DE10164564A1

DE10164564A1 - Tetrahydrocarbazolderivate als Liganden für G-Protein gekoppelte Rezeptoren (GPCR)

Info

Publication number: DE10164564A1
Application number: DE10164564A
Authority: DE
Inventors: Marcus Koppitz; Hans Peter Muhn; Ken Shaw; Holger Hess-Stumpp; Klaus Paulini
Original assignee: Zentaris AG
Current assignee: Aeterna Zentaris GmbH
Priority date: 2001-12-14
Filing date: 2001-12-14
Publication date: 2003-06-26
Anticipated expiration: 2021-12-15
Also published as: US7122570B2; US20030232873A1; DE10164564B4; KR20040072657A; ZA200403352B; UA77025C2

Abstract

Die vorliegende Erfindung stellt neue Tetrahydrocarbazol-Derivate bereit, die als Liganden für G-Protein gekoppelte Rezeptoren (GPCR), insbesondere als Antagonisten des Gonadotropin-freisetzenden Hormons (GnRH) wirken. Ferner wird eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend diese neuen Tetrahydrocarbazol-Derivate, sowie ein Verfahren zur Herstellung der neuen Tetrahydrocarbazol-Derivate bereitgestellt. Darüber hinaus betrifft die vorliegende Erfindung die Verabreichung von Tetrahydrocarbazol-Derivaten zur Behandlung von durch GPCR vermittelten Krankheitszuständen, insbesondere zur Inhibierung des GnRH, an Säugetieren, insbesondere Menschen, die eine solche Verabreichung benötigen, sowie die Verwendung von Tetrahydrocarbazol-Derivaten zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Behandlung von durch GPCR vermittelten Krankheitszuständen, insbesondere zur Inhibierung des GnRH.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Tetrahydrocarbazolderivate, die Liganden von G- Protein gekoppelten Rezeptoren, und insbesondere Antagonisten des Gonadotropinfreisetzenden Hormons sind, deren Herstellung, deren Verwendung sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Tetrahydrocarbazolderivate umfassen. Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Behandlung von durch G- Protein gekoppelte Rezeptoren vermittelten Krankheitszuständen in einem Säugetier, insbesondere einem Menschen.

Technischer Hintergrund

Das allen Mitgliedern der Familie der G-Protein gekoppelten Rezeptoren (GPCR) gemeinsame Strukturelement ist das Vorliegen von sieben Transmembran-alpha-helicalen Segmenten, die durch alternierende intra- und extrazelluläre Schleifen miteinander verbunden sind, wobei sich der Amino-Terminus auf der extrazellulären Seite und der Carboxy-Terminus auf der intrazellulären Seite befindet. Die Familie der GPCR's kann in mehrere Unterfamilien (im Wesentlichen Familie A, B und C) mit weiteren Sequenzhomologien innerhalb dieser Unterfamilien aufgeteilt werden. Da GPCR's primär an der Signalaufnahme und -übertragung beteiligt sind, werden eine Vielzahl physiologischer Funktionen von Ihnen beeinflusst. GPCR-Liganden sind daher potentiell als Medikamente zur Therapie und Prävention einer großen Zahl von Krankheitszuständen geeignet. Ein kleiner Überblick über mit GPCR-Liganden behandelbare Krankheiten wird in 5. Wilson et al., Pharmaceutical News 2400, 7(3) in Tabelle 1 gegeben.
Die Mehrzahl der bekannten GPCR Liganden ist peptidischer Struktur. Allerdings weisen peptidische Rezeptorliganden häufig einige gravierende Nachteile auf, wie beispielsweise geringe Bioverfügbarkeit und metabolische Instabilität. Daher wird in letzter Zeit verstärkt nach Liganden in Form von kleinen, nicht-peptidischen Molekülen gesucht. Eine besondere Rolle bei der Suche nach neuen, nicht-peptidischen Rezeptorliganden spielen sogenannte "privilegierte Strukturen". Diese "privilegierten Strukturen" sind solche molekularen Grundstrukturen, die Liganden für eine Vielzahl unterschiedlicher Rezeptoren bereitstellen. Der Begriff "privilegierte Strukturen" wurde zum ersten Mal von Evans et al. im Zusammenhang von auf Benzodiazepin basierenden CCK (Cholecystokinin)-A Antagonisten aus dem Naturstoff Asperlicin verwendet (B. E. Evans et al., J. Med Chem. 1988, 31, 2235). Für Proteasen ist beispielsweise schon seit langem bekannt, dass bestimmte Strukturklassen als Inhibitoren für verschiedene Enzyme dienen können. Während in der Vergangenheit vor allem Mechanismus-basierte Inhibitoren für verschiedene Proteasen beschrieben wurden, findet man jedoch in jüngerer Zeit immer häufiger Beispiele für Verbindungen, die aufgrund ihrer dreidimensionalen Struktur gut in die aktive Bindungsregion verschiedener Enzyme passen (vgl. M. Whittaker, Cur. Opin. Chem. Biol. 1998, 2, 386; A. S. Ripka et al., ibid., 441). Auch für GPCR's wurden bereits solche "privilegierten Strukturen" beschrieben. Beispiele sind hierfür neben den vorstehend erwähnten Benzodiazepinen auch Peptoide, 4-substituierte 4-Arylpiperidine, aber auch spezielle rigidisierte β-Turn Mimetika (B. A. Bunin et al., Ann. Rep. Med Chem. 1999, 34, 267; R. N. Zuckermann et al., J. Med. Chem. 1994, 37, 2678; G. C. B. Harriman, Tetrahedron Lett. 2000, 41, 8853). Eine Übersicht hierzu findet sich in A. A. Patchett et al., Ann. Rep. Med. Chem. 1999, 35, 289. Mit den Tetrahydrocarbazol-Derivaten gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine weitere Klasse von "privilegierten Strukturen" für GPCR's bereitgestellt.
Obwohl die vorliegende Erfindung Liganden für GPCR's im Allgemeinen bereitstellt, sind die durch die vorliegende Erfindung bereitgestellten Verbindungen insbesondere als Liganden für einen bestimmten Vertreter der Klasse der GPCR's, nämlich das Gonadotropin-freisetzende Hormon (GnRH), geeignet. Das GnRH kann in die Unterfamilie A der GPCR's eingeordnet werden (vgl. U. Gether et al., Endocrine Reviews 2000, 21 (1), 90).
Das GnRH ist ein Hormon, welches überwiegend, aber nicht ausschließlich, in Säugern von Nervenzellen des Hypothalamus synthetisiert, über die Portalvene in die Hypophyse transportiert und reguliert an die gonadotrophen Zellen abgegeben wird. Durch Wechselwirkung mit seinem sieben Transmembrandomänen aufweisenden Rezeptor stimuliert GnRH die Produktion und die Freisetzung gonadotroper Hormone mittels der Second Messenger Inositol-1,4,5-trisphosphat und Ca²⁺-Ionen. Die durch GnRH ausgeschütteten Gonadotropine Luteinisierendes Hormon (LH) und Follikelstimulierendes Hormon (FSH) stimulieren die Produktion von Sexualsteroiden und die Keimzellreifung in beiden Geschlechtern. Zusätzlich zu GnRH (auch GnRH1 bezeichnet) gibt es zwei weitere Formen von GnRH, nämlich GnRH2 und 3.
Der GnRH-Rezeptor wird als pharmakologisches Target bei einer Reihe von Erkrankungen verwendet, die von einer funktionierenden Sexualhormonproduktion abhängig sind, beispielsweise Prostatakrebs, prämenopausalem Brustkrebs, Endometriose und uterinen Fibroiden. Bei diesen Erkrankungen können GnRH-Superagonisten oder -Antagonisten erfolgreich eingesetzt werden. Eine mögliche weitere Indikation bildet insbesondere die männliche Fertilitätskontrolle in Kombination mit einer Substitutionsdosis von Androgenen. Ein Vorteil von GnRH-Antagonisten im Vergleich zu GnRH-Superagonisten ist ihre unmittelbare Wirksamkeit bei der Blockierung der Gonadotropinsekretion. Superagonisten bewirken anfänglich eine Überstimulation der Hypophyse, die zu erhöhten Gonadotropin- und Sexualsteroidausschüttungen führt. Diese hormonelle Reaktion wird aufgrund von Desensibilisierung und Herabregulierung der GnRH-Rezeptorkonzentrationen erst nach einer gewissen Verzögerung beendet. Möglicherweise können deshalb GnRH- Superagonisten, sowohl alleine als auch in Kombination mit Testosteron, die Spermaproduktion bei Männern nicht wirksam unterdrücken und sind somit nicht für die männliche Fertilitätskontrolle geeignet. Im Gegensatz dazu sind peptidische GnRH- Antagonisten, insbesondere in Kombination mit einer Substitutionsdosis von Androgen in der Lage, eine signifikante Oligozoospermie im Menschen hervorzurufen.
Peptidische GnRH-Antagonisten haben jedoch eine Reihe von Nachteilen. So weisen sie eine erheblich geringere Wirksamkeit als Superagonisten auf und müssen folglich in erheblich höheren Dosierungen verabreicht werden. Auch ist ihre orale Bioverfügbarkeit gering, so dass sie durch Injektion verabreicht werden müssen. Wiederholte Injektionen führen wiederum zu einer Verringerung der Compliance. Darüber hinaus ist die Synthese von peptidischen GnRH-Antagonisten im Vergleich zu nicht-peptidischen Verbindungen aufwendig und kostspielig.
Chinolin-Derivate als nicht-peptidische GnRH-Antagonisten werden beispielsweise in WO 97/14682 offenbart. Bisher konnten jedoch keine nicht-peptidischen GnRH-Antagonisten auf den Markt gebracht werden.

Technische Aufgabe

Die der vorliegenden Erfindung zugrunde liegende Aufgabe besteht darin, neue Verbindungen bereitzustellen, die zur Behandlung von durch GPCR vermittelten Krankheitszuständen geeignet sind und insbesondere eine GnRH-inhibierende (GnRH- antagonistische) Wirkung aufweisen. Die neuen GPCR-Liganden, vorzugsweise GnRH- Antagonisten, sollten möglichst bekannten peptidischen Verbindungen überlegen sein und eine wirksame Alternative bzw. Verbesserung im Verhältnis zu bekannten nicht- peptidischen Verbindungen darstellen. Die neuen GPCR-Liganden, insbesondere GnRH- Antagonisten, sollen vor allem eine hohe Wirksamkeit und möglichst eine hohe orale Bioverfügbarkeit besitzen. Weiterhin sollten sie einfach und mit möglichst geringen Kosten synthetisiert werden können. Auch pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend die neuen nicht-peptidischen GPCR-Liganden, insbesondere GnRH-Antagonisten, sind von der vorliegenden Erfindung vorgesehen.
Eine weitere, der vorliegenden Erfindung zugrunde liegende Aufgabe ist die Bereitstellung von neuen GPCR-Liganden, vorzugsweise GnRH-Antagonisten, zur Verwendung als pharmazeutisches Mittel bzw. zur Verwendung zur Herstellung von pharmazeutischen Mitteln, umfassend die GPCR-Liganden, vorzugsweise GnRH-Antagonisten.
Darüber hinaus ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Behandlung von durch GPCR vermittelten Krankheitszuständen, insbesondere zur Inhibierung von GnRH, in einem Säugetier, insbesondere einem Menschen, bereitzustellen.
Alle diese Aufgaben werden überraschender Weise durch die Bereitstellung der neuen Tetrahydrocarbazol-Derivate, der pharmazeutischen Zusammensetzungen, die diese Tetrahydrocarbazol-Derivate enthalten, des Verfahrens zur Herstellung dieser Tetrahydrocarbazol-Derivate sowie des Verfahrens zur Behandlung von durch GPCR vermittelten Krankheitszuständen, vorzugsweise zur Inhibierung von GnRH, in einem Säugetier, insbesondere einem Menschen, durch Verabreichung der Tetrahydrocarbazol- Derivate bzw. der Verwendung der Tetrahydrocarbazol-Derivate zur Herstellung pharmazeutischer Mittel zur Behandlung von durch GPCR vermittelten Krankheitszuständen, insbesondere zur GnRH-Inhibierung, gelöst.

Zusammenfassung der Erfindung

In einem ersten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung neue Tetrahydrocarbazol-Derivate der allgemeinen Formel (I) bereit.
In einem zweiten Aspekt werden pharmazeutische Zusammensetzungen bereitgestellt, die mindestens eines der neuen Tetrahydrocarbazol-Derivate der allgemeinen Formel (I) umfassen.
In einem dritten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung Tetrahydrocarbazol-Derivate der allgemeinen Formel (I) zur Verwendung als pharmazeutisches Mittel bereit.
In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung eines Tetrahydrocarbazol-Derivats der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Behandlung von durch GPCR vermittelten Krankheitszuständen, insbesondere zur Inhibierung des GnRH. Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Behandlung von durch GPCR vermittelten Krankheitszuständen, insbesondere zur Inhibierung des GnRH in einem Säugetier, vorzugsweise einem Menschen, wobei eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Formel (I) dem Säugetier, vorzugsweise dem Menschen, das/der eine solche Behandlung benötigt, verabreicht wird.
Außerdem stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Tetrahydrocarbazol-Derivaten der allgemeinen Formel (I) bereit. Dieses Verfahren umfasst beispielsweise die Schritte der Kondensation eines an eine Festphase verankerten und zweckmäßig substituierten Cyclohexanonderivats mit einem geeignet substituierten Phenylhydrazinderivat, eine anschließende Derivatisierung je nach gewünschter Struktur der Endverbindung und schließlich Abspaltung von der Festphase und Isolierung des Produktes.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

In einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung werden neue Tetrahydrocarbazol- Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

bereitgestellt, worin
der Rest R¹ ein Wasserstoffatom, ein C₂-C₆ Alkenyl- oder ein C₁-C₆ Alkylrest ist und gegebenenfalls mit einem Aryl-, Hetarylrest oder der Gruppe -COOR¹¹ substituiert sein kann, wobei der Aryl- oder Hetarylrest mit bis zu drei Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander aus der aus -NO₂, -CH₃, -CF₃, -OCH₃, -OCF₃ und Halogenatomen bestehenden Gruppe ausgewählt sind und
der Rest R¹¹ ein Wasserstoffatom, ein C₁-C₁₂ Alkyl-, ein C₁-C₁₂ Aralkyl-, ein Aryl-, Hetarylrest oder die Gruppe -COCH₃ ist und gegebenenfalls mit einem aus der aus -CONH₂, -COCH₃, -COOCH₃, -SO₂CH₃ und Arylresten bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten substituiert sein kann;
die Reste R², R³, R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, die Gruppe -COOH, -CONH₂, -CF₃, -OCF₃, -NO₂, -CN, ein C₁-C₆ Alkyl-, ein C₁-C₆ Alkenyl-, ein C₁-C₆ Alkoxy-, ein C₁-C₁₂ Aralkyl-, ein Aryl- oder Hetarylrest sind;
der Rest R⁶ die Gruppe -CONR⁸R⁹, -COOR⁸, -CH₂NR⁸R⁹, -CH₂R⁸, -CH₂OR⁸ oder ein C₁-C₁₂ Alkenylrest ist, der gegebenenfalls mit den Resten R⁸ und R⁹ substituiert ist, wobei die Reste R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, ein C₁-C₁₂ Alkyl-, ein C₁-C₁₂ Aralkyl-, ein C₁-C₁₂ Hetaralkyl-, ein Aryl- oder Hetarylrest sind, welche mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein können, die aus der aus -OH, -NH₂, -CONHR¹⁰, -COOR¹⁰, -NH-C(=NH)NH₂ und Halogenatomen bestehenden Gruppe ausgewählt sind,
wobei der Rest R¹⁰ ein Wasserstoffatom, ein C₁-C₁₂ Alkyl-, ein C₁-C₁₂ Aralkyl-, ein Aryl- oder Hetarylrest ist und gegebenenfalls mit der Gruppe -CON(R¹¹)₂ substituiert ist, oder wobei die Reste R⁸ und R⁹ zusammen eine Ringstruktur ausbilden können, die entweder ausschließlich aus Kohlenstoffatomen oder gemischt aus Kohlenstoff und Heteroatomen besteht;
der Rest R⁷ ein Wasserstoffatom, ein C₁-C₁₂ Alkyl-, ein C₁-C₁₂ Alkenyl-, ein C₁-C₁₂ Aralkyl-, ein Aryl- oder Hetarylrest, die Gruppe -NR¹²R¹³, -NHCOR¹⁴, -NHCONHR¹⁴, -NHCOOR¹⁴ oder -NHSO₂R¹⁴ ist und gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die aus der aus -OH, -NH₂, -CONH₂, -COOH und Halogenatomen bestehenden Gruppe ausgewählt werden,
die Reste R¹² und R¹³ unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, ein C₂-C₆ Alkenyl- oder ein C₁-C₁₂ Alkylrest sind und gegebenenfalls mit einem oder mehreren Aryl- oder Hetarylresten substituiert sein können, welche ihrerseits mit bis zu drei Substituenten substituiert sein können, die unabhängig voneinander aus der aus -NO₂, -CH₃, -CF₃, -OCH₃, -OCF₃ und Halogenatomen bestehenden Gruppe ausgewählt sind, und der Rest R¹⁴ ein Wasserstoffatom, ein C₁-C₁₂ Alkyl-, ein C₁-C₁₂ Alkenyl-, ein C₁-C₁₂ Aralkyl-, ein Aryl- oder Hetarylrest ist, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die aus der aus -NO₂, -CH₃, -OR¹¹, -CF₃, -OCF₃, -OH, -N(R¹¹)₂, -OCOR¹¹, -COOH, -CONH₂, -NHCONHR¹¹, -NHCOOR¹¹ und Halogenatomen bestehenden Gruppe ausgewählt sind;
und die Reste R^a, R^b, R^c, R^d, R^e und R^f unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, die Gruppe -COOH, -CONH₂, -CF₃, -OCF₃, -NO₂, -CN, ein C₁-C₆ Alkyl-, C₁-C₆ Alkoxy-, ein Aryl- oder Hetarylrest sind;
mit der Maßgabe, dass die Verbindung der allgemeinen Formel (I) nicht aus der aus 3- Amino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-carbonsäure, 3-Amino-6-methoxy-1,2,3,4- tetrahydrocarbazol-3-carbonsäure, 3-Amino-6-benzyloxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3- carbonsäure, 3-Acetamido-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-carbonsäure, Methyl-3- acetamido-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-carboxylat, (-)-Menthyl-3-acetamido-1,2,3,4- tetrahydrocarbazol-3-carboxylat oder 3-tert-Butoxycarbonyl-amino-1,2,3,4- tetrahydrocarbazol-3-carbonsäure bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Die Tetrahydrocarbazol-Grundstrukturen derjenigen Verbindungen, die vorstehend von den unter die Definition der allgemeinen Formel (I) fallenden Verbindungen namentlich ausgenommen sind, wurden von Y. Maki et al. in Chem. Pharm. Bull. 1973, 21 (11), 2460-2465 sowie von R. Millet et al. in Letters in Peptide Science 1999, 6, 221-233 vorgestellt.
Die zur Erläuterung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) angegebenen Begriffe haben insbesondere folgende Bedeutung:
Unter C₁-C₆ bzw. C₁-C₁₂ "Alkylrest" wird eine verzweigte oder unverzweigte, cyclische oder nicht cyclische, gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 12 Kohlenstoffatomen verstanden. Repräsentative Beispiele für solche Alkylgruppen schließen Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, n-Butyl-, iso-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, 2,2-Dimethylpropyl-, 3-Methylbutyl-, n-Hexyl-, n-Heptyl-, n- Octyl-, n-Nonyl-, n-Decyl-, n-Undecyl und n-Dodecylgruppen sowie cyclische Gruppen, insbesondere Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptylgruppen, 1-Cyclopropyl-, 1-Cyclobutyl-, 1-Cyclopentyl-, 1-Cyclohexyl-, 1- Cycloheptylethyl-, 2-Cyclopropyl-, 2-Cyclobutyl-, 2-Cyclopentyl-, 2-Cyclohexyl-, 2- Cycloheptylethylgruppen und ähnliche ein, sind aber nicht auf diese beschränkt.
Unter C₂-C₆ "Alkenylrest" wird eine verzweigte oder unverzweigte, cyclische oder nicht cyclische, gegebenenfalls substituierte, ein- oder mehrfach ungesättigte Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden. Repräsentative Beispiele für solche Alkenylgruppen schließen Vinyl-, Allyl-, Prop-1-enyl-, But-1-enyl-, But-2-enyl-, But-3-enyl-, Buta-1,3-dienyl, Pent-1-enyl-, Pent-2-enyl-, Pent-3-enyl-, Pent-4-enyl-, Penta-1,3-dienyl-, Penta-1,4-dienyl-, Penta-2,3-dienyl-, Isoprenyl-, Hex-1-enyl-, Hex-2- enyl-, Hex-3-enyl-, Hex-4-enyl-, Hex-5-enyl, Hexa-1,3-dienyl, Hexa-1,4-dienyl-, Hexa- 1,5-dienyl-, Hexa-2,4-dienyl-, Hexa-2,5-dienyl-, Hexa-1,4-dienyl-, Hexa-1,3,5- trienylgruppen und ähnliche ein, sind aber nicht auf diese beschränkt.
Unter C₂-C₆ "Alkoxyrest" wird eine verzweigte oder unverzweigte, cyclische oder nicht cyclische, gegebenenfalls substituierte Alkoxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden. Repräsentative Beispiele für solche Alkoxygruppen schließen Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, iso-Propoxy-, n-Butoxy-, iso-Butoxy-, tert.-Butoxy-, n-Pentoxy-, n- Hexoxy-, Cyclohexyloxygruppen und ähnliche ein, sind aber nicht auf diese beschränkt. Unter C₁-C₁₂ "Aralkylrest" wird ein Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen verstanden, der durch einen oder mehrere Arylreste substituiert ist. Repräsentative Beispiele für solche Aralkylgruppen für die Zwecke der vorliegenden Erfindung schließen Benzyl-, 1-Phenylethyl-, 1-Phenylpropyl-, 1-Phenylbutyl-, 1-Phenylhexyl-, 1- Phenyl-2-methylethyl-, 1-Phenyl-2-ethylethyl-, 1-Phenyl-2,2-dimethylethyl-, Benzhydryl-, Triphenylmethyl-, 2- oder 3-Naphthylmethyl-, 2-Phenylethyl-, 3-Phenylpropyl-, 4- Phenylbutyl-, 5-Phenylpentylgruppen und ähnliche ein, sind aber nicht auf diese beschränkt. Entsprechend ist ein "Hetaralkylrest" ein durch einen Heteroarylrest substituierter Alkylrest.
Unter "Arylrest" wird eine gegebenenfalls substituierte mono- oder polycyclische aromatische Gruppe verstanden. Repräsentative Beispiele für solche Arylgruppen schließen Phenyl-, Naphthylgruppen und ähnliche ein, sind aber nicht auf diese beschränkt.
Die Bezeichnung "Hetarylrest" ist identisch mit der Bezeichnung "Heteroarylrest" und steht für eine Arylgruppe wie vorstehend definiert, die in ihrer Struktur ein oder mehrere Heteroatome, insbesondere Stickstoff-, Phosphor-, Sauerstoff-, Schwefel- und Arsenatome umfasst. Repräsentative Beispiele für solche Hetaryl- oder Heteroarylgruppen schließen unsubstituierte Hetarylreste ein sowie substituierte Hetarylreste, insbesondere Imidazolyl-, Pyridyl-, Chinolinylgruppen und ähnliche, sind aber nicht auf diese beschränkt.
Die Bezeichnung "Ringstruktur" umfasst gegebenenfalls substituierte mono- oder polycyclische Ringstrukturen mit unterschiedlicher Anzahl an Ringgliedern, insbesondere aber fünf-, sechs- und siebengliedrige Ringstrukturen. In diesen Ringstrukturen kannlkönnen neben Kohlenstoffatomen auch ein oder mehrere Heteroatome wie insbesondere Stickstoff-, Phosphor-, Sauerstoff-, Schwefel- und Arsenatome umfasst sein. Die Ringstrukturen können gesättigte, aber auch teilweise oder vollständig ungesättigte Strukturelemente umfassen. Repräsentative Beispiele für solche Ringstrukturen schließen Aza-, Oxa-, Thia-, Phosphacyclopentan-, -cyclohexan-, -cycloheptan-, Diaza-, Dioxa-, Dithia-, Diphosphacyclopentan-, -cyclohexan-, -cycloheptanringgrundstrukturen und ähnliche sowie Ringgrundstrukturen mit gemischtem Heteroatomaustausch ein, sind aber nicht auf diese beschränkt.
"Halogenatome" umfassen insbesondere Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatome, besonders bevorzugt Chloratome.
An dieser Stelle sei außerdem darauf hingewiesen, dass neben den an sich genannten Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wie vorstehend definiert, auch physiologisch verträgliche Derivate oder Analoga, insbesondere auch Salze dieser Verbindungen, von der vorliegenden Erfindung erfasst werden.
Weiterhin sei an dieser Stelle bemerkt, dass die Bezeichnung "Rezeptorligand" oder "Ligand" für die Zwecke der vorliegenden Erfindung jede Verbindung bezeichnen soll, die in irgendeiner Weise an einen Rezeptor bindet (in der vorliegenden Erfindung ist der Rezeptor ein GPCR-Rezeptor, vorzugsweise ein GnRH-Rezeptor) und entweder eine Aktivierung, Inhibierung oder sonstige erdenkliche Wirkung bei diesem Rezeptor auslöst. Der Ausdruck "Ligand" umfasst somit Agonisten, Antagonisten, Partial- Agonisten/Antagonisten und sonstige Liganden, die beim Rezeptor eine Wirkung hervorrufen, die der Wirkung von Agonisten, Antagonisten oder Partial- Agonisten/Antagonisten ähnlich ist. Vorzugsweise sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) Antagonisten des GnRH.
Bevorzugte, neue, erfindungsgemäße Tetrahydrocarbazol-Derivate der allgemeinen Formel (I) sind jene Verbindungen, in denen die Reste R^a, R^b, R^c, R^d, R^e und R^f Wasserstoffatome sind.
Ebenfalls bevorzugte, neue, erfindungsgemäße Tetrahydrocarbazol-Derivate der allgemeinen Formel (I) sind jene Verbindungen, in denen der Rest R¹ ein Wasserstoffatom ist.
Bevorzugte, neue, erfindungsgemäße Tetrahydrocarbazol-Derivate der allgemeinen Formel (I) sind außerdem jene Verbindungen, in denen die Reste R², R³, R⁴ und/oder R⁵ keine Wasserstoffatome sind. Besonders bevorzugt sind dabei jene Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen die Reste R², R³, R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander Methyl-, Chloro- oder Methoxyreste sind. Ganz besonders bevorzugt sind dabei jene Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen mindestens der Rest R² kein Wasserstoffatom ist, insbesondere die Verbindungen
Phenylmethyl-[(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1-(aminocarbonyl)-2-methylpropyl]amino]- carbonyl]-2,3,4,9-tetrahydro-8-methyl-1H-carbazol-3-yl]amino]carbonyl]-2- methylbutyl]carbamat (Verbindung Nr. 150a in den Beispielen),
Phenylmethyl-[(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1-(aminocarbonyl)-2-methylpropyl]amino]- carbonyl]-6-chlor-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-3-yl]amino]-carbonyl]-2- methylbutyl]carbamat (148a),
Phenylmethyl-[(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1-(aminocarbonyl)-2-methylpropyl]amino]- carbonyl]-2,3,4,9-tetrahydro-8-methoxy-1H-carbazol-3-yl]amino]carbonyl]-2- methylbutyl)carbamat (147a).
Bevorzugte, neue, erfindungsgemäße Tetrahydrocarbazol-Derivate der allgemeinen Formel (I) sind auch jene Verbindungen, in denen R⁶ ein hydrophober Alkyl-, Aryl- und/oder Hetarylstrukturen umfassender Rest ist, der im Abstand von zwei bis vier Einfachbindungen von dem durch die Reste R⁶ und R⁷ substituierten Kohlenstoffatom aus gezählt ein Wasserstoffrücken-Donor-Akzeptorsystem trägt. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wobei der Rest R⁶ ein Phenylalaninylamidrest ist, insbesondere die Verbindung Phenylmethyl-[(1S,2S)-1- [[[(3R)-3-[[[(1S)-2-amino-2-oxo-1-(phenylmethyl)ethyl]amino]carbonyl]-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-3-yl]amino]carbonyl]-2-methylbutyl]carbamat (66),
ein Isoleucylamidrest ist, insbesondere die Verbindung Phenylmethyl [(1S,2S)-1-[[[(3R)- 3-[[[(1S,2S)-1-(aminocarbonyl)-2-methylbutyl]amino]carbonyl]-2,3,4,9-tetrahydro-1H- carbazol-3-yl]amino]carbonyl]-2-methylbutyl]carbamat (64),
ein Valyl-4-aminobenzoesäureamidrest ist, insbesondere die Verbindung Phenylmethyl [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1[[[4-(aminocarbonyl)phenyl]amino]carbonyl]-2- methylpropyl]amino]carbonyl]-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-3-yl]amino]carbonyl]-2- methylbutyl]carbamat (45),
ein Valyl-N-methylamidrest ist, insbesondere die Verbindung Phenylmethyl [(1S,2S)-2- methyl-1-[[[(3R)-2,3,4,9-tetrahydro-3-[[[(1S)-2-methyl-1-[(methylamino)carbonyl]-propyl]amino]carbonyl]-1H-carbazol-3-yl]amino]carbonyl]butyl]carbamat (222a),
ein Methyloxymethyl-4-pyridylrest ist, insbesondere die Verbindung 2,3,4,9-Tetrahydro- 3-(3-phenylpropyl)-O-(4-pyridinylmethyl)-1H-carbazol-3-methanol (287),
ein Carboxylrest ist, insbesondere die Verbindung 2,3,4,9-Tetrahydro-3-(3- phenylpropyl)-1H-carbazol-3-carbonsäure (273),
oder ein Propensäureethylester-Rest ist, insbesondere die Verbindung Ethyl 3-[2,3,4,9- tetrahydro-3-(3-phenylpropyl)-1H-carbazol-3-yl]-2-propenoat (289).
Ebenfalls besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen der Rest R⁶ ein Carbonylvalylamidrest ist, insbesondere die Verbindung Phenylmethyl [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1-(aminocarbonyl)-2-methylpropyl]amino]carbonyl]- 2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-3-yl]amino]carbonyl]-2-methylbutyl]carbamat (58),
ein Carbonylthreonylamidrest ist, insbesondere die Verbindung Phenylmethyl [(1S,2S)-1- [[[(3R)-3-[[[(1S,2R)-1-(aminocarbonyl)-2-hydroxypropyl]amino]carbonyl]-2,3,4,9- tetrahydro-1H-carbazol-3-yl]amino]carbonyl]-2-methylbutyl]carbamat,
ein zyklischer Carboxamidrest ist (wie beispielsweise ein Carbonylpropylamidrest, insbesondere die Verbindung Phenylmethyl [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[(2S)-2- (aminocarbonyl)-1-pyrrolidinyl]carbonyl]-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-3-yl]amino]- carbonyl]-2-methylbutyl]carbamat (181a)
oder ein Carbonyloctahydroindolyl-2-carboxamidrest, insbesondere die Verbindung Phenylmethyl [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[(2S)-2-(aminocarbonyl)octahydro-1H-indol-1- yl]carbonyl]-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-3-yl]amino]carbonyl]-2-methylbutyl]- carbamat (190a)),
ein 4-Carboxamidophenylcarboxamidrest ist, insbesondere die Verbindung Phenylmethyl [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[4-(aminocarbonyl)phenyl]amino]carbonyl]-2,3,4,9-tetrahydro- 1H-carbazol-3-yl]amino]carbonyl]-2-methylbutyl]carbamat (62),
ein Methylaminomethyl-2-pyridylrest ist, insbesondere die Verbindung 2,3,4,9- Tetrahydro-3-(3-phenylpropyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-1H-carbazol-3-methanamin (279),
ein Carbonylvalinolrest ist, insbesondere die Verbindungen Phenylmethyl [(1S,2S)-1- [[[(3S)-3-[[[(1S)-1-(hydroxymethyl)-2-methylpropyl]amino]carbonyl]-2,3,4,9-tetrahydro- 1H-carbazol-3-yl]amino]carbonyl]-2-methylbutyl]carbamat (267b)
und 2,3,4,9-Tetrahydro-N-[(1S)-1-(hydroxymethyl)-2-methylpropyl]-3-(3-phenylpropyl)- 1H-carbazol-3-carboxamid (276)
oder ein Methylvalinolrest ist, insbesondere die Verbindung (259-3-Methyl-2-[[[2,3,4,9- tetrahydro-3-(3-phenylpropyl)-1H-carbazol-3-yl]methyl]amino)-1-butanol (284).
Bevorzugte neue, erfindungsgemäße Tetrahydrocarbazol-Derivate der allgemeinen Formel (I) sind auch jene Verbindungen, in denen R⁷ ein hydrophober Alkyl-, Aryl- und/oder Hetarylstrukturen umfassender Rest ist. Besonders bevorzugt sind dabei Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen der Rest R⁷ ein 2,3- Biphenylpropionylaminorest ist, insbesondere die Verbindung N-[[(3R)-2,3,4,9- Tetrahydro-3-[(I-oxo-2,3-diphenylpropyl)amino]-1H-carbazol-3-yl]carbonyl]-L-valyl-Laspartamid (18),
ein Indanoylaminorest ist, insbesondere die Verbindung (3R)-N-[(1S)-1- (Aminocarbonyl)-2-methylpropyl)-3-[[(2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)carbonyl]amino]- 2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-3-carboxamid (162a),
ein Indolylacetylaminorest ist, insbesondere die Verbindung (3S)-N-[(1S)-1- (Aminocarbonyl)-2-methylpropyl]-2,3,4,9-tetrahydro-3-[(1H-indol-3-ylacetyl)amino]- 1H-carbazol-3-carboxamid (164b),
ein 2-Naphthylacetylaminorest ist, insbesondere die Verbindung (3S)-N-[(1S)-1- (Aminocarbonyl)-2-methylpropyl]-2,3,4,9-tetrahydro-3-[(2-naphthalinylacetyl)amino]- 1H-carbazol-3-carboxamid (161b)
oder ein 3-Propionylaminorest ist, insbesondere die Verbindung N-[[(3R)-2,3,4,9- Tetrahydro-3-[[(25,35)-3-methyl-1-oxo-2-[(1-oxo-3-phenylpropyl)amino]pentyl]amino]- 1H-carbazol-3-yl]carbonyl]-L-valyl-L-aspartamid (22).
Ebenfalls besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R⁷ ein am aromatischen System substituierter Phenylmethylcarboxamidrest ist, insbesondere die Verbindungen (3R)-N-[(1S)-1-(Aminocarbonyl)-2-methylpropyl]- 2,3,4,9-tetrahydro-3-[[(4-methylphenyl)acetyl]amino]-1H-carbazol-3-carboxamid (165a),
N-[(1S)-1-(Aminocarbonyl)-2-methylpropyl]-2,3,4,9-tetrahydro-3-[[(4-methoxyphenyl)- acetyl]amino]-1H-carbazol-3-carboxamid (175),
(3R)-N-[(1S)-1-(Aminocarbonyl)-2-methylpropyl]-3-[[(3-bromphenyl)acetyl]amino]- 2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-3-carboxamid (96),
(3R)-N-[(1S)-1-(Aminocarbonyl)-2-methylpropyl]-3-[[(4-fluorphenyl)acetyl]amino]- 2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-3-carboxamid (91),
(3R)-N-[(1S)-1-(Aminocarbonyl)-2-methylpropyl]-3-[[(4-chlorphenyl)acetyl]amino]- 2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-3-carboxamid (167a),
ein Phenylhexylaminrest ist, insbesondere die Verbindung (3R)-N-[(1S)-1- (Aminocarbonyl)-2-methylpropyl]-3-[bis(3-phenylpropyl)amino]-2,3,4,9-tetrahydro-1H- carbazol-3-carboxamid (234a)
oder ein Phenylpropylrest ist, insbesondere die Verbindungen 6,8-Dichlor-2,3,4,9- tetrahydro-3-(3-phenylpropyl)-1H-carbazol-3-carbonsäure (275) und 6,8-dichlor-2,3,4,9- tetrahydro-3-(3-phenylpropyl)-1H-carbazol-3-carboxylat (272).
Bevorzugt sind auch jene neue, erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die an dem durch die Reste R⁶ und R⁷ substituierten Kohlenstoffatom in R- Konfiguration vorliegen, sofern die Reste R⁶ und R⁷ zusammen ein alpha- Aminocarbonsäure-Strukturelement bilden.
Am meisten bevorzugt für die Zwecke der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen Phenylmethyl [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1-(aminocarbonyl)-2- methylpropyl]amino]carbonyl]-6,8-dichlor-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-3- yl]amino]carbonyl]-2-methylbutyl]carbamat (184a), Phenylmethyl [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3- [[[(1S)-1-(hydroxymethyl)-2-methylpropyl]amino]carbonyl]-2,3,4,9-tetrahydro-1H- carbazol-3-yl]amino]carbonyl]-2-methylbutyl]carbamat (267a), (2S)-1-[[(3R)-3-[[(4- Chlorphenyl)acetyl]amino]-2,3,4,9-tetrahydro-8-methoxy-1H-carbazol-3-yl]carbonyl]-2- pyrrolidincarboxamid (189a) und 6,8-Dichlor-2,3,4,9-tetrahydro-3-(3-phenylpropyl)-N- (2-pyridinylmethyl)-1H-carbazol-3-methanamin (283).
Weitere Vertreter neuer erfindungsgemäßer Verbindungen der allgemeinen Formel (I) einschließlich ihrer Herstellung sind in den Beispielen angegeben.
Die neuen erfindungsgemäßen Tetrahydrocarbazol-Derivate (I), wie vorstehend definiert, sind Liganden von GPCR und können insbesondere zur Inhibierung, d. h. als Antagonisten des Gonadotropin-freisetzenden Hormons beispielsweise zur männlichen Fertilitätskontrolle, zur Hormontherapie, zur Behandlung weiblicher Sub- oder Infertilität, zur weiblichen Empfängnisverhütung und zur Tumorbekämpfung eingesetzt werden.
In der männlichen Fertilitätskontrolle bewirken die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Verringerung der Spermatogenese. Vorzugsweise erfolgt eine kombinierte Verabreichung mit Androgenen, z. B. Testosteron oder Testosteron-Derivaten, wie etwa Testosteronestern. Die Verabreichung der Testosteron-Derivate kann dabei beispielsweise durch Injektion, z. B. durch intramuskuläre Depotinjektion erfolgen.
Auch in der Hormontherapie, beispielsweise zur Behandlung von Endometriose, Uterus- Leiomyomen und uterinen Fibroiden können die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) gegebenenfalls in Kombination mit anderen Hormonen, z. B. Östrogenen oder/und Progestinen, eingesetzt werden. Besonders bevorzugt sind Kombinationen der erfindungsgemäßen GnRH-Antagonisten und gewebeselektiven partiellen Östrogenagonisten wie Raloxifen®. Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Hormonersatztherapie eingesetzt werden. Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) zur Erhöhung der weiblichen Fertilität, beispielsweise durch Induzierung der Ovulation, und der Behandlung von Sterilität eingesetzt werden.
Andererseits sind die neuen, erfindungsgemäßen Verbindungen (I) auch für die Empfängnisverhütung bei Frauen geeignet. So kann der erfindungsgemäße GriRH- Antagonist an den Tagen 1 bis 1S des Zyklus zusammen mit Östrogen, vorzugsweise mit sehr geringen Östrogendosierungen, verabreicht werden. An den Tagen 16 bis 21 des Einnahmezyklus wird Progestagen der Östrogen-GnRH-Antagonist-Kombination zugesetzt. Der erfindungsgemäße GnRH-Antagonist kann kontinuierlich über die gesamte Zyklusdauer verabreicht werden. Auf diese Weise kann eine Verringerung der Hormondosierungen und somit eine Verringerung der Nebenwirkungen von unphysiologischen Hormonspiegeln erreicht werden. Weiterhin können vorteilhafte Wirkungen bei Frauen erzielt werden, die an polyzystischem Ovariensyndrom und Androgen-abhängigen Erkrankungen wie Akne, Seborrhoe und Hirsutismus leiden. Auch ist eine verbesserte Zykluskontrolle gegenüber bisherigen Verabreichungsmethoden zu erwarten. Weitere Indikationen sind benigne Prostatahyperplasie, Gonadenprotektion bei Chemotherapie, kontrollierte Ovarienstimulation/künstliche Reproduktionstechniken, frühkindliche Entwicklungsstörungen, z. B. Pubertas praecox und polyzystische Ovarien.
Schließlich können die erfindungsgemäßen Verbindungen (I), wie vorstehend definiert, auch für die Behandlung von hormonabhängigen Tumorerkrankungen, wie prämenopausalem Brustkrebs, Prostatakrebs, Eierstockkrebs und Endometriumkrebs eingesetzt werden, indem sie die endogenen Sexualsteroidhormone unterdrücken.
Die neuen, erfindungsgemäßen Verbindungen (I), wie vorstehend definiert, sind als GPCR- Liganden, insbesondere GnRH-Antagonisten zur Behandlung der vorstehend aufgeführten Krankheitszustände zur Verabreichung an Säugetiere, insbesondere den Menschen, jedoch auch für veterinärmedizinische Zwecke, z. B. bei Haus- und Nutztieren, aber auch bei Wildtieren geeignet.
Die Verabreichung kann auf bekannte Art und Weise beispielsweise oral oder nicht-oral, insbesondere topisch, rektal, intravaginal, nasal oder durch Injektionen oder Implantation erfolgen. Die orale Verabreichung ist bevorzugt. Die neuen, erfindungsgemäßen Verbindungen (I) werden in eine verabreichungsfähige Form gebracht und gegebenenfalls mit pharmazeutisch verträglichen Träger- bzw. Verdünnungsmitteln vermischt. Geeignete Hilfs- und Trägerstoffe sind beispielsweise in Ullman's Encyclopedia of Technical Chemistry, Vol. 4, (1953), 1-39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 52 (1963), 918 ff; H. v. Czetsch-Lindenwald, "Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete"; Pharm. Ind 2, 1961, 72ff; Dr. H. P. Fiedler, "Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", Cantor KG, Aulendorf in Württemberg, 1971, beschrieben.
Die orale Verabreichung kann beispielsweise in fester Form als Tablette, Kapsel, Gelkapsel, Dragee, Granulat oder Pulver, jedoch auch in Form einer trinkbaren Lösung erfolgen. Zur oralen Verabreichung können die neuen, erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wie vorstehend definiert, mit bekannten und gewöhnlich verwendeten, physiologisch verträglichen Hilfs- und Trägerstoffen kombiniert werden, wie z. B. Gummiarabikum, Talkum, Stärke, Zucker wie z. B. Mannit, Methylcellulose, Lactose, Gelatine, oberflächenaktive Mittel, Magnesiumstearat, Cyclodextrine, wässrige oder nicht- wässrige Trägerstoffe, Verdünnungsmittel, Dispergiermittel, Emulgatoren, Schmiermittel, Konservierungsstoffe und Geschmacksstoffe (z. B. etherische Öle). Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in einer mikropartikulären, z. B. nanopartikulären Zusammensetzung dispergiert sein.
Die nicht orale Verabreichung kann beispielsweise durch intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Injektion steriler wässriger oder öliger Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, mittels Implantaten oder durch Salben, Cremes oder Suppositorien erfolgen. Gegebenenfalls kann auch eine Verabreichung als Retardform erfolgen. Implantate können inerte Materialen enthalten, z. B. biologisch abbaubare Polymere oder synthetische Silicone wie z. B. Silicongummi. Eine intravaginale Verabreichung kann z. B. mittels Vaginalringen erfolgen. Eine intrauterine Verabreichung kann z. B. mittels Diaphragmen etc. erfolgen. Darüber hinaus ist auch eine transdermale Verabreichung, insbesondere mittels einer dazu geeigneten Formulierung und/oder geeigneter Mittel wie z. B. Pflaster, vorgesehen.
Wie bereits vorstehend erläutert, können die neuen, erfindungsgemäßen Verbindungen (I) auch mit weiteren pharmazeutischen Wirkstoffen kombiniert werden. Im Rahmen einer Kombinationstherapie können die einzelnen wirksamen Bestandteile gleichzeitig oder getrennt verabreicht werden, und zwar entweder auf dem selben Wege (z. B. oral) oder auf getrennten Wegen (z. B. oral und als Injektion). Sie können in gleichen oder unterschiedlichen Mengen in einer Einheitsdosis vorliegen bzw. verabreicht werden. Es kann auch ein bestimmtes Dosierungsregime angewendet werden, sofern dies zweckmäßig erscheint. Auf diese Weise können auch mehrere der neuen, erfindungsgemäßen Verbindungen (I) miteinander kombiniert werden.
Die Dosierung kann je nach Art der Indikation, der Schwere der Erkrankung, der Art der Verabreichung, dem Alter, Geschlecht, Körpergewicht und der Sensitivität des zu behandelnden Subjekts in einem breiten Rahmen variieren. Es entspricht den Fähigkeiten eines Fachmanns, eine "pharmakologisch wirksame Menge" der kombinierten pharmazeutischen Zusammensetzung zu bestimmen. Bevorzugt sind Einheitsdosen von 1 µg bis 100 mg, besonders bevorzugt von 1 µg bis 10 mg und am meisten bevorzugt von 1 µg bis 1 mg pro kg Körpergewicht des zu behandelnden Subjekts. Die Verabreichung kann in einer einzigen Dosis oder mehreren getrennten Dosierungen erfolgen.
In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung sind demnach auch pharmazeutische Zusammensetzungen wie vorstehend beschrieben, umfassend mindestens eine der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen (I), wie vorstehend definiert, sowie gegebenenfalls pharmazeutisch verträgliche Träger- und/oder Hilfsstoffe, von der vorliegenden Erfindung erfasst. Bevorzugte und besonders bevorzugte pharmazeutische Zusammensetzungen sind jene, die mindestens eine der vorstehend genannten bevorzugten oder besonders bevorzugten neuen, erfindungsgemäßen Verbindungen (I) umfassen, insbesondere die vorstehend namentlich genannten Verbindungen. In pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung können neben der mindestens einen Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie vorstehend definiert, auch noch weitere pharmazeutische Wirkstoffe vorliegen, wie vorstehend bereits näher aufgeführt.
In den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen liegt mindestens eine der neuen, erfindungsgemäßen Verbindungen (I), wie vorstehend definiert, in einer der oben genannten bevorzugten, besonders bevorzugten oder am meisten bevorzugten Einheitsdosen vor, und zwar vorzugsweise in einer Verabreichungsform, die eine orale Verabreichung ermöglicht.
Darüber hinaus stellt die vorliegende Erfindung in einem weiteren Aspekt Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend definiert zur Verwendung als pharmazeutisches Mittel bereit.
Bevorzugte erfindungsgemäße Tetrahydrocarbazol-Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie vorstehend definiert, zur Verwendung als pharmazeutisches Mittel sind wiederum jene Verbindungen, die vorstehend als bevorzugte und besonders bevorzugte Verbindungen genannt wurden, insbesondere die namentlich genannten bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sowie die in den Beispielen genannten Verbindungen.
Bezüglich pharmazeutischer Zusammensetzungen umfassend erfindungsgemäße Verbindungen (I) sowie bezüglich der erfindungsgemäßen Verbindungen (I) zur Verwendung als pharmazeutisches Mittel sei hinsichtlich Verwendungs- und Verabreichungsmöglichkeiten auf das bereits bezüglich der neuen, erfindungsgemäßen Verbindungen (I), wie vorstehend definiert, Gesagte verwiesen.
In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung auch die Verwendung mindestens eines erfindungsgemäßen Tetrahydrocarbazol-Derivats der allgemeinen Formel (I), wie vorstehend definiert, wobei - wie anfangs definiert - die in den Veröffentlichungen von Millet et al. und Maki et al. offenbarten Tetrahydrocarbazole von der Bedeutung der allgemeinen Formel (I) ausgeschlossen sind, zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Behandlung von durch GPCR vermittelten Krankheiten, insbesondere zur Inhibierung des Gonadotropin-freisetzenden Hormons (GnRH) bereit.
Darüber hinaus stellt die vorliegende Erfindung in einem weiteren Aspekt die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend definiert, jedoch einschließlich der zuvor namentlich ausgeschlossenen Verbindungen aus den Veröffentlichungen von Millet et al. und Maki et al., nämlich 3- Amino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-carbonsäure, 3-Amino-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-carbonsäure, 3-Amino-6-benzyloxy-1,2,3,4-tetrahydro-carbazol-3- carbonsäure, 3-Acetamido-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-carbonsäure, Methyl-3- acetamido-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-carboxylat, (-)-Menthyl-3-acetamido-1,2,3,4- tetrahydrocarbazol-3-carboxylat und 3-tert-Butoxycarbonyl-amino-1,2,3,4- tetrahydrocarbazol-3-carbonsäure, zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Inhibierung des GnRH, vorzugsweise zur männlichen Fertilitätskontrolle, zur Hormontherapie, zur Behandlung weiblicher Sub- und Infertilität, zur weiblichen Empfängnisverhütung und zur Tumorbekämpfung, bereit. Noch deutlicher gesagt, bedeutet die Bezeichnung "eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend definiert, jedoch einschließlich der vorstehend namentlich ausgeschlossenen Verbindungen" eine Verbindung der allgemeinen Formel (I)

worin:
der Rest R¹ ein Wasserstoffatom, ein C₂-C₆ Alkenyl- oder ein C₁-C₆ Alkylrest ist und gegebenenfalls mit einem Aryl-, Hetarylrest oder der Gruppe -COOR¹¹ substituiert sein kann, wobei der Aryl- oder Hetarylrest mit bis zu drei Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander aus der aus -NO₂, -CH₃, -CF₃, -OCH₃ -OCF₃ und Halogenatomen bestehenden Gruppe ausgewählt sind und
der Rest R¹¹ ein Wasserstoffatom, ein C₁-C₁₂ Alkyl-, ein C₁-C₁₂ Aralkyl-, ein Aryl-, Hetarylrest oder die Gruppe -COCH₃ ist und gegebenenfalls mit einem aus der aus -CONH₂, -COCH₃, -COOCH₃, -SO₂CH₃ und Arylresten bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten substituiert sein kann;
die Reste R², R³, R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, die Gruppe -COOH, -CONH₂, -CF₃, -OCF₃, -NO₂, -CN, ein C₁-C₆ Alkyl-, ein C₁-C₆ Alkenyl-, ein C₁-C₆ Alkoxy-, ein C₁-C₁₂ Aralkyl-, ein Aryl- oder Hetarylrest sind;
der Rest R⁶ die Gruppe -CONR⁸R⁹, -COOR⁸, -CH₂NR⁸R⁹, -CH₂R⁸, -CH₂OR⁸ oder ein C₁-C₁₂ Alkenylrest ist, der gegebenenfalls mit den Resten R⁸ und R⁸ substituiert ist, wobei die Reste R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, ein C₁-C₁₂ Alkyl-, ein C₁-C₁₂ Aralkyl-, ein C₁-C₁₂ Hetaralkyl-, ein Aryl- oder Hetarylrest sind, welche mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein können, die aus der aus -OH, -NH₂, -CONHR¹⁰, -COOR¹⁰, -NH-C(=NH)-NH₂ und Halogenatomen bestehenden Gruppe ausgewählt sind,
wobei der Rest R¹⁰ ein Wasserstoffatom, ein C₁-C₁₂ Alkyl-, ein C₁-C₁₂ Aralkyl-, ein Aryl- oder Hetarylrest ist und gegebenenfalls mit der Gruppe -CON(R¹¹)₂ substituiert ist, oder wobei die Reste R⁸ und R⁹ zusammen eine Ringstruktur ausbilden können, die entweder ausschließlich aus Kohlenstoffatomen oder gemischt aus Kohlenstoff und Heteroatomen besteht;
der Rest R⁷ ein Wasserstoffatom, ein C₁-C₁₂ Alkyl-, ein C₁-C₁₂ Alkenyl-, ein C₁-C₁₂ Aralkyl-, ein Aryl- oder Hetarylrest, die Gruppe -NR¹²R¹³, -NHCOR¹⁴, -NHCONHR¹⁴, -NHCOOR¹⁴ oder -NHSO₂R¹⁴ ist und gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die aus der aus -OH, -NH₂, -CONH₂, -COOH und Halogenatomen bestehenden Gruppe ausgewählt werden,
die Reste R¹² und R¹³ unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, ein C₂-C₆ Alkenyl- oder ein C₁-C₁₂ Alkylrest sind und gegebenenfalls mit einem oder mehreren Aryl- oder Hetarylresten substituiert sein können, welche ihrerseits mit bis zu drei Substituenten substituiert sein können, die unabhängig voneinander aus der aus -NO₂, -CH₃, -CF₃, -OCH₃, -OCF₃ und Halogenatomen bestehenden Gruppe ausgewählt sind,
und der Rest R¹⁴ ein Wasserstoffatom, ein C₁-C₁₂ Alkyl-, ein C₁-C₁₂ Alkenyl-, ein C₁- C₁₂ Aralkyl-, ein Aryl- oder Hetarylrest ist, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die aus der aus -NO₂, -CH₃, -OR¹¹, -CF₃, -OCF₃, -OH, -N(R¹¹)₂, -OCOR¹¹, -COOH, -CONH₂, -NHCONHR¹¹, -NHCOOR¹¹ und Halogenatomen bestehenden Gruppe ausgewählt sind;
und die Reste R^a, R^b, R^c, R^d, R^e und R^f unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, die Gruppe -COOH, -CONH₂, -CF₃, -OCF₃, -NO₂, -CN, ein C₁-C₆ Alkyl-, C₁-C₆ Alkoxy-, ein Aryl- oder Hetarylrest sind.
Die bereits im Zusammenhang mit den neuen, erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wie vorstehend definiert (d. h., ausschließlich der vorstehend namentlich genannten, in den Veröffentlichungen von Maki et al. und Millet et al. offenbarten Verbindungen), genannten Indikationen wurden bereits vorstehend in Bezug auf die neuen, erfindungsgemäßen Verbindungen (I) gegeben. Die in der Verwendung der eben definierten Verbindungen zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Inhibierung des GnRH bevorzugten und besonders bevorzugten Verbindungen sind identisch zu den vorstehend im Zusammenhang mit den neuen, erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wie vorstehend definiert, bereits genannten bevorzugten und besonders bevorzugten Verbindungen.
Die vorliegende Erfindung stellt in einem weiteren Aspekt die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung (I) wie vorstehend definiert, jedoch ebenfalls einschließlich der eingangs namentlich ausgeschlossenen Verbindungen, zur männlichen Fertilitätskontrolle oder zur weiblichen Empfängnisverhütung bereit. Bevorzugte und besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen für diese Verwendung sind jene Verbindungen, die bereits eingangs als bevorzugte oder besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend definiert genannt wurden.
Darüber hinaus stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur männlichen Fertilitätskontrolle oder zur weiblichen Empfängnisverhütung bereit, umfassend die Verabreichung einer zur männlichen Fertilitätskontrolle oder zur weiblichen Empfängnisverhütung wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung wie im direkt vorstehenden Absatz definiert, an ein Subjekt, vorzugsweise ein Säugetier, besonders bevorzugt einen Menschen.
In einem anderen Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von durch GPCR vermittelten Krankheitszuständen. Das Verfahren umfasst die Verabreichung mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung (I), wie vorstehend definiert, an ein Säugetier, insbesondere einen Menschen, bei dem eine solche Behandlung erforderlich ist. Die Verabreichung erfolgt üblicherweise in einer pharmazeutisch wirksamen Menge. Wie bereits vorstehend in Bezug auf die neuen, erfindungsgemäßen Verbindungen (I) sowie die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen erläutert, obliegt es dem Fachwissen eines Fachmanns, eine pharmazeutisch wirksame Menge, abhängig von den speziellen Erfordernissen des Einzelfalls, zu bestimmen. Allerdings werden die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) vorzugsweise in einer Einheitsdosis von 1 µg bis 100 mg, besonders bevorzugt von 1 µg bis 10 mg und am meisten bevorzugt von 1 µg bis 1 mg pro Körpergewicht zu behandelndes Subjekt verabreicht. Die bevorzugte Verabreichungsform ist die orale Verabreichung. Es ist auch vorgesehen, eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen (I) in Kombination mit mindestens einem weiteren Wirkstoff, wie vorstehend bereits erläutert, zu verabreichen.
Darüber hinaus betrifft die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Inhibierung von GnRH in einem Patienten, umfassend die Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie vorstehend definiert, jedoch einschließlich der vorstehend namentlich ausgeschlossenen Verbindungen an einen Patienten, der eine solche Behandlung benötigt. Vorzugsweise wird das Verfahren in der männlichen Fertilitätskontrolle, Hormontherapie, weiblichen Empfängnisverhütung, Behandlung der weiblichen Sub- oder Infertilität und Tumorbekämpfung angewendet.
Schließlich stellt die vorliegende Erfindung in einem letzten Aspekt auch ein Verfahren zur Herstellung der neuen, erfindungsgemäßen Tetrahydrocarbazol-Derivate der allgemeinen Formel (I) bereit. Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kann auf unterschiedliche Weise durchgeführt werden, so z. B. in flüssiger Phase oder als teilweise oder vollständige Festphasensynthese. Die Wahl der geeigneten Synthesebedingungen zur Herstellung einzelner Vertreter von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kann von einem Fachmann aufgrund seiner allgemeinen Fachkenntnisse getroffen werden. Nachstehend wird zunächst ein erfindungsgemäßes Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) allgemein beschrieben. Anschließend wird eine spezifische Variante des Verfahrens, nämlich ein Festphasenverfahren, beschrieben. Zur weiteren Illustration der vorliegenden Erfindung finden sich in den danach aufgelisteten Beispielen zahlreiche Vertreter von Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
Ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wird vorzugsweise folgendermaßen durchgeführt:
Das zentrale Tetrahydrocarbazolgerüst ist durch eine an sich bekannte Fischer-Indol- Synthese zugänglich. Dazu wird ein geeignet substituiertes und gegebenenfalls mit Schutzgruppen versehenes Cyclohexanonderivat mit dem jeweils gewünschten, ebenfalls geeignet substituierten und gegebenenfalls mit Schutzgruppen versehenen Phenylhydrazinderivat kondensiert (z. B. nach Britten & Lockwood, J.C.S. Perkin I 1974, 1824 oder nach Maki et al., Chem. Pharm. Bull. 1973, 21, 240). Insbesondere ist das Cyclohexanongerüst in den Positionen 3,3', 5,5' und 6,6' durch die Reste R^a bis R^f sowie in den Positionen 4,4' durch die Reste bzw. gegebenenfalls durch Vorstufen der Reste R⁶ und R⁷ substituiert. Das Phenylhydrazingerüst ist gegebenenfalls durch die Reste R² bis R⁵ substituiert. Nicht kommerziell verfügbare Phenylhydrazinderivate können durch dem Fachmann bekannte Verfahren hergestellt werden. Gegebenenfalls bei der Kondensation des Cyclohexanonderivats und des Phenylhydrazinderivats entstehende Positionsisomere können durch chromatographische Methoden wie z. B. HPLC getrennt werden.
Nach der Synthese des zentralen Tetrahydrocarbazolgerüsts kann der Rest R¹ durch N- Alkylierung des Stickstoffatoms in 9-Position mit entsprechenden R¹-Halogeniden unter Verwendung von Base (z. B. nach Pecca & Albonico, J. Med Chem. 1977, 20, 487 oder auch nach Mooradian et al., J. Med. Chem. 1970, 13, 327) eingeführt werden.
Die Reste R⁶ und R⁷ können, wie vorstehend bereits angedeutet wurde, in unterschiedlicher Weise je nach ihrer Art eingeführt werden, was nachstehend näher erläutert wird.
α-Aminocarbonsäurestrukturen in diesen Resten sind durch Behandlung von Ketonen mit NH₄(CO)₃ und KCN unter an sich bekannten Schotten-Baumann-Bedingungen und anschließender alkalischer Hydrolyse des gebildeten Hydantoins zugänglich (Britten & Lockwood, J.C.S. Perkin I 1974, 1824).
Amidreste werden vorzugsweise mit aus der Peptidchemie an sich bekannten Verfahren erzeugt. Dazu wird die Säurekomponente mit einem Aktivierungsreagenz wie DCC oder auch HATU (Tetrahedron Lett. 1994, 35, 2279) aktiviert und in Gegenwart einer Base wie DIPEA und/oder DMAP mit der Aminokomponente kondensiert.
Esterreste können nach analogen Bedingungen unter Verwendung der gewünschten Alkohole erhalten werden. Das hierbei verwendete Lösungsmittel ist vorzugsweise wasserfrei.
Sekundäre oder tertiäre Aminreste erhält man aus primären Aminen entweder durch nukleophile Substitution von Alkylhalogeniden oder durch reduktive Aminierung von Aldehyden/Ketonen (z. B. J. Org. Chem. 1996, 61, 3849 oder Synth. Comm. 1994, 609).
Sulfonamidreste werden aus den korrespondierenden Aminen durch Umsetzung mit Sulfonsäurechloriden gewonnen.
Harnstoffreste erhält man, wenn man die Amine mit entsprechenden Isocyanaten umsetzt.
Urethanreste lassen sich herstellen, indem man entsprechende Alkohole mit Carbonyldihydroxybenzotriazol ((HOBt)₂CO) voraktiviert und anschließend mit Aminen umsetzt (Warass et al., LIPS 1998, 5, 125).
Alkohole sind aus Carbonsäureestern durch Reduktion mit LiAlH₄ zugänglich.
Aldehydreste erhält man aus Alkoholvorstufen, indem man beispielsweise unter an sich bekannten Swern-Bedingungen mit DMSO/Oxalylchlorid oxidiert (Pansavath et al., Synthesis 1998, 436).
Substituierte Aminreste erhält man durch reduktive Aminierung von Aminen mit Aldehyden (J. Org. Chem. 1996, 61, 3849).
Etherreste können erhalten werden, indem man unter an sich bekannten Williams- Bedingungen die Alkoholvorstufe mit einer Base wie NaH deprotoniert und anschließend mit einem Alkylhalogenid umsetzt.
Doppelbindungen in den Resten lassen sich einführen, indem eine Aldehyd- oder Ketonvorstufe nach an sich bekannten Wittig-Bedingungen mit entsprechenden Phosphonyliden umgesetzt wird.
Ein Festphasen-Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) umfasst vorzugsweise die nachstehend näher erläuterten Schritte (a) bis (d):
Schritt (a) verläuft im Wesentlichen analog einer Fischer-Indolsynthese z. B. gemäß Britten & Lockwood, J.C.S Perkin I 1974, 1824; Maki et al., Chem. Pharm. Bull. 1973, 21, 240 oder Hutchins & Chapman, Tetrahedron Lett. 1996, 37, 4869 und umfasst die Kondensation eines die Gruppe G enthaltenden, über einen zur Ausbildung des Restes R⁶ geeigneten Linker L an eine Festphase SP verankerten, Cyclohexanonderivats (II)

wobei für den Fall, dass der Rest R⁷ ein Wasserstoffatom, ein C₁-C₁₂ Alkyl-, ein C₁-C₁₂ Aralkyl- oder ein Hetarylrest ist, die Gruppe G gleich dem Rest R⁷ ist, und für den Fall, dass der Rest R⁷ eine andere der in Formel (I) für R⁷ angegebenen Bedeutungen hat, die Gruppe G gleich einer Gruppe -NH-Pg ist, wobei Pg für eine Schutzgruppe steht, mit einem durch R² bis R⁵ substituierten Phenylhydrazinderivat (III)

in Gegenwart einer Säure, vorzugsweise Essigsäure, und eines Metallsalzes, vorzugsweise ZnCl₂. Als Lösungsmittel ist DMF bevorzugt. Die Reste R^a bis R^f sind wie vorstehend in Formel (I) angegeben, definiert. Bestimmte Substituenten oder Gruppen können gegebenenfalls auch in geschützter Form vorliegen, wobei die Schutzgruppen zu einem geeigneten Zeitpunkt im Ablauf der Synthese wieder nach an sich bekannten Verfahren entfernt werden.
Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung sind als Festphase SP insbesondere Rinkamidharze (Rink, Tetrahedron Lett. 1989, 28, 3787), HMB-Harze (Sheppard et al., Int. J. Peptide Protein Res. 1982, 20, 451), Wang-Harze (Lu et al., J. Org Chem. 1981, 46, 3433) oder Chlortritylharze (Barlos et al., Int. J. Peptide Protein Res. 1991, 38, 562) geeignet, sofern das Cyclohexanonderivat (II) mittels einer (Amino-)Carbonsäure an der Festphase SP verankert werden soll. Zur Verankerung von Alkohol-Vorstufen des Cyclohexanonderivats (II) kann der DHP-Linker (Liu & Elman, J. Org. Chem. 1995, 60, 7712) verwendet werden. Aromaten-Vorstufen des Cyclohexanonderivats (II) können "traceless" an Triazin-Harze (Bräse et al., Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 3413) verankert werden.
Die in der Gruppe G gegebenenfalls umfasste, eine α-Aminogruppe -NH₂ schützende Schutzgruppe Pg ist vorzugsweise eine "Fmoc" (9-Fluorenylmethoxycarbonyl)- Schutzgruppe, kann aber auch eine andere gebräuchliche Aminoschutzgruppe, z. B. aus der Reihe der Alkoxycarbonyl-Schutzgruppen (wie z. B. die "Z" (Benzyloxycarbonyl)- oder die "Boc" (tert.-Butoxycarbonyl)-Gruppe) oder eine andere geeignete Schutzgruppe, z. B. eine "Trityl" (Triphenylmethyl)-Schutzgruppe sein.
Der Linker L ist derart beschaffen, dass nach entsprechender Derivatisierung (Schritte (b) und (c)) und Aufarbeitung (Schritt (d)) im Endprodukt, dem Tetrahydrocarbazolderivat der allgemeinen Formel (I) der gewünschte Rest R⁶ mit einer der vorstehend für R⁶ angegebenen Bedeutungen resultiert. Zur Illustrierung der Beschaffenheit des Linkers L sei diese anschließend beispielhaft für den Fall, dass R⁶ gleich der Gruppe -CONR⁸R⁹ ist, erläutert.
Für den Fall, dass im erfindungsgemäßen Produkt der Formel (I) der Rest R⁶ die Bedeutung -CONR⁸R⁹ hat, wird zunächst eine den Linker L ausbildende Verbindung Pg-N(R⁸)-R⁹'-COOH mittels eines Aktivierungsreagenzes wie DCC (Dicyclohexylcarbodiimid) oder HATU (O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N-N',N'- tetramethyluroniumhexafluorophosphat) an der Festphase SP über freie Aminogruppen der SP verankert, wobei Pg und SP die vorstehend angegebene Bedeutung haben und Pf einen Teil des späteren Restes R⁹ bildet. Die Schutzgruppe Pg wird anschließend abgespalten, z. B. im Falle einer Fmoc-Schutzgruppe mittels Piperidin/DMF. Daraus resultiert eine Verbindung HR⁸N-R^9'-CONH-SP. Letztere Verbindung wird nun mit einer Vorstufe des Cyclohexanonderivats (II), nämlich der Cyclohexanon-Carbonsäure (II')

wiederum unter Verwendung eines Aktivierungsreagenzes wie DCC oder HATU umgesetzt, woraus schließlich das Cyclohexanonderivat (II), wie vorstehend definiert, resultiert. Der Linker L hat für den eben beschriebenen Fall die Bedeutung -CONR⁸-R⁹-CONH-SP. Eventuell entstehende Isomere jeglicher Art (Enantiomere, Diastereomere oder Positionsisomere) können - wie auch an anderen Stellen des beschriebenen Herstellungsverfahrens - auf bekannte Weise mittels HPLC aufgetrennt werden.
Anschließend erfolgt der eigentliche Schritt (a), d. h. die Kondensation des Cyclohexanonderivats (II) mit dem substituierten Phenylhydrazinderivat (III) und gegebenenfalls Abspaltung der Schutzgruppe Pg in der Gruppe G mittels z. B. Piperidin (im Falle einer Fmoc-Schutzgruppe), so dass an dieser Stelle wieder eine freie α- Aminogruppe entsteht.
Für den Fall, dass der Rest R⁷ die Gruppe -NHCOR¹⁴, -NHSO₂R¹⁴, -NR¹²R¹³ (wobei R¹² und R¹³ nicht gleichzeitig Wasserstoffatome sind), -NHCONHR¹⁴ oder -NHCOOR¹⁴ ist, findet in Schritt (b) schließlich eine Derivatisierung der nun ungeschützten α- Aminogruppe des harzgebundenen Cyclohexanonderivats (II) statt, so dass die verschiedenen, vorstehend definierten alternativen Reste R⁷ ausgebildet werden können.
Je nach Art des gewünschten Rests R⁷ in dem erfindungsgemäßen Tetrahydrocarbazol- Endprodukt (I) wird dabei wie folgt vorgegangen:
Für den Fall, dass R⁷ die Gruppe -NHCOR¹⁴ ist, wird das Reaktionsprodukt aus Schritt (a) mit einer Carbonsäure R¹⁴COOH in Gegenwart eines Aktivierungsreagenzes wie z. B. DCC oder HATU und in Gegenwart einer Base wie z. B. DIPEA (Diisopropylethylamin) oder DMAP (4-Dimethylaminopyridin) gemäß bekannter Verfahren zur Ausbildung von Peptidbindungen umgesetzt (vgl. z. B. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 2279; Alternative (i)).
Für den Fall, dass R⁷ eine Sulfonamidgruppe -NHSO₂R¹⁴ ist, wird das Reaktionsprodukt aus Schritt (a) mit einem Sulfonsäurederivat R¹⁴SO₂X, wobei X eine Abgangsgruppe, vorzugsweise ein Halogenatom, insbesondere ein Chloratom ist, in Gegenwart einer Base wie z. B. DMAP oder DIPEA umgesetzt (vgl. z. B. Gennari et al., EJOC 1998, 2437; Alternative (ii)).
Für den Fall, dass R⁷ die Gruppe -NR¹²R¹³ ist (wobei R¹² und R¹³ nicht gleichzeitig Wasserstoffatome sind), wird, für den Fall, dass der Rest R¹² ein Wasserstoffatom ist, das Reaktionsprodukt aus Schritt (a) mit einem Reagens R¹³X, wobei X eine Abgangsgruppe wie z. B. ein Halogenidatom, insbesondere ein Chloridatom ist, in Gegenwart einer Base wie z. B. DBU oder DIPEA (vgl. Green, JOC 1995, 60, 4287 oder JOC 1996, 61, 3849) oder mit einem Aldehyd R¹³CHO in Gegenwart eines Reduktionsmittels wie z. B. NaHB(OAc)₃ umgesetzt. Für den Fall, dass keiner der Reste R¹² und R¹³ ein Wasserstoffatom ist, wird das Reaktionsprodukt aus Schritt (a) mit einem Keton R¹²COR¹³ in Gegenwart eines Reduktionsmittels umgesetzt (vgl. Ellmann et al., JOC 1997, 62, 1240 oder Synth. Commun. 1994, 609; Alternative (iii)). Für den Fall, dass in R⁷ gleich -NR¹²R¹³ beide Reste R¹² und R¹³ Wasserstoffatome sind, gilt die nachstehende Alternative (vi).
Für den Fall, dass R⁷ die Gruppe -NHCONHR¹⁴ (ein Harnstoffderivat) ist, wird das Reaktionsprodukt aus Schritt (a) mit einem Isocyanat R¹⁴NCO umgesetzt (vgl. Brown et al., JACS 1997, 119, 3288; Alternative (iv)).
Für den Fall, dass R⁷ eine Carbamat- bzw. Urethangruppe -NHCOOR¹⁴ ist, wird das Reaktionsprodukt aus Schritt (a) mit einem durch Carbonyldihydroxybenzotriazol ((HOBt)₂CO) voraktivierten Alkohol HOR¹⁴ umgesetzt (vgl. Warass et al., LIPS 1998, 5, 125; Alternative (v)).
Für den Fall, dass R⁷ ein Wasserstoffatom, ein C₁-C₁₂ Alkyl-, ein C₁-C₁₂ Aralkyl-, ein Aryl-, ein Hetarylrest oder die Gruppe -NH₂ ist (d. h. in R⁷ gleich -NR¹²R¹³ beide Reste R¹² und R¹³ Wasserstoffatome sind), entfällt Schritt (b), da keine weitere Derivatisierung nötig ist (Alternative (vi)).
Analog zum vorstehend erläuterten Schritt (b) entspricht auch Schritt (c), d. h. die Derivatisierung am Indol-Stickstoffatom, verschiedenen Alternativen, die nachstehend näher erläutert werden:
Für die vorstehend in Schritt (b) definierten Fälle (i) bis (v) findet eine Deprotonierung des in (b) erhaltenen Reaktionsprodukts mittels einer Base wie z. B. NaH oder NaHMDS und eine anschließende Derivatisierung mittels einer Gruppe R¹X, wobei X eine Abgangsgruppe, z. B. ein Halogenidatom, insbesondere ein Chloridatom, ist, statt (vgl. Collini & Ellingboe, Tetrahedron Lett. 1997, 38, 7963; Pecca & Albonico, J. Med Chem. 1977, 20, 487 oder Mooradian et al., J. Med. Chem. 1970, 13, 327).
Für den vorstehend in Schritt (b) definierten Fall (vi), d. h., wenn Schritt (b) entfallen ist, findet analog zum vorstehend Beschriebenen ein Deprotonierung des in (a) erhaltenen Reaktionsprodukts mittels einer Base wie z. B. NaH oder NaHMDS und eine anschließende Derivatisierung mittels einer Gruppe R¹X statt, wobei X eine Abgangsgruppe, z. B. ein Halogenidatom, insbesondere ein Chloridatom, ist.
Schritt (d) umfasst schließlich im Wesentlichen die Abspaltung des in (c) erhaltenen Reaktionsprodukts von der Festphase SP. Im Falle von Wang-, Trityl-, DHP- und Rinkamidharz findet die Abspaltung des in (c) erhaltenen Reaktionsprodukts mit Hilfe einer Säure, insbesondere mit TFA (Trifluoressigsäure) statt. Im Falle einer aminolytischen Abspaltung von einem HMB-Harz wird als Abspaltungsreagens beispielsweise Ammoniak in Methanol verwendet. Anschließend wird das gewünschte Produkt auf übliche Weise isoliert.
Ausführungsbeispiele für die Herstellung von erfindungsgemäßen Tetrahydrocarbazol- Derivate sind nachstehend aufgeführt.

Beispiele

I. Allgemeine Synthesevorschriften für erfindungsgemäße Verbindungen

A Ankupplung von Carbonsäuren an das Rink-Amid Harz

0,1 mmol Fmoc-geschütztes Rink-Amid-Harz (166 mg, Beladung 0,6 mmol/g) werden in einem Gefäß mit Frittenboden mit 1,5 ml DMF 20 min. vorgequollen. Nach Absaugen werden 1,5 ml 20% Piperidin/DMF zugegeben und 5 min. gerührt. Nach Absaugen werden nochmals 1,5 ml 20% Piperidin/DMF zugegeben und 15 min. gerührt. Nach Absaugen wird viermal mit DMF gewaschen. Dann werden 675 µl einer 0,267 M Lösung Fmoc-geschützter Amino-Carbonsäure in DMF, 675 µl HATU-Lösung (0,267 M in DMF) und 150 µl NMM-Lösung (2,4 M in DMF) sowie 0,01 mmol DMAP zugegeben und 4 h bei 40°C gerührt. Nach Absaugen werden nochmals dieselben Reagenzien zugegeben und 4 h bei 40°C gerührt. Anschließend wird abgesaugt und viermal mit DMF gewaschen.

B Ankupplung von Carbonsäuren an das Trityl-Harz

2,98 mmol Fmoc-geschützte Amino-Carbonsäure werden in 30 ml trockenem Dichlormethan gelöst, mit 14,3 mmol (2,45 ml) DIPEA versetzt und zu 2,98 mmol 2- Chlortritylchlorid-Harz (2 g, Beladung 1,49 mmol/g Harz) gegeben. Nach zweistündigem Schütteln wird das Harz über eine Fritte abgesaugt und dreimal mit 20 ml Dichlormethan/MeOH/DIPEA 17 : 2 : 1 gewaschen. Anschließend wird dreimal mit 20 ml Dichlormethan, dreimal mit Methanol und dreimal mit 20 ml Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält ein Harz mit einer Beladung von 0,5 bis 1 mmol Amino- Carbonsäure pro g Harz.

C Ankupplung von Carbonsäuren an das HMB-Harz

21,3 mmol Amino-Carbonsäure und 21,3 mmol HATU werden in 60 ml DMF gelöst und mit 63,9 mmol (10,9 ml) DIPEA versetzt. Nach 5 Minuten werden 5 g Polystyrol-HMB- Harz (Beladung 0,71 mmol/g Harz) zugegeben und 5 Minuten bei RT geschüttelt. Dann werden 21,3 mmol (2,6 g) DMAP zugegeben und 1 h bei RT geschüttelt. Anschließend wird das Harz abgesaugt und je einmal mit 100 ml DMF, DCM und DMF gewaschen. Das Harz wird mit 100 ml 10% Ac₂O (Acetanhydrid)/DMF/5% DMAP versetzt und 15 min. geschüttelt. Nach Absaugen wird je dreimal mit 100 ml DCM und Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet.

D Ankupplung von Carbonsäuren an das Wang-Harz

54,6 mmol Carbonsäure und 27,3 mmol (4,2 ml) DIC werden in 500 ml trockenem DCM gelöst und 10 min. bei RT gerührt. Nach Abfiltrieren des ausgefallenen Harnstoffes wird die Lösung zur Trockne eingeengt und der Rückstand in 160 ml trockenem DMF aufgelöst. Die Lösung wird zu 4,55 mmol (5 g, Beladung 0,91 mmol/g Harz) in DMF vorgequollenem Wang-Harz gegeben und mit 4,55 mmol (556 mg) DMAP versetzt. Nach 1,5stündigem Schütteln bei RT wird das Harz abgesaugt und in 100 ml 10% Ac₂O/DMF/5% DMAP aufgenommen und 15 min. geschüttelt. Nach Absaugen wird je dreimal mit 100 ml DCM und Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet.

E Kupplung eines Alkohols an das DHP-Harz

0,5 mmol DHP-Harz (0,5 g, Beladungsdichte 1 mmol/g) werden 15 min. in 2 ml Dichlorethan vorgequollen. Dazu werden 2 ml einer Lösung von 0,75 M Alkohol/0,37 M Pyridiniumparatoluolsulfonat gegeben und 16 h bei 80°C gerührt. Nach Abkühlung auf RT werden 5 ml Pyridin zugegeben, kurz umgeschüttelt und abgesaugt. Man wäscht je zweimal mit 5 ml DMF, DCM und Hexan.

F Entschützung einer harzgebundenen Fmoc-Schutzgruppe

Zu 0,1 mmol harzgebundener Fmoc-Gruppe werden 1,5 ml 20% Piperidin/DMF zugegeben und 5 min. gerührt. Nach Absaugen werden nochmals 1,5 ml 20% Piperidin/DMF zugegeben und 15 min. gerührt. Nach Absaugen wird viermal mit DMF gewaschen.

G Kupplung einer Carbonsäure an harzgebundene Aminofunktionen

675 µl einer 0,267 M Lösung Fmoc-geschützter Amino-Carbonsäure in DMF, 675 µl HATU-Lösung (0,267 M in DMF) und 1SO µl NMM-Lösung (2,4 M in DMF) sowie 0,01 mmol DMAP werden zu 0,1 mmol harzgebundener Aminofunktionen gegeben und 4 h bei 40°C gerührt. Nach Absaugen werden nochmals dieselben Reagenzien zugegeben und 4 h bei 40°C gerührt. Anschließend wird abgesaugt und viermal mit DMF gewaschen.

H Kupplung von Essigsäure an harzgebundene Aminofunktionen

1.5 ml einer Lösung von 10% Acetanhydrid in DMF werden zu 0.1 mmol harzgebundener Aminofunktionen gegeben und 15 min bei RT gerührt. Anschliessend wird abgesaugt und viermal mit DMF gewaschen.

I Synthese von Tetrahydrocarbazolen ausgehend von harzgebundenen Cyclohexanonen

Vor der Reaktion werden 0,1 mmol Cyclohexanon-Harz zweimal mit 2 ml DMF und zweimal mit 2 ml Essigsäure gewaschen. Dann werden 1 ml DMF und 2 ml 0,5 M Hydrazin/0,5 M ZnCl₂ in Essigsäure zum Harz gegeben und 20 h bei 70°C gerührt. Anschließend wird abgesaugt und zweimal mit 2 ml Essigäure und 2 ml DMF gewaschen.

J Synthese von Sulfonamiden ausgehend von harzgebundenen Amiden

Das Harz wird zweimal mit je 2 ml DMF und DCE gewaschen. Zu 0,1 mmol harzgebundenem Amin werden 1 ml 0,5 M Sulfonsäurechlorid in DCE sowie 400 µl 2,5 M NMM/1 Äq. 0,25 M DMAP in DMF gegeben. Nach 12 h Rühren bei 60°C wird abgesaugt und die Kupplung wiederholt. Nach Absaugen wird viermal mit 2000 ml DMF gewaschen.

K Synthese von Harnstoffen durch Reaktion von harzgebundenem Amin mit Isocyanaten

2 ml 0,5 M Isocyanat in DCM werden zu 0,1 mmol harzgebundenem Amin gegeben und 18 h bei RT gerührt. Nach Absaugen wird noch viermal mit DMF gewaschen.

L Synthese von Carbamaten durch Reaktion von harzgebundenem Amin mit voraktivierten Alkoholen

Zur Voraktivierung werden 0,4 M Alkohol und 0,39 M Dibenzotriazolylcarbonat und 0,39 M Pyridin in DMF bei 40°C 15 min. gerührt. 1 mmol harzgebundenes Amin wird mit 1 ml voraktiviertem Alkohol versetzt und 167 ml 2,4 M NMM in DMF zugegeben. Nach 4 h Rühren bei 60°C wird abgesaugt und viermal mit DMF gewaschen.

M Synthese von N Alkylaminen durch N Alkylierung von harzgebundenen Aminen mit Alkylhalogeniden und katalytischem KI

1 ml 0,5 M Halogenid/0,05 M KI in DMF und 416 µl 2,4 M DIPEA in DMF werden zu 0,1 mmol harzgebundenem Amin gegeben und 12 h bei 90°C gerührt. Nach Absaugen wird das Harz viermal mit 2 ml DMF gewaschen.

N N-Alkylierung von harzgebundenen Indolstickstoffen mit Halogenid/NaH in DMF

Zu 0,1 mmol harzgebundenem Amin werden 1 ml DMF und 0,5 mmol NaH (55%ige Suspension in Öl) gegeben. Nach 30 min. Rühren bei RT werden 1 ml 0,5 M Halogenid in DMF zugegeben und 8 h bei 45°C gerührt. Dann wird abgesaugt, und je zweimal mit 2 ml Methanol, DMF, Methanol und DMF gewaschen.

O Abspaltung vom Wang, Trityl, DHP, Rink-Amidharz

Zu 0,1 mmol Harz werden 2 ml einer 95% TFA/5% H₂O-Lösung gegeben und 3 h bei RT geschüttelt. Dann wird das Harz abfiltriert und mit weiteren 2 ml TFA nachgewaschen. Die vereinigten TFA-Lösungen werden zur Trockne eingedampft und liefern die rohen Produkte.

P Aminolytische Abspaltung vom HMB-Harz

Zu 0,1 mmol Harz werden 2 ml DMF und 2 ml 7 M NH₃ in Methanol gegeben und 18 h bei RT geschüttelt. Dann wird das Harz abfiltriert und mit DMF nachgewaschen. Die vereinigten Lösungen werden zur Trockne eingedampft und liefern das rohe Produkt.

Darstellung benötigter Ausgangsverbindungen

3-[[(9H-Fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]amino]-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-3- carbonsäure 1

38,4 mmol (6,0 g) 4,4-Ethylendioxycyclohexanon und 39,8 mmol (4,3 g) Phenylhydrazin werden separat in 50 ml bzw. 10 ml Wasser gelöst und dann vermischt. Nach 10 min. Rühren wird die resultierende milchige Emulsion fünfmal mit Essigester extrahiert, mit MgSO₄ getrocknet und zur Trockne eingeengt. Ausbeute: 9,2 g oranges Öl.
9,2 g des ungereinigten Phenylhydrazons werden bei RT in 240 ml Toluol gelöst und mit 4,9 g frisch gemörsertem ZnCl₂ versetzt. Nach 90 min. Reflux am Wasserabscheider wird der größte Teil des Toluols abdestilliert, mit einem Überschuss an 2 N NaOH versetzt und dreimal mit Essigester extrahiert. Der Extrakt wird mit Sole gewaschen, mit MgSO₄ getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Das zurückbleibende schwarze Öl wird an Kieselgel mit Essigester /Hexan 1 : 9 gereinigt. Ausbeute: 2,7 g beiger Feststoff.
11,6 mmol (2,7 g) 1,2,4,9-Tetrahydrospiro[3H-carbazol-3,2'-[1,3]dioxolan] und 640 mg p-Toluolsulfonsäure werden in 70 ml Aceton aufgenommen und 2,5 h bei RT gerührt. Die Lösung wird auf NaHCO₃-Lösung gegeben, mit Essigester extrahiert, mit Sole gewaschen, mit MgSO₄ getrocknet und eingeengt. Zurück bleiben 2,13 g rotbrauner Feststoff. Nach Umkristallisation aus Ether erhält man 1,1 g beigefarbenen Feststoff.
60,2 mmol (11,1 g) 1,2,4,9-Tetrahydrospiro-3H-carbazol-3-on, 8,3 g KCN und 22,0 g (NH₄)₂CO₃ werden in 550 ml 60% Ethanol 3 h im Autoklaven bei 80°C erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung auf Eiswasser gegeben und der ausgefallene Feststoff abfiltriert. Ausbeute: 10,1 g grauer Feststoff.
44,2 mmol (11,3 g) 1,2,4,9-Tetrahydrospiro[3H-carbazol-3,4'-imidazolidin]-2',5'-dion wird mit 62 g Ba(OH)₂ × 8 H₂O in 145 ml H₂O 13 h auf 150°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die zähflüssige Masse unter Rühren mit 37 g (NH₄)₂CO₃ versetzt und 30 min. auf 100°C erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird abfiltriert, mit Wasser nachgewaschen und das Filtrat zur Trockne eingeengt. Ausbeute: 7,7 g beiger Feststoff.
26 mmol (5,8 g) 3-Amino-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-3-carbonsäure in 26 ml 1 N NaOH und 26 mmol (8,76 g) Fmoc-ONSu in 28 ml Acetonitril werden bei Raumtemperatur vereinigt und mit 130 ml Acetonitril/H₂O 1 : 1 verdünnt. Nach zwei Stunden wird mit NEt₃ der pH auf 9 (1,5 ml) nachgestellt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden weitere 6,3 g (18,7 mmol) Fmoc-ONSu gelöst in 19 ml Acetonitril zugegeben und weitere zwei Stunden unter pH-Kontrolle gerührt. Nach destillativer Entfernung des Acetonitrils wird mit 0,01 M HCl angesäuert und mit Essigester extrahiert. Der Extrakt wird neutral gewaschen, mit Na₂SO₄ getrocknet und zur Trockne einrotiert. Umkristallisation erfolgt aus Ether/Hexan. Ausbeute: 10,7 g.
¹H-NMR (d⁶-DMSO): δ = 2.07 ppm (m, 1H); 2.50 (m, 1H); 2.70 (bs; 2H); 3.04 (q, 2H); 4.17 (m, 2H); 4.28 (m, 2H); 6.92 (tr, 2H); 6.99 (tr, 2H); 7.23 (tr, 2H); 7.24-7.35 (m, 3H); 7.38 (tr, 2H); 7.62 (s, 1H); 7.68 (dd, 2H); 7.87 (d, 2H); 10.71 (s, 1H).
Schmp.: 119°C.
Die Auftrennung in die beiden Enantiomeren erfolgt durch chirale HPLC. (R)-3-[[(9H-Fluoren-9 ylmethoxy)carbonyl]amino]-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-3- carbonsäure 1a t_R = 6,4 min (Chiralcel OD 10 µm LC50 250 × 4,6 cm, Hexan/Isopropanol 75 : 25, 80 ml/min). (S)-3-f[(9H-Fluoren-9 ylmethoxy)carbonyl]amino]-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-3- carbonsäure 1b t_R 7,5 min (Chiralcel OD 10 µm LC50 250 × 4,6 cm, Hexan/Isopropanol 75 : 25, 80 ml/min).

1-[[(9H-Fluoren-9 ylmethoxy)carbonyl]amino]-4-oxocyclohexancarbonsäure 2

320 mmol (50 g) 4,4-Ethylendioxycyclohexanon werden in 800 ml 50% EtOH suspendiert und mit 1500 mmol (144,5 g) (NH₄)₂CO₃ und 640 mmol (41,7 g) KCN versetzt: Nach 5 h Rühren bei 60°C wird das Ethanol am Vakuum entfernt und der wässrige Rückstand nach Kühlung mit Eis abfiltriert, mit Wasser nachgewaschen und getrocknet. Ausbeute: 72,4 g 4,4-1,4-Dioxa-9,11-diazadispiro[4.2.4.2]tetradecan-10,12- dion.
295 mmol (66,8 g) 4,4-1,4-Dioxa-9, 11-diazadispiro[4.2.4.2]tetradecan-10,12-dion und 826 mmol (260,6 g) Ba(OH)₂ × 8 H₂O werden in 2,5 l im Autoklaven 6 h bei 150°C gerührt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur werden 1032 mmol (99,2 g (NH₄)ZCO₃) zur Lösung gegeben und eine h bei 60°C gerührt. Die Suspension wird filtriert, nachgewaschen und das Filtrat lyophilisiert. Der Rückstand wird aus H₂O/MeOH umkristallisiert. Ausbeute: 45,4 g 8-Amino-1,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-carbonsäure.
213 mmol (42,9 g) 8-Amino-1,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-carbonsäure in 213 ml 1 N NaOH und 213 mmol (71,9 g) Fmoc-ONSu in 240 ml Acetonitril werden vereinigt und mit 1000 ml Acetonitril/H₂O 1 : 1 verdünnt. Nach Einstellung des pH auf 9 wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Acetonitrils am Rotationsverdampfer wird mit 0,01 M HCl angesäuert und mit Essigester extrahiert. Der Extrakt wird neutral gewaschen, mit Na₂SO₄ getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus Essigester/Hexan umkristallisiert. Ausbeute: 79,0 g 8-[[(9H-Fluoren- 9-ylmethoxy)carbonyl]amino]-1,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-carbonsäure.
187 mmol (79 g) 8-[[(9H-Fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]amino]-1,4- dioxaspiro[4,5]decan-8-carbonsäure werden in 3,5 Aceton/0,1 M HCl 1 : 1 aufgenommen und 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Aceton wird am Rotationsverdampfer abgezogen und das ausgefallene Produkt abfiltriert, mit Wasser nachgewaschen und getrocknet. Ausbeute: 68,7 g 2.
¹H-NMR (d⁶-DMSO): δ = 1.52-1.73 (m, 4H); 1.82-2.14 (m, 4H); 4.27 (m, 3H); 7.85 (tr, 2H); 7.42 (tr, 2H); 7.67 (s, 1H); 7.75 (d, 2H); 7.91 (d; 2H)
Schmp.: 157°C.

4-Oxocyclohexancarbonsäure 3

20 mmol (3,4 g) 4-Oxocyclohexancarbonsäureethylester werden in 40 ml 2% H₂SO₄ suspendiert und 2 h bei 90°C gerührt. Dann wird 4 mal mit Essigester extrahiert, mit Na₂SO₄ getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Umkristallisation erfolgt aus Ether/Hexan und liefert 2,9 g weißen Feststoff 3.
¹H-NMR (d⁶-DMSO): δ = 1.72 (m, 2H); 2.08-2.18 (m; 2H); 2.19-2.47 (m, 4H); 2.72 (m; 1H); 12.23 (bs; 1H).

4-Chlor-3-[[(phenylamino)carbonyl]amino]benzenessigsäure 4

Zu 18,55 mmol (4 g) 4-Chlor-3-nitrobenzenessigsäure in 50 ml MeOH werden unter Eiskühlung und Rühren langsam 18,55 mmol (2,21 g) SOC₁₂ gegeben. Nach 30 min. Rühren lässt man auf RT erwärmen und gibt weitere 3,71 mmol (0,44 g) SOCl₂ zu. Nach Rühren über Nacht wird 30 min. zum Rückfluss erhitzt. Nach Abziehen des Lösungsmittels wird aus Ether/Hexan umkristallisiert. Ausbeute: 3,43 g Methyl 4-chlor- 3-nitrobenzenacetat als gelblicher Feststoff.
13,07 mmol (3,0 g) Methyl 4-chlor-3-nitrobenzenacetat und 198,8 mmol (13,0 g) Zn- Staub werden in 500 ml MeOH 10 min. zum Rückfluss erhitzt. Anschließend werden unter Rückfluss 13 ml HCl konz. zugetropft und weitere 30 min. refluxiert. Die Suspension wird heiß filtriert, das Methanol abdestilliert und der Rückstand mit NaHCO₃-Lösung auf pH 14 eingestellt. Extraktion mit Essigester, Trocknung mit Na₂SO₄ und Abdestillation des Lösungsmittels liefert 2,3 g Methyl 3-amino-4-chlorbenzenacetat als beigen Feststoff.
2,08 mmol (415 mg) Methyl 3-amino-4-chlorbenzenacetat werden in 40 ml DCM gelöst und bei 0°C mit 0,83 mmol (246,3 mg) Triphosgen und 0,6 ml Pyridin versetzt. Nach einer Stunde Rühren bei 0°C werden 10,4 mmol (1,11 g) Benzylamin zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur weitergerührt. Man extrahiert mit DCM/H₂O, trocknet die organische Phase und befreit vom Lösungsmittel. Ausbeute: 727 mg Methyl 4-chlor- 3-[[(phenylamino)carbonyl]amino]benzenacetat.
2,98 mmol (990 mg) Methyl 4-chlor-3-[[(phenylamino)carbonyl]amino]benzenacetat werden in 10 ml Methanol aufgenommen und mit 6 mmol 1 N NaOH versetzt. Nach 2 h Rühren bei RT wird das Methanol abdestilliert und der Rückstand mit 1 M HCl auf pH 2-3 angesäuert. Man extrahiert mit Essigester, trocknet mit Na₂SO₄ und befreit vom Lösungsmittel. Umkristallisation erfolgt aus siedendem Isopropanol. Ausbeute: 830 mg weißer Feststoff 4.
¹H-NMR (d⁶-DMSO): δ = 3.57 (s, 2H); 6.92 (d, 1H); 6.99 (tr, 1H); 7.35-7.50 (m, 3H); 8.10 (s, 1H); 8.30 (s, 1H); 9.42 (s, 1H); 12.40 (bs, 1H).

4-Chlor-3-[[[(phenylmethyl)amino]carbonyl]amino]benzenessigsäure 5

2,08 mmol (415 mg) Methyl 3-amino-4-chlorbenzenacetat werden wie unter 4.) beschrieben mit 10,4 mmol (969 mg) Anilin versetzt und analog aufgearbeitet. Ausbeute: 662 mg Feststoff.
Zur Esterspaltung werden analog obiger Vorschrift 2,47 mmol (790 mg) Methyl 4-chlor- 3-[[[(phenylmethyl)amino]carbonyl]amino]benzenacetat mit 1 N NaOH verseift. Das Produkt 5 wird ohne Umkristallisation erhalten. Ausbeute: 693 mg gelblicher Feststoff.
Es-MS: 319 (M+H⁺).

4-Chlor-3-(((4 pyridinylamino)carbonyl]amino]benzenessigsäure 6

2,08 mmol (415 mg) Methyl 3-amino-4-chlorbenzenacetat werden wie unter 4.) beschrieben mit 10,4 mmol (979 mg) 4-Aminopyridin versetzt und analog aufgearbeitet.
Ausbeute: 664 mg Feststoff.
Zur Esterspaltung werden analog obiger Vorschrift 2,63 mmol (840 mg) Methyl 4-chlor- 3-[[(4-pyridinylamino)carbonyl]amino]benzenacetat mit 1 N NaOH verseift. Das Produkt 6 wird ohne Umkristallisation erhalten. Ausbeute: 481 mg gelblicher Feststoff.
¹H-NMR (d⁶-DMSO): δ = 3.57 (s, 2H); 6.94 (d, 1H); 7.40 (m; 3H); 8.05 (s, 1H); 8.35 (d, 2H); 8.50 (s, 1H); 9.92 (s, 1H); 12.40 (bs, 1H).

4-Chlor-3-[[(2-pyridinylamino)carbonyl]amino]benzenessigsäure 7

2,08 mmol (415 mg) Methyl 3-amino-4-chlorbenzenacetat werden wie unter 4.) beschrieben mit 10,4 mmol (979 mg) 2-Aminopyridin versetzt und analog aufgearbeitet.
Ausbeute: 617 mg Feststoff.
Zur Esterspaltung werden analog obiger Vorschrift 2,47 mmol (790 mg) Methyl 4-chlor- 3-[[(2-pyridinylamino)carbonyl]amino]benzenacetat mit 1 N NaOH verseift. Das Produkt 7 wird ohne Umkristallisation erhalten.
Ausbeute: 693 mg gelblicher Feststoff.
¹H-NMR (d⁶-DMSO): δ = 3.59 (s, 2H); 6.94 (dd, 1H); 7.03 (dd, 1H); 7.22 (d, 1H); 7.42 (d, 1H); 7.78 (dtr, 1H); 8.29 (m, 2H); 10.02 (s, 1H); 11.82 (bs, 1H); 12.50 (s, 1H).

II. Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen (I)

Beispiel 1

0,3 mmol (42,6 mg) 4-Oxocyclohexancarbonsäure werden in 1 ml Essigsäure gelöst und zu einer Suspension von 0,3 mmol (43,3 mg) Phenylhydrazinhydrochlorid und 0,3 mmol (40,0 mg) ZnCl₂ in 1 ml Essigsäure gegeben. Nach 20 h Rühren bei 70°C wird mit 20 ml Wasser verdünnt und mit Essigester extrahiert. Die Essigester-Phase wird mit Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und zur Trockne eingeengt. Ausbeute: 65,6 mg (100%) weißer Feststoff.
Auch für die nachfolgenden Beispiele gilt die hier eingeführte Spaltenbeschriftung (Name, Nummer der Verbindung, M_gef (ermittelte Molekülmasse), M_calc (berechnete Molekülmasse)), die daher nicht mehr wiederholt wird.

Beispiel 2

Die Synthese erfolgt im 0,2 mmol-Maßstab nach den Vorschriften A, I und O.

Beispiel 3

Die Synthese erfolgt im 0,2 mmol-Maßstab nach den Vorschriften A, F, G, I und O.

Beispiel 4

Die Synthese erfolgt im 0,2 mmol-Maßstab nach den Vorschriften D, F, G, F, G, I und O.

Beispiel 5

Die Synthese erfolgt im 0,2 mmol-Maßstab nach den Vorschriften D, F, G, I, F und O.

Beispiel 6

Man löst 0,1 mmol Carbonsäure, 0,1 mmol HOBt und 0,15 mmol Amin-Komponente in 15 ml trockenem DMF (auch THF, DCM) und gibt unter Eiskühlung und Rühren 0,5 mmol NMM zu. Nach etwa 15 min. werden 0,15 mmol EDCI × HCl zugesetzt, man rührt eine Stunde nach, erwärmt auf Raumtemperatur und rührt über Nacht nach. Zur Aufarbeitung wird das Lösungsmittel abgezogen, das Produkt in Essigester gelöst und je zweimal mit 0,1 N HCl und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Nach Trocknung und Abziehen des Lösungsmittels wird bei Bedarf umkristallisiert.

Beispiel 7

Die Synthese erfolgt im 0,2 mmol-Maßstab nach den Vorschriften A, F, G, F, G, F, G und O.

Beispiel 8

Die Synthese erfolgt im 0,2 mmol-Maßstab nach den Vorschriften A, F, G, F, G und O.

Isomer A

Beispiel 9

Die Synthese erfolgt im 0,2 mmol-Maßstab nach den Vorschriften B, F, G, F, G, F, G und O.

Beispiel 10

Die Synthese erfolgt im 0,2 mmol-Maßstab nach den Vorschriften A, F, G, F, G, F,G, F, H und O.

Beispiel 11

Die Synthese erfolgt im 0,2 mmol-Maßstab nach den Vorschriften A, F, G, F, G, F, H und O.

Beispiel 12

Die Synthese erfolgt im 0,2 mmol-Maßstab nach den Vorschriften A, F, G und O.

Beispiel 13

Die Synthese erfolgt im 0,2 mmol-Maßstab nach den Vorschriften A, F, G, F, G, F, G, F, G und O.

Beispiel 14

Die Synthese erfolgt im 0,2 mmol-Maßstab nach den Vorschriften D, F, G, F, G und O.

Beispiel 15

Die Synthese erfolgt im 0,2 mmol-Maßstab nach den Vorschriften C₁ F, G, F, G, F, G und P.

Beispiel 16

Die Synthese erfolgt im 0,2 mmol-Maßstab nach den Vorschriften A, F, G, F, G, F und O.

Beispiel 17

Die Synthese erfolgt im 0,2 mmol-Maßstab nach den Vorschriften D, F, G, F, G, F, H und O.

Beispiel 18

Die Synthese erfolgt im 0,2 mmol-Maßstab nach den Vorschriften A, F, G, F, H und O.

Beispiel 19

Die Synthese erfolgt im 0,2 mmol-Maßstab nach den Vorschriften B, F, G und O.

Beispiel 20

Die Synthese erfolgt im 0,2 mmol-Maßstab nach den Vorschriften B, F, G, F und O.

Beispiel 21

Beispiel 22

Die Synthese erfolgt im 0,2 mmol-Maßstab nach den Beispielen 18 und 6.

Beispiel 23

Die Synthese erfolgt im 0,2 mmol-Maßstab nach den Vorschriften A, F, G, I, F, G und O.

Beispiel 24

Die Synthese erfolgt im 0,2 mmol-Maßstab nach den Vorschriften A, F, G, I, F, H und O.

Beispiel 25

Die Synthese erfolgt im 0,2 mmol-Maßstab nach den Vorschriften A, F, G, I, F, G, F und O.

Beispiel 26

Die Synthese erfolgt im 0,2 mmol-Maßstab nach den Vorschriften A, F, G, I, F, G, F, H und O.

Beispiel 27

Die Synthese erfolgt im 0,2 mmol-Maßstab nach den Vorschriften C₁ F, G, I, F, G und P.

Beispiel 28

Die Synthese erfolgt im 0,2 mmol-Maßstab nach den Vorschriften A, F, G, I, F, J und O.

Beispiel 29

Die Synthese erfolgt im 0,2 mmol-Maßstab nach den Vorschriften A, F, G, I, F, L und O.

Beispiel 30

Die Synthese erfolgt im 0,2 mmol-Maßstab nach den Vorschriften A, F, G, I, F, M und O.

Beispiel 31

Die Synthese erfolgt im 0,2 mmol-Maßstab nach den Vorschriften A, F, G, I, F, K und O.

Beispiel 32

Die Synthese erfolgt im 0,2 mmol-Maßstab nach den Vorschriften A, F, G, I, F, G, N und O.

Beispiel 33

Die Synthese erfolgt im 0,2 mmol-Maßstab nach den Vorschriften A, F, G, I, F, H, N und O.

Beispiel 34

Die Synthese erfolgt im 0,2 mmol-Maßstab nach den Vorschriften D, F, G, I, F, O und anschließender Kupplung gemäß Beispiel 6.

Beispiel 35

Ethyl 2,3,4,9-tetrahydro-3-(3-phenylpropyl)-1H-carbazol-3-carboxylat 268
10 mmol (1,6 ml) Ethyl 4-oxocyclohexancarboxylat, 25 mmol (1,4 ml) Glykol und 10 µmol pTsOH werden 24 h in trockenem Toluol am Wasserabscheider refluxiert. Man befreit vom Lösungsmittel und nimmt in Essigester/Wasser auf. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingeengt. Das Produkt wird im Hochvakuum bei 120°C und 0,03 mbar in der Kugelrohrdestille destilliert.
Ausbeute: 1,52 g 4-Ethyl 1,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-carboxylat 269.
Zu 0,6 mmol einer 1,6 molaren Lösung von Butyllithium in Heptan werden bei -20°C unter Argon 85 µl Diisopropylamin in 500 µl trockenem THF zugetropft und 10 min. nachgerührt. Nach Abkühlung auf -70°C tropft man 0,5 mmol (107 mg) 269 in 200 µl trockenem THF zu, läßt innerhalb einer Stunde auf 0°C kommen und rührt weitere 30 min. Nach Kühlung auf -70°C werden 0,7 mmol (106 µl) 1-Brom-3-phenylpropan in 300 µl trockenem THF zugegeben und 30 min. nachgerührt. Man lässt auf RT kommen und rührt noch 1Stunde nach. Die organische Phase wird vorsichtig mit gesättigter NH₄Cl- Lösung und n-Hexan versetzt und 10 Minuten gerührt. Die organische Phase wird separiert und mit Wasser gewaschen. Nach Filtration über ein Whatman-Filter wird zur Trockne eingeengt.
Ausbeute: 165 mg Ethyl 8-(3-phenylpropyl)-1,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-carboxylat 270.
0,6 mmol (200 mg) 270 werden in 25 ml Aceton/0,1 M HCl 1 : 1 aufgenommen und mit katalytischen Mengen pTsOH 48 h bei 50°C gerührt. Das Aceton wird am Rotationsverdampfer abgezogen und das ausgefallene Produkt abfiltriert, mit Wasser nachgewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 156 mg Ethyl 4-oxo-8-(3-phenylpropyl)cyclohexancarboxylat 271.
Die Indolisierung erfolgt wie unter Beispiel 1 beschrieben mit Phenylhydrazin.
Ausbeute nach Evaporation und präparativer HPLC: 65 mg Ethyl 2,3,4,9-tetrahydro-3-(3- phenylpropyl)-1H-carbazol-3-carboxylat 268.
Es-MS: 362 (M+H⁺).
Analog wird unter Verwendung von 2,4-Dichlorphenylhydrazin 80 mg Ethyl 6,8-dichlor- 2,3,4,9-tetrahydro-3-(3-phenylpropyl)-1H-carbazol-3-carboxylat 272 hergestellt.
Es-MS: 430 (M+H⁺).

Beispiel 36

2,3,4,9-Tetrahydro-3-(3-phenylpropyl)-1H-carbazol-3-carbonsäure 273

3,94 mmol (1,31 g) 269 werden in 50 ml Methanol und 30 ml 50% Natronlauge 4 h bei 60°C gerührt. Man säuert mit verdünnter HCl an und extrahiert mit Ether. Trocknung mit Na₂SO₄ und Evaporation liefert 1,02 g (85%) weißen Feststoff 8-(3-Phenylpropyl)-1,4- dioxaspiro[4,5]decan-8-carbonsäure 274.
65 mg 274 werden wie für 270 und 271 beschrieben zuerst mit HCl entschützt und anschließend mit Phenylhydrazin zur Indolisierung umgesetzt.
Ausbeute nach Evaporation und präparativer HPLC: 15 mg 273.
Es-MS: 334 (M+H⁺).
Analog wird unter Verwendung von 2,4-Dichlorphenylhydrazin 39 mg 6,8-Dichlor- 2,3,4,9-tetrahydro-3-(3-phenylpropyl)-1H-carbazol-3-carbonsäure 275 hergestellt.
Es-MS: 478 (M+H⁺).

Beispiel 37

2,3,4,9-Tetrahydro-N [(1S)-1-(hydroxymethyl)-2-methylpropyl]-3-(3-phenylpropyl)-1H- carbazol-3-carboxamid 276

0,66 mmol (200 mg) 274 werden analog Beispiel 6 mit 1,5 Äquivalenten Valinol umgesetzt. Man erhält 277 mg weißen Feststoff N [(1S)-1-(Hydroxymethyl)-2- methylpropyl]-8-(3-phenylpropyl)-1,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-carboxamid 277.
Anschließend werden wie für 270 und 271 beschrieben 0,3 mmol (117 mg) 277 zuerst mit HCl entschützt und anschließend mit Phenylhydrazin zur Indolisierung umgesetzt.
Ausbeute nach Evaporation und präparativer HPLC: 15 mg 276.
Es-MS: 418 (M+H⁺).
Analog wird unter Verwendung von 2,4-Dichlorphenylhydrazin 25 mg 6,8-Dichlor- 2,3,4,9-tetrahydro-N-[(1S)-1-(hydroxymethyl)-2-methylpropyl]-3-(3-phenylpropyl)-1H- carbazol-3-carboxamid 278 hergestellt.
Es-MS: 486 (M+H⁺).

Beispiel 38

2,3,4,9-Tetrahydro-3-(3-phenylpropyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-1H-carbazol-3- methanamin 279

Zu einer Lösung von 18 mmol (6 g) 270 in 250 ml trockenem THF werden unter Argon vorsichtig bei Raumtemperatur 54 ml einer 1 M Lösung von LiAlH₄ in trockenem THF gegeben. Nach 3 h Erhitzen zum Rückfluss wird vorsichtig mit 300 ml gesättigter NH₄Cl- Lösung hydrolisiert und mit 250 ml Ether versetzt. Die Aluminiumsalze werden abfiltriert und mit Ether gewaschen. Trocknung der Etherphase mit Na₂SO₄ und Evaporation des Solvens liefern 3,4 g 8-(3-Phenylpropyl)-1,4-dioxaspiro[4,5]decan-8- methanol 280.
5,86 mmol (1,7 g) 280 werden in 60 ml trockenem DCM und 20 ml trockenem DMSO gelöst. Unter Stickstoff werden bei Raumtemperatur erst 44 mmol (6,1 ml) TEA und dann vorsichtig 17,6 mmol (2,8 g) SO₃-Pyridin-Komplex zugegeben und eine Stunde gerührt. Anschließend wird mit 200 ml gesättigter NH₄Cl-Lösung versetzt und mit 150 ml Ether extrahiert. Trocknung der Etherphase mit Na₂SO₄ und Evaporation des Solvens liefern 1,9 g 8-(3-Phenylpropyl)-1,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-carbaldehyd 281 als farbloses Öl.
Zu einer Mischung von 0,359 mmol (103 mg) 281 und 0,359 mmol (37 ml) 2- Pyridinmethanamin in 2,5 ml 1,2-Dichlorethan werden 0,719 mmol Natriumtriacetoxyborhydrid gegeben. Die Mischung wird unter N₂ 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Man versetzt mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und extrahiert mit Ether. Der getrocknete und evaporierte Etherextrakt liefert 101 mg (76%) weißen Feststoff N-[8-(3-Phenylpropyl)-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl]-2-pyridinmethanamin 282.
Anschließend werden wie für 270 und 271 beschrieben 101 mg 282 zuerst mit HCl entschützt und anschließend mit Phenylhydrazin zur Indolisierung umgesetzt. Ausbeute nach Evaporation und präparativer HPLC: 71 mg 279.
Es-MS: 410 (M+H⁺).
Analog wird unter Verwendung von 2,4-Dichlorphenylhydrazin 54 mg 6,8-Dichlor- 2,3,4,9-tetrahydro-3-(3-phenylpropyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-1H carbazol-3-methanamin 283 hergestellt.
Es-MS: 478 (M+H⁺).

Beispiel 39

(2S)-3-Methyl-2-[[[2,3,4,9-tetrahydro-3-(3-phenylpropyl)-1H-carbazol-3-yl]methyl]- amino]-1-butanol 284

0,368 mmol (106 mg) 281 und 0,368 mmol (38 mg) Valinol werden in 1,5 ml trockenem Methanol gelöst und 30 min. bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abkühlung auf 0°C werden 0,557 mmol (21 mg) NaBH₄ zugegeben und bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Man gibt 0,437 mmol (25 µl) Essigsäure zu und rührt bei pH 6 weitere 2 h. Es wird mit gesättigter NaHCO₃-Lösung versetzt und mit Ether extrahiert. Trocknung der organischen Phase mit Na₂SO₄ und Evaporation liefert 106 mg (77%) farbloses Öl für 270 und 271.
Anschließend wird wie für 270 und 271 beschrieben entschützt und indolisiert. Ausbeute nach Evaporation und präparativer HPLC: 18 mg weißer Feststoff 284.
Es-MS: 405 (M+H⁺).
Analog werden unter Verwendung von 2,4-Dichlorphenylhydrazin 17 mg (2S)-2-[[[6,8- Dichlor-2,3,4,9-tetrahydro-3-(3-phenylpropyl)-1H-carbazol-3-yl]methyl]amino]-3- methyl-1-butanol 286 hergestellt.
Es-MS: 473 (M+H⁺).

Beispiel 40

2,3,4,9-Tetrahydro-3-(3-phenylpropyl)-O-(4-pyridinylmethyl)-1H-carbazol-3-methanol 287
Zu einer Lösung von 0,344 mmol (100 mg) 280 in 10 ml trockenem DMF werden bei 0°C unter N₂-Atmosphäre 0,689 mmol NaH (als 55%ige Suspension in Mineralöl) gegeben. Man lässt auf Raumtemperatur kommen und rührt 30 min. nach. Man gibt 1,377 mmol 4-(Chlormethyl)pyridin zu und rührt über Nacht bei 95-100°C. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit 2 ml Wasser hydrolisiert und mit Ether extrahiert. Trocknung des LM und Evaporation liefert 115 mg gelbes Öl 288.
Anschließend wird wie für 270 und 271 beschrieben entschützt und indolisiert.
Ausbeute nach Evaporation und präparativer HPLC: 14 mg weißer Feststoff 287.
Es-MS: 411 (M+H⁺).

Beispiel 41

Ethyl 3-[2,3,4,9-tetrahydro-3-(3-phenylpropyl)-1H-carbazol-3-yl]-2-propenoat 289

Zu einer Lösung von 0,378 mmol Ethyl(triphenylphosphoranyliden)acetat in 1 ml absolutem THF werden unter Eiskühlung 0,347 mmol 281 in 0,5 ml THF getropft. Nach beendeter Zugabe lässt man auf Raumtemperatur erwärmen und rührt 2 Tage weiter. Anschließend wird mit Wasser hydrolisiert und mit Ether extrahiert. Man trocknet mit Na₂SO₄, filtriert Phosphanoxid und Trocknungsmittel ab und befreit vom Lösungsmittel. Ausbeute 80% Ethyl 3-[8-(3-phenylpropyl)-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl]-2-propenoat 290.
Anschließend wird wie für 270 und 271 beschrieben entschützt und indolisiert.
Ausbeute nach Evaporation und präparativer HPLC: 9 mg weißer Feststoff 289.
Es-MS: 388 (M+H⁺).

III Nachweis der GnRH-antagonistischen Wirkung erfindungsgemäßer Verbindungen (I)

Materialien

Buserelin wird von Welding (FrankfurtJMain, Deutschland) bezogen. Die Verbindung wird mit ¹²⁵I durch Verwendung der Chloramin T-Methode und Na¹²⁵I (4000 Ci/mmol; Amersham-Buchler, Braunschweig, Deutschland) markiert. Die markierte Substanz wird durch Reverse Phase HPLC auf einer Spherisorb ODS II-Säule (250 × 4 mm, Teilchengröße 3 µm) durch Elution mit 50% Acetonitril/0,15% Trifluoressigsäure bei einer Fließrate von 0,5 ml/min aufgereinigt. Die spezifische Aktivität ist 2000 Ci/mmol.
Alle anderen Chemikalien werden aus kommerziellen Quelle im höchsten verfügbaren Reinheitsgrad bezogen.

Zellkultur

Alpha T3-1-Zellen (Bilezikjian et. al., Mol. Endocrinol 5 (1991), 347-355) werden in DMEM-Medium (Gibco-BRL, Eggenstein-Leopoldshafen, Deutschland) mit Penicillin (100 I.U./ml), Streptomycin (0,1 mg/ml) und Glutamin (0,01 mol/l) und 10% fötalem Kälberserum (FCS; PAA Laboratories, Coelbe, Deutschland) auf Plastikgewebekulturplatten (Nung, 245 × 245 × 20 mm) kultiviert. CHO-3-Zellen (Schmid et. al., J. Biol. Chem. 275 (2000), 9193-9200) werden unter identischen Bedingungen kultiviert, abgesehen davon, dass Ham's F 12-Medium (Gibco-BRL) verwendet wird.
10 konfluente Zellkulturplatten werden zweimal mit 50 ml Phosphat-gepufferter Salzlösung (PBS) gespült. Die Zellen werden durch Abschaben mit einem Gummischaber in 5 ml PBS geerntet und durch Zentrifugation bei 800 Upm für 10 min in einer Laborzentrifuge (Heraeus) sedimentiert. Das Zellpellet wird in 5 ml 0,25 mol/l Saccharose/0,01 mol/l Triethanolamin, pH 7,4 resuspendiert. Die Zellen werden durch drei Zyklen Einfrieren in Trockeneis/Ethanolbad und Auftauen bei Raumtemperatur lysiert. Das Lysat wird bei 900 Upm für 10 min zentrifugiert und das Sediment verworfen. Der Überstand wird bei 18 000 Upm in einem Sorvall SS34 Rotor für 30 min zentrifugiert. Das Pellet (Zellmembranen) wird durch Pottern in 5 ml Assaypuffer (0,25 mol/l Saccharose, 0,01 mol/l Triethanolamin, pH 7,5, 1 mg/ml Ovalbumin) suspendiert und in 200 µl Aliquots bei -20°C aufbewahrt. Die Proteinbestimmung erfolgt nach der Methode von Bradford (Anal. Biochem. 72 (1976), 248-254).

Rezeptorassay

Bindungsuntersuchungen für Kompetitionskurven werden als Triplikate durchgeführt. Eine Testprobe enthält 60 µl Zellmembransuspension (10 µg Protein für αT3-1-Zellen oder 40 µg Protein für CHO₃-Zellen), 20 µl ¹²⁵I markiertes Buserelin (100 000 Ipm pro Probe für Kompetitionskurven und zwischen 1500 und 200 000 Ipm für Sättigungsexperimente) und 20 µl Testpuffer oder Testverbindungslösung. Die Testverbindungen werden in destilliertem Wasser oder 50% Ethanol gelöst. Serielle Verdünnungen (5 × 10^-6 mol/l bis 5 × 10^-12 mol/l) werden in Testpuffer hergestellt. Die unspezifische Bindung wird in Gegenwart eines Überschusses an unmarkiertem Buserelin (10^-6 mol/l) bestimmt. Die Testproben werden für 30 min bei Raumtemperatur inkubiert. Gebundener und freier Ligand werden durch Filtration (Whatman GF/C-Filter 2,5 cm Durchmesser) unter Verwendung einer Amicon 10x Sammelvorrichtung getrennt und zweimal mit 5 ml 0,02 mol/l Tris/HCl, pH 7,4 gewaschen. Die Filter werden mit 0,3% Polyethylenimin (Serva; Heidelberg, Deutschland) für 30 min befeuchtet, um die unspezifische Bindung zu verringern. Die durch die Filter zurückgehaltene Radioaktivität wird in einem 5 Kanal-Gamma-Zähler (Wallac-LKB 1470 Wizard) bestimmt.
In der nachstehenden Tabelle sind die für die bevorzugten Verbindungen, wie vorstehend definiert, erhaltenen IC₅₀-Werte angegeben.

Claims

1. Verbindung der allgemeinen Formel (I)

worin
der Rest R¹ ein Wasserstoffatom, ein C₂-C₆ Alkenyl- oder ein C₁-C₆ Alkylrest ist und gegebenenfalls mit einem Aryl-, Hetarylrest oder der Gruppe -COOR¹¹ substituiert sein kann, wobei der Aryl- oder Hetarylrest mit bis zu drei Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander aus der aus -NO₂, -CH₃, -CF₃, -OCH₃, -OCF₃ und Halogenatomen bestehenden Gruppe ausgewählt sind und
der Rest R¹¹ ein Wasserstoffatom, ein C₁-C₁₂ Alkyl-, ein C₁-C₁₂ Aralkyl-, ein Aryl-, Hetarylrest oder die Gruppe -COCH₃ ist und gegebenenfalls mit einem aus der aus -CONH₂, -COCH₃, -COOCH₃, -SO₂CH₃ und Arylresten bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten substituiert sein kann;
die Reste R², R³, R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, die Gruppe -COOH, -CONH₂, -CF₃, -OCF₃, -NO₂, -CN, ein C₁- C₆ Alkyl-, ein C₁-C₆ Alkenyl-, ein C₁-C₆ Alkoxy-, ein C₁-C₁₂ Aralkyl-, ein Aryl- oder Hetarylrest sind;
der Rest R⁶ die Gruppe -CONR⁸R⁹, -COOR⁸, -CH₂NR⁸R⁹, -CH₂R⁸, -CH₂OR⁸ oder ein C₁-C₁₂ Alkenylrest ist, der gegebenenfalls mit den Resten R⁸ und R⁹ substituiert ist,
wobei die Reste R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, ein C₁-C₁₂ Alkyl-, ein C₁-C₁₂ Aralkyl-, ein C₁-C₁₂ Hetaralkyl-, ein Aryl- oder Hetarylrest sind, welche mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein können, die aus der aus -OH, -NH₂, -CONHR¹⁰, -COOR¹⁰, -NH-C(=NH)-NH₂ und Halogenatomen bestehenden Gruppe ausgewählt sind,
wobei der Rest R¹⁰ ein Wasserstoffatom, ein C₁-C₁₂ Alkyl-, ein C₁-C₁₂ Aralkyl-, ein Aryl- oder Hetarylrest ist und gegebenenfalls mit der Gruppe -CON(R¹¹)₂ substituiert ist,
oder wobei die Reste R⁸ und R⁹ zusammen eine Ringstruktur ausbilden können, die entweder ausschließlich aus Kohlenstoffatomen oder gemischt aus Kohlenstoff und Heteroatomen besteht;
der Rest R⁷ ein Wasserstoffatom, ein C₁-C₁₂ Alkyl-, ein C₁-C₁₂ Alkenyl-, ein C₁-C₁₂ Aralkyl-, ein Aryl- oder Hetarylrest, die Gruppe -NR¹²R¹³, -NHCOR¹⁴, -NHCONHR¹⁴, -NHCOOR¹⁴ oder -NHSO₂R¹⁴ ist und gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die aus der aus -OH, -NH₂, -CONH₂, -COOH und Halogenatomen bestehenden Gruppe ausgewählt werden,
die Reste R¹² und R¹³ unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, ein C₂-C₆ Alkenyl- oder ein C₁-C₁₂ Alkylrest sind und gegebenenfalls mit einem oder mehreren Aryl- oder Hetarylresten substituiert sein können, welche ihrerseits mit bis zu drei Substituenten substituiert sein können, die unabhängig voneinander aus der aus -NO₂, -CH₃, -CF₃, -OCH₃, -OCF₃ und Halogenatomen bestehenden Gruppe ausgewählt sind,
und der Rest R¹⁴ ein Wasserstoffatom, ein C₁-C₁₂ Alkyl-, ein C₁-C₁₂ Alkenyl-, ein C₁-C₁₂ Aralkyl-, ein Aryl- oder Hetarylrest ist, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die aus der aus -NO₂, -CH₃, -OR¹¹, -CF₃, -OCF₃, -OH, -N(R¹¹)₂, -OCOR¹¹, -COOH, -CONH₂, -NHCONHR¹¹, -NHCOOR¹¹ und Halogenatomen bestehenden Gruppe ausgewählt sind;
und die Reste R^a, R^b, R^c, R^d, R^e und R^f unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, die Gruppe -COOH, -CONH₂, -CF₃, -OCF₃, -NO₂, -CN, ein C₁-C₆ Alkyl-, C₁-C₆ Alkoxy-, ein Aryl- oder Hetarylrest sind,
mit der Maßgabe, dass die Verbindung der allgemeinen Formel (I) nicht aus der aus 3-Amino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-carbonsäure, 3-Amino-6-methoxy- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-carbonsäure, 3-Amino-6-benzyloxy-1,2,3,4- tetrahydro-carbazol-3-carbonsäure, 3-Acetamido-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3- carbonsäure, Methyl-3-acetamido-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-carboxylat, (-)-Menthyl-3-acetamido-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-carboxylat oder 3-tert- Butoxycarbonyl-amino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-carbonsäure bestehenden Gruppe ausgewählt ist.

2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei die Reste R^a, R^b, R^c, R^d, R^e und R^f Wasserstoffatome sind.

3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei der Rest R¹ ein Wasserstoffatom ist.

4. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Reste R², R³, R⁴ und/oder R⁵ keine Wasserstoffatome sind.

5. Verbindung gemäß Anspruch 4, wobei die Reste R², R³, R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander die Gruppe -CH₃, -Cl oder -OCH₃ sind.

6. Verbindung gemäß Anspruch 5, wobei die Verbindung aus der aus Phenylmethyl-[(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1-(aminocarbonyl)-2- methylpropyl]amino]carbonyl]-2,3,4,9-tetrahydro-8-methyl-1H-carbazol-3- yl]amino]carbonyl]-2-methylbutyl]-carbamat,
Phenylmethyl-[(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1-(aminocarbonyl)-2- methylpropyl]amino]carbonyl]-6-chlor-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-3-yl]amino]-carbonyl]-2-methylbutyl]carbamat, und
Phenylmethyl-[(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1-(aminocarbonyl)-2- methylpropyl]amino]carbonyl]-2,3,4,9-tetrahydro-8-methoxy-1H-carbazol-3- yl]amino]carbonyl]-2-methylbutyl]carbamat
bestehenden Gruppe ausgewählt ist.

7. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der Rest R⁶ ein hydrophober Alkyl-, Aryl- und/oder Hetarylstrukturen umfassender Rest ist, der im Abstand von zwei bis vier Einfachbindungen von dem durch die Reste R⁶ und R⁷ substituierten Kohlenstoffatom aus gezählt ein Wasserstoffbrücken-Donor- Akzeptorsystem trägt.

8. Verbindung gemäß Anspruch 7, wobei der Rest R⁶ aus der aus einem Phenylalaninylamidrest, einem Isoleucylamidrest, einem Valyl-4- aminobenzoesäureamidrest, einem Valyl-N-methylamidrest, einem Methyloxymethyl-4-pyridylrest, einem Carboxylrest, einem Propensäureethylesterrest, einem Carbonylvalylamidrest, einem Carbonylthreonylamidrest, einem zyklischen Carboxamidrest, einem 4- Carboxamidophenylcarboxamidrest, einem Methylaminomethyl-2-pyridylrest, einem Carbonylvalinolrest und einem Methylvalinolest bestehenden Gruppe ausgewählt ist.

9. Verbindung gemäß Anspruch 8, wobei die Verbindung aus der aus Phenylmethyl-[(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-2-amino-2-oxo-1- (phenylmethyl)ethyl]amino]-carbonyl]-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-3- yl]amino]carbonyl]-2-methylbutyl]-carbamat,
Phenylmethyl-[(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S,2S)-1-(aminocarbonyl)-2- methylbutyl]amino]carbonyl]-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-3-yl] amino]- carbonyl]-2-methylbutyl]carbamat,
Phenylmethyl-[(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1-[[[4-(aminocarbonyl)- phenyl]amino]carbonyl]-2-methylpropyl]amino]carbonyl]-2,3,4,9-tetrahydro-1H- carbazol-3-yl]amino]carbonyl]-2-methylbutyl]carbamat,
Phenylmethyl-[(1S,2S)-2-methyl-1-[[[(3 R)-2,3,4,9-tetrahydro-3-[[[(1S)-2-methyl- 1-[(methylamino)carbonyl]propyl]amino]carbonyl]-1H-carbazol-3- yl]amino]carbonyl]butyl]carbamat,
2,3,4,9-Tetrahydro-3-(3-phenylpropyl)-O-(4-pyridinylmethyl)-1H-carbazol-3- methanol,
2,3,4,9-Tetrahydro-3-(3-phenylpropyl)-1H-carbazol-3-carbonsäure,
Ethyl-3-[2,3,4,9-tetrahydro-3-(3-phenylpropyl)-1H-carbazol-3-yl]-2-propenoat,
Phenylmethyl-[(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1-(aminocarbonyl)-2- methylpropyl]amino]carbonyl]-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-3- yl]amino)carbonyl]-2-methylbutyl]carbamat,
Phenylmethyl [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S,2R)-1-(aminocarbonyl)-2- hydroxypropyl]amino]carbonyl]-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-3- yl]amino]carbonyl]-2-methylbutyl]carbamat,
Phenylmethyl-[(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[(2S)-2-(aminocarbonyl)-1- pyrrolidinyl]carbonyl]-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-3-yl]amino]carbonyl]-2- methylbutyl]carbamat,
Phenylmethyl-[(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[(2S)-2-(aminocarbonyl)octahydro-1H-indol- 1-yl]carbonyl]-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-3-yl]amino]carbonyl]-2- methylbutyl]carbamat),
Phenylmethyl[(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[4-(aminocarbonyl)phenyl]amino]carbonyl]- 2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-3-yl]amino]carbonyl]-2-methylbutyl]carbamat,
2,3,4,9-Tetrahydro-3-(3-phenylpropyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-1H-carbazol-3- methanamin,
Phenylmethyl-[(1S,2S)-1-[[[(3S)-3-[[[(1S)-1-(hydroxymethyl)-2- methylpropyl]amino]carbonyl]-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-3- yl]amino]carbonyl]-2-methylbutyl]carbamat,
2,3,4,9-Tetrahydro-N[(1S)-1-(hydroxymethyl)-2-methylpropyl]-3-(3- phenylpropyl)-1H-carbazol-3-carboxamid und
(2S)-3-Methyl-2-[[[2,3,4,9-tetrahydro-3-(3-phenylpropyl)-1H-carbazol-3- yl]methyl]amino]-1-butanol
bestehenden Gruppe ausgewählt ist.

10. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, 7 oder 8, wobei der Rest R⁷ ein hydrophober Alkyl-, Aryl- und/oder Hetarylstrukturen umfassender Rest ist.

11. Verbindung gemäß Anspruch 10, wobei der Rest R⁷ aus der aus einem 2,3- Biphenylpropionylaminorest, einem Indanoylaminorest, einem Indolylacetylaminorest, einem 2-Naphthylacetylaminorest, einem 3- Propionylaminorest, einem am aromatischen System substituierten Phenylmethylcarboxamidrest, einem Phenylhexylaminrest und einem Phenylpropylrest bestehenden Gruppe ausgewählt ist.

12. Verbindung gemäß Anspruch 11, wobei die Verbindung aus der aus N-[[(3R)-2,3,4,9-Tetrahydro-3-[(1-oxo-2,3-diphenylpropyl)amino]-1H-carbazol- 3-yl]carbonyl]-L-valyl-L-aspartamid,
(3R)-N-[(1S)-1-(Aminocarbonyl)-2-methylpropyl]-3-[[(2,3-dihydro-1H-inden-1- yl)carbonyl)amino]-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-3-carboxamid,
(3S)-N-[(1S)-1-(Aminocarbonyl)-2-methylpropyl]-2,3,4,9-tetrahydro-3-[(1H- indol-3-ylacetyl)amino]-1H-carbazol-3-carboxamid,
(3S)-N-[(1S)-1-(Aminocarbonyl)-2-methylpropyl]-2,3,4,9-tetrahydro-3-[(2- naphthalinylacetyl)amino]-1H-carbazol-3-carboxamid,
N-[[(3R)-2,3,4,9-Tetrahydro-3-[[(25,35)-3-methyl-1-oxo-2-[(1-oxo-3-phenylpropyl)amino]pentyl]amino]-1H-carbazol-3-yl]carbonyl]-L-valyl-L-aspartamid,
(3R)-N-[(1S)-1-(Aminocarbonyl)-2-methylpropyl]-2,3,4,9-tetrahydro-3-[[(4- methylphenyl)acetyl]amino]-1H-carbazol-3-carboxamid,
N-[(1S)-1-(Aminocarbonyl)-2-methylpropyl]-2,3,4,9-tetrahydro-3-[[(4-methoxyphenyl)-acetyl]amino]-1H-carbazol-3-carboxamid,
(3R)-N-[(1S)-1-(Aminocarbonyl)-2-methylpropyl]-3-[[(3-bromphenyl)acetyl]- amino]-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-3-carboxamid,
(3R)-N-[(1S)-1-(Aminocarbonyl)-2-methylpropyl]-3-[[(4-fluorphenyl)acetyl]- amino]-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-3-carboxamid,
(3R)-N-[(1S)-1-(Aminocarbonyl)-2-methylpropyl]-3-[[(4-chlorphenyl)acetyl]- amino]-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-3-carboxamid,
(3R)-N-[(1S)-1-(Aminocarbonyl)-2-methylpropyl]-3-[bis(3-phenylpropyl)amino]- 2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-3-carboxamid,
6,8-Dichlor-2,3,4,9-tetrahydro-3-(3-phenylpropyl)-1H-carbazol-3-carbonsäure und
Ethyl-6,8-dichlor-2,3,4,9-tetrahydro-3-(3-phenylpropyl)-1H-carbazol-3- carboxylat
bestehenden Gruppe ausgewählt ist.

13. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, 7, 8, 10 oder 11, wobei die Verbindung an dem durch die Reste R⁶ und R⁷ substituierten Kohlenstoffatom in R-Konfiguration vorliegt, sofern die Reste R⁶ und R⁷ gemeinsam ein alpha- Aminocarbonsäure-Strukturelement bilden.

14. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung aus der aus [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1-(aminocarbonyl)-2-methylpropyl]amino]carbonyl]- 6,8-dichlor-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-3-yl]amino]carbonyl]-2-methylbutyl] carbamat,
Phenylmethyl-[(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1-(hydroxymethyl)-2-methylpropyl]- amino]carbonyl]-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-3-yl]amino]carbonyl]-2- methylbutyl]carbamat,
(2S)-1-[[(3R)-3-[[(4-Chlorphenyl)acetyl]amino]-2,3,4,9-tetrahydro-8-methoxy- 1H-carbazol-3-yl]carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid und
6,8-Dichlor-2,3,4,9-tetrahydro-3-(3-phenylpropyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-1H- carbazol-3-methanamin
bestehenden Gruppe ausgewählt ist.

15. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14.

16. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 15, wobei die Verbindung in einer Einheitsdosis von 1 µg bis 100 mg pro kg Körpergewicht eines Patienten vorliegt.

17. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 15 oder 16, wobei die Verbindung in Kombination mit mindestens einem weiteren pharmazeutischen Wirkstoff und/oder pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff in der Zusammensetzung vorliegt.

18. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14.

19. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, zur Verwendung als pharmazeutisches Mittel.

20. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Behandlung von durch G-Protein gekoppelte Rezeptoren vermittelten Krankheitszuständen.

21. Verwendung einer Verbindung wie in Anspruch 1 definiert, jedoch einschließlich der in Anspruch 1 namentlich ausgenommenen Verbindungen, zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Inhibierung des Gonadotropin-freisetzenden Hormons.

22. Verwendung gemäß Anspruch 20 oder 21 in der männlichen Fertilitätskontrolle, in der Hormontherapie, Behandlung von weiblicher Sub- oder Infertilität, weiblichen Empfängnisverhütung und Tumorbekämpfung.

23. Verwendung einer Verbindung wie in Anspruch 1 definiert, jedoch einschließlich der in Anspruch 1 namentlich ausgenommenen Verbindungen, zur männlichen Fertilitätskontrolle oder zur weiblichen Empfängnisverhütung.