H, m), 2.71 (2H, s), 2.74-2.88 (4H, m), 3.77 (3H, m), 6.62-6.73 (2H, m), 6.98 (1H, m)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub2;ClNO·1/5H&sub2;O
  • Ber. C 66.38; H 8.32; N 5.16
  • Gef. C 66.65; H 8.46; N 5.03
  • In derselben Weise wie in Bezugsbeispiel 6-15 wurden die folgenden Verbindungen synthetisiert.
    • Bezugsbeispiel 6-16 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxyspiro[naphthalin-2(1H),2'-piperidin]- hydrochlorid Bezugsbeispiel 6-17 3,4-Dihydro-8-methoxyspiro[naphthalin-2(1H),2'-piperidin]- hydrochlorid Bezugsbeispiel 6-18 6,7-Dihydrospiro[benzo[b]thiophen-5(4H),2'-piperidin]- hydrochlorid
  • Die Strukturformeln, physikalischen Eigenschaften und NMR- Spektren der entsprechenden Verbindungen werden in Tabelle 9 dargestellt. Tabelle 9
    • Bezugsbeispiel 7-1 4-Amino-3,3-diphenylbutanol
  • Einer Lösung von 3-Cyano-3,3-diphenylpropionsäureethylester (Bezugsverbindung 2-1) (1,2 g) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurde Lithiumaluminiumhydrid (0,44 g) portionsweise unter Eiskühlen und Rühren zugesetzt. Nach Abschluß der tropfenweise Zugabe wurde das Gemisch erhitzt und 3 Stunden bei 60ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend mit Eis erneut abgekühlt und Wasser (1 ml), 15%ige wäßrige Natriumhydroxidlösung (3 ml) und Wasser (1 ml) wurde in der angeführten Reihenfolge zugesetzt. Der sich daraus ergebende Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter Verwenden von Essigsäureethylester und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester unter Liefern der Titelverbindung (0,82 g) als farbloses Pulver gewaschen.
  • Die Bezugsbeispielverbindungen 7-2 - 4 wurden aus den Bezugsverbindungen 2-2, 2-4 beziehungsweise 2-5 in derselben Weise wie Bezugsbeispiel 7-1 synthetisiert.
    • Verbindung 7-2: 5-Amino-4,4-diphenylpentanol Verbindung 7-3: 5-Amino-4-(p-chlorphenyl)-4-phenylpentanol Verbindung 7-4: 5-Amino-4,4-bis(p-chlorphenyl)pentanol
  • Die Strukturformeln, physikalischen Eigenschaften und NMR- Spektren der entsprechenden Verbindungen werden in Tabelle 10 dargestellt. Tabelle 10
    • Bezugsbeispiel 8-1 4-Formylamino-3,3-diphenylbutanol
  • In Ameisensäure (100 ml) wurde 4-Amino-3,3-diphenylbutanol (Bezugsverbindung 7-1) (17,1 g) gelöst, gefolgt von der Zugabe von Acetanhydrid (16 ml) und das Gemisch wurde 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockene eingeengt und der Rückstand wurde zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit wäßrigem Ammoniak basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethanol (50 ml) gelöst und die Lösung wurde mit 1N Natriumhydroxidlösung (60 ml) 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Diesem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugesetzt und die sich daraus ergebenden Kristalle wurden durch Filtration isoliert. Die Kristalle wurden nacheinander mit Wasser und Essigsäureethylester unter Liefern der Titelverbindung (16 g) als farbloses Pulver gewaschen.
  • Die folgenden Bezugsbeispielverbindungen 8-2 - 4 wurden in derselben Weise wie Bezugsbeispiel 8-1 synthetisiert.
    • Verbindung 8-2: 5-Formylamino-4,4-diphenylpentanol Verbindung 8-3: 4-(p-Chlorphenyl)-5-formylamino-4-phenylpentanol Verbindung 8-4: 4,4-Bis(p-chlorphenyl)-5-formylaminopentanol
  • Die Strukturformeln, physikalischen Eigenschaften und NMR- Spektren der entsprechenden Verbindungen werden in Tabelle 11 dargestellt.
  • Tabelle 11
    • Bezugsbeispiel 9-1 Toluolsulfonsäure-(4-formylamino-3,3-diphenylbutyl)ester
  • Einer Suspension von 4-Formylamino-3,3-diphenylbutanol (21,5 g) in Methylenchlorid (250 ml) wurde Triethylamin (22 ml), 4- Dimethylaminopyridin (katalytische Menge) und Tosylchlorid (15,3 g) zugesetzt und das Gemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockene eingeengt und in Wasser-Essigsäureethylester gelöst. Die Essigsäureethylesterschicht wurde mit 1N Salzsäure gewaschen, weiter mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (n-Hexan : Essigsäureethylester 4 : 1 - 1 : 1) unter Liefern der Titelverbindung (32 g) als farbloser Sirup gereinigt.
  • Die Verbindung von Bezugsbeispiel 9-4 wurde in derselben Weise wie Bezugsbeispiel 9-1 synthetisiert.
    • Verbindung 9-4: Toluolsulfonsäure-(4,4-bis(p-chlorphenyl)-5-(formylamino)pentyl)ester Bezugsbeispiel 9-2 5-Formylamino-1-iod-4,4-diphenylpentan
  • Einer Lösung von 5-Formylamino-4,4-diphenylpentanol (38,3 g) in Methylenchlorid (600 ml) wurde p-Toluolsulfonylchlorid (29,2 g), Triethylamin (15 g) und eine katalytische Menge 4,4- Dimethylaminopyridin zugesetzt und das Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend zur Trockene eingeengt und Natriumiodid (46,6 g) und Aceton (600 ml) wurden dem Rückstand zugesetzt. Das Gemisch wurde erhitzt und 2 Stunden bei 50ºC gerührt, wonach es zur Trockene eingeengt wurde. Der Rückstand wurde mit Essig säureethylester und Wasser extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit wäßriger Natriumthiosulfatlösung gewaschen. Sie wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Liefern der Titelverbindung (46,5 g) als gelber Sirup gereinigt.
  • Die Verbindung von Bezugsbeispiel 9-3 wurde in derselben Weise wie Bezugsbeispiel 9-2 synthetisiert.
    • Verbindung 9-3: 4-(p-Chlorphenyl)-5-formylamino-1-iod-4-phenylpentan
  • Die Strukturformeln, physikalischen Eigenschaften und NMR- Spektren der entsprechenden Verbindungen werden in Tabelle 12 dargestellt. Tabelle 12
    • Bezugsbeispiel 10-1 1-[4-(p-Fluorphenyl)piperazin-1-yl]-4-formylamino-3,3-diphenylbutan-dihydrochlorid
  • Ein Gemisch von Toluolsulfonsäure-(4-formylamino-3,3-diphenylbutyl)ester (7 g) und 1-(p-Fluorphenyl)piperazin (5,2 g) wurde in Acetonitril (50 ml) 4 Stunden unter Rühren auf 60 W erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend zur Trockene eingeengt und in Wasser-Essigsäureethylester gelöst. Die Essigsäureethylesterschicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Essigsäureethylester) gereinigt und unter Liefern der Titelverbindung (7 g) als weiße Kristalle mit Salzsäure behandelt.
  • Die Verbindungen der Bezugsbeispiele 10-2, 10-4 - 8 beziehungsweise 10-10 - 12 wurden in derselben Weise wie Bezugsbeispiel 10-1 synthetisiert.
    • Verbindung 10-2: 5-Formylamino-1-morpholino-4,4-diphenylpentan-hydrochlorid Verbindung 10-4: 5-Formylamino-1-[2,3,4,5-tetrahydro-1(H)-3-benzazepin-3-yl]- 4,4-diphenylpentanhydrochlorid Verbindung 10-5: 5-Formylamino-1-dimethylamino-4,4-diphenylpentan Verbindung 10-6: 1-(N-Benzyl-N-methylamino)-5-formylamino-4,4-diphenylpentanhydrochlorid Verbindung 10-7: 5-Formylamino-4,4-diphenyl-1-(4-phenylpiperazin-1-yl)pentan Verbindung 10-8: 1-[4-(p-Fluorphenyl)piperazin-1-yl]-5-formylamino-4,4-diphenylpentan-dihydrochlorid Verbindung 10-10: 4-(p-Chlorphenyl)-5-formylamino-4-phenyl-1-(4-phenylpiperazin- 1-yl)pentan-dihydrochlorid Verbindung 10-11: 4-(p-Chlorphenyl)-5-formylamino-4-phenyl-1-(4-phenylpiperidino)pentan-hydrochlorid Verbindung 10-12 4,4-Bis(p-chlorphenyl)-1-[4-(p-fluorphenyl)piperazin-1-yl]-5- (formylamino)pentan-dihydrochlorid Bezugsbeispiel 10-3 N-(5-Formylamino-4,4-diphenylpentyl)phthalimid
  • Ein Gemisch von 5-Formylamino-1-iod-4,4-diphenylpentan (7 g) und Kaliumphthalimid (3,63 g) wurde in DMF (40 ml) 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und der sich abscheidende Sirup wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde unter Liefern der Titelverbindung (5,2 g) als farbloses Pulver mit Isopropylether gewaschen.
  • Die Verbindung des Bezugsbeispiels 10-9 wurde in derselben Weise wie Bezugsbeispiel 10-3 synthetisiert.
    • Verbindung 10-9: N-[4-(p-Chlorphenyl)-5-formylamino-4-phenylpentyl]phthalimid
  • Die Strukturformeln, physikalischen Eigenschaften und NMR- Spektren der vorstehenden Verbindungen werden in Tabelle 13 und 14 dargestellt. Tabelle 13 Tabelle 14
    • Bezugsbeispiel 11-1 4-Brom-3,4-dihydro-5-oxo-1-[2,4,6-(triisopropyl)benzolsulfonyl]-5H-benz[cd]indol
  • Einer Lösung von 3,4-Dihydro-5-oxo-1-[2,4, 6-(triisopropyl)- benzolsulfonyl]-5H-benz[cd]indol (11 g; 75% Reinheit) in THF (80 ml) wurde langsam Phenyltrimethylammoniumtribromid [7,15 g in THF (25 ml)] bei -45ºC zugesetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde von -45ºC bis Raumtemperatur gerührt und abfiltriert. Die Lösung wurde eingeengt und der Rückstand wurde unter Ergeben der Titelverbindung als blaßgelbes Pulver (8,9 g) mit Ether gewaschen.
  • Die Verbindung des Bezugsbeispiels 11-2 wurde in derselben Weise wie Bezugsbeispiel 11-1 synthetisiert.
    • Verbindung 11-2 4-Brom-3,4-dihydro-6-methoxy-5-oxo-1-(p-toluolsulfonyl)-5H- benz[cd]indol Bezugsbeispiel 11-3 4-Azido-3,4-dihydro-5-oxo-1-[2,4,6-(triisopropyl)benzolsulfonyl]-5H-benz[cd]indol
  • Einer Lösung von 4-Brom-3,4-dihydro-5-oxo-1-[2,4,6-(triisopropyl)benzolsulfonyl]-5H-benz[cd]indol [11,9 g in DMF (200 ml)] wurde Essigsäure (3,3 ml) zugesetzt, gefolgt von wäßrigem Natriumazid [3,3 g in Wasser (22 ml)] bei -25ºC. Das Gemisch wurde auf -10ºC erwärmt und 30 Minuten bei -10ºC gerührt und in Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und unter Ergeben der Titelverbindung als gelbes Pulver (10,3 g) getrocknet.
  • Die Verbindung des Bezugsbeispiels 11-4 wurde in derselben Weise wie Bezugsbeispiel 11-3 synthetisiert.
    • Verbindung 11-4: 4-Azido-3,4-dihydro-6-methoxy-5-oxo-1-(p-toluolsulfonyl)-5H- benz[cd]indol Bezugsbeispiel 11-5 4-Acetylamino-3,4-dihydro-5-oxo-1-[2,4,6-(triisopropyl)- benzolsulfonyl]-5H-benz[cd]indol
  • Das Gemisch von 4-Azido-3,4-dihydro-5-oxo-1-[2,4,6-(triisopropyl)benzolsulfonyl]-5H-benz[cd]indol (10,3 g) und Acetanhydrid (4,4 g) in THF (150 ml) wurde bei Raumtemperatur vier Stunden über 10% Pd-Kohle (3 g) hydriert. Der Katalysator wurde filtriert und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben der Titelverbindung als blaßgelbes Pulver (9,3 g) aus Hexan/Isopropylether umkristallisiert.
  • Die Verbindung des Bezugsbeispiels 11-6 wurde in derselben Weise wie Bezugsbeispiel 11-5 synthetisiert.
    • Verbindung 11-6: 4-Acetylamino-3,4-dihydro-6-methoxy-5-oxo-1-(p-toluolsulfonyl)-5H-benz[cd]indol Bezugsbeispiel 11-7 1-[2,4,6-(Triisopropyl)benzolsulfonyl]spiro{benz[cd]indol- 4(3H,5H),2'-(1'-acetylpiperidin}-5-on
  • Natriumhydrid (0,6 g, 60% Reinheit) wurde mit Hexan gewaschen und in DMF (20 ml) suspendiert. 1,4-Dibrombutan wurde zugesetzt, gefolgt von 4-Acetylamino-3,4-dihydro-5-oxo-1-[2,4,6- (triisopropyl)benzolsulfonyl]-5H-benz[cd]indol [3,1 g in DMSO (10 ml)] bei -13ºC im Stickstoffstrom. Das Gemisch wurde 5 Minuten bei -13ºC und 20 min bei 0ºC gerührt und anschließend in ein Gemisch aus Eis und 1N Chlorwasserstoff gegossen. Das ausgeschiedene Öl wurde mit Essigsäureethylester extrahiert und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie gereinigt und unter Ergeben der Titelverbindung als gelbes Pulver (2,3 g) aus Hexan/Isopropylether umkristallisiert.
  • Die Verbindung des Bezugsbeispiels 11-8 wurde in derselben Weise wie Bezugsbeispiel 11-7 synthetisiert.
    • Verbindung 11-8: 6-Methoxy-1-[p-toluolsulfonyl]spiro{benz[cd]indol-4(3H,5H),2'- (1'-acetylpiperidin}-5-on Bezugsbeispiel 11-9 1-[2,4,6-(Triisopropyl)benzolsulfonyl]spiro{benz[cd]indol- 4(3H,5H),2'-piperidin}-5-on
  • Das Gemisch aus 1-(2,4,6-(Triisopropyl)benzolsulfonyl]spiro- {benz[cd]indol-4(3H,5H),2'-(1'-acetylpiperidin}-5-on (1,9 g), konz. Chlorwasserstoff (8 ml) und Ethanol (30 ml) wurde 39 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde eingeengt und mit Essigsäureethylester und gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogensulfat behandelt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie gereinigt und unter Ergeben der Titelverbindung als blaßgelbes Pulver (1,4 g) aus Hexan umkristallisiert.
  • Die Verbindung des Bezugsbeispiels 11-10 wurde in derselben Weise wie Bezugsbeispiel 11-9 synthetisiert.
    • Verbindung 11-10: 6-Methoxy-1-[p-toluolsulfonyl]spiro{benz[cd]indol-4(3H,5H),2'- piperidin}-5-on Bezugsbeispiel 11-11 Spiro{1H-benz[cd]indol-4(3H,5H),2'-piperidin}-5-on
  • 1-[2,4,6-(Triisopropyl)benzolsulfonyl]spiro{benz[cd]indol- 4(3H,5H),2'-piperidin}-5-on (3,3 g) wurde mit 1N wäßrigem Natriumhydroxid (25 ml) und Methanol (120 ml) 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde unter Ergeben der Titelverbindung als gelbes Pulver (1,5 g) mit Wasser gewaschen.
  • Die Verbindung des Bezugsbeispiels 11-12 wurde in derselben Weise wie Bezugsbeispiel 11-9 synthetisiert.
    • Verbindung 11-12: 6-Methoxyspiro{1H-benz[cd]indol-4(3H,5H),2'-piperidin}-5-on Bezugsbeispiel 11-13 5-Hydroxy-6-methoxy-1-(p-toluolsulfonyl)spiro{benz[cd]indol- 4(3H,5H),2'-piperidin}
  • Einer Lösung von 6-Methoxy-1-[p-toluolsulfonyl]spiro{benz[cd]- indol-4(3H,5H),2'-piperidin}-5-on (0,73 g) in THF (15 ml) wurde bei 0ºC portionsweise Lithiumaluminiumhydrid (0,14 g) zugesetzt. Das Gemisch wurde 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und mit Wasser behandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie gereinigt und unter Ergeben der Titelverbindung (0,59 g) als blaßgelbes Pulver aus Isopropylether/Essigsäureethylester umkristallisiert.
    • Bezugsbeispiel 11-14 6-Methoxy-1-(p-toluolsulfonyl)spiro{benz[cd)indol-4(3H,5H),2'- piperidin}
  • Einer Lösung von 5-Hydroxy-6-methoxy-1-(p-toluolsulfonyl)- spiro{benz[cd]indol-4(3H,5H),2'-piperidin} in Trifluoressigsäure (20 ml) wurde Triethylsilan (6,5 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester und Wasser behandelt. Die wäßrige Phase wurde mit wäßrigem Ammoniak basisch gemacht und mit Essigsäureethylester extrahiert. Der vereinigte Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie unter Ergeben der Titelverbindung (0,55 g) als blaßbraunes Pulver gereinigt.
    • Bezugsbeispiel 11-15 6-Methoxyspiro{1H-benz[cd]indol-4(3H,5H),2'-piperidin}
  • Das Gemisch aus 6-Methoxy-1-(p-toluolsulfonyl])spiro{benz[cd]- indol-4(3H,5H),2'-piperidin} (0,55 g), Methanol (15 ml) und 1N wäßrigem Natriumhydroxid (3 ml) wurde 90 min unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester und Wasser behandelt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie gereinigt und unter Ergeben der Titelverbindung (0,19 g) als weißes Pulver aus Aceton/Isopropylether umkristallisiert.
  • Die Strukturformeln, Ausbeuten und NMR-Spektren der entsprechenden Verbindungen werden in Tabelle 15, 16 und 17 dargestellt. Tabelle 15 Tabelle 15 Tabelle 17
    • Beispiel I-1 4-Phenyl-4-[2-(1-imidazolyl)ethyl]isochroman-hydrochlorid
  • Ein Gemisch aus synthetisiertem 4-(2-Iodethyl)-4-phenylisochroman (0,6 g) und Imidazol (0,56 g) wurde in Acetonitril (15 ml) in Gegenwart von Kaliumcarbonat (0,34 g) 4 Tage bei 60ºC unter Rühren erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend in Eiswasser gegossen und der sich ausscheidende Sirup wurde mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Essigsäureethylester-Methanol = 15 : 1) gereinigt und unter Liefern der Titelverbindung (0,32 g) als nichtkristallines Pulver mit 4N HCl/Methanol behandelt.
    • Beispiel I-3 4-Phenyl-4-[2-(phthalimido)ethyl]isochroman
  • Ein Gemisch aus synthetisiertem 4-(2-lodethyl)-4-phenylisochroman (0,5 g) und Kaliumphthalimid (0,51 g) wurde in DMF (10 ml) 14 Stunden unter Rühren auf 60ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend in Eiswasser gegossen und der sich abscheidende Sirup wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde mit Ether gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt und unter Liefern der Titelverbindung (0,12 g) als farblose Nadeln aus Essigsäureethylester-Hexan umkristallisiert.
  • Die folgenden Verbindungen I-2 und I-4-70 wurden in derselben Weise wie Beispiel I-1 und I-3 synthetisiert.
    • Beispiel I-2 4-[2-(Morpholino)ethyl]-4-phenylisochroman-hydrochlorid Beispiel I-4 4-[2-(Benzylamino)ethyl]-4-phenylisochroman-hydrochlorid Beispiel I-5 4-[2-(m-Methoxybenzylamino)ethyl]-4-phenylisochroman-hydrochlorid Beispiel I-6 4-[2-(4-Phenylpiperazin-1-yl)ethyl]-4-phenylisochroman-dihydrochlorid Beispiel I-7 4-{2-[4-(p-Fluorophenyl)piperazin-1-yl)ethyl}-4-phenylisochroman-hydrochlorid Beispiel I-8 4-{2-[4-(m-Chlorphenyl)piperazin-1-yl]ethyl}-4-phenylisochroman-hydrochlorid Beispiel I-9 4-{2-[4-(2-Pyridyl)piperazin-1-yl]ethyl}-4-phenylisochromandihydrochlorid Beispiel I-10 4-[2-(4-Benzylpiperazin-1-yl)ethyl]-4-phenylisochroman-dihydrochlorid Beispiel I-11 4-[2-(4-Phenylpiperidino)ethyl]-4-phenylisochroman-hydrochlorid Beispiel I-12 3,4-Dihydro-1'-[2-(4-phenylisochroman-4-yl)ethyl]spiro[naphthalin-2(1H),2'-piperidin]-hydrochlorid Beispiel I-13 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-1'-[2-(4-phenylisochroman-4-yl)- ethyl]spiro[naphthalin-2(1H),2'-piperidin]-hydrochlorid Beispiel I-14 4-[3-(1-Imidazolyl)propyl]-4-phenylisochroman-hydrochlorid Beispiel I-15 4-[3-(1-Hexamethylenimino)propyl]-4-phenylisochroman-hydrochlorid Beispiel I-16 4-[3-(1,2,4,5-Tetrahydro-3H-benzazepin-3-yl)-propyl]-4-phenylisochroman-hydrochlorid Beispiel I-17 4-(3-Anilinopropyl)-4-phenylisochroman-hydrochlorid Beispiel I-18 4-[3-(Benzylamino)propyl]-4-phenylisochroman-hydrochlorid Beispiel I-19 4-[3-(o-Fluorbenzylamino)propyl]-4-phenylisochroman-hydrochlorid Beispiel I-20 4-[3-(o-Chlorbenzylamino)propyl]-4-phenylisochroman-hydrochlorid Beispiel I-21 4-[3-(N-Methylbenzylamino)propyl]-4-phenylisochroman-hydrochlorid Beispiel I-22 4-{3-[(2-Thienylmethyl)amino]propyl}-4-phenylisochroman-hydrochlorid Beispiel I-23 4-[3-(2-Picolylamino)propyl]-4-phenylisochroman-dihydrochlorid Beispiel I-24 4-[3-(&beta;-Phenethylamino)propyl]-4-phenylisochroman-hydrochlorid Beispiel I-25 4-[3-(3,4-Dimethoxyphenethylamino)propyl]-4-phenylisochroman- hydrochlorid Beispiel I-26 4-{3-[2-(2-Pyridyl)ethylamino]propyl}-4-phenylisochroman-di- hydrochlorid Beispiel I-27 4-{3-[2-(Morpholino)ethylamino]propyl}-4-phenylisochroman-di- hydrochlorid Beispiel I-28 4-[3-(2-Indanylamino)propyl]-4-phenylisochroman-hydrochlorid Beispiel I-29 4-[3-(4-Phenylpiperazin-1-yl)propyl]-4-phenylisochroman-dihydrochlorid Beispiel I-30 4-{3-[4-(p-Fluorphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-4-phenylisochroman-dihydrochlorid Beispiel I-31 4-{3-[4-(2-Benzothiazolyl)piperazin-1-yl]propyl}-4-phenylisochroman-dihydrochlorid Beispiel I-32 4-{3-[4-(3-Benzoisothiazolyl)piperazin-1-yl]propyl}-4-phenylisochroman-hydrochlorid Beispiel I-33 4-[3-(4-Phenylpiperidino)propyl]-4-phenylisochroman-hydrochlorid Beispiel I-34 4-{3-[4-(Piperidino)piperidino]propyl}-4-phenylisochromandihydrochlorid Beispiel I-35 3,4-Dihydro-1'-[3-(4-phenylisochroman-4-yl)propyl]spiro[naphthalin-2(1H),2'-piperidin]-hydrochlorid Beispiel I-36 3,4-Dihydro-6-methoxy-1'-[3-(4-phenylisochroman-4-yl)propyl]- spiro[naphthalin-2(1H),2'-piperidin]-hydrochlorid Beispiel I-37 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-1'-[3-(4-phenylisochroman-4-yl)propyl]spiro[naphthalin-2(1H),2'-piperidin]-hydrochlorid Beispiel I-38 4-[3-(Benzylamino)propyl]-4-(p-fluorphenyl)isochroman-hydrochlorid Beispiel I-39 4-{3-[4-(p-Fluorphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-4-(p-fluorphenyl)isochroman-dihydrochlorid Beispiel I-40 4-[3-(Benzylamino)propyl]-4-(p-chlorphenyl)isochroman-hydrochlorid Beispiel I-41 4-{3-[4-(p-Fluorphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-4-(p-chlorphenyl)isochroman-dihydrochlorid Beispiel I-42 4-{3-[4-(2-Benzothiazolyl)piperazin-1-yl]propyl}-4-(p-chlorphenyl)isochroman-trihydrochlorid Beispiel I-43 4-[3-(Benzylamino)propyl]-7-chlor-4-(p-chlorphenyl)isochromanhydrochlorid Beispiel I-44 4-{3-[4-(p-Fluorphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-7-chlor-4-(p- chlorphenyl)isochroman-dihydrochlorid Beispiel I-45 &alpha;-[3-(4-Phenylisochroman-4-yl)propylamino]-m-toluylsäuremethylester-hydrochlorid Beispiel I-46 4-[3-(m-Methylbenzylamino)propyl]-4-phenylisochroman-hydrochlorid Beispiel I-47 6,7-Dihydro-1'-(3-(4-phenylisochroman-4-yl)propyl]spiro[4-oxobenzo(b)thiophen-5(4H),2'-piperidin]-hydrochlorid Beispiel I-48 3,4-Dihydro-6-methoxy-1'-[3-(4-phenylisochroman-4-yl)propyl]- spiro[1-oxonaphthalin-2-(1H),2'-piperidin]-hydrochlorid Beispiel I-49 3,4-Dihydro-1'-[3-(4-phenylisochroman-4-yl)propyl]spiro[1-oxonaphthalin-2(1H),2'-piperidin]-hydrochlorid Beispiel I-50 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-1'-(3-[4-(p-fluorphenyl)isochroman- 4-yl]propyl}spiro[naphthalin-2(1H),2'-piperidin]-hydrochlorid Beispiel I-51 4-Phenyl-4-{3-[1-(1,2,3,4-tetrahydronaphthylamino)]propyl]isochroman-hydrochlorid Beispiel I-52 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-1'-[4-(4-phenylisochroman-4-yl)butyl]spiro[naphthalin-2(1H),2'-piperidin]-hydrochlorid Beispiel I-53 6,7-Dihydro-1'-[3-(4-phenylisochroman-4-yl)propyl]spiro[benzo- [b]thiophen-5(4H),2'-piperidin-hydrochlorid Beispiel I-54 4-{3-[N-Methyl-N-2-(3,4-methylenedioxyphenyloxy)ethyl)amino]- propyl}-4-phenylisochroman-hydrochlorid Beispiel I-55 4-{3-[(2-Biphenylmethyl)amino]propyl}-4-phenylisochromanhydrochlorid Beispiel I-56 4-{3-[3,4-Dimethoxyphenyl)ureido]propyl}-4-phenylisochroman Beispiel I-57 1'-[3-(4-Phenylisochroman-4-yl)propyl]spiro{1H-benz[cd]indol-4 (3H,5H),2'-piperidin}-5-on-hydrochlorid Beispiel I-58 6-Methoxy-1'-[3-(4-phenylisochroman-4-yl)propyl]spiro{1H-benz- [cd]indol-4(3H,5H),2'-piperidin}-5-on-hydrochlorid Beispiel I-59 6-Methoxy-1'-[3-(4-phenylisochroman-4-yl)propyl]spiro{1H-benz- [cd]indol-4(3H, 5H),2'-piperidin}-hydrochlorid Beispiel I-60 4-[3-(6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-ylpropyl]- 4-phenylisochroman-hydrochlorid Beispiel I-61 4-{3-[4-(2-Oxoindolin-3-yl)piperidino]propyl}-4-phenylisochroman Beispiel I-62 4-[3-(Benzylamino)propyl]-4-(2-pyridyl)isochroman-hydrochlorid Beispiel I-63 4-[3-(Isoindolin-2-yl)propyl]-4-phenylisochroman-hydrochlorid Beispiel I-64 4-[3-Benzylamino)propyl]-4-(benzothiazolyl)isochroman-hydrochlorid Beispiel I-65 3,4-Dihydro-1'-[3-(6,7-dimethoxy-4-phenylisochroman-4-yl)propyl]spiro[naphthalin-2(1H),2'-piperidin]-hydrochlorid Beispiel I-66 4-{3-[(2-Naphthylmethyl)amino]propyl}-4-phenylisochromanhydrochlorid Beispiel I-67 4-Phenyl-4-{3-[3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)propionylamino]propyl}isochroman Beispiel I-68 4-[3-(8,9-Dimethoxy-6,6-dimethyl-3-benzazocin-3-yl)propyl]-4- phenylisochroman-hydrochlorid Beispiel I-69 4-[3-(N-Acetyl-benzylamino)propyl]-4-(benzothiazolyl)isochroman Beispiel I-70 4-{3-[2-(1,2,3,4-Tetrahydro-7-methoxynaphthyl)amino]propyl}-4- phenylisochroman-hydrochlorid
  • Die Strukturformeln, physikalischen Eigenschaften und NMR- Spektren der entsprechenden Verbindungen werden in Tabelle 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27 und 28 dargestellt. Tabelle 18 Tabelle 19 Beispiel 20 Tabelle 21 Tabelle 22 Tabelle 23 Tabelle 24 Tabelle 25 Tabelle 26 Tabelle 27 Tabelle 28
    • Beispiel II-1 4-{2-[4-(p-Fluorphenyl)piperazin-1-yl]ethyl}-3,4-dihydro-4- phenylisochinolin-dihydrochlorid
  • 1-[4-(p-Fluorphenyl)piperazin-1-yl]-4-formylamino-3,3- diphenylbutan (7 g) wurde in Polyphosphorsäure (70 g) 2 Stunden unter Rühren auf 170ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser (500 ml) gegossen, mit konzentriertem wäßrigem Ammoniak basisch gemacht und mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Essigsäureethylester) gereinigt und unter Liefern der Titelverbindung (3,5 g) als nichtkristallines Pulver mit Salzsäure behandelt.
  • Die Verbindungen II-2 - 4 beziehungsweise II-6 - 15 wurden in derselben Weise wie Beispiel II-1 synthetisiert.
    • Verbindung II-2: 3,4-Dihydro-4-(3-morpholinopropyl)-4-phenylisochinolin-hydrochlorid Verbindung II-3: 3,4-Dihydro-4-phenyl-4-[3-(phthalimido)propyl]isochinolin-hydrochlorid Verbindung II-4: 3,4-Dihydro-4-[3-(2,3,4,5-tetrahydro-1(H)-3-benzazepin-3-yl]- propylisochinolin-dihydrochlorid Verbindung II-6: 3,4-Dihydro-4-(3-dimethylaminopropyl)-4-phenylisochinolin-dihydrochlorid Verbindung II-7: 4-[3-(N-Benzyl-N-methyl)aminopropyl]-3,4-dihydro-4-phenylisochinolin-dihydrochlorid Verbindung II-8: 4-Phenyl-4-[3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propyl]isochinolin Verbindung II-9: 4-{3-[4-(p-Fluorphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-3,4-dihydro-4- phenylisochinolin-dihydrochlorid Verbindung II-10: 4-[3-(4-Benzylpiperazin-1-yl]propyl]-3,4-dihydro-4-phenylisochinolin-trihydrochlorid Verbindung II-11: 3,4-Dihydro-4-phenyl-4-[3-(4-phenylpiperidin-1-yl]propyl]isochinolin-dihydrochlorid Verbindung II-12: 4-(p-Chlorphenyl)-3,4-dihydro-4-(3-phthalimidopropyl)isochinolin-hydrochlorid Verbindung II-13: 4-(p-Chlorphenyl)-3,4-dihydro-4-[3-(4-phenylpiperazino)propyl]isochinolin-trihydrochlorid Verbindung II-14: 3-(p-Chlorphenyl)-3,4-dihydro-4-[3-(4-phenylpiperidino)- propyl]isochinolin-dihydrochlorid Verbindung II-15: 4-(p-Chlorphenyl)-4-{3-[4-(p-fluorphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-3,4-dihydroisochinolin-dihydrochlorid Beispiel II-5 4-(3-Aminopropyl)-3,4-dihydro-4-phenylisochinolindihydrochlorid
  • Einer Lösung von 3,4-Dihydro-4-phenyl-4-[3-(phthalimidopropyl)]isochinolin (4,1 g) in Methanol (100 ml) wurde Hydrazinhydrat (1,04 g) zugesetzt und das Gemisch wurde 22 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde in Essigsäureethylester - 1N wäßriger Natriumhydroxidlösung gelöst. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde unter Liefern der Titelverbindung (2 g) als hellohfarbenes, nichtkristallines Pulver mit Salzsäure behandelt.
  • Die Strukturformeln, physikalischen Eigenschaften und NMR- Spektren der entsprechenden Verbindungen werden in Tabelle 29, 30 und 31 dargestellt. Tabelle 29 Tabelle 30 Tabelle 31
    • Beispiel III-1 1,2,3,4-Tetrahydro-4-{2-[4-(p-fluorphenyl)piperazin-1-yl]- ethyl}-4-phenylisochinolin-dihydrochlorid
  • Einer Lösung von 4-{2-[4-(p-Fluorphenyl)piperazin-1-yl]ethyl}- 3,4-dihydro-4-phenylisochinolin (3,1 g) in Ethanol (50 ml) wurde Natriumborhydrid (0,774 g) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser (50 ml) gelöst und mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Essigsäureethylester) gereinigt und unter Ergeben der Titelverbindung (3,0 g) als nichtkristallines Pulver mit Salzsäure behandelt.
  • Verbindung III-2, III-4, III-7 beziehungsweise III-9 - 15 wurden in derselben Weise wie Beispiel III-1 synthetisiert.
    • Verbindung III-2: 1,2,3,4-Tetrahydro-4-(3-morpholinopropyl)-4-phenylisochinolindihydrochlorid Verbindung III-4: 1,2,3,4-Tetrahydro-4-[3-(2,3,4,5-tetrahydro-1(H)-3-benzazepin- 3-yl)]propyl-4-phenylisochinolin-dihydrochlorid Verbindung III-7: 4-[3-(N-Benzyl-N-methyl)aminopropyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-phenylisochinolin-dihydrochlorid Verbindung III-9: 4-{3-[4-(p-Fluorphenyl)piperazin-1-yl]propyl)-1,2,3,4-tetrahydro-4-phenylisochinolin-dihydrochlorid Verbindung III-10: 4-[3-(4-Benzylpiperazin-1-yl)propyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4- phenylisochinolin-trihydrochlorid Verbindung III-11: 1,2,3,4-Tetrahydro-4-phenyl-4-[3-(4-phenylpiperidino)propyl]- isochinolin-dihydrochlorid Verbindung III-13: 4-(p-Chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-4-[3-(4-phenylpiperazin- 1-yl)propyl]isochinolin-dihydrochlorid Verbindung III-14: 4-(p-Chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-4-[3-(4- phenylpiperidino)propyl]isochinolin-dihydrochlorid Verbindung III-15: 4-(p-Chlorphenyl)-4-{3-[4-(p-fluorphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-dihydrochlorid Beispiel III-3 1,2,3,4-Tetrahydro-4-phenyl-4-[3-(phthalimido)propyl]isochinolin-hydrochlorid
  • Einer Lösung von 3, 4-Dihydro-4-phenyl-4-[3-(phthalimido)propyl]isochinolin (1 g) in Ethanol (30 ml) wurde 10% Palladium auf Kohle (0,3 g) zugesetzt und die Hydrierung wurde 5 Stunden bei Atmosphärendruck und -temperatur durchgeführt. Der Katalysator wurde anschließend abfiltriert und das Filtrat wurde zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde unter Liefern der Titelverbindung (0,77 g) als hellgelbes Pulver mit Salzsäure behandelt.
  • Verbindung III-5, 6, 8 und 12 wurden entsprechend in derselben Weise wie Beispiel III-3 synthetisiert.
    • Verbindung III-5: 4-(3-Aminopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-4-phenylisochinolin-dihydrochlorid Verbindung III-6: 4-[3-(Dimethylamino)propyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-phenylisochinolin-dihydrochlorid Verbindung III-8: 1,2,3,4-Tetrahydro-4-phenyl-4-[3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propyl]isochinolin-trihydrochlorid Verbindung III-12: 4-(p-Chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-4-[3-(phthalimido)- propyl]isochinolin
  • Die Strukturformeln, physikalischen Eigenschaften und NMR- Spektren der vorstehenden Verbindungen werden in Tabelle 32, 33 und 34 dargestellt. Tabelle 32 Tabelle 23 Tabelle 34
    • Beispiel IV-1 4-{2-[4-(p-Fluorphenyl)piperazin-1-yl]ethyl}-1,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-4-phenylisochinolin-hydrochlorid
  • Einer Lösung von 4-{2-[4-(p-Fluorphenyl)piperazin-1-yl]ethyl}- 1,2,3,4-tetrahydro-4-phenylisochinolin (0,6 g) in Ethanol (15 ml) wurde sowohl 37%iges Formalin (1 ml) als auch 10% Palladium auf Kohle (0,25 g) zugesetzt und das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck im Wasserstoffstrom gerührt. Der Katalysator wurde anschließend abfiltriert und das Filtrat wurde zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Essigsäureethylester) gereinigt und unter Ergeben der Titelverbindung (0,43 g) als nichtkristallines Pulver mit Salzsäure behandelt.
  • Verbindung IV-2, 7, 8 und 9 wurden entsprechend in derselben Weise wie Beispiel IV-1 synthetisiert.
    • Verbindung IV-2: 1,2,3,4-Tetrahydro-2-methyl-4-phenyl-4-[3-(phthalimido)propyl]isochinolin-hydrochlorid Verbindung IV-7: 1,2,3,4-Tetrahydro-2-methyl-4-phenyl-4-[3-(phenylpiperazin-1- yl)propyl]isochinolin-trihydrochlorid Verbindung IV-8: 4-{3-[4-(p-Fluorphenyl)piperazin-1-yl)propyl}-1,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-4-phenylisochinolin-trihydrochlorid Verbindung IV-9: 4-(p-Chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-4-[3-(phthalimido)propyl]isochinolin-hydrochlorid Beispiel IV-3 4-(3-Aminopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-4-phenylisochinolin-hydrochlorid
  • 2-Methyl-4-phenyl-4-[3-(phthalimido)propyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (2 g) wurde in Methanol (50 ml) in Gegenwart von Hydrazinhydrat (0,5 g) 17 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockene eingeengt und der Rückstand wurde in Essigsäureethylester - 1N Natriumhydroxidlösung gelöst. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde unter Liefern der Titelverbindung (1,5 g) als weißes Pulver mit Salzsäure behandelt.
  • Verbindung IV-10 wurde in derselben Weise wie Beispiel IV-3 synthetisiert.
    • Verbindung IV-10: 4-(3-Aminopropyl)-4-(chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-methylisochinolin-hydrochlorid Beispiel IV-4 4-[3-(Benzylaminopropyl]-1,3,3,4-tetrahydro-2-methyl-4-phenylisochinolin-hydrochlorid
  • Einer Lösung von 4-(3-Aminopropyl)-2-methyl-4-phenyl-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin (0,4 g) und Benzaldehyd (0,76 g) in Ethanol (15 ml) wurde 10% Palladium auf Kohle (0,15 g) zugesetzt und die Hydrierung wurde über Nacht bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur durchgeführt. Aus diesem Reaktionsgemisch wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt und unter Liefern der Titelverbindung (0,38 g) als hellgelbes Pulver mit Salzsäure behandelt.
    • Beispiel IV-5 1,2,3,4-Tetrahydro-2-methyl-4-phenyl-4-[3-(phenylureido]propyl]isochinolin
  • Einer Lösung von 4-(3-Aminopropyl)-2-methyl-4-phenyl-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin (0,4 g) in Chloroform (10 ml) wurde Phenylisocyanat (0,25 g) zugesetzt und das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockene eingeengt und der Rückstand wurde unter Ergeben der Titelverbindung (0,39 g) als farbloses Pulver aus Methanol-Isopropylether umkristallisiert.
  • Verbindung IV-6 und IV-24 wurden in derselben Weise wie Beispiel IV-5 synthetisiert.
    • Verbindung IV-6: 1,2,3,4-Tetrahydro-2-methyl-4-[3-(3-methoxyphenylureido)propyl]-4-phenylisochinolin Verbindung IV-24: 1,2,3,4-Tetrahydro-2-methyl-4-[3-(phenylthioureido)propyl]-4- phenylisochinolin Verbindung IV-12 4-(p-Chlorphenyl)-2-methyl-4-[3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid
  • Einer Lösung von 4-(p-Chlorphenyl)-4-[3-(4-phenylpiperazin-1- yl)propyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (0,7 g) in Acetonitril (15 ml) wurde Formalin (0,64 ml) zugesetzt. Anschließend wurde Natriumcyanborhydrid (0,16 g) portionsweise unter Rühren zugesetzt. Das Gemisch wurde 15 Minuten gerührt, wobei am Ende dieses Zeitraums tropfenweise Essigsäure zugesetzt wurde, bis die Lösung neutral wurde. Das Gemisch wurde 2 Stunden weitergerührt und das Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäureethyl ester - 1N wäßriger Natriumhydroxidlösung extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt und unter Liefern der Titelverbindung (0,6 g) als farbloses Pulver mit Salzsäure behandelt.
  • Verbindung IV-11, 13 und 14 wurden entsprechend in derselben Weise wie Beispiel IV-12 synthetisiert.
    • Verbindung IV-11: 4-(p-Chlorphenyl)-4-[3-(2-hydroxymethylbenzoylamino)propyl]-2- methyl-1,2,3,4-tetrahydröisochinolin-hydrochlorid Verbindung IV-13: 4-(p-Chlorphenyl)-2-methyl-4-[3-(4-phenylpiperidino)propyl]- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-trihydrochlorid Verbindung IV-14: 4-(p-Chlorphenyl)-4-{3-[4-(p-fluorphenyl)phenyl)perididino]pyl}-2- methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-trihydrochlorid Verbindung IV-15 4-[3-(4-Benzylpiperazin-1-yl)propyl]-4-phenyl-2-propyl- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid
  • Einer Lösung von 4-[3-(4-Benzylpiperazin-1-yl)propyl]-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (0,62 g) in einem Gemisch aus Acetonitril (20 ml) und DMF (10 ml) wurde 3-Iodpropan (0,26 g) und Kaliumcarbonat (0,38 g) zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockene eingeengt und in Wasser-Essigsäureethylester gelöst. Die Essigsäureethylesterschicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säu lenchromatographie (Chloroform-Methanol = 15 : 1) gereinigt und unter Liefern der Titelverbindung (0,6 g) als nichtkristallines Pulver mit Salzsäure behandelt.
  • Verbindung IV-16 wurde in derselben Weise wie Beispiel IV-15 synthetisiert.
    • Verbindung IV-16: 2-Benzyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-[3-(morpholino)propyl]-4-phenylisochinolin-dihydrochlorid Beispiel IV-17 2-Acetyl-4-phenyl-4-{2-[4-(p-fluorphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid
  • Einer Lösung von 4-Phenyl-4-{2-[4-(p-fluorphenyl)piperazin-1- yl]propyl}-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (1,2 g) in Methylenchlorid (30 ml) wurde unter Eiskühlen und Rühren Acetanhydrid (0,33 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend zur Trockene eingeengt und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Essigsäureethylester - Methanol = 10 : 1) gereinigt und unter Liefern der Titelverbindung (1,2 g) als weiße Kristalle mit Salzsäure behandelt.
  • Verbindung IV-18, 21, 22 und 23 wurden in derselben Weise wie Beispiel IV-17 synthetisiert.
    • Verbindung IV-18: 2-(p-Brombenzoyl)-4-(p-chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-4-[2- (4-phenylpiperazin-1-yl)propyl]isochinolin-dihydrochlorid Verbindung IV-21: 2-Methansulfonyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-{3-[2,3,4,5- tetrahydro-1(H)-3-benzazepin-3-yl]propyl}isochinolin-dihydrochlorid Verbindung 22: 2-(2-Methylensulfonyl)-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-{3-[4-(p- fluorphenyl)piperazin-1-yl]propyl}isochinolin-hydrochlorid Verbindung 23: 2-Methoxycarbonyl-4-(p-chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-4-{3- [4-(p-fluorphenyl)piperazin-1-yl]propyl}isochinolin-hydrochlorid Beispiel IV-19 4-[3-(N-Benzyl-N-methylamino)propyl]-4-phenyl-2-phenylcarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid
  • Einer Lösung von 4-[3-(N-Benzyl-N-methylamino)propyl]-4-phenyl-1,3,3,4-tetrahydroisochinolin (0,8 g) in Chloroform (20 ml) wurde Phenylisocyanat (0,38 g) zugesetzt und das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockene eingeengt und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt. Der sich daraus ergebende Sirup wurde unter Liefern der Titelverbindung (0,8 g) als farbloses Pulver mit Salzsäure behandelt.
  • Verbindung IV-20 wurde in derselben Weise wie Beispiel IV-19 synthetisiert.
    • Verbindung IV-20: 1,2,3,4-Tetrahydro-4-{2-[4-(p-fluorphenyl)piperazin-1-yl]- ethyl)-2-(3-methoxyphenyl)carbamoyl-4-phenylisochinolin-hydrochlorid
  • Die Strukturformeln, physikalischen Eigenschaften und NMR- Spektren der betreffenden Verbindungen werden in Tabelle 35, 36, 37, 38, 39 und 40 dargestellt. Tabelle 35 Tabelle 36 Tabelle 37 Tabelle 38 Tabelle 39 Tabelle 40
    • Formulierungsbeispiel 1
  • (1) Verbindung von Beispiel I-45 10,0 g
  • (2) Lactose 60,0 g
  • (3) Maisstärke 35,0 g
  • (4) Gelatine 3,0 g
  • (5) Magnesiumstearat 2,0 g
  • Unter Verwenden von 30 ml wäßriger Gelatinelösung (10 Gew.-%, 3,0 g als Gelatine) wurde ein Gemisch von 10,0 g in Beispiel I-45 erhaltener Verbindung, 60,0 g Lactose und 35,0 g Maisstärke durch ein 1 mm-mesh-Sieb granuliert, bei 40ºC getrocknet und erneut gesiebt. Dem auf diese Weise erhaltenen Granulat wurden 2,0 g Magnesiumstearat zugesetzt und das Gemisch wurde verpreßt. Die auf diese Weise hergestellten Kerntabletten wurden mit einer Überzugszusammensetzung überzogen, die eine wäßrige Suspension von Sucrose, Titandioxid, Talk und Gummiarabikum umfaßte, und unter Liefern von 1000 überzogenen Tabletten mit Bienenwachs glasiert.
    • Formulierungsbeispiel 2
  • (1) Verbindung von Beispiel I-45 10,0 g
  • (2) Lactose 70,0 g
  • (3) Maisstärke 50,0 g
  • (4) lösliche Stärke 7,0 g
  • (5) Magnesiumstearat 3,0 g
  • Unter Verwenden von 70 ml einer wäßrigen Lösung von löslicher Stärke (7,0 g als lösliche Stärke) wurde ein Gemisch von 10,0 g der in Beispiel I-45 erhaltenen Verbindung und 3,0 g Magnesiumstearat granuliert. Das Granulat wurde getrocknet und mit 70,0 g Lactose und 50,0 g Maisstärke gemischt. Die sich daraus ergebende Zusammensetzung wurde unter Liefern von 1000 Tabletten verpreßt.
    • Formulierungsbeispiel 3
  • (1) Verbindung von Beispiel I-36 10,0 g
  • (2) Lactose 60,0 g
  • (3) Maisstärke 35,0 g
  • (4) Gelatine 3,0 g
  • (5) Magnesiumstearat 2,0 g
  • Ein Gemisch von 10,0 g der in Beispiel I-36 erhaltenen Verbindung, 60,0 g Lactose und 35,0 g Maisstärke wurde durch ein 1 mm-mesh-Sieb gesiebt und mit 30 ml 10 gew.-%iger wäßriger Gelatinelösung (3,0 g als Gelatine) granuliert und das Granulat wurde bei 40ºC getrocknet und erneut gesiebt. Das auf diese Weise hergestellte Granulat wurde mit 2,0 g Magnesiumstearat gemischt und das Gemisch wurde verpreßt. Die sich daraus ergebenden Kerntabletten wurden mit einer wäßrigen Suspension überzogen, die Sucrose, Titandioxid, Talk und Gummiarabikum enthielt. Die überzogenen Tabletten wurden anschließend unter Ergeben von 1000 Tabletten mit Bienenwachs glasiert.
    • Formulierungsbeispiel 4
  • (1) Verbindung von Beispiel I-36 10,0 g
  • (2) Lactose 70,0 g
  • (3) Maisstärke 50,0 g.
  • (4) lösliche Stärke 7,0 g
  • (5) Magnesiumstearat 3,0 g
  • Ein Gemisch von 10,0 g der in Beispiel I-36 erhaltenen Verbindung und 3,0 g Magnesiumstearat wurde mit 70 ml einer wäßrigen Lösung von löslicher Stärke (7,0 g als lösliche Stärke) granuliert und das Granulat wurde getrocknet und mit 70,0 g Lactose und 50,0 g Maisstärke gemischt. Das Gemisch wurde unter Liefern von 1000 Tabletten verpreßt.
    • Versuchsbeispiel 1 (A) Herstellung von ¹²&sup5;I-Leuprolerin
  • Zehn (10) ul 3 · 10&sup4; M wäßrige Leuprolerinlösung und 10 ul 0,01 mg/ml Lactoperoxidase wurden in ein Reagenzglas eingebracht und 10 ul Na¹²&sup5;I-Lösung (37 MBq) wurden zugesetzt. Nach dem Rühren wurden 10 ul 0,001%iges H&sub2;O&sub2; zugesetzt und die Reaktion wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur ausgeführt. Anschließend wurden dem Reagenzglas zum Beenden der Reaktion 700 ul 0,05%ige TFA-Lösung zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt. Die HPLC-Bedingungen werden nachstehend dargestellt. ¹²&sup5;I-Leuprolerin wurde nach einer Retentionszeit von 26-27 Minuten eluiert.
  • Säule: TSKgel ODS-80TMCTR (4,6 mm · 10 cm)
  • Elutionsmittel: Lösungsmittel A (0,05% TFA)
  • Lösungsmittel B (40% CH&sub3;CN - 0,05% TFA)
  • Min. 0 (100% Lösungsmittel A) - Min. 3 (100% Lösungsmittel A) - Min. 7 (50% Lösungsmittel A + 50% Lösungsmittel B) - Min. 40 (100% Lösungsmittel B)
  • Elutionstemperatur: Raumtemperatur
  • Elutionsgeschwindigkeit: 1 ml/min
    • (B) Herstellung einer GnRH-Rezeptoren enthaltenden Membranfraktion aus dem Hypophysenvorderlappen der Ratte
  • Vierzig Wistar-Ratten (8 Wochen alt, männlich) wurden durch Enthaupten ohne Betäubung getötet und der Vorderlappen der Hypophyse wurde isoliert und mit eiskaltem Homogenisatpuffer [25 mM Tris (Tris(hydroxymethyl)aminomethan)-HCl, 0,3 M Sucrose, 1 mM EGTA (Glykoletherdiamin-N,N,N',N'-tetraessigsäure), 0,25 mM PMSF (Phenylmethylsulfonylfluorid), 10 E/ml Aprotinin, 1 ug/ml Pepstatin, 20 ug/ml Leupeptin, 100 ug/ml Phosphoramidon, 0,03% Natriumazid, pH 7,5] gewaschen. Man ließ das Hypophysengewebe in 2 ml Homogenisatpuffer schwimmen und homogenisierte mittels eines Polytron-Homogenisators. Das Homogenisat wurde 15 Minuten bei 700 · g zentrifugiert. Der Überstand wurde in einem Ultrazentrifugenröhrchen aufgenommen und 1 Stunde bei 100 000 · g unter Liefern eines Membranfraktionspellets zentrifugiert. Dieses Pellet wurde in 2 ml Testpuffer [25 mM Tris-HCl, 1 mH EDTA (Ethylendiamintetraessigsäure), 0,1% BSA (Rinderserumalbumin), 0,25 mM PMSP, 1 ug/ml Pepstatin, 20 ug/ml Leupeptin, 100 ug/ml Phosphoramidon, 0,03% Natriumazid, pH 7,5) suspendiert und die Suspension wurde 1 Stunde bei 100 000 · g zentrifugiert. Die als Pellet isolierte Membranfraktion wurde in 10 ml Testpuffer erneut suspendiert, in Portionen aufgeteilt, bei -80ºC konserviert und bei Bedarf aufgetaut.
    • (C) Herstellung einer GnRH-Rezeptoren enthaltenden Membranfraktion aus dem Hypophysenvorderlappen des Rindes
  • Eine GnRH-Rezeptoren enthaltende Membranfraktion aus dem Hypophysenvorderlappen des Rindes wurde durch dasselbe Verfahren wie unter (B) beschrieben hergestellt. Der Überstand aus dem Zentrifugieren bei 10 000 · g wurde jedoch 1 Stunde bei 100 000 · g unter Liefern des Membranfraktionspeliets erneut zentrifugiert.
    • (D) Herstellung einer humane GnRH-Rezeptoren enthaltenden CHO- Zellmembranfraktion (Eierstock des chinesischen Hamsters)
  • Eine CHO-Zellinie (10&sup9; Zellen) mit exprimierten humanen GnRH- Rezeptoren wurde in 5 mM mit EDTA ergänzter, phosphatgepufferter, physiologischer Kochsalzlösung (PBS-EDTA) suspendiert und 5 Minuten bei 100 · g zentrifugiert. Dem Zellpellet wurden 10 ml Zellhomogenisatpuffer (10 mM NaHCO&sub3;, 5 mM EDTA, pH 7,5) zugesetzt und das Gemisch wurde mittels eines Polytron- Homogenisators homogenisiert. Das Homogenisat wurde 15 Minuten bei 400 · g zentrifugiert. Der Überstand wurde in einem Ultrazentrifugenröhrchen aufgenommen und 1 Stunde bei 100 000 · g unter Liefern eines Membranfraktionspellets zentrifugiert. Dieses Pellet wurde in 2 ml Testpuffer suspendiert und 1 Stunde bei 100 000 · g zentrifugiert. Die als Pellet isolierte Membranfraktion wurde in 20 ml Testpuffer erneut suspendiert, in Portionen aufgeteilt, bei -80ºC konserviert und bei Bedarf aufgetaut.
    • (E) Bestimmung der Hemmungsrate der ¹²&sup5;I-Leuprolerinbindung
  • Jede in (B) und (D) hergestellte Ratten- und Humanfraktion wurde mit Testpuffer auf eine Konzentration von 200 ug/ml verdünnt und in 188 ul-Portionen auf Reagenzgläser aufgeteilt. Was die in (C) hergestellte Rindermembranfraktion betrifft, wurde die Membranfraktion mit Testpuffer auf 750 ug/ml verdünnt und in 188 ul-Portionen auf Reagenzgläser aufgeteilt. Als die Membranfraktion aus dem Hypophysenvorderlappen der Ratte verwendet wurde, wurden gleichzeitig 2 ul einer 0,1 mM Lösung der Verbindung in 60%igem DMSO (Dimethylsulfoxid) und 10 ul 38 nM ¹²&sup5;I-Leuprolerinlösung zugesetzt. Als die Membranfraktion aus dem Hypophysenvorderlappen des Rinds oder die Zellmembranfraktion des CHO mit exprimierten Human-GnRH- Rezeptoren verwendet wurden, wurden gleichzeitig 2 ul einer 2 mM Lösung der Verbindung in 60%igem DMSO und 10 ul 38 nM ¹²&sup5;I Leuprolerinlösung zugesetzt. Zum Bestimmen der Bindungshöchstmenge wurde ein 2 ul 60%iges DMSO und 10 ul 38 nM ¹²&sup5;I Leuprolerinlösung umfassendes Reaktionssystem hergestellt. Zum anderen wurde zum Bestimmen der nichtspezifischen Bindungsmenge gleichzeitig auch ein 2 ul 100 uM Leuprolerin in 60%igem DMSO und 10 ul 38 nM ¹²&sup5;I-Leuprolerinlösung umfassendes Reaktionssystem hergestellt.
  • Als die Membranfraktion aus dem Hypophysenvorderlappen der Ratte oder des Rindes verwendet wurde, wurde die Reaktion 90 Minuten bei 4ºC ausgeführt. Als die CHO-Membranfraktion mit exprimierten humanen GnRH-Rezeptoren verwendet wurde, wurde die Reaktion 60 Minuten bei 25ºC durchgeführt. Nach jeder Reaktion wurde das Reaktionsgemisch durch ein mit Polyethylenimin behandeltes Whatman-Glasfilter (GF-F) saugfiltriert. Nach der Filtration wurde die auf dem Filter verbliebene Radioaktivität des ¹²&sup5;I-Leuprolerins mit einem Gammazähler gemessen.
  • Der Ausdruck (TB-SB)/(TB-NSB) · 100 (worin SB = Radioaktivität mit zugesetzter Verbindung, TB = höchste gebundene Radioaktivität, NSB = nichtspezifisch gebundene Radioaktivität) wurde zum Feststellen der Bindungshemmrate jeder Testverbindung berechnet. Weiterhin wurde die Hemmrate durch Verändern der Konzentration der Testsubstanz bestimmt und die 50%ige Hemmkonzentration (IC&sub5;&sub0;) der Verbindung wurde aus der Hill-Kurve berechnet. Die Ergebnisse werden in Tabelle 41 dargestellt. Tabelle 41 GnRH-Rezeptorbindungshemmungstest
  • Aus Tabelle 41 ist offensichtlich, daß die Verbindung (I) dieser Erfindung oder ein Salz eine ausgezeichnete GnRH- Rezeptorbindungshemmungsaktivität aufweisen.
    • Versuchsbeispiel 2 Bestimmung der Monoaminaufnahme-antagonistischen Aktivität
  • (a) Aktivität zum Hemmen der Serotonin-(5-HT)-Aufnahme Der Versuch wurde gemäß dem Verfahren von Hyttel et al. [Psychopharmacology 60, 13, 1978] ausgeführt. Das ganze Hirn einer Ratte wurde in 40 Volumina eiskalter, 10 uM Pargylin enthaltender 0,32 M Sucroselösung homogenisiert und anschließend 10 Minuten zentrifugiert (600 · g). Der Überstand wurde unter Liefern eines Pellets 55 Minuten zentrifugiert (2500 · g). Dieses Pellet wurde in mit einem Gasgemisch (95% O und 5% CO&sub2;) gesättigten Krebs-Ringer-Phosphatpuffer (pH 7,4; 122 mM NaCl, 4,82 mM KCl, 0,972 mM CaCl&sub2;, 1,21 mM MgSO&sub4;, 12,7 mM Na&sub2;HPO&sub4;, 2,97 mM NaH&sub2;PO&sub4;, 0,162 mM Natrium-EDTA, 10 mM Glucose, 1,14 mM Ascorbinsäure) suspendiert. 900 ul dieser Suspension wurden einer Lösung des Testwirkstoffs (10 ul) in DMSO zugesetzt und das Gemisch wurde 5 Minuten bei 37ºC inkubiert. Anschließend wurden 100 ul ³H-5-HT (Endkonzentration 10 nM) zugesetzt und das Gemisch wurde 5 Minuten bei 37ºC weiter inkubiert. Dieses Reaktionsgemisch wurde mittels eines GF/B-Filters saugfiltriert und das Filter wurde mit 4 ml des vorstehend angeführten Puffers gewaschen. Die Radioaktivität auf dem Filter wurde durch das Flüssigkeitsszintillationsverfahren gemessen.
  • Die Wirkstoffmenge, die eine 50%ige Abnahme der 5-HT-Aufnahme verursachte, wird in Tabelle 42 als 50%ige Hemmaktivität (IC&sub5;&sub0;) dargestellt.
    • Tabelle 42
  • Beispiel Nr. der Verbindung 5-HT-Aufnahmehemmungsaktivität (IC&sub5;&sub0; uM)
  • I-6 1.0
  • I-12 0.022
  • I-18 0.8
  • I-24 0.26
  • I-25 0.14
  • I-30 0.068
  • I-33 0.27
  • I-35 0.13
  • I-36 0.0051
  • II-7 0.88
  • II-8 0.41
  • II-13 0.14
  • III-7 0.2
  • III-8 0.16
  • III-9 0.17
  • IV-7 0.18
  • IV-13 0.13
  • IV-19 0.23
  • IV-20 0.03
  • Aus Tabelle 42 ist offensichtlich, daß die Verbindung (I) dieser Erfindung oder ein Salz eine ausgezeichnete Serotoninaufnahme-antagonistische Aktivität aufweisen.
  • b) Aktivität zum Hemmen der Norepinephrin-(NE)-Aufnahme Unter Verwenden von Rattenhirnrinde und ³H-NE als Substrat wurde ein Versuch durch ansonsten dasselbe Verfahren wie für 5-HT beschrieben ausgeführt.
  • Siehe Tabelle 43.
    • Tabelle 43
  • Beispiel Nr. der Verbindung NE-Aufnahmehemmungsaktivität (IC&sub5;&sub0; uM)
  • I-12 0.015
  • I-24 0.22
  • I-25 0.39
  • I-30 0.59
  • I-33 0.55
  • I-35 0.30
  • I-36 0.41
  • 1V-19 0.56
  • IV-20 0.12
  • Aus Tabelle 43 ist offensichtlich, daß die Verbindung (I) dieser Erfindung oder ein Salz eine ausgezeichnete Norepinephrinaufnahme-antagonistische Aktivität aufweisen.
    • &sup4;&sup5;Ca²&spplus;-Aufnahmehemmversuch
  • Rattenhirnrinde wurde in 10 Volumina eiskalter 0,32 M Sucroselösung unter Herstellen einer rohen Synaptosomenfraktion (100 · g, 10 min. 12000 · g, 20 min) homogenisiert. Diese Fraktion wurde in Tris-Puffer [132 mM Natriumchlorid, 5 mM Kaliumchlorid, 1,3 mM Magnesiumchlorid, 1,2 mM Natriumdihydrogenphosphat, 1,2 mM Calciumchlorid, 10 mM Glucose; mit 20 mM Tris- Base auf pH 7,5 eingestellt und mit einem Gasgemisch (95% Sauerstoff und 5% Kohlendioxid) gesättigt] homogenisiert. 900 ul des Homogenisats wurde eine DMSO-Lösung des Testwirkstoffs (10 ul) zugesetzt. Das Gemisch wurde 10 Minuten bei 37ºC inkubiert, gefolgt von der Zugabe von 100 ul einer Veratrinlösung (0,18 uCi &sup4;&sup5;Ca²&spplus; enthaltend) auf eine Veratrinendkonzentration von 30 uM. Das Gemisch wurde 10 Minuten bei 37ºC inkubiert, mit 4 ml eiskalter EGTA-Lösung (120 mM Natriumchlorid, 5 mM Kaliumchlorid, 5 mM EGTA, pH = 7,5) abgebrochen und mittels eines GF/B-Filters saugfiltriert. Das Filter wurde zweimal mit jeweils 4 ml einer Waschlösung (132 mM Natriumchlorid, 5 mM Kaliumchlorid, 1,3 mM Magnesiumchlorid, 1,2 mM Calciumchlorid, 20 mM Tris-Base, pH 7,5) gewaschen und die Radioaktivität der vereinigten Waschflüssigkeiten wurde durch das Flüssigkeitsszintillationverfahren gemessen. Die Ergebnisse werden in Tabelle 44 dargestellt.
  • Die Hemmrate der &sup4;&sup5;Ca²&spplus;-Aufnahme wurde mittels der folgenden Gleichung berechnet.
    • Formel 1
  • Hemmrate = A - B / C - D
  • A: &sup4;&sup5;Ca²&spplus;-Aufnahme nach 10 Minuten Stimulation mit 30 pH Veratrin in Gegenwart des Testwirkstoffs
  • B: &sup4;&sup5;Ca²&spplus;-Aufnahme in Abwesenheit von Veratrin und in Gegenwart des Testwirkstoffs
  • C: &sup4;&sup5;Ca²&spplus;-Aufnahme nach 10 Minuten Stimulation mit 30 pH Veratrin in Abwesenheit des Testwirkstoffs
  • D: &sup4;&sup5;Ca²&spplus;-Aufnahme in Abwesenheit des Testwirkstoffs und in Abwesenheit von Veratrin
    • Tabelle 44
  • Beispiel Nr. der Verbindung &sup4;&sup5;Ca²&spplus;-Aufnahmehemmungsaktivität (IC&sub5;&sub0; uM)
  • I-6 0.32
  • I-12 0.85
  • I-15 1.25
  • I-18 1.32
  • I-19 1,05
  • I-20 0.94
  • I-23 0.50
  • I-24 1.77
  • I-25 1.19
  • I-30 1.59
  • I-33 0.69
  • I-35 0.14
  • I-36 0.76
  • II-7 0.46
  • II-8 1.84
  • II-13 1.29
  • III-7 1.77
  • III-8 1.63
  • III-9 1.44
  • IV-7 1.71
  • IV-13 0.32
  • IV-19 0.95
  • IV-20 0.17
  • Aus Tabelle 44 ist offensichtlich, daß die Titelverbindung (I) dieser Verbindung oder ein Salz eine ausgezeichnete Calciumionenaufnahme-antagonistische Aktivität aufweisen.

Claims (22)

1. Verbindung der Formel
worin Ring A einen Benzolring darstellt, der durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogenatomen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, das halogeniert sein kann, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, das halogeniert sein kann, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylthio, das halogeniert sein kann, Hydroxy, Amino, Mono- (C&sub1;&submin;&sub6;)-alkylamino, Di-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkylamino, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, C&sub1;&submin;&sub7;-Acylamino und Methylendioxy besteht;
Ar eine (i) C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryl- oder (ii) 5- oder 6-gliedrige heteroaromatische Gruppe mit 1 bis 3 aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen außer den Kohlenstoffatomen darstellt und gegebenenfalls an einen Benzolring kondensiert ist, wovon (i) und (ii) jeweils durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein können, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogenatomen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, das halogeniert sein kann, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, das halogeniert sein kann, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, das halogeniert sein kann, Nitro, Cyano, Sulfo, Hydroxy, Amino, Mono- (C&sub1;&submin;&sub6;)-alkylamino, Di-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkylamino, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl und C&sub1;&submin;&sub7;-Acylamino besteht;
R¹ und R² unabhängig voneinander
(i) ein Wasserstoffatom,
(ii) ein Acyl der Formel -CO-R, -CONH-R, -SO&sub2;-R oder -CO-OR, worin R eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl-, C&sub3;&submin;&sub6;- Cycloalkyl-, C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryl- oder C&sub7;&submin;&sub1;&sub6;-Aralkylgruppe darstellt, die durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, das halogeniert sein kann, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, das halogeniert sein kann, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylthio, das halogeniert sein kann, Nitro, Cyano, Sulfo, Hydroxy, Amino, Mono-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkylamino, Di-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkylamino, Carbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Acylamino, Oxo, Thioxo, Phenyl, Phenylamino, Phenyloxy und Methylendioxy besteht, oder (iii) eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl-, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl-, C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryl- oder C&sub7;&submin;&sub1;&sub6;-Aralkylgruppe bedeuten, die durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, das halogeniert sein kann, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, das halogeniert sein kann, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylthio, das halogeniert sein kann, Nitro, Cyano, Sulfo, Hydroxy, Amino, Mono-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkylamino, Di-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkylamino, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, C&sub1;&submin;&sub7;-Acylamino und Methylendioxy besteht, oder
R¹ und R² mit dem benachbarten Stickstoffatom zusammengenommen (i) eine 5- oder 6-gliedrige, stickstoffhaltige, heteroaromatische Gruppe mit 1 bis 3 aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen außer den Kohlenstoffatomen, wobei die Gruppe durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, das halogeniert sein kann, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, das halogeniert sein kann, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, das halogeniert sein kann, Nitro, Cyano, Sulfo, Hydroxy, Amino, Mono-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkylamino, Di-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkylamino, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl und C&sub1;&submin;&sub7;-Acylamino besteht,
worin Ring B durch 1 oder 2 Oxogruppen substituiert sein kann und an einen Benzolring kondensiert sein kann, wobei Ring B durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogenatomen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, das halogeniert sein kann, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, das halogeniert sein kann, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, das halogeniert sein kann, Nitro, Cyano, Sulfo, Hydroxy, Amino, Mono-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkylamino, Di-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkylamino, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl und C&sub1;&submin;&sub7;-Acylamino besteht, und p eine ganze Zahl von 4 bis 7 darstellt,
worin Z -O-, > CH-W oder > N-W darstellt, wobei W
(a) ein Wasserstoffatom,
(b) eine C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryl- oder C&sub7;&submin;&sub1;&sub6;-Aralkylgruppe, die durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogenatomen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, das halogeniert sein kann, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, das halogeniert sein kann, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylthio, das halogeniert sein kann, Nitro, Cyano, Sulfo, Hydroxy, Amino, Mono-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkylamino, Di-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkylamino, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl und C&sub1;&submin;&sub7;-Acylamino besteht, oder
(c) eine 5- bis 11-gliedrige aromatische oder nichtaromatische heterocyclische Gruppe darstellt, die 1 bis 3 aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome außer den Kohlenstoffatomen enthält, wobei die Gruppe durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, das halogeniert sein kann, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, das halogeniert sein kann, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, das halogeniert sein kann, Nitro, Cyano, Sulfo, Hydroxy, Amino, Mono- (C&sub1;&submin;&sub6;)-alkylamino, Di-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkylamino, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxycarbonyl, C&sub1;&submin;&sub7;-Acylamino und Methylendioxy besteht,
worin Ring D (a) einen Benzolring oder (b) eine 5- oder 6- gliedrige heteroaromatische Gruppe mit 1 bis 3 aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen außer den Kohlenstoffatomen darstellt, wovon (a) und (b) jeweils durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein können, die aus der Grup pe ausgewählt sind, die aus Halogenatomen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, das halo- geniert sein kann, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, das halogeniert sein kann, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylthio, das halogeniert sein kann, Nitro, Cyano, Sulfo, Hydroxy, Amino, Mono-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkylamino, Di-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkylamino, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl und C&sub1;&submin;&sub7;-Acylamino besteht,
Y -CH&sub2;-, -CO- oder -CH(OH)- darstellt und
s und t jeweils eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellen oder
bilden, worin Ring Db einen Benzolring darstellt, der durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogenatomen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, das halogeniert sein kann, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, das halogeniert sein kann, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylthio, das halogeniert sein kann, Nitro, Cyano, Sulfo, Hydroxy, Amino, Mono-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkylamino, Di-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkylamino, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl und C&sub1;&submin;&sub7;-Acylamino besteht, und
Y -CH&sub2;-, -CO- oder -CH(OH)- darstellt;
m eine ganze Zahl von 1 bis 6 darstellt,
n eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt,
eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung darstellt,
X -O- oder -NR³- darstellt, worin R³
(i) ein Wasserstoffatom,
(ii) ein Acyl der Formel -CO-R, -CONH-R, -SO&sub2;-R oder -CO-OR, worin R eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl-, C&sub3;&submin;&sub6;- Cycloalkyl-, C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryl- oder C&sub7;&submin;&sub1;&sub6;-Aralkylgruppe darstellt, die durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, das halogeniert sein kann, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, das halogeniert sein kann, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylthio, das halogeniert sein kann, Nitro, Cyano, Sulfo, Hydroxy, Amino, Mono-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkylamino, Di-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkylamino, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, C&sub1;&submin;&sub7;-Acylamlno, Oxo, Thloxo, Phenyl, Phenylamlno, Phenyloxy und Methylendioxy besteht, oder
(iii) eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl-, C&sub3;&submin;&sub6;-Cyclo- alkyl-, C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryl- oder C&sub7;&submin;&sub1;&sub6;-Aralkylgruppe darstellt, die durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, das halogeniert sein kann, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, das halogeniert sein kann, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylthio, das halogeniert sein kann, Nitro, Cyano, Sulfo, Hydroxy, Amino, Mono-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyl amino, Di-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkylamino, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, C&sub1;&submin;&sub7;-Acylamino, Oxo, Thioxo, Phenyl, Phenylamino, Phenyloxy und Methylendioxy besteht,
wenn eine Einfachbindung ist und =N- ist, wenn eine Doppelbindung ist,
oder ein Salz derselben.
2. Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, worin Ar eine Phenylgruppe darstellt, die durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogenatomen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, das halogeniert sein kann, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy, das halogeniert sein kann, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, das halogeniert sein kann, Nitro, Cyano, Sulfo, Hydroxy, Amino, Mono- (C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyl amino, Di-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkylamino, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl und C&sub1;&submin;&sub7;-Acylamino besteht.
3. Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, worin R¹ ein Wasserstoffatom darstellt und R² ein C&sub1;&submin;&sub6;-Aralkyl darstellt, das durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogenatomen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, das halogeniert sein kann, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, das halogeniert sein kann, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, das halogeniert sein kann, Nitro, Cyano, Sulfo, Hydroxy, Amino, Mono-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkylamino, Di-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkylamino, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl und C&sub1;&submin;&sub7;-Acylamino besteht.
4. Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, worin R¹ und R² mit dem benachbarten Stickstoffatom zusammengenommen
bilden, worin Ring Da einen Benzolring darstellt, der durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogenatomen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, das halogeniert sein kann, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, das halogeniert sein kann, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylthio, das halogeniert sein kann, Nitro, Cyano, Sulfo, Hydroxy, Amino, Mono-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkylamino, Di-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkylamino, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl und C&sub1;&submin;&sub7;-Acylamino besteht, und Ya -CH&sub2;- oder -CO- darstellt.
5. Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, worin eine Einfachbindung darstellt und X -O- darstellt.
6. Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, worin eine Einfachbindung darstellt und X -NR3a- darstellt, worin R3a ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe darstellt.
7. Verfahren zum Herstellen der Verbindung von Anspruch 1, worin X -O- ist, oder eines Salzes derselben, welches das Umsetzen einer Verbindung der Formel
worin L eine Abgangsgruppe darstellt und die anderen Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind, oder eines Salzes derselben mit einer Verbindung der Formel
worin die Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind, oder einem Salz derselben umfaßt.
8. Verfahren zum Herstellen der Verbindung von Anspruch 1, worin X -NR³- ist, oder eines Salzes derselben, welches das Unterziehen einer Verbindung der Formel
worin alle Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind, oder eines Salzes derselben der Cyclisierung umfaßt.
9. Gegenüber dem Gonadotropin-freisetzenden Hormon antagonistische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge einer in Anspruch 1 beanspruchten Verbindung oder eines Salzes derselben und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, Arzneistoffträger oder Verdünnungsmittel umfaßt.
10. Zusammensetzung wie in Anspruch 9 beansprucht, die eine Zusammensetzung zum Verhüten oder Behandeln einer sexualhormonabhängigen Krankheit ist.
11. Zusammensetzung wie in Anspruch 10 beansprucht, wobei die sexualhormonabhängige Krankheit Prostatakrebs, Gebärmutterkrebs, Brustkrebs oder Hypophysentumor ist.
12. Zusammensetzung wie in Anspruch 10 beansprucht, wobei die sexualhormonabhängige Krankheit Prostatahypertrophie, Endometriose, Hysteromyom oder Frühreife ist.
13. Schwangerschaftsverhütende Zusammensetzung, die eine wirksame Menge einer in Anspruch 1 beanspruchten Verbindung oder eines Salzes derselben und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, Arzneistoffträger oder Verdünnungsmittel umfaßt.
14. Zusammensetzung wie in Anspruch 13 beansprucht zur Empfängnisverhütung.
15. Den Menstruationszyklus steuernde Zusammensetzung, die einem wirksame menge einer in Anspruch 1 beanspruchten Verbindung oder eines Salzes derselben und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, Arzneistoffträger oder Verdünnungsmittel umfaßt.
16. Verwendung einer in Anspruch 1 beanspruchten Verbindung zum Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Antagonisierung eines Gonadotropin-freisetzenden Hormons.
17. Verwendung einer in Anspruch 1 beanspruchten Verbindung zum Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung zum Verhüten oder Behandeln einer sexualhormonabhängigen Krankheit.
18. Verwendung wie in Anspruch 17 beansprucht, wobei die sexualhormonabhängige Krankheit Prostatakrebs, Gebärmutterkrebs, Brustkrebs oder Hypophysentumor ist.
19. Verwendung wie in Anspruch 17 beansprucht, wobei die sexualhormonabhängige Krankheit Prostatahypertrophie, Endometriose, Hysteromyom oder Frühreife ist.
20. Verwendung einer in Anspruch 1 beanspruchten Verbindung zum Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Schwangerschaftsverhütung.
21. Verwendung wie in Anspruch 20 beansprucht zur Empfängnisverhütung.
22. Verwendung einer in Anspruch 1 beanspruchten Verbindung zum Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung zum Steuern des Menstruationszyklus.
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