DE69628360T2

DE69628360T2 - Azepinonverbindungen zur Anwendung bei der Hemmung von ACE und NEP

Info

Publication number: DE69628360T2
Application number: DE69628360T
Authority: DE
Inventors: Squibb Co Prince Bristol-Myers
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1995-02-17
Filing date: 1996-02-16
Publication date: 2004-03-25
Anticipated expiration: 2016-02-17
Also published as: ES2208702T3; US5994537A; AU694309B2; EP0728746B1; US5587375A; US6143886A; US5750687A; EP0728746A1; JPH08277270A; CA2168303A1; DE69628360D1; AU4556196A; ATE241603T1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue ungesättigte und mit Cyclopropyl substituierte Azepinonverbindungen, die entweder als selektive Inhibitoren des Angiotensin Converting-Enzyms oder als duale Inhibitoren sowohl des Angiotensin Converting-Enzyms als auch der neutralen Endopeptidase nützlich sind. Die vorliegende Erfindung ist auch auf Arzneimittel, die derartige selektive oder dual wirkende Inhibitoren enthalten, und auf Verfahren der Verwendung solcher Zusammensetzungen sowie auf Verfahren zur Herstellung der neuen Inhibitoren, auf neue Zwischenprodukte und Verfahren zur Herstellung derartiger Zwischenprodukte gerichtet.
Die neuartigen Azepinone dieser Erfindung umfassen diejenigen Verbindungen mit den folgenden Formeln I und II und pharmazeutisch verträgliche Salze davon:
ist; R und R⁶ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest, ein substituierter Alkylrest, ein Rest Aryl-(CH₂)_p–, ein substituierter Rest Aryl-(CH₂)_p–, Heteroaryl-(CH₂)_p–, -CH(R⁸)-O-C(O)-R⁹, oder
sind,;
R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest, ein substituierter Alkylrest, ein Rest Cycloalkyl-(CH₂)_p–, Aryl-(CH₂)_p–, ein substituierter Rest Aryl-(CH₂)_p–, Heteroaryl-(CH₂)_p– sind, oder R¹ und R² zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Kohlenstoffring bilden können, wobei der Ring gegebenenfalls durch einen Alkyl- oder Arylrest substituiert ist, welcher an den Ring kondensiert oder über eine Einfachbindung gebunden ist;
R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl-, Arylrest, ein Halogenatom oder ein Rest -C(O)-OR sind, wobei R wie vorstehend definiert ist;
R⁵, R^5a, und R^5b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl-, Alkenyl-Cycloalkylrest, ein substituierter Alkylrest, substituierter Alkenylrest, Arylrest, substituierter Arylrest, Heteroaryl-, Cycloalkyl-Alkylen-, Aryl-Alkylenrest, ein substituierter Aryl-Alkylenrest und Heteroaryl-Alkylenrest sind, oder R^5a und R^5b zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Kohlenstoffring bilden können, wobei der Ring gegebenenfalls durch einen Alkyl- oder durch Arylrest, welcher an den Ring kondensiert oder über eine Einfachbindung gebunden ist, substituiert ist;
R⁷ ein Wasserstoffatom, R⁸-C(O)- oder R¹²-S- ist;
R⁸ ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest, substituierter Alkylrest, ein Rest Cycloalkyl-(CH₂)_p–, Aryl-(CH₂)_p–, ein substituierter Rest Aryl-(CH₂)_p– oder ein Rest Heteroaryl-(CH₂)_p– ist;
R⁹ ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Alkoxy- oder Arylrest ist;
R¹⁰ ein Alkylrest oder ein Rest Aryl-(CH₂)_p– ist;
R¹¹ ein Alkylrest, ein substituierter Alkylrest, ein Rest Cycloalkyl-(CH₂)_p–, Aryl-(CH₂)_p–, ein substituierter Rest Aryl-(CH₂)_p– oder ein Rest Heteroaryl-(CH₂)_p– ist;
R¹² ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest, ein substituierter Alkylrest, ein Rest Cycloalkyl(CH₂)_p–, Aryl-(CH₂)_p–, ein substituierter Rest Aryl-(CH₂)_p– oder ein Rest Heteroaryl-(CH₂)_p– ist, oder -S-R¹² ein symmetrisches Disulfid komplettiert, wobei R¹² ein Rest
ist, falls die Verbindung eine Verbindung der Formel I ist, oder ein Rest
ist, falls die Verbindung eine Verbindung der Formel II ist;
p Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist;
q Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist; und
r Null oder Eins ist.
Die Erfindung wird wie folgt genauer beschrieben.
Definitionen
Der Begriff "Alkylrest" bezieht sich auf gerade oder verzweigte Kettenreste mit ein bis sieben Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert-Butyl oder n-Butyl. Der Begriff "Niederalkylrest" bezieht sich auf gerade oder verzweigte Kettenreste mit ein bis vier Kohlenstoffatomen und ist eine bevorzugte Untergruppierung für den Begriff Alkylrest.
Der Begriff "substituierter Alkylrest" bezieht sich auf derartige gerade oder verzweigte Kettenreste von 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, wobei ein oder mehr, vorzugsweise ein, zwei oder drei, Wasserstoffatome durch eine Hydroxy-, Amino- oder Cyanogruppe, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, einen Rest -NH(Niederalkyl), -N(Niederalkyl)₂, einen Niederalkoxy- oder Niederalkylthiorest oder eine Kohlenstoffgruppe ersetzt wurde.
Der Begriff "Alkylenrest" bezieht sich auf zweiwertige gerade oder verzweigte Kettenreste mit ein bis sieben Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel -CH₂-, -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄-,
usw.
Die Begriffe "Niederalkoxy-" und "Niederalkylthiorest" beziehen sich auf derartige Niederalkylreste, wie vorstehend definiert, die an ein Sauerstoff- bzw. Schwefelatom gebunden sind.
Der Begriff "Alkenylrest" bezieht sich auf gerade oder verzweigte Kettenreste von 2 bis 7 Kohlenstoffatomen mit ein oder zwei Doppelbindungen. Bevorzugte "Alkenylreste" sind gerade Kettenreste von 3 bis 5 Kohlenstoffatomen mit einer Doppelbindung.
Der Begriff "substituierter Alkenylrest" bezieht sich auf derartige gerade oder verzweigte Kettenreste von 2 bis 7 Kohlenstoffatomen mit ein oder zwei Doppelbindungen, wobei ein Wasserstoffatom durch eine Hydroxy- oder Aminogruppe, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, einen Cyanorest, einen Rest -NH(Niederalkyl), -N(Niederalkyl)₂, einen Niederalkoxy- oder Niederalkylthiorest oder eine Carboxygruppe ersetzt wurde.
Der Begriff "Cycloalkylrest" bezieht sich auf gesättigte Ringe von 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, wobei ein Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylrest am stärksten bevorzugt sind.
Der Begriff "Kohlenstoffring" bezieht sich auf eine Ringeinheit, wobei alle Ringatome Kohlenstoffatome sind.
Der Begriff "Arylrest" bezieht sich auf einen Phenyl-, 1-Naphthyl- und 2-Naphthylrest. Der Begriff "substituierter Arylrest" bezieht sich auf einen Phenyl-, 1-Naphthyl- und 2- Naphthylrest mit einem Substituenten, ausgewählt aus einem Niederalkyl-, Niederalkoxyoder Niederalkylthiorest, einem Halogenatom, einer Hydroxy-, Trifluormethyl- oder Aminogruppe, einem Rest -NH(Niederalkyl) oder -N(Niederalkyl)₂ und einem di- und trisubstituierten Phenyl-, 1-Naphthyl- oder 2-Naphthylrest, wobei die Substituenten aus einer Methyl-, Methoxy- oder Methylthiogruppe, einem Halogenatom, einer Hydroxy- und einer Aminogruppe ausgewählt sind.
Der Begriff "Heteroarylrest" bezieht sich auf ungesättigte Ringe von 5 oder 6 Atomen, enthaltend ein oder zwei O- und/oder S-Atome und/oder ein bis vier N-Atome, mit der Maßgabe, dass die Gesamtzahl der Heteroatome in dem Ring 4 oder weniger beträgt. Der Heteroarylring ist durch ein verfügbares Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebunden. Bevorzugte Heteroarylreste umfassen einen 2-, 3- oder 4-Pyridyl-, 4-Imidazolyl-, 4-Thiazolyl-, 2- und 3-Thienyl- und 2- und 3-Furylrest. Der Begriff Heteroarylrest umfasst auch bicyclische Ringe, wobei der fünf- oder sechsgliedrige Ring, der O-, S-, und/oder N-Atome, wie vorstehend definiert, enthält, an einen Benzol- oder Pyridylring kondensiert ist. Bevorzugte bicyclische Ringe sind 2- und 3-Indolyl und 4- und 5-Chinolinyl. Der mono- oder bicyclische Heteroarylring kann auch zusätzlich durch einen Niederalkylrest, ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Benzyl- oder Cyclohexylmethylgruppe an einem verfügbaren Kohlenstoffatom substituiert sein. Es kann auch, wenn der mono- oder bicyclische Ring ein verfügbares N-Atom aufweist, ein derartiges N-Atom durch eine N-Schutzgruppe substituiert sein, wie zum Beispiel
einen 2,4-Dinitrophenylrest, einen Niederalkylrest, eine Benzyl- oder Benzhydrylgruppe.
Die Begriffe "Halogen" oder "Halogenatom" beziehen sich auf Chlor, Brom, Fluor und Jod.
Der Begriff "Salz(e)" bezeichnet saure und/oder basische Salze, die mit anorganischen und/oder organischen Säuren und Basen gebildet sind. Zwitterionen (interne oder innere Salze) sind in dem Begriff "Salz(e)", wie er hier verwendet wird, inbegriffen, ebenso wie quaternäre Ammoniumsalze, wie zum Beispiel Alkylammoniumsalze. Die nicht toxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze werden bevorzugt, obwohl andere Salze zum Beispiel in Isolierungs- oder Reinigungsschritten, die während der Herstellung eingesetzt werden können, nützlich sein können.
Beispielhafte Säureadditionssalze umfassen Acetat, Adipat, Alginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat, Bisulfat, Butyrat, Citrat, Camphorat, Camphersulfonat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Glucoheptanoat, Glycerophosphat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Lactat, Maleat, Methansulfonat, 2-Naphthalensulfonat, Nicotinat, Oxalat, Pektinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Pikrat, Pivalat, Propionat, Succinat, Tartrat, Thiocyanat, Tosylat und Undecanoat.
Beispielhafte basische Salze umfassen Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, wie zum Beispiel Natrium-, Lithium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie zum Beispiel Calzium- und Magnesiumsalze, Salze mit organischen Basen, wie zum Beispiel Amine (z. B. Dicyclohexylamin, Alkylamine, wie zum Beispiel t-Butylamin und t-Amylamin, substituierte Alkylamine, Aryl-Alkylamine, wie zum Beispiel Benzylamin, Dialkylamine, substituierte Dialkylamine, wie zum Beispiel N-Methylglucamin (insbesondere N-Methyl-D-glucamin), Trialkylamine und substituierte Trialkylamine und Salze mit Aminosäuren, wie zum Beispiel Arginin, Lysin und so weiter. Die basischen stickstoffhaltigen Gruppen können mit Mitteln, wie zum Beispiel Niederalkylhalogeniden, (z. B. Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylchloriden, -bromiden und -iodiden), Dialkylsulfaten (z. B. Dimethyl-, Diethyl-, Dibutyl- und Diamylsulfate), langkettigen Halogeniden (z. B. Decyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchloriden, -Bromiden und -iodiden), Aryl-Alkylhalogeniden (z. B. Benzyl- und Phenethylbromide), und anderen Mitteln quarteruiert werden.
Prodrugs und Solvate der erfindungsgemäßen Verbindungen werden hier auch in Erwägung gezogen. Der Begriff "Prodrug", wie er hier verwendet wird, bezeichnet eine Verbindung, die bei Verabreichung an einen Probanden durch metabolische oder chemische Verfahren eine chemische Umwandlung durchläuft, um eine Verbindung der Formel I oder 1 oder ein Salz und/oder Solvat davon zu ergeben. Siehe H. Bundgaard, "Drugs of the Future", 16 (5), 443-458 (1991); und H. Bundgaard (Ed), "Design of Prodrugs" 1985 Elsevier (Amsterdam), die durch Bezugnahme mit eingeschlossen sind. Solvate der Verbindungen der Formeln I und Π sind vorzugsweise Hydrate.
Alle Stereoisomere der vorliegenden Verbindungen werden hier innerhalb des Rahmens dieser Erfindung betrachtet. Individuelle Stereoisomere der Verbindungen der Erfindung können zum Beispiel im Wesentlichen frei von anderen Isomeren sein oder zum Beispiel als Razemate oder mit allen anderen oder anderen ausgewählten Stereoisomeren vermischt werden. Die chiralen Zentren der vorliegenden Erfindung können die S- oder R-Konfiguration aufweisen, wie sie durch die Empfehlungen IUPAC 1974 definiert sind. "Bioorganic and Medicinal Chemistry Letter" (1994), Band 4, Nr. 15, S. 1795–1800 offenbart die Wirkung der Substitution und Stereochemie bei Mercaptoacetylenen auf Benzazepinonbasis, die als duale Metallproteaseinhibitoren verwendet werden.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
Die Verbindungen der Formel I der vorliegenden Endung können hergestellt werden, wie in dem folgenden Reaktionsschema 1 veranschaulicht ist.
Reaktionsschema 1 Herstellung von Verbindungen der Formel I
In Schritt A des Reaktionsschemas 1 wird die Ausgangsverbindung i mit einem Ringöffnungsmittel in Berührung gebracht, um das ungesättigte Azepinon ii, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methylenchlorid, zu ergeben. Beispielhafte Ringöffnungsmittel umfassen die Verwendung einer Lewis-Säure (wie zum Beispiel SnCl₄) und einer Lewis-Base (wie zum Beispiel Triethylamin oder Trimethylaluminium). Das Ringöffnungsmittel ist vorzugsweise Trimethylsilyliodid, gefolgt von einer tertiären Aminbase. Die Ausgangsverbindung der Formel i kann wie in der europäischen Patentanmeldung 599 444, die durch Bezugnahme eingeschlossen ist, beschrieben ist oder analog dazu oder wie in den folgenden Beispielen beschrieben ist oder analog dazu hergestellt werden. Wie es hier verwendet wird, bezeichnet "PG-N-" ein geschütztes Stickstoffatom. Beispielhafte Reste PG-N- umfassen diejenigen, in denen das Stickstoffatom durch eine einwertige Schutzgruppe geschützt ist (insbesondere, wenn PG-N- eine Benzyloxycarbonyl-NH- oder tert-Butoxycarbonyl-NH-Gruppe ist), oder vorzugsweise diejenigen, in denen das Stickstoffatom durch eine zweiwertige Schutzgruppe geschützt ist, die zusammen mit dem Stickstoffatom einen Ring bildet (insbesondere, wenn PG-N- Phthalimido ist).
In Schritt B wird das ungesättigte Azepinon ii zum Beispiel durch bekannte Verfahren zur Veresterung einer Carbonsäuregruppe verestert, um das Azepinonester iii zu bilden. Ein beispielhaftes Verfahren zur Herstellung eines Azepinonesters iii umfasst das in Kontakt bringen des ungesättigten Azepinons ii mit etherischem Diazomethan in Methanol oder mit Methyljodid und Base in einem Lösungsmittel, um das Methylester zur Verfügung zu stellen. Wie es hier verwendet wird, bezeichnet R* einen Rest R, wie vorstehend definiert, der kein Wasserstoffatom ist, oder jede geeignete Säureschutzgruppe, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, t-Butyl oder Benzyl.
Die Schutzgruppe des Restes PG-N- des Azepinonesters iii wird in Schritt C entfernt, um das Aminoazepinon iv zu ergeben. Das eingesetzte Verfahren kann zum Beispiel jedes bekannte Verfahren sein, das zur Entfernung der besonderen vorliegenden Schutzgruppe geeignet ist, zum Beispiel Behandlung mit Hydrazinmonohydrat (in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methanol), wenn PG-N- Phthalimido ist; Behandlung mit Jodtrimethylsilan, wenn PG-N- Benzyloxycarbonyl-NH- ist; oder Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure in Dioxan oder einer anderen starken Säure, wie zum Beispiel Trimethylsilyljodid, wenn PG-N- t-Butoxycarbonyl-NH- ist.
In Schritt D wird das Aminoazepinon iv mit der Verbindung va, A'-L gekoppelt, wobei L eine Abgangsgruppe ist und A' entweder ein Rest A, wie hier beschrieben ist, oder ein Rest A, wie hier beschrieben ist, bei dem ein oder mehrere Gruppen geschützt sind, um die Verbindung vi zur Verfügung zu stellen. Bevorzugte L-Gruppen sind eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom (z. B. Chlor), Triflat (-OSO₂CF₃), oder Tolylsulfonoxy; bevorzugte Reste A' sind
(insbesondere, wenn R⁷ R⁸-C(O)- und L eine Hydroxylgruppe ist),
(insbesondere, wenn R⁶ kein Wasserstoffatom bedeutet und L eine Hydroxylgruppe bedeutet,
(insbesondere, wenn R⁶ kein Wasserstoffatom bedeutet und L ein Halogenatom bedeutet), oder
(insbesondere, wenn R⁶ kein Wasserstoffatom bedeutet und L Triflat bedeutet).
In einer anderen Ausführungsform kann, um eine Verbindung vi herzustellen, in der A R⁶ O₂C-CH(R⁵)- ist, das Aminoazepin iv mit einer Verbindung vb, R⁶ O₂C-C(O)-R⁵ unter reduzierenden Bedingungen in Kontakt gebracht werden.
Schritt D wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methylenchlorid, durchgeführt. Das obige Koppeln wird vorzugsweise in Gegenwart eines Kopplungsreagenzes durchgeführt, zum Beispiel 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid, Dicyclohexylcarbodiimid, Benzotriazol-1yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat (insbesondere in Gegenwart eines tertiären Amins) oder Carbonyldiimidazol, wenn die Abgangsgruppe L eine Hydroxylgruppe bedeutet, die einen Teil einer Carbonsäureeinheit bildet. Wenn A'-L eine Carbonsäuregruppe enthält, kann es vor dem Koppeln in eine aktivierte Form umgewandelt werden, wie zum Beispiel in ein Säurechlorid, ein gemischtes Anhydrid, ein symmetrisches Anhydrid, einen aktivierten Ester, usw.
Verbindungen der Formel va können durch in der Literatur beschriebene Verfahren hergestellt werden. Siehe zum Beispiel Ondetti et al., US-Patente 4,105,776 und 4,339,600, Haslanger et al., US-Patent 4,801,609, Delaney et al. US-Patent 4,722,810, europäische Patentanmeldung Nr. 629 627 usw., die Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
beschreiben, die zur Herstellung von Verbindungen der Formeln I und Π verwendet werden können, wobei A
ist. Siehe zum Beispiel Warshawsky et al., europäische Patentanmeldungen Nr. 534 396 und 534 492, die Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
beschreiben, die zur Herstellung von Verbindungen der Formeln I und 1 verwendet werden können, wobei A
ist. Siehe zum Beispiel Karanewsky et al., US-Patente 4,432,971 und 4,432,972 und Karanewsky, US-Patent 4,460,579, die Verfahren zur Herstellung von Phosphonchloridaten der Formel
beschreiben, die zur Herstellung von Verbindungen der Formeln I und II verwendet werden können, wobei A
ist. Siehe zum Beispiel Attwood, M. R. Hassall, C. H., Krohn, A., Lawton, G., Redshaw, S., J. Chem. Soc. Perkin I, S. 1011 (1986), die Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel R⁶ -O-C(O)-CH(R⁵)-(Triflat) beschreiben, die zur Herstellung von Verbindungen der Formeln I und II verwendet werden können, wobei A R⁶ -O-C(O)-CH(R⁵)- bedeutet.
Die Ketosäuren und -ester der Formel vb sind in der Literatur beschrieben. Siehe zum Beispiel Ruyle, US-Patent 4,584,294 und Parsons et al., US-Patent 4,873,235.
Eine Verbindung der Formel vi, in der A' kein Rest A ist, kann durch Entfernung der Schutzgruppe(n) aus A' in Schritt E(1) zu einer Verbindung der Formel I umgewandelt werden (1), wie zum Beispiel durch bekannte Verfahren. Gegebenenfalls kann ein Rest A in Schritt E(1) zu einem anderen Rest A umgewandelt werden. Zum Beispiel:
eine Verbindung der Formel vi mit einem Rest A, der als R⁷ den Rest R⁸-C(O)- (z. B. Acetyl-S- oder Benzoyl-S-) enthält, kann mit einem Alkalimetallhydroxid, wie zum Beispiel Methanolnatriumhydroxid, in Kontakt gebracht werden, gefolgt von einem Kontakt mit einer wässrigen Säure, wie zum Beispiel HCl oder KHSO₄, um die entsprechende Verbindung zu ergeben, in der R⁷ ein Wasserstoffatom ist;
eine Verbindung der Formel vi, in der R⁷ ein Wasserstoffatom ist, kann mit einem Acylhalogenid der Formel R⁸-C(O)-Halogenatom acyliert werden, in der das Halogenatom F, Cl oder Br ist, oder sie kann mit einem Anhydrid der Formel R⁸-C(O)-O-C(O)-R⁸ acyliert werden, um die entsprechende Verbindung zu ergeben, in der der Rest R⁷ R⁸-C(O) bedeutet;
eine Verbindung der Formel vi, in der der Rest R⁷ R¹²-S- bedeutet und der Rest R¹² ein Alkylrest, ein substituierter Alkylest, ein Rest Cycloalkyl-(CH₂)_p– oder Aryl-(CH₂)_p, ein substituierter Rest Aryl-(CH₂)_p oder Heteroaryl-(CH₂)_p ist, kann durch Umsetzung der entsprechenden Verbindung, in der der Rest R⁷ ein Wasserstoffatom ist, mit einer Sulfonylverbindung der Formel H₃C-SO₂-S-R¹² in einem wässrigen Alkohollösungsmittel hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel H₃C-SO₂-S-R¹² sind in der Literatur bekannt oder können durch bekannte Verfahren hergestellt werden (siehe zum Beispiel Smith et al. Biochemistry, 14, S. 766–771 (1975));
eine Verbindung der Formel vi, in der der Rest R⁷ HS- bedeutet, kann durch Umsetzung der entsprechenden Verbindung, in der der Rest R⁷ ein Wasserstoffatom ist, mit H₃C-SO₂-S C(Phenyl)₃ oder H₃C-SO₂-S-Si(Alkyl)₃, gefolgt von der Entfernung der Trtphenylmethyloder Trialkylsilylgruppe unter sauren Bedingungen hergestellt werden;
symmetrische Disulfide können durch unmittelbare Oxidation einer Verbindung der Formel vi, in der der Rest R⁷ ein Wasserstoffatom ist, mit Jod nach bekannten Verfahren hergestellt werden (siehe zum Beispiel Ondetti et al., US-Patent 4,105,776); eine Verbindung der Formel vi, in der A
ist und R⁶ kein Wasserstoffatom ist, können hydriert werden, um die entsprechende Verbindung zu ergeben, in der R⁶ ein Wasserstoffatom ist; und eine Verbindung, in der der Rest R oder R⁶ -CH(R⁸)-O-C(O)-R⁹, oder
bedeutet, kann durch Behandeln der entsprechenden Verbindung, in der der Rest R oder R⁶ ein Wasserstoffatom ist, mit einer Verbindung L-CH(R⁸)-O-C(O)-R⁹, oder
wobei L eine Abgangsgruppe wie vorstehend definiert ist, wie zum Beispiel Chlor, Brom oder Tolylsulfonyloxy hergestellt werden. Wenn ein einzelner derartiger Rest R oder R⁶ gewünscht ist, sind andere Reste als diejenigen, die einer Umsetzung unterworfen sind, geeignet geschützt.
In Schritt E(2), in dem eine Verbindung der Formel I gewünscht ist, in der R ein Wasserstoffatom ist, kann die Estergruppe der Verbindung vi durch bekannte Verfahren hydrolysiert werden, um eine Carbonsäuregruppe zu ergeben, wie zum Beispiel durch Kontakt mit einem Alkalimetallhydroxid, wie zum Beispiel Methanolnatriumhydroxid, gefolgt von einem Kontakt mit einer wässrigen Säure, wie zum Beispiel HCl oder KHSO₄, wobei R* ein Alkylrest ist, oder durch Hydrierung, wobei R* Benzyl ist. Verschiedene Ester mit dem Rest -C(O)-O-R, wobei R kein Wasserstoffatom ist, können zum Beispiel durch Verestern der in Schritt E(2) gebildeten Carbonsäuregruppe durch bekannte Verfahren hergestellt werden, um eine Verbindung mit dem gewünschten Rest R zu ergeben.
Jeder der Schritte E(1) oder E(2) kann dem anderen vorausgehen, oder diese Schritte können gleichzeitig durchgeführt werden, wie zum Beispiel, wenn die gleichen Reagenzien, die ein Entschützen bieten, auch für eine Hydrolyse sorgen. Somit kann eine Verbindung, die eine Carboxylgruppe an Stelle des Restes -C(O)-O-R* enthält, die ansonsten der Formel vi entspricht, an Stelle der Verbindung der Formel vi in Schritt E(1) geeigneterweise verwendet werden, wie oben beschrieben.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II
Die Verbindungen der Formel II der vorliegenden Erfindung können hergestellt werden, wie in dem folgenden Reaktionsschema 2 veranschaulicht ist.
Reaktionsschema 2 Herstellung von Verbindungen der Formel II
Das Reaktionsschema 2 beschreibt vier Verfahren (a, b, c und d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel II.
Verfahren a veranschaulicht die Herstellung von Verbindungen der Formel II, in der R³ und R⁴ Halogenatome sind (das Halogenatom wird hier mit "X" bezeichnet), insbesondere Chlor oder Brom. In diesem Verfahren wird eine Verbindung der Formel iii (hergestellt in Reaktionsschema 1) in Schritt F mit einem einen Cyclopropylring bildenden Mittel, wie zum Beispiel Phenyl(trihalogenmethyl)quecksilber (d. h. Ph(CX₃)Hg), in Kontakt gebracht, um das Dihalogenazepinon vii zu ergeben. Das erhaltene Dihalogenazepinon vii kann durch Verwendung der Schritte C, D und E, die oben in Reaktionsschema 1 beschrieben sind, modifiziert werden, um eine Verbindung der Formel II zu erhalten, in der R³ = R⁴= X.
In Verfahren b kann ein Dihalogenazepinon vii teilweise reduziert werden, wie in Schritt G gezeigt ist, um ein Monohalogenazepinon viii zu bilden. Eine teilweise Reduktion wird vorzugsweise durch Verwendung einer Kombination aus Tributylzinnhydrid (d. h. (n-Bu)₃SnH) oder Tristrimethylsilylsilan (d. h. (TMS)₃SiH) und 2,2'-Azobisisobutyronitril (d. h. AIBN) durchgeführt, gefolgt von einem Abschrecken, um vollständige Reduktionsprodukte zu minimieren oder zu eliminieren. Das erhaltene Monohalogenazepinon viii kann durch Verwendung der Schritte C, D und E, die oben in Reaktionsschema 1 beschrieben sind, modifiziert werden, um eine Verbindung der Formel II zu bilden, in der einer der Reste R³ und R⁴ ein Wasserstoffatom und der andere ein Halogenatom ist. In einer anderen Ausführungsform kann das Dihalogenazepinon vii oder das Monohalogenazepinon viii vollständig reduziert werden, um Azepinon ix zu bilden, wie in Schritt H gezeigt ist, gefolgt von der Verwendung der Schritte C, D und E, wie oben in Reaktionsschema 1 beschrieben, um eine Verbindung der Formel II zu erhalten, in der die beiden Reste R³ und R⁴ ein Wasserstoffatom sind. Eine vollständige Reduktion wird vorzugsweise durch Verwendung einer Kombination von (n-Bu)₃SnH oder (TMS)₃SiH und AIBN erreicht, und durch ausreichendes Fortschreiten lassen der Umsetzung, um vollständig reduzierte Verbindungen herzustellen. Am meisten bevorzugt werden entweder in Schritt G oder in Schritt H sowohl (n-Bu)₃SnH als auch (TMS)₃SiH in Kombination mit AIBN verwendet.
Verfahren c veranschaulicht die Herstellung von Verbindungen der Formel II, in der R³ und R⁴ ein Alkyl- oder Arylrest sein können. Entweder Dihalogenazepinon vii oder Monohalogenazepinon vii wird in Schritt I mit einer organometallischen Verbindung x in Kontakt gebracht, die R³ (R⁴)Met ist. In der Verbindung x sind R³ und R⁴ Alkyl- oder Arylreste und "Met" ist ein Metall, wie zum Beispiel Kupfer (Organokuprate sind bevorzugte Verbindungen x). Die erhaltene Verbindung xi kann durch Verwendung der Schritte C, D und E, die oben im Reaktionsschema 1 beschrieben sind, modifiziert werden, um eine Verbindung der Formel Π zu erhalten. Verbindungen der Formel x können durch Verfahren hergestellt werden, wie diejenigen, die in Lipshutz: Lipshutz, B. H. et al., "Organocopper Reagents: Substitutions, Conjugate Additions, Carbo/Metallocuprations, and Other Reactions" in Organic Reactions, Band 41, S. 135–490, J. Wiley & Sons (1992), beschrieben sind.
Verfahren d veranschaulicht einen anderen Weg zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, wobei in Schritt J ein Azepinonester iii mit einem Carben oder einem Carbenäquivalent in Kontakt gebracht wird, das heißt, mit einem Reagenz, das die Einheit : CR³(R⁴) zur Verfügung stellt, wobei R³ und R⁴ ein Wasserstoffatom, ein Alkyl- oder Arylrest oder ein Rest -C(O)-OR sein können, wobei R wie vorstehend definiert ist. Beispielhafte Carbene oder Carbenäquivalente umfassen CH₂N₂, CH₂I₂, R³-CHI₂, N₂CHCOR³, N₂(CO₂R³)₂, R³-CO-R⁴, Br₂CF₂, Aryl-CCl₃, (CH₃)₃Si-CH₂-CO-CH₂-O-C(O)-CH₃ und Cl(F)COO₂Na. Die erhaltene Verbindung xi kann durch Verwendung der Schritte C, D und E, wie oben im Reaktionsschema 1 beschrieben ist, zu einer Verbindung der Formel Π umgewandelt werden.
Die Verbindungen der Formeln I und Π können asymmetrische Zentren enthalten. Während die optisch reine Form dieser Verbindungen bevorzugt wird, liegen alle stereoisomeren Formen innerhalb des Bereichs dieser Erfindung. Die oben beschriebenen Verfahren können als Ausgangsmaterialien Verbindungen in jeder stereoisomeren Form nutzen und diese als Produkte herstellen, wie zum Beispiel optisch reine Verbindungen, Razemate, Enantionmere oder Diastereomere. Falls gewünscht, können, wenn diastereomere Verbindungen hergestellt werden, diese zum Beispiel durch herkömmliche chromatographische oder fraktionierte Kristallisationsverfahren getrennt werden; wenn Razemate hergestellt werden, können sie zum Beispiel durch herkömmliche Verfahren, wie zum Beispiel Salzbildung mit einem optisch aktiven Reagenz und Trennen der gebildeten Diastereomere oder durch chirale Säulenchromatographie getrennt werden.
Geeignete Salze, insbesondere pharmazeutisch verträgliche Salze, können durch die hier beschriebenen Verfahren verwendet oder hergestellt werden. Bevorzugte Salze für diesen Zweck sind basische Salze, insbesondere Alkalimetallsalze, wie zum Beispiel Natrium und Kalium, Erdalkalimetallsalze, wie zum Beispiel Kalzium und Magnesium, Salze, die sich von Aminosäuren ableiten lassen, wie zum Beispiel Arginin, Lysin usw. und Salze, die sich von Aminen ableiten lassen, wie zum Beispiel Alkylamine, z. B. t-Butylamin, t-Amylamin usw., substituierte Alkylamine, Aryl-Alkylamine, z. B. Benzylamin, Dialkylamine, substituierte Dialkylamine, z. B. N-Methylglucamin, Trialkylamine, substituierte Trialkylamine und quatäre Ammoniumsalze. Diese Salze können zum Beispiel durch Umsetzung der Säureform der Verbindung mit einer Base, die das gewünschte Ion liefert, in einem organischen Medium, in dem sich das Salz niederschlägt, oder in einem wässrigen Medium und anschließendes Gefriertrocknen erhalten werden.
Bevorzugte Verbindunuen
Bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung sind diejenigen, die ein oder mehr (am meisten bevorzugt alle) der folgenden bevorzugten Substituentendefinitionen aufweisen:
A ist
R¹ und R² sind jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest oder ein Rest Aryl-(CH₂)_p–;
R ist ein Wasserstoffatom oder Niederalkyl;
R³ und R⁴ sind jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder ein Niederalkyl;
einer der Reste R^5a und R^5b ist ein Wasserstoffatom und der andere ist ein Alkylrest, ein substituierter Alkylrest oder ein Aryl-Alkylenrest, wie zum Beispiel Benzyl;
R⁷ ist ein Wasserstoffatom oder R⁸-C(O)-, wobei R⁸ Niederalkyl ist;
p ist Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 4; und
r ist Null oder Eins.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind die folgenden:
[αS-(αR*,2R*,3R*)]-3-[[2-(Acetylthio)-1-oxo-3-phenylpropyl]amino]-2,3,4,5-tetrahydro-αmethyl-2-oxo-1H-azepin-1-essigsäure, Methylester;
[αS-(αR*,2R*,3R*)]-2,3,4,5-Tetrahydro-3-[(2-mercapto-1-oxo-3-phenylpropyl)amino]-αmethyl-2-oxo-1H-azepin-1-essigsäure;
[S-(R*,R*)]-3-[[2-(Acetylthio)-1-oxo-3-phenylpropyl]amino]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1Hazepin-1-essigsäure, Methylester;
[S-(R*,R*)]-2,3,4,5-Tetrahydro-3-[(2-mercapto-1-oxo-3-phenylpropyl)amino]-2-oxo-1Hazepin-1-essigsäure;
[αS-(αR*,2R*,3R*)]-3-[[2-(Acetylthio)-1-oxo-3-phenylpropyl]amino]-2,3,4,5-tetrahydro-α(1-methylethyl)-2-oxo-lH-azepin-1-essigsäure, Methylester;
[αS-(αR*,2R*,3R*)]-2,3,4,5-Tetrahydro-3-[(2-mercapto-1-oxo-3-phenylpropyl)amino]-α-(1-methylethyl)-2-oxo-1H-azepin-1-essigsäwe;
[1R-[1α,4β(S*),7α]]-4-[[2-(Acetylthio)-1-oxo-3-phenylpropyl]amino]-3-oxo-2-azabicyclo[5.1.0]octan-2-essigsäure, Methylester;
[1S-[1α,4α(R*),7α]]-4-[[2-(Acetylthio)-1-oxo-3-phenylpropyl]amino]-3-oxo-2-azabicyclo[5.1.0]octan-2-essigsäure, Methylester;
[1R-[1α,4(3(S*),7α]]-4-[(2-Mercapto-1-oxo-3-phenylpropyl)amino]-3-oxo-2-azabicyclo[5.1.0]octan-2-essigsäure; und
[1S-[1α,4α(R*),7α]]-4-[(2-Mercapto-1-oxo-3-phenylpropyl)amino]-3-oxo-2-azabicyclo[5.1.0]octan-2-essigsäure.
Bevorzugte Verfahren der Verwendung
Die Verbindungen der Formeln I und II, in denen A
oder
ist, und pharmazeutisch verträgliche Salze davon sind duale Inhibitoren, die die Fähigkeit haben, sowohl das Angiotensin Converting-Enzym (ACE) als auch neutrale Endopeptidase (NEP) zu blockieren. Die Verbindungen der Formeln I und II, in denen A
oder
ist, und pharmazeutisch verträgliche Salze davon sind selektive Inhibitoren, die die Fähigkeit haben, das Angiotensin Converting-Enzym zu blockieren.
Die Verbindungen der Formeln I und II und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze sind somit bei der Behandlung von physiologischen Zuständen, in denen Angiotensin Converting-Enzym-Inhibitoren nützlich sind, von Nutzen. Derartige Zustände umfassen Krankheitszustände, die durch Abnormalitäten des Blutdrucks, intraokulären Druck und Renin gekennzeichnet sind, einschließlich Herz-Kreislauf-Erkrankungen (insbesondere Bluthochdruck und dekompensierte Herzinsuffizienz), Glaukom und Nierenerkrankungen (insbesondere Nierenversagen, diabetische Nephropathie und Beeinträchtigung der Nierenfunktion als Folge einer Behandlung mit Cyclosporin oder anderen Immunsuppressiva). Andere Zustände, von denen berichtet wurde, dass Inhibitoren des Angiotensin Converting-Enzyms nützlich sind, umfassen Leberzirrhose, das Blockieren des Fortschreitens von Atherosklerose, Vorbeugung gegen oder Behandeln von Retinopathia hypertensiva oder diabetica, Verbesserung von Herzmuskel-Dysfunktion während eines oder nach einem Herzinfarkt(s) und Vorbeugen gegen Restenose nach Angioplastie.
Die dualen Inhibitoren sind auch bei der Behandlung von physiologischen Zuständen nützlich, in denen Inhibitoren der neutralen Endopeptidase nützlich sind. Derartige Zustände umfassen auch Herz-Kreislauf-Erkrankungen (insbesondere Bluthochdruck), Hyperaldosteronärnie, Nierenerkrankungen, Glaukom sowie das Lindern von akuten oder chronischen Schmerzen.
Somit sind die Verbindungen der Formeln I und II und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze zum Beispiel zum Senken von Blutdruck nützlich, und die dualen Inhibitoren sind des Weiteren wegen ihrer Diurese- und Natriurese-Eigenschaften für diesen Zweck nützlich. Die dualen Inhibitoren sind bei der Behandlung von dekompensierter Herzinsuffizienz besonders nützlich.
Die Verbindungen der Formeln I und II und pharmazeutisch verträgliche Salze davon können für die oben genannten Wirkungen verabreicht werden, zum Beispiel in Mengen ähnlich denjenigen, die zuvor bei anderen Hemmern des Angiotensin Converting-Enzyms verwendet wurden. Zum Beispiel können die Verbindungen der Formeln I und II einem Säuger als Wirt, wie zum Beispiel einem Menschen, in einer Menge von etwa 1 mg bis etwa 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise etwa 1 mg bis etwa 50 mg pro kg Körpergewicht pro Tag, verabreicht werden. Die Verbindungen der Formeln I und II und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze werden vorzugsweise oral verabreicht, aber parenterale Wege, wie zum Beispiel subkutane, intramuskuläre und intravenöse Wege können auch, ebenso wie topische Wege der Verabreichung, verwendet werden. Die tägliche Dosis kann einzeln verabreicht oder geteilt werden, zum Beispiel in zwei oder vier Dosen, die über den Tag verteilt verabreicht werden.
Die Inhibitoren der Formeln I und II und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze können in Kombination mit anderen Klassen von pharmazeutisch aktiven Verbindungen verabreicht werden, zum Beispiel in Kombination mit einem vasoaktiven Peptid, wie zum Beispiel ANF 99–126, einem Diuretikum, einem Kalziumblocker, einem Kaliumkanal-Aktivator, einem Cholesterin senkenden Mittel, einem β-Blocker, usw.
Die Inhibitoren der Formeln I und II, ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und andere pharmazeutisch vernägliche Bestandteile können als Arzneimittel für die oben beschriebenen Anwendungen formuliert werden. Beispielhafte Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen Tabletten, Kapseln und Elixiere; beispielhafte Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung umfassen sterile Lösungen und Suspensionen. Beispielhafte Zusammensetzungen zur Behandlung von Glaukom umfassen auch topische Zusammensetzungen, wie zum Beispiel Lösungen, Salben und feste Einlagen, wie im US-Patent 4,442,089 beschrieben. Zum Beispiel können etwa 10 bis 500 mg Wirkstoff mit einem physiologisch verträglichen Vehikel, Träger, Exzipienten, Bindemittel, Konservierungsmittel, Stabilisator, Geschmacksstoff usw. in einer Einheitsdosisform vermischt werden, wie es in der anerkannten pharmazeutischen Praxis verlangt wird.
Die folgenden Beispiele sind vorgesehen, um die Erfindung zu veranschaulichen und sollen nicht den Rahmen der vorliegenden Ansprüche beschränken. Es wurde eine Dünnschichtchromatographie (TLC) in Silikagel durchgeführt, wenn es nicht anders angegeben ist. Abkürzungen, die in den folgenden Beispielen verwendet werden, haben, wenn es nicht anders angegeben ist, die folgende Bedeutung.
Abkürzungen
Ac = Acetyl (CH₃-C(O)-)
AIBN = 2,2'-Azobisisobutyronitril
BOP-Reagenz = Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat
(n-Bu)₃SnH = Tributylzinnhydrid
DCHA = Dicyclohexylamin
DiPEA = N,N-Diisopropylethylamin
DMF = Dimethylformamid
DMSO = Dimethylsulfoxid
EDAC = 1-Ethyl-3-(3-dimethylamino-propyl)carbodiimid
Et = Ethyl
Et₂O = Ethylether
EtOAc = Ethylacetat
HOAc = Essigsäure
HOBt = Hydroxybenztriazol
m. p. = Schmelzpunkt
Me = Methyl
MeOH = Methanol
PMA = Phosphormolybdänsäure
TEA = Triethylamin
TFA = Trifluoressigsäure
TMSI = Trimethylsilyliodid
(TMS)₃SiH = Tristrimethylsilylsilan
BEISPIEL 1 Herstellung von [αS-(αR*,2R*,3R*)]-3-[[2-(Acetylthio)-1-oxo-3-phenylpropyl]amino]-2,3,4,5-tetrahydro-α-methyl-2-oxo-1H-azepin-1-essigsäure, Methylester
(A) (S)-1,3-Dihydro-α-(4-hydroxybutyl)-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-essigsäure
hergestellt durch das Verfahren von Bodanszky, M. et al., J. Med. Chem., 21, 1030–1035 (1978), und Na₂CO₃ (745 mg, 7,0 mMol) in H₂O (12 ml), wurde mit N-Carbethoxyphthalimid (1,495 g, 7,0 mMol) behandelt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde gefiltert, auf 0°C gekühlt und mit 6N HCl gesäuert, um einen weißen Niederschlag zu ergeben. Der Feststoff wurde durch Filtrieren aufgefangen und in Vakuum bei 80°C 1 Stunde lang getrocknet und ergab die Titelverbindung dieses Schritts als eine reine Säure (1,297 g, 67%).
m. p. = 162–163°C
[α]_D = –35,7° (c = 1,3, MeOH); lit. [α]_D = –36,3° (c = 2, MeOH).
(B) (S)-N-[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-6-hydroxy-1-oxohexyl]-L-alanin, Ethylester
Einer Lösung von L-Alaninethylesterhydrochloridsalz (1,865 g, 12,1 mMol) in DMF (27 ml) wurde 4-Methylmorpholin (1,70 ml, 1,56 g, 15,5 mMol) zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur während 5 Minuten wurde die Lösung mit der Titelsäure aus Schritt (A) (2,512 g, 9,06 mMol) und HOBt (1,258 g, 9,3 mMol) behandelt, auf 0°C gekühlt und anschließend mit EDAC (2,091 g, 10,9 mMol) behandelt. Das resultierende Gemisch wurde bei 0°C 1 Stunde lang gerührt und bei Raumtemperatur 1,5 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde mit EtOAc und H₂O ausgeschüttelt und der organische Extrakt wurde nacheinander mit 0,5 N HCl, H₂O, 50% gesättigtem NaHCO₃ und Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und gestrippt und ergab die Titelverbindung dieses Schrittes, im Wesentlichen rein (3,111 g, 91%) als einen weißen öligen Schaum.
TLC R_f 0,23 (1 : 1-Aceton : Hexan)
(C) (S)-N-[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-5-formyl-1-oxopentyl]-L-alanin, Ethylester
Eine Lösung von –78°C aus Oxalylchlorid (930 μl, 1,35 g, 10,7 mMol) in CH₂Cl₂ (30 ml) wurde tropfenweise mit einer Lösung von trockenem DMSO (1,50 ml, 1,65 g, 21,1 mMol) in CH₂Cl₂ (1,5 ml) behandelt. Nach 10 Minuten wurde eine Lösung des Titelalkohols aus Schritt (B) (3,088 g, 8,2 mMol) in CH₂Cl₂ (15 mL) zugegeben. Nach weiteren 15 Minuten wurde das Gemisch mit TEA (6,8 mL) behandelt, bei –78°C 5 Minuten lang gerührt, dann konnte es sich auf 0°C erwärmen. Die resultierende weiße Aufschlämmung wurde mit H₂O abgeschreckt und mit EtOAc/Et₂O extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit 1 N HCl und Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet (Na₂SO₄) gefiltert und gestrippt. Der Rückstand wurde mit Flash-Chromatographie behandelt (Merck SiO₂, 1 : 1-Aceton : Hexane) und ergab das Titelaldehyd dieses Schrittes (2,860 g, 93%) als ein nahezu farbloses Öl.
TLC Rf 0,32 (1 : 1-Aceton : Hexane)
(D) [3S-(3α,6β,9aα)]-6-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-7,8,9,9a-tetrahydro-3-methyloxazolo[3,2-a]azepin-2,5(3H,6H)-dion
Ein Gemisch des Titelaldehyds aus Schritt (C) (2,845 g, 7,6 mMol) und Trifluoressigsäure (22 ml) in CHCl₃ (85 ml) wurde 48 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt, dann weitere 19 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden durch Rotationsverdampfung entfernt und der Rückstand wurde in CH₂Cl₂ wieder aufgelöst und mit EtOAc/Et₂O verrieben und ergab einen orangefarbenen Feststoff (1,48 g). Der Feststoff wurde aus CH₂Cl₂/EtOAc rekristallisiert und ergab den reinen bicyclischen Titelstoff dieses Schritts (985 mg, 39%) als weiße Kristalle. Beide Mutterlaugen wurden vereinigt, gestrippt und mit Flash-Chromatographie behandelt (Merck SiO₂, 15% Aceton in CH₂Cl₂). Die reinen gewünschten Fraktionen wurden gestrippt und der Rückstand wurde aus CH₂Cl₂/Et₂O rekristallisiert und ergab ein zusätzliches Produkt (689 mg, 28%). Die gesamte Ausbeute des Produktes betrug 67%.
m. p. = 250–251°C
TLC R_f 0,33 (1 : 1-Aceton : Hexane)
[α]_D = +103,1 ° (c = 0,36, CHCl₃)
(E) [S-(R*,R*)]-3-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-α-methyl-2-oxo-1H-azepin-1-essigsäure
Eine Lösung der Titelverbindung aus Schritt (D) (600 mg, 1,83 mMol) in trockenem Dichlormethan (9,0 ml) wurde mit Trimethylsilyljodid (0,65 ml, 2,5 Äq) behandelt und bei Raumtemperatur 5,0 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde mit DiPEA (1,85 ml, 10,6 mMol) behandelt, bei Raumtemperatur 1,0 Stunde lang gerührt und dann mit EtOAc (55 ml) verdünnt. Die organische Lösung wurde mit 1,0 N HCl, das etwas NaHSO₃ enthielt, gewaschen und die wässrige Phase wurde mit EtOAc reextrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit zusätzlichen 1,0 N HCl, das etwas NaHSO₃ und H₂O enthielt, gewaschen, dann mit gesättigtem NaHCO₃ extrahiert (3 × 22 ml). Die kombinierten Bicarbonatextrakte wurden mit 10% HCl (44 ml) angesäuert, mit EtOAc (2 × 90 ml) extrahiert, und die organischen Lösungen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Na₂SO₄), gefiltert, bis zur Trockene eingedampft und im Vakuum getrocknet.
Das rohe Produktgemisch wurde auf einer Silikagelsäule (Merck) chromatographiert, wobei die Säule mit EtOAc und EtOAc : HOAc (100 : 1) eluiert wurde. Die gewünschten Fraktionen wurden kombiniert und bis zur Trockene eingedampft, aus Toluol eingedampft (2 × 50 ml), bis zur Trockene gestrippt und in Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung dieses Schrittes (432 mg, 71,9%) als einen weißen Feststoff mit konsistenten ¹H-NMR- und ¹³C-NMR-Spektraldaten zu ergeben.
TLC: R_f 0,70 (Silikagel; EtOAc : HOAc-95 : 5; UV)
m. p. = 167–169°C
(F) [S-(R*,R*)]-3-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-α-methyl-2-oxo-1H-azepin-1-essigsäure, Methylester
Eine Lösung der Titelverbindung aus Schritt (E) (394 mg, 1,2 mMol) in trockenem Methanol (5,0 ml) wurde auf 0°C gekühlt (Eis-Salzbad), mit überschüssigem CH₂N₂ in Et₂O (20 ml) behandelt und bei 0°C während 10 Minuten unter Argon gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit HOAc (0,3 ml) abgeschreckt, bis zur Trockene eingedampft, einmal aus Toluol eingedampft und im Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt wurde mit Et₂O : Hexan (1 : 5–30 ml) verrieben, filtriert und im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung dieses Schrittes als einen weißen Schaum (412,2 mg, 100% Rohausbeute) mit konsistenten ¹H-NMR- und ¹³C-NMR-Spektraldaten zu ergeben.
TLC: R_f 0,67 (Silikagel; EtOAc : Hexan-4 : 1; UV)
(G) [S-(R*,R*)]-3-Amino-2,3,4,5-tetrahydro-α-methyl-2-oxo-1H-azepin-1-essigsäure, Methylester
Eine Lösung der Titelverbindung aus Schritt (F) (382 mg, 1,12 mMol) in CH₃OH (15 ml) wurde mit NH₂NH₂·H₂O (0,11 ml, 2,1 Äq) behandelt und bei Raumtemperatur 24 Stunden lang unter Argon gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit Et₂O (56 ml) verdünnt und filtriert, wobei die Feststoffe gründlich mit Et₂O (4 × 10 ml) gewaschen wurden. Das klare Filtrat wurde bis zur Trockene eingedampft und die gebildeten Feststoffe wurden mit CH₂Cl₂ (90 ml) verrieben und filtriert, wobei die Feststoffe gründlich mit CH₂Cl₂ (4 × 10 ml) gewaschen wurden. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (15 ml) gewaschen, getrocknet (wasserfreies Na₂SO₄), filtriert, bis zur Trockene eingedampft und im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung dieses Schrittes als einen Sirup (250 mg, 100% Rohausbeute) mit konsistenten ¹H-NMR- und ¹³C-NMR-Spektraldaten zu ergeben.
TLC: R_f 0,10 (Silikagel; EtOAc : MeOH : HOAc-8 : 1 : 1; UV, PMA) zu ergeben.
(H) [αS-(αR*,2R*,3R*)]-3-[[2-(Acetylthio)-1-oxo-3-phenypropyl]amino]-2,3,4,5-tetrahydro-α-methyl-2-oxo-1H-azepin-1-essigsäure, Methylester
Das DCHA-Salz von (S)-2-Acetylthio-3-phenylpropionsäure (535 mg, 1,35 mMol, 1,2 Äq) wurde in Ethylacetat (45 ml) suspendiert, mit 5% KHSO₄ (5 × 6,5 ml) und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies MgSO₄), gefiltert, bis zur Trockene eingedampft und im Vakuum getrocknet.
Die erhaltene freie Säure wurde in trockenem CH₂Cl₂ (10 ml) gelöst, auf 0°C gekühlt (Eis-Salzbad) und nacheinander mit einer Lösung der Titelverbindung aus Schritt (G) (250 mg, 1,12 mMol) in trockenem CH₂Cl₂ (5,0 ml), TEA (0,15 ml, 1,08 mMol) und BOP-Reagenz (494 mg, 1,12 mMol) behandelt. Das Umsetzungsgemisch wurde bei 0°C während 1,0 Stunde und bei Raumtemperatur während 2,5 Stunden unter Argon gerührt, bis zur Trockene gestrippt und der zurückbleibende Sirup wurde in EtOAc (45 ml) wieder gelöst. Die Lösung wurde mit 0,5 N HCl, H₂O und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Na₂SO₄), filtriert, bis zur Trockene eingedampft und im Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt wurde auf einer Silikagelsäule (Merck) chromatographiert, wobei die Säule mit EtOAc : Hexan (1 : 3) eluiert wurde, um die Titelverbindung dieses Beispiels als einen Sirup (384 mg, 81,9%) mit konsistenten ¹H-NMR- und ¹³C-NMR-Spektraldaten.
TLC: Rf 0,53 (Silikagel; EtOAc : Hexan 1 : 1; UV, PMA) zu ergeben.
BEISPIEL 2 Herstellung von [αS-(αR*,2R*,3R*)1-2,3,4,5-Tetrahydro-3-[(2-mercapto-1-oxo-3-phenypropyl)amino]-α-methyl-2-oxo-1H-azepin-1-essigsäure
Eine Lösung der Titelverbindung aus Schritt (H) aus Beispiel 1 (384 mg, 0,92 mMol) in CH₃OH (7,0 ml) wurde mit Argon 30 Minuten lang gespült und tropfenweise mit einer Lösung von 1,0 N NaOH (3,68 ml, 4,0 Äq, die zuvor 30 Minuten lang mit Argon gespült worden war) behandelt, wobei das Sprudeln von Argon während der gesamten Zugabe und Länge der Umsetzung beibehalten wurde. Das Umsetzungsgemisch wurde bei Raumtemperatur während 1,0 Stunden gerührt und dann mit 5% KHSO₄ auf einen pH-Wert von 2,0 gebracht. Das Gemisch wurde mit EtOAc (2 × 45 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Na₂SO₄), gefiltert, bis zur Trockene eingedampft und im Vakuum getrocknet. Der erhaltene Sirup wurde aus CH₂Cl₂ : Hexan (1 : 5; 20 ml) und Hexan (3 × 20 ml) eingedampft, um einen festen Schaum zu erhalten, der mit CH₂Cl₂: Hexan (1 : 5; 18 ml), Hexan (20 ml) und Pentan (20 ml) verrieben wurde, wobei er 2 Stunden lang mit Pentan gerührt wurde. Das Trocknen im Vakuum ergab die Titelverbindung dieses Beispiels als einen festen Schaum (284 mg, 59,0 %) mit konsistenten ¹H-NMR-, IR-, MS- und Analysedaten.
TLC: R_f 0,68 (Silikagel; EtOAc : HOAc-95 : 5; UV).
[α]_D= +281,3° (c = 0,60, CH₃OH)
MS, (M + H)⁺ = 363
HPLC : K' = 6,17 (UV 220 nm) für einen Peak bei 14,34 min (99,2% S-Isomer); YMS S-3 ODS (C-18) 6 × 150 mm; 60% (10% H₂O-90% MeOH- 0,2% HP₃O₄)/40% (90% H₂O- 10% MeOH-0,2% HP₃O₄), isokratisch; 1,5 m/Min Flussrate.
Anal. für C₁₈H₂₁N₂O₄S·0,28 H₂O (Eff. Molgew. = 367,564)
BEISPIEL 3 Herstellung von [S-(R*,R*)]-3-[[2-(Acetylthio)-1-oxo-3-phenylpropyllaminol-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-azepin-1-essigsäure, Methylester
(A) (S)-N-[2-(1,3-Dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-6-hydroxy-1-oxohexyl]glycin, Ethylester
Eine Aufschlämmung von Glycinethylester-Hydrochloridsalz (2,718 g, 19,5 mMol) in DMF (36 ml) wurde mit 4-Methylmorpholin (2,60 ml, 2,39 g, 23,6 mMol) behandelt und bei Raumtemperatur 5 Minuten lang gerührt. Das Gemisch wurde dann mit der Titelsäure aus Beispiel 1, Schritt (A) (4,500 g, 16,2 mMol) und HOBt (2,225 g, 16,5 mMol) behandelt, auf 0°C gekühlt und dann mit EDAC (3,438 g, 17,9 mMol) behandelt. Nach Rühren bei 0°C während 1 Stunde und bei Raumtemperatur während 2 Stunden wurde das Gemisch mit EtOAc und 0,5 N HCl ausgeschüttelt und anschließend dreimal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten EtOAc-Extrakte wurden nacheinander mit H₂O, gesättigtem NaHCO₃ und Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und gestrippt, um die Titelverbindung dieses Schrittes (5,770 g, 98%) als ein farbloses Öl zu ergeben. Das Material war laut TLC homogen.
TLC Rf 0,34 (EtOAc)
(B) (S)-N-[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-5-formyl-1-oxopentyl]glycin, Ethylester
Eine Lösung von –78°C aus Oxalylchlorid (1,67 ml, 2,43 g, 19,1 mMol) in CH₂Cl₂ (50 ml) wurde tropfenweise mit einer Lösung von trockenem DMSO (2,70 ml, 2,97 g, 38,0 mMol) in CH₂Cl₂ (2 ml) behandelt. Nach 15 Minuten wurde eine Lösung des Titelalkohols aus Schritt (A) (5,770 g, 15,9 mMol) in CH₂Cl₂ (25 ml) zugegeben. Nach weiteren 15 Minuten wurde das Gemisch mit TEA (10,0 ml) behandelt, bei –78°C 5 Minuten lang gerührt, dann konnte es sich auf 0°C erwärmen. Das resultierende Gemisch wurde mit 1 N HCl und Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und gestrippt. Der Rückstand wurde mit Flash-Chromatographie behandelt (Merck SiO₂, 80 : 20-EtOAc : Hexane), um in reiner Form den Titelaldehyd dieses Schrittes (5,170 g, 90%) als ein farbloses Öl zu ergeben.
TLC Rf 0,50 (EtOAc)
(C) (6S-trans)-6-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-7,8,9,9atetrahydrooxazolo[3,2-a]azepin-2,5(3H,6H)-dion
Eine Lösung des Titelaldehyds aus Schritt (B) (5,160 g, 14,3 mMol) in TFA (40 ml) und CHCl₃ (160 ml) wurde 42 Stunden lang unter Argon unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit gesättigtem, wässrigem NaHCO₃ neutralisiert. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und durch einen kurzen Pfropfen aus Silikagel filtriert, wobei sie mit 1 : 1-EtOAc : CH₂Cl₂ gewaschen wurden. Das Filtrat wurde gestrippt, um einen festen Rückstand zu ergeben. Der Rückstand wurde in CH₂Cl₂ aufgeschlämmt und mit Et₂O verrieben, um die Titelverbindung dieses Schrittes (3,437 g, 76%) als einen weißen Feststoff zu ergeben. Die NMR-Analyse zeigte, dass die Verbindung in 97%iger diastereomertscher Reinheit isoliert wurde. Die NMR-Analyse (COSY & nOe) zeigte auch die Stereochemie an, wie gezeigt.
m. p. = 234–240°C
TLC Rf 0,51 (1 : 1-Aceton : Hexan)
(D) (S)-3-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-azepin-1-essigsäure
Eine Lösung der in Schritt (C) hergestellten Verbindung (1,409 mg, 4,48 mMol) in trockenem CH₂Cl₂ (20 ml) wurde mit TMSI (1,6 ml, 11,2 mMol, 2,5 eq) behandelt und bei Raumtemperatur 4,5 Stunden lang unter Argon gerührt. Das Gemisch wurde mit DiPEA (4,5 ml) behandelt, weitere 50 Minuten gerührt, dann mit EtOAc und 1,0 N HCl, das eine geringe Menge an Natriumbisulfit enthielt, ausgeschüttelt. Die wässrigen Waschflüssigkeiten wurden mit EtOAc zurück extrahiert und die kombinierten organischen Extrakte wurden mit H₂O gewaschen und mit gesättigtem NaHCO₃ extrahiert (3x). Die basischen Lösungen wurden kombiniert, mit 10% HCl angesäuert und dann mit EtOAc extrahiert (2x). Die organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Na₂SO₄), filtriert, bis zur Trockene eingedampft und im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung dieses Schrittes als Kristalle zu ergeben. Die Verreibung des Produktes mit Ether ergab zwei Ausbeuten der Titelverbindung dieses Schrittes (gesamt = 1,306 g, 93%).
TLC: Rf 0,43 (Silikagel; EtOAc : HOAc- 95 : 5; UV, PMA).
m. p. = 197–198°C
(E) (S)-3-(1,3-Dihxdro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-azenin-1-essigsäure, Methylester
Eine Suspension der Titelverbindung aus Schritt (D) (400 mg, 1,27 mMol) in Methanol (8,0 ml) wurde auf 0°C gekühlt (Eis-Salzbad), mit überschüssigem etherischem Diazomethan behandelt und bei 0°C während 30 Minuten und dann bei Raumtemperatur während 1,0 Stunde gerührt. Die TLC des Gemischs zeigte an, dass die Umsetzung vollständig erfolgt war. Das Umsetzungsgemisch wurde mit Eis-HOAc abgeschreckt, bis zur Trockene eingedampft und zweimal aus Toluol eingedampft (25 ml). Der erhaltene Niederschlag wurde mit Et₂O (2 × 5,0 ml) verrieben, um die Titelverbindung dieses Schrittes als einen weißen Feststoff (350 mg, 84%) mit konsistenten ¹H-NMR- und ¹³C-NMR-Spektraldaten zu ergeben.
TLC: Rf 0,68 (Silikagel; EtOAc : Hexan-4 : 1; UV).
m. p. = 148–150°C
(F) (S)-3-Amino-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-azepin-1-essigsäure, Methylester
Eine Lösung der Titelverbindung aus Schritt (E) (100 mg, 0,30 mMol) in Methanol (4,0 ml) wurde während 24 Stunden mit NH₂NH₂·H₂O (30 μl, 2,1 Äq) behandelt, mit Et₂O (15 ml) verdünnt und Filtriert, wobei die Feststoffe mit Et₂O (10 ml) gewaschen wurden. Das klare Filtrat wurde bis zur Trockene eingedampft und der Feststoff wurde mit CH₂Cl₂ (25 ml) verrieben. Die resultierende Suspension wurde nochmals filtriert, wobei der Feststoff mit CH₂Cl₂ (10 ml) gewaschen wurde. Das Filtrat wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Na₂SO₄), filtriert, bis zur Trockene eingedampft und im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung dieses Schrittes als einen Sirup (48,1 mg, 87%) mit konsistenten ¹H-NMR- und ¹³C-NMR-Spektraldaten zu ergeben.
TLC: R_f 0,27 (Silikagel; EtOAc : MeOH : HOAc-8 : 1 : 1; PMA, Ninhydrin).
(G) [S-(R*,R*)]-3-[[2-(Acetylthio)-1-oxo-3-phenylpropyl]amino]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-azepin-1-essigsäure, Methylester
Das DCHA-Salz von (S)-2-Acetylthio-3-phenylpropionsäure (502 mg, 1,27 mMol) wurde in Ethylacetat (40 ml) suspendiert, mit 5% KHSO₄ (5 × 6,0 ml) und Kochsalzlösung (6,0 ml) gewaschen, getrocknet (wasserfreies MgSO₄), gefiltert, bis zur Trockene eingedampft und im Vakuum getrocknet.
Die erhaltene freie Säure wurde in trockenem CH₂Cl₂ (9,0 ml) gelöst, auf 0°C gekühlt (Eis-Salzbad) und nacheinander mit einer Lösung der Titelverbindung aus Schritt (F) (190 mg, 1,03 mMol) in trockenem CH₂Cl₂ (3,0 ml), TEA (0,14 ml, 1,15 mMol) und BOP-Reagenz (462 mg, 1,04 mMol) behandelt. Das Umsetzungsgemisch wurde bei 0°C während 1,0 Stunde und bei Raumtemperatur während 2,5 Stunden unter Argon gerührt, dann bis zur Trockene gestrippt. Der zurückbleibende Sirup wurde in EtOAc (40 ml) gelöst, mit 0,5 N HCl, H₂O und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, (wasserfreies Na₂SO₄), filtriert, bis zur Trockene eingedampft und im Vakuum getrocknet. Das rohe Produktgemisch wurde auf einer Silikagelsäule (Merck) chromatographiert, wobei die Säule mit EtOAc : Hexan-Gemischen (1 : 3; 1 : 2) eluiert wurde, um die Titelverbindung dieses Beispiels als einen Sirup (291,4 mg, 70%) mit konsistenten ¹H-NMR- und ¹³C-NMR-Spektraldaten zu ergeben.
TLC: R_f 0,43 (Silikagel; EtOAc : Hexan-1 : 1; UV).
BEISPIEL 4 Herstellung von [S-(R*,R*)]-2,3,4,5-Tetrahydro-3-[(2-mercapto-1-oxo-3-phenynropyl)amino]-2-oxo-1H-azepin-1-essigsäure
Eine Lösung der Titelverbindung aus Schritt (G) aus Beispiel 3 (291 mg, 0,72 m Methanol (5,0 ml) wurde mit Argon 30 Minuten lang gespült, auf 0°C gekühlt (Eis-Salzbad), dann mit 1,0 N NaOH (2,9 ml, 4 Äq, das zuvor 30 Minuten lang mit Argon gespült worden war) behandelt, wobei das Sprudeln von Argon während der gesamten Zugabe und Länge der Umsetzung beibehalten wurde. Das Umsetzungsgemisch wurde bei 0°C während 1,0 Stunde gerührt, mit 5% KHSO₄ auf einen pH-Wert von 2,0 gebracht, auf Raumtemperatur erwärmt und mit EtOAc extrahiert (2 × 25 ml). Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Na₂SO₄), filtriert, bis zur Trockene eingedampft und im Vakuum getrocknet. Der erhaltene Sirup wurde mehrmals aus Hexan eingedampft, bis ein fester Schaum erhalten wurde. Dieser Feststoff wurde mit CH₂Cl₂ : Hexan (1 : 10–55 ml), Hexan (50 ml) und Pentan (50 ml) verrieben, wobei er während 4,0 Stunden mit Pentan gerührt wurde, dann im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung dieses Beispiels als einen festen Schaum (232,4 mg, 92,8%) mit konsistenten Analyse-, IR-, MS-, ¹H-NMR- und ¹³C-NMR-Spektraldaten zu ergeben.
TLC : R_f 0,52 (Silikagel; EtOAc : HOAc- 95 : 5; UV) [α]_D = –216,4° (c 0,68, CH₃OH) MS, (M + H)⁺ = 349 HPLC : K' = 1,92 (UV 220 nm) für einen Peak bei 5,846 Min (97,3% S-Isomer); YMS S-3 ODS (C-18) 6 × 150 mm; 60% (10% H₂O-90% MeOH- 0,2% HP₃O₄)/40% (90% H₂O-10% MeOH- 0,2% HP₃O₄), isokratisch.
Anal. für C₁₇H₂₀N₂O₄S:
BEISPIEL 5 Herstellung von [αS-(αR*,2R*,3R*)]-3-[[2-(Acetylthio)-1-oxo-3-phenypropyl]amino]-2,3,4,5-tetrahydro-α-(1-methylethyl)-2-oxo-1H-azepin-1-essigsäure, Methylester
(A) (S)-N-[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-6-hydroxy-1-oxohexyl]-L-valin, Methylester
Eine Lösung des Hydrochloridsalzes von L-Valinmethylester (5,74 g, 34,3 mMol) in trockenem Dimethylformamid (76 ml) wurde mit 4-Methylmorpholin (4,8 ml, 43,8 mMol) behandelt und bei Raumtemperatur 5 Minuten lang unter Argon gerührt. Das Gemisch wurde dann mit HOBt·H₂O (3,56 g, 26,4 mMol) und der Titelverbindung aus Beispiel 1, Schritt (A) (7,11 g, 25,6 mMol) behandelt, auf 0°C gekühlt (Eis-Salzbad) und dann mit EDAC behandelt (5,92 g, 30,9 mMol). Das Umsetzungsgemisch wurde bei 0°C während 1,0 Stunde und bei Raumtemperatur 1,5 Stunden gerührt und dann mit EtOAc (500 ml) und H₂O (200 ml) ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc (250 ml) zurück extrahiert und die kombinierten organischen Extrakte wurden nacheinander mit H₂O (5 × 100 ml), 0,5 N HCl (80 ml) und Kochsalzlösung (80 ml) gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet (wasserfreies Na₂SO₄), fililtriert, bis zur Trockene eingedampft und im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung dieses Schrittes als einen weißen Schaum (10,14 mg, 98,7%) mit konsistenten ¹H-NMR- und ¹³C-NMR-Spektraldaten zu ergeben.
TLC: R_f 0,53 (Silikagel; Aceton : Hexan-1 : 1; UV).
[α]_D= +42,3° (c = 0,53, CHCl₃)
(B) (S)-N-[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-5-formyl-1-oxopentyl]-L-valin, Methylester
Eine Lösung von Oxalylchlorid (2,83 ml, 32,4 mMol) in trockenem CH₂Cl₂ (90 ml) wurde auf –78°C gekühlt (Trockeneis-Acetonbad), mit einer Lösung von DMSO (4,56 ml, 64,1 mMol) in trockenem CH₂Cl₂ (4,56 ml) behandelt und bei –78°C während 10 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde dann mit einer Lösung der Titelverbindung aus Schritt (A) (10,0 g, 24,9 mMol) in trockenem CH₂Cl₂ (45 ml) behandelt, während 10 Minuten gerührt, dann mit TEA (20,7 ml, 0,15 Mol) behandelt, weitere 5 Minuten gerührt und auf 0°C erwärmt. Das Gemisch wurde mit H₂O (50 ml) abgeschreckt und mit EtOAc/Et₂O (17 : 3–2 × 200 ml) extrahiert. Die weißliche Emulsion wurde mit 1,0 N HCl, (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (wasserfreies Na₂SO₄), filtriert, bis zur Trockene eingedampft und im Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt wurde auf einer Silikagelsäule (Merck) chromatographiert, wobei die Säule mit Aceton : Hexan eluiert wurde, um die Titelverbindung dieses Schrittes als einen dicken Sirup (9,5 g, 95,8%) mit konsistenten ¹H-NMR- und ¹³C-NMR-Spektraldaten zu ergeben.
TLC: R_f 0,63 (Silikagel; Aceton : Hexan-1 : 1; UV)
MS, (M + H)⁺ = 389,1726
(C) [3S-(3α,6β,9aα)]-6-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-7,8,9,9atetrahydrooxazolo[3,2-a]lazepin-2,5(3H,6H)-dion
Eine Lösung der Titelverbindung aus Schritt (B) (9,5 g, 23,8 mMol) in CHCl₃ (2,4 l) wurde mit TFA (69 ml, 0,90 Mol) behandelt, unter Argon während 19 Tagen unter Rückfluss erhitzt und dann bis zur Trockene gestrippt. Der dunkelgoldene Sirup wurde auf einer Silikagelsäule (Merck) chromatographiert, wobei die Säule mit CH₂Cl₂ : Aceton eluiert wurde und einen schmutzig weißen Feststoff (5,74 g) ergab. Das Rohprodukt wurde mit Et₂O (30 ml) verrieben und filtriert, wobei die weißen Niederschläge mit einer minimalen Menge von Et₂O (10 ml) gewaschen wurden, u die Titelverbindung dieses Schrittes (4,034 g) mit konsistenten ¹H-NMR- und ¹³C-NMR-Spektraldaten zu ergeben.
TLC: Rf 0,77 (Silikagel; Aceton : Hexan-1 : 1; UV).
m. p. = 204–206°C
MS, (M + H)⁺= 357
[α]_D = +93,5° (c = 0,88, CHCl₃)
Anal. für C₁₉H₂₀N₂O₅
(D) [S-(R*,R*)]-3-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-α-(1-methylethyl)-2-oxo-1H-azepin-1-essigsäure
Eine Lösung der Titelverbindung aus Schritt (C) (300 mg, 0,84 mMol) in trockenem Dichlormethan (4,0 ml) wurde mit TMSI (0,3 ml, 2,5 Äq) behandelt und bei Raumtemperatur 20 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde mit DiPEA (0,85 ml, 4,88 mMol) behandelt, bei Raumtemperatur 1,0 Stunde lang gerührt und dann mit EtOAc (40 ml) verdünnt. Die organische Lösung wurde mit 1,0 N HCl, das etwas NaHSO₃ enthielt, gewaschen und die wässrige Phase wurde mit EtOAc reextrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit 1,0 N HCl (40 ml), das NaHSO₃ und H₂O enthielt, gewaschen, dann mit gesättigtem NaHCO₃ extrahiert (3 × 20 ml). Die kombinierten Bicarbonatextrakte wurden mit 10% HCl (40 ml) angesäuert, mit EtOAc (2 × 60 ml) extrahiert und die organischen Lösungen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Na₂SO₄), filtriert, bis zur Trockene eingedampft und im Vakuum getrocknet.
Das rohe Produktgemisch wurde auf einer Silikagelsäule (Merck) chromatographiert, wobei die Säule mit EtOAc und EtOAc : HOAc (100 : 1) eluiert wurde. Die gewünschten Fraktionen wurden kombiniert, bis zur Trockene eingedampft, aus Toluol eingedampft (2 × 100 ml), bis zur Trockene gestrippt und im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung dieses Schrittes (235 mg, 78,3%) als einen weißen Schaum mit konsistenten ¹H-NMR- und ¹³C-NMR-Spektraldaten zu ergeben.
TLC: Rf 0,72 (Silikagel; EtOAc : HOAc- 95 : 5; UV)
(E) [S-(R*,R*)]-3-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-α-(1-methythyl)-2-oxo-1H-azepin-1-essigsäure, Methylester
Eine Lösung der Titelverbindung aus Schritt (D) (478 mg, 1,34 mMol) in trockenem Methanol (5,0 ml) wurde auf 0°C gekühlt (Eis-Salzbad), mit überschüssigem CH₂N₂ in Et₂O (20 ml) behandelt und bei 0°C während 10 Minuten unter Argon gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit HOAc abgeschreckt, bis zur Trockene eingedampft, aus Toluol eingedampft und im Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt wurde mit Et₂O : Hexan (1 : 5–30 ml) verrieben, filtriert und im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung dieses Schrittes als einen weißen Feststoff (428 mg, 86,2%) mit konsistenten ¹H-NMR- und ¹³C-NMR-Spektraldaten zu ergeben.
TLC: R_f 0,78 (Silikagel; EtOAc : Hexan-4 : 1; UV)
m. p. = 164–165°C
(F) [S-(R*,R*)]-3-Amino-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-azepin-1-essigsäure, Methylester
Eine Lösung der Titelverbindung aus Schritt (E) (420 mg, 1,13 mMol) in CH₃OH (15 ml) wurde mit NH₂NH₂·H₂O (0,11 ml, 2,1 Äq) behandelt und bei Raumtemperatur 48 Stunden lang unter Argon gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit Et₂O (50 ml) verdünnt und filtriert, wobei die Feststoffe gründlich mit Et₂O (4 × 10 ml) gewaschen wurden. Das klare Filtrat wurde bis zur Trockene eingedampft und die gebildeten Feststoffe wurden mit CH₂Cl₂ (90 ml) verrieben und filtriert, wobei die Feststoffe gründlich mit CH₂Cl₂ (4 × 10 ml) gewaschen wurden. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (15 ml) gewaschen, getrocknet (wasserfreies Na₂SO₄), filtriert, bis zur Trockene eingedampft und im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung dieses Schrittes als einen cremefarbenen Feststoff (275,7 mg, 100% Rohausbeute) mit konsistenten ¹H-NMR- und ¹³C-NMR-Spektraldaten zu ergeben.
TLC: R_f 0,10 (Silikagel; EtOAc : MeOH : HOAc-8 : 1 : 1; UV, PMA).
m. p. = 75–77°C
(G) [αS-(αR*,2R*,3R*)]-3-[[2-(Acetylthio)-1-oxo-3-phenylpropyl]amino]-2,3,4,5-tetrahydro-α-(1-methylethyl)-2-oxo-1H-azepin-1-essigsäure, Methylester
Das DCHA-Salz von (S)-2-Acetylthio-3-phenylpropionsäure (535 mg, 1,35 mMol, 1,2 Äq) wurde in Ethylacetat (45 ml) suspendiert, mit 5% KHSO₄ (5 × 6,5 ml) und Kochsalzlösung (6,5 ml) gewaschen, getrocknet (wasserfreies MgSO₄), filtriert, bis zur Trockene eingedampft und im Vakuum getrocknet.
Die erhaltene freie Säure wurde in trockenem CH₂Cl₂ (10 ml) gelöst, auf 0°C gekühlt (Eis-Salzbad) und nacheinander mit einer Lösung der Titelverbindung aus Schritt (F) (275 mg, 1,13 mMol) in trockenem CH₂Cl₂ (4,5 ml), TEA (0,15 ml, 1,08 mMol) und BOP-Reagenz (494 mg, 1,12 mMol) behandelt. Das Umsetzungsgemisch wurde bei 0°C während 1,0 Stunde und bei Raumtemperatur während 2,0 Stunden unter Argon gerührt, bis zur Trockene gestrippt und der zurückbleibende Sirup wurde wieder in EtOAc (45 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit 0,5 N HCl (2 × 7,0 ml), H₂O (7,0 ml) und Kochsalzlösung (7,0 ml) gewaschen, getrocknet (wasserfreies Na₂SO₄), filtriert, bis zur Trockene eingedampft und im Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt wurde auf einer Silikagelsäule (Merck) chromatographiert, wobei die Säule mit EtOAc : Hexan (1 : 3) eluiert wurde, um die Titelverbindung dieses Beispiels als einen Feststoff (406 mg, 80,6%) mit konsistenten ¹H-NMR- und ¹³C-NMR-Spektraldaten zu ergeben.
TLC: R_f 0,62 (Silikagel; EtOAc : Hexan-1 : 1; UV, PMA).
m. p. = 80–82°C
BEISPIEL 6 Herstellung von [αS-(αR*,2R*,3R*)]-2,3,4,5-Tetrahydro-3-[(2-mercapto-1-oxo-3-phenylpropyl)amino]-α-(1-methylethyl)-2-oxo-1H-azepin-1-essigsäure
Eine Lösung der Titelverbindung aus Schritt (G) aus Beispiel 5 (396,5 mg, 0,89 mMol) in CH₃OH (6,0 nl) wurde mit Argon 30 Minuten lang gespült, auf 0°C gekühlt (Eis-Salzbad) und tropfenweise mit einer Lösung von 1,0 N NaOH (3,57 ml, 4,0 Äq, das zuvor 30 Minuten lang mit Argon gespült worden war) behandelt, wobei das Sprudeln von Argon während der gesamten Zugabe und Länge der Umsetzung beibehalten wurde. Das Umsetzungsgemisch wurde bei 0°C während 1,0 Stunde und bei Raumtemperatur während 4,0 Stunden unter Argon gerührt, dann mit 5% KHSO₄ auf einen pH-Wert von 2,0 gebracht. Das Gemisch wurde mit EtOAc (2 × 45 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (wasserfreies Na₂SO₄), filtriert, bis zur Trockene eingedampft und im Vakuum getrocknet. Der erhaltene Feststoff wurde zweimal mit EtOAc : Et₂O (1 : 3) verrieben und ergab die Titelverbindung dieses Beispiels als einen weißen Feststoff (205 mg, 59,0%) mit konsistenten ¹H-NMR-, IR-, MS- und Analysedaten.
TLC: Rf 0,82 (Silikagel; EtOAc : HOAc-95 : 5; UV).
m. p. = 207–209°C
[α]_D = –310,4° (c 0,53, CH₃OH)
MS, (M + H)⁺ = 391
HPLC : K' = 6,17 (UV 220 nm) für einen Peak bei 14,34 min (99,2% S-Isomer); YMS S-3 ODS (C-18) 6 × 150 mm; 60% (10% H₂O-90% MeOH-0,2% HP₃O₄)/40% (90% H₂O-10% MeOH-0,2% HP₃O₄), isokratisch; 1,5 ml/min Flussrate. Anal. für C₂₀H₂₆N₂O₄S·0,12 H₂O (Eff. Molgew. = 392,714):
BEISPIEL 7 Herstellung von [1R-[1α,4β(S*),7α]]-4-[[2-(Acetylthio)-1-oxo-3-phenylpropyllamino]-3-oxo-2-azabicyclo[5.1.0]octan-2-essigsäure, Methylester (Isomer (7a))
und
Herstellung von [1S-[1α,4α(R*),7α]]-4-[[2-(Acetylthio)-1-oxo-3-phenylpronyl]amino]-3-oxo-2-azabicyclo[5.1.0]octan-2-essigsäure, Methylester (Isomer (7b))
(A) [1S-(1α,4β,7α)]-8,8-Dibrom-4-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-3-oxo-2-azabicyclo[5.1.0]octan-2-essigsäure, Methylester
Isomer (a)
und
[1R-(1α,4α,7α)]-8,8-Dibrom-4-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-3-oxo-2-azabicyclo[5.1.0]octan-2-essigsäure, Methylester Isomer (b)
Ein Gemisch der Titelverbindung aus Beispiel 3, Schritt (E) (3,036 g, 9,66 mMol) und Phenyl(tribrommethyl)quecksilber (7,51 g, 14,2 mMol) in trockenem Benzol (150 ml) wurde sanft während 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt, mit zusätzlichem Phenyl(tribrommethyl)quecksilber (7,51 g, 14,2 mMol) behandelt und weitere 40 Stunden unter Argon unter Rückfluss erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit CH₂Cl₂ (100 ml) verdünnt, filtriert und das klare Filtrat wurde bis zur Trockene eingedampft. Der zurückbleibende Feststoff wurde mit CH₂Cl₂ (3 × 100 ml) verrieben, filtriert und das klare Filtrat wurde bis zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Sirup wurde in EtOAc (200 ml) gelöst, mit 1,0 N HCl (2 × 25 ml) und Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen, getrocknet (wasserfreies Na₂SO₄), filtriert, bis zur Trockene eingedampft und im Vakuum getrocknet. Das rohe Produktgemisch wurde auf einer Silikagelsäule (Merck) chromatographiert, wobei die Säule mit EtOAc : Hexan-Gemischen eluiert wurde, um das Isomer (a) der Titelverbindung dieses Schrittes als einen Feststoff (3,08 g, 63,8 %, m. p. = 145–147°C) mit konsistenten ¹H-NMR- und ¹³C-NMR-Spektraldaten zu ergeben.
TLC: R_f 0,47 (Silikagel; EtOAc : Hexan- 6 : 4; UV, I₂).
Das Isomer (b) der Titelverbindung dieses Schrittes (450 mg), das immer noch Spuren von Isomer (a) enthielt, wurde auch isoliert, was eine Gesamtausbeute beider Isomere von 73,1 % brachte.
TLC: R_f 0,43 (Silikagel; EtOAc : Hexan-6 : 4; UV, I₂).
m. p. = 167–168°C
(B) [1R-(1α,4β,7α)]-4-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-3-oxo-2-azabicyclo[5.1.0]octan-2-essigsäure, Methylester
Eine Lösung von Isomer (a) der Titelverbindung aus Schritt (A) (1,0 g, 2,1 mMol) in trockenem Toluol (50 ml) wurde mit Argon während 30 Minuten gespült, dann mit (TMS)₃SiH (1,85 ml, 3 Äq) und katalytischem AIBN behandelt. Das Gemisch wurde bei 55°C unter Argon während 1,5 Stunden gerührt (Ölbad), mit (n-Bu)₃SnH (1,61 ml, 3 Äq) und katalytischem AIBN behandelt. Das Erwärmen wurde während der nächsten vier Tage mit intermittierender Zugabe von katalytischem AIBN (nach 4, 16, 20, 24 und 48 Stunden) fortgesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde gekühlt, mit CHCl₃ (90 ml) verdünnt, gerührt und gefiltert, wobei die Feststoffe mit CHCl₃ (3 × 45 ml) gewaschen wurden. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit gesättigtem NaHCO₃ (45 ml), 5% Na₂S₂O₃ (45 ml) und H₂O (3 × 45 ml) gewaschen, getrocknet (wasserfreies Na₂SO₄), filtriert, bis zur Trockene eingedampft und im Vakuum getrocknet.
Das rohe Produktgemisch wurde auf einer Silikagelsäule (Merck) chromatographiert, wobei die Säule mit CH₂Cl₂, gefolgt von CH₂Cl₂ : EtOAc (85 : 15), eluiert wurde. Das erhaltene Rohprodukt (600 mg, 56,6%) wurde mit Hexan (3 × 20 ml) verrieben, um Spuren von (n-Bu)₃SnH zu entfernen, mit einem früheren Ansatz von reinem Produkt (226 mg) kombiniert und auf einer Silikagelsäule (Merck) wieder chromatographiert. Die Elution mit EtOAc : Hexan (1 : 2) ergab die Titelverbindung dieses Schrittes als einen weißen Feststoff (506 mg, m. p. = 193–195°C) mit konsistenten ¹H-NMR- und ¹³C-NMR-Spektraldaten.
TLC: R_f 0,37 (Silikagel; EtOAc : Hexan-1 : 1; UV).
(C) [(1R-(1α,4β,7α)]-4-Amino-3-oxo-2-azabicyclo[5.1.0]octan-2-essigsäure, Methylester
Eine Lösung der Titelverbindung aus Schritt (B) (300 mg, 0,88 mMol) in CH₃OH (12 ml) wurde mit NH₂NH₂·H₂O (0,10 ml, 2,2 Äq) behandelt und bei Raumtemperatur 48 Stunden lang unter Argon gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit Et₂O (45 ml) verdünnt und durch eine Millipore-Einheit filtriert, wobei die Feststoffe mit Et₂O (30 ml) gewaschen wurden. Das Filtrat wurde bis zur Trockene gestrippt, mit CH₂Cl₂ (70 ml) verrieben und wieder filtriert. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Na₂SO₄), filtriert, bis zur Trockene eingedampft und im Vakuum getrocknet und ergab die Titelverbindung dieses Schrittes als einen Sirup (178,5 mg, 95,6%) mit konsistenten ¹H-NMR- und ¹³C-NMR-Spektraldaten.
TLC: R_f 0,28 (Silikagel; EtOAc : MeOH- 10 : 1; UV).
(D) [1R-[1α,4β(S*),7α]]-4-[[2-(Acetylthio)-1-oxo-3-phenylpropyl]amino]-3-oxo-2-azabicyclo[5.1.0]octan-2-essigsäure, Methylester (Isomer (7a))
Das DCHA-Salz von (S)-2-Acetylthio-3-phenylpropionsäure (398 mg, 0,98 mMol, 1,2 Äq) wurde in Ethylacetat (34 ml) suspendiert, mit 5% KHSO₄ (5 × 5,0 ml) und Kochsalzlösung (5,0 ml) gewaschen, getrocknet (wasserfreies MgSO₄), filtriert, bis zur Trockene eingedampft und im Vakuum getrocknet.
Die erhaltene freie Säure wurde in trockenem CH₂Cl₂ (7,0 ml) gelöst, auf 0°C gekühlt (Eis-Salzbad) und nacheinander mit einer Lösung der Titelverbindung aus Schritt (C) (178,5 mg, 0,84 mMol) in trockenem CH₂Cl₂ (5,0 ml), TEA (0,12 ml, 0,91 mMol) und BOP-Reagenz (410 mg, 0,91 mMol) behandelt. Das Umsetzungsgemisch wurde bei 0°C während 1,0 Stunde und bei Raumtemperatur während 2,0 Stunden unter Argon gerührt, dann bis zur Trockene gestrippt. Der zurückbleibende Sirup wurde wieder in EtOAc (35 ml) gelöst, mit 0,5 N HCl, H₂O und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Na₂SO₄), filtriert, bis zur Trockene eingedampft und im Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt wurde auf einer Silikagelsäule (Merck) chromatographiert, wobei die Säule mit EtOAc : Hexan-Gemischen (1 : 3; 1 : 1) eluiert wurde, und ergab das Isomer (7a) der Titelverbindung dieses Beispiels als einen Sirup (307,6 mg, 87,5 %) mit konsistenten ¹H-NMR- und ¹³C-NMR-Spektraldaten.
TLC: R_f 0,30 (Silikagel; EtOAc : Hexan-1 : 1; UV).
(E) [1S-1α,4α(R*),7α]]-4-[[2-(Acetylthio)-1-oxo-3-phenylpropyl]amino]-3-oxo-2-azabicyclo[5.1.0]octan-2-essigsäure, Methylester (Isomer (7b))
Das Durchführen der Schritte (B) bis (D) dieses Beispiels unter Verwendung des Isomers (b) der Titelverbindung von Schritt (A) an Stelle des Isomers (a) stellt das Isomer (7b) der Titelverbindung dieses Beispiels zur Verfügung.
BEISPIEL 8 Herstellung von [1R-[1α,4β(S*),7α]]-4-[(2-Mercapto-1-oxo-3-phenxlpropyl)amino]-3-oxo-2-azabicyclo[5.1.0]octan-2-essigsäure (Isomer (8a))
Herstellung von [1S-[1α,4α(R*),7α]]-4-[(2-Mercapto-1-oxo-3-phenylpropyl)aminol-3-oxo-2-azabicyclo[5.1.0]octan-2-essigsäure (Isomer (8b))
Eine Lösung der Titelverbindung aus Schritt (D) aus Beispiel 7 (307 mg, 0,73 mMol) in CH₃OH (5,0 ml) wurde mit Argon 30 Minuten lang gespült, auf 0°C gekühlt (Eis-Salzbad) und tropfenweise mit einer Lösung von 1,0 N NaOH (2,96 ml, 4 Äq, die zuvor 30 Minuten lang mit Argon gespült worden war) behandelt, wobei das Sprudeln von Argon während der gesamten Zugabe und Länge der Umsetzung beibehalten wurde. Das Umsetzungsgemisch wurde während 1,0 Stunde bei 0°C gerührt, dann mit 5% KHSO₄ auf einen pH-Wert von 2,0 gebracht. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt, mit EtOAc (2 × 40 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (6,0 ml) gewaschen, getrocknet (wasserfreies Na₂SO₄), filtriert, bis zur Trockene eingedampft und im Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt wurde mit CH₂Cl₂ : Hexan (1 : 8–27 ml) und Hexan (25 ml) verrieben, wobei die Überstände dekantiert wurden. Die erhaltenen Niederschläge wurden in einem Gemisch aus CH₂Cl₂ und CH₃OH wieder gelöst und eingedampft, um Isomer (8a) der Titelverbindung dieses Beispiels als einen weißen Feststoff (252,5 mg, 95,4%) mit konsistenten ¹H-NMR-, IR-, MS- und Analysedaten zu ergeben.
TLC: R_f 0,55 (Silikagel; EtOAc : HOAc-95 : 5; UV).
m. p. = 211–213°C
[α]_D = –16,6° (c 0,85, CH₃OH)
MS, (M – H)^– = 361
HPLC: K' = 4,89 (UV 220 nm) für einen Peak bei 12,56 min (100% S-Isomer); YMC S-3 ODS-A 6 × 150 mm; 47% (10% H₂O-90% MeOH-0,2% HP₃O₄)/53% (90% H₂O- 10% MeOH-0,2% H₃PO₄), isokratisch.
Anal. für C₁₈H₂₂N₂O₄S:
Das Durchführen des vorgenannten Verfahrens dieses Beispiels unter Verwendung der Titelverbindung von Schritt (E) aus Beispiel 7 an Stelle der Titelverbindung von Schritt (D) aus Beispiel 7 stellt das Isomer (8b) der Titelverbindung dieses Beispiels zur Verfügung.
Beispiel 9
1000 Tabletten, die jeweils die folgenden Bestandteile enthalten:

Verbindung aus Beispiel 1 100 mg

Maisstärke 100 mg

Gelatine 20 mg

Avicel (mikrokristalline Cellulose) 50 mg

Magnesiumstearat 5 mg

275 mg

werden aus ausreichenden Füllmengen durch Mischen des Titelprodukts aus Beispiel 1 und Maisstärke mit einer wässrigen Lösung der Gelatine hergestellt. Das Gemisch wird getrocknet und zu einem feinen Pulver gemahlen. Avicel und dann Magnesiumstearat werden mit der Granulierung gemischt. Das Gemisch wird dann in einer Tablettenpresse komprimiert, um 1000 Tabletten zu bilden, die jeweils 100 mg des Wirkstoffs enthalten.
Auf ähnliche Weise können Tabletten hergestellt werden, die 100 mg eines beliebigen Produktes aus den Beispielen 2 bis 8 enthalten.
Ähnliche Verfahren können verwendet werden, um Tabletten oder Kapseln zu bilden, die 10 mg bis 500 mg des Wirkstoffs enthalten.

Claims

Verbindung der nachstehenden Formel I oder II oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon:
ist; R und R⁶ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest, ein Alkylrest, in welchem ein oder mehrere Wasserstoffatome durch eine Hydroxy-, Amino-, Cyanogruppe, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, einen Rest -NH(C_1-4-Alkyl), N(C_1-4-Alkyl)₂, einen C_1-4-Alkoxy-, C_1-4-Alkylthiorest oder eine Carboxygruppe ersetzt wurden, ein Rest Aryl-(CH₂)_p-, Aryl-(CH₂)_p-, welcher einen Substituenten, ausgewählt aus einem C_1-4-Alkyl-, C_1-4-Alkoxy-, C_1-4-Alkylthiorest, einem Halogenatom, einer Hydroxy-, Trifluormethyl-, Aminogruppe, einem Rest -NH(C_1-4-Alkyl) oder -N(C_1-4-Alkyl)₂ oder 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt aus einer Methyl-, Methoxy-, Methylthiogruppe, einem Halogenatom, einer Hydroxy- und einer Aminogruppe, aufweist, ein Rest Heteroaryl-(CH₂)_p-, -CH(R⁸)-O-C(O)-R⁹ oder
R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest, ein Alkylrest, in welchem ein oder mehrere Wasserstoffatome durch eine Hydroxy-, Amino-Cyanogruppe, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, einen Rest -NH(C_1-4-Alkyl), -N(C_1-4-Alkyl)₂, einen C_1-4-Alkoxy-, C_1-4-Alkylthiorest oder eine Carboxygruppe ersetzt wurden, ein Rest Cycloalkyl-(CH₂)_p-, Aryl-, (CH₂)_p-, Aryl-(CH₂)_p- Rest, welcher einen Substituenten, ausgewählt aus einem C_1-4-Alkyl-, C_1-4-Alkoxy-, C_1-4-Alkylthiorest, einem Halogenatom, einer Hydroxy-, Trifluormethyl-, Aminogruppe, einem Rest -NH(C_1-4-Alkyl) oder -N(C_1-4-Alkyl)₂ oder 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt aus einer Methyl-, Methoxy-, Methylthiogruppe, einem Halogenatom, einer Hydroxy- und einer Aminogruppe, aufweist, ein Rest Heteroaryl(CH₂)_p- sind, oder R¹ und R² zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 3 bis 7-gliedrigen zyklischen Kohlenstoffring bilden können, wobei der Ring gegebenenfalls durch einen Alkyl- oder Arylrest, welcher an den Ring kondensiert oder über eine Eintachbindung gebunden ist, substituiert ist; R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Arylrest, ein Halogenatom oder ein Rest -C(O)-OR sind, wobei R wie vorstehend definiert ist; R⁵, R^5a und R^5b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Alkylrest, in welchem ein oder mehrere Wasserstoffatome durch eine Hydroxy-, Amino-, Cyanogruppe, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, einen Rest -NH(C_1-4-Alkyl), -N(C_1-4-Alkyl)₂, einen C_1-4-Alkoxy-, C_1-4-Alkylthiorest oder eine Carboxygruppe ersetzt sind, ein Alkenylrest, wobei ein Wasserstoff durch eine Hydroxy-, Aminogruppe, ein Halogenatom, eine Trifluormethyl-, Cyanogruppe, einen Rest -NH(C_1-4-Alkyl), -N(C_1-4-Alkyl)₂, einen C_1-4-Alkoxy-, C_1-4-Alkylthiorest oder eine Carboxygruppe ersetzt wurde, ein Arylrest, Arylrest, welcher einen Substituenten, ausgewählt aus einem C_1-4-Alkyl-, C_1-4-Alkoxy-, C_1-4-Alkylthiorest, einem Halogenatom, einer Hydroxy-, Trifluormethyl-, Aminogruppe, einem Rest -NH(C_1-4-Alkyl) oder -N(C_1-4-Alkyl)₂ oder 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt aus einer Methyl-, Methoxy-, Methylthiogruppe, einem Halogenatom, einer Hydroxy- und einer Aminogruppe, aufweist, ein Heteroaryl-, Cycloalkyl-Alkylen-, Aryl-Alkylen-, Aryl-Alkylenrest, welcher einen Substituenten, ausgewählt aus einem C_1-4-Alkyl-, C_1-4-Alkoxy-, C_1-4-Alkylthiorest, einem Halogenatom, einer Hydroxy-, Trifluormethyl-, Aminogruppe, einem Rest -NH(C_1-4-Alkyl) oder -N(C_1-4-Alkyl)₂ oder 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt aus einer Methyl-, Methoxy-, Methylthiogruppe, einem Halogenatom, einer Hydroxy- und einer Aminogruppe, aufweist, und ein Heteroaryl-Alkylenrest sind, oder R^5a und R^5b zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 3 bis 7-gliedrigen zyklischen Kohlenstoffing bilden können, wobei der Ring gegebenenfalls durch einen Alkyl- oder Arylrest, welcher an den Ring kondensiert oder über eine Einfachbindung gebunden ist, substituiert ist; R⁷ ein Wasserstoffatom, R⁸-C(O)- oder R¹²-S- ist; R⁸ ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest, ein Alkylrest, in welchem ein oder mehrere Wasserstoffatome durch eine Hydroxy-, Amino-, Cyanogruppe, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, einen Rest -NH(C_1-4-Alkyl), -N(C_1-4-Alkyl)₂, einen C_1-4-Alkoxy-, C_1-4-Alkylthiorest oder eine Carboxygruppe ersetzt sind, ein Rest Cycloalkyl(CH₂)_p-, Aryl-(CH₂)_p-, Aryl-(CH₂)_p-, welcher einen Substituenten, ausgewählt aus einem C_1-4-Alkyl-, C_1-4-Alkoxy-, C_1-4-Alkylthiorest, einem Halogenatom, einer Hydroxy-, Trifluormethyl-, Aminogruppe, einem Rest -NH(C_1-4-Alkyl) oder -N(C_1-4-Alkyl)₂ oder 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt aus einer Methyl-, Methoxy-, Methylthiogruppe, einem Halogenatom, einer Hydroxy- und einer Aminogruppe, aufweist, oder ein Rest Heteroaryl-(CH₂)_p ist; R⁹ ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Alkoxy- oder Arylrest ist; R¹⁰ ein Alkylrest oder ein Rest Aryl-(CH₂)_p- ist; R¹¹ ein Alkylrest, ein Alkylrest, in welchem ein oder mehrere Wasserstoffatome durch eine Hydroxy-, Amino-, Cyanogruppe, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, einen Rest -NH(C_1-4-Alkyl), -N(C_1-4-Alkyl)₂, einen C_1-4-Alkoxy-, C_1-4-Alkylthiorest oder eine Carboxygruppe ersetzt sind, ein Rest Cycloalkyl-(CH₂)_p-, Aryl-(CH₂)_p-, Aryl-(CH₂)_p-, welcher einen Substituenten, ausgewählt aus einem C_1-4-Alkyl-, C_1-4-Alkoxy-, C_1-4-Alkylthiorest, einem Halogenatom, einer Hydroxy-, Trifluormethyl-, Aminogruppe, einem Rest -NH(C_1-4-Alkyl) oder -N(C_1-4-Alkyl)₂ oder 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt aus einer Methyl-, Methoxy-, Methylthiogruppe, einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe und einer Aminogruppe, aufweist, oder ein Rest Heteroaryl-(CH₂)_p- ist; R¹² ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest, ein Alkylrest, in welchem ein oder mehrere Wasserstoffatome durch eine Hydroxy-, Amino-, Cyanogruppe, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, einen Rest -NH(C_1-4-Alkyl), -N(C_1-4-Alkyl)₂, einen C_1-4-Alkoxy-, C_1-4-Alkylthiorest oder eine Carboxygruppe ersetzt sind, ein Rest Cycloalkyl(CH₂)_p-, Aryl-(CH₂)_p-, Aryl-(CH₂)_p-, welcher einen Substituenten, ausgewählt aus einem C_1-4-Alkyl-, C_1-4-Alkoxy-, C_1-4-Alkylthiorest, einem Halogenatom, einer Hydroxy-, Trifluormethyl-, Aminogruppe, einem Rest -NH(C_1-4-Alkyl) oder -N(C_1-4-Alkyl)₂ oder 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt aus einer Methyl-, Methoxy-, Methylthiogruppe, einem Halogenatom, einer Hydroxy- und einer Aminogruppe, aufweist, oder ein Rest Heteroaryl-(CH₂)_p- oder -S-R¹² ist, welcher ein symmetrisches Disulfid komplettiert, wobei R¹² ein Rest
ist, falls die Verbindung eine Verbindung der Formel I ist, oder ein Rest
ist, falls die Verbindung eine Verbindung der Formel II ist; p Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist; q Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist; und r Null oder Eins ist, wobei sich der Begriff "Alkylrest" auf lineare oder verzweigte Kettenreste mit ein bis sieben Kohlenstoffatomen bezieht, sich der Begriff "Alkylenrest" auf zweiwertige, lineare oder verzweigte Alkylketten mit einem bis sieben Kohlenstoffatomen bezieht, sich der Begriff "Alkenylrest" auf lineare oder verzweigte Kettenreste mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, mit einer oder zwei Doppelbindungen bezieht, sich der Begriff "Cycloalkylrest" auf gesättigte Ringe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bezieht, sich der Begriff "Arylrest" auf eine Phenylgruppe, 1-Naphthylgruppe und 2-Naphthylgruppe bezieht und sich der Begriff "Heteroarylrest" auf ungesättigte Ringe mit 5 oder 6 Atomen bezieht, die ein oder zwei Sauerstoffatome und/oder Schwefelatome und/oder ein bis vier Stickstoffatome enthalten, mit der Maßgabe, dass die gesamte Anzahl an Heteroatomen in dem Ring 4 oder weniger ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei
ist; R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest oder ein Rest Aryl-(CH₂)_p- sind; R ein Wasserstoffatom oder C_1-4-Alkylrest ist; R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff-, Halogenatom oder C_1-4-Alkylrest sind; eines von R^5a und R^5b ein Wasserstoffatom und das andere ein Alkylrest, ein Alkylrest, in welchem ein oder mehrere Wasserstoffatome durch eine Hydroxy-, Amino-, Cyanogruppe, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, einen Rest -NH(C_1-4-Alkyl), -N(C_1-4-Alkyl)₂, einen C_1-4-Alkoxy-, C_1-4-Alkylthiorest oder eine Carboxygruppe ersetzt sind, oder Aryl-Alkylenrest ist; R⁷ ein Wasserstoffatom oder ein Rest R⁸-C(O)- ist, wobei R⁵ ein C_1-4-Alkylrest ist; p Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist; und r Null oder Eins ist, wobei der Alkyl-, Aryl- und Alkylenrest wie in Anspruch 1 definiert sind.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist.
Verbindung gemäß Anspruch 3, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus: [αS-(αR*,2R*,3R*)]-3-[[2-(Acetylthio)-1-oxo-3-phenylpropyl]amino]-2,3,4,5-tetrahydro-α-methyl-2-oxo-1H-azepin-1-essigsäure, Methylester; [αS-(αR*,2R*,3R*)]-2,3,4,5-Tetrahydro-3-[(2-mercapto-1-oxo-3-phenylpropyl)amino]α-methyl-2-oxo-1H-azepin-1-essigsäure; [S-(R*,R*)]-3-[[2-(Acetylthio)-1-oxo-3-phenylpropyl]amino]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-azepin-1-essigsäure, Methylester; [S-(R*,R*)]-2,3,4,5-Tetrahydro-3-[(2-mercapto-1-oxo-3-phenylpropyl)amino]-2-oxo-1H-azepin-l-essigsäure; [αS-(αR*,2R*,3R*)]-3-[[2-(Acetylthio)-1-oxo-3-phenylpropyl]amino]-2,3,4,5-tetrahydro-a-(1-methylethyl)-2-oxo-1H-azepin-1-essigsäure, Methylester; [αS-(αR*,2R*,3R*)]-2,3,4,5-Tetrahydro-3-[(2-mercapto-1-oxo-3-phenylpropyl)amino]α-(1-methylethyl)-2-oxo-1H-azepin-1-essigsäure; und pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung eine Verbindung der Formel II oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist.
Verbindung gemäß Anspruch 5, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus: [1R-[1α,4β(S*),7α]]-4-[[2-(Acetylthio)-1-oxo-3-phenylpropyl]amino]-3-oxo-2-azabicyclo[5.1.0]octan-2-essigsäure, Methylester; [1S-[1α,4α(R*),7a]]-4-[[2-(Acetylthio)-1-oxo-3-phenylpropyl]amino]-3-oxo-2-azabicyclo[5.1.0]octan-2-essigsäure, Methylester; [1R-[1α,4(β(S*),7a]]-4-[(2-Mercapto-1-oxo-3-phenylpropyl)amino]-3-oxo-2-azabicyclo[5.1.0]octan-2-essigsäure; [1S-[1α,4α(R*),7α]]-4-[(2-Mercapto-1-oxo-3-phenylpropyl)amino]-3-oxo-2-azabicyclo[5.1.0]octan-2-essigsäure; und pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 3, umfassend die Schritte: (a) Kontaktieren einer Verbindung der nachstehenden Formel i:
mit einem Ring öffnenden Mittel, um eine Verbindung der nachstehenden Formel ii zu bilden:
wobei R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind und PG-N- ein geschütztes Stickstoffatom bedeutet; (b) Verestern der Verbindung der Formel ii, um eine Verbindung der nachstehenden Formel iii zu bilden:
wobei R* einen Rest R, welcher wie in Anspruch 1 definiert ist, aber kein Wasserstoffatom bedeutet, oder eine andere Säureschutzgruppe als R bedeutet; (c) Entschützen der Gruppe PG-N- der Verbindung der Formel iii, um die nachstehende Verbindung iv zu bilden, welche eine Aminogruppe an der entsprechenden Stelle trägt:
(d) Entweder Kontaktieren der Verbindung der Formel iv mit einer Verbindung der nachstehenden Formel va: A'-L (va) , wobei A' ein Rest A ist, der wie in Anspruch 1 definiert ist, oder ein Rest A ist, der wie in Anspruch 1 definiert ist, in dem eine oder mehrere Reste geschützt sind, und L eine Abgangsgruppe ist; oder Kontaktieren der Verbindung der Formel iv mit einer Verbindung der nachstehenden Formel vb unter reduzierenden Bedingungen:
wobei R⁵ und R⁶ wie in Anspruch 1 definiert sind, um eine Verbindung der nachstehenden Formel vi zu bilden:
mit der Maßgabe, dass dort, wo die Verbindung der Formel iv mit einer Verbindung der Formel vb unter reduzierenden Bedingungen in Kontakt gebracht wird, in der Verbindung vi der Rest A'
ist; und (e) falls A' kein Rest A ist, Entschützen des Restes A', um einen Rest A zu bilden; gegebenenfalls, Umwandlung eines Restes A, um einen anderen Rest A zu bilden; falls R* kein Rest R ist, Entfernen des Esterrestes aus dem Rest -C(O)-O-R*, um eine Carbonsäuregruppe zu bilden; gegebenenfalls, falls R* ein Rest R ist, Entfernen des Esterrestes aus dem Rest -C(O)-O-R*, um eine Carbonsäuregruppe zu bilden; und/oder gegebenenfalls, Umwandlung der vorstehend genannten Carbonsäuregruppen in Esterreste -C(O)-O-R.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 5, welche die nachstehende Formel aufweist:
wobei A, R¹, R² und R wie in Anspruch 1 definiert sind und X ein Halogenatom ist, umfassend die Schritte: (a) Kontaktieren einer Verbindung der nachstehenden Formel iii:
wobei PG-N- ein geschütztes Stickstoffatom bedeutet und R* einen Rest R, welcher wie in Anspruch 1 definiert ist, aber kein Wasserstoffatom bedeutet, oder eine andere Säureschutzgruppe als R bedeutet, mit einem Cyclopropanring bildenden Mittel, um eine Verbindung der nachstehenden Formel vii zu bilden:
(b) Entschützen des Restes PG-N- der Verbindung der Formel vii, um die nachstehende Verbindung zu bilden, die eine Aminogruppe an der entsprechenden Stelle trägt:
(c) Entweder Kontaktieren der Verbindung, welche eine Aminogruppe trägt, mit einer Verbindung der nachstehenden Formel va: A'-L (va) , wobei A' ein Rest A ist, welcher wie in Anspruch 1 definiert ist, oder ein Rest A ist, welcher wie in Anspruch 1 definiert ist, in welchem eine oder mehrere Reste geschützt sind, und L eine Abgangsgruppe ist; oder Kontaktieren der Verbindung, welche eine Aminogruppe trägt, mit einer Verbindung der nachstehenden Formel vb unter reduzierenden Bedingungen:
wobei R⁵ und R⁶ wie in Anspruch 1 definiert sind, um die nachstehende Verbindung zu bilden, welche den Rest A'-NH- trägt:
mit der Maßgabe, dass dort, wo die Verbindung, die eine Aminogruppe trägt, mit einer Verbindung der Formel vb unter reduzierenden Bedingungen in Kontakt gebracht wird, in der Verbindung, welche den Rest A'-NH- trägt, A' ein Rest
ist; und (d) falls A' kein Rest A ist, Entschützen des Restes A', um einen Rest A zu bilden; gegebenenfalls, Umwandlung eines Restes A, um einen anderen Rest A zu bilden; falls R* kein Rest R ist, Entfernen des Esterrestes aus dem Rest -C(O)-O-R*, um eine Carbonsäuregruppe zu bilden; gegebenenfalls, falls R* ein Rest R ist, Entfernen des Esterrestes aus dem Rest -C(O)-O-R*, um eine Carbonsäuregruppe zu bilden; und/oder gegebenenfalls, Umwandlung der vorstehend genannten Carbonsäuregruppen in Esterreste -C(O)-O-R.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 5, welche die nachstehende Formel aufweist:
wobei A, R¹, R² und R wie in Anspruch 1 definiert sind und X ein Halogenatom ist, umfassend die Schritte: (a) Kontaktieren einer Verbindung der nachstehenden Formel vii:
wobei PG-N- ein geschütztes Stickstoffatom bedeutet und R* einen Rest R, der wie in Anspruch 1 definiert ist, aber kein Wasserstoffatom bedeutet, oder eine andere Säureschutzgruppe als R bedeutet, mit einem Reduktionsmittel, um die Verbindung der Formel vii teilweise zu reduzieren, um dadurch eine Verbindung der nachstehenden Formel viii zu bilden:
(b) Entschützen des Restes PG-N- der Verbindung der Formel viii, um die nachstehende Verbindung zu bilden, welche eine Aminogruppe an der entsprechenden Stelle trägt:
(c) Entweder Kontaktieren der Verbindung, die eine Aminogruppe trägt, mit einer Verbindung der nachstehenden Formel va: A'-L (va) , wobei A' ein Rest A ist, welcher wie in Anspruch 1 definiert ist, oder ein Rest A ist, welcher wie in Anspruch 1 definiert ist, in welchem eine oder mehrere Reste geschützt sind, und L eine Abgangsgruppe ist; oder Kontaktieren der Verbindung, welche eine Aminogruppe trägt, mit einer Verbindung der nachstehenden Formel vb unter reduzierenden Bedingungen:
wobei R⁵ und R⁶ wie in Anspruch 1 definiert sind, um die nachstehende Verbindung zu bilden, welche den Rest A'-NH- trägt:
mit der Maßgabe, dass dort, wo die Verbindung, welche eine Aminogruppe trägt, mit einer Verbindung der Formel vb unter reduzierenden Bedingungen in Kontakt gebracht wird, in der Verbindung, welche den Rest A'-NH- trägt, A' ein Rest
ist; und (d) falls A' kein Rest A ist, Entschützen des Restes A', um einen Rest A zu bilden; gegebenenfalls, Umwandlung eines Restes A, um einen anderen Rest A zu bilden; falls R* kein Rest R ist, Entfernen des Esterrestes aus dem Rest -C(O)-O-R*, um eine Carbonsäuregruppe zu bilden; gegebenenfalls, falls R* ein Rest R ist, Entfernen des Esterrestes aus dem Rest -C(O)-O-R*, um eine Carbonsäuregruppe zu bilden; und/oder gegebenenfalls, Umwandlung der vorstehend genannten Carbonsäuregruppe in einen Esterrest-C(O)-O-R.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 5, welche die nachstehende Formel aufweist:
wobei A, R¹, R² und R wie in Anspruch 1 definiert sind, umfassend die Schritte: (a) Kontaktieren einer Verbindung der nachstehenden Formel vii oder viii:
wobei X ein Halogenatom ist, PG-N- ein geschütztes Stickstoffatom bedeutet und R* einen Rest R, der wie in Anspruch 1 definiert ist, aber kein Wasserstoffatom bedeutet, oder eine andere Säureschutzgruppe als R bedeutet, mit einem Reduktionsmittel, um die Verbindung der Formel vii oder viii vollständig zu reduzieren, um dadurch eine Verbindung der nachstehenden Formel ix zu bilden:
(b) Entschützen des Restes PG-N- der Verbindung der Formel ix, um die nachstehende Verbindung zu bilden, welche eine Aminogruppe an der entsprechenden Stelle trägt:
(c) Entweder Kontaktieren der Verbindung, welche eine Aminogruppe trägt, mit einer Verbindung der nachstehenden Formel va: A'-L (va) , wobei A' ein Rest A ist, welcher wie in Anspruch 1 definiert ist, oder ein Rest A ist, welcher wie in Anspruch 1 definiert ist, in welchem eine oder mehrere Reste geschützt sind, und L eine Abgangsgruppe ist; oder Kontaktieren der Verbindung, welche eine Aminogruppe trägt, mit einer Verbindung der nachstehenden Formel vb unter reduzierenden Bedingungen:
wobei R⁵ und R⁶ wie in Anspruch 1 definiert sind, um die nachstehende Verbindung zu bilden, welche den Rest A'-NH- trägt:
mit der Maßgabe, dass dort, wo die Verbindung, welche eine Aminogruppe trägt, mit einer Verbindung der Formel vb unter reduzierenden Bedingungen in Kontakt gebracht wird, in der Verbindung, welche den Rest A'-NH- trägt, A' ein Rest
(d) falls A' kein Rest A ist, Entschützen des Restes A', um einen Rest A zu bilden; gegebenenfalls, Umwandlung eines Restes A, um einen anderen Rest A zu bilden; falls R* kein Rest R, Entfernen des Esterrestes aus dem Rest -C(O)-O-R*, um eine Carbonsäuregruppe zu bilden; gegebenenfalls, falls R* ein Rest R ist, Entfernen des Esterrestes aus dem Rest -C(O)-O-R*, um eine Carbonsäuregruppe zu bilden; und/oder gegebennfalls, Umwandlung der vorstehend genannten Carbonsäuregruppen in Esterrest -C(O)-O-R*.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 5, welche die nachstehende Formel aufweisst:
wobei A, R¹, R² und R wie in Anspruch 1 definiert sind und R³ und R⁴ unabhängig voneinander ein Alkyl- oder Arylrest, wie in Anspruch 1 definiert sind, umfassend die Schritte: (a) Kontaktieren einer Verbindung der nachstehenden Formel vii oder viii:
oder
wobei X ein Halogenatom ist, PG-N- ein geschütztes Stickstoffatom bedeutet und R* einen Rest R, welcher wie in Anspruch 1 definiert ist, aber kein Wasserstoffatom bedeutet, oder eine andere Säureschutzgruppe als R bedeutet, mit einer Verbindung der nachstehenden Formel x: R³(R⁴)Met (x) , wobei R³ und R⁴, wie hierin definiert, sind und Met ein Metall ist, um dadurch eine Verbindung der nachstehenden Formel xi zu bilden:
(b) Entschützen des Restes PG-N- der Verbindung der Formel xi, um die nachstehende Verbindung zu bilden, welche eine Aminogruppe an der entsprechenden Stelle trägt:
(c) Entweder Kontaktieren der Verbindung, welche eine Aminogruppe trägt, mit einer Verbindung der nachstehenden Formel va: A'-L (va) , wobei A' ein Rest A ist, welcher wie in Anspruch 1 definiert ist, oder ein Rest A ist, welcher wie in Anspruch 1 definiert ist, in welchem eine oder mehrere Reste geschützt sind, und L eine Abgangsgruppe ist; oder Kontaktieren der Verbindung, welche eine Aminogruppe trägt, mit einer Verbindung der nachstehenden Formel vb unter reduzierenden Bedingungen:
wobei R⁵ und R⁶ wie in Anspruch 1 definiert sind, um die nachstehende Verbindung zu bilden, welche den Rest A'-NH- trägt:
mit der Maßgabe, dass dort, wo die Verbindung, welche eine Aminogruppe trägt, mit einer Verbindung der Formel vb unter reduzierenden Bedingungen in Kontakt gebracht wird, in der Verbindung, welche den Rest A'-NH- trägt, A' ein Rest
ist; und (d) falls A' kein Rest A ist, Entschützen des Restes A', um einen Rest A zu bilden; gegebenenfalls, Umwandlung eines Restes A, um einen anderen Rest A zu bilden; falls R* kein Rest R ist, Entfernen des Esterrestes aus dem Rest -C(O)-O-R*, um eine Carbonsäuregruppe zu bilden; gegebenenfalls, falls R* ein Rest R ist, Entfernen des Esterrestes aus dem Rest -C(O)-O-R*, um eine Carbonsäuregruppe zu bilden; und/oder gegebenenfalls, Umwandlung der vorstehend genannten Carbonsäuregruppen in Esterreste -C(O)-O-R.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 5, welche die nachstehende Formel aufweist:
wobei A, R¹, R² und R wie in Anspruch 1 definiert sind und R³ und R⁴ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Arylrest oder ein Rest -C(O)-O-R sind, wobei R, der Alkyl- und der Arylrest wie in Anspruch 1 definiert sind, umfassend die Schritte: (a) Kontaktieren einer Verbindung der nachstehenden Formel iii:
wobei PG-N- ein geschütztes Stickstoffatom bedeutet und R* einen Rest R, welcher wie in Anspruch 1 definiert ist, aber kein Wasserstoffatom bedeutet, oder eine andere Säureschutzgruppe als R bedeutet, mit einem Carben oder Carbenäquivalent, welche die Einheit: CR³(R⁴) bereitstellen, um dadurch eine Verbindung der nachstehenden Formel xi zu bilden:
(b) Entschützen des Restes PG-N- der Verbindung der Formel xi, um die nachstehende Verbindung zu bilden, welche eine Aminogruppe an der entsprechenden Stelle trägt:
(c) Entweder Kontaktieren der Verbindung, welche eine Aminogruppe trägt, mit einer Verbindung der nachstehenden Formel va: A'-L (va) , wobei A' ein Rest A ist, welcher wie in Anspruch 1 definiert ist, oder ein Rest A ist, welcher wie in Anspruch 1 definiert ist, in welchem eine oder mehrere Reste geschützt sind, und L eine Abgangsgruppe ist; oder Kontaktieren der Verbindung, welche eine Aminogruppe trägt, mit einer Verbindung der nachstehenden Formel vb unter reduzierenden Bedingungen:
wobei R⁵ und R⁶ wie in Anspruch 1 definiert sind, um die nachstehende Verbindung zu bilden, welche den Rest A'-NH- trägt:
mit der Maßgabe, dass dort, wo die Verbindung, welche eine Aminogruppe trägt, mit einer Verbindung der Formel vb unter reduzierenden Bedingungen in Kontakt gebracht wird, in der Verbindung, welche den Rest A'-NH- trägt, A' ein Rest
ist; und (d) falls A' kein Rest A ist, Entschützen des Restes A', um einen Rest A zu bilden; gegebenenfalls, Umwandlung eines Restes A, um einen anderen Rest A zu bilden; falls R* kein Rest R ist, Entfernen des Esterrestes aus dem Rest -C(O)-O-R*, um eine Carbonsäuregruppe zu bilden; gegebenenfalls, falls R* ein Rest R ist, Entfernen des Esterrestes aus dem Rest -C(O)-O-R*, um eine Carbonsäuregruppe zu bilden; und/oder gegebenenfalls, Umwandlung der vorstehend erwähnten Carbonsäuregruppen in Esterreste -C(O)-O-R, wobei der Alkyl- und Arylrest wie in Anspruch 1 definiert sind.
Ungesättigte Azepinonsäure, welche die nachstehende Formel aufweist, oder ein Salz davon:
wobei R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind und PG-N- ein geschütztes Stickstoffatom darstellt.
Verbindung gemäß Anspruch 13, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus:

und Salzen davon.
Azepinonester, welcher eine der nachstehenden Formeln aufweist, oder ein Salz davon:
wobei R¹, R², R³ und R⁴ wie in Anspruch 1 definiert sind, PG-N- ein geschütztes Stickstoffatom darstellt; und R* einen Rest R, wie in Anspruch 1 definiert, aber kein Wasserstoffatom bedeutet, oder eine andere Säureschutzgruppe als R bedeutet.
Verbindung gemäß Anspruch 15, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus:

und Salzen davon.
Aminoazepinon, welches eine der nachstehenden Formeln aufweist, oder ein Salz davon:
wobei R¹, R², R³ und R⁴ wie in Anspruch 1 definiert sind; und R* einen Rest R, aber kein Wasserstoffatom bedeutet, oder eine andere Säureschutzgruppe als R bedeutet.
Verbindung gemäß Anspruch 17, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus:

und Salzen davon.
Azepinonester, welcher eine der nachstehenden Formeln aufweist, oder ein Salz davon:
wobei A' ein Rest A wie in Anspruch 1 definiert ist oder ein Rest A ist, in welchem ein oder mehrere Reste geschützt sind; wobei R¹, R², R³ und R⁴ wie in Anspruch 1 definiert sind, R* einen Rest R, wie in Anspruch 1 definiert, aber kein Wasserstoffatom bedeutet, oder eine andere Säureschutzgruppe als R bedeutet.
Verwendung einer Verbindung wie in Anspruch 1 definiert zur Herstellung eines Arzneimittels zur Blockierung eines Angiotensin Converting-Enzyms.
Verwendung einer Verbindung wie in Anspruch 20 definiert, wobei A
ist, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Blockierung eines Angiotensin Converting-Enzyms und einer neutralen Endopeptidase.
Arzneimittel, umfassend eine Verbindung aus einem der Ansprüche 1 bis 6 und ein pharmazeutisch verträgliches Vehikel oder Verdünnungsmittel.