JPS60246385A - ピリド〔３，４−ｂ〕インド−ル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は血圧降下作用を表わす医薬およびその重要合成
中間体として有用なピリド［３，４−ｂｌインドール誘
導体に関するものである。

さらに詳しくは本発明は一般式 （上記式中、Ｒ１は置換されていてもよいアルキル基、
置換されていてもよいシクロアルキル基、アリール基ま
たは複素環基を示し、ｉおよびＲ９は同一または異なっ
て水素原子またはカルボキシ基の保護基を示し、Ｒ５は
水素原子、置換されていてもよいアルキル基、アルケニ
ル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、アラル
キル基、アリール基、複素環基または複素環アルキル基
を示し　Ｒ４は水素原子、アルキル基。

アラルキル基またはアリール基を示し　Ｒ５は水素原子
またはアルキル基を示し　Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は同一
または異なって水素原子、アルキル基、ハロゲン原子、
アルコキシ基、アルキルチオ基、フェニル基、フェノキ
シ基、フェニルチオ基、水酸基、アミン基、ニトロ基、
カルボキシ基、アルコキシカルボニル基またはトリフル
オルメチル基を示し、Ａは単結合、メチレン基、エチレ
ン基、−０−ＯＨ２−基または−８−ＯＨ２−基を示す
。）を有するピリド［３，４−１＋］インド一ル誘導体
およびその薬理上許容される塩に関するものである。

前記一般式［１］で表わされる化合物は、星印（＊）で
表わされる位ｉｔ（場合によってはその他の位置）に不
斉炭素原子を含有するので、光学的に純粋なジアステレ
オ異性体、ジアステレオ異性体のラセミ体またはジアス
テレオ異性体の混合物が存在し得る。本発明はこれら立
体異性体のいずれの形態も包含することができる。

次に、前記一般式［１コ中の置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３゜
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６，Ｒ７、Ｒ８およびＲ９について具体
的に説明する。

Ｒ１におけるアルキル基としては、炭素数１乃至８個の
アルキル基であり、例えばメチル、エチル、Ω−プロピ
ル、イングロビル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ
−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、オクチ
ル等で１．　シクロアルキル基としては炭素数５乃至１
個の例えばシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシク
ロへグチル等であり、アリール基としては例えばフェニ
ル、１−ナフチルまたは２−ナフチル等でおり、複素環
基としては窒素原子、酸素原子または硫黄原子を１個乃
至３個含有する単環または双環の飽和または不飽和の複
素環基であり、例えばテトラヒドロフラニル、テトラヒ
ドロチェニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、
フリル、チェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサ
シリル、インオキサシリル、ピリジル、キノリル、イン
キノリル、インドリル等があげられる。これらのアルキ
ル基、シクロアルキル基、アリール基または複素環基は
置換基を有してもよく、そのような置換基としては、炭
素数１乃至４個の低級アルキル（例えばメチル、エチル
、ｎ−プロピル、イングロビル、ｎ−ブチル、イソブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチル等）、アラルキル基〔例えばベン
ジル、フェネチル等）、アリール基（例えばフェニル、
ナフチル等）、ヒドロキシ基、炭素数１乃至４個のアル
コキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ
、イソプロポキシ、ｎ−ブトキク、インブトキシ等）、
アラルキルオキシ基（例えばベンジルオキシ尋）、アリ
ールオキシ基（例えばフエ臭Ｘ等）、二）口塞、シアノ
基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基（例えばメ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル等）、アミン基
、モノ低級アルキルアミノ基（例えばモノメチルアミン
、モノエチルアミノ等）、ジアルキルアミノ基（例えは
ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、アシルアミノ基
（例えばアセトアミノ、ベンズアミノ等）、カルバモイ
ルＭＳ　Ｎ、Ｎ−ジアルキルカルバモイル基（例えばＮ
、Ｎ−ジメチルカルバモイル、　Ｎ、Ｎ−ジエチルカル
バモイル等）、炭素数１乃至４個のアルキルチオ基（例
えばメチルチオ、エチルチオ等）、アリールチオ基（例
えばフェニルチオ等）、炭素数１乃至４個のアルキルス
ルホニル基（例工ばメタンスルホニル、エタンスルホニ
ル等）、アリールスルホニル基（例エハヘンゼンスルホ
ニル等）、がちけられ、これらの置換基は同一または組
合わされて１乃至３個置換されていてもよい。

Ｒ２およびＨにおけるカルボン酸の保護基としては、有
機合成化学において一般に広く知られている保護基であ
るかまたは薬理学的に生体内においてカルボキシ基に変
換し得るエステル残基のことである。そのような保護基
としては炭素数１乃至６個のアルキル基（例えばメチル
、エチル、ｎ−プロピル、インプロピル、ｎ−ブチル、
インブチル、ｔａｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘ
キシル等）、アラルキル基［例えばベンジル、ジフェニ
ルメチル、１−インダニル、２−インダニル、１−　（
１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）、２−　（１
，２，３，４−テトラヒドロナフチル）、フタリジル等
コ、アリール基（例えばフェニル等）、シリル基（例え
ばトリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
等）があげられる。上記保護基には、アルキル、ハロゲ
ン、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、オキソ、
カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボ
ニルオキシ、アシルアミノ、ニトロ、シアノ、アミノ、
モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ
、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、
アリールスルホニル、２−オキソ−１，３−ジオキソレ
ン−４−イル基等の置換基が存在してもよく。

これらの置換基は同一または組合わされて１乃至３個置
換されていてもよい。そのような置換基の例としては例
えばハロゲンにおいては２．′Ｌ２−トリクロルエチル
、２−ヨードエチル等、ヒドロキシにおいては２−ヒド
ロキシエチル、２．３−ジヒドロキシグロピル等、アル
コキシにおいてはメトキシメチル、２−メトキシエトキ
シメチル、ｐ−メトキシベンジル等、アシルオキシにお
いてはアセトキシメチル、１−アセトキシエチル、ピパ
ロイルオキシメチル等、オキソにおいてはフェナシル等
、アルコキシカルボニルにおいてはメトキシカルボニル
メチル等、アルコキシカルボニルオキシにおいてはエト
キシカルボニルオキシメチル、１−（エトキシカルボニ
ルオキシ）エチル等、ニトロにおいてはｐ−ニトロベン
ジル等、シアンにおいてはシアンエチル等、アルキルチ
オにおいてはメチルチオメチル、エチルチオメチル等、
アリールチオにおいてはフェニルチオメチル等、アルキ
ルスルホニルにおいてはメタンスルホニルエチル等、ア
リールスルホニルにおいてはベンゼンスルホニルエチル
等、２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルにお
いては、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ
レン−４−イル）メチル、（５−フェニル−２−オキソ
−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル等があげら
れる。

これらカルボン酸の保護基は、保護の目的を達する限り
この発明の要旨を変更することなく広範な変化が可能で
あるＯ Ｒ３におけるアルキル基としては炭素数１乃至８１ｉ１
のアルキル基であり、例えばメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、インプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔａｒ
ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、オク
チル等であり、アルケニル基としては炭素数２乃至４個
のアルケニル基であシ、例えばアリル、２−ブテニル等
であシ、シクロアルキル基としては炭素数５乃至７個（
７）　例、ｔ　Ｈシクロペンチル、シクロヘキシルまた
はシクロヘゲチル等であり、アラルキル基としては例え
ばベンジル、７エネチル等であり、アリール基としては
例えばフェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル等で
あり、複素環基および複素環アルキル基における複素環
基としては窒素原子、酸素原子または硫黄原子を１個乃
至３個含有する単環または双環の飽和または不飽和の複
素環基であり、例えばテトラヒドロフラニル、テトラヒ
ドロチェニル、テトラヒドロピラニル、モルホリル、ピ
ロリジル、ピペラジル、フリル、チェニル、イミダゾリ
ル、チアゾリル、オキサシリル、インオキサシリル、ピ
リジル、キノリル、インキノリル、インドリル等があげ
られる。これらのアルキル基、シクロアルキル基、アラ
ルキル基、アリール基、複索環基または複素環アルキル
基は置換基を有していてもよく、そのような置換基とし
ては、アミン基、アシルアミノ基（例えばアセトアミノ
、ベンズアミノ、フェニルアセトアミノ等）、ジアルキ
ルアミノ基（例えばジメチルアミン、ジエチルアミノ等
）、モノアルキルアミノ基（例えばモノメチルアミノ、
モノエチルアミノ等）、イミダゾリル基、グアニジノ基
、インドリル基、メルカプト基、炭素数１乃至４個のア
ルキルチオ基（例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピ
ルチオ等）、水酸基、炭素数１乃至４個のアルコキシ基
（例えばメトキシ、エトキシ、Ｄ−プロポキシ、ｎ−ブ
トキシ、インブトキシ等）、アリールオキシ基（例えば
フェノキシ等）、アポキシ基、アルコキシカルボニル基
（例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）
、カルバモイル基＋Ｎ＋”！アルキルカルバモイル基（
例えｉｊ　Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ。

Ｎ−ジエチルカルバモイル等）があげられ、これらの置
換基は同−捷たは組合わされて１乃至３　ＩＩＩ置換さ
れていてもよい。

Ｒ４におけるアルキル基としては炭素数１乃至６個のア
ルキル基であシ、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル
、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルｓ　ｔａｒｔ
−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル
等があげられ、アラルキル基としては例えばベンジル、
フェネチル等があげられ、アリール基としては例えばフ
ェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル等があげられ
る。

Ｒ５ＶＣおけるアルキル基としては炭素数１乃至４　ｆ
ｌｉＡのアルキル基であり、例えばメチル、エチル、ｎ
−７’口ビル、イングロビル、ｎ−７’チル、イソブチ
ル等があげられる。

Ｒ６，Ｒ７および♂におけるアルキル基としては炭素数
１乃至６個のアルキル基であり、例えばメチル、エチル
、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−沃素等があげられ、アルコ
キン基としては炭素数１乃至６　（ＦＡのアルコキシ基
のことであり、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポ
キシ、インブトキシ、ｎ−ブトキシ、インブトキシ、ｔ
ｅｒｔ−ブトキシ、Ω−ペンチルオキシ、ｎ−へキシル
オキシ等があげられ、アルキルチオ基としては炭素数１
乃至６個のアルキルチオ基のことであシ、例えばメチル
チオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチ
オ、ｎ−ブチルチオ、インブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチ
ルチオ、ｎ−ペンチルチオ、ｎ−へキシルチオ等があげ
られ、アルコキシカルボニル基としては炭素数１乃至４
個のアルコキシカルボニル基のことでアリ、例えばメト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシ
カルボニル、イングロボキシカルポニル、Ω−ブトキシ
カルボニル、インブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル等があげられる。

前記一般式［１１における好適な化合物としては、Ｒ−
Ａ−基がｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−
ペンチル、インペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル
、インオクチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルのような炭
素数３乃至９個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアル
キル基、２−シクロペンチルエチル、２−シクロヘキシ
ルエチルのような五員若しくは六員シクロアルキルエチ
ル基、ベンジル、フェネチル、１−ナフチルメチル、２
−ナフチルメチル、１−ナフチルエチル、２−ナフチル
エチルのような炭素数７乃至１２個を有するアラルキル
基、フェノキシメチル基、フェニルチオメチル基、２−
（チオフェン−２−イル）エチル基、２−（イミダゾー
ル−２−イル）エチル−４，２−Ｃチアゾール−２−イ
ル）エチル基であり、Ｒ２が水素原子、またはメチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルのヨウナ炭素数
１乃至６個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル
基、アセトキシメチル、ピパロイルオキシメチル、フタ
リジル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、（
５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−
イル）メチルのような生体内で容易にカルボキシ基に変
換し得る保護基であり、 Ｒ１′がメチル、エチル、ｎ−プロピル、インプロピル
、ｎ−ブチル、イソブチルのような炭素数１乃至４ｇＩ
Ａを有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、３〜
アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチ
ルのような炭素数３乃至５個のアミノアルキル基、３−
ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、５−とト
ロキシペンチルのような炭素数３乃至５個のヒドロキシ
アルキル基および４−アセトアミドブチル、４−ベンズ
アミドブチルのような４−アシルアミノブチル基であシ
、 Ｒ４が水素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イン
プロピル、ｎ−ブチル、インブチル、ｎ−ペンチル、ｎ
−ヘキシルのような炭素数１乃至６個のアルキル基、ベ
ンジル基、フェネチル基、フェニル基であり、 Ｒ５が水素原子、メチル若しくはエチル基であシ、Ｒ６
、Ｒ７およびＲ８が水素原子、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅ
ｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシルのようシ、ｎ−プロポキシ
、インプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキ７のようなアルコ
キシ基、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、
インプロピルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオのようなアル
キルチオ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルチオ
基、水酸基、アミン基、ニトロ基、カルボキン基、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニルのようなアルコキ
シカルボニル基またはトリフルオルメチル基であり、 Ｒ９が水素原子、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシメチル、
２、２．２−　トＩＪ　クロルエチル、ベンジルｓ　Ｔ
’　−メトキシベンジル、ジフェニルメチルのような有
機合成化学において使用するカルボニル基の保護基また
はアセトキシメチル、ピノくロイルオキシメチル、１−
（エトキシカルボニルオキシ）エチル、７タリジル、（
５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−
イル）メチルのような生体内で容易にカルボキシ基に変
換し得る保護基である化合物をあげることができる。

このような本発明の新規化合物「１」は、常法に従って
＃Ｒ′またけ塩基で処理すること罠より、薬理上許容し
得る塩に変えることができる。このような酸付加塩の例
としては、無機酸、例えばハロゲン化水素酸（例えば塩
酸、臭化水素酸等）、硫酸、リン酸および硝酸等の塩、
および有機酸（例えばシュウ酸、マレイン酸、フマル酸
、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸およびベンゼン
スルホン酸等）などによる付加塩があげられる。また塩
基による塩としては、アルカリ金属水酸化物（例えば力
性ソーダ、水酸化カリウム等）、アルカリ土類金属水酸
化物（例えば水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等
）水酸化アンモニウム、水酸化アルミニウムおよび有機
塩基（例えばトリエチルアミン、シンクロヘキシルアミ
ン、シンコニン、クアニジン、キニーネ等）、塩基性ア
ミノ酸（例えばリジンアルギニン等）などによる塩があ
げられる。

本発明の前記一般式「１」で表わされる具体的化合物と
して、以下に記載する化合物を例示することができる。

（＋）　ｎ−ｏ８ａ、、−０２Ｈ，０ＨｓＨＨ：＠　ａ
（２）　ｔ　Ｈｚ’、ｚｚ　ｚｚ （３）　＠ＣＥ２ａｉ２−　０２１１５　’（４）＃　
Ｈ （ｓ）　ｏ、ａ５ａｘ２ａＩ１２−　０２Ｈ，＃（８）
　Ｉ　Ｈ ＜１）　’　０２Ｈ５−（（Ｉｉ２）４ＮＨ，＃　Ｉ　
Ｉ　ｊ（８）　ｌ　Ｈ （９）ＩＯ２Ｈ５−（ａＢ２）４Ｎ）ｌＡｏ　ｚ　ｚ　
＃　Ｊ（１０）　Ｉ　Ｈ （１１）　ｔ　ｏ２ａ５−（ＣＨ２）２８ω５Ｉｌ　＃
　１（１２）　Ｉ　Ｂ （１３）　’　ｎ−０４１１ｐ　ＯＨ３ｌｚ　ｚ　ｚ（
１４）　ｚ　−ａｔ（ｃ１１Ｉ３）２　”　”　’（＋
７）　＠欲喝田２０２Ｈ，’ （Ｉｌｌ）　Ｈ’ ＜＋ｓ）　［［；］Ｌ、１２ａｉ２−　晴　１Ｉ（２Ｇ
）　Ｈ’ （２１）σ　０２Ｈ５１ Ｈ田ｆ町− （２２）　Ｈ ”）ＣＩ％Ｇ（２−０２Ｈ５′ て２４）　Ｈ’ （２５）　ｏ６ａ５ｏａｉ１２−　０２Ｈ５＃（２＠）
　Ｈ’ （ｚｒ）　０６Ｈ，８（Ｅ２−　ｏ２＋ｉａｇ（２８）
　０６Ｈ，ｌｌｌＯＨ，−ＩＩＩ　ＯＨ，ＨＨつ　Ｈ（
２＋１）　ｏ６ａ５ｃＥ２ａ１１２−　０２Ｈ５７０１
（６＃　＃　＃（３ｇ）　ｚ　Ｈｚ　ｚ　ｚ　Ｊ　＃ （３１）　Ｉ　Ｏ，Ｈ２Ｎ　−０６Ｈ５１Ｊ　＃（３２
）　ｔ　Ｅｌ　Ｊ　＃　＃　＃　ｚ”）ｌａ２Ｈ５’　
ａ（２°４Ｈ５′’　′（３８）　Ｉ　Ｈｔ　ｚ　ｚ　
ｚ　ｚ （３Ｔ）　・　０．Ｈ５・　・　″　念°１　′（３１
１）　ｚ　Ｈｚ　ｉ　ｚ　ｔ　ｚ（３１）　Ｉ　Ｏ２Ｈ
，Ｉ　Ｉ　Ｉ　＠ａＨｓ　Ｉ（４Ｇ）　Ｊ　Ｈ＃　＃　
＃　＃　Ｊ （４１）　ｌ　０２Ｈ５ｚ　ｙ　ｚ　＄”　ｚ（４２）
　ＩＨ＃　ｔ　ｚ　ｔ　ｚ （４３）　ａ６ａ、ａｕ、ａｉ、−０２Ｈ５ＣＥ３Ｅ　
Ｉ（’＠）　−ｃｓａ、ｏｏｏａ（ａｏｓ）。

（４４）　Ｉ　Ｉ　Ｉ　Ｉ　Ｉ　＃　−０Ｈ０・０００
０２Ｈ５鴇 （４，）、　Ｉ　ＯＨ。

＜４ｒ）　ｐ　ｚ　０２Ｈ５ ｔ４８）　Ｉ　Ｉ　Ｉ　’　ｌ　Ｉ　０ＦＬ２０６Ｈ５
（４，）　ｚ　ｚ　ｚ　ｔ　ｚ　／　０Ｈ（０４Ｈ５）
２（Ｓｏ）　＃　Ｊ　ｔ　ｚ　Ｃ１（３＃　Ｈ（５１）
　ｚ　Ｈ＃　ｚ　Ｊ　Ｊ　Ｉ （５２）　ｚ　Ｏ，Ｈ５ｚ　＃　０２Ｅ５＃　＃（ｓａ
）　ｚ　Ｈｚ　ｚ　ｔ　ｚ　ｚ 本発明の化合物［１］は、例えば一般式（式中、Ｒ’　
、　Ｒ”　、　Ｒ６，Ｒ’　、　Ｒ８およびＲ９は前述
したものと同意義を示す。）を有する化合物と一般式 （式中、Ｒ’、Ｒ２，Ｒ３およびＡは前述したものと同
意義を示す。）を有する化合物とを縮合させることによ
り［Ａ法］、あるいは一般式（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５
、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は前述したものと同意義
を示す。）を有する化合物と一般式 Ｃ式中、Ｒ’、Ｒ２およびＡは前述したものと同意義を
示し、Ｘはノ・ロゲン原子またはスルホニルオキシ基を
示す。）を有する化合物とを縮合させる［Ｂ法］か、ま
たは前記化合物［ＴＶ］と一般式 （式中、Ｒ１，Ｒ２およびＡは前述したものと同意義を
示す。）を有する化合物とを還元的に縮合させる［Ｃ法
］ことにより、あるいは一般式（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ
５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＸは前述したものと
同意義を示す。）で表わされる化合物と一般式 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＡは前述したものと同意義を
示す。）を有する化合物とを縮合させること［Ｄ法］に
より、あるいは一般式 Ｃ式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ
９は前述したものと同意義を示す。）を有する化合物と
、前記一般式［■コで表わされる化合物とを還元的に縮
合させるとと［］！ｉ法」ＫよＩ）製造することができ
る。

一般式［Ｖ］および一般式［ｖ１１］におけるＸのハロ
ゲン原子としては塩素、臭素および沃素があケラれ、ス
ルホニルオキシ基としてはメタンスルホニルオキシ、エ
タンスルホニルオキシ、トリフルオルメタンスルホニル
オキシ等のような置換されているかまたは置換されてい
ない低級アルカンスルホニルオキシ基およびベンゼンス
ルホニルオキシ％　：［）−）シアンスルホニルオキシ
等の置換されているかまたは置換されていない芳香族ス
ルホニルオキシ基があげられる。

化合物［１１］と化合物［１］との縮合反応による化合
物［１］を製造する方法「へ法」は、ペグチドの化学で
広く知られているアミン基とカルボキシル基のアミド結
合への縮合方法である。一般に本反応はＮ、Ｎ’−ジシ
クロへキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾー
ル、ジフェニルホスホリルアジド、シアンリン酸ジエチ
ル、五塩化リン等の脱水剤の存在下に行なわれる。

カルボジイミド類の脱水剤を使用する際には１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシサクシイミド
等を反応系中に加えると反応は促進される。また例えば
ピリジン、ピコリン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモ
ルホリン、炭酸ナトリウム、重１等のような塩基の存在
下に反応をさせることもできる。反応は一般に本反応を
阻害しない限りあらゆる溶媒を使用できる（例えば、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメ
チルホスホルアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン
、メタノール、エタノール、アセトン、ジクロルメタン
、クロロホルム、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン等）
。

生成物は反応系中から結晶として単離されることもある
が、カラムクロマトグラフィー等で精製して得ることも
できる。

化合物［ＩＶコと化合物［Ｖ］との縮合反応［Ｂ法］お
よび化合物［■］と化合物［■コとの縮合反応［Ｂ法］
による化合物［１３の製造は、本反応を阻害しない適当
な溶媒中、塩基の存在下に行なわれる。溶媒としては、
ヘキサン、ベンゼンのような炭化水ＩＪｇ類、ジクロル
メタン、１．２−ジクロルメタンのようなハロゲン化炭
化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ
ーテル類、酢酸エチルのようなエステル類、アセトンの
ようなケトン類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、
Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミ
ドのようなアミド類、ジメチルスルホキシド等があげら
れる。使用される塩基としては特に限定はないが、炭酸
す）　ＩＪウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム等のア
ルカリ若しくはアルカリ土類金属炭酸塩、重鉦、重炭酸
カリウム等のアルカリ金属重炭酸塩、水素化ナトリウム
、水素化リチウム等の水素化アルカリ金属、トリエチル
アミン、ピリジン、ピコリン、テトラエチルアンモニウ
ムヒドロキシド等の有機塩基があげられる。またテトラ
Ω−ブチルアンモニウムブロマイド、ペンジルトリエチ
ルアンモニウムヨーダイド等のような相関移動触媒を用
い、ジクロルメタン、クロロホルム等のような水に不溶
の溶媒と水との二層系において本反応を行なう時には、
力性ノー・ダ、力性カリのような水酸化アルカリ金属を
使うこともできる。反応温度は通常０〜１２０’Ｃで行
われ、反応時間は溶媒、塩基の種類等によって異なるが
、通常は１時間乃至３日間である。反応終了後、本反応
の目的化合物は常法に従って反応混合物より採取するこ
とができる。例えば反応混合物に酢酸エチルのような有
機溶媒を加え、有機溶媒層を洗浄し、乾燥後、溶媒を留
去することにより得ることができ、必要なら再結晶、カ
ラムクロマトグラフィー等で精製できる。

化合物［ＩＶ］と化合物［ｖＩ］との反応しＣ法」およ
び化合物「■」と化合物［ＩＸ］との反応［Ｅ法コにお
ける還元的条件としては、例えば白金、パラジウム、ラ
ネーニッケル、ロジウム等の金属やそれらとの任意の担
体との混合物を触媒とする接触還元、例えば水素化リチ
ウムアルミニウム、水素化硼素リチウム、水素化シアノ
硼素リチウム、水素化硼素ナトリウム、水素化硼素カリ
ウム等の水素化金属類による還元、金属ナトリウム、金
属マグネシウム等とメタノール、エタノール等のアルコ
ール類による還元、鉄、亜鉛等の金属と塩酸、酢酸等の
酸による還元等の反応条件をあげることができる。上記
反応は通常水または有機溶媒（例えばメタノール、エタ
ノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオ
キサン、ジクロルメタン、クロロホルム、酢酸エチル、
ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド、酢酸等）の存在下に行なわれ、反応温度
は還元手段により異なるが、一般には一２０〜１００’
Ｃ程度が好ましい。本反応は常圧で充分目的を達成でき
るが、場合によっては加圧あるいは減圧下に反応を行な
ってもよい。

このようＫして製造される化合物［１］の内、Ｒ２がエ
ステル残基　Ｒ９が水素原子または塩で示されるモノエ
ステルモノカルボン酸化合物およびＲ２、Ｒ９が共に水
素原子または塩であるジカルボン酸は医薬品上重要な化
合物である。上記のモノエステルモノカルボン酸化合物
は！およびＲ９がともにエステル残基である一般式「１
」で示されるジエステル化合物の選択的なエステル残１
ｉｊＲ’の脱保護により製造できるか、または一般式、
［］ＶＪにおいてＲ９が水素原子であるアミノ酸化合物
とケトエステル［ＶＩ］（Ｒ２はエステル残基）との還
元的縮合反応により製造できる。

また、上記のＲ２およびＲ９が共に水素原子であるジカ
ルボン化合物は、上記の反応によって得られるジエステ
ル化合物またはモノエステル化合物［１コを常法に従っ
て、酸または塩基による加水分解法またはエステル基の
還元的除去法によっても製造することかできる。そのよ
うな例として、水酸化リチウム、力性ソーダ、水酸化カ
リウム等による脱保護（例えばエステル残基がメチル、
エチル、ベンジル、メトキシメチル等）、塩酸、トリフ
ルオル酢酸若しくは塩化アルミニウム等の酸若しくはル
イス酸による脱保ｌｌ！（例えばエステル残基がメトキ
シメチル、メトキシエトキシメチル、ｔｅｒｔ−グチル
、ジフェニルメチル、ｐ−メトキシベンジル、トリメチ
ルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等）、パラ
ジウム等を触媒とする接触還元による脱保護（例工ばエ
ステル残基がベンジル、ｐ−ニトロベンジル等）、亜鉛
末−酸による還元的脱保護（例えばエステル残基が２．
２．２−）リクロルエチル等）またはテトラキス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（０）を触媒とする脱
保護（例えばエステル残基がアリル等）があげられる。

使用される溶媒は脱保護方法によシ異なるが、水、酢酸
、ギ酸等の酸類、メタノール、エタノール等のアルコー
ル類、テトラヒドロ７ラン、ジオキサン、アニソール等
のエーテル類、アセトン等のケトン類、ジクロルメタン
、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素ａｔ、　ヘンセ
ン、トルエン等の炭化水素類等が用いられる。反応温度
および反応時間は脱保横方法により異人るが、一般に一
１０℃乃至１００℃、３０分乃至−昼夜である。生成す
るカルボン酸は反応系中から固体または結晶として単離
することもあり、また例えば接触還元による脱保護のよ
うに触媒を除去し溶媒を留去することにより純粋なカル
ボン酸を得ることができるし、またｐＨ２〜３の酸性下
、非水浴性有機溶媒（例えば酢酸エチル、ジクロルメタ
ン等）に抽出する方法によっても反応系中から単離する
ことができる。

このようにして製造される一般式［１］で表わされる化
合物は、分子内に不斉Ｒ素原子を有するため、４ｊＩ数
鯛の光学異性体が存在することをすでに述べたが、所望
によってはこれらの異性体を個別罠製造することもでき
る。すなわち予め光学分割された原料化合物のそれぞれ
一方の光学異性体を用いて上記の反応を行なうことによ
り対応する化合物［１］の光学異性体を得ることができ
る。原料化合物の少なくとも一方がラセミ体の場合には
、化合物「１」は通常異性体の混合物として得られるが
、この異性体混合物を所望により通常の分離方法、例え
ば光学活性塩Ｍ（例ｔはシンコニン、シンコニジン、キ
ニーネ、キニジン等）、光学活性有機酸（例えばｌ−カ
ンファースルホン酸、ｄ−カンファースルホン酸等）と
の塩を生成させる方法や、各種のクロマトグラフィー、
分別再結晶等を用いて処理することによってそれぞれの
異性体を分離することもできる。

本発明の化合物［１］は、アンジオテンシンＩをアンジ
オテンシン■へ変換する酵素（以下。

ＡＯＥｉと略す）の活性を阻害する作用を有する。

アンジオテン７ンＢは血圧上昇活性物質であり、人を含
む浦乳動物の高血圧の原因になる物質として関連がある
。ＡＣＥはこのアンジオテンシン■の産生に関与する他
に、血管拡張因子物質ブラジキニンの代謝にも関与して
おり、プラジキニンを不活性物質に変換させる作用・を
表わす。

本発明の化合物「１」の生理活性の評価は、生体外（ｉ
ｎ゛ｖｉｔｒｏ）において、ＡＣＥ活性を５０％抑制す
るに必要な化合物［１］の濃度（工Ｃ３ｏ）を例えばＤ
　、Ｗ、ＱｕＱｈｍａｎ等［Ｂｉｏｃｈｅｔｎｉｃａｌ
　ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ。

２０巻、１８３７頁（１９７１年）］の方法により測定
することにより行なわれる。すなわち化合物の種々の濃
度の浴液と家兎肺より抽出したＡＣＥおよび基質として
ヒグリルヒスチジルロイシンを、食塩を含む：９Ｈ８，
３の硼酸緩衝液とし、３７℃、３０分間酵素反応させた
後、ＩＮ塩酸で反応を停止させ、生成する馬尿酸（ヒゲ
リックアシド）を酢酸エチルに抽出させ、ついで酢酸工
チルを留去し、残留の馬尿酸を水に溶かし、２２８ｍμ
におけるＵＶ吸収率から馬尿酸の量を測定する。この値
を化合物［１］の濃度に対する曲線としてグラフ表示し
、化合物［Ｉコを含まない時に生成する馬尿酸の半量を
生成させる時の化合物の［１］の濃度をグラフから読む
ことにより工Ｃ５゜がめられた。

本試験法によってめられた実施例２の化合物の工Ｃ５ｏ
は　９ｘｔｏ　’ｍ”／ｌ　ｆ示した。

従ってＡＣＩＣ活性を阻害する本発明化合物［１］およ
びその薬理学的に許容される塩類は、高血圧症の診断、
予防または治療剤として有用である。化合物［１コおよ
びその薬理学的に許容される塩類を上記の医薬として用
いる場合、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容され
る担体、賦形剤、希釈剤等と混合し、散剤、顆粒剤、錠
剤、カプセル剤、注射剤等の医薬組成物として経口的ま
たは非経口的に投与することができる。投与量は対象疾
患の状態、投与方法により異なるが、例えば高血圧症の
治療の目的で成人患者に投与する場合、経口投与では通
常１回量０．５〜１０００ＪＮ、とりわけ約５〜１００
９程度が、静脈内投与では１同量約０．５〜１００＃ｓ
　とりわけ約０．５〜１０Ｉｖ程度が好ましく、これら
の薬用量を症状に応じて１日１回乃至３回投与するのが
望ましい。

以下に実施例を示して本発明をさらに詳細に！ｌｉ！明
するが１本発明の範囲はこれらに限定されるものではな
い。

実施例１ １、２．３．４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３゜４
−ｂ］インドール−３（Ｓ）−カルボン酸エチル２４４
　Ｉｓ９、Ｎ　−［１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３
−フェニル］−Ｌ−アラニン２７９　ｌ５Ｉｊおよび１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物１５３ｄの
ジクロルメタン５ＩＲ１溶液にＮ、Ｎ’−ジシクロへキ
シルカルボジイミド２１０りを加え、室温で１６時間攪
拌する。不溶物を留去し、溶媒を留去後、残留物を酢酸
エチル−ジクロルメタン１：２を溶媒系とするシリカゲ
ル・カラムクロマトに付して、無定形固体の目的化合物
を得た。収量０、２９　ｇ　。

マススペクトルＭ５０５０ この化合物のＮＭＲスペクトルＦ′ｉ２位Ｎ−アシル基
の２種の回転異性体に基〈複雑な図形を示した［大木貞
夫等、薬学雑誌９４巻、３５１頁（昭和４９年）参照コ
ニ　（ＯＤＣ１３）δ（ｐｐｍ）　：　ｏ、ｓ　−１，
５（９Ｈ，ｍ、２個の（！０２Ｃ！Ｈ２０ｇ３．Ｎ−０
Ｈ（（４，）−Ｃｏ）。

１、γ５−２．２Ｃ２Ｈ，ｍ、　ｐｈｃａ２ＣＩＪ２）
、　２．２９（ＩＨ，ｓ。

複素環の４位ＣＨ２個の００．．０Ｈ２０Ｈ３）、４．
６−６．０５Ｉ （３Ｈ，Ｄｏ、複素環の１位ＣＨ２および３位Ｃ！）１
）、７．２０（５Ｈ。

ｓ、Ｐｈ）、７．０５−７．６５（４Ｈ，ｍ、　インド
ール環フェニルプロトン）、９．０６　（Ｉ　Ｈ，ｄ、
Ｊ−３，５１（Ｚ、　インドール環ＮＨ）。

実施例２ ｏ２Ｈ ２−［［１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニル
プロピル］−Ｌ−アラニル］　−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３
（Ｓ）−カルボン酸エチル０．２９．９をジオキサン３
ａ／に活かし、ＩＮ力性ソーダ１．８ｄを加え、室温で
１６時間攪拌する。ジオキサンを留去し、残留物を水で
うすめた後、ＩＮ塩酸１゜８ｄを加えると（ｐＨ２，９
）、目的物が無色固形物として析出する。これを戸数し
、少量の水とジエチルエーテルで洗浄する。収ｆｉ０．
２５ＪＯ融点１７４−１７６℃。

ＮＭＲスペクトル　２位アシル基に基〈回転異性体の混
合物：　（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）　：　１．３
１（３Ｈ。

ｃｌ、　Ｊ−６ＨｚＩ　Ｎ−ＣＨ（ＯＨρ−Ｃｏ　）、
　１．７−２．２　（２Ｌ　ｍ。

ｐｈｏｎ２ａｙ２−）、　２．４５−４．６（６Ｈ，ｍ
。

ｐｈ　Ｃ！Ｈ（Ｈ−ａＨ−ＮＨ−ｇＨ−ｃｏ、複素環の
４位ＣＨ２）、４．７．２　２　ｍ −５，７（３Ｈ，３Ｈ，ｍ、複素環の１位ＯＨ２および
３位ＯＨ）　。

乙１５（５Ｈ，８，Ｐｈ）、６．８−７．５（４１（、
ｍ、インドール環フェニルプロトン）。

実施例３ ドール−３（Ｓ）−カルボン酸ベンジルＯＯ２■２Ｐｈ １、２．３．４−テトラヒドロ−ＩＨ−ピリド［３゜４
−ｂ］インドール−３（ｓ）−カルボン酸ヘンシル３０
６ダ、Ｎ−［１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェ
ニル」−Ｌ−アラニン２７９〜および１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール・１水和物１５３〜のジクロルメタン
１０Ｒ１ｆｉ液にＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジ
イミド２１０１１９を加え、室温で１６時間攪拌する。

不溶物を戸去し、溶媒を留去した後、残留物を酢酸エチ
ル−ジクロルメタン１：４を溶媒系とするシリカゲル・
カラムクロマトに付して、無定形固体の目的化合物を得
た。収量０．４６ｐＯ ＮＭＲスペクトル＝２位アシル基に基く回転異性体の混
合物：　（ｃＤｃｌ、）δ（ｐｐｍ）　：　１０−１．
４（６１（。

ｍ、　ｎ−ａＨ（ｃＨ，）ｃｏ、　ｃｏ□ａＨ２ａｎ、
　）、　１．ｒ　−２，１５Ｃ２Ｈ。

ｍ、　ｐｈｃａ２ｃＨ２）　１２３−４−４　（９Ｊ　
ｍ。

Ｐ）ｌｏ’ｋｊ２ＣＨ２−占Ｈ−ｎＨ−６Ｈ−ｃｏ　、
複■の４位ＣＨ２，ｃｏ２ａｌ（２ａ＋、）　。

４．９２　（２Ｈ，Ａｌ３ｑ、△δ−０，３２Ｐ１）町
：ｆ−１８Ｈｚ。

ＣＯＣＨｐｈ　）＋　４．１−６．０５　（３Ｈ，ｍ、
　ｇ素環の１位ＣＨ２５２ および３位ＯＨ）、６．９−７．５　（１４Ｈ，ｍ、２
個のＣ６Ｈ５およびインドール環フェニルプロトン）＋
　８．７３（１）１．　ｄ、Ｊ−４Ｈｚ、インドール環
ｎＨ）。

実施例４ ２−［［＋（ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニル
プロピルコーＬ−アラニル］　−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−ＩＨ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３
（Ｓ）−カルボン酸ベンジル０．４６ｇのエタノール１
１１７溶液に１０１＜ラジウム−炭素０．１５ｇを加え
、水素圧１気圧下、２時間振盪する。触媒を留去後、溶
媒を留去すると結晶性粉末として目的物が得られた。収
量０．３２．！ｉ’ｏこれを再度少量のジクロルメタン
に溶かし、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル
を少しずつ加え、結晶性粉末としてＰ取する。収量０．
１γＩ０融点１５３−１５６℃。

ＮＭＲスペクトル、２位アシル基に基〈回転異性体の混
合物：　（ＣＤ（Ｊいδ（ｐｐｍ）　＋　０．９−１．
６（５Ｈ。

ｍ、　Ｎ０Ｈ（ＣＨρＣｏ、　ｃＯ２０Ｈ２０１ｊ５）
、　１．７−２．２　（２Ｈ，ｍ。

ｐｈｃａ２ｃＨ，）、　；、３−ｔｓ　（８Ｈ，ｍ。

Ｐｈ０Ｈ２Ｃ！Ｈ２−０ｆｉ−ＮＨ−（！Ｈ−Ｃｏ　、
複素環の４位ｃＨ２，ｃｏ２ａＩｊ２ａ［（、、）。

４．１−ｓ、　ｓ　（ｓ　Ｈｌ　ｍ、複素環の１位ＯＨ
２および３位ＯＨ）。

７．１０　（５Ｈ，８，ｐｈ）、６．９−７．５　（４
Ｈ，ｍ、インドール環フェニルプロトン）、ａ、３−ａ
、５（１ａ、ｍ、　インドール環ＮＨ）。

実施例５ ３（Ｓ）−カルボン酸 Ｃ！０２Ｈ ２−［［１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニル
グロビル］−Ｌ−アラニル、Ｊ　−Ｌ　２．３．４−テ
トラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂｌインドール−
Ｓ　（Ｓ）−カルボン酸１００＃ｌをジオキサン１―と
１Ｎ力性ソーダ０．４　ｄに溶かし、３時間攪拌後、ジ
オキサンを留去する０少量の水を加え、さらに１Ｎ塩酸
０．４−を加えると、目的物が析出する。戸数し、少量
の水、ジエチルエーテルで洗浄した。収量７０〜。融点
、薄層クロマト（ｎ−ブタノール−酢酸−水４：１＋１
）およびＮＭＲスペクトルは実施例２で得られた化合物
と一致した。

特許出願人　三共株式会社 代理人弁理士　樫　出　庄　治 第１頁の続き ０発　明　者　小　池　博　之　東京部品用置床所内 ＠発明者　辻１）　代史雄　東京部品用置床所内

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （式中、Ｒ１は置換されていてもよいアルキル基、置換
   されていてもよいシクロアルキル基、アリール基または
   複素環基を示し　Ｒ２およびＲ９は同一または異なって
   水素原子またはカルボキシ基の保護基を示し、Ｐは水素
   原子、置換されていてもよいアルキル基、アルケニル基
   、置換されていてもよいシクロアルキル基、アラルキル
   基、アリール基、複素環基または複Ｘ環アルキル基を示
   し、−は水素原子、アルキル基、アラルキル基またはア
   リール基を示し、Ｒ５は水素原子またはアルキル基を示
   し、Ｒ６，Ｒ７およびＲ８は同一または異なって水素原
   子、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アルキ
   ルチオ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルチオ基
   、水酸基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシ基、アルコ
   キシカルボニル基またはトリフルオルメチル基を示し、
   Ａは単結合、メチレン基、エチレン基、−〇−Ｃ馬−基
   または−Ｂ−ＯＨ２−基を示す。）を有するピリド［４
   ４−ｂ］インドール誘導体およびその薬理上許容される
   塩。