DE10317878A1 - Verfahren zur Herstellung von alpha-methylierten Cystein und Serin-Derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von alpha-methylierten Cystein und Serin-Derivaten Download PDF

Info

Publication number
DE10317878A1
DE10317878A1 DE2003117878 DE10317878A DE10317878A1 DE 10317878 A1 DE10317878 A1 DE 10317878A1 DE 2003117878 DE2003117878 DE 2003117878 DE 10317878 A DE10317878 A DE 10317878A DE 10317878 A1 DE10317878 A1 DE 10317878A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
general formula
compounds
hydrolysis
preparation
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
DE2003117878
Other languages
English (en)
Inventor
Dieter Dipl.-Chem. Dr. Heldmann
Jürgen Dipl.-Chem. Dr. Stohrer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Consortium fuer Elektrochemische Industrie GmbH
Original Assignee
Consortium fuer Elektrochemische Industrie GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Consortium fuer Elektrochemische Industrie GmbH filed Critical Consortium fuer Elektrochemische Industrie GmbH
Priority to DE2003117878 priority Critical patent/DE10317878A1/de
Priority to PCT/EP2004/003777 priority patent/WO2004092119A2/de
Publication of DE10317878A1 publication Critical patent/DE10317878A1/de
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/02—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of thiols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/30—Preparation of optical isomers
    • C07C227/32—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Die Erfindung stellt ein verbessertes Verfahren zur Herstellung, Reinigung und Kristallisation von alpha-methylierten Cystein- oder Serin-Derivaten durch saure Hydrolyse entsprechender Thiazolidin- oder Oxazolidin-Ester unter kontinuierlicher Entfernung des entstehenden Aldehyds, vorheriger optionaler Überführung in eine Thiazolidin- oder Oxazolidin-Carbonsäure oder eine Thiazolidin- oder Oxazolidin-Carboxylat und Durchführung einer azeotropen Destillation.

Description

  • Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von a-methylierten Cystein- und Serin-Derivaten.
  • α-methylierte Cystein- und Serin-Derivate der allgemeinen Formel (1), wobei X für Schwefel oder Sauerstoff und Y für ein Anion steht, insbesondere in ihren enantiomerenreinen L- oder D-Formen (1a) und (1b) sind als unnatürliche α-substituierte Aminosäure-Derivate wertvolle Zwischenprodukte für die weitere Umsetzung zu verschiedenen Pharmazeutika.
  • Figure 00010001
  • So wird beispielsweise 2-Methylcystein Hydrochlorid in seiner L-Form gemäß der allgemeinen Formel (1a), wobei Y für Chlorid (Y = Cl) und X für Schwefel (X = S) steht, als Ausgangsverbindung für die Herstellung von Stickstoffmonoxid (NO) Synthase Inhibitoren verwendet.
  • Im Stand der Technik sind allgemeine Verfahren zur Herstellung von α-methylierten Cystein- und Serin-Derivaten beschrieben worden, wobei zunächst durch Umsetzung der Cystein- oder Serinester (R1 steht dabei beispielsweise für Methyl) im Zuge einer Kondensationsreaktion mit Pivalaldehyd und anschließender Einführung einer Amino-Schutzgruppe P (P steht dabei beispielsweise für CHO) Thiazolidin- oder Oxazolidin-Derivate der allgemeinen Formel (2) (X steht für S oder O) synthetisiert werden. Durch anschließende Deprotonierung und elektrophile Substitution in 4-Position mit einem Alkylierungsreagenz (E steht dabei beispielsweise für ein Methylierungsreagenz) erhält man schließlich Verbindungen der allgemeinen Formel (3c).
  • Figure 00020001
  • Eine abschließende hydrolytische Spaltung der nach dem Stand der Technik hergestellten und alkylierten Thiazolidine oder Oxazolidine der allgemeinen Formel (3c) führt zu den α-substituierten Aminosäurederivaten bzw. deren Aminhydro-Salzen der allgemeinen Formel (1c).
  • Figure 00020002
  • Die beschriebene Reaktionsfolge lässt sich mit racemischen Cystein- oder Serinmethylestern als Ausgangsverbindungen gleichermaßen wie in enantioselektiver Weise durch Einsatz der entsprechenden D- oder L-Formen dieser Ester durchführen, die schließlich zum entsprechenden enantiomerenreinen 2-Methylcystein bzw. 2-Methylserin oder dessen Derivaten führen.
  • Im Stand der Technik sind Verfahren zur Herstellung von racemischem und enantiomerenreinem 2-Methylcystein beschreiben worden.
  • So beschreiben T. Früh et al. (Pestic. Sci. 1996, 46, 37-47) die Herstellung des Ethylesters von 2-Methylcystein, liefern jedoch keine Vorschriften zur Isolierung des Hydrochlorids der freien Säure 2-Methylcystein.
  • Hierbei wird aus Benzonitril mittels Ethanol/Chlorwasserstoff der Iminoester als Hydrochlorid hergestellt, welcher mit L-Cysteinethylester zu 2-Phenylthiazolin-4-carbonsäureethylester kondensiert wird. Alkylierung mit Lithiumdiisopropylamid und Methyliodid ergibt den racemischen 4-Methyl-2-phenyl-thiazolin-4-carbonsäureethylester. Das erhaltene Racemat wird anschließend durch präparative HPLC in die Enantiomere gespalten. Das Thiazolin wird mit Salzsäure gespalten und sofort mit Ethanol verestert. Experimentelle Vorschriften werden für keinen der beschriebenen Schritte offenbart.
  • Die Verwendung von präparativer HPLC ist ungeeignet für eine technische Anwendung.
  • Die Herstellung von enantiomerenreinem L- oder D-2-Methylcystein wurde von G. Pattenden et al. (Tetrahedron 1993, 49(10), 2131-2138) und G. Mulqueen et al. (Tetrahedron 1993, 49(24), 5359-5364) beschrieben. Vergleichbare Verfahren sind auch in WO 01/72702 beschrieben worden.
  • Danach wird L-Cysteinmethylester mit Pivalaldehyd zu (4R)-2-Tert.-butyl-l,3-thiazolidin-4-carbonsäuremethylester kondensiert. Diese Verbindung wird dann am Stickstoffatom des Heterocyclus formyliert, wobei als Hauptprodukt (2R,4R)-2-Tert.-butyl-3-formyl-l,3-thiazolidin-4-carbonsäuremethylester gebildet wird. Diese Verbindung wird dann in einer Tieftemperaturreaktion diastereoselektiv methyliert. Neben dem gewünschten Reaktionsprodukt (2R,4R)-2-Tert.-butyl-3-formyl-1,3-thiazolidin-4-methyl-4-carbonsäuremethylester treten unter den Reaktionsbedingungen aufgrund von Zersetzungs- und Nebenreaktionen stets mehrere unerwünschte Nebenprodukte auf. Das nach diesem Verfahren erhaltene Rohprodukt ist aufgrund der verfahrensbedingten Verunreinigungen ein Öl. Erst durch Säulenchromatographie und anschließende Umkristallisation wird der Reinstoff als farbloser Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 49-50°C erhalten.
  • Von D. Seebach et al. (Helv. Chim. Acta 1987, 70, 1194-1216) wurde ein analoges Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinem 2-Methylserin beschrieben. Hier wird anstelle von Cystein von Serin ausgegangen und die Synthesesequenz verläuft folglich über ein Oxazolidin der allgemeinen Formel (3, X = O) anstatt eines Thiazolidins (3, X = S), wobei die beschriebenen Reinigungsprobleme und Nebenprodukte in gleicher Weise auftauchen.
  • Wie allgemein bekannt ist, sind strukturell analoge Verunreinigungen schwer zu entfernen, insbesondere, wenn die gewünschte Verbindung nur schlecht kristallisiert, wie in den vorliegenden aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren.
  • Im Hinblick auf die Verwendung der Zielverbindungen als Edukte im pharmazeutischen Bereich ist es jedoch unerlässlich ein Endprodukt der allgemeinen Formel (1) mit hoher chemischer und ggf. auch optischer Reinheit zu erhalten.
  • Die nach dem Stand der Technik erhaltenen Thiazolidine oder Oxazolidine erfüllen diese Anforderung jedoch nicht und die Nebenprodukte führen vor allem bei der nachfolgenden sauren Hydrolyse des Rings (Ringspaltung) zu stark gefärbten Produkten und verhindern insbesondere die Kristallisation der Endprodukte der allgemeinen Formel (1), die sich ferner einer weiteren Aufarbeitung mit großtechnisch realisierbaren Verfahren entziehen.
  • So sind in dem oben aufgeführten Stand der Technik folgende Reinigungs- und Isolierungsverfahren für die Verbindungen mit den allgemeinen Formeln (1) und (3) bzw. deren optisch reinen Formen beschrieben worden.
  • Ausbeuten von lediglich 45-56% erreicht man durch säulenchromatographische Aufreinigung des öligen Zwischenproduktes (2R,4R)-2-Tert.-butyl-3-formyl-1,3-thiazolidin-4-methyl-4-carbonsäuremethylester. Die anschließende saure Hydrolyse führt zu einer salzsauren Lösung von (1a), wobei X hier für Schwefel steht, welches durch vollständige Entfernung des Lösungsmittels bis zur Trockne als farbloses bis gelbliches Pulver erhalten wird.
  • Säulenchromatographische Verfahren sind aufgrund der kostenintensiven Adsorbentien und der großen Mengen an benötigten Lösungsmitteln lediglich für den Labormaßstab, nicht hingegen für eine großtechnische Realisierung geeignet. Ferner sind die so zu erzielenden Ausbeuten nicht befriedigend.
  • Alternativ ist eine destillative Aufreinigung des öligen Zwischenproduktes (2R,4S)-2-Tert.-butyl-3-formyl-1,3-oxazolidin-4-methyl-4-carbonsäuremethylester bei einem Sdp. von 125°C / 2·10–5 Torr beschrieben worden. Die anschließende saure Spaltung führt dann zu einem als Hydrolysat bezeichnetem Produkt, dessen Konsistenz ebenso wie die Isolierung bzw. Reinigung des Hydrochlorids nicht näher beschrieben wird. Die Isolierung erfolgt über Freisetzung der reinen Aminosäure mittels eines Ionenaustauschers aus dem Hydrochloridsalz.
  • Ein Vakuum von < 10–4 Torr ist in technischen Anlagen nach dem heutigen Stand der Technik mit vertretbarem Aufwand nicht erreichbar und folglich scheidet die destillative Aufarbeitung für eine großtechnische Umsetzung aus.
  • Ohne die beschriebene säulenchromatographische Aufreinigung des nach den bekannten Verfahren hergestellten (2R,4R)-2-Tert.-butyl-3-formyl-1,3-thiazolidin-4-methyl-4-carbonsäuremethylester wird nach saurer Hydrolyse L-2-Methylcystein-Hydrochlorid als ein orangebraunes bis dunkelbraunes Öl erhalten, welches nur in wenigen Fällen durch mechanische Einwirkung (z.B. massives Kratzen), Überschichten mit Lösungsmitteln, längere Standzeiten im Kühlschrank, mehrmaliges Gefrieren und Aufwärmen in einen gelb-braun gefärbten Feststoff zu überführen ist, aus dem zudem keine Nebenprodukte abgetrennt werden können.
  • Eine solche Methode ist wenig reproduzierbar, führt zu keiner erkennbaren Aufreinigung des Produktes und ist für eine großtechnische Anwendung folglich ausgeschlossen.
  • Ohne die beschriebene destillative Aufreinigung des nach den bekannten Verfahren hergestellten (2R,4S)-2-Tert.-butyl-3-formyl-1,3-oxazolidin-4-methyl-4-carbonsäuremethylester wird nach saurer Hydrolyse L-2-Methylserin Hydrochlorid als ein braunes Öl erhalten, welches sich trotz Anwendung der für L-2-Methylcystein Hydrochlorid beschriebenen Schritte nicht in eine Festsubstanz überführen lässt.
  • Die aus dem Stand der Technik bekannten Reinigungs- und Isoliertechniken besitzen eine Reihe von Nachteilen, sind bestenfalls für den Labormaßstab geeignet und für ein großtechnisches Verfahren zur Gewinnung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1), insbesondere in kristalliner Form nicht anwendbar.
    •
  • Es bestand daher die Aufgabe, ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1) in racemischer oder enantiomerenreiner Form (1a) oder (1b) zur Verfügung zu stellen, das die aus dem Stand der Technik bekannten Probleme löst und großtechnisch umgesetzt werden kann.
  • Die Aufgabe wurde gelöst durch ein neues Verfahren, in dem die nach bekannten Verfahren erhaltenen alkylierten Thiazolidine oder Oxazolidine der allgemeinen Formel (3) zunächst in eine leicht zu reinigende neue Zwischenverbindung überführt werden.
  • Diese Zwischenverbindung wird in einem zweiten Schritt in einer sauren Hydrolyse zu dem gewünschten Endprodukt der allgemeinen Formel (1) umgesetzt. Das erfindungsgemäße Verfahren lässt sich gleichermaßen für die Herstellung von 2-Methylserin (X = O) wie auch 2-Methylcystein (X = S) oder deren reine D-/L-Enantiomere anwenden.
  • Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1)
    Figure 00070001
    wobei
    X für S oder O und
    Y für Halogenid, Hydrogensulfat, Dihydrogenphosphat, Perchlorat, Alkylsulfonat, Arylsulfonat steht
    durch saure Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel (3)
    Figure 00070002
    dadurch gekennzeichnet, dass
    während der Hydrolyse der entstehende Aldehyd tBu-CHO entfernt wird
    oder
    vor der sauren Hydrolyse eine Verbindung der allgemeinen Formel (3) unter alkalischen Bedingungen in eine Verbindung der allgemeinen Formel (4)
    Figure 00070003
    überführt wird,
    wobei M für ein Metall oder Wasserstoff steht.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren lässt sich zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1) in racemischer Form wie auch zur Herstellung von optischen Isomeren in der Konfiguration der allgemeinen Formeln (1a) und (1b) durch erfindungsgemäßen Einsatz der entsprechenden optisch reinen Isomere der allgemeinen Formel (3) erhältlich nach dem Stand der Technik aus den D- oder L-Formen der Aminosäuren Cystein und Serin bzw. deren Ester anwenden.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1a)
    Figure 00080001
    wobei
    X für S oder O und
    Y für Halogenid, Hydrogensulfat, Dihydrogenphosphat, Perchlorat, Alkylsulfonat, Arylsulfonat steht
    durch saure Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel (3a)
    Figure 00080002
    dadurch gekennzeichnet, dass
    während der Hydrolyse der entstehende Aldehyd tBu-CHO entfernt wird
    oder
    vor der sauren Hydrolyse eine Verbindung der allgemeinen Formel (3a) unter alkalischen Bedingungen in eine Verbindung der allgemeinen Formel (4a)
    Figure 00090001
    wobei M für ein Metall oder Wasserstoff steht
    überführt wird.
  • Besonders bevorzugt lässt sich das Verfahren auf die Herstellung von L-2-Methylcystein Hydrochlorid, wobei in den allgemeinen Formel (1a), (3a) und (4a) X für Schwefel und Y für Chlorid steht, anwenden.
  • Die saure Hydrolyse der Verbindungen der allgemeinen Formel (3) oder (4) zu Verbindungen der allgemeinen Formel (1) erfolgt ganz allgemein durch mehrstündiges Kochen mit einer Säure HY.
  • Es wurde nun überraschend gefunden, dass die Ringspaltung im Zuge der Hydrolyse erheblich beschleunigt werden und somit die Reaktionszeit erheblich verkürzt werden kann, wenn der freigesetzte Pivalaldehyd kontinuierlich aus dem Gleichgewicht entfernt wird.
  • Insbesondere wird eine besonders hohe Reaktionsgeschwindikeit bei der Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen Formeln (3) oder (4), wobei X für Schwefel steht, erreicht.
  • Im allgemeinen wird dabei die Reaktion in der Destillationsblase einer Destillationskolonne vorgenommen. Die Sumpftemperatur wird derart eingestellt, dass hauptsächlich der freigesetzte Aldehyd abdestilliert wird. Die zur Hydrolyse eingesetzte Säure HY kann, muss aber nicht mit überdestillieren. Abdestillierte wässerige Säure HY kann in der Reaktionsmischung wieder ergänzt werden. Bis zum vollständigen Umsatz der Verbindungen der allgemeinen Formel (3) oder (4) zu (1) muss wässerige Säure HY in der Reaktionsmischung enthalten sein.
  • Bevorzugt wird die Reaktion bei einer Sumpftemperatur durchgeführt, dass ausschließlich der Aldehyd aus der Reaktionsmischung abdestilliert wird, während die Säure HY in der Reaktionsmischung verbleibt.
  • Die typische Reaktionszeit verkürzt sich dadurch von ca. 3d (G. Mulqueen et al. Tetrahedron 1993, 49(24), 5359-5364) auf weniger als 30 h.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (4)
    Figure 00100001
    wobei
    M für ein Metall oder Wasserstoff und
    X für S oder O steht
    durch alkalische Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel (3)
    Figure 00110001
  • Auf analoge Weise lassen sich die optischen Isomere der allgemeinen Formel (4a) oder (4b) durch Verseifung der entsprechenden optischen Isomere der allgemeinen Formel (3a) und (3b) erhalten.
  • Figure 00110002
  • Die Überführung der Ester der allgemeinen Formel (3), die nach einem beliebigen aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren hergestellt werden können, in die freie Säure der allgemeinen Formel (4) oder deren Carboxylat-Salze dient dabei dem Zweck eine gut kristallisierende Zwischenverbindung zu erhalten, die durch Kristallisation einfach und effizient gereinigt werden kann. Die Verseifung kann in analoger Weise auf racemische Mischungen wie auch die optisch reinen Isomere angewendet werden.
  • Es wurde überraschend gefunden, dass durch Überführung in die Zwischenstufe der allgemeinen Formel (4), insbesondere in die freie Carbonsäure, neben einer generellen Abtrennung von Nebenprodukten (Verunreinigungen) im Falle einer Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens auf die Verbindungen der allgemeinen Formel (4a) oder (4b), insbesondere auf die Form als freie Säuren, auch eine Verbesserung des ee-Wertes der entsprechenden optischen Isomere der Verbindungen der allgemeinen Formel (1a) und (1b) erreicht werden kann.
  • Bevorzugt wird zu diesem Zweck die freie Säure der allgemeinen Formel (4), wobei M für Wasserstoff oder deren Carboxylate, wobei M für ein Kation der 1. oder 2. Hauptgruppe des PSE steht, hergestellt. Im Falle von Carboxylaten sind besonders bevorzugte Kationen Natrium, Kalium oder Cäsium, Calcium oder Magnesium.
  • Die nach den Verfahren des Standes der Technik hergestellten Ester der allgemeinen Formel (3) enthalten Verunreinigungen und fallen folglich als ölige Feststoffe oder in flüssiger Form an, die sich einer Kristallisation und Reinigung unter großtechnischen Bedingungen entziehen.
  • Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass die den Estern der allgemeinen Formel (3) zugrundeliegenden Carbonsäuren oder deren Carboxylate der allgemeinen Formel (4) sehr gut kristallisieren und durch einfache alkalische Verseifung aufgrund der Basenstabilität der Formyl-Schutzgruppe und des Heterocyclus und eine optional anschließende Neutralisierung oder leichte Ansäuerung zum Erhalten der freien Säuren leicht zugänglich sind.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (4)
    Figure 00120001
    wobei
    M für ein Metall oder Wasserstoff und
    X für S oder O steht.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind die optischen Isomere der allgemeinen Formel (4a) oder (4b), wobei M für ein Metall oder Wasserstoff und X für Schwefel oder Sauerstoff stehen kann.
  • Bevorzugt steht M in den Verbindungen der allgemeinen Formel (4), (4a) oder (4b) für Wasserstoff oder ein Kation der 1. oder 2. Hauptgruppe des PSE. Besonders bevorzugte Kationen sind Natrium, Kalium oder Cäsium, Calcium oder Magnesium. Insbesondere bevorzugt steht M für Wasserstoff.
  • Im allgemeinen eignen sich zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (4) oder deren optisch reinen Isomere alle dem Fachmann bekannten Möglichkeiten der basischen Esterspaltung, insbesondere diejenigen, die der Fachmann der Zusammenfassung von Beispielen zur Verseifung von Carbonsäureestern in Carbonsäuren J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th Ed., Wiley & Sons, New York, 1992, 378-383 entnehmen kann.
  • Bevorzugte Basen für die Verseifung sind Alkalihydroxide und -alkoxide, Erdalkalihydroxide und -aikoxide, Ammoniak und andere Stickstoffbasen. Besonders bevorzugte Basen sind Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid.
  • Als Lösungsmittel geeignet sind Wasser oder Alkohole wie Methanol, Ethanol, 1- und 2-Propanol, 1- und 2-Butanol, tert.-Butanol, Pentanol, Hexanol, 2-Ethylhexanol, Ethylenglykol, Propandiol, Butandiole, Hexandiol. Bevorzugt werden Alkohole im Gemisch mit Wasser eingesetzt. Besonders bevorzugtes Lösungsmittel für die Reaktion ist Wasser.
  • Im allgemeinen ist bei der Verseifung die Verbindung der allgemeinen Formel (3) zunächst emulgiert, wobei die Konzentration der Verbindung der allgemeinen Formel (3) im Lösungsmittel zwischen 0,1 und 80 Gew.-% liegen kann. Bevorzugt liegt die Konzentration zwischen 5 und 25 Gew.-%.
  • Die Basenmenge kann das 0,01- bis 100-fache der stöchiometrisch benötigten Menge an Base betragen. Bei der Verwendung von Hydroxid-Basen wird bevorzugt ein 1 bis 5-facher Überschuss der stöchiometrisch benötigten Menge eingesetzt.
  • Die Esterspaltung kann im Temperaturbereich von –30 bis +200°C durchgeführt werden, die bevorzugte Temperatur liegt zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des gewählten Lösungsmittels, insbesondere zwischen +20 und +100°C, wobei die Reaktionszeit in Abhängigkeit der Reaktionstemperatur und der Konzentration der Base zwischen 10 min und 24 h betragen kann.
  • Während der Reaktion bildet sich in der alkalischen Lösung das entsprechende Carboxylat, bestehend aus dem Anion der Säure mit dem jeweiligen Kation der eingesetzten Base. Werden wässerige Basen eingesetzt, erhält man eine Lösung der entsprechenden wasserlöslichen Carboxylatsalze der Verbindungen der allgemeinen Formel (4), aus der gegebenenfalls durch Ansäuern der Lösung auf pH < 3 die Carbonsäure der allgemeinen Formel (4), wobei M für H steht, als schwerlöslicher Feststoff ausgefällt wird, wohingegen unerwünschte Nebenprodukte und Verunreinigungen in Lösung verbleiben.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (4) können durch Filtration isoliert, gewaschen und getrocknet werden oder ohne vorhergehende Trocknung direkt der sauren Hydrolyse zu Verbindungen der allgemeinen Formel (1) unterworfen werden.
  • In einer alternativen Vorgehensweise werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (4), insbesondere die gefällte Carbonsäure der allgemeinen Formel (4), wobei M für H steht, mit einem organischen Lösungsmittel, insbesondere Dichlormethan, Toluol oder Essigsäureethylester aus der sauren wässerigen Suspension extrahiert. Vorteilhafter Weise wird die Extraktion in ein organisches Lösungsmittel in einem kontinuierlichen Extraktor oder durch Heißextraktion realisiert, da die Verbindungen der allgemeinen Formel (4) in vielen organischen Lösungsmitteln nur mäßig löslich sind. Eine anschließende Aufkonzentration der vereinigten organischen Extrakte führt zur Kristallisation der Verbindungen der allgemeinen Formel (4) in hoher Reinheit, wohingegen vorhandene Nebenprodukte in Lösung verbleiben und dadurch effektiv abgetrennt werden.
  • In einer weiteren alternativen Vorgehensweise können die organischen Extraktionsmittel bereits beim Ansäuern zugegen sein, wodurch statt einer Fällung eine direkte Extraktion stattfindet.
  • Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (4) nach in hohen chemischen Reinheiten erhalten, typischerweise > 99% und im Falle der analogen Herstellung der reinen optischen Isomere der allgemeinen Formel (4a) und (4b) auch in sehr hohen optischen Reinheiten (Diastereomer nicht nachweisbar per 1H-NMR).
  • Besonders bevorzugt lassen sich die folgenden Verbindungen erhalten und weiter umsetzen: (2R,4R)-2-Tert.-butyl-3-formyl-1,3-thiazolidin-4-methyl-4-carbonsäure (4c), und (2S,4S)-2-Tert.-butyl-3-formyl-1,3-thiazolidin-4-methyl-4-carbonsäure (4d), (2R,4S)-2-Tert.-butyl-3-formyl-1,3-oxazolidin-4-methyl-4-carbonsäure (4e) und (2S,4R)-2-Tert.-butyl-3-formyl-1,3-oxazolidin-4-methyl-4-carbonsäure (4f).
  • Figure 00150001
  • Noch höhere Reinheiten können durch ein- oder mehrmalige Umkristallisation aus Toluol erreicht werden.
  • Die beiden erfindungsgemäßen Maßnahmen der kontinuierlichen Entfernung des entstehenden Pivalaldeyds während der sauren Hydrolyse und einer in einem ersten Schritt vorgeschalteten alkalischen Hydrolyse unter Verseifung der Esterfunktion zur Herstellung des Zwischenproduktes der allgemeinen Formel (6) lassen sich einzeln oder in Kombination anwenden. Besonders bevorzugt ist die Maßnahmenkombination der kontinuierlichen Entfernung des entstehenden Pivalaldeyds während der Hydrolyse und die vorgeschalteten alkalischen Verseifung der Esterfunktion.
  • Aufbauend auf dem Stand der Technik ist es Ziel der vorliegenden Erfindung ein kommerziell durchführbares, zweckmäßiges und effizientes neues Verfahren zur Reinigung und Isolierung von Verbindung der allgemeinen Formel (1) und dessen Vorstufen zur Verfügung zu stellen, das es ermöglicht, die besagten Verunreinigungen abzutrennen und die reine Verbindung (1) als Feststoff zu isolieren.
  • Bei der Hydrolyse der Verbindungen der allgemeinen Formel (4) bzw. deren reinen optischen Isomeren der allgemeinen Formel (4a) und (4b) durch saure Hydrolyse zu Verbindungen der allgemeinen Formel (1) bzw. deren reinen optischen Isomere (1a) und (1b) stellt sich in vergleichbarer Weise wie bei den aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel (3) bzw. deren reinen optischen Isomere das Problem ein kristallines Produkt der allgemeinen Formel (1) zu erhalten.
  • Grundsätzlich erhält man bei der sauren Hydrolyse der Verbindungen der allgemeinen Formel (3) bzw. (4) als Produkt eine überwiegend wässrige Lösung des Rohproduktes der allgemeinen Formel (1) in Gegenwart der für die Hydrolyse eingesetzten Säure, was insbesondere auf das Lösungsverhalten der Verbindungen der allgemeinen Formel (1) zurückzuführen ist.
  • Die sich anschließende Isolierung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1) aus der Hydrolyselösung erfolgt nach den aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren durch vollständige Entfernung des Lösungsmittels bis zur Trockne (Eindampfen).
  • Für eine technische Umsetzung ergeben sich hier zwei Probleme. Einerseits können die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) nicht in Form eines kristallinen Feststoffes, sondern aufgrund des hygroskopischen Charakters der Produkte der allgemeinen Formel (1) nur in Form von Ölen, insbesondere bei Verwendung nicht ausreichend reiner Edukte der allgemeinen Formel (3) oder (4) isoliert werden.
  • Andererseits ist das vollständige Entfernen des Lösungsmittels für eine großtechnische Realisierung ungeeignet, da typischer Weise einsetzbare fest/flüssig-Trenn-Verfahren durch Zentrifugation oder Filtration Produkt-Suspensionen voraussetzen.
  • Es bestand daher die Aufgabe ein Verfahren zur Isolierung kristalliner Verbindungen der allgemeinen Formel (1) zur Verfügung zu stellen.
  • Die Aufgabe wurde gelöst durch eine Aufarbeitung von Hydrolyselösungen enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel (1) erhalten aus der wässerigen, sauren Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel (3) oder (4) durch azeotrope Destillation unter Verwendung eines Schleppmittels zur Entfernung von Wasser. Auf diese Weise werden die als Reaktionsprodukte der sauren Hydrolyse erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel (1) oder deren optisch reine Isomere (1a) oder (1b) von einem emulsionsartigen System in ein System enthaltend die kristallinen oder mikrokristallinen Reaktionsprodukte suspendiert im Reaktionsmedium überführt.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1) in kristalliner Form
    Figure 00180001
    wobei
    X für S oder O und
    Y für Halogenid, Hydrogensulfat, Dihydrogenphosphat, Perchlorat, Alkylsulfonat, Arylsulfonat steht
    durch azeotrope Destillation einer sauren, wässerigen Lösung enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel (1) in Gegenwart eines nicht mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von kristallinen Verbindungen der allgemeinen Formel (1) eignet sich in gleicher Weise für die Herstellung der reinen optischen Isomere (1a) und (1b) ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel (3a) oder (3b) bzw. (4a) oder (4b).
  • In einer typischen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) enthaltende wässerige, saure Lösung mit einem nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittel versetzt, eine Emulsion erzeugt und anschließend durch azeotrope Destillation aus dem siedenden Zweiphasensystem das Wasser entfernt. Im Zuge der azeotropen Destillation geschieht die Umwandlung des emulsionsartigen Systems in eine Suspension enthaltend die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) in kristalliner oder mikrokristalliner Form in dem nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittel. Man kann anschließend die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) als kristalline Feststoffe isolieren.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die als Ausgangssystem eingesetzte wässerige, saure Lösung enthaltend die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) durch entsprechende Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel (4) erhalten, wobei die Verbindung der allgemeinen Formel (4) wiederum durch die erfindungsgemäße Verseifung einer Verbindung der allgemeinen Formel (3) erhalten wird.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird L-2-Methylcystein Hydrochlorid (1a, wobei X für S und Y für Cl steht) erhalten, wobei man zunächst (2R,4R)-2-Tert.-butyl-3-formyl-1,3-thiazolidin-4-methyl-4-carbonsäuremethylester (3a, wobei X für S steht) zur (2R,4R)-2-Tert.-butyl-3-formyl-1,3-thiazolidin-4-methyl-4-carbonsäure (4a, wobei X für S steht) verseift, diese anschließend einer salzsauren Hydrolyse unterwirft und die dadurch erhaltene Lösung enthaltend L-2-Methylcystein Hydrochlorid (1a, wobei X für S steht) durch die erfindungsgemäße azeotrope Destillation zum kristallinen Endprodukt aufarbeitet.
  • Die dabei als Zwischenprodukt erhaltene (2R,4R)-2-Tert.-butyl-3-formyl-1,3-thiazolidin-4-methyl-4-carbonsäure (4c) kristallisiert hervorragend und kann deshalb von Verunreinigungen und unerwünschten Nebenprodukten resultierend aus der Herstellung des (2R,4R)-2-Tert.-butyl-3-formyl-1,3-thiazolidin-4-methyl-4-carbonsäuremethylesters (3a, wobei X für S steht) befreit werden.
  • Besonders bevorzugt wird bei der sauren Hydrolyse mit Salzsäure gearbeitet und im Laufe der Hydrolyse der entstehende Pivalaldehyd kontinuierlich nach dem oben beschriebenen Verfahren entfernt. Man erhält auf diese Weise chemisch und optisch isomerenreines L-2-Methylcystein-Hydrochlorid.
  • In analoger Weise lässt sich L-2-Methylserin (1a, wobei X für O steht), insbesondere L-2-Methylserin-Hydrochlorid, herstellen, indem (2R,4S)-2-Tert.-butyl-3-formyl-1,3-oxazolidin-4-methyl-4- carbonsäuremethylester (3a, wobei X für O steht) zu (2R,4S)-2-Tert.-butyl-3-formyl-1,3-oxazolidin-4-methyl-4-carbonsäure (4e) verseift wird, diese dann einer sauren Hydrolyse unterworfen wird, insbesondere in salzsaurer Lösung, und die dadurch erhaltene Lösung enthaltend L-2-Methylserin Hydrochlorid (1a, wobei X für O und Y für Chlorid steht) durch die erfindungsgemäße azeotrope Destillation zum kristallinen Endprodukt aufgearbeitet wird.
  • Das beschriebene Verfahren kann in analoger Weise auch zur Herstellung der sauren Salze der Enantiomere D-2-Methylcystein (1b, wobei X für S steht) bzw. D-2-Methylserin- (1b, wobei X für O steht) ausgehend von D-Cystein und D-Serin angewandt werden.
  • Die Konzentration der bei der azeotropen Destillation eingesetzten wässerigen Lösungen von Verbindungen der allgemeinen Formel (1) wässerigen Lösung bzw. Emulsion ist weitgehend variabel und kann zwischen 1 und 99,99 Gew% betragen. Vorteilhafter Weise werden wässerige Lösungen in einer Konzentration von 30 bis 99,99 Gew% eingesetzt, insbesondere von 30 bis 90 Gew%, da bei konzentrierteren Lösungen ein zu viskoses System verarbeitet werden müsste.
  • In einer möglichen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung und Kristallisation der Verbindungen der allgemeinen Formel (1) wird das nicht mit Wasser mischbare Lösungsmittel zu einer salzsauren konzentrierten Lösung der Verbindungen der allgemeinen Formel (1) zugegeben.
  • Für die erfindungsgemäße Herstellung und Kristallisation von Verbindungen der allgemeinen Formel (1) eignen sich Hydrolyselösungen, die starke Säuren mit pKa-Werten < 3 enthalten.
  • Geeignete Säuren sind Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere Salzsäure zugegeben als Lösung oder erhalten nach Einleitung von Chlorwasserstoff in das wässerige Reaktionsmedium, Bromwasserstoff oder wässerige Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoff oder wässerige Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure und Alkyl- oder Arylsulfonsäuren, insbesondere Trifluormethansulfonsäure, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure.
  • Ganz besonders bevorzugt eignen sich salzsaure Lösungen von Verbindungen der allgemeinen Formel (1), die dann zu kristallinen Hydrochloriden führen.
  • Generell sollten die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) in dem für das erfindungsgemäße Verfahren eingesetzte, nicht mit Wasser mischbare Lösungsmittel nicht oder nur wenig löslich sein.
  • Ein für das erfindungsgemäße Verfahren geeignetes Lösungsmittel sollte mit Wasser ein Azeotrop bilden.
  • Geeignete Lösungsmittel werden ausgewählt aus der Gruppe enthaltend aromatische oder aliphatische Kohlenwasserstoffe, Ether oder Ester, insbesondere solche Ester mit Siedepunkten zwischen 30 und 250°C.
  • Aus der Gruppe der aromatischen Kohlenwasserstoffe sind insbesondere Benzol, Toluol, o-, m-, p-Xylol, Cumol, Ethylbenzol, Mesitylen, n-Butylbenzol, sec-Butylbenzol, tert.-Butylbenzol, isomere Diethylbenzole, Chlorbenzol, isomere Chlortoluole, isomere Dichlorbenzole, Nitrobenzol, Fluorbenzol, oder Brombenzol geeignet.
  • Aliphatische Kohlenwasserstoffe sind Pentan, Hexan, Cyclohexan, Heptan, Octan, Nonan, Decan sowie Isomere. Die Aliphaten können durch Halogene wie Fluor, Chlor oder Brom substituiert sein. Ebenfalls geeignet sind etherische Lösungsmittel wie Diethylether, Diisopropylether, Dibutylether, tert.-Butylmethylether, Ethylenglykoldimethylether usw.
  • Ester sind Essigsäureethylester, Essigsäuremethylester, Essigsäure-tert.-butylester, Essigsäurebutylester usw.
  • Ganz besonders bevorzugt sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, Xylole und Benzol.
  • In einer typischen Ausführungsform des Kristallisationsverfahrens von Verbindungen der allgemeinen Formel (1) wird das Zweiphasensystem enthaltend die wässerige, saure Lösung enthaltend die Verbindung der allgemeinen Formel (1) und das zugesetzte Lösungsmittel durch Rühren emulgiert. Durch Erwärmen wird die Emulsion zum Sieden gebracht. Unterstützend kann das Erwärmen bis zum Sieden durch Anlegen eines Vakuums erfolgen. Durch eine azeotrope Destillation werden im folgenden die wässerigen Bestandteile vollständig am Wasserabscheider ausgekreist. Nach vollständiger Entfernung des Restwassers setzt in den emulgierten Tröpfchen enthaltend die Verbindung der allgemeinen Formel (1) Kristallisation ein und die Emulsion verwandelt sich in eine Suspension.
  • Die durch diese Operation kristallisierte Verbindung der allgemeinen Formel (1) wird dann von der Flüssigkeit nach bekannten Methoden, insbesondere durch Filtration abgetrennt. Ein erhaltener Filterkuchen kann dann optional nachgewaschen und getrocknet werden.
  • Geeignete Möglichkeiten zur Fest-Flüssig-Trennung sind insbesondere Druck- und Saugfiltration über Nutschen oder Zentrifugation.
  • Die bevorzugte Methode zur Entfernung anhaftender Flüssigkeits- oder Lösungsmittelreste ist die Trocknung im Vakuum. Bevorzugt wird diese bei Temperaturen bis 70°C durchgeführt.
  • Die erfindungsgemäße Kristallisations- und Isoliermethode von Verbindungen der allgemeinen Formel (1) führt auch beim Einsatz weniger reiner Edukte in der Hydrolyse anschließend zu einem kristallinen Produkt. Sie kann daher auch ohne den erfindungsgemäßen vorgelagerten Reinigungsschritt in Form der Herstellung des Zwischenproduktes der allgemeinen Formel (4) direkt auf die Aufarbeitung von Hydrolyselösungen enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel (1) erhalten durch direkte Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel (3) vorteilhaft angewendet werden.
  • Die Herstellung des Zwischenproduktes der allgemeinen Formel (4) führt zu einer überraschenden Steigerung der Reinheit der Endprodukte der allgemeinen Formel (1) und bringt im Falle einer Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens mit den entsprechenden optischen Isomeren auch eine überraschende Steigerung der optischen Reinheit der Produkte der allgemeinen Formel (1a) und (1b) mit sich.
  • Die erfindungsgemäßen Maßnahmen der kontinuierlichen Entfernung des entstehenden Pivalaldeyds während der sauren Hydrolyse, die in einem ersten Schritt vorgeschaltete alkalische Hydrolyse unter Verseifung der Esterfunktion in Verbindungen der allgemeinen Formel (3) zur Herstellung des Zwischenproduktes der allgemeinen Formel (4) sowie die Kristallisation der Verbindungen der allgemeinen Formel (1) durch azeotrope Destillation in Gegenwart eines Schleppmittels lassen sich einzeln oder in Kombination anwenden. Besonders bevorzugt ist die Maßnahmenkombination Herstellung des Zwischenproduktes der allgemeinen Formel (4), dessen Hydrolyse unter kontinuierlicher Entfernung des entstehenden Pivalaldehyds und die anschließende Herstellung von kristallinen Verbindungen der allgemeinen Formel (1) durch azeotrope Destillation.
  • Das hierin beschriebene erfindungsgemäße Verfahren beschreibt diejenigen Maßnahmen, die die großtechnische Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1), besonders deren optisch reinen Isomere der allgemeinen Formeln (1a) und (1b), insbesondere von L-2-Methylcystein-Hydrochlorid oder L-2-Methylserin-Hydrochlorid ermöglichen.
  • Man erhält chemisch und optional optisch hochreine Produkte durch kostengünstige, zweckmäßige und effiziente Maßnahmen in kommerziellen Mengen.
  • Die folgenden Beispiele dienen der detaillierten Erläuterung der Erfindung und sind in keiner Weise als Einschränkung zu verstehen.
    •
  • Beispiel 1 (2R,4R)-2-Tert.-butyl-3-formyl-1,3-thiazolidin-4-methyl-4-carbonsäure (4c)
  • (2R,4R)-2-Tert.-butyl-3-formyl-1,3-thiazolidin-4-methyl-4-carbonsäuremethylester (19,2 g, gelboranges Öl, Gehalt ca. 90 %, 70,5 mmol, (bestimmt durch quant. HPLC mit chromatographisch gereinigtem Standard zur Kalibrierung, Rest Nebenprodukte) wurde in 1M wässeriger NaOH-Lösung (200 ml) für 2h auf 60°C erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurde mit 1M HCl auf pH < 3 angesäuert, wobei das Produkt ausfällt. Das Produkt wird abgesaugt, nachgewaschen und im Trockenschrank getrocknet. Ausbeute 14,2 g (87% d. Theorie). Schmp. 157°C (Zers.). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 2 Konformere (cis/trans-Stellung der Formylgruppe), Verhältnis ca. 1:4, Hauptkonformer: 1.03 (s, tBu, 9H) , 1. 58 (s, Me, 3H) , 2. 68 (d, CH2, 1H) , 3. 63 (d, CH2, 1H), 4.68 (s, CH, 1H), 8.30 (s, CHO, 1H); Nebenkonformer: 0.98 (s, tBu, 9H) , 1. 62 (s, Me, 3H) , 2.86 (d, CH2, 1H) , 3. 68 (d, CH2, 1H) , 5.29 (s, CH, 1H) , 8.44 (s, CHO, 1H) .
  • Beispiel 2 (2R,4R)-2-Tert.-butyl-3-formyl-1,3-thiazolidin-4-methyl-4-carbonsäure (4c)
  • (2R,4R)-2-Tert.-butyl-3-formyl-1,3-thiazolidin-4-methyl-4-carbonsäuremethylester (10,2 g, gelboranges Öl, Gehalt ca. 83 %, 34,5 mmol (bestimmt durch quant. HPLC mit chromatographisch gereinigtem Standard zur Kalibrierung, Rest Nebenprodukte) wurde in 1M wässeriger NaOH-Lösung (85 ml) für 2h auf 60°C erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurde tropfenweise mit 1M HCl auf pH < 3 angesäuert, wobei das Produkt ausfällt. Die Suspension wurde mehrmals mit EtOAc extrahiert, wobei das Produkt in Lösung geht. Die vereinigten EtOAc-Extrakte werden auf konzentriert und der Rückstand aus Toluol umkristallisiert. Das Produkt wird abgesaugt und im Trockenschrank getrocknet. Ausbeute 6,70 g (84% d. Theorie). Reinheit HPLC, GC (nach Silylierung) > 99,5.
  • Beispiel 3 (2R,4R)-2-Tert.-butyl-3-formyl-1,3-thiazolidin-4-methyl-4-carbonsäure (4c)
  • (2R,4R)-2-Tert.-butyl-3-formyl-1,3-thiazolidin-4-methyl-4-carbonsäuremethylester (50,0 g, gelboranges Öl, Gehalt ca. 93 %, 0,19 mol (bestimmt durch quant. HPLC mit chromatographisch gereinigtem Standard zur Kalibrierung, Rest Nebenprodukte) wurde in 2M wässeriger NaOH-Lösung (250 ml) für 2h auf 60°C erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurde Dichlormethan (1000 ml) zugesetzt. Zu der gerührten Emulsion wurde tropfenweise 20%ige HCl gegeben bis zu ein pH < 3 erreicht wird. Die Phasen wurden getrennt. Zu der Dichlormethanphase wurde Toluol (500 ml) gegeben. Bei Normaldruck wurden 600 ml Dichlormethan abdestilliert. Beim Abkühlen kristallisiert das Produkt aus. Das Produkt wird abgesaugt und im Trockenschrank getrocknet. Ausbeute 39,0 g (89% d. Theorie). Reinheit HPLC, GC (nach Silylierung) > 99,5%.
  • Beispiel 4 L-2-Methylcystein (1a, wobei X für S und Y für Cl steht)
  • (2R,4R)-2-Tert.-butyl-3-formyl-1,3-thiazolidin-4-methyl-4-carbonsäure (33,7 g, farblose Kristalle, Gehalt > 99,5 %, 0,15 mol wurden in 350 ml 5M Salzsäure zum Rückfluss erhitzt. Der freiwerdende Pivalaldehyd wurde über eine Kolonne abdestilliert. Das Rücklaufverhältnis wurde derart eingestellt, dass im wesentlichen nur Pivalaldehyd überging, und die Säure weitgehend wieder kondensierte. Nach 24 h wurde die farblose Lösung auf konzentriert. Insgesamt wurden ca. 250 ml Salzsäure abdestilliert. Zu der farblosen Lösung wurde Toluol (200 ml) zugesetzt und azeotrop am Wasserabscheider die restliche wässerige Säure abdestilliert. Nach vollständigem Entfernen des Wassers verwandelte sich die Emulsion schlagartig in eine Suspension. Diese wurde abgekühlt und L-2-Methylcystein HCl als farbloser Feststoff abgesaugt und im Trockenschrank getrocknet (24,0 g farbloses Pulver, 96%).
  • Beispiel 5 L-2-Methylcystein (1a, wobei X für S und Y für Cl steht)
    • a) (2R,4R)-2-Tert.-butyl-3-formyl-1,3-thiazolidin-4-methyl-4-carbonsäuremethylester (19,0 g, gelboranges Öl, Gehalt ca. 80 %, 62,0 mmol (bestimmt durch quant. HPLC mit chromatographisch gereinigtem Standard zur Kalibrierung, Rest Nebenprodukte) wurde analog Beispiel 4 zu L-2-Methylcystein HCl umgesetzt. Das Produkt wurde mit Formaldehyd zu (4R)-1,3-Thiazolidin-4-methyl-4-carbonsäure derivatisiert und diese Verbindung per HPLC an chiraler stationärer Phase (Chirobiotic T, 250 × 4.6 mm, Astec) auf seinen ee-Wert analysiert. Es wurde ein Wert von 97,8%ee bestimmt.
    • b) (2R,4R)-2-Tert.-butyl-3-formyl-1,3-thiazolidin-4-methyl-4-carbonsäuremethylester (identisch wie oben) wurde zuerst analog Beispiel 3 zu (2R,4R)-2-Tert.-butyl-3-formyl-1,3-thiazolidin-4-methyl-4-carbonsäure umgesetzt und dann analog Beispiel 4 zu L-2-Methylcystein HCl umgesetzt. Das Produkt wurde mit Formaldehyd zu (4R)-1,3-Thiazolidin-4-methyl-4-carbonsäure derivatisiert und diese Verbindung per HPLC an chiraler stationärer Phase auf seinen ee-Wert analysiert. Es wurde ein ee Wert von > 99,5% bestimmt.
  • Beispiel 6 (2R,4S)-2-Tert.-butyl-3-formyl-1,3-oxazolidin-4-methyl-4-carbonsäure (4e)
  • (2R,4S)-2-Tert.-butyl-3-formyl-1,3-oxazolidin-4-methyl-4-carbonsäuremethylester (6,00 g, 26.2 mmol) wurden mit 30 ml 2M NaOH auf 60°C erhitzt. Nach 2h wurde abgekühlt, angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Nach teilweisem Auf konzentrieren der organischen Phasen auf ca. 50 ml kristallisierte das Produkt aus. Es wurde abgesaugt und mit Dichlormethan nachgewaschen. Es wurden 3,50 g (63%) (2R,4S)-2-Tert.-butyl-3-formyl-1,3-oxazolidin-4-methyl-4-carbonsäure als farblose Kristalle erhalten. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 2 Konformere (cis/trans-Stellung der Formylgruppe), Verhältnis ca. 1:4, Hauptkonformer: 0. 98 (s, tBu, 9H) , 1.77 (s, Me, 3H) , 3. 88 (d, CH2, 1H), 4.71 (d, CH2, 1H), 5.00 (s, CH, 1H), 8.35 (s, CHO, 1H); Nebenkonformer: 0.94 (s, tBu, 9H), 1.74 (s, Me, 3H), 3.67 (d, CH2, 1H), 4.65 (d, CH2, 1H), 5.30 (s, CH, 1H), 8.50 (s, CHO, 1H).
  • Beispiel 7 L-2-Methylserin (1a, X steht für O und Y für Cl)
  • 3,40 g (2R,4S)-2-Tert.-butyl-3-formyl-1,3-oxazolidin-4-methyl-4-carbonsäure wurden in 50 ml 5M HCl 2h zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde mit MTBE extrahiert und die wässerige Phase einrotiert. L-2-Methylserin Hydrochlorid wurde als schwach bräunliches Öl erhalten (NMR-rein). Toluol (30 ml) wurde zugesetzt und azeotrop das Restwasser ausdestilliert. Die Emulsion verwandelt sich in eine Suspension, die über Nacht bei RT gerührt wurde. Das Produkt wurde abgesaugt. Es wurden 2.16 g (88%) eines farblosen, sehr stark hygroskopischen, Feststoffes erhalten. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.50 (s, 3H), 3.43 (d, 1H), 3. 99 (d, 1H).

Claims (10)

  1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1)
    Figure 00280001
    wobei X für S oder O und Y für Halogenid, Hydrogensulfat, Dihydrogenphosphat, Perchlorat, Alkylsulfonat, Arylsulfonat steht durch saure Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel (3)
    Figure 00280002
    dadurch gekennzeichnet, dass während der Hydrolyse der entstehende Aldehyd tBu-CHO entfernt wird oder vor der sauren Hydrolyse eine Verbindung der allgemeinen Formel (3) unter alkalischen Bedingungen in eine Verbindung der allgemeinen Formel (4)
    Figure 00290001
    wobei M für ein Metall oder Wasserstoff steht, überführt wird.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass im Falle einer im ersten Schritt alkalischen und im zweiten Schritt sauren Hydrolyse während der sauren Hydrolyse der entstehende Aldehyd tBu-CHO entfernt wird.
  3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass zur Herstellung von optischen Isomeren in der Konfiguration der allgemeinen Formel (1a)
    Figure 00290002
    ein optisches Isomer in der Konfiguration der allgemeinen Formel 3a)
    Figure 00290003
    eingesetzt wird.
  4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass in einem vorgelagerten Schritt durch alkalische Verseifung zunächst eine Verbindung in der Konfiguration der allgemeinen Formel (4a)
    Figure 00300001
    hergestellt wird.
  5. Verbindungen der allgemeinen Formel (4)
    Figure 00300002
    wobei M für ein Metall oder Wasserstoff und X für S oder O steht.
  6. Verbindungen nach Anspruch 5 in der optischen Konfiguration der allgemeinen Formeln (4a) oder (4b)
    Figure 00300003
  7. Verbindungen nach Anspruch 5 der Formeln (4c), (4d), (4e) oder (4f)
    Figure 00310001
  8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
    Figure 00310002
    wobei M für ein Metall oder Wasserstoff und X für S oder O steht durch alkalische Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel (3)
    Figure 00310003
  9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1) in kristalliner Form Formel (4)
    Figure 00320001
    wobei X für S oder O und Y für Halogenid, Hydrogensulfat, Dihydrogenphosphat, Perchlorat, Alkylsulfonat, Arylsulfonat steht, durch azeotrope Destillation einer sauren, wässerigen Lösung enthaltend (1) in Gegenwart eines nicht mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels.
  10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die saure, wässerige Lösung enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel (1) nach einem Verfahren nach Anspruch 1 erhalten wurde.
DE2003117878 2003-04-17 2003-04-17 Verfahren zur Herstellung von alpha-methylierten Cystein und Serin-Derivaten Ceased DE10317878A1 (de)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2003117878 DE10317878A1 (de) 2003-04-17 2003-04-17 Verfahren zur Herstellung von alpha-methylierten Cystein und Serin-Derivaten
PCT/EP2004/003777 WO2004092119A2 (de) 2003-04-17 2004-04-08 Verfahren zur herstellung von alpha-methylierten cystein- und serin-derivaten

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2003117878 DE10317878A1 (de) 2003-04-17 2003-04-17 Verfahren zur Herstellung von alpha-methylierten Cystein und Serin-Derivaten

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE10317878A1 true DE10317878A1 (de) 2004-11-11

Family

ID=33154286

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2003117878 Ceased DE10317878A1 (de) 2003-04-17 2003-04-17 Verfahren zur Herstellung von alpha-methylierten Cystein und Serin-Derivaten

Country Status (2)

Country Link
DE (1) DE10317878A1 (de)
WO (1) WO2004092119A2 (de)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE602004023534D1 (de) * 2003-11-18 2009-11-19 Mitsubishi Gas Chemical Co Verfahren zur herstellung von optisch aktivem 2-alkylcystein, derivate davon und herstellungsverfahren
US7547790B2 (en) * 2004-10-28 2009-06-16 Sankyo Company, Limited Optically active 4,4-di-substituted oxazolidine derivative and method for producing same
CN104892477A (zh) * 2015-06-15 2015-09-09 尚科生物医药（上海）有限公司 手性2-甲基半胱氨酸及其盐酸盐的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0662481A1 (de) * 1992-12-11 1995-07-12 Merck & Co. Inc. Spiro piperidine und ihre Homolgen die die Ausschüttung von Wachstumshormonen stimulieren.

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT500490A1 (de) * 2001-10-16 2006-01-15 Dsm Fine Chem Austria Gmbh Verfahren zur herstellung von substituierten thiazolinen und deren zwischenprodukte

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0662481A1 (de) * 1992-12-11 1995-07-12 Merck & Co. Inc. Spiro piperidine und ihre Homolgen die die Ausschüttung von Wachstumshormonen stimulieren.

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JP 10-007643 A als Chem. Abs. Ref.: 128:89104 (1998) *
JP 2002-220398 A als Chem. Abs. Ref.: 137:124300 (2002) *
Pattenden, G., Thom, S.M., Jones, M.F.: Enantio- selective Synthesis of 2 Alkyl Substituted Cysteines. In Tetrahedron (1993), 49(10), 2131-2138 *
Seebach, D. et al., Stereoselektive Alkylierung an C(α) von Serin, Glycerinsäure, Threonin und Wein- säure über heterocyclische Enolate mit exocyc- lische Doppelbindung. In: Helvetica Chimica Acta (1987), 70(4), 1194-1216
Seebach, D. et al., Stereoselektive Alkylierung anC(alpha) von Serin, Glycerinsäure, Threonin und Wein- säure über heterocyclische Enolate mit exocyc- lische Doppelbindung. In: Helvetica Chimica Acta (1987), 70(4), 1194-1216 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2004092119A3 (de) 2005-03-03
WO2004092119A2 (de) 2004-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2018108797A1 (de) Verfahren zur herstellung von l-glufosinat oder dessen salzen unter verwendung von ephedrin
WO2002002532A1 (de) 4-alkoxy-cyclohexan-1-amino-carbonsäureester und verfahren zu ihrer herstellung
EP1644314B1 (de) Verfahren zum herstellen von difluoracetessigs urealkylestern
EP2655319B1 (de) Verfahren zur herstellung von cis-1-ammonium-4-alkoxycyclohexancarbonitrilsalzen
EP1302467A2 (de) Verfahren zur Herstellung von substituierten Thiazolinen und deren Zwischenprodukte
DE10317878A1 (de) Verfahren zur Herstellung von alpha-methylierten Cystein und Serin-Derivaten
EP3452446B1 (de) Verfahren zur herstellung von cis-alkoxysubstituierten spirocyclischen 1-h-pyrrolidin-2,4-dion- derivaten
DE69706757T2 (de) Verfahren zur Herstellung von 3-Amino substituierten Crotonaten
EP1241157B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 2,7-Dimethyl-2,4,6-octatrienal-monoacetalen
DE102010046720A1 (de) Verfahren zur Herstellung von pan-CDK-Inhibitoren der Formel (l), sowie Intermediate der Herstellung
EP1748975B1 (de) Verfahren zur herstellung optisch aktiver 3-alkylcarbonsäuren und deren zwischenprodukte
DE3887603T2 (de) Chemisches Verfahren.
DE10331496A1 (de) Verfahren zum Herstellen von Difluoracetessigsäurealkylestern
EP0665212B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 2,4,6-Trimethylphenylessigsäure
EP0137351B1 (de) Verfahren zur enantioselektiven Herstellung von alpha-alkylierten, acyclischen alpha-Aminocarbonsäuren
DE2628469C3 (de) Verfahren zur Herstellung von γ -Aminoalkoholen
WO1997020946A1 (de) Verfahren zur herstellung von optisch aktiven aminen
EP0089485B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-1H-tetrazol-1-carbonsäureestern sowie Verfahren zur Herstellung der erforderlichen Dichlorisonitril-carbonsäureester
EP0496369A1 (de) Verfahren zur Herstellung der racemischen und optisch aktiven 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure sowie deren Vorprodukte
DE60127455T2 (de) Verfahren zur herstellung von beta-ketonitrilverbindungen
DE3103308A1 (de) Verfahren zur herstellung von (alpha)-hydroximethylenarylessigestern
EP0537534A1 (de) Verfahren zur Herstellung von N-(Hydroxyalkyl)-carbamidsäure- alkylestern
EP0816343B1 (de) Verfahren zur Herstellung chiraler, nicht racemischer (4-Aryl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-essigsäuren
EP0599198A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 5-Arylhydantoinen
EP0242551A2 (de) Verfahren zur Herstellung von Diaziridinen und Produkte daraus

Legal Events

Date Code Title Description
OP8 Request for examination as to paragraph 44 patent law
8131 Rejection