JP2509147B2 - 成長ホルモンの放出を亢進させるスピロピペリジン及び同族体 - Google Patents

成長ホルモンの放出を亢進させるスピロピペリジン及び同族体

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の背景 下垂体から分泌される成長ホルモンが身体の全ての組織
の成長を刺激するため、それらの組織は成長することが
可能となる。それに加え、成長ホルモンは、身体の代謝
過程において、以下に記載するような基本的な効果を及
ぼすことが知られている。
【０００２】１． 身体の全ての細胞における蛋白質合
成の速度の上昇。
【０００３】２． 身体の細胞における炭水化物利用の
速度の減少。
【０００４】３． エネルギーのための、遊離脂肪酸の
流通及び脂肪酸の利用の増大。
【０００５】成長ホルモン分泌の欠乏の結果、矮小発育
症のような様々な医学的疾患を引き起こすことがある。
【０００６】成長ホルモンを放出させるための様々な方
法が知られている。例えば、アルギニン、Ｌ‐３，４‐
ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ‐ＤＯＰＡ）、グル
カゴン、バソプレッシン、及び、低血糖症を誘導するイ
ンシュリンのような化学物質、並びに、睡眠及び運動の
ような活動は、視床下部において、幾つかの様式におい
て作用することにより、下垂体から間接的に成長ホルモ
ンを放出させる要因となり、恐らく、ソマトスタチンの
分泌を減少させるか、あるいは、既知の分泌促進的成長
ホルモン放出因子（ＧＲＦ）もしくは未知の内因性成長
ホルモン放出ホルモンもしくはこれら全てのものの分泌
を増大させるか、のいずれかを行う。
【０００７】成長ホルモンのレベルが増加することが望
ましい場合には、外因性成長ホルモンを供給することに
より、あるいは、ＧＲＦもしくは成長ホルモン産生及び
／叉は放出を刺激するペプチドを投与することにより、
一般的に問題を解決していた。いずれの場合にせよ、ペ
プチジル性の化合物は注射により投与されるということ
が必要であった。元来成長ホルモンの材料原は、死体の
下垂体の抽出物であった。その結果これは非常に高価な
産物となり、かつ、下垂体の材料原に関連した疾患が、
成長ホルモンの受容者に伝播するという危険性を伴って
いた。最近では、組換え成長ホルモンが利用できるよう
になり、これは疾患を伝播する危険性がもはやないもの
ではあるが、依然として非常に高価な産物であり、注射
あるいは経鼻噴霧により投与する必要がある。
【０００８】ＧＲＦに関連する疑似的なペプチジル化合
物もしくは米国特許４，４１１，８９０のペプチドのよ
うな内因性成長ホルモンの放出を刺激する他の化合物が
開発されている。これらのペプチドは成長ホルモンと比
較するとかなり小さいが、それでも様々なプロテアーゼ
に対しての感受性を示す。殆どのペプチドと同様に、こ
れらは経口投与の際の生理的利用性が低い。本化合物
は、成長ホルモンの放出を亢進させるための非ペプチド
性アナログであり、これらは様々な生理的環境において
安定であり、かつ、非経口的、経鼻的、あるいは、経口
的な経路により投与することができる。
【０００９】発明の要約 本発明は、天然もしくは内因性の成長ホルモンの放出を
刺激する能力を有する特定のスピロピペリジン化合物及
びその同族体を含む。従って、これらの化合物は、例え
ば、天然の成長ホルモンが欠乏しているヒト、あるい
は、食品産生のために使用され、成長ホルモンの刺激化
がより大きな、より多くの生産的動物を生じる結果にな
る動物において、成長ホルモン産生もしくは分泌の刺激
化を必要とする状況を治療するために使用されるべき能
力を有する。従って、これらのスピロ化合物を記載する
ことが本発明の一つの目的である。そのような化合物の
調製のための方法を記載することが本発明の別の目的で
ある。本発明の更に別の目的は、ヒト及び動物における
成長ホルモンの分泌を増大させるためのこのような化合
物の用途を記載することである。本発明の更に別の目的
は、成長ホルモン分泌のレベルを増大させるようにヒト
及び動物を治療する用途のための、スピロピペリジン化
合物及びその同族体を含む組成物を記載することであ
る。更に別の目的は、以下に記載する説明を読むことに
より明らかになるものと思われる。
【００１０】本発明の説明 本発明の新種のスピロピペリジン及び同族体は、以下に
示す構造式Ｉ及びＩＩにおいて最も適切に説明される。
【００１１】
【化２０】 ［式中、Ｒ1 は、Ｃ1 ‐Ｃ10アルキル、アリール、アリ
ール（Ｃ1 ‐Ｃ6 アルキル）及びＣ3 ‐Ｃ7 シクロアル
キル（Ｃ1 ‐Ｃ6 アルキル）、もしくは、Ｃ1 ‐Ｃ5 ア
ルキル‐Ｋ‐Ｃ1 ‐Ｃ5 アルキル、アリール（Ｃ0 ‐Ｃ
5 アルキル）‐Ｋ‐（Ｃ1‐Ｃ5 アルキル）、Ｃ3 ‐Ｃ
7 シクロアルキル（Ｃ0 ‐Ｃ5 アルキル）‐Ｋ‐（Ｃ1
‐Ｃ5 アルキル）であり、式中、Ｋは、Ｏ、Ｓ
（Ｏ）m 、Ｎ（Ｒ2 ）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2 ）、
ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、‐ＣＲ2 ＝ＣＲ2 ‐、もしく
は、
【００１２】
【化２１】 ‐C≡C‐ であり、この場合、アリール基は以下に定義されるもの
であり、Ｒ2 及びアルキル基は、１‐５個のハロゲン、
Ｓ（Ｏ）m Ｒ2a、１から３個のＯＲ2aもしくはＣ（Ｏ）
ＯＲ2aによりさらに置換されることができ、かつ、アリ
ール基は、フェニル、フェノキシ、ハロフェニル、１か
ら３個のＣ1 ‐Ｃ6 アルキル、１から３個のハロゲン、
１から２個のＯＲ2 、メチレンジオキシ、Ｓ（Ｏ）m Ｒ
2 、１から２個のＣＦ3 、ＯＣＦ3 、ニトロ、Ｎ
（Ｒ2 ）（Ｒ2 ）、Ｎ（Ｒ2 ）Ｃ（Ｏ）（Ｒ2 ）、Ｃ
（Ｏ）ＯＲ2 、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2 ）（Ｒ2 ）、ＳＯ2 Ｎ
（Ｒ2 ）（Ｒ2 ）、Ｎ（Ｒ2 ）ＳＯ2 アリール、もしく
は、Ｎ（Ｒ2 ）ＳＯ2 Ｒ2 により更に置換されることが
でき、Ｒ2 は、水素、Ｃ1 ‐Ｃ6 アルキル、Ｃ3 ‐Ｃ7
シクロアルキルであり、かつ、２つのＣ1 ‐Ｃ6 アルキ
ル基が一つの原子上に存在する場合には、これらは結合
して、酸素、イオウ、もしくは、ＮＲ2aを含むことので
きるＣ3 ‐Ｃ8 環式環を形成することができ；Ｒ2aは、
水素もしくはＣ1 ‐Ｃ6 アルキルであり；Ｒ3a及びＲ3b
は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1 ‐Ｃ6 アルキル、Ｏ
Ｒ2 、シアノ、ＯＣＦ3 、メチレンジオキシ、ニトロ、
Ｓ（Ｏ）m Ｒ、ＣＦ3 、もしくは、Ｃ（Ｏ）ＯＲ2 であ
り、かつ、Ｒ3a及びＲ3bがオルト配置である場合には、
これらが結合して、酸素、イオウ、もしくは、窒素から
選択される１もしくは２つのヘテロ原子を含むことので
きる、Ｃ5 からＣ8 の脂肪族もしくは芳香族環を形成す
ることができ；Ｒ4 及びＲ5 は独立して、水素、Ｃ1 ‐
Ｃ6 アルキル、置換されているＣ1 ‐Ｃ6 アルキルであ
り、この場合、置換基が１から５個のハロ、１から３個
のヒドロキシ、１から３個のＣ1 ‐Ｃ10アルカノイルオ
キシ、１から３個のＣ1 ‐Ｃ6 アルコキシ、フェニル、
フェノキシ、２‐フリル、Ｃ1 ‐Ｃ6 アルコキシルカル
ボニル、Ｓ（Ｏ）m （Ｃ1 ‐Ｃ6 アルキル）であり；あ
るいは、Ｒ4 及びＲ5 は互いに結合して‐（ＣＨ2 ）r
Ｌa （ＣＨ2 ）s ‐を形成することができ、式中、Ｌａ
はＣ（Ｒ2 ）2 、Ｏ、Ｓ（Ｏ）m もしくはＮ（Ｒ2 ）で
あって、ｒ及びｓは独立して１から３であり、かつ、Ｒ
2 は先に定義したものと同様であり；Ｒ6 は、水素もし
くはＣ1 ‐Ｃ6 アルキルであり；Ａは、
【００１３】
【化２２】 、もしくは、
【００１４】
【化２３】 であり、式中、ｘ及びｙは独立して０‐３であり；Ｚ
は、Ｎ‐Ｒ2 もしくはＯであり、Ｒ7 及びＲ7aは独立し
て、水素、Ｃ1 ‐Ｃ6 アルキル、トリフルオロメチル、
フェニル、置換されているＣ1 ‐Ｃ6 アルキルであっ
て、この場合置換基は、イミダゾリル、フェニル、イン
ドリル、ｐ‐ヒドロキシフェニル、ＯＲ2 、Ｓ（Ｏ）m
Ｒ2 、Ｃ（Ｏ）ＯＲ2 、Ｃ3 ‐Ｃ7 シクロアルキル、Ｎ
（Ｒ2 ）（Ｒ2 ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2 ）（Ｒ2 ）；ある
いは、Ｒ7 及びＲ7aは独立して、Ｒ4 及びＲ5基の内の
一つもしくは両方と結合して、末端窒素とＲ7 もしくは
Ｒ7a基のアルキル部分との間にアルキレン架橋を形成す
ることができ、この場合、この架橋は１から５個の炭素
原子を含み；Ｂ、Ｄ、Ｅ、及び、Ｆは独立して、Ｂ、
Ｄ、Ｅ、及び、Ｆの内の一つもしくは２つが失われるこ
とのある、５、６、もしくは７員環を生じるようなＣ
（Ｒ8 ）（Ｒ10）、もしくは、Ｃ＝Ｏであり、あるい
は、Ｂ及びＤ、もしくは、Ｄ及びＥが結合してＣＲ8 ＝
ＣＲ10であることができ、この場合、ＣＲ8 ＝ＣＲ
10は、Ｒ8及びＲ10エチレン単位が結合してフェニル環
を形成するベンゾ融合物を含むことができ；Ｒ8 及びＲ
10は独立して、水素、Ｒ2 、（ＣＨ2 ）q アリール、
（ＣＨ2 ）q Ｏ（Ｒ2 ）、（ＣＨ2 ）q Ｏ（ＣＨ2 ）t
アリール、（ＣＨ2 ）q ＯＣ（Ｏ）Ｒ2、（ＣＨ2 ）q
ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2 ）t アリール、（ＣＨ2 ）q ＯＣ
（Ｏ）Ｎ（Ｒ2 ）（Ｒ2 ）、（ＣＨ2 ）q ＯＣ（Ｏ）Ｎ
（Ｒ2 ）（ＣＨ2 ）t アリール、（ＣＨ2 ）q Ｃ（Ｏ）
Ｒ2 、（ＣＨ2 ）q Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2 ）t アリール、
（ＣＨ2 ）q Ｃ（Ｏ）ＯＲ2 、（ＣＨ2 ）q Ｃ（Ｏ）Ｏ
（ＣＨ2 ）t アリール、（ＣＨ2 ）q Ｃ（Ｏ）Ｎ
（Ｒ2 ）（Ｒ2 ）、（ＣＨ2 ）q Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2 ）
（ＣＨ2）t アリール、（ＣＨ2 ）q Ｎ（Ｒ2 ）
（Ｒ2 ）、（ＣＨ2 ）q Ｎ（Ｒ2 ）（Ｒ9 ）、（Ｃ
Ｈ2 ）q Ｓ（Ｏ）m Ｒ2 、（ＣＨ2 ）q Ｓ（Ｏ）m （Ｃ
Ｈ2 ）t アリール、（ＣＨ2 ）q ＳＯ2 Ｎ（Ｒ2 ）（Ｒ
2 ）、（ＣＨ2 ）q ＳＯ2 Ｎ（Ｒ2 ）（ＣＨ2 ）t アリ
ール、（ＣＨ2 ）q （１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イ
ル）、（ＣＨ2 ）q Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2 Ｒ2 、（Ｃ
Ｈ2 ）q Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2 （ＣＨ2 ）t アリール、
（ＣＨ2 ）q ＳＯ2 ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ2 、（ＣＨ2 ）q Ｓ
Ｏ2 ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ2 ）t アリール、（ＣＨ2 ）q
ＳＯ2 ＮＨ（ＣＨ2 ）t アリール、
【００１５】
【化２４】 （ＣＨ2 ）q ＳＯ2 ＮＨ‐C≡N であり、かつ、（ＣＨ2 ）t は１から２個のＣ1-4 アル
キルにより置換されることができ、かつ、Ｒ2 、（ＣＨ
2 ）q 、及び、アリール基は随意に、１から５個のハロ
ゲン、１から３個のＯＲ2a、Ｃ（Ｏ）ＯＲ2a、Ｃ（Ｏ）
Ｏ（ＣＨ2 ）t アリール、１から３個のＣ1 ‐Ｃ4 アル
キル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2a）（Ｒ2a）、ＳＯ2 Ｎ（Ｒ2a）
（Ｒ2a）、Ｓ（Ｏ）m Ｒ2a、Ｎ（Ｒ2a）（Ｒ2a）、１か
ら２個のＣＦ３、もしくは、１Ｈ‐テトラゾール‐５‐
イルで置換されることができ；Ｒ9 は、Ｒ2 、（Ｃ
Ｈ2 ）q アリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ2 、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2 ）
t アリール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2 ）（Ｒ2 ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ
（Ｒ2 ）（ＣＨ2 ）t アリール、Ｃ（Ｏ）ＯＲ2 、Ｃ
（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2 ）t アリール、Ｓ（Ｏ）2 Ｎ（Ｒ2 ）
（Ｒ2 ）、ＳＯ2 Ｎ（Ｒ2 ）（ＣＨ2 ）t アリール、Ｓ
Ｏ2 Ｒ2 、もしくは、ＳＯ2 （ＣＨ2 ）t アリールであ
り、かつ、（ＣＨ2 ）t は１から２個のＣ1 ‐Ｃ4 アル
キルにより置換されることができ、かつ、Ｒ2 、（ＣＨ
2 ）q 、及び、アリール基は、１から５個のハロゲン、
１から３個のＯＲ2a、ｃ（Ｏ）ＯＲ2a、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ
Ｈ2 ）t アリール、１から３個のＣ1 ‐Ｃ4 アルキル、
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2a）（Ｒ2a）、ＳＯ2 Ｎ（Ｒ2a）
（Ｒ2a）、Ｓ（Ｏ）m Ｒ2a、Ｎ（Ｒ2a）（Ｒ2a）、もし
くは、１から２個のＣＦ3 により置換されることがで
き、ｍは０から２であり；ｎは１もしくは２であり；ｑ
は０から３であり；ｔは０から３であり、かつ、Ｇ、
Ｈ、Ｉ、及び、Ｊは、少なくとも一つがヘテロ原子であ
りかつＧ、Ｈ、Ｉ、もしくは、Ｊの内の一つが失われる
ことのある、５もしくは６員環のヘテロ環式芳香族環を
生じるような、炭素、窒素、イオウ、もしくは、酸素原
子］である化合物及び、薬剤学的に容認される塩及びそ
れらの個々のジアステレオマーである。
【００１６】先の構造式中及び本明細書全体において、
以下に記載する用語は明示されている意味を有する。
【００１７】ここでいうアルキル基は、２重もしくは３
重結合を含むことができる、線状もしくは枝別れ構造
の、表示されている長さのアルキル基を含むことを意図
する。このようなアルキル基の例は、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、第２‐ブチル、第３
ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキ
シル、アリル、エチニル、プロペニル、ブタジエニル、
ヘキセニル、及び、その類のものである。
【００１８】ここでいうアルコキシ基は、２重もしくは
３重結合を含むことができる、線状もしくは枝別れ構造
の、表示されている長さのアルコキシ基を含むことを意
図する。このようなアルコキシ基の例は、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ
ブトキシ、第３ブトキシ、ペントキシ、イソペントキ
シ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、アリロキシ、２‐プ
ロピニルオキシ、イソブテニルオキシ、ヘキセニルオキ
シ、及び、その類のものである。
【００１９】用語「ハロゲン」は、ハロゲン原子である
フッ素、塩素、臭素、及び、ヨードを含むことを意図す
る。
【００２０】用語「アリール」は、フェニル及びナフチ
ル、及び、１から３個のヘテロ原子を含む５‐もしくは
６‐員環式環、あるいは、１から３個の窒素、イオウ、
もしくは、酸素のヘテロ原子を含む融合した５もしくは
６員二員式環の芳香族性残基を含むことを意図する。こ
れらのヘテロ環式芳香族性環の例は、ピリジン、チオフ
ェン、フラン、ベンゾチオフェン、テトラゾール、イン
ドール、Ｎ‐メチルインドール、ジヒドロインドール、
インダゾール、Ｎ‐フォルミルインドール、ベンズイミ
ダゾール、チアゾール、ピリミジン、及び、チアジアゾ
ールである。
【００２１】先に定義した用語の特定のものは、先の式
中において１回を越える回数生じることができ、かつ、
このような機会において、各用語は他のものから独立し
て定義されるべきである。
【００２２】本発明の好ましい化合物は；
【００２３】
【化２５】 であり、［式中、Ｒ1 は、Ｃ1 ‐Ｃ10アルキル、アリー
ル（Ｃ1 ‐Ｃ4 アルキル）、Ｃ3‐Ｃ6 シクロアルキル
（Ｃ1 ‐Ｃ4 アルキル）、（Ｃ1 ‐Ｃ4 アルキル）‐Ｋ
‐（Ｃ1 ‐Ｃ4 アルキル）、アリール（Ｃ0 ‐Ｃ5 アル
キル）‐Ｋ‐（Ｃ1 ‐Ｃ4アルキル）、（Ｃ3 ‐Ｃ7 シ
クロアルキル）（Ｃ0 ‐Ｃ5 アルキル）‐Ｋ‐（Ｃ1 ‐
Ｃ4 アルキル）であり、この場合、Ｋは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）
m 、‐ＣＲ2 ＝ＣＲ2 ‐、もしくは、
【００２４】
【化２６】 ‐C≡C‐ あるいは、Ｎ（Ｒ2 ）Ｃ（Ｏ）であり、この場合、Ｒ2
及びアルキル基は、１から７個のハロゲン、Ｓ（Ｏ）m
Ｃ1 ‐Ｃ4 アルキル、１から２個のＯＲ2 、もしくは、
Ｃ（Ｏ）ＯＲ2aにより更に置換されることができ、か
つ、アリール基は、１から２個のＣ1 ‐Ｃ4 アルキル、
１から２個のハロゲン、ＯＲ2 、ＣＦ3 、ＯＣＦ3 、メ
チレンジオキシ、Ｓ（Ｏ）m Ｒ2a、ＳＯ2 Ｎ（Ｒ2a）
（Ｒ2a）、もしくは、Ｎ（Ｒ2a）ＳＯ2 Ｒ2aにより更に
置換されることができ；Ｒ2 は、水素、Ｃ1 ‐Ｃ6 アル
キル、Ｃ3 ‐Ｃ7 シクロアルキルであり、かつ、２つの
Ｃ1 ‐Ｃ6 アルキル基が一つの原子上に存在する場合に
は、それらは結合して、酸素、イオウ、もしくは、ＮＲ
2aを含むことのあるＣ4 ‐Ｃ6 環式環を形成することが
でき；Ｒ2aは、水素、もしくは、Ｃ1 ‐Ｃ6 アルキルで
あり；Ｒ3a及びＲ3bは独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1
‐Ｃ4 アルキル、ＯＲ2 、メチレンジオキシ、ニトロ、
Ｓ（Ｏ）m Ｃ1 ‐Ｃ4 アルキル、ＣＦ3 、もしくは、Ｃ
（Ｏ）ＯＲ2 であり；Ｒ4 及びＲ5 は独立して、水素、
Ｃ1 ‐Ｃ6 アルキル、置換されているＣ1 ‐Ｃ6 アルキ
ルであり、この場合、置換基は、１から５個のハロ、１
から２個のヒドロキシ、１から２個のＣ1 ‐Ｃ6 アルカ
ノイルオキシ、１から２個のＣ1 ‐Ｃ6アルキルオキ
シ、もしくは、Ｓ（Ｏ）m （Ｃ1 ‐Ｃ4 アルキル）であ
り；Ａは、
【００２５】
【化２７】 、もしくは、
【００２６】
【化２８】 であり、式中、ｘ及びｙは独立して０‐３であり；Ｒ7
及びＲ7aは独立して、水素、Ｃ1 ‐Ｃ4 アルキル、置換
されているＣ1 ‐Ｃ 4 アルキルであって、この場合置換
基は、１から３個のフルオロ、もしくは、イミダゾリ
ル、フェニル、インドリル、Ｓ（Ｏ）m Ｃ1 ‐Ｃ4 アル
キル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ2 であり、あるいは、Ｒ7 及びＲ7a
は独立して、Ｒ4 及びＲ5 基の内の一つもしくは両方と
結合して、末端窒素とＲ7 もしくはＲ7a基のアルキル部
分との間にアルキレン架橋を形成することができ、この
場合、この架橋は１から３個の炭素原子を含み；Ｂ、
Ｄ、及び、Ｆは独立して、Ｂ、Ｄ、及び、Ｆの内の一つ
が失われることのある、５もしくは６員環を生じるよう
なＣ（Ｒ8 ）（Ｒ10）、もしくは、Ｃ＝Ｏであり、ある
いは、Ｂ及びＤが結合してＣＲ8 ＝ＣＲ10であることが
でき、かつ、ＣＲ8 ＝ＣＲ10は、Ｒ8 及びＲ10エチレン
単位が結合してフェニル環を形成するベンゾ融合物を含
むことができ；Ｒ8 及びＲ10は独立して、水素、Ｒ2 、
（ＣＨ2 ）q アリール、（ＣＨ2 ）q ＯＲ2 、（Ｃ
Ｈ2 ）q Ｏ（ＣＨ2 ）t アリール、（ＣＨ2 ）q ＯＣ
（Ｏ）Ｒ2 、（ＣＨ2 ）q Ｃ（Ｏ）ＯＲ2 、（ＣＨ2 ）
q Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2 ）t アリール、（ＣＨ2 ）q Ｃ
（Ｏ）Ｎ（Ｒ2 ）（Ｒ2 ）、（ＣＨ2 ）q Ｃ（Ｏ）Ｎ
（Ｒ2 ）（ＣＨ2 ）t アリール、（ＣＨ2 ）q Ｎ
（Ｒ2 ）Ｃ（Ｏ）Ｒ2 、（ＣＨ2 ）q Ｎ（Ｒ2 ）Ｃ
（Ｏ）（ＣＨ2 ）t アリール、（ＣＨ2 ）q Ｎ（Ｒ2 ）
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）（Ｒ2 ）、（ＣＨ2 ）q Ｎ（Ｒ2 ）
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2 ）（ＣＨ2 ）t アリール、（ＣＨ2 ）
q Ｎ（Ｒ2 ）ＳＯ2 Ｒ2 、（ＣＨ2 ）q Ｎ（Ｒ2 ）ＳＯ
2 （ＣＨ2）t アリール、（ＣＨ2 ）q Ｓ（Ｏ）
m Ｒ2 、（ＣＨ2 ）q Ｓ（Ｏ）m （ＣＨ2）t アリー
ル、（ＣＨ2 ）q Ｓ（Ｏ）m ＮＨＣＮ、（ＣＨ2 ）q Ｓ
（Ｏ）m Ｎ（Ｒ2 ）ＣＮ、（ＣＨ2 ）q （１Ｈ‐テトラ
ゾール‐５‐イル）、（ＣＨ2 ）q Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2
Ｒ2 、（ＣＨ2 ）q Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2 （ＣＨ2 ）t ア
リール、（ＣＨ2 ）q ＳＯ2 ＮＨ（ＣＨ2 ）t アリー
ル、（ＣＨ2 ）q ＳＯ2 ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ2 、（ＣＨ2 ）
q ＳＯ2 ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ2 ）t アリール、であり、
かつ、（ＣＨ2 ）t 及び（ＣＨ2 ）q は１から２個のＣ
1 ‐Ｃ2 アルキルにより置換されることができ、Ｃ1 −
Ｃ6 アルキル、かつ、Ｒ2 、及び、アリール基は、１か
ら２個のハロゲン、ＯＲ2a、Ｃ（Ｏ）ＯＲ2a、Ｃ（Ｏ）
Ｏ（ＣＨ2 ）t アリール、Ｓ（Ｏ）m Ｃ1 ‐Ｃ4 アルキ
ル、１から２個のＣ1 ‐Ｃ3 アルキル、もしくは、１Ｈ
‐テトラゾール‐５‐イルで置換されることができ；ｍ
は０から２であり；ｑは０から３であり；ｔは０から３
であり、かつ、アリール基は、フェニル、ナフチル、ピ
リジル、チエニル、フラニル、インドーリル、Ｎ‐メチ
ルインドリル、チアゾリル、もしくは、ピリミジニルで
ある］化合物、及び、薬剤学的に容認される塩及びそれ
らの個々のジアステレオマーである。
【００２７】更に他の好ましい化合物は、Ｆが式ＩＩＩ
中において存在しない場合に実現される。
【００２８】従って、本発明のより好ましい化合物は、
構造式ＩＶにおいて実現される。
【００２９】
【化２９】 ［式中、Ｒ1 は、Ｃ1 ‐Ｃ10アルキル、アリール（Ｃ1
‐Ｃ4 アルキル）、Ｃ5 ‐Ｃ6 シクロアルキル（Ｃ1 ‐
Ｃ4 アルキル）、もしくは、（Ｃ1 ‐Ｃ4 アルキル）‐
Ｋ‐Ｃ1 ‐Ｃ2 アルキル‐、アリール（Ｃ0 ‐Ｃ2 アル
キル）‐Ｋ‐（Ｃ1 ‐Ｃ2アルキル）、Ｃ3 ‐Ｃ6 シク
ロアルキル（Ｃ0 ‐Ｃ2 アルキル）‐Ｋ‐（Ｃ1 ‐Ｃ2
アルキル）であり、この場合、Ｋは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）m で
あり、かつ、アリール基は、１から２個のＣ1 ‐Ｃ4 ア
ルキル、１から２個のＯＲ2 、Ｃ（Ｏ）ＯＲ2 、Ｓ
（Ｏ）m Ｒ2 、もしくは、１から３個のハロゲンにより
置換されることができ；Ｒ2 は、水素、Ｃ1 ‐Ｃ4 アル
キル、Ｃ3 ‐Ｃ6 シクロアルキルであり、かつ、一つの
原子上に２つのＣ1 ‐Ｃ4 アルキルが存在する場合に
は、それらは結合して、酸素もしくはＮＲ2aを含むこと
のあるＣ5 ‐Ｃ6 環式環を形成することができ；Ｒ
2aは、水素もしくはＣ1 ‐Ｃ4 アルキルであり；Ｒ3a及
びＲ3bは独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1 ‐Ｃ4 アルキ
ル、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ2 、Ｃ1 ‐Ｃ4 アルコキ
シ、Ｓ（Ｏ）m Ｃ1 ‐Ｃ4 アルキル、もしくは、ＣＦ3
であり；Ｒ4 及びＲ5 は独立して、水素、Ｃ1 ‐Ｃ4 ア
ルキル、置換されているＣ1 ‐Ｃ4 アルキルであり、こ
の場合、置換基は、１から２個のヒドロキシ、もしく
は、Ｓ（Ｏ）m （Ｃ1 ‐Ｃ3 アルキル）であり、Ａは：
【００３０】
【化３０】 であり、式中、ｘは０もしくは１であり；Ｒ7 及びＲ7a
は独立して、水素、Ｃ1 ‐Ｃ3 アルキルであり、あるい
は、Ｒ7 及びＲ7aは独立して、Ｒ4 及びＲ5 基の一つも
しくは両方に結合して、末端窒素とＲ7 もしくはＲ7a基
のアルキル部分との間にアルキレン架橋を形成して、末
端窒素を含む５もしくは６員環式環を形成することがで
き；ＢおよびＤは独立して、Ｃ（Ｒ8 ）（Ｒ10）、Ｃ＝
Ｏであり、あるいは、Ｂ及びＤは結合して、ＣＲ8 ＝Ｃ
Ｒ10であることができ；Ｒ8 及びＲ10は独立して、水
素、Ｒ2 、（ＣＨ2 ）q アリール、（ＣＨ2 ）q Ｏ
Ｒ2 、（ＣＨ2 ）q Ｏ（ＣＨ2 ）t アリール、（Ｃ
Ｈ2 ）q ＯＣ（Ｏ）Ｒ2 、（ＣＨ2 ）q Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｒ2 、（ＣＨ2 ）q Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2 ）t アリール、
（ＣＨ2 ）q Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2 ）（Ｒ2 ）、（ＣＨ2 ）
q Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2 ）（ＣＨ2 ）t アリール、（Ｃ
Ｈ2 ）q Ｎ（Ｒ2 ）Ｃ（Ｏ）Ｒ2 、（ＣＨ2 ）q Ｎ（Ｒ
2 ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2 ）t アリール、（ＣＨ2 ）q Ｎ
（Ｒ2 ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）（Ｒ2 ）、（ＣＨ2 ）q Ｎ
（Ｒ2 ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2 ）（ＣＨ2 ）t アリール、
（ＣＨ2 ）q Ｎ（Ｒ2 ）ＳＯ2 Ｒ2 、（ＣＨ2 ）q Ｎ
（Ｒ2 ）ＳＯ2 （ＣＨ2）t アリール、（ＣＨ2 ）q Ｓ
（Ｏ）m Ｒ2 、（ＣＨ2 ）q （１Ｈ‐テトラゾール‐５
‐イル）、（ＣＨ2 ）q Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2 Ｒ2 、（Ｃ
Ｈ2 ）q Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2 （ＣＨ2 ）t アリール、
（ＣＨ2 ）q ＳＯ2 ＮＨ（ＣＨ2 ）t アリール、（ＣＨ
2 ）q ＳＯ2 ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ2 、（ＣＨ2 ）q ＳＯ2 Ｎ
ＨＣ（Ｏ）（ＣＨ2 ）t アリール、であり、かつ、（Ｃ
Ｈ2 ）t 及び（ＣＨ2 ）q は１から２個のＣ1 ‐Ｃ2 ア
ルキルにより置換されることができ、かつ、Ｒ2 、及
び、アリール基は、１から２個のハロゲン、ＯＲ2a、Ｃ
（Ｏ）ＯＲ2a、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2 ）t アリール、Ｓ
（Ｏ）m Ｒ2a、１から２個のＣ1 ‐Ｃ3 アルキル、もし
くは、１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イルにより置換される
ことができ；ｍは０から２であり；ｑは０から２であ
り；ｔは０から２であり、かつ、アリール基は、フェニ
ル、ピリジル、インドリル、Ｎ‐メチルインドリル、も
しくは、ピリミジニル、もしくは、チエニルである］化
合物、及び、薬剤学的に容認される塩及びそれらの個々
のジアステレオマーである。
【００３１】本発明の最も好ましい化合物は、構造式Ｖ
において実現される。
【００３２】
【化３１】 ［式中、Ｒ1 は、
【００３３】
【化３２】 であり、Ｒ3aは、Ｈ、フルオロであり；Ｄは、
【００３４】
【化３３】 であり、Ｒ2 は、Ｈ、もしくは、Ｃ1 ‐Ｃ4 アルキルで
あり；ｑは、０、１、２である］化合物、及び、薬剤学
的に容認される塩及びそれらの個々のジアステレオマー
である。
【００３５】本発明の代表的な好ましい成長ホルモン放
出性化合物には以下に示されるものが含まれる。
【００３６】１． Ｎ‐［１（Ｒ）‐［（２，３‐ジヒ
ドロスピロ［１Ｈ‐インデン‐１，４′‐ピペリジン］
‐１′‐イル）‐カルボニル］‐２‐（１Ｈ‐インドー
ル‐３‐イル）エチル］‐２‐アミノ‐２‐メチルプロ
パンアミド ２． Ｎ‐［１（ＲＳ）‐［（２，３‐ジヒドロスピロ
［１Ｈ‐インデン‐１，４′‐ピペリジン］‐１′‐イ
ル）‐カルボニル］‐２‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐イン
ドール‐３‐イル）エチル］‐２‐アミノ‐２‐メチル
プロパンアミド ３． Ｎ‐［１（ＲＳ）‐［（２，３‐ジヒドロ‐３‐
オキソスピロ［１Ｈ‐インデン‐１，４′‐ピペリジ
ン］‐１′‐イル）‐カルボニル］‐２‐（１Ｈ‐イン
ドール‐３‐イル）エチル］‐２‐アミノ‐２‐メチル
プロパンアミド ４． Ｎ‐［１（ＲＳ）‐［（２，３‐ジヒドロ‐３
（ＲＳ）‐ヒドロキシスピロ［１Ｈ‐インデン‐１，
４′‐ピペリジン］‐１′‐イル）‐カルボニル］‐２
‐（１Ｈ‐インドール‐３‐イル）エチル］‐２‐アミ
ノ‐２‐メチルプロパンアミド ５． Ｎ‐［１（Ｒ）‐［（２，３‐ジヒドロ‐６‐フ
ルオロスピロ［１Ｈ‐インデン‐１，４′‐ピペリジ
ン］‐１′‐イル）‐カルボニル］‐２‐（インドール
‐３‐イル）エチル］‐２‐アミノ‐２‐メチルプロパ
ンアミド ６． Ｎ‐［１（Ｒ）‐［（２，３‐ジヒドロスピロ
［１Ｈ‐インデン‐１，４′‐ピペリジン］‐１′‐イ
ル）‐カルボニル］‐２‐（フェニルメチルオキシ）エ
チル］‐２‐アミノ‐２‐メチルプロパンアミド ７． Ｎ‐［１（Ｒ）‐［（２，３‐ジヒドロ‐３‐オ
キソスピロ［１Ｈ‐インデン‐１，４′‐ピペリジン］
‐１′‐イル）‐カルボニル］‐２‐（フェニルメチル
オキシ）エチル］‐２‐アミノ‐２‐メチルプロパンア
ミド ８． Ｎ‐［１（Ｒ）‐［（２，３‐ジヒドロ‐３（Ｒ
Ｓ）‐ヒドロキシスピロ［１Ｈ‐インデン‐１，４′‐
ピペリジン］‐１′‐イル）‐カルボニル］‐２‐（フ
ェニルメチルオキシ）エチル］‐２‐アミノ‐２‐メチ
ルプロパンアミド ９． Ｎ‐［１（Ｒ）‐［（２，３‐ジヒドロスピロ
［１Ｈ‐インデン‐１，４′‐ピペリジン］‐１′‐イ
ル）‐カルボニル］‐２‐（２′，６′‐ジフルオロフ
ェニルメチルオキシ）エチル］‐２‐アミノ‐２‐メチ
ルプロパンアミド １０． Ｎ‐［１（ＲＳ）‐［（２，３‐ジヒドロ‐３
（ＲＳ）‐ヒドロキシスピロ［１Ｈ‐インデン‐１，
４′‐ピペリジン］‐１′‐イル）カルボニル］‐３‐
フェニルプロピル］‐２‐アミノ‐２‐メチルプロパン
アミド １１． Ｎ‐［１（Ｒ）‐［（２，３‐ジヒドロ‐３‐
オキソスピロ［１Ｈ‐インデン‐１，４′‐ピペリジ
ン］‐１′‐イル）カルボニル］‐３‐シクロヘキシル
プロピル］‐２‐アミノ‐２‐メチルプロパンアミド １２． Ｎ‐［１（Ｒ）‐［（２，３‐ジヒドロ‐３‐
（ＲＳ）‐ヒドロキシスピロ［１Ｈ‐インデン‐１，
４′‐ピペリジン］‐１′‐イル）カルボニル］‐３‐
シクロヘキシルプロピル］‐２‐アミノ‐２‐メチルプ
ロパンアミド １３． Ｎ‐［１（Ｒ）‐［（２，３‐ジヒドロ‐３‐
オキソスピロ［１Ｈ‐インデン‐１，４′‐ピペリジ
ン］‐１′‐イル）カルボニル］‐４‐フェニルブチ
ル］‐２‐アミノ‐２‐メチルプロパンアミド １４． Ｎ‐［１（Ｒ）‐［（２，３‐ジヒドロ‐３
（ＲＳ）‐ヒドロキシスピロ［１Ｈ‐インデン‐１，
４′‐ピペリジン］‐１′‐イル）カルボニル］‐４‐
フェニルブチル］‐２‐アミノ‐２‐メチルプロパンア
ミド １５． １′‐［２（Ｒ）‐［（２‐アミノ‐２‐メチ
ル‐１‐オキソプロピル）アミノ］‐３‐（インドール
‐３‐イル）‐１‐オキソプロピル］‐２，３‐ジヒド
ロスピロ［１Ｈ‐インデン‐１，４′‐ピペリジン］‐
３‐カルボン酸； １６． １′‐［２（Ｒ）‐［（２‐アミノ‐２‐メチ
ル‐１‐オキソプロピル）アミノ］‐３‐（インドール
‐３‐イル）‐１‐オキソプロピル］‐２，３‐ジヒド
ロスピロ［１Ｈ‐インデン‐１，４′‐ピペリジン］‐
３‐カルボン酸エチルエステル； １７． １′‐［２（Ｒ）‐［（２‐アミノ‐２‐メチ
ル‐１‐オキソプロピル）アミノ］‐５‐フェニル‐１
‐オキソペンチル］‐２，３‐ジヒドロスピロ［１Ｈ‐
インデン‐１，４′‐ピペリジン］‐３‐カルボン酸； １８． １′‐［２（Ｒ）‐［（２‐アミノ‐２‐メチ
ル‐１‐オキソプロピル）アミノ］‐５‐フェニル‐１
‐オキソペンチル］‐２，３‐ジヒドロスピロ［１Ｈ‐
インデン‐１，４′‐ピペリジン］‐３‐カルボン酸エ
チルエステル； １９． １′‐［２（Ｒ）‐［（２‐アミノ‐２‐メチ
ル‐１‐オキソプロピル）アミノ］‐３‐（インドール
‐３‐イル）‐１‐オキソプロピル］‐２，３‐ジヒド
ロスピロ［１Ｈ‐インデン‐１，４′‐ピペリジン］‐
３‐酢酸； ２０． １′‐［２（Ｒ）‐［（２‐アミノ‐２‐メチ
ル‐１‐オキソプロピル）アミノ］‐３‐（インドール
‐３‐イル）‐１‐オキソプロピル］‐２，３‐ジヒド
ロスピロ［１Ｈ‐インデン‐１，４′‐ピペリジン］‐
３（Ｒ）‐酢酸； ２１． １′‐［２（Ｒ）‐［（２‐アミノ‐２‐メチ
ル‐１‐オキソプロピル）アミノ］‐３‐（インドール
‐３‐イル）‐１‐オキソプロピル］‐２，３‐ジヒド
ロスピロ［１Ｈ‐インデン‐１，４′‐ピペリジン］‐
３（Ｓ）‐酢酸； ２２． １′‐［２（Ｒ）‐［（２‐アミノ‐２‐メチ
ル‐１‐オキソプロピル）アミノ］‐３‐（インドール
‐３‐イル）‐１‐オキソプロピル］‐２，３‐ジヒド
ロスピロ［１Ｈ‐インデン‐１，４′‐ピペリジン］‐
３‐酢酸エチルエステル； ２３． １′‐［２（Ｒ）‐［（２‐アミノ‐２‐メチ
ル‐１‐オキソプロピル）アミノ］‐３‐（インドール
‐３‐イル）‐１‐オキソプロピル］‐２，３‐ジヒド
ロスピロ［１Ｈ‐インデン‐１，４′‐ピペリジン］‐
３（Ｒ）‐酢酸エチルエステル； ２４． １′‐［２（Ｒ）‐［（２‐アミノ‐２‐メチ
ル‐１‐オキソプロピル）アミノ］‐３‐（インドール
‐３‐イル）‐１‐オキソプロピル］‐２，３‐ジヒド
ロスピロ［１Ｈ‐インデン‐１，４′‐ピペリジン］‐
３（Ｓ）‐酢酸エチルエステル； ２５． １′‐［２（Ｒ）‐［（２‐アミノ‐２‐メチ
ル‐１‐オキソプロピル）アミノ］‐３‐（５‐フルオ
ロインドール‐３‐イル）‐１‐オキソプロピル］‐
２，３‐ジヒドロスピロ［１Ｈ‐インデン‐１，４′‐
ピペリジン］‐３‐酢酸； ２６． １′‐［２（Ｒ）‐［（２‐アミノ‐２‐メチ
ル‐１‐オキソプロピル）アミノ］‐３‐（５‐フルオ
ロインドール‐３‐イル）‐１‐オキソプロピル］‐
２，３‐ジヒドロスピロ［１Ｈ‐インデン‐１，４′‐
ピペリジン］‐３（Ｒ）‐酢酸； ２７． １′‐［２（Ｒ）‐［（２‐アミノ‐２‐メチ
ル‐１‐オキソプロピル）アミノ］‐３‐（５‐フルオ
ロインドール‐３‐イル）‐１‐オキソプロピル］‐
２，３‐ジヒドロスピロ［１Ｈ‐インデン‐１，４′‐
ピペリジン］‐３（Ｓ）‐酢酸； ２８． １′‐［２（Ｒ）‐［（２‐アミノ‐２‐メチ
ル‐１‐オキソプロピル）アミノ］‐３‐（５‐フルオ
ロインドール‐３‐イル）‐１‐オキソプロピル］‐
２，３‐ジヒドロスピロ［１Ｈ‐インデン‐１，４′‐
ピペリジン］‐３‐酢酸エチルエステル； ２９． １′‐［２（Ｒ）‐［（２‐アミノ‐２‐メチ
ル‐１‐オキソプロピル）アミノ］‐３‐（５‐フルオ
ロインドール‐３‐イル）‐１‐オキソプロピル］‐
２，３‐ジヒドロスピロ［１Ｈ‐インデン‐１，４′‐
ピペリジン］‐３（Ｒ）‐酢酸エチルエステル； ３０． １′‐［２（Ｒ）‐［（２‐アミノ‐２‐メチ
ル‐１‐オキソプロピル）アミノ］‐３‐（５‐フルオ
ロインドール‐３‐イル）‐１‐オキソプロピル］‐
２，３‐ジヒドロスピロ［１Ｈ‐インデン‐１，４′‐
ピペリジン］‐３（Ｓ）‐酢酸エチルエステル； ３１． １′‐［２（Ｒ）‐［（２‐アミノ‐２‐メチ
ル‐１‐オキソプロピル）アミノ］‐３‐（フェニルメ
トキシ）‐１‐オキソプロピル］‐２，３‐ジヒドロス
ピロ［１Ｈ‐インデン‐１，４′‐ピペリジン］‐３‐
酢酸； ３２． １′‐［２（Ｒ）‐［（２‐アミノ‐２‐メチ
ル‐１‐オキソプロピル）アミノ］‐３‐（フェニルメ
トキシ）‐１‐オキソプロピル］‐２，３‐ジヒドロス
ピロ［１Ｈ‐インデン‐１，４′‐ピペリジン］‐３‐
酢酸エチルエステル； ３３． １′‐［２（Ｒ）‐［（２‐アミノ‐２‐メチ
ル‐１‐オキソプロピル）アミノ］‐３‐（２，６‐ジ
フルオロ‐フェニルメトキシ）‐１‐オキソプロピル］
‐２，３‐ジヒドロスピロ［１Ｈ‐インデン‐１，４′
‐ピペリジン］‐３‐酢酸； ３４． １′‐［２（Ｒ）‐［（２‐アミノ‐２‐メチ
ル‐１‐オキソプロピル）アミノ］‐３‐（２，６‐ジ
フルオロ‐フェニルメトキシ）‐１‐オキソプロピル］
‐２，３‐ジヒドロスピロ［１Ｈ‐インデン‐１，４′
‐ピペリジン］‐３‐酢酸エチルエステル； ３５． １′‐［２（Ｒ）‐［（２‐アミノ‐２‐メチ
ル‐１‐オキソプロピル）アミノ］‐３‐（５‐フルオ
ロ‐インドール‐３‐イル）‐１‐オキソプロピル］‐
２，３‐ジヒドロ‐６‐フルオロスピロ［１Ｈ‐インデ
ン‐１，４′‐ピペリジン］‐３‐酢酸； ３６． １′‐［２（Ｒ）‐［（２‐アミノ‐２‐メチ
ル‐１‐オキソプロピル）アミノ］‐３‐（５‐フルオ
ロ‐インドール‐３‐イル）‐１‐オキソプロピル］‐
２，３‐ジヒドロ‐６‐フルオロスピロ［１Ｈ‐インデ
ン‐１，４′‐ピペリジン］‐３‐酢酸エチルエステ
ル； ３７． １′‐［２（Ｒ）‐［（２‐アミノ‐２‐メチ
ル‐１‐オキソプロピル）アミノ］‐５‐フェニル‐１
‐オキソペンチル］‐２，３‐ジヒドロスピロ［１Ｈ‐
インデン‐１，４′‐ピペリジン］‐３‐プロピオン
酸； ３８． １′‐［２（Ｒ）‐［（２‐アミノ‐２‐メチ
ル‐１‐オキソプロピル）アミノ］‐５‐フェニル‐１
‐オキソペンチル］‐２，３‐ジヒドロスピロ［１Ｈ‐
インデン‐１，４′‐ピペリジン］‐３‐プロピオン酸
エチルエステル； ３９． １′‐［２（Ｒ）‐［（２‐アミノ‐２‐メチ
ル‐１‐オキソプロピル）アミノ］‐５‐フェニル‐１
‐オキソペンチル］‐２，３‐ジヒドロスピロ［１Ｈ‐
インデン‐１，４′‐ピペリジン］‐３‐酢酸； ４０． １′‐［２（Ｒ）‐［（２‐アミノ‐２‐メチ
ル‐１‐オキソプロピル）アミノ］‐５‐フェニル‐１
‐オキソペンチル］‐２，３‐ジヒドロスピロ［１Ｈ‐
インデン‐１，４′‐ピペリジン］‐３（Ｓ）‐酢酸； ４１． １′‐［２（Ｒ）‐［（２‐アミノ‐２‐メチ
ル‐１‐オキソプロピル）アミノ］‐５‐フェニル‐１
‐オキソペンチル］‐２，３‐ジヒドロスピロ［１Ｈ‐
インデン‐１，４′‐ピペリジン］‐３（Ｒ）‐酢酸； ４２． １′‐［２（Ｒ）‐［（２‐アミノ‐２‐メチ
ル‐１‐オキソプロピル）アミノ］‐５‐フェニル‐１
‐オキソペンチル］‐２，３‐ジヒドロスピロ［１Ｈ‐
インデン‐１，４′‐ピペリジン］‐３‐酢酸エチルエ
ステル； ４３． １′‐［２（Ｒ）‐［（２‐アミノ‐２‐メチ
ル‐１‐オキソプロピル）アミノ］‐５‐フェニル‐１
‐オキソペンチル］‐２，３‐ジヒドロスピロ［１Ｈ‐
インデン‐１，４′‐ピペリジン］‐３（Ｓ）‐酢酸エ
チルエステル； ４４． １′‐［２（Ｒ）‐［（２‐アミノ‐２‐メチ
ル‐１‐オキソプロピル）アミノ］‐５‐フェニル‐１
‐オキソペンチル］‐２，３‐ジヒドロスピロ［１Ｈ‐
インデン‐１，４′‐ピペリジン］‐３（Ｒ）‐酢酸エ
チルエステル； ４５． Ｎ‐エチル‐１′‐［２（Ｒ）‐［（２‐アミ
ノ‐２‐メチル‐１‐オキソプロピル）アミノ］‐５‐
フェニル‐１‐オキソペンチル］‐２，３‐ジヒドロス
ピロ［１Ｈ‐インデン‐１，４′‐ピペリジン］‐３‐
アセトアミド； ４６． Ｎ‐エチル‐１′‐［２（Ｒ）‐［（２‐アミ
ノ‐２‐メチル‐１‐オキソプロピル）アミノ］‐５‐
フェニル‐１‐オキソペンチル］‐２，３‐ジヒドロス
ピロ［１Ｈ‐インデン‐１，４′‐ピペリジン］‐３
（Ｓ）‐アセトアミド； ４７． Ｎ‐エチル‐１′‐［２（Ｒ）‐［（２‐アミ
ノ‐２‐メチル‐１‐オキソプロピル）アミノ］‐５‐
フェニル‐１‐オキソペンチル］‐２，３‐ジヒドロス
ピロ［１Ｈ‐インデン‐１，４′‐ピペリジン］‐３
（Ｒ）‐アセトアミド； ４８． １′‐［２（Ｒ）‐［（２‐アミノ‐２‐メチ
ル‐１‐オキソプロピル）アミノ］‐５‐フェニル‐１
‐オキソペンチル］‐２，３‐ジヒドロ‐６‐フルオロ
スピロ［１Ｈ‐インデン‐１，４′‐ピペリジン］‐３
‐酢酸； ４９． １′‐［２（Ｒ）‐［（２‐アミノ‐２‐メチ
ル‐１‐オキソプロピル）アミノ］‐５‐フェニル‐１
‐オキソペンチル］‐２，３‐ジヒドロ‐６‐フルオロ
スピロ［１Ｈ‐インデン‐１，４′‐ピペリジン］‐３
‐酢酸エチルエステル； ５０． １′‐［２（Ｒ）‐［（２‐アミノ‐２‐メチ
ル‐１‐オキソプロピル）アミノ］‐５‐フェニル‐１
‐オキソペンチル］‐２，３‐ジヒドロスピロ［１Ｈ‐
インデン‐１，４′‐ピペリジン］‐３‐プロピオン
酸； ５１． １′‐［２（Ｒ）‐［（２‐アミノ‐２‐メチ
ル‐１‐オキソプロピル）アミノ］‐５‐フェニル‐１
‐オキソペンチル］‐２，３‐ジヒドロスピロ［１Ｈ‐
インデン‐１，４′‐ピペリジン］‐３‐プロピオン酸
エチルエステル； ５２． １′‐［２（Ｒ）‐［（２‐アミノ‐２‐メチ
ル‐１‐オキソプロピル）アミノ］‐３‐（インドール
‐３‐イル）‐１‐オキソプロピル］‐２，３‐ジヒド
ロ‐６‐フルオロスピロ［１Ｈ‐インデン‐１，４′‐
ピペリジン］‐３‐酢酸；、及び、薬剤学的に容認され
る塩及びそれらの個々のジアステレオマー（ここでは特
筆されていない）である。
【００３７】利用されている名称の代表的な例を以下に
示す。
【００３８】
【化３４】 Ｎ‐［１（Ｒ）‐［（２，３‐ジヒドロスピロ［１Ｈ‐
インデン‐１，４′‐ピペリジン］‐１′‐イル）カル
ボニル］‐２‐（１Ｈ‐インドール‐３‐イル）エチ
ル］‐３‐アミノ‐３‐メチルブタンアミド
【００３９】
【化３５】 Ｎ‐［１（Ｒ）‐［（２，３‐ジヒドロスピロ［１Ｈ‐
インデン‐１，４′‐ピペリジン］‐１′‐イル）カル
ボニル］‐２‐（１Ｈ‐インドール‐３‐イル）エチ
ル］‐３‐［［２（Ｒ），３‐ジヒドロキシプロピル］
アミノ］‐３‐メチルブタンアミド
【００４０】
【化３６】 Ｎ‐［１（Ｒ）‐［（３，４‐ジヒドロスピロ［１（２
Ｈ）‐ナフタレン‐１，４′‐ピペリジン］‐１′‐イ
ル）カルボニル］‐２‐（インドール‐３‐イル）エチ
ル］‐Ｎ′‐［３‐（Ｒ）‐ピペリジニル］尿素
【００４１】
【化３７】 Ｎ‐［１（Ｒ）‐［（２，３‐ジヒドロ‐３（ＲＳ）‐
ヒドロキシスピロ［１Ｈ‐インデン‐１，４′‐ピペリ
ジン］‐１′‐イル）カルボニル］‐４‐フェニルブチ
ル］‐２‐アミノ‐２‐メチルプロパンアミド
【００４２】
【化３８】 １′‐［２（Ｒ）‐［（２‐アミノ‐２‐メチル‐１‐
オキソプロピル）アミノ］‐３‐（５‐フルオロインド
ール‐３‐イル）‐１‐オキソプロピル］‐２，３‐ジ
ヒドロスピロ［１Ｈ‐インデン‐１，４′‐ピペリジ
ン］‐３‐酢酸
【００４３】
【化３９】 Ｎ‐エチル‐１′‐［２（Ｒ）‐［（２‐アミノ‐２‐
メチル‐１‐オキソプロピル）アミノ］‐３‐（フェニ
ルメトキシ）‐１‐オキソプロピル］‐２，３‐ジヒド
ロ‐６‐フルオロスピロ［１Ｈ‐インデン‐１，４′‐
ピペリジン］‐３‐プロパンアミド 本出願全体にわたり、以下に示す略称を、以下に示す意
味を用いて使用している。
【００４４】 ＢＯＣ ｔ−ブチルオキシカルボニル ＢＯＣＯＮ ２‐（第３‐ブチルオキシカルボニ
ルアミノ）‐２‐フェニル‐アセトニトリル ＢＯＰ ベンゾトリアゾール‐１‐イルオキ
シ トリス／ジメチルアミノ）‐ヘキサフルオロリン酸
フォスフォニウム ＣＢＺ ベンジルオキシカルボニル ＤＣＣ ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＩＢＡＬＨ 水素化アルミニウムジイソブチル ＤＭＦ Ｎ，Ｎ‐ジメチルフォルムアミド ＥＤＣ 塩酸１‐（３‐ジメチルアミノプロ
ピル）‐３‐エチルカルボジイミド ＦＡＢ‐ＭＳ 高速原子衝撃式質量分析法 ＧＨＲＰ 成長ホルモン放出性ペプチド ＨＯＢＴ ヒドロキシベンズトリアゾール ＬＡＨ 水素化アルミニウムリチウム ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー ＭＨｚ メガヘルツ ＭＰＬＣ 中圧液体クロマトグラフィー ＮＭＭ Ｎ‐メチルモルフォリン ＮＭＲ 核磁気共鳴 ＰＬＣ 調製用層クロマトグラフィー ＰＣＣ 塩化クロム酸ピリジニウム Ｓｅｒ セリン ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー ＴＭＳ テトラメチルシラン 本発明の化合物は全て、前述の構造式Ｉ及びＩＩに星印
により示してあるように、少なくとも一つの不斉中心を
有している。その分子における様々な置換基の性質に依
存して、追加的な不斉中心がその分子上に存在すること
ができる。このような不斉中心の各々により２つの光学
異性体が生じるが、本発明には分離された、純粋な、も
しくは、部分的に精製されている光学異性体、ラセミ混
合物、もしくは、ジアステレオマーとしてのそれらの混
合物のいずれであっても、そのような光学異性体の全て
が範囲内に含まれるものとする。星印により示される不
斉中心の場合、より活性な、従ってより好ましい異性体
の絶対的な立体化学構造は、式Ｉａに示されたとおりで
あることが発見された。この好ましい絶対的立体配置は
式Ｉ及びＩＩでも同じである。水素であるＲ2 置換体を
使用する場合、不斉中心の特異的立体配置は、Ｄ‐アミ
ノ酸におけるものに相当する。多くの場合において、こ
れはＲ‐立体配置とも表示できるが、Ｒ‐もしくはＳ‐
の立体化学帰属を決める際に、Ｒ1 及びＲ2 の値によっ
ては変化し得る。
【００４５】
【化４０】 本化合物は、一般にはそれらの薬剤学的に容認される酸
付加塩の形態で単離され、それらは無機及び有機酸を利
用することにより誘導される塩である。そのような酸の
例は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、トリフ
ルオロ酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、クエン酸、マ
ロン酸、メタンスルフォン酸、及び、その類のものであ
る。更に、カルボキシのような、酸性官能基を含む特定
の化合物を、対イオンが、ナトリウム、カリウム、リチ
ウム、カルシウム、マグネシウム、及び、その類のもの
から選択することができるそれらの無機塩の形態で、或
いは有機塩基との塩として、単離することができる。
【００４６】本発明の化合物Ｉ及びＩＩの調製は、段階
的もしくは集中的な合成経路において実行することがで
きる。段階的な方法における式Ｉ及びＩＩの化合物の調
製は、以下に示す反応図式において示される。
【００４７】保護されているアミノ酸誘導体１は、多く
は市販品として入手可能であり、保護基Ｌは、例えば、
ＢＯＣもしくはＣＢＺ基である。他の保護アミノ酸誘導
体１も、文献にある方法により調製できる。多くのスピ
ロピペリジン及び式２及び２ａのスピロアゼピン（ｎ＝
２）は文献において知られており、これらを、ハロゲン
化、ニトロ化、スルフォン化、等の標準的な方法によ
り、アリール基上で誘導化することができる。別の方法
では、様々な、アリール置換したスピロピペリジン及び
スピロアゼピンを、誘導化させたアリール中間体を使用
する文献上の方法に従って調製することができる。多く
のスピロアゼピン中間体（式Ｉにおけるｎ＝２）も知ら
れている。新種のスピロアゼピンは、図式２３において
図示するように調製することができる。これらは、ｎ＝
２である式Ｉ及びＩＩの化合物を生じるために、ピペリ
ジン中間体の代わりに、以下に示す図式において使用す
ることができる。
【００４８】式３及び３ａの中間体は、図式１において
述べたようにして合成することができる。式２及び２ａ
のスピロ化合物の、式１の保護されているアミノ酸（式
中、Ｌは適切な保護基である）へのカップリングは、ジ
クロロメタンのような不活性溶媒中において、ＨＯＢＴ
の存在下において、ＤＣＣもしくはＥＤＣのようなカッ
プリング試薬により都合よく実行する。別の方法では、
このカップリングは、ジクロロメタンのような不活性溶
媒中において、ＢＯＰのようなカップリング試薬を使用
して達成することもできる。不必要な副産物の分離及び
中間体の精製は、シリカゲル上でのクロマトグラフィー
により、フラッシュクロマトグラフィー（Ｗ．Ｃ．Ｓｔ
ｉｌｌ、Ｍ．Ｋａｈｎ、ａｎｄ Ａ．Ｍｉｔｒａ Ｊ．
Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８、４３、２９２３）、ＭＰ
ＬＣ、もしくは、調製用のＴＬＣを利用して実行する。
【００４９】
【化４１】 ３及び３ａの、中間体４及び４ａへの変換は、図式２に
示されているようにして実行することができる。ベンジ
ルオキシカルボニル基の除去は、当業者に知られている
数々の方法により実行することができ、例えば、メタノ
ールのようなプロトン性溶媒中におけるパラジウムもし
くはプラチナ触媒の存在下において水素を使用する、接
触水素添加である。反応する可能性のある官能基の存在
により接触水添できない場合には、ベンジルオキシカル
ボニル基の除去は、酢酸中の臭化水素の溶液で処理する
こともできる。ＢＯＣ保護基の除去は、塩化メチレンも
しくはメタノールのような溶液中において、塩酸もしく
はトリフルオロ酢酸のような強酸を使用して実行する。
他の保護基であるときの除去条件は、Ｇｒｅｅｎｅ、
Ｔ；Ｗｕｔｓ、Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎＯｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ（有機合成における保護基）、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ
＆ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ １
９９１、において見い出すことができる。
【００５０】
【化４２】 式５及び５ｂの中間体（式中、Ａはメチレンもしくは置
換されたメチレン基である）は、ジクロロメタンのよう
な不活性溶媒中で、ＨＯＢＴの存在下に、ＥＤＣもしく
はＤＣＣのようなカップリング試薬による、式４及び４
ａの中間体と、式６のアミノ酸とのカップリングによ
り、図式３に示されるように調製することができる。こ
れらのアミノ酸６は、既知のアミノ酸であるか、あるい
は、当業者に知られている方法により簡便に合成される
アミノ酸である。別の方法では、このカップリングを、
ジクロロメタンのような不活性溶媒中において、ＢＯＰ
のようなカップリング試薬を使用して達成することもで
きる。Ｒ4 もしくはＲ5 が水素である場合には、式７の
アミノ酸をカップリング反応（式中、Ｌは、先に定義さ
れているように保護基である）において利用して、５ａ
及び５ｃを生じる。５ａ及び５ｃ（Ｌ＝保護基）の脱保
護化は、当業者に知られている条件下で実行できる。
【００５１】
【化４３】 式Ｉ及びＩＩの化合物（式中、Ｒ4 及び／又はＲ5 は水
素である）により、更に、新しい化合物Ｉ及びＩＩ（好
ましくは、側鎖Ｒ4 もしくはＲ5 ＝ＣＨ2 ‐ＣＨ（Ｏ
Ｈ）‐ＣＨ2 Ｘであり、式中、Ｘ＝ＨもしくはＯＨであ
る）を作り出すことができ、これを、図式４に示されて
いるように、アミノ基が置換される。Ｉ及びＩＩの、ア
ルデヒドでの還元的アミノ化を、当業者に知られている
条件下に実行する。例えば、プラチナ、パラジウム、も
しくは、ニッケル触媒の存在下に水素を使用する接触水
素添加によるもの、あるいは、メタノールもしくはエタ
ノールのような不活性溶媒中における、シアン水素化ホ
ウ素ナトリウムのような化学的還元性試薬を使用するも
のである。アミノアルコールを産生させるためのアルキ
ル化も、エポキシド開環反応を通して達成することがで
きる。
【００５２】
【化４４】 式Ｉ及びＩＩの化合物（式中、Ａは、Ｎ（Ｒ2 ）‐（Ｃ
Ｈ2 ）z ‐Ｃ（Ｒ7 ）（Ｒ7a）‐（ＣＨ2 ）y である）
は、図式５に示すように、４もしくは４ａを試薬８と反
応させて調製でき、式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、イミ
ダゾールのような良好な解離基である。別の方法では、
４及び４ａを、１，２‐ジクロロエタンのような不活性
溶媒中において、式９のイソシアネートと反応させるこ
とができる。Ｒ4 もしくはＲ5 が最終産物においても水
素である場合には、試薬８及び９は、Ｒ5 の代わりに、
除去可能な保護基Ｌを有する。
【００５３】
【化４５】 本発明の化合物Ｉ及びＩＩは、反応図式６、７、及び、
８に記載されているような集中的な方法において調製す
ることもできる。
【００５４】保護されているアミノ酸誘導体１０は、多
くの場合市販品として入手でき、Ｍ＝メチル、エチル、
もしくは、ベンジルエステルである。他のエステル保護
型アミノ酸は、当業者に知られている常法により調製す
ることができる。これらには、保護アミノ酸をジアゾア
ルカンと反応して保護基Ｌを除去するもの、及びアミノ
酸を塩酸もしくはｐ‐トルエンスルフォン酸のような強
酸の存在下に適切なアルコールと反応させるものが含ま
れる。新しいアミノ酸の調製のための合成経路を、図式
１１、１２、及び、１３において記載してある。
【００５５】式１１及び１１ａの中間体は、図式６に示
すようにして、アミン１０をアミノ酸６及び／又は７と
カップリングして調製できる（式中、Ｌは、図式３で前
記したように保護基である）。尿素架橋が１１もしくは
１１ａに存在する場合には、それを、図式５に示されて
いるようにして導入できる。
【００５６】
【化４６】 エステル１１もしくは１１ａの、中間体酸１２もしくは
１２ａへの変換は、図式７に記載されているような、当
業者に知られている数々の方法により達成できる。例え
ば、メチル及びエチルエステルを、メタノール水溶液の
ようなプロトン性溶媒中において、水酸化リチウムを使
用して加水分解することができる。更に、ベンジル基の
除去は、メタノールのようなプロトン性溶媒中におけ
る、プラチナもしくはパラジウム触媒の存在下における
水素添加を含む、数々の還元法により達成することがで
きる。アリルエステルは、エチルアセテート及びジクロ
ロメタン等の様々な溶媒中において、２‐エチルヘキサ
ン酸の存在下に、パラジウムテトラキス‐トリフェニル
フォスフィン触媒を使用して開裂することができる
（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８２、４２、５８７参
照）。
【００５７】
【化４７】 その後、酸１２もしくは１２ａから、図式８に記載され
ているように、５＆５ａ、及び、５ｂ＆５ｃを作成する
ことができる。式２及び２ａのスピロ化合物と式１２も
しくは１２ａの酸とのカップリング（式中、Ｌは適切な
保護基である）は、ジクロロメタンのような不活性溶媒
中で、１‐ヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢＴ）
の存在下に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣ
Ｃ）もしくはＥＤＣのようなカップリング試薬により都
合よく実行する。別の方法では、このカップリングを、
ジクロロメタンのような不活性溶媒中で、ベンゾトリア
ゾール‐１‐イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ヘキ
サフルオロリン酸フォスフォニウム（「ＢＯＰ」）のよ
うなカップリング試薬を使用して実行することもでき
る。５ａ＆５ｃのＩ及びＩＩへの変換は、保護基Ｌの除
去により実行する。Ｒ4及び／又はＲ5 がＨである場合
には、図式４に記載されているように、窒素原子に対し
てアルキル基を置換付加することができる。
【００５８】
【化４８】 酸素化されたスピロインダニル中間体の調製は、図式９
に示してある。保護スピロインデン１３のヒドロホウ素
化、及びその後の塩化クロム酸ピリジニウムとの酸化的
反応により、スピロインダノン１４を生じる。ｔ‐ブト
キシカルボニルもしくはベンジルオキシ‐カルボニル基
のようなアミノ保護基（Ｌ）を、酸性及び／又は還元的
条件下に除去して、スピロインダノン１５を提供し、こ
れを図式１及び８に詳細を説明してある化学反応によ
り、一般的な中間体２及び２ａを利用して、成長ホルモ
ン分泌促進剤中に導入することができる。
【００５９】スピロインダノン中間体の、ケトンからα
位におけるアルキル化は、様々な塩基及びアルキル化試
薬を利用して、簡便に達成できる。例えば、テトラヒド
ロフランのような不活性溶媒中における、過剰量の水素
化ナトリウムでの１４の処理、及びその後の過剰量のヨ
ード化メチルでの処理により１６が生じる。
【００６０】ヒドロキシ置換体を含むスピロインダン中
間体は、スピロインダノン１４から、簡単に調製でき
る。ケトンの還元は、例えば、水素化ホウ素ナトリウム
のような還元試薬を使用して達成できる。その後、保護
基（Ｌ）を先に記載したようにして除去し、生じたヒド
ロキシスピロインダンを、図式１及び８に記載されてい
る化学反応に利用することができる。別の方法では、合
成の最終段階でケトンを還元して、スピロインダノンを
含む分泌促進剤から、ヒドロキシスピロインダン官能基
を含む分泌促進剤を取得することができる。
【００６１】キラルのヒドロキシスピロインダンは、
（Ｓ）‐テトラヒドロ‐１‐メチル‐３，３‐ジフェニ
ル‐１Ｈ，３Ｈ‐ピロロ［１，２，ｃ］［１，３，２］
オキソアザボロールのようなキラル還元試薬の使用（Ｃ
ｏｒｅｙ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．１９８７、１０９、５５５１）を始めとする、当業
者に良く知られた方法により調製できる。絶対的立体化
学の決定は、適切な結晶性誘導体のＸ線結晶解析法を始
めとする、様々な方法により達成できる。ヒドロキシス
ピロインダン１８のアルキル化及びアシル化は、塩基、
及び、望ましいアルキル化もしくはアシル化試薬を使用
して、簡便に実行する。ウレタンは、１８を、有機イソ
シアネートもしくはイソシアン酸ナトリウムと反応させ
ることにより形成される。
【００６２】
【化４９】
【００６３】
【化５０】 スピロインダノン中間体１４は、スピロインダンへのア
ミン導入のための出発物質としても好適で、これについ
ては図式１０を参照されたい。エタノールのような適切
な溶媒中、水酸化ナトリウムの存在下で、塩酸ヒドロキ
シルアミンを使用するスピロインダノンのオキシム形
成、及びその後のオキシムの還元により、アミン２１が
生じる。２１のアミノ基は、当業者に一般に知られてい
る方法により、アルキル化、アシル化、スルフォン化す
ることができ、あるいは、イソシアネートと容易に反応
させることができる。
【００６４】キラルのアミノスピロインダンは、古典的
方法によるラセミ体の分割を始めとする、数々の方法に
より調製することができる。例えば、ラセミ体の分割
は、Ｄ‐及びＬ‐酒石酸のような光学活性酸を使用し、
ラセミ体アミンのジアステレオマー塩の形成により達成
する。絶対的立体化学の決定は、Ｄ‐もしくはＬ‐酒石
酸塩のような、適切な結晶性誘導体のＸ線結晶解析なと
により達成できる。
【００６５】
【化５１】 本発明の式Ｉ及びＩＩの化合物は、式２２並びに６及び
７（式中、Ａは置換されているメチレン基である）のよ
うな、種々の置換天然及び非天然のアミノ酸から調製す
る。
【００６６】これらの中間体の調製は、当業者に知られ
ている常法による（Ｗｉｌｌｉａｍｓ、Ｒ．Ｍ．“Ｓｙ
ｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｏｐｔｉｃａｌｌｙ Ａｃｔｉ
ｖｅα‐Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ（光学的に活性なα‐
アミノ酸の合成）”Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ：Ｏ
ｘｆｏｒｄ、１９８９；Ｖｏｌ．７）。これらの中間体
を光学的に純粋な形態で合成することが望ましい場合に
は、例えば、（１）キラルエノレートの不斉求電子性ア
ミノ化（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８６、１０
８、６３９４‐６３９５、６３９５‐６３９７、及び、
６３９７‐６３９９）、（２）光学活性カルボニル誘導
体の不斉求核性アミノ化（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．１９９２、１１４、１９０６；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ Ｌｅｔｔ．１９８７、２８、３２）、（３）キラ
ルグリシンエノレートのジアステレオマー選択的アルキ
ル化（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９１、１１
３、９２７６；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８９、５
４、３９１６）、（４）キラル求電子性グリシネートシ
ントン［モデル化合物］に対するジアステレオマー選択
的求核付加（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８６、
１０８、１１０３）、（５）プロキラルジヒドロアミノ
酸誘導体の不斉水素添加（「Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ Ｓ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｃｈｉｒａｌ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ
（不斉合成、キラル触媒作用）；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ、
Ｊ．Ｄ．編；Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ：Ｏｒｌａ
ｎｄｏ、ＦＬ、１９８５；Ｖｏｌ ５）、及び、（６）
酵素合成（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎ
ｇｌ．１９７８、１７、１７６）、がある。アミノもし
くはカルボキシルを保護してある中間体としてのＤ，Ｌ
‐アミノ酸は、光学活性酸もしくはアミンから誘導され
た塩の結晶化により分割できる。β‐アミノ酸は、例え
ば、米国特許５２０６２３７に記載されているように、
置換β‐ラクタムの加水分解により調製する。
【００６７】例えば、ジフェニルオキサジノンエノレー
ト２３（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９１、１１
３、９２７６）を臭化シンナミルにより、ビス（トリメ
チルシリル）アミドナトリウムの存在下にアルキル化す
ると、容易に２４が生じ、これをトリフルオロ酢酸でＮ
‐ｔ‐ブチルオキシカルボニル基を除去し、ＰｄＣｌ2
触媒で水素添加して、所望の（Ｄ）‐２‐アミノ‐５‐
フェニルペンタン酸２５へと変換する（図式１１）。
【００６８】
【化５３】 式２２の中間体、即ちＯ‐ベンジル‐（Ｄ）‐セリン誘
導体２７は、適切に置換されているハロゲン化ベンジル
及びＮ‐保護‐（Ｄ）‐セリン２６から常法で都合よく
調製する。図式に示す２６のベンジル化は、ＤＭＦのよ
うな不活性溶媒中における２等量の水素化ナトリウムで
の脱プロトン化、及びその後の１等量の様々なハロゲン
化ベンジルでの処理（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８９、
３６）を始めとする、文献上で良く知られている数々の
方法により達成できる。
【００６９】
【化５４】 Ｏ‐アルキル‐（Ｄ）‐セリン誘導体も、この方法及び
ハロゲン化アルキルを使用して調製する。
【００７０】Ｎ‐保護‐（Ｄ）‐システイン４５のアル
キル化は、（Ｄ）‐セリン誘導体合成につき記載したの
と同様に、Ｒ1a‐Ｘ（式中、Ｘはハロゲン化物及びメシ
ルオキシ基のような脱離基である）を使用して以下の図
式１３に示す方法により実行する。
【００７１】
【化５５】 システイン誘導体２９の、スルフォキシド３０（ｍ＝
１）及びスルフォン３０（ｍ＝２）への酸化は、多くの
酸化試薬を使用して達成できる。（スルフィドの酸化の
総説については、Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉ
ｎｔ．１９８２、１４、４５参照）。過ヨウ素酸ナトリ
ウム（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６７、３２、３１９
１）はスルフォキシドの合成に頻繁に使用され、更に、
過硫酸水素ナトリウム（ＯＸＯＮＥ）（Ｔｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９８１、２２、１２８７）はス
ルフォンの合成に使用される。
【００７２】従って、様々な、置換されたアミノ酸は、
図式１及び８に記載されている化学反応を通して、成長
ホルモン分泌促進剤中に組み込むことができる。スルフ
ォキシドもしくはスルフォン官能基を含む分泌促進剤
も、過ヨウ素酸ナトリウムもしくはＯＸＯＮＥを使用す
ることにより、システイン分泌促進剤から調製できる。
別の方法では、過酸化水素を、図式１４に示すように、
合成の最終段階における酸化試薬として使用することが
できる。スルフォキシド３２（ｍ＝１）及びスルフォン
３２（ｍ＝２）の同族体は、調製用薄層クロマトグラフ
ィーにより分離することができる。
【００７３】
【化５６】 アミノ保護基の除去は、上記したもののほか、Ｐｒｏｔ
ｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（有機合成における保護基）Ｔ．
Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓ
ｏｎｓ、ＮＹ．１９８１、記載のような、当業者に知ら
れている数々の方法により達成できる。
【００７４】式Ｉの化合物（式中、Ｒ4 及びＲ5 は各々
水素である）は、前述の方法、もしくは、様々なエポキ
シドとのアルキル化による、アルデヒドとの還元的アル
キル化によっても作成できる。塩酸塩もしくはトリフル
オロ酢酸塩として取得されるこの産物は、逆相高性能液
体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）もしくは再結晶によ
り、都合よく精製される。
【００７５】スピロインダノン１４の修飾により、酸及
びエステル基を含むスピロインダニル中間体への簡便な
到達経路が提供される。この化学反応は、以下の図式１
５に記載してある。１４の、ＴＨＦのような不活性溶媒
中における塩基での処理、及びその後のトリフレート化
試薬の添加により、トリフレートエノールが提供され
る。Ｃａｃｃｈｉ、Ｓ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅ
ｔｔｅｒｓ、１９８５、１１０９‐１１１２、の方法に
従うトリフレートエノールのカルボキシル化により、エ
ステル３４が提供される。その後、保護基を先に記載し
たようにして除去し、生じるアミンを、図式１及び８に
示してある化学反応を通して、分泌促進剤中に組み込ま
せることができる。酸官能を有する分泌促進剤は、合成
の最終段階にエステル基を鹸化して簡単に入手できる。
【００７６】３４のエステルの鹸化により酸が提供さ
れ、この酸を、ＥＤＣのようなカップリング試薬の存在
下におけるアミンとの反応に上り修飾して、図式１及び
８に詳細を記載した化学反応に従って分泌促進剤中に組
み込ませることができるアミドを生じる。
【００７７】不活性溶媒中におけるパラジウム触媒を使
用しての３４の水素添加は、飽和化合物を提供し、これ
を、先に示したように誘導するか、図式１及び８に詳細
を記載した化学反応を通して最終産物へと導くかのいず
れかを行うことができる。このエステルは、ＬＡＨで第
１アルコールへと、更に、ＤＩＢＡＬＨでアルデヒドへ
と還元することもできる。酢酸アンモニウム及びシアン
水素化ホウ素ナトリウムとの、このアルデヒドの還元的
アルキル化は、アミノメチル同族体を生じる。これらの
ヒドロキシメチル及びアミノメチル同族体をその後更に
還元して、一般式Ｉの追加的成長ホルモン分泌促進剤を
生じさせることができる。キラル酸は、不斉触媒的水素
添加、及び、ＤもしくはＬα‐メチルベンジルアミンの
ようなキラルアミンとの反応により形成される一対のジ
アステレオマー塩の分割を始めとする、当業者に知られ
ている様々な方法により入手することができる。絶対的
立体化学は、適切な結晶性誘導体のＸ線結晶解析等によ
り決定できる。
【００７８】
【化５７】 成長ホルモン分泌促進剤中に組み込ませるためのスピロ
インダン中間体は、更に、以下に示す図式で詳細が説明
される化学反応により、ベンジル位を操作する。
【００７９】エステル３７の同族体は、マロン酸求核試
薬によるトシレート３８のような活性化アルコールの変
位、及びその後の脱カルボキシル化もしくは銅酸反応、
及びその後の適切な鎖長もしくは酸化状態の調節を始め
とする、当業者に知られている様々な方法により、都合
よく調製することができる（図式１６）。
【００８０】
【化５８】 別の方法では、スピロインダノン１４と、Ｗｉｔｔｉｇ
もしくはＥｍｍｏｎｓ試薬との反応も、エステル３７の
同族体への到達経路を提供する。この化学反応は、以下
の図式１７に記載してある。トリエチルフォスフォノア
セテートの、ＴＨＦのような不活性溶媒中における塩基
での処理、及びその後のケトン１４の添加により、不飽
和エステル４３が提供される。不活性溶媒中における、
パラジウム触媒を使用する４３の水素添加により、飽和
エステル４４が提供される。その後、この保護基を先に
記載してあるようにして除去し、生じるアミンを、図式
１及び８に記載してある化学反応を通して分泌促進剤中
に組み込ませることができる。酸官能を含む分泌促進剤
は、合成の最終段階にエステル官能基を鹸化して取得で
きる。
【００８１】
【化５９】 キラルエステル及び酸は、不斉触媒的水素添加、一対の
ジアステレオマーのクロマトグラフィーによる分割、及
び、ＤもしくはＬ‐α‐メチルベンジルアミンのような
キラルアミンから形成される塩の結晶化を始めとする、
当業者に知られている数々の方法により入手することが
できる。絶対的立体化学は、適切な結晶性誘導体のＸ線
結晶解析等により決定できる。
【００８２】エステルは、ＬＡＨでの処理によりアルコ
ールへ、また、ＤＩＢＡＬＨでの処理によりアルデヒド
へ還元することができる。アルデヒドの、酢酸アンモニ
ウム及びシアン水素化ホウ素ナトリウムでの還元的アル
キル化は、アミノメチル同族体を生じる。これらのヒド
ロキシメチル及びアミノメチル同族体をその後更に還元
して、一般式Ｉの追加的成長ホルモン分泌促進剤を生じ
させることができる。
【００８３】エステル４４の鹸化により酸が提供される
が、これは、例えば、ＥＤＣのようなカップリング試薬
の存在下におけるアミンとの反応により、図式１及び８
において詳細が記載されている分泌促進剤中に組み込ま
せることができるアミドを生じる。
【００８４】エステル４４の修飾は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈ
ｅｍ．１９９２、５７、７１９４‐７２０８記載の方法
を始めとする、当業者に知られている様々な方法を使用
することで実現可能である。
【００８５】様々な酸等価物もスピロインダン中間体内
に組み込ませることができ、例えば、アシルスルフォン
アミドは、３５及び４０のような酸から簡単に入手する
ことができる。ＴＨＦのような不活性溶媒中における塩
基でのスピロインダンの処理、及びその後の塩化オキザ
リルの添加により酸塩化物が提供され、これをスルフォ
ンアミドのナトリウム塩で処理する。保護基を、先に記
載した化学反応を使用して除去することができ、生じる
アミンを、図式１及び８に示してある化学式を使用して
分泌促進剤内へ組み込ませることができる。
【００８６】
【化６０】 テトラゾールスピロインダン中間体は、より短い、及
び、より長い同族体の両方のニトリルから入手すること
ができる。例えば、トリフレートエノール３３の、トル
エンのような不活性溶媒の存在下におけるシアニド陰イ
オン及びパラジウム触媒との反応により不飽和のニトリ
ルが提供され、これを、不活性溶媒中におけるトリメチ
ルスタンニルアジドとの昇温反応により、テトラゾール
に変換させることができる。４５及び４７におけるイン
デン二重結合は、エタノール中Ｐｄ／Ｃのような触媒で
の還元により、相当する飽和同族体が生じる。
【００８７】
【化６１】 ３７のようなエステルは、様々な塩基及びアルキル化も
しくはアシル化試薬で処理することにより、エステル官
能基の隣接位置を都合よくアシル化もしくはアルキル化
できる。例えば、３７の、ＴＨＦのような不活性溶媒中
におけるビス（トリメチルシリルアミド）カリウムとの
反応、及びその後のエチルクロルギ酸エステルの添加に
より、良好な収率で４８が提供される。保護基の除去と
分泌促進剤内への組み込みは、先に記載したようにして
達成できる。
【００８８】
【化６２】 スピロインダンのベンジル位における更に別の置換は、
アルコール１８のトシレートを通して簡単に実行する。
トシレートの、様々な求核性試薬での変位が可能であ
る。例えば、トシレート３８の、ＤＭＳＯ中におけるチ
オメトキシドナトリウムでの処理により、スルフィド４
９が提供される。保護基は先のように除去することがで
き、生じるアミンを、図式１及び８に記載した化学反応
を利用して分泌促進剤中に組み込ませることができる。
別の方法では、このスルフィドを、脱保護化する前、も
しくは、反応の最終段階として、適切な酸化試薬で処理
することにより、スルフォキシドもしくはスルフォンへ
と酸化させることができる。
【００８９】
【化６３】 アリール及びヘテロアリール基をスピロインダンのベン
ジル位へ組み込むのは、トリフレートエノール３３を通
して最も都合よく行う。トリフレートエノールの、トル
エンのような不活性溶媒中における様々なアリールもし
くはヘテロアリールスタンナンとの、パラジウム触媒を
利用する反応により、望ましい中間体が提供される。例
えば、２‐トリメチルスタンニルピリジンは、還流下に
おいて、トルエン中に含まれる触媒量のテトラキス（ト
リフェニルフォスフィン）パラジウムの存在下に３３と
反応し、結合産物５０を生じる。別の方法においては、
トリフレートエノール３３を、ヘキサメチルジチン及び
トルエンのような不活性溶媒中におけるパラジウム触媒
との反応により、ビニルスタンナン５１に変換させるこ
とができる。その後、このビニルスタンナンを、様々な
アリールもしくはヘテロ臭化アリールもしくはトリフレ
ートと結合させることができ、その例としては、２‐ブ
ロモ‐３‐カルボメトキシピリジンとカップリングした
５２が提供される。保護基Ｌは、先に記載した化学式を
使用して、結合産物から除去することができ、生じるア
ミンを、図式１及び８において記載されている分泌促進
剤中に組み込ませることができる。
【００９０】
【化６４】 成長ホルモン分泌促進剤のスピロピペリジン環は、スピ
ロアゼピン環に置換することができる。インデンの、Ｔ
ＨＦのような不活性溶媒中におけるジブロマイド５３
（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９０、９００１‐
９００３記載のようにして調製した）及び塩基でのアル
キル化、及びその後の酸処理によりケトン５４が提供さ
れる。ケトンの環拡張は、クロロフォルムのような不活
性溶媒中におけるヒドラゾン酸でのケトンの処理を始め
とする、様々な方法を使用して達成できる。生じるアミ
ンを、図式１及び８において図示してある化学反応を利
用することにより、分泌促進剤中に組み込ませることが
でき、更に、５６におけるインデン二重結合を、スピロ
インデニルピペリジン及びそれらのＬ保護型誘導体につ
いて記載したように、還元、あるいは、更に置換するこ
とができる。
【００９１】
【化６５】 別のスピロ化合物は、１‐インダノンから簡便に調製す
る。例えば、１‐インダノン５７を、ＴＨＦもしくはＤ
ＭＦのような不活性溶媒中における、水素化ナトリウ
ム、あるいは、ビス（トリメチルシリル）アミドリチウ
ムもしくはカリウムのような塩基の存在下において、保
護ビス２‐ハロエチルアミン（式中、Ｌは、メチル、ベ
ンジル、ｔ‐Ｂｏｃ、もしくは、Ｃｂｚ等のような、前
記定義の保護基であり、かつ、Ｙは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉで
あることができる）でアルキル化して、スピロピペリジ
ン５８を生じることができる。保護基を先に記載してあ
る方法により除去して、式５９を生じることができる。
このケトン官能基は、水素化ホウ素ナトリウムを使用し
てアルコールに還元することができ、あるいは、やはり
当業者に知られている条件を利用して、メチレンにまで
完全に還元することができる。例えば、ケトンの、水素
化ホウ素ナトリウムでの還元、及びその後の接触水素添
加により、化合物６０を生じた。保護基Ｌの除去によ
り、一般構造６１を生じた。その後、構造５９もしくは
６０のスピロピペリジンを、先に記載されている化学反
応を通して成長ホルモン分泌促進剤中に組み込ませるこ
とができる。別の方法では、このケトンを、分泌促進剤
中に組み込ませた後に還元することができる。
【００９２】
【化６６】 前述の反応図式を実行する順番は、反応を容易にさせ
る、あるいは、不必要な反応産物を回避するために変え
ることができることに言及しておく。
【００９３】式Ｉ及びＩＩの成長ホルモン放出性化合物
は、成長ホルモン分泌が下垂体レベルにおいてどのよう
に調節されているかを知る独自の手段としてインビトロ
において有用である。このことは、年齢、性別、栄養的
因子、グルコース、アミノ酸、脂肪酸、並びに、絶食及
び非絶食状態のような、成長ホルモン分泌に影響を及ぼ
すと考えられる、もしくは、実際に影響を及ぼすことが
知られている多くの因子の評価における用途を含む。更
に、本発明の化合物は、他のホルモンが、成長ホルモン
放出活性にどのように影響するのかの評価においても使
用することができる。例えば、ソマトスタチンが成長ホ
ルモン放出を阻害することは既に立証されている。重要
であり、かつ、成長ホルモン放出におけるそれらの効果
について研究する必要がある他のホルモンには、例え
ば、テストステロン、エストラジオール、及び、プロゲ
ステロン、のような生殖性ホルモン；例えば、コルチゾ
ール、及び、他のコルチコイド、エピネフリン、及び、
ノルエピネフリン、のようなアドレナルホルモン；例え
ば、インシュリン、グルカゴン、ガストリン、セクレチ
ン、のような脾臓及び胃腸性ホルモン；例えば、ボンベ
シン、のような血管作用性ペプチド；ノイロキニン；及
び、例えば、チロキシン、及び、トリヨードチロニン、
のような甲状腺ホルモンがある。式Ｉ及びＩＩの化合物
を利用して、成長ホルモン放出を調節するための、下垂
体における、例えば、成長ホルモン、及び、エンドルフ
ィンペプチドのような、ある種の下垂体ホルモンの、考
えられる負もしくは正のフィードバック効果を調査する
ことができる。特に科学的に重要なものは、成長ホルモ
ンの放出の伝達を媒介する細胞レベル以下の機構を説明
するためのこれらの化合物の用途である。
【００９４】式Ｉ及びＩＩの化合物は、ヒトを始めとす
る動物に対して投与して、インビボにおいて成長ホルモ
ンを放出させることができる。例えば、この化合物を、
家キン、ウシ、ヒツジ等の重要な商用動物に投与して、
それらの成長の速度及び程度を亢進及び増大させ、食事
効率を改善し、更に、そのような動物における乳産生を
増大させることができる。更に、これらの化合物を、診
断的な道具として、ヒトに対してインビボにおいて投与
し、下垂体が成長ホルモンを放出することが可能かどう
かを直接的に決定することができる。例えば、式Ｉ及び
ＩＩの化合物を、子供に対してインビボにおいて投与す
ることができる。このような投与の前及び後に採取され
る血清試料を、成長ホルモンについてアッセイすること
ができる。これらの試料各々に含まれる成長ホルモンの
量の比較は、成長ホルモンを放出する患者の下垂体の能
力を直接に決定するための方法になると思われる。
【００９５】従って、本発明は、その範囲内に、薬剤学
的な担体もしくは希釈剤と配合されている式Ｉの化合物
の内の少なくとも一つを活性成分として含む医薬組成物
を含む。この医薬組成物の活性成分は、式Ｉの化合物の
内の少なくとも一つ、もしくは、異なる活性を示す他の
化合物（例えば、抗生物質成長誘導剤もしくは骨粗鬆症
を治療するための試薬）に加えて、あるいは、代謝副産
物を最低限にするためのコルチコステロイドもしくは他
の薬剤学的活性物質と配合させて（この場合、配合剤は
効果を促進し、かつ、副作用を最低限に押さえる）、同
化用試薬を含むことができる。
【００９６】成長促進用及び同化性試薬には、ＴＲＨ、
ジエチルスチルベステロール、エストロゲン、β‐アゴ
ニスト、テオフィリン、同化性ステロイド、エンケファ
リン、Ｅ系列のプロスタグランジン、例えば、ゼラノー
ルのような、米国特許、番号３，２３９，３４５に開示
されている化合物、及び、例えば、スルベノックスのよ
うな、米国特許４，０３６，９７９に開示されている化
合物、あるいは、米国特許４，４１１，８９０に開示さ
れているペプチドがあるが、それらに限定はされない。
【００９７】本発明の成長ホルモン分泌促進剤の更に別
の用途は、他の成長ホルモン分泌促進剤と配合させるこ
とであり、それらは例えば、米国特許４，４１１，８９
０、及び、公開公報ＷＯ ８９／０７１１０、ＷＯ ８
９／０７１１１に記載されている、成長ホルモン放出性
ペプチドＧＨＲＰ‐６、ＧＨＲＰ‐１、並びに、ＷＯ９
３／０４０８１に記載されている、Ｂ−ＨＴ９２０やヘ
キサレリン、及び、新しく発見されたＧＨＲＰ‐２、あ
るいは、成長ホルモン放出性ホルモン（ＧＭＲＨ、ＧＲ
Ｆとも表示される）及びその同族体、あるいは、成長ホ
ルモン及びその同族体、あるいは、ＩＧＦ‐１及びＩＧ
Ｆ‐２を始めとするソマトメジン、あるいは、クロニジ
ンのようなα‐アドレナリン作動性アゴニスト、あるい
は、スミトリプタンのようなセロトニン５ＨＴＩＤアゴ
ニスト、あるいは、フィソスチグミン及びピリドスチグ
ミンのようなソマトスタチンもしくはその放出を阻害す
る試薬である。
【００９８】当業者には良く知られているように、成長
ホルモンの既知の及び可能性があると考えられている用
途は様々である。従って、内因性成長ホルモンの放出を
刺激化させる目的のための本発明の化合物の投与は、成
長ホルモンそのもの自体と同様の効果もしくは用途を有
することができる。成長ホルモンの、これらの様々な用
途は、以下に示すように要約することができ、それら
は、高齢者における成長ホルモン放出の刺激化、成長ホ
ルモン欠損症の成人の治療、グルココルチコイドの同化
的副作用の予防、骨粗鬆症の治療、免疫系の刺激化、創
傷治癒の促進、骨折修復の促進、成長遅延の治療、急性
もしくは慢性腎機能停止もしくは腎不全の治療、成長ホ
ルモン欠乏の子供を始めとする生理的短身長の治療、慢
性疾患に関連する短身長の治療、肥満症及び肥満症に関
連した成長遅延の治療、Ｐｒａｄｅｒ‐Ｗｉｌｌｉ症候
群及びＴｕｒｎｅｒ’ｓ症候群に関連した成長遅延の治
療、火傷患者もしくは胃腸手術のような大手術後の回復
の亢進及び入院日数の低減、子宮内成長遅延、骨格異形
性、コルチソン過多症、及び、Ｃｕｓｈｉｎｇｓ症候群
の治療、ストレスがある患者における成長ホルモンの代
用、骨軟骨異形性症、Ｎｏｏｎａｎｓ症候群、睡眠障
害、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ疾患、遅延性創傷治癒、及
び、精神的欠損の治療、肺機能不全及び人工呼吸器依存
状態の治療、大手術後の蛋白質同化応答の減衰、吸収不
良症候群の治療、癌もしくはＡＩＤＳのような慢性疾患
に起因するカヘキシア及び蛋白質損失の低減、ＴＰＮ
（全非経口栄養）を受けている患者の体重増加及び蛋白
質増加の亢進、膵臓島細胞症を始めとするインシュリン
分泌過剰症の治療、排卵誘発のため、及び、胃及び十二
指腸潰瘍を予防及び治療するためのの補助治療、甲状腺
の発育の刺激化、及び、年齢に関連する甲状腺機能の低
下の予防、慢性的に血液透析を行っている患者のための
補助療法、免疫抑制状態の患者、及び、ワクチン接種後
の抗体反応の亢進のための治療、虚弱高齢者における筋
力及び可動性の改善、及び、皮膚の厚さ、代謝的恒常
性、及び、腎臓の恒常性の保持、骨芽細胞、骨の再生、
及び、軟骨成長の刺激化、末梢神経症及び薬剤誘導性神
経症、Ｇｕｉｌｌｉａｎ‐Ｂａｒｒｅ症候群、筋萎縮性
側索硬化症、多発性硬化症、脳血管の故障、及び、髄鞘
脱落性疾患の治療、愛玩動物の免疫系の刺激化、及び、
愛玩動物における加齢性疾患の治療、家畜類における成
長促進、及び、ヒツジにおける羊毛成長の刺激化であ
る。
【００９９】先に列挙されている疾患及び治療的兆候を
治療するための試みにおいて無数の化合物が現在使用さ
れていることは当業者に知られているところである。こ
れらの治療的試薬（それらの幾つかのものは先に記載し
てもある）の、本発明の成長ホルモン分泌促進剤との配
合物は、追加的、相補的、及び、しばしば共同作用的な
特性をもたらし、これらの様々な試薬の、成長促進、同
化的特性、及び、望ましい特性を亢進するものと思われ
る。これらの配合物において、治療的試薬及び本発明の
成長ホルモン分泌促進剤は、これらの化合物及び分泌促
進剤を単一に使用した場合に効果を有する用量レベルの
百分の一から１倍の用量範囲において独立して存在する
ことができる。
【０１００】骨吸収を阻害し、骨粗鬆症を予防し、骨折
の治癒を亢進させるための配合型療法は、ビスフォスフ
ォネートと本発明の成長ホルモン分泌促進剤との配合に
より例証することができる。これらの効用のためのビス
フォスフォネートの用途は、例えば、Ｈａｍｄｙ、Ｎ．
Ａ．Ｔ．、Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａ
ｔｅｓ ｉｎ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｂｏｎｅ Ｄｉｓ
ｅａｓｅｓ（代謝性骨疾患におけるビスフォスフォネー
トの役割）．Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏ
ｌ． Ｍｅｔａｂ．、１９９３、４、１９‐２５に総説
がある。これらの効用を有するビスフォスフォネートに
は、アレンドロネート、チルドロネート、ジメチル‐Ａ
ＤＰ、リセドロネート、エチドロネート、ＹＭ‐１７
５、クロドロネート、パミドロネート、及び、ＢＭ‐２
１０９９５がある。それらの効力に従って、０．１ｍｇ
と５ｇとの間のビスフォスフォネートの経口日用量レベ
ル、及び、０．０１ｍｇ／ｋｇ（体重）から２０ｍｇ／
ｋｇ（体重）の間の本発明の成長ホルモン分泌促進剤の
日用量レベルを患者に投与すれば、骨粗鬆症の治療法に
有効である。
【０１０１】本発明の化合物は、経口的、非経口的（例
えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、もしくは、皮下注射、
あるいは植め込み）、経鼻、膣、肛門、舌下、もしく
は、局所的な投与経路により投与することができ、か
つ、各投与経路に適切な用量形態に処方調製することが
できる。
【０１０２】経口投与のための固体用量形態には、カプ
セル、錠剤、ピル、粉末、及び、顆粒がある。このよう
な固体用量形態においては、活性化合物は、ショ糖、乳
糖、もしくは、スターチのような、少なくとも一つの不
活性な、薬剤学的に容認される担体と混合する。慣用さ
れているように、このような用量形態は、例えば、ステ
アリン酸マグネシウムのような潤滑剤のように、不活性
な賦形剤以外にも追加的な物質を含むこともできる。カ
プセル、錠剤、及び、ピルの場合においては、用量形態
は、緩衝用試薬を含むこともできる。錠剤及びピルは、
さらに腸溶被膜を使用して調製できる。
【０１０３】経口投与のための液体用量形態には、薬剤
学的に容認される乳化液、溶液、懸濁液、シロップがあ
り、エリキシル剤は、水のようにこの分野において一般
的に使用される不活性希釈剤を含んでいる。このような
希釈剤の他に、組成物は、湿潤剤、乳化及び懸濁剤、及
び、甘味料、香味料、及び、香料のような補助剤をも含
むことができる。
【０１０４】非経口投与のための、本発明に従う調製物
には、滅菌水性もしくは非水性溶液、懸濁液、あるい
は、乳化液がある。非水性溶媒、つまり、賦形剤の例
は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、
オリーブ油及びトウモロコシ油のような植物油、ゼラチ
ン、及び、オレイン酸エチルのような注射可能な有機エ
ステルである。このような用量形態は、保存料、湿潤
剤、乳化剤、及び、分散剤のような補助剤を含むことも
できる。これらは、例えば、細菌保持性フィルターを通
しての濾過、組成物中への滅菌用試薬の組み込み、組成
物の放射線照射、あるいは、組成物の加熱により滅菌す
ることができる。これらは、滅菌固体組成物の形態で製
造することもでき、それを使用直前に、滅菌水もしくは
他の滅菌された注射可能な培地中に溶解することができ
る。
【０１０５】肛門もしくは膣投与のための組成物は、活
性物質に加え、ココアバターのような補形薬、もしく
は、座薬用ワックスを含むことができる座薬であること
が好ましい。
【０１０６】経鼻もしくは舌下投与のための組成物は、
やはり、当業者に良く知られている標準的な補形薬を使
用して調製することができる。
【０１０７】本発明の組成物中の活性成分の用量は変化
させることができるが、しかしながら、活性成分の量
は、適切な用量形態となる必要がある。選択される用量
は、望ましい治療効果、投与経路、及び、治療の期間に
依存する。一般的に、毎日、０．０００１から１００ｍ
ｇ／ｋｇ（体重）の間の用量レベルを、患者、及び、例
えば、哺乳類のような動物に投与して、成長ホルモンの
効果的放出を得る。
【０１０８】以下に示す実施例は、更に進んだ説明のみ
の目的のために提供されるものであって、開示される発
明における制限を意図するものではない。
【０１０９】実施例１ Ｎ−〔１（Ｒ，Ｓ）−〔２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ
−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カ
ルボニル〕−２−（インダゾール−３−イル）エチル〕
−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド 塩酸塩工程Ａ ：〔１（Ｒ，Ｓ）−〔２，３−ジヒドロスピロ
〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イ
ル）カルボニル〕−２−（インダゾール−３−イル）エ
チル〕カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル ８１ｍｇ（０．２６５ミリモル）のＤＬ−２−アミノ−
３−（３−インダゾール）プロピオン酸（J. Am. Chem.
Soc., 1952, 2009 ）、７４ｍｇ（０．３３ミリモル）
の３，４−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′
−ピペリジン〕塩酸塩（Chambers, et al., J. Med. Ch
em., 1992, 35, 2036 ）、４５ｍｇ（０．３３ミリモ
ル）のＨＯＢＴおよび０．０４７ｍｌ（０．３３ミリモ
ル）のＮＭＭの混合物を１．０ｍｌのジクロロメタンお
よび０．５ｍｌのＤＭＦに入れ、これに６３ｍｇ（０．
３３ミリモル）のＥＤＣを添加した。その反応混合物を
室温で一夜攪拌した後、酢酸エチルに注入し、重炭酸ナ
トリウム飽和水溶液およびブラインで順次洗浄した。有
機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過・濃縮した。
フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロ
メタン／酢酸エチル＝３：１）により精製すると、４２
ｍｇ（３４％）の標記化合物が得られた。
【０１１０】1ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，
コンフォーマー（配座異性体）の６０／４０混合物）：
７．８０〜７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５０〜７．３１
（ｍ，２Ｈ），７．２２〜７．０４（ｍ，５Ｈ），６．
８１〜６．６０（ｍ，１Ｈ），５．８８〜５．７２
（ｍ，１Ｈ），５．２６〜５．０８（ｍ，１Ｈ），４．
５８〜４．３８（ｍ，１Ｈ），３．９２〜３．７０
（ｍ，１Ｈ），３．５１〜３．３８（ｍ，２Ｈ），３．
１０（ｄｔ，２／５Ｈ），２．９０〜２．５６（ｍ，３
３／５Ｈ），１．９２〜１．５８（ｍ，３Ｈ），１．５
１〜１．１２（ｍ，１２／５Ｈ），０．７８（ｄｔ，３
／５Ｈ）。
【０１１１】工程Ｂ：Ｎ−〔１（Ｒ，Ｓ）−〔２，３−
ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジ
ン〕−１′−イル）カルボニル〕−２−（インダゾール
−３−イル）エチル〕−２−〔（１，１−ジメチルエチ
ルオキシ）カルボニル〕アミノ−２−メチルプロパンア
ミド 工程Ａで得られた中間体３７ｍｇ（０．０７８ミリモ
ル）を０．０５０ｍｌのアニソールを含むトリフルオロ
酢酸およびジクロロメタンの１：１混合物に入れた溶液
を室温で１時間攪拌した。その溶液を濃縮し、トルエン
と共沸させた。残渣をジクロロメタンに溶解し、０℃に
冷却した。この溶液に１８．５ｍｇ（０．０９１ミリモ
ル）のＢｏｃ−α−メチルアラニン、１２．２ｍｇ
（０．０９１ミリモル）のＨＯＢＴ、０．０１３ｍｌ
（０．０９１ミリモル）のＮＭＭおよび１７．３ｍｇ
（０．０９１ミリモル）のＥＤＣを添加した。その混合
物を室温で１６時間攪拌した。次いで、その溶液を酢酸
エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、次いで
ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水
し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、ジクロロメタン／酢酸エチル＝２：１）により精
製すると、２９ｍｇ（６９％）の標記化合物が得られ
た。 1 ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ，コンフォーマ
ーの２：１混合物）：７．８３（ｄ，２／３Ｈ），７．
７４（ｄ，１／３Ｈ），７．５４〜７．３４（ｍ，２
Ｈ），７．１８〜７．０７（ｍ，５ １／Ｈ），６．６
０〜６．５１（ｍ，２／３Ｈ），５．４８〜５．４０
（ｍ，１Ｈ），４．３３〜４．２８（ｍ，２／３Ｈ），
３．８９〜３．８１（ｍ，１／３Ｈ），３．７９〜３．
７１（ｍ，２／３Ｈ），３．１０（ｄｔ，２／３Ｈ），
２．８４（ｔ，２／３Ｈ），２．７８（ｔ，１Ｈ），
２．６９〜２．６１（ｍ，４／３），１．９２（ｔ，１
Ｈ），１．９０〜１．８０（ｍ，２／３Ｈ），１．６７
（ｄｔ，１／３Ｈ），１．４４（ｓ，８Ｈ），１．３８
（ｓ，４Ｈ），１．２９（ｓ，２Ｈ），１．２４（ｓ，
１Ｈ），１．３０〜１．１８（ｍ，２／３Ｈ），１．１
０〜１．０９（ｍ，４／３Ｈ），０．４１（ｄｔ，２／
３Ｈ）工程Ｃ ：Ｎ−〔１（Ｒ，Ｓ）−〔２，３−ジヒドロスピ
ロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−
イル）カルボニル〕−２−（インダゾール−３−イル）
エチル〕−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド 塩
酸塩 １．３ＮのＨＣｌ／メタノールおよび工程Ｂで得られた
中間体２６ｍｇ（０．０４６ミリモル）の溶液を室温で
３時間攪拌した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラ
フィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／水
酸化アンモニウム＝９４：５：１）により精製すると、
１８．３ｍｇ（８５％）の遊離アミンが得られた。その
遊離アミンを１．３ＮのＨＣｌ／メタノール０．５ｍｌ
に溶解した後、濃縮すると標記化合物が得られた。
【０１１２】1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ，
回転異性体の６０／４０混合物）：７．７８（ｔ，１
Ｈ），７．６３〜７．５１（ｍ，２Ｈ），７．２５
（ｔ，１Ｈ），７．１７〜７．０４（ｍ，４ ２／／５
Ｈ），６．６５（ｄ，３／５Ｈ），５．４８〜５．３５
（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｄ，２／５Ｈ），４．３３
（ｄ，３／５Ｈ），３．９１〜３．８１（ｍ，１Ｈ），
３．６５〜３．４１（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｔ，３／
５Ｈ），２．９０（ｔ，２／５Ｈ），２．８８（ｔ，１
Ｈ），２．７２（ｔ，１Ｈ），２．７７〜２．６８
（ｍ，１Ｈ），２．０２〜１．９５（ｍ，４Ｈ），１．
８１（ｄｔ，２／５Ｈ），１．６８（ｄｔ，２／５
Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，２Ｈ），
１．３９（ｓ，１Ｈ），１．３０〜１．２３（ｍ，２
Ｈ），１．０５（ｄｔ，３／５Ｈ），０．７３（ｄｔ，
３／５Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ４６０（ｍ＋１）。
【０１１３】実施例２ Ｎ−〔１（Ｒ，Ｓ）−〔２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ
−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カ
ルボニル〕−２−（ベンゾチエン−３−イル）エチル〕
−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド 塩酸塩工程Ａ ：〔１（Ｒ，Ｓ）−〔２，３−ジヒドロスピロ
〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イ
ル）カルボニル〕−２−（ベンゾチエン−３−イル）エ
チル〕カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル 標記化合物（３７１ｍｇ，４８％）を、５００ｍｇ
（１．５６ミリモル）の（ＲＳ）−Ｎ〔ｔ−ブチルオキ
シカルボニル）−３−ベンゾチエニルグリシン（Int.
J. Peptide Protein Res., 29, 1987, 118 ）および３
４８ｍｇ（１．５６ミリモル）の３，４−ジヒドロスピ
ロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕塩酸塩か
ら実施例１（工程Ａ）に記載した方法により合成した。
【０１１４】1ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，
コンフォーマーの混合物）：７．９０〜７．７１（ｍ，
２Ｈ），７．５〜７．０（ｍ，６ １／３Ｈ），６．８
〜６．７（ｍ，２／３Ｈ），５．７１〜５．５０（ｍ，
１Ｈ），５．２０〜５．０１（ｍ，１Ｈ），４．５〜
４．４（ｍ，２Ｈ），３．５〜３．１（ｍ，１Ｈ），
３．０５〜２．５５（ｍ，４Ｈ），１．９〜１．１
（ｍ，３ ２／３Ｈ），０．９〜０．８（ｍ，２／３
Ｈ），０．２５（ｄｔ，２／３Ｈ）。
【０１１５】工程Ｂ：Ｎ−〔１（Ｒ，Ｓ）−〔２，３−
ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジ
ン〕−１′−イル）カルボニル〕−２−（ベンゾチエン
−３−イル）エチル〕−２−〔（１，１−ジメチルエチ
ルオキシ）カルボニル〕アミノ−２−メチルプロパンア
ミド トリフルオロ酢酸およびジクロロメタンの１：１混合物
中の工程Ａで得られた中間体３５８ｍｇ（０．７２９ミ
リモル）の溶液を１時間攪拌した。その溶液を濃縮し、
トルエンと共沸させた。残渣の一部２００ｍｇ（０．５
１２ミリモル）を実施例１（工程Ｂ）に記載した方法に
よりＢＯＣ−α−メチルアラニン１０４ｍｇ（０．５１
２ミリモル）と反応させると１７２ｍｇ（５８％）の標
記化合物が得られた。
【０１１６】1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，
コンフォーマーの６０：４０混合物）：８．０５（ｄ，
６／１０Ｈ），７．９５（ｄ，４／１０Ｈ），７．８３
〜７．８１（ｍ，１Ｈ），７．４２〜７．１１（ｍ，６
４／１０Ｈ），５．４１〜５．３６（ｍ，６／１０
Ｈ），５．３０〜５．２１（ｍ，４／１０Ｈ），４．９
３〜４．９２（ｂｓ，１Ｈ），４．４２〜４．３８
（ｍ，１Ｈ），３．４０〜３．１１（ｍ，３Ｈ），２．
８８（ｄｔ，６／１０Ｈ），２．５０（ｄｔ，４／１０
Ｈ），２．１２（ｄｔ，４／１０Ｈ），１．９０〜１．
６５（ｍ，２Ｈ），１．５１〜１．４３（ｍ，１５
Ｈ），１．４０〜１．３０（ｍ，４／１０Ｈ），１．１
３（ｄｔ，１Ｈ），０．８６〜０．８１（ｍ，１Ｈ），
０．２（ｄｔ，６／１０）工程Ｃ ：Ｎ−〔１（Ｒ，Ｓ）−〔２，３−ジヒドロスピ
ロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−
イル）カルボニル〕−２−（ベンゾチエン−３−イル）
エチル〕−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド 塩
酸塩 トリフルオロ酢酸およびジクロロメタンの１：１混合物
中の工程Ｂで得られた中間体３０ｍｇ（０．０５２ミリ
モル）の溶液を１時間攪拌して濃縮し、ストリップし
た。残渣をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム
飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して濃縮し
た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジク
ロロメタン／アセトン＝１：１）により精製すると、１
７ｍｇ（６９％）のアミンが得られた。そのアミンをメ
タノールに溶解し、１．０当量の４ＮＨＣｌを添加し
た。溶液を濃縮し、メタノールと共沸させると、１８ｍ
ｇの標記化合物が得られた。
【０１１７】1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ，
コンフォーマーの３：１混合物）：７．９５〜７．８５
（ｍ，２Ｈ），７．４６〜７．３６（ｍ，３Ｈ），７．
１８〜７．０８（ｍ，３Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），
５．３８〜５．３２（ｍ，２Ｈ），４．４５〜４．３０
（ｍ，１Ｈ），３．８０〜３．６５（ｍ，１Ｈ），３．
１５〜３．０１（ｍ，１Ｈ），２．８６〜２．６２
（ｍ，３Ｈ），１．９６〜１．９１（ｍ，２Ｈ），１．
８０〜１．７１（ｍ，１ １／３Ｈ），１．６０〜１．
４６（ｍ，６Ｈ），１．３８〜１．３０（ｍ，１Ｈ），
１．１１〜１．０（ｍ，１Ｈ），０．５０〜０．３９
（ｍ，１ ２／３Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ４７６
（ｍ＋１）。
【０１１８】実施例３ Ｎ−〔１（Ｒ，Ｓ）−〔２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ
−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カ
ルボニル〕−２−（３′，４′−ジクロロフェニルエチ
ル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド 塩酸塩工程Ａ ：Ｎ−〔１（Ｒ，Ｓ）−〔２，３−ジヒドロスピ
ロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−
イル）カルボニル〕−２−（３′，４′−ジクロロフェ
ニルエチル）カルバミン酸 １，１−ジメチルエチルエ
ステル 標記化合物１．６３ｇを、２．２ｇ（６．６ミリモル）
のＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−３′，４′−ジクロロ
フェニルグリシン（Int. J. Peptide ProteinRes., 30,
1987, 13）および１．４８ｇ（６．６０ミリモル）の
３，４−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−
ピペリジン〕塩酸塩から実施例１（工程Ａ）に記載した
方法により合成した。
【０１１９】工程Ｂ：Ｎ−〔１（Ｒ，Ｓ）−〔２，３−
ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジ
ン〕−１′−イル）カルボニル〕−２−（３′，４′−
ジクロロフェニルエチル）−２−〔〔１，１−ジメチル
エチルオキシカルボニル〕アミノ〕−２−メチルプロパ
ンアミド トリフルオロ酢酸およびジクロロメタンの１：１混合物
中の工程Ａで得られた中間体１．６ｇ（３．１ミリモ
ル）の溶液を１時間攪拌し、濃縮してトルエンと共沸さ
せた。残渣の一部２５０ｍｇ（０．４８４ミリモル）を
実施例１（工程Ｂ）に記載した方法によりＮ−ＢＯＣ−
α−メチルアラニン１０８ｍｇ（０．５３３ミリモル）
と反応させると１７１ｍｇ（６０％）の標記化合物が得
られた。
【０１２０】工程Ｃ：Ｎ−〔１（Ｒ，Ｓ）−〔２，３−
ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジ
ン〕−１′−イル）カルボニル〕−２−（３′，４′−
ジクロロフェニルエチル）−２−アミノ−２−メチルプ
ロパンアミド 塩酸塩 １．３ＮのＨＣｌ／メタノール中の工程Ｂで得られた中
間体４０ｍｇ（０．０６８ミリモル）の溶液を２時間攪
拌して濃縮し、トルエンと共沸させた。フラッシュクロ
マトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノ
ール／水酸化アンモニウム＝９４：５：１）により精製
すると、アミンが得られた。そのアミンをＨＣｌ／メタ
ノールに溶解し、ストリップすると２６ｍｇ（７３％）
の標記化合物が白色固体として得られた。
【０１２１】1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ，
コンフォーマーの６０／４０混合物）：７．５２〜７．
４３（ｍ，２Ｈ），７．３２〜７．０６（ｍ，４Ｈ），
６．９３（ｄ，１Ｈ），５．２０〜５．１３（ｍ，１
Ｈ），４．４８〜４．４４（ｍ，１Ｈ），４．０５〜
３．９５（ｍ，１Ｈ），３．２５〜２．７５（ｍ，５
３／５Ｈ），２．１３〜２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８
５〜１．６０（ｍ，４／５Ｈ），１．５８〜１．４０
（ｍ，３Ｈ），全６Ｈ，１．５５（ｓ）＋１．５３
（ｓ）＋１．４８（ｓ）＋１．４２（ｓ），１．０３
（ｄｔ，３／５Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ４８９（ｍ
＋１）実施例４ Ｎ−〔１（Ｒ，Ｓ）−〔（２，３−ジヒドロ−３−オキ
ソスピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−
１′−イル）カルボニル〕−２−（インドール−３−イ
ル）エチル〕−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド
塩酸塩工程Ａ ：１′−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−３，
４−ジヒドロ−３−オキソスピロ〔１Ｈ−インデン−
１，４′−ピペリジン〕 ６６１ｍｇ（２．３１ミリモル）の１′−（ｔ−ブチル
オキシカルボニル）スピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′
−ピペリジン〕（Chambers, et al., J. Med.Chem., 19
92, 35, 2036 の方法により合成）を５．０ｍｌのＴＨ
Ｆに溶解した溶液に５．８ｍｌ（１．０ＭＴＨＦ，２．
９ミリモル）の９−ＢＢＮを添加した。反応混合物を、
出発物質が消費されたことがＴＬＣ分析により示される
まで７０℃で加熱した。その溶液を濃縮し、残渣をジク
ロロメタンに溶解した。溶液を０℃に冷却し、４．１ｇ
（１９．２ミリモル）のＰＣＣを１５分かけてゆっくり
添加した。反応混合物を室温に温めた後、３０分間還流
した。次いで、その溶液をエーテルで希釈し、セライト
とフロリシル（ｆｌｏｒｉｓｉｌ）との混合物のパッド
により濾過した。フラッシュクロマトグラフィー（シリ
カゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝４：１）により精製す
ると、３２６ｍｇ（４７％）の標記化合物が得られた。
【０１２２】1ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：７．７５〜７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５０〜
７．４４（ｍ，２Ｈ），４．３０〜４．１５（ｍ，２
Ｈ），２．８５（ｄｔ，２Ｈ），２．６３（ｓ，２
Ｈ），１．９８（ｄｔ，２Ｈ），１．５３〜１．４０
（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
【０１２３】工程Ｂ：スピロ〔１Ｈ−インデン−１，
４′−ピペリジン〕−３（２Ｈ）−オントリフルオロア
セタミド トリフルオロ酢酸、ジクロロメタンおよびアニソールの
１：１：０．５混合物中の工程Ａで得られた中間体の溶
液を１時間攪拌して濃縮し、トルエンと共沸させると、
標記化合物が得られた。
【０１２４】1ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：７．８１〜７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６２〜
７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２２〜７．１５（ｍ，１
Ｈ），３．７２〜３．５８（ｍ，２Ｈ），３．２９〜
３．０４（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，２Ｈ），２．４
７（ｄｔ，２Ｈ），１．８５〜１．７５（ｍ，２Ｈ）。
【０１２５】工程Ｃ：（２Ｒ）−〔〔２−〔（１，１−
ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−２，２−ジ
メチル−１−オキソエチル〕アミノ〕−１Ｈ−インドー
ル−３−プロパン酸 ベンジルエステル 市販のＮ−ｔ−ＢＯＣ−Ｄ−トリプトファン５．０ｇ
（１６．５ミリモル）を１００ｍｌのクロロホルムに入
れ、これに、１．８０ｍｌ（１６．５ミリモル）のベン
ジルアルコール、０．２０ｇ（１．６５ミリモル）の４
−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）および
３．２０ｇのＥＤＣを添加して１６時間攪拌した。その
反応混合物を１００ｍｌの水に注入し、有機層を分離し
た。水層をさらに２×１００ｍｌのクロロホルムで抽出
した。有機層を一緒にして５０ｍｌの１０％クエン酸水
溶液、１００ｍｌの１０％重炭酸ナトリウム水溶液で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水して濾過・濃縮する
と濃厚な油状物が得られた。
【０１２６】この油状物のジクロロメタン（１０ｍｌ）
溶液に２０ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加して１時間攪
拌した。反応混合物を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水
溶液で注意して塩基性にし、クロロホルム（２×１００
ｍｌ）で抽出した。有機層を一緒にしてブライン（１０
０ｍｌ）で洗浄し、炭酸カリウムで脱水し、濾過・濃縮
すると、５．４６ｇのアミンが褐色油状物として得ら
れ、これを精製することなく使用した。
【０１２７】上記生成物５．４６ｇのクロロホルム（１
００ｍｌ）溶液に３．４０ｇ（２２．２ミリモル）のＨ
ＯＢＴ、４．６０ｇ（２２．２ミリモル）のＮ−ＢＯＣ
−α−メチルアラニンおよび５．３２ｇ（２８．０ミリ
モル）のＥＤＣを添加して１６時間攪拌した。反応混合
物を１００ｍｌの水に注入し、有機層を分離した。水層
をさらに２×１００ｍｌのクロロホルムで抽出した。有
機層を一緒にして５０ｍｌの１０％クエン酸水溶液、１
００ｍｌの１０％重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで脱水して濾過・濃縮すると、６．
９４ｇの生成物が濃厚な油状物として得られた。フラッ
シュクロマトグラフィー（２００ｇのＳｉＯ2 、溶離
剤：ヘキサン−酢酸エチル）にかけると、所望の物質が
無色のフォームとして４．７５ｇ得られた。
【０１２８】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２００ＭＨ
ｚ）：δ８．４８（ｂｓ，１Ｈ），７．５４（ｂｄ，１
Ｈ），７．３８〜７．２３（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｂ
ｄ，２Ｈ），７．１５〜７．００（ｍ，１Ｈ），６．９
０（ｄ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），５．０６（ｂ
ｓ，２Ｈ），４．９５（ｄｄｄ，１Ｈ），３．３０（２
ｄｄ，２Ｈ），１．４０（ｓ，１５Ｈ）。
【０１２９】工程Ｄ：（２Ｒ）−〔〔２−〔〔１，１−
ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−２，２−ジ
メチル−１−オキソエチル〕アミノ〕−１Ｈ−インドー
ル−３−プロパン酸 工程Ｂの物質４．７５ｇのエタノール（１００ｍｌ）溶
液に１．０ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添加し、室温、Ｈ2 バ
ルーン下で１８時間攪拌した。結晶をセライトのパッド
により濾別し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮する
と２．９６ｇの酸が無色のフォームとして得られた。
【０１３０】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２００ＭＨ
ｚ）：δ８．６０（ｂｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１
Ｈ），７．２６〜６．９０（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｂ
ｄ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），３．３２（２ｄ
ｄ，２Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，１
２Ｈ）。
【０１３１】工程Ｅ：Ｎ−〔１（Ｒ，Ｓ）−〔（２，３
−ジヒドロ−３−オキソスピロ〔１Ｈ−インデン−１，
４′−ピペリジン〕−１′−イル）カルボニル〕−２−
（インドール−３−イル）エチル〕−２−〔〔１，１−
ジメチルエチルオキシ〕カルボニル〕アミノ−２−メチ
ルプロパンアミド 標記化合物（７６３ｍｇ，１．３３ミリモル）を、実施
例１（工程Ａ）に記載した方法に従って、工程Ｂで得た
中間体７２０ｍｇ（２．３９ミリモル）および工程Ｄで
得た中間体９２９ｍｇ（２．３９ミリモル）から合成し
た。
【０１３２】1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ，
コンフォーマーの２：１混合物）：７．７〜７．５４
（ｍ，３Ｈ），７．４５〜７．３９（ｍ，２ １／３
Ｈ），７．２３（ｓ，２／３Ｈ），７．１７〜７．０７
（ｍ，２ １／３Ｈ），６．９３〜６．９１（ｍ，２／
３Ｈ），５．３３〜５．２９（ｍ，２／３Ｈ），５．２
６〜５．２４（ｍ，１／３Ｈ），４．４８〜４．４３
（ｍ，１Ｈ），３．８５〜３．７２（ｍ，１Ｈ），３．
１９〜３．１２（ｍ，１Ｈ），２．９９〜２．９２（ｄ
ｔ，２／３Ｈ），２．６０〜２．３６（ｍ，２ ２／３
Ｈ），２．２０〜１．８９（ｍ，２／３Ｈ），１．４５
〜１．３８（ｍ，１５Ｈ），１．３１〜１．２１（ｍ，
１Ｈ），１．１２（ｄｔ，２／３Ｈ），０．８０〜０．
７６（ｍ，２／３Ｈ），０．１０（ｄｔ，２／３Ｈ）。
【０１３３】工程Ｆ：Ｎ−〔１（Ｒ，Ｓ）−〔（２，３
−ジヒドロ−３−オキソスピロ〔１Ｈ−インデン−１，
４′−ピペリジン〕−１′−イル）カルボニル〕−２−
（インドール−３−イル）エチル〕−２−アミノ−２−
メチルプロパンアミド 塩酸塩 ジクロロメタン、トリフルオロ酢酸およびアニソールの
１：１：０．１混合物中の工程Ｅで得られた中間体１２
１ｍｇ（０．２１１ミリモル）の溶液を３０分攪拌して
濃縮し、トルエンと共沸させた。フラッシュクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／
水酸化アンモニウム＝９４：４：１）により精製する
と、アミンが得られた。このアミンの一部２６ｍｇをジ
オキサンに溶解し、１．０当量の４ＮＨＣｌを添加し
た。溶液を濃縮すると標記化合物が得られた。
【０１３４】1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ，
コンフォーマーの３／１混合物）：７．７０〜７．６４
（ｍ，２Ｈ），７．５９〜７．５３（ｍ，１Ｈ），７．
４７〜７．３５（ｍ，２ １／３Ｈ），７．２３（ｓ，
２／３Ｈ），７．１７〜６．９８（ｍ，３Ｈ），５．２
８〜５．２４（ｍ，２／３Ｈ），５．１８（ｔ，１／３
Ｈ），４．５６〜４．５０（ｍ，１／３Ｈ），４．４７
〜４．３２（ｍ，２／３Ｈ），３．８７〜３．８３
（ｍ，１Ｈ），３．３９〜３．３０（ｍ，２／３Ｈ），
３．２９〜３．１８（ｍ，１ ２／３Ｈ），２．９８
（ｄｔ，２／３Ｈ），２．５９〜２．４４（ｍ，２
Ｈ），２．１０（ｄｔ，１／３Ｈ），１．８５（ｄｔ，
１／３Ｈ），１．６３（ｓ，１Ｈ），１．６２（ｓ，２
Ｈ），１．６１（ｓ，２Ｈ），１．５１（ｓ，１Ｈ），
１．５０〜１．３４（ｍ，２／３Ｈ），１．２７〜１．
２６（ｍ，２／３Ｈ），１．１０（ｄｔ，２／３Ｈ）。
【０１３５】実施例５ Ｎ−〔１（Ｒ，Ｓ）−〔（２，３−ジヒドロ−３（Ｒ，
Ｓ）−ヒドロキシスピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−
ピペリジン〕−１′−イル）カルボニル〕−２−（イン
ドール−３−イル）エチル〕−２−アミノ−２−メチル
プロパンアミド塩酸塩工程Ａ ：Ｎ−〔１（Ｒ，Ｓ）−〔（２，３−ジヒドロ−
３（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシスピロ〔１Ｈ−インデン−
１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カルボニル〕−
２−（インドール−３−イル）エチル〕−２−アミノ−
２−メチルプロパンアミド 塩酸塩 実施例４（工程Ｆ）で得た中間体３４ｍｇ（０．０７２
リモル）のメタノール溶液に３．９ｍｇ（０．１０８ミ
リモル）の水素化ホウ素ナトリウムを添加した。２４時
間攪拌した後、ＴＬＣ分析により、出発物質が若干残っ
ていることが示されたので、さらに１．０ｍｇの水素化
ホウ素ナトリウムを添加した。さらに２時間攪拌した
後、その反応混合物を濃縮し、残渣をクロロホルムおよ
び１ＮＮａＯＨに溶解した。層を分離し、水層をクロロ
ホルムで３回抽出した。有機層を一緒にして硫酸ナトリ
ウムで脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／水酸化
アンモニウム＝９４：４：１）により精製すると、２
６．２ｍｇ（７７％）の遊離アミンが得られた。このア
ミンの一部８ｍｇをジオキサンに溶解し、１．０当量の
１．０ＮＨＣｌで処理して濃縮すると標記化合物が得ら
れた。
【０１３６】1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ，
ジアステレオマーの１：１混合物，コンフォーマーの
２：１混合物）：７．６３〜７．０１（ｍ，８ １／３
Ｈ），６．７０〜６．６０（ｍ，２／３Ｈ），５．４０
〜５．０２（ｍ，２Ｈ），４．４０〜４．３１（ｍ，１
Ｈ），３．７５〜３．６５（ｍ，１Ｈ），３．３６〜
３．３２（ｍ，１／３Ｈ），３．２７〜３．１４（ｍ，
１Ｈ），３．０８〜２．９８（ｍ，２／３Ｈ），２．６
８〜２．５６（ｍ，１ １／３Ｈ），２．３８〜２．２
５（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｄｔ，１／６Ｈ），１．７
５（ｄｔ，１／６Ｈ），１．７３〜１．６５（ｍ，１
Ｈ），１．６０〜１．４９（ｍ，６Ｈ），１．４４〜
０．７５（ｍ，３ ２／３Ｈ），０．３０（ｄｔ，１／
３Ｈ），０．０８（ｄｔ，１／３Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：
ｍ／ｅ４７５（ｍ＋１）。
【０１３７】実施例６ Ｎ−〔１（Ｒ，Ｓ）−〔（２，３−ジヒドロ−３−オキ
ソスピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−
１′−イル）カルボニル〕−２−フェニルプロピル〕−
２−アミノ−２−メチルプロパンアミド 塩酸塩工程Ａ ：Ｎ−〔１（Ｒ，Ｓ）−〔（２，３−ジヒドロ−
３−オキソスピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリ
ジン〕−１′−イル）カルボニル〕−２−フェニルプロ
ピル〕カルバミン酸 １，１−ジメチルエチルエステル 標記化合物（３３６ｍｇ，０．７０ミリモル）を、実施
例４（工程Ｂ）で得た中間体３０６ｍｇ（０．９６５ミ
リモル）およびＮ−Ｂｏｃ−ｄ−ＨｏｍｏＰｈｅ２９５
ｍｇ（１．０６ミリモル）から実施例１（工程Ａ）に記
載した方法に従って合成した。
【０１３８】1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ，
コンフォーマーの混合物）：７．６９〜７．５８（ｍ，
３Ｈ），７．４６〜７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２５〜
７．１３（ｍ，４Ｈ），６．９５〜６．０５（ｍ，１
Ｈ），４．６１〜４．４９（ｍ，２Ｈ），３．８２〜
３．６４（ｍ，１Ｈ），３．２０〜３．１３（ｍ，１
Ｈ），２．８０〜２．６１（ｍ，５Ｈ），２．１１（ｄ
ｔ，１Ｈ），２．００〜１．８５（ｍ，３Ｈ），１．５
４（ｄｔ，１Ｈ），１．４８〜１．４５（ｍ，９Ｈ）工程Ｂ ：Ｎ−〔１（Ｒ，Ｓ）−〔（２，３−ジヒドロ−
３−オキソスピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリ
ジン〕−１′−イル）カルボニル〕−２−フェニルプロ
ピル〕−２−〔〔１，１−ジメチルエチルオキシ〕カル
ボニル〕アミノ〕−２−メチルプロパンアミド 標記化合物（２３６ｍｇ，０．４３１ミリモル）を、工
程Ａで得た中間体３１６ｍｇ（０．６６５ミリモル）お
よびＢｏｃ−α−メチルアラニン１４８ｍｇ（０．７３
１ミリモル）から実施例１（工程Ａ）に記載した方法に
従って合成した。
【０１３９】工程Ｃ：Ｎ−〔１（Ｒ，Ｓ）−〔（２，３
−ジヒドロ−３−オキソスピロ〔１Ｈ−インデン−１，
４′−ピペリジン〕−１′−イル）カルボニル〕−２−
フェニルプロピル〕−２−アミノ−２−メチルプロパン
アミド 塩酸塩 標記化合物を、工程Ｂで得た中間体から実施例４（工程
Ｆ）に記載した方法に従って合成した。
【０１４０】1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）：７．７３〜７．５８（ｍ，３Ｈ），７．４７〜
７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２９〜７．１５（ｍ，５
Ｈ），４．８１〜４．７５（ｍ，１Ｈ），４．５８〜
４．５４（ｍ，１Ｈ），３．７２〜３．５６（ｍ，１
Ｈ），３．２４〜３．１８（ｍ，１Ｈ），２．８５〜
２．６０（ｍ，５Ｈ），２．１６〜１．８８（ｍ，４
Ｈ），１．６６〜１．６２（ｍ，６Ｈ），１．６１〜
１．４２（ｍ，２Ｈ）。
【０１４１】実施例７ Ｎ−〔１（Ｒ，Ｓ）−〔（２，３−ジヒドロ−３（Ｒ，
Ｓ）−ヒドロキシスピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−
ピペリジン〕−１′−イル）カルボニル〕−２−フェニ
ルプロピル〕−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド
塩酸塩工程Ａ ：Ｎ−〔１（Ｒ，Ｓ）−〔（２，３−ジヒドロ−
３（ＲＳ）−ヒドロキシスピロ〔１Ｈ−インデン−１，
４′−ピペリジン〕−１′−イル）カルボニル〕−２−
フェニルプロピル〕−２−アミノ−２−メチルプロパン
アミド 塩酸塩 標記化合物（５３．８ｍｇ，０．１１ミリモル）を、実
施例６（工程Ｃ）で得た中間体７６ｍｇ（０．１７０ミ
リモル）から実施例５（工程Ａ）に記載した方法に従っ
て合成した。
【０１４２】1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ，
ジアステレオマーの１：１混合物）：７．３８〜７．１
２（ｍ，９Ｈ），５．２１〜５．１７（ｍ，１Ｈ），
４．８３〜４．７４（ｍ，１Ｈ），４．４８〜４．４２
（ｍ，１Ｈ），３．６６〜３．６２（ｍ，１／２Ｈ），
３．５５〜３．４５（ｍ，１／２Ｈ），３．２３〜３．
１２（ｍ，２Ｈ），２．８０〜２．７５（ｍ，１Ｈ），
２．６８〜２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１〜１．７８
（ｍ，３Ｈ），１．７０〜１．５５（ｍ，１０Ｈ），
１．４５〜１．３１（ｍ，１Ｈ）。
【０１４３】実施例８ Ｎ−〔１（Ｒ，Ｓ）−〔（２，３−ジヒドロ−３−（Ｒ
Ｓ）−ヒドロキシスピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−
ピペリジン〕−１′−イル）カルボニル〕−２−（フェ
ニルメチルオキシ）エチル〕−２−アミノ−２−メチル
プロパンアミド塩酸塩工程Ａ ：Ｎ−〔１（Ｒ，Ｓ）−〔（２，３−ジヒドロ−
３−（ＲＳ）−ヒドロキシスピロ〔１Ｈ−インデン−
１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カルボニル〕−
２−（フェニルメチルオキシ）エチル〕−２−アミノ−
２−メチルプロパンアミド 塩酸塩 標記化合物（４６．５ｍｇ，０．０９２ミリモル）を、
Ｎ−〔１（Ｒ，Ｓ）−〔２，３−ジヒドロ−３−オキソ
スピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−
１′−イル）カルボニル〕−２−（フェニルメチルオキ
シ）エチル〕−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド
塩酸塩６６ｍｇ（０．１４０ミリモル）から実施例５
（工程Ａ）に記載した方法に従って合成した。
【０１４４】1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ，
ジアステレオマーの１：１混合物およびコンフォーマー
の３：１混合物）：７．３９〜７．１５（ｍ，８ ２／
３Ｈ），６．８９〜６．８２（ｍ，１／３Ｈ），５．２
３〜５．１４（ｍ，２Ｈ），４．５８〜４．４８（ｍ，
３Ｈ），４．１０〜４．００（ｍ，１Ｈ），３．８０〜
３．７１（ｍ，２Ｈ），３．３１〜３．２９（ｍ，１
Ｈ），２．９０〜２．８５（ｍ，１Ｈ），２．５８〜
２．５２（ｍ，１Ｈ），２．１２〜２．０５（ｄｔ，１
／６Ｈ），１．９５〜１．７９（ｍ，１Ｈ），１．６２
＋１．６１＋１．５８＋１．５７（ｓ，全６Ｈ），１．
４６〜１．４０（ｍ，１Ｈ）。
【０１４５】実施例９ Ｎ−〔１（Ｒ，Ｓ）−〔２，３−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−３−オキソスピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′
−ピペリジン〕−１′−イル）カルボニル〕−２−（フ
ェニルメチルオキシ）エチル〕−２−アミノ−２−メチ
ルプロパンアミド塩酸塩工程Ａ ：１′−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−３，
４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−オキソスピロ
〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕 実施例４（工程Ａ）で得た中間体３０７ｍｇ（１．０１
ミリモル）の溶液に９１ｍｇ（３．０３ミリモル）の水
素化ナトリウムを添加した。混合物を２０分間攪拌した
後、０．１９８ｍｌ（３．０３ミリモル）のヨウ化メチ
ルを添加した。その溶液を一夜攪拌した。反応を水で停
止し、水層を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで
脱水して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シ
リカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝３：１）により精製
すると、２５８ｍｇ（０．７７ミリモル）の標記化合物
が得られた。
【０１４６】1ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：７．７０〜７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５８
（ｄｔ，１Ｈ），７．３８（ｄｔ，１Ｈ），３．８５〜
３．７０（ｍ，２Ｈ），３．５６〜３．４０（ｍ，２
Ｈ），１．９２〜１．５５（ｍ，４Ｈ），１．４７
（ｓ，９Ｈ），１．１１（ｓ，６Ｈ）。
【０１４７】工程Ｂ：Ｎ−〔１（Ｒ，Ｓ）−〔（２，３
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−オキソスピロ〔１
Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）
カルボニル〕−２−（フェニルメチルオキシ）エチル〕
−２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミン 標記化合物（２８８ｍｇ，０．５６ミリモル）を、実施
例１（工程Ｂ）に記載した方法に従って、工程Ａで得た
中間体２４８ｍｇ（０．７５３ミリモル）から合成した
が、Ｎ−ＢＯＣ−α−メチルアラニンの代わりにＯ−ベ
ンジル−Ｎ−ＢＯＣ−ｄ−Ｓｅｒ（２６７ｍｇ，０，９
０ミリモル）を使用した。
【０１４８】1ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，
コンフォーマーの混合物）：７．８１〜７．２１（ｍ，
９Ｈ），５．５８〜５．５０（ｍ，１Ｈ），４．９８〜
４．８６（ｍ，１Ｈ），４．５６〜４．５０（ｍ，１
Ｈ），４．２０〜３．４０（ｍ，５Ｈ），１．９２〜
１．２５（ｍ，６Ｈ），１．５２＋１．４９（ｓ，９
Ｈ），１．１４＋１．１２＋０．９８＋０．９０（ｓ，
全６Ｈ）。
【０１４９】工程Ｃ：Ｎ−〔１（Ｒ，Ｓ）−〔（２，３
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−オキソスピロ〔１
Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）
カルボニル〕−２−（フェニルメチルオキシ）エチル〕
−２−〔〔１，１−ジメチルエチルオキシカルボニル〕
アミノ〕−２−メチルプロパンアミド 標記化合物（２０９ｍｇ，０．４２５ミリモル）を、実
施例１（工程Ｂ）に記載した方法に従って、工程Ｂで得
た中間体２３８ｍｇ（０．４７ミリモル）およびＢｏｃ
−α−メチルアラニン１１９．１ｍｇ（０．５７７ミリ
モル）から合成した。
【０１５０】工程Ｄ：Ｎ−〔１（Ｒ，Ｓ）−〔（２，３
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−オキソスピロ〔１
Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）
カルボニル〕−２−（フェニルメチルオキシ）エチル〕
−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド 塩酸塩 標記化合物（５７．６ｍｇ，０．１０９ミリモル）を、
実施例４（工程Ｆ）に記載した方法に従って、工程Ｃで
得た中間体７８ｍｇ（０．１３１ミリモル）から合成し
た。
【０１５１】1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ，
コンフォーマーの１：１混合物）：７．８２（ｄ，１／
２Ｈ），７．７１〜７．６８（ｍ，２ １／２Ｈ），
７．４６（ｔ，１Ｈ），７．３５〜７．２９（ｍ，５
Ｈ），５．１８〜５．１４（ｍ，１Ｈ），４．５６
（ｓ，２Ｈ），３．９４〜３．６１（ｍ，７Ｈ），２．
００〜１．７５（ｍ，３Ｈ），１．６０〜１．５８
（ｍ，６Ｈ），１．１１＋１．１０＋１．０５＋１．０
０（ｓ，全６Ｈ）。
【０１５２】実施例１０ Ｎ−〔１（Ｒ，Ｓ）−〔（２，３−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−３−（ＲＳ）−ヒドロキシスピロ〔１Ｈ−イ
ンデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カルボ
ニル〕−２−（フェニルメチルオキシ）エチル〕−２−
アミノ−２−メチルプロパンアミド 塩酸塩工程Ａ ：Ｎ−〔１（Ｒ，Ｓ）−〔（２，３−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−３−（ＲＳ）−ヒドロキシスピロ
〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イ
ル）カルボニル〕−２−（フェニルメチルオキシ）エチ
ル〕−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド 塩酸塩 標記化合物（１６．１ｍｇ，０．０３０ミリモル）を、
実施例５（工程Ａ）に記載した方法に従って、実施例９
（工程Ｄ）で得た中間体２５ｍｇ（０．０４７ミリモ
ル）から合成したが、水素化ホウ素ナトリウムは、わず
かに過剰にする代わりにかなり過剰に使用した。
【０１５３】1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ，
ジアステレオマーの１：１混合物およびコンフォーマー
の混合物）：７．５０〜７．２０（ｍ，９Ｈ），５．１
９〜５．１０（ｍ，１Ｈ），４．８５〜４．７１（ｍ，
１ １／２Ｈ），４．６２〜４．５２（ｍ，１／２
Ｈ），４．３５〜４．２６（ｍ，１／２Ｈ），４．１８
〜４．０５（ｍ，１／２Ｈ），４．０１〜３．９０
（ｍ，１／２Ｈ），３．８５〜３．６５（ｍ，２Ｈ），
３．４８〜３．３５（ｍ，１Ｈ），３．１０〜３．００
（ｍ，１／２Ｈ），１．９５〜１．６８（ｍ，２Ｈ），
１．６０〜１．５７（ｍ，６Ｈ），１．５２〜１．２８
（ｍ，２Ｈ），１．０４＋１．０３＋０．９４＋０．９
１＋０．７５＋０．７１３＋０．７１＋０．６４（ｓ，
全６Ｈ）。
【０１５４】実施例１１ Ｎ−〔１（Ｒ，Ｓ）−〔（２，３−ジヒドロ−４−（Ｒ
Ｓ）−ヒドロキシスピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−
ピペリジン〕−１′−イル）カルボニル〕−２−（イン
ドール−３−イル）エチル〕−２−アミノ−２−メチル
プロパンアミド塩酸塩工程Ａ ：１′−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−３，
４−ジヒドロ−２（ＲＳ）−ヒドロキシスピロ〔１Ｈ−
インデン−１，４′−ピペリジン〕 １９７ｍｇ（０．７２１ミリモル）のスピロインデンの
ＴＨＦ（２ｍｌ）溶液（０℃）に、０．７９３ｍｌ
（０．７９３ミリモル）のボラン−テトラヒドロフラン
複合体を添加した。その溶液を室温で１６時間攪拌した
後、０℃に冷却した。反応をメタノールで停止した後、
４．２当量の水酸化ナトリウム水溶液、次いで４．２当
量の過酸化水素を添加した。その混合物を室温で一夜攪
拌したのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナト
リウムで脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝３：１）に
より精製すると、７１ｍｇ（０．２３４ミリモル）の標
記化合物および４３ｍｇ（０．１４３ミリモル）の１′
−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−３，４−ジヒドロ
−３（ＲＳ）−ヒドロキシスピロ〔１Ｈ−インデン−
１，４′−ピペリジン〕が得られた。
【０１５５】1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：７．２８〜７．１５（ｍ，４Ｈ），４．４９〜
４．４２（ｍ，１Ｈ），３．９９〜３．８５（ｍ，２
Ｈ），３．３０（ｄｄ，１Ｈ），３．２５〜３．１５
（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｄ，１Ｈ），２．０５〜２．
００（ｍ，１Ｈ），１．８５〜１．７８（ｍ，１Ｈ），
１．７５〜１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９
Ｈ）。
【０１５６】工程Ｂ：Ｎ−〔１（Ｒ，Ｓ）−〔（２，３
−ジヒドロ−２−（ＲＳ）−ヒドロキシスピロ〔１Ｈ−
インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カル
ボニル〕−２−（インドール−３−イル）エチル〕カル
バミン酸 １，１−ジメチルエチルエステル 標記化合物（３１ｍｇ，０．０５４ミリモル）を、実施
例１（工程Ａ）に記載した方法に従って、工程Ａで得た
中間体（３８ｍｇ，０．１２５ミリモル）およびａ（４
８．７ｍｇ，０．１２５ミリモル）から合成した。
【０１５７】工程Ｃ：Ｎ−〔１（Ｒ，Ｓ）−〔（２，３
−ジヒドロ−３−（ＲＳ）−ヒドロキシスピロ〔１Ｈ−
インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カル
ボニル〕−２−（インドール−３−イル）エチル〕−２
−アミノ−２−メチルプロパンアミド 塩酸塩 標記化合物（１７．１ｍｇ，０．３３ミリモル）を、実
施例４（工程Ｆ）に記載した方法に従って、工程Ｂで得
た中間体（２５ｍｇ，０．４３ミリモル）から合成し
た。
【０１５８】1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ，
ジアステレオマーの１：１混合物およびコンフォーマー
の６０：４０混合物）：８．３０（ｍ，３／５Ｈ），
８．２９〜８．２５（ｍ，２／５Ｈ），７．６４〜７．
５４（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，２／５Ｈ），７．３
５〜７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１９〜７．００（ｍ，
５Ｈ），６．６６〜６．６３（ｍ，３／５Ｈ），５．４
８〜５．１９（ｍ，１Ｈ），４．３１〜４．１５（ｍ，
２Ｈ），３．７７〜３．７１（ｍ，２／５Ｈ），３．５
８〜３．５２（ｍ，３／５Ｈ），３．２５〜２．９０
（ｍ，４Ｈ），２．９５〜２．６７（ｍ，１Ｈ），２．
００〜１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８５〜１．７８
（ｍ，１ ３／５Ｈ），１．６１〜１．５９（ｍ，４
２／５Ｈ），１．３２〜１．２１（ｍ，２／５Ｈ），
１．１〜０．８５（ｍ，３／５Ｈ），０．４０〜０．３
５（ｍ，３／１０Ｈ），０．２０〜０．１０（ｍ，３／
１０Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ４７５（ｍ＋１）。
【０１５９】実施例１２ Ｎ−〔１（Ｒ，Ｓ）−〔（２，３−ジヒドロ−３，４−
（ＲＳ，ＳＲ）−ジヒドロキシスピロ〔１Ｈ−インデン
−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カルボニル〕
−２−（インドール−３−イル）エチル〕−２−アミノ
−２−メチルプロパンアミド 塩酸塩工程Ａ ：１′−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−３，
４−ジヒドロ−２，３−（ＲＳ，ＳＲ）−ジヒドロキシ
スピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕 数滴の水を含む１ｍｌのアセトン中の２７ｍｇ（０．１
０５ミリモル）のＯｓＯ4 および１３５ｍｇ（１．１６
ミリモル）のＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドの混
合物に、３００ｍｇ（１．０５ミリモル）のスピロイン
ダンの溶液をカニューレにより注入した。その反応物を
２時間攪拌した後、反応を飽和重炭酸ナトリウム水溶液
で停止した。その溶液をエーテルと水との１：１混合物
に注入した。層を分離し、水層をエーテルで抽出した。
有機層を一緒にして硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し
た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキ
サン／酢酸エチル＝６０：４０）により精製すると、２
４７ｍｇ（４７％）の標記化合物が得られた。
【０１６０】1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：７．４１〜７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２９〜
７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１９〜７．１７（ｍ，１
Ｈ），５．１３（ｄ，１Ｈ），４．３０〜４．２８
（ｍ，２Ｈ），３．９７〜３．９０（ｍ，２Ｈ），３．
２１〜３．１０（ｍ，１Ｈ），１．６５〜１．５２
（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）工程Ｂ ：３，４−ジヒドロ−２，３−（ＲＳ，ＳＲ）−
ジヒドロキシスピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペ
リジン〕 塩酸塩 標記化合物（７３ｍｇ，０．２１ミリモル）を、実施例
４（工程Ｂ）に記載した方法に従って、工程Ａで得た中
間体から合成した。
【０１６１】工程Ｃ：Ｎ−〔１（Ｒ，Ｓ）−〔（２，３
−ジヒドロ−３，４−（ＲＳ，ＳＲ）−ジヒドロキシス
ピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′
−イル）カルボニル〕−２−（インドール−３−イル）
エチル〕カルバミン酸 １，１−ジメチルエチルエステ
ル 標記化合物を、実施例１（工程Ａ）に記載した方法に従
って、工程Ｂで得た中間体およびＢｏｃ−ｄ−Ｔｒｐか
ら５０％の収率で合成した。
【０１６２】工程Ｄ：Ｎ−〔１（Ｒ，Ｓ）−〔（２，３
−ジヒドロ−３，４−（ＲＳ，ＳＲ）−ジヒドロキシス
ピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′
−イル）カルボニル〕−２−（インドール−３−イル）
エチル〕−２−〔〔１，１−ジメチルエチルオキシカル
ボニル〕アミノ〕−２−メチルプロパンアミド 標記化合物を、実施例１（工程Ｂ）に記載した方法に従
って、工程Ｃで得た中間体およびＮ−Ｂｏｃ−α−メチ
ルアラニンから６１％の収率で合成した。
【０１６３】工程Ｅ：Ｎ−〔１（Ｒ，Ｓ）−〔（２，３
−ジヒドロ−３，４−（ＲＳ，ＳＲ）−ジヒドロキシス
ピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′
−イル）カルボニル〕−２−（インドール−３−イル）
エチル〕−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド 塩
酸塩 標記化合物を、実施例１（工程Ｃ）に記載した方法に従
って、工程Ｄで得た中間体から７９％の収率で合成し
た。
【０１６４】1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ，
ジアステレオマーの１：１混合物およびコンフォーマー
の２：１混合物）：７．６３〜７．６１（ｍ，１Ｈ），
７．４３（ｄ，１／３Ｈ），７．３５〜７．０３（ｍ，
７Ｈ），６．６６（ｍ，１／３Ｈ），５．３０〜５．１
６（ｍ，１Ｈ），５．０５〜５．００（ｍ，１／３
Ｈ），４．２５〜４．１５（ｍ，２Ｈ），３．８１〜
３．４５（ｍ，２Ｈ），３．３０〜２．９１（ｍ，４
２／３Ｈ），２．０５〜１．７０（ｍ，１ １／３
Ｈ），１．６０（ｓ，５Ｈ），１．５５〜１．４５
（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，１Ｈ），１．４５〜１．
２５（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｄｔ，１／３Ｈ），０．
９０（ｄｔ，２／３Ｈ），０．３５（ｄｔ，１／３
Ｈ），０．１３（ｄｔ，１／３Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ
／ｅ４９１（ｍ＋１）。
【０１６５】実施例１３Ａ Ｎ−〔１（Ｒ，Ｓ）−〔（１−オキソスピロ〔インダン
−２，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カルボニル〕
−２−（インドール−３−イル）エチル〕−２−アミノ
−２−メチルプロパンアミド 塩酸塩工程Ａ ：１−オキソスピロ〔インダン−２，４′−ピペ
リジン〕−１′−カルボン酸 １，１−ジメチルエチル
エステル １−インダノン（１．０ｇ，７．６ミリモル）およびビ
ス（２−ブロモエチル）ｔ−ブチルカルバメート（２．
５ｇ，７．６ミリモル）のＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液を室
温、Ａｒ下で攪拌し、これに水素化ナトリウム（６０％
鉱物油溶液，０．９１２ｇ，２２．８ミリモル）を添加
した。その反応混合物を室温で２時間攪拌した後、氷水
に注入した。溶液を酢酸エチルで抽出し、Ｎａ2 ＳＯ4
で脱水した。蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー
（２０〜４０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶離）により
精製すると、２．０１ｇの生成物が得られた。
【０１６６】1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：δ７．７３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），
７．５８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３
（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｔｄ，Ｊ＝１３．７Ｈ
ｚ，３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｓ，２Ｈ），２．
９７（ｄｔ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，３Ｈｚ，２Ｈ），１．
８７（ｄｔ，Ｊ＝１３Ｈｚ，４．３Ｈｚ，２Ｈ），１．
４４（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝１３，２Ｈ）；
ＥＩＭＳ：計算値（Ｃ18Ｈ23ＮＯ3 として）：３０１；
実験値：３０１（Ｍ＋，５％），２４４，２２８，２０
０，１４５，５７（１００％）。
【０１６７】工程Ｂ：スピロ〔インダン−２，４′−ピ
ペリジン〕−１−オン 塩酸塩 工程Ａで得た生成物（５３ｍｇ）のメタノール（２ｍ
ｌ）溶液に、濃塩酸（２ｍｌ）を添加した。その混合物
を室温で３時間攪拌し、真空蒸発させると４６ｍｇのｖ
生成物が得られた。
【０１６８】1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）：δ７．７１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．
７０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ
＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．５７〜３．５２（ｍ，２Ｈ），３．２
９〜３．２４（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），
２．１３〜２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８０〜１．７２
（ｍ，２Ｈ）；ＥＩＭＳ：計算値（Ｃ13Ｈ15ＮＯとし
て）：２０１；実験値：２０１（Ｍ＋，１５％），１４
５。
【０１６９】工程Ｃ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（１−オキソ
スピロ〔インダン−２，４′−ピペリジン〕−１′−イ
ル）カルボニル〕−２−（インドール−３−イル）エチ
ル〕−２−〔〔（１，１−ジメチルエチルオキシ）カル
ボニル〕アミノ〕−２−メチルプロパンアミド 実施例１８（工程Ａ）に記載した方法により、前の工程
で得た中間体から合成した。
【０１７０】1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：δ８．５１，８．４７（２ｂｒｓ，１Ｈ），
７．８０〜７．０５（ｍ，１０Ｈ），５．３４〜５．１
８（２ｍ，１Ｈ），５．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５
０〜４．４２，４．１５〜４．１０（２ｍ，１Ｈ），
３．６０〜３．５０（ｍ），３．４２〜３．３５
（ｍ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３
Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．１２〜１．０８
（ｍ），０．６２（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），０．
４５〜０．２８（ｂｒ．ｍ）；ＦＡＢ−ＭＳ：計算値
（Ｃ35Ｈ40Ｎ4 Ｏ5 として）：５７２；実験値：５７３
（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７１】工程Ｄ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（１−オキソ
スピロ〔インダン−２，４′−ピペリジン〕−１′−イ
ル）カルボニル〕−２−（インドール−３−イル）エチ
ル〕−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド 塩酸塩 実施例１９（工程Ｃ）に記載した方法により、前の工程
で得た中間体から合成した。
【０１７２】1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）：δ７．６７〜７．４８（ｍ，４Ｈ），７．４６〜
７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１４〜６．９９（ｍ，３
Ｈ），５．２５〜５．１９（ｍ，１Ｈ），４．３３，
４．１５（２ｄｍ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８
５〜３．７０（ｍ，１Ｈ），３．３０〜２．８０
（ｍ），１．７０〜１．６０（ｍ），１．６１，１．５
８，１．５１（３ｓ，６Ｈ），１．５０〜１．４０，
１．３９〜１．２５，１．２０〜１．１５，１．０３〜
０．８０（ｍ）；ＦＡＢ−ＭＳ：計算値（Ｃ28Ｈ37Ｎ4
Ｏ3 として）：４７２；実験値：（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７３】実施例１３Ｂ Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（１−ヒドロキシスピロ〔インダン
−２，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カルボニル〕
−２−（インドール−３−イル）エチル〕−２−アミノ
−２−メチルプロパンアミド
【化２０】 実施例１３Ａで得た化合物（５０ｍｇ）のメタノール
（４ｍｌ）溶液（０℃）を攪拌し、これにＮａＢＨ
4 （１５ｍｇ）を添加した。３０分後に３ＮＨＣｌを１
滴加え、その混合物を蒸発乾固した。その化合物を１０
％メタノール／ジクロロメタンに取り、分取ＴＬＣ（１
０％メタノール／ジクロロメタンで溶離）により精製す
ると３１．８ｍｇの生成物が得られた。
【０１７４】1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）：δ７．６１〜６．９９（ｍ，９Ｈ），５．１７〜
５．１１（ｍ，１Ｈ），４．６０，４．５７，４．３
９，４．２３（４ｓ，１Ｈ），４．０４（ｔｄ），３．
９１（ｔｄ），３．６７〜３．５８（ｍ），３．５３
（ｔｄ），３．４８〜３．３８（ｍ），３．３０〜３．
０５（ｍ），３．００〜２．８０（ｍ），２．７１〜
２．５６（ｍ），２．３０（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），２．
２１（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），１．７０〜１．６２
（ｍ），１．５６〜１．４９（ｍ），１．４０〜１．１
５（ｍ），１．２９，１．２８，１．２７，１．２７，
１．２５（５ｓ，６Ｈ），１．１５〜０．８８（ｍ），
０．５６〜０．５０（ｍ），０．５４〜０．３８
（ｍ）；ＦＡＢ−ＭＳ：計算値（Ｃ28Ｈ34Ｎ4 Ｏ3 とし
て）：４７５；実験値：４７６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７５】実施例１４ Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（スピロ〔インダン−２，４′−ピ
ペリジン〕−１′−イル）カルボニル〕−２−（インド
ール−３−イル）エチル〕−２−アミノ−２−メチルプ
ロパンアミド 塩酸塩
【化２１】 工程Ａ：スピロ〔インダン−２，４′−ピペリジン〕−
１′−カルボン酸 １，１−ジメチルエチルエステル １−オキソスピロ〔インダン−２，４′−ピペリジン〕
−１′−カルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル
（２５０ｍｇ）のエタノール（５ｍｌ）溶液（０℃）を
攪拌し、これにＮａＢＨ4 （５０ｍｇ）を添加した。そ
の混合物を３時間攪拌した後、エタノールを蒸発除去し
た。残渣を酸性ブラインと酢酸エチルとに分配した。有
機層を脱水（Ｎａ2 ＳＯ4 ）して蒸発させるとアルコー
ルが得られた。そのアルコールを１０％Ｐｄ／Ｃ（４０
ｍｇ）の存在下、エタノール（５ｍｌ）中、１０００ｐ
ｓｉ、室温下で１６時間で水素添加した。その混合物を
セライトにより濾過して触媒を除去し、蒸発乾固してフ
ラッシュカラム（１０〜２０％の酢酸エチル／ヘキサン
で溶離）により精製すると生成物が得られた。
【０１７６】1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：δ７．１７〜７．１０（ｍ，４Ｈ），３．４４
〜３．４１（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｓ，４Ｈ），１．
５７〜１．５５（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）；
ＥＩＭＳ：計算値（Ｃ18Ｈ25Ｎ2 Ｏ2として）：２８
７；実験値：２８７（Ｍ＋，５％），２３１，１４２，
５７（１００％）。
【０１７７】工程Ｂ：スピロ〔インダン−２，４′−ピ
ペリジン〕 塩酸塩 工程Ａで得た生成物（６４ｍｇ）のメタノール（２ｍ
ｌ）溶液に、濃塩酸（２ｍｌ）を添加した。その混合物
を室温で３時間攪拌し、真空蒸発させると４３ｍｇの生
成物が得られた。
【０１７８】工程Ｃ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（スピロ〔イ
ンダン−２，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カルボ
ニル〕−２−（インドール−３−イル）エチル〕−２−
〔〔（１，１−ジメチルエチルオキシ）カルボニル〕ア
ミノ〕−２−メチルプロパンアミド 実施例１８（工程Ａ）に記載した方法により、前の工程
で得た中間体から合成した。
【０１７９】1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：δ８．２０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．６６
（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８
Ｈｚ，１Ｈ），７．２４〜７．０７（ｍ，８Ｈ），５．
２３〜５．１８（ｍ，１Ｈ），５．００（ｂｒ．ｓ，１
Ｈ），３．６０〜３．５２（ｍ，１Ｈ），３．３０〜
３．０５（ｍ，４Ｈ），２．９５〜２．８８（ｍ，１
Ｈ），２．６６（ｄ，ＪAB＝１６Ｈｚ，１Ｈ），２．６
１（ＪBA＝１６Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｄ，ＪAB＝１
６Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｄ，ＪBA＝１６Ｈｚ，１
Ｈ），１．８０〜１．７０（ｍ，１Ｈ），１．４８
（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，
９Ｈ），１．２５〜１．０６（ｍ，１Ｈ）；ＦＡＢ−Ｍ
Ｓ：計算値（Ｃ33Ｈ42Ｎ4 Ｏ4 として）：５５８；実験
値：５５９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８０】工程Ｄ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（スピロ〔イ
ンダン−２，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カルボ
ニル〕−２−（インドール−３−イル）エチル〕−２−
アミノ−２−メチルプロパンアミド 塩酸塩 実施例１４（工程Ｂ）に記載した方法により、前の工程
で得た中間体から合成した。
【０１８１】1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）：δ７．５６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．
３８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３〜７．０
０（ｍ，７Ｈ），５．１７（ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，９Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．７０〜３．６０（ｍ，１Ｈ），３．３
０〜３．１３（ｍ，５Ｈ），２．６８（ｓ，２Ｈ），
２．４９（ｄ，ＪAB＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４０
（ｄ，ＪBA＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｄ，ＪBA
＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．５
４（ｓ，３Ｈ），１．４０〜１．１５（ｍ，３Ｈ），
１．０４〜０．９６（ｍ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：計算
値（Ｃ28Ｈ34Ｎ4 Ｏ2 として）：４９５；実験値：４９
６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８２】実施例１５ Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロ−メトキシスピ
ロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−
イル）カルボニル〕−２−（インドール−３−イル）エ
チル〕−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド 塩酸
塩工程Ａ ：５（または６）−メトキシスピロ〔１Ｈ−イン
デン−１，４′−ピペリジン〕−１′−カルボン酸
１，１−ジメチルエチルエステル ５（または６）−メトキシインデン（５００ｍｇ，３．
４２ミリモル）を５０ｍｌ容丸底フラスコに入れ、アル
ゴン雰囲気下に置く。次いで、その物質をＴＨＦ（４ｍ
ｌ）に溶解した。攪拌しながら、その溶液を−５℃に冷
却し、１Ｍのリチウム ビス（トリメチルシリル）アミ
ド／ＴＨＦ（６．８４ｍｌ，６．８４ミリモル）を１５
分かけて滴下した。さらに１５分攪拌した後、その溶液
をカニューレによりビス（２−クロロエチル）ｔ−ブチ
ルカルバメート（７８０ｍｇ，３．２１ミリモル）のＴ
ＨＦ（３ｍｌ）溶液に移し、−５℃に冷却した。移す操
作は１５分かけて行った。次いで、その混合物を−５℃
で２時間、室温でさらに３０分間攪拌した。ＴＬＣ分析
により、全ての出発物質が反応したことが示された。反
応混合物を濃縮すると、暗褐色残渣が得られた。カラム
クロマトグラフィーにより精製すると、純粋な所望の生
成物が得られた（６８３ｍｇ，６３％）。
【０１８３】1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：生成物は２個の部分異性体（ｒｅｇｉｏｉｓｏ
ｍｅｒ）の混合物（２：１）として存在する。：δ７．
２４１〜７．１８０（ｍ），６．８７７〜６．７０５
（ｍ），４．１４０（ｂｒ．ｓ），３．８００（ｓ），
３．５７４（ｓ），３．０７５（ｄ），１．９８４〜
１．９１０（ｍ），１．６００（ｓ），１．４５２
（ｓ），１．３０９（ｄ）；ＦＡＢ−ＭＳ：計算値（Ｃ
19Ｈ25ＮＯ3 として）：３１５；実験値：３１５（Ｍ＋
Ｈ，２４％），〔２６０．０（Ｍ＋Ｈ−１００，１００
％）ｔ−Ｂｏｃ基の減少〕。
【０１８４】工程Ｂ：２，３−ジヒドロ−５（または
６）−メトキシスピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピ
ペリジン〕−１′−カルボン酸 １，１−ジメチルエチ
ルエステル 前の工程で得た中間体（６８０ｍｇ，２．２５ミリモ
ル）を、エタノール（４０ｍｌ）中、１気圧で、１０％
のパラジウム／炭素（４０ｍｇ）を使用して水素添加し
た。濾過して蒸発させると４０ｍｌの生成物が得られ
た。収量：７００ｍｇ（９８％）。
【０１８５】1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：生成物は２個の部分異性体の混合物（２：１）
として存在する。：δ７．０９２（ｄ），７．０１４
（ｄ），６．７４７〜６．６５６（ｍ），４．０６３
（ｂｒ．ｓ），３．７６５（ｓ），３．５７７（ｓ），
２．９３５〜２．８０１（ｍ），２．０５８〜２．００
９（ｍ），１．４６７（ｓ），１．４６４〜１．４４３
（ｍ）；ＦＡＢ−ＭＳ：計算値（Ｃ19Ｈ27ＮＯ3 とし
て）：３１７；実験値：３１７（Ｍ＋Ｈ，１０％），
〔２６２．０（Ｍ＋Ｈ−５６，１００％）ｔ−ブチル基
の減少〕。
【０１８６】工程Ｃ：２，３−ジヒドロ−５（または
６）−メトキシスピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピ
ペリジン〕 前の工程で得た中間体（７００ｍｇ，２．２１ミリモ
ル）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢
酸（４ｍｌ）を添加した。その溶液を室温で３０分間攪
拌した。反応混合物を蒸発させた後、飽和重炭酸ナトリ
ウム水溶液を添加した。次いで、混合物をブラインで洗
浄し、硫酸マグネシウムで脱水して濃縮すると所望の生
成物が得られた。収量：４３５．５ｍｇ（９１％）。
【０１８７】ＦＡＢ−ＭＳ：計算値（Ｃ14Ｈ19ＮＯとし
て）：２１７；実験値：２１８（Ｍ＋Ｈ，１００％）。
【０１８８】工程Ｄ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジ
ヒドロ−５（または６）−メトキシスピロ〔１Ｈ−イン
デン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カルボニ
ル〕−２−（インドール−３−イル）エチル〕−２−
〔〔（１，１−ジメチルエチルオキシ）カルボニル〕ア
ミノ〕−２−メチルプロパンアミド ２，３−ジヒドロ−５（または６）−メトキシスピロ
〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕（５０ｍ
ｇ，０．２３ミリモル）、α（Ｒ）−〔〔２−
〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミ
ノ〕−２，２−ジメチル−１−オキソエチル〕アミノ〕
−１Ｈ−インドール−３−プロパン酸（９５ｍｇ，０．
２４ミリモル）（実施例４、工程Ｄ）およびＨＯＢＴ
（４０ｍｇ，０．２４ミリモル）のＣＨ2 Ｃｌ2 溶液を
攪拌し、これにＥＤＣ（８８ｍｇ，０．４６ミリモル）
を添加した。その混合物を一夜攪拌し、ブラインで洗浄
した。有機層を脱水、蒸発乾固し、フラッシュカラムに
より精製すると９７．５ｍｇ（７２％）の生成物が得ら
れた。
【０１８９】1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：生成物は２個のコンフォーマーの混合物（２：
１）として存在する。：δ８．１８６（ｓ），８．０７
１（ｓ），７．７５５（ｔ），７．５９４（ｄ），７．
３７２〜７．０１０（４ｍ），６．６９０〜６．６７３
（ｍ），６．２３８（ｄ），５．２４３〜５．１９０
（ｍ），５．０３１〜４．９５５（ｍ），４．４３７〜
４．３８６（ｍ），３．７５５，３．７３２，３．７２
６（３ｓ），３．６２２（ｓ），３．３０４〜３．１５
０（ｍ），２．９１２（ｔ），２．７４８〜２．４９５
（２ｍ），２．０８３〜１．５７５（２ｍ），１．４９
８，１．４７８，１．４６５，１．４２７（４ｓ），
１．３６９（ｓ），１．２８５〜１．２３０（ｍ），
０．０４７（ｓ）；ＦＡＢ−ＭＳ：計算値（Ｃ34Ｈ44Ｎ
4 Ｏ5 として）：５８８；実験値：５８９（Ｍ＋Ｈ，２
８％）。
【０１９０】工程Ｅ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジ
ヒドロ−５（または６）−メトキシスピロ〔１Ｈ−イン
デン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カルボニ
ル〕−２−（インドール−３−イル）エチル〕−２−ア
ミノ−２−メチルプロパンアミド 塩酸塩 前の工程で得た中間体（３５ｍｇ，０．０６ミリモル）
のエタノール（２ｍｌ）溶液を攪拌し、これに濃塩酸
（２ｍｌ）を添加した。その混合物を室温で１時間攪拌
し、蒸発させると２９．６ｍｇ（９５％）のフォームが
得られた。
【０１９１】1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）：生成物は２個のコンフォーマーの混合物（２：
１）として存在する。：δ７．６４６〜６．６２５（６
ｍ），５．２８２〜５．１６１（ｍ），４．３２６
（ｄ），３．７０５（ｄ），３．３６１〜３．１２５
（ｍ），３．０６１（ｔ），２．８２６〜２．５９７
（ｍ），１．９５３〜１．８０２（ｍ），１．６５５〜
１．５４８（５ｓ），１．５０５（ｄ），１．３７７〜
１．１９８（２ｍ），０．９９７〜０．８３１（２
ｍ），０．３２０〜０．１１１（ｍ）；ＦＡＢ−ＭＳ：
計算値（Ｃ29Ｈ36Ｎ4 Ｏ3 として）：４８８；実験値：
４８９（Ｍ＋Ｈ，６６％）。
【０１９２】実施例１６ Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロ−５（または
６）−ヒドロキシスピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−
ピペリジン〕−１′−イル）カルボニル〕−２−（イン
ドール−３−イル）エチル〕−２−アミノ−２−メチル
プロパンアミド 塩酸塩工程Ａ ：Ｎ−トリフルオロアセチル−２，３−ジヒドロ
−５（または６）−メトキシスピロ〔１Ｈ−インデン−
１，４′−ピペリジン〕 実施例１５（工程Ｃ）で得た中間体（２００ｍｇ，０．
９２ミリモル）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液に、ト
リエチルアミン（１９２ｍｇ，１．８４ミリモル）およ
び無水トリフルオロ酢酸（３００ｍｇ，１．１２ミリモ
ル）を添加した。反応が完了したことがＴＬＣ分析によ
り示されるまで、反応物を４時間攪拌した。溶液を濃縮
し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製する
と、所望の生成物が得られた。収量：１４５．６ｍｇ
（５０．５％）。
【０１９３】1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：生成物は２個の部分異性体の混合物（２：１）
として存在する。：δ７．１１２（ｄ，２／３Ｈ），
７．０１０（ｄ，１／３Ｈ），６．７６１〜６．７２１
（ｍ，１ １／３Ｈ），６．６３８（ｄ，２／３Ｈ），
４．５５１〜４．５１３（ｍ，１Ｈ），３．９９２
（ｄ，１Ｈ），３．７７８（ｓ，３Ｈ），３．２８６〜
３．３５３（ｍ，１Ｈ），３．００５〜２．８５１
（ｍ，３Ｈ），２．３１３〜２．０２７（ｍ，２Ｈ），
１．８６６〜１．７７８（ｍ，２Ｈ），１．６５９〜
１．６０３（ｍ，２Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：計算値（Ｃ16
Ｈ18ＮＯ2 Ｆ3 として）：３１３；実験値：３１４（Ｍ
＋Ｈ，１００％）。
【０１９４】工程Ｂ：Ｎ−トリフルオロアセチル−２，
３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペ
リジン〕−５（または６）−オール 前の工程で得た生成物（１２５ｍｇ，０．４ミリモル）
の乾燥ジクロロメタン（３ｍｌ）溶液をアルゴン雰囲気
下で攪拌し、これに１ＭのＢＢｒ3 ／ジクロロメタン
（０．８ｍｌ，０．８ミリモル）を添加した。その反応
物を１．５時間攪拌した後、塩の水溶液に注入し、ジク
ロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱
水して濃縮すると所望の物質が得られた（１１３．７ｍ
ｇ，９５％）。ＦＡＢ−ＭＳ：計算値（Ｃ15Ｈ16ＮＯ2
Ｆ3 として）：２９９；実験値：３００（Ｍ＋Ｈ，１０
０％）。
【０１９５】工程Ｃ：２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−
インデン−１，４′−ピペリジン〕−５（または６）−
オール 前の工程で得た中間体（９４ｍｇ，０．３１ミリモル）
のメタノール（５ｍｌ）溶液に３ＮＮａＯＨ（３５滴）
を添加した。その反応物を１時間攪拌した。次いで、そ
の溶液をトルエンにより数回濃縮すると所望の物質が得
られ（６０．５ｍｇ，９４％）、これを精製することな
く使用した。
【０１９６】1ＨＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）：δ７．００８
（ｄ，１Ｈ），６．６３７〜６．６１１（ｍ，２Ｈ），
４．８２６（不明瞭）（ｓ，１Ｈ），３．４１１（ｄ，
２Ｈ），３．２１０〜３．１６４（ｍ，２Ｈ），２．８
６６〜２．８２０（ｍ，２Ｈ），２．１４４〜２．００
７（ｍ，４Ｈ），１．７５０〜１．７１０（ｍ，１
Ｈ），１．２７８（ｓ，２Ｈ）。
【０１９７】工程Ｄ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジ
ヒドロ−５（または６）−ヒドロキシスピロ〔１Ｈ−イ
ンデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カルボ
ニル〕−２−（インドール−３−イル）エチル〕−２−
〔〔（１，１−ジメチルエチルオキシ）カルボニル〕ア
ミノ〕−２−メチルプロパンアミド 実施例１５（工程Ｄ）に記載した方法により、前の工程
で得た中間体（６０ｍｇ，０．２６ミリモル）、α
（Ｒ）−〔〔２−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カ
ルボニル〕アミノ〕−２，２−ジメチル−１−オキソエ
チル〕アミノ〕−１Ｈ−インドール−３−プロパン酸
（１３８ｍｇ，０．３５ミリモル）、ＨＯＢＴ（５０ｍ
ｇ，０．３７ミリモル）およびＥＤＣ（１３６ｍｇ，
０．７１ミリモル）から合成した。反応時間：１０時
間。収量：１４１．２ｍｇ（８１％）。
【０１９８】工程Ｅ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジ
ヒドロ−５（または６）−ヒドロキシスピロ〔１Ｈ−イ
ンデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カルボ
ニル〕−２−（インドール−３−イル）エチル〕−２−
アミノ−２−メチルプロパンアミド 塩酸塩 標記化合物を、前の工程で得た中間体（２０ｍｇ，０．
３４ミリモル）、メタノール（３ｍｌ）および濃ＨＣｌ
（３ｍｌ）を使用して、実施例１５（工程Ｅ）に記載し
た方法により合成した。反応時間：３時間。収量：１７
ｍｇ（９５％）。
【０１９９】1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）：化合物は２個のコンフォーマーの混合物（２：
１）として存在する。：δ７．６１９〜６．２３４（８
ｍ，７Ｈ），５．２９３〜５．１７０（ｍ，１Ｈ），
４．３２２（ｄｔ，１Ｈ），３．７２７（ｄ，５／６
Ｈ），３．３３８〜３．１２２（２ｍ，４ １／３
Ｈ），２．９８７（ｔ，１／３Ｈ），２．７８５〜２．
５７０（２ｍ，２ ５／６Ｈ），１．９６１〜１．８０
１（ｍ，２Ｈ），１．６４８〜１．５６７（５ｓ，５
Ｈ），１．５０７（ｄ，２Ｈ），１．３８１〜１．２０
３（ｍ，４Ｈ），０．９７７〜０．８７３（２ｍ，２
２／３Ｈ），０．１９３（ｄｔ，１／３Ｈ）；ＦＡＢ−
ＭＳ：計算値（Ｃ28Ｈ34Ｎ4 Ｏ4 として）：４７４；実
験値：４７５（Ｍ＋Ｈ，７８％）。
【０２００】実施例１７ Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（スピロ〔９Ｈ−フルオレン−９，
４′−ピペリジン〕−１′−イル）カルボニル〕−２−
（インドール−３−イル）エチル〕−２−アミノ−２−
メチルプロパンアミド 塩酸塩工程Ａ ：スピロ〔９Ｈ−フルオレン−９，４′−ピペリ
ジン〕−１′−カルボン酸 １，１−ジメチルエチルエ
ステル フルオレン（１ｇ，６．０２ミリモル）を乾いた１００
ｍｌ容丸底フラスコに入れ、アルゴン下でＴＨＦ（５ｍ
ｌ）とともに溶解した。攪拌しながら、その溶液を−５
℃に冷却し、１Ｍのリチウム ビス（トリメチルシリ
ル）アミド／ＴＨＦ（１２．０４ｍｌ，１２．０４ミリ
モル）を１０分かけて滴下した。さらに１５分攪拌した
後、その溶液をカニューレによりビス（２−クロロエチ
ル）ｔ−ブチルカルバメート（１．３５ｇ，５．６０ミ
リモル）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液に移し、−５℃に冷却
した。移す操作は１５分かけて行った。次いで、その混
合物を−５℃で２時間、室温でさらに３０分間攪拌し
た。ＴＬＣ分析により、全ての出発物質が反応したこと
が示された。反応混合物を濃縮すると、黒色残渣が得ら
れた。カラムクロマトグラフィーにより精製すると、
１．３１０ｇ（６５％）の生成物が得られた（１．３１
０ｇ，６５％）。
【０２０１】1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：δ７．７６７（ｄ，２Ｈ），７．６００（ｄ，
２Ｈ），７．３９６〜７．２７８（ｍ，４Ｈ），３．８
３２（ｔ，４Ｈ），１．８５５（ｔ，４Ｈ），１．５２
５（ｓ，９Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：計算値（Ｃ22Ｈ25ＮＯ
2 として）：３３５；実験値：３３６（Ｍ＋Ｈ，８
％），〔２８０（Ｍ＋Ｈ，１００％）ｔ−ブチル基の減
少〕。
【０２０２】工程Ｂ：スピロ〔９Ｈ−フルオレン−９，
４′−ピペリジン〕 標記化合物を、前の工程で得た中間体（１ｇ，２．９８
ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（４ｍｌ）を使用し
て、実施例１５（工程Ｃ）に記載した方法により合成し
た。反応時間：１時間。収量：６１０．３ｍｇ（８７
％）。
【０２０３】ＦＡＢ−ＭＳ：計算値（Ｃ17Ｈ17Ｎとし
て）：２３５；実験値：２３６（Ｍ＋Ｈ，１００％）。
【０２０４】工程Ｃ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（スピロ〔９
Ｈ−フルオレン−９，４′−ピペリジン〕−１’−イ
ル）カルボニル〕−２−（インドール−３−イル）エチ
ル〕−２−〔〔（１，１−ジメチルエチルオキシ）カル
ボニル〕アミノ〕−２−メチルプロパンアミド 標記化合物を、前の工程で得た中間体（２７５ｍｇ，
１．１６２ミリモル）、α（Ｒ）−〔〔２−〔〔（１，
１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−２，２
−ジメチル−１−オキソエチル〕アミノ〕−１Ｈ−イン
ドール−３−プロパン酸（４５３ｍｇ，１．１６ミリモ
ル）、ＨＯＢＴ（１５６ｍｇ，１．１６ミリモル）およ
びＥＤＣ（２２３ｍｇ，１．１６ミリモル）を使用し
て、実施例１５（工程Ｄ）に記載した方法により合成し
た。反応時間：３０分間。収量：３７１ｍｇ（５３
％）。
【０２０５】1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：δ８．２２５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．６９８
〜７．１５９（ｍ，１３Ｈ），６．６１０（ｄ，１
Ｈ），５．３４８〜５．２６５（ｍ，１Ｈ），５．０２
０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．９８８〜３．９０５（ｍ，
１Ｈ），３．５９５〜３．５０２（ｍ，２Ｈ），３．３
６５〜３．２９６（ｍ，１Ｈ），３．１８９（ｔ，１
Ｈ），１．７１８〜１．６５５（ｍ，１Ｈ），１．５４
５，１．５１８（２ｓ，６Ｈ），１．６１１〜１．２８
１（ｍ，３Ｈ），１．４６７（ｓ，９Ｈ），０．９３２
〜０．８６５（ｍ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：計算値（Ｃ
37Ｈ42Ｎ4 Ｏ4 として）：６０６；実験値：６０７（Ｍ
＋Ｈ，２３％）。
【０２０６】工程Ｄ：Ｎ−〔１（Ｒ）−スピロ〔９Ｈ−
フルオレン−９，４’−ピペリジン〕−１’−イル）カ
ルボニル〕−２−（インドール−３−イル）エチル〕−
２−アミノ−２−メチルプロパンアミド 塩酸塩 標記化合物を、前の工程で得た中間体（３２０ｍｇ，
０．４９ミリモル）、メタノール（５ｍｌ）および濃Ｈ
Ｃｌ（５ｍｌ）を使用して、実施例１５（工程Ｅ）に記
載した方法により合成した。反応時間：４０分間。収
量：２２９（８５．５％）。
【０２０７】1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）：δ７．７１０（ｔ，２Ｈ），７．６４５（ｄ，１
Ｈ），７．５４６（ｄ，１Ｈ），７．４８１（ｄ，１
Ｈ），７．３４５〜７．０７５（ｍ，８Ｈ），６．８７
８（ｄ，１Ｈ），５．３０８〜５．２６５（ｍ，１
Ｈ），３．８１１〜３．６９４（ｍ，４Ｈ），３．４０
１〜３．２１２（ｍ，４Ｈ），１．６９９，１．６１２
（２ｓ，６Ｈ），１．６７７〜１．２８５（ｍ，４
Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：計算値（Ｃ32Ｈ34Ｎ4 Ｏ2 とし
て）：５０６；実験値：５０７（Ｍ＋Ｈ，５４％）。
【０２０８】実施例１８ Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（スピロ〔１Ｈ−インデン−１，
４′−ピペリジン〕−１′−イル）カルボニル〕−２−
（インドール−３−イル）エチル〕−２−アミノ−２−
メチルプロパンアミド 塩酸塩 工程Ａ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（スピロ〔１Ｈ−インデン
−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カルボニル〕
−２−（インドール−３−イル）エチル〕−２−
〔〔（１，１−ジメチルエチルオキシ）カルボニル〕ア
ミノ〕−２−メチルプロパンアミド α（Ｒ）−〔〔２−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）
カルボニル〕アミノ〕−２，２−ジメチル−１−オキソ
エチル〕アミノ〕−１Ｈ−インドール−３−プロパン酸
（実施例４，工程Ｄ）（５０ｍｇ，０．１３ミリモ
ル）、スピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジ
ン〕塩酸塩（２８．５ｍｇ，０．１３ミリモル）（Cham
bers, M. et al, J. Med. Chem. 1992, 35, 2033-2039
）、ＨＯＢＴ（１７．３ｍｇ，０．１３ミリモル）お
よびＮ−メチルモルホリン（１４．１μｌ，０．１３ミ
リモル）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を室温で攪拌
し、これにＥＤＣ（４９．３ｍｇ，０．２６ミリモル）
を添加した。反応混合物を４時間攪拌し、ブライン（１
０ｍｌ）およびＨＣｌ（３Ｎ，１ｍｌ）の混合物に注入
した。混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出し、有機
抽出物を脱水（ＭｇＳＯ4 ）蒸発乾固した。残渣をシリ
カゲルカラム（４０〜６０％の酢酸エチル／ヘキサンで
傾斜溶離）により精製すると、６３．６ｍｇ（８９％）
の物質が得られた。
【０２０９】1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）
化合物はコンフォーマー混合物（２：１）として存在す
る。：δ８．２８，８．２４（２ｂｒｓ，１Ｈ），７．
７４，７．６２（２ｄ，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６
２，７．３９（２ｄ，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０〜
７．１０（ｍ，７Ｈ），６．６８〜６．３０（ｍ，２
Ｈ），５．３５〜５．２０（２ｍ，１Ｈ），５．００
（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４５〜４．３６（ｍ，１Ｈ），
３．６２，３．５３（ｂｒｄ，１４Ｈｚ，１Ｈ），３．
３０〜３．００（ｍ，２Ｈ），２．８６〜２．７１
（ｍ，１Ｈ），２．４２〜２．２３（ｍ，１／３Ｈ），
１．７１（ｖｂｒｓ，２Ｈ），１．５１，１．４９，
１．４７（３ｓ，６Ｈ），１．４４，１．４３（２ｓ，
９Ｈ），１．４０〜１．０７（ｍ，２Ｈ），０．８８，
０．７２（２ｂｒｄ，１Ｈ），０．４２（ｄｔ，４Ｈ
ｚ，１２Ｈｚ，１／３Ｈ） 工程Ｂ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（スピロ〔１Ｈ−インデン
−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カルボニル〕
−２−（インドール−３−イル）エチル〕−２−アミノ
−２−メチルプロパンアミド トリフルオロ酢酸塩 工程Ａで合成した中間体（６０ｍｇ，０．１１ミリモ
ル）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液を攪拌し、これに
ＴＦＡ（１ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０
分間攪拌すると、全ての出発物質が反応したことがＴＬ
Ｃにより示された。１０ｍｌのトルエンを添加し、その
混合物を真空蒸発させた。この操作を２回繰り返すと、
標記化合物が得られた。 1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ
Ｄ3 ＯＤ）化合物はコンフォーマー混合物（２：１）と
して存在する。：δ８．３５，８．２９（２：１，２
ｄ，６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４，７．５６（２：１，２
ｄ，Ｈｚ，１Ｈ），７．４６，７．３８（２：１，２
ｄ，８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７〜７．０２（ｍ，６
Ｈ），６．８３〜６．８０（ｍ，２／３Ｈ），６．７７
（ｄ，５．７Ｈｚ，２／３Ｈ），６．７１（ｄ，５．７
Ｈｚ，１／３Ｈ），６．６８（ｄ，５．７Ｈｚ，２／３
Ｈ），６．５５（ｄ，５．７Ｈｚ，１／３Ｈ），５．３
０〜５．２０（２ｍ，１Ｈ），４．１７〜４．２１（２
ｂｒｍ，１Ｈ），３．８８〜３．７８（２ｂｒｍ，１
Ｈ），３．４０〜３．１８（ｍ，２Ｈ），３．０５〜
２．０８（２ｍ，１Ｈ），２．９１〜２．８１（２ｍ，
１Ｈ），１．６３，１．６２，１．６１，１．５２（４
ｓ，６Ｈ），１．１８〜１．１５（ｍ，１Ｈ），１．０
８〜０．９５（ｍ，１Ｈ），０．６８〜０．６１（ｄ
ｄ，２／３Ｈ），０．４９〜０．４０（ｄｔ，２／３
Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：計算値（Ｃ28Ｈ32Ｎ4Ｏ2 とし
て）：４５６；実験値：４５７（Ｍ＋Ｈ，１００％） 実施例１９ Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（３，４−ジヒドロスピロ〔ナフタ
レン−１（２Ｈ），４′−ピペリジン〕−１′−イル）
カルボニル〕−２−（インドール−３−イル）エチル〕
−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド 塩酸塩 工程Ａ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（３，４−ジヒドロスピロ
〔ナフタレン−１（２Ｈ），４′−ピペリジン〕−１′
−イル）カルボニル〕−２−（インドール−３−イル）
エチル〕−２−〔〔（１，１−ジメチルエチルオキシ）
カルボニル〕アミノ〕〕−２−メチルプロパンアミド この中間体は、α（Ｒ）−〔〔２−〔〔（１，１−ジメ
チルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−２，２−ジメチ
ル−１−オキソエチル〕アミノ〕−１Ｈ−インドール−
３−プロパン酸および３，４−ジヒドロスピロ〔ナフタ
レン−１（２Ｈ），４′−ピペリジン（Chambers, M. e
t al, J. Med. Chem. 1992, 35, 2033-2039 ）から、実
施例１５（工程Ｄ）に記載した方法により合成した。 1
ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）化合物はコンフ
ォーマー混合物（２：１）として存在する。：δ８．２
０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７７，７．５９（２ｄ，８Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．３６〜６．９５（ｍ，８ １／３
Ｈ），６．４５（ｄ，８Ｈｚ，２／３Ｈ），５．３６〜
５．１９（２ｍ，１Ｈ），５．００（ｂｒｓ，１Ｈ），
４．３６（ｂｒｄ，１３Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｍ
ｄ，８Ｈｚ，１Ｈ），３．３９〜３．１０（ｍ，２
Ｈ），３．０２〜２．９６（ｄｔ，２，８Ｈｚ，２／３
Ｈ），２．７１〜２．６０（ｍ，３Ｈ），３．０２〜
２．９６（ｄｔ，２，８Ｈｚ，１／３Ｈ），２．３５〜
２．２４（ｍ，１／３Ｈ），２．９０〜１．５５（ｍ，
７Ｈ），１．５０，１．４８，１．４７（３ｓ，６
Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．４０〜１．２０
（ｍ，２Ｈ），０．９８〜０．８０（ｍ，２Ｈ），０．
４８〜０．３８（ｍ，１／３Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：計算
値（Ｃ34Ｈ44Ｎ4 Ｏ4として）：５７２；実験値：５７
３（Ｍ＋Ｈ，２０％） 工程Ｂ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（３，４−ジヒドロスピロ
〔ナフタレン−１（２Ｈ），４′−ピペリジン〕−１′
−イル）カルボニル〕−２−（インドール−３−イル）
エチル〕−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド 塩
酸塩 工程Ａで合成した中間体（５０ｍｇ，０．０８７ミリモ
ル）のメタノール（２ｍｌ）溶液を攪拌し、これに濃塩
酸（２ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪
拌し、１０ｍｌのトルエンを添加し、その混合物を真空
蒸発させた。この操作を２回繰り返すと、標記化合物
（４１．２ｍｇ，１００％）が得られた。1ＨＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）化合物はコンフォーマー
混合物（２：１）として存在する。：δ８．３０，８．
２５（２ｄ，８．６Ｈｚ，１／３Ｈ），７．６２〜７．
５３（２ｄ，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１，７．３６
（２ｄ，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５〜６．９０
（ｍ，７Ｈ），６．４９（ｄ，８．９Ｈｚ，２／３
Ｈ），５．３０〜５．１３（２ｍ，１Ｈ），４．３４〜
４．２０（ｍ，１Ｈ），３．７０〜３．６０（ｍ，１
Ｈ），３．３８〜３．０８（ｍ，２Ｈ），２．７２〜
２．５５（ｍ，４Ｈ），２．０４〜１．９６（ｄｔ，１
／３Ｈ），１．８５〜１．７９（ｄｔ，２／３Ｈ），
１．６０，１．５１（２ｓ，６Ｈ），１．４０〜１．１
６（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｂｒｍｄ，１２Ｈｚ，２／
３Ｈ），０．４９〜０．４０（ｄｔ，４．５Ｈｚ，１２
Ｈｚ，２／３Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：計算値（Ｃ29Ｈ36Ｎ
4 Ｏ2 として）：４７２；実験値：４７３（Ｍ＋１，８
０％） 実施例２０ Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−
インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カル
ボニル〕−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチ
ル〕−３−アミノ−３−メチルブタンアミド 塩酸塩 工程Ａ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔スピロ〔１Ｈ−インデン−
１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カルボニル〕−
２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル〕カルバミ
ン酸 ベンジルエステル Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｄ）−トトリプトフ
ァン（１．６９ｇ，５．０ミリモル）のクロロホルム
（７０ｍｌ）溶液に、室温で、スピロ〔１Ｈ−インデン
−１，４′−ピペリジン〕塩酸塩（J. Med. Chem. 199
2, 35, 2033）（１．２１ｇ，５．５ミリモル）、トリ
エチルアミン（０．７３ｍｌ，５．２５ミリモル）、次
いで１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．７
４ｇ，５．５ミリモル）および１−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．
０５ｇ，５．５ミリモル）を添加した。室温で１２時間
後、混合物を塩化メチレンで希釈した後、水およびブラ
インで順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水
し、濾過・濃縮した。残渣をクロマタトロン（ｃｈｒｏ
ｍａｔａｔｒｏｎ）（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）
で精製すると２．０１ｇ（７９％）の標記化合物が得ら
れた。 1ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，コンフ
ォーマー混合物）：δ８．１４（ｍ，１Ｈ），７．７５
〜７．０８（ｍ，１４Ｈ），６．６７（ｍ，２Ｈ），
５．８９（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），５．０
６（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），３．６３
（ｍ，１Ｈ），３．３２〜２．５０（ｍ，４Ｈ），１．
８３（ｍ，１Ｈ），１．４０〜０．５（ｍ，３Ｈ）。
【０２１０】工程Ｂ：１′−〔２（Ｒ）−アミノ−３−
（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロピ
ル〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−１，
４′−ピペリデン〕 工程Ａで得た中間体（２．０１ｇ，３．９８ミリモル）
を４０ｍｌのメタノールに溶解し、１気圧下、Ｐｄ（Ｏ
Ｈ）2 ／炭素上で１６時間水素添加した。その混合物を
セライトにより濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をク
ロマタトロン（塩化メチレン／メタノール／水酸化アン
モニウム＝１０／１／０．１）で精製すると１．４１ｇ
（９５％）の標記化合物が得られた。 1ＨＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，コンフォーマー混合物）：δ
８．４３（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，８Ｈｚ，２／３
Ｈ），７．５４（ｄ，８Ｈｚ，１／３Ｈ），７．３６
（ｄ，８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９〜６．７０（ｍ，７
Ｈ），４．５５（ｔ，１２Ｈｚ，１Ｈ），４．１３
（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，
１Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），２．９４〜２．６５
（ｍ，４Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，
１Ｈ），１．５２〜１．１０（ｍ，２ １／３Ｈ），
０．６５（ｔｄ，１３，４Ｈｚ，２／３Ｈ） 工程Ｃ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ
〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イ
ル）カルボニル〕−２−（１Ｈ−インドール−３−イ
ル）エチル〕−３−アミノ−３−メチルブタンアミド
塩酸塩 工程Ｂで得た中間体（３７３ｍｇ，１．０ミリモル）お
よび３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−メチ
ルブタン酸（２３８ｍｇ，１．１ミリモル）から、実施
例２０（工程Ａ）に記載した方法（トリエチルアミンは
使用しない。）により合成した。粗生成物をクロマタト
ロン（塩化メチレン／メタノール＝２０／１）により精
製した。精製した化合物のメタノール（３ｍｌ）溶液
に、室温で塩化水素／エチルエーテルを添加した。その
反応物を０．５時間攪拌し、濃縮した。標記化合物をメ
タノール−エチルエーテル溶液から析出させた（３４６
ｍｇ，６８％）。 1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ，コンフォーマーの混合物）：δ７．６４（ｄ，８Ｈ
ｚ，２／３Ｈ），７．５６（ｄ，８Ｈｚ，１／３Ｈ），
７．４０（ｄ，８Ｈｚ，２／３Ｈ），７．３５（ｄ，８
Ｈｚ，１／３Ｈ），７．１８〜７．０１（ｍ，６ １／
３Ｈ），６．６２（ｄ，７Ｈｚ，２／３Ｈ），５．２７
（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｄ，１３Ｈｚ，１Ｈ），３．
７３（ｍ，１Ｈ），３．２７〜３．０２（ｍ，３Ｈ），
２．８３〜２．５１（ｍ，５Ｈ），１．９３〜１．６２
（ｍ，２ １／３Ｈ），１．３７（ｓ，４Ｈ），１．３
６（ｓ，２Ｈ），１．４５〜０．８４（ｍ，３Ｈ），
０．１７（ｔｄ，１３，４Ｈｚ，２／３Ｈ）；ＦＡＢ−
ＭＳ：４７３（Ｍ＋１） 実施例２１ Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−
インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カル
ボニル〕−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチ
ル〕−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド 塩酸塩 実施例２０（工程Ｂ）で得た中間体（１．８６ｇ，５．
０ミリモル）およびＮ−ベンジルオキシカルボニル−２
−メチルアラニン（１．３ｇ，５．５ミリモル）から、
実施例２０（工程Ａ）に記載した方法（トリエチルアミ
ンは使用しない。）により合成した。粗生成物をクロマ
タトロン（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）により精製
した。精製した化合物をメタノール（５０ｍｌ）に溶解
し、実施例２０（工程Ｂ）に記載した条件下で水素添加
すると所望の遊離塩基が得られた。その遊離塩基のメタ
ノール（５ｍｌ）溶液に、０℃で、塩酸／ジオキサン
（４．０Ｍ，１．３７ｍｌ，５．５ミリモル）を添加し
た。その溶液を濃縮乾固した。標記化合物をメタノール
−エチルエーテル溶液から析出させた（１．７ｇ，６９
％）。 1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ，コンフ
ォーマーの混合物）：δ７．６２（ｄ，８Ｈｚ，３／５
Ｈ），７．５５（ｄ，８Ｈｚ，２／５Ｈ），７．４１
（ｄ，８Ｈｚ，３／５Ｈ），７．３６（ｄ，８Ｈｚ，２
／５Ｈ），７．１９〜７．０１（ｍ，６ ２／５Ｈ），
６．６３（ｄ，７Ｈｚ，２／５Ｈ），５．２４（ｍ，１
Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），
３．３６〜２．６０（ｍ，６Ｈ），１．８８（ｍ，２
Ｈ），１．６１（ｓ，５Ｈ），１．５０（ｓ，１Ｈ），
１．８０〜１．２２（ｍ，２ １／５Ｈ），０．９９
（ｔｄ，１３，４Ｈｚ，３／５Ｈ），０．８９（ｄ，８
Ｈｚ，３／５Ｈ），０．２１（ｔｄ，１３，４Ｈｚ，３
／５Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：４５９（Ｍ＋１） 実施例２２ Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−
インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カル
ボニル〕−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチ
ル〕−３（Ｒ）−ニペコタミド 塩酸塩 実施例２０（工程Ｂ）で得た中間体（２０５ｍｇ，０．
５ミリモル）およびｔ−ブチルオキシカルボニル−
（Ｄ）−ニペコチン酸（Recueil, 1951, 70, 899）（１
１５ｍｇ，０．５ミリモル）から、実施例２０（工程
Ｃ）に記載した方法（ＥＤＣの代わりに１，３−ジシク
ロヘキシル−カルボジイミドを使用し、トリエチルアミ
ンは使用しない。）により合成して、標記化合物（１２
４ｍｇ，４８％）を得た。 1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
ＣＤ3 ＯＤ，コンフォーマーの混合物）：δ７．６３
（ｄ，８Ｈｚ，２／３Ｈ），７．５５（ｄ，８Ｈｚ，１
／３Ｈ），７．４０（ｄ，８Ｈｚ，２／３Ｈ），７．３
６（ｄ，８Ｈｚ，１／３Ｈ），７．１８〜７．０１
（ｍ，６ １／３Ｈ），６．６１（ｄ，７Ｈｚ，２／３
Ｈ），５．２２（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｄ，１１Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．２７〜２．６
４（ｍ，１１Ｈ），２．０２〜１．６５（ｍ，７Ｈ），
１．２２（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｔｄ，１３，４Ｈ
ｚ，２／３Ｈ），０．８５（ｄｄ，１３，２Ｈｚ，２／
３Ｈ），０．１５（ｔｄ，１３，４Ｈｚ，２／３Ｈ）；
ＦＡＢ−ＭＳ：４８５（Ｍ＋１） 実施例２３ Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−
インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カル
ボニル〕−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチ
ル〕−〔３−〔２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル〕アミ
ノ〕−３−メチルブタンアミド 塩酸塩 工程Ａ：Ｏ−（テトラヒドロピラニル）−（Ｒ）−ラク
トアルデヒド （Ｒ）−乳酸メチル（１．０ｍｌ，１０．４８ミリモ
ル）のジヒドロピラン（５ｍｌ）溶液に、室温で、濃塩
酸を１滴加えた。１時間攪拌後、その混合物を濃縮し、
クロマタトロン（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）によ
り精製して１．４９ｇ（７５％）の物質を得た。残渣の
５００ｍｇ（２．６５ミリモル）のトルエン（１０ｍ
ｌ）溶液に、−７８℃で、ジイソブチル水素化アルミニ
ウム（１Ｎ，３．４５ｍｌ）を添加した。−７８℃で
１．５時間攪拌した後、反応を低温でメタノールにより
停止した。その混合物を５％のクエン酸水溶液に注入
し、エチルエーテル（２ｘ）で抽出した。有機層を水、
ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して濾過・濃
縮した。残渣（J. Org. Chem. 1988, 53, 4098）は、精
製することなく次の工程に供した。 1ＨＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ９．６３（ｄ，２Ｈｚ，１
Ｈ），４．６９（ｍ，１／２Ｈ），４．６２（ｍ，１／
２Ｈ），４．２１（ｑ，７Ｈｚ，１／２Ｈ），３．９８
〜３．８３（ｍ，１ １／２Ｈ），３．４９（ｍ，１
Ｈ），１．８５〜１．４９（ｍ，６Ｈ），１．４３
（ｄ，７Ｈｚ，３／２Ｈ），１．２５（ｄ，７Ｈｚ，３
／２Ｈ） 工程Ｂ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ
〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イ
ル）カルボニル〕−２−（１Ｈ−インドール−３−イ
ル）エチル〕−〔３−〔２（Ｒ）−ヒドロキシプロピ
ル〕アミノ〕−３−メチルブタンアミド 塩酸塩 実施例２０（工程Ｃ）で得た中間体（１４０ｍｇ，０．
２７ミリモル）の無水メタノール（３ｍｌ）溶液を攪拌
し、これに室温で、本実施例の工程Ａで得た中間体（２
１７ｍｇ，１．３７ミリモル）および酢酸ナトリウム
（１１２ｍｇ，１．３７ミリモル）を添加した。１時間
攪拌後、テトラヒドロフラン（０．５４ｍｌ，０．５４
ミリモル）におけるナトリウムシアノボロヒドリドの１
Ｎ溶液を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し
た。その溶液をクロロホルムで希釈し、水、ブラインで
洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して濾過・濃縮した。残
渣をクロマタトロン（塩化メチレン／メタノール／水酸
化アンモニウム＝１０／１／０．１）により精製する
と、１４０ｍｇ（８４％）の固体が得られた。還元的ア
ミノイル化固体（２６０ｍｇ，０．４２ミリモル）のメ
タノール（５ｍｌ）溶液に、室温で、９Ｎ塩酸（０．５
ｍｌ）を添加した。１時間後、その混合物を濃縮乾固し
た。標記化合物をメタノール−エチルエーテル溶液から
析出させた（１８０ｍｇ，７５％）。 1ＨＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ，コンフォーマーの混合物）：δ
７．６３（ｄ，８Ｈｚ，２／３Ｈ），７．５５（ｄ，８
Ｈｚ，１／３Ｈ），７．４０（ｄ，８Ｈｚ，２／３
Ｈ），７．３５（ｄ，８Ｈｚ，１／３Ｈ），７．１８〜
７．０１（ｍ，６ １／３Ｈ），６．６２（ｄ，７Ｈ
ｚ，２／３Ｈ），５．２７（ｍ，１Ｈ），４．３３
（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，
１Ｈ），３．２７〜３．０３（ｍ，３Ｈ），２．８５〜
２．６０（ｍ，７Ｈ），１．９３〜１．６５（ｍ，３
Ｈ），１．３９〜１．２３（ｍ，１０Ｈ），１．００
（ｔｄ，１３，４Ｈｚ，２／３Ｈ），０．８８（ｄｄ，
１４，２Ｈｚ，２／３Ｈ），０．２０（ｔｄ，１３，４
Ｈｚ，２／３Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：５３２（Ｍ＋１） 実施例２４ Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−
インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カル
ボニル〕−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチ
ル〕−〔２−〔２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル〕アミ
ノ〕−２−メチルプロ パンアミド 塩酸塩 実施例２１で得た中間体（１１ｍｇ，０．０２２ミリモ
ル）および実施例２３（工程Ａ）で得た中間体（１６ｍ
ｇ，０．１ミリモル）から実施例２３（工程Ｂ）に記載
した方法により合成して標記化合物（７．９ｍｇ，６５
％）を得た。 1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ，
コンフォーマーの混合物）：δ７．６２（ｄ，８Ｈｚ，
２／３Ｈ），７．５６（ｄ，８Ｈｚ，１／３Ｈ），７．
４０（ｄ，８Ｈｚ，２／３Ｈ），７．３６（ｄ，８Ｈ
ｚ，１／３Ｈ），７．１９〜７．０１（ｍ，６ １／３
Ｈ），６．６８（ｄ，７Ｈｚ，２／３Ｈ），５．２５
（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），３．９８〜３．
７３（ｍ，２Ｈ），３．２７〜３．０７（ｍ，３Ｈ），
２．８８〜２．５８（ｍ，５Ｈ），１．９６〜１．７０
（ｍ，３Ｈ），１．６２〜０．９４（ｍ，１１ １／３
Ｈ），０．３４（ｔｄ，１３，４Ｈｚ，２／３Ｈ）；Ｆ
ＡＢ−ＭＳ：５１７（Ｍ＋１） 実施例２５ Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−
インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カル
ボニル〕−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチ
ル〕−〔２（Ｒ，Ｓ）−アミノ〕−（２−ヒドロキシメ
チル）プロパンアミド 塩酸塩 工程Ａ：Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−α−メチル
セリン ベンジルエステル α−メチルセリン（１．１９ｇ，１０．０ミリモル）の
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１２ｍｌ）における溶液
に、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２．７５ｍｌ，１
２．０ミリモル）／１，４−ジオキサン（１２ｍｌ）を
室温で添加した。２４時間後、その混合物を酢酸エチル
で希釈し、０．５Ｎの塩酸で酸性化してｐＨ＝２．０と
した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水して濾過・濃縮し
た。残渣のメタノール（１０ｍｌ）溶液に炭酸カリウム
（１．３８ｍｇ，１０．０ミリモル）の水溶液（５ｍ
ｌ）を添加した。得られた混合物を真空下で濃縮乾固す
るとカリウム塩が得られ、これを、臭化ベンジル（１．
３ｍｌ，１１．０ミリモル）を含む３０ｍｌのＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミドに懸濁した。混合物を室温で１８
時間攪拌し、エチルエーテルで希釈して、水（５ｘ）お
よびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで
脱水して濾過・濃縮した。残渣をクロマタトロン（ヘキ
サン／酢酸エチル＝２／１）で精製すると、１．８１ｇ
（６０％）の標記化合物が得られた。 1ＨＮＭＲ（２０
０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ７．３５（ｓ，５Ｈ），
５．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），
４．０２（ｄ，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄ，１２
Ｈｚ，１Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，
９Ｈ） 工程Ｂ：２，２−ジメチル−３−（ｔ−ブチルオキシカ
ルボニル）−４−メチルオキサゾリジン−４−カルボン
酸 本実施例の工程Ａで得た中間体（１．８１ｇ，６．０５
ミリモル）の塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液にジメトキ
シプロパン（３．７ｍｌ，３０．２ミリモル）および触
媒量のｐ−トルエンスルホン酸（２０ｍｇ）を添加し
た。室温で２０時間後、その反応物を塩化メチレンで希
釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗
浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水して濾過・濃縮
し、残渣をクロマタトロン（ヘキサン／酢酸エチル＝５
／１）により精製した。実施例２０（工程Ｂ）に記載し
た方法（Ｐｄ（ＯＨ）2 の代わりに１０％のＰｄ／炭素
を使用）に従って脱ベンジル化を行い、０．９９ｇ（６
５％）の標記化合物を得た。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，ＣＤ3 ＯＤ，コンフォーマーの混合物）：δ４．０
９（ｄ，９Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄ，９Ｈｚ，１
Ｈ），１．５８〜１．５０（ｍ，９Ｈ），１．４７
（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，６Ｈ） 工程Ｃ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ
〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イ
ル）カルボニル〕−２−（１Ｈ−インドール−３−イ
ル）エチル〕−〔２（Ｒ，Ｓ）−アミノ〕−（２−ヒド
ロキシメチル）プロパンアミド 塩酸塩 実施例２０（工程Ｂ）で得た中間体（３７ｍｇ，０．１
ミリモル）および本実施例（工程Ｂ）で得た中間体（２
６ｍｇ，０．１０５ミリモル）から実施例２０（工程
Ｃ）に記載した方法（ＥＤＣの代わりにＤＣＣを使用
し、塩化水素／エチルエーテルの代わりに９Ｎ塩酸を使
用）により合成して標記化合物（３３ｍｇ，６４％）を
得た。 1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ，コンフ
ォーマーおよびジアステレオマーの混合物）：δ７．６
５〜７．０１（ｍ，８ １／３Ｈ），６．６４（ｍ，２
／３Ｈ），５．２７（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｍ，１
Ｈ），３．９６〜３．５０（ｍ，３Ｈ），３．２８〜
２．６１（ｍ，６Ｈ），１．９０〜０．８０（ｍ，８
１／３Ｈ），０．３〜０．０５（ｍ，２／３Ｈ）；ＦＡ
Ｂ−ＭＳ：４７５（Ｍ＋１） 実施例２６ Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（スピロ〔１Ｈ−インデン−１，
４′−ピペリジン〕−１′−イル）カルボニル〕−２−
フェニルエチル〕−２−アミノ−２−メチルプロパンア
ミド 塩酸塩 工程Ａ：〔１（Ｒ）−〔（スピロ〔１Ｈ−インデン−
１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カルボニル〕−
２−フェニルエチル〕カルバミン酸 １，１−ジメチル
エチルエステル 実施例２０（工程Ａ）に記載した方法により、ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル−（Ｄ）−フェニルアラニン（０．
９３３ｇ，３．５２ミリモル）から合成すると、１．４
６ｇ（９６％）の標記化合物が得られた。 1ＨＮＭＲ
（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，コンフォーマーの混合
物）：δ７．３８〜７．０５（ｍ，１０Ｈ），６．６９
（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｍ，
１Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１
Ｈ），３．２４〜２．６２（ｍ，４Ｈ），１．９２〜
０．８５（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ） 工程Ｂ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（スピロ〔１Ｈ−インデン
−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カルボニル〕
−２−フェニルエチル〕−〔２−〔（１，１−ジメチル
エチルオキシ）カルボニル〕アミノ〕−２−メチルプロ
パンアミド 本実施例の工程Ａで得た中間体（１．４５ｇ，３．３５
ミリモル）のメタノール（５ｍｌ）溶液に、塩化水素／
エチルエーテルを室温で１時間添加した。その溶液を濃
縮して薄色の固体（１．１８ｇ，９５％）を得た。その
固体の一部（７４ｍｇ，０．２４ミリモル）を１ｍｌの
クロロホルムに溶解したものに、ｔ−ブチルオキシカル
ボニル−α−メチルアラニン（４３ｍｇ，０．２１ミリ
モル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２８ｍ
ｇ，０．２１ミリモル）および１，３−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（４３ｍｇ，０．２１ミリモル）を添
加した。室温で４時間後、その混合物を塩化メチレンで
希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を濃縮
し、クロマタトロン（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）
により精製すると、標記化合物が得られた。
【０２１１】工程Ｃ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（スピロ〔１
Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）
カルボニル〕−２−フェニルエチル〕−２−アミノ−２
−メチルプロパンアミド 塩酸塩 本実施例の工程Ｂで得た中間体のメタノール（０．５ｍ
ｌ）溶液に、塩化水素／エチルエーテルを室温で添加し
た。その反応物を１時間攪拌して濃縮した。標記化合物
をメタノール−エチルエーテル溶液から析出させた（６
４ｍｇ，７０％）。 1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3
ＯＤ，コンフォーマーの混合物）：δ７．４１〜７．１
２（ｍ，９Ｈ），６．８８（ｔ，６Ｈｚ，１Ｈ），６．
７８（ｄｄ，１０，６Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１
Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），
３．２９〜２．９９（ｍ，３Ｈ），２．０９（ｔｄ，１
３，４Ｈｚ，１／２Ｈ），１．９５（ｔｄ，１３，４Ｈ
ｚ，１／２Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．６２
（ｓ，３／２Ｈ），１．５９（ｓ，３／２Ｈ），１．５
２（ｓ，３／２Ｈ），１．４６（ｓ，３／２Ｈ），１．
３４〜１．０９（ｍ，２Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：４１８
（Ｍ＋１） 実施例２７ Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−
インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カル
ボニル〕−２−フェニルエチル〕−２−アミノ−２−メ
チルプロパンアミド 塩酸塩 実施例２６（工程Ｃ）で得られた中間体（３１ｍｇ，
０．０６８ミリモル）から、実施例２０（工程Ｂ）に記
載した方法（Ｐｄ（ＯＨ）2 の代わりに１０％のＰｄ／
炭素を使用）により、３０ｍｇ（９７％）の標記化合物
を得た。 1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ，コン
フォーマーの混合物）：δ７．３８〜６．９２（ｍ，９
Ｈ），５．１６（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），
３．９１（ｍ，１Ｈ），３．２１〜２．７８（ｍ，６
Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８８〜１．３０
（ｍ，３ １／２Ｈ），１．６０（ｓ，３／２Ｈ），
１．５８（ｓ，３／２Ｈ），１．５１（ｓ，３／２
Ｈ），１．４４（ｓ，３／２Ｈ），０．９２（ｔｄ，１
３，４Ｈｚ，１／２Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：４２０（Ｍ＋
１） 実施例２８ Ｎ−〔１（Ｒ，Ｓ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ〔１
Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）
カルボニル〕−２−〔（５−ヒドロキシ）−１Ｈ−イン
ドール−３−イル〕エチル〕−２−アミノ−２−メチル
プロパンアミド塩酸塩 工程Ａ：ｔ−ブチルオキシカルボニル−５−ヒドロキシ
トリプトファン ５−ヒドロキシトリプトファン（２．２ｇ，１０．０ミ
リモル）の１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２２ｍｌ）に
おける溶液に、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２．６
１ｇ，１２ミリモル）／ジオキサン（２２ｍｌ）溶液を
室温で添加した。１６時間後、その混合物を酢酸エチル
で希釈し、５％のクエン酸で酸性にした。有機層を硫酸
ナトリウムで脱水し、濾過・濃縮すると、１．６ｇ（５
０％）の標記化合物が得られた。
【０２１２】工程Ｂ：〔１（Ｒ，Ｓ）−〔（スピロ〔１
Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）
カルボニル〕−２−〔（５−ヒドロキシ）−１Ｈ−イン
ドール−３−イル）エチル〕カルバミン酸 １，１−ジ
メチルエチルエステル 実施例２０（工程Ａ）に記載した方法（ＥＤＣの代わり
にＤＣＣを使用）により、本実施例の工程Ａで得た中間
体（１．６ｇ，５．０ミリモル）から合成した。 1ＨＮ
ＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，コンフォーマーの混
合物）：δ７．２８〜６．４２（ｍ，１１Ｈ），４．９
７（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｍ，２／３Ｈ），４．２６
（ｍ，１／３Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．２０〜
２．７４（ｍ，４Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．４
７（ｓ，６Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．３０〜
０．３５（ｍ，３Ｈ） 工程Ｃ：Ｎ−〔１（Ｒ，Ｓ）−〔（２，３−ジヒドロス
ピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′
−イル）カルボニル〕−２−〔（５−ヒドロキシ）−１
Ｈ−インドール−３−イル〕エチル〕−〔２−〔（１，
１−ジメチルエチルオキシ）カルボニル〕アミノ〕−２
−メチルプロパンアミド 本実施例の工程Ｂで得た中間体（２２８ｍｇ，０．４６
ミリモル）から、実施例２６（工程Ｃ）に記載した方
法、次いで、実施例２７および実施例２６（工程Ｂ）に
記載した方法により合成した。 1ＨＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ3 ，コンフォーマーの混合物）：δ８．０
１（ｄ，１Ｈｚ，２／３Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈｚ，
１／３Ｈ），７．２８〜６．９８（ｍ，６Ｈ），５．２
２（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｓ，１／３Ｈ），５．０８
（ｓ，２／３Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），３．５２
（ｍ，１Ｈ），３．１４〜２．３３（ｍ，６Ｈ），１．
８４（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｍ，１Ｈ），１．５０〜
０．９０（ｍ，１８ １／３Ｈ），０．３７（ｔｄ，１
３，４Ｈｚ，２／３Ｈ） 工程Ｄ：Ｎ−〔１（Ｒ，Ｓ）−〔（２，３−ジヒドロス
ピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′
−イル）カルボニル〕−２−〔（５−ヒドロキシ）−１
Ｈ−インドール−３−イル〕エチル〕−２−アミノ−２
−メチルプロパンアミド 塩酸塩 本実施例の工程Ｃで得た中間体（２０．０ｍｇ，０．０
３４ミリモル）から、実施例２６（工程Ｃ）に記載した
方法により合成して、１５ｍｇ（８４％）の標記化合物
を得た。 1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ，コン
フォーマーの混合物）：δ７．２８〜６．７１（ｍ，８
Ｈ），５．２４（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），
３．８０（ｍ，１Ｈ），３．３１〜２．７０（ｍ，６
Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７２〜０．９６
（ｍ，３ １／３Ｈ），１．６５（ｓ，５Ｈ），１．３
２（ｓ，１Ｈ），０．３３（ｔｄ，１３，４Ｈｚ，２／
３Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：４７５（Ｍ＋１） 実施例２９ Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−
インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カル
ボニル〕−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチ
ル〕−〔３−〔２（Ｒ）−３−ジヒドロキシプロピル〕
アミノ〕−３−メチルブタンアミド 塩酸塩 実施例２０（工程Ｃ）で得た中間体（２２０ｍｇ，０．
４３ミリモル）および（Ｒ）−１，２−イソプロピリデ
ングリセロアルデヒド（Tetrahedron, 1985, 41, 3117
）（２８０ｍｇ，２．１５ミリモル）から、実施例２
３（工程Ｂ）に記載した方法により合成して、１１６ｍ
ｇ（４６％）の標記化合物を得た。 1ＨＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ，コンフォーマーの混合物）：δ
７．６８（ｄ，８Ｈｚ，２／３Ｈ），７．５８（ｄ，８
Ｈｚ，１／３Ｈ），７．４５（ｄ，８Ｈｚ，２／３
Ｈ），７．３８（ｄ，８Ｈｚ，１／３Ｈ），７．２３〜
７．０５（ｍ，６ １／３Ｈ），６．６６（ｄ，７Ｈ
ｚ，２／３Ｈ），５．３３（ｍ，１Ｈ），４．３９
（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，
３Ｈ），３．２９〜２．６５（ｍ，１０Ｈ），１．９６
〜１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，２Ｈ），１．
４４（ｓ，２Ｈ），１．４３（ｓ，１Ｈ），１．３４
（ｓ，１Ｈ），１．５０〜０．８７（ｍ，３ １／３
Ｈ），０．２４（ｔｄ，１３，４Ｈｚ，２／３Ｈ）；Ｆ
ＡＢ−ＭＳ：５４７（Ｍ＋１） 実施例３０ Ｎ−〔１（Ｒ，Ｓ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ〔１
Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）
カルボニル〕−２−〔（５−メトキシ）−１Ｈ−インド
ール−３−イル〕エチル〕−２−アミノ−２−メチルプ
ロパンアミド 塩酸塩 実施例２８（工程Ｃ）で得た中間体（１２４ｍｇ，０．
２１ミリモル）を４ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドに溶解し、これに、炭酸セシウム（１３６ｍｇ，０．
４２ミリモル）およびヨードメタン（２０μｌ，０．３
２ミリモル）を室温で添加した。１２時間後、反応物を
エチルエーテルで希釈し、水（５ｘ）およびブラインで
洗浄した。有機層を分取ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル
＝１／１）により精製した。実施例２６（工程Ｃ）に記
載した方法に従って保護基を脱離すると、４９ｍｇ（４
４％）の標記化合物が得られた。 1ＨＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ，ＣＤ3 ＯＤ，コンフォーマーの混合物）：７．２
９（ｄ，８Ｈｚ，２／３Ｈ），７．２５（ｄ，８Ｈｚ，
１／３Ｈ），７．１６〜６．６３（ｍ，７Ｈ），５．２
１（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４３
（ｂｒｄ，１３Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，１Ｈ），
３．８０（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），３．１
７〜２．６１（ｍ，６Ｈ），１．９２〜１．７２（ｍ，
２Ｈ），１．６１（ｓ，５Ｈ），１．５２（ｓ，１
Ｈ），１．４３〜０．８９（ｍ，３ １／３Ｈ），０．
２３（ｔｄ，１３，４Ｈｚ，２／３Ｈ）；ＦＡＢ−Ｍ
Ｓ：４８９（Ｍ＋１） 実施例３１ Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−
インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カル
ボニル〕−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチ
ル〕−Ｎ′−〔３−（Ｒ）−ピペリジニル〕尿素 塩酸
塩 工程Ａ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ
〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イ
ル）カルボニル〕−２−（１Ｈ−インドール−３−イ
ル）エチル〕−Ｎ′−〔〔１−（１，１−ジメチルエチ
ルオキシ）カルボニル〕−３−（Ｒ）−ピペリジニル〕
尿素 ｔ−ブチルオキシカルボニル−（Ｄ）−ニペコチン酸
（Recueil, 1951, 70, 899）（９２．０ｍｇ，０．４ミ
リモル）のアセトン（４ｍｌ）溶液に、トリエチルアミ
ン（８４μｌ，０．６ミリモル）およびクロロギ酸エチ
ル（４６μｌ，０．４８ミリモル）を０℃で添加した。
１時間攪拌した後、アジ化ナトリウム（７８ｍｇ，１．
２ミリモル）の水（１ｍｌ）溶液をその反応混合物に添
加した。得られた混合物をさらに１時間室温で攪拌した
後、塩化メチレンに注入し、水およびブラインで洗浄し
た。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過・濃縮し
た。残渣を２ｍｌのトルエンに溶解し、０．５時間９０
℃に加熱して実施例２０（工程Ｂ）で得た中間体を添加
した。さらに１時間９０℃で攪拌した後、その反応混合
物を真空濃縮した。残渣をクロマタトロン（塩化メチレ
ン／メタノール＝２０／１）により精製すると、１８８
ｍｇ（７８％）の標記化合物が得られた。 1ＨＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，コンフォーマーの混合
物）：８．２８（ｄ，１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，
８Ｈｚ，２／３Ｈ），７．５８（ｄ，８Ｈｚ，１／３
Ｈ），７．３７〜７．０６（ｍ，７ １／３Ｈ），６．
４９（ｍ，２／３Ｈ），５．２５（ｍ，２Ｈ），４．３
８（ｍ，１Ｈ），３．７６〜３．５２（ｍ，４Ｈ），
３．２４〜２．４２（ｍ，８Ｈ），１．９３〜０．９４
（ｍ，１８１／３Ｈ），０．２３（ｍ，２／３Ｈ） 工程Ｂ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ
〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イ
ル）カルボニル〕−２−（１Ｈ−インドール−３−イ
ル）エチル〕−Ｎ′−〔３−（Ｒ）−ピペリジニル〕尿
素 塩酸塩 本実施例の工程Ａで得た中間体（１８８ｍｇ，０．３１
ミリモル）から、実施例２６（工程Ｃ）に記載した方法
により合成して、６２ｍｇ（３１％）の標記化合物を得
た。 1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ，コンフォ
ーマーの混合物）：７．６４（ｄ，８Ｈｚ，２／３
Ｈ），７．５２（ｄ，８Ｈｚ，１／３Ｈ），７．３９
（ｄ，８Ｈｚ，２／３Ｈ），７．３５（ｄ，８Ｈｚ，１
／３Ｈ），７．１７〜７．０１（ｍ，６ １／３Ｈ），
６．６１（ｄ，７Ｈｚ，２／３Ｈ），５．１３（ｔ，８
Ｈｚ，２／３Ｈ），５．０４（ｔ，８Ｈｚ，１／３
Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），
３．３６〜２．６２（ｍ，１０Ｈ），２．０３〜１．２
２（ｍ，８Ｈ），１．００（ｔｄ，１３，４Ｈｚ，２／
３Ｈ），０．８３（ｍ，２／３Ｈ），０．１３（ｔｄ，
１３，４Ｈｚ，２／３Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：５００（Ｍ
＋１） 実施例３２ Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−
インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カル
ボニル〕−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチ
ル〕−２−（Ｒ）−アミノ−３−（イミダゾール−４−
イル）プロパンアミド 二塩酸塩 実施例２０（工程Ｂ）で得た中間体（３７．０ｍｇ，
０．１ミリモル）およびｔ−ブチルオキシカルボニル−
（Ｄ）−ヒスチジン（３０．０ｍｇ，０．１１ミリモ
ル）から、実施例２５（工程Ｃ）に記載した方法により
合成して、３５ｍｇ（６０％）の標記化合物を得た。 1
ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ，コンフォーマー
の混合物）：８．９８（ｓ，２／３Ｈ），８．９４
（ｓ，１／３Ｈ），７．６３〜７．０１（ｍ，９ １／
３Ｈ），６．６０（ｄ，７Ｈｚ，２／３Ｈ），５．１７
（ｔ，８Ｈｚ，２／３Ｈ），５．１０（ｔ，８Ｈｚ，１
／３Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１
Ｈ），３．６８〜３．０３（ｍ，６Ｈ），２．８３〜
２．４０（ｍ，３Ｈ），１．９２〜１．６２（ｍ，３
Ｈ），１．４３〜０．８５（ｍ，２ １／３Ｈ），０．
１１（ｔｄ，１３，４Ｈｚ，２／３Ｈ）；ＦＡＢ−Ｍ
Ｓ：５１１（Ｍ＋１） 実施例３３ Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−
インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カル
ボニル〕−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチ
ル〕−Ｎ′−（２−アミノ−２−メチル）プロピル尿素
塩酸塩 工程Ａ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ
〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イ
ル）カルボニル〕−２−（１Ｈ−インドール−３−イ
ル）エチル〕−Ｎ′−〔〔２−（１，１−ジメチルエチ
ルオキシ）カルボニル〕アミノ〕−２−メチル〕プロピ
ル尿素 実施例２０（工程Ｂ）で得た中間体（１７５ｍｇ，０．
４７ミリモル）および３−ｔ−ブチルオキシカルボニル
アミノ−３−メチルブタン酸（２１７ｍｇ，１．０ミリ
モル）から、実施例３１（工程Ａ）に記載した方法によ
り合成して、２５３ｍｇ（９２％）の標記化合物を得
た。 1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，コンフォ
ーマーの混合物）：８．３５（ｓ，１Ｈ），７．７１〜
７．０３（ｍ，８ １／３Ｈ），６．５６（ｍ，２／３
Ｈ），６．１８（ｍ，１Ｈ），５．７３（ｍ，１Ｈ），
５．２６（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），３．７
１（ｍ，１Ｈ），３．４８〜２．５３（ｍ，８Ｈ），
１．８８〜１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，３
Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ），
１．５４〜０．９５（ｍ，３ １／３Ｈ），０．３３
（ｍ，２／３Ｈ） 工程Ｂ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ
〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イ
ル）カルボニル〕−２−（１Ｈ−インドール−３−イ
ル）エチル〕−Ｎ′−（２−アミノ−２−メチル）プロ
ピル尿素 塩酸塩 本実施例の工程Ａで得た中間体（２５３ｍｇ，０．４３
ミリモル）から、実施例３１（工程Ｂ）に記載した方法
により合成して、６３ｍｇ（２８％）の標記化合物を得
た。 1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ，コンフォ
ーマーの混合物）：７．６９（ｄ，８Ｈｚ，２／３
Ｈ），７．５８（ｄ，８Ｈｚ，１／３Ｈ），７．４６〜
７．０５（ｍ，７ １／３Ｈ），６．６７（ｄ，７Ｈ
ｚ，２／３Ｈ），５．１５（ｍ，１Ｈ），４．４２
（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．４９〜２．
６９（ｍ，８Ｈ），２．２１〜０．８５（ｍ，５ １／
３Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ），０．１８（ｔｄ，１
３，４Ｈｚ，２／３Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：４８８（Ｍ＋
１） 実施例３４ Ｎ−〔１（Ｒ，Ｓ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ〔１
Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）
カルボニル〕−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エ
チル〕−Ｎ′−〔３（Ｒ，Ｓ）−アミノキヌクリジン〕
尿素 塩酸塩
【化２２】 実施例２０（工程Ｂ）で得た中間体およびキヌクリジン
−３−カルボン酸（J.Chem. Soc. Chem. Commun. 1991,
760 ）から、実施例３１（工程ＡおよびＢ）に記載し
た方法より合成して標記化合物を得た。 1ＨＮＭＲ（４
００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ，ジアステレオマーおよびコン
フォーマーの混合物）：７．６５（ｍ，２／３Ｈ），
７．５３（ｔ，８Ｈｚ，１／３Ｈ），７．３９（ｄ，８
Ｈｚ，２／３Ｈ），７．３５（ｍ，１／３Ｈ），７．１
７〜７．０１（ｍ，６ １／３Ｈ），６．６２（ｄ，７
Ｈｚ，２／３Ｈ），５．１２（ｍ，１Ｈ），４．３３
（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｍ，
２Ｈ），３．３６〜２．５７（ｍ，１１Ｈ），２．１５
〜１．７０（ｍ，７ ２／３Ｈ），１．４２（ｍ，１／
３Ｈ），１．２８（ｄ，１３Ｈｚ，１Ｈ），１．０２
（ｔｄ，１３，４Ｈｚ，２／３Ｈ），０．８５（ｍ，２
／３Ｈ），０．１７（ｔｄ，１３，４Ｈｚ，２／３Ｈ） 実施例３５ Ｎ−〔１（Ｒ，Ｓ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ〔１
Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）
カルボニル〕−２−（５−メチル−１Ｈ−インドール−
３−イル）エチル〕−２−アミノ−２−メチルプロパン
アミド トリフルオロ酢酸塩 工程Ａ：１′−〔２（Ｒ，Ｓ）−アミノ−３−（５−メ
チル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロ
ピル〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−
１，４′−ピペリジン〕 トリフルオロ酢酸塩 ５−メチルトリプトファン（２１８ｍｇ，１．０ミリモ
ル）から、実施例２８（工程ＡおよびＢ）に記載した方
法（ＤＣＣの代わりにＥＤＣを使用し、スピロ〔１Ｈ−
インデン−１，４′−ピペリジン〕塩酸塩の代わりに
３，４−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−
ピペリジン〕塩酸塩（J. Med. Chem. 1992, 35, 2033）
を使用）により合成した。得られた残渣を塩化メチレン
とトリフルオロ酢酸との２：１混合物に入れ、室温で１
時間攪拌した。その溶液を濃縮し、トルエンと共沸させ
ると、３０７ｍｇ（７９％）の標記化合物が得られた。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，コンフォーマ
ーの混合物）：８．３７（ｓ，１／２Ｈ），８．３４
（ｓ，１／２Ｈ），７．３５〜６．７３（ｍ，７Ｈ），
４．５０（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），３．７
５（ｍ，１／２Ｈ），３．６１（ｍ，１／２Ｈ），３．
１２〜２．６７（ｍ，６Ｈ），２．４２（ｓ，３／２
Ｈ），２．４０（ｓ，３／２Ｈ），１．９７〜１．１３
（ｍ，５ １／２Ｈ），０．７１（ｍ，１／２Ｈ） 工程Ｂ：Ｎ−〔１（Ｒ，Ｓ）−〔（２，３−ジヒドロス
ピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′
−イル）カルボニル〕−２−（５−メチル−１Ｈ−イン
ドール−３−イル）エチル〕−２−アミノ−２−メチル
プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩 本実施例の工程Ａで得た中間体（３０７ｍｇ，０．７９
ミリモル）およびｔ−ブチルオキシカルボニル−α−メ
チルアラニン（２３７ｍｇ，１．０ミリモル）から、実
施例２０（工程Ｃ）に記載した方法（塩化水素／エチル
エーテルの代わりにトリフルオロ酢酸および塩化メチレ
ン混合物を使用）により合成して、２１５ｍｇ（４６
％）の標記化合物を得た。 1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
ＣＤ3 ＯＤ，コンフォーマーの混合物）：７．４０〜
６．９４（ｍ，７ １／３Ｈ），６．２３（ｄ，８Ｈ
ｚ，２／３Ｈ），５．２１（ｍ，１Ｈ），４．３３
（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．２６〜２．
５９（ｍ，６Ｈ），２．４１（ｓ，１Ｈ），２．３９
（ｓ，２Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），１．７０〜１．
２２（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｓ，５Ｈ），１．５６
（ｓ，２／３Ｈ），１．５２（ｓ，１／３Ｈ），１．０
１（ｔｄ，１３，４Ｈｚ，２／３Ｈ），０．８７（ｍ，
２／３Ｈ），０．２３（ｔｄ，１３，４Ｈｚ，２／３
Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：４７３（Ｍ＋１） 実施例３６ Ｎ−〔１（Ｒ，Ｓ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ〔１
Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）
カルボニル〕−２−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−
３−イル）エチル〕−２−アミノ−２−メチルプロパン
アミド トリフルオロ酢酸塩 ５−ブロモリプトファン（２８３ｍｇ，１．０ミリモ
ル）から、実施例３５（工程ＡおよびＢ）に記載した方
法により合成して、３０７ｍｇ（４７％）の標記化合物
を得た。 1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ，コン
フォーマーの混合物）：７．７８（ｄ，２Ｈｚ，２／３
Ｈ），７．６９（ｄ，２Ｈｚ，１／３Ｈ），７．３５〜
７．０３（ｍ，６ １／３Ｈ），６．６３（ｄ，７Ｈ
ｚ，２／３Ｈ），５．１７（ｍ，１Ｈ），４．３６
（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．３４〜２．
６３（ｍ，６Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７５〜
０．９６（ｍ，３ １／３Ｈ），１．６２（ｓ，１
Ｈ），１．６１（ｓ，２Ｈ），１．６１（ｓ，２Ｈ），
１．５１（ｓ，１Ｈ），０．２８（ｔｄ，１３，４Ｈ
ｚ，２／３Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：５３８（Ｍ＋１） 実施例３７： Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−
インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カル
ボニル〕−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチ
ル〕−Ｎ′−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル尿
素 塩酸塩 １，１−カルボニルジイミダゾール（１６２ｍｇ，１．
０ミリモル）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液に、
Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（１０９μｌ，１．
０ミリモル）を室温で添加した。１０分後、実施例２０
（工程Ｂ）で得た中間体（３７ｍｇ，０．１ミリモル）
をその反応混合物に添加した。得られた混合物を室温で
１２時間攪拌して濃縮した。残渣をクロマタトロン（塩
化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム＝１０／
１／０．１）により精製した。精製した化合物を塩化水
素／エチルエーテルで酸性化すると、２５ｍｇ（４８
％）の標記化合物が得られた。 1ＨＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，ＣＤ3 ＯＤ，コンフォーマーの混合物）：７．６３
（ｄ，８Ｈｚ，２／３Ｈ），７．５３（ｄ，８Ｈｚ，１
／３Ｈ），７．４０（ｄ，８Ｈｚ，２／３Ｈ），７．３
６（ｄ，８Ｈｚ，１／３Ｈ），７．１８〜７．０１
（ｍ，６ １／３Ｈ），６．６２（ｄ，７Ｈｚ，２／３
Ｈ），５．１３（ｔ，８Ｈｚ，２／３Ｈ），５．０４
（ｔ，８Ｈｚ，１／３Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），
３．８５（ｔ，６Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１
Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．２５〜２．５７
（ｍ，８Ｈ），２．９８（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｓ，
３／２Ｈ），２．９２（ｓ，３／２Ｈ），２．９０
（ｓ，１／２Ｈ），２．８８（ｓ，１／２Ｈ），１．９
３〜１．６７（ｍ，２Ｈ），１．４２〜１．２２（ｍ，
２Ｈ），１．００（ｔｄ，１３，４Ｈｚ，２／３Ｈ），
０．８４（ｍ，２／３Ｈ），０．１４（ｔｄ，１３，４
Ｈｚ，２／３Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：４８８（Ｍ＋１） 実施例３８ Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−
インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カル
ボニル〕−３−シクロヘキシルプロピル〕−２−アミノ
−２−メチルプロパンアミド 塩酸塩 工程Ａ：ｔ−ブチルオキシカルボニル−（Ｄ）−ヘキサ
ヒドロホモフェニルアラニン ｔ−ブチルオキシカルボニル−（Ｄ）−ホモフェニルア
ラニン（１００ｍｇ，０．３５８ミリモル）の酢酸（１
ｍｌ）溶液を１気圧下、ＰｔＯ2 上で１６時間水素添加
した。その混合物をセライトにより濾過し、濾液を濃縮
してトルエンと共沸させた。 1ＨＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ3 ）：５．０３（ｄ，８Ｈｚ，１Ｈ），
４．２２（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６
４（ｍ，６Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．２０
（ｍ，６Ｈ），０．８４（ｍ，２Ｈ） 工程Ｂ：〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ〔１
Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）
カルボニル〕−３−シクロヘキシルプロピル〕カルバミ
ン酸 １，１−ジメチルエチルエステル 本実施例の工程Ａで得た中間体および３，４−ジヒドロ
スピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕塩酸
塩（８８ｍｇ，０．３９４ミリモル）から、実施例２０
（工程Ａ）に記載した方法により、１１０ｍｇ（６７
％）の標記化合物を得た。 1ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ3 ，コンフォーマーの混合物）：７．１８
（ｍ，４Ｈ），５．４８（ｄ，８Ｈｚ，１Ｈ），４．６
２（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．２８
（ｍ，１Ｈ），２．９８〜２．８１（ｍ，３Ｈ），２．
０９（ｔ，８Ｈｚ，２Ｈ），１．７５〜１．５４（ｍ，
１０Ｈ），１．４５（ｓ，９／２Ｈ），１．４４（ｓ，
９／２Ｈ），１．２０（ｍ，８Ｈ），０．９８（ｍ，１
Ｈ） 工程Ｃ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ
〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イ
ル）カルボニル〕−３−シクロヘキシルプロピル〕−２
−アミノ−２−メチルプロパンアミド 塩酸塩 本実施例の工程Ｂで得た中間体（１１０ｍｇ，０．２４
ミリモル）から、実施例２６（工程ＢおよびＣ）に記載
した方法（ＤＣＣの代わりにＥＤＣを使用）により、２
９ｍｇ（２５％）の標記化合物を得た。 1ＨＮＭＲ（４
００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ，コンフォーマーの混合物）：
７．１４（ｍ，４Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），４．４
８（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），３．３７
（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｍ，３Ｈ），２．１６（ｍ，
２Ｈ），１．９５〜１．７３（ｍ，１０Ｈ），１．６３
（ｓ，１Ｈ），１．６１（ｓ，３／２Ｈ），１．６０
（ｓ，３／２Ｈ），１．５５（ｓ，２Ｈ），１．２８〜
０．８９（ｍ，９Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：４４０（Ｍ＋
１） 実施例３９ Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−
インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カル
ボニル〕−２−（シクロヘキシルメチルオキシ）エチ
ル〕−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド 塩酸塩 Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｏ−ベンジル−
（Ｄ）−セリン（１００ｍｇ，０．３３９ミリモル）か
ら、実施例３８（工程Ａ、ＢおよびＣ）に記載した方法
により、３６ｍｇ（２１％）の標記化合物を得た。 1Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ，コンフォーマーの
混合物）：７．１４（ｍ，４Ｈ），５．１４（ｍ，１
Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），
３．６５（ｍ，２Ｈ），３．３０〜３．２５（ｍ，３
Ｈ），２．９２（ｍ，３Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），
１．９１〜１．５５（ｍ，９Ｈ），１．６３（ｓ，１
Ｈ），１．６０（ｓ，２Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），
１．２８〜０．９３（ｍ，６Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：４５
６（Ｍ＋１） 実施例４０ Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−
インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カル
ボニル〕−２−（４′−フルオロフェニルメチルオキ
シ）エチル〕−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド
塩酸塩 工程Ａ：〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ〔１
Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）
カルボニル〕−２−（４′−フルオロフェニルメチルオ
キシ）エチル〕カルバミン酸 １，１−ジメチルエチル
エステル 油分を含まない水素化ナトリウム（水素化ナトリウムの
６０％油分散物をヘキサン（３ｘ）で洗浄することによ
り調製，１４４ｍｇ，６．０ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（１０ｍｌ）における懸濁物に、Ｎ−
ｔ−ブチルオキシカルボニル−（Ｄ）−セリン（５５３
ｍｇ，２．７ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（５ｍｌ）溶液を室温で添加した。気体がもはや発生
しなくなったとき、塩化４−フルオロベンジル（３２３
μｌ，２．７ミリモル）を添加し、その混合物を室温で
１８時間攪拌した。反応物を０．５Ｎの塩酸に注入した
後、酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。有機層を水（５
ｘ）、ブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し
て、濾過・濃縮した。残渣の一部（２９０ｍｇ，０．９
２６ミリモル）を、実施例２０（工程Ａ）に記載した方
法により３，４−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−
１，４′−ピペリジン〕塩酸塩（２３８ｍｇ，１．０２
ミリモル）と反応させて、２６８ｍｇ（６０％）の標記
化合物を得た。 1ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ，コンフォーマーの混合物）：７．３７〜６．６２
（ｍ，８Ｈ），５．５８（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｍ，
１Ｈ），４．６７〜４．４８（ｍ，３Ｈ），３．９７
（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，
１Ｈ），２．９２（ｍ，３Ｈ），２．０３（ｍ，２
Ｈ），１．８１〜１．４８（ｍ，４Ｈ），１．４５
（ｓ，９Ｈ） 工程Ｂ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ
〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イ
ル）カルボニル〕−２−（４′−フルオロフェニルメチ
ルオキシ）エチル〕−２−アミノ−２−メチルプロパン
アミド 塩酸塩 本実施例の工程Ａで得た中間体（２６８ｍｇ，０．５５
６ミリモル）から、実施例２６（工程ＢおよびＣ）に記
載した方法（ＤＣＣの代わりにＥＤＣを使用）により、
１９６ｍｇ（７０％）の標記化合物を得た。 1ＨＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ，コンフォーマーの混合
物）：７．４０〜７．０５（ｍ，７ １／２Ｈ），６．
７９（ｄ，７Ｈｚ，１／２Ｈ），５．１７（ｔ，６Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．５２（ｍ，３Ｈ），４．０２（ｍ，１
Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），
２．９０（ｍ，３Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），１．８
９〜１．５０（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｓ，３／２
Ｈ），１．５９（ｓ，３／２Ｈ），１．５８（ｓ，３
Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：４６８（Ｍ＋１） 実施例４１ Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−
インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カル
ボニル〕−２−（４′−クロロフェニルメチルオキシ）
エチル〕−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド 塩
酸塩 工程Ａ：〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ〔１
Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）
カルボニル〕−２−（４′−クロロフェニルメチルオキ
シ）エチル〕カルバミン酸 １，１−ジメチルエチルエ
ステル 実施例４０（工程Ａ）に記載した方法により、塩化４−
クロロベンジルから合成した。 1ＨＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ3 ，コンフォーマーの混合物）：７．３８
〜７．０８（ｍ，７ １／２Ｈ），６．６８（ｍ，１／
２Ｈ），５．５８（ｄ，８Ｈｚ，１／２Ｈ），５．５２
（ｄ，８Ｈｚ，１／２Ｈ），４．９０（ｍ，１Ｈ），
４．６５〜４．４２（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｍ，１
Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），
２．８７（ｍ，３Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８
０〜１．４６（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９／２
Ｈ），１．４２（ｓ，９／２Ｈ） 工程Ｂ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ
〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イ
ル）カルボニル〕−２−（４′−クロロフェニルメチル
オキシ）エチル〕−２−アミノ−２−メチルプロパンア
ミド 塩酸塩 工程Ａで得た中間体（９２ｍｇ，０．１８ミリモル）か
ら、実施例２６（工程ＢおよびＣ）に記載した方法（Ｄ
ＣＣの代わりにＥＤＣを使用）により、５８ｍｇ（５５
％）の標記化合物を得た。 1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
ＣＤ3 ＯＤ，コンフォーマーの混合物）：７．３６〜
７．０９（ｍ，７ １／２Ｈ），６．７８（ｍ，１／２
Ｈ），５．１８（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｍ，３Ｈ），
４．０４（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），３．２
８（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，３Ｈ），２．０９
（ｍ，２Ｈ），１．９０〜１．５２（ｍ，４Ｈ），１．
６３（ｓ，３／２Ｈ），１．６０（ｓ，３／２Ｈ），
１．５８（ｓ，３Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：４８４．８（Ｍ
＋１） 実施例４２ Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−
インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カル
ボニル〕−２−（２′，６′−ジフルオロフェニルメチ
ルオキシ）エチル〕−２−アミノ−２−メチルプロパン
アミド 塩酸塩 工程Ａ：〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ〔１
Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）
カルボニル〕−２−（２′，６′−ジフルオロフェニル
メチルオキシ）エチル〕カルバミン酸 １，１−ジメチ
ルエチルエステル実施例４０（工程Ａ）に記載した方法
により、臭化２，６−ジフルオロベンジルから合成し
た。 1ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，コンフォ
ーマーの混合物）：７．２７〜６．８８（ｍ，７Ｈ），
５．５４（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｍ，１Ｈ），４．６
４（ｍ，３Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．６４
（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｍ，
３Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８３〜１．４０
（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ） 工程Ｂ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ
〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イ
ル）カルボニル〕−２−（２′，６′−ジフルオロフェ
ニルメチルオキシ）エチル〕−２−アミノ−２−メチル
プロパンアミド塩酸塩 本実施例の工程Ａで得た中間体（４００ｍｇ，０．８ミ
リモル）から、実施例２６（工程ＢおよびＣ）に記載し
た方法（ＤＣＣの代わりにＥＤＣを使用）により、２９
３ｍｇ（７０％）の標記化合物を得た。 1ＨＮＭＲ（４
００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ，コンフォーマーの混合物）：
８．２５（ｄ，７Ｈｚ，１／２Ｈ），８．１９（ｄ，７
Ｈｚ，１／２Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１９〜
６．９５（ｍ，６Ｈ），５．１５（ｍ，１Ｈ），４．６
６（ｄ，１６Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），
４．０３（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｍ，２Ｈ），３．２
８（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｍ，３Ｈ），２．１１
（ｍ，３Ｈ），１．８８〜１．４８（ｍ，４Ｈ），１．
６１（ｓ，１Ｈ），１．５７（ｓ，５Ｈ）；ＦＡＢ−Ｍ
Ｓ：４８６（Ｍ＋１） 実施例４３ Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−
インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カル
ボニル〕−２−（２′，６′−ジクロロフェニルメチル
オキシ）エチル〕−２−アミノ−２−メチルプロパンア
ミド 塩酸塩 工程Ａ：〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ〔１
Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）
カルボニル〕−２−（２′，６′−ジクロロフェニルメ
チルオキシ）エチル〕カルバミン酸 １，１−ジメチル
エチルエステル実施例４０（工程Ａ）に記載した方法に
より、α−２，６−トリクロロトルエンから合成した。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，コンフォーマ
ーの混合物）：７．３２〜７．０７（ｍ，６ １／２
Ｈ），６．７９（ｄ，６Ｈｚ，１／２Ｈ），５．５７
（ｄ，８Ｈｚ，１／２Ｈ），５．５１（ｄ，８Ｈｚ，１
／２Ｈ），４．８９（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｍ，２
Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），
３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．１
２（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，３Ｈ），２．０１
（ｍ，２Ｈ），１．７８〜１．２６（ｍ，４Ｈ），１．
４２（ｓ，９／２Ｈ），１．４１（ｓ，９／２Ｈ） 工程Ｂ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ
〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イ
ル）カルボニル〕−２−（２′，６′−ジクロロフェニ
ルメチルオキシ）エチル〕−２−アミノ−２−メチルプ
ロパンアミド 塩酸塩 本実施例の工程Ａで得た中間体から、実施例２６（工程
ＢおよびＣ）に記載した方法（ＤＣＣの代わりにＥＤＣ
を使用）により合成した。 1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
ＣＤ3 ＯＤ，コンフォーマーの混合物）：７．４３〜
７．１１（ｍ，６１／２Ｈ），６．８４（ｍ，１／２
Ｈ），５．１６（ｔ，６Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄ，
１０Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），４．０４
（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｍ，
１Ｈ），２．８９（ｍ，３Ｈ），２．０８（ｍ，２
Ｈ），１．８８〜１．４３（ｍ，４Ｈ），１．６１
（ｓ，１Ｈ），１．５９（ｓ，５Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：
５１９（Ｍ＋１） 実施例４４ Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−
インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カル
ボニル〕−２−（５′−〔２′−クロロチオフェン〕メ
チルオキシ）エチル〕−２−アミノ−２−メチルプロパ
ンアミド 工程Ａ：〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ〔１
Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）
カルボニル〕−２−（５′−〔２′−クロロチオフェ
ン〕メチルオキシ）エチル〕カルバミン酸 １，１−ジ
メチルエチルエステル 実施例４０（工程Ａ）に記載した方法により、２−クロ
ロ−（５−クロロメチル）−チオフェンから合成した。
1ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，コンフォーマ
ーの混合物）：７．２０〜６．９３（ｍ，４Ｈ），６．
７７（ｓ，２Ｈ），５．５７（ｍ，１Ｈ），４．９０
（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｍ，３Ｈ），３．９７（ｍ，
１Ｈ），３．６４（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｍ，１
Ｈ），２．８９（ｍ，３Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），
１．８２〜１．４０（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｂｒｓ，
９Ｈ） 工程Ｂ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ
〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イ
ル）カルボニル〕−２−（５′−〔２′−クロロチオフ
ェン〕メチルオキシ）エチル〕−２−アミノ−２−メチ
ルプロパンアミド 本実施例の工程Ａで得た中間体から、実施例２６（工程
ＢおよびＣ）に記載した方法（ＤＣＣの代わりにＥＤＣ
を使用）により合成した。粗生成物を分取ＬＣ（塩化メ
チレン／メタノール／水酸化アンモニウム＝１０／１／
０．１）により精製して遊離塩基を得た。 1ＨＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ，コンフォーマーの混合
物）：７．１９〜７．１０（ｍ，４Ｈ），６．９８〜
６．８５（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｔ，６Ｈｚ，１
Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），
４．４７（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．７
２（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），２．９３
（ｍ，３Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９３〜１．
２８（ｍ，４Ｈ），１．５７（ｓ，３／２Ｈ），１．５
５（ｓ，３／２Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ）；ＦＡＢ−
ＭＳ：４９０（Ｍ＋１） 実施例４５ Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−
インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カル
ボニル〕−２−（１′−ナフタレンメチルオキシ）エチ
ル〕−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド 塩酸塩 工程Ａ：〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ〔１
Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）
カルボニル〕−２−（１′−ナフタレンメチルオキシ）
エチル〕カルバミン酸 １，１−ジメチルエチルエステ
ル 実施例４０（工程Ａ）に記載した方法により、１−クロ
ロメチルナフタレンから合成した。 1ＨＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，コンフォーマーの混合物）：８．
１０（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｍ，２Ｈ），７．５６〜
７．３８（ｍ，４Ｈ），７．１７〜７．０１（ｍ，３
１／２Ｈ），６．２２（ｄ，７Ｈｚ，１／２Ｈ），５．
６０（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），５．０３〜
４．８３（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），３．８
８〜３．６２（ｍ，３Ｈ），３．０８〜２．５８（ｍ，
４Ｈ），１．９８〜１．１０（ｍ，６Ｈ），１．４２
（ｓ，９Ｈ） 工程Ｂ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ
〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イ
ル）カルボニル〕−２−（１′−ナフタレンメチルオキ
シ）エチル〕−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド
塩酸塩 本実施例の工程Ａで得た中間体（１８０ｍｇ，０．３４
ミリモル）から、実施例２６（工程ＢおよびＣ）に記載
した方法（ＤＣＣの代わりにＥＤＣを使用）により、１
１７ｍｇ（６４％）の標記化合物を得た。 1ＨＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ，コンフォーマーの混合
物）：８．１４（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｍ，２Ｈ），
７．５０（ｍ，４Ｈ），７．１１（ｍ，３ １／２
Ｈ），６．３６（ｄ，７Ｈｚ，１／２Ｈ），５．１１
（ｔ，６Ｈｚ，１／２Ｈ），５．０３（ｄ，１２Ｈｚ，
１Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｄ，１２Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），３．８８〜３．７
７（ｍ，３Ｈ），３．１９〜２．６７（ｍ，４Ｈ），
１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７８〜１．１８（ｍ，４
Ｈ），１．５９（ｓ，３／２Ｈ），１．５８（ｓ，３／
２Ｈ），１．５５（ｓ，３／２Ｈ），１．５３（ｓ，３
／２Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：５００（Ｍ＋１） 実施例４６ Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−
インデン−１，４’−ピペリジン〕−１′−イル）カル
ボニル〕−１−フェニルメチル〕−２−アミノ−２−メ
チルプロパンアミド 塩酸塩 工程Ａ：〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ〔１
Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）
カルボニル〕−１−フェニルメチル〕カルバミン酸
１，１−ジメチルエチルエステル ｔ−ブチルオキシカルボニル−（Ｄ）−フェニルグリシ
ン（２５１ｍｇ，１．０ミリモル）から、実施例３８
（工程Ｂ）に記載した方法により、３６４ｍｇ（８４
％）の標記化合物を得た。 1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ3 ，コンフォーマーの混合物）：７．４３〜
７．２５（ｍ，５Ｈ），７．１７〜７．０７（ｍ，３
１／２Ｈ），６．６９（ｄ，６Ｈｚ，１／２Ｈ），６．
１５（ｄ，７Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｄ，８Ｈｚ，１
／２Ｈ），５．５７（ｄ，８Ｈｚ，１／２Ｈ），４．６
４（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｔ
ｄ，１２，２Ｈｚ，１／２Ｈ），２．８３（ｍ，３ １
／２Ｈ），２．００〜１．４８（ｍ，５Ｈ），１．４０
（ｓ，９Ｈ），１．１０（ｄ，１３Ｈｚ，１／２Ｈ），
０．６６（ｔｄ，１３，４Ｈｚ，１／２Ｈ） 工程Ｂ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ
〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イ
ル）カルボニル〕−１−フェニルメチル〕−２−アミノ
−２−メチルプロパンアミド 塩酸塩 本実施例の工程Ａで得た中間体（３６４ｍｇ，０．８４
ミリモル）から、実施例２６（工程ＢおよびＣ）に記載
した方法（ＤＣＣの代わりにＥＤＣを使用）により、２
７０ｍｇ（７５％）の標記化合物を得た。 1ＨＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ，コンフォーマーの混合
物）：７．５２〜７．３７（ｍ，５Ｈ），７．１７〜
７．０４（ｍ，３ １／２Ｈ），６．６９（ｍ，１／２
Ｈ），５．９５（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），
３．８４（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｍ，１／２Ｈ），
２．９４〜２．８２（ｍ，３ １／２Ｈ），２．０９〜
１．８０（ｍ，３Ｈ），１．６６（ｓ，１Ｈ），１．６
５（ｓ，２Ｈ），１．５５（ｓ，１Ｈ），１．５３
（ｓ，２Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｍ，
１／２Ｈ），０．７１（ｔｄ，１３，４Ｈｚ，１／２
Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：４０６（Ｍ＋１） 実施例４７ Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−
インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カル
ボニル〕−２−（シクロプロピルメチルオキシ）エチ
ル〕−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド 塩酸塩 工程Ａ：〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ〔１
Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）
カルボニル〕−２−（シクロプロピルメチルオキシ）エ
チル〕カルバミン酸 １，１−ジメチルエチルエステル 実施例４０（工程Ａ）に記載した方法により、臭化シク
ロプロピルメチルから合成した。 1ＨＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ，ＣＤＣｌ3 ，コンフォーマーの混合物）：７．２
１〜７．０４（ｍ，４Ｈ），５．５２（ｔ，９Ｈｚ，１
Ｈ），４．８６（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），
４．０７（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５
４（ｔ，７Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｍ，３Ｈ），２．
９２（ｔ，７Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），
２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９２〜１．７５（ｍ，２
Ｈ），１．５７（ｄ，１３Ｈｚ，２Ｈ），１．４３
（ｓ，９／２Ｈ），１．４１（ｓ，９／２Ｈ），０．９
８（ｍ，１Ｈ），０．４７（ｍ，２Ｈ），０．１６
（ｍ，２Ｈ） 工程Ｂ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ
〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イ
ル）カルボニル〕−２−（シクロプロピルメチルオキ
シ）エチル〕−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド
塩酸塩 本実施例の工程Ａで得た中間体（１９６ｍｇ，０．４４
７ミリモル）から、実施例２６（工程ＢおよびＣ）に記
載した方法（ＤＣＣの代わりにＥＤＣを使用）により、
１４２ｍｇ（７１％）の標記化合物を得た。 1ＨＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ，コンフォーマーの混合
物）：７．２０〜７．０９（ｍ，４Ｈ），５．１４
（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，
１Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），３．４０〜３．３１
（ｍ，３Ｈ），２．９４（ｔ，７Ｈｚ，３Ｈ），２．１
５（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｔｄ，１３，４Ｈｚ，１
Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６５〜１．５６
（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｓ，３／２Ｈ），１．６１
（ｓ，３／２Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．０４
（ｍ，１Ｈ），０．５１（ｄ，８Ｈｚ，２Ｈ），０．２
１（ｍ，２Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：４１４（Ｍ＋１） 実施例４８ Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−
インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カル
ボニル〕−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチ
ル〕−２（Ｓ）−アミノ（２−ヒドロキシメチル）プロ
パンアミド 工程Ａ：メチル（２Ｒ，４Ｓ）−２−ｔ−ブチル−３−
ホルミル−オキサゾリジン−４−メチル−４−カルボン
酸 （１）−セリンメチルエステル塩酸塩から、Tetrahedro
n Lett. 1984, 25,2545 に記載した方法により合成し
て、標記化合物を得た。 1ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，Ｃ
Ｄ3 ＯＤ，コンフォーマーの１：１混合物）：８．４３
（ｓ，１／２Ｈ），８．３０（ｓ，１／２Ｈ），５．２
３（ｓ，１／２Ｈ），４．８８（ｍ，１／２Ｈ），４．
６３（ｄ，９Ｈｚ，１／２Ｈ），４．２５（ｄ，９Ｈ
ｚ，１／２Ｈ），３．７４（ｓ，３／２Ｈ），３．７１
（ｓ，３／２Ｈ），３．５７（ｄ，９Ｈｚ，１Ｈ），
１．６５（ｓ，３／２Ｈ），１．６３（ｓ，３／２
Ｈ），０．９８（ｓ，４Ｈ），０．８５（ｓ，５Ｈ）；
ＦＡＢ−ＭＳ：計算値（Ｃ11Ｈ19ＮＯ4 として）：２２
９；実験値：２３０（Ｍ＋Ｈ） 工程Ｂ：（２Ｒ，４Ｓ）−２−ｔ−ブチル−３−ホルミ
ルーオキサゾリジン−４−メチル−４−カルボン酸 本実施例の工程Ａで合成した中間体１６０ｍｇの１：１
のＴＨＦ−メタノール（１０ｍｌ）における室温の溶液
に、水酸化リチウム（３７ｍｇ）の水溶液（５ｍｌ）を
添加した。有機溶媒を真空除去し、残渣をエチルエーテ
ル（１００ｍｌ）と１ＮのＮａＨＳＯ4 （水溶液）（２
０ｍｌ）とに分配した。有機層を無水硫酸マグネシウム
で脱水し、濾過・濃縮すると１２９．６ｍｇ（８６％）
の標記化合物が得られた。 1ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，
ＣＤ3 ＯＤ，コンフォーマーの３：２混合物）：８．４
４（ｓ，０．４Ｈ），８．３１（ｓ，０．６Ｈ），５．
２２（ｓ，０．６Ｈ），５．０２（ｓ，０．４Ｈ），
４．６２（ｄ，９Ｈｚ，０．６Ｈ），４．３２（ｄ，９
Ｈｚ，０．４Ｈ），３．８２（ｄ，９Ｈｚ，０．４
Ｈ），３．６７（ｄ，９Ｈｚ，０．６Ｈ），１．６９
（ｓ，１．８Ｈ），１．６６（ｓ，１．２Ｈ），１．０
２（ｓ，３．５Ｈ），０．９１（ｓ，５．５Ｈ）；ＦＡ
Ｂ−ＭＳ：計算値（Ｃ10Ｈ17ＮＯ4 として）：２１５；
実験値：２１５．９（Ｍ＋Ｈ） 工程Ｃ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ
〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イ
ル）カルボニル〕−２−（１Ｈ−インドール−３−イ
ル）エチル〕−２（Ｓ）−アミノ（２−ヒドロキシメチ
ル）プロパンアミド 本実施例の工程Ｂで合成した中間体のＣＨ2 Ｃｌ2 にお
ける０℃の溶液に、クロロギ酸イソブチルおよびトリエ
チルアミンを添加し、２時間攪拌した後、実施例２０
（工程Ｂ）で得た中間体（３９．２ｍｇ）のＣＨ2 Ｃｌ
2 における溶液に添加した。１０分後、その溶液を５０
ｍｌのエチルエーテルに注入し、１ＮのＮａＨＳＯ
4 （水溶液）、水、飽和ＮａＨＣＯ3 水溶液およびブラ
インで順次洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ4 で脱水
し、濾過・濃縮した。その化合物をＭＰＬＣ（シリカゲ
ル、５０％から１００％までの酢酸エチル／ヘキサン、
７５０ｍｌにわたる直線勾配）により精製すると、２
０．９ｍｇ（３５％）の所望の中間体が得られた。この
物質を１ｍｌのメタノールに溶解し、１ｍｌの濃ＨＣｌ
水溶液で処理して１５分間還流した。その溶液を室温に
冷却し、溶媒を真空除去した。フラッシュクロマトグラ
フィー（シリカゲル；ＭｅＯＨ、ＮＨ4 ＯＨ（水溶
液）、ＣＨ2 Ｃｌ2 で溶離）により精製すると、１１．
２ｍｇ（６８％）の標記化合物が得られた。 1ＨＮＭＲ
（２００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ，コンフォーマーの１：１
混合物）：０．１２（ｍ，１／２Ｈ），０．８３（ｍ，
１Ｈ），１．１８（ｓ，１Ｈ），１．２１（ｍ，１
Ｈ），１．２４（ｓ，２Ｈ），１．５〜１．８（ｍ，１
Ｈ），２．３５〜２．８５（ｍ，３．５Ｈ），２．９８
（ｍ，０．５Ｈ），３．１９（ｔ，８Ｈｚ，２Ｈ），
３．３８（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．８
（ｍ，１Ｈ），４．２５〜４．４（ｍ，１Ｈ），５．１
５〜５．３（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｄ，６Ｈｚ，１
Ｈ），７〜７．２（ｍ，６Ｈ），７．３７（ｍ，１
Ｈ），７．５６（ｄ，７Ｈｚ，１／２Ｈ），７．８０
（ｄ，７Ｈｚ，１／２Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：計算値（Ｃ
28Ｈ34Ｎ4 Ｏ3 として）：４７４；実験値：４７５．７
（Ｍ＋Ｈ）；微量分析：計算値（Ｃ28Ｈ34Ｎ4 Ｏ3 ・８
／１０Ｈ2Ｏとして）：Ｃ，６８．９１；Ｈ，７．１
５；Ｎ，１１．４８；実験値：Ｃ，６９．０１；Ｈ，
７．２７；Ｎ，１１．２０ 実施例４９ Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−
インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カル
ボニル〕−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチ
ル〕−３（Ｒ）−アミノ−（３−ヒドロキシメチル）ブ
タンアミド トリフルオロ酢酸塩 工程Ａ：〔（２Ｒ，４Ｒ）−２−ｔ−ブチル−３−ホル
ミル−４−メチルオキサゾリジン−４−イル〕酢酸 実施例４８（工程Ｂ）で合成した中間体（２．３７ｇ）
の塩化メチレン（５５ｍｌ）溶液（０℃）に、クロロギ
酸イソブチル（１．５７ｍｌ）およびトリエチルアミン
（１．６９ｍｌ）を添加した。２時間攪拌した後、その
溶液をジアゾメタンのエーテル溶液（０℃）に添加し、
その溶液を徐々に室温に温めながら１６時間攪拌した。
その溶液を減圧濃縮し、残渣を５０ｍｌのメタノールに
溶解した。この溶液を、２５０ワットの紫外線ランプで
４時間照射し次いで真空濃縮した。フラッシュクロマト
グラフィー（シリカゲル、１：２の酢酸エチル／ヘキサ
ン）により精製すると、１．１１ｇ（６３％）の標記化
合物の中間体が得られた。このメチルエステルを、実施
例６３（工程Ｂ）の方法により加水分解すると、１．０
４ｇ（９９％）の標記化合物が得られた。 1ＨＮＭＲ
（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，コンフォーマーの１：１
混合物）：０．９７（ｍ，４．５Ｈ），０．９９（ｓ，
４．５Ｈ），１．５８（ｓ，１．５Ｈ），１．５９
（ｓ，１．５Ｈ），２．６４（ｄ，５Ｈｚ，０．５
Ｈ），２．７２（ｄ，６Ｈｚ，０．５Ｈ），２．９２
（ｄ，１６Ｈｚ，０．５Ｈ），３．３９（ｄ，１６Ｈ
ｚ，０．５Ｈ），３．６２（ｄ，９Ｈｚ，０．５Ｈ），
３．９０（ｄ，９Ｈｚ，０．５Ｈ），４〜４．２５
（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｂｓ，１Ｈ），４．９６
（ｓ，０．５Ｈ），５．１０（ｓ，０．５Ｈ），８．３
２（ｓ，０．５Ｈ），８．４４（ｓ，０．５Ｈ）；ＦＡ
Ｂ−ＭＳ：計算値（Ｃ11Ｈ19ＮＯ4 として）：２９２；
実験値：２９２．９（Ｍ＋Ｈ） 工程Ｂ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ
〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イ
ル）カルボニル〕−２−（１Ｈ−インドール−３−イ
ル）エチル〕−３（Ｒ）−アミノ−（３−ヒドロキシメ
チル）ブタンアミドトリフルオロ酢酸塩 本実施例（工程Ａ）で合成した中間体（４３ｍｇ）、実
施例２０（工程Ｂ）で得た中間体（８１ｍｇ）およびＨ
ＯＢｔ／ＣＨ2 Ｃｌ2 （２．５ｍｌ）を含む０℃の溶液
にＥＤＣを添加した。その溶液を徐々に室温に温めなが
ら４８時間攪拌した後、１５０ｍｌの酢酸エチルに注入
し、１ＮのＮａＨＳＯ4 （水溶液）、水、飽和ＮａＨＣ
Ｏ3 水溶液およびブラインで順次洗浄した。有機層を無
水ＭｇＳＯ4 で脱水し、濾過・濃縮した。ＭＰＬＣ（２
０×１５０ｍｍのシリカゲル、６０％から１００％まで
の酢酸エチル／ヘキサン、７５０ｍｌにわたる直線勾
配）により精製すると、７９．７ｍｇの所望の中間体が
得られた。この物質を１３．５ｍｌのメタノールに溶解
し、１３．５ｍｌの６ＮＨＣｌ水溶液で希釈して２４時
間攪拌した。メタノールを真空除去し、その溶液を３０
０ｍｌの水で希釈した後、２４時間攪拌した。溶媒を真
空除去し、その物質を逆相ＭＰＬＣ（Ｃ８，１０×２４
０ｍｍ，２５〜１００％メタノール／水，０．１％ＴＦ
Ａ）により精製すると、４９．５ｍｇ（６１％）の標記
化合物が得られた。 1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3
ＯＤ，コンフォーマーの１：１混合物）：０．１２（ｄ
ｔ，１３，４Ｈｚ，１Ｈ），０．８４（ｄｄ，１３，２
Ｈｚ，１／２Ｈ），０．９８（ｄｔ，１３，４Ｈｚ，１
／２Ｈ），１．２２（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｓ，３
Ｈ），１．３６〜１．７５（ｍ，１Ｈ），１．８〜１．
９５（ｍ，２Ｈ），２．５〜２．８３（ｍ，５Ｈ），
３．０１（ｄｔ，１３，２Ｈｚ，１／２Ｈ），３．１５
〜３．３４（ｍ，２Ｈ），３．４７〜３．６０（ｍ，
１．５Ｈ），３．６８〜３．７８（ｍ，１Ｈ），４．３
１（ｍ，１Ｈ），５．１８〜５．２８（ｍ，１Ｈ），
６．６０（ｄ，７Ｈｚ，１／２Ｈ），７．０〜７．１４
（ｍ，５．５Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．３６
（ｄ，８Ｈｚ，１／２Ｈ），７．４０（ｄ，８Ｈｚ，１
／２Ｈ），７．５５（ｄ，８Ｈｚ，１／２Ｈ），７．６
３（ｄ，８Ｈｚ，１／２Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：計算値
（Ｃ29Ｈ36Ｎ4 Ｏ3 として）：４８８；実験値：４８
９．９（Ｍ＋Ｈ）；微量分析：計算値（Ｃ31Ｈ37Ｎ4 Ｏ
5 Ｆ3 ・１．８５Ｈ2 Ｏとして）：Ｃ，５８．６４；
Ｈ，６．３０；Ｎ，８．８２；実験値：Ｃ，５８．７
０；Ｈ，５．９３；Ｎ，８．４９ 実施例５０ Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−
インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カル
ボニル〕−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチ
ル〕−〔〔３（Ｒ）−〔２（Ｒ）−ヒドロキシプロピ
ル〕アミノ〕−３−ヒドロキシメチル〕ブタンアミド
トリフルオロ酢酸塩 メタノール（２ｍｌ）における実施例４９（工程Ｂ）で
合成した化合物（２１１ｍｇ）、実施例２３（工程Ａ）
で得た中間体（１６６ｍｇ）、無水酢酸ナトリウム（１
４４ｍｇ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（４４
ｍｇ）の混合物を１６時間攪拌した。３ＮのＨＣｌ水溶
液の１０ｍｌを添加し、その溶液を５時間攪拌した。溶
媒を真空除去し、その物質を逆相ＭＰＬＣ（Ｃ８，２５
×３１０ｍｍ，１：１メタノール／水で溶離，０．１％
ＴＦＡ）により精製すると、５１．５ｍｇ（２２％）の
標記化合物が得られた。 1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ
Ｄ3 ＯＤ，コンフォーマーの１：１混合物）：０．１３
（ｄｔ，１３，４Ｈｚ，１／２Ｈ），０．８５（ｄｄ，
１３，２Ｈｚ，１／２Ｈ），０．９６（ｄｔ，１３，４
Ｈｚ，１／２Ｈ），１．２〜１．４２（ｍ，８Ｈ），
１．７〜１．９５（ｍ，２．５Ｈ），２．５５〜２．８
８（ｍ，７．５Ｈ），２．９５〜３．２５（ｍ，２．５
Ｈ），３．５〜３．７０（ｍ，３Ｈ），３．９８（ｍ，
１Ｈ），４．３２〜４．３５（ｍ，１Ｈ），５．１８〜
５．２８（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｄ，８Ｈｚ，１／２
Ｈ），７．０〜７．１５（ｍ，６Ｈ），７．１８（ｓ，
１／２Ｈ），７．３６（ｄ，８Ｈｚ，１／２Ｈ），７．
４０（ｄ，８Ｈｚ，１／２Ｈ），７．５４（ｄ，８Ｈ
ｚ，１／２Ｈ），７．６３（ｄ，８Ｈｚ，１／２Ｈ）；
ＦＡＢ−ＭＳ：計算値（Ｃ32Ｈ43Ｎ4 Ｏ4 として）：５
４７；実験値：５４８．０（Ｍ＋Ｈ） 実施例５１ Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−
インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カル
ボニル〕−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチ
ル〕−〔〔３（Ｒ）−〔２（Ｒ），３−ジヒドロキシプ
ロピル〕アミノ〕−３−ヒドロキシメチル〕ブタンアミ
ド トリフルオロ酢酸塩 メタノール（２ｍｌ）における実施例４９（工程Ｂ）で
合成した化合物（３５ｍｇ）、（Ｒ）−１，２−イソプ
ロピリデングリセロアルデヒド（３８ｍｇ）、無水酢酸
ナトリウム（２４ｍｇ）およびナトリウムシアノボロヒ
ドリド（４ｍｇ）の混合物を１６時間攪拌した。３Ｎの
ＨＣｌ水溶液の４ｍｌを添加し、その溶液を５時間攪拌
した。溶媒を真空除去し、その物質を逆相ＭＰＬＣ（Ｃ
８，１０×２４０ｍｍ，３：７アセトニトリル／水で溶
離，０．１％ＴＦＡ）により精製すると、２．２ｍｇ
（５．６％）の標記化合物が得られた。 1ＨＮＭＲ（４
００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ，コンフォーマーの１：１混合
物）：０．１３（ｄｔ，１３，４Ｈｚ，１／２Ｈ），
０．８〜１．０２（ｍ，２Ｈ），１．２〜１．４５
（ｍ，５Ｈ），１．５５〜１．９５（ｍ，２．５Ｈ），
２．５〜２．３（ｍ，１Ｈ），３．５５〜３．８０
（ｍ，４Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｍ，
１Ｈ），５．１８〜５．３０（ｍ，１Ｈ），６．６０
（ｄ，７Ｈｚ，１／２Ｈ），７．０〜７．１５（ｍ，６
Ｈ），７．１８（ｓ，１／２Ｈ），７．３６（ｄ，８Ｈ
ｚ，１／２Ｈ），７．４０（ｄ，８Ｈｚ，１／２Ｈ），
７．５４（ｄ，８Ｈｚ，１／２Ｈ），７．６２（ｄ，８
Ｈｚ，１／２Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：計算値（Ｃ32Ｈ42Ｎ
4 Ｏ5 として）：５６２；実験値：５６３．９（Ｍ＋
Ｈ） 実施例５２ Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−
インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カル
ボニル〕−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチ
ル〕−２（Ｒ）−アミノ−（２−ヒドロキシメチル）プ
ロパンアミド 塩酸塩 工程Ａ：メチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−ｔ−ブチル−３−
ホルミル−オキサゾリジン−４−メチル−４−カルボン
酸 （Ｄ）−セリンメチルエステルから、実施例４８（工程
Ａ）に記載した方法により合成した。 1ＨＮＭＲ（２０
０ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ，コンフォーマーの１：１混合
物）：８．４３（ｓ，１／２Ｈ），８．３０（ｓ，１／
２Ｈ），５．２３（ｓ，１／２Ｈ），４．８８（ｓ，１
／２Ｈ），４．６３（ｄ，９Ｈｚ，１／２Ｈ），４．２
５（ｄ，９Ｈｚ，１／２Ｈ），３．７４（ｓ，３／２
Ｈ），３．７１（ｓ，３／２Ｈ），３．５７（ｄ，９Ｈ
ｚ，１Ｈ），１．６５（ｓ，３／２Ｈ），１．６３
（ｓ，３／２Ｈ），０．９８（ｓ，４Ｈ），０．８５
（ｓ，５Ｈ） 工程Ｂ：（２Ｓ，４Ｒ）−２−ｔ−ブチル−３−ホルミ
ル−サゾリジン−４−メチル−４−カルボン酸 本実施例の工程Ａで合成した中間体（２．９７ｇ）か
ら、実施例４８（工程Ｂ）に記載した方法により標記化
合物（２．３６ｇ，８４％）を合成した。 1ＨＮＭＲ
（２００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ，コンフォーマーの３：２
混合物）：８．４４（ｓ，０．４Ｈ），８．３１（ｓ，
０．６Ｈ），５．２２（ｓ，０．６Ｈ），５．０２
（ｓ，０．４Ｈ），４．６２（ｄ，９Ｈｚ，０．６
Ｈ），４．３２（ｄ，９Ｈｚ，０．４Ｈ），３．８２
（ｄ，９Ｈｚ，０．４Ｈ），３．６７（ｄ，９Ｈｚ，
０．６Ｈ），１．６９（ｓ，１．８Ｈ），１．６６
（ｓ，１．２Ｈ），１．０２（ｓ，３．５Ｈ），０．９
１（ｓ，５．５Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：計算値（Ｃ10Ｈ17
ＮＯ4 として）：２１５；実験値：２１６（Ｍ＋Ｈ） 工程Ｃ：１′−〔２（Ｒ）−アミノ−３−（１Ｈ−イン
ドール−３−イル）−１−オキソプロピル〕−２，３−
ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジ
ン〕 塩酸塩 実施例２０（工程Ｂ）で得た中間体に、室温で、塩化水
素／エーテルを添加した。濃縮後、標記化合物を得た。
【０２１３】工程Ｄ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジ
ヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジ
ン〕−１′−イル）カルボニル〕−２−（１Ｈ−インド
ール−３−イル）エチル〕−２（Ｒ）−アミノ−（２−
ヒドロキシメチル）プロパンアミド 塩酸塩 本実施例（工程Ｂ）で合成した中間体（３４０ｍｇ）、
本実施例（工程Ｃ）で得た中間体（５３６ｍｇ）、ＮＭ
ＭおよびＨＯＢｔを３：１のＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＴＨＦ（１
５ｍｌ）中に含む室温の溶液にＥＤＣを添加した。その
溶液を徐々に室温に温めながら１６時間攪拌した後、７
００ｍｌの酢酸エチルに注入し、飽和ＮａＨＣＯ3 水溶
液およびブラインで順次洗浄した。有機層を無水ＭｇＳ
Ｏ4 で脱水し、濾過・濃縮した。フラッシュクロマトグ
ラフィー（２５×１５０ｍｍのシリカゲル、７０％の酢
酸エチル／ＣＨ2 Ｃｌ2 ）により精製すると、３１２．
５ｍｇ（４３％）の所望の中間体が得られた。この物質
を１０ｍｌのメタノールに溶解し、１０ｍｌの濃ＨＣｌ
水溶液で処理して０．５時間還流した。溶媒を真空除去
し、その物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ
ゲル，２５×１５０ｍｍ，メタノール／ＮＨ4 ＯＨ（水
溶液）／ＣＨ2 Ｃｌ2 ）により精製すると、１７４．４
ｍｇ（６７％）の中間体が得られた。この物質を１ｍｌ
のメタノールに溶解し、２ｍｌの１．３ＮのＨＣｌ水溶
液で処理して減圧濃縮すると、標記化合物が得られた。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ，コンフォーマ
ーの１：１混合物）：０．２２（ｄｔ，１３，４Ｈｚ，
１／２Ｈ），０．８９（ｔ，７Ｈｚ，１／２Ｈ），１．
０１（ｄｔ，１３，４Ｈｚ，１／２Ｈ），１．２〜１．
３（ｍ，１Ｈ），１．４（ｍ，１／２Ｈ），１．４３
（ｓ，１．５Ｈ），１．５３（ｓ，２Ｈ），１．６６
（ｄｔ，１３，４Ｈｚ，１／２Ｈ），１．７６〜１．９
６（ｍ，２Ｈ），２．６〜２．８５（ｍ，３．５Ｈ），
３．０４（ｄｔ，１３，３Ｈｚ，１／２Ｈ），３．１５
〜３．３４（ｍ，２Ｈ），３．６９〜３．７９（ｍ，２
Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），
５．２５（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄ，７Ｈｚ，１／２
Ｈ），７．０〜７．１５（ｍ，６Ｈ），７．１９（ｓ，
１／２Ｈ），７．３６（ｄ，８Ｈｚ，１／２Ｈ），７．
４１（ｄ，８Ｈｚ，１／２Ｈ），７．５４（ｄ，８Ｈ
ｚ，１／２Ｈ），７．６３（ｄ，８Ｈｚ，１／２Ｈ），
８．３３（ｄ，７Ｈｚ，１／２Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：計
算値（Ｃ28Ｈ34Ｎ4 Ｏ3 として）：４７４；実験値：４
７５．７（Ｍ＋Ｈ） 実施例５３ Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−
インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カル
ボニル〕−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチ
ル〕−〔〔２（Ｒ）−〔２（Ｒ），３−ジヒドロキシプ
ロピル〕アミノ〕−２−ヒドロキシメチル〕プロパンア
ミド トリフルオロ酢酸塩 実施例５２（工程Ｄ）で得た中間体（２４ｍｇ）から、
実施例５１に記載した方法により標記化合物（１０ｍ
ｇ，２９％）を合成した。 1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
ＣＤ3 ＯＤ，コンフォーマーの１：１混合物）：０．２
７（ｄｔ，１３，４Ｈｚ，１／２Ｈ），０．９２（ｍ，
１／２Ｈ），１．０４（ｄｔ，１３，４Ｈｚ，１／２
Ｈ），１．３（ｍ，１Ｈ），１．４〜１．６（ｍ，１
Ｈ），１．４６（ｓ，１．５Ｈ），１．５７（ｓ，１．
５Ｈ），１．７〜１．９５（ｍ，２Ｈ），２．６５〜
３．３４（ｍ，８Ｈ），３．５〜４．０（ｍ，７Ｈ），
４．３６（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｍ，１Ｈ），６．６
５（ｄ，８Ｈｚ，１／２Ｈ），７．０〜７．１３（ｍ，
６Ｈ），７．１９（ｓ，１／２Ｈ），７．３６（ｄ，８
Ｈｚ，１／２Ｈ），７．４０（ｄ，８Ｈｚ，１／２
Ｈ），７．５５（ｄ，８Ｈｚ，１／２Ｈ），７．６３
（ｄ，８Ｈｚ，１／２Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：計算値（Ｃ
31Ｈ30Ｎ4 Ｏ5 として）：５４８；実験値：５４９．９
（Ｍ＋Ｈ） 実施例５４ Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−
インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カル
ボニル〕−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチ
ル〕−３（Ｒ，Ｓ）−キヌクリジン カルボキサミド キヌクリジン−３−カルボン酸（J. Chem. Soc. Chem.
Commun. 1991, 760 ）、実施例５２（工程Ｃ）で得た中
間体（５３６ｍｇ）、ＨＯＢｔおよびＮＭＭの１：１Ｔ
ＨＦ／ＣＨ2 Ｃｌ2 （２ｍｌ）における０℃の混合物に
ジシクロヘキシルカルボジイミドを添加した。その溶液
を徐々に室温に温めながら１６時間攪拌した。溶媒を真
空除去し、残渣をＣＨ2 Ｃｌ2 （２ｍｌ）に溶解してセ
ライトにより濾過した。その化合物をフラッシュクロマ
トグラフィー（２０×４０ｍｍのシリカゲル、メタノー
ル／ＮＨ4 ＯＨ（水溶液）／ＣＨ2 Ｃｌ2 ）により精製
すると、標記化合物が得られた。 1ＨＮＭＲ（２００Ｍ
Ｈｚ，ＣＤ3 ＯＤ）：０．２（ｍ，１／２Ｈ），０．８
〜２．２（ｍ，１０．５Ｈ），２．０〜３．８（ｍ，１
３Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｍ，１
Ｈ），６．６（ｍ，１Ｈ），７．０〜７．２（ｍ，６
Ｈ），５．３８（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，７Ｈｚ，
１／２Ｈ），７．６３（ｄ，８Ｈｚ，１／２Ｈ）；ＦＡ
Ｂ−ＭＳ：計算値（Ｃ32Ｈ38Ｎ4 Ｏ2 として）：５１
０；実験値：５１１．９（Ｍ＋Ｈ） 実施例５５ 〔１（Ｒ，Ｓ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−
インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カル
ボニル〕−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３
−イル）エチル〕−２−アミノ−２−メチルプロパンア
ミド 塩酸塩 工程Ａ：〔１（Ｒ，Ｓ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ
〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イ
ル）カルボニル〕−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インド
ール−３−イル）エチル〕カルバミン酸 １，１−ジメ
チルエチルエステル ５−フルオロ−（ｄ，ｌ）−トリプトファン（１ｇ）の
３：１ＴＨＦ／水（９０ｍｌ）における室温の溶液に、
重炭酸ナトリウム（１．５ｇ）および二炭酸ｔ−ブチル
（６．２ｍｌ）を添加した。３日間攪拌した後、ＴＨＦ
をストリップし、その混合物を０．１Ｎの水酸化ナトリ
ウム水溶液（５００ｍｌ）に注入した。この溶液をヘキ
サンで３回洗浄し、１ＮのＮａＨＳＯ4 （水溶液）で酸
性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ
4 で脱水し、濾過・濃縮すると１．５ｇ（１００％）の
所望の中間体が得られた。この化合物（５２０ｍｇ）の
３：１ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＴＨＦ（１５ｍｌ）における室温
の溶液に、３，４−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−
１，４′−ピペリジン〕塩酸塩（３９７ｍｇ）、ＥＤ
Ｃ、ＨＯＢＴおよびＮＭＭを添加した。この溶液を１６
時間攪拌して、酢酸エチル（７００ｍｌ）に注入し、飽
和ＮａＨＣＯ3 水溶液およびブニインで順次洗浄した。
有機層を無水ＭｇＳＯ4 で脱水し、濾過・濃縮した。そ
の物質をフラッシュクロマトグラフィー（２５×１５０
ｍｍ，シリカゲル，４０％酢酸エチル／ヘキサン）によ
り精製すると、６５０ｍｇ（８２％）の標記化合物が得
られた。1ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ
０．４６（ｄｔ，１３，４Ｈｚ，１／２Ｈ），１．０〜
１．３５（ｍ，２．５Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），
１．６〜１．９５（ｍ，３Ｈ），２．５〜２．７５
（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｔ，８Ｈｚ，２Ｈ），２．８
９〜３．０５（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｔ，８Ｈｚ，２
Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），
４．９５（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｍ，１Ｈ），６．６
５（ｍ，１／２Ｈ），６．８９〜７．４（ｍ，７．５
Ｈ），８．１９（ｍ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：計算値
（Ｃ29Ｈ34Ｎ3 Ｏ3 Ｆとして）：４９１；実験値：４９
２．８（Ｍ＋Ｈ） 工程Ｂ：Ｎ−〔１（Ｒ，Ｓ）−〔（２，３−ジヒドロス
ピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′
−イル）カルボニル〕−２−（５−フルオロ−１Ｈ−イ
ンドール−３−イル）エチル〕−２−アミノ−２−メチ
ルプロパンアミド塩酸塩 本実施例の工程Ａで得た中間体（２９９ｍｇ）の１：１
ＴＦＡ／ＣＨ2 Ｃｌ2（５ｍｌ）溶液を１時間攪拌し
た。その溶液を真空濃縮し、トルエンと２回共沸させ
た。残渣をＣＨ2 Ｃｌ2 （１０ｍｌ）に溶解し、０℃に
冷却した。ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＮＭＭおよびｔ−ブチル
オキシカルボニル−α−メチルアラニンを添加し、その
溶液を徐々に室温に温めながら１６時間攪拌した。その
溶液を３００ｍｌの酢酸エチルに注入し、１ＮのＮａＨ
ＳＯ4 水溶液、水、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラ
インで順次洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ4 で脱水
し、濾過・濃縮した。その物質をフラッシュクロマトグ
ラフィー（２５×１５０ｍｍのシリカゲル、６０％の酢
酸エチル／ヘキサン）により精製すると、３５４ｍｇ
（１００％）の所望の中間体が得られた。この物質のメ
タノール（１０ｍｌ）溶液を１０ｍｌの濃ＨＣｌ水溶液
で処理して１時間攪拌した。その溶液を濃縮すると、３
２５ｍｇ（１００％）の標記化合物が得られた。 1ＨＮ
ＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）：δ０．２８（ｄ
ｔ，１４，４Ｈｚ，１／２Ｈ），１．０５（ｍ，１
Ｈ），１．３（ｍ，１Ｈ），１．４〜１．６７（ｍ，７
Ｈ），１．７〜１．９５（ｍ，２．５Ｈ），２．６〜
２．８８（ｍ，３．５Ｈ），３．０〜３．３５（ｍ，
２．５Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１
Ｈ），５．２（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄ，７Ｈｚ，１
／２Ｈ），６．８９（ｄｔ，９，３Ｈｚ，１Ｈ），７．
０５〜７．４（ｍ，６．５Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：計算値
（Ｃ28Ｈ33Ｎ4 Ｏ2 Ｆとして）：４７６；実験値：４７
７．７（Ｍ＋Ｈ） 実施例５６ Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−
インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カル
ボニル〕−２−（フェニルメチルオキシ）エチル〕−
Ｎ′−〔３−（Ｒ）−ピペリジニル〕尿素 トリフルオ
ロ酢酸塩 ｔ−ブチルオキシカルボニル−（Ｄ）−ニペコチン酸お
よびトリエチルアミンのアセトン（５ｍｌ）溶液にクロ
ロギ酸イソブチルを添加した。０．５時間攪拌した後、
アジ化ナトリウム（２８０ｍｇ）の水溶液（１ｍｌ）を
添加し、さらに０．５時間攪拌した。その溶液を１００
ｍｌのエチルエーテルに注入し、水で洗浄した。有機層
を無水ＭｇＳＯ4 で脱水し、濾過・濃縮して、トルエン
と２回共沸させた。残渣を５ｍｌのトルエンに溶解し、
その溶液を０．５時間９０℃に加熱した後、室温に冷却
した。実施例６３（工程Ａ）で得た中間体（１６７ｍ
ｇ）の１：１ＴＦＡ／ＣＨ2 Ｃｌ2 （２ｍｌ）溶液を
０．５時間攪拌してトルエンと共沸させ、ＣＨ2 Ｃｌ2
（１ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．０５ｍｌ）に
再溶解して得た溶液をトルエン溶液に添加した。１５分
後、その溶液を１００ｍｌのエーテルに注入し、１Ｎの
ＮａＨＳＯ4 水溶液、次いで水で洗浄した。有機層を無
水ＭｇＳＯ4 で脱水し、濾過・濃縮した。その物質をＭ
ＰＬＣ（２０×１５０ｍｍ，シリカゲル，０〜１０％の
メタノール／ＣＨ2 Ｃｌ2 ，５００ｍｌにわたる直線勾
配）により精製すると、１８２ｍｇ（８５％）の所望の
中間体が得られた。この物質（１８０ｍｇ）の１：１Ｔ
ＦＡ／ＣＨ2 Ｃｌ2 （１０ｍｌ）溶液を０．５時間攪拌
して濃縮し、トルエンと共沸させると、１７６ｍｇ（９
６％）の標記化合物が得られた。 1ＨＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ，ＣＤ3 ＯＤ）：１．４５〜２．１（ｍ，１０
Ｈ），２．８５〜３．０１（ｍ，５Ｈ），３．２〜３．
４（ｍ，３Ｈ），３．６２〜３．７３（ｍ，２．５
Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｂｔ，８Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．４７〜４．５７（ｍ，３Ｈ），４．９
８（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄ，８Ｈｚ，１／２Ｈ），
７．０５〜７．２（ｍ，４Ｈ），７．２９〜７．４
（ｍ，４．５Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：計算値（Ｃ29Ｈ38Ｎ
4 Ｏ3 として）：４９０；実験値：４９１．８（Ｍ＋
Ｈ） 実施例５７ Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−
インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カル
ボニル〕−２−（フェニルメチルオキシ）エチル〕−
Ｎ′−（２−アミノ−２−メチル）プロピル尿素 トリ
フルオロ酢酸塩 実施例６３（工程Ａ）で得た中間体および３−ｔ−ブチ
ルオキシカルボニルアミノ−３−メチルブタン酸から、
実施例５６に記載した方法により合成して標記化合物を
得た。 1ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）：１．
２９（ｓ，２Ｈ），１．３０（ｓ，２Ｈ），１．３９
（ｓ，３Ｈ），１．４５〜１．６８（ｍ，３Ｈ），１．
７５（ｄｔ，１３，４Ｈｚ，１／２Ｈ），１．８８（ｄ
ｔ，１３，４Ｈｚ，１／２Ｈ），２．０９（ｍ，２
Ｈ），３．１３〜３．４（ｍ，３Ｈ），３．６９（ｍ，
２Ｈ），４．０２（ｔ，１４Ｈｚ，１Ｈ），４．４８〜
４．５９（ｍ，３Ｈ），５．０（ｔ，５Ｈｚ，１Ｈ），
６．７７（ｄ，８Ｈｚ，１／２Ｈ），７．０６〜７．１
８（ｍ，４Ｈ），７．２９〜７．４（ｍ，４．５Ｈ）；
ＦＡＢ−ＭＳ：計算値（Ｃ28Ｈ38Ｎ4 Ｏ3 として）：４
７８；実験値：４７９．８（Ｍ＋Ｈ） 実施例５８ Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−
インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カル
ボニル〕−２−（フェニルメチルオキシ）エチル〕−
Ｎ′−（１，１−ジメチル−２−アミノ）エチル尿素
トリフルオロ酢酸塩実施例６３（工程Ａ）で得た中間体
（６０ｍｇ）の１：１ＴＦＡ／ＣＨ2 Ｃｌ2 （２ｍｌ）
溶液を１時間攪拌してストリップさせ、トルエンと共沸
させた。残渣をＣＨ2 Ｃｌ2 （１ｍｌ）およびトリエチ
ルアミン（１８μｌ）に溶解した後、２５ｍｇの１−Ｎ
−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−アミノ−２
−メチルプロパン（EUR. J. Biochem. 1985, 146,9）お
よび２１．５ｍｇのカルボニルジイミダゾールを２ｍｌ
のＣＨ2 Ｃｌ2 に入れて１時間攪拌することにより調製
したアシル化溶液に添加した。その溶液を１６時間攪拌
して１００ｍｌのエーテルに注入し、１ＮのＮａＨＳＯ
4 水溶液、水、飽和ＮａＨＣＯ3 水溶液およびブライン
で順次洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ4 で脱水し、濾
過・濃縮した。その物質をＭＰＬＣ（２０×１５０ｍ
ｍ，シリカゲル，０〜７．５％のメタノール／ＣＨ2 Ｃ
ｌ2 ，５００ｍｌにわたる直線勾配）により精製した。
この物質の１：１ＴＦＡ／ＣＨ2 Ｃｌ2 （５ｍｌ）溶液
を０．５時間攪拌して次いで濃縮し、トルエンと共沸さ
せると、１１．２ｍｇの標記化合物が得られた。 1ＨＮ
ＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）：１．２５〜１．４
１（ｍ，６Ｈ），１．４５〜１．６８（ｍ，３Ｈ），
１．７６（ｄｔ，１２，４Ｈｚ，１／２Ｈ），１．８９
（ｄｔ，１２，４Ｈｚ，１／２Ｈ），２．１（ｍ，２
Ｈ），２．９（ｍ，３Ｈ），３．０７（ｄｄ，１３，４
Ｈｚ，１Ｈ），３．１６〜３．３５（ｍ，２Ｈ），３．
６２〜３．７１（ｍ，２Ｈ），４．０（ｔ，１３Ｈｚ，
１Ｈ），４．４８〜４．５９（ｍ，３Ｈ），４．９５
（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄ，８Ｈｚ，１／２Ｈ），
７．０６〜７．２（ｍ，４Ｈ），７．３〜７．４（ｍ，
４．５Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：計算値（Ｃ28Ｈ38Ｎ4 Ｏ3
として）：４７８；実験値：４７９．９（Ｍ＋Ｈ） 実施例５９ Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロ−３−オキソス
ピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′
−イル）カルボニル〕−３−シクロヘキシルプロピル〕
−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド トリフルオ
ロ酢酸塩 工程Ａ：〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロ−３−オキ
ソスピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−
１′−イル）カルボニル〕−３−シクロヘキシルプロピ
ル〕カルバミン酸 １，１−ジメチルエチルエステル 実施例４（工程Ａ）で得た中間体（７０１ｍｇ）の１：
１ＴＦＡ／ＣＨ2 Ｃｌ2 （１０ｍｌ）溶液を１時間攪拌
して次いでストリップさせ、トルエンと共沸させた。こ
の残渣および実施例３８（工程Ａ）で得た中間体（６７
３ｍｇ）を使用して実施例２０（工程Ａ）に記載したカ
ップリング法を行い、５１４ｍｇ（４６％）の標記化合
物を得た。 1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：
δ０．７５〜０．９８（ｍ，２Ｈ），１．０５〜１．３
（ｍ，６Ｈ），１．４（ｓ，４Ｈ），１．４４（ｓ，５
Ｈ），１．５〜１．７８（ｍ，８Ｈ），１．８〜２．１
３（ｍ，３Ｈ），２．１６〜２．７５（ｍ，１Ｈ），
２．６６（ｓ，２Ｈ），３．２（ｄｄ，２２，１２Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．０３（ｂｄ，１２Ｈｚ，１Ｈ），４．
６２（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｂｄ，１２Ｈｚ，１
Ｈ），５．４２（ｂｄ，６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７〜
７．４６（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｔ，７Ｈｚ，１
Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：計算値
（Ｃ28Ｈ40Ｎ2 Ｏ4 として）：４６８；実験値：４６
９．６（Ｍ＋Ｈ） 工程Ｂ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロ−３−
オキソスピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジ
ン〕−１′−イル）カルボニル〕−３−シクロヘキシル
プロピル〕−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド
トリフルオロ酢酸塩 本実施例（工程Ａ）で得た中間体（２７４ｍｇ）から、
実施例５５（工程Ｂ）に記載した方法により標記化合物
（２７７ｍｇ，９９．９％）を合成したが、１：１メタ
ノール／濃ＨＣｌ水溶液の代わりに１：１ＴＦＡ／ＣＨ
2 Ｃｌ2 混合物を使用してｔ−ブチルオキシカルボニル
基の脱離を行った。 1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3
ＯＤ）：１．０（ｍ，２Ｈ），１．２〜１．４（ｍ，６
Ｈ），１．４４（ｓ，１Ｈ），１．６〜２．１５（ｍ，
１５Ｈ），２．３（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，１
Ｈ），２．８４（ｓ，１Ｈ），２．９（ｍ，１Ｈ），
４．１９（ｄ，１３Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄ，１３
Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｍ，１Ｈ），７．５（ｍ，１
Ｈ），７．６７（ｄ，７Ｈｚ，１Ｈ），７．７〜７．８
（ｍ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：計算値（Ｃ27Ｈ39Ｎ3 Ｏ
3 として）：４５３；実験値：４５４．５（Ｍ＋Ｈ） 実施例６０ Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロ−３（Ｒ，Ｓ）
−ヒドロキシスピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペ
リジン〕−１′−イル）カルボニル〕−３−シクロヘキ
シルプロピル〕−２−アミノ−２−メチルプロパンアミ
ド トリフルオロ酢酸塩 実施例５９（工程Ｂ）で合成した化合物（１１０．５ｍ
ｇ）のメタノール（２ｍｌ）溶液（室温）に、水素化ホ
ウ素ナトリウム（１４．５ｍｇ）を添加した。３時間
後、その溶液を濃縮し、その物質をフラッシュクロマト
グラフィー（シリカゲル、メタノール／ＮＨ4 ＯＨ水溶
液／ＣＨ2 Ｃｌ2 ）により精製すると、４４．７ｍｇの
中間体が得られた。この物質のＣＨ2 Ｃｌ2 （１ｍｌ）
溶液（０℃）を７．６μｌのＴＦＡで処理して濃縮する
と、４５ｍｇ（４１％）の標記化合物が得られた。 1Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）：０．９２（ｍ，
２Ｈ），１．２５〜１．３５（ｍ，５Ｈ），１．３９
（ｓ，３Ｈ），１．５（ｍ，１Ｈ），１．６〜１．９９
（ｍ，１５Ｈ），２．１４（ｄｔ，１２，４Ｈｚ，１／
２Ｈ），２．６（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），
３．３８（ｄｄ，１０，１２Ｈｚ，１Ｈ），４．０５
（ｍ，１Ｈ），４．５（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｍ，１
Ｈ），５．２４（ｔ，６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｍ，
１Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｍ，１
Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：計算値（Ｃ27Ｈ41Ｎ3 Ｏ3とし
て）：４５５；実験値：４５６．５（Ｍ＋Ｈ） 実施例６１ Ｎ−〔１（Ｓ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−
インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カル
ボニル〕−２−〔（１−メチルエチルチオ）エチル〕−
２−アミノ−２−メチルプロパンアミド トリフルオロ
酢酸塩 工程Ａ：Ｎ−〔１（Ｓ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ
〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イ
ル）カルボニル〕−２−〔（１−メチルエチルチオ）エ
チル〕カルバミン酸 １，１−ジメチルエチルエステル ｄ−システイン（２ｇ）の３：１ＴＨＦ／水（２００ｍ
ｌ）溶液に、重炭酸ｔ−ブチル（２．７３ｇ）およびＮ
ａＨＣＯ3 （２．９ｇ）を添加した。一夜攪拌した後、
ＴＨＦをストリップさせ、その混合物を１ＮのＮａＨＳ
Ｏ4 水溶液で酸性にして２５０ｍｌの酢酸エチルで抽出
した。有機層を無水ＭｇＳＯ4 で脱水し、濾過・濃縮し
た。この残渣（４１７ｍｇ）を５ｍｌのＴＨＦに溶解
し、ＮａＨの６０％油懸濁物（１３３ｍｇ）で処理し
た。ヨウ化イソプロピル（１５１μｌ）およびＤＭＦ
（２ｍｌ）を添加し、その溶液を４８時間攪拌した。そ
の溶液を１５０ｍｌのエーテルに注入して、水で５回洗
浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ4で脱水し、濾過・濃縮
した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢
酸エチル／ヘキサン／酢酸＝１／１／０．０２）により
精製すると、２３５ｍｇ（６０％）の所望の中間体が得
られた。この物質を全部、実施例２０（工程Ａ）に記載
した方法にかけると、１７２ｍｇ（４４％）の標記化合
物が得られた。 1ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：δ１．２〜１．３５（ｍ，６Ｈ），１．４４
（ｓ，４．５Ｈ），１．４５（ｓ，４．５Ｈ），１．５
５〜２．０（ｍ，５Ｈ），２．１１（ｔ，７Ｈｚ，２
Ｈ），２．７５〜３．０（ｍ，５Ｈ），３．３３（ｍ，
１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），
４．８５（ｍ，１Ｈ），５．５（ｍ，１Ｈ），７．１〜
７．３（ｍ，４Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：計算値（Ｃ24Ｈ36
Ｎ2 Ｏ3 Ｓとして）：４３２；実験値：４３３（Ｍ＋
Ｈ） 工程Ｂ：Ｎ−〔１（Ｓ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ
〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イ
ル）カルボニル〕−２−〔（１−メチルエチルチオ）エ
チル〕−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド トリ
フルオロ酢酸塩 工程Ａで得た中間体（１７２ｍｇ）およびＢＯＣ−α−
メチルアラニン（１２１ｍｇ）から、実施例５５（工程
Ｂ）に記載した方法に従って標記化合物を合成したが、
メタノール／ＨＣｌ水溶液の代わりに１：１ＴＦＡ／Ｃ
Ｈ2 Ｃｌ2 （２ｍｌ）を使用してｔ−ブチルオキシカル
ボニル基の脱離を行った。こうして、１２．４ｍｇの標
記化合物を得た。 1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）：１．２５（ｍ，６Ｈ），１．６（ｓ，８Ｈ），
１．６６〜２．０（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｑ，８Ｈ
ｚ，２Ｈ），２．７８〜３．０５（ｍ，６Ｈ），３．３
８（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），４．５（ｍ，
１Ｈ），５．０５（ｔ，７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５〜
７．２（ｍ，４Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：計算値（Ｃ23Ｈ35
Ｎ3 Ｏ2 Ｓとして）：４１７；実験値：４１８．３（Ｍ
＋Ｈ） 実施例６２ Ｎ−〔１（Ｓ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−
インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カル
ボニル〕−２−〔（エチルチオ）エチル〕−２−アミノ
−２−メチルプロパンアミド トリフルオロ酢酸塩 工程Ａ：Ｎ−〔１（Ｓ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ
〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イ
ル）カルボニル〕−２−〔（エチルチオ）エチル〕カル
バミン酸 １，１−ジメチルエチルエステル ｄ−システインから、実施例６１（工程Ａ）に記載した
方法に従って標記化合物を合成したが、２−ヨードプロ
パンの代わりにヨードエタンを使用した。 1ＨＮＭＲ
（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，コンフォーマーの１：１
混合物）：１．２〜１．３５（ｍ，６Ｈ），１．４４
（ｓ，４．５Ｈ），１．４５（ｓ，４．５Ｈ），１．５
〜１．９５（ｍ，４Ｈ），２．１１（ｔ，７Ｈｚ，２
Ｈ），２．６１（ｔ，７Ｈｚ，１Ｈ），２．７〜３．０
（ｍ，５Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，
１Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｍ，１
Ｈ），５．５１（ｍ，１Ｈ），７．０６〜７．２６
（ｍ，４Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：計算値（Ｃ23Ｈ34Ｎ2 Ｏ
2 Ｓとして）：４１８；実験値：４１９．２（Ｍ＋Ｈ） 工程Ｂ：Ｎ−〔１（Ｓ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ
〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イ
ル）カルボニル〕−２−〔（エチルチオ）エチル〕−２
−アミノ−２−メチルプロパンアミド トリフルオロ酢
酸塩 本実施例の工程Ａで得た中間体およびＢＯＣ−α−メチ
ルアラニン（９５ｍｇ）から、実施例５５（工程Ｂ）に
記載した方法に従って標記化合物を合成した。1ＨＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）：１．２６（ｍ，６
Ｈ），１．５〜１．９５（ｍ，１０Ｈ），２．１４
（ｑ，７Ｈｚ，２Ｈ），２．７５〜３．０５（ｍ，５
Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），
４．５（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｔ，６Ｈｚ，１Ｈ），
７．０５〜７．２（ｍ，４Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：計算値
（Ｃ22Ｈ33Ｎ3 Ｏ2 Ｓとして）：４０３；実験値：４０
３．１（Ｍ＋Ｈ） 実施例６３ Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−
インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カル
ボニル〕−２−（フェニルメチルオキシ）エチル〕−２
−アミノ−２−メチルプロパンアミド 塩酸塩の合成 工程Ａ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ
〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イ
ル）カルボニル〕−２−（フェニルメチルオキシ）エチ
ル〕カルバミン酸 １，１−ジメチルエチルエステル 市販のＮ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−セリン（１
６０ｍｇ，０．５４ミリモル）、１，３−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド（１１８ｍｇ，０．５７ミリモ
ル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール７７ｍｇ，
０．５７ミリモル）、トリエチルアミン（８０λ，５８
ｍｇ，０．５８ミリモル）、２，３−ジヒドロスピロ
（１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン）塩酸塩（実
施例１工程Ａ，１２８ｍｇ，０．５７ミリモル）および
クロロホルム（３ｍｌ）の混合物を窒素雰囲気下で一夜
攪拌した。濾過後、反応混合物全体を４枚の２０×２０
ｃｍ×１，０００μシリカゲルＧＦプレートにかけて
２：３のヘキサン／酢酸エチルで展開した。所望のバン
ドを単離した後、酢酸エチルで抽出すると、２２４ｍｇ
（８９％）の標記化合物が得られた。計算値（Ｃ28Ｈ36
Ｎ2 Ｏ4 として）ＭＷ＝４６４．６；実験値ｍ／ｅ＝
（ｍ＋１）４６５．６ 工程Ｂ：１′−〔〔２（Ｒ）−アミノ−１−オキソ−３
−（フェニルメチルオキシ）プロピル〕−２，３−ジヒ
ドロスピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕 上記工程Ａの化合物（２０３ｍｇ，０．４４ミリモル）
を約１ｍｌのトリフルオロ酢酸に溶解した。３０分放置
した後、反応混合物を減圧下で濃縮して油状物にし、ク
ロロホルムと１ＭのＫ2 ＨＰＯ4 とに分配して、必要に
応じて希ＮａＯＨによりｐＨを９以上に調整した。その
混合物をクロロホルムで３回抽出し、一緒にした抽出物
をＭｇＳＯ4 で脱水し、濾過した。溶媒を減圧下で蒸発
させると、標記化合物が、次の反応に適した１８０ｍｇ
の透明なゴム状物質として得られた。計算値（Ｃ23Ｈ28
Ｎ2 Ｏ2 として）ＭＷ＝３６４．５；実験値ｍ／ｅ＝
（ｍ＋１）３６５．１ 工程Ｃ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ
〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イ
ル）カルボニル〕−２−（フェニルメチルオキシ）エチ
ル〕−２−〔〔１，１−ジメチルエチルオキシ）カルボ
ニル〕アミノ〕−２−メチルプロパンアミド 上記工程Ｂの化合物（２３０ｍｇ，０．６３ミリモ
ル）、ＢＯＰ（３６３ｍｇ，０．８２ミリモル）、Ｎ−
ｔ−Ｂｏｃ−α−メチルアラニン（１４１ｍｇ，０．６
９ミリモル）および１８１λのトリエチルアミン（１３
１ｍｇ，１．３０ミリモル）の塩化メチレン（２ｍｌ）
溶液を約３時間攪拌した。次いで、７ｍｌのヘキサンお
よび１４ｍｌの酢酸エチルで希釈し、５％のクエン酸水
溶液で２回、次いで５％のＮａＨＣＯ3 水溶液で２回洗
浄して、ＭｇＳＯ4 で脱水した。水性洗液は一緒にして
クロロホルムで３回抽出し、抽出物は一緒にして５％の
ＮａＨＣＯ3 水溶液で１回洗浄した後、ＭｇＳＯ4 で脱
水して最初の有機層に加えた。濾過後、溶媒を減圧下で
蒸発させると、３８３ｍｇの粗生成物が得られ、これを
分取ＴＬＣ（３枚の２０×２０ｃｍ×１，０００μシリ
カゲルＧＦプレート、２：３のヘキサン／酢酸エチルで
展開）により精製した。生成物は、広く拡散したバンド
として現れた。Ｒf ＝約０．７。単離したバンドを酢酸
エチルで抽出して、３０４ｍｇの標記化合物を得た。計
算値（Ｃ32Ｈ43Ｎ3 Ｏ5 として）ＭＷ＝５４９．７；実
験値ｍ／ｅ＝（ｍ＋１）５５０．８ 工程Ｄ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ
〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イ
ル）カルボニル〕−２−（フェニルメチルオキシ）エチ
ル〕−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド 上記工程Ｃの化合物（５８５ｍｇ）のトリフルオロ酢酸
（約３ｍｌ）溶液を３０分放置した後、アスピレータ上
で濃縮して濃厚な油状物にした。次いで、工程Ｂに記載
したように処理して、４０１ｍｇの標記化合物を濃厚な
ゴム状物質として得た。計算値（Ｃ27Ｈ35Ｎ3 Ｏ3 とし
て）ＭＷ＝４４９．６；実験値ｍ／ｅ＝（ｍ＋１）４５
０．４；ＰＭＲ（ＴＭＳからのδ；ＣＤＣｌ3 ）：８．
２〜８．３５（ｍ），７．２８〜７．３８（ｂｓ），
７．２８〜２．０４（ｍ），（６．９）６．８６〜６．
７（ｍ），５．０５〜５．２４（ｍ），４．７〜４．４
４（ｍ），４．５５（ｓ），４．０２（ｂｔ，Ｊ＝１５
Ｈｚ），３．７４〜３．５８（ｍ），３．１７（ｂ ｑ
ｕａｒｔ，Ｊ＝１５Ｈｚ），３．０〜２．７（ｍ），
２．１４〜１．９６（ｍ），１．９６〜１．６６
（ｍ），１．６６〜１．４５（ｍ），１．４５〜１．２
９（ｂｓ） 工程Ｅ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ
〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イ
ル）カルボニル〕−２−（フェニルメチルオキシ）エチ
ル〕−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド 塩酸塩 上記工程Ｄの化合物の試料を約１０倍量の酢酸に溶解
し、１〜２当量の濃ＨＣｌで処理した。凍結乾燥すると
標記化合物が得られた。
【０２１４】実施例６４ Ｎ−〔１（Ｓ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−
インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カル
ボニル〕−２−（フェニルメチルチオ）エチル〕−２−
アミノ−２−メチルプロパンアミド 塩酸塩の合成 工程Ａ：Ｎ−〔１（Ｓ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ
〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イ
ル）カルボニル〕−２−（フェニルメチルチオ）エチ
ル〕カルバミン酸 １，１−ジメチルエチルエステル 実施例６３（工程Ａ）のＮ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｏ−ベンジル
−Ｄ−システインの代わりにＮ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｓ−ベン
ジル−Ｄ−セリンを使用して標記化合物（８）を得た。
計算値（Ｃ28Ｈ36Ｎ2 Ｏ3 Ｓとして）ＭＷ＝４８０．
７；実験値ｍ／ｅ＝（ｍ＋１）４８１．６ 工程Ｂ：１′−〔〔２（Ｓ）−アミノ−１−オキソ−３
−（フェニルメチルチオ）プロピル〕−２，３−ジヒド
ロスピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕 実施例６３（工程Ｂ）において、実施例６３（工程Ａ）
の生成物の代わりに〔１（Ｓ）−２，３−ジヒドロスピ
ロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−
イル）カルボニル〕−２−（フェニルメチルチオ）エチ
ル〕カルバミン酸 １，１−ジメチルエチルエステルを
使用すると、標記化合物が得られた。計算値（Ｃ23Ｈ28
Ｎ2 ＯＳとして）ＭＷ＝３８０．６；実験値ｍ／ｅ＝
（ｍ＋１）３８１．１ 工程Ｃ：Ｎ−〔１（Ｓ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ
〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イ
ル）カルボニル〕−２−（フェニルメチルチオ）エチ
ル〕−２−〔〔１，１−ジメチルエチルオキシ）カルボ
ニル〕アミノ〕−２−メチルプロパンアミド 実施例６３（工程Ｃ）において、実施例６３（工程Ｂ）
で得た化合物の代わりに上記工程Ｂで得た化合物を使用
すると、標記化合物が得られた。計算値（Ｃ32Ｈ43Ｎ3
Ｏ4 Ｓとして）ＭＷ＝５６５．８；実験値ｍ／ｅ＝（ｍ
＋１）５６６．９ 工程Ｄ：Ｎ−〔１（Ｓ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ
〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イ
ル）カルボニル〕−２−（フェニルメチルチオ）エチ
ル〕−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド 実施例７８（工程Ｄ）において、実施例６３（工程Ｃ）
で得た化合物の代わりに上記工程Ｃで得た化合物を使用
すると、標記化合物が得られた。計算値（Ｃ27Ｈ35Ｎ3
Ｏ4 Ｓとして）ＭＷ＝４６５．７；実験値ｍ／ｅ＝（ｍ
＋１）４６６．６；ＰＭＲ（ＴＭＳからのδ；ＣＤＣｌ
3 ）：７．５〜７．０（ｍ），５．１〜４．９５
（ｍ），４．６２（ｂｓ），４．５（ｂｄ，Ｊ＝１４Ｈ
ｚ），３．８（ｂｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．３〜３．１
（ｍ），２．８〜３．０（ｍ），２．４〜２．８
（ｍ），２．０８〜２．１６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．
９〜１．６（ｂｍ），１．４〜１．６（ｂｍ），１．４
〜１．２８（ｂｓ），１．１〜０．７（ｖｂｍ） 工程Ｅ：Ｎ−〔１（Ｓ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ
〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イ
ル）カルボニル〕−２−（フェニルメチルチオ）エチ
ル〕−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド 塩酸塩 実施例６３（工程Ｅ）において、実施例６３（工程Ｄ）
で得た化合物の代わりに上記工程Ｄで得た化合物を使用
すると、標記化合物が得られた。
【０２１５】実施例６５ Ｎ−〔１（Ｓ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−
インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カル
ボニル〕−２−（フェニルメチルスルホニル）エチル〕
−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド 塩酸塩の合
成 上記実施例６４（工程Ｄ）で得た粗ＴＦＡ−塩は、ＣＨ
Ｃｌ3 および１ＭのＫ2 ＨＰＯ4 に分配されなかったの
で、その代わりに、ＴＦＡ中で再び処理し、３０％のＨ
2Ｏ2 により０℃で数時間処理した後、アスピレータ圧
で濃縮して油状物にした。ＣＨＣｌ3 および１ＭのＫ2
ＨＰＯ4 に分配した後、ｐＨを約９に調整し、その混合
物をＣＨＣｌ3 で抽出して抽出物をＭｇＳＯ4 で脱水
し、濃縮して油状物にした。分取ＴＬＣ（２０×２０ｃ
ｍ×１，０００μシリカゲルＧＦプレート、０．５：
５：９５の濃ＮＨ4 ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3 で展
開）にかけると、２種類の極性の大きいスルホキシドジ
アステレオマーとともに標記化合物の遊離塩基が得られ
た。計算値（Ｃ27Ｈ35Ｎ3 Ｏ4 Ｓとして）ＭＷ＝４９
７．７；実験値ｍ／ｅ＝（ｍ＋１）４９８．７；ＰＭＲ
（ＴＭＳからのδ；ＣＤＣｌ3 ）：８．３８（ｄｄ，Ｊ
＝９，１６），７．５２〜７．４６（ｍ），７．４１〜
７．３０（ｍ），７．２３〜７．０４（ｍ），５．６〜
５．３６（ｍ），４．６〜４．３２（ｍ），３．９８〜
３．７８（ｂｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．６〜３．３
（ｍ），３．３〜３．０（ｍ），３．０〜２．７
（ｍ），２．２〜１．９８（ｍ），１．９〜１．６５
（ｍ），１．６５〜１．４（ｂｓ）。実施例６３（工程
Ｅ）において、実施例６３（工程Ｄ）で得た化合物の代
わりにこの化合物を使用すると、標記化合物が得られ
た。
【０２１６】極性の大きい方のスルホキシドのＮ−〔１
（Ｓ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン
−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カルボニル〕
−２−（フェニルメチルスルフィニル）エチル〕−２−
アミノ−２−メチルプロパンアミド；計算値（Ｃ27Ｈ35
Ｎ3 Ｏ3 Ｓとして）ＭＷ＝４８１．７；実験値ｍ／ｅ＝
（ｍ＋１）４８２．６；ＰＭＲ（ＴＭＳからのδ；ＣＤ
Ｃｌ3 ）：８．４８〜８．３（ｂｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．４〜７．３（ｍ），７．２５〜７．１５（ｍ），
７．１５〜７．０２（ｍ），５．４６〜５．３（ｂ
ｍ），４．６〜４．４（ｂｍ），４．４（ｓ），４．１
４（ｓ），４．０８（ｓ），４．０４（ｓ），３．９７
（ｓ），４．０５〜３．８（ｂｍ），３．３〜３．０５
（ｂｍ），３．０〜２．９６（ｍ），２．８２（ｂｄ，
Ｊ＝３Ｈｚ），２．７６（ｍ），２．１２〜１．９８
（ｍ），１．９〜１．６８（ｍ），１．６（ｂｓ），
１．５２（ｂｓ），１．４２（ｂｓ） 極性の小さい方のスルホキシドのＮ−〔１（Ｓ）−
〔（２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−１，
４′−ピペリジン〕−１′−イル）カルボニル〕−２−
（フェニルメチルスルフィニル）エチル〕−２−アミノ
−２−メチルプロパンアミド；計算値（Ｃ27Ｈ35Ｎ3 Ｏ
3 Ｓとして）ＭＷ＝４８１．７；実験値ｍ／ｅ＝（ｍ＋
１）４８２．６；ＰＭＲ（ＴＭＳからのδ；ＣＤＣ
ｌ3 ）：８．４８（ｂｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４４〜
７．３（ｍ），７．２５〜７．１６（ｍ），７．１６〜
７．０４（ｍ），５．３８〜５．２（ｍ），４．５６
（ｂｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝６，１
２Ｈｚ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝２，１２Ｈｚ），３．
８７（ｂｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．３〜３．１（ｍ），
３．１〜３．０（ｍ），２．９７（ｓ），２．９３
（ｓ），２．８９（ｓ），２．８６（ｂｓ），２．８
（ｂｓ），２．２６（ｂｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．７９
（ｂｄｔ，Ｊ＝３，１２Ｈｚ），１．６（ｂｓ），１．
５５（ｂｓ），１．４２（ｂｓ） 実施例６６ Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロ−３−オキソス
ピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′
−イル）カルボニル〕−２−（フェニルメチルオキシ）
エチル〕−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド 塩
酸塩の合成 工程Ａ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロ−３−
オキソスピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジ
ン〕−１′−イル）カルボニル〕−２−（フェニルメチ
ルオキシ）エチル〕カルバミン酸 １，１−ジメチルエ
チルエステル 実施例６３（工程Ａ）において、２，３−ジヒドロスピ
ロ（１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン）塩酸塩の
代わりに２，３−ジヒドロ−３−オキソスピロ（１Ｈ−
インデン−１，４′−ピペリジン）トリフルオロ酢酸塩
（実施例４、工程Ｂ）を使用すると、標記化合物が得ら
れた。計算値（Ｃ28Ｈ34Ｎ2 Ｏ5 として）ＭＷ＝４７
８．６；実験値ｍ／ｅ＝（ｍ＋１）４７９．７ 工程Ｂ：１′−〔〔２（Ｒ）−アミノ−１−オキソ−３
−（フェニルメチルオキシ）プロピル〕−２，３−ジヒ
ドロ−３−オキソスピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−
ピペリジン〕 実施例６３（工程Ｂ）において、実施例６３（工程Ａ）
の生成物の代わりに上記工程Ａで得た化合物を使用する
と、標記化合物が得られた。計算値（Ｃ23Ｈ26Ｎ2 Ｏ3
として）ＭＷ＝３７８．５；実験値ｍ／ｅ＝（ｍ＋１）
３７９．１ 工程Ｃ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロ−３−
オキソスピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジ
ン〕−１′−イル）カルボニル〕−２−（フェニルメチ
ルオキシ）エチル−２−〔１，１−ジメチルエチルオキ
シ）カルボニル〕アミノ〕−２−メチルプロパンアミド 実施例６３（工程Ｃ）において、実施例６３（工程Ｂ）
の生成物の代わりに上記工程Ｂで得た化合物を使用する
と、標記化合物が得られた。計算値（Ｃ32Ｈ41Ｎ3 Ｏ6
として）ＭＷ＝５６３．７；実験値ｍ／ｅ＝（ｍ＋１）
５６４．８ 工程Ｄ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロ−３−
オキソスピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジ
ン〕−１′−イル）カルボニル〕−２−フェニルメチル
オキシエチル〕−２−アミノ−２−メチルプロパンアミ
ド 実施例６３（工程Ｄ）において、実施例６３（工程Ｃ）
で得た化合物の代わりに上記工程Ｃで得た化合物を使用
すると、標記化合物が得られた。計算値（Ｃ27Ｈ33Ｎ3
Ｏ4 として）ＭＷ＝４６３．６；実験値ｍ／ｅ＝（ｍ＋
１）４６４．６；ＰＭＲ（ＴＭＳからのδ；ＣＤＣ
ｌ3 ）：８．３１（ｄｄ，Ｊ＝８，１８Ｈｚ），７．７
６〜７．５６（ｍ），５．５６〜７．２４（ｍ），６．
９３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．２４〜５．０６（ｍ），
４．７７（ｂｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．６２〜４．４
（ｍ），４．１４（ｂｄｄ，Ｊ＝１２，２３Ｈｚ），
３．７８〜３．５５（ｍ），３．０９（ｂｑｕｉｎ，Ｊ
＝１０Ｈｚ），２．８６〜２．５（ｍ），２．６０（ｂ
ｓ），２．１〜１．６４（ｍ），１．７２（ｂｓ），
１．６４〜１．２２（ｍ），１．３６（ｂｓ） 工程Ｅ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロ−３−
オキソスピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジ
ン〕−１′−イル）カルボニル〕−２−（フェニルメチ
ルオキシ）エチル〕−２−アミノ−２−メチルプロパン
アミド 塩酸塩 上記工程Ｄの化合物の試料を約１０倍量の酢酸に溶解
し、１〜２当量の濃ＨＣｌで処理した。凍結乾燥すると
標記化合物が得られた。
【０２１７】実施例６７ Ｎ−〔１−〔（２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデ
ン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カルボニ
ル〕−３−フェノキシプロピル〕−２−アミノ−２−メ
チルプロパンアミド 塩酸塩 工程Ａ：Ｎ−Ｂｏｃ−Ｏ−フェニル（Ｒ，Ｓ）−ホモセ
リン（２４） Ｏ−フェニル（Ｒ，Ｓ）−ホモセリン（A. W. Coulter,
J. B. Lombardini, Paul Talalay, Mol. Pharmacolog
y, 10, 305(1974) ）（０．９ｇ，４．５ミリモル）、
無水炭酸ｔ−ブチル（６．３ｇ，２９ミリモル）、Ｎａ
ＨＣＯ3 （１．６ｇ，１９ミリモル）、水（２５ｍｌ）
およびＴＨＦ（７５ｍｌ）の混合物を２日間攪拌し、ア
スピレータ圧でペースト状に濃縮し、ヘキサンと水とに
分配して、希ＮａＯＨによりｐＨ＝９に調整した。その
混合物をヘキサンで５回抽出し、ＫＨ2 ＰＯ4 および
２．５ＮのＨＣｌの混合物でｐＨを４にして、エーテル
で数回抽出した。ＭｇＳＯ4 で脱水した後、エーテル抽
出物を一緒にして減圧濃縮すると、粗製の標記化合物が
得られ、これを直接次の工程で使用した。計算値（Ｃ28
Ｈ36Ｎ2 Ｏ4 として）ＭＷ＝４６４．６；実験値ｍ／ｅ
＝（ｍ＋１）４６５．６ 工程Ｂ：Ｎ−〔１−〔（２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ
−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カ
ルボニル〕−３−フェノキシプロピル〕カルバミン酸
１，１−ジメチルエチルエステル 実施例６３（工程Ａ）において、Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−Ｏ−
ベンジル−Ｄ−セリンの代わりに上記工程Ａで得た化合
物を使用すると、標記化合物が得られた。計算値（Ｃ28
Ｈ36Ｎ2 Ｏ4 として）ＭＷ＝４６４．６；実験値ｍ／ｅ
＝（ｍ＋１）４６５．６ 工程Ｃ：１′−〔２−アミノ−１−オキソ−４−フェノ
キシブチル〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデ
ン−１，４′−ピペリジン〕 実施例７８（工程Ｂ）において、実施例６３（工程Ａ）
で得た化合物の代わりに上記工程Ｂで得た化合物を使用
すると、標記化合物が得られた。計算値（Ｃ23Ｈ28Ｎ2
Ｏ2 として）ＭＷ＝３６４．５；実験値ｍ／ｅ＝（ｍ＋
１）３６５．２ 工程Ｄ：Ｎ−〔１−〔（２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ
−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カ
ルボニル〕−３−フェノキシプロピル〕−２−〔１，１
−ジメチルエチルオキシ）カルボニル〕アミノ〕−２−
メチルプロパンアミド 実施例６３（工程Ｃ）において、実施例６３（工程Ｂ）
で得た化合物の代わりに上記工程Ｃで得た化合物を使用
すると、標記化合物が得られた。計算値（Ｃ32Ｈ43Ｎ3
Ｏ5 として）ＭＷ＝５４９．７；実験値ｍ／ｅ＝（ｍ＋
１）５５０．９ 工程Ｅ：Ｎ−〔１−〔（２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ
−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カ
ルボニル〕−３−フェノキシプロピル〕−２−アミノ−
２−メチルプロパンアミド 実施例６３（工程Ｄ）において、実施例６３（工程Ｃ）
の化合物の代わりに上記工程Ｄで得た化合物を使用する
と、標記化合物が得られた。ＰＭＲ（ＴＭＳからのδ；
ＣＤＣｌ3 ）：８．３６（ｄｄ，Ｊ＝８，２０Ｈｚ），
７．３２〜７．１（ｍ），７．０〜６．８２（ｍ），
６．７８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．２８〜５．０８（ｑ
ｕｉｎ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．６１（ｂｄ，Ｊ＝１２Ｈ
ｚ），４．２〜３．９（ｍ），３．３６〜３．１６（ｂ
ｑｕａｒ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．０〜２．７８（ｍ），
２．２〜２．２（ｍ），２．２〜１．９７（ｍ），１．
９７〜１．６（ｍ），１．５６（ｂｓ），１．３５（ｂ
ｓ） 工程Ｆ：Ｎ−〔１−〔（２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ
−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カ
ルボニル〕−３−フェノキシプロピル〕−２−アミノ−
２−メチルプロパンアミド 塩酸塩 上記工程Ｄの化合物の試料を約１０倍量の酢酸に溶解
し、１〜２当量の濃ＨＣｌで処理した。凍結乾燥すると
標記化合物が得られた。計算値（Ｃ27Ｈ35Ｎ3 Ｏ3 ・Ｈ
Ｃｌとして）ＭＷ＝４４９．６＋ＨＣｌ；実験値ｍ／ｅ
＝（ｍ＋１）４５０．５ 実施例６８ Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−
インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カル
ボニル〕−２−（フェニルメチルオキシ）エチル〕−２
−（２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）−アミノ−２−
メチルプロパンアミド 塩酸塩の合成 工程Ａ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ
〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イ
ル）カルボニル〕−２−（フェニルメチルオキシ）エチ
ル〕−２−（２−（Ｒ）−（２−テトラヒドロピラニル
オキシ）プロピル）−アミノ−２−メチルプロパンアミ
ド J. B. Martin and E. S. Lutton, J. Am. Oil Chemist
s′ Soc., 42, 529(1965)の方法により合成したＯ−２
−テトラヒドロピラニル−（Ｒ）−乳酸メチル（２６０
ｍｇ，１．５ミリモル）のエーテル（５ｍｌ）溶液に、
窒素雰囲気下、−７８℃で、激しく攪拌しながら、約１
分かけて１．０ＭのＤＩＢＡＬ（ヘキサン溶液）１．０
ｍｌを添加した。その透明な溶液を−７８℃で１時間保
持した後、窒素雰囲気下、０℃で激しく攪拌しながら、
１ＭのＫＨ2 ＰＯ4 （１０ｍｌ）中にカニューレにより
添加した。ゼラチン状の水層を（層分離のための遠心分
離とともに）エーテルで数回抽出し、抽出物をＭｇＳＯ
4 で脱水して、エーテルを減圧下で除去した。次いで、
その粗アルデヒドを、Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジ
ヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジ
ン〕−１′−イル）カルボニル〕−２−（フェニルメチ
ルオキシ）エチル〕−２−アミノ−２−メチルプロパン
アミド（７５ｍｇ，０．１７ミリモル）、無水酢酸ナト
リウム（７３ｍｇ，０．８９ミリモル）、ＭｅＯＨ
（０．５ｍｌ）と一緒にして、窒素雰囲気下で３時間攪
拌した。固体のナトリウムシアノボロヒドリド（７０ｍ
ｇ，１．１ミリモル）を添加した後、攪拌を一夜続け
た。次いで、その混合物を窒素下で濃縮してペースト状
にし、残渣をクロロホルムと水とに分配して、クロロホ
ルムで数回抽出し、その抽出物をＭｇＳＯ4 で脱水し
て、溶媒を窒素流下で除去した。分取ＴＬＣ（２０ｘ２
０ｃｍｘ１０００μのシリカゲルＧＦプレート、酢酸エ
チル）にかけると標記化合物が５０ｍｇ得られた。計算
値（Ｃ35Ｈ49Ｎ3 Ｏ5 として）ＭＷ＝５９１．８；実験
値ｍ／ｅ＝（ｍ＋１）５９２．７ 工程Ｂ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ
〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イ
ル）カルボニル〕−２−（フェニルメチルオキシ）エチ
ル〕−２−（２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）−アミ
ノ−２−メチルプロパンアミド 上記工程Ａで得た化合物（５０ｍｇ）のＭｅＯＨ（１．
０ｍｌ）溶液に、攪拌しながら、９ＮのＨＣｌ（１．０
ｍｌ）を滴下し、その透明な溶液を一夜放置した。溶液
を濃縮乾固して、クロロホルムおよび１ＭのＫＨ2 ＰＯ
4 に分配し、２．５ＭのＮａＯＨによりｐＨを約９に調
整した。その混合物をクロロホルムで数回抽出し、抽出
物をＭｇＳＯ4 で脱水して乾固した。分取ＴＬＣ（１枚
の２０×２０ｃｍ×２５０μのシリカゲルＧＦプレー
ト、酢酸エチル）にかけると標記化合物が２０ｍｇ得ら
れた。計算値（Ｃ30Ｈ41Ｎ3 Ｏ4 として）ＭＷ＝５０
７．７；実験値ｍ／ｅ＝（ｍ＋１）５０８．９；ＰＭＲ
（ＴＭＳからのδ；ＣＤＣｌ3）：８．２４（ｄ，Ｊ＝
８Ｈｚ），７．４〜７．３（ｍ），７．２５〜７．１
（ｍ），６．７７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．２１（ｂｑ
ｕａｒ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．６５〜４．５（ｍ），４．
１〜３．８５（ｍ），３．６７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），
３．２１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝１２Ｈｚ），２．９１（ｔ，
Ｊ＝８Ｈｚ），２．８５〜２．７５（ｍ），２．７５〜
２．５９（ｍ），２．５３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．４
８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．１５〜１．９（ｍ），１．
９〜１．５（ｍ），１．３５（ｂｓ），１．１８（ｄ，
Ｊ＝７Ｈｚ） 工程Ｃ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ
〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イ
ル）カルボニル〕−２−（フェニルメチルオキシ）エチ
ル〕−２−（２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ
−２−メチルプロパンアミド 塩酸塩 Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−
インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カル
ボニル〕−２−（フェニルメチルオキシ）エチル〕−２
−（２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ−２−メ
チルプロパンアミド（２０ｍｇ，０．０４ミリモル）の
ＨＯＡｃ（１ｍｌ）溶液に、濃ＨＣｌ（０．０１ｍｌ，
０．１２ミリモル）を添加し、その溶液を一夜凍結乾燥
すると、標記化合物が得られた。計算値（Ｃ30Ｈ41Ｎ3
Ｏ4 ＋ＨＣｌとして）ＭＷ＝５０７．７＋ＨＣｌ；実験
値ｍ／ｅ＝（ｍ＋１）５０９．４ 実施例６９ Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−
インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カル
ボニル〕−２−（フェニルメチルオキシ）エチル〕−３
−（２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ−３−メ
チルブタンアミド塩酸塩の合成 工程Ａ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ
〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イ
ル）カルボニル〕−２−（フェニルメチルオキシ）エチ
ル〕−３−〔〔１，１−ジメチルエチルオキシ）カルボ
ニル〕アミノ〕−３−メチルブタンアミド 実施例６３（工程Ｃ）に記載した方法に従ったが、Ｎ−
ｔ−Ｂｏｃ−α−メチルアラニンの代わりにＮ−ｔ−Ｂ
ｏｃ−β，β−ジメチル−β−アラニンを使用して、標
記化合物を得た。計算値（Ｃ33Ｈ45Ｎ3 Ｏ5 として）Ｍ
Ｗ＝５６３．７；実験値ｍ／ｅ＝（ｍ＋１）５６４．９ 工程Ｂ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ
〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イ
ル）カルボニル〕−２−（フェニルメチルオキシ）エチ
ル〕−３−アミノ−３−メチルブタンアミド 実施例６３（工程Ｄ）に記載した方法に従ったが、実施
例６３（工程Ｃ）の化合物の代わりに上記工程Ａで得た
化合物を使用して、標記化合物を得た。計算値（Ｃ28Ｈ
37Ｎ3 Ｏ3 として）ＭＷ＝４６３．６；実験値ｍ／ｅ＝
（ｍ＋１）４６４．７ 工程Ｃ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ
〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イ
ル）カルボニル〕−２−（フェニルメチルオキシ）エチ
ル〕−３−（２−（Ｒ）−（２−テトラヒドロピラニル
オキシ）プロピル）アミノ−３−メチルプロパンアミド 実施例６８（工程Ａ）に記載した方法に従ったが、実施
例６３（工程Ｄ）の化合物の代わりに上記工程Ｂで得た
化合物を使用して、標記化合物を得た。計算値（Ｃ36Ｈ
51Ｎ3 Ｏ5 として）ＭＷ＝＋６０５．８；実験値ｍ／ｅ
＝（ｍ＋１）６０６．６ 工程Ｄ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ
〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イ
ル）カルボニル〕−２−（フェニルメチルオキシ）エチ
ル〕−３−（２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ
−３−メチルブタンアミド 実施例６８（工程Ｂ）に記載した方法に従ったが、実施
例６８（工程Ａ）の化合物の代わりに上記工程Ｃで得た
化合物を使用して、標記化合物を得た。計算値（Ｃ31Ｈ
43Ｎ3 Ｏ4 として）ＭＷ＝＋５２１．７；実験値ｍ／ｅ
＝（ｍ＋１）５２２．８；ＰＭＲ（ＴＭＳからのδ；Ｃ
ＤＣｌ3 ）：９．４４（ｂｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２２
（ｂｓ），７．２４〜７．０８（ｂｍ），５．３２〜
５．１８（ｍ），４．７〜４．１（ｍ），４．５４（ｂ
ｓ），４．１〜３．０５（ｂｍ），４．６〜４．８
（ｍ），３．１８（ｂｑｕａｒｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ），
２．９８〜２．８６（ｍ），２．８１（ｂｓ），２．７
５（ｂｓ），２．５８〜２．４６（ｍ），２．４２
（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），２．３２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
２．２５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），２．１５〜１．９５
（ｍ），１．８５〜１．４（ｍ），１．３〜１．１
（ｍ） 工程Ｅ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ
〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イ
ル）カルボニル〕−２−（フェニルメチルオキシ）エチ
ル〕−３−（２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ
−３−メチルプロパンアミド 塩酸塩 実施例６８（工程Ｃ）に記載した方法に従ったが、実施
例６８（工程Ｂ）の化合物の代わりに上記工程Ｄで得た
化合物を使用して、標記化合物を得た。
【０２１８】実施例７０ Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−
インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カル
ボニル〕−２−（フェニルメチルオキシカルボニル）エ
チル〕−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド 塩酸
塩の合成 工程Ａ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ
〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イ
ル）カルボニル〕−２−（フェニルメチルオキシカルボ
ニル）エチル〕−２−〔〔１，１−ジメチルエチルオキ
シ）カルボニル〕アミノ〕−２−メチルプロパンアミド 実施例６３（工程Ａ〜Ｃ）に記載した方法に従ったが、
工程ＡのＮ−ＢＯＣ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−セリンの代わ
りにＮ−ＢＯＣ−Ｄ−グルタミン酸−α−ベンジルエス
テルを使用して、標記化合物を得た。計算値（Ｃ33Ｈ43
Ｎ3 Ｏ6 として）ＭＷ＝５７７．７；実験値ｍ／ｅ＝
（ｍ＋１）５７８ 工程Ｂ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ
〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イ
ル）カルボニル〕−２−（フェニルメチルオキシカルボ
ニル）エチル〕−２−アミノ−２−メチルプロパンアミ
ド 実施例６３（工程Ｄ）に記載した方法に従ったが、実施
例６３（工程Ｃ）の化合物の代わりに上記工程Ａで得た
化合物を使用して、標記化合物を得た。計算値（Ｃ28Ｈ
35Ｎ3 Ｏ4 として）ＭＷ＝４７７．６；実験値ｍ／ｅ＝
（ｍ＋１）４７８．７；ＰＭＲ（ＴＭＳからのδ；ＣＤ
Ｃｌ3 ）：８．４（ｄｄ，Ｊ＝８，６Ｈｚ），７．２５
〜７．１（ｍ），７．１〜７．０２（ｍ），５．３５〜
５．２（ｍ），５．２〜５．１（ｍ），４．５７（ｂ
ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．０５（ｂｄ，Ｊ＝１２Ｈ
ｚ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝２０，１２Ｈｚ），３．０
〜２．８（ｍ），２．６９（ｄｔ，Ｊ＝１６，５Ｈ
ｚ），２．０８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．９〜１．５
（ｍ），１．３５（ｂｓ） 工程Ｃ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ
〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イ
ル）カルボニル〕−２−（フェニルメチルオキシカルボ
ニル）エチル〕−２−アミノ−２−メチルプロパンアミ
ド 塩酸塩 実施例６３（工程Ｅ）に記載した方法に従ったが、実施
例６３（工程Ｄ）の化合物の代わりに上記工程Ｂで得た
化合物を使用して、標記化合物を得た。
【０２１９】実施例７１ Ｎ−１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−イ
ンデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カルボ
ニル〕−２−（４′−フェニルメチルオキシフェニル）
エチル〕−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド 塩
酸塩の合成 工程Ａ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ
〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イ
ル）カルボニル〕−２−（４′−フェニルメチルオキシ
フェニル）エチル〕−２−〔〔１，１−ジメチルエチル
オキシ）カルボニル〕アミノ〕−２−メチルプロパンア
ミド 実施例６３（工程Ａ〜Ｃ）に記載した方法に従ったが、
Ｎ−ＢＯＣ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−セリンの代わりにＮ−
ＢＯＣ−Ｏ−フェニル−Ｄ−チロシンを使用して、標記
化合物を得た。計算値（Ｃ38Ｈ47Ｎ3 Ｏ5 として）ＭＷ
＝６２５．８；実験値ｍ／ｅ＝（ｍ＋１）６２６．５ 工程Ｂ：Ｎ−１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ
〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イ
ル）カルボニル〕−２−（４′−フェニルメチルオキシ
フェニル）エチル〕−２−アミノ−２−メチルプロパン
アミド 実施例６３（工程Ｄ）に記載した方法に従ったが、実施
例６３（工程Ｃ）の化合物の代わりに上記工程Ａで得た
化合物を使用して、標記化合物を得た。計算値（Ｃ33Ｈ
39Ｎ3 Ｏ3 として）ＭＷ＝５２５．７；実験値ｍ／ｅ＝
（ｍ＋１）５２６．９；ＰＭＲ（ＴＭＳからのδ；ＣＤ
Ｃｌ3 ）：８．２３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４５〜
７．３（ｍ），７．３〜７．０（ｍ），７．０〜６．８
５（ｍ），５．２〜５．０８（ｍ），５．０２〜５．０
（ｍ），４．９８（ｂｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．７９
（ｂｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．２〜２．６（ｍ），２．
０５〜１．９（ｍ），１．８〜１．６５（ｂｍ），１．
６〜１．４（ｍ），１．３４（ｓ），１．３２（ｓ），
１．２９（ｓ），０．８（ｄｔ，Ｊ＝１３，５Ｈｚ）工
程Ｃ：Ｎ−１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ〔１
Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）
カルボニル〕−２−（４′−フェニルメチルオキシフェ
ニル）エチル〕−２−アミノ−２−メチルプロパンアミ
ド 塩酸塩 実施例６３（工程Ｅ）に記載した方法に従ったが、実施
例６３（工程Ｄ）の化合物の代わりに上記工程Ｂで得た
化合物を使用して、標記化合物を得た。
【０２２０】実施例７２ Ｎ−１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−イ
ンデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カルボ
ニル〕−２−（４′−ヒドロキシフェニル）エチル〕−
２−アミノ−２−メチルプロパンアミド 塩酸塩の合成 工程Ａ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ
〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イ
ル）カルボニル〕−２−（４′−ヒドロキシフェニル）
エチル〕−２−〔〔１，１−ジメチルエチルオキシ）カ
ルボニル〕アミノ〕−２−メチルプロパンアミド Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−
インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カル
ボニル〕−２−（４′−ベンジルオキシフェニル）エチ
ル〕−２−〔〔１，１−ジメチルエチルオキシ）カルボ
ニル〕アミノ〕−２−メチルプロパンアミド（１０４ｍ
ｇ）のＭｅＯＨ（１ｍｌ）溶液を、水素雰囲気下、２０
％のＰｄ（ＯＨ）2 ／炭素（９ｍｇ）とともに１８時間
激しく攪拌した。触媒を除去し、溶媒を蒸発させた後
に、粗製の標記化合物が得られ、これは、その後の反応
に使用するのに充分純粋であった。計算値（Ｃ31Ｈ41Ｎ
3 Ｏ5 として）ＭＷ＝５３５．７；実験値ｍ／ｅ＝（ｍ
＋１）５３６ 工程Ｂ：Ｎ−１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ
〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イ
ル）カルボニル〕−２−（４′−ヒドロキシフェニル）
エチル〕−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド 実施例６３（工程Ｄ）に記載した方法に従ったが、実施
例６３（工程Ｃ）の化合物の代わりに上記工程Ａで得た
化合物を使用して、標記化合物を得た。計算値（Ｃ26Ｈ
33Ｎ3 Ｏ3 として）ＭＷ＝４３５．６；実験値ｍ／ｅ＝
（ｍ＋１）４３６．４；ＰＭＲ（ＴＭＳからのδ；ＣＤ
Ｃｌ3 ）：８．２２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２５〜
７．１５（ｍ），７．１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．０１
（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．７７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
６．７２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），５．１４（ｄｄ，Ｊ＝１
６，１０Ｈｚ），４．５５（ｂｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），
３．９５（ｂｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．１５（ｔ，Ｊ＝
１０Ｈｚ），３．０２〜２．７（ｍ），２．１〜１．９
（ｍ），１．７７（ｄｔ，Ｊ＝１３，５Ｈｚ），１．６
〜１．４５（ｍ），１．３４（ｓ），１．３０（ｓ），
１．２８（ｓ），１．０５（ｄｔ，Ｊ＝１２，４Ｈｚ） 工程Ｃ：Ｎ−１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ
〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イ
ル）カルボニル〕−２−（４′−ヒドロキシフェニル）
エチル〕−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド 塩
酸塩 実施例１（工程Ｅ）に記載した方法に従ったが、実施例
６３（工程Ｄ）の化合物の代わりに上記工程Ｂで得た化
合物を使用して、標記化合物を得た。
【０２２１】実施例７３ Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−
インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カル
ボニル〕−４−フェニルブチル〕−２−アミノ−２−メ
チルプロパンアミド 塩酸塩 工程Ａ：（２Ｒ）−２−アミノ−５−フェニル−ペンタ
ン酸 Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミ
ノ−（２Ｓ，３Ｒ）−（＋）−６−オキソ−２，３−ジ
フェニル−４−モルホリンカルボン酸塩（１．０ｇ，
２．８ミリモル）および臭化シンナミル（２．７８ｇ，
１４ミリモル）に−７８℃で、ナトリウムヘキサメチル
ジシラジド（５．６ｍｌ，１．０Ｍのヘキサン溶液）を
滴下した。反応混合物を３０分攪拌した後、酢酸エチル
（１５０ｍｌ）に注入してブラインで洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで脱水して濾過・濃縮した。粗生成物を最
初に温ヘキサンで、次いでエーテル／ヘキサン混合物
（１：１）で洗浄した。その固体物質が所望の生成物で
あった。この中間体（１．０ｇ，２．１ミリモル）のＣ
Ｈ2 Ｃｌ2 （２ｍｌ）およびＴＦＡ（２ｍｌ）における
溶液を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣
を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に溶解してＣＨＣｌ3 で
抽出した。有機層をブラインで洗浄し、炭酸カリウムに
より脱水して濾過・蒸発させると、アミンがフォーム状
物質として得られ、これを精製することなく使用した。
この物質の約０．６ｇ（１．６２ミリモル）を４０ｍｌ
の（２：１）ＥｔＯＨ／ＴＨＦに溶解し、ＰｄＣｌ2 ／
Ｃを使用して４０ｐｓｉで２４時間水素添加を行った。
触媒をセライトパッドにより濾別し、溶媒を蒸発させる
と、標記化合物が無色の固体として得られた。 1ＨＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）δ７．２（ｍ，５
Ｈ），３．７７（ｔ，１Ｈ），２．６（ｔ，２Ｈ），
１．９（ｍ，４Ｈ） 工程Ｂ：（２Ｒ）−２−〔（１，１−ジメチルエトキ
シ）カルボニル〕アミノ−５−フェニル−ペンタン酸 実施例７７（工程Ｂ）に記載したＢＯＣＯＮ法を使用し
て工程Ａの中間体から合成した。粗生成物を分取ＴＬＣ
（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2 Ｃｌ2 を使用）により精製し
た。 1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ７．２
５（ｍ，５Ｈ），５．１（ｍ，１Ｈ），４．４（ｍ，２
Ｈ），２．６（ｍ，２Ｈ），１．７（ｍ，４Ｈ），１．
４（ｓ，９Ｈ） 工程Ｃ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ
〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イ
ル）カルボニル〕−４−フェニルブチル〕−２−
〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ−
２−メチルプロパンアミド 塩酸塩 工程Ｂの中間体（８５ｍｇ，０．２９ミリモル）のクロ
ロホルム（５ｍｌ）溶液に、（２，３−ジヒドロスピロ
〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕塩酸塩（７
７ｍｇ，０．３５ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン
（０．１５ｍｌ，０．７０ミリモル）、ＨＯＢＴ（５５
ｍｇ，０．４２ミリモル）およびＥＤＣ（８４ｍｇ，
０．４２ミリモル）を添加して、室温で１６時間攪拌し
た。その反応混合物をエーテル（１０ｍｌ）で希釈し、
１０％のクエン酸水溶液（１０ｍｌ）、次いで飽和重炭
酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムにより脱水して濾過・濃縮すると、黄色の油
状物質が得られた。
【０２２２】上記油状物質のジクロロメタン（３ｍｌ）
溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を添加し、室温で
１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、５％の炭酸ナト
リウム水溶液（１０ｍｌ）で塩基性にしてジクロロメタ
ン（３×５ｍｌ）で抽出した。有機層を一緒にして無水
炭酸塩により脱水し、濾過・濃縮すると、物質が褐色の
油状物質として得られた。この物質のクロロホルム（５
ｍｌ）溶液に、２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ
−２−メチル−プロパン酸（８０ｍｇ，０．３５ミリモ
ル）、ＨＯＢＴ（５５ｍｇ，０．４２ミリモル）および
ＥＤＣ（８４ｍｇ，０．４２ミリモル）を添加して、室
温で４時間攪拌した。その反応混合物をエーテル（１０
ｍｌ）で希釈し、１０％のクエン酸水溶液（１０ｍ
ｌ）、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより脱水して濾過・
濃縮すると、黄色の油状物質が得られた。フラッシュク
ロマトグラフィー（１０ｇのＳｉＯ2 ；ＣＨ2 Ｃｌ2 −
アセトン（９８：２））にかけると、７９ｍｇの物質が
無色の油状物として得られた。 1ＨＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ７．２４〜７．００（ｍ，９Ｈ），
６．９８（ｍ，１Ｈ），５．００（ｂｓ，１Ｈ），４．
９５〜４．９０（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｂｄ，１
Ｈ），３．９０〜３．７２（ｍ，１Ｈ），３．２０〜
３．００（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｔ，２Ｈ），２．８
５〜２．５５（ｍ，４Ｈ），２．１０（ｔ，２Ｈ），
１．９０〜１．６５（ｍ，６Ｈ），１．５２（ｓ，２
Ｈ），１．５０（ｓ，２Ｈ），１．４９（ｓ，１Ｈ），
１．４８（ｓ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）工程Ｄ：
Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−
インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カル
ボニル〕−４−フェニルブチル〕−２−アミノ−２−メ
チルプロパンアミド 塩酸塩 工程Ｃで得た中間体（７９ｍｇ）のジオキサン（４ｍ
ｌ）溶液に４Ｍの塩酸／ジオキサン（１．０ｍｌ）を添
加し、室温で１時間攪拌した。反応混合物を蒸発乾固す
ると、６４ｍｇの標記化合物が白色固体として得られ
た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．３
０〜７．１０（ｍ，９Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），
４．８８（ｄｄｄ，１Ｈ），４．５０〜４．４０（ｍ，
１Ｈ），３．６８〜３．６０（ｂｄ，１Ｈ），３．５２
〜３．４５（ｂｄ，１Ｈ），３．３０〜３．１０（ｍ，
１Ｈ），２．９０（ｔ，２Ｈ），２．８５〜２．７５
（ｍ，４Ｈ），２．２０〜２．００（ｍ，４Ｈ），１．
８５（ｄｔ，１Ｈ），１．７０（ｄｔ，１Ｈ），１．６
５（ｓ，４Ｈ），１．６１（ｓ，１Ｈ），１．５５（ｄ
ｔ，１Ｈ），１．４８（ｄｔ，１Ｈ） 実施例７４ Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロ−３−オキソ−
スピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−
１′−イル）カルボニル〕−４−フェニルブチル〕−２
−アミノ−２−メチルプロパンアミド 塩酸塩 工程Ａ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロ−３−
オキソ−スピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジ
ン〕−１′−イル）カルボニル〕−４−フェニルブチ
ル〕−２−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル〕アミノ−２−メチルプロパンアミド 実施例７３（工程Ｃ）に記載の方法を使用したが、２，
３−ジヒドロ−スピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピ
ペリジン〕の代わりにスピロ〔１Ｈ−インデン−１，
４′−ピペリジン〕−３（２Ｈ）−オンを使用して標記
化合物を合成した。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２００Ｍ
Ｈｚ）δ７．７５（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｔ，１
Ｈ），７．５５（ｔ，１Ｈ），７．４０（ｄｔ，１
Ｈ），７．３０〜７．０５（ｍ，５Ｈ），５．００（ｂ
ｓ，１Ｈ），４．９８〜４．９０（ｍ，１Ｈ），４．７
０（ｂｄ，１Ｈ），３．９３（ｂｔ，１Ｈ），３．２０
〜２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７８〜２．６０（ｍ，２
Ｈ），２．６０（ｓ，２Ｈ），１．９０〜１．５５
（ｍ，７Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，
３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ） 工程Ｂ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロ−３−
オキソ−スピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジ
ン〕−１′−イル）カルボニル〕−４−フェニルブチ
ル〕−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド トリフ
ルオロ酢酸塩０ 工程Ａで得た生成物のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に
トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を添加し、室温で１時間攪
拌した。反応混合物を減圧下で濃縮すると、標記化合物
が無色固体として得られた。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，
２００ＭＨｚ）δ７．７８（ｄ，１Ｈ），７．６４
（ｔ，１Ｈ），７．５９（ｔ，１Ｈ），７．３８（ｄ
ｔ，１Ｈ），７．３０〜７．０５（ｍ，５Ｈ），４．９
８〜４．９０（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｂｄ，１Ｈ），
３．９３（ｂｔ，１Ｈ），３．２０〜２．９０（ｍ，１
Ｈ），２．７８〜２．６０（ｍ，２Ｈ），２．６０
（ｓ，２Ｈ），１．９０〜１．５５（ｍ，７Ｈ），１．
５３（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ） 実施例７５ Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロ−３（ＲＳ）−
ヒドロキシスピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリ
ジン〕−１′−イル）カルボニル〕−４−フェニルブチ
ル〕−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロ−３−オキソ−
スピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−
１′−イル）カルボニル〕−４−フェニルブチル〕−２
−アミノ−２−メチルプロパンアミド トリフルオロ酢
酸塩（実施例７４に記載したように合成）（７４ｍｇ）
のメタノール（１０ｍｌ）溶液に、０℃で、水素化ホウ
素ナトリウム（３７ｍｇ）を添加して１時間攪拌した。
反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍｌ）に注入
し、クロロホルム（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機抽
出物を一緒にしてブライン（５ｍｌ）で洗浄し、無水炭
酸カリウムで脱水して濾過・濃縮すると、無色のフォー
ム状物質が得られた。この物質はジアステレオマー混合
物である。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，４００ＭＨｚ）δ
８．２５（ｄｄ，１Ｈ），７．４０（ｂｔ，１Ｈ），
７．３２〜７．２０（ｍ，５Ｈ），７．１８〜７．１０
（ｍ，３Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），５．２３（ｄ
ｔ，１Ｈ），４．９３〜４．８２（ｍ，１Ｈ），４．５
５（ｂｔ，１Ｈ），３．８０（ｂｔ，１Ｈ），３．２０
〜３．１０（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｄｔ，１Ｈ），
３．７０〜３．６２（ｍ，１Ｈ），３．６２〜３．５５
（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄｄｄ，１Ｈ），１．９５〜
１．５０（ｍ，６Ｈ），１．４５（ｂｄ，１Ｈ），１．
３５（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ） 実施例７６ Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロ−スピロ〔１Ｈ
−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カ
ルボニル〕−２−（１−メチル−インドール−３−イ
ル）〕−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド 塩酸
塩
【化２３】 工程Ａ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロ−スピ
ロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−
イル）カルボニル〕−２−（１−メチル−インドール−
３−イル）〕−２−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カ
ルボニル〕アミノ−２−メチルプロパンアミド 塩酸塩 （２ＲＳ）−ＮｔＢＯＣ−１−メチルトリプトファン
（０．５０６ｇ，１．６０ミリモル）のクロロホルム
（１５ｍｌ）溶液に２，３−ジヒドロ−スピロ〔１Ｈ−
インデン−１，４′−ピペリジン〕塩酸塩（０．３５
ｇ，１．５８ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン（１．
３０ｍｌ，３．２０ミリモル）、ＨＯＢＴ（０．２４１
ｇ，１．５８ミリモル）およびＥＤＣ（０．４８ｇ，
２．４０ミリモル）を添加し、室温で１６時間攪拌し
た。その反応混合物をエーテル（１５ｍｌ）で希釈し、
１０％のクエン酸水溶液（１５ｍｌ）、次いで飽和重炭
酸ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムにより脱水して濾過・濃縮すると、粗物質が
淡黄色の油状物質として得られ、これを精製することな
く使用した。この物質のメタノール（５ｍｌ）溶液に濃
ＨＣｌ（５ｍｌ）を添加し、室温で２時間攪拌した。そ
の反応混合物を濃縮してトルエン（２×１０ｍｌ）と共
沸させた。この残渣を、精製することなく使用した。
【０２２３】上記ＨＣｌ塩（０．２３ｇ，０．５８ミリ
モル）のＣＨＣｌ3 （１０ｍｌ）溶液に、Ｎ−ｔＢＯＣ
−α−メチルアラニン（０．１６ｇ，０．６９ミリモ
ル）、トリエチルアミン（９７μｌ）、ＨＯＢＴ（８９
ｍｇ，０．５８ミリモル）およびＥＤＣ（０．１４ｇ，
０．６９ミリモル）を添加して、室温で１６時間攪拌し
た。その反応混合物をエーテル（１５ｍｌ）で希釈し、
１０％のクエン酸水溶液（１５ｍｌ）、次いで飽和重炭
酸ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムにより脱水して濾過・濃縮すると、粗物質が
淡黄色の油状物として得られた。フラッシュクロマトグ
ラフィー（１０ｇのＳｉＯ2 ；ヘキサン−酢酸エチル
（１：１））にかけると、０．１９３ｇの所望の物質が
無色油状物として得られた。この物質のメタノール
（３．０ｍｌ）溶液に１０％のＰｄ／Ｃ（０．１０ｇ）
を添加して、Ｈ2 バルーンにより一夜水素添加を行っ
た。触媒をセライトパッドにより濾別し、濾液を濃縮し
て０．１７６ｇの化合物をピンク色の固体として得た。
この化合物は、コンフォーマーの３：２混合物として存
在する。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，４００ＭＨｚ）δ
８．３０（ｔ，１Ｈ），７．７５（ｄ，２／３Ｈ），
７．６０（ｄ，１／３Ｈ），７．３０〜６．９０（ｍ，
７Ｈ），６．６０（ｂｄ，１Ｈ），５．３０〜５．１０
（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｄ，１Ｈ），５．００（ｂ
ｓ，１Ｈ），３．７３（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｓ，２
Ｈ），３．７０〜３．５５（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｂ
ｔ，２Ｈ），２．９０（ｔ，２／３Ｈ），２．８９〜
２．７８（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｔ，１Ｈ），２．５
０（ｔ，１／３Ｈ），１．８０〜２．００（ｍ，２
Ｈ），１．７０〜１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３７
（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，
９Ｈ），１．１８（ｄｔ，２／３Ｈ），０．９５（ｄ，
１／３Ｈ），０．３４（ｄｔ，１／３Ｈ） 工程Ｂ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロ−スピ
ロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−
イル）カルボニル〕−２−（１−メチル−インドール−
３−イル）〕−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド
塩酸塩 工程Ａで得た中間体（０．１７６ｇ）のジクロロメタン
（２ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２．０ｍｌ）を
添加し、室温で１時間攪拌した。残渣を１０％の炭酸ナ
トリウム水溶液（５ｍｌ）で塩基性にしてクロロホルム
（３×５ｍｌ）で抽出した。有機層を一緒にしてブライ
ン（１０ｍｌ）で洗浄し、炭酸カリウムにより脱水して
濾過・濃縮すると、濃厚な油状物が得られた。この化合
物は、コンフォーマーの３：２混合物として存在する。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，４００ＭＨｚ）δ８．３０
（ｔ，１Ｈ），７．７５（ｄ，２／３Ｈ），７．６０
（ｄ，１／３Ｈ），７．３０〜６．９０（ｍ，７Ｈ），
６．６０（ｂｄ，１Ｈ），５．３０〜５．１０（ｍ，１
Ｈ），４．４５（ｄ，１Ｈ），５．００（ｂｓ，１
Ｈ），３．７３（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），
３．７０〜３．５５（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｂｔ，２
Ｈ），２．９０（ｔ，２／３Ｈ），２．８９〜２．７８
（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｔ，１Ｈ），２．５０（ｔ，
１／３Ｈ），１．８０〜２．００（ｍ，２Ｈ），１．７
０〜１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），
１．３５（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ），１．１
８（ｄｔ，２／３Ｈ），０．９５（ｄ，１／３Ｈ），
０．３４（ｄｔ，１／３Ｈ） 実施例７７ Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロ〔１Ｈ−インデ
ン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カルボニ
ル〕−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル〕−２
−アミノ−２−メチルプロパンアミド 塩酸塩 工程Ａ：（２Ｒ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−
２−アミノ−ブタン酸臭化水素酸塩 ３０％のＨＢｒ／酢酸（５ｍｌ）における（２Ｒ）−２
−〔（メトキシカルボニル）アミノ〕−４−（４−メト
キシフェニル）−ブタン酸（５．０ｇ，１８．７ミリモ
ル）の溶液を６０℃で一夜加熱した。反応混合物を室温
に冷却し、溶媒を減圧除去すると標記化合物が橙色の固
体として得られた。 1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3
ＯＤ）δ７．１（ｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，２Ｈ），６．
７（ｄ，Ｊ＝８．４９Ｈｚ，２Ｈ），４．０（ｍ，１
Ｈ），２．７（ｍ，２Ｈ），２．１（ｍ，２Ｈ） 工程Ｂ：（２Ｒ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−
２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノブタン酸 （２Ｒ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アミ
ノ−ブタン酸 臭化水素酸塩（５．０ｇ，１８．１８ミ
リモル）およびトリエチルアミン（５．２５ｍｌ，２当
量）のジオキサン（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）に
おける溶液を０℃で攪拌し、これに、２−（ｔ−ブトキ
シカルボニルオキシイミノ）−２−フェニルアセトニト
リル（ＢＯＣＯＮ）（４．９ｇ）のジオキサン（１０ｍ
ｌ）溶液を添加した。その反応混合物を室温まで温めて
５時間攪拌すると、均一になった。反応混合物を酢酸エ
チル（ＥｔＯＡｃ）で希釈し、有機層を分離した。水層
をクエン酸（２０％）で酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出し
た。有機層を一緒にしてブラインで洗浄し、硫酸マグネ
シウムで脱水して濾過・蒸発させると、所望の物質が得
られた。 1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ
７．０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７（ｄ，Ｊ
＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．１（ｄ，Ｊ＝８．１４Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），２．６（ｔ，２
Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ），１．５（ｓ，９Ｈ） 工程Ｃ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロ−スピ
ロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−
イル）カルボニル〕−３−（４−ヒドロキシフェニル）
プロピル〕−２−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カル
ボニル〕アミノ−２−メチルプロパンアミド （２Ｒ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（ｔ
−ブトキシカルボニル）アミノ−ブタン酸（１ｇ，３．
３ミリモル）、２，３−ジヒドロ−スピロ〔１Ｈ−イン
デン−１，４′−ピペリジン〕塩酸塩（０．７５ｇ）、
Ｎ−メチルモルホリン（０．７６ｍｌ）およびＨＯＢＴ
（０．５ｇ）のＣＨＣｌ3 （２０ｍｌ）溶液にＥＤＣ
（０．９７ｇ）を添加し、室温で攪拌した。その反応混
合物を氷水に注入し、クロロホルムで抽出した。有機層
をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水して濾過
・蒸発させた。この物質をシリカゲル上で１０％のメタ
ノール／クロロホルムを使用して精製した。上記化合物
のＭｅＯＨ（１．０ｍｌ）溶液に、室温で濃塩酸（０．
５ｍｌ）を添加し、窒素雰囲気下で攪拌した。反応混合
物を１．５時間攪拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させる
と、物質が黄色固体として得られた。この物質（０．１
ｇ，０．２９ミリモル）、２−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）アミノ−２−メチル−プロパン酸（０．０７２ｇ，
１．２当量）およびＨＯＢＴ（０．０４８ｇ，１．２当
量）のＣＨＣｌ3 （２ｍｌ）溶液に、ＥＤＣ（０．０８
ｇ，１．５当量）を添加し、一夜攪拌した。その反応混
合物を重炭酸ナトリウム水溶液に注入し、ＣＨＣｌ3 で
抽出してブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し
て濾過・蒸発させた。この粗生成物をシリカゲル上で５
％のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3 を使用して精製すると標記化
合物が得られた。 1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
3 ）δ７．２（ｍ，６Ｈ），６．８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ，２Ｈ），５．０（ｍ，１Ｈ），４．５（ｍ，１
Ｈ），３．５（ｍ，２Ｈ），２．９（ｔ，２Ｈ），２．
８（ｍ，４Ｈ），２．２（ｔ，２Ｈ），２．０（ｍ，２
Ｈ），１．８（ｍ，４Ｈ），１．６（ｓ，６Ｈ），１．
４（ｓ，９Ｈ）工程Ｄ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−
ジヒドロ−スピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリ
ジン〕−１′−イル）カルボニル〕−３−（４−ヒドロ
キシフェニル）プロピル〕−２−アミノ−２−メチルプ
ロパンアミド 工程Ｃで得た中間体のＭｅＯＨ（１ｍｌ）および濃ＨＣ
ｌ（０．５ｍｌ）における溶液を、窒素雰囲気下、室温
で１時間攪拌した。その反応混合物を蒸発させると標記
化合物が得られた。 1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3
ＯＤ）δ７．２（ｍ，６Ｈ），６．８（ｄ，Ｊ＝８．４
Ｈｚ，２Ｈ），４．５（ｍ，１Ｈ），３．５（ｍ，２
Ｈ），２．９（ｔ，２Ｈ），２．８（ｍ，４Ｈ），２．
２（ｔ，２Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ），１．８（ｍ，４
Ｈ），１．６（ｓ，６Ｈ） 実施例７８ Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロ−スピロ〔１Ｈ
−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カ
ルボニル〕−３−（４−メトキシフェニル）プロピル〕
−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド 工程Ａ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロ−スピ
ロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−
イル）カルボニル〕−３−（４−メトキシフェニル）プ
ロピル〕−２−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル〕アミノ−２−メチルプロパンアミド （２Ｒ）−２−〔（メトキシカルボニル）アミノ〕−４
−（４−メトキシフェニル）−ブタン酸（２ｇ，０．７
５ミリモル）、２，３−ジヒドロ−スピロ〔１Ｈ−イン
デン−１，４′−ピペリジン〕塩酸塩（０．１６ｇ，
０．７５ミリモル）、ＨＯＢＴ（０．１２ｇ，０．８９
ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン（０．１６ｍ
ｌ，１．５ミリモル）のクロロホルム溶液にＥＤＣ
（０．２１ｇ，１．５当量）を添加し、室温で攪拌し
た。仕上げ処理および単離は、実施例７７（工程Ｃ）と
同様である。この粗生成物の３０％ＨＢｒ／酢酸（５ｍ
ｌ）における溶液を６０℃で３０分加熱した。反応混合
物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去すると、標記化
合物が橙色の固体として得られた。この物質のクロロホ
ルム溶液を２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２
−メチル−プロパン酸、Ｎ−メチルモルホリン、ＨＯＢ
Ｔ（０．０４８ｇ）およびＥＤＣ（０．０８ｇ，１．５
当量）で処理して一夜攪拌した。反応混合物を重炭酸ナ
トリウム水溶液に注入し、ＣＨＣｌ3 で抽出してブライ
ンで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水して濾過・蒸発さ
せた。この粗生成物をシリカゲル上で５％のＭｅＯＨ／
ＣＨＣｌ3 を使用して精製すると標記化合物が得られ
た。 1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．２
（ｍ，６Ｈ），６．８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），
５．０（ｍ，１Ｈ），４．５（ｍ，１Ｈ），３．７
（ｓ，３Ｈ），３．５（ｍ，２Ｈ），２．９（ｔ，２
Ｈ），２．８（ｍ，４Ｈ），２．２（ｔ，２Ｈ），２．
０（ｍ，２Ｈ），１．８（ｍ，４Ｈ），１．６（ｓ，６
Ｈ），１．４（ｓ，９Ｈ） 工程Ｂ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロ−スピ
ロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−
イル）カルボニル〕−３−（４−メトキシフェニル）プ
ロピル〕−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド 塩
酸塩 工程Ａで得た中間体から、実施例７７（工程Ｄ）に記載
したように合成した。分取ＴＬＣ（５％のＭｅＯＨ／Ｃ
ＨＣｌ3 を使用）により精製した。 1ＨＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ７．２（ｍ，６Ｈ），６．８
（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５（ｍ，１Ｈ），
３．７（ｓ，３Ｈ），３．５（ｍ，２Ｈ），２．９
（ｔ，２Ｈ），２．８（ｍ，４Ｈ），２．２（ｔ，２
Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ），１．８（ｍ，４Ｈ），１．
６（ｓ，６Ｈ） 実施例７９ Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロ−スピロ〔１Ｈ
−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カ
ルボニル〕−３−フェニルプロピル〕−２−アミノ−２
−メチルプロパンアミド 塩酸塩 工程Ａ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロ−スピ
ロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−
イル）カルボニル〕−３−フェニルプロピル〕−２−
〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ−
２−メチルプロパンアミド （２Ｒ）−２−〔（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕
−４−フェニル−ブタン酸（０．１ｇ，０．３７ミリモ
ル）、２，３−ジヒドロ−スピロ〔１Ｈ−インデン−
１，４′−ピペリジン〕塩酸塩（０．１０ｇ，０．４５
ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン（０．１ｍｌ，２当
量）およびＨＯＢＴ（１当量）のクロロホルム（３ｍ
ｌ）溶液にＥＤＣ（０．１４ｇ，０．７３ミリモル）を
添加し、室温で一夜攪拌した。仕上げ処理および単離
は、実施例７７（工程Ｃ）と同様である。その粗生成物
をシリカゲル上で２０％の酢酸エチル／ヘキサンを使用
して精製した。この物質（０．２５ｇ，０．５６ミリモ
ル）を、触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃおよび水素バルーンを
使用して、室温で一夜、エチルアルコール中で水素添加
した。触媒を濾別し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を蒸発
させると、還元された物質が得られた。この物質の保護
基の脱離を、実施例７７（工程Ｃ）に記載したように行
った。この中間体を、実施例７７（工程Ｃ）で説明した
ように、２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２−
メチル−プロパン酸と結合させた。残渣をシリカゲル上
で５％のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3 を使用して精製すること
により標記化合物を得た。 1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ3 ）δ７．２（ｍ，９Ｈ），５．０（ｍ，１
Ｈ），４．５（ｍ，１Ｈ），３．５（ｍ，２Ｈ），２．
９（ｔ，２Ｈ），２．８（ｍ，４Ｈ），２．２（ｔ，２
Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ），１．８（ｍ，４Ｈ），１．
６（ｓ，６Ｈ），１．４（ｓ，９Ｈ） 工程Ｂ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロ−スピ
ロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−
イル）カルボニル〕−３−フェニルプロピル〕−２−ア
ミノ−２−メチル−プロパンアミド 塩酸塩 標記化合物を、工程Ａで得た中間体から、実施例７７
（工程Ｄ）に記載したように合成した。 1ＨＮＭＲ（４
００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）δ７．２（ｍ，９Ｈ），４．
５（ｍ，１Ｈ），３．５（ｍ，２Ｈ），２．９（ｔ，２
Ｈ），２．８（ｍ，４Ｈ），２．２（ｍ，４Ｈ），１．
６（ｍ，４Ｈ），１．４（ｓ，６Ｈ） 実施例８０ １′−〔２−〔（２−アミノ−２−メチル−１−オキソ
プロピル）アミノ〕−１−オキソ−３−（フェニルメト
キシ）プロピル〕スピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−
ピペリジン〕−３−カルボン酸メチルエステル 塩酸塩 工程Ａ：３−〔〔トリフルオロメチル）スルホニル〕オ
キシ〕スピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジ
ン〕−１′−カルボン酸−１，１−ジメチルエチルエス
テル 実施例４（工程Ａ）で得た中間体（４２０ｍｇ，１．４
６ミリモル）のＴＨＦ（３．２ｍｌ）溶液に、０℃で、
ビス（トリメチルシリル）アミドカリウム塩（０．５Ｍ
のヘキサン溶液，３．２ｍｌ，１．６０ミリモル）を添
加した。その反応混合物を１時間攪拌した後、５７１ｍ
ｇ（１．６０ミリモル）のＮ−フェニルトリフルオロメ
タンスルホンアミドを添加した。４時間後、反応を水で
停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウ
ムで脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝３：１）により
精製すると、４８３ｍｇ（１．１５ミリモル）の標記化
合物が白色固体として得られた。 1ＨＮＭＲ（２００Ｍ
Ｈｚ，ＣＤＣｌ3 ）：７．６５〜７．１４（ｍ，４
Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），４．３０〜４．１５
（ｍ，２Ｈ），３．２４〜２．９６（ｍ，２Ｈ），２．
０６（ｄｔ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．４９
〜１．３８（ｍ，２Ｈ） 工程Ｂ：スピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジ
ン〕−３，１′−ジカルボン酸−１′−（１，１−ジメ
チルエチル）−３−メチルエステル 工程Ａで得た中間体（４３４ｍｇ，１．０ミリモル）、
トリエチルアミン（０．２８ｍｌ，２．０ミリモル）、
トリフェニルホスフィン（１６ｍｇ，０．０６ミリモ
ル）および酢酸パラジウム（６．０ｍｇ，０．０３ミリ
モル）のメタノール（１．８ｍｌ）およびＤＭＦ（４．
０ｍｌ）における溶液を一酸化炭素で５分間パージした
後、一酸化炭素雰囲気下で５時間攪拌した。その反応混
合物を水で希釈し、酢酸エチルで繰り返し抽出した。酢
酸エチル層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。クロ
マトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝
６：１）により精製すると、１８７ｍｇ（０．５４ミリ
モル）の標記化合物が無色の油状物として得られた。 1
ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：７．９９〜
７．９４（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．３
４〜７．２６（ｍ，３Ｈ），４．２４〜４．１８（ｍ，
２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｄｔ，２
Ｈ），２．０３（ｄｔ，２Ｈ），１．５１（ｓ，９
Ｈ），１．４６〜１．２５（ｍ，２Ｈ） 工程Ｃ：２（Ｒ）−〔〔２−〔１，１−ジメチルエトキ
シ）カルボニル〕アミノ〕−２，２−ジメチル−１−オ
キソエチル〕アミノ−２−（フェニルメトキシ）エチ
ル）−１−プロパン酸 アリルエステル 標記化合物を、実施例４（工程Ｃ）に記載した方法に従
って、市販のＢＯＣ−Ｏ−ＢＥＮ−Ｄ−セリンとアリル
アルコールとを反応させ、ＴＦＡ処理して、Ｂｏｃ−α
−メチルアラニンと結合させることにより合成した。
【０２２４】工程Ｄ：２（Ｒ）−〔〔２−〔１，１−ジ
メチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−２，２−ジメ
チル−１−オキソエチル〕アミノ−２−（フェニルメチ
ルオキシ）エチル）−１−プロパン酸 工程Ａで得た粗中間体（６．７ｇ，１５．９ミリモ
ル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（１．８ｇ，０．１当量）およびトリフェニルホスフ
ィン（１．２５ｇ，０．３当量）の溶液を攪拌し、これ
に、２−エチルヘキサン酸カリウム溶液（３５ｍｌ，
０．５ＭのＥｔＯＡｃ溶液）を添加した。その反応混合
物を窒素雰囲気下、室温で１時間攪拌した後、エーテル
（１００ｍｌ）で希釈し、氷水に注入した。有機層を分
離し、水性画分をクエン酸（２０％）で酸性にした後、
ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物をブラインで
洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水して濾過・蒸発させる
と、標記化合物が固体として得られた。 1ＨＮＭＲ（４
００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）δ７．３（ｓ，５Ｈ），４．
７（ｍ，１Ｈ），４．５（ｓ，２Ｈ），４．０（ｍ，１
Ｈ），３．６（ｍ，１Ｈ），１．４（ｄ，６Ｈ），１．
３（ｓ，９Ｈ） 工程Ｅ：１′−〔２−〔〔（１，１−ジメチルエチルオ
キシカルボニル）−２−アミノ−２−メチル−１−オキ
ソプロピル）アミノ〕−１−オキソ−３−（フェニルメ
トキシ）プロピル〕スピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′
−ピペリジン〕−３−カルボン酸メチルエステル 標記化合物（８８ｍｇ，０．１３２ミリモル）を、実施
例１（工程Ｂ）に記載の方法に従って、工程Ｂで得た中
間体（１８０ｍｇ，０．５２４ミリモル）および工程Ｄ
で得た中間体（２１２ｍｇ，０．５７６ミリモル）から
合成した。
【０２２５】工程Ｆ：１′−〔２−〔（２−アミノ−２
−メチル−１−オキソプロピル）アミノ〕−１−オキソ
−３−（フェニルメトキシ）プロピル〕スピロ〔１Ｈ−
インデン−１，４′−ピペリジン〕−３−カルボン酸メ
チルエステル 塩酸塩 標記化合物（８８ｍｇ，０．１３２ミリモル）を、実施
例１（工程Ｃ）に記載の方法に従って、工程Ｅで得た中
間体（１１７ｍｇ，０．１９３ミリモル）から合成し
た。 1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ，コンフォ
ーマーの１：１混合物）：７．９２〜７．８４（ｍ，１
Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．４０〜７．１８
（ｍ，７ １／２Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），５．２
２〜５．１５（ｍ，１Ｈ），４．６１〜４．５２（ｍ，
３Ｈ），４．１８（ｄ，１Ｈ），３．９０＋３．８８
（Ｓ，全３Ｈ），３．８１〜３．７３（ｍ，２Ｈ），
３．５５〜３．４２（ｍ，１Ｈ），３．１５〜３．０８
（ｍ，１Ｈ），２．２０〜２．０６（ｍ，１／２Ｈ），
２．０３〜１．９２（ｍ，１ １／２Ｈ），１．５７＋
１．５４＋１．５３＋１．５２（ｓ，全６Ｈ），１．３
８〜１．２７（ｍ，２Ｈ） 実施例８１ １′−〔２−〔（２−アミノ−２−メチル−１−オキサ
プロピル）アミノ〕−１−オキソ−３−（フェニルメト
キシプロピル〕スピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピ
ペリジン〕−３−カルボン酸 塩酸塩 実施例８０（工程Ｆ）で得た化合物のメタノール溶液
に、１Ｎの水酸化カリウム（０．０５４ｍｌ）を添加し
た。室温で１２時間攪拌した後、ＴＬＣ分析を行うと、
まだ出発物質が存在していたので、５０％の水酸化カリ
ウムを０．０２５ｍｌ添加した。１時間後のＴＬＣ分析
は、出発物質が反応したことを示した。その反応混合物
を１ＮのＨＣｌで酸性にして濃縮した。残渣をメタノー
ルに懸濁し、綿プラグにより濾過した。ＭＰＬＣ（Seph
adex ＬＨ−２０，メタノール）により精製すると、１
５．８ｍｇ（０．０３２ミリモル）の標記化合物が得ら
れた。 1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ，コンフ
ォーマーの１：１混合物）：７．９２〜７．９０（ｍ，
１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．４０〜７．１２
（ｍ，７ １／２Ｈ），６．９８（ｄ，１／２Ｈ），
５．２２〜５．１６（ｍ，１Ｈ），４．６０〜４．５１
（ｍ，３Ｈ），４．１６〜４．１２（ｍ，１Ｈ），３．
８３〜３．７３（ｍ，２Ｈ），３．４９〜３．３３
（ｍ，１Ｈ），３．１５〜３．０９（ｍ，１Ｈ），２．
１７〜２．１４（ｍ，１／２Ｈ），２．０１〜１．９０
（ｍ，１ １／２Ｈ），１．６１＋１．５７＋１．５５
（ｓ，全６Ｈ），１．３７〜１．２８（ｍ，２Ｈ） 実施例８２ Ｎ−〔１（Ｒ）−〔〔３−（ヒドロキシメチル）−２，
３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペ
リジン〕−１′−イル〕カルボニル〕−２−（フェニル
メトキシ）エチル〕−２−アミノ−２−メチルプロパン
アミド 塩酸塩 工程Ａ：１′−〔２−〔〔（１，１−ジメチルエチルオ
キシカルボニル）−２−アミノ−２−メチル−１−オキ
ソプロピル）アミノ〕−１−オキソ−３−（フェニルメ
トキシ）プロピル〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−
インデン−１，４′−ピペリジン〕−３−カルボン酸メ
チルエステル テルル（５２．６ｍｇ，０．４１２ミリモル）のエタノ
ール（２．０ｍｌ）懸濁物に、水素化ホウ素ナトリウム
（３６．６ｍｇ，０．９９ミリモル）を添加し、その混
合物を１０分還流した。実施例７９（工程Ｅ）で得た化
合物（１００ｍｇ，０．１６５ミリモル）のメタノール
（１．０ｍｌ）溶液を室温で、カニューレによりその反
応混合物に入れた。次いで、反応混合物を一夜攪拌し、
濾過・濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、１ＮのＫ
ＯＨを添加した。次いで、水層を酢酸エチル（３×１ｖ
ｏｌ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水
し、濾過・濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲル、塩化メチレン／酢酸エチル＝２：１）に
かけると、標記化合物（９１ｍｇ，０．１５ミリモル）
が透明なガラス状物として得られた。
【０２２６】工程Ｂ：Ｎ−〔（Ｒ）−〔〔３−（ヒドロ
キシメチル）−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデ
ン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル〕カルボニ
ル〕−２−（フェニルメトキシ）エチル〕−２−
〔〔（１，１−ジメチルエトキシカルボニル〕アミノ−
２−メチルプロパンアミド 工程Ａで得た中間体の一部（４２．１ｍｇ，０．０６９
ミリモル）を塩化メチレンに溶解し、−１０℃に冷却し
た。ＤＩＢＡＬＨ（０．１７２ｍｌ，０．１７２ミリモ
ル）を添加し、反応混合物を、出発物質が消費されるま
で攪拌した。反応を３滴の水で停止した後、スパーテル
１杯のＫＦ／アルミナを添加した。混合物を３時間攪拌
し、濾過した後、ストリップした。残渣をフラッシュク
ロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン／アセト
ン＝４：１）にかけると、標記化合物（２２．６ｍｇ，
０．０３９ミリモル）が得られた。
【０２２７】工程Ｃ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔〔３−（ヒド
ロキシメチル）−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−イン
デン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル〕カルボニ
ル〕−２−（フェニルメトキシ）エチル〕−２−アミノ
−２−メチルプロパンアミドトリフルオロアセタミド 工程Ｂで得た中間体（１２．１ｍｇ，０．２１ミリモ
ル）の塩化メチレンとＴＦＡとの１：１混合物における
溶液を室温で３時間攪拌した。その溶液を濃縮し、残渣
をトルエンと共沸させた。ＭＰＬＣ（ＬＨ２０カラム、
メタノール）にかけると、標記化合物（４．８ｍｇ，
０．００８ミリモル）が得られた。 1ＨＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ，ジアステレオマーの１：１混合物
およびコンフォーマーの１：１混合物）：７．４０〜
７．０９（ｍ，８．５Ｈ），６．８７〜６．６８（ｍ，
０．５Ｈ），５．２０〜５．１４（ｍ，１Ｈ），４．６
２〜４．４５（ｍ，３Ｈ），４．０９〜３．９５（ｍ，
１Ｈ），３．８８〜３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７８〜
３．６１（ｍ，３Ｈ），２．９５〜２．８６（ｍ，１
Ｈ），２．４８〜２．３９（ｍ，１Ｈ），２．１３〜
２．０９（ｍ，０．５Ｈ），１．９５〜１．７１（ｍ，
２．５Ｈ），１．５９〜１．４８（ｍ，８Ｈ） 実施例８３Ａ Ｎ−〔〔１（Ｒ）−〔〔３−〔（ジメチルアミノ）カル
ボニル〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−
１，４′−ピペリジン〕−１′−イル〕カルボニル〕−
２−（フェニルメトキシ）エチル〕−２−アミノ−２−
メチルプロパンアミド 塩酸塩 工程Ａ：１′−〔２−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ
カルボニル）−２−アミノ−メチル−１−オキソプロピ
ルアミノ〕−１−オキソ−３−（フェニルメトキシ）プ
ロピル〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−
１，４′−ピペリジン〕−３−カルボン酸 実施例８２Ａ（工程Ａ）で得た中間体の一部（３１２ｍ
ｇ，０．５０２ミリモル）をメタノール（３．０ｍｌ）
／Ｈ2 Ｏ（１．０ｍｌ）に溶解し、水酸化リチウム（１
４．４ｍｇ，０．６０２ミリモル）を添加して、その溶
液を一夜攪拌した。その溶液を濃縮乾固して、残渣を酢
酸エチル／１ＮＨＣｌに溶解した。酢酸エチルで抽出し
た後、脱水濃縮乾固すると、標記化合物（２８９ｍｇ，
０．４７ミリモル）が得られた。
【０２２８】工程Ｂ：Ｎ−〔〔１（Ｒ）−〔〔３−
〔（ジメチルアミノ）カルボニル〕−２，３−ジヒドロ
スピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−
１′−イル〕カルボニル〕−２−（フェニルメトキシ）
エチル〕−２−〔〔（２，２−ジメチルエトキシカルボ
ニル〕アミノ〕−２−メチルプロパンアミド 工程Ａで得た中間体（１７．５ｍｇ，０．０２８ミリモ
ル）を、実施例１に記載した方法に従って、ＥＤＣ
（８．２ｍｇ，０．０４３ミリモル）、ＨＯＢＴ（５．
８ｍｇ，０．０４３ミリモル）、ＮＭＭ（４．５ｍＭ，
０．０４３ミリモル）およびジメチルアミン塩酸塩
（３．４ｍｇ，０．０４３ミリモル）と反応させた。フ
ラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレ
ン／アセトン＝２：１）にかけると、標記化合物（１
５．２ｍｇ，０．０２３ミリモル）が得られた。
【０２２９】工程Ｃ：Ｎ−〔〔１（Ｒ）−〔〔３−
〔（ジメチルアミノ）カルボニル〕−２，３−ジヒドロ
スピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−
１′−イル〕カルボニル〕−２−（フェニルメトキシ）
エチル〕−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド 塩
酸塩 工程Ｂで得た中間体をメタノール、濃ＨＣｌおよび水の
混合物中で攪拌した。その溶液を濃縮してトルエンと共
沸させ、最後に真空下で脱水すると、標記化合物（１
２．１ｍｇ，０．０２１ミリモル）が得られた。
【０２３０】実施例８３Ｂ １′−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−
２，３−ジヒドロスピロ（１Ｈ−インデン−１，４′−
ピペリジン〕−３−カルボン酸エチルエステルの分割：
方法Ａ、エナンチオマー１ 工程Ａ：１′−〔１，１−（ジメチルエトキシ）カルボ
ニル〕−〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−
３−カルボン酸エチルエステル 標記化合物を実施例８０（工程Ｅ）に記載した方法に従
って合成したが、メタノールの代わりにエタノールを使
用した。 1ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ
８．０〜７．９（ｍ，１Ｈ），７．７（ｓ，１Ｈ），
７．４〜７．２（ｍ，３Ｈ），４．３９（ｑ，２Ｈ），
４．３〜４．２（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｄｔ，２
Ｈ），２．０３（ｄｔ，２Ｈ），１．５１（ｓ，９
Ｈ），１．４６〜１．２５（ｍ，２Ｈ），１．４４
（ｔ，３Ｈ） 工程Ｂ：１′−（１，１−ジメチルエチルオキシ）カル
ボニル〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−
１，４′−ピペリジン〕−３−カルボン酸 工程Ａで得た化合物（４．０ｇ，１１．２ミリモル）の
メタノール（３０ｍｌ）溶液に、０℃で、２ＮのＫＯＨ
（１６．８ｍｌ，３３．６ミリモル）を添加した。その
反応物を室温に温め、３時間攪拌してＴＬＣ分析を行う
と、出発物質は消費されていた。メタノールを真空除去
し、残渣を酢酸エチルに溶解した。１ＮのＨＣｌを添加
し、層分離を行って水層を酢酸エチル（３×１ ｖｏ
ｌ）で抽出した。有機層は一緒にして飽和ＮａＣｌ水溶
液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水して濾過・濃縮
すると、標記化合物（３．２８ｍｇ，９．９ミリモル）
が白色固体として得られた。 1ＨＮＭＲ（２００ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ3 ）：８．０６〜７．８０（ｍ，１Ｈ），
７．８６（ｓ，１Ｈ），７．４〜７．３（ｍ，３Ｈ），
４．３２〜４．１８（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｄｔ，２
Ｈ），２．０６（ｄｔ，２Ｈ），１．５１（ｓ，９
Ｈ），１．４６〜１．２５（ｍ，２Ｈ） 工程Ｃ：１′−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル〕−２，３−ジヒドロスピロ（１Ｈ−インデン−
１，４′−ピペリジン〕−３−カルボン酸 Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）のメタノール（２０ｍｌ）およ
び酢酸エチル（１０ｍｌ）における懸濁物に工程Ｂで得
た化合物（１．２ｇ，３．６ミリモル）を添加した。そ
の反応混合物を水素でパージした後、水素バルーン下で
１時間攪拌した。混合物をセライトにより濾過して濃縮
すると、標記化合物（１．１ｇ，３３ミリモル）が得ら
れた。 1ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ７．
５０〜７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３４〜７．１２
（ｍ，３Ｈ），４．２２〜４．０４（ｍ，３Ｈ），３．
０６〜２．８４（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｄ，２Ｈ），
１．８８〜１．６（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ） 工程Ｄ：２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−
１，４′−ピペリジン〕−３，１′−ジカルボン酸
１′−（１，１−ジメチルエチル）−３−（１−〔（エ
トキシ）−カルボニル〕エチル）ジエステル 工程Ｃで得た中間体のトルエン溶液に、０℃で、水素化
ナトリウム（９９ｍｇ，８０％，３．３ミリモル）を添
加した。反応混合物を１５分攪拌した後、ＤＭＦ（０．
０５０ｍｌ）および塩化オキサリル（３．０ｍｌ，２Ｎ
の塩化メチレン溶液）を添加した。反応混合物を１時間
攪拌した後、濃縮した。残渣をトルエンに再溶解し、−
１０℃に冷却した。Ｓ−エチルラクテート（０．４１３
ミリモル，３．６ミリモル）を添加した後、すぐにＮ−
メチルピロリジドン（１．１ｍｌ，１０．５ミリモル）
を添加した。反応物を３分間攪拌した後、過剰のジメチ
ルアミノプロピルアミンで反応を停止した。トルエン層
を酢酸エチルで希釈し、１ＮＨＣＬおよび飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで脱水し、濾過・濃縮した。フラッシュクロマトグラ
フィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝４：１）
にかけると、ジアステレオマーの５：１混合物（７２５
ｍｇ）が得られた。その混合物は、ＭＰＬＣ（シリカゲ
ル、ヘキサン／酢酸エチル＝１０：１）によりほぼ１
０：１に濃縮することができた。 1ＨＮＭＲ（２００Ｍ
Ｈｚ，ＣＤＣｌ3 ）：７．５８〜７．４９（ｍ，１
Ｈ），７．３２〜７．１２（ｍ，３Ｈ），５．１５
（ｑ，４Ｈ），４．３５〜４．０４（ｍ，４Ｈ），３．
０８〜２．８５（ｍ，２Ｈ），２．４５〜２．３６
（ｍ，２Ｈ），１．９４〜１．６０（ｍ，４Ｈ），１．
５４（ｄ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．２２
（ｔ，３Ｈ） 工程Ｅ：１′−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル〕−２，３−ジヒドロスピロ（１Ｈ−インデン−
１，４′−ピペリジン〕−３−カルボン酸エチルエステ
ル エナンチオマー１ 工程Ｄで得た化合物（４００ｍｇ，０．９２８ミリモ
ル）のエタノール（１０ｍｌ）溶液に、チタンイソプロ
ポキシド（０．３０３ｍｌ，１．０２ミリモル）を添加
した。反応混合物を、出発物質が消費されたことがＴＬ
Ｃ分析により示されるまで、加熱還流した。溶媒を真空
除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝６：１）により精製する
と、標記化合物（３１３ｍｇ，０．８７ミリモル）が得
られた。
【０２３１】実施例８３Ｃ １′−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−
２，３−ジヒドロスピロ（１Ｈ−インデン−１，４′−
ピペリジン〕−３−カルボン酸エチルエステルの分割：
方法Ａ、エナンチオマー２ 工程Ａ：２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−
１，４′−ピペリジン〕−３，１′−ジカルボン酸
１′−（１，１−ジメチルエチル）−３−（２−オキソ
−４，４−ジメチルテトラヒドロフラン−３−イル）ジ
エステル 標記化合物（４３７ｍｇ，０．９８ミリモル）を、実施
例８３Ｂ（工程Ｃ）で合成した中間体（５１２ｍｇ，
１．５５ミリモル）から、実施例８３Ｂ（工程Ｄ）で使
用した方法に従って合成したが、Ｓ−エチルラクテート
の代わりにＲ−パントラクトン（２４２ｍｇ，１．８６
ミリモル）を使用した。 1ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ3 ）δ７．５８〜７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３
２〜７．１５（ｍ，３Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），
４．３５〜４．０５（ｍ，５Ｈ），３．０５〜２．８５
（ｍ，２Ｈ），２．５５〜２．３０（ｍ，２Ｈ），２．
０〜１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），
１．３２〜１．１８（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｓ，３
Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ） 工程Ｂ：１′−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル〕−２，３−ジヒドロスピロ（１Ｈ−インデン−
１，４′−ピペリジン〕−３−カルボン酸エチルエステ
ル エナンチオマー２ 標記化合物（３０２ｍｇ，０．８４ミリモル）を、工程
Ａで合成した中間体（４１３ｍｇ，０．９４ミリモル）
から、実施例８３Ｂ（工程Ｅ）で使用した方法に従って
合成した。
【０２３２】実施例８３Ｄ １′−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−
２，３−ジヒドロスピロ（１Ｈ−インデン−１，４′−
ピペリジン〕−３−カルボン酸エチルエステルの分割：
方法Ｂ、エナンチオマー１ 工程Ａ：１′−（１，１−ジメチルエチルオキシカルボ
ニル〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−
１，４′−ピペリジン〕−３−カルボン酸 エナンチオ
マー１ 実施例８３Ｂ（工程Ｃ）で得た標題の化合物（２．５
ｇ，７．５ミリモル）のトルエン（１０ｍｌ）溶液に、
Ｒ−メチルベンジルアミンを添加した。その反応混合物
を透明な溶液になるまで温めた後、室温に冷却した。種
結晶（同様の実験を小規模に行って得る。）を添加し、
その溶液を室温で１８時間、次いで０℃で１時間保管し
た。結晶を濾過により回収した後、１ＮのＨＣｌに溶解
した。その酸溶液を酢酸エチル（３×１ Ｖｏｌ）で抽
出した。有機層を１ＮのＨＣｌ（１×Ｖｏｌ）、飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
脱水して濾過・濃縮すると、標記化合物（８００ｍｇ，
２．４ミリモル）が白色固体として得られた。
【０２３３】工程Ｂ：１′−〔（１，１−ジメチルエト
キシ）カルボニル〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−
インデン−１，４′−ピペリジン〕−３−カルボン酸エ
チルエステル エナンチオマー１ 工程Ａで得た標題化合物（８００ｍｇ，２．４ミリモ
ル）の塩化メチレン／エタノール（５：１）の溶液に、
０℃で、ＤＭＡＰ（３０ｍｇ，０．２４５ミリモル）お
よびＥＤＣ（６０５ｍｇ，３．１６ミリモル）を添加し
た。反応混合物を１時間攪拌した後、最初の体積の半分
に濃縮して、フラッシュカラム上に置いた。フラッシュ
クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチ
ル＝４：１）にかけると標記化合物（８００ｍｇ，２．
２ミリモル）が得られた。ＨＰＬＣ分析（キラルセルＯ
Ｄ，９８．５％ヘキサン／１．５％イソプロパノール，
３５℃，１ｍｌ／分，Ｅ1 保持時間１１．５分；Ｅ2 保
持時間１５．８分）により、エナンチオマーのほぼ３
０：１の混合物であることがわかった。
【０２３４】実施例８３Ｅ １′−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−
２，３−ジヒドロスピロ（１Ｈ−インデン−１，４′−
ピペリジン〕−３−カルボン酸エチルエステルの分割：
方法Ｂ エナンチオマー２ 工程Ａ：１′−（１，１−ジメチルエチルオキシ）カル
ボニル〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−
１，４′−ピペリジン〕−３−カルボン酸 エナンチオ
マー２ 実施例８３Ｂ（工程Ｃ）で得た化合物（２．６３ｇ，
７．９ミリモル）を、Ｓ−メチルベンジルアミン（１．
０２ｍｌ，７．９ミリモル）を使用したこと以外は実施
例８３Ｄ（工程Ａ）に記載した方法を使用して分割し
た。標記化合物（７９８ｍｇ，２．４ミリモル）が白色
固体として得られた。
【０２３５】工程Ｂ：１′−〔（１，１−ジメチルエト
キシ）カルボニル〕−２，３−ジヒドロスピロ（１Ｈ−
インデン−１，４′−ピペリジン〕−３−カルボン酸エ
チルエステル エナンチオマー２ 標記化合物（６２３ｍｇ，１．７３ミリモル）を、塩化
メチレンとエタノールとの５：１混合物における工程Ａ
の化合物（６０１ｍｇ，１．８１ミリモル）およびＥＤ
Ｃ（５７１ｍｇ，２．９８ミリモル）から合成した。Ｈ
ＰＬＣ分析（キラルセルＯＤ，〔４．６ｍｍ，２５０ｍ
ｍ〕９８．５％ヘキサン／１．５％イソプロパノール，
３５℃，１ｍｌ／分，Ｅ1 保持時間１１．５分；Ｅ2 保
持時間１５．８分）により、エナンチオマーのほぼ３
５：１の混合物であることがわかった。
【０２３６】実施例８４ １′−〔２−〔〔（２−アミノ−２−メチル−１−オキ
ソプロピル）アミノ〕−５−（フェニル−１−オキソペ
ンチル〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−
１，４′−ピペリジン〕−３−カルボン酸エチルエステ
ル 塩酸塩 ジアステレオマー２ 工程Ａ：１′−〔２−〔〔１，１−ジメチルエトキシ）
カルボニル〕アミノ−５−フェニル−１−オキソペンチ
ル〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−１，
４′−ピペリジン〕−３−カルボン酸エチルエステル
エナンチオマー２ 実施例８３Ｃ（工程Ｂ）で得た化合物（２８９ｍｇ，
０．８０ミリモル）を、塩化メチレンとＴＦＡとの１：
１混合物中で１時間攪拌した。次いで、その溶液を濃縮
し、トルエン（３×１０ｍｌ）と共沸させた。残渣の一
部（２６８．５ｍｇ，０．７２ミリモル）を、実施例１
（工程Ａ）で使用した方法に従って、実施例７３（工程
Ｂ）で合成した中間体（２８５．７ｍｇ，７５６ミリモ
ル）、ＥＤＣ（１７８．７ｍｇ，０．９３６ミリモ
ル）、ＨＯＢＴ（１２６．６ｍｇ，０．９３６ミリモ
ル）およびＮＭＭ（０．０７９ｍｌ，０．７２ミリモ
ル）の塩化メチレン溶液と反応させて、標記化合物（１
９６．２ｍｇ，０．３６ミリモル）を得た。
【０２３７】工程Ｂ：１′−〔２−〔〔２−〔〔（１，
１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−２−メ
チル−１−オキソプロピル〕アミノ〕−５−フェニル−
１−オキソペンチル〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ
−インデン−１，４′−ピペリジン〕−３−カルボン酸
エチルエステル 工程Ａの化合物（１５５ｍｇ，０．２９ミリモル）を工
程Ａと同様にＴＦＡで処理し、残渣を、実施例１（工程
Ａ）で使用した方法に従って、ＢＯＣ−α−メチルアラ
ニン（７３．５ｍｇ，０．３７７ミリモル）、ＥＤＣ
（７２．０ｍｇ，０．３７７ミリモル）、ＨＯＢＴ（５
３ｍｇ，０．３７７ミリモル）、ＮＭＭ（０．０３２ｍ
ｌ，０．２９０ミリモル）と反応させた。フラッシュク
ロマトグラフィーにかけると、標記化合物（１１２ｍ
ｇ，０．１８ミリモル）が得られた。
【０２３８】工程Ｃ：１′−〔２−〔〔（２−アミノ−
２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ〕−５−（フ
ェニル−１−オキソペンチル〕−２，３−ジヒドロスピ
ロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−３−カ
ルボン酸エチルエステル 塩酸塩 ジアステレオマー２ 工程Ｂの化合物（１００ｍｇ，０．１６ミリモル）を４
ＮＨＣｌ／ジオキサン中で１．５時間攪拌した。その溶
液を濃縮し、トルエンと共沸させた。高真空下で脱水し
た後、標記化合物（８４．６ｍｇ，０．１５９ミリモ
ル）を白色固体として得た。 1ＨＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，ＣＤ3 ＯＤ）δ７．３６（ｄｄ，１Ｈ），７．２８
〜７．０２（ｍ，８Ｈ），４．８９〜４．８０（ｍ，１
Ｈ），４．４９〜４．４５（ｍ，１Ｈ），４．２４〜
４．０１（ｍ，３Ｈ），３．９３〜３．８１（ｍ，１
Ｈ），３．２６〜３．２２（ｍ，１Ｈ），２．９１〜
２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７１〜２．６３（ｍ，２
Ｈ），２．４６〜２．３８（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｄ
ｔ，１Ｈ），１．８２〜１．６４（ｍ，５Ｈ），１．６
２＋１．６０（ｓ，全６Ｈ），１．５５〜１．４８
（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ） 実施例８５ １′−〔２−〔〔（２−アミノ−２−メチル−１−オキ
ソプロピル）アミノ〕−５−（フェニル−１−オキソペ
ンチル〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−
１，４′−ピペリジン〕−３−カルボン酸エチルエステ
ル 塩酸塩 ジアステレオマー１ 工程Ａ：２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−
１，４′−ピペリジン〕−３−カルボン酸エチルエステ
ル 塩酸塩 実施例８３Ｄ（工程Ｂ）で得た中間体（７８０ｍｇ，
２．１７ミリモル）を、４ＮＨＣｌ／ジオキサン中で、
出発物質が消費されたことがＴＬＣ分析により示される
まで攪拌した。その溶液を濃縮し、トルエンと共沸させ
て白色固体（５６１．２ｍｇ，２．１５ミリモル）を得
た。
【０２３９】工程Ｂ：１′−〔２−〔〔１，１−ジメチ
ルエトキシ）カルボニル〕アミノ−５−フェニル−１−
オキソペンチル〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−イ
ンデン−１，４′−ピペリジン〕−３−カルボン酸エチ
ルエステル 工程Ａで得た中間体の一部（２２２ｍｇ，０．７５２ミ
リモル）を、実施例１（工程Ａ）で使用した方法に従っ
て、（２Ｒ）−２−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カ
ルボニル〕アミノ−５−フェニル−ペンタン酸（実施例
７３，工程Ｂ）（３１２ｍｇ，０．８２７ミリモル）、
ＥＤＣ（２１５ｍｇ，１．１ミリモル）、ＨＯＢＴ（１
５９ｍｇ，１．１ミリモル）およびＮＭＭ（０．０８２
ｍｌ，０．７５２ミリモル）と反応させた。フラッシュ
クロマトグラフィーにかけると、標記化合物（２１７ｍ
ｇ，０．３９９ミリモル）が白色のフォーム状固体とし
て得られた。
【０２４０】工程Ｃ：１′−〔２−〔〔２−〔〔（１，
１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−２−メ
チル−１−オキソプロピル〕アミノ〕−５−フェニル−
１−オキソペンチル〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ
−インデン−１，４′−ピペリジン〕−３−カルボン酸
エチルエステル 工程Ｂで得た化合物（２００ｍｇ，０．３７４ミリモ
ル）を工程Ａと同様に４ＮＨＣｌ／ジオキサンで処理し
た。次いで、残渣を、実施例１（工程Ａ）に記載した方
法に従って、ＢＯＣ−α−メチルアラニン（９５ｍｇ，
０．４６８ミリモル）、ＥＤＣ（１０７ｍｇ，０．５６
１ミリモル）、ＨＯＢＴ（７６ｍｇ，０．５６１ミリモ
ル）およびＮＭＭ（０．４１ｍｌ，０．３７４ミリモ
ル）と反応させた。フラッシュクロマトグラフィーにか
けると、標記化合物（１７４ｍｇ，０．２８１ミリモ
ル）が得られた。
【０２４１】工程Ｄ：１′−〔２−〔〔（２−アミノ−
２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ〕−５−（フ
ェニル−１−オキソペンチル〕−２，３−ジヒドロスピ
ロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−３−カ
ルボン酸エチルエステル 塩酸塩 ジアステレオマー１ 工程Ｃで得た化合物（１６７ｍｇ，０．２６９ミリモ
ル）を実施例８４（工程Ｃ）と同様に反応させて、標記
化合物（１４６．３ｍｇ，０．２６３ミリモル）を白色
固体として得た。 1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）：７．３５（ｄ，１Ｈ），７．２７〜７．１０
（ｍ，７．５Ｈ），７．０１（ｄ，０．５Ｈ），４．５
２〜４．４８（ｍ，１Ｈ），４．３２〜４．１１（ｍ，
３Ｈ），３．８８〜３．８４（ｍ，１Ｈ），３．２６〜
３．２３（ｍ，１Ｈ），２．９０〜２．８４（ｍ，１
Ｈ），２．７５〜２．６０（ｍ，２Ｈ），２．４５〜
２．３８（ｍ，２Ｈ），１．８８〜１．４８（ｍ，８
Ｈ），１．６１＋１．５９（ｓ，全６Ｈ），１．３１〜
１．２７（ｍ，３Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：５２０（Ｍ＋
１） 実施例８６ １′−〔２−（Ｒ）−〔（２−アミノ−２−メチル−１
−オキソプロピル）アミノ〕−３−（インドール−３−
イル）−１−オキソプロピル〕−２，３−ジヒドロスピ
ロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−３−カ
ルボン酸エチルエステル 塩酸塩 ジアステレオマー１ 工程Ａ：１′−〔２−〔〔（１，１−ジメチルエトキ
シ）カルボニル〕アミノ〕−３−インドール−３−イ
ル）−１−オキソプロピル〕−２，３−ジヒドロスピロ
〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−３−カル
ボン酸エチルエステル 実施例８５（工程Ａ）で得た中間体（２３５ｍｇ，０．
７９６ミリモル）を、実施例１（工程Ａ）に記載した方
法に従って、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ（２９０ｍｇ，０．９
５５ミリモル）、ＥＤＣ（２２８ｍｇ，１．２０ミリモ
ル）、ＨＯＢＴ（１６２ｍｇ，１．２０ミリモル）およ
びＮＭＭ（０．８７ｍｌ，０．７９６ミリモル）の塩化
メチレン溶液と反応させた。フラッシュクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）に
かけると、標記化合物（２８７ｍｇ，０．５２５ミリモ
ル）が得られた。
【０２４２】工程Ｂ：１′−〔２（Ｒ）−〔〔２−
〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミ
ノ〕−２−メチル−１−オキソプロピル〕アミノ−３−
インドール−３−イル−１−オキソプロピル〕−２，３
−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリ
ジン〕−３−カルボン酸エチルエステル 標記化合物（１９８ｍｇ，０．３１ミリモル）を、実施
例８５（工程Ｃ）に記載した方法に従って、工程Ａで得
た中間体（２８０ｍｇ，０．５１３ミリモル）およびＢ
ＯＣ−α−メチルアラニン（１３０ｍｇ，０．６４１ミ
リモル）から合成した。
【０２４３】工程Ｃ：１′−〔２−（Ｒ）−〔（２−ア
ミノ−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ〕−３
−（インドール−３−イル）−１−オキソプロピル｝〕
−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′
−ピペリジン〕−３−カルボン酸エチルエステル 塩酸
塩 ジアステレオマー１ 工程Ｂで得た化合物（１４６ｍｇ，０．２３１ミリモ
ル）を実施例８４（工程Ｃ）と同様に反応させて、標記
化合物（１２１．７ｍｇ，０．２１５ミリモル）を白色
固体として得た。ＦＡＢ−ＭＳ：５３１（ｍ＋１） 実施例８７ １′−〔２−〔〔（２−アミノ−２−メチル−１−オキ
ソプロピル）アミノ〕−５−（フェニル−１−オキソペ
ンチル〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−
１，４′−ピペリジン〕−３−カルボン酸エチルエステ
ル 塩酸塩 ジアステレオマー２ 工程Ａ：２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−
１，４′−ピペリジン〕−３−カルボン酸エチルエステ
ル 塩酸塩 実施例８３Ｅ（工程Ｂ）で得た中間体（６２３ｍｇ，
１．７３ミリモル）を、４ＮＨＣｌ／ジオキサン中で、
出発物質が消費されたことをＴＬＣ分析が示すまで攪拌
した。その溶液を濃縮し、残渣をトルエンと共沸させて
白色固体（４８１ｍｇ，１．６３ミリモル）を得た。
【０２４４】工程Ｂ：１′−〔２−〔〔（１，１−ジメ
チルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−３−インドール
−３−イル）−１−オキソプロピル〕−２，３−ジヒド
ロスピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−
３−カルボン酸エチルエステル 工程Ａで得た中間体（２４０．４ｍｇ，０．８１５ミリ
モル）を、実施例１（工程Ａ）に記載した方法に従っ
て、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ（２９７ｍｇ，０．９７８ミリ
モル）、ＥＤＣ（２３３ｍｇ，１．２２ミリモル）、Ｈ
ＯＢＴ（１７７ｍｇ，１．２２ミリモル）およびＮＭＭ
（０．８９ｍｌ，０．８１５ミリモル）と反応させた。
フラッシュクロマトグラフィーにかけると、標記化合物
（２６８ｍｇ，０．４２５ミリモル）が得られた。
【０２４５】工程Ｃ：１′−〔２−（Ｒ）−〔〔２−
〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミ
ノ〕−２−メチル−１−オキソプロピル〕アミノ−３−
インドール−３−イル−１−オキソプロピル〕−２，３
−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリ
ジン〕−３−カルボン酸エチルエステル 工程Ｂで得た中間体（２５０ｍｇ，０．４５８ミリモ
ル）を、実施例８５（工程Ａ）に記載したように４ＮＨ
Ｃｌで処理した。残渣を実施例１（工程Ａ）に記載した
方法に従って、ＢＯＣ−α−メチルアラニン（１１６．
２ｍｇ，０．５７２ミリモル）、ＥＤＣ（１３１ｍｇ，
０．６８ミリモル）、ＨＯＢＴ（９９ｍｇ，０．６８ミ
リモル）およびＮＭＭ（０．５０ｍｌ，０．５７ミリモ
ル）と反応させた。フラッシュクロマトグラフィーにか
けると、標記化合物（２１７ｍｇ，０．３４ミリモル）
が白色固体として得られた。
【０２４６】工程Ｄ：１′−〔２−〔〔２−アミノ−２
−メチル−１−オキソプロピル）アミノ〕−５−（フェ
ニル−１−オキソペンチル〕−２，３−ジヒドロスピロ
〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−３−カル
ボン酸エチルエステル 塩酸塩ジアステレオマー２ 工程Ｃで得た中間体（２０７ｍｇ，０．３２ミリモル）
を、実施例８４（工程Ｃ）に記載したように反応させて
標記化合物（１７３ｍｇ，０．３０ミリモル）を白色固
体として得た。 1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ，コンフォーマーの２：１混合物）：７．６１（ｄ，
２／３Ｈ），７．５４（ｄ，１／３Ｈ），７．４０〜
７．０１（ｍ，７ １／３Ｈ），６．６５（ｄ，２／３
Ｈ），５．２８〜５．２２（ｍ，１Ｈ），４．３９〜
４．３２（ｍ，１Ｈ），４．１８〜４．１３（ｍ，２
Ｈ），４．０６（ｔ，１／３Ｈ），３．９５（ｔ，２／
３Ｈ），３．７８〜３．７０（ｍ，１Ｈ），３．２０〜
３．１７（ｍ，４／３Ｈ），３．０３（ｄｔ，２／３
Ｈ），２．６６〜２．５５（ｍ，１Ｈ），２．２２〜
２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｄｔ，１／３Ｈ），
１．６１＋１．６０＋１．５０（ｓ，全６Ｈ），１．４
５〜１．３８（ｍ，５／３Ｈ），１．２８〜１．２２
（ｍ，３Ｈ），１．０５（ｄｔ，２／３Ｈ），０．８５
（ｄｄ，２／３Ｈ），０．１（ｄｔ，２／３Ｈ） 実施例８８ １′−〔２−（Ｒ）−〔（２−アミノ−２−メチル−１
−オキソプロピル）アミノ〕−３−（フェニルメトキ
シ）−１−オキソプロピル〕−２，３−ジヒドロスピロ
〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−３−カル
ボン酸エチルエステル 塩酸塩 ジアステレオマー１ 工程Ａ：１′−〔２−〔〔（１，１−ジメチルエトキ
シ）カルボニル〕アミノ−３−（フェニルメトキシ）−
１−オキソプロピル〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ
−インデン−１，４′−ピペリジン〕−３−カルボン酸
エチルエステル 実施例８５（工程Ａ）で得た中間体の一部（１６１．９
ｍｇ，０．５４９ミリモル）を、実施例１（工程Ａ）に
記載した方法に従って、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｏ−ＢｅｎＳｅｒ
（２０２ｍｇ，０．６８６ミリモル）、ＥＤＣ（１５７
ｍｇ，０．８２３ミリモル）、ＨＯＢＴ（１１９ｍｇ，
０．８２ミリモル）およびＮＭＭ（０．６０ｍｌ，０．
５４９ミリモル）／塩化メチレンと反応させた。フラッ
シュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸
エチル−２：１）にかけると、標記化合物（１６８．６
ｍｇ，０．３１６ミリモル）が得られた。
【０２４７】工程Ｂ：１′−〔２（Ｒ）−〔〔２−
〔〔１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ）
−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ〕−２−フ
ェニルメトキシエチル〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１
Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−３−カルボン
酸エチルエステル 工程Ａで得た中間体（１６１ｍｇ，０．３０ミリモル）
を、実施例８５（工程Ａ）に記載したように４ＮＨＣｌ
で処理した。残渣を実施例１（工程Ａ）に記載した方法
に従って、ＢＯＣ−α−メチルアラニン（７６ｍｇ，
０．３７５ミリモル）、ＥＤＣ（８５．９ｍｇ，０．４
５ミリモル）、ＨＯＢＴ（６０．７ｍｇ，０．４５ミリ
モル）およびＮＭＭ（０．０３３ｍｌ，０．３０ミリモ
ル）と反応させた。フラッシュクロマトグラフィーにか
けると、標記化合物（１２３ｍｇ，０．２０ミリモル）
が白色固体として得られた。
【０２４８】工程Ｃ：１′−〔２−（Ｒ）−〔（２−ア
ミノ−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ〕−３
−（フェニルメトキシ）−１−オキソプロピル〕−２，
３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペ
リジン〕−３−カルボン酸エチルエステル 塩酸塩 ジ
アステレオマー１ 工程Ｂで得た中間体（１０８ｍｇ，０．１７８ミリモ
ル）を、実施例８４（工程Ｃ）に記載したように反応さ
せて標記化合物（８９．７ｍｇ，０．１６５ミリモル）
を白色固体として得た。 1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ
Ｄ3 ＯＤ）：７．４０〜７．１２（ｍ，８．５Ｈ），
６．８５〜６．８０（ｍ，０．５Ｈ），５．２５〜５．
１３（ｍ，１Ｈ），４．６１〜４．４８（ｍ，２．５
Ｈ），４．２６〜４．０３（ｍ，３．５Ｈ），３．８２
〜３．７０（２Ｈ），３．４２〜３．２５（ｍ，１
Ｈ），２．９５〜２．８０（ｍ，１Ｈ），２．４８〜
２．３６（ｍ，２Ｈ），１．９０〜１．５０（ｍ，１０
Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ） 実施例８９ １′−〔２−（Ｒ）−〔（２−アミノ−２−メチル−１
−オキソプロピル）アミノ〕−３−（フェニルメトキ
シ）−１−オキソプロピル〕−２，３−ジヒドロスピロ
〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−３−カル
ボン酸エチルエステル 塩酸塩 ジアステレオマー２ 工程Ａ：１′−〔２−〔〔（１，１−ジメチルエトキ
シ）カルボニル〕アミノ−３−（フェニルメトキシ）−
１−オキソプロピル〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ
−インデン−１，４′−ピペリジン〕−３−カルボン酸
エチルエステル 実施例８７（工程Ａ）で得た中間体の一部（２４０．４
ｍｇ，０．８１５ミリモル）を、実施例１（工程Ａ）に
記載した方法に従って、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｏ−ＢｅｎＳｅｒ
（２４０ｍｇ，１．０ミリモル）、ＥＤＣ（２３３ｍ
ｇ，１．２２ミリモル）、ＨＯＢＴ（１７７ｍｇ，１．
２２ミリモル）およびＮＭＭ（０．８９ｍｌ，０．８１
５ミリモル）と反応させた。フラッシュクロマトグラフ
ィーにかけると、標記化合物（３３５ｍｇ，０．６２ミ
リモル）が得られた。
【０２４９】工程Ｂ：１′−〔２−（Ｒ）−〔〔２−
〔〔１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ）
−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ〕−２−フ
ェニルメトキシエチル〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１
Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−３−カルボン
酸エチルエステル 工程Ａで得た中間体（２９７ｍｇ，０．５５ミリモル）
を、実施例８５（工程Ａ）に記載したように４ＮＨＣｌ
で処理した。残渣を実施例１（工程Ａ）に記載した方法
に従って、ＢＯＣ−α−メチルアラニン（１４１ｍｇ，
０．６９ミリモル）、ＥＤＣ（１５９ｍｇ，０．８３３
ミリモル）、ＨＯＢＴ（１２０ｍｇ，０．８３３ミリモ
ル）およびＮＭＭ（０．６０ｍｌ，０．５５ミリモル）
と反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、塩化メチレン／酢酸エチル＝４：１）にかける
と、標記化合物（２７２．８ｍｇ，０．４４９ミリモ
ル）が白色固体として得られた。
【０２５０】工程Ｃ：１′−〔２−（Ｒ）−〔（２−ア
ミノ−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ〕−３
−（フェニルメトキシ）−１−オキソプロピル〕−２，
３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペ
リジン〕−３−カルボン酸エチルエステル 塩酸塩 ジ
アステレオマー２ 工程Ｂで得た中間体（２０６ｍｇ，０．３３９ミリモ
ル）を、実施例８４（工程Ｃ）に記載したように反応さ
せて標記化合物（１７６．７ｍｇ，０．３２５ミリモ
ル）を白色固体として得た。 1ＨＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，ＣＤ3 ＯＤ）：７．４０〜７．１０（ｍ，８Ｈ），
６．８８〜６．８４（ｍ，１／２Ｈ），５．１７（ｔ，
１Ｈ），４．５７〜４．４７（ｍ，２Ｈ），３．７８〜
３．７１（ｍ，２Ｈ），２．９５〜２．８５（ｍ，１
Ｈ），２．５１〜２．４０（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｄ
ｔ，１／２Ｈ），１．８０〜１．４５（ｍ，５／２
Ｈ），１．６２＋１．５８＋１．５２（ｓ，全６Ｈ），
１．３１〜１．２６（ｍ，３Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：５２
２（Ｍ＋１） 実施例９０ １′−〔２−〔〔２−アミノ−２−メチル−１−オキソ
プロピル〕アミノ〕−５−フェニル−１−オキソペンチ
ル〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−１，
４′−ピペリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル
塩酸塩 ジアステレオマー１ 工程Ａ：１′−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−
１，４′−ピペリジン〕−３−カルボン酸ベンジルエス
テル 実施例８３Ｄ（工程Ａ）で得た化合物（９４５ｍｇ，
２．８３ミリモル）を、実施例８３Ｄ（工程Ｂ）に記載
した方法に従って、ベンジルアルコール（０．４５ｍ
ｌ，４．２５ミリモル）／塩化メチレンと結合させた。
フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン
／酢酸エチル＝７：１）にかけると、標記化合物（９９
３ｍｇ，２．３４ミリモル）が得られた。
【０２５１】工程Ｂ：１′−〔２−〔〔（１，１−ジメ
チルエトキシカルボニル〕アミノ〕−５−フェニル−１
−オキソペンチル〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−
インデン−１，４′−ピペリジン〕−３−カルボン酸ベ
ンジルエステル 工程Ａで得た中間体（３８０ｍｇ，０．８９９ミリモ
ル）を、実施例１（工程Ａ）に記載した方法に従って、
実施例７３（工程Ｂ）で合成した化合物（３３８ｍｇ，
０．８９９ミリモル）、ＥＤＣ（２５５ｍｇ，１．３４
ミリモル）、ＨＯＢＴ（１８９ｍｇ，１．３４ミリモ
ル）およびＮＭＭ（０．９８ｍｌ，０．８９９ミリモ
ル）と反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（シ
リカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝４：１）にかける
と、標記化合物（３１９ｍｇ，０．５３５ミリモル）が
得られた。
【０２５２】工程Ｃ：１′−〔２−〔〔２−〔〔（１，
１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−２−メ
チル−１−オキソプロピル〕アミノ〕−５−フェニル−
１−オキソペンチル〕−２，３−ジヒドロ〔１Ｈ−イン
デン−１，４′−ピペリジン〕−３−カルボン酸ベンジ
ルエステル 工程Ｂで得た中間体（３２１ｍｇ，０．５４ミリモル）
を、実施例８５（工程Ａ）に記載したように４ＮＨＣｌ
で処理した。残渣を実施例１（工程Ａ）に記載した方法
に従って、ＢＯＣ−α−メチルアラニン（１３７ｍｇ，
０．６７ミリモル）、ＥＤＣ（１５４ｍｇ，０．８１ミ
リモル）、ＨＯＢＴ（１１４ｍｇ，０．８１ミリモル）
およびＮＭＭ（０．６０ｍｌ，０．５４ミリモル）と反
応させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、塩化メチレン／酢酸エチル＝４：１）にかけると、
標記化合物（３１５ｍｇ，０．４６ミリモル）が白色固
体として得られた。
【０２５３】工程Ｄ：１′−〔２−〔〔２−アミノ−２
−メチル−１−オキソプロピル〕アミノ〕−５−フェニ
ル−１−オキソペンチル〕−２，３−ジヒドロスピロ
〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−３−カル
ボン酸ベンジルエステル 塩酸塩ジアステレオマー１ 工程Ｃで得た中間体（２４１ｍｇ，０．３５ミリモル）
を、実施例８４（工程Ｃ）に記載したように反応させて
標記化合物（２０１ｍｇ，０．３２８ミリモル）を白色
固体として得た。 1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
3 ）：９．０〜８．８（ｍ，２Ｈ），７．８５〜７．７
８（ｍ，１／２Ｈ），７．６０〜７．５０（ｍ，１／２
Ｈ），７．４０〜７．０８（ｍ，１３ １／２Ｈ），
６．９２（ｄ，１／２Ｈ），５．１５（ｄｄ，２Ｈ），
４．９５〜４．８５（ｍ，１Ｈ），４．５７〜４．４０
（ｍ，１Ｈ），４．１１〜４．０７（ｍ，１Ｈ），３．
７７〜３．６７（ｍ，１Ｈ），３．２５〜２．９０
（ｍ，２Ｈ），２．８０〜２．５５（ｍ，２Ｈ），２．
４８〜２．２５（ｍ，２Ｈ），１．９０〜１．４０
（ｍ，１０Ｈ） 実施例９１ １′−〔２−〔〔２−アミノ−２−メチル−１−オキソ
プロピル〕アミノ〕−５−フェニル−１−オキソペンチ
ル〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−１，
４′−ピペリジン〕−３−カルボン酸 塩酸塩 ジアス
テレオマー１ Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ，１０％）のエタノール（３．０ｍ
ｌ）懸濁物に、実施例９０（工程Ｄ）で得た化合物（１
４７ｍｇ，０．２４ミリモル）を添加した。その反応混
合物を水素でパージした後、水素バルーン下で２時間攪
拌した。その混合物をセライトにより濾過し、濃縮し
て、標記化合物（１１９ｍｇ，０．２２ミリモル）を白
色固体として得た。 1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3
ＯＤ）：７．４０（ｄ，１Ｈ），７．２８〜７．１０
（ｍ，７ １／２Ｈ），７．０２（ｄ，２／３Ｈ），
４．５３〜４．４５（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１
Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．３０〜３．２５
（ｍ，１Ｈ），２．９４〜２．８２（ｍ，１Ｈ），２．
７５〜２．６５（ｍ，２Ｈ），２．４５〜２．３５
（ｍ，２Ｈ），１．９０〜１．５２（ｍ，１４Ｈ） 実施例９２ １′−〔２−〔〔２−アミノ−２−メチル−１−オキソ
プロピル〕アミノ〕−５−フェニル−１−オキソペンチ
ル〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−１，
４′−ピペリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル
塩酸塩 ジアステレオマー２ 工程Ａ：１′−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−
１，４′−ピペリジン〕−３−カルボン酸ベンジルエス
テル 実施例８３Ｅ（工程Ｂ）で得た化合物（９３５ｍｇ，
２．８ミリモル）を、実施例８３Ｄ（工程Ｂ）に記載し
た方法に従って、ベンジルアルコール（０．６０ｍｌ，
５．６ミリモル）／塩化メチレンと結合させた。フラッ
シュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸
エチル＝７：１）にかけると、標記化合物（１．０ｇ，
２．４ミリモル）が得られた。
【０２５４】工程Ｂ：１′−〔２−〔〔（１，１−ジメ
チルエトキシカルボニル〕アミノ〕−５−フェニル−１
−オキソペンチル〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−
インデン−１，４′−ピペリジン〕−３−カルボン酸ベ
ンジルエステル 工程Ａで得た中間体（３６８ｍｇ，０．８７ミリモル）
を、実施例８５（工程Ａ）に記載したように４ＮＨＣｌ
で処理した。残渣を、実施例１（工程Ａ）に記載した方
法に従って、実施例７３（工程Ｂ）で合成した化合物
（３２７．６ｍｇ，０．８６９ミリモル）、ＥＤＣ（２
４８．９ｍｇ，１．３ミリモル）、ＨＯＢＴ（１８３．
３ｍｇ，１．３ミリモル）およびＮＭＭ（０．９５ｍ
ｌ，０．８７ミリモル）と反応させた。フラッシュクロ
マトグラフィーにかけると、標記化合物（３２３ｍｇ，
０．５４ミリモル）が得られた。
【０２５５】工程Ｃ：１′−〔２−〔〔２−〔〔（１，
１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−２−メ
チル−１−オキソプロピル〕アミノ〕−５−フェニル−
１−オキソペンチル〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ
−インデン−１，４′−ピペリジン〕−３−カルボン酸
ベンジルエステル 工程Ｂで得た中間体（３１１ｍｇ，０．５２１ミリモ
ル）を、実施例８５（工程Ａ）に記載したように４ＮＨ
Ｃｌで処理した。残渣を実施例１（工程Ａ）に記載した
方法に従って、ＢＯＣ−α−メチルアラニン（１３２ｍ
ｇ，０．６５ミリモル）、ＥＤＣ（１４９ｍｇ，７８２
ミリモル）、ＨＯＢＴ（１１０ｍｇ，０．７８ミリモ
ル）およびＮＭＭ（０．５７ｍｌ，０．５２ミリモル）
と反応させた。フラッシュクロマトグラフィーにかける
と、標記化合物（２３９ｍｇ，０．３５ミリモル）が白
色固体として得られた。
【０２５６】工程Ｄ：１′−〔２−〔〔２−アミノ−２
−メチル−１−オキソプロピル〕アミノ〕−５−フェニ
ル−１−オキソペンチル〕−２，３−ジヒドロスピロ
〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン−３−カルボ
ン酸ベンジルエステル 塩酸塩ジアステレオマー２ 工程Ｃで得た中間体（２０１ｍｇ，０．２９７ミリモ
ル）を、実施例８４（工程Ｃ）に記載したように反応さ
せて標記化合物（１６２ｍｇ，０．２６５ミリモル）を
白色固体として得た。 1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ3 ）：８．９〜８．８０（ｍ，２Ｈ），７．７５〜
７．７０（ｍ，１／２Ｈ），７．６０〜７．５５（ｍ，
１／２Ｈ），７．３８〜７．０５（ｍ，１３ １／２
Ｈ），６．９３（ｄ，１／２Ｈ），５．２０〜５．１４
（ｍ，２Ｈ），４．９３〜４．８４（ｍ，１Ｈ），４．
５１〜４．４１（ｍ，１Ｈ），４．１５〜４．００
（ｍ，１Ｈ），３．８０〜３．６５（ｍ，１Ｈ），３．
２０〜２．９９（ｍ，１Ｈ），２．７５〜２．５５
（ｍ，２Ｈ），２．４５〜２．２５（ｍ，１Ｈ），２．
３５〜２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０〜１．６０（ｍ，
１２ １／２Ｈ），１．５０〜１．３５（ｍ，３／２
Ｈ） 実施例９３ １′−〔２−〔〔２−アミノ−２−メチル−１−オキソ
プロピル〕アミノ〕−５−フェニル−１−オキソペンチ
ル〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−１，
４′−ピペリジン〕−３−カルボン酸 塩酸塩 ジアス
テレオマー２ Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ，１０％）のエタノール（３．０ｍ
ｌ）懸濁物に、実施例９２（工程Ｄ）で得た化合物（１
３８ｍｇ，０．２２５ミリモル）を添加した。その反応
混合物を水素でパージした後、水素バルーン下で２時間
攪拌した。その混合物をセライトにより濾過し、濃縮し
て、標記化合物（１１０．６ｍｇ，０．２１ミリモル）
を白色固体として得た。 1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ
Ｄ3 ＯＤ）：７．４０〜７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２
８〜７．０１（ｍ，８Ｈ），４．４９〜４．４５（ｍ，
１Ｈ），４．１３〜４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９２〜
３．８０（ｍ，１Ｈ），３．３３〜３．２１（ｍ，１
Ｈ），３．０１〜２．８３（ｍ，４／３Ｈ），２．７５
〜２．６０（ｍ，５／３Ｈ），２．４９〜２．３８
（ｍ，５／３Ｈ），２．０２（ｄｔ，１／３Ｈ），１．
７６〜１．３０（ｍ，１５Ｈ） 実施例９４ １′−〔２（Ｒ）−〔〔（２−アミノ−２−メチル−１
−オキソプロピル）アミノ〕−３−（インドール−３−
イル）−１−オキソプロピル〕−２，３−ジヒドロスピ
ロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−３，３
−ジカルボン酸ジエチルエステル 塩酸塩 工程Ａ：１′−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−
１，４′−ピペリジン〕−３，３−ジカルボン酸ジエチ
ルエステル 実施例８３Ｂ（工程Ａ）で得た化合物の試料を、エタノ
ール中、Ｐｄ／Ｃ上で水素添加した。触媒を除去し、溶
媒を蒸発させた。
【０２５７】残渣（７５０ｍｇ，２．０８ミリモル）の
ＴＨＦ溶液（０℃）に、ビス（トリメチルシリル）アミ
ドカリウム塩（４．５ｍｌ，２．２８ミリモル）の溶液
を添加し、その反応混合物を１．５時間攪拌した。クロ
ロギ酸エチル（２．２８ミリモル）を添加し、その混合
物を３時間攪拌した。反応を１ＮＨＣｌで停止し、酢酸
エチル（３×１ｖｏｌ）で抽出した。有機層を一緒にし
て飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで脱水した。濾過後、濃縮すると、標記化合物（７８
９ｍｇ，１．８３ミリモル）が得られた。
【０２５８】工程Ｂ：１′−〔２（Ｒ）−〔〔２−
〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミ
ノ〕−２−メチル−１−オキソプロピル〕−２，３−ジ
ヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジ
ン〕−３，３−ジカルボン酸ジエチルエステル 工程Ａで得た中間体（１３０ｍｇ，０．３０１ミリモ
ル）を、実施例８５（工程Ａ）に記載したように４ＮＨ
Ｃｌで処理した。残渣を、実施例１（工程Ａ）に記載し
た方法に従って、実施例４（工程Ｄ）で得た中間体（１
２８．７ｍｇ，０．４５ミリモル）、ＥＤＣ（８６ｍ
ｇ，０．４５１ミリモル）、ＨＯＢＴ（６５ｍｇ，０．
４５１ミリモル）およびＮＭＭ（０．０３６ｍｌ，０．
３３１ミリモル）と反応させた。フラッシュクロマトグ
ラフィーにかけると、標記化合物（１１４ｍｇ，０．１
６２ミリモル）が得られた。
【０２５９】工程Ｃ：１′−〔２（Ｒ）−〔〔（１，１
−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−２−メチ
ル−１−オキソプロピル〕アミノ〕−３−インドール−
３−イル）−１−オキソプロピル〕−２，３−ジヒドロ
スピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−
３，３−ジカルボン酸ジエチルエステル 塩酸塩 工程Ｂで得た中間体（１０１ｍｇ，０．１４３ミリモ
ル）を、実施例８４（工程Ｃ）に記載したように反応さ
せて標記化合物（８４．８ｍｇ，０．１３２ミリモル）
を白色固体として得た。 1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ
Ｄ3 ＯＤ，コンフォーマーの混合物）：７．６２（ｄ，
２／３Ｈ），７．５４（ｄ，１／３Ｈ），７．４５〜
７．０１（ｍ，７ １／３Ｈ），６．６３（ｄ，２／３
Ｈ），５．２６〜５．２２（ｍ，２／３Ｈ），５．２０
〜５．１６（ｍ，１／３Ｈ），４．３８〜４．３７
（ｍ，１Ｈ），４．２０〜４．１０（ｍ，３Ｈ），３．
７７〜３．７３（ｍ，１Ｈ），３．３０〜３．１５
（ｍ），３．０５〜３．００（ｍ），２．６９〜２．５
０（ｍ），１．６２＋１．５０（ｓ，全６Ｈ），１．３
０〜１．１５（ｍ，６Ｈ），１．００〜０．８７
（ｍ），０．１２（ｄｔ，２／３Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：
６０３（Ｍ＋１） 実施例９５ Ｎ−〔１（Ｒ）−〔〔３−（ピリジン−２−イル）スピ
ロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−
イル〕カルボニル−４−フェニルブチル〕−２−アミノ
−２−メチルプロパンアミド 塩酸塩 工程Ａ：３−（ピリジン−２−イル）スピロ〔１Ｈ−イ
ンデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−カルボン酸
１，１−ジメチルエチルエステル 実施例８０（工程Ａ）で得た中間体（５０２ｍｇ，１．
１５ミリモル）および２−トリメチルスタンニルピリジ
ン（３３２ｍｇ，１．３８ミリモル）のトルエン（１０
ｍｌ）溶液に、トリフェニルホスフィン（３０．３ｍ
ｇ，０．１１５ミリモル）およびテトラキス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム（１３２ｍｇ，０．１１４
ミリモル）を添加した。その反応物を１２時間還流し、
室温に冷却して酢酸エチルおよび水で洗浄した。水層を
酢酸エチルで抽出し、有機層を一緒にして無水硫酸ナト
リウムで脱水し、濾過・濃縮した。残渣をフラッシュク
ロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル
＝４：１）にかけると、標記化合物（１２８ｍｇ，０．
３５３ミリモル）が得られた。
【０２６０】工程Ｂ：〔１−〔〔３−（ピリジン−２−
イル）スピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジ
ン〕−１′−イル〕カルボニル−４−フェニルブチル〕
カルバミン酸 １，１−ジメチルエチルエステル 工程Ａで得た中間体（１２０ｍｇ，０．３３１ミリモ
ル）を、実施例８５（工程Ａ）に記載したように４ＮＨ
Ｃｌで処理した。残渣を、実施例１（工程Ａ）に記載し
た方法に従って、実施例７３（工程Ｂ）で合成した化合
物（９７ｍｇ，０．３３ミリモル）、ＥＤＣ（９４．７
ｍｇ，０．４９６ミリモル）、ＨＯＢＴ（６７ｍｇ，
０．４９ミリモル）およびＮＭＭ（０．０７６ｍｌ，
０．６６ミリモル）と反応させた。フラッシュクロマト
グラフィーにかけると、標記化合物（１２３ｍｇ，０．
２３ミリモル）が白色固体として得られた。
【０２６１】工程Ｃ：Ｎ−〔（Ｒ）−〔〔３−（ピリジ
ン−２−イル）スピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピ
ペリジン〕−１′−イル〕カルボニル〕−４−フェニル
ブチル−２−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル〕アミノ〕−２−メチルプロパンアミド 工程Ｂで得た中間体（１２０ｍｇ，０．２２３ミリモ
ル）を、実施例８２（工程Ａ）に記載したように４ＮＨ
Ｃｌで処理した。残渣を実施例１（工程Ａ）に記載した
方法に従って、Ｂｏｃ−α−メチルアラニン（５４ｍ
ｇ，０．２６７ミリモル）、ＥＤＣ（６４ｍｇ，０．３
３５ミリモル）、ＨＯＢＴ（４７ｍｇ，０．３３５ミリ
モル）およびＮＭＭ（０．５１ｍｌ，０．４６７ミリモ
ル）と反応させた。フラッシュクロマトグラフィーにか
けると、標記化合物（１０８ｍｇ，０．１７ミリモル）
が白色固体として得られた。
【０２６２】工程Ｄ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔〔３−（ピリ
ジン−２−イル）スピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−
ピペリジン〕−１′−イル〕カルボニル−４−フェニル
ブチル〕−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド 塩
酸塩 工程Ｃで得た中間体（１０３ｍｇ，０．１６ミリモル）
を、実施例８４（工程Ｃ）に記載したように反応させて
標記化合物（８３．１ｍｇ，０．１５ミリモル）を白色
固体として得た。 1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）δ８．９９〜８．９１（ｍ，１Ｈ），８．７７〜
８．７３（ｍ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ），８．１
３〜８．１０（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），
７．６１〜７．１０（ｍ，９Ｈ），４．６５〜４．６０
（ｍ，１Ｈ），４．１４〜４．０２（ｍ，１Ｈ），３．
７３〜３．５２（ｍ，２Ｈ），３．２２〜３．１５
（ｍ，１Ｈ），２．７５〜２．６２（ｍ，２Ｈ），２．
４５〜２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２２〜１．４４
（ｍ，１３Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：５２３（Ｍ＋１） 実施例９６ Ｎ−〔１（Ｒ）−〔〔１，２，３，５，６，７，２′，
３′−オクタヒドロスピロ〔４Ｈ−アゼピン−４，１′
−〔１Ｈ〕インデン〕−１−イル〕カルボニル〕−２−
（インドール−３−イル）エチル−２−〔〔１，１−ジ
メチルエトキシ）カルボニル〕アミノ−２−メチルプロ
パンアミド 工程Ａ：２′，３′−ジヒドロ−４，４−エチレンジオ
キシスピロ〔シクロヘキサン−１，１′−〔１Ｈ〕イン
デン〕 インデン（０．８４ｇ，７．３ミリモル）のＴＨＦ溶液
（０℃）に、ビス（トリメチルシリル）アミドリチウム
塩（１４．６ｍｌ，１４．６ミリモル）を添加した。３
０分攪拌した後、そのアニオンを、J. Am. Chem. Soc.
1990, 9001-9003 の記載に従って合成した１，５−ジヨ
ード−３−エチレンジオキシペンタン（２．７９ｇ，
７．３ミリモル）の溶液にカニューレにより入れた。そ
の反応混合物を１時間攪拌した後、一夜温めて室温にし
た。その反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラ
フィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝１０：
１）により精製すると、標記化合物（１．２ｇ，４．９
ミリモル）が得られた。
【０２６３】工程Ｂ：２′，３′−ジヒドロ−４−オキ
ソスピロ〔シクロヘキサン−１，１′−〔１Ｈ〕インデ
ン〕 標記化合物（１．２ｇ，４．９５ミリモル）をアセトン
（２２ｍｌ）に溶解し、水（１ｍｌ）およびＰＰＴＳ
（０．３７ｇ，１．４９ミリモル）を添加した。その混
合物を、出発物質のほとんどが消費されたことがＴＬＣ
により示されるまで、加熱還流した。その混合物を冷却
し、濃縮して、１０％の炭酸ナトリウムを添加した。水
層をエーテルで抽出した。エーテル抽出物を硫酸ナトリ
ウムで脱水し、濾過・濃縮した。フラッシュクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、ヘキサン／エーテル＝５：１）
にかけると、標記化合物（０．９５ｇ，４．８ミリモ
ル）が得られた。
【０２６４】工程Ｃ：１，２，３，５，６，７，２′，
３′−オクタヒドロスピロ〔４Ｈ−アゼピン−４，１′
−〔１Ｈ〕インデン〕−１−カルボン酸フェニルメチル
エステル 工程Ｂで得た中間体（１００ｍｇ，０．５ミリモル）
を、メタノール中、Ｐｄ／Ｃ上で水素添加した。次い
で、その残渣をクロロホルムに溶解し、ヒドラジン酸溶
液（２．５当量）、次いで濃Ｈ2 ＳＯ4 を添加した。一
夜攪拌後、その混合物を５０％のＮａＯＨで塩基性に
し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネ
シウムで脱水し、濾過・濃縮した。粗生成物（５６．３
ｍｇ，０．２６ミリモル）をＴＨＦに溶解し、ＬＡＨ
（０．４９７ｍｌ，１ＭＴＨＦ，０．４９７ミリモル）
で処理した。一夜攪拌後、ＴＬＣ分析により出発物質が
若干残っていることがわかったので、その混合物を加熱
還流した。３時間後、まだ出発物質が存在していたの
で、さらに１当量のＬＡＨを添加した。さらに１時間
後、その反応物を冷却して１ＮＫＯＨにより反応を停止
した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を一緒にし
て無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過・濃縮すると、複
合体混合物の生成物（４９．６ｍｇ）が得られた。精製
が不可能であったため、塩化メチレン中、過剰のＣＢＺ
ＣＬおよびトリエチルアミンで処理することによりアミ
ンを保護した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝３：１）にかけると、標
記化合物（２５．３ｍｇ，０．０７５ミリモル）が得ら
れた。
【０２６５】工程Ｄ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔〔１，２，
３，５，６，７，２′，３′−オクタヒドロスピロ〔４
Ｈ−アゼピン−４，１′−〔１Ｈ〕インデン〕−１−イ
ル〕カルボニル〕−２−（インドール−３−イル）エチ
ル〕−２−〔〔１，１−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル〕アミノ−２−メチルプロパンアミド 工程Ｃで得た中間体（２１．３ｍｇ，０．０６３ミリモ
ル）を、エタノール中、Ｐｄ／Ｃ上で水素添加した。濾
過・濃縮後得られた残渣を、実施例１（工程Ａ）に記載
した方法に従って、実施例４（工程Ｄ）で合成した化合
物（２０．６ｍｇ，０．０５３ミリモル）、ＥＤＣ（１
３．９ｍｇ，０．０７３ミリモル）およびＨＯＢＴ
（９．８ｍｇ，０．０７３ミリモル）と反応させた。フ
ラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレ
ン／酢酸エチル＝３：１）にかけると、標記化合物（１
８．２ｍｇ，０．３１ミリモル）が得られた。
【０２６６】工程Ｅ：Ｎ−〔（Ｒ）−〔〔１，２，３，
５，６，７，２′，３′−オクタヒドロスピロ〔４Ｈ−
アゼピン−４，１′−〔１Ｈ〕インデン〕−１−イル〕
カルボニル〕−２−（インドール−３−イル）エチル−
２−アミノ−２−メチルプロパンアミド 塩酸塩 工程Ｄで得た中間体（１５．３ｍｇ，０．０２６ミリモ
ル）を、実施例８４（工程Ｃ）に記載した方法に従っ
て、４ＮＨＣｌ／ジオキサンで処理した。標記化合物
（１１．９ｍｇ，０．０２３ミリモル）を白色固体とし
て得た。ＦＡＢ−ＭＳ：４７３（Ｍ＋１） 実施例９７ Ｎ−〔１（Ｒ）−〔〔３−〔〔（メタンスルホニル）ア
ミノ〕カルボニル〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−
インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル〕カル
ボニル〕−２−（インドール−３−イル）エチル〕−２
−アミノ−２−メチルプロパンアミド トリフルオロ酢
酸塩 工程Ａ：３−〔〔（メタンスルホニル）アミノ〕カルボ
ニル〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−
１，４′−ピペリジン〕−１′−カルボン酸 １，１−
ジメチルエチルエステル 実施例８３Ｂ（工程Ｂ）で得た化合物（３３５ｍｇ，
１．０２ミリモル）のＴＨＦ（４ｍｌ）およびＤＭＦ
（０．０５ｍｌ）における溶液（０℃）に水素化ナトリ
ウム（３３．６ｍｇ，１．１２ミリモル）を添加し、そ
の混合物を３０分間攪拌した。塩化オキサリル（２Ｎ溶
液，０．７５ｍｌ，１５０ミリモル）を混合物に添加
し、１時間攪拌した。その混合物を濃縮し、残渣をＴＨ
Ｆに懸濁した。メタンスルホンアミド（１９４ｍｇ，
１．１２ミリモル）のＴＨＦ溶液にｎ−ブチルリチウム
（０．６３ｍｌ，１．２７ミリモル）を添加し、その混
合物を１０分攪拌した。次いで、酸塩化物／ＴＨＦ懸濁
物をそのスルホンアミドアニオンにカニューレで入れ、
その混合物を一夜攪拌した。反応を１ＮＨＣｌで停止
し、酢酸エチル（３×１ｖｏｌ）で抽出した。酢酸エチ
ル層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで脱水して濾過・濃縮した。ＭＰＬＣ（ＬＨ
２０カラム、メタノール）により精製すると、標記化合
物（２４２ｍｇ，０．５８６ミリモル）が得られた。
【０２６７】工程Ｂ：３−〔〔メタンスルホニル）アミ
ノ〕カルボニル〕−〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペ
リジン〕−１′−カルボン酸 １，１−ジメチルエチル
エステル 工程Ａで得た化合物（２３８ｍｇ，０．５８ミリモル）
を、Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）の懸濁物に添加し、水素でパ
ージして、水素バルーン下で３時間攪拌した。その混合
物をセライトにより濾過して濃縮すると、標記化合物
（２３１ｍｇ，０．５８６モル）が得られた。
【０２６８】工程Ｃ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔〔３−
〔〔（メタンスルホニル）アミノ〕カルボニル〕−２，
３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペ
リジン〕−１′−イル〕カルボニル〕−２−（インドー
ル−３−イル）エチル〕−２−〔〔（１，１−ジメチル
エトキシ）カルボニル〕アミノ〕−２−メチルプロパン
アミド 工程Ｂで得た化合物の一部（８７ｍｇ，０．２１３ミリ
モル）をＴＦＡ／塩化メチレンの１：１混合物中で１時
間攪拌して濃縮し、トルエン（３×５ｍｌ）と共沸させ
た。残渣を塩化メチレンに溶解し、実施例１（工程Ａ）
に記載した方法に従って、ＥＤＣ（１６２ｍｇ，８５ミ
リモル）、ＨＯＢＴ（１１４ｍｇ，０．８５ミリモ
ル）、ＮＭＭ（０．６２ｍｇ， ミリモル）および実
施例４（工程Ｄ）で合成した化合物（２２０ｍｇ，０．
５６ミリモル）で処理したが、反応の仕上げ処理は飽和
重炭酸ナトリウム水溶液ではなく１ＮＨＣｌで行った。
ＭＰＬＣ（ＬＨ２０カラム、メタノール）により精製す
ると、標記化合物（１１９ｍｇ，０．１７ミリモル）が
得られた。
【０２６９】工程Ｄ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔〔３−
〔〔（メタンスルホニル）アミノ〕カルボニル〕−２，
３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペ
リジン〕−１′−イル〕カルボニル〕−２−（インドー
ル−３−イル）エチル〕−２−アミノ−２−メチルプロ
パンアミド トリフルオロ酢酸塩 工程Ｃで得た化合物（５１．５ｍｇ，０．０７５ミリモ
ル）をＴＦＡと塩化メチレンとの１：１混合物に溶解し
て１．５時間攪拌した。その溶液を濃縮し、残渣をトル
エンと共沸させた。ＭＰＬＣ（ＬＨ２０カラム、メタノ
ール）により精製すると、標記化合物（３７．３ｍｇ，
０．０５３ミリモル）が得られた。 1ＨＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ，２：１のコンフォーマー；ジアス
テレオマーの１：１混合物）：７．６４〜７．６１
（ｍ），７．５４（ｄ），７．４４（ｄ），７．３９〜
７．３５（ｍ），７．２８〜７．００（ｍ），６．６９
〜６．６３（ｍ），５．２７〜５．２２（ｍ），５．２
１〜５．１７（ｍ），４．４５〜４．３０（ｍ），４．
０５〜３．９４（ｍ），３．８５〜３．７０（ｍ），
３．２４（ｓ），３．２１（ｓ），３．０６〜２．９７
（ｍ），２．６６〜２．５７（ｍ）；ＦＡＢ−ＭＳ：５
８０（Ｍ＋１） 実施例９８ １′−〔２（Ｒ）−〔（２−アミノ−２−メチル−１−
オキソプロピル）アミノ〕−５−フェニル−１−オキソ
ペンチル〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン
−１，４′−ピペリジン〕−３−酢酸エチルエステル
塩酸塩 ジアステレオマー２ 工程Ａ：３−〔〔（エトキシ）カルボニル〕メチレン〕
−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′
−ピペリジン〕−１′−カルボン酸 １，１−ジメチル
エチルエステル ホスホノ酢酸トリエチル（４１．９ミリモル，９．３９
ｇ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液（０℃）にビス（トリ
メチルシリル）アミドカリウム塩（５０．２ミリモル，
０．５Ｍ溶液）を添加した。その混合物を０℃で４５分
攪拌した。実施例４（工程Ａ）で得た中間体（１０．５
１ｇ，３４．９ミリモル）のＴＨＦ（２００ｍｌ）溶液
を添加した。溶液全体を０℃で１時間、室温で７０時間
攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）を
添加し、ＴＨＦを除去した。水層を酢酸エチル（３×１
５０ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル層を一緒にしてブラ
インで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。蒸発させて
フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン
＝２：８）により精製すると、標記化合物が無色の油状
物として得られた（５．７４ｇ，４４％）。 1ＨＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3 ，４００ＭＨｚ）：δ１．２８（ｔ，３
Ｈ），１．４６（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），
１．８２（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｓ，０．８Ｈ），
２．９３（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｓ，１．２Ｈ），
４．１４（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），５．９
６（ｍ，０．４Ｈ），６．３１（ｍ，０．６Ｈ），７．
２７（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．５９
（ｄ，０．６Ｈ），８．７８（ｄ，０．４Ｈ） 工程Ｂ：１′−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−
１，４′−ピペリジン〕−３−酢酸 工程Ａで得た化合物（４．５４ｇ，１２．２ミリモル）
およびパラジウム／炭素（０．５ｇ）のＭｅＯＨ／Ｅｔ
ＯＡｃ（１００ｍｌ）における混合物を水素バルーン下
で２時間水素添加した。次いで、混合物を濾過して蒸発
させた。残渣およびＮａＯＨ（０．９８ｇ，２４．４ミ
リモル）をＭｅＯＨ（４０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）
の混合物に溶解し、その溶液を室温で２０時間攪拌し
た。メタノールを除去し、その水溶液を水（５０ｍｌ）
で希釈した。その溶液を１ＮＨＣｌで酸性にしてｐＨ＝
３とした。得られた濁りのある溶液をＥｔＯＡｃ（３×
１５０ｍｌ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を一緒にしてブ
ラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。蒸発後に
白色固体を得た（３．７３ｇ，８９％）。 1ＨＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3 ，４００ＭＨｚ）：δ１．４９（ｓ，９
Ｈ），１．５５（ｍ，４Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），
２．４７（ｄｄ，１Ｈ），２．６１（ｄｄ，１Ｈ），
２．９２（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｄｄ，１Ｈ），３．
６３（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，２Ｈ），７．１８
（４Ｈ） 工程Ｃ：３−〔〔〔２−オキソ−４−フェニルメチルオ
キサゾリジン−３−イル〕カルボニル〕メチル〕−２，
３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペ
リジン〕−１′−カルボン酸 １，１−ジメチルエチル
エステル 工程Ｂで得た化合物（１．００ｇ，２．９０ミリモル）
のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を−７８℃で５分間充分攪拌
し、これに、トリエチルアミン（０．４９ｍｌ，３．４
ミリモル）および塩化トリメチルアセチル（０．３９ｍ
ｌ，３．１９ミリモル）を添加した。得られたスラリー
を−７８℃で５分間、０℃で１時間攪拌した。しばらく
して、別の（Ｒ）−（＋）−４−ベンジル−２−オキサ
ゾリジノン（０．５７ｇ，３．１９ミリモル）のＴＨＦ
（１０ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却して、ｎ−ＢｕＬｉ
（３．８４ミリモル，２．３９ｍｌ，１．６Ｍ溶液）を
添加し、−７８℃で１０分間攪拌した。その溶液を−７
８℃でスラリーに添加し、全体を−７８℃で４０分、０
℃で３０分攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１
０ｍｌ）を添加し、ＴＨＦを除去した。その水溶液をＥ
ｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を
一緒にしてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し
た。ＭＰＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２：８）によ
り、２種類の純粋なジアステレオマーが得られた（ジア
ステレオマー１：０．２９ｇ；ジアステレオマー２：
０．４３６ｇ）。ＨＰＬＣ（（Rainin Microsorb Ｓｉ
８０−１２５−Ｃ５，１ｍｌ／分，ヘキサン／イソプ
ロパノール 勾配３％〜５％ ０〜１０分；５％〜５０
％ １０〜１５分；５０％ １５〜２０分；５０％〜３
％２０〜２５分；Ｄ1 保持時間１２．６分；Ｄ2 保持時
間１４．１分。ジアステレオマー１ 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3 ，４００ＭＨｚ）：δ７．２５（ｍ，９Ｈ），４．
７２（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｍ，２Ｈ），４．１０
（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｄ
ｄ，１Ｈ），３．３３（ｄｄ，１Ｈ），３．１１（ｄ
ｄ，１Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｄｄ，
１Ｈ），２．６２（ｄｄ，１Ｈ），２．０１（ｍ，１
Ｈ），１．５９（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）ジ
アステレオマー２ 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，４００ＭＨ
ｚ）：δ１．４７（ｓ，９Ｈ），１．５５（ｍ，５
Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｄｄ，１
Ｈ），２．７９（ｄｄ，１Ｈ），２．９０（ｍ，２
Ｈ），３．０３（ｄｄ，１Ｈ），３．３６（ｄｄ，１
Ｈ），３．５８（ｄｄ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１
Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），
４．７１（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，９Ｈ） 工程Ｄ：１′−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−
１，４′−ピペリジン〕−３−酢酸 ベンジルアルコール（１．２４ｍｌ，１１．９ミリモ
ル）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液（０℃）にｎ−ＢｕＬｉ
（８．９６ミリモル，５．６ｍｌ，１．６Ｍ）を添加し
た。その混合物を０℃で１５分攪拌した。工程Ｃで得た
化合物（３．００ｇ，６．０ミリモル）のＴＨＦ（５０
ｍｌ）溶液を添加し、全体を０℃で３時間攪拌した。飽
和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）を添加し、ＴＨ
Ｆを除去した。有機物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍｌ）
で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を一緒にしてブラインで洗浄
し、硫酸ナトリウムで脱水した。フラッシュクロマトグ
ラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：９）にかける
と、無色の油状物が得られた。〔α〕D ＝＋７．０７°
（ｃ＝１．０６，ＣＨ2 Ｃｌ2 ）。その油状物をＥｔＯ
Ｈ（１００ｍｌ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（０．５２ｇ）お
よび水素（バルーン）を充填した。その混合物を室温で
１時間攪拌した。濾過・蒸発により、標記化合物が白色
固体として９７％収率（２．００ｇ）で得られた。 1Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，４００ＭＨｚ）：δ１．４７
（ｓ，９Ｈ），１．５７（ｍ，４Ｈ），２．０４（ｍ，
１Ｈ），２．４７（ｄｄ，１Ｈ），２．６１（ｄｄ，１
Ｈ），２．９３（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），
３．６４（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｍ，２Ｈ），７．２
０（ｍ，４Ｈ） 工程Ｅ：１′−〔２（Ｒ）−〔〔（１，１−ジメチルエ
トキシ）カルボニル〕アミノ−５−フェニル−１−オキ
ソペンチル］−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデ
ン−１，４′−ピペリジン〕−３−酢酸エチルエステル 工程Ｄで得た化合物（２．００ｇ，５．７９ミリモル）
のＥｔＯＨ（５０ｍｌ）および塩化チオニル（５ｍｌ，
５７．９ミリモル）における溶液を室温で２０時間攪拌
した。その溶液を真空濃縮し、トルエン（２×２ｍｌ）
と共沸させた。その残渣に、（ＨＯＢＴ）（１．５７
ｇ，１１．５９ミリモル）、２（Ｒ）−Ｎ−ｂｏｃ−２
−アミノ−５−フェニルペンタン酸（実施例７３，工程
Ｂ）（１．７０ｇ，５．７９ミリモル）、４−メチルモ
ルホリン（０．７６ｍｌ，６．９６ミリモル）／塩化メ
チレン（１００ｍｌ）（０℃）、およびＥＤＣ（２．２
２ｇ，１１．５９ミリモル）を添加した。その混合物を
室温で２時間攪拌した後、塩化メチレン（１００ｍｌ）
で希釈した。その溶液を水（５０ｍｌ）、ブラインで洗
浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。フラッシュクロマト
グラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝３：７）にかける
と、標記化合物が無色の濃厚な油状物として得られた
（７２％，２．２８ｇ）。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，４
００ＭＨｚ）：δ１．２５（ｍ，３Ｈ），１．４３
（ｍ，９Ｈ），１．５２（ｍ，５Ｈ），１．６５（ｍ，
４Ｈ），１．８９（ｍ，０．５Ｈ），２．０６（ｍ，
０．５Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，２
Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），
３．０５（ｔ，０．５Ｈ），３．２２（ｔ，０．５
Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｄ，０．５
Ｈ），３．８１（ｄ，０．５Ｈ），４．２０（ｍ，２
Ｈ），４．６０（ｍ，２Ｈ），５．４８（ｍ，１Ｈ），
７．１８（ｍ，９Ｈ） 工程Ｆ：１′−〔２（Ｒ）−〔〔〔２−（１，１−ジメ
チルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−２−メチル−１
−オキソプロピル〕アミノ〕−５−フェニル−１−オキ
ソペンチル〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデ
ン−１，４′−ピペリジン〕−３−酢酸エチルエステル 工程Ｅで得た化合物（２．２８ｇ，４．１５ミリモル）
および塩化水素（１０ｍｌ，４Ｍのジオキサン溶液）の
ＥｔＯＨ（５ｍｌ）における混合物を室温で３時間攪拌
した。溶媒を除去した。その残渣に、ＢＯＣ−α−メチ
ルアラニン（０．８４ｇ，４．１５ミリモル）、ＨＯＢ
Ｔ（０．８４ｇ，６．２ミリモル）、４−メチルモルホ
リン／塩化メチレン（５０ｍｌ）（０℃）、およびＥＤ
Ｃ（１．１９ｇ，６．２０ミリモル）を添加した。全体
を室温で２０時間攪拌した。その混合物を水、ブライン
で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。フラッシュクロ
マトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）にか
けると、標記化合物が白色固体として得られた（８０
％，２．１０ｇ）。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，４００Ｍ
Ｈｚ）：δ１．２５（ｍ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９
Ｈ），１．５２（ｍ，１４Ｈ），１．７２（ｍ，２
Ｈ），１．８８（ｍ，０．５Ｈ），２．０５（ｍ，０．
５Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，２
Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），
３．０４（ｔ，０．５Ｈ），３．２１（ｔ，０．５
Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｄ，０．５
Ｈ），３．８５（ｄ，０．５Ｈ），４．１８（ｍ，２
Ｈ），４．５２（ｔ，１Ｈ），４．９５（ｍ，２Ｈ），
７．１８（ｍ，９Ｈ） 工程Ｇ：１′−〔２（Ｒ）−〔（２−アミノ−２−メチ
ル−１−オキソプロピル）アミノ〕−５−フェニル−１
−オキソペンチル〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−
インデン−１，４′−ピペリジン〕−３−酢酸エチルエ
ステル 塩酸塩ジアステレオマー２ 工程Ｆで得た化合物（１．６０ｇ，２．２０ミリモル）
およびＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍｌ）の溶液を室温で
１時間攪拌した。溶媒を除去すると、白色の固体（１０
０％，１．４４ｇ）が得られた。〔α〕D ＝＋７．８°
（ｃ＝０．９０，ＣＨ3 ＯＨ）。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ
3 ，４００ＭＨｚ）：δ１．２８（ｍ，３Ｈ），１．５
２（ｍ，４Ｈ），１．５８（ｍ，６Ｈ），１．７５
（ｍ，４Ｈ），１．９０（ｍ，０．５Ｈ），２．１８
（ｍ，０．５Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），２．６８
（ｍ，３Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｍ，
１Ｈ），３．２０（ｔ，０．５Ｈ），３．３０（ｔ，
０．５Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｄ，
０．５Ｈ），３．９０（ｄ，０．５Ｈ），４．１７
（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｔ，１Ｈ），４．８８（ｍ，
１Ｈ），７．２０（ｍ，９Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：５３４
（Ｍ＋１） 実施例９９ １′−〔２（Ｒ）−〔（２−アミノ−２−メチル−１−
オキソプロピル）アミノ〕−５−フェニル−１−オキソ
ペンチル〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン
−１，４′−ピペリジン〕−３−酢酸エチルエステル
塩酸塩 ジアステレオマー１ 工程Ａ：１′−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−
１，４′−ピペリジン〕−３−酢酸 実施例９８（工程Ｃ）のジアステレオマー１から標記化
合物のベンジルエステルを得た。〔α〕D ＝−７．００
°（ｃ＝２．５３，ＣＨ2 Ｃｌ2 ）。標記化合物を実施
例９８（工程Ｄ）の記載に従ってベンジルエステルから
得た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，４００ＭＨｚ）：δ
７．２０（ｍ，４Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），３．６
２（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，１Ｈ），２．９０
（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｄｄ，１Ｈ），２．４５（ｄ
ｄ，１Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，４
Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ） 工程Ｂ：１′−〔２（Ｒ）−〔〔（１，１−ジメチルエ
トキシ）カルボニル〕アミノ−５−フェニル−１−オキ
ソペンチル〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデ
ン−１，４′−ピペリジン〕−３−酢酸エチルエステル 標記化合物を、実施例９８（工程Ｅ）に記載した方法に
従って、工程Ａから７８％収率で得た。 1ＨＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ3 ，４００ＭＨｚ）：δ７．２０（ｍ，８Ｈ），
７．１０（ｍ，０．５Ｈ），６．９２（ｍ，０．５
Ｈ），５．４９（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｍ，２Ｈ），
４．２０（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６
１（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），２．８９
（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，
１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｍ，１
Ｈ），１．７０（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｍ，６Ｈ），
１．４２（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｍ，３Ｈ） 工程Ｃ：１′−〔２（Ｒ）−〔〔〔２−（１，１−ジメ
チルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−２−メチル−１
−オキソプロピル〕アミノ〕−５−フェニル−１−オキ
ソペンチル〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデ
ン−１，４′−ピペリジン〕−３−酢酸エチルエステル 標記化合物を、実施例９８（工程Ｆ）に記載した方法に
従って、工程Ｂから８７％収率で得た。 1ＨＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ3 ，４００ＭＨｚ）：δ７．２０（ｍ，８．５
Ｈ），６．９２（ｍ，０．５Ｈ），４．９８（ｍ，２
Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），
３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．１
２（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７８
（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｍ，
１Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，０．５
Ｈ），１．７５（ｍ，４．５Ｈ），１．５０（ｍ，１２
Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｍ，３Ｈ） 工程Ｄ：１′−〔２（Ｒ）−〔（２−アミノ−２−メチ
ル−１−オキソプロピル）アミノ〕−５−フェニル−１
−オキソペンチル〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−
インデン−１，４′−ピペリジン〕−３−酢酸エチルエ
ステル 塩酸塩ジアステレオマー１ 標記化合物を、実施例９８（工程Ｇ）に記載した方法に
従って、工程Ｃから９４％収率で得た。 1ＨＮＭＲ（Ｃ
Ｄ3 ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．２３（ｍ，８Ｈ），
７．１１（ｍ，０．５Ｈ），６．９７（ｍ，０．５
Ｈ），４．８５（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），
４．１９（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），３．６
２（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），２．８８
（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，３Ｈ），２．４８（ｍ，
１Ｈ），１．９９（ｍ，０．５Ｈ），１．７７（ｍ，
４．５Ｈ），１．５２（ｍ，１２Ｈ），１．２８（ｍ，
３Ｈ）：ＦＡＢ−ＭＳ：５３４（Ｍ＋１） 実施例１００ １′−〔２（Ｒ）−〔（２−アミノ−２−メチル−１−
オキソプロピル）アミノ〕−５−フェニル−１−オキソ
ペンチル〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン
−１，４′−ピペリジン〕−３−酢酸 塩酸塩 ジアス
テレオマー１ 実施例９９（工程Ｃ）で得た中間体１２（０．０１０
ｇ，０．０１５ミリモル）およびＮａＯＨ（０．１９
ｇ，４．７５ミリモル）のＨ2 Ｏ／ＥｔＯＨ（１０ｍ
ｌ）溶液を室温で２０時間攪拌した。ＥｔＯＨを除去
し、水層を１ＮＨＣｌによりｐＨ＝３に調整した。その
濁った溶液をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍｌ）で抽出した。
ＥｔＯＡｃ層を一緒にしてブラインで洗浄し、硫酸ナト
リウムで脱水した。溶媒を蒸発させ、残渣をＨＣｌ（１
ｍｌ，４Ｍのジオキサン溶液）で２０時間処理した。蒸
発後、白色固体を得た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ，４０
０ＭＨｚ）：δ７．２１（ｍ，８Ｈ），７．１０（ｍ，
０．５Ｈ），６．９６（ｍ，０．５Ｈ），４．４５
（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，
１Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，２
Ｈ），２．６８（ｍ，３Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），
２．００（ｍ，０．５Ｈ），１．７５（ｍ，４．５
Ｈ），１．６０（ｍ，１２Ｈ） 実施例１０１ １′−〔２（Ｒ）−〔２−アミノ−２−メチル−１−オ
キソプロピル）アミノ〕−５−フェニル−１−オキソペ
ンチル〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−
１，４′−ピペリジン〕−３−酢酸ベンジルエステル
塩酸塩 ジアステレオマー２ 工程Ａ：１′−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−
１，４′−ピペリジン〕−３−酢酸ベンジルエステル 標記化合物を、実施例９８（工程Ｄ）の最初の半分に記
載した方法を使用して、実施例９８（工程Ｃ）で得たジ
アステレオマー２から６５％収率で得た。 1ＨＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3 ，４００ＭＨｚ）：δ７．３４（ｍ，５
Ｈ），７．１５（ｍ，４Ｈ），５．１７（ｄ，２Ｈ），
４．０６（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），２．９
５（ｄｄ，１Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），２．００
（ｄｔ，１Ｈ），１．５０（ｍ，４Ｈ），１．４６
（ｓ，９Ｈ） 工程Ｂ：１′−〔２（Ｒ）−〔〔（１，１−ジメチルエ
トキシ）カルボニル〕アミノ−５−フェニル−１−オキ
ソペンチル〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデ
ン−１，４′−ピペリジン〕−３−酢酸ベンジルエステ
ル 工程Ａで得た中間体を４ＮＨＣｌ／ジオキサン中で１時
間攪拌し、濃縮して、トルエンと共沸させた。残渣を、
ＨＯＢＴ、ＮＭＭおよびＥＤＣ／塩化メチレンを使用し
て（Ｄ）−Ｎ−ＢＯＣ−２−アミノ−５−フェニル−ペ
ンタン酸と結合させると、標記化合物が得られた。 1Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，４００ＭＨｚ）：δ７．１８
（ｍ，１４Ｈ），５．４７（ｍ，１Ｈ），５．１８
（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｍ，
１Ｈ），３．８０（ｍ，０．５Ｈ），３．７０（ｍ，
０．５Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，
０．５Ｈ），２．９５（ｍ，１．５Ｈ），２．５５
（ｍ，３Ｈ），２．０５（ｍ，０．５Ｈ），１．８６
（ｍ，０．５Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５４
（ｍ，８Ｈ），１．４６（ｄ，９Ｈ） 工程Ｃ：１′−〔２−〔〔２−〔〔（１，１−ジメチル
エトキシ）カルボニル〕アミノ〕−１−オキソプロピ
ル〕アミノ〕−５−フェニル−１−オキソペンチル〕−
２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−
ピペリジン〕−３−酢酸ベンジルエステル 標記化合物を、実施例９８（工程Ｆ）に記載した方法を
使用して、工程Ｂで得た中間体から８４％収率で得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，４００ＭＨｚ）：δ７．２０
（ｍ，１４Ｈ），５．１９（ｍ，２Ｈ），５．００
（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｔ，
１Ｈ），３．８２（ｄ，０．５Ｈ），３．７４（ｄ，
０．５Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｔ，
０．５Ｈ），２．９５（ｍ，１．５Ｈ），２．６０
（ｍ，４Ｈ），２．０５（ｍ，０．５Ｈ），２．８８
（ｍ，０．５Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），１．５０
（ｍ，１４Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ） 工程Ｄ：１′−〔２（Ｒ）−〔２−アミノ−２−メチル
−１−オキソプロピル）アミノ〕−５−フェニル−１−
オキソペンチル〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−イ
ンデン−１，４′−ピペリジン〕−３−酢酸ベンジルエ
ステル 塩酸塩 標記化合物を、実施例９８（工程Ｇ）に記載した方法を
使用して、工程Ｃで得た中間体から得た。 1ＨＮＭＲ
（ＣＤ3 ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．２０（ｍ，１４
Ｈ），５．２０（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），
３．８８（ｍ，０．５Ｈ），３．８０（ｍ，０．５
Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，０．５
Ｈ），３．１２（ｍ，０．５Ｈ），２．９９（ｍ，１
Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），
２．１８（ｍ，０．５Ｈ），１．９０（ｍ，０．５
Ｈ），１．７８（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｍ，６Ｈ），
１．５０（ｍ，６Ｈ） 実施例１０２ １′−〔２（Ｒ）−〔（２−アミノ−２−メチル−１−
オキソプロピル）アミノ〕−５−フェニル−１−オキソ
ペンチル〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン
−１，４′−ピペリジン〕−３−酢酸 塩酸塩 ジアス
テレオマー２ 実施例１０１（工程Ｃ）で得た化合物（０．１５５ｇ，
０．２３ミリモル）およびＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ，
２ｍｌ）の溶液を室温で２０時間攪拌した。溶媒を除去
した。残渣のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）溶液にＰｄ／Ｃ
（０．０５ｇ）を添加した。その混合物を水素（バルー
ン）で１時間チャージした。溶媒の蒸発後、白色固体が
７９％収率（０．９６６ｇ）で得られた。〔α〕D ＝＋
６．９°（ｃ＝１．０２，ＭｅＯＨ）； 1ＨＮＭＲ（Ｃ
Ｄ3 ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．１５（ｍ，９Ｈ），
４．４６（ｔ，１Ｈ），３．９０（ｄ，０．５Ｈ），
３．８０（ｄ，０．５Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），
３．２５（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｍ，２Ｈ），２．６
８（ｍ，３Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），２．１８
（ｍ，０．５Ｈ），１．９０（ｍ，０．５Ｈ），１．７
５（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｓ，１３Ｈ） 実施例１０３ １’−〔２（Ｒ）−〔（２−アミノ−２−メチル−１−
オキソプロピル）アミノ〕−３−（インドール−３−イ
ル）−１−オキソプロピル〕−２，３−ジヒドロスピロ
〔１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン〕−３−酢酸
エチルエステル塩酸塩 ジアステレオマー１ 工程Ａ：１’−〔２−〔〔２−〔〔（１，１−ジメチル
エトキシ）カルボニル〕アミノ〕−１−オキソプロピ
ル〕アミノ〕−２−（インドール−３−イル）エチル〕
−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−１，４’
−ピペリジン〕−３−酢酸エチルエステル 実施例９９（工程Ａ）で得た中間体（０．０６９ｇ，
０．２０ミリモル）のＥｔＯＨ（１０ｍｌ）溶液を塩化
チオニルと混合し、その混合物を４８時間攪拌した。溶
媒を除去し、残渣を、実施例９８（工程Ｅ）に記載した
方法に従って、実施例４（工程Ｄ）で得た中間体と反応
させた。標記化合物が５７％収率（０．０７９ｇ）で得
られた。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，４００ＭＨ，１：２
コンフォーマー）：δ８．３９（ｓ，２／３Ｈ），８．
３０（ｓ，１／３Ｈ），７．７６（ｄ，２／３Ｈ），
７．６０（ｄ，１／３Ｈ），７．４０（ｄ，２／３
Ｈ），７．３３（ｄ，１／３Ｈ），７．１５（ｍ，６
Ｈ），６．５０（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｍ，２／３
Ｈ），５．２０（ｍ，１／３Ｈ），５．００（ｍ，１
Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），
３．４８（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），２．８
２（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｍ，２／３Ｈ），２．４７
（ｍ，１／３Ｈ），２．３０（ｍ，３Ｈ），１．４０
（ｍ，１７Ｈ），１．２２（ｍ，３Ｈ），０．８７
（ｍ，２Ｈ），０．４０（ｔ，１Ｈ） 工程Ｂ：１’−〔２（Ｒ）−〔（２−アミノ−２−メチ
ル−１−オキソプロピル）アミノ〕−３−（インドール
−３−イル）−１−オキソプロピル〕−２，３−ジヒド
ロスピロ〔１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン〕−
３−酢酸エチルエステル 塩酸塩 工程Ａで得た中間体（０．０７９ｇ，０．１１４ミリモ
ル）、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）、アニソール（２ｍ
ｌ）および塩化メチレン（２ｍｌ）を室温で２０時間攪
拌した。溶媒を除去し、フラッシュカラムにかけると
（ＣＨ2 Ｃｌ2 ：ＭｅＯＨ：ＮＨ4 ＯＨ＝９０：１０：
１）、無色の油状物が得られた。その油状物をＨＣｌ
（１ｍｌ，４Ｍのジオキサン溶液）で処理して脱水する
と、ピンク色の固体が１００％収率で得られた。 1ＨＮ
ＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ，４００ＭＨ，１：２コンフォーマ
ー）：δ８．３１（ｄ，２／３Ｈ），８．２３（ｄ，１
／３Ｈ），７．６４（ｄ，２／３Ｈ），７．５４（ｄ，
１／３Ｈ），７．４７（ｄ，２／３Ｈ），７．３７
（ｄ，１／３Ｈ），７．１２（ｍ，５Ｈ），６．６３
（ｄ，１Ｈ），５．２８（ｍ，２／３Ｈ），５．１８
（ｍ，１／３Ｈ），４．３９（ｄ，１／３Ｈ），４．３
１（ｄ，２／３Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），３．７５
（ｄ，１Ｈ），３．４９（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，
２Ｈ），２．９９（ｔ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１
Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｍ，２Ｈ），
１．９０（ｔｄ，１／３Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ），
１．４０（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｍ，３Ｈ），０．８
０（ｍ，２Ｈ），０．４０（ｔｄ，２／３Ｈ）；ＦＡＢ
−ＭＳ：５４５（Ｍ＋１） 実施例１０４ １′−〔２（Ｒ）−〔（２−アミノ−２−メチル−１−
オキソプロピル）アミノ〕−３−（インドール−３−イ
ル）−１−オキソプロピル〕−２，３−ジヒドロスピロ
〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−３−酢酸
エチルエステル塩酸塩 ジアステレオマー２ 工程Ａ：１′−〔２−〔〔２−〔〔（１，１−ジメチル
エトキシ）カルボニル〕アミノ〕−１−オキソプロピ
ル〕アミノ〕−２−（インドール−３−イル）エチル〕
−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′
−ピペリジン〕−３−酢酸エチルエステル 実施例１０３（工程Ａ）に記載した方法を使用して、実
施例９８（工程Ｄ）のジアステレオマー２から７６％収
率で標記化合物を得た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，４０
０ＭＨ，回転異性体（ｒｏｔａｍｅｒ）１：２）：δ
８．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，２／３
Ｈ），７．６１（ｄ，１／３Ｈ），７．１７（ｍ，６
Ｈ），６．５４（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｍ，１Ｈ），
５．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），
４．１０（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．１
８（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｍ，２Ｈ），２．５５
（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，
１／３Ｈ），１．４０（ｍ，１６Ｈ），１．２５（ｍ，
６Ｈ），０．８８（ｍ，１Ｈ），０．００（ｍ，２／３
Ｈ） 工程Ｂ：１′−〔２（Ｒ）−〔（２−アミノ−２−メチ
ル−１−オキソプロピル）アミノ〕−３−（インドール
−３−イル）−１−オキソプロピル〕−２，３−ジヒド
ロスピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−
３−酢酸エチルエステル 塩酸塩 実施例１０３（工程Ｂ）に記載した方法を使用して、工
程Ａで得た中間体から１００％収率で標記化合物を得
た。〔α〕D ＝−４０°（ｃ＝０．１５，ＣＨ3Ｏ
Ｈ）； 1ＨＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ，４００ＭＨｚ，回転異
性体１：２）：δ７．６０（ｄ，２／３Ｈ），７．５５
（ｄ，１／３Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．１２
（ｍ，６Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），５．２１（ｍ，
１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，２
Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），
３．２２（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），２．８
０（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｍ，１／３Ｈ），２．５８
（ｍ，２／３Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），２．０２
（ｔｄ，１／３Ｈ），１．６２（ｍ，６Ｈ），１．３８
（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｍ，５Ｈ），０．９０（ｄ，
１Ｈ），０．００（ｔｄ，２／３Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：
５４５（Ｍ＋１） 実施例１０５ １′−〔２（Ｒ）−〔（２−アミノ−２−メチル−１−
オキソプロピル）アミノ〕−３−（インドール−３−イ
ル）−１−オキソプロピル〕−２，３−ジヒドロスピロ
〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−３−酢酸
塩酸塩 ジアステレオマー２ 実施例１０４（工程Ｂ）で合成した中間体（０．０５６
４ｇ，０．０９７ミリモル）をＥｔＯＨ／Ｈ2 Ｏ中、Ｎ
ａＯＨで加水分解し、ＨＣｌで酸性にしてＭＰＬＣ精製
を行うことにより標記化合物が５６％の収率（０．０３
０ｇ）で得られた。〔α〕D ＝−３２．６°（ｃ＝０．
９５，ＣＨ3 ＯＨ）； 1ＨＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ，４００
ＭＨ，回転異性体１：２）：δ８．２９（ｄ，２／３
Ｈ），８．２３（ｄ，１／３Ｈ），７．６０（ｄ，２／
３Ｈ），７．５５（ｄ，１／３Ｈ），７．３５（ｄ，１
Ｈ），７．１５（ｍ，６Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），
５．３１（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），３．７
１（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２０
（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｔ，１Ｈ），２．８０（ｍ，
１Ｈ），２．７０（ｍ，１／３Ｈ），２．６０（ｍ，２
／３Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｍ，１／
３Ｈ），１．６２（ｍ，６Ｈ），１．４０（ｍ，２
Ｈ），１．２２（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｍ，１Ｈ），
０．００（ｍ，２／３Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：５１７（Ｍ
＋１） 実施例１０６ １′−〔２（Ｒ）−〔（２−アミノ−２−メチル−１−
オキソプロピル）アミノ〕−３−（フェニルメトキシ）
−１−オキソプロピル〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１
Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−３−酢酸エチ
ルエステル 塩酸塩 ジアステレオマー２ 工程Ａ：１′−〔２（Ｒ）−〔〔（１，１−ジメチルエ
トキシ）カルボニル〕アミノ〕−２−（フェニルメトキ
シ）エチル〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデ
ン−１，４′−ピペリジン〕−３−酢酸エチルエステル 実施例９８（工程Ｄ）で得た化合物（１６０ｍｇ，０．
３６７ミリモル）を実施例９８（工程Ｅ）で使用した方
法に従って、エタノールおよび塩化チオニルで処理し
た。得られた物質を、実施例１に記載した方法に従っ
て、ＥＤＣ（１０５ｍｇ，０．５５１ミリモル）、ＨＯ
ＢＴ（７４ｍｇ，０．５５１ミリモル）およびＮＭＭ
（０．０４０ｍｌ，０．３６７ミリモル）により、Ｎ−
Ｂｏｃ−Ｏ−ｂｅｎ−Ｄ−セリン（１２７ｍｇ，０．４
５８ミリモル）と結合させた。フラッシュクロマトグラ
フィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝２：１）
にかけると、標記化合物（１９１ｍｇ，０．３４ミリモ
ル）が得られた。
【０２７０】工程Ｂ：１′−〔２（Ｒ）−〔〔〔２−
〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕
−２−メチル−１−オキソプロピル〕アミノ〕アミノ〕
−２−フェニルメトキシ）エチル〕−２，３−ジヒドロ
スピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−３
−酢酸エチルエステル 工程Ａで得た中間体（１８０ｍｇ，０．３２７ミリモ
ル）を実施例８５（工程Ａ）に記載したように４ＮＨＣ
ｌで処理した。残渣を、実施例１（工程Ａ）に記載した
方法に従って、Ｂｏｃ−α−メチルアラニン（８３ｍ
ｇ，０．４１ミリモル）、ＥＤＣ（９４ｍｇ，０．４９
ミリモル）、ＨＯＢＴ（６６ｍｇ，０．４９ミリモル）
およびＮＭＭ（０．３６ｍｌ，０．３２７ミリモル）と
反応させた。フラッシュクロマトグラフィーにかける
と、標記化合物（１５７ｍｇ，０．２４９ミリモル）が
白色固体として得られた。
【０２７１】工程Ｃ：１′−〔２（Ｒ）−〔（２−アミ
ノ−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ〕−３−
（フェニルメトキシ）−１−オキソプロピル〕−２，３
−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリ
ジン〕−３−酢酸エチルエステル 塩酸塩 ジアステレ
オマー２ 工程Ｂで得た中間体（６８ｍｇ，０．１１ミリモル）を
４ＮＨＣｌ／ジオキサン中で２時間攪拌した。その溶液
を濃縮し、トルエンと共沸させた。高真空下で脱水した
後、標記化合物（５６．７ｍｇ，０．１０ミリモル）を
白色固体として得た。 1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ
3 ＯＤ，コンフォーマーの１：１混合物）：７．４０〜
７．２８（ｍ，５Ｈ），７．２２〜７．１０（ｍ，７／
２Ｈ），６．９２〜６．８８（ｍ，１／２Ｈ），５．１
８〜５．１５（ｍ，１Ｈ），４．６０〜４．４５（ｍ，
３Ｈ），４．２５〜４．１８（ｍ，２Ｈ），４．０８〜
３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８５〜３．７０（ｍ，２
Ｈ），３．６８〜３．５５（１Ｈ），３．８８〜３．１
８（ｍ，１Ｈ），２．９０〜２．８０（ｍ，２Ｈ），
２．６５〜２．５９（ｍ，１Ｈ），２．５１〜２．４０
（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｄｔ，１／２Ｈ），１．９５
（ｄｔ，１／２Ｈ），１．６５〜１．５０（ｍ，１０
Ｈ），１．３２〜１．２８（ｍ，３Ｈ） 実施例１０７ １′−〔２（Ｒ）−〔（２−アミノ−２−メチル−１−
オキソプロピル）アミノ〕−３−フェニルメトキシ）−
１−オキソプロピル〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ
−インデン−１，４′−ピペリジン〕−３−酢酸 塩酸
塩 ジアステレオマー２ 工程Ａ：１′−〔２（Ｒ）−〔〔〔２−〔（１，１−ジ
メチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−２−メチル−
１−オキソプロピル〕アミノ〕−２−（フェニルメトキ
シ）エチル〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデ
ン−１，４′−ピペリジン〕−３−酢酸 実施例１０６（工程Ｂ）で得た中間体（７３ｍｇ，０．
１１ミリモル）をアセトニトリルと水との混合物に入
れ、これに水酸化リチウム一水和物（７．２ｍｇ，０．
１７ミリモル）を添加した。反応混合物を１６時間攪拌
した後、１ＮＨＣｌで酸性にした。水層を酢酸エチル
（３ｘ１ｖｏｌ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄
し、硫酸マグネシウムで脱水して濾過・濃縮すると、標
記化合物（５５．８ｍｇ，０．０９ミリモル）が得られ
た。
【０２７２】工程Ｂ：１′−〔２（Ｒ）−〔（２−アミ
ノ−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ〕−３−
フェニルメトキシ）−１−オキソプロピル〕−２，３−
ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジ
ン〕−３−酢酸 塩酸塩 ジアステレオマー２ 工程Ａで得た中間体（４７．８ｍｇ，０．０７９ミリモ
ル）を４ＮＨＣｌ／ジオキサン中で２時間攪拌した。そ
の溶液を濃縮し、トルエンと共沸させた。高真空下で脱
水した後、標記化合物（３８．８ｍｇ，０．７２ミリモ
ル）を白色固体として得た。 1ＨＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，ＣＤ3 ＯＤ，コンフォーマーの１：１混合物）：
７．３４〜７．２５（ｍ，４Ｈ），７．２２〜７．１０
（ｍ，９／２Ｈ），６．９２〜６．８８（ｍ，１／２
Ｈ），５．２０〜５．１５（ｍ，１Ｈ），４．６０〜
４．４５（ｍ，３Ｈ），４．０５〜３．９８（ｍ，１
Ｈ），３．７９〜３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６５〜
３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４０〜３．１８（ｍ，１
Ｈ），２．９５〜２．８０（ｍ，２Ｈ），２．６８〜
２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４４〜２．３８（ｍ，１
Ｈ），２．１５（ｄｔ，１／２Ｈ），１．９４（ｄｔ，
１／２Ｈ），１．６２〜１．４８（ｍ，１０Ｈ） 実施例１０８ １′−〔２（Ｒ）−〔（２−アミノ−２−メチル−１−
オキソプロピル）アミノ〕−５−フェニル−１−オキソ
ペンチル〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン
−１，４′−ピペリジン〕−３−酢酸エチルエステル
塩酸塩 ジアステレオマー１および２ 工程Ａ：１′−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−
１，４′−ピペリジン〕−３−酢酸エチルエステル 実施例９８（工程Ａ）で得た化合物（０．８６ｇ，２．
３１ミリモル）を、水素バルーン下、Ｐｄ／Ｃを使用し
て水素添加することにより、７８％収率（０．６７ｇ）
で標記化合物を得た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，４００
ＭＨ）：δ７．２０（ｍ，４Ｈ），４．１８（ｑ，２
Ｈ），４．０７（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），
２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｄｄ，１Ｈ），２．
５７（ｄｄ，１Ｈ），２．４０（ｄｄ，１Ｈ），２．０
０（ｔｄ，１Ｈ），１．５０（ｍ，４Ｈ），１．４６
（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ） 工程Ｂ：１′−〔２（Ｒ）−〔〔（１，１−ジメチルエ
トキシ）カルボニル〕アミノ〕−５−フェニル−１−オ
キソペンチル〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−イン
デン−１，４′−ピペリジン〕−３−酢酸エチルエステ
ル 工程Ａで得た化合物（０．３４ｇ，０．９１ミリモル）
をＨＣｌで処理した後、実施例９８（工程Ｅ）に記載し
た方法を使用して、実施例７３（工程Ｂ）で合成した化
合物に結合させることにより、標記化合物を無色の油状
物として８０％収率（０．４０ｇ）で得た。 1ＨＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3 ，４００ＭＨ）：δ７．１８（ｍ，７
Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｍ，０．５
Ｈ），６．９１（ｍ，０．５Ｈ），５．４８（ｍ，１
Ｈ），４．６０（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｍ，２Ｈ），
３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．１
２（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．７８
（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，
１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，４
Ｈ），１．５０（ｍ，６Ｈ），１．４０（ｍ，９Ｈ），
１．２５（ｍ，３Ｈ）工程Ｃ：１′−〔２（Ｒ）−
〔〔〔２−（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕
アミノ〕−２−メチル−１−オキソプロピル〕アミノ〕
−５−フェニル−１−オキソペンチル〕−２，３−ジヒ
ドロスピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕
−３−酢酸エチルエステル 実施例９８（工程Ｆ）に記載した方法を使用して、工程
Ｂで得た化合物（０．４０ｇ，０．７３ミリモル）から
７０％収率（０．３２ｇ）で標記化合物を得た。 1ＨＮ
ＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，４００ＭＨ）：δ７．１８（ｍ，８
Ｈ），６．９９（ｍ，０．５Ｈ），６．９２（ｍ，０．
５Ｈ），４．９１（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｍ，１
Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），
３．６０（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．８
９（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５７
（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，
２Ｈ），１．５０（ｍ，１２Ｈ），１．４０（ｓ，９
Ｈ），１．２２（ｍ，６Ｈ） 工程Ｄ：１′−〔２（Ｒ）−〔（２−アミノ−２−メチ
ル−１−オキソプロピル）アミノ〕−５−フェニル−１
−オキソペンチル〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−
インデン−１，４′−ピペリジン〕−３−酢酸エチルエ
ステル 塩酸塩ジアステレオマー１および２ 実施例９８（工程Ｇ）に記載した方法を使用して、工程
Ｃで得た化合物（０．１４ｇ，０．２２ミリモル）から
１００％収率（０．１２６ｇ）で標記化合物を得た。 1
ＨＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ，４００ＭＨ）：δ８．１２
（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，８Ｈ），７．０４（ｍ，
０．５Ｈ），６．９８（ｍ，０．５Ｈ），４．４５
（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｍ，
１Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１
Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｍ，３Ｈ），
２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，０．５Ｈ），
２．００（ｍ，０．５Ｈ），１．７８（ｍ，４Ｈ），
１．６０（ｍ，１１Ｈ），１．２９（ｍ，３Ｈ）；ＦＡ
Ｂ−ＭＳ：５３４（Ｍ＋１） 実施例１０９ １′−〔２（Ｒ）−〔（２−アミノ−２−メチル−１−
オキソプロピル）アミノ〕−５−フェニル−１−オキソ
ペンチル〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン
−１，４′−ピペリジン〕−３−酢酸 塩酸塩 ジアス
テレオマー１および２ 実施例１００（工程Ａ）に記載した方法を使用して、実
施例１０８（工程Ｃ）で得た化合物から標記化合物を得
た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ，４００ＭＨ）： δ８．１２（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，８Ｈ），７．
０４（ｍ，０．５Ｈ），６．９８（ｍ，０．５Ｈ），
４．４５（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），３．６
１（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），２．８８
（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｍ，３Ｈ），２．４５（ｍ，
１Ｈ），２．２０（ｍ，０．５Ｈ），１．９９（ｍ，
０．５Ｈ），１．７８（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｍ，１
１Ｈ） 実施例１１０ Ｎ−ジメチル−１′−〔２（Ｒ）−〔（２−アミノ−２
−メチル−１−オキソプロピル）アミノ〕−５−フェニ
ル−１−オキソペンチル〕−２，３−ジヒドロスピロ
〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−３−アセ
タミド 塩酸塩 工程Ａ：Ｎ−ジメチル−１′−〔２（Ｒ）−〔〔〔２−
（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−
２−メチル−１−オキソプロピル〕アミノ〕−５−フェ
ニル−１−オキソペンチル〕−２，３−ジヒドロスピロ
〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−３−アセ
タミド 塩酸塩 実施例１０８（工程Ｃ）で得た化合物とＮａＯＨとの混
合物をＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏに入れ、室温で２０時間攪拌し
た。ＥｔＯＨを除去し、水層をＨＣｌで酸性にした。濁
った溶液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。Ｅ
ｔＯＡｃ層を一緒にしてブラインで洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで脱水した。溶媒を蒸発させた後、残渣を実施例９
８（工程Ｆ）に記載した方法を使用してジメチルアミン
塩酸塩およびカップリング剤と混合すると標記化合物が
得られた。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，４００ＭＨ）：δ
７．１８（ｍ，８Ｈ），６．６９（ｍ，０．５Ｈ），
６．９２（ｍ，０．５Ｈ），４．９１（ｍ，２Ｈ），
４．５０（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｍ，２Ｈ），３．１
５（ｍ，１Ｈ），３．００（ｓ，６Ｈ），２．９０
（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，
３Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，０．５
Ｈ），１．８８（ｍ，０．５Ｈ），１．７０（ｍ，４
Ｈ），１．４７（ｍ，２０Ｈ） 工程Ｂ：Ｎ−ジメチル−１′−〔２（Ｒ）−〔（２−ア
ミノ−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ〕−５
−フェニル−１−オキソペンチル〕−２，３−ジヒドロ
スピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−３
−アセタミド 塩酸塩 工程Ａで得た化合物を、室温で２時間、ＨＣｌ（４Ｍの
ジオキサン溶液）により処理すると標記化合物が得られ
た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ，４００ＭＨ）： δ８．１３（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，８Ｈ），７．
０３（ｍ，０．５Ｈ），６．９８（ｍ，０．５Ｈ），
４．４８（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．６
５（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），３．０８
（ｔ，３Ｈ），３．０１（ｄ，３Ｈ），２．８８（ｍ，
１Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，１
Ｈ），２．２０（ｍ，０．５Ｈ），１．９５（ｍ，０．
５Ｈ），１．７６（ｍ，４Ｈ），１．５４（ｍ，１２
Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：５３３（Ｍ＋１） 実施例１１１ Ｎ−エチル−１′−〔２（Ｒ）−〔（２−アミノ−２−
メチル−１−オキソプロピル）アミノ〕−５−フェニル
−１−オキソペンチル〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１
Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−３−アセタミ
ド 塩酸塩 工程Ａ：Ｎ−エチル−１′−〔２（Ｒ）−〔〔〔２−
（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−
２−メチル−１−オキソプロピル〕アミノ〕−５−フェ
ニル−１−オキソペンチル〕−２，３−ジヒドロスピロ
〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−３−アセ
タミド 塩酸塩 ジエチルアミン塩酸塩を使用したこと以外は実施例１１
０（工程Ａ）に記載した方法を使用して、実施例１０６
（工程Ｃ）で得た中間体から標記化合物を得た。 1ＨＮ
ＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，４００ＭＨ）：δ７．１５（ｍ，８
Ｈ），６．９９（ｍ，０．５Ｈ），６．９１（ｍ，０．
５Ｈ），５．４８（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｍ，２
Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），
３．３２（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），２．６
５（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９８
（ｍ，０．５Ｈ），１．８８（ｍ，０．５Ｈ），１．７
０（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｍ，２１Ｈ），１．１２
（ｍ，３Ｈ） 工程Ｂ：Ｎ−エチル−１′−〔２（Ｒ）−〔（２−アミ
ノ−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ〕−５−
フェニル−１−オキソペンチル〕−２，３−ジヒドロス
ピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−３−
アセタミド 塩酸塩 実施例１１０（工程Ｂ）に記載した方法を使用して、工
程Ａで得た中間体から標記化合物を得た。 1ＨＮＭＲ
（ＣＤ3 ＯＤ，４００ＭＨ）：δ８．１７（ｍ，１
Ｈ），７．２０（ｍ，８Ｈ），７．０２（ｍ，０．５
Ｈ），６．９８（ｍ，０．５Ｈ），４．４８（ｍ，１
Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），
３．２７（ｍ，３Ｈ），２．７２（ｍ，４Ｈ），２．２
９（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，０．５Ｈ），１．９８
（ｍ，０．５Ｈ），１．７３（ｍ，４Ｈ），１．５５
（ｍ，１２Ｈ），１．１８（ｍ，３Ｈ）；ＦＡＢ−Ｍ
Ｓ：５３３ 実施例１１２ １′−〔２（Ｒ）−〔（２−アミノ−２−メチル−１−
オキソプロピル）アミノ〕−５−フェニル−１−オキソ
ペンチル〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン
−１，４′−ピペリジン〕−３−プロピオン酸エチルエ
ステル 塩酸塩 工程Ａ：１′−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル〕２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−１，
４′−ピペリジン〕−３−プロピオン酸エチルエステル 実施例９８（工程Ａ）で得た化合物（１．０３８８ｇ，
２．８ミリモル）とＰｄ／Ｃ（０．２８ｇ）との混合物
をＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ）に入れ、これをバ
ルーンにより３０分水素添加した。その混合物を濾過
し、溶媒を蒸発させた。残渣およびジブロモメタン
（０．４３ｍｌ，６．１６ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍ
ｌ）溶液を−７８℃で１０分置き、新しく調製したテト
ラメチルピペリジンのリチウム塩（６．１６ミリモル）
のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を０℃で１０分かけて滴下し
た。その混合物を−７８℃で１０分攪拌した。その−７
８℃の混合物に、新しく調製したヘキサメチルジシラザ
ンのリチウム塩（５．６ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍ
ｌ）溶液（０℃）を５分かけて滴下した。次いで、その
混合物を氷浴中で３０分かけてゆっくり０℃に温めた。
ｎ−ＢｕＬｉ（１０．５ｍｌ，１６．８ミリモル，１．
６Ｍ）を１０分かけてゆっくり添加した。その混合物を
０℃で５分攪拌して、４５分間室温に温めた。溶液の色
が黄色から褐色に変わった。次いで、その混合物を−７
８℃に冷却し、酸性エタノール（３０ｍｌ）の攪拌溶液
を０℃で３０分かけて滴下して反応を停止した。その溶
液をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で希釈し、１ＮＨＣｌ
（３０ｍｌ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×３０
ｍｌ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を一緒にしてブライン
で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。フラッシュカラ
ムにかけて（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：９）、標記化
合物を無色の油状物として４８％収率（０．５２２ｇ）
で得た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，４００ＭＨｚ，１：
１混合物）：δ７．２０（ｍ，４Ｈ），４．１２（ｍ，
４Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，２
Ｈ），２．４４（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），
２．０２（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６
０（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｍ，１０Ｈ），１．２８
（ｍ，３Ｈ） 工程Ｂ：１′−〔２（Ｒ）−〔〔（１，１−ジメチルエ
トキシ）カルボニル〕アミノ〕−５−フェニル−１−オ
キソペンチル〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−イン
デン−１，４′−ピペリジン〕−３−プロピオン酸エチ
ルエステル 実施例１０８（工程Ｂ）に記載した方法を使用して、工
程Ａで得た化合物（０．５２２ｇ，１．３４ミリモル）
から標記化合物を無色の油状物として７１％収率（０．
５４２ｇ）で得た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，４００Ｍ
Ｈ，１：１混合物）：δ７．２０（ｍ，７Ｈ），７．１
０（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｍ，０．５Ｈ），６．９１
（ｍ，０．５Ｈ），５．４９（ｍ，１Ｈ），４．５８
（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｍ，
１Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｍ，３
Ｈ），２．４１（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），
２．０２（ｍ，０．５Ｈ），１．８９（ｍ，０．５
Ｈ），１．７０（ｍ，４Ｈ），１．５２（ｍ，６Ｈ），
１．４９（ｍ，９Ｈ），１．２７（ｍ，３Ｈ） 工程Ｃ：１′−〔２（Ｒ）−〔〔〔２−（１，１−ジメ
チルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−２−メチル−１
−オキソプロピル〕アミノ〕−５−フェニル−１−オキ
ソペンチル〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデ
ン−１，４′−ピペリジン〕−３−プロピオン酸エチル
エステル 実施例１０８（工程Ｃ）に記載した方法を使用して、工
程Ｂで得た化合物（０．５４２ｇ，０．９６ミリモル）
から標記化合物を無色の油状物として９０％収率（０．
５５６ｇ）で得た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，４００Ｍ
Ｈ，１：１混合物）：δ７．１８（ｍ，８Ｈ），６．９
９（ｍ，０．５Ｈ），６．９１（ｍ，０．５Ｈ），４．
９５（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．１２
（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，
２Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｍ，３
Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），
２．００（ｍ，０．５Ｈ），１．８０（ｍ，０．５
Ｈ），１．７０（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｍ，２１
Ｈ），１．２２（ｍ，３Ｈ） 工程Ｄ：１′−〔２（Ｒ）−〔（２−アミノ−２−メチ
ル−１−オキソプロピル）アミノ〕−５−フェニル−１
−オキソペンチル〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−
インデン−１，４′−ピペリジン〕−３−プロピオン酸
エチルエステル塩酸塩 実施例１０８（工程Ｄ）に記載した方法を使用して、工
程Ｃで得た化合物（０．０９５５ｇ，０．１５ミリモ
ル）から標記化合物を白色固体として１００％収率
（０．０８６ｇ）で得た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ，４
００ＭＨ，１：１混合物）：δ７．１８（ｍ，７Ｈ），
７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｍ，０．５Ｈ），
６．９８（ｍ，０．５Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），
４．１２（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．２
０（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），２．６８
（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｍ，
２Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｍ，０．５
Ｈ），１．９５（ｍ，０．５Ｈ），１．７２（ｍ，４
Ｈ），１．５０（ｍ，１２Ｈ），１．２５（ｍ，３
Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：５４８（Ｍ＋１） 実施例１１３ １′−〔２（Ｒ）−〔（２−アミノ−２−メチル−１−
オキソプロピル）アミノ〕−５−フェニル−１−オキソ
ペンチル〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン
−１，４′−ピペリジン〕−３−プロピオン酸 塩酸塩 実施例１０９（工程Ａ）に記載した方法を使用して、実
施例１１２で得た化合物から標記化合物を白色固体とし
て得た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ，４００ＭＨ，１：１
混合物）：δ７．１８（ｍ，８Ｈ），７．０２（ｍ，
０．５Ｈ），６．９８（ｍ，０．５Ｈ），４．４５
（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，
２Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｍ，２
Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），
２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，０．５Ｈ），
１．９８（ｍ，０．５Ｈ），１．７５（ｍ，４Ｈ），
１．６０（ｍ，１２Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：５２０（Ｍ＋
１） 実施例１１４ Ｎ−〔１（Ｒ）−〔〔３−（メチルチオ）−２，３−ジ
ヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジ
ン〕−１′−イル〕カルボニル〕−２−インドール−３
−イル）エチル〕−２−アミノ−２−メチルプロパンア
ミド 塩酸塩 工程Ａ：１′−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル〕−３，４−ジヒドロ−３（Ｒ）（Ｓ）ヒドロキシ
スピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕 実施例４（工程Ａ）で合成した中間体（１．５０ｇ，
５．００ミリモル）の無水ＭｅＯＨ（６０ｍｌ）溶液
（０℃）に、ＮａＢＨ4 （０．２３ｇ，５．９８ミリモ
ル）を添加した。全体を室温で２時間攪拌した。ＭｅＯ
Ｈを除去し、１ＮＮａＯＨ（５０ｍｌ）を添加した。水
層をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍｌ）で抽出した。ＥｔＯ
Ａｃ層は一緒にしてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム
で脱水した。溶媒を除去すると、標記化合物が白色固体
として１００％収率（１．５２ｇ）で得られた。その化
合物は、精製することなく次の工程で使用した。 1ＨＮ
ＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２００ＭＨ）：δ７．２０（ｍ，４
Ｈ），５．２９（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），
２．９５（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｄｄ，１Ｈ），１．
５０（ｍ，１３Ｈ） 工程Ｂ：３−メチルチオ−２，３−ジヒドロスピロ〔１
Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−カルボ
ン酸 １，１−ジメチルエステル 工程Ａで得た化合物（１．５０ｇ，４．９５ミリモル）
の塩化メチレン（５０ｍｌ）溶液に、ＴｓＣｌ（１．０
６ｇ，５．４ミリモル）、Ｅｔ3 Ｎ（０．７６ｍｌ，
５．４ミリモル）および触媒量のジメチルアミノピリジ
ンを添加した。その混合物を室温で２０時間攪拌した。
水を添加し、その混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）
で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を一緒にしてブラインで洗浄
し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を除去すると、白
色固体が得られた。その白色固体とナトリウムチオメト
キシド（０．４２ｇ，５．９４ミリモル）との混合物を
ＤＭＦ（２０ｍｌ）に入れて５０〜６０℃で２４時間攪
拌した。水を添加し、その混合物をＥｔＯＡｃ（３×１
００ｍｌ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を一緒にして水、
ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。フラッ
シュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：
９）にかけると、標記化合物が無色の油状物として５４
％収率（０．８９ｇ）で得られた。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3 ，２００ＭＨ）：δ７．２８（ｍ，４Ｈ），４．３
０（ｔ，１Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），２．９８
（ｔ，２Ｈ），３．５８（ｄｄ，１Ｈ），２．０８
（ｍ，３Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，
２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｔ，１Ｈ） 工程Ｃ：Ｎ−｛１（Ｒ）−〔〔３−（メチルチオ）−
２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−
ピペリジン〕−１′−イル〕カルボニル〕−２−
〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミ
ノ〕−２−メチルプロパンアミド 工程Ｂで得た化合物（０．８６ｇ，２．５８ミリモ
ル）、濃ＨＣｌ（６ｍｌ）、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）およ
び水（３ｍｌ）の混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒
を除去し、残渣を高真空下で脱水した。残渣を、実施例
１（工程Ａ）に記載した条件下で、実施例４（工程Ｄ）
で得た中間体（０．９７ｇ，２．５８ミリモル）と結合
させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：
ヘキサン＝１：１）にかけると、標記化合物が濃厚な油
状物として７８％収率（１．２２ｇ）で得られた。 1Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，４００ＭＨ，１：１混合物，１：
２コンフォーマー）：δ８．１４（ｓ，１／３Ｈ），
８．０８（ｓ，２／３Ｈ），７．７６（ｄ，２／３
Ｈ），７．６０（ｍ，１／３Ｈ），７．２０（ｍ，７
Ｈ），７．０７（ｍ，１／３Ｈ），６．５０（ｍ，２／
３Ｈ），５．２９（ｍ，２／３Ｈ），５．２０（ｍ，１
／３Ｈ），４．９９（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｍ，１
Ｈ），４．１４（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），
３．１８（ｍ，５／３Ｈ），２．９１（ｍ，１／３
Ｈ），２．５９（ｍ，２／３Ｈ），２．５０（ｍ，１／
３Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，３
Ｈ），１．７９（１Ｈ），１．５７（ｓ，４Ｈ），１．
４６（ｍ，１４Ｈ），１．００（ｍ，２Ｈ），０．３１
（ｍ，２／３Ｈ），０．１０（ｍ，１／３Ｈ） 工程Ｄ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔〔３−（メチルチオ）−
２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−
ピペリジン〕−１′−イル〕カルボニル〕−２−インド
ール−３−イル）エチル〕−２−アミノ−２−メチルプ
ロパンアミド 塩酸塩 実施例１０３（工程Ｂ）に記載した方法を使用して、工
程Ｃで合成した中間体から標記化合物をピンク色の固体
として得た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ，４００ＭＨ，
１：１混合物，１：２コンフォーマー）：δ７．６２
（ｍ，２／３Ｈ），７．５５（ｍ，１／３Ｈ），７．４
３（ｄ，１／３Ｈ），７．３９（ｍ，２／３Ｈ），７．
３０（ｍ，１／３Ｈ），７．１７（ｍ，６Ｈ），６．６
４（ｍ，２／３Ｈ），５．２５（ｍ，２／３Ｈ），５．
１９（ｍ，１／３Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），４．２
２（ｍ，１／３Ｈ），４．１８（ｍ，２／３Ｈ），３．
７６（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｍ，１／３Ｈ），３．２
０（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｍ，２／３Ｈ），２．６１
（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．００（ｄ，
１Ｈ），２．９２（ｄ，２Ｈ），１．８６（ｍ，１
Ｈ），１．６１（ｓ，５Ｈ），１．５１（ｄ，１Ｈ），
１．４０（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ），１．１
０（ｍ，１Ｈ），０．３０（ｍ，２／３Ｈ），０．０９
（ｍ，１／３Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：５０５（Ｍ＋１） 実施例１１５ Ｎ−〔１（Ｒ）−〔〔３−（メチルスルホニル）−２，
３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペ
リジン〕−１′−イル〕カルボニル〕−２−（インドー
ル−３−イル〕エチル〕−２−アミノ−２−メチルプロ
パンアミド 塩酸塩 工程Ａ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔〔３−（メチルスルホニ
ル）−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−１，
４′−ピペリジン〕−１′−イル〕カルボニル〕−２−
〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミ
ノ〕−２−メチルプロパンアミド 実施例１１４（工程Ｃ）で合成した化合物をＣＰＢＡ／
塩化メチレン（−７８℃）で酸化した後、フラッシュカ
ラムによる精製を行って標記化合物を得た。 1ＨＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3 ，４００ＭＨ，１：１混合物，１：３コン
フォーマー）： δ８．３８（ｄ，２／３Ｈ），８．３０（ｓ，１／３
Ｈ），７．７２（ｍ，２／３Ｈ），７．５５（ｍ，４／
３Ｈ），７．２０（ｍ，６Ｈ），７．０８（ｍ，１／３
Ｈ），６．５２（ｄ，１／３Ｈ），６．４５（ｄ，１／
３Ｈ），５．２５（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｂｒｓ，１
Ｈ），４．５０（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），
３．１８（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７
０（ｍ，３Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３７
（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，
２Ｈ），１．４９（ｍ，１５Ｈ），１．１５（ｍ，１
Ｈ），０．９０（ｍ，１Ｈ），０．２０（ｍ，２／３
Ｈ），０．０２（ｍ，１／３Ｈ） 工程Ｂ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔〔３−（メチルスルホニ
ル）−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−１，
４′−ピペリジン〕−１′−イル）カルボニル〕−２−
（インドール−３−イル〕エチル〕−２−アミノ−２−
メチルプロパンアミド 塩酸塩 実施例１０３（工程Ｂ）に記載した方法を使用して、工
程Ａで合成した化合物から標記化合物を得た。 1ＨＮＭ
Ｒ（ＣＤ3 ＯＤ，４００ＭＨ，１：１混合物，１：２コ
ンフォーマー）：δ８．３２（ｍ，２／３Ｈ），８．２
５（ｍ，１／３Ｈ），７．３０（ｍ，８Ｈ），６．７０
（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｍ，２／３Ｈ），５．２０
（ｍ，１／３Ｈ），４．８１（ｍ，２Ｈ），４．４０
（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，
２Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｓ，１
Ｈ），２．８９（ｓ，２Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），
２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），１．８
４（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｓ，５Ｈ），１．５０
（ｓ，１Ｈ），１．２３（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｍ，
１Ｈ），０．２２（ｍ，２／３Ｈ），０．０８（ｍ，１
／３Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：５３７（Ｍ＋１） 実施例１１６ Ｎ−〔１−〔〔（３−メトキシ）カルボニル〕ピリジン
−２−イル〕スピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペ
リジン〕−１′−イル〕カルボニル〕−４−フェニルブ
チル〕−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド 塩酸
塩 工程Ａ：３−（トリメチルスタンニル）スピロ〔１Ｈ−
インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−カルボン酸
１，１−ジメチルエチルエステル 実施例８０（工程Ａ）で合成した中間体（２．００ｇ，
４．６ミリモル）、ＬｉＣｌ（１．２７ｇ，３０ミリモ
ル）、ヘキサメチル二スズ（１．５１ｇ，４．６ミリモ
ル）および１０モル％のテトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（０．５３ｇ，０．４６ミリモル）
／ＴＨＦの混合物を、窒素下、６０℃で２４時間攪拌し
た。水（２０ｍｌ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（３×
４０ｍｌ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を一緒にしてブラ
インで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。フラッシュ
クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝２：８）
にかけると、標記化合物が無色の油状物として６０％収
率（１．２４ｇ）で得られた。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3 ，４００ＭＨ）：δ７．２２（ｍ，４Ｈ），６．９
０（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），３．１２
（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｓ，
６Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｍ，２
Ｈ），０．３０（ｓ，３Ｈ） 工程Ｂ：Ｎ−〔１−〔〔３−〔〔２−メトキシカルボニ
ル〕ピリジル〕スピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピ
ペリジン〕−１−カルボン酸 １，１−ジメチルエチル
エステル 工程Ａで得た化合物（０．２５ｇ，０．５６ミリモ
ル）、２−ブロモピリジウム−３−カルボン酸メチル
（０．１２１ｇ，０．５６ミリモル）およびトルエン
（２０ｍｌ）における１０モル％のテトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（６４．７ｍｇ）の混合
物を２４時間還流した。その溶液を塩化メチレン（５０
ｍｌ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで脱水した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯ
Ａｃ：ヘキサン＝３：７）にかけると、標記化合物が固
体として３６％収率（８５ｍｇ）で得られた。 1ＨＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3 ，４００ＭＨ）：δ８．８１（ｄ，１
Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），
７．２０（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），４．２
１（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．１４
（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｍ，
１１Ｈ） 工程Ｃ：〔１−〔〔３−〔〔（３−メトキシ）カルボニ
ル〕ピリジン−２−イル〕スピロ〔１Ｈ−インデン−
１，４′−ピペリジン〕−１′−イル〕カルボニル〕−
４−フェニルブチル〕カルバミン酸 １，１−ジメチル
エチルエステル 工程Ｂで得た化合物（０．０９６ｇ）を実施例９８（工
程Ｅ）に記載したカップリング条件下におくことによ
り、７８％収率（０．１０６ｇ）で標記化合物を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，４００ＭＨ）：δ８．８２
（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，
１Ｈ），７．２２（ｍ，９Ｈ），６．９５（ｄ，１
Ｈ），５．４９（ｄ，１Ｈ），４．６７（ｍ，２Ｈ），
３．９６（ｄ，０．５Ｈ），３．８８（ｄ，０．５
Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｔ，０．５
Ｈ），３．２９（ｔ，０．５Ｈ），３．００（ｍ，１
Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，０．５
Ｈ），１．９８（ｍ，０．５Ｈ），１．７５（ｍ，４
Ｈ），１．５４（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｄ，９Ｈ） 工程Ｄ：Ｎ−〔１−〔〔３−〔〔（３−メトキシ）カル
ボニル〕ピリジン−２−イル〕スピロ〔１Ｈ−インデン
−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル〕カルボニル〕
−４−フェニルブチル〕−２−〔〔（１，１−ジメチル
エトキシ）カルボニル〕アミノ〕−２−メチルプロパン
アミド 工程Ｃで得た化合物（０．１０６ｇ）を実施例１（工程
Ｆ）に記載したカップリング条件下におくことにより、
８４％収率（０．１０１ｇ）で標記化合物を得た。 1Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，４００ＭＨ）：δ８．８０（ｍ，
１Ｈ），８．１８（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１
Ｈ），７．１８（ｍ，９Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），
４．９８（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），３．９
８（ｄ，０．５Ｈ），３．８９（ｄ，０．５Ｈ），３．
５２（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｔ，０．５Ｈ），３．２
３（ｔ，０．５Ｈ），２．９８（ｔ，１Ｈ），２．６２
（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，０．５Ｈ），１．９８
（ｍ，０．５Ｈ），１．７５（ｍ，４Ｈ），１．６２
（ｍ，３Ｈ），１．４８（ｄ，１５Ｈ） 工程Ｅ：Ｎ−〔１−〔〔（３−メトキシ）カルボニル〕
ピリジン−２−イル〕スピロ〔１Ｈ−インデン−１，
４′−ピペリジン〕−１′−イル〕カルボニル〕−４−
フェニルブチル〕−２−アミノ−２−メチルプロパンア
ミド 塩酸塩 実施例９８（工程Ｇ）に記載した方法を使用して、工程
Ｄで得た化合物から１００％収率で標記化合物を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ，４００ＭＨ）：δ９．００
（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｍ，
１Ｈ），７．２０（ｍ，１０Ｈ），４．６０（ｍ，１
Ｈ），４．１２（ｄ，０．５Ｈ），４．００（ｄ，０．
５Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｍ，１
Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），
２．３５（ｍ，０．５Ｈ），２．１０（ｍ，０．５
Ｈ），１．７２（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｍ，６Ｈ），
１．５０（ｍ，４Ｈ） 実施例１１７ Ｎ−〔１−〔〔３−〔〔（３−カルボン酸）ピリジン−
２−イル〕スピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリ
ジン〕−１′−イル〕カルボニル〕−４−フェニルブチ
ル〕−アミノ−２−メチルプロパンアミド 塩酸塩 実施例１１６（工程Ｄ）で得た化合物を、室温で、Ｌｉ
ＯＨのＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ溶液により２０時間加水分解
し、次いで脱保護をＨＣｌ／ジオキサンにより２時間行
うことにより、標記化合物を得た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤ3
ＯＤ，４００ＭＨ）：δ８．９８（ｍ，１Ｈ），８．２
２（ｍ，０．５Ｈ），８．１０（ｍ，０．５Ｈ），７．
４５（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１０Ｈ），４．６０
（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，０．５Ｈ），４．００
（ｍ，０．５Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．１０
（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，
０．５Ｈ），２．１０（ｍ，０．５Ｈ），１．８０
（ｍ，４Ｈ），１．５６（ｍ，１０Ｈ）；ＦＡＢ−Ｍ
Ｓ：５６７（ｍ＋１） 実施例１１８ Ｎ−〔１−〔〔３−〔２−エトキシカルボニル〕フェニ
ル〕スピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン−
１′−イル〕カルボニル〕−４−フェニルブチル〕−２
−アミノ−２−メチルプロパンアミド 塩酸塩
【化２４】 工程Ａ：３−〔２−〔（エトキシ）カルボニル〕フェニ
ル〕スピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕
−１′−カルボン酸 １，１−ジメチルエチルエステル 実施例１１４（工程Ｂ）に記載した方法を使用して、実
施例１１６（工程Ｈ）で得た化合物（０．４０ｇ，０．
８９ミリモル）および２−ブロモ安息香酸エチル（０．
２２５ｇ，０．９８ミリモル）から４７％収率（０．１
８１ｇ）で標記化合物を得た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3 ，４００ＭＨ）：δ７．９４（ｄ，１Ｈ），７．５
２（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３８
（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，
１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｍ，２
Ｈ），４．０９（ｑ，２Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），
２．０８（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｍ，１１Ｈ），０．
８３（ｔ，３Ｈ） 工程Ｂ：〔１−〔〔３−〔〔（２−エトキシ）カルボニ
ル〕フェニル〕スピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピ
ペリジン〕−１′−イル〕カルボニル〕−４−フェニル
ブチル〕カルバミン酸 １，１−ジメチルエチルエステ
ル 実施例１０１（工程Ｂ）に記載した方法を使用して、工
程Ａで得た化合物（０．１７６ｇ，０．４１ミリモル）
から８４％収率（０．２０８ｇ）で標記化合物を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，４００ＭＨ）：δ７．９５
（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｍ，
１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１
Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｍ，５Ｈ），
６．９９（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），５．４
９（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｍ，２Ｈ），３．９２
（ｍ，３Ｈ），３．３８（ｔ，０．５Ｈ），３．２８
（ｔ，０．５Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．６２
（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，０．５Ｈ），１．９７
（ｍ，０．５Ｈ），１．７４（ｍ，４Ｈ），１．４７
（ｍ，１２Ｈ），０．８４（ｍ，３Ｈ） 工程Ｃ：Ｎ−〔１−〔〔３−〔２−エトキシカルボニ
ル〕フェニル〕スピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピ
ペリジン〕−１′−イル〕カルボニル〕−４−フェニル
ブチル〕−２−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カル
ボニル〕アミノ〕−２−メチルプロパンアミド 実施例９８（工程Ｆ）に記載した方法を使用して、工程
Ｂで得た化合物（０．２０８ｇ，０．３４ミリモル）か
ら９３％収率（０．２２ｇ）で標記化合物を得た。 1Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，４００ＭＨ）：δ７．９５（ｄ，
１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１
Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，８Ｈ），
６．９９（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），５．０
７（ｄ，１Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），４．６６
（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｍ，３Ｈ），３．３７（ｔ，
０．５Ｈ），３．２５（ｔ，０．５Ｈ），２．９９
（ｔ，１Ｈ），２．６４（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，
１Ｈ），１．７８（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｍ，１９
Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ） 工程Ｄ：Ｎ−〔１−〔〔３−〔２−エトキシカルボニ
ル〕フェニル〕スピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピ
ペリジン−１′−イル〕カルボニル〕−４−フェニルブ
チル〕−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド 塩酸
塩 実施例９８（工程Ｇ）に記載した方法を使用して、工程
Ｃで得た化合物から標記化合物を白色固体として得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ，４００ＭＨ）：δ７．９３
（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｍ，
２Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，８
Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），
４．５８（ｍ，１Ｈ），４．００（ｍ，３Ｈ），３．５
０（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），２．７０
（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，
６Ｈ），１．６２（ｍ，６Ｈ），１．４７（ｍ，２
Ｈ），０．８９（ｍ，３Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：５９４
（ｍ＋１） 実施例１１９ Ｎ−〔１−〔〔３−〔〔（２−エトキシ）カルボニル〕
フェニル〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン
−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル〕カルボニル−
４−フェニルブチル〕−２−アミノ−２−メチルプロパ
ンアミド 塩酸塩
【化２５】 工程Ａ：Ｎ−〔１−〔〔３−〔〔（２−エトキシ）カル
ボニル〕フェニル〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−
インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル〕カル
ボニル−４−フェニルブチル〕−２−〔〔（１，１−ジ
メチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−２−メチルプ
ロパンアミド 実施例１１６（工程Ｃ）で得た中間体を、水素バルーン
下、ＥｔＯＨ中でＰｄ／Ｃを使用して水素添加すること
により、標記化合物を９０％収率（０．０８６ｇ）で得
た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，４００ＭＨ，１：１混合
物）：δ７．８７（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１
Ｈ），７．１５（ｍ，１０Ｈ），６．９０（ｄ，１
Ｈ），５．２５（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｍ，０．５
Ｈ），４．９３（ｍ，０．５Ｈ），４．５７（ｍ，１
Ｈ），４．３７（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），
３．１７（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），２．６
０（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．７７
（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｍ，
２４Ｈ） 工程Ｂ：Ｎ−〔１−〔〔３−〔〔（２−エトキシ）カル
ボニル〕フェニル〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−
インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル〕カル
ボニル−４−フェニルブチル〕−２−アミノ−２−メチ
ルプロパンアミド塩酸塩 実施例９８（工程Ｇ）に記載した方法を使用して、工程
Ａで得た化合物から標記化合物を白色固体として得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ，４００ＭＨ）：δ７．８３
（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，
１０Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），５．２１（ｍ，１
Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，２Ｈ），
３．８６（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），２．６
９（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｍ，０．５Ｈ），２．００
（ｍ，０．５Ｈ），１．７６（ｍ，５Ｈ），１．６２
（ｍ，６Ｈ），１．３９（ｍ，３Ｈ） 実施例１２０ Ｎ−エチル−１′−〔２（Ｒ）−〔（２−アミノ−２−
メチル−１−オキソプロピル）アミノ〕−５−フェニル
−１−オキソペンチル〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１
Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−３−アセタミ
ド 塩酸塩 ジアステレオマー２ 工程Ａ：Ｎ−エチル−１′−〔２（Ｒ）−〔〔〔２−
（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−
２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ〕−５−フェ
ニル−１−オキソペンチル〕−２，３−ジヒドロスピロ
〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−３−アセ
タミド 塩酸塩 実施例１１０（工程Ａ）に記載した方法に従って、実施
例１０１（工程Ｃ）で得た化合物（０．１２ｇ）を水素
添加し、得られた酸をエチルアミンに結合させた。 1Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，４００ＭＨ）：δ７．２０（ｍ，
９Ｈ），５．４０（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｍ，２
Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），
３．３２（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，０．５Ｈ），
３．０５（ｍ，０．５Ｈ），２．６５（ｍ，４Ｈ），
２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，０．５Ｈ），
１．８８（ｍ，０．５Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），
１．４７（ｍ，２３Ｈ），１．１３（ｍ，３Ｈ） 工程Ｂ：Ｎ−エチル−１′−〔２（Ｒ）−〔（２−アミ
ノ−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ〕−５−
フェニル−１−オキソペンチル〕−２，３−ジヒドロス
ピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−３−
アセタミド 塩酸塩 実施例１１０（工程Ｂ）に記載した方法を使用して、工
程Ａで得た化合物から標記化合物を得た。 1ＨＮＭＲ
（ＣＤ3 ＯＤ，４００ＭＨ）：δ８．１５（ｔ，１
Ｈ），７．１８（ｍ，９Ｈ），４．４６（ｔ，１Ｈ），
３．９１（ｄ，０．５Ｈ），３．８１（ｄ，０．５
Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），
２．７０（ｍ，５Ｈ），２．２５（ｍ，１．５Ｈ），
１．９０（ｍ，０．５Ｈ），１．７８（ｍ，４Ｈ），
１．６０（ｍ，１３Ｈ），１．１８（ｍ，３Ｈ）；ＦＡ
Ｂ−ＭＳ：５３３（Ｍ＋１） 実施例１２１ Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−
インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カル
ボニル〕−２−（３′，５′−〔ジメトキシフェニル〕
メチルオキシ）エチル〕−２−アミノ−２−メチルプロ
パンアミド 塩酸塩 実施例４０（工程Ａ）、次いで実施例４０（工程Ｂ）に
記載した方法に従って塩化３，５−ジメトキシベンジル
（５５９ｍｇ，３．０ミリモル）から合成し、８０ｍｇ
の標記化合物を得た。 1ＨＮＭＲ（４００ＭＨ，ＣＤ3
ＯＤ，コンフォーマーの混合物）：７．１８〜７．０８
（ｍ，３ １／２Ｈ），６．８０（ｄ，７Ｈｚ，１／２
Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），
６．４２（ｓ，１／２Ｈ），６．３９（ｓ，１／２
Ｈ），５．１６（ｔ，５Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｍ，
３Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３
Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），
３．２７（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，３Ｈ），２．１
１（ｍ，２Ｈ），１．９０〜１．５２（ｍ，４Ｈ），
１．６３（ｓ，３／２Ｈ），１．６０（ｓ，９／２
Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：５１０．８（Ｍ＋１） 実施例１２２ Ｎ−〔１（Ｒ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−
インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カル
ボニル〕−２−（３′，５′−ビス〔トリフルオロメチ
ル〕フェニルメチルオキシ）エチル〕−２−アミノ−２
−メチルプロパンアミド 塩酸塩 実施例４０（工程Ａ）、次いで実施例４０（工程Ｂ）に
記載した方法に従って塩化３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンジル（７８７ｍｇ，３．０ミリモル）から
合成し、１０６ｍｇの標記化合物を得た。 1ＨＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ，コンフォーマーの混合
物）：７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），
７．９１（ｓ，１Ｈ），７．２０〜７．０３（ｍ，３
１／２Ｈ），６．７４（ｄ，７Ｈｚ，１／２Ｈ），５．
２５（ｔ，７Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），
４．７３（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．１
１（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｍ，２Ｈ），３．３３
（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｍ，３Ｈ），２．１２（ｍ，
２Ｈ），１．９５〜１．５０（ｍ，４Ｈ），１．６４
（ｓ，３／２Ｈ），１．６０（ｓ，３／２Ｈ），１．５
９（ｓ，３／２Ｈ），１．５８（ｓ，３／２Ｈ）；ＦＡ
Ｂ−ＭＳ：５８６．７（Ｍ＋１） 実施例１２３ Ｎ−〔１（Ｒ，Ｓ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ〔１
Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）
カルボニル〕−２−〔（２′−ピリドチオ）エチル〕−
２−アミノ−２−メチルプロパンアミド トリフルオロ
酢酸塩 工程Ａ：Ｎ−アセチル−Ｓ−（２−ピリジル）−（Ｄ，
Ｌ）−システイン メチルエステル ２−メルカプトピリジン（２４４ｍｇ，２．２ミリモ
ル）のアセトニトリル（３ｍｌ）溶液に、アセタミドア
クリル酸メチル（２８６ｍｇ，２．０ミリモル）および
炭酸カリウム（５５２ｍｇ，４．０ミリモル）を室温で
添加した。その溶液を５０℃で１６時間加熱した後、水
中に注入した。その混合物を塩化メチレンで抽出した。
有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。クロマト
グラフィー（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝
１５／１）で精製すると、２５０ｍｇ（５０％）の標記
化合物が得られた。 1ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3，コンフォーマーの混合物）：８．４２（ｄ，５Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｔｄ，
７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，７Ｈｚ），７．０
６（ｔｄ，５，２Ｈｚ），４．７７（ｍ，１Ｈ），３．
７３（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｄ，８Ｈｚ，１Ｈ），
３．５８（ｄ，８Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ） 工程Ｂ：Ｎ−〔１（Ｒ，Ｓ）−〔（２，３−ジヒドロス
ピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′
−イル）カルボニル〕−２−〔（２′−ピリドチオ）エ
チル〕カルバミン酸 １，１−ジエチルエチルエステル 本実施例の工程Ａで得た中間体（２５０ｍｇ，０．９８
ミリモル）のメタノール（１ｍｌ）および１２Ｎ塩酸
（１ｍｌ）における溶液を１６時間還流した後、濃縮し
た。残渣を１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）に
入れ、これに、室温で二炭酸ジ−ｔ−ブチル／１，４−
ジオキサン（１ｍｌ）を添加した。２４時間後、その混
合物を酢酸エチルで希釈し、０．５Ｎ塩酸で酸性にして
ｐＨ＝２．０にした。有機層を硫酸ナトリウムで脱水
し、濾過・濃縮した。残渣を塩化メチレン（１０ｍｌ）
に入れ、これに、スピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−
ピペリジン〕塩酸塩（２３３ｍｇ，１．０ミリモル）、
ＥＤＣ、ＨＯＢｔおよびトリエチルアミン（１４０ｍ
ｌ，１．０ミリモル）を添加した。反応物を４時間攪拌
し、水中に注入した。その混合物を酢酸エチルで抽出
し、有機抽出物を脱水（Ｎａ2 ＳＯ4 ）した後、蒸発さ
せた。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル）により
精製すると、１６０ｍｇ（３４％）の標記化合物が得ら
れた。 1ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，ジアス
テレオマーおよびコンフォーマーの混合物）：８．３６
（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２２〜６．
９３（ｍ，６Ｈ），５．５５（ｍ，１Ｈ），５．０８
（ｍ，１Ｈ），４．６５〜４．１４（ｍ，２Ｈ），３．
７５〜３．２２（ｍ，３Ｈ），２．９５（ｔ，７Ｈｚ，
２Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｔ，７Ｈ
ｚ，２Ｈ），１．９５〜１．７０（ｍ，４Ｈ），１．４
２（ｓ，９Ｈ） 工程Ｃ：Ｎ−〔１（Ｒ，Ｓ）−〔（２，３−ジヒドロス
ピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′
−イル）カルボニル〕−２−〔（２′−ピリドチオ）エ
チル〕−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド トリ
フルオロ酢酸塩 実施例３８（工程Ｃ）に記載した方法を使用して、本実
施例の工程Ｂで得た中間体（１６０ｍｇ，０．３４ミリ
モル）から合成し、１１２ｍｇ（５７％）の標記化合物
を得た。 1ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ，ジア
ステレオマーおよびコンフォーマーの混合物）：８．４
１（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．３３〜
７．１０（ｍ，６Ｈ），５．２８（ｍ，１Ｈ），４．４
３（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．５０〜
３．２０（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｔ，７Ｈｚ，２
Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），
２．０３〜１．５５（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｓ，３／
２Ｈ），１．６０（ｓ，３／２Ｈ），１．５９（ｓ，３
／２Ｈ），１．５８（ｓ，３／２Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：
４５３．５（Ｍ＋１） 実施例１２４ Ｎ−〔１（Ｒ，Ｓ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ〔１
Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）
カルボニル〕−２（Ｒ，Ｓ）−〔（２′−ピリドスルフ
ィニル）エチル〕−２−アミノ−２−メチルプロパンア
ミド 塩酸塩およびＮ−〔１（Ｒ，Ｓ）−〔（２，３−
ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジ
ン〕−１′−イル）カルボニル〕−２（Ｒ，Ｓ）−
〔（２′−ピリドスルホニル）エチル〕−２−アミノ−
２−メチルプロパンアミド 塩酸塩 Ｎ−〔１（Ｒ，Ｓ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ〔１
Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）
カルボニル〕−２−〔（２′−ピリドチオ）エチル〕−
２−アミノ−２−メチルプロパンアミド トリフルオロ
酢酸塩（８１ｍｇ，０．１４３ミリモル）のＴＦＡ
（０．５ｍｌ）溶液に、Ｏ℃で３０％の過酸化水素（２
０．４ｍｌ）をゆっくり添加した。一夜攪拌した後、反
応混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（シリカゲル、ＣＨ2 Ｃ
ｌ2 ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4 ＯＨ＝１５／１／０．１）によ
り精製した。３種類の化合物を単離した。これら３種類
の化合物の全をＨＣｌ／エーテルにより酸性にすると塩
酸塩が得られた。
【０２７３】1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ，
極性の大きい方のスルホキシド、ジアステレオマーおよ
びコンフォーマーの混合物）：８．７０（ｍ，１ １／
２Ｈ），８．１２（ｔ，７Ｈｚ，１Ｈ），８．００
（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．１９〜７．
０７（ｍ，３ １／２Ｈ），５．４９（ｍ，１Ｈ），
４．４２（ｄ，１３Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｍ，１
Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），
２．９３（ｔ，７Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｍ，１
Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９０〜１．５４
（ｍ，１０Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：４６９．５（Ｍ＋１）1 ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ，極性の小さい
方のスルホキシド、ジアステレオマーおよびコンフォー
マーの混合物）：８．６９（ｍ，１Ｈ），８．５４
（ｍ，１／２Ｈ），８．０９（ｔ，７Ｈｚ，１Ｈ），
７．９６（ｔ，８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１
Ｈ），７．２０〜７．０７（ｍ，３ １／２Ｈ），５．
５４（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｄｄ，１２，１Ｈｚ，１
Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），
３．３６（ｄｄ，１３，８Ｈｚ，２Ｈ），２．９４
（ｔ，７Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．１
３（ｍ，２Ｈ），２．００〜１．６０（ｍ，４Ｈ），
１．５６（ｓ，３／２Ｈ），１．５５（ｓ，３／２
Ｈ），１．４３（ｓ，３／２Ｈ），１．４０（ｓ，３／
２Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：４６９．５（Ｍ＋１）1 ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ，スルホン、ジ
アステレオマーおよびコンフォーマーの混合物）：８．
７７（ｍ，１Ｈ），８．７０（ｍ，１／２Ｈ），８．１
３（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．２０〜
７．０５（ｍ，３１／２Ｈ），５．５１（ｍ，１Ｈ），
４．３９（ｍ，１Ｈ），４．１２〜３．９７（ｍ，２
Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），
２．９３（ｔ，７Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｍ，１
Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），２．００〜１．６０
（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｓ，３／２Ｈ），１．５７
（ｓ，３／２Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ）；ＦＡＢ−Ｍ
Ｓ：４８５．６（Ｍ＋１） 実施例１２５ Ｎ−〔１（Ｓ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−
インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カル
ボニル〕−２−〔（シクロプロピルメチルチオ）エチ
ル〕−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド トリフ
ルオロ酢酸塩 工程Ａ：Ｎ−〔１（Ｒ，Ｓ）−〔（２，３−ジヒドロス
ピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′
−イル）カルボニル〕−２−〔（シクロプロピルメチル
チオ）エチル〕カルバミン酸 １，１−ジメチルエチル
エステル 実施例６１（工程Ａ）に記載した方法に従って、ｄ−シ
ステインから標記化合物（１６６ｍｇ）を得たが、２−
ヨードプロパンの代わりにブロモメチルシクロプロパン
を使用した。 1ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，
コンフォーマーの混合物）：δ０．２４（ｍ，２Ｈ），
０．５７（ｍ，２Ｈ），１．０（ｍ，１Ｈ），１．４４
（ｓ，４．５Ｈ），１．４５（ｓ，４．５Ｈ），１．５
〜２．０（ｍ，５Ｈ），２．１１（ｔ，７Ｈｚ，２
Ｈ），２．５３（ｔ，７Ｈｚ，２Ｈ），２．８〜３．０
５（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），４．０５
（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｍ，
１Ｈ），５．５（ｍ，１Ｈ），７．１〜７．３（ｍ，４
Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：計算値（Ｃ25Ｈ36Ｎ2 Ｏ3 Ｓとし
て）：４４４；実験値：４４５（Ｍ＋Ｈ） 工程Ｂ：Ｎ−〔１（Ｓ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ
〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イ
ル）カルボニル〕−２−〔（シクロプロピルメチルチ
オ）エチル〕−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド
トリフルオロ酢酸塩 実施例６１（工程Ｂ）に記載した方法に従って、工程Ａ
で得た中間体（１６６ｍｇ）およびＢＯＣ−α−メチル
アラニン（９１ｍｇ）から標記化合物を得た。1ＨＮＭ
Ｒ（２００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）：δ０．２（ｍ，２
Ｈ），０．５５（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｍ，１Ｈ），
１．５〜２．０（ｍ，１０Ｈ），２．１３（ｍ，２
Ｈ），２．５（ｍ，２Ｈ），２．７５〜３．１（ｍ，５
Ｈ），３．３〜３．５（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｍ，１
Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），０．０９（ｍ，１Ｈ），
７．０５〜７．２５（ｍ，４Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：計算
値（Ｃ24Ｈ35Ｎ3 Ｏ2 Ｓとして）：４２９；実験値：４
３０（Ｍ＋Ｈ） 実施例１２６ Ｎ−〔１（Ｓ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−
インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カル
ボニル〕−２−〔（シクロプロピルメチルスルフィニ
ル）エチル〕−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド
トリフルオロ酢酸塩 実施例１２５（工程Ａ）で得た中間体の１：１ＴＦＡ／
ＣＨ2 Ｃｌ2 （５ｍｌ）溶液を１時間攪拌した。その溶
液を真空下で濃縮し、トルエンと２回共沸させた。残渣
をＣＨ2 Ｃｌ2 （１０ｍｌ）に溶解して０℃に冷却し
た。ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＮＭＭおよびα−メチルアラニ
ンを添加し、その溶液を徐々に室温に温めながら１６時
間攪拌した。その溶液を酢酸エチルに注入し、１ＮＮａ
ＨＳＯ4 （水溶液）、水、飽和ＮａＨＣＯ3 （水溶液）
およびブラインで順次洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ
4 で脱水し、濾過・濃縮した。その物質をフラッシュク
ロマトグラフィー（２５×１５０ｍｍシリカゲル、６０
％酢酸エチル／ヘキサン）により精製した。この物質
（２６．５ｍｇ）のメタノール（２ｍｌ）溶液をＮａＩ
Ｏ4 （２２ｍｇ）の水（１ｍｌ）溶液で処理し、１時間
攪拌した。その混合物を酢酸エチルに注入し、１ＮＮａ
ＨＳＯ4 （水溶液）、水、飽和ＮａＨＣＯ3 （水溶液）
およびブラインで順次洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ
4 で脱水し、濾過・濃縮した。その物質をフラッシュク
ロマトグラフィー（２５×１５０ｍｍシリカゲル、０〜
５％メタノール／ＣＨ2 Ｃｌ2 ）により精製すると、所
望の中間体が２２ｍｇ（８１％）得られた。この物質の
ＣＨ2 Ｃｌ2 （１ｍｌ）およびＴＦＡ（１ｍｌ）におけ
る溶液を１時間攪拌した後、濃縮すると、２５ｍｇの標
記化合物が得られた。 1ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ
3 ＯＤ）：０．４３（ｍ，２Ｈ），０．７（ｍ，２
Ｈ），１．３（ｍ，１Ｈ），１．５〜２．２（ｍ，１２
Ｈ），２．７〜３．５（ｍ，８Ｈ），４．０（ｍ，１
Ｈ），４．５（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｍ，１Ｈ），
６．６４（ｄ，７Ｈｚ，１／２Ｈ），７．０５〜７．２
５（ｍ，４Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：計算値（Ｃ24Ｈ35Ｎ3
Ｏ3 Ｓとして）：４４５；実験値：４４６（Ｍ＋Ｈ） 実施例１２７ Ｎ−〔１（Ｓ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−
インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カル
ボニル〕−２−〔（シクロプロピルメチルスルホニル）
エチル〕−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド ト
リフルオロ酢酸塩 実施例１２６に記載した方法に従って、実施例１２５
（工程Ａ）で得た中間体から標記化合物（２２ｍｇ）を
得たが、ＮａＩＯ4 の代わりに１１５ｍｇのＯＸＯＮＥ
を使用した。 1ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）：０．４６（ｍ，２Ｈ），０．７２（ｍ，２Ｈ），
１．１９（ｍ，１Ｈ），１．５〜２．２（ｍ，１２
Ｈ），２．８〜３．０（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｔ，６
Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｔ，６Ｈｚ，２Ｈ），３．３
〜８．３（ｍ，３Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），４．４
７（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｍ，１Ｈ），７．０５〜
７．２０（ｍ，４Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：計算値（Ｃ24Ｈ
35Ｎ3 Ｏ4 Ｓとして）：４６１；実験値：４６２（Ｍ＋
Ｈ） 実施例１２８ Ｎ−〔１（Ｓ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−
インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カル
ボニル〕−２−〔（２−メチル−１−プロペニルチオ）
エチル〕−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド ト
リフルオロ酢酸塩 工程Ａ：Ｎ−〔１（Ｒ，Ｓ）−〔（２，３−ジヒドロス
ピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′
−イル）カルボニル〕−２−〔（２−メチル−１−プロ
ペニルチオ）エチル〕カルバミン酸 １，１−ジメチル
エチルエステル 実施例６１（工程Ａ）に記載した方法に従って、ｄ−シ
ステインから標記化合物（４３８ｍｇ）を得たが、２−
ヨードプロパンの代わりに３−ブロモ−２−メチルプロ
ペンを使用した。 1ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
3 ，コンフォーマーの１：１混合物）：１．４５（ｓ，
４．５Ｈ），１．４６（ｓ，４．５Ｈ），１．６２
（ｓ，３Ｈ），１．７〜１．９（ｍ，４Ｈ），２．１
（ｍ，２Ｈ），２．６〜３．４（ｍ，１０Ｈ），４．０
（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｓ，
２Ｈ），５．５（ｍ，１Ｈ），７．１〜７．２６（ｍ，
４Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：計算値（Ｃ25Ｈ36Ｎ2 Ｏ3 Ｓと
して）：４４４；実験値：４４５（Ｍ＋Ｈ） 工程Ｂ：Ｎ−〔１（Ｓ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ
〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イ
ル）カルボニル〕−２−〔（２−メチル−１−プロペニ
ルチオ）エチル〕−２−アミノ−２−メチルプロパンア
ミド トリフルオロ酢酸塩 実施例６１（工程Ｂ）に記載した方法に従って、工程Ａ
で得た中間体（４３８ｍｇ）およびＢＯＣ−α−メチル
アラニン（２４０ｍｇ）から標記化合物（１７．２ｍ
ｇ）を得た。 1ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）：δ１．５〜１．９（ｍ，９Ｈ），１．６２（ｓ，
３Ｈ），２．１４（ｍ，３Ｈ），２．６５〜３．４３
（ｍ，１０Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），４．４９
（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｍ，
１Ｈ），７．０５〜７．１（ｍ，４Ｈ）；ＦＡＢ−Ｍ
Ｓ：計算値（Ｃ24Ｈ35Ｎ3 Ｏ2 Ｓとして）：４２９；実
験値：４３０（Ｍ＋Ｈ） 実施例１２９ Ｎ−〔１（Ｓ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−
インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カル
ボニル〕−２−〔（２−メチル−１−プロペニルスルフ
ィニル）エチル〕−２−アミノ−２−メチルプロパンア
ミド トリフルオロ酢酸塩 実施例１２６に記載した方法に従って、実施例１２８
（工程Ａ）で得た中間体から標記化合物（４２．７ｍ
ｇ）を合成した。 1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）：１．５５〜１．６５（ｍ，８Ｈ），１．７０〜
２．０（ｍ，５Ｈ），２．１〜２．１７（ｍ，２Ｈ），
２．９〜３．０（ｍ，３Ｈ），３．０７〜３．６７
（ｍ，５Ｈ），３．９８〜４．０３（ｍ，１Ｈ），４．
４９（ｍ，１Ｈ），４．４７〜５．０８（ｍ，１Ｈ），
５．０８〜５．１４（ｍ，２Ｈ），５．４２〜５．４６
（ｍ，１Ｈ），７．０５〜７．１８（ｍ，４Ｈ）；ＦＡ
Ｂ−ＭＳ：計算値（Ｃ24Ｈ35Ｎ3 Ｏ3 Ｓとして）：４４
５；実験値：４４６（Ｍ＋Ｈ） 実施例１３０ Ｎ−〔１（Ｓ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−
インデン−１，４’−ピペリジン〕−１′−イル）カル
ボニル〕−２−〔（２−メチル−１−プロペニルスルホ
ニル）エチル〕−２−アミノ−２−メチルプロパンアミ
ド トリフルオロ酢酸塩 実施例１２９に記載した方法に従って、実施例１２８
（工程Ａ）で得た中間体から標記化合物を得たが、Ｎａ
ＩＯ4 の代わりに８６ｍｇのＯＸＯＮＥを使用した。 1
ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）：１．４９〜
２．１９（ｍ，１２Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），２．
８７〜３．０（ｍ，３Ｈ），３．２５〜４．１（ｍ，６
Ｈ），４．４４〜４．５（ｍ，１Ｈ），５．１８〜５．
２５（ｍ，２Ｈ），５．４８〜５．６０（ｍ，１Ｈ），
７．０７〜７．１５（ｍ，４Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：計算
値（Ｃ24Ｈ35Ｎ3 Ｏ4 Ｓとして）：４６１；実験値：４
６２（Ｍ＋Ｈ） 実施例１３１ Ｎ−〔１（Ｓ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−
インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カル
ボニル〕−２−〔（２−メチルプロピルチオ）エチル〕
−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド トリフルオ
ロ酢酸塩 実施例１２８（工程Ｂ）で得た物質のメタノール（２ｍ
ｌ）溶液に、約５０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添加した。
この混合物を１気圧の水素下で１６時間攪拌した後、セ
ライトにより濾過して濃縮すると、６．９ｍｇの標記化
合物が得られた。 1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）：０．９７〜１．０１（ｍ，４Ｈ），１．１〜１．
４３（ｍ，２Ｈ），１．５６〜１．９６（ｍ，１１
Ｈ），２．１２〜２．１７（ｍ，２Ｈ），２．４３〜
２．５（ｍ，２Ｈ），２．７５〜３．０３（ｍ，４
Ｈ），３．２９〜３．４３（ｍ，４Ｈ），４．０４〜
４．０８（ｍ，１Ｈ），４．４８〜４．５１（ｍ，１
Ｈ），５．０６（ｔ，６Ｈｚ，１Ｈ），５．０８〜５．
１４（ｍ，２Ｈ），７．０５〜７．２０（ｍ，４Ｈ）；
ＦＡＢ−ＭＳ：計算値（Ｃ24Ｈ37Ｎ3 Ｏ2 Ｓとして）：
４３１；実験値：４３２（Ｍ＋Ｈ） 実施例１３２ Ｎ−〔１（Ｓ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−
インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カル
ボニル〕−２−〔（２−メチルプロピルスルホニル）エ
チル〕−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド トリ
フルオロ酢酸塩 実施例１３１に記載した方法に従って、実施例１３０で
得た物質から標記化合物を得た。 1ＨＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ，ＣＤ3 ＯＤ）：δ１．２１（ｍ，５Ｈ），１．４
３〜１．４５（ｍ，１Ｈ），１．５７〜１．６４（ｍ，
７Ｈ），１．７〜２．１７（ｍ，５Ｈ），２．３４
（ｍ，１Ｈ），２．９２〜２．９７（ｍ，２．５Ｈ），
３．１（ｍ，１．５Ｈ），３．３〜３．７５（ｍ，４
Ｈ），４．０３〜４．０７（ｍ，１Ｈ），４．４５
（ｍ，１Ｈ），５．５３（ｍ，１Ｈ），７．０５〜７．
２（ｍ，４Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：計算値（Ｃ24Ｈ37Ｎ3
Ｏ4 Ｓとして）：４６３；実験値：４６４（Ｍ＋Ｈ） 実施例１３３ Ｎ−〔１（Ｒ，Ｓ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ〔１
Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）
カルボニル〕−２−〔（フェニルチオ）エチル〕−２−
アミノ−２−メチルプロパンアミド トリフルオロ酢酸
塩 工程Ａ：実施例３８（工程Ｂ）に記載した方法に従っ
て、Ｎ−アセチル−Ｓ−フェニル−ｄ，ｌ−システイン
（１．２９ｇ）およびスピロインダン塩酸塩（１．２８
ｇ）から標記化合物を得た。 1ＨＮＭＲ（２００ＭＨ
ｚ，ＣＤ3 ＯＤ）：１．３５〜２．１２（ｍ，９Ｈ），
２．７〜２．９５（ｍ，３Ｈ），３．１〜３．３５
（ｍ，３Ｈ），３．７（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｍ，１
Ｈ），５．０７（ｍ，１Ｈ），７．０５〜７．４８
（ｍ，９Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：計算値（Ｃ24Ｈ28Ｎ2 Ｏ
2 Ｓとして）：４０８；実験値：４０９（Ｍ＋Ｈ） 工程Ｂ：Ｎ−〔１（Ｒ，Ｓ）−〔（２，３−ジヒドロス
ピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′
−イル）カルボニル〕−２−〔（フェニルチオ）エチ
ル〕−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド トリフ
ルオロ酢酸塩 工程Ａで得た中間体のメタノール（１００ｍｌ）および
濃ＨＣｌ水溶液（１００ｍｌ）における溶液を１６時間
還流した。その溶液を濃縮し、ベンゼンと２回共沸させ
た。この塩のＣＨ2 Ｃｌ2 （５０ｍｌ）溶液に１．０ｇ
のＢＯＣ−α−メチルアラニン、ＮＭＭ、ＥＤＣおよび
ＨＯＢｔを添加した。この溶液を１６時間攪拌した後、
７００ｍｌの酢酸エチルに注入し、１Ｎ ＮａＨＳＯ4
（水溶液）、Ｈ2 Ｏおよび飽和ＮａＨＣＯ3 で洗浄し
た。有機層をＭｇＳＯ4 で脱水し、濾過・濃縮した。そ
の物質をＭＰＬＣ（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、シリ
カゲル）により精製すると、６３３ｍｇのＢＯＣ−保護
基を有する中間体が得られた。この中間体（７７．６ｍ
ｇ）をＣＨ2 Ｃｌ2 （１ｍｌ）およびＴＦＡ（１ｍｌ）
中で１時間攪拌した後、濃縮してＢＯＣ保護基を脱離す
ると、標記化合物が得られた。 1ＨＮＭＲ（２００ＭＨ
ｚ，ＣＤ3 ＯＤ）：１．３９〜１．７５（ｍ，１０
Ｈ），２．０３〜２．２（ｍ，２Ｈ），２．７５〜２．
９３（ｍ，３Ｈ），３．１３〜３．４（ｍ，４Ｈ），
３．６２（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），７．０
５〜７．５（ｍ，９Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：計算値（Ｃ26
Ｈ33Ｎ3 Ｏ2 Ｓとして）：４５１；実験値：４５２（Ｍ
＋Ｈ） 実施例１３４ Ｎ−〔１（Ｒ，Ｓ）−〔（２，３−ジヒドロスピロ〔１
Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）
カルボニル〕−２−〔（フェニルスルフィニル）エチ
ル〕−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド トリフ
ルオロ酢酸塩 実施例１３３（工程Ｂ）で合成したＢＯＣ−保護された
中間体（８４ｍｇ）のメタノール（２ｍｌ）溶液をＮａ
ＩＯ4 （６７ｍｇ）の水（１ｍｌ）溶液で処理した。１
時間後、その溶液を酢酸エチル（２００ｍｌ）に注入
し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4 で脱水し、濾過
・濃縮した。その物質をフラッシュクロマトグラフィー
（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して所望の
中間体を１４．９ｍｇ（１７％）得た。この物質の１：
１ＴＦＡ／ＣＨ2 Ｃｌ2 （２ｍｌ）溶液を１時間攪拌し
て濃縮すると標記化合物（１６ｍｇ，約１００％）が得
られた。 1ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）：
１．３〜１．９（ｍ，１０Ｈ），２．０３〜２．２
（ｍ，２Ｈ），２．８９〜２．９５（ｍ，３Ｈ），３．
１５〜３．４（ｍ，３Ｈ），３．７〜３．９７（ｍ，１
Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），５．２６〜５．４５
（ｍ，１Ｈ），７．１〜７．２（ｍ，４Ｈ），７．６〜
７．７８（ｍ，５Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ：計算値（Ｃ26Ｈ
33Ｎ3 Ｏ3 Ｓとして）：４６７；実験値：４６８（Ｍ＋
Ｈ） 実施例１３５ Ｎ−〔１（Ｒ）−〔〔２，３−ジヒドロ−３−〔〔（メ
チルアミノ）カルボニル〕アミノ〕スピロ〔１Ｈ−イン
デン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カルボニ
ル〕−２−（インドール−３−イル）エチル−２−アミ
ノ−２−メチルプロパンアミド 塩酸塩 工程Ａ：３−アミノ−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−
インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−カルボン酸
１，１−ジメチルエチルエステル 実施例４（工程Ａ）で得た中間体（８５０ｍｇ，２．８
０ミリモル）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（２．１
ｇ，２９．５ミリモル）の混合物をエタノール（８ｍ
ｌ）および水（８ｍｌ）に入れ、これに１０％水酸化ナ
トリウムを添加して、その混合物を一夜攪拌した。水酸
化ナトリウムによりｐＨを１２に調整し、その混合物を
酢酸エチル（５×１ｖｏｌ）で抽出した。有機層を硫酸
ナトリウムで脱水し、濾過・濃縮するとオキシムが得ら
れた。粗生成物（７００ｍｇ，２．２０ミリモル）を水
酸化パラジウム（３５０ｍｇ）の酢酸（３．０ｍｌ）懸
濁物に添加した。その混合物を水素でパージし、水素雰
囲気下で１４時間攪拌した。その混合物をセライトによ
り濾過し、濃縮してトルエンと共沸させると、標記化合
物（６２３ｍｇ，２．０９ミリモル）が得られた。
【０２７４】工程Ｂ：２，３−ジヒドロ−３−〔〔（メ
チルアミノ）カルボニル〕アミノ〕スピロ〔１Ｈ−イン
デン−１，４′−ピペリジン〕−１′−カルボン酸
１，１−ジメチルエチルエステル 工程Ａで得た中間体（２６３ｍｇ，０．８６５ミリモ
ル）とトリエチルアミン（０．１４５ｍｌ，１．０３ミ
リモル）との混合物を塩化メチレンに入れ、これにメチ
ルイソシアネート（０．０６１ｍｌ，１．０３ミリモ
ル）を添加した。その反応混合物を一夜攪拌した後、フ
ラッシュクロマトグラフィーカラムにかけた。フラッシ
ュクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン／酢
酸エチル＝１：１）にかけると、標記化合物（２０６ｍ
ｇ，０．５７ミリモル）が得られた。
【０２７５】工程Ｃ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔〔２，３−ジ
ヒドロ−３−〔〔（メチルアミノ）カルボニル〕アミ
ノ〕スピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕
−１′−イル）カルボニル〕−２−（インドール−３−
イル）エチル〕−２−〔〔（１，１−ジメチルエトキ
シ）カルボニル〕アミノ〕−２−メチルプロパンアミド
塩酸塩 工程Ｂで得た化合物（１２５ｍｇ，０．３４８ミリモ
ル）を塩化メチレンとＴＦＡとの１：１混合物中で１時
間攪拌した。次いで、その溶液を濃縮してトルエン（３
×１０ｍｌ）と共沸させた。残渣を実施例１（工程Ａ）
で使用した方法に従って、実施例４（工程Ｄ）で得た化
合物（１４５ｍｇ，０．３８ミリモル）、ＥＤＣ（８
６．４ｍｇ，０．４５ミリモル）、ＨＯＢＴ（６１．０
ｍｇ，０．４５ミリモル）およびＮＭＭ（０．４２ｍ
ｌ，０．３８３ミリモル）／塩化メチレンと反応させる
と、標記化合物（７８ｍｇ，０．１２５ミリモル）が得
られた。
【０２７６】工程Ｄ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔〔２，３−ジ
ヒドロ−３−〔〔（メチルアミノ）カルボニル〕アミ
ノ〕スピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕
−１′−イル）カルボニル〕−２−（インドール−３−
イル）エチル〕−２−アミノ−２−メチルプロパンアミ
ド 塩酸塩 実施例４（工程Ｆ）に記載した方法に従って、工程Ｃで
得た中間体（６８ｍｇ，０．１０ミリモル）から標記化
合物（４９．１ｍｇ，０．８８ミリモル）を合成した。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ，ジアステレオ
マーの１：１混合物）：δ７．４０〜７．１３（ｍ），
６．９３〜６．９２（ｍ），６．８０〜６．７８
（ｍ），５．２９〜５．１３（ｍ），４．６２〜４．４
５（ｍ），４．１５〜４．０２（ｍ），３．８０〜３．
６５（ｍ），２．９６〜２．７０（ｍ），２．２５〜
２．１５（ｍ），２．０５〜１．９０（ｍ），１．７５
〜１．４５（ｍ）；ＦＡＢ−ＭＳ：５２２（Ｍ＋１） 実施例１３６ Ｎ−〔１（Ｒ）−〔〔３−〔（メチルスルホニル）アミ
ノ〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−１，
４′−ピペリジン〕−１′−イル）カルボニル〕−２−
（フェニルメトキシ）エチル〕−２−アミノ−２−メチ
ルプロパンアミド塩酸塩 工程Ａ：１′−（１，１−ジメチルエチルオキシカルボ
ニル）−３−（メチルスルホニル）−アミノ−２，３−
ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジ
ン〕 実施例１３５（工程Ａ）に記載したようにオキシム（５
００ｍｇ，１．５８ミリモル）を水素添加することによ
り合成した１′−（１，１−ジメチルエチルオキシカル
ボニル）−３−アミノ−２，３−ジヒドロスピロ（１Ｈ
−インデン−１，４′−ピペリジン）の試料を、４７５
ｍｇのＤＭＡＰ（２．４６×１．５８ミリモル）および
５５０λのトリエチルアミン（２．５１×１．５８ミリ
モル）を含む塩化メチレン（３．５ｍｌ）に入れ、２７
０λの塩化メタンスルホニル（２．２×１．５８ミリモ
ル）の塩化メチレン（３ｍｌ）溶液を２〜３分かけて滴
下しながら、窒素下、氷浴中で攪拌した。その懸濁物を
冷蔵庫で一夜保存した。次いで、水で２回洗浄し、硫酸
マグネシウムで脱水して減圧濃縮するとゴム状物質が得
られた。分取ＴＬＣ（４枚の８″×８″×１，０００μ
のＧＦシリカゲルプレート、１：２の酢酸エチル／ヘキ
サンを使用）にかけると標記化合物が得られ、放置する
と結晶化した。収量：３２２ｍｇ（５４％）。計算値
（Ｃ19Ｈ28Ｎ2Ｏ4 Ｓとして）：ＭＷ＝３８０．５１；
実験値：ｍ／ｅ＝（ｍ＋１）３８１．１ 工程Ｂ：３−（メチルスルホニル）アミノ−２，３−ジ
ヒドロスピロ（１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジ
ン） 前の実施例で得た生成物を氷浴中で冷却しながら約３ｍ
ｌのＴＦＡに吸収させた。完全に溶解したら、氷浴を取
り外し、そのまま３０分放置した。次いで、減圧下で濃
縮してゴム状物質を得、クロロホルムに溶解して、水酸
化ナトリウム水溶液を充分添加してｐＨ＞１０とした１
Ｍのリン酸水素二カリウムとともに攪拌した。有機層を
除去し、さらに３回クロロホルムで抽出を繰り返した。
硫酸マグネシウムで脱水した後、クロロホルム溶液を一
緒にして濃縮し、得られた粗生成物を分取ＴＬＣ（３枚
の８″×８″×１，０００μのシリカゲルＧＦプレー
ト、０．５：５：９５の濃水酸化アンモニウム／メタノ
ール／クロロホルムで展開）により精製した。単離した
バンドを３：３０：７０の濃水酸化アンモニウム／メタ
ノール／クロロホルムで抽出し、蒸発させて標記化合物
を得た。計算値（Ｃ14Ｈ19Ｎ2 Ｏ2 Ｓとして）：ＭＷ＝
２７９．３８；実験値：ｍ／ｅ＝（ｍ＋１）２８０．
９；ＰＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：７．４４〜
７．２４（ｍ，４Ｈ），５．０３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１
Ｈ），４．６５（ｂｓ，１Ｈ），３．１２（ｓ，３
Ｈ），３．１１〜３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９５〜
２．７２（ｍ，３Ｈ），２．０９（ｄｔ，Ｊ＝４，１２
Ｈｚ，１Ｈ），１．９〜１．７（ｍ，３Ｈ），１．７〜
１．４（ｍ，３Ｈ） 工程Ｃ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔〔３−〔（メチルスルホニ
ル）アミノ〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデ
ン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カルボニ
ル〕−２−（フェニルメチルオキシ）エチル〕カルバミ
ン酸 １，１−ジメチルエチルエステル 実施例６３（工程Ａ）において、２，３−ジヒドロスピ
ロ（１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン）塩酸塩を
上記工程で得た物質で置き換え、ＤＣＣをＥＤＣで置き
換えると、標記化合物が得られる。計算値（Ｃ29Ｈ39Ｎ
3 Ｏ6 Ｓとして）：ＭＷ＝５５７．７１；実験値：ｍ／
ｅ＝（ｍ＋１）５５８．９ 工程Ｄ：１′−〔〔２（Ｒ）−アミノ−１−オキソ−３
−（フェニルメチルオキシ）プロピル〕−３−〔（メチ
ルスルホニル）アミノ〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１
Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕 実施例６３（工程Ｂ）において、２，３−ジヒドロスピ
ロ（１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン）塩酸塩を
上記工程で得た物質で置き換えると、標記化合物が得ら
れる。計算値（Ｃ24Ｈ31Ｎ3 Ｏ4 Ｓとして）：ＭＷ＝４
５７．５９；実験値：ｍ／ｅ＝（ｍ＋１）４５８．５ 工程Ｅ：Ｎ−〔〔１（Ｒ）−３−〔（メチルスルホニ
ル）アミノ〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデ
ン−１，４′−ピペリジン〕〕−１′−イル）カルボニ
ル〕−２−（フェニルメチルオキシ）エチル〕−２−
〔（１，１−ジメチルエチルオキシ）カルボニル〕アミ
ノ〕−２−メチルプロパンアミド 実施例６３（工程Ｃ）において、実施例６３（工程Ｂ）
の生成物を上記工程で得た物質で置き換えると、標記化
合物が得られる。
【０２７７】工程Ｆ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔〔３−〔（メ
チルスルホニル）アミノ〕−２，３−ジヒドロスピロ
〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イ
ル〕カルボニル〕−２−（フェニルメトキシ）エチル〕
−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド 実施例６３（工程Ｄ）において、実施例６３（工程Ｃ）
の生成物を上記工程で得た物質で置き換えると、標記化
合物が得られる。計算値（Ｃ28Ｈ38Ｎ4 Ｏ5 Ｓとし
て）：ＭＷ＝５４２．７；実験値：ｍ／ｅ＝（ｍ＋１）
５４３．８；ＰＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：
８．３１（ｑｕａｒｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４５〜７．
１９（ｍ），６．９〜６．８（ｍ），６．７３〜６．６
３（ｍ），５．２４〜４．９（ｍ），４．７〜４．４
（ｍ），４．６０（ｓ），４．５７（ｓ），４．０７
（ｂｔ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．８１〜３．５１（ｍ），
３．３２〜２．９８（ｍ），３．０８（ｓ），２．９８
〜２．６５（ｍ），２．１３〜１．７０（ｍ），１．７
０〜１．２５（ｍ），１．３４（ｓ） 工程Ｇ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔〔３−〔（メチルスルホニ
ル）アミノ〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデ
ン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カルボニ
ル〕−２−（フェニルメトキシ）エチル〕−２−アミノ
−２−メチルプロパンアミド 塩酸塩 実施例６３（工程Ｅ）において、実施例６３（工程Ｄ）
の生成物を上記工程で得た物質で置き換えると、標記化
合物が得られる。
【０２７８】実施例１３７ Ｎ−〔１（Ｒ）−〔〔３−〔〔（フェニルメトキシ）カ
ルボニル〕アミノ〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−
インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カル
ボニル〕−２−（フェニルメトキシ）エチル〕−２−ア
ミノ−２−メチルプロパンアミド 塩酸塩の合成 工程Ａ：１′−（１，１−ジメチルエチルオキシカルボ
ニル）−３−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミ
ノ−２，３−ジヒドロスピロ（１Ｈ−インデン−１，
４′−ピペリジン） １′−（１，１−ジメチルエチルオキシカルボニル）−
３−アミノ−２，３−ジヒドロスピロ（１Ｈ−インデン
−１，４′−ピペリジン）（０．５５ｇ，１．８２ミリ
モル）の試料を、２４３ｍｇのＤＭＡＰ（１．１×１．
８２ミリモル）および２７７λのトリエチルアミン
（１．１×１．８２ミリモル）を含む塩化メチレン（５
ｍｌ）に入れ、３１７λの塩化ベンジルオキシカルボニ
ル（１．２×１．８２ミリモル）の塩化メチレン（２ｍ
ｌ）溶液を２〜３分かけて滴下しながら、窒素下、氷浴
中で攪拌した。その懸濁物を冷蔵庫で一夜保存した。次
いで、水、５％のクエン酸で洗浄し、硫酸マグネシウム
で脱水して減圧濃縮するとゴム状物質が得られた。分取
ＴＬＣ（８枚の８″×８″×１，０００μのシリカゲル
ＧＦプレート、１：１のエーテル／ヘキサンを使用）に
かけると標記化合物が２５０ｍｇ得られた。計算値（Ｃ
27Ｈ36Ｎ4 Ｏ6 Ｓ2 として）：ＭＷ＝５７６．７；実験
値：ｍ／ｅ＝（ｍ＋１）５７７．５ 工程Ｂ：３−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミ
ノ−２，３−ジヒドロスピロ（１Ｈ−インデン−１，
４′−ピペリジン） 前の実施例で得た生成物を約２ｍｌのアニソールに吸収
させ、氷浴中で冷却して、約２ｍｌのＴＦＡで処理し
た。氷浴を取り外し、そのまま３０分放置した。次い
で、減圧下で濃縮してゴム状物質を得、クロロホルムに
溶解して、水酸化ナトリウム水溶液を充分添加してｐＨ
＞１０とした１Ｍのリン酸水素二カリウムとともに攪拌
した。有機層を除去し、さらに３回クロロホルムで抽出
を繰り返した。硫酸マグネシウムで脱水した後、クロロ
ホルム溶液を一緒にして濃縮し、得られた粗生成物を分
取ＴＬＣ（３枚の８″×８″×１，０００μのＧＦシリ
カゲルプレート、１：１０：９０の濃水酸化アンモニウ
ム／メタノール／クロロホルムで展開）により精製し
た。単離したバンドを３：３０：７０の濃水酸化アンモ
ニウム／メタノール／クロロホルムで抽出し、蒸発させ
て標記化合物を得た。計算値（Ｃ21Ｈ24Ｎ2 Ｏ2 とし
て）：ＭＷ＝３３６．４４；実験値：ｍ／ｅ＝（ｍ＋
１）３３７．０；ＰＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：７．４５〜７．３３（ｍ，４Ｈ），７．３３〜
７．２（ｍ，５Ｈ），５．３６〜５．２（ｍ），５．１
６（ｓ，２Ｈ），５．１〜４．９４（ｍ），４．１３
（ｂｓ），３．２５〜３．２（ｍ），３．１４（ｓ，３
Ｈ），３．０〜２．７（ｍ），２．１９（ｄｔ，Ｊ＝
４，１２Ｈｚ），１．８８〜１．４５（ｍ） 工程Ｃ：Ｎ−〔１（Ｒ）−３−〔（フェニルメトキシ）
カルボニル〕アミノ〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ
−インデン−１，４′−ピペリジン〕１′−イル〕カル
ボニル〕−２−（フェニルメチルオキシ）エチル〕カル
バミン酸 １，１−ジメチルエチルエステル 実施例６３（工程Ａ）において、２，３−ジヒドロスピ
ロ（１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン）塩酸塩を
上記工程で得た物質で置き換え、ＤＣＣをＥＤＣで置き
換えると、標記化合物が得られる。
【０２７９】工程Ｄ：１′−〔〔２（Ｒ）−アミノ−１
−オキソ−３−（フェニルメチルオキシ）プロピル〕−
３−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ−２，
３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペ
リジン〕 実施例６３（工程Ｂ）において、２，３−ジヒドロスピ
ロ（１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン）塩酸塩を
上記工程で得た物質で置き換えると、標記化合物が得ら
れる。
【０２８０】工程Ｅ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔〔３−〔（フ
ェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕−２，３−ジヒ
ドロスピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕
−１′−イル）カルボニル〕−２−（フェニルメトキ
シ）エチル〕−２−〔（１，１−ジメチルエチルオキ
シ）カルボニル〕アミノ−２−メチルプロパンアミド 実施例６３（工程Ｃ）において、実施例６３（工程Ｂ）
の生成物を上記工程で得た物質で置き換えると、標記化
合物が得られる。計算値（Ｃ40Ｈ50Ｎ4 Ｏ7 として）：
ＭＷ＝６９８．８７；実験値：ｍ／ｅ＝（ｍ＋１）６９
９．７ 工程Ｆ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔〔３−〔（フェニルメトキ
シ）カルボニル〕アミノ〕−２，３−ジヒドロスピロ
〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イ
ル）カルボニル〕−２−（フェニルメトキシ）エチル〕
−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド 実施例６３（工程Ｄ）において、実施例６３（工程Ｃ）
の生成物を上記工程で得た物質で置き換えると、標記化
合物が得られる。計算値（Ｃ35Ｈ42Ｎ4 Ｏ5 として）：
ＭＷ＝５９８．７５；実験値：ｍ／ｅ＝（ｍ＋１）５９
９．８；ＰＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：８．２
８（ｄｄ，Ｊ＝１０，１４Ｈｚ），７．４４〜７．１
（ｍ），６．７５〜６．８４（ｍ），６．６５（ｂｄ，
Ｊ＝６Ｈｚ），５．３５〜５．０７（ｍ），５．１４
（ｂｓ），４．７〜４．４（ｍ），４．１８〜３．８７
（ｂｍ），３．７５〜３．５（ｍ），３．１４（ｂｑｕ
ｉｎ，Ｊ＝１２Ｈｚ），２．９５〜２．６（ｍ），２．
１〜１．８（ｍ），１．８５（ｂｓ），１．８〜１．４
５（ｍ），１．３５（ｂｓ） 工程Ｇ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔〔３−〔〔（フェニルメト
キシ）カルボニル〕アミノ〕−２，３−ジヒドロスピロ
〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イ
ル）カルボニル〕−２−（フェニルメトキシ）エチル〕
−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド 塩酸塩 実施例６３（工程Ｅ）において、実施例６３（工程Ｄ）
の生成物を上記工程で得た物質で置き換えると、標記化
合物が得られる。
【０２８１】実施例１３８ Ｎ−〔１（Ｒ）−〔〔３−〔〔〔〔メトキシカルボニ
ル〕メチル〕スルホニル〕アミノ〕−２，３−ジヒドロ
スピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−
１′−イル〕カルボニル〕−２−（インドール−３−イ
ル）エチル〕−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド
塩酸塩 工程Ａ：１′−（１，１−ジメチルエチルオキシカルボ
ニル）−３−〔〔〔メトキシカルボニル〕メチル〕スル
ホニル〕アミノ−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−イン
デン−１，４′−ピペリジン〕 実施例１３５に記載したようにオキシム（５００ｍｇ，
１．５８ミリモル）を水素添加することにより合成した
１′−（１，１−ジメチルエチルオキシカルボニル）−
３−アミノ−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン
−１，４′−ピペリジン〕の試料を、４７５ｍｇのＤＭ
ＡＰ（２．４６×１．５８ミリモル）および５５０λの
トリエチルアミン（２．５１×１．５８ミリモル）を含
む塩化メチレン（２ｍｌ）に入れ、４００λの８．４Ｍ
クロロスルホニル酢酸メチル（２．１３×１．５８ミリ
モル）の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液を２〜３分かけて
滴下しながら、窒素下、氷浴中で攪拌した。その懸濁物
を冷蔵庫で一夜保存した。次いで、水で２回、次いで５
％のクエン酸で洗浄した。異例的に固体物質が懸濁物中
にまだ存在していたのでこれを濾別し、濾液を硫酸マグ
ネシウムで脱水して減圧濃縮した。再び固体が生じたの
で濾別した。最後に、分取ＴＬＣ（４枚の８″×８″×
１，０００μのＧＦシリカゲルプレート、２：１の酢酸
エチル／ヘキサンを使用）にかけると標記化合物が３８
９ｍｇ得られた。計算値（Ｃ21Ｈ30Ｎ2 Ｏ6 Ｓとし
て）：ＭＷ＝４３８．５４；実験値：ｍ／ｅ＝（ｍ＋
１）４３９．１ 工程Ｂ：３−〔〔（メトキシカルボニル）メチル〕スル
ホニル〕アミノ−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−イン
デン−１，４′−ピペリジン〕 実施例１３７（工程Ｂ）において、実施例１３７（工程
Ａ）の生成物を上記工程で得た物質で置き換えると、標
記化合物が得られる。計算値（Ｃ16Ｈ21Ｎ2 Ｏ4 Ｓとし
て）：ＭＷ＝３３７．４２；実験値：ｍ／ｅ＝（ｍ＋
１）３３９．０；ＰＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：７．４７（ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ，１Ｈ），
７．４０〜７．２２（ｍ，３Ｈ），５．０３（ｔ，Ｊ＝
８Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１
Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．９６
（ｂｓ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．２８〜２．１
（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｂｑｕａｒ，Ｊ＝１０Ｈｚ，
２Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝８，１４Ｈｚ，１Ｈ），
２．１８（ｄｔ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ，１Ｈ），１．９５
（ｄｄ，Ｊ＝８，１４Ｈｚ，１Ｈ），１．７９（ｂｄ
ｄ，Ｊ＝４，１４Ｈｚ，１Ｈ），１．５８（ｂｄｄ，Ｊ
＝１４，２８Ｈｚ，２Ｈ） 工程Ｃ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔〔３−〔〔〔（メトキシカ
ルボニル）メチル〕スルホニル〕アミノ〕−２，３−ジ
ヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジ
ン〕−１′−イル〕カルボニル〕−２−（インドール−
３−イル）エチル〕−２−〔（１，１−ジメチルエチル
オキシ）カルボニル〕アミノ−２−メチルプロパンアミ
ド 実施例６３（工程Ｃ）において、実施例６３（工程Ｂ）
の生成物を上記工程で得た物質で置き換え、Ｎ−ｔ−Ｂ
ｏｃ−α−メチルアラニンを実施例４（工程Ｄ）の生成
物で置き換えると、標記化合物が得られる。計算値（Ｃ
36Ｈ46Ｎ5 Ｏ8Ｓとして）：ＭＷ＝７０８．８６；実験
値：ｍ／ｅ＝（ｍ＋１）７１０．３ 工程Ｄ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔〔３−〔〔〔（メトキシカ
ルボニル）メチル〕スルホニル〕アミノ〕−２，３−ジ
ヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジ
ン〕−１′−イル〕カルボニル〕−２−（インドール−
３−イル）エチル〕−２−アミノ−２−メチルプロパン
アミド 実施例６３（工程Ｄ）において、実施例６３（工程Ｃ）
の生成物を上記工程で得た物質で置き換えると、標記化
合物が得られる。計算値（Ｃ31Ｈ38Ｎ5 Ｏ6 Ｓとし
て）：ＭＷ＝６０８．７４；実験値：ｍ／ｅ＝（ｍ＋
１）６１０．２；ＰＭＲ（２００ＭＨｚ，ＴＭＳからの
δ，ＣＤＣｌ3 ）：８．６５（ｓ），８．５５（ｓ），
８．３２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７２（ｄ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４５〜７．２
９（ｍ），７．２９〜７．２（ｍ），７．２〜７．０２
（ｍ），６．０６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．３５〜５．
０８（ｖｂｓ），４．９８〜４．７７（ｍ），４．２１
（ｂｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．２〜３．９５（ｍ），
３．８１（ｓ），３．６１（ｂｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），
３．２８〜３．０４（ｍ），２．９９〜２．７６
（ｍ），２．７２〜２．２５（ｍ），２．０〜１．４
（ｍ），１．３４（ｓ），１．２８〜１．１（ｍ），
１．０５〜０．７（ｍ），０．５４〜０．３（ｍ） 工程Ｅ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔〔３−〔〔〔（メトキシカ
ルボニル）メチル〕スルホニル〕アミノ〕−２，３−ジ
ヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジ
ン〕−１′−イル〕カルボニル〕−２−（インドール−
３−イル）エチル〕−２−アミノ−２−メチルプロパン
アミド 塩酸塩 実施例６３（工程Ｅ）において、実施例６３（工程Ｄ）
の生成物を上記工程で得た物質で置き換えると、標記化
合物が得られる。
【０２８２】実施例１３９ Ｎ−〔１（Ｒ）−〔〔３−〔（メチルスルホニル）アミ
ノ〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−１，
４′−ピペリジン〕−１′−イル〕カルボニル〕−２−
（インドール−３−イル）エチル〕−２−アミノ−２−
メチルプロパンアミド 塩酸塩 工程Ａ：Ｎ−〔〔１（Ｒ）−３−〔（メチルスルホニ
ル）アミノ〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデ
ン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル〕カルボニ
ル〕−２−（インドール−３−イル）エチル〕−２−
｛｛１，１−ジメチルエチルオキシ）カルボニル〕アミ
ノ〕−２−メチルプロパンアミド 実施例６３（工程Ｃ）において、実施例６３（工程Ｂ）
の生成物を実施例１３６（工程Ｂ）の生成物で置き換
え、Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−α−メチルアラニンを実施例６３
（工程Ｃ）の生成物で置き換えると、標記化合物が得ら
れる。計算値（Ｃ34Ｈ45Ｎ5 Ｏ6 Ｓとして）：ＭＷ＝６
５０．８２；実験値：ｍ／ｅ＝（ｍ＋１）６５１．９ 工程Ｂ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔〔３−〔（メチルスルホニ
ル）アミノ〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデ
ン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル〕カルボニ
ル〕−２−（インドール−３−イル）エチル〕−２−ア
ミノ−２−メチルプロパンアミド 実施例６３（工程Ｄ）において、実施例６３（工程Ｃ）
の生成物を上記工程で得た物質で置き換えると、標記化
合物が得られる。計算値（Ｃ29Ｈ36Ｎ5 Ｏ4 Ｓとし
て）：ＭＷ＝５５０．７；実験値：ｍ／ｅ＝（ｍ＋１）
５５２．６；ＰＭＲ（２００ＭＨｚ，ＴＭＳからのδ，
ＣＤＣｌ3 ）：８．５９（ｓ），８．５４〜８．２６
（ｍ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６６（ｄ，
Ｊ＝８Ｈｚ），７．３〜７．０４（ｍ），６．６４
（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．３６〜５．１（ｍ），４．９
７〜４．７６（ｍ），４．４６（ｂｄ，Ｊ＝１２Ｈ
ｚ），３．６６（ｂｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．２２
（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．１（ｓ），３．０６（ｓ），
３．１〜２．８（ｍ），２．８〜２．３（ｍ），２．１
〜１．７５（ｍ），１．１（ｂｓ），１．６５〜１．４
５（ｍ），１．３９（ｓ），１．３５（ｓ），１．３０
〜１．０５（ｍ），１．０５〜０．８（ｍ），０．６〜
０．４（ｍ） 工程Ｃ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔〔３−〔（メチルスルホニ
ル）アミノ〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデ
ン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル〕カルボニ
ル〕−２−（インドール−３−イル）エチル〕−２−ア
ミノ−２−メチルプロパンアミド 塩酸塩 実施例６３（工程Ｅ）において、実施例６３（工程Ｄ）
の生成物を上記工程で得た物質で置き換えると、標記化
合物が得られる。
【０２８３】実施例１４０ Ｎ−〔１（Ｒ）−〔〔３−〔〔〔フェニルメトキシ〕カ
ルボニル〕アミノ〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−
インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル〕カル
ボニル〕−２−（インドール−３−イル）エチル〕−２
−アミノ−２−メチルプロパンアミド 塩酸塩 工程Ａ：Ｎ−〔〔１（Ｒ）−３−〔〔フェニルメトキ
シ〕カルボニル〕アミノ−２，３−ジヒドロスピロ〔１
Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕〕−１′−イ
ル〕カルボニル〕−２−（インドール−３−イル）エチ
ル〕−２−｛｛１，１−ジメチルエチルオキシ）カルボ
ニル〕アミノ〕−２−メチルプロパンアミド 実施例６３（工程Ｃ）において、実施例６３（工程Ｂ）
の生成物を実施例１３６（工程Ｂ）の生成物で置き換
え、Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−α−メチルアラニンを実施例４
（工程Ｄ）の生成物で置き換えると、標記化合物が得ら
れる。計算値（Ｃ41Ｈ49Ｎ5 Ｏ6 として）：ＭＷ＝７０
７．８８；実験値：ｍ／ｅ＝（ｍ＋１）ＡＭＥＳＳ 工程Ｂ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔〔３−〔〔〔フェニルメト
キシ〕カルボニル〕アミノ〕−２，３−ジヒドロスピロ
〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イ
ル〕カルボニル〕−２−（インドール−３−イル）エチ
ル〕−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド 実施例６３（工程Ｄ）において、実施例６３（工程Ｃ）
の生成物を上記工程で得た物質で置き換えると、標記化
合物が得られる。計算値（Ｃ36Ｈ41Ｎ5 Ｏ4 として）：
ＭＷ＝６０７．７６；実験値：ｍ／ｅ＝（ｍ＋１）６０
８．３；ＰＭＲ（２００ＭＨｚ，ＴＭＳからのδ，ＣＤ
Ｃｌ3 ）：８．４４〜８．２４（ｍ），７．７５（ｔ，
Ｊ＝６Ｈｚ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４５
〜７．３（ｍ），７．３〜７．１９（ｍ），７．１９〜
７．０（ｍ），６．６５〜６．５３（ｍ），５．３５〜
５．０５（ｍ），５．１６（ｓ），５．１２（ｓ），
４．９３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．４７（ｂｄ，Ｊ＝１
４Ｈｚ），３．７〜３．５（ｂｍ），３．２（ｔ，Ｊ＝
６Ｈｚ），３．０７〜２．７７（ｍ），２．７７〜２．
３（ｍ），２．１〜１．７５（ｍ），１．１（ｂｓ），
１．６５〜１．４５（ｍ），１．３９（ｓ），１．３５
（ｓ），１．３０〜１．０５（ｍ），１．０５〜０．８
（ｍ），０．６〜０．４（ｍ） 工程Ｃ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔〔３−〔〔〔フェニルメト
キシ〕カルボニル〕アミノ〕−２，３−ジヒドロスピロ
〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イ
ル〕カルボニル〕−２−（インドール−３−イル）エチ
ル〕−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド 塩酸塩 実施例６３（工程Ｅ）において、実施例６３（工程Ｄ）
の生成物を上記工程で得た物質で置き換えると、標記化
合物が得られる。
【０２８４】実施例１４１ Ｎ−〔１（Ｒ）−〔〔３−〔（フェニルスルホニル）ア
ミノ〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−
１，４′−ピペリジン〕−１′−イル〕カルボニル〕−
２−（フェニルメトキシ）エチル〕−２−アミノ−２−
メチルプロパンアミド 塩酸塩 工程Ａ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔〔３−アミノ−２，３−ジ
ヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジ
ン〕−１′−イル〕カルボニル〕−２−（フェニルメト
キシ）エチル〕−２−〔（１，１−ジメチルエチルオキ
シ）カルボニル〕アミノ−２−メチルプロパンアミド Ｎ−〔〔１（Ｒ）−３−〔（フェニルメトキシ）カルボ
ニル〕アミノ〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−イン
デン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カルボニ
ル〕−２−（フェニルメチルオキシ）エチル〕−２−
〔（１，１−ジメチルエチルオキシ）カルボニル〕アミ
ノ〕−２−メチルプロパンアミド（実施例１３７，工程
Ｅ）（４３ｍｇ）の２０％Ｐｄ（ＯＨ）2 ／Ｃ（１０ｍ
ｇ）を含むメタノール（１ｍｌ）における溶液を３５ｐ
ｓｉの水素雰囲気下で１８時間攪拌した。濾過して触媒
を除去した後、溶媒を減圧除去し、粗生成物を分取ＴＬ
Ｃ（１枚の８″×８″×２５０μのＧＦシリカゲルプレ
ート、０．２：２：９８の濃ＮＨ4 ＯＨ／ＭｅＯＨ／Ｃ
ＨＣｌ3 を使用）にかけると、約２７ｍｇの標記化合物
が得られた。計算値（Ｃ32Ｈ44Ｎ4 Ｏ5 として）：ＭＷ
＝５６４．７３；実験値：ｍ／ｅ＝（ｍ＋１）５６６．
０ 工程Ｂ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔〔３−〔（フェニルスルホ
ニル）アミノ〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−イン
デン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）カルボニ
ル〕−２−（フェニルメトキシ）エチル〕−２−
〔（１，１−ジメチルエチルオキシ）カルボニル〕アミ
ノ−２−メチルプロパンアミド 上記工程の生成物（３９ｍｇ）を、１３５λのトリエチ
ルアミンおよび１２ｍｇのＤＭＡＰを含む塩化メチレン
（０．５ｍｌ）に入れ、１０λの塩化ベンゾイルの塩化
メチレン（０．２ｍｌ）溶液を５分かけて滴下しなが
ら、窒素下、氷浴中で攪拌した。その反応物を２時間攪
拌した後、冷蔵庫で一夜保存した。水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで脱水した後、粗生成物を分取ＴＬＣ（１枚
の８″×８″×１，０００μのＧＦシリカゲルプレー
ト、３：１の酢酸エチル／ヘキサンを使用）にかけると
標記化合物が得られた。計算値（Ｃ38Ｈ48Ｎ4 Ｏ7 Ｓと
して）：ＭＷ＝７０４．８９；実験値：ｍ／ｅ＝（ｍ＋
１）７０５．６ 工程Ｃ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔〔３−〔（フェニルスルホ
ニル）アミノ〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−イン
デン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル〕カルボニ
ル〕−２−（フェニルメトキシ）エチル〕−２−アミノ
−２−メチルプロパンアミド 実施例６３（工程Ｄ）において、実施例６３（工程Ｃ）
の生成物を上記工程で得た物質で置き換えると、標記化
合物が得られる。計算値（Ｃ33Ｈ40Ｎ4 Ｏ5 Ｓとし
て）：ＭＷ＝６０４．７７；実験値：ｍ／ｅ＝（ｍ＋
１）６０５．９；ＰＭＲ（２００ＭＨｚ，ＴＭＳからの
δ，ＣＤＣｌ3 ）：８．２５（ｄｄ，Ｊ＝８，１４Ｈ
ｚ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６６〜７．４
８（ｍ），７．２４〜７．０４（ｍ），７．０４〜６．
８８（ｍ），６．７７〜６．６６（ｍ），６．６４〜
６．５４（ｍ），５．２〜５．０（ｍ），５．０〜５．
７５（ｍ），４．６〜４．４（ｍ），４．５２（ｓ），
４．５０（ｓ），３．９８（ｂｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ），
３．７２〜３．５２（ｍ），３．１６〜２．８５
（ｍ），２．８５〜２．５４（ｍ），２．５４〜２．３
０（ｍ），２．１５（ｖｂｓ），２．０５〜１．８
（ｍ），１．８〜１．６４（ｍ），１．６４〜１．４
（ｍ），１．３５（ｂｓ） 工程Ｄ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔〔３−〔（フェニルスルホ
ニル）アミノ〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−イン
デン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル〕カルボニ
ル〕−２−（フェニルメトキシ）エチル〕−２−アミノ
−２−メチルプロパンアミド 塩酸塩 実施例６３（工程Ｅ）において、実施例６３（工程Ｄ）
の生成物を上記工程で得た物質で置き換えると、標記化
合物が得られる。
【０２８５】実施例１４２ Ｎ−〔１（Ｒ）−〔〔３−〔（フェニルスルホニル）ア
ミノ〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−
１，４′−ピペリジン〕−１′−イル〕カルボニル〕−
２−（インドール−３−イル）エチル〕−２−アミノ−
２−メチルプロパンアミド 塩酸塩 工程Ａ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔〔３−アミノ−２，３−ジ
ヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジ
ン〕−１′−イル〕カルボニル〕−２−（インドール−
３−イル）エチル〕−２−〔（１，１−ジメチルエチル
オキシ）カルボニル〕アミノ−２−メチルプロパンアミ
ド 実施例１４１（工程Ａ）において、実施例１３７（工程
Ｅ）の生成物をＮ−〔〔１（Ｒ）−３−〔（フェニルメ
トキシ）カルボニル）アミノ〕−２，３−ジヒドロスピ
ロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕〕−１′
−イル〕カルボニル〕−２−（インドール−３−イル）
エチル〕−２−〔（１，１−ジメチルエチルオキシ）カ
ルボニル〕アミノ〕−２−メチルプロパンアミド（実施
例１４０，工程Ｅ）で置き換えると、標記化合物が得ら
れる。
【０２８６】工程Ｂ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔〔３−（フェ
ニルスルホニル）アミノ−２，３−ジヒドロスピロ〔１
Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル〕
カルボニル〕−２−（インドール−３−イル）エチル〕
−２−〔（１，１−ジメチルエチルオキシ）カルボニ
ル〕アミノ−２−メチルプロパンアミド 実施例１４２（工程Ｂ）において、実施例１４２（工程
Ａ）の生成物を上記工程で得た物質で置き換えると、標
記化合物が得られる。計算値（Ｃ39Ｈ46Ｎ5 Ｏ6 Ｓとし
て）：ＭＷ＝７１２．８９；実験値：ｍ／ｅ＝（ｍ＋
１）７１４．２ 工程Ｃ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔〔３−〔（フェニルスルホ
ニル）アミノ〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−イン
デン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル〕カルボニ
ル〕−２−（インドール−３−イル）エチル〕−２−ア
ミノ−２−メチルプロパンアミド 実施例６３（工程Ｄ）において、実施例６３（工程Ｃ）
の生成物を上記工程で得た物質で置き換えると、標記化
合物が得られる。計算値（Ｃ34Ｈ38Ｎ5 Ｏ4 Ｓとし
て）：ＭＷ＝６１２．７７；実験値：ｍ／ｅ＝（ｍ＋
１）６１４．３；ＰＭＲ（２００ＭＨｚ，ＴＭＳからの
δ，ＣＤＣｌ3 ）：８．３４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．
２５〜８．１（ｍ），７．９４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７〜７．２８
（ｍ），７．３７（ｄｔ，Ｊ＝８，４Ｈｚ），７．３２
〜６．９（ｍ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．５
６（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．３２〜５．１（ｍ），４．
７４（ｂｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．４１（ｂｄ，Ｊ＝１４
Ｈｚ），３．６１（ｂｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），３．３〜
３．１（ｍ），２．９６〜２．６６（ｍ），２．６５〜
２．３７（ｍ），２．３７〜２．１５（ｍ），１．９５
〜１．６６（ｍ），１．６６〜１．４２（ｍ），１．５
６（ｂｓ），１．４２〜１．３１（ｍ），１．３１〜
１．２（ｍ），０．９７〜０．７２（ｍ），０．５４〜
０．３３（ｍ） 工程Ｄ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔〔３−〔（フェニルスルホ
ニル）アミノ〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−イン
デン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル〕カルボニ
ル〕−２−（インドール−３−イル）エチル〕−２−ア
ミノ−２−メチルプロパンアミド 塩酸塩 実施例６３（工程Ｅ）において、実施例６３（工程Ｄ）
の生成物を上記工程で得た物質で置き換えると、標記化
合物が得られる。
【０２８７】実施例１４３ Ｎ−〔１（Ｒ）−〔〔３−〔（ベンゾイル）アミノ〕−
２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−
ピペリジン〕−１′−イル〕カルボニル〕−２−（イン
ドール−３−イル）エチル〕−２−アミノ−２−メチル
プロパンアミド塩酸塩の合成 工程Ａ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔〔３−〔（ベンゾイル）ア
ミノ〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−
１，４′−ピペリジン〕−１′−イル〕カルボニル〕−
２−（インドール−３−イル）エチル〕−２−〔（１，
１−ジメチルエチルオキシ）カルボニル〕アミノ−２−
メチルプロパンアミド 実施例１４２（工程Ｂ）の反応において、塩化ベンゼン
スルホニルを塩化ベンゾイルで置き換えると、標記化合
物が得られる。計算値（Ｃ40Ｈ46Ｎ5 Ｏ5 として）：Ｍ
Ｗ＝６７６．８４；実験値：ｍ／ｅ＝（ｍ＋１）６７
８．０ 工程Ｂ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔〔３−〔（ベンゾイル）ア
ミノ〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−
１，４′−ピペリジン〕−１′−イル〕カルボニル〕−
２−（インドール−３−イル）エチル〕−２−アミノ−
２−メチルプロパンアミド 実施例６３（工程Ｄ）において、実施例６３（工程Ｃ）
の生成物を上記工程で得た物質で置き換えると、標記化
合物が得られる。計算値（Ｃ35Ｈ38Ｎ5 Ｏ3 として）：
ＭＷ＝５７６．７２；実験値：ｍ／ｅ＝（ｍ＋１）５７
８．５；ＰＭＲ（２００ＭＨｚ，ＴＭＳからのδ，ＣＤ
Ｃｌ3 ）：８．８２（ｓ），８．７２（ｓ），８．６３
（ｓ），８．３７〜８．２（ｍ），７．８〜７．６４
（ｍ），７．６４〜７．５４（ｍ），７．５４〜７．３
１（ｍ），７．３１〜７．１６（ｍ），７．１６〜６．
９７（ｍ），６．６８〜６．５５（ｍ），６．５〜６．
３５（ｍ），５．６７〜５．４３（ｍ），５．３４〜
５．０７（ｍ），４．４２（ｂｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），
３．７〜３．４８（ｍ），３．３〜３．０８（ｍ），
３．０２〜２．７２（ｍ），２．７２〜２．３（ｍ），
２．３〜２．０（ｖｂｓ），２．０４〜１．７１
（ｍ），１．７１〜１．４（ｍ），１．３６（ｓ），
１．３４〜１．０５（ｍ），１．０５〜０．８（ｍ），
０．６〜０．４（ｍ） 工程Ｃ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔〔３−〔（ベンゾイル）ア
ミノ〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−
１，４′−ピペリジン〕−１′−イル〕カルボニル〕−
２−（インドール−３−イル）エチル〕−２−アミノ−
２−メチルプロパンアミド 塩酸塩 実施例６３（工程Ｅ）において、実施例６３（工程Ｄ）
の生成物を上記工程で得た物質で置き換えると、標記化
合物が得られる。
【０２８８】実施例１４４ Ｎ−〔１（Ｒ）−〔〔３−〔〔〔シクロヘキシル〕カル
ボニル〕アミノ〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−イ
ンデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル〕カルボ
ニル〕−２−（インドール−３−イル）エチル〕−２−
アミノ−２−メチルプロパンアミド 塩酸塩の合成 工程Ａ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔〔３−〔〔〔シクロヘキシ
ル〕カルボニル〕アミノ〕−２，３−ジヒドロスピロ
〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イ
ル〕カルボニル〕−２−（インドール−３−イル）エチ
ル〕−２−〔（１，１−ジメチルエチルオキシ）カルボ
ニル〕アミノ−２−メチルプロパンアミド 実施例１４２（工程Ｂ）の反応において、塩化ベンゼン
スルホニルを塩化シクロヘキシルカルボニルで置き換え
ると、標記化合物が得られる。計算値（Ｃ40Ｈ52Ｎ5 Ｏ
5 として）：ＭＷ＝６８２．８９；実験値：ｍ／ｅ＝
（ｍ＋１）６８４．３ 工程Ｂ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔〔３−〔〔〔シクロヘキシ
ル〕カルボニル〕アミノ〕−２，３−ジヒドロスピロ
〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イ
ル〕カルボニル〕−２−（インドール−３−イル）エチ
ル〕−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド 実施例６３（工程Ｄ）において、実施例６３（工程Ｃ）
の生成物を上記工程で得た物質で置き換えると、標記化
合物が得られる。計算値（Ｃ35Ｈ44Ｎ5 Ｏ3 として）：
ＭＷ＝５８２．７７；実験値：ｍ／ｅ＝（ｍ＋１）５８
４．７；ＰＭＲ（２００ＭＨｚ，ＴＭＳからのδ，ＣＤ
Ｃｌ3 ）：８．９１（ｂｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ），８．８９
（ｂｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），８．３５〜８．１５（ｍ），
７．６９（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．５９（ｔ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），７．４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２７〜６．９６
（ｍ），６．６７〜６．５３（ｍ），５．８４〜５．６
５（ｍ），５．４８〜５．０８（ｍ），４．５０〜４．
２６（ｍ），３．７〜３．４５（ｍ），３．３〜３．１
２（ｂｓ），３．０〜２．６５（ｍ），２．６５〜２．
２（ｍ），２．２〜２．０（ｍ），２．０〜１．７２
（ｂｓ），１．６〜１．１（ｂｓ），１．０〜０．８５
（ｍ），０．６〜０．４（ｍ） 工程Ｃ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔〔３−〔〔〔シクロヘキシ
ル〕カルボニル〕アミノ〕−２，３−ジヒドロスピロ
〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イ
ル〕カルボニル〕−２−（インドール−３−イル）エチ
ル〕−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド 塩酸塩 実施例６３（工程Ｅ）において、実施例６３（工程Ｄ）
の生成物を上記工程で得た物質で置き換えると、標記化
合物が得られる。
【０２８９】実施例１４５ Ｎ−〔１（Ｒ）−〔〔３−〔（アセチル）アミノ〕−
２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−
ピペリジン〕−１′−イル〕カルボニル〕−２−（イン
ドール−３−イル）エチル〕−２−アミノ−２−メチル
プロパンアミド 塩酸塩 工程Ａ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔〔３−〔（アセチル）アミ
ノ〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−１，
４′−ピペリジン〕−１′−イル〕カルボニル〕−２−
（インドール−３−イル）エチル〕−２−〔（１，１−
ジメチルエチルオキシ）カルボニル〕アミノ−２−メチ
ルプロパンアミド 実施例１４２（工程Ａ）の生成物を約１０倍量（ｖ／
ｗ）のピリジンに溶解し、等量の無水酢酸で処理する。
その混合物を蒸気浴で１５分温めた後、攪拌しながら等
量の水を滴下する。最初の発熱反応が終わると、その混
合物を蒸気浴で再び１５分温めて過剰の無水物の加水分
解を完了させ、減圧下で少量になるまで濃縮する。残渣
を５％のクエン酸水溶液で希釈し、クロロホルムで数回
抽出する。抽出物を一緒にして１Ｍのリン酸水素二カリ
ウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水して溶媒を減圧
除去する。残渣を実施例１４２（工程Ｂ）に記載したよ
うに分取ＴＬＣにかけると、標記化合物が得られる。計
算値（Ｃ35Ｈ44Ｎ5 Ｏ5 として）：ＭＷ＝６１４．７
７；実験値：ｍ／ｅ＝（ｍ＋１）６１６．１ 工程Ｂ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔〔３−〔（アセチル）アミ
ノ〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−１，
４′−ピペリジン〕−１′−イル〕カルボニル〕−２−
（インドール−３−イル）エチル〕−２−アミノ−２−
メチルプロパンアミド 実施例６３（工程Ｄ）において、実施例６３（工程Ｃ）
の生成物を上記工程で得た物質で置き換えると、標記化
合物が得られる。計算値（Ｃ30Ｈ36Ｎ5 Ｏ3 として）：
ＭＷ＝５１４．６５；実験値：ｍ／ｅ＝（ｍ＋１）５１
６．６；ＰＭＲ（２００ＭＨｚ，ＴＭＳからのδ，ＣＤ
Ｃｌ3 ）：８．９〜８．７４（ｍ），８．７４〜８．５
４（ｍ），８．４８〜８．２８（ｍ），７．７４（ｔ，
Ｊ＝６Ｈｚ），７．６４（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．４４
〜７．０（ｍ），６．６６〜６．５４（ｍ），５．９５
〜５．７７（ｍ），５．５〜５．１（ｍ），４．４４
（ｂｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．６７〜３．４６（ｍ），
３．３〜３．１（ｍ），３．０２〜２．７１（ｍ），
２．７１〜２．２８（ｍ），２．０３（ｓ），２．０１
（ｓ），１．９５〜１．８（ｍ），１．７（ｂｓ），
１．５５〜１．４（ｍ），１．３６（ｂｓ），１．３２
（ｂｓ），１．２８〜０．９８（ｍ），０．９８〜０．
７５（ｍ），０．５８〜０．３４（ｍ） 工程Ｃ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔〔３−〔（アセチル）アミ
ノ〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−１，
４′−ピペリジン〕−１′−イル〕カルボニル〕−２−
（インドール−３−イル）エチル〕−２−アミノ−２−
メチルプロパンアミド 塩酸塩 実施例６３（工程Ｅ）において、実施例６３（工程Ｄ）
の生成物を上記工程で得た物質で置き換えると、標記化
合物が得られる。
【０２９０】実施例１４６ Ｎ−〔１（Ｒ）−〔〔３−〔（Ｎ−メチル−Ｎ−メチル
スルホニル）アミノ〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ
−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル〕カ
ルボニル〕−２−（フェニルメトキシ）エチル〕−２−
アミノ−２−メチルプロパンアミド 塩酸塩の合成 工程Ａ：１′−（１，１−ジメチルエチルオキシカルボ
ニル）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）ア
ミノ−２，３−ジヒドロスピロ（１Ｈ−インデン−１，
４′−ピペリジン） １′−（１，１−ジメチルエチルオキシカルボニル）−
３−（メチルスルホニル）アミノ−２，３−ジヒドロス
ピロ（１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン）（実施
例１３６，工程Ａに従って合成）（４６７ｍｇ，１．１
５ミリモル）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を氷浴中、窒素雰
囲気下で攪拌した。それに、６０％のＮａＨ／油を７４
ｍｇ（１．６×１．１５ミリモル）添加し、攪拌を１〜
２時間続けると、泡立ちが止み、比較的透明な溶液が得
られた。これに、攪拌しながら、１１５λ（１．６×
１．１５ミリモル）のヨウ化メチルを添加した。次い
で、氷浴を取り外し、反応物を室温で一夜攪拌した。高
真空下で大部分のＤＭＦを除去すると残渣が残り、これ
をクロロホルムと１Ｍのリン酸二水素カリウムとに分配
した。クロロホルムを除去し、水層をさらにクロロホル
ムで数回抽出した。クロロホルム層を一緒にして硫酸マ
グネシウムで脱水・濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣
を分取ＴＬＣ（３枚の８″×８″×１，０００μのシリ
カゲルＧＦプレート、１：２の酢酸エチル／ヘキサンを
使用）にかけると３７９ｍｇの標記化合物が得られた。
計算値（Ｃ20Ｈ30Ｎ2 Ｏ4 Ｓとして）：ＭＷ＝３９４．
５３；実験値：ｍ／ｅ＝（ｍ＋１）３９４．８ 工程Ｂ：３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）ア
ミノ−２，３−ジヒドロスピロ（１Ｈ−インデン−１，
４′−ピペリジン） 前の工程で得た物質を氷浴中で冷却しながら約３ｍｌの
ＴＦＡに溶解した。完全に溶解したら、氷浴を取り外
し、そのまま３０分放置した。次いで、減圧下で濃縮す
るとゴム状物質が得られ、これをクロロホルムに溶解し
て、水酸化ナトリウム水溶液を充分添加してｐＨ＞１０
とした１Ｍのリン酸水素二カリウムとともに攪拌した。
有機層を除去し、さらに３回クロロホルムによる抽出を
繰り返した。硫酸マグネシウムで脱水した後、クロロホ
ルム溶液を一緒にして濃縮し、得られた粗生成物を分取
ＴＬＣ（３枚の８″×８″×１，０００μのシリカゲル
ＧＦプレート、０．５：５：９５の濃水酸化アンモニウ
ム／メタノール／クロロホルムを使用）により精製し
た。単離したバンドを３：３０：７０の濃水酸化アンモ
ニウム／メタノール／クロロホルムで抽出して蒸発させ
ると、標記化合物が得られた。計算値（Ｃ15Ｈ22Ｎ2 Ｏ
2 Ｓとして）：ＭＷ＝２９４．４１；実験値：ｍ／ｅ＝
（ｍ＋１）２９５．０；ＰＭＲ（２００ＭＨｚ，ＴＭＳ
からのδ，ＣＤＣｌ3 ）：７．４〜７．２（ｍ，５
Ｈ），５．５９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．２〜
３．０５（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．９
８〜２．７（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．
５９（ｄｄ，Ｊ＝８，１４Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｄ
ｔ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ，１Ｈ），１．７９（ｄｄ，Ｊ＝
８，１２Ｈｚ，１Ｈ），１．６９〜１．４（ｍ，３Ｈ） 工程Ｃ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔〔３−〔（Ｎ−メチル−Ｎ
−メチルスルホニル）アミノ〕−２，３−ジヒドロスピ
ロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−
イル〕カルボニル〕−２−（フェニルメチルオキシ）エ
チル〕カルバミン酸 １，１−ジメチルエチルエステル 実施例６３（工程Ａ）において、２，３−ジヒドロスピ
ロ（１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン）塩酸塩を
上記工程で得た物質で置き換え、ＤＣＣをＥＤＣで置き
換えると、標記化合物が得られる。計算値（Ｃ30Ｈ41Ｎ
3 Ｏ6 Ｓとして）：ＭＷ＝５７１．７４；実験値：ｍ／
ｅ＝（ｍ＋１）５７２．６ 工程Ｄ：１′−〔〔２（Ｒ）−アミノ−１−オキソ−３
−（フェニルメチルオキシ）〕プロピル〕−３−〔（Ｎ
−メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノ〕−２，３−
ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジ
ン〕 実施例６３（工程Ｂ）において、実施例６３（工程Ａ）
の生成物を上記工程で得た物質で置き換えると、標記化
合物が得られる。
【０２９１】工程Ｅ：Ｎ−〔〔１（Ｒ）−３−〔（Ｎ−
メチル−Ｎ−メチルスルホニル）アミノ〕−２，３−ジ
ヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジ
ン〕−１′−イル〕カルボニル〕−２−（フェニルメチ
ルオキシ）エチル〕−２−〔（１，１−ジメチルエチル
オキシ）カルボニル〕アミノ〕−２−メチルプロパンア
ミド 実施例６３（工程Ｃ）において、実施例６３（工程Ｂ）
の生成物を上記工程で得た物質で置き換えると、標記化
合物が得られる。計算値（Ｃ34Ｈ48Ｎ4 Ｏ7 Ｓとし
て）：ＭＷ＝６５６．８４；実験値：ｍ／ｅ＝（ｍ＋
１）６５６．９ 工程Ｆ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔〔３−〔（Ｎ−メチル−Ｎ
−メチルスルホニル）アミノ〕−２，３−ジヒドロスピ
ロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−
イル〕カルボニル〕−２−（フェニルメトキシ）エチ
ル〕−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド 実施例６３（工程Ｄ）において、実施例６３（工程Ｃ）
の生成物を上記工程で得た物質で置き換えると、標記化
合物が得られる。計算値（Ｃ29Ｈ40Ｎ4 Ｏ5 Ｓとし
て）：ＭＷ＝５５６．７３；実験値：ｍ／ｅ＝（ｍ＋
１）５５７．７；ＰＭＲ（２００ＭＨｚ，ＴＭＳからの
δ，ＣＤＣｌ3 ）：８．４〜８．２（ｍ），７．４〜
７．１（ｍ），６．９〜６．８（ｍ），６．７〜６．６
（ｍ），５．５８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．２８〜５．
０６（ｍ），４．８〜４．５８（ｍ），４．５３
（ｓ），４．２５〜３．９（ｂｍ），３．８〜３．５４
（ｍ），３．４〜３．０５（ｍ），３．１（ｓ），２．
９５〜２．７（ｍ），２．６２（ｓ），２．６〜２．４
５（ｍ），２．２〜１．９（ｍ），１．９〜１．７
（ｍ），１．６５（ｓ），１．６〜１．４６（ｍ），
１．３９（ｂｓ） 工程Ｇ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔〔３−〔（Ｎ−メチル−Ｎ
−メチルスルホニル）アミノ〕−２，３−ジヒドロスピ
ロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−
イル〕カルボニル〕−２−（フェニルメトキシ）エチ
ル〕−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド 塩酸塩 実施例６３（工程Ｅ）において、実施例６３（工程Ｄ）
の生成物を上記工程で得た物質で置き換えると、標記化
合物が得られる。
【０２９２】実施例１４７ Ｎ−〔１（Ｒ）−〔〔３−〔〔Ｎ−メチル−Ｎ−メチル
スルホニル〕アミノ〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ
−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル〕カ
ルボニル〕−２−（インドール−３−イル）エチル〕−
２−アミノ−２−メチルプロパンアミド 塩酸塩の合成 工程Ａ：Ｎ−〔〔１（Ｒ）−３−〔（Ｎ−メチル−Ｎ−
メチルスルホニル）アミノ〕−２，３−ジヒドロスピロ
〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イ
ル）カルボニル〕−２−（インドール−３−イル）エチ
ル〕−２−〔（１，１−ジメチルエチルオキシ）カルボ
ニル〕アミノ〕−２−メチルプロパンアミド 実施例１３９（工程Ａ）において、実施例１３６（工程
Ｂ）の生成物を実施例１４６（工程Ｂ）で得た物質で置
き換えると、標記化合物が得られる。計算値（Ｃ35Ｈ36
Ｎ5 Ｏ6 Ｓとして）：ＭＷ＝６６５．８８；実験値：ｍ
／ｅ＝（ｍ＋１）６６６．２ 工程Ｂ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔〔３−〔（Ｎ−メチル−Ｎ
−メチルスルホニル）アミノ〕−２，３−ジヒドロスピ
ロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−
イル〕カルボニル〕−２−（インドール−３−イル）エ
チル〕−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド 実施例６３（工程Ｄ）において、実施例６３（工程Ｃ）
の生成物を上記工程で得た物質で置き換えると、標記化
合物が得られる。計算値（Ｃ30Ｈ39Ｎ5 Ｏ4 Ｓとし
て）：ＭＷ＝５６５．７４；実験値：ｍ／ｅ＝（ｍ＋
１）５６６．７；ＰＭＲ（２００ＭＨｚ，ＴＭＳからの
δ，ＣＤＣｌ3 ）：８．４９（ｂｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），
８．３７〜８．２２（ｍ），７．７２（ｔ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），７．６（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．４０（ｔ，Ｊ＝
８Ｈｚ），７．３４〜７．０（ｍ），６．６４〜６．５
４（ｍ），５．５４〜５．３２（ｍ），５．３６〜５．
０６（ｍ），４．５８〜４．３８（ｂｍ），３．６４
（ｂｔ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２９〜３．１２（ｍ），
２．９８（ｓ），２．９３（ｓ），２．５６（ｓ），
２．５４（ｓ），２．５２（ｓ），２．５０（ｓ），
２．２４〜２．２（ｍ），２．１５（ｂｓ），１．７〜
１．２５（ｍ），１．３８（ｂｓ），１．３５〜１．２
（ｍ），１．０〜０．９（ｂｍ），０．６５〜０．４５
（ｂｍ） 工程Ｃ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔〔３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−
（メチルスルホニル）アミノ〕−２，３−ジヒドロスピ
ロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−
イル〕カルボニル〕−２−（インドール−３−イル）エ
チル〕−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド 塩酸
塩 実施例６３（工程Ｅ）において、実施例６３（工程Ｄ）
の生成物を上記工程で得た物質で置き換えると、標記化
合物が得られる。
【０２９３】実施例１４８ Ｎ−〔１（Ｒ）−〔〔３−〔〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチ
ルスルホニル〕アミノ〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１
Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル〕
カルボニル〕−２−（インドール−３−イル）エチル〕
−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド 塩酸塩の合
成 工程Ａ：１′−（１，１−ジメチルエチルオキシカルボ
ニル）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルスルホニル）
アミノ−２，３−ジヒドロスピロ（１Ｈ−インデン−
１，４′−ピペリジン） 実施例１４６（工程Ａ）において、ヨウ化メチルを臭化
ベンジルで置き換えると、標記化合物が得られる。計算
値（Ｃ26Ｈ34Ｎ2 Ｏ4 Ｓとして）：ＭＷ＝４７０．６
３；実験値：ｍ／ｅ＝（ｍ＋１）４７１．５ 工程Ｂ：３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルスルホニル）
アミノ−２，３−ジヒドロスピロ（１Ｈ−インデン−
１，４′−ピペリジン） 実施例１４６（工程Ｂ）において、実施例１４６（工程
Ａ）の生成物を前の工程で得た物質で置き換えると、標
記化合物が得られる。計算値（Ｃ26Ｈ34Ｎ2 Ｏ4 Ｓとし
て）：ＭＷ＝３７０．５１；実験値：ｍ／ｅ＝（ｍ＋
１）３７１．０；ＰＭＲ（２００ＭＨｚ，ＴＭＳからの
δ，ＣＤＣｌ3 ）：７．３４〜７．１４（ｍ，１０
Ｈ），５．６４（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．４０
（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１６
Ｈｚ，１Ｈ），３．１〜２．９４（ｍ，２Ｈ），２．８
７（ｓ，３Ｈ），２．８６〜２．７３（ｍ，１Ｈ），
２．７３〜２．５１（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｄｔ，Ｊ
＝４，１２Ｈｚ，１Ｈ），１．７４（ｄｄ，Ｊ＝８，１
２Ｈｚ，１Ｈ），１．５８（ｂｄｔ，Ｊ＝４，１２Ｈ
ｚ，１Ｈ），１．３７（ｂｄｔ，Ｊ＝２，１６Ｈｚ，２
Ｈ） 工程Ｃ：Ｎ−〔〔１（Ｒ）−３−〔（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチルスルホニル）アミノ〕−２，３−ジヒドロスピ
ロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−
イル）カルボニル〕−２−（インドール−３−イル）エ
チル〕−２−〔（１，１−ジメチルエチルオキシ）カル
ボニル〕アミノ〕−２−メチルプロパンアミド 実施例１４７（工程Ａ）において、実施例１４６（工程
Ｂ）の生成物を上記工程で得た物質で置き換えると、標
記化合物が得られる。計算値（Ｃ41Ｈ51Ｎ5 Ｏ6 Ｓとし
て）：ＭＷ＝７４１．９５；実験値：ｍ／ｅ＝（ｍ＋
１）７４２．７ 工程Ｄ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔〔３−〔（Ｎ−ベンジル−
Ｎ−メチルスルホニル）アミノ〕−２，３−ジヒドロス
ピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′
−イル〕カルボニル〕−２−（インドール−３−イル）
エチル〕−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド 実施例６３（工程Ｄ）において、実施例６３（工程Ｃ）
の生成物を上記工程で得た物質で置き換えると、標記化
合物が得られる。計算値（Ｃ36Ｈ43Ｎ5 Ｏ4 Ｓとし
て）：ＭＷ＝６４１．８４；実験値：ｍ／ｅ＝（ｍ＋
１）６４２．１；ＰＭＲ（２００ＭＨｚ，ＴＭＳからの
δ，ＣＤＣｌ3 ）：８．６４（ｓ），８．６〜８．５
（ｍ），７．７１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．６１（ｔ，
Ｊ＝８Ｈｚ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３６
〜７．０（ｍ），６．６５〜６．５３（ｍ），５．６〜
５．４（ｍ），５．３５〜５．０６（ｍ），４．９〜
４．２８（ｍ），４．１５〜３．９（ｍ），３．６５〜
３．４５（ｍ），３．３〜３．１（ｍ），２．９
（ｓ），２．８５（ｓ），２．８〜２．４８（ｍ），
２．４８〜２．３（ｍ），２．２２（ｓ），１．９〜
１．４５（ｍ），１．３９（ｂｓ），１．３４〜１．２
２（ｍ），１．２２〜１．０３（ｂｍ），１．０〜０．
７５（ｂｍ），０．７２〜０．５５（ｂｍ），０．５５
〜０．３６（ｍ） 工程Ｅ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔〔３−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ
−（メチルスルホニル）アミノ〕−２，３−ジヒドロス
ピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′
−イル〕カルボニル〕−２−（インドール−３−イル）
エチル〕−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド 塩
酸塩 実施例６３（工程Ｅ）において、実施例６３（工程Ｄ）
の生成物を上記工程で得た物質で置き換えると、標記化
合物が得られる。
【０２９４】実施例１４９ Ｎ−〔１（Ｒ）−〔〔３−〔Ｎ−〔〔〔フェニルメトキ
シ〕カルボニル〕メチル〕−Ｎ−（メチルスルホニル）
アミノ〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−
１，４′−ピペリジン〕−１′−イル〕カルボニル〕−
２−（インドール−３−イル）エチル〕−２−アミノ−
２−メチルプロパンアミド 塩酸塩の合成工程Ａ：１′
−（１，１−ジメチルエチルオキシカルボニル）−３−
（Ｎ−〔〔〔フェニルメトキシ〕カルボニル〕メチル〕
−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ−２，３−ジヒドロ
スピロ（１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン） 実施例１４６（工程Ａ）において、ヨウ化メチルをブロ
モ酢酸ベンジル（市販のブロモ酢酸およびフェニルジア
ゾメタンから合成（Syn. Commun., 8, 569(1978)））で
置き換えると、標記化合物が得られる。計算値（Ｃ28Ｈ
36Ｎ2 Ｏ6 Ｓとして）：ＭＷ＝５２８．６７；実験値：
ｍ／ｅ＝（ｍ＋１）５２９．７ 工程Ｂ：３−（Ｎ−〔〔〔フェニルメトキシ〕カルボニ
ル〕メチル〕−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ−２，
３−ジヒドロスピロ（１Ｈ−インデン−１，４′−ピペ
リジン） 実施例１４６（工程Ｂ）において、実施例１４６（工程
Ａ）の生成物を前の工程で得た物質で置き換えると、標
記化合物が得られる。計算値（Ｃ23Ｈ28Ｎ2 Ｏ4 Ｓとし
て）：ＭＷ＝４２８．５５；実験値：ｍ／ｅ＝（ｍ＋
１）４２９．１；ＰＭＲ（２００ＭＨｚ，ＴＭＳからの
δ，ＣＤＣｌ3 ）：７．３６〜７．１４（ｍ，９Ｈ），
５．４７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ
＝１４Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１
Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ，１Ｈ），３．６９
（ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），
３．２〜３．０（ｍ，２Ｈ），３．０〜２．５８
（ｍ），２．１５（ｄｔ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ，１Ｈ），
１．７２（ｂｄｄ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ，１Ｈ），１．５
９（ｄｄ，Ｊ＝８，１２Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｂ
ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ） 工程Ｃ：Ｎ−〔〔１（Ｒ）−３−〔（Ｎ，Ｎ−〔〔〔フ
ェニルメトキシ〕カルボニル〕メチル〕−Ｎ−（メチル
スルホニル）アミノ〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ
−インデン−１，４′−ピペリジン〕〕−１′−イル〕
カルボニル〕−２−（インドール−３−イル）エチル〕
−２−〔（１，１−ジメチルエチルオキシ）カルボニ
ル〕アミノ〕−２−メチルプロパンアミド 実施例１４７（工程Ａ）において、実施例１４６（工程
Ｂ）の生成物を上記工程で得た物質で置き換えると、標
記化合物が得られる。計算値（Ｃ43Ｈ53Ｎ5 Ｏ8 Ｓとし
て）：ＭＷ＝７９９．９９；実験値：ｍ／ｅ＝（ｍ＋
１）８００．８工程Ｄ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔〔３−
〔（Ｎ−〔〔〔フェニルメトキシ〕カルボニル〕メチ
ル〕−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ〕−２，３−ジ
ヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジ
ン〕−１′−イル〕カルボニル〕−２−（インドール−
３−イル）エチル〕−２−アミノ−２−メチルプロパン
アミド 実施例６３（工程Ｄ）において、実施例６３（工程Ｃ）
の生成物を上記工程で得た物質で置き換えると、標記化
合物が得られる。計算値（Ｃ38Ｈ45Ｎ5 Ｏ6 Ｓとし
て）：ＭＷ＝６９９．８７；実験値：ｍ／ｅ＝（ｍ＋
１）７００．４；ＰＭＲ（２００ＭＨｚ，ＴＭＳからの
δ，ＣＤＣｌ3 ）：８．６５（ｓ），８．６〜８．５
（ｍ），８．４〜８．２５（ｍ），７．７１（ｔ，Ｊ＝
８Ｈｚ），７．６１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．５〜６．
９５（ｍ），６．６２〜６．５（ｍ），５．４〜４．９
５（ｍ），４．４２（ｂｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．９９
（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．９０（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），
３．７〜３．４（ｍ），３．２２（ｓ），３．１６
（ｓ），３．０〜２．８（ｂｍ），２．８〜２．５５
（ｂｍ），２．５５〜２．２（ｍ），２．２〜２．１７
（ｖｂｓ），１．３４（ｂｓ），１．３〜１．２
（ｍ），１．２〜１．０（ｍ），１．０〜０．６
（ｍ），０．５５〜０．４５（ｍ） 工程Ｅ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔〔３−〔Ｎ−〔〔〔フェニ
ルメトキシ〕カルボニル〕メチル〕−Ｎ−（メチルスル
ホニル）アミノ〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−イ
ンデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル〕カルボ
ニル〕−２−（インドール−３−イル）エチル〕−２−
アミノ−２−メチルプロパンアミド 塩酸塩 実施例６３（工程Ｅ）において、実施例６３（工程Ｄ）
の生成物を上記工程で得た物質で置き換えると、標記化
合物が得られる。
【０２９５】実施例１５０ Ｎ−〔１（Ｒ）−〔〔３−〔Ｎ−（カルボキシメチル）
−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ〕−２，３−ジヒド
ロスピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−
１′−イル〕カルボニル〕−２−（インドール−３−イ
ル）エチル〕−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド
塩酸塩の合成 工程Ａ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔〔３−〔Ｎ−（カルボキシ
メチル）−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ〕−２，３
−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリ
ジン〕−１′−イル〕カルボニル〕−２−（インドール
−３−イル）エチル〕−２−アミノ−２−メチルプロパ
ンアミド 実施例１４９（工程Ｄ）で得た約２５ｍｇのＮ−〔１
（Ｒ）−〔〔３−〔Ｎ−〔〔〔フェニルメトキシ〕カル
ボニル〕メチル〕−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ〕
−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′
−ピペリジン〕−１′−イル〕カルボニル〕−２−（イ
ンドール−３−イル）エチル〕−２−アミノ−２−メチ
ルプロパンアミドを、１０％Ｐｄ／Ｃを２５ｍｇ含むメ
タノール（０．５ｍｌ）に溶解し、その溶液を５０ｐｓ
ｉの水素雰囲気下で一夜攪拌する。濾過して、濾液を減
圧乾固させると、標記化合物が得られる。計算値（Ｃ31
Ｈ39Ｎ5 Ｏ6 Ｓとして）：ＭＷ＝６０９．７５；実験
値：ｍ／ｅ＝（ｍ＋１）６１０．４；ＰＭＲ（２００Ｍ
Ｈｚ，ＴＭＳからのδ，ＣＤ3 ＯＤ）：８．３〜８．０
５（ｍ），７．５５〜７．３（ｍ），７．３〜６．９
（ｍ），６．３（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．５〜４．９５
（ｍ），４．３５〜４．１（ｂｍ），３．９〜３．２５
（ｍ），３．２３（ｓ），３．１５（ｓ），３．０９
（ｓ），３．０〜２．３（ｍ），１．６５〜１．４
（ｍ），１．５２（ｓ），１．２〜１．０５（ｍ），
０．８４〜０．５５（ｍ） 工程Ｂ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔〔３−〔Ｎ−（カルボキシ
メチル）−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ〕−２，３
−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリ
ジン〕−１′−イル〕カルボニル〕−２−（インドール
−３−イル）エチル〕−２−アミノ−２−メチルプロパ
ンアミド 塩酸塩 実施例６３（工程Ｅ）において、実施例６３（工程Ｄ）
の生成物を上記工程で得た物質で置き換えると、標記化
合物が得られる。
【０２９６】実施例１５１ Ｎ−〔１（Ｒ）−〔〔３−〔Ｎ−〔〔エトキシカルボニ
ル〕メチル〕−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ〕−
２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−
ピペリジン〕−１′−イル〕カルボニル〕−２−（イン
ドール−３−イル）エチル〕−２−アミノ−２−メチル
プロパンアミド 塩酸塩の合成 工程Ａ：１′−（１，１−ジメチルエチルオキシカルボ
ニル）−３−（Ｎ−〔〔エトキシカルボニル〕メチル〕
−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ−２，３−ジヒドロ
スピロ（１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン） 実施例１４６（工程Ａ）において、ヨウ化メチルをブロ
モ酢酸エチルで置き換えると、標記化合物が得られる。
計算値（Ｃ23Ｈ34Ｎ2 Ｏ6 Ｓとして）：ＭＷ＝４６６．
６０；実験値：ｍ／ｅ＝（ｍ＋１）４６７．１ 工程Ｂ：３−（Ｎ−〔〔エトキシカルボニル〕メチル〕
−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ−２，３−ジヒドロ
スピロ（１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン） 実施例１４６（工程Ｂ）において、実施例１４６（工程
Ａ）の生成物を前の工程で得た物質で置き換えると、標
記化合物が得られる。計算値（Ｃ18Ｈ26Ｎ2 Ｏ4 Ｓとし
て）：ＭＷ＝３６６．４８；実験値：ｍ／ｅ＝（ｍ＋
１）３６７．０；ＰＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：７．３５〜７．１５（ｍ，４Ｈ），５．４６
（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｑｕａｒ，Ｊ＝
７Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１
Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．２６
（ｓ，３Ｈ），３．１２〜２．９５（ｍ，２Ｈ），２．
９５〜２．６（ｍ，４Ｈ），２．０８（ｄｔ，Ｊ＝４，
１２Ｈｚ，１Ｈ），１．７２〜１．３５（ｍ，３Ｈ），
１．１９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ） 工程Ｃ：Ｎ−〔〔１（Ｒ）−３−〔（Ｎ−〔〔エトキシ
カルボニル〕メチル〕−Ｎ−メチルスルホニル）アミ
ノ〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−１，
４′−ピペリジン〕〕−１′−イル）カルボニル〕−２
−（インドール−３−イル）エチル〕−２−〔（１，１
−ジメチルエチルオキシ）カルボニル〕アミノ〕−２−
メチルプロパンアミド 実施例１４７（工程Ａ）において、実施例１４６（工程
Ｂ）の生成物を上記工程で得た物質で置き換えると、標
記化合物が得られる。計算値（Ｃ38Ｈ51Ｎ5 Ｏ8 Ｓとし
て）：ＭＷ＝７３７．９２；実験値：ｍ／ｅ＝（ｍ＋
１）７３８．１ 工程Ｄ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔〔３−〔（Ｎ−〔〔エトキ
シカルボニル〕メチル〕−（Ｎ−メチルスルホニル）ア
ミノ〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−
１，４′−ピペリジン〕−１′−イル〕カルボニル〕−
２−（インドール−３−イル）エチル〕−２−アミノ−
２−メチルプロパンアミド 実施例６３（工程Ｄ）において、実施例６３（工程Ｃ）
の生成物を上記工程で得た物質で置き換えると、標記化
合物が得られる。計算値（Ｃ33Ｈ43Ｎ5 Ｏ6 Ｓとし
て）：ＭＷ＝６３７．８０；実験値：ｍ／ｅ＝（ｍ＋
１）６３８．１；ＰＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：８．３４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７５（ｔ，
Ｊ＝６Ｈｚ），７．６２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４０
（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３５〜７．２（ｍ），７．２
〜７．０１（ｍ），６．６２〜６．５１（ｍ），５．４
９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．４〜５．１（ｍ），４．６
９（ｂｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．４６（ｂｄ，Ｊ＝１２
Ｈｚ），４．１０（ｄｑｕｉｎ，Ｊ＝２，６Ｈｚ），
３．９７〜３．８８（ｍ），３．８８〜３．７５
（ｍ），３．７４〜３．５（ｍ），３．４６（ｄ，Ｊ＝
６Ｈｚ），３．２４（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），３．２８
（ｓ），３．２７〜２．８２（ｍ），２．８２〜２．６
２（ｍ），２．６２〜２．２２（ｍ），２．１６〜１．
８９（ｍ），１．７１（ｓ），１．６２〜１．３８
（ｍ），１．４６（ｓ），１．３３（ｓ），１．２８
（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），１．２６〜１．１１（ｍ），１．
１〜０．９５（ｍ），０．８６（ｂｄ，Ｊ＝１６Ｈ
ｚ），０．５１（ｄｔ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ） 工程Ｅ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔〔３−〔（Ｎ−〔〔エトキ
シカルボニル〕メチル〕−（Ｎ−メチルスルホニル）ア
ミノ〕−２，３−ジヒドロスピロ〔１Ｈ−インデン−
１，４′−ピペリジン〕−１′−イル〕カルボニル〕−
２−（インドール−３−イル）エチル〕−２−アミノ−
２−メチルプロパンアミド 塩酸塩 実施例６３（工程Ｅ）において、実施例６３（工程Ｄ）
の生成物を上記工程で得た物質で置き換えると、標記化
合物が得られる。
【０２９７】実施例１５２ Ｎ−〔１（Ｒ）−〔〔３−〔Ｎ−〔〔〔〔４−フェニル
メトキシ〕カルボニル〕フェニル〕メチル〕−Ｎ−（メ
チルスルホニル）アミノ〕−２，３−ジヒドロスピロ
〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イ
ル〕カルボニル〕−２−（インドール−３−イル）エチ
ル〕−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド 塩酸塩
の合成 工程Ａ：１′−（１，１−ジメチルエチルオキシカルボ
ニル）−３−〔Ｎ−〔〔〔〔４−フェニルメトキシ〕カ
ルボニル〕フェニル〕メチル〕−Ｎ−（メチルスルホニ
ル）アミノ〕−２，３−ジヒドロスピロ（１Ｈ−インデ
ン−１，４′−ピペリジン） 実施例１４６（工程Ａ）において、ヨウ化メチルをα−
ブロモ−ｐ−トルイル酸ベンジル（市販のα−ブロモ−
ｐ−トルイル酸およびフェニルジアゾメタンから合成
（Syn. Commun., 8, 569(1978)））で置き換えると、標
記化合物が得られる。計算値（Ｃ34Ｈ40Ｎ2 Ｏ6 Ｓとし
て）：ＭＷ＝６０４．７７；実験値：ｍ／ｅ＝（ｍ＋
１）６０５ 工程Ｂ：３−（Ｎ−〔〔〔フェニルメトキシ〕カルボニ
ル〕メチル〕−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ−２，
３−ジヒドロスピロ（１Ｈ−インデン−１，４′−ピペ
リジン） 実施例１４６（工程Ｂ）において、実施例１４６（工程
Ａ）の生成物を前の工程で得た物質で置き換えると、標
記化合物が得られる。計算値（Ｃ29Ｈ32Ｎ2 Ｏ4 Ｓとし
て）：ＭＷ＝５０４．６５；実験値：ｍ／ｅ＝（ｍ＋
１）５０５；ＰＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：
７．３５〜７．１５（ｍ，４Ｈ），５．４６（ｔ，Ｊ＝
８Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｑｕａｒ，Ｊ＝７Ｈｚ，２
Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．６５
（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），
３．１２〜２．９５（ｍ，２Ｈ），２．９５〜２．６
（ｍ，４Ｈ），２．０８（ｄｔ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ，１
Ｈ），１．７２〜１．３５（ｍ，３Ｈ），１．１９
（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ） 工程Ｃ：Ｎ−〔〔１（Ｒ）−３−〔Ｎ−〔〔〔〔４−フ
ェニルメトキシ〕カルボニル〕フェニル〕メチル〕−Ｎ
−（メチルスルホニル）アミノ〕−２，３−ジヒドロス
ピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′
−イル〕カルボニル〕−２−（インドール−３−イル）
エチル〕−２−〔（１，１−ジメチルエチルオキシ）カ
ルボニル〕アミノ〕−２−メチルプロパンアミド 実施例１４７（工程Ａ）において、実施例１４６（工程
Ｂ）の生成物を上記工程で得た物質で置き換えると、標
記化合物が得られる。計算値（Ｃ49Ｈ55Ｎ5 Ｏ8 Ｓとし
て）：ＭＷ＝８７４．０７；実験値：ｍ／ｅ＝（ｍ＋
１）８７６．２ 工程Ｄ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔〔３−〔Ｎ−〔〔〔〔４−
フェニルメトキシ〕カルボニル〕フェニル〕メチル〕−
Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ〕−２，３−ジヒドロ
スピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−
１′−イル〕カルボニル−２−（インドール−３−イ
ル）エチル〕−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド 実施例６３（工程Ｄ）において、実施例６３（工程Ｃ）
の生成物を上記工程で得た物質で置き換えると、標記化
合物が得られる。計算値（Ｃ44Ｈ47Ｎ5 Ｏ6 Ｓとし
て）：ＭＷ＝７７３．９６；実験値：ｍ／ｅ＝（ｍ＋
１）７７６．１；ＰＭＲ（２００ＭＨｚ，ＴＭＳからの
δ，ＣＤＣｌ3 ）：８．４〜８．２（ｍ），８．１８
（ｂｓ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９５
（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．６７〜７．５（ｍ），７．５〜７．３２（ｍ），
７．３２〜７．０（ｍ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝１６，
６Ｈｚ），５．５８〜５．４４（ｍ），５．４４〜５．
３（ｍ），５．３５（ｓ），５．３〜５．０（ｍ），
４．５５〜４．２（ｍ），４．２〜３．９５（ｍ），
３．８５〜３．７５（ｍ），３．６（ｂｄ，Ｊ＝１４Ｈ
ｚ），３．３〜３．１（ｍ），３．０〜２．８５
（ｍ），２．８７（ｓ），２．８５〜２．５６（ｍ），
２．５６〜２．０（ｍ），２．０〜１．４（ｍ），１．
３５（ｂｓ），１．０〜０．７５（ｍ），０．７５〜
０．５８（ｍ），０．５８〜０．３（ｍ） 工程Ｅ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔〔３−〔Ｎ−〔〔〔〔４−
フェニルメトキシ〕カルボニル〕フェニル〕メチル〕−
Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ〕−２，３−ジヒドロ
スピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕−
１′−イル〕カルボニル〕−２−（インドール−３−イ
ル）エチル〕−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド
塩酸塩 実施例６３（工程Ｅ）において、実施例６３（工程Ｄ）
の生成物を上記工程で得た物質で置き換えると、標記化
合物が得られる。
【０２９８】実施例１５３ Ｎ−〔１（Ｒ）−〔〔３−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）スピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジ
ン〕−１′−イル〕カルボニル〕−２−（インドール−
３−イル）エチル〕−２−アミノ−２−メチルプロパン
アミド 塩酸塩 工程Ａ：３−シアノスピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′
−ピペリジン〕−１′−カルボン酸 １，１−ジメチル
エチルエステル 実施例８０（工程Ａ）で合成した中間体（８３４ｍｇ，
１．９２ミリモル）およびトリエチルアミン（０．４０
５ｍｌ，２．８９ミリモル）のトルエン（５ｍｌ）溶液
にシアン化トリメチルシリル（０．３８４ｍｌ，２．８
９ミリモル）およびテトラキス トリフェニルホスフィ
ン（１１０．９ｍｇ，０．０９６ミリモル）を添加し
た。その反応混合物を一夜攪拌した後、１ＮＨＣｌで反
応を停止した。水層を酢酸エチル（３ｘ１ｖｏｌ）で抽
出した。有機層はブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム
で脱水して濾過・濃縮した。フラッシュクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝６：１）に
かけると、標記化合物（３２８ｍｇ，１．０５ミリモ
ル）が得られた。
【０２９９】工程Ｂ：３−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）スピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジ
ン〕−１′−カルボン酸 １，１−ジメチルエチルエス
テル 工程Ａで得た化合物（２９８ｍｇ，０．９６ミリモル）
のトルエン溶液に、アジ化トリメチルスタンニル（７８
７ｍｇ，３．８４ミリモル）を添加した。その混合物を
１８時間還流した後、冷却し、１ＮＨＣｌを添加した。
水層を酢酸エチル（３×１ｖｏｌ）で抽出し、有機層を
水、ブラインで洗浄して硫酸マグネシウムで脱水し、濃
縮した。ＭＰＬＣ（ＬＨ２０カラム、メタノール）によ
り精製すると、標記化合物（２１４ｍｇ，０．６０ミリ
モル）が得られた。
【０３００】工程Ｃ：Ｎ−〔１−〔〔３−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）スピロ〔１Ｈ−インデン−１，
４′−ピペリジン〕−１′−イル〕カルボニル〕−２−
（インドール−３−イル）エチル〕−２−〔〔（１，１
−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−２−メチ
ルプロパンアミド 工程Ｂで合成した中間体（１３４ｍｇ，０．３７９ミリ
モル）をメタノール（１．６ｍｌ）、濃ＨＣｌ（０．９
ｍｌ）および水（０．２０ｍｌ）の混合物に溶解し、１
８時間攪拌した。その物質を真空濃縮し、残渣をトルエ
ンと共沸させた。次いで、その残渣を塩化メチレン／Ｄ
ＭＦに溶解し、実施例４（工程Ｄ）で合成した化合物
（１６２ｍｇ，０．４１７ミリモル）、ＮＭＭ（０．０
８３ｍｌ，０．７６ミリモル）、ＨＯＢＴ（７７ｍｇ，
０．５７ミリモル）および最後にＥＤＣ（１０８ｍｇ，
０．５７ミリモル）を添加した。その反応混合物を１８
時間攪拌した後、酢酸エチル（１００ｍｌ）に注入し
た。有機層を１ＮＨＣｌ、ブラインで洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで脱水して濾過・濃縮した。ＭＰＬＣ（ＬＨ２
０カラム、メタノール）にかけると、わずかに純粋でな
い物質が得られ、フラッシュクロマトグラフィー（シリ
カゲル、塩化メチレン／メタノール＝９：１）によりさ
らに精製すると、標記化合物（６８ｍｇ，０．１０ミリ
モル）が得られた。
【０３０１】工程Ｄ：Ｎ−〔１（Ｒ）−〔〔３−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）スピロ〔１Ｈ−インデン−
１，４′−ピペリジン〕−１′−イル〕カルボニル〕−
２−（インドール−３−イル）エチル〕−２−アミノ−
２−メチルプロパンアミド 塩酸塩 工程Ｃで合成した化合物（６０ｍｇ，０．０９６ミリモ
ル）をメタノール（１．６ｍｌ）、濃ＨＣｌ（０．９ｍ
ｌ）および水（０．２ｍｌ）の混合物に溶解した。その
反応混合物を一夜攪拌した後、濃縮してメタノールと共
沸させた。高真空下で脱水すると、標記化合物が白色固
体として得られた（５２．２ｍｇ，０．０９３ミリモ
ル）。 1ＨＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ，４００ＭＨｚ，コンフ
ォーマーの２：１混合物）：８．０５〜７．９７（ｍ，
１Ｈ），７．７０〜６．９１（ｍ，９Ｈ），５．３９〜
５．２０（ｍ，１Ｈ），４．５２〜４．４４（ｍ，１
Ｈ），４．０２〜３．８９（ｍ，１Ｈ），３．４〜３．
３（ｍ、１Ｈ 不明瞭），３．０５〜２．９５（ｍ，１
Ｈ），２．８７（ｄｔ，１Ｈｚ），２．１８〜２．１０
（ｍ，１／３Ｈ），２．０〜１．８５（ｍ，１／３
Ｈ），１．６４＋１．６３＋１．５５＋１．５２（ｓ，
全６Ｈ），１．３８〜１．２５（ｍ，２Ｈ），１．１９
〜１．０５（ｍ，１Ｈ），０．０８〜０．０７４（ｍ，
２／３Ｈ），０．０４８（ｄｔ，２／３Ｈ）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/12 ２１３ Ｃ０７Ｄ 401/12 ２１３ 401/14 ２０９ 401/14 ２０９ 403/06 ２０９ 403/06 ２０９ 409/06 ２２１ 409/06 ２２１ 409/12 ２２１ 409/12 ２２１ 453/02 453/02 Ｃ０７Ｋ 5/06 8318−4Ｈ Ｃ０７Ｋ 5/06 // Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＤＤ Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＤＤ 31/445 ＡＥＤ 31/445 ＡＥＤ 31/455 ＡＥＥ 31/455 ＡＥＥ 31/55 ＡＦＣ 31/55 ＡＦＣ 38/00 ＡＢＪ Ｃ０７Ｍ 9:00 38/04 Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＢＪ Ｃ０７Ｍ 9:00 37/43 (72)発明者 デイビツド・ビー・アール・ジヨンスト ン アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07060、ウオーレン、ラウンド・トツ プ・ロード・53 (72)発明者 ラビ・ピー・ナーガンド アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 08816、イースト・ブルンスウイツク、 ボスコ・ドライブ・３ (72)発明者 アーサー・エイ・パチエツト アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07090、ウエストフイールド、ミニシン ク・ウエイ・1090 (72)発明者 ジエームス・アール・タタ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07090、ウエストフイールド、フオーク ナー・ドライブ・25 (72)発明者 リフ・ヤン アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 08820、エデイソン、ワトソン・コー ト・ウエスト・３

Claims (9)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式、 【化１】 を有する化合物であって、 ［式中、 Ｒ1 は、Ｃ1 ‐Ｃ10アルキル、アリール、アリール（Ｃ
    1 ‐Ｃ6 アルキル）及びＣ3 ‐Ｃ7 シクロアルキル（Ｃ
    1 ‐Ｃ6 アルキル）、もしくは、Ｃ1 ‐Ｃ5 アルキル‐
    Ｋ‐Ｃ1 ‐Ｃ5 アルキル、アリール（Ｃ0 ‐Ｃ5 アルキ
    ル）‐Ｋ‐（Ｃ1‐Ｃ5 アルキル）、Ｃ3 ‐Ｃ7 シクロ
    アルキル（Ｃ0 ‐Ｃ5 アルキル）‐Ｋ‐（Ｃ 1‐Ｃ5 ア
    ルキル）であり、式中、Ｋは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）m 、Ｎ（Ｒ
    2 ）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2 ）、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ
    （Ｏ）Ｏ、‐ＣＲ2 ＝ＣＲ2 ‐、もしくは、 【化２】 ‐C≡C‐ であり、この場合、アリール基は以下に定義されるもの
    であり、Ｒ2 及びアルキル基は、１‐５個のハロゲン、
    Ｓ（Ｏ）m Ｒ2a、１から３個のＯＲ2aもしくはＣ（Ｏ）
    ＯＲ2aによりさらに置換されることができ、かつ、アリ
    ール基は、フェニル、フェノキシ、ハロフェニル、１か
    ら３個のＣ1 ‐Ｃ6 アルキル、１から３個のハロゲン、
    １から２個のＯＲ2 、メチレンジオキシ、Ｓ（Ｏ）m Ｒ
    2 、１から２個のＣＦ3 、ＯＣＦ3 、ニトロ、Ｎ
    （Ｒ2 ）（Ｒ2 ）、Ｎ（Ｒ2 ）Ｃ（Ｏ）（Ｒ2 ）、Ｃ
    （Ｏ）ＯＲ2 、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2 ）（Ｒ2 ）、ＳＯ2 Ｎ
    （Ｒ2 ）（Ｒ2 ）、Ｎ（Ｒ2 ）ＳＯ2 アリール、もしく
    は、Ｎ（Ｒ2 ）ＳＯ2 Ｒ2 により更に置換されることが
    でき、 Ｒ2 は、水素、Ｃ1 ‐Ｃ6 アルキル、Ｃ3 ‐Ｃ7 シクロ
    アルキルであり、かつ、２つのＣ1 ‐Ｃ6 アルキル基が
    一つの原子上に存在する場合には、これらに結合して、
    酸素、イオウ、もしくは、ＮＲ2aを含むことのできるＣ
    3 ‐Ｃ8 環式環を形成することができ； Ｒ2aは、水素もしくはＣ1 ‐Ｃ6 アルキルであり； Ｒ3a及びＲ3bは独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1 ‐Ｃ6
    アルキル、ＯＲ2 、シアノ、ＯＣＦ3 、メチレンジオキ
    シ、ニトロ、Ｓ（Ｏ）m Ｒ、ＣＦ3 、もしくは、Ｃ
    （Ｏ）ＯＲ2 であり、かつ、Ｒ3a及びＲ3bがオルト配置
    である場合には、これらが結合して、酸素、イオウ、も
    しくは、窒素から選択される１もしくは２つのヘテロ原
    子を含むことのできる、Ｃ5 からＣ8 の脂肪族もしくは
    芳香族環を形成することができ； Ｒ4 及びＲ5 は独立して、水素、Ｃ1 ‐Ｃ6 アルキル、
    置換されているＣ1 ‐Ｃ6 アルキルであり、この場合、
    置換基が１から５個のハロ、１から３個のヒドロキシ、
    １から３個のＣ1 ‐Ｃ10アルカノイルオキシ、１から３
    個のＣ1 ‐Ｃ6 アルコキシ、フェニル、フェノキシ、２
    ‐フリル、Ｃ1 ‐Ｃ6 アルコキシルカルボニル、Ｓ
    （Ｏ）m （Ｃ1 ‐Ｃ6 アルキル）であり；あるいは、Ｒ
    4 及びＲ5 は互いに結合して‐（ＣＨ2 ）r Ｌa （ＣＨ
    2 ）s ‐を形成することができ、式中、Ｌa はＣ
    （Ｒ2 ）2 、Ｏ、Ｓ（Ｏ）m もしくはＮ（Ｒ2 ）であっ
    て、ｒ及びｓは独立して１から３であり、かつ、Ｒ2 は
    先に定義したものと同様であり； Ｒ6 は、水素もしくはＣ1 ‐Ｃ6 アルキルであり； Ａは、 【化３】 、もしくは、 【化４】 であり、 式中、ｘ及びｙは独立して０‐３であり； Ｚは、Ｎ‐Ｒ2 もしくはＯであり、 Ｒ7 及びＲ7aは独立して、水素、Ｃ1 ‐Ｃ6 アルキル、
    トリフルオロメチル、フェニル、置換されているＣ1 ‐
    Ｃ6 アルキルであって、この場合置換基は、イミダゾリ
    ル、フェニル、インドリル、ｐ‐ヒドロキシフェニル、
    ＯＲ2 、Ｓ（Ｏ）m Ｒ2 、Ｃ（Ｏ）ＯＲ2 、Ｃ3 ‐Ｃ7
    シクロアルキル、Ｎ（Ｒ2 ）（Ｒ2 ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
    2 ）（Ｒ2 ）；あるいは、Ｒ7 及びＲ7aは独立して、Ｒ
    4 及びＲ5基の内の一つもしくは両方と結合して、末端
    窒素とＲ7 もしくはＲ7a基のアルキル部分との間にアル
    キレン架橋を形成することができ、この場合、この架橋
    は１から５個の炭素原子を含み； Ｂ、Ｄ、Ｅ、及び、Ｆは独立して、Ｂ、Ｄ、Ｅ、及び、
    Ｆの内の一つもしくは２つが失われることのある、５、
    ６、もしくは７員環を生じるようなＣ（Ｒ8 ）
    （Ｒ10）、もしくは、Ｃ＝Ｏであり、あるいは、Ｂ及び
    Ｄ、もしくは、Ｄ及びＥが結合してＣＲ8 ＝ＣＲ10であ
    ることができ、この場合、ＣＲ8 ＝ＣＲ10は、Ｒ8及び
    Ｒ10エチレン単位が結合してフェニル環を形成するベン
    ゾ融合物を含むことができ； Ｒ8 及びＲ10は独立して、水素、Ｒ2 、（ＣＨ2 ）q ア
    リール、（ＣＨ2 ）q Ｏ（Ｒ2 ）、（ＣＨ2 ）q Ｏ（Ｃ
    Ｈ2 ）t アリール、（ＣＨ2 ）q ＯＣ（Ｏ）Ｒ2、（Ｃ
    Ｈ2 ）q ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2 ）t アリール、（ＣＨ2 ）
    q ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2 ）（Ｒ2 ）、（ＣＨ2 ）q ＯＣ
    （Ｏ）Ｎ（Ｒ2 ）（ＣＨ2 ）t アリール、（ＣＨ2 ）q
    Ｃ（Ｏ）Ｒ2 、（ＣＨ2 ）q Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2 ）t アリ
    ール、（ＣＨ2 ）q Ｃ（Ｏ）ＯＲ2 、（ＣＨ2 ）q Ｃ
    （Ｏ）Ｏ（ＣＨ2 ）t アリール、（ＣＨ2 ）q Ｃ（Ｏ）
    Ｎ（Ｒ2 ）（Ｒ2 ）、（ＣＨ2 ）q Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2 ）
    （ＣＨ2）t アリール、（ＣＨ2 ）q Ｎ（Ｒ2 ）
    （Ｒ2 ）、（ＣＨ2 ）q Ｎ（Ｒ2 ）（Ｒ9 ）、（Ｃ
    Ｈ2 ）q Ｓ（Ｏ）m Ｒ2 、（ＣＨ2 ）q Ｓ（Ｏ）m （Ｃ
    Ｈ2 ）t アリール、（ＣＨ2 ）q ＳＯ2 Ｎ（Ｒ2 ）（Ｒ
    2 ）、（ＣＨ2 ）q ＳＯ2 Ｎ（Ｒ2 ）（ＣＨ2 ）t アリ
    ール、（ＣＨ2 ）q （１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イ
    ル）、（ＣＨ2 ）q Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2 Ｒ2 、（Ｃ
    Ｈ2 ）q Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2 （ＣＨ2 ）t アリール、
    （ＣＨ2 ）q ＳＯ2 ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ2 、（ＣＨ2 ）q Ｓ
    Ｏ2 ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ2 ）t アリール、（ＣＨ2 ）q
    ＳＯ2 ＮＨ（ＣＨ2 ）t アリール 【化５】 （ＣＨ2 ）q ＳＯ2 ＮＨ‐C≡N であり、かつ、（ＣＨ2 ）t は１から２個のＣ1-4 アル
    キルにより置換されることができ、かつ、Ｒ2 、（ＣＨ
    2 ）q 、及び、アリール基は、１から５個のハロゲン、
    １から３個のＯＲ2a、Ｃ（Ｏ）ＯＲ2a、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ
    Ｈ2 ）t アリール、１から３個のＣ1 ‐Ｃ4 アルキル、
    Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2a）（Ｒ2a）、ＳＯ2 Ｎ（Ｒ2a）
    （Ｒ2a）、Ｓ（Ｏ）m Ｒ2a、Ｎ（Ｒ2a）（Ｒ2a）、１か
    ら２個のＣＦ3 、もしくは、１Ｈ‐テトラゾール‐５‐
    イルで置換されることができ； Ｒ9 は、Ｒ2 、（ＣＨ2 ）q アリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ2 、
    Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2 ）t アリール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2 ）
    （Ｒ2 ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2 ）（ＣＨ2 ）t アリール、
    Ｃ（Ｏ）ＯＲ2 、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2 ）t アリール、Ｓ
    （Ｏ）2 Ｎ（Ｒ2 ）（Ｒ2 ）、ＳＯ2 Ｎ（Ｒ2 ）（ＣＨ
    2 ）t アリール、ＳＯ2 Ｒ2 、もしくは、ＳＯ2 （ＣＨ
    2 ）t アリールであり、かつ、（ＣＨ2 ）t は１から２
    個のＣ1 ‐Ｃ4 アルキルにより置換されることができ、
    かつ、Ｒ2 、（ＣＨ2 ）q 、及び、アリール基は、１か
    ら５個のハロゲン、１から３個のＯＲ2a、Ｃ（Ｏ）ＯＲ
    2a、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2 ）t アリール、１から３個のＣ
    1 ‐Ｃ4 アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2a）（Ｒ2a）、ＳＯ
    2 Ｎ（Ｒ2a）（Ｒ2a）、Ｓ（Ｏ）m Ｒ2a、Ｎ（Ｒ2a）
    （Ｒ2a）、もしくは、１から２個のＣＦ3 により置換さ
    れることができ、 ｍは０から２であり； ｎは１もしくは２であり； ｑは０から３であり； ｔは０から３であり、かつ、 Ｇ、Ｈ、Ｉ、及び、Ｊは、少なくとも一つがヘテロ原子
    でありかつＧ、Ｈ、Ｉ、もしくは、Ｊの内の一つが失わ
    れることのある，５もしくは６員環のヘテロ環式芳香族
    環を生じるような、炭素、窒素、イオウ、もしくは、酸
    素原子；である］化合物及び、薬剤学的に容認される塩
    及びそれらの個々のジアステレオマー。
  2. 【請求項２】 請求項１の化合物であって、式、 【化６】 、を有し、 ［式中、Ｒ1 は、Ｃ1 ‐Ｃ10アルキル、アリール（Ｃ1
    ‐Ｃ4 アルキル）、Ｃ3‐Ｃ6 シクロアルキル（Ｃ1 ‐
    Ｃ4 アルキル）、（Ｃ1 ‐Ｃ4 アルキル）‐Ｋ‐（Ｃ1
    ‐Ｃ4 アルキル）、アリール（Ｃ0 ‐Ｃ5 アルキル）‐
    Ｋ‐（Ｃ1 ‐Ｃ4アルキル）、（Ｃ3 ‐Ｃ7 シクロアル
    キル）（Ｃ0 ‐Ｃ5 アルキル）‐Ｋ‐（Ｃ1 ‐Ｃ4 アル
    キル）であり、この場合、Ｋは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）m 、‐Ｃ
    Ｒ2 ＝ＣＲ2 ‐、もしくは、 【化７】 ‐C≡C‐ あるいは、Ｎ（Ｒ2 ）Ｃ（Ｏ）であり、この場合、Ｒ2
    及びアルキル基は、１から７個のハロゲン、Ｓ（Ｏ）m
    Ｃ1 ‐Ｃ4 アルキル、１から２個のＯＲ2 、もしくは、
    Ｃ（Ｏ）ＯＲ2aにより更に置換されることができ、か
    つ、アリール基は、１から２個のＣ1 ‐Ｃ4 アルキル、
    １から２個のハロゲン、ＯＲ2 、ＣＦ3 、ＯＣＦ3 、メ
    チレンジオキシ、Ｓ（Ｏ）m Ｒ2a、ＳＯ2 Ｎ（Ｒ2a）
    （Ｒ2a）、もしくは、Ｎ（Ｒ2a）ＳＯ2 Ｒ2aにより更に
    置換されることができ； Ｒ2 は、水素、Ｃ1 ‐Ｃ6 アルキル、Ｃ3 ‐Ｃ7 シクロ
    アルキルであり、かつ、２つのＣ1 ‐Ｃ6 アルキル基が
    一つの原子上に存在する場合には、それらは結合して、
    酸素、イオウ、もしくは、ＮＲ2aを含むことのあるＣ4
    ‐Ｃ6 環式環を形成することができ； Ｒ2aは、水素、もしくは、Ｃ1 ‐Ｃ6 アルキルであり； Ｒ3a及びＲ3bは独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1 ‐Ｃ4
    アルキル、ＯＲ2 、メチレンジオキシ、ニトロ、Ｓ
    （Ｏ）m Ｃ1 ‐Ｃ4 アルキル、ＣＦ3 、もしくは、Ｃ
    （Ｏ）ＯＲ2 であり； Ｒ4 及びＲ5 は独立して、水素、Ｃ1 ‐Ｃ6 アルキル、
    置換されているＣ1 ‐Ｃ6 アルキルであり、この場合、
    置換基は、１から５個のハロ、１から２個のヒドロキ
    シ、１から２個のＣ1 ‐Ｃ6 アルカノイルオキシ、１か
    ら２個のＣ1 ‐Ｃ6アルキルオキシ、もしくは、Ｓ
    （Ｏ）m （Ｃ1 ‐Ｃ4 アルキル）であり； Ａは、 【化８】 、もしくは、 【化９】 であり、 式中、ｘ及びｙは独立して０‐３であり； Ｒ7 及びＲ7aは独立して、水素、Ｃ1 ‐Ｃ4 アルキル、
    置換されているＣ1 ‐Ｃ4 アルキルであって、この場合
    置換基は、１から３個のフルオロ、もしくは、イミダゾ
    リル、フェニル、インドリル、Ｓ（Ｏ）m Ｃ1 ‐Ｃ4 ア
    ルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ2 であり、あるいは、Ｒ7 及びＲ
    7aは独立して、Ｒ4 及びＲ5 基の内の一つもしくは両方
    と結合して、末端窒素とＲ7 もしくはＲ7a基のアルキル
    部分との間にアルキレン架橋を形成することができ、こ
    の場合、この架橋は１から３個の炭素原子を含み； Ｂ、Ｄ、及び、Ｆは独立して、Ｂ、Ｄ、及び、Ｆの内の
    一つが失われることのある、５もしくは６員環を生じる
    ようなＣ（Ｒ8 ）（Ｒ10）、もしくは、Ｃ＝Ｏであり、
    あるいは、Ｂ及びＤが結合してＣＲ8 ＝ＣＲ10であるこ
    とができ、かつ、ＣＲ8 ＝ＣＲ10は、Ｒ8 及びＲ10エチ
    レン単位が結合してフェニル環を形成するベンゾ融合物
    を含むことができ； Ｒ8 及びＲ10は独立して、水素、Ｒ2 、（ＣＨ2 ）q ア
    リール、（ＣＨ2 ）q ＯＲ2 、（ＣＨ2 ）q Ｏ（Ｃ
    Ｈ2 ）t アリール、（ＣＨ2 ）q ＯＣ（Ｏ）Ｒ2 、（Ｃ
    Ｈ2 ）q Ｃ（Ｏ）ＯＲ2 、（ＣＨ2 ）q Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ
    Ｈ2 ）t アリール、（ＣＨ2 ）q Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2 ）
    （Ｒ2 ）、（ＣＨ2 ）q Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2 ）（ＣＨ2 ）
    t アリール、（ＣＨ2 ）q Ｎ（Ｒ2 ）Ｃ（Ｏ）Ｒ2 、
    （ＣＨ2 ）q Ｎ（Ｒ2 ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2 ）t アリー
    ル、（ＣＨ2 ）q Ｎ（Ｒ2 ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）
    （Ｒ2 ）、（ＣＨ2 ）q Ｎ（Ｒ2 ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2 ）
    （ＣＨ2 ）t アリール、（ＣＨ2 ）q Ｎ（Ｒ2 ）ＳＯ2
    Ｒ2 、（ＣＨ2 ）q Ｎ（Ｒ2 ）ＳＯ2 （ＣＨ2）t アリ
    ール、（ＣＨ2 ）q Ｓ（Ｏ）m Ｒ2 、（ＣＨ2 ）q Ｓ
    （Ｏ）m （ＣＨ2）t アリール、（ＣＨ2 ）q Ｓ（Ｏ）
    m ＮＨＣＮ、（ＣＨ2 ）q Ｓ（Ｏ）m Ｎ（Ｒ2 ）ＣＮ、
    （ＣＨ2 ）q （１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）、（Ｃ
    Ｈ2 ）q Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2 Ｒ2 、（ＣＨ2 ）q Ｃ
    （Ｏ）ＮＨＳＯ2 （ＣＨ2 ）t アリール、（ＣＨ2 ）q
    ＳＯ2 ＮＨ（ＣＨ2 ）t アリール、（ＣＨ2 ）q ＳＯ2
    ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ2 、（ＣＨ2 ）q ＳＯ2 ＮＨＣ（Ｏ）
    （ＣＨ2 ）t アリール、であり、かつ、（ＣＨ2 ）t 及
    び（ＣＨ2 ）q は１から２個のＣ1 ‐Ｃ2 アルキルによ
    り置換されることができ、かつ、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、
    Ｒ2 、及び、アリール基は、１から２個のハロゲン、Ｏ
    Ｒ2a、Ｃ（Ｏ）ＯＲ2a、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2 ）t アリー
    ル、Ｓ（Ｏ）m Ｃ1 ‐Ｃ4 アルキル、１から２個のＣ1
    ‐Ｃ3 アルキル、もしくは、１Ｈ‐テトラゾール‐５‐
    イルで置換されることができ； ｍは０から２であり； ｑは０から３であり； ｔは０から３であり、かつ、 アリール基は、フェニル、ナフチル、ピリジル、チエニ
    ル、フラニル、インドリル、Ｎ‐メチルインドリル、チ
    アゾリル、もしくは、ピリミジニルである］化合物、及
    び、薬剤学的に容認される塩及びそれらの個々のジアス
    テレオマー。
  3. 【請求項３】 請求項２の化合物であって、Ｆが存在し
    ない、化合物。
  4. 【請求項４】 請求項３の化合物であって、式、 【化１０】 を有し、 ［式中、Ｒ1 は、Ｃ1 ‐Ｃ10アルキル、アリール（Ｃ1
    ‐Ｃ4 アルキル）、Ｃ5‐Ｃ6 シクロアルキル（Ｃ1 ‐
    Ｃ4 アルキル）、もしくは、（Ｃ1 ‐Ｃ4 アルキル）‐
    Ｋ‐Ｃ1 ‐Ｃ2 アルキル‐、アリール（Ｃ0 ‐Ｃ2 アル
    キル）‐Ｋ‐（Ｃ1 ‐Ｃ2 アルキル）、Ｃ3 ‐Ｃ6 シク
    ロアルキル（Ｃ0 ‐Ｃ2 アルキル）‐Ｋ‐（Ｃ1 ‐Ｃ2
    アルキル）であり、この場合、Ｋは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）m で
    あり、かつ、アリール基は、１から２個のＣ1 ‐Ｃ4 ア
    ルキル、１から２個のＯＲ2 、Ｃ（Ｏ）ＯＲ2 、Ｓ
    （Ｏ）m Ｒ2 、もしくは、１から３個のハロゲンにより
    置換されることができ； Ｒ2 は、水素、Ｃ1 ‐Ｃ4 アルキル、Ｃ3 ‐Ｃ6 シクロ
    アルキルであり、かつ、一つの原子上に２つのＣ1 ‐Ｃ
    4 アルキルが存在する場合には、それらは結合して、酸
    素もしくはＮＲ2aを含むことのある、Ｃ5 ‐Ｃ6 環式環
    を形成することができ； Ｒ2aは、水素もしくはＣ1 ‐Ｃ4 アルキルであり； Ｒ3a及びＲ3bは独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1 ‐Ｃ4
    アルキル、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ2 、Ｃ1 ‐Ｃ4 ア
    ルコキシ、Ｓ（Ｏ）m Ｃ1 ‐Ｃ4 アルキル、もしくは、
    ＣＦ3 であり； Ｒ4 及びＲ5 は独立して、水素、Ｃ1 ‐Ｃ4 アルキル、
    置換されているＣ1 ‐Ｃ4 アルキルであり、この場合、
    置換基は、１から２個のヒドロキシ、もしくは、Ｓ
    （Ｏ）m （Ｃ1 ‐Ｃ3 アルキル）であり、 Ａは： 【化１１】 であり、 式中、ｘは０もしくは１であり； Ｒ7 及びＲ7aは独立して、水素、Ｃ1 ‐Ｃ3 アルキルで
    あり、あるいは、Ｒ7 及びＲ7aは独立して、Ｒ4 及びＲ
    5 基の一つもしくは両方に結合して、末端窒素とＲ7 も
    しくはＲ7a基のアルキル部分との間にアルキレン架橋を
    形成して、末端窒素を含む５もしくは６員環式環を形成
    することができ； ＢおよびＤは独立して、Ｃ（Ｒ8 ）（Ｒ10）、Ｃ＝Ｏで
    あり、あるいは、Ｂ及びＤは結合して、ＣＲ8 ＝ＣＲ10
    であることができ； Ｒ8 及びＲ10は独立して、水素、Ｒ2 、（ＣＨ2 ）q ア
    リール、（ＣＨ2 ）q ＯＲ2 、（ＣＨ2 ）q Ｏ（Ｃ
    Ｈ2 ）t アリール、（ＣＨ2 ）q ＯＣ（Ｏ）Ｒ2 、（Ｃ
    Ｈ2 ）q Ｃ（Ｏ）ＯＲ2 、（ＣＨ2 ）q Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ
    Ｈ2 ）t アリール、（ＣＨ2 ）q Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2 ）
    （Ｒ2 ）、（ＣＨ2 ）q Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2 ）（ＣＨ2 ）
    t アリール、（ＣＨ2 ）q Ｎ（Ｒ2 ）Ｃ（Ｏ）Ｒ2 、
    （ＣＨ2 ）q Ｎ（Ｒ2 ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2 ）t アリー
    ル、（ＣＨ2 ）q Ｎ（Ｒ2 ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）
    （Ｒ2 ）、（ＣＨ2 ）q Ｎ（Ｒ2 ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2 ）
    （ＣＨ2 ）t アリール、（ＣＨ2 ）q Ｎ（Ｒ2 ）ＳＯ2
    Ｒ2 、（ＣＨ2 ）q Ｎ（Ｒ2 ）ＳＯ2 （ＣＨ2）t アリ
    ール、（ＣＨ2 ）q Ｓ（Ｏ）m Ｒ2 、（ＣＨ2 ）q （１
    Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）、（ＣＨ2 ）q Ｃ（Ｏ）
    ＮＨＳＯ2 Ｒ2 、（ＣＨ2 ）q Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2 （Ｃ
    Ｈ2 ）t アリール、（ＣＨ2 ）q ＳＯ2 ＮＨ（ＣＨ2 ）
    t アリール、（ＣＨ2 ）q ＳＯ2 ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ2 、
    （ＣＨ2 ）q ＳＯ2 ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ2 ）t アリー
    ル、であり、かつ、（ＣＨ2 ）t 及び（ＣＨ2 ）q は１
    から２個のＣ1 ‐Ｃ2 アルキルにより置換されることが
    でき、かつ、Ｒ2 、及び、アリール基は、１から２個の
    ハロゲン、ＯＲ2a、Ｃ（Ｏ）ＯＲ2a、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ
    2 ）t アリール、Ｓ（Ｏ）m Ｒ2a、１から２個のＣ1 ‐
    Ｃ3 アルキル、もしくは、１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イ
    ルにより置換されることができ； ｍは０から２であり； ｑは０から２であり； ｔは０から２であり、かつ、 アリール基は、フェニル、ピリジル、インドリル、Ｎ‐
    メチルインドリル、もしくは、ピリミジニル、もしく
    は、チエニルである］化合物、及び、薬剤学的に容認さ
    れる塩及びそれらの個々のジアステレオマー。
  5. 【請求項５】 式、 【化１２】 、を有する化合物であって、 Ｒ1 が、 【化１３】 であり、 Ｒ3aが、Ｈ、フルオロ； 【化１４】 であり、 Ｒ2 が、ＨもしくはＣ1 - Ｃ4 アルキルであり、 ｑが、０、１、２； である、化合物及び、薬剤学的に容認される塩及びそれ
    ら銘々のジアステレオマー。
  6. 【請求項６】 請求項１の化合物であって、 Ｎ‐［１（Ｒ）‐［（２，３‐ジヒドロスピロ［１Ｈ‐
    インデン‐１，４′‐ピペリジン］‐１′‐イル）‐カ
    ルボニル］‐２‐（１Ｈ‐インドール‐３‐イル）エチ
    ル］‐２‐アミノ‐２‐メチルプロパンアミド； Ｎ‐［１（ＲＳ）‐［（２，３‐ジヒドロスピロ［１Ｈ
    ‐インデン‐１，４′‐ピペリジン］‐１′‐イル）‐
    カルボニル］‐２‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インドール
    ‐３‐イル）エチル］‐２‐アミノ‐２‐メチルプロパ
    ンアミド； Ｎ‐［１（ＲＳ）‐［（２，３‐ジヒドロ‐３‐オキソ
    スピロ［１Ｈ‐インデン‐１，４′‐ピペリジン］‐
    １′‐イル）‐カルボニル］‐２‐（１Ｈ‐インドール
    ‐３‐イル）エチル］‐２‐アミノ‐２‐メチルプロパ
    ンアミド； Ｎ‐［１（ＲＳ）‐［（２，３‐ジヒドロ‐３（ＲＳ）
    ‐ヒドロキシスピロ［１Ｈ‐インデン‐１，４′‐ピペ
    リジン］‐１′‐イル）‐カルボニル］‐２‐（１Ｈ‐
    インドール‐３‐イル）エチル］‐２‐アミノ‐２‐メ
    チルプロパンアミド； Ｎ‐［１（Ｒ）‐［（２，３‐ジヒドロ‐６‐フルオロ
    スピロ［１Ｈ‐インデン‐１，４′‐ピペリジン］‐
    １′‐イル）‐カルボニル］‐２‐（インドール‐３‐
    イル）エチル］‐２‐アミノ‐２‐メチルプロパンアミ
    ド； Ｎ‐［１（Ｒ）‐［（２，３‐ジヒドロスピロ［１Ｈ‐
    インデン‐１，４′‐ピペリジン］‐１′‐イル）‐カ
    ルボニル］‐２‐（フェニルメチルオキシ）エチル］‐
    ２‐アミノ‐２‐メチルプロパンアミド； Ｎ‐［１（Ｒ）‐［（２，３‐ジヒドロ‐３‐オキソス
    ピロ［１Ｈ‐インデン‐１，４′‐ピペリジン］‐１′
    ‐イル）‐カルボニル］‐２‐（フェニルメチルオキ
    シ）エチル］‐２‐アミノ‐２‐メチルプロパンアミ
    ド； Ｎ‐［１（Ｒ）‐［（２，３‐ジヒドロ‐３（ＲＳ）‐
    ヒドロキシスピロ［１Ｈ‐インデン‐１，４′‐ピペリ
    ジン］‐１′‐イル）‐カルボニル］‐２‐（フェニル
    メチルオキシ）エチル］‐２‐アミノ‐２‐メチルプロ
    パンアミド； Ｎ‐［１（Ｒ）‐［（２，３‐ジヒドロスピロ［１Ｈ‐
    インデン‐１，４′‐ピペリジン］‐１′‐イル）‐カ
    ルボニル］‐２‐（２′，６′‐ジフルオロフェニルメ
    チルオキシ）エチル］‐２‐アミノ‐２‐メチルプロパ
    ンアミド； Ｎ‐［１（ＲＳ）‐［（２，３‐ジヒドロ‐３（ＲＳ）
    ‐ヒドロキシスピロ［１Ｈ‐インデン‐１，４′‐ピペ
    リジン］‐１′‐イル）カルボニル］‐３‐フェニルプ
    ロピル］‐２‐アミノ‐２‐メチルプロパンアミド； Ｎ‐［１（Ｒ）‐［（２，３‐ジヒドロ‐３‐オキソス
    ピロ［１Ｈ‐インデン‐１，４′‐ピペリジン］‐１′
    ‐イル）カルボニル］‐３‐シクロヘキシルプロピル］
    ‐２‐アミノ‐２‐メチルプロパンアミド； Ｎ‐［１（Ｒ）‐［（２，３‐ジヒドロ‐３‐（ＲＳ）
    ‐ヒドロキシスピロ［１Ｈ‐インデン‐１，４′‐ピペ
    リジン］‐１′‐イル）カルボニル］‐３‐シクロヘキ
    シルプロピル］‐２‐アミノ‐２‐メチルプロパンアミ
    ド； Ｎ‐［１（Ｒ）‐［（２，３‐ジヒドロ‐３‐オキソス
    ピロ［１Ｈ‐インデン‐１，４′‐ピペリジン］‐１′
    ‐イル）カルボニル］‐４‐フェニルブチル］‐２‐ア
    ミノ‐２‐メチルプロパンアミド； Ｎ‐［１（Ｒ）‐［（２，３‐ジヒドロ‐３（ＲＳ）‐
    ヒドロキシスピロ［１Ｈ‐インデン‐１，４′‐ピペリ
    ジン］‐１′‐イル）カルボニル］‐４‐フェニルブチ
    ル］‐２‐アミノ‐２‐メチルプロパンアミド； １′‐［２（Ｒ）‐［（２‐アミノ‐２‐メチル‐１‐
    オキソプロピル）アミノ］‐３‐（インドール‐３‐イ
    ル）‐１‐オキソプロピル］‐２，３‐ジヒドロスピロ
    ［１Ｈ‐インデン‐１，４′‐ピペリジン］‐３‐カル
    ボン酸； １′‐［２（Ｒ）‐［（２‐アミノ‐２‐メチル‐１‐
    オキソプロピル）アミノ］‐３‐（インドール‐３‐イ
    ル）‐１‐オキソプロピル］‐２，３‐ジヒドロスピロ
    ［１Ｈ‐インデン‐１，４′‐ピペリジン］‐３‐カル
    ボン酸エチルエステル； １′‐［２（Ｒ）‐［（２‐アミノ‐２‐メチル‐１‐
    オキソプロピル）アミノ］‐５‐フェニル‐１‐オキソ
    ペンチル］‐２，３‐ジヒドロスピロ［１Ｈ‐インデン
    ‐１，４′‐ピペリジン］‐３‐カルボン酸； １′‐［２（Ｒ）‐［（２‐アミノ‐２‐メチル‐１‐
    オキソプロピル）アミノ］‐５‐フェニル‐１‐オキソ
    ペンチル］‐２，３‐ジヒドロスピロ［１Ｈ‐インデン
    ‐１，４′‐ピペリジン］‐３‐カルボン酸エチルエス
    テル； １′‐［２（Ｒ）‐［（２‐アミノ‐２‐メチル‐１‐
    オキソプロピル）アミノ］‐３‐（インドール‐３‐イ
    ル）‐１‐オキソプロピル］‐２，３‐ジヒドロスピロ
    ［１Ｈ‐インデン‐１，４′‐ピペリジン］‐３‐酢
    酸； １′‐［２（Ｒ）‐［（２‐アミノ‐２‐メチル‐１‐
    オキソプロピル）アミノ］‐３‐（インドール‐３‐イ
    ル）‐１‐オキソプロピル］‐２，３‐ジヒドロスピロ
    ［１Ｈ‐インデン‐１，４′‐ピペリジン］‐３（Ｒ）
    ‐酢酸； １′‐［２（Ｒ）‐［（２‐アミノ‐２‐メチル‐１‐
    オキソプロピル）アミノ］‐３‐（インドール‐３‐イ
    ル）‐１‐オキソプロピル］‐２，３‐ジヒドロスピロ
    ［１Ｈ‐インデン‐１，４′‐ピペリジン］‐３（Ｓ）
    ‐酢酸； １′‐［２（Ｒ）‐［（２‐アミノ‐２‐メチル‐１‐
    オキソプロピル）アミノ］‐３‐（インドール‐３‐イ
    ル）‐１‐オキソプロピル］‐２，３‐ジヒドロスピロ
    ［１Ｈ‐インデン‐１，４′‐ピペリジン］‐３‐酢酸
    エチルエステル； １′‐［２（Ｒ）‐［（２‐アミノ‐２‐メチル‐１‐
    オキソプロピル）アミノ］‐３‐（インドール‐３‐イ
    ル）‐１‐オキソプロピル］‐２，３‐ジヒドロスピロ
    ［１Ｈ‐インデン‐１，４′‐ピペリジン］‐３（Ｒ）
    ‐酢酸エチルエステル； １′‐［２（Ｒ）‐［（２‐アミノ‐２‐メチル‐１‐
    オキソプロピル）アミノ］‐３‐（インドール‐３‐イ
    ル）‐１‐オキソプロピル］‐２，３‐ジヒドロスピロ
    ［１Ｈ‐インデン‐１，４′‐ピペリジン］‐３（Ｓ）
    ‐酢酸エチルエステル； １′‐［２（Ｒ）‐［（２‐アミノ‐２‐メチル‐１‐
    オキソプロピル）アミノ］‐３‐（５‐フルオロインド
    ール‐３‐イル）‐１‐オキソプロピル］‐２，３‐ジ
    ヒドロスピロ［１Ｈ‐インデン‐１，４′‐ピペリジ
    ン］‐３‐酢酸； １′‐［２（Ｒ）‐［（２‐アミノ‐２‐メチル‐１‐
    オキソプロピル）アミノ］‐３‐（５‐フルオロインド
    ール‐３‐イル）‐１‐オキソプロピル］‐２，３‐ジ
    ヒドロスピロ［１Ｈ‐インデン‐１，４′‐ピペリジ
    ン］‐３（Ｒ）‐酢酸； １′‐［２（Ｒ）‐［（２‐アミノ‐２‐メチル‐１‐
    オキソプロピル）アミノ］‐３‐（５‐フルオロインド
    ール‐３‐イル）‐１‐オキソプロピル］‐２，３‐ジ
    ヒドロスピロ［１Ｈ‐インデン‐１，４′‐ピペリジ
    ン］‐３（Ｓ）‐酢酸； １′‐［２（Ｒ）‐［（２‐アミノ‐２‐メチル‐１‐
    オキソプロピル）アミノ］‐３‐（５‐フルオロインド
    ール‐３‐イル）‐１‐オキソプロピル］‐２，３‐ジ
    ヒドロスピロ［１Ｈ‐インデン‐１，４′‐ピペリジ
    ン］‐３‐酢酸エチルエステル； １′‐［２（Ｒ）‐［（２‐アミノ‐２‐メチル‐１‐
    オキソプロピル）アミノ］‐３‐（５‐フルオロインド
    ール‐３‐イル）‐１‐オキソプロピル］‐２，３‐ジ
    ヒドロスピロ［１Ｈ‐インデン‐１，４′‐ピペリジ
    ン］‐３（Ｒ）‐酢酸エチルエステル； １′‐［２（Ｒ）‐［（２‐アミノ‐２‐メチル‐１‐
    オキソプロピル）アミノ］‐３‐（５‐フルオロインド
    ール‐３‐イル）‐１‐オキソプロピル］‐２，３‐ジ
    ヒドロスピロ［１Ｈ‐インデン‐１，４′‐ピペリジ
    ン］‐３（Ｓ）‐酢酸エチルエステル； １′‐［２（Ｒ）‐［（２‐アミノ‐２‐メチル‐１‐
    オキソプロピル）アミノ］‐３‐（フェニルメトキシ）
    ‐１‐オキソプロピル］‐２，３‐ジヒドロスピロ［１
    Ｈ‐インデン‐１，４′‐ピペリジン］‐３‐酢酸； １′‐［２（Ｒ）‐［（２‐アミノ‐２‐メチル‐１‐
    オキソプロピル）アミノ］‐３‐（フェニルメトキシ）
    ‐１‐オキソプロピル］‐２，３‐ジヒドロスピロ［１
    Ｈ‐インデン‐１，４′‐ピペリジン］‐３‐酢酸エチ
    ルエステル； １′‐［２（Ｒ）‐［（２‐アミノ‐２‐メチル‐１‐
    オキソプロピル）アミノ］‐３‐（２，６‐ジフルオロ
    ‐フェニルメトキシ）‐１‐オキソプロピル］‐２，３
    ‐ジヒドロスピロ［１Ｈ‐インデン‐１，４′‐ピペリ
    ジン］‐３‐酢酸； １′‐［２（Ｒ）‐［（２‐アミノ‐２‐メチル‐１‐
    オキソプロピル）アミノ］‐３‐（２，６‐ジフルオロ
    ‐フェニルメトキシ）‐１‐オキソプロピル］‐２，３
    ‐ジヒドロスピロ［１Ｈ‐インデン‐１，４′‐ピペリ
    ジン］‐３‐酢酸エチルエステル； １′‐［２（Ｒ）‐［（２‐アミノ‐２‐メチル‐１‐
    オキソプロピル）アミノ］‐３‐（５‐フルオロ‐イン
    ドール‐３‐イル）‐１‐オキソプロピル］‐２，３‐
    ジヒドロ‐６‐フルオロスピロ［１Ｈ‐インデン‐１，
    ４′‐ピペリジン］‐３‐酢酸； １′‐［２（Ｒ）‐［（２‐アミノ‐２‐メチル‐１‐
    オキソプロピル）アミノ］‐３‐（５‐フルオロ‐イン
    ドール‐３‐イル）‐１‐オキソプロピル］‐２，３‐
    ジヒドロ‐６‐フルオロスピロ［１Ｈ‐インデン‐１，
    ４′‐ピペリジン］‐３‐酢酸エチルエステル； １′‐［２（Ｒ）‐［（２‐アミノ‐２‐メチル‐１‐
    オキソプロピル）アミノ］‐５‐フェニル‐１‐オキソ
    ペンチル］‐２，３‐ジヒドロスピロ［１Ｈ‐インデン
    ‐１，４′‐ピペリジン］‐３‐プロピオン酸； １′‐［２（Ｒ）‐［（２‐アミノ‐２‐メチル‐１‐
    オキソプロピル）アミノ］‐５‐フェニル‐１‐オキソ
    ペンチル］‐２，３‐ジヒドロスピロ［１Ｈ‐インデン
    ‐１，４′‐ピペリジン］‐３‐プロピオン酸エチルエ
    ステル； １′‐［２（Ｒ）‐［（２‐アミノ‐２‐メチル‐１‐
    オキソプロピル）アミノ］‐５‐フェニル‐１‐オキソ
    ペンチル］‐２，３‐ジヒドロスピロ［１Ｈ‐インデン
    ‐１，４′‐ピペリジン］‐３‐酢酸； １′‐［２（Ｒ）‐［（２‐アミノ‐２‐メチル‐１‐
    オキソプロピル）アミノ］‐５‐フェニル‐１‐オキソ
    ペンチル］‐２，３‐ジヒドロスピロ［１Ｈ‐インデン
    ‐１，４′‐ピペリジン］‐３（Ｓ）‐酢酸； １′‐［２（Ｒ）‐［（２‐アミノ‐２‐メチル‐１‐
    オキソプロピル）アミノ］‐５‐フェニル‐１‐オキソ
    ペンチル］‐２，３‐ジヒドロスピロ［１Ｈ‐インデン
    ‐１，４′‐ピペリジン］‐３（Ｒ）‐酢酸； １′‐［２（Ｒ）‐［（２‐アミノ‐２‐メチル‐１‐
    オキソプロピル）アミノ］‐５‐フェニル‐１‐オキソ
    ペンチル］‐２，３‐ジヒドロスピロ［１Ｈ‐インデン
    ‐１，４′‐ピペリジン］‐３‐酢酸エチルエステル； １′‐［２（Ｒ）‐［（２‐アミノ‐２‐メチル‐１‐
    オキソプロピル）アミノ］‐５‐フェニル‐１‐オキソ
    ペンチル］‐２，３‐ジヒドロスピロ［１Ｈ‐インデン
    ‐１，４′‐ピペリジン］‐３（Ｓ）‐酢酸エチルエス
    テル； １′‐［２（Ｒ）‐［（２‐アミノ‐２‐メチル‐１‐
    オキソプロピル）アミノ］‐５‐フェニル‐１‐オキソ
    ペンチル］‐２，３‐ジヒドロスピロ［１Ｈ‐インデン
    ‐１，４′‐ピペリジン］‐３（Ｒ）‐酢酸エチルエス
    テル； Ｎ‐エチル‐１′‐［２（Ｒ）‐［（２‐アミノ‐２‐
    メチル‐１‐オキソプロピル）アミノ］‐５‐フェニル
    ‐１‐オキソペンチル］‐２，３‐ジヒドロスピロ［１
    Ｈ‐インデン‐１，４′‐ピペリジン］‐３‐アセトア
    ミド； Ｎ‐エチル‐１′‐［２（Ｒ）‐［（２‐アミノ‐２‐
    メチル‐１‐オキソプロピル）アミノ］‐５‐フェニル
    ‐１‐オキソペンチル］‐２，３‐ジヒドロスピロ［１
    Ｈ‐インデン‐１，４′‐ピペリジン］‐３（Ｓ）‐ア
    セトアミド； Ｎ‐エチル‐１′‐［２（Ｒ）‐［（２‐アミノ‐２‐
    メチル‐１‐オキソプロピル）アミノ］‐５‐フェニル
    ‐１‐オキソペンチル］‐２，３‐ジヒドロスピロ［１
    Ｈ‐インデン‐１，４′‐ピペリジン］‐３（Ｒ）‐ア
    セトアミド； １′‐［２（Ｒ）‐［（２‐アミノ‐２‐メチル‐１‐
    オキソプロピル）アミノ］‐５‐フェニル‐１‐オキソ
    ペンチル］‐２，３‐ジヒドロ‐６‐フルオロスピロ
    ［１Ｈ‐インデン‐１，４′‐ピペリジン］‐３‐酢
    酸； １′‐［２（Ｒ）‐［（２‐アミノ‐２‐メチル‐１‐
    オキソプロピル）アミノ］‐５‐フェニル‐１‐オキソ
    ペンチル］‐２，３‐ジヒドロ‐６‐フルオロスピロ
    ［１Ｈ‐インデン‐１，４′‐ピペリジン］‐３‐酢酸
    エチルエステル； １′‐［２（Ｒ）‐［（２‐アミノ‐２‐メチル‐１‐
    オキソプロピル）アミノ］‐５‐フェニル‐１‐オキソ
    ペンチル］‐２，３‐ジヒドロスピロ［１Ｈ‐インデン
    ‐１，４′‐ピペリジン］‐３‐プロピオン酸； １′‐［２（Ｒ）‐［（２‐アミノ‐２‐メチル‐１‐
    オキソプロピル）アミノ］‐５‐フェニル‐１‐オキソ
    ペンチル］‐２，３‐ジヒドロスピロ［１Ｈ‐インデン
    ‐１，４′‐ピペリジン］‐３‐プロピオン酸エチルエ
    ステル； １′‐［２（Ｒ）‐［（２‐アミノ‐２‐メチル‐１‐
    オキソプロピル）アミノ］‐３‐（インドール‐３‐イ
    ル）‐１‐オキソプロピル］‐２，３‐ジヒドロ‐６‐
    フルオロスピロ［１Ｈ‐インデン‐１，４′‐ピペリジ
    ン］‐３‐酢酸； である、化合物及び、これらの塩。
  7. 【請求項７】 請求項１の立体特異的化合物であって、 【化１５】 であり、 式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3a、Ｒ3b、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、
    Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、及び、ｎが、請
    求項１において定義されているものである、 立体特異的化合物。
  8. 【請求項８】 請求項１に化合物の調製のための方法で
    あって、式、 【化１６】 を有する化合物を、 式、 【化１７】 を有する化合物と、反応させることを含み、 式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3a、Ｒ3b、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、
    Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、及び、ｎが、請
    求項１において定義されているものである、 方法。
  9. 【請求項９】 請求項１の化合物を調製するための方法
    であって、 式、 【化１８】 、を有する化合物を、 式、 【化１９】 、を有する化合物と、反応させることを含み、 式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3a、Ｒ3b、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、
    Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、及び、ｎが、請
    求項１において定義されているものであり、かつ、Ｌ
    が、存在する場合には後に除去され、かつ、希望であれ
    ば塩を形成する保護基である、 方法。
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