JPH0637473B2 - ラクタム化合物 - Google Patents
ラクタム化合物Info
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- JPH0637473B2 JPH0637473B2 JP61235178A JP23517886A JPH0637473B2 JP H0637473 B2 JPH0637473 B2 JP H0637473B2 JP 61235178 A JP61235178 A JP 61235178A JP 23517886 A JP23517886 A JP 23517886A JP H0637473 B2 JPH0637473 B2 JP H0637473B2
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- compound
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- tert
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D225/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D225/02—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野および発明の目的 本発明は血圧降下作用を表わす医薬およびその重要合成
中間体として有用である新規なラクタム化合物に関する
ものである。
中間体として有用である新規なラクタム化合物に関する
ものである。
従来、本発明に関連する先行技術として、例えば置換カ
プロラクタム誘導体が特開昭５７−112373号明細書に開
示されている。
プロラクタム誘導体が特開昭５７−112373号明細書に開
示されている。
本発明者等は、血圧降下剤の研究開発を目的として合成
研究を行ない、後記一般式〔Ｉ〕を有する新規化合物が
アンジオテンシン変換酵素に対する阻害活性を有し、経
口投与等によつて持続性を表わす高血圧症治療剤として
有用であることを見出して本発明を完成した。
研究を行ない、後記一般式〔Ｉ〕を有する新規化合物が
アンジオテンシン変換酵素に対する阻害活性を有し、経
口投与等によつて持続性を表わす高血圧症治療剤として
有用であることを見出して本発明を完成した。
発明の構成 本発明は一般式 （式中、R1はアルキル基、シクロアルキル基、アリール
基または複素環基を示し、R2およびR4は同一または異な
つて水素原子またはカルボキシ基の保護基を示し、R3は
アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリー
ル基、複素環アルキル基または複素環基を示し、Ａは単
結合、メチレン基、エチレン基、-CO-CH2-基、-O-CH2-
基または-S-CH2-基を示し、Ｂは低級アルキレン基を示
し、ｎは１乃至３を示す。）で表わされる新規なラクタ
ム化合物およびその薬理上許容される塩に関するもので
ある。
基または複素環基を示し、R2およびR4は同一または異な
つて水素原子またはカルボキシ基の保護基を示し、R3は
アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリー
ル基、複素環アルキル基または複素環基を示し、Ａは単
結合、メチレン基、エチレン基、-CO-CH2-基、-O-CH2-
基または-S-CH2-基を示し、Ｂは低級アルキレン基を示
し、ｎは１乃至３を示す。）で表わされる新規なラクタ
ム化合物およびその薬理上許容される塩に関するもので
ある。
前記一般式〔Ｉ〕で表わされる化合物は、星印(*)で表
わされる位置に不斉炭素原子を含有するので、光学的に
純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体のラセ
ミ体またはジアステレオ異性体の混合物が存在し得る。
本発明はこれら立体異性体のいずれの形態も包含するこ
とができる。
わされる位置に不斉炭素原子を含有するので、光学的に
純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体のラセ
ミ体またはジアステレオ異性体の混合物が存在し得る。
本発明はこれら立体異性体のいずれの形態も包含するこ
とができる。
次に、前記一般式〔Ｉ〕中の置換基R1,R2,R3,R4，Ａお
よびＢについて具体的に説明する。
よびＢについて具体的に説明する。
R1におけるアルキル基としては、炭素数１乃至８個のア
ルキル基であり、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブ
チル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、オクチル等
であり、シクロアルキル基としては炭素数５乃至７個の
例えばシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘ
プチル等であり、アリール基としては例えばフエニル、
１−ナフチルまたは２−ナフチル等であり、複素環基と
しては窒素原子、酸素原子または硫黄原子を１個乃至３
個含有する単環または双環の飽和または不飽和の複素環
基であり、例えばテトラヒドロフラニル、テトラヒドロ
チエニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、フリ
ル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリ
ル、イソオキサゾリル、ピリジル、キノリル、イソキノ
リル、インドリル等があげられる。上記R1のアルキル
基、シクロアルキル基、アリール基または複素環基は置
換基を有してもよく、そのような置換基としては、炭素
数１乃至４個の低級アルキル基（R1そのものがアルキル
基である場合を除いて、例えばメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert
−ブチル等）、アラルキル基（例えばベンジル、フエネ
チル等）、アリール基（例えばフエニル、ナフチル
等）、ヒドロキシ基、炭素数１乃至４個の低級アルコキ
シ基（例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ等）、アラ
ルキルオキシ基（例えばベンジルオキシ等）、アリール
オキシ基（例えばフエノキシ等）、ハロゲン原子（例え
ばフッ素、塩素、臭素等）、ニトロ基、シアノ基、カル
ボキシ基、アルコキシカルボニル基（例えばメトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル等）、アミノ基、モノ低
級アルキルアミノ基（例えばモノメチルアミノ、モノエ
チルアミノ等）、ジアルキルアミノ基（例えばジメチル
アミノ、ジエチルアミノ等）、アシルアミノ基（例えば
アセトアミノ、ベンズアミノ等）、カルバモイル基、N,
N−ジアルキルカルバモイル基（例えばN,N−ジメチルカ
ルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル等）、炭素数
１乃至４個の低級アルキルチオ基（例えばメチルチオ、
エチルチオ等）、アリールチオ基（例えばフエニルチオ
等）、炭素数１乃至４個の低級アルキルスルホニル基
（例えばメタンスルホニル、エタンスルホニル等）、ア
リールスルホニル基（例えばベンゼンスルホニル等）が
あげられ、これらの置換基は同一または組合わされて１
乃至３個置換されていてもよい。
ルキル基であり、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブ
チル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、オクチル等
であり、シクロアルキル基としては炭素数５乃至７個の
例えばシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘ
プチル等であり、アリール基としては例えばフエニル、
１−ナフチルまたは２−ナフチル等であり、複素環基と
しては窒素原子、酸素原子または硫黄原子を１個乃至３
個含有する単環または双環の飽和または不飽和の複素環
基であり、例えばテトラヒドロフラニル、テトラヒドロ
チエニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、フリ
ル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリ
ル、イソオキサゾリル、ピリジル、キノリル、イソキノ
リル、インドリル等があげられる。上記R1のアルキル
基、シクロアルキル基、アリール基または複素環基は置
換基を有してもよく、そのような置換基としては、炭素
数１乃至４個の低級アルキル基（R1そのものがアルキル
基である場合を除いて、例えばメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert
−ブチル等）、アラルキル基（例えばベンジル、フエネ
チル等）、アリール基（例えばフエニル、ナフチル
等）、ヒドロキシ基、炭素数１乃至４個の低級アルコキ
シ基（例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ等）、アラ
ルキルオキシ基（例えばベンジルオキシ等）、アリール
オキシ基（例えばフエノキシ等）、ハロゲン原子（例え
ばフッ素、塩素、臭素等）、ニトロ基、シアノ基、カル
ボキシ基、アルコキシカルボニル基（例えばメトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル等）、アミノ基、モノ低
級アルキルアミノ基（例えばモノメチルアミノ、モノエ
チルアミノ等）、ジアルキルアミノ基（例えばジメチル
アミノ、ジエチルアミノ等）、アシルアミノ基（例えば
アセトアミノ、ベンズアミノ等）、カルバモイル基、N,
N−ジアルキルカルバモイル基（例えばN,N−ジメチルカ
ルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル等）、炭素数
１乃至４個の低級アルキルチオ基（例えばメチルチオ、
エチルチオ等）、アリールチオ基（例えばフエニルチオ
等）、炭素数１乃至４個の低級アルキルスルホニル基
（例えばメタンスルホニル、エタンスルホニル等）、ア
リールスルホニル基（例えばベンゼンスルホニル等）が
あげられ、これらの置換基は同一または組合わされて１
乃至３個置換されていてもよい。
R2およびR4におけるカルボン酸の保護基としては、有機
合成化学において一般に広く知られている保護基である
かまたは薬理学的に生体内においてカルボキシ基に変換
し得るエステル残基のことである。そのような保護基と
しては炭素数１乃至６個のアルキル基（例えばメチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル
等）、アラルキル基（例えばベンジル、ジフエニルメチ
ル、１−インダニル、２−インダニル、１−（1,2,3,4
−テトラヒドロナフチル）、２−（1,2,3,4−テトラヒ
ドロナフチル）、フタリジル等）、アリール基（例えば
フエニル等）、シリル基（例えばトリメチルシリル、te
rt−ブチルジメチルシリル等）があげられる。上記保護
基には、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキ
シ、アシルオキシ、オキソ、カルボキシ、アルコキシカ
ルボニル、アルコキシカルボニルオキシ、アシルアミ
ノ、ニトロ、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジ
アルキルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキ
ルスルホニル、アリールスルホニル、２−オキソ−1,3
−ジオキソレン−４−イル基等の置換基が存在してもよ
く、これらの置換基は同一または組合わされて１乃至３
個置換されていてもよい。そのような置換基の例として
は例えばハロゲンにおいては2,2,2−トリクロルエチ
ル、２−ヨードエチル等、ヒドロキシにおいては２−ヒ
ドロキシエチル、2,3−ジヒドロキシプロピル等、アル
コキシにおいてはメトキシメチル、２−メトキシエトキ
シメチル、ｐ−メトキシベンジル等、アシルオキシにお
いてはアセトキシメチル、１−アセトキシエチル、ピバ
ロイルオキシメチル等、オキソにおいてはフエナシル
等、アルコキシカルボニルにおいてはメトキシカルボニ
ルメチル等、アルコキシカルボニルオキシにおいてはエ
トキシカルボニルオキシメチル、１−（エトキシカルボ
ニルオキシ）エチル等、ニトロにおいてはｐ−ニトロベ
ンジル等、シアノにおいてはシアノエチル等、アルキル
チオにおいてはメチルチオメチル、エチルチオメチル
等、アリールチオにおいてはフエニルチオメチル等、ア
ルキルスルホニルにおいてはメタンスルホニルエチル
等、アリールスルホニルにおいてはベンゼンスルホニル
エチル等、２−オキソ−1,3−ジオキソレン−４−イル
においては、（５−メチル−２−オキソ、−1,3−ジオ
キソレン−４−イル）メチル、（５−フエニル−２−オ
キソ−1,3−ジオキソレン−４−イル）メチル等があげ
られる。これらカルボン酸の保護基は、保護の目的を達
する限りこの発明の要旨を変更することなく広範な変化
が可能である。
合成化学において一般に広く知られている保護基である
かまたは薬理学的に生体内においてカルボキシ基に変換
し得るエステル残基のことである。そのような保護基と
しては炭素数１乃至６個のアルキル基（例えばメチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル
等）、アラルキル基（例えばベンジル、ジフエニルメチ
ル、１−インダニル、２−インダニル、１−（1,2,3,4
−テトラヒドロナフチル）、２−（1,2,3,4−テトラヒ
ドロナフチル）、フタリジル等）、アリール基（例えば
フエニル等）、シリル基（例えばトリメチルシリル、te
rt−ブチルジメチルシリル等）があげられる。上記保護
基には、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキ
シ、アシルオキシ、オキソ、カルボキシ、アルコキシカ
ルボニル、アルコキシカルボニルオキシ、アシルアミ
ノ、ニトロ、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジ
アルキルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキ
ルスルホニル、アリールスルホニル、２−オキソ−1,3
−ジオキソレン−４−イル基等の置換基が存在してもよ
く、これらの置換基は同一または組合わされて１乃至３
個置換されていてもよい。そのような置換基の例として
は例えばハロゲンにおいては2,2,2−トリクロルエチ
ル、２−ヨードエチル等、ヒドロキシにおいては２−ヒ
ドロキシエチル、2,3−ジヒドロキシプロピル等、アル
コキシにおいてはメトキシメチル、２−メトキシエトキ
シメチル、ｐ−メトキシベンジル等、アシルオキシにお
いてはアセトキシメチル、１−アセトキシエチル、ピバ
ロイルオキシメチル等、オキソにおいてはフエナシル
等、アルコキシカルボニルにおいてはメトキシカルボニ
ルメチル等、アルコキシカルボニルオキシにおいてはエ
トキシカルボニルオキシメチル、１−（エトキシカルボ
ニルオキシ）エチル等、ニトロにおいてはｐ−ニトロベ
ンジル等、シアノにおいてはシアノエチル等、アルキル
チオにおいてはメチルチオメチル、エチルチオメチル
等、アリールチオにおいてはフエニルチオメチル等、ア
ルキルスルホニルにおいてはメタンスルホニルエチル
等、アリールスルホニルにおいてはベンゼンスルホニル
エチル等、２−オキソ−1,3−ジオキソレン−４−イル
においては、（５−メチル−２−オキソ、−1,3−ジオ
キソレン−４−イル）メチル、（５−フエニル−２−オ
キソ−1,3−ジオキソレン−４−イル）メチル等があげ
られる。これらカルボン酸の保護基は、保護の目的を達
する限りこの発明の要旨を変更することなく広範な変化
が可能である。
R3におけるアルキル基としては炭素数１乃至８個のアル
キル基であり、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチ
ル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、オクチル等で
あり、シクロアルキル基としては炭素数５乃至７個の例
えばシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプ
チル等であり、アラルキル基としては例えばベンジル、
フエネチル等であり、アリール基としては例えばフエニ
ル、１−ナフチルまたは２−ナフチルであり、複素環ア
ルキル基および複素環基における複素環基としては窒素
原子、酸素原子または硫黄原子を１個乃至３個含有する
単環または双環の飽和または不飽和の複素環基であり、
例えばテトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、
テトラヒドロピラニル、モルホリニル、フリル、チエニ
ル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオ
キサゾリル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、イン
ドリル等があげられる。複素環アルキル基の複素環基は
上記のものと同意義を示し、そのアルキル部分は複素環
とラクタム環との間にあるアルキレン基であり、そのよ
うな基としてはメチレン、エチレン、エチリデン、プロ
ピリデン等の炭素数１乃至３個の低級アルキレン基があ
げられる。
キル基であり、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチ
ル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、オクチル等で
あり、シクロアルキル基としては炭素数５乃至７個の例
えばシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプ
チル等であり、アラルキル基としては例えばベンジル、
フエネチル等であり、アリール基としては例えばフエニ
ル、１−ナフチルまたは２−ナフチルであり、複素環ア
ルキル基および複素環基における複素環基としては窒素
原子、酸素原子または硫黄原子を１個乃至３個含有する
単環または双環の飽和または不飽和の複素環基であり、
例えばテトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、
テトラヒドロピラニル、モルホリニル、フリル、チエニ
ル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオ
キサゾリル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、イン
ドリル等があげられる。複素環アルキル基の複素環基は
上記のものと同意義を示し、そのアルキル部分は複素環
とラクタム環との間にあるアルキレン基であり、そのよ
うな基としてはメチレン、エチレン、エチリデン、プロ
ピリデン等の炭素数１乃至３個の低級アルキレン基があ
げられる。
上記R3のアルキル基、シクロアルキル基、アラルキル
基、アリール基、複素環基または複素環アルキル基は、
置換基を有してもよく、そのような置換基としては、前
述したR1におけるものと同意義を有するものがあげら
れ、これらの置換基は同一または組合わされて１乃至３
個置換されていてもよい。
基、アリール基、複素環基または複素環アルキル基は、
置換基を有してもよく、そのような置換基としては、前
述したR1におけるものと同意義を有するものがあげら
れ、これらの置換基は同一または組合わされて１乃至３
個置換されていてもよい。
前記一般式〔Ｉ〕における好適な化合物としては、R1-A
-基がｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、イソペ
ンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソオクチル、
ｎ−オクチル、ｎ−ノニルのような炭素数４乃至９個を
有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、２−シク
ロペンチルエチル、２−シクロヘキシルエチルのような
五員若しくは六員シクロアルキルエチル基、ベンジル、
フエネチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチ
ル、１−ナフチルエチル、２−ナフチルエチルのような
炭素数７乃至１２個を有するアラルキル基、フエノキシ
メチル基、フエニルチオメチル基、２−（チオフエン−
２−イル）エチル基、２−（イミダゾール−２−イル）
エチル基、２−（チアゾール−２−イル）エチル基であ
り、 R2が水素原子、またはメチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチ
ル、ｎ−ヘキシルのような炭素数１乃至６個を有する直
鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、ベンジルのような
アラルキル基、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメ
チル、フタリジル、１−（エトキシカルボニルオキシ）
エチル、（５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソレ
ン−４−イル）メチルのような生体内で容易にカルボキ
シ基に変換し得る保護基であり、R3がメチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチ
ル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−
ヘキシルのような炭素数１乃至６個を有する直鎖状若し
くは分枝鎖状のアルキル基、シクロペンチル、シクロヘ
キシルのような五員若しくは六員シクロアルキル基、ベ
ンジル、１−ナフチルメチルのような炭素数７乃至１１
個を有するアラルキル基、フエニル、ｐ−フルオロフエ
ニル、１−ナフチル、２−ナフチルのようなアリール
基、イミダゾール−２−イルメチル、インドール−２−
イルメチルのような複素環メチル基、２−チエニル、３
−チエニル、２−フリル、３−フリル、２−チアゾリ
ル、２−ピリジル、３−ピリジルのような複素環基であ
り、Ｂがメチレン基であり、 R4が水素原子、tert−ブチル、メトキシメチル、2,2,2
−トリクロルエチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジ
ル、ジフエニルメチルのような有機合成化学において使
用するカルボキシ基の保護基またはアセトキシメチル、
ピバロイルオキシメチル、１−（エトキシカルボニルオ
キシ）エチル、フタリジル、（５−メチル−２−オキソ
−1,3−ジオキソレン−４−イル）メチルのような生体
内で容易にカルボキシ基に変換し得る保護基であり、ｎ
が２または３である化合物をあげることができる。
-基がｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、イソペ
ンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソオクチル、
ｎ−オクチル、ｎ−ノニルのような炭素数４乃至９個を
有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、２−シク
ロペンチルエチル、２−シクロヘキシルエチルのような
五員若しくは六員シクロアルキルエチル基、ベンジル、
フエネチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチ
ル、１−ナフチルエチル、２−ナフチルエチルのような
炭素数７乃至１２個を有するアラルキル基、フエノキシ
メチル基、フエニルチオメチル基、２−（チオフエン−
２−イル）エチル基、２−（イミダゾール−２−イル）
エチル基、２−（チアゾール−２−イル）エチル基であ
り、 R2が水素原子、またはメチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチ
ル、ｎ−ヘキシルのような炭素数１乃至６個を有する直
鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、ベンジルのような
アラルキル基、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメ
チル、フタリジル、１−（エトキシカルボニルオキシ）
エチル、（５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソレ
ン−４−イル）メチルのような生体内で容易にカルボキ
シ基に変換し得る保護基であり、R3がメチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチ
ル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−
ヘキシルのような炭素数１乃至６個を有する直鎖状若し
くは分枝鎖状のアルキル基、シクロペンチル、シクロヘ
キシルのような五員若しくは六員シクロアルキル基、ベ
ンジル、１−ナフチルメチルのような炭素数７乃至１１
個を有するアラルキル基、フエニル、ｐ−フルオロフエ
ニル、１−ナフチル、２−ナフチルのようなアリール
基、イミダゾール−２−イルメチル、インドール−２−
イルメチルのような複素環メチル基、２−チエニル、３
−チエニル、２−フリル、３−フリル、２−チアゾリ
ル、２−ピリジル、３−ピリジルのような複素環基であ
り、Ｂがメチレン基であり、 R4が水素原子、tert−ブチル、メトキシメチル、2,2,2
−トリクロルエチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジ
ル、ジフエニルメチルのような有機合成化学において使
用するカルボキシ基の保護基またはアセトキシメチル、
ピバロイルオキシメチル、１−（エトキシカルボニルオ
キシ）エチル、フタリジル、（５−メチル−２−オキソ
−1,3−ジオキソレン−４−イル）メチルのような生体
内で容易にカルボキシ基に変換し得る保護基であり、ｎ
が２または３である化合物をあげることができる。
このような本発明の新規化合物〔Ｉ〕は、常法に従つ
て、酸または塩基で処理することにより、薬理上許容し
得る塩に変えることができる。このような酸付加塩の例
としては、無機酸、例えばハロゲン化水素酸（例えば塩
酸、臭化水素酸等）、硫酸、リン酸および硝酸等の塩、
および有機酸（例えばシユウ酸、マレイン酸、フマル
酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸およびベンゼ
ンスルホン酸等）などによる付加塩があげられる。また
塩基による塩としては、アルカリ金属水酸化物（例えば
カ性ソーダ、水酸化カリウム等）、アルカリ土類金属水
酸化物（例えば水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム
等）、水酸化アンモニウム、水酸化アルミニウムおよび
有機塩基（例えばトリエチルアミン、ジシクロヘキシル
アミン、シンコニン、グアニジン、キニーネ等）、塩基
性アミノ酸（例えばリジン、アルギニン等）などによる
塩があげられる。
て、酸または塩基で処理することにより、薬理上許容し
得る塩に変えることができる。このような酸付加塩の例
としては、無機酸、例えばハロゲン化水素酸（例えば塩
酸、臭化水素酸等）、硫酸、リン酸および硝酸等の塩、
および有機酸（例えばシユウ酸、マレイン酸、フマル
酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸およびベンゼ
ンスルホン酸等）などによる付加塩があげられる。また
塩基による塩としては、アルカリ金属水酸化物（例えば
カ性ソーダ、水酸化カリウム等）、アルカリ土類金属水
酸化物（例えば水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム
等）、水酸化アンモニウム、水酸化アルミニウムおよび
有機塩基（例えばトリエチルアミン、ジシクロヘキシル
アミン、シンコニン、グアニジン、キニーネ等）、塩基
性アミノ酸（例えばリジン、アルギニン等）などによる
塩があげられる。
本発明の前記一般式〔Ｉ〕で表わされる具体的化合物と
して、以下に記載する化合物を例示することができる。
して、以下に記載する化合物を例示することができる。
本発明の化合物〔Ｉ〕は、一般式 （式中、R3,R4，Ｂおよびｎは前述したものと同意義を
示す。）を有する化合物と一般式 （式中、R1,R2およびＡは前述したものと同意義を示
し、Ｘはハロゲン原子またはスルホニルオキシ基を示
す。）を有する化合物とを縮合させるか、または前記化
合物〔II〕と一般式 （式中、R1,R2およびＡは前述したものと同意義を示
す。）を有する化合物とを還元的に縮合させることによ
り製造することができる。
示す。）を有する化合物と一般式 （式中、R1,R2およびＡは前述したものと同意義を示
し、Ｘはハロゲン原子またはスルホニルオキシ基を示
す。）を有する化合物とを縮合させるか、または前記化
合物〔II〕と一般式 （式中、R1,R2およびＡは前述したものと同意義を示
す。）を有する化合物とを還元的に縮合させることによ
り製造することができる。
一般式〔III〕におけるＸのハロゲン原子としては塩
素、臭素および沃素があげられ、スルホニルオキシ基と
してはメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキ
シ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等のような置
換されているかまたは置換されていない低級アルカンス
ルホニルオキシ基およびベンゼンスルホニルオキシ、ｐ
−トルエンスルホニルオキシ、ｐ−（またはｏ−または
ｍ−）ニトロベンゼンスルホニルオキシ、2,4−ジニト
ロベンゼンスルホニルオキシ、４−クロル−３−ニトロ
ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−ブロムベンゼンスルホ
ニルオキシ、ｐ−クロルベンゼンスルホニルオキシ、2,
5−ジクロルベンゼンスルホニルオキシ等の置換されて
いるかまたは置換されていない芳香族スルホニルオキシ
基があげられる。
素、臭素および沃素があげられ、スルホニルオキシ基と
してはメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキ
シ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等のような置
換されているかまたは置換されていない低級アルカンス
ルホニルオキシ基およびベンゼンスルホニルオキシ、ｐ
−トルエンスルホニルオキシ、ｐ−（またはｏ−または
ｍ−）ニトロベンゼンスルホニルオキシ、2,4−ジニト
ロベンゼンスルホニルオキシ、４−クロル−３−ニトロ
ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−ブロムベンゼンスルホ
ニルオキシ、ｐ−クロルベンゼンスルホニルオキシ、2,
5−ジクロルベンゼンスルホニルオキシ等の置換されて
いるかまたは置換されていない芳香族スルホニルオキシ
基があげられる。
化合物〔II〕と化合物〔III〕との縮合反応は、本反応
を阻害しない適当な溶媒中、塩基の存在下に行なわれ
る。溶媒としては、ヘキサン、ベンゼンのような炭化水
素類、ジクロルメタン、1,2−ジクロルエタンのような
ハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンのようなエーテル類、酢酸エチルのようなエステル
類、アセトンのようなケトン類、N,N−ジメチルホルム
アミド、N,N−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２
−ピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミドのようなア
ミド類、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等があ
げられる。使用される塩基としては特に限定はないが、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム等のア
ルカリ若しくはアルカリ土類金属炭酸塩、重曹、重炭酸
カリウム等のアルカリ金属重炭酸塩、フッ化カリウム、
フッ化セシウム等の金属フッ化物、水素化ナトリウム、
水素化リチウム等の水素化アルカリ金属、トリエチルア
ミン、ピリジン、ピコリン、テトラエチルアンモニウム
ヒドロキシド等の有機塩基があげられる。またテトラｎ
−ブチルアンモニウムブロマイド、ベンジルトリエチル
アンモニウムヨーダイド等のような相間移動触媒を用
い、ジクロルメタン、クロロホルム等のような水に不溶
の溶媒と水との二層系において本反応を行なう時には、
カ性ソーダ、カ性カリのような水酸化アルカリ金属を使
うこともできる。反応温度は通常０〜１２０℃で行わ
れ、反応時間は溶媒、塩基の種類等によつて異なるが、
通常は１時間乃至５日間である。反応終了後、本反応の
目的化合物は常法に従つて反応混合物より採取すること
ができる。例えば反応混合物に酢酸エチルのような有機
溶媒を加え、有機溶媒層を水で洗浄し、乾燥後、溶媒を
留去することにより得ることができ、必要ならば再結
晶、カラムクロマトグラフイー等で精製できる。
を阻害しない適当な溶媒中、塩基の存在下に行なわれ
る。溶媒としては、ヘキサン、ベンゼンのような炭化水
素類、ジクロルメタン、1,2−ジクロルエタンのような
ハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンのようなエーテル類、酢酸エチルのようなエステル
類、アセトンのようなケトン類、N,N−ジメチルホルム
アミド、N,N−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２
−ピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミドのようなア
ミド類、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等があ
げられる。使用される塩基としては特に限定はないが、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム等のア
ルカリ若しくはアルカリ土類金属炭酸塩、重曹、重炭酸
カリウム等のアルカリ金属重炭酸塩、フッ化カリウム、
フッ化セシウム等の金属フッ化物、水素化ナトリウム、
水素化リチウム等の水素化アルカリ金属、トリエチルア
ミン、ピリジン、ピコリン、テトラエチルアンモニウム
ヒドロキシド等の有機塩基があげられる。またテトラｎ
−ブチルアンモニウムブロマイド、ベンジルトリエチル
アンモニウムヨーダイド等のような相間移動触媒を用
い、ジクロルメタン、クロロホルム等のような水に不溶
の溶媒と水との二層系において本反応を行なう時には、
カ性ソーダ、カ性カリのような水酸化アルカリ金属を使
うこともできる。反応温度は通常０〜１２０℃で行わ
れ、反応時間は溶媒、塩基の種類等によつて異なるが、
通常は１時間乃至５日間である。反応終了後、本反応の
目的化合物は常法に従つて反応混合物より採取すること
ができる。例えば反応混合物に酢酸エチルのような有機
溶媒を加え、有機溶媒層を水で洗浄し、乾燥後、溶媒を
留去することにより得ることができ、必要ならば再結
晶、カラムクロマトグラフイー等で精製できる。
化合物〔II〕と化合物〔IV〕との反応における還元的条
件としては、例えば白金、パラジウム、ラネーニツケ
ル、ロジウム等の金属やそれらとの任意の担体との混合
物を触媒とする接触還元、例えば水素化硼素リチウム、
水素化シアノ硼素ナトリウム、水素化硼素ナトリウム、
水素化硼素カリウム等の水素化金属類による還元、金属
ナトリウム、金属マグネシウム等とメタノール、エタノ
ール等のアルコール類による還元、鉄、亜鉛等の金属と
塩酸、酢酸等の酸による還元等の反応条件をあげること
ができる。上記反応は通常水または有機溶媒（例えばメ
タノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジエチル
エーテル、ジオキサン、ジクロルメタン、クロロホル
ム、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド、酢酸等）の存在下に行
なわれ、反応温度は還元手段により異なるが、一般には
−20〜100℃程度が好ましい。本反応は常圧で充分目的
を達成できるが、場合によつては加圧あるいは減圧下に
反応を行なつてもよい。
件としては、例えば白金、パラジウム、ラネーニツケ
ル、ロジウム等の金属やそれらとの任意の担体との混合
物を触媒とする接触還元、例えば水素化硼素リチウム、
水素化シアノ硼素ナトリウム、水素化硼素ナトリウム、
水素化硼素カリウム等の水素化金属類による還元、金属
ナトリウム、金属マグネシウム等とメタノール、エタノ
ール等のアルコール類による還元、鉄、亜鉛等の金属と
塩酸、酢酸等の酸による還元等の反応条件をあげること
ができる。上記反応は通常水または有機溶媒（例えばメ
タノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジエチル
エーテル、ジオキサン、ジクロルメタン、クロロホル
ム、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド、酢酸等）の存在下に行
なわれ、反応温度は還元手段により異なるが、一般には
−20〜100℃程度が好ましい。本反応は常圧で充分目的
を達成できるが、場合によつては加圧あるいは減圧下に
反応を行なつてもよい。
このようにして製造される化合物〔Ｉ〕の内、R2がエス
テル残基、R4が水素原子または塩で示されるモノエステ
ルモノカルボン酸化合物およびR2,R4が共に水素原子ま
たは塩であるジカルボン酸は医薬品上重要な化合物であ
る。上記のモノエステルモノカルボン酸化合物はR2およ
びR4がともにエステル残基である一般式〔Ｉ〕で示され
るジエステル化合物の選択的なエステル残基R4の脱保護
により製造できるか、または一般式〔II〕においてR4が
水素原子であるアミノ酸化合物とケトエステル〔IV〕
（R2はエステル残基）との還元的縮合反応により製造で
きる。
テル残基、R4が水素原子または塩で示されるモノエステ
ルモノカルボン酸化合物およびR2,R4が共に水素原子ま
たは塩であるジカルボン酸は医薬品上重要な化合物であ
る。上記のモノエステルモノカルボン酸化合物はR2およ
びR4がともにエステル残基である一般式〔Ｉ〕で示され
るジエステル化合物の選択的なエステル残基R4の脱保護
により製造できるか、または一般式〔II〕においてR4が
水素原子であるアミノ酸化合物とケトエステル〔IV〕
（R2はエステル残基）との還元的縮合反応により製造で
きる。
また、上記のR2およびR4が共に水素原子であるジカルボ
ン酸化合物は、上記の反応によつて得られるジエステル
化合物またはモノエステル化合物〔Ｉ〕を常法に従つ
て、酸または塩基による加水分解、還元的方法によるエ
ステル残基の除去あるいはテトラキストリフエニルホス
フインパラジウム(O)によるアリルエステル中のアリル
基の除去等によつても製造することができる。その反応
条件は後述する化合物〔VIII〕におけるカルボン酸の保
護基R5の脱保護の場合と同様である。
ン酸化合物は、上記の反応によつて得られるジエステル
化合物またはモノエステル化合物〔Ｉ〕を常法に従つ
て、酸または塩基による加水分解、還元的方法によるエ
ステル残基の除去あるいはテトラキストリフエニルホス
フインパラジウム(O)によるアリルエステル中のアリル
基の除去等によつても製造することができる。その反応
条件は後述する化合物〔VIII〕におけるカルボン酸の保
護基R5の脱保護の場合と同様である。
一般式〔II〕で表わされる原料化合物は、例えば次に示
す反応により製造できる。
す反応により製造できる。
（上記式中、R3,R4，Ｂ，ｎおよびＸは前述と同意義を
示し、R5はカルボキシ保護基を示す。）上記式中、R5で
表わされるカルボン酸の保護基は有機合成化学で一般に
よく知られているエステル残基のことであり、例えばメ
チル、アリル、メトキシメチル、メチルチオメチル、メ
トキシエトキシメチル、ベンジルオキシメチル、フエナ
シル、ｐ−ブロムフエナシル、Ｎ−フタルイミドメチル
等のメチルおよび置換基を有するメチル基、エチル、2,
2,2−トリクロルエチル、２−ヨードエチル、２−トリ
メチルシリルエチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）
エチル、tert−ブチル等の置換基を有してもよい低級ア
ルキル基、ベンジル、ジフエニルメチル、ｐ−メトキシ
ベンジル、ｐ−ニトロベンジル等の置換基を有してもよ
いベンジル基およびトリメチルシリル、tert−ブチルジ
メチルシリル等のシリル基などがあげられる。これらカ
ルボン酸の保護基は、保護の目的を達する限り、何ら制
限するものではない。
示し、R5はカルボキシ保護基を示す。）上記式中、R5で
表わされるカルボン酸の保護基は有機合成化学で一般に
よく知られているエステル残基のことであり、例えばメ
チル、アリル、メトキシメチル、メチルチオメチル、メ
トキシエトキシメチル、ベンジルオキシメチル、フエナ
シル、ｐ−ブロムフエナシル、Ｎ−フタルイミドメチル
等のメチルおよび置換基を有するメチル基、エチル、2,
2,2−トリクロルエチル、２−ヨードエチル、２−トリ
メチルシリルエチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）
エチル、tert−ブチル等の置換基を有してもよい低級ア
ルキル基、ベンジル、ジフエニルメチル、ｐ−メトキシ
ベンジル、ｐ−ニトロベンジル等の置換基を有してもよ
いベンジル基およびトリメチルシリル、tert−ブチルジ
メチルシリル等のシリル基などがあげられる。これらカ
ルボン酸の保護基は、保護の目的を達する限り、何ら制
限するものではない。
工程Ａにおける化合物〔Ｖ〕とアセトニトリル誘導体
〔VI〕とのＣ−アルキル化による縮合は、適当な溶媒
中、塩基存在下に行なわれる。溶媒としては、ヘキサ
ン、ベンゼンのような炭化水素類、ジクロルメタンのよ
うなハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンのようなエーテル類、酢酸エチルのようなエステ
ル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセ
トアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチル
ホスホルアミドのようなアミド類等があげられるが、本
反応を阻害しない溶媒なら制限はない。塩基としては、
水素化ナトリウム、水素化リチウム、水素化カリウム等
の水素化アルカリ金属、ｎ−ブチルリチウム等のアルキ
ルアルカリ金属、リチウムジイソプロピルアミド、リチ
ウムジシクロヘキシルアミド、リチウムビス（トリメチ
ルシリル）アミド等のアルカリ金属アミド類、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、トリエ
チルアミン、トリエチレンジアミン、1,5−ジアザビシ
クロ〔4.3.0〕−５−ノネン(DBN)、1,8−ジアザビシク
ロ〔5.4.0〕−７−ウンデセン(DBU)等のアミン類があげ
られる。またテトラｎ−ブチルアンモニウムブロマイ
ド、ベンジルトリエチルアンモニウムヨーダイド等のよ
うな相間移動触媒を用い、ジクロルメタン、クロロホル
ム等のような水に不溶の溶媒と水系の二相系において本
反応を行なう時には、カ性ソーダ、カ性カリのような水
酸化アルカリ金属を使うこともできる。反応温度および
時間は、溶媒、塩基の種類により異なるが、通常−20℃
乃至100℃、３０分乃至一昼夜である。反応終了後、本
反応の目的化合物は常法に従つて反応混合物より採取で
きる。例えば反応混合物に酢酸エチルのような有機溶媒
を加え、有機溶媒層を水洗後、乾燥し、溶媒を留去する
ことにより得ることができ、必要なら再結晶、カラムク
ロマトグラフイー等で精製できる。
〔VI〕とのＣ−アルキル化による縮合は、適当な溶媒
中、塩基存在下に行なわれる。溶媒としては、ヘキサ
ン、ベンゼンのような炭化水素類、ジクロルメタンのよ
うなハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンのようなエーテル類、酢酸エチルのようなエステ
ル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセ
トアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチル
ホスホルアミドのようなアミド類等があげられるが、本
反応を阻害しない溶媒なら制限はない。塩基としては、
水素化ナトリウム、水素化リチウム、水素化カリウム等
の水素化アルカリ金属、ｎ−ブチルリチウム等のアルキ
ルアルカリ金属、リチウムジイソプロピルアミド、リチ
ウムジシクロヘキシルアミド、リチウムビス（トリメチ
ルシリル）アミド等のアルカリ金属アミド類、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、トリエ
チルアミン、トリエチレンジアミン、1,5−ジアザビシ
クロ〔4.3.0〕−５−ノネン(DBN)、1,8−ジアザビシク
ロ〔5.4.0〕−７−ウンデセン(DBU)等のアミン類があげ
られる。またテトラｎ−ブチルアンモニウムブロマイ
ド、ベンジルトリエチルアンモニウムヨーダイド等のよ
うな相間移動触媒を用い、ジクロルメタン、クロロホル
ム等のような水に不溶の溶媒と水系の二相系において本
反応を行なう時には、カ性ソーダ、カ性カリのような水
酸化アルカリ金属を使うこともできる。反応温度および
時間は、溶媒、塩基の種類により異なるが、通常−20℃
乃至100℃、３０分乃至一昼夜である。反応終了後、本
反応の目的化合物は常法に従つて反応混合物より採取で
きる。例えば反応混合物に酢酸エチルのような有機溶媒
を加え、有機溶媒層を水洗後、乾燥し、溶媒を留去する
ことにより得ることができ、必要なら再結晶、カラムク
ロマトグラフイー等で精製できる。
工程Ｂにおけるニトリル化合物〔VII〕のアミノ化合物
〔VIII〕への還元は、すでに述べた化合物〔II〕と化合
物〔IV〕との縮合反応における還元条件と同様の方法に
より行われる。生成物〔VIII〕は再結晶、カラムクロマ
ト、有機酸または無機酸との塩にする方法により精製で
きる。
〔VIII〕への還元は、すでに述べた化合物〔II〕と化合
物〔IV〕との縮合反応における還元条件と同様の方法に
より行われる。生成物〔VIII〕は再結晶、カラムクロマ
ト、有機酸または無機酸との塩にする方法により精製で
きる。
工程Ｃにおける化合物〔VIII〕のカルボキシ保護基R5の
除去は、無機合成化学でよく知られている方法であり、
例えば水酸化リチウム、カ性ソーダ、水酸化カリウム等
によるアルカリ加水分解による脱保護（例えばR5がメチ
ル、エチル等）、塩酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢
酸、塩化アルミニウム等の酸による脱保護（例えばR5が
メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、tert−ブチ
ル、ジフエニルメチル、ｐ−メトキシベンジル、トリメ
チルシリル、tert−ブチルジメチルシリル等）、接触還
元による脱保護（例えばR5がベンジル、ｐ−ニトロベン
ジル等）、亜鉛末−酸による還元による脱保護（例えば
R5が2,2,2−トリクロルエチル、２−ヨードエチル、フ
エナシル、ｐ−ブロムフエナシル等）、テトラキス（ト
リフエニルホスフイン）パラジウム(O)を触媒とする脱
保護（例えばR5がアリル等）などがあげられる。使用さ
れる溶媒は脱保護方法により異なるが、水、酢酸、ギ酸
等の酸類、メタノール、エタノール等のアルコール類、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、アニソール等のエー
テル類、アセトン等のケトン類、ジクロルメタン、クロ
ロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエ
ン等の炭化水素類等が用いられる。反応温度および反応
時間は脱保護方法により異なるが、一般に−10℃乃至10
0℃、３０分乃至一昼夜である。製造されるアミノ酸〔I
X〕は等電点沈澱法、再結晶、カラムクロマトグラフイ
ー等で精製できる。
除去は、無機合成化学でよく知られている方法であり、
例えば水酸化リチウム、カ性ソーダ、水酸化カリウム等
によるアルカリ加水分解による脱保護（例えばR5がメチ
ル、エチル等）、塩酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢
酸、塩化アルミニウム等の酸による脱保護（例えばR5が
メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、tert−ブチ
ル、ジフエニルメチル、ｐ−メトキシベンジル、トリメ
チルシリル、tert−ブチルジメチルシリル等）、接触還
元による脱保護（例えばR5がベンジル、ｐ−ニトロベン
ジル等）、亜鉛末−酸による還元による脱保護（例えば
R5が2,2,2−トリクロルエチル、２−ヨードエチル、フ
エナシル、ｐ−ブロムフエナシル等）、テトラキス（ト
リフエニルホスフイン）パラジウム(O)を触媒とする脱
保護（例えばR5がアリル等）などがあげられる。使用さ
れる溶媒は脱保護方法により異なるが、水、酢酸、ギ酸
等の酸類、メタノール、エタノール等のアルコール類、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、アニソール等のエー
テル類、アセトン等のケトン類、ジクロルメタン、クロ
ロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエ
ン等の炭化水素類等が用いられる。反応温度および反応
時間は脱保護方法により異なるが、一般に−10℃乃至10
0℃、３０分乃至一昼夜である。製造されるアミノ酸〔I
X〕は等電点沈澱法、再結晶、カラムクロマトグラフイ
ー等で精製できる。
また化合物〔VIII〕の精製が難しい時にはアミノ酸〔I
X〕は次のような方法によつても製造できる。
X〕は次のような方法によつても製造できる。
（上記式中、R3,R5およびｎは前述したものと同意義を
示し、R6はアミノ基の保護基を示す。） 上記式中、R6で表わされるアミノ基の保護基は、有機合
成化学で一般によく知られている保護基であり、例えば
2,2,2−トリクロルエトキシカルボニル、２−ヨードエ
トキシカルボニル、トリメチルシリルエトキシカルボニ
ル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エトキシカルボニ
ル、tert−ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボ
ニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル等のようなアルコキシカルボニル、ホルミル、アセ
チル、ベンゾイル、クロルアセチル、トリフルオロアセ
チル等のアシル基、メトキシメチル、ベンジルオキシメ
チル、ベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、トリチ
ル等の置換メチル基、１−メチル−２−アセチルビニ
ル、１−メチル−２−ベンゾイルビニル等のアシルビニ
ル基およびトリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシ
リル等のシリル基などがあげられるが、これらアミノ基
の保護基は、保護の目的を達する限り何ら制限するもの
ではない。
示し、R6はアミノ基の保護基を示す。） 上記式中、R6で表わされるアミノ基の保護基は、有機合
成化学で一般によく知られている保護基であり、例えば
2,2,2−トリクロルエトキシカルボニル、２−ヨードエ
トキシカルボニル、トリメチルシリルエトキシカルボニ
ル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エトキシカルボニ
ル、tert−ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボ
ニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル等のようなアルコキシカルボニル、ホルミル、アセ
チル、ベンゾイル、クロルアセチル、トリフルオロアセ
チル等のアシル基、メトキシメチル、ベンジルオキシメ
チル、ベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、トリチ
ル等の置換メチル基、１−メチル−２−アセチルビニ
ル、１−メチル−２−ベンゾイルビニル等のアシルビニ
ル基およびトリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシ
リル等のシリル基などがあげられるが、これらアミノ基
の保護基は、保護の目的を達する限り何ら制限するもの
ではない。
本別法は、化合物〔VIII〕中のアミノ基を常法により保
護して、化合物〔XV〕とし、続いて前述した方法により
カルボキシ保護基R5を除去し、つぎにアミノ保護基R6を
常法により除去することにより、アミノ酸〔IX〕が製造
される。この方法は化合物〔XV〕が容易に結晶して精製
しやすい時に有利である。
護して、化合物〔XV〕とし、続いて前述した方法により
カルボキシ保護基R5を除去し、つぎにアミノ保護基R6を
常法により除去することにより、アミノ酸〔IX〕が製造
される。この方法は化合物〔XV〕が容易に結晶して精製
しやすい時に有利である。
工程Ｄにおけるアミノ酸〔IX〕を分子内縮合してラクタ
ム〔Ｘ〕を製造する方法は、ペプチドの化学で広く知ら
れているアミノ基とカルボキシル基のアミド結合への縮
合方法である。一般に本反応はN,N′−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジフエ
ニルホスホリルアジド、シアノリン酸ジエチル、五塩化
リン等の脱水剤の存在下に行なわれる。カルボジイミド
類の脱水剤を使用する際には１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド等を反応系中
に加えると反応は促進される。また例えばピリジン、ピ
コリン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、炭
酸ナトリウム、重曹等のような塩基の存在下に反応をさ
せることもできる。反応は一般に本反応を阻害しない限
りあらゆる溶媒を使用できる（例えば、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロ
リドン、ヘキサメチルホスホルアミド、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、アセトニトリル、メタノール、エタ
ノール、アセトン、ジクロルメタン、クロロホルム、酢
酸エチル、ベンゼン、トルエン等）。生成物は反応系中
から結晶として単離されることもあるが、カラムクロマ
トグラフイー等で精製して得ることもできる。
ム〔Ｘ〕を製造する方法は、ペプチドの化学で広く知ら
れているアミノ基とカルボキシル基のアミド結合への縮
合方法である。一般に本反応はN,N′−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジフエ
ニルホスホリルアジド、シアノリン酸ジエチル、五塩化
リン等の脱水剤の存在下に行なわれる。カルボジイミド
類の脱水剤を使用する際には１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド等を反応系中
に加えると反応は促進される。また例えばピリジン、ピ
コリン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、炭
酸ナトリウム、重曹等のような塩基の存在下に反応をさ
せることもできる。反応は一般に本反応を阻害しない限
りあらゆる溶媒を使用できる（例えば、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロ
リドン、ヘキサメチルホスホルアミド、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、アセトニトリル、メタノール、エタ
ノール、アセトン、ジクロルメタン、クロロホルム、酢
酸エチル、ベンゼン、トルエン等）。生成物は反応系中
から結晶として単離されることもあるが、カラムクロマ
トグラフイー等で精製して得ることもできる。
工程Ｅにおける化合物〔Ｘ〕のブロム化は、ナガサワ
等、ジヤーナル・オブ・メデイシナル・ケミストリー、
１４巻、501頁(1971年）の方法に準じ、五塩化リンと臭
素とを用いて行われる。
等、ジヤーナル・オブ・メデイシナル・ケミストリー、
１４巻、501頁(1971年）の方法に準じ、五塩化リンと臭
素とを用いて行われる。
工程Ｆの化合物〔XI〕における臭素原子をアジド基に変
換する方法は、化合物〔XI〕をジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、アセトニ
トリル等の適当な溶媒中、アジ化ナトリウム、アジ化リ
チウム等のアジ化アルカリ金属と室温乃至１００℃にお
いて、一時間乃至一昼夜攪拌することにより行われる。
生成物〔XII〕は反応液中から酢酸エチル等の溶媒で抽
出し、水洗後、溶媒を留去することにより取りだすこと
ができる。必要ならカラムクロマトグラフイーで精製で
きる。
換する方法は、化合物〔XI〕をジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、アセトニ
トリル等の適当な溶媒中、アジ化ナトリウム、アジ化リ
チウム等のアジ化アルカリ金属と室温乃至１００℃にお
いて、一時間乃至一昼夜攪拌することにより行われる。
生成物〔XII〕は反応液中から酢酸エチル等の溶媒で抽
出し、水洗後、溶媒を留去することにより取りだすこと
ができる。必要ならカラムクロマトグラフイーで精製で
きる。
工程Ｇにおける化合物〔XII〕に対する化合物〔XIII〕
によるＮ−アルキル化は、すでに詳しく述べた工程Ａに
おけるＣ−アルキル化と同様の方法である。生成物〔XI
V〕は反応系中から、酢酸エチル等の適当な溶媒で抽出
し、水洗したのち、溶媒を留去することにより取りださ
れる。必要ならカラムクロマトグラフイーで精製され
る。
によるＮ−アルキル化は、すでに詳しく述べた工程Ａに
おけるＣ−アルキル化と同様の方法である。生成物〔XI
V〕は反応系中から、酢酸エチル等の適当な溶媒で抽出
し、水洗したのち、溶媒を留去することにより取りださ
れる。必要ならカラムクロマトグラフイーで精製され
る。
工程Ｈにおけるアジド基を還元してアミノ基にする方法
は、有機合成化学でよく知られている方法であり、例え
ばパラジウム、白金、ラネーニツケルなどの金属やそれ
らの任意の担体との混合物を触媒とする接触還元、水素
化硼素ナトリウムなどの水素化金属類による還元、1,3
−プロパンジチオールなどのチオール類との反応による
還元等の方法がある。還元反応は通常適当な溶媒；例え
ばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジエ
チルエーテル、ジオキサン、ジクロルメタン、クロロホ
ルム、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミド、酢酸、水等の存在下
に行われ、反応温度は一般に−20〜100℃である。生成
物〔II〕は必要ならばカラムクロマト、有機酸または無
機酸との塩を形成させて精製することができる。
は、有機合成化学でよく知られている方法であり、例え
ばパラジウム、白金、ラネーニツケルなどの金属やそれ
らの任意の担体との混合物を触媒とする接触還元、水素
化硼素ナトリウムなどの水素化金属類による還元、1,3
−プロパンジチオールなどのチオール類との反応による
還元等の方法がある。還元反応は通常適当な溶媒；例え
ばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジエ
チルエーテル、ジオキサン、ジクロルメタン、クロロホ
ルム、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミド、酢酸、水等の存在下
に行われ、反応温度は一般に−20〜100℃である。生成
物〔II〕は必要ならばカラムクロマト、有機酸または無
機酸との塩を形成させて精製することができる。
化合物〔II〕、〔XII〕および〔XIV〕は、アミノ基また
はアジドの結合する炭素とR3が結合する炭素が不斉炭素
原子であるためラセミ化合物においては２種類の異性
体、すなわちアミノ基またはアジド基とR3が両方とも同
方向に配位している異性体（シス配位）と互いに反対方
向に配位している異性体（トランス配位）とが存在し得
る。これら異性体は必要ならカラムクロマトまたは再結
晶により分離し得る。また化合物〔II〕、〔VIII〕また
は〔IX〕のようにアミノ基またはカルボキシ基のある化
合物がラセミ体である場合、所望により通常の分離方
法、例えば光学活性塩基（例えばシンコニン、シンコニ
ジン、キニーネ、キニジン等）、光学活性有機酸（例え
ばｌ−カンフアースルホン酸、ｄ−カンフアースルホン
酸等）との塩を生成させる方法や、各種のクロマトグラ
フイー、分別再結晶法等を用いて処理することによつて
それぞれの光学異性体を分離することもできる。
はアジドの結合する炭素とR3が結合する炭素が不斉炭素
原子であるためラセミ化合物においては２種類の異性
体、すなわちアミノ基またはアジド基とR3が両方とも同
方向に配位している異性体（シス配位）と互いに反対方
向に配位している異性体（トランス配位）とが存在し得
る。これら異性体は必要ならカラムクロマトまたは再結
晶により分離し得る。また化合物〔II〕、〔VIII〕また
は〔IX〕のようにアミノ基またはカルボキシ基のある化
合物がラセミ体である場合、所望により通常の分離方
法、例えば光学活性塩基（例えばシンコニン、シンコニ
ジン、キニーネ、キニジン等）、光学活性有機酸（例え
ばｌ−カンフアースルホン酸、ｄ−カンフアースルホン
酸等）との塩を生成させる方法や、各種のクロマトグラ
フイー、分別再結晶法等を用いて処理することによつて
それぞれの光学異性体を分離することもできる。
発明の効果 本発明の化合物〔Ｉ〕は、アンジオテンシンＩをアンジ
オテンシンIIへ変換する酵素（以下、ACEと略す）の活
性を阻害する作用を有する。アンジオテンシンIIは血圧
上昇活性物質であり、人を含む哺乳動物の高血圧の原因
になる物質として関連がある。ACEはこのアンジオテン
シンIIの産生に関与する他に、血管拡張因子物質ブラジ
キニンの代謝にも関与しており、ブラジキニンを不活性
物質に変換させる作用を表わす。
オテンシンIIへ変換する酵素（以下、ACEと略す）の活
性を阻害する作用を有する。アンジオテンシンIIは血圧
上昇活性物質であり、人を含む哺乳動物の高血圧の原因
になる物質として関連がある。ACEはこのアンジオテン
シンIIの産生に関与する他に、血管拡張因子物質ブラジ
キニンの代謝にも関与しており、ブラジキニンを不活性
物質に変換させる作用を表わす。
本発明の化合物〔Ｉ〕の生理活性の評価は、生体外(in
vitro)において、ACE活性を５０％抑制するに必要な化
合物〔Ｉ〕の濃度(IC50)を例えばD.W.Cushman等〔Bioch
emical Pharmacology,20巻，1637頁（1971年）〕の方法
により測定することにより行なわれる。すなわち化合物
の種種の濃度の溶液と家兎肺より抽出したACEおよび基
質としてヒプリルヒスチジルロイシンを、食塩を含むpH
8.3の硼酸緩衝液とし、３７℃、３０分間酵素反応させ
た後、１Ｎ塩酸で反応を停止させ、生成する馬尿酸（ヒ
プリック アシド）を酢酸エチルで抽出し、ついで酢酸
エチルを留去し、残留の馬尿酸を水に溶かし、228mμに
おけるＵＶ吸収率から馬尿酸の量を測定する。この値を
化合物〔Ｉ〕の濃度に対する曲線としてグラフ表示し、
化合物〔Ｉ〕を含まない時に生成する馬尿酸の半量を生
成させる時の化合物の〔Ｉ〕の濃度をグラフから読むこ
とによりIC50が求められた。このようにして求められた
IC50を第１表に示す。
vitro)において、ACE活性を５０％抑制するに必要な化
合物〔Ｉ〕の濃度(IC50)を例えばD.W.Cushman等〔Bioch
emical Pharmacology,20巻，1637頁（1971年）〕の方法
により測定することにより行なわれる。すなわち化合物
の種種の濃度の溶液と家兎肺より抽出したACEおよび基
質としてヒプリルヒスチジルロイシンを、食塩を含むpH
8.3の硼酸緩衝液とし、３７℃、３０分間酵素反応させ
た後、１Ｎ塩酸で反応を停止させ、生成する馬尿酸（ヒ
プリック アシド）を酢酸エチルで抽出し、ついで酢酸
エチルを留去し、残留の馬尿酸を水に溶かし、228mμに
おけるＵＶ吸収率から馬尿酸の量を測定する。この値を
化合物〔Ｉ〕の濃度に対する曲線としてグラフ表示し、
化合物〔Ｉ〕を含まない時に生成する馬尿酸の半量を生
成させる時の化合物の〔Ｉ〕の濃度をグラフから読むこ
とによりIC50が求められた。このようにして求められた
IC50を第１表に示す。
さらに、本発明の化合物〔Ｉ〕のin vivoにおけるACE活
性の試験として、被験化合物をラツトに経口投与した場
合のアンジオテンシンＩによる昇圧抑制作用を測定した
結果、例えば実施例2、3、7、10化合物および実施例12化合
物は、強力なしかも持続性を有する抑制効果を示した。
性の試験として、被験化合物をラツトに経口投与した場
合のアンジオテンシンＩによる昇圧抑制作用を測定した
結果、例えば実施例2、3、7、10化合物および実施例12化合
物は、強力なしかも持続性を有する抑制効果を示した。
従つて、ACE活性を阻害する本発明化合物〔Ｉ〕および
その薬理学的に許容される塩類は、高血圧症の診断、予
防または治療剤として有用である。化合物〔Ｉ〕および
その薬理学的に許容される塩類を上記の医薬として用い
る場合、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される
担体、賦形剤、希釈剤等と混合し、散剤、顆粒剤、錠
剤、カプセル剤、注射剤等の医薬組成物として経口的ま
たは非経口的に投与することができる。投与量は対象疾
患の状態、投与方法により異なるが、例えば高血圧症の
治療の目的で成人患者に投与する場合、経口投与では通
常１回量0.5〜1000mg、とりわけ約１〜100mg程度が、静
脈内投与では１回量約0.1〜100mg、とりわけ約0.5〜10m
g程度が好ましく、これらの薬用量を症状に応じて１日
１回乃至３回投与するのが望ましい。
その薬理学的に許容される塩類は、高血圧症の診断、予
防または治療剤として有用である。化合物〔Ｉ〕および
その薬理学的に許容される塩類を上記の医薬として用い
る場合、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される
担体、賦形剤、希釈剤等と混合し、散剤、顆粒剤、錠
剤、カプセル剤、注射剤等の医薬組成物として経口的ま
たは非経口的に投与することができる。投与量は対象疾
患の状態、投与方法により異なるが、例えば高血圧症の
治療の目的で成人患者に投与する場合、経口投与では通
常１回量0.5〜1000mg、とりわけ約１〜100mg程度が、静
脈内投与では１回量約0.1〜100mg、とりわけ約0.5〜10m
g程度が好ましく、これらの薬用量を症状に応じて１日
１回乃至３回投与するのが望ましい。
以下に実施例を示して本発明をさらに詳細に説明する
が、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
が、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
実施例１ α−｛３−〔１(S)−エトキシカルボニル−３−フエニ
ルプロピルアミノ〕−２−オキソ−６−フエニルペルヒ
ドロアゼピン−１−イル｝酢酸tert−ブチル〔３および
６位（＊印）に由来する異性体Ａ，Ｂ〕 Ａ．５−シアノ−５−フエニル吉草酸エチル フエニルアセトニトリル11.7ｇと４−ブロム酪酸エチル
19.5ｇのジメチルホルムアミド150ml溶液に氷冷下、５
５％油性水素化ナトリウム５ｇを少しずつ加え、添加
後、室温で４時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと水に
溶かし、酢酸エチル層を分離し、重硫酸カリウム水溶
液、食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧濃縮した。残留の油状物を酢酸エチル−シクロヘキ
サン１：４のシリカゲル・カラムクロマトに付して、無
色液体状の目的化合物13.5ｇを得た。
ルプロピルアミノ〕−２−オキソ−６−フエニルペルヒ
ドロアゼピン−１−イル｝酢酸tert−ブチル〔３および
６位（＊印）に由来する異性体Ａ，Ｂ〕 Ａ．５−シアノ−５−フエニル吉草酸エチル フエニルアセトニトリル11.7ｇと４−ブロム酪酸エチル
19.5ｇのジメチルホルムアミド150ml溶液に氷冷下、５
５％油性水素化ナトリウム５ｇを少しずつ加え、添加
後、室温で４時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと水に
溶かし、酢酸エチル層を分離し、重硫酸カリウム水溶
液、食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧濃縮した。残留の油状物を酢酸エチル−シクロヘキ
サン１：４のシリカゲル・カラムクロマトに付して、無
色液体状の目的化合物13.5ｇを得た。
NMRスペクトル(CDCl3)δ(ppm)： Ｂ．６−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−フ
エニルヘキサン酸エチル ５−シアノ−５−フエニル吉草酸エチル５８ｇのエタノ
ール４００ml溶液にラネー・ニツケル約１０mlを加え、
水素圧３kg/cm2、４０℃で2.5時間攪拌した。触媒を
去し、液を濃縮して、６−アミノ−５−フエニルヘキ
サン酸エチルを油状物として得た。これをジクロルメタ
ン３００mlに溶かし、トリエチルアミン４０mlを加え、
この溶液に氷冷下、ジ−tert−ブチルジカーボネート５
５ｇを滴加した。室温で一時間攪拌後、反応液を濃縮
し、残留物を酢酸エチル−水に溶かし、酢酸エチル層を
重硫酸カリウム水溶液、重曹水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留するシロツプ
にシクロヘキサンを加えて放置すると目的物が結晶とし
て析出したので取した。収量２５ｇ。液を濃縮し、
酢酸エチル−シクロヘキサン１：５のシリカゲル・カラ
ムクロマトに付し、結晶性の目的物20.5ｇを得た。全収
量45.5ｇ。融点82-84℃。
エニルヘキサン酸エチル ５−シアノ−５−フエニル吉草酸エチル５８ｇのエタノ
ール４００ml溶液にラネー・ニツケル約１０mlを加え、
水素圧３kg/cm2、４０℃で2.5時間攪拌した。触媒を
去し、液を濃縮して、６−アミノ−５−フエニルヘキ
サン酸エチルを油状物として得た。これをジクロルメタ
ン３００mlに溶かし、トリエチルアミン４０mlを加え、
この溶液に氷冷下、ジ−tert−ブチルジカーボネート５
５ｇを滴加した。室温で一時間攪拌後、反応液を濃縮
し、残留物を酢酸エチル−水に溶かし、酢酸エチル層を
重硫酸カリウム水溶液、重曹水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留するシロツプ
にシクロヘキサンを加えて放置すると目的物が結晶とし
て析出したので取した。収量２５ｇ。液を濃縮し、
酢酸エチル−シクロヘキサン１：５のシリカゲル・カラ
ムクロマトに付し、結晶性の目的物20.5ｇを得た。全収
量45.5ｇ。融点82-84℃。
Ｃ．６−アミノ−５−フエニルヘキサン酸・塩酸塩 ６−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−フエニ
ルヘキサン酸エチル37.0ｇのエタノール３７０mlけん濁
液に、カ性ソーダ8.8ｇの水７９ml溶液を加え、室温で
一時間攪拌した。エタノールを減圧留去し、酢酸エチル
と水を加え、濃塩酸により、水層をpH３に調整した。酢
酸エチル層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を留去して、シロツプ状の６−（tert−ブトキシカ
ルボニルアミノ）−５−フエニルヘキサン酸を定量的に
得た。
ルヘキサン酸エチル37.0ｇのエタノール３７０mlけん濁
液に、カ性ソーダ8.8ｇの水７９ml溶液を加え、室温で
一時間攪拌した。エタノールを減圧留去し、酢酸エチル
と水を加え、濃塩酸により、水層をpH３に調整した。酢
酸エチル層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を留去して、シロツプ状の６−（tert−ブトキシカ
ルボニルアミノ）−５−フエニルヘキサン酸を定量的に
得た。
このシロツプを４Ｎ塩酸・ジオキサン１００mlに溶か
し、１６時間攪拌した。これにジエチルエーテルを加
え、析出する結晶性目的物を取した。収量27.5ｇ。融
点163-165.5℃。
し、１６時間攪拌した。これにジエチルエーテルを加
え、析出する結晶性目的物を取した。収量27.5ｇ。融
点163-165.5℃。
Ｄ．２−オキソ−６−フエニルペルヒドロアゼピン ６−アミノ−５−フエニルヘキサン酸・塩酸塩26.0ｇの
ジメチルホルムアミド260ml溶液に、氷冷下、ジフエニ
ルホスホリルアジド27.6ml、ついでＮ−メチルモルホリ
ン37.5mlを加え、混合物を3.5時間室温で攪拌した。反
応液を酢酸エチル0.5、水0.5に溶かし、酢酸エチル
層を分離し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、残留物を酢酸エチル−ジクロルメタ
ン２：１のシリカゲル・カラムクロマトに付して、結晶
性の目的化合物4.0ｇを得た。融点153.5-154.5℃（分
解）。
ジメチルホルムアミド260ml溶液に、氷冷下、ジフエニ
ルホスホリルアジド27.6ml、ついでＮ−メチルモルホリ
ン37.5mlを加え、混合物を3.5時間室温で攪拌した。反
応液を酢酸エチル0.5、水0.5に溶かし、酢酸エチル
層を分離し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、残留物を酢酸エチル−ジクロルメタ
ン２：１のシリカゲル・カラムクロマトに付して、結晶
性の目的化合物4.0ｇを得た。融点153.5-154.5℃（分
解）。
Ｅ．３−ブロム−２−オキソ−６−フエニルペルヒドロ
アゼピン ２−オキソ−６−フエニルペルヒドロアゼピン4.0ｇの
ジクロルメタン６０ml溶液に氷冷下、窒素ガス中、液温
０〜５℃に保ちながら、五塩化リン4.4ｇを少しずつ加
えた。添加後、２０分攪拌し、これに沃素４０mgを加
え、続いて１Ｍ臭素−ジクロルメタン溶液21.1mlを０−
５℃で滴加した。滴加後、室温で一時間攪拌し、反応液
を半量になるまで濃縮した。目的物が結晶として析出し
てきたので、水を加え、析出物を取し、取物を酢酸
エチルで洗浄した。収量1.8ｇ。融点218-219.5℃。
アゼピン ２−オキソ−６−フエニルペルヒドロアゼピン4.0ｇの
ジクロルメタン６０ml溶液に氷冷下、窒素ガス中、液温
０〜５℃に保ちながら、五塩化リン4.4ｇを少しずつ加
えた。添加後、２０分攪拌し、これに沃素４０mgを加
え、続いて１Ｍ臭素−ジクロルメタン溶液21.1mlを０−
５℃で滴加した。滴加後、室温で一時間攪拌し、反応液
を半量になるまで濃縮した。目的物が結晶として析出し
てきたので、水を加え、析出物を取し、取物を酢酸
エチルで洗浄した。収量1.8ｇ。融点218-219.5℃。
本化合物を異性体Ａとする。
液をジクロルメタンでうすめ、チオ硫酸ソーダ水溶液
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去
すると結晶が析出してくるので、これを取し、ジクロ
ルメタンで洗浄した。収量1.1ｇ。本化合物は異性体Ａ
とＢの混合物である。
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去
すると結晶が析出してくるので、これを取し、ジクロ
ルメタンで洗浄した。収量1.1ｇ。本化合物は異性体Ａ
とＢの混合物である。
さらに結晶液を濃縮し、異性体Ｂを多く含む結晶性物
質2.6ｇを得た。
質2.6ｇを得た。
Ｆ．rel-3(S)−アジド−２−オキソ−６(R)−フエニル
ペルヒドロアゼピン（異性体Ａ） ３−ブロム−２−オキソ−６−フエニルペルヒドロアゼ
ピン（異性体Ａ）1.6ｇのジメチルホルムアミド２０ml
溶液にアジ化ナトリウム2.0ｇを加え、６０℃で６時間
攪拌した。反応液を酢酸エチルでうすめ、３回水洗後、
無水硫酸マクネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。結晶
性残留物をジクロルメタン−イソプロピルエーテル１：
１を用いて取し、目的化合物を得た。収量1.14ｇ。融
点150-152℃（分解）。薄層クロマト（酢酸エチル−ジ
クロルメタン１：２） Ｒf0.69 Ｇ．rel-3(S)−アジド−２−オキソ−６(S)−フエニル
ペルヒドロアゼピン（異性体Ｂ） ３−ブロム−２−オキソ−６−フエニルペルヒドロアゼ
ピンの異性体Ｂを多く含む結晶2.6ｇを実施例1.Fと同様
に処理し、生成物をジクロルメタン−酢酸エチル２：１
のシリカゲル・カラムクロマトに付して、目的化合物0.
97ｇを得た。融点122-125℃（分解）。
ペルヒドロアゼピン（異性体Ａ） ３−ブロム−２−オキソ−６−フエニルペルヒドロアゼ
ピン（異性体Ａ）1.6ｇのジメチルホルムアミド２０ml
溶液にアジ化ナトリウム2.0ｇを加え、６０℃で６時間
攪拌した。反応液を酢酸エチルでうすめ、３回水洗後、
無水硫酸マクネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。結晶
性残留物をジクロルメタン−イソプロピルエーテル１：
１を用いて取し、目的化合物を得た。収量1.14ｇ。融
点150-152℃（分解）。薄層クロマト（酢酸エチル−ジ
クロルメタン１：２） Ｒf0.69 Ｇ．rel-3(S)−アジド−２−オキソ−６(S)−フエニル
ペルヒドロアゼピン（異性体Ｂ） ３−ブロム−２−オキソ−６−フエニルペルヒドロアゼ
ピンの異性体Ｂを多く含む結晶2.6ｇを実施例1.Fと同様
に処理し、生成物をジクロルメタン−酢酸エチル２：１
のシリカゲル・カラムクロマトに付して、目的化合物0.
97ｇを得た。融点122-125℃（分解）。
薄層クロマト（酢酸エチル−ジクロルメタン１：２） Ｒf0.63 IRスペクトル▲νnujol max▼(cm-1)：3220,2110,1675 NMRスペクトル(DMSO-d6)δ(ppm)： 1.75-2.2(4H,m,4,5位メチレンプロトン）、 2.4-3.7(3H,m,6,7位プロトン）、 4.35-4.55(1H,m,N3CHCO)、 7.1-7.4(5H,m,フエニルプロトン）、 7.96(1H,m,NH)。
Ｈ．rel-α−〔３(S)−アジド−２−オキソ−６(R)−フ
エニルペルヒドロアゼピン−１−イル〕酢酸tert−ブチ
ル（異性体Ａ） rel-3(S)−アジド−２−オキソ−６(R)−フエニルペル
ヒドロアゼピン（異性体Ａ）1.05ｇのジメチルホルムア
ミド１０ml溶液に氷冷下、窒素ガス中、ブロム酢酸tert
−ブチル0.9ml、続いて55％油性水素化ナトリウム２１
９mgを加え、1.5時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと
水を加え、攪拌後、酢酸エチル層を分離し、水洗し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物
を酢酸エチル−シクロヘキサン１：４のシリカゲル・カ
ラムクロマトに付して、結晶性の目的化合物1.54ｇを得
た。
エニルペルヒドロアゼピン−１−イル〕酢酸tert−ブチ
ル（異性体Ａ） rel-3(S)−アジド−２−オキソ−６(R)−フエニルペル
ヒドロアゼピン（異性体Ａ）1.05ｇのジメチルホルムア
ミド１０ml溶液に氷冷下、窒素ガス中、ブロム酢酸tert
−ブチル0.9ml、続いて55％油性水素化ナトリウム２１
９mgを加え、1.5時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと
水を加え、攪拌後、酢酸エチル層を分離し、水洗し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物
を酢酸エチル−シクロヘキサン１：４のシリカゲル・カ
ラムクロマトに付して、結晶性の目的化合物1.54ｇを得
た。
融点 119-121℃ Ｉ．rel-α−〔３(S)−アジド−２−オキソ−６(S)−フ
エニルペルヒドロアゼピン−１−イル〕酢酸tert−ブチ
ル（異性体Ｂ） rel-3(S)−アジド−２−オキソ−６(S)−フエニルペル
ヒドロアゼピン（異性体Ｂ）1.21ｇを実施例1.Hと同様
に処理してブロム酢酸tert−ブチル１mlと５５％油性水
素化ナトリウム２５２mgとから、シロツプ状の目的化合
物1.9ｇを得た。
エニルペルヒドロアゼピン−１−イル〕酢酸tert−ブチ
ル（異性体Ｂ） rel-3(S)−アジド−２−オキソ−６(S)−フエニルペル
ヒドロアゼピン（異性体Ｂ）1.21ｇを実施例1.Hと同様
に処理してブロム酢酸tert−ブチル１mlと５５％油性水
素化ナトリウム２５２mgとから、シロツプ状の目的化合
物1.9ｇを得た。
Ｊ．rel-α−〔３(S)−アミノ−２−オキソ−６(R)−フ
エニルペルヒドロアゼピン−１−イル〕酢酸tert−ブチ
ル（異性体Ａ） rel-α−〔３(S)−アジド−２−オキソ−６(R)−フエニ
ルペルヒドロアゼピン−１−イル〕酢酸tert−ブチル
（異性体Ａ）1.4ｇのエタノール３０ml溶液に５％パラ
ジウム−炭素0.3ｇ加え、水素圧常圧、４０℃で４時間
振り混ぜた。触媒を去し、溶媒を留去して、ガム状の
目的化合物1.56ｇを得た。
エニルペルヒドロアゼピン−１−イル〕酢酸tert−ブチ
ル（異性体Ａ） rel-α−〔３(S)−アジド−２−オキソ−６(R)−フエニ
ルペルヒドロアゼピン−１−イル〕酢酸tert−ブチル
（異性体Ａ）1.4ｇのエタノール３０ml溶液に５％パラ
ジウム−炭素0.3ｇ加え、水素圧常圧、４０℃で４時間
振り混ぜた。触媒を去し、溶媒を留去して、ガム状の
目的化合物1.56ｇを得た。
Ｋ．rel-α−〔３(S)−アミノ−２−オキソ−６(S)−フ
エニルペルヒドロアゼピン−１−イル〕酢酸tert−ブチ
ル（異性体Ｂ） rel-α−〔３(S)−アジド−２−オキソ−６(S)−フエニ
ルペルヒドロアゼピン−１−イル〕酢酸tert−ブチル
（異性体Ｂ）1.9ｇを実施例1.Jと同様に５％パラジウム
−炭素で還元して、ガム状の目的化合物1.8ｇを得た。
エニルペルヒドロアゼピン−１−イル〕酢酸tert−ブチ
ル（異性体Ｂ） rel-α−〔３(S)−アジド−２−オキソ−６(S)−フエニ
ルペルヒドロアゼピン−１−イル〕酢酸tert−ブチル
（異性体Ｂ）1.9ｇを実施例1.Jと同様に５％パラジウム
−炭素で還元して、ガム状の目的化合物1.8ｇを得た。
Ｌ．α−｛３−〔１(S)−エトキシカルボニル−３−フ
エニルプロピルアミノ〕−２−オキソ−６−フエニルペ
ルヒドロアゼピン−１−イル｝酢酸tert−ブチル（異性
体A-1とA-2） rel-α−〔３(S)−アミノ−２−オキソ−６(R)−フエニ
ルペルヒドロアゼピン−１−イル〕酢酸tert−ブチル
（異性体Ａ）1.56ｇのジクロルメタン２０ml溶液に氷冷
下、トリエチルアミン0.73ml、ついで４−フエニル−２
(R)−トリフルオロメタンスルホニルオキシ酪酸エチル
1.80ｇを加え、混合溶液を１６時間室温に放置した。反
応液を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶かし、水洗後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残留
物をシクロヘキサン−酢酸エチル３：１のシリカゲル・
カラムクロマトに付して、２つの異性体を分離した。
エニルプロピルアミノ〕−２−オキソ−６−フエニルペ
ルヒドロアゼピン−１−イル｝酢酸tert−ブチル（異性
体A-1とA-2） rel-α−〔３(S)−アミノ−２−オキソ−６(R)−フエニ
ルペルヒドロアゼピン−１−イル〕酢酸tert−ブチル
（異性体Ａ）1.56ｇのジクロルメタン２０ml溶液に氷冷
下、トリエチルアミン0.73ml、ついで４−フエニル−２
(R)−トリフルオロメタンスルホニルオキシ酪酸エチル
1.80ｇを加え、混合溶液を１６時間室温に放置した。反
応液を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶かし、水洗後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残留
物をシクロヘキサン−酢酸エチル３：１のシリカゲル・
カラムクロマトに付して、２つの異性体を分離した。
最初に溶離する異性体（３(R)，６(S)異性体A-1）：シ
ロツプ、収量0.84ｇ。
ロツプ、収量0.84ｇ。
▲〔α〕25 D▼−45.3°（ｃｌ，DMF）。
薄層クロマト（シクロヘキサン−酢酸エチル３：１）：
Ｒf0.49 ２番目に溶離する異性体（３(S)，６(R)異性体A-2）：
シロツプ0.95ｇ。
Ｒf0.49 ２番目に溶離する異性体（３(S)，６(R)異性体A-2）：
シロツプ0.95ｇ。
▲〔α〕25 D▼＋28.1°（ｃｌ，DMF）。
薄層クロマト（シクロヘキサン−酢酸エチル３：１）：
Ｒf0.40 Ｍ．α−｛３−〔１(S)−エトキシカルボニル−３−フ
エニルプロピルアミノ〕−２−オキソ−６−フエニルペ
ルヒドロアゼピン−１−イル｝酢酸tert−ブチル（異性
体B-1とB-2） rel-α−〔３(S)−アミノ−２−オキソ−６(S)−フエニ
ルペルヒドロアゼピン−１−イル〕酢酸tert−ブチル
（異性体Ｂ）1.87ｇを実施例1.Lと同様に４−フエニル
−２(R)−トリフルオロメタンスルホニルオキシ酪酸エ
チル2.45ｇでＮ−アルキル化して、異性体B-1とB-2をシ
リカゲル・カラムクロマトで分離した。
Ｒf0.40 Ｍ．α−｛３−〔１(S)−エトキシカルボニル−３−フ
エニルプロピルアミノ〕−２−オキソ−６−フエニルペ
ルヒドロアゼピン−１−イル｝酢酸tert−ブチル（異性
体B-1とB-2） rel-α−〔３(S)−アミノ−２−オキソ−６(S)−フエニ
ルペルヒドロアゼピン−１−イル〕酢酸tert−ブチル
（異性体Ｂ）1.87ｇを実施例1.Lと同様に４−フエニル
−２(R)−トリフルオロメタンスルホニルオキシ酪酸エ
チル2.45ｇでＮ−アルキル化して、異性体B-1とB-2をシ
リカゲル・カラムクロマトで分離した。
最初に溶離する異性体B-1〔３(R)，６(R)体〕：シロツ
プ1.0ｇ。
プ1.0ｇ。
▲〔α〕25 D▼−29.2°（ｃｌ，DMF）。
薄層クロマト（シクロヘキサン−酢酸エチル３：１）：
Ｒf0.50 ２番目に溶離する異性体B-2〔３(S)，６(S)体〕：シロ
ツプ1.2ｇ。
Ｒf0.50 ２番目に溶離する異性体B-2〔３(S)，６(S)体〕：シロ
ツプ1.2ｇ。
▲〔α〕25 D▼−11.8°（ｃｌ，DMF）。
薄層クロマト（シクロヘキサン−酢酸エチル３：１）：
Ｒf0.40 実施例２ α−｛３(S)−〔１(S)−エトキシカルボニル−３−フエ
ニルプロピルアミノ〕−２−オキソ−６(R)−フエニル
ペルヒドロアゼピン−１−イル｝酢酸・塩酸塩（異性体
A-2） α−｛３(S)−〔１(S)−エトキシカルボニル−３−フエ
ニルプロピルアミノ〕−２−オキソ−６(R)−フエニル
ペルヒドロアゼピン−１−イル｝酢酸tert−ブチル（異
性体A-2）0.95ｇの４Ｎ塩酸−ジオキサン４ml溶液を１
６時間放置後、溶媒を減圧留去し、残留のシロツプに少
量の酢酸エチルとイソプロピルエーテルを加え、目的物
を結晶性粉末として取した。収量0.80ｇ。融点200-20
2°Ｃ。
Ｒf0.40 実施例２ α−｛３(S)−〔１(S)−エトキシカルボニル−３−フエ
ニルプロピルアミノ〕−２−オキソ−６(R)−フエニル
ペルヒドロアゼピン−１−イル｝酢酸・塩酸塩（異性体
A-2） α−｛３(S)−〔１(S)−エトキシカルボニル−３−フエ
ニルプロピルアミノ〕−２−オキソ−６(R)−フエニル
ペルヒドロアゼピン−１−イル｝酢酸tert−ブチル（異
性体A-2）0.95ｇの４Ｎ塩酸−ジオキサン４ml溶液を１
６時間放置後、溶媒を減圧留去し、残留のシロツプに少
量の酢酸エチルとイソプロピルエーテルを加え、目的物
を結晶性粉末として取した。収量0.80ｇ。融点200-20
2°Ｃ。
▲〔α〕25 D▼＋27.3°（ｃ1.1,DMF）。
実施例３ α−｛３(S)−〔１(S)−エトキシカルボニル−３−フエ
ニルプロピルアミノ〕−２−オキソ−６(S)−フエニル
ペルヒドロアゼピン−１−イル｝酢酸・塩酸塩（異性体
B-2） （アゼピン環６位の不斉炭素に由来する実施例２．A-2
の異性体） α−｛３(S)−〔１(S)−エトキシカルボニル−３−フエ
ニルプロピルアミノ〕−２−オキソ−６(S)−フエニル
ペルヒドロアゼピン−１−イル｝酢酸tert−ブチル（異
性体B-2）1.2ｇを実施例２と同様に処理して結晶性粉末
の目的化合物1.01ｇを得た。
ニルプロピルアミノ〕−２−オキソ−６(S)−フエニル
ペルヒドロアゼピン−１−イル｝酢酸・塩酸塩（異性体
B-2） （アゼピン環６位の不斉炭素に由来する実施例２．A-2
の異性体） α−｛３(S)−〔１(S)−エトキシカルボニル−３−フエ
ニルプロピルアミノ〕−２−オキソ−６(S)−フエニル
ペルヒドロアゼピン−１−イル｝酢酸tert−ブチル（異
性体B-2）1.2ｇを実施例２と同様に処理して結晶性粉末
の目的化合物1.01ｇを得た。
融点 188-190℃。▲〔α〕25 D▼＋48.6°（ｃ1.05,DM
F）。
F）。
実施例４ α−｛３(S)−〔１(S)−カルボキシ−３−フエニルプロ
ピルアミノ〕−２−オキソ−６(R)−フエニルペルヒド
ロアゼピン−１−イル｝酢酸（異性体A-2） α−｛３(S)−〔１(S)−エトキシカルボニル−３−フエ
ニルプロピルアミノ〕−２−オキソ−６(R)−フエニル
ペルヒドロアゼピン−１−イル｝酢酸・塩酸塩（異性体
A-2）４００mgに１Ｎカ性ソーガ水溶液3.3mlを加え、７
時間氷冷下、攪拌したのち、１Ｎ塩酸を加え、pH2.9に
調整した。析出した目的化合物を取した。
ピルアミノ〕−２−オキソ−６(R)−フエニルペルヒド
ロアゼピン−１−イル｝酢酸（異性体A-2） α−｛３(S)−〔１(S)−エトキシカルボニル−３−フエ
ニルプロピルアミノ〕−２−オキソ−６(R)−フエニル
ペルヒドロアゼピン−１−イル｝酢酸・塩酸塩（異性体
A-2）４００mgに１Ｎカ性ソーガ水溶液3.3mlを加え、７
時間氷冷下、攪拌したのち、１Ｎ塩酸を加え、pH2.9に
調整した。析出した目的化合物を取した。
収量３３８mg。▲〔α〕25 D▼＋37.1°（ｃ1.0,0.1N Na
OH）。
OH）。
実施例５ α−｛３(S)−〔１(S)−カルボキシ−３−フエニルプロ
ピルアミノ〕−２−オキソ−６(S)−フエニルペルヒド
ロアゼピン−１−イル｝酢酸（異性体B-2） （アゼピン環６位不斉炭素に由来する実施例４．Ａ−２
の異性体） α−｛３(S)−〔１(S)−エトキシカルボニル−３−フエ
ニルプロピルアミノ〕−２−オキソ−６(S)−フエニル
ペルヒドロアゼピン−１−イル｝酢酸・塩酸塩（異性体
B-2）４００mgを実施例４と同様に処理して粉末状の目
的化合物３３０mgを得た。
ピルアミノ〕−２−オキソ−６(S)−フエニルペルヒド
ロアゼピン−１−イル｝酢酸（異性体B-2） （アゼピン環６位不斉炭素に由来する実施例４．Ａ−２
の異性体） α−｛３(S)−〔１(S)−エトキシカルボニル−３−フエ
ニルプロピルアミノ〕−２−オキソ−６(S)−フエニル
ペルヒドロアゼピン−１−イル｝酢酸・塩酸塩（異性体
B-2）４００mgを実施例４と同様に処理して粉末状の目
的化合物３３０mgを得た。
実施例６ α−｛３−〔１(S)−エトキシカルボニル−３−フエニ
ルプロピルアミノ〕−６−（ｐ−フルオロフエニル）−
２−オキソペルヒドロアゼピン−１−イル｝酢酸tert−
ブチルエステル Ａ．６−（ｐ−フルオロフエニル）−２−オキソペルヒ
ドロアゼピン 実施例1.A〜Ｄの方法により、フエニルアセトニトリル
の代わりにｐ−フルオロフエニルアセトニトリルを用い
て、表題化合物を得た。
ルプロピルアミノ〕−６−（ｐ−フルオロフエニル）−
２−オキソペルヒドロアゼピン−１−イル｝酢酸tert−
ブチルエステル Ａ．６−（ｐ−フルオロフエニル）−２−オキソペルヒ
ドロアゼピン 実施例1.A〜Ｄの方法により、フエニルアセトニトリル
の代わりにｐ−フルオロフエニルアセトニトリルを用い
て、表題化合物を得た。
融点158−160℃。
NMRスペクトル(CDCl3)δ(ppm)： 1.5−2.3(4H,m,4,5位メチレンプロトン）， 2.4−2.7(2H,m,3位メチレンプロトン）， 2.7−3.7(3H,m,6,7位プロトン）， 6.8−7.3(5H,m,NH,フエニルプロトン）。
Ｂ．３−ブロム−６−（ｐ−フルオロフエニル）−２−
オキソペルヒドロアゼピン 実施例1.E．と同様の方法により、６−（ｐ−フルオロ
フエニル）−２−オキソペルヒドロアゼピンから結晶性
の目的化合物を得た。
オキソペルヒドロアゼピン 実施例1.E．と同様の方法により、６−（ｐ−フルオロ
フエニル）−２−オキソペルヒドロアゼピンから結晶性
の目的化合物を得た。
融点210℃から着色し；218℃で溶融。
NMRスペクトル(DMSO-d6)δ(ppm)： 1.7−2.3(4H,m,4,5位プロトン）， 2.5−3.85(3H,m,6,7位プロトン）， 4.71(1H,m,COCHBr)， 7.0−7.4(4H,m,フエニルプロトン）， 7.97(1H,m,NH)。
Ｃ．rel-3(S)−アジド−６(R)−（ｐ−フルオロフエニ
ル）−２−オキソペルヒドロアゼピン 実施例1.F．と同様の方法により、３−ブロム−６−
（ｐ−フルオロフエニル）−２−オキソペルヒドロアゼ
ピンから結晶性の目的化合物を得た。
ル）−２−オキソペルヒドロアゼピン 実施例1.F．と同様の方法により、３−ブロム−６−
（ｐ−フルオロフエニル）−２−オキソペルヒドロアゼ
ピンから結晶性の目的化合物を得た。
融点103−104.5℃ NMRスペクトル(CDCl3)δ(ppm)： 1.6−2.3(4H,m,4,5位プロトン）， 2.4−2.9(1H,m,6位プロトン）， 3.0−3.7(2H,m,7位プロトン）， 4.13(1H,m,3位プロトン）， 6.8−7.5(5H,m,フエニルプロトン，NH)。
Ｄ．rel−α−〔３(S)−アジド−６(R)−（ｐ−フルオ
ロフエニル）−２−オキソペルヒドロアゼピン−１−イ
ル｝酢酸tert−ブチルエステル 実施例1.H．と同様の方法により、rel-3(S)−アジド−
６(R)−（ｐ−フルオロフエニル）−２−オキソペルヒ
ドロアゼピンから結晶性の目的化合物を得た。
ロフエニル）−２−オキソペルヒドロアゼピン−１−イ
ル｝酢酸tert−ブチルエステル 実施例1.H．と同様の方法により、rel-3(S)−アジド−
６(R)−（ｐ−フルオロフエニル）−２−オキソペルヒ
ドロアゼピンから結晶性の目的化合物を得た。
融点135.5−137℃。
NMRスペクトル(CDCl3)δ(ppm)： 1.47(9H,s,tert−ブチル）， 1.75−2.3(4H,m,4,5位プロトン）， 2.8−4.3(4H,m,3,6,7位プロトン）， 4.11(2H,ABq,△δ＝3.33ppm,J＝17Hz,N-CH2-CO）， 6.85−7.3(4H,m,フエニルプロトン）。
Ｅ．rel−α−〔３(S)−アミノ−６(R)−（ｐ−フルオ
ロフエニル）−２−オキソペルヒドロアゼピン−１−イ
ル〕酢酸tert−ブチルエステル 実施例1.J．と同様の方法により、rel−α−〔３(S)−
アジド−６(R)−（ｐ−フルオロフエニル）−２−オキ
ソペルヒドロチアゼピン−１−イル〕酢酸tert−ブチル
エステルからガム状の目的化合物を得た。
ロフエニル）−２−オキソペルヒドロアゼピン−１−イ
ル〕酢酸tert−ブチルエステル 実施例1.J．と同様の方法により、rel−α−〔３(S)−
アジド−６(R)−（ｐ−フルオロフエニル）−２−オキ
ソペルヒドロチアゼピン−１−イル〕酢酸tert−ブチル
エステルからガム状の目的化合物を得た。
NMRスペクトル(CDCl3)δ(ppm)： 1.48(9H,s,tert−ブチル）， 1.62(2H,brs,NH2)， 1.5−2.3(4H,m,4,5位プロトン）， 2.7−4.1(4H,m,3,6,7位プロトン）， 4.11(2H,ABq,△δ＝0.32ppm,J＝17Hz,N-CH2-CO)， 6.8−7.3(4H,m,フエニルプロトン）。
Ｆ．α−｛３−〔１(S)−エトキシカルボニル−３−フ
エニルプロピルアミノ〕−６−（ｐ−フルオロフエニ
ル）−２−オキソペルヒドロアゼピン−１−イル｝酢酸
tert−ブチルエステル 実施例1.L．と同様の方法により、rel−α−〔３(S)−
アミノ−６(R)−（ｐ−フルオロフエニル）−２−オキ
ソペルヒドロアゼピン−１−イル〕酢酸tert−ブチルエ
ステルと４−フエニル−２(R)−トリフルオロメタンス
ルホニルオキシ酪酸エチルから目的化合物を合成し、こ
れをシクロヘキサン−酢酸エチル４：１を溶媒系とする
シリカゲルカラムクロマトに付した。
エニルプロピルアミノ〕−６−（ｐ−フルオロフエニ
ル）−２−オキソペルヒドロアゼピン−１−イル｝酢酸
tert−ブチルエステル 実施例1.L．と同様の方法により、rel−α−〔３(S)−
アミノ−６(R)−（ｐ−フルオロフエニル）−２−オキ
ソペルヒドロアゼピン−１−イル〕酢酸tert−ブチルエ
ステルと４−フエニル−２(R)−トリフルオロメタンス
ルホニルオキシ酪酸エチルから目的化合物を合成し、こ
れをシクロヘキサン−酢酸エチル４：１を溶媒系とする
シリカゲルカラムクロマトに付した。
最初にα−｛３(R)−〔１(S)−エトキシカルボニル−３
−フエニルプロピルアミノ〕−６(S)−（ｐ−フルオロ
フエニル）−２−オキソペルヒドロアゼピン−１−イ
ル｝酢酸tert−ブチルエステルが溶離した。シロツプ
状。
−フエニルプロピルアミノ〕−６(S)−（ｐ−フルオロ
フエニル）−２−オキソペルヒドロアゼピン−１−イ
ル｝酢酸tert−ブチルエステルが溶離した。シロツプ
状。
次にα−｛３(S)−〔１(S)−エトキシカルボニル−３−
フエニルプロピルアミノ〕−６(R)−（ｐ−フルオロフ
エニル）−２−オキソペルヒドロアゼピン−１−イル〕
酢酸tert−ブチルエステルが溶離した。
フエニルプロピルアミノ〕−６(R)−（ｐ−フルオロフ
エニル）−２−オキソペルヒドロアゼピン−１−イル〕
酢酸tert−ブチルエステルが溶離した。
実施例７ α−｛３(S)−〔１(S)−エトキシカルボニル−３−フエ
ニルプロピルアミノ〕−６(R)−（ｐ−フルオロフエニ
ル）−２−オキソペルヒドロアゼピン−１−イル｝酢酸
・塩酸塩 実施例２と同様の方法により、α−｛３(S)−〔１(S)−
エトキシカルボニル−３−フエニルプロピルアミノ〕−
６(R)−（ｐ−フルオロフエニル）−２−オキソペルヒ
ドロアゼピン−１−イル｝酢酸tert−ブチルエステルか
ら目的化合物を得た。融点181−183℃。▲〔α〕25 D▼
＋25.5°（ｃ１，DMF）。
ニルプロピルアミノ〕−６(R)−（ｐ−フルオロフエニ
ル）−２−オキソペルヒドロアゼピン−１−イル｝酢酸
・塩酸塩 実施例２と同様の方法により、α−｛３(S)−〔１(S)−
エトキシカルボニル−３−フエニルプロピルアミノ〕−
６(R)−（ｐ−フルオロフエニル）−２−オキソペルヒ
ドロアゼピン−１−イル｝酢酸tert−ブチルエステルか
ら目的化合物を得た。融点181−183℃。▲〔α〕25 D▼
＋25.5°（ｃ１，DMF）。
実施例８ α−｛３(S)−〔１(S)−カルボキシ−３−フエニルプロ
ピルアミノ〕−６(R)−（ｐ−フルオロフエニル）−２
−オキソペルヒドロアゼピン−１−イル｝酢酸 実施例４と同様の方法により、α−｛３(S)−〔１(S)−
エトキシカルボニル−３−フエニルプロピルアミノ〕−
６(R)−（ｐ−フルオロフエニル）−２−オキソペルヒ
ドロアゼピン−１−イル｝酢酸から粉末状の目的化合物
を得た。
ピルアミノ〕−６(R)−（ｐ−フルオロフエニル）−２
−オキソペルヒドロアゼピン−１−イル｝酢酸 実施例４と同様の方法により、α−｛３(S)−〔１(S)−
エトキシカルボニル−３−フエニルプロピルアミノ〕−
６(R)−（ｐ−フルオロフエニル）−２−オキソペルヒ
ドロアゼピン−１−イル｝酢酸から粉末状の目的化合物
を得た。
▲〔α〕25 D▼＋31.4°（ｃ1.0,0.1N NaOH）。
実施例９ α−｛３−〔１(S)−ｎ−ブトキシカルボニル−３−フ
エニルプロピルアミノ〕−６−（ｐ−フルオロフエニ
ル）−２−オキソペルヒドロアゼピン−１−イル｝酢酸
tert−ブチルエステル 実施例1.L．と同様の方法により、rel−α−〔３(S)−
アミノ−６(R)−（ｐ−フルオロフエニル）−２−オキ
ソペルヒドロアゼピン−１−イル〕酢酸tert−ブチルエ
ステルと４−フエニル−２(R)−トリフルオロメタンス
ルホニルオキシ酪酸ｎ−ブチルから目的化合物を合成
し、これをシクロヘキサン−酢酸エチル３：１を溶媒系
とするシリカゲルカラムクロマトに付した。
エニルプロピルアミノ〕−６−（ｐ−フルオロフエニ
ル）−２−オキソペルヒドロアゼピン−１−イル｝酢酸
tert−ブチルエステル 実施例1.L．と同様の方法により、rel−α−〔３(S)−
アミノ−６(R)−（ｐ−フルオロフエニル）−２−オキ
ソペルヒドロアゼピン−１−イル〕酢酸tert−ブチルエ
ステルと４−フエニル−２(R)−トリフルオロメタンス
ルホニルオキシ酪酸ｎ−ブチルから目的化合物を合成
し、これをシクロヘキサン−酢酸エチル３：１を溶媒系
とするシリカゲルカラムクロマトに付した。
最初にα−｛３(R)−〔１(S)−ブトキシカルボニル−３
−フエニルプロピルアミノ〕−６(S)−（ｐ−フルオロ
フエニル）−２−オキソペルヒドロアゼピン−１−イ
ル｝酢酸tert−ブチルエステルが溶離した。
−フエニルプロピルアミノ〕−６(S)−（ｐ−フルオロ
フエニル）−２−オキソペルヒドロアゼピン−１−イ
ル｝酢酸tert−ブチルエステルが溶離した。
次にα−｛３(S)−〔１(S)−ｎ−ブトキシカルボニル−
３−フエニルプロピルアミノ〕−６(R)−（ｐ−フルオ
ロフエニル）−２−オキソペルヒドロアゼピン−１−イ
ル｝酢酸tert−ブチルエステルが溶離した。
３−フエニルプロピルアミノ〕−６(R)−（ｐ−フルオ
ロフエニル）−２−オキソペルヒドロアゼピン−１−イ
ル｝酢酸tert−ブチルエステルが溶離した。
実施例１０ α−｛３(S)−〔１(S)−ｎ−ブトキシカルボニル−３−
フエニルプロピルアミノ〕−６(R)−（ｐ−フルオロフ
エニル）−２−オキソペルヒドロアゼピン−１−イル｝
酢酸・塩酸塩 実施例２と同様の方法により、α−｛３(S)−〔１(S)−
ｎ−ブトキシカルボニル−３−フエニルプロピルアミ
ノ〕−６(R)−（ｐ−フルオロフエニル）−２−オキソ
ペルヒドロアゼピン−１−イル｝酢酸tert−ブチルから
目的化合物を得た。
フエニルプロピルアミノ〕−６(R)−（ｐ−フルオロフ
エニル）−２−オキソペルヒドロアゼピン−１−イル｝
酢酸・塩酸塩 実施例２と同様の方法により、α−｛３(S)−〔１(S)−
ｎ−ブトキシカルボニル−３−フエニルプロピルアミ
ノ〕−６(R)−（ｐ−フルオロフエニル）−２−オキソ
ペルヒドロアゼピン−１−イル｝酢酸tert−ブチルから
目的化合物を得た。
実施例１１ α−｛３−〔１(S)−ｎ−ブトキシカルボニル−３−フ
エニルプロピルアミノ〕−２−オキソ−６−フエニルペ
ルヒドロアゼピン−１−イル｝酢酸tert−ブチルエステ
ル 実施例1.L．と同様の方法により、rel−α−〔３(S)−
アミノ−２−オキソ−６(R)−フエニルペルヒドロアゼ
ピン−１−イル〕酢酸tert−ブチルエステル（実施例1.
J）1.62ｇを４−フエニル−２(R)−トリフルオロメタン
スルホニルオキシ酪酸ｎ−ブチルエステル2.24ｇでＮ−
アルキル化し、生成物をシクロヘキサン−酢酸エチル
（３：１）を溶媒系とするシリカゲルカラムクロマトに
付した。
エニルプロピルアミノ〕−２−オキソ−６−フエニルペ
ルヒドロアゼピン−１−イル｝酢酸tert−ブチルエステ
ル 実施例1.L．と同様の方法により、rel−α−〔３(S)−
アミノ−２−オキソ−６(R)−フエニルペルヒドロアゼ
ピン−１−イル〕酢酸tert−ブチルエステル（実施例1.
J）1.62ｇを４−フエニル−２(R)−トリフルオロメタン
スルホニルオキシ酪酸ｎ−ブチルエステル2.24ｇでＮ−
アルキル化し、生成物をシクロヘキサン−酢酸エチル
（３：１）を溶媒系とするシリカゲルカラムクロマトに
付した。
最初にα−｛３(R)−〔１(S)−ｎ−ブトキシカルボニル
−３−フエニルプロピルアミノ〕−２−オキソ−６(S)
−フエニルペルヒドロアゼピン−１−イル｝酢酸tert−
ブチルエステル1.15ｇが油状物として得られた。
−３−フエニルプロピルアミノ〕−２−オキソ−６(S)
−フエニルペルヒドロアゼピン−１−イル｝酢酸tert−
ブチルエステル1.15ｇが油状物として得られた。
次にα−｛３(S)−〔１(S)−ｎ−ブトキシカルボニル−
３−フエニルプロピルアミノ〕−２−オキソ−６(R)−
フエニルペルヒドロアゼピン−１−イル｝酢酸tert−ブ
チルエステル1.25ｇが油状物として得られた。
３−フエニルプロピルアミノ〕−２−オキソ−６(R)−
フエニルペルヒドロアゼピン−１−イル｝酢酸tert−ブ
チルエステル1.25ｇが油状物として得られた。
実施例１２ α−｛３(S)−〔１(S)−ｎ−ブトキシカルボニル−３−
フエニルプロピルアミノ〕−２−オキソ−６(R)−フエ
ニルペルヒドロアゼピン−１−イル｝酢酸・塩酸塩 α−｛３(S)−〔１(S)−ｎ−ブトキシカルボニル−３−
フエニルプロピルアミノ〕−２−オキソ−６(R)−フエ
ニルペルヒドロアゼピン−１−イル｝酢酸tert−ブチル
エステル（実施例１１）1.1ｇを実施例２と同様に処理
して結晶性粉末の目的化合物0.85ｇを得た。
フエニルプロピルアミノ〕−２−オキソ−６(R)−フエ
ニルペルヒドロアゼピン−１−イル｝酢酸・塩酸塩 α−｛３(S)−〔１(S)−ｎ−ブトキシカルボニル−３−
フエニルプロピルアミノ〕−２−オキソ−６(R)−フエ
ニルペルヒドロアゼピン−１−イル｝酢酸tert−ブチル
エステル（実施例１１）1.1ｇを実施例２と同様に処理
して結晶性粉末の目的化合物0.85ｇを得た。
融点167−168.5℃。
▲〔α〕25 D▼＋25.3°（ｃｌ，DMF）。
NMRスペクトル(DMSO-d6)δ(ppm)： 0.93(3H,brt,J＝6.5Hz,CO2(CH2)3CH3)， 1.2−2.5(10H,m,PhCH2CH2,4,5位プロトン，CO2CH2(CH2)
2CH3)， 2.5−4.75(11H,m,PhCH2CH2CH-N,3,6,7位プロトン，CO2C
H2(CH2)2CH3,N-CH2-CO)， 7.33(10H,s，フエニル基プロトン）。
2CH3)， 2.5−4.75(11H,m,PhCH2CH2CH-N,3,6,7位プロトン，CO2C
H2(CH2)2CH3,N-CH2-CO)， 7.33(10H,s，フエニル基プロトン）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 37/02 8314−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 211/76 9165−4Ｃ 223/10 223/12 Ｃ 225/02 227/087 405/04 ２２３ 8829−4Ｃ 409/04 ２２３ 8829−4Ｃ Ｃ１２Ｎ 9/99 9161−4Ｂ (72)発明者 金崎 拓郎 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 小池 博之 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 飯島 康輝 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (56)参考文献 特開 昭57−112373（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−112374（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−112375（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−45262（ＪＰ，Ａ)
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 （式中、R1はアルキル基、シクロアルキル基、アリール
基または複素環基を示し、R2およびR4は同一または異な
つて水素原子またはカルボキシ基の保護基を示し、R3は
アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリー
ル基、複素環アルキル基または複素環基を示し、Ａは単
結合、メチレン基、エチレン基、-CO-CH2-基、-O-CH2-
基または-S-CH2-基を示し、Ｂは低級アルキレン基を示
し、ｎは１乃至３を示す。）を有するラクタム化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60-226044 | 1985-10-11 | ||
| JP22604485 | 1985-10-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62174056A JPS62174056A (ja) | 1987-07-30 |
| JPH0637473B2 true JPH0637473B2 (ja) | 1994-05-18 |
Family
ID=16838903
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61235178A Expired - Lifetime JPH0637473B2 (ja) | 1985-10-11 | 1986-10-02 | ラクタム化合物 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4734410A (ja) |
| EP (1) | EP0220865B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0637473B2 (ja) |
| KR (1) | KR910001442B1 (ja) |
| AT (1) | ATE78830T1 (ja) |
| CA (1) | CA1336711C (ja) |
| DE (1) | DE3686232T2 (ja) |
| ES (1) | ES2042497T3 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USD731632S1 (en) | 2012-12-04 | 2015-06-09 | Dri-Eaz Products, Inc. | Compact dehumidifier |
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|---|---|---|---|---|
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| US4831135A (en) * | 1986-06-18 | 1989-05-16 | The Regents Of The University Of California | Bengamide anthelmintics |
| GB9000846D0 (en) * | 1990-01-15 | 1990-03-14 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| US5552397A (en) * | 1992-05-18 | 1996-09-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted azepinone dual inhibitors of angiotensin converting enzyme and neutral exdopeptidase |
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| RU2124503C1 (ru) | 1992-05-18 | 1999-01-10 | И.Р.Сквибб энд Санз, Инк. | Гетероциклические азотсодержащие производные карбоновой кислоты, способ их получения и фармацевтическая композиция |
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| US5587375A (en) * | 1995-02-17 | 1996-12-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP |
| US5877313A (en) * | 1995-05-17 | 1999-03-02 | Bristol-Myers Squibb | Benzo-fused azepinone and piperidinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP |
| US5635504A (en) * | 1995-06-07 | 1997-06-03 | Bristol-Myers Squibb Co. | Diazepine containing dual action inhibitors |
| US5650408A (en) * | 1995-06-07 | 1997-07-22 | Karanewsky; Donald S. | Thiazolo benzazepine containing dual action inhibitors |
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|---|---|---|---|---|
| GR74635B (ja) * | 1980-08-18 | 1984-06-29 | Merck & Co Inc | |
| US4680392A (en) * | 1980-08-18 | 1987-07-14 | Merck & Co., Inc. | Substituted caprolactam derivatives as antihypertensives |
| US4587050A (en) * | 1980-08-18 | 1986-05-06 | Merck & Co., Inc. | Substituted enantholactam derivatives as antihypertensives |
| US4629787A (en) * | 1980-08-18 | 1986-12-16 | Merck & Co., Inc. | Substituted caprolactam derivatives as antihypertensives |
| PT73522B (en) * | 1980-08-18 | 1983-07-14 | Merck & Co Inc | Process for preparing substituted caprylolactam derivatives as antihypertensives |
| US4474778A (en) * | 1983-11-09 | 1984-10-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Lactam containing compounds, their pharmaceutical compositions and method of use |
| SU1435151A3 (ru) * | 1984-04-10 | 1988-10-30 | Санкио Компани Лимитед (Фирма) | Способ получени производных пергидротиазепина или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей |
-
1986
- 1986-10-02 JP JP61235178A patent/JPH0637473B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-09 US US06/917,041 patent/US4734410A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-10 ES ES86307853T patent/ES2042497T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-10 AT AT86307853T patent/ATE78830T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-10-10 EP EP86307853A patent/EP0220865B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-10 CA CA000520293A patent/CA1336711C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-10-10 DE DE8686307853T patent/DE3686232T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-10-11 KR KR1019860008550A patent/KR910001442B1/ko not_active IP Right Cessation
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USD731632S1 (en) | 2012-12-04 | 2015-06-09 | Dri-Eaz Products, Inc. | Compact dehumidifier |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0220865A3 (en) | 1989-01-18 |
| KR910001442B1 (ko) | 1991-03-07 |
| DE3686232D1 (de) | 1992-09-03 |
| KR870003992A (ko) | 1987-05-06 |
| ATE78830T1 (de) | 1992-08-15 |
| EP0220865B1 (en) | 1992-07-29 |
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| EP0220865A2 (en) | 1987-05-06 |
| US4734410A (en) | 1988-03-29 |
| DE3686232T2 (de) | 1993-03-25 |
| CA1336711C (en) | 1995-08-15 |
| JPS62174056A (ja) | 1987-07-30 |
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