WO2004092119A2 - Verfahren zur herstellung von alpha-methylierten cystein- und serin-derivaten - Google Patents

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WO2004092119A2
WO2004092119A2 PCT/EP2004/003777 EP2004003777W WO2004092119A2 WO 2004092119 A2 WO2004092119 A2 WO 2004092119A2 EP 2004003777 W EP2004003777 W EP 2004003777W WO 2004092119 A2 WO2004092119 A2 WO 2004092119A2
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Dieter Heldmann
Jürgen STOHRER
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    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Definitions

  • the invention relates to an improved method for
  • reaction sequence described can be carried out with racemic cysteine or serine methyl esters as starting compounds as well as in an enantioselective manner by using the corresponding D or L forms of these esters, which ultimately lead to the corresponding enantiomerically pure 2-methylcysteine or 2-methylserine or its derivatives.
  • T. graphy et al. disclose the preparation of the ethyl ester of 2-methylcysteine, but do not provide any instructions for isolating the hydrochloride of the free acid 2-methylcysteine.
  • the imino ester is produced as a hydrochloride from benzonitrile using ethanol / hydrogen chloride, which is mixed with L- Cysteine ethyl ester is condensed to 2-phenylthiazoline-4-carboxylic acid ethyl ester.
  • the thiazolidines or oxazolidines obtained according to the prior art do not meet this requirement and the by-products lead, especially in the subsequent acid hydrolysis of the ring (ring cleavage), to strongly colored products and in particular prevent the crystallization of the end products of the general formula (1) further elude further processing with large-scale processes.
  • the oily intermediate (2R, 4S) -2-tert can be purified by distillation.
  • -butyl-3-formyl-l, 3-oxazolidin-4-methyl-4-carboxylic acid methyl ester at a bp of 125 ° C / 2 * 10 ⁇ 5 Torr.
  • the subsequent acid cleavage leads to a hydrolyzate product as signified 'whose consistency as well as the isolation or
  • a vacuum of ⁇ 10 ⁇ 4 Torr is not achievable with reasonable effort in state-of-the-art technical systems and consequently the distillative work-up is ruled out for large-scale implementation.
  • L-2-methylserine hydrochloride is obtained as a brown oil which, despite the steps described for L-2-methylcysteine hydrochloride, cannot be converted into a solid substance.
  • the object was therefore to provide an improved process for the preparation of compounds of the general formula (1) in racemic or enantiomerically pure form (Ia) or (Ib) which solves the problems known from the prior art and is implemented on an industrial scale can.
  • the object was achieved by a new process in which the alkylated thiazolidines or oxazolidines of the general formula (3) obtained by known processes are first converted into an easy-to-clean new intermediate compound. This intermediate compound is converted in a second step in an acidic hydrolysis to the desired end product of the general formula (1).
  • the invention relates to a process for the preparation of compounds of the general formula (1)
  • Y stands for halide, hydrogen sulfate, dihydrogen phosphate, perchlorate, alkyl sulfonate, aryl sulfonate
  • the process according to the invention can be used to prepare compounds of the general formula (1) in racemic form and also to prepare optical isomers in the configuration of the general formulas (Ia) and (Ib) by using the corresponding optically pure isomers of the general formula ( 3) available according to the state of the art from the D or L forms of the amino acids cysteine and serine or their esters.
  • Y stands for halide, hydrogen sulfate, dihydrogen phosphate, perchlorate, alkyl sulfonate, aryl sulfonate
  • M is a metal or hydrogen
  • the process can particularly preferably be applied to the preparation of L-2-methylcysteine hydrochloride, where X in the general formulas (1a), (3a) and (4a) is sulfur and Y is chloride.
  • the acid hydrolysis of the compounds of the general formula (3) or (4) to compounds of the general formula (1) is generally carried out by boiling for several hours with an acid HY.
  • pivalaldehyde recovered in this way can be used again to prepare the compounds of the general formula (1). Furthermore, an additional cleaning step by washing with ethyl acetate as in Pattenden et al. described - which probably serves to remove the trimer of the aldehyde which forms under the reaction conditions - in this way becomes obsolete.
  • the reaction is carried out in the still of a distillation column.
  • the bottom temperature is adjusted in such a way that mainly the aldehyde released is distilled off.
  • the acid HY used for the hydrolysis can, but does not have to distill over. Distilled aqueous acid HY can be replenished in the reaction mixture. Until the compounds of the general formula (3) or (4) have completely converted to (1), aqueous acid HY must be present in the reaction mixture.
  • the reaction is preferably carried out at a bottom temperature such that only the aldehyde is distilled off from the reaction mixture, while the acid HY remains in the reaction mixture. This shortens the typical reaction time from approx. 3d (G. Mulqueen et al. Tetrahedron 1993, 49 (24), 5359-5364) to less than 30 h.
  • the invention further relates to a process for the preparation of compounds of the general formula (4)
  • M stands for a metal and X stands for S or 0
  • optical isomers of the general formula (4a) or (4b) can be obtained in an analogous manner by saponification of the corresponding optical isomers of the general formula (3a) and (3b).
  • the free acid of the general formula (4) is preferred, where M is hydrogen or its carboxylates, where M is a cation of the 1st or 2nd main group of the PSE.
  • M is hydrogen or its carboxylates
  • M is a cation of the 1st or 2nd main group of the PSE.
  • carboxylates particularly preferred cations are sodium, potassium or cesium, calcium or magnesium.
  • esters of the general formula (3) prepared by the processes of the prior art contain impurities and are consequently obtained as oily solids or in liquid form which cannot be crystallized and purified under industrial conditions.
  • the invention further relates to compounds of the general formula (4)
  • M stands for a metal and X stands for S or 0.
  • the invention further relates to the optical isomers of the general formula (4a) or (4b), where M is a metal or hydrogen with the proviso that X is S or M is a metal with the proviso that X is 0 stands.
  • M in the compounds of the general formula (4), (4a) or (4b) is preferably hydrogen or a cation of the 1st or 2nd main group of the PSE. Particularly preferred cations are sodium, potassium or cesium, calcium or magnesium. M particularly preferably represents hydrogen.
  • Another object of the invention is the use of compounds of the general formula (4)
  • M represents a metal or hydrogen and X represents S or 0
  • Preferred bases for the saponification are alkali metal hydroxides and alkoxides, alkaline earth metal hydroxides and alkoxides, ammonia and other nitrogen bases. Particularly preferred bases are sodium hydroxide and potassium hydroxide.
  • Suitable solvents are water or alcohols such as methanol, ethanol, 1- and 2-propanol, 1- and 2-butanol, tert. - butane oil, pentanol, hexanol, 2-ethylhexanol, ethylene glycol,
  • the compound of the general formula (3) in the hydrolysis, the compound of the general formula (3). initially emulsified, it being possible for the concentration of the compound of the general formula (3) in the solvent to be between 0.1 and 80% by weight. The concentration is preferably between 5 and 25% by weight.
  • the amount of base can be 0.01 to 100 times the stoichiometrically required amount of base. When using hydroxide bases, a 1 to * 5-fold excess of the stoichiometrically required amount is preferably used.
  • the ester cleavage can be carried out in the temperature range from -30 to +200 ° C, the preferred temperature is between room temperature and the boiling point of the selected solvent, in particular ' between +20 and +100 ° C, the reaction time depending on the reaction temperature and the concentration the base can be between 10 min and 24 h.
  • the corresponding carboxylate consisting of the anion of the acid
  • the corresponding carboxylate forms in the alkaline solution the respective cation of the base used.
  • aqueous bases are used, a solution of the corresponding water-soluble carboxylate salts of the compounds of the general formula (4) is obtained, from which the carboxylic acid of the general formula (4), where M is H, may be less soluble by acidifying the solution to pH ⁇ 3 Solid precipitates, whereas undesired by-products and impurities remain in solution.
  • the compounds of general formula (4) can by
  • Filtration can be isolated, washed and dried or, without prior drying, subjected directly to acidic hydrolysis to give compounds of the general formula (1).
  • the compounds of the general formula (4) in particular the precipitated carboxylic acid of the general formula (4), where M is H, are extracted from the acidic aqueous suspension with an organic solvent, in particular dichloroethane, toluene or ethyl acetate.
  • an organic solvent in particular dichloroethane, toluene or ethyl acetate.
  • the extraction into an organic solvent is advantageously carried out in a continuous extractor or by hot extraction, since the compounds of the general formula (4) are only moderately soluble in many organic solvents.
  • a subsequent concentration of the combined organic extracts leads to the crystallization of the compounds of the general formula (4) in high purity, whereas existing by-products remain in solution and are thereby effectively separated off.
  • the organic extracting agents can already be present during acidification, as a result of which a direct extraction takes place instead of a precipitation.
  • the compounds of the general formula (4) are obtained in high chemical purities, typically> 99% and in the case of the analog ones Production of the pure optical isomers of the general formulas (4a) and (4b) even in very high optical purities (diastereomer not detectable by 1 H-NMR).
  • the following compounds can be obtained and reacted particularly preferably: (2R, 4R) -2-tert. -butyl-3-formyl-1, 3-thiazolidine-4-methyl-4-carboxylic acid (4c), and (2S, 4S) -2- tert. -butyl-3-formyl-1, 3-thiazolidine-4-methyl-4-carboxylic acid (4d), (2R, 4S) -2-tert-butyl-3-formyl-l, 3-oxazolidine-4-methyl -4-carboxylic acid (4e) and (2S, 4R) -2-tert. -butyl-3-formyl-l, 3-oxazolidine-4-methyl-4-carboxylic acid (4f).
  • the two measures according to the invention of the continuous removal of the pivalaldehyde formed during the acid hydrolysis and an alkaline hydrolysis upstream in a first step with saponification of the ester function to prepare the intermediate of the general formula (6) can be used individually or in combination.
  • the combination of measures "of the continuous removal of the pivalaldeyd formed during the hydrolysis and the preceding alkaline saponification of the ester function is particularly preferred.
  • the aim of the present invention is a commercially feasible, expedient and efficient new method for cleaning and Isolation of compound of general formula (1) and its precursors available, which makes it possible to separate said impurities and to isolate the pure compound (1) as a solid.
  • the product obtained is a predominantly aqueous solution of the crude product of the general formula (1) in the presence of the acid used for the hydrolysis, which is due in particular to the dissolution behavior of the compounds of the general formula (1).
  • the subsequent isolation of compounds of the general formula (1) from the hydrolysis solution is carried out by the processes known from the prior art by completely removing the solvent to dryness (evaporation).
  • the compounds of the general formula (1) cannot be in the form of a crystalline solid, but, owing to the hygroscopic nature of the products of the general formula (1), only in the form of oils, in particular when starting materials of the general formula (3) or which are not sufficiently pure are used (4) be isolated.
  • the object was therefore to provide a process for isolating crystalline compounds of the general formula (1).
  • the object was achieved by working up hydrolysis solutions containing compounds of the general formula (1) obtained from the aqueous, acidic hydrolysis of compounds of the general formula (3) or (4) by azeotropic distillation using an entrainer to remove water.
  • the compounds of the general formula (1) or their optically pure isomers (la) or (lb) obtainable as reaction products of the acid hydrolysis are transferred from an emulsion-like system into a system comprising the crystalline or microcrystalline reaction products suspended in the reaction medium.
  • Another object of the invention is a process for the preparation of compounds of general formula (1) 'in crystalline form
  • X stands for 0 and Y for halide, hydrogen sulfate, dihydrogen phosphate, perchlorate, alkyl sulfonate, aryl sulfonate
  • Another object of the invention is a process for the preparation of compounds of general formula (1) in crystalline form
  • Y stands for halide, hydrogen sulfate, dihydrogen phosphate, perchlorate, alkyl sulfonate, aryl sulfonate
  • a salt of L-2-methylcysteine (Ia, where X is S), in particular L-2-methylcysteine hydrochloride (Ia, where X is S and Y is Cl) in crystalline form by azeotropic distillation acidic, aqueous solution containing (la) in the presence of a water-immiscible organic solvent.
  • the processes according to the invention for the preparation of crystalline compounds of the general formula (1) are equally suitable for the preparation of the pure optical isomers (Ia) and (Ib) starting from compounds of the general formula (3a) or (3b) or (4a ) or (4b).
  • an aqueous, acidic solution containing the compounds of the general formula (1) is mixed with a water-immiscible solvent, an emulsion is produced and the water is then removed from the boiling two-phase system by azeotropic distillation.
  • the emulsion-like system is converted into a suspension containing the compounds of the general formula (1) in crystalline or microcrystalline form in the water-immiscible solvent.
  • the compounds of the general formula (1) can then be isolated as crystalline solids.
  • the aqueous acidic solution used as the starting system and containing the compounds of the general formula (1) is obtained by corresponding hydrolysis of a compound of the general formula (4), the compound of the general formula (4) in turn being obtained by Saponification according to the invention of a compound of the general formula (3) is obtained.
  • L-2-methylcysteine hydrochloride (Ia, where X is S and Y is Cl) is obtained, firstly using (2R, 4R) -2-tert. - Butyl-3-formyl-1,3-thiazolidine-4-methyl-4-carboxylic acid methyl ester (3a, where X stands for S) to the (2R, 4R) -2- tert. -butyl-3-formyl-l, 3-thiazolidine-4-methyl-4-carboxylic acid (4a, where X stands for S) saponified, this is then subjected to hydrochloric acid hydrolysis and the resulting
  • the (2R, 4R) -2-tert obtained as an intermediate.
  • -butyl-3-formyl-l, 3-thiazolidine-4-methyl-4-carboxylic acid (4c) crystallizes excellently and can therefore result from impurities and undesirable by-products from the production of the (2R, 4R) -2-tert.
  • -butyl-3-formyl-1,3-thiazolidine-4-methyl-4-carboxylic acid methyl ester (3a, where X stands for S) are freed.
  • the acidic hydrolysis is particularly preferably carried out using hydrochloric acid and the pivalaldehyde formed is continuously removed in the course of the hydrolysis by the process described above. In this way, chemically and optically isomerically pure L-2-methylcysteine hydrochloride is obtained.
  • i-2-methylserine (la, where X stands for 0), in particular L-2-methylserine hydrochloride, can be prepared by (2R, 4S) -2-tert. -butyl-3-formyl-1, 3-oxazolidine-4-methyl-4-carboxylic acid methyl ester (3a, where X stands for 0) to (2R, 4S) -2- tert.
  • the process described can also be used in an analogous manner to prepare the acidic salts of the enantiomers D-2-methylcysteine (Ib, where X is S) or D-2-methylserine (Ib, where X is 0), starting from D- Cysteine and D-serine can be applied.
  • the concentration of the aqueous solutions of compounds of the general formula (1) aqueous solution or emulsion used in the azeotropic distillation is largely variable and can be between 1 and 99.99% by weight.
  • Aqueous solutions are advantageously used in a concentration of 30 to 99.99% by weight, in particular 30 to 90% by weight, since a system which is too viscous would have to be processed in the case of more concentrated solutions.
  • the water-immiscible solvent is added to a hydrochloric acid concentrated solution of the compounds of the general formula (1).
  • Hydrolysis solutions which contain strong acids with pK a values ⁇ 3 are suitable for the preparation and crystallization of compounds of the general formula (1) according to the invention.
  • Suitable acids are hydrohalic acids, in particular hydrochloric acid, added as a solution or obtained after the introduction of hydrogen chloride into the aqueous reaction medium, hydrogen bromide or aqueous hydrobromic acid, hydrogen iodide or aqueous hydroiodic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, perchloric acid and alkyl or arylsulfonic acids, especially trifluoromethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid.
  • hydrohalic acids in particular hydrochloric acid, added as a solution or obtained after the introduction of hydrogen chloride into the aqueous reaction medium, hydrogen bromide or aqueous hydrobromic acid, hydrogen iodide or aqueous hydroiodic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, perchloric acid and alkyl or arylsulfonic acids, especially trifluoromethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, methan
  • Hydrochloric acid solutions of compounds of the general formula (1), which then lead to crystalline hydrochlorides, are very particularly preferred.
  • the compounds of the general formula (1) should be insoluble or only slightly soluble in the water-immiscible solvent used for the process according to the invention.
  • a solvent suitable for the process according to the invention should form an azeotrope with water.
  • Suitable solvents are selected from the group consisting of aromatic or aliphatic hydrocarbons, ethers or esters, in particular those esters with boiling points between 30 and 250 ° C.
  • aromatic hydrocarbons are in particular benzene, toluene, o-, m-, p-xylene, cumene, ethylbenzene, mesitylene, n-butylbenzene, sec-butylbenzene, tert.-butylbenzene, isomeric diethylbenzenes, chlorobenzene, isomeric chlorotoluenes, Isomeric dichlorobenzenes, nitrobenzene, fluorobenzene, or bromobenzene are suitable.
  • Aliphatic hydrocarbons are pentane, hexane, cyclohexane, heptane, octane, nonane, decane and isomers.
  • the aliphatics can be substituted by halogens such as fluorine, chlorine or bromine.
  • ethereal solvents such as diethyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, tert-butyl methyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, etc.
  • Esters are ethyl acetate, methyl acetate, tert-acetic acid. -butyl ester, butyl acetate, etc.
  • Aromatic hydrocarbons such as toluene, xylenes and benzene are very particularly preferred.
  • the two-phase system comprising the aqueous, acidic solution containing the compound of the general formula (1) and the added solvent is emulsified by stirring.
  • the emulsion is brought to a boil by heating.
  • the heating up to boiling can be supported by applying a vacuum.
  • the aqueous components are completely removed from the water separator by an azeotropic distillation. After the residual water has been completely removed, crystallization begins in the emulsified droplets containing the compound of the general formula (1) and the emulsion changes into a suspension.
  • the compound of general formula (1) crystallized by this operation is then separated from the liquid by known methods, in particular by filtration.
  • a filter cake obtained can then optionally be washed and dried.
  • Suitable options for solid-liquid separation are, in particular, pressure and suction filtration via suction or centrifugation.
  • the preferred method of removing adhering liquid or solvent residues is to dry in a vacuum. This is preferably carried out at temperatures up to 70 ° C.
  • Distillation in the presence of an entrainer can basically be used individually or in combination.
  • Chemically and optionally optically high-purity products are obtained in inexpensive, expedient and efficient measures in commercial quantities.

Abstract

Die Erfindung stellt ein verbessertes Verfahren zur Herstellung, Reinigung und Kristallisation von α-methylierten Cystein- oder Serin-Derivaten durch saure Hydrolyse entsprechender Thiazolidin- oder Oxazolidin-Ester unter kontinuierlicher Entfernung des entstehenden Aldehyds, vorheriger optionaler Überführung in eine Thiazolidin- oder Oxazolidin-Carbonsäure oder eine Thiazolidin- oder Oxazolidin- Carboxylat und Durchführung einer azeotropen Destillation.

Description

Verfahren zur Herstellung von alpha-methylierten Cystein- und
Serin-Derivaten
Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur
Herstellung von α-methylierten Cystein- und Serin-Derivaten.
α-methylierte Cystein- und Serin-Derivate der allgemeinen Formel (1) , wobei X für Schwefel oder Sauerstoff und Y für ein Anion steht, insbesondere in ihren enantiomerenreinen L- oder D-Formen (la) und (lb) sind als unnatürliche α-substituierte Aminosäure-Derivate wertvolle Zwischenprodukte für die weitere Umsetzung zu verschiedenen Pharmazeutika.
Figure imgf000002_0001
( 1 ) ( la) ( lb)
So wird beispielsweise 2-Methylcystein Hydrochlorid in seiner i-Form gemäß der allgemeinen Formel (la) , wobei Y für Chlorid (Y = Cl) und X für -Schwefel (X = S) steht, als Ausgangsverbindung für die Herstellung von Stickstoffmonoxid (NO) Synthase Inhibitoren verwendet.
Im Stand der Technik sind allgemeine Verfahren zur Herstellung von α-methylierten Cystein- und Serin-Derivaten beschrieben worden, wobei zunächst durch Umsetzung der Cystein- oder Serin- ester (R1 steht dabei beispielsweise für Methyl) im Zuge einer Kondensationsreaktion mit Pivalaldehyd und anschließender Einführung einer Amino-Schutzgruppe P (P steht dabei beispielsweise für CHO) Thiazolidin- oder Oxazolidin-Derivate der allgemeinen Formel (2) (X steht für S oder 0) synthetisiert werden. Durch anschließende Deprotonierung und elektrophile Substitution in 4-Position mit einem Alkylierungsreagenz (E steht dabei beispielsweise für ein Methylierungsreagenz) erhält man schließlich Verbindungen der allgemeinen Formel (3c) .
Figure imgf000003_0001
( 2 ) ( 3c )
Eine abschließende hydrolytische Spaltung der nach dem Stand der Technik hergestellten und alkylierten Thiazolidine oder Oxazolidine der allgemeinen Formel (3c) führt zu den α- substituierten Aminosäurederivaten bzw. deren Aminhydro-Salzen der allgemeinen Formel (lc).
Figure imgf000003_0002
( 3c ) ( lc )
Die beschriebene Reaktionsfolge lässt sich mit racemischen Cystein- oder Serinmethylestern als Ausgangsverbindungen gleichermaßen wie in enantioselektiver Weise durch Einsatz der entsprechenden D- oder L-Formen dieser Ester durchführen, die schließlich zum entsprechenden enantiomerenreinen 2- Methylcystein bzw. 2-Methylserin oder dessen Derivaten führen.
Im Stand der Technik sind Verfahren zur Herstellung von racemischem und enantiomerenreinem 2-Methylcystein beschreiben worden.
So beschreiben T. Früh et al . (Pestic. Sei. 1996, 46, 37-47) die Herstellung des Ethylesters von 2-Methylcystein, liefern jedoch keine Vorschriften zur Isolierung des Hydrochlorids der freien Säure 2-Methylcystein. Hierbei wird aus Benzonitril mittels Ethanol/Chlorwasserstoff der Iminoester als Hydrochlorid hergestellt, welcher mit L- Cysteinethylester zu 2-Phenylthiazolin-4-carbonsäureethylester kondensiert wird. Alkylierung mit Lithiumdiisopropylamid und Methyliodid ergibt den racemischen 4-Methyl-2-phenyl-thiazolin- 4-carbonsäureethylester . Das erhaltene Racemat wird anschließend durch präparative HPLC in die Enantiomere gespalten. Das Thiazolin wird mit Salzsäure gespalten und sofort mit Ethanol verestert. Experimentelle Vorschriften werden für keinen der beschriebenen Schritte offenbart. Die Verwendung von präparativer HPLC ist ungeeignet für eine technische Anwendung.
Die Herstellung von enantiomerenreinem L- oder D-2-Methyl- cystein wurde von G. Pattenden et al . (Tetrahedron 1993, 49(10), 2131-2138) und G. Mulqueen et al. (Tetrahedron 1993, 49(24), 5359-5364) beschrieben. Vergleichbare Verfahren sind auch in WO 01/72702 beschrieben worden.
Danach wird L-Cysteinmethylester mit Pivalaldehyd zu (4R)-2- Tert . -butyl-1, 3-thiazolidin-4-carbonsäuremethylester kondensiert. Diese Verbindung wird dann am Stickstoffatom des Heterocyclus formyliert, wobei als Hauptprodukt (2R,4R)-2-
Tert . -butyl-3-formyl-l, 3-thiazolidin-4-carbonsäuremethylester gebildet wird. Diese Verbindung wird dann in einer Tieftemperaturreaktion diastereoselektiv methyliert. Neben dem gewünschten Reaktionsprodukt (2R, 4R) -2-Tert . -butyl-3-formyl- 1, 3-thiazolidin-4-methyl-4-carbonsäuremethylester treten unter den Reaktionsbedingungen aufgrund von Zersetzungs- und Nebenreaktionen stets mehrere unerwünschte Nebenprodukte auf. Das nach diesem Verfahren erhaltene Rohprodukt ist aufgrund der verfahrensbedingten Verunreinigungen ein Öl. Erst durch Säulenchromatographie und anschließende Umkristallisation wird der Reinstoff als farbloser Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 49-50°C erhalten.
Von D. Seebach et al. (Helv. Chim. Acta 1987, 70, 1194-1216) wurde ein analoges Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinem 2-Methylserin beschrieben. Hier wird anstelle von Cystein von Serin ausgegangen und die Synthesesequenz verläuft folglich über ein Oxazolidin der allgemeinen Formel (3, X=0) anstatt eines Thiazolidins (3, X=S) , wobei die beschriebenen Reinigungsprobleme und Nebenprodukte in gleicher Weise auftauchen.
Wie allgemein bekannt ist, sind strukturell analoge
Verunreinigungen schwer zu entfernen, insbesondere, wenn die gewünschte Verbindung nur schlecht kristallisiert, wie in den vorliegenden aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren.
Im Hinblick auf die Verwendung der Zielverbindungen als Edukte im pharmazeutischen Bereich ist es jedoch unerlässlich ein Endprodukt der .allgemeinen Formel (1) mit hoher chemischer und ggf. auch optischer Reinheit zu erhalten.
Die nach dem Stand der Technik erhaltenen Thiazolidine oder Oxazolidine erfüllen diese Anforderung jedoch nicht und die Nebenprodukte führen vor allem bei der nachfolgenden sauren Hydrolyse des Rings (Ringspaltung) zu stark gefärbten Produkten und verhindern insbesondere die Kristallisation der Endprodukte der allgemeinen Formel (1) , die sich ferner einer weiteren Aufarbeitung mit großtechnisch realisierbaren Verfahren entziehen.
So sind in dem oben aufgeführten Stand der Technik folgende Reinigungs- und Isolierungsverfahren für die Verbindungen mit den allgemeinen Formeln (1) und (3) bzw. deren optisch reinen Formen beschrieben worden.
Ausbeuten von lediglich 45-56 % erreicht man durch säulen- chromatographische Aufreinigung des öligen Zwischenproduktes (2R, 4R) -2-Tert . -butyl-3-formyl-1, 3-thiazolidin-4-methyl-4- carbonsäuremethylester . Die anschließende saure Hydrolyse führt zu einer salzsauren Lösung von (la) , wobei X hier für Schwefel steht, welches durch vollständige Entfernung des Lösungsmittels bis zur Trockne als farbloses bis gelbliches Pulver erhalten wird.
Säulenchromatographische Verfahren sind aufgrund der kostenintensiven Adsorbentien und der großen Mengen an benötigten Lösungsmitteln lediglich für den Labormaßstab, nicht hingegen für eine großtechnische Realisierung geeignet. Ferner sind die so zu erzielenden Ausbeuten nicht befriedigend.
Alternativ ist eine destillative Aufreinigung des öligen Zwischenproduktes (2R, 4S) -2-Tert . -butyl-3-formyl-l, 3- oxazolidin-4-methyl-4-carbonsäuremethylester bei einem Sdp. von 125°C / 2*10~5 Torr beschrieben worden. Die anschließende saure Spaltung führt dann zu einem als Hydrolysat bezeichnetem Produkt', dessen Konsistenz ebenso wie die Isolierung bzw.
Reinigung des Hydrochlorids nicht näher beschrieben wird. Die Isolierung erfolgt über Freisetzung der reinen Aminosäure mittels eines Ionenaustauschers aus dem Hydrochloridsalz .
Ein Vakuum von < 10~4 Torr ist in technischen Anlagen nach dem heutigen Stand der Technik mit vertretbarem Aufwand nicht erreichbar und folglich scheidet die destillative Aufarbeitung für eine großtechnische Umsetzung aus.
Ohne die beschriebene säulenchromatographische Aufreinigung des nach den bekannten Verfahren hergestellten (2R, 4R) -2-Tert . - butyl-3-formyl-1, 3-thiazolidin-4-methyl-4- carbonsäuremethylester wird nach saurer Hydrolyse L-2- ■ Methylcystein-Hydrochlorid als ein orangebraunes bis dunkelbraunes Öl erhalten, welches nur in wenigen Fällen durch mechanische Einwirkung (z.B. massives Kratzen), Überschichten mit Lösungsmitteln, längere Standzeiten im Kühlschrank, mehrmaliges Gefrieren und Aufwärmen in einen gelb-braun gefärbten Feststoff zu überführen ist, aus dem zudem keine Nebenprodukte abgetrennt werden können.
Eine solche Methode ist wenig ' reproduzierbar, führt zu keiner erkennbaren Aufreinigung des Produktes und ist für eine großtechnische Anwendung folglich ausgeschlossen.
Ohne die beschriebene destillative Aufreinigung des nach den bekannten Verfahren hergestellten (2R, 4S) -2-Tert . -butyl-3- formyl-1, 3-oxazolidin-4-methyl-4-carbonsäuremethylester wird nach saurer Hydrolyse L-2-Methylserin Hydrochlorid als ein braunes Öl erhalten, welches sich trotz Anwendung der für L-2- Methylcystein Hydrochlorid beschriebenen Schritte nicht in eine Festsubstanz überführen lässt.
Die aus dem Stand der Technik bekannten Reinigungs- und Isoliertechniken besitzen eine Reihe von Nachteilen, sind bestenfalls für den Labormaßstab geeignet und für ein großtechnisches Verfahren zur Gewinnung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1), insbesondere in kristalliner Form nicht anwendbar.
Es bestand daher die Aufgabe, ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1) in racemischer oder enantiomerenreiner Form (la) oder (lb) zur Verfügung zu stellen, das die aus dem Stand der Technik bekannten Probleme löst und großtechnisch umgesetzt werden kann.
Die Aufgabe wurde gelöst durch ein neues Verfahren, in dem die nach bekannten Verfahren erhaltenen alkylierten Thiazolidine oder Oxazolidine der allgemeinen Formel (3) zunächst in eine leicht zu reinigende neue Zwischenverbindung überführt werden. Diese Zwischenverbindung wird in einem zweiten Schritt in einer sauren Hydrolyse zu dem gewünschten Endprodukt der allgemeinen Formel (1) umgesetzt. Das erfindungsgemäße Verfahren lässt sich gleichermaßen für die Herstellung von 2-Methylserin (X=0) wie auch 2-Methylcystein (X=S) oder deren reine D-/L-Enantiomere anwenden.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1)
Figure imgf000007_0001
( i ; wobei
X für S oder 0 und
Y für Halogenid, Hydrogensulfat, Dihydrogenphosphat, Perchlorat, Alkylsulfonat, Arylsulfonat steht
durch saure Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel (3)
Figure imgf000008_0001
dadurch gekennzeichnet, dass
während der Hydrolyse der entstehende Aldehyd tBu-CHO entfernt wird
oder
vor der sauren Hydrolyse eine Verbindung der allgemeinen Formel (3) unter alkalischen Bedingungen in eine Verbindung der allgemeinen Formel (4)
Figure imgf000008_0002
überführt wird,
wobei M für ein Metall oder Wasserstoff steht. Das erfindungsgemäße Verfahren lässt sich zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1) in racemischer Form wie auch zur Herstellung von optischen Isomeren in der Konfiguration der allgemeinen Formeln (la) und (lb) durch erfindungsgemäßen Einsatz der entsprechenden optisch reinen Isomere der allgemeinen Formel (3) erhältlich nach dem Stand der Technik aus den D- oder L-Formen der Aminosäuren Cystein und Serin bzw. deren Ester anwenden.
Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen
Verfahrens ist die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (la)
Figure imgf000009_0001
wobei
X für S oder 0 und
Y für Halogenid, Hydrogensulfat, Dihydrogenphosphat, Perchlorat, Alkylsulfonat , Arylsulfonat steht
durch saure Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel (3a)
Figure imgf000009_0002
dadurch gekennzeichnet, dass
während der Hydrolyse der entstehende Aldehyd fcBu-CH0 entfernt wird oder
vor der sauren Hydrolyse eine Verbindung der allgemeinen Formel (3a) unter alkalischen Bedingungen in eine Verbindung der allgemeinen Formel (4a)
Figure imgf000010_0001
wobei M für ein Metall oder Wasserstoff steht
überführt wird.
Besonders bevorzugt lässt sich das Verfahren auf die Herstellung von L-2-Methylcystein Hydrochlorid, wobei in den allgemeinen Formel (la), (3a) und (4a) X für Schwefel und Y für Chlorid steht, anwenden.
Die saure Hydrolyse der Verbindungen der allgemeinen Formel (3) oder (4) zu Verbindungen der allgemeinen Formel (1) erfolgt ganz allgemein durch mehrstündiges Kochen mit einer Säure HY.
Es wurde nun überraschend gefunden, dass die Ringspaltung im Zuge der Hydrolyse erheblich beschleunigt werden und somit die Reaktionszeit erheblich verkürzt werden kann, wenn der freigesetzte Pivalaldehyd kontinuierlich aus dem Gleichgewicht entfernt wird.
Der Unterschied zu den von Pattenden et al . , Mulqueen et al . und Seebach et al . beschriebenen Verfahren besteht in der kontinuierlichen Entfernung des Pivalaldehyds aus dem Gleichgewicht .
Die Wirkung dieser Entfernung ist eine wesentliche Beschleunigung der Hydrolyse. Die Aufgabe bestand darin ein im Vergleich zum Stand der Technik wesentlich schnelleres Verfahren zur Hydrolyse bereitzustellen.
Aus dem Stand der Technik war kein Hinweis zu entnehmen, dass die Entfernung des Pivalaldehyds auf den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt der Hydrolyse Einfluss nimmt .
Ferner kann der auf diese Weise wiedergewonnene Pivalaldehyd erneut zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (1) eingesetzt werden. Des weiteren ist ein zusätzlicher Reinigungsschritt durch Waschen mit Ethylacetat wie bei Pattenden et al . beschrieben - der wahrscheinlich zur Entfernung des sich unter den Reaktionsbedingungen bildenden Trimers des Aldehyds dient - auf diese Weise hinfällig.
Insbesondere wird eine besonders hohe Reaktionsgeschwindikeit bei der Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen Formeln (3) oder (4), wobei X für Schwefel steht, erreicht.
Im allgemeinen wird dabei die Reaktion in der Destillationsblase einer Destillationskolonne vorgenommen. Die Sumpftemperatur wird derart eingestellt, dass hauptsächlich der freigesetzte Aldehyd abdestilliert wird. Die zur Hydrolyse eingesetzte Säure HY kann, muss aber nicht mit überdestillieren. Abdestillierte wässerige Säure HY kann in der Reaktionsmischung wieder ergänzt werden. Bis zum vollständigen Umsatz der Verbindungen der allgemeinen Formel (3) oder (4) zu (1) muss wässerige Säure HY in der Reaktionsmischung enthalten sein.
Bevorzugt wird die Reaktion bei einer Sumpftemperatur durchgeführt, dass ausschließlich der Aldehyd aus der Reaktionsmischung abdestilliert wird, während die Säure HY in der Reaktionsmischung verbleibt. Die typische Reaktionszeit verkürzt sich dadurch von ca. 3d (G. Mulqueen et al. Tetrahedron 1993, 49(24), 5359-5364) auf weniger als 30 h.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (4)
Figure imgf000012_0001
wobei
M für ein Metall und X für S oder 0 steht
durch alkalische Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel (3)
Figure imgf000012_0002
Auf analoge Weise lassen sich die optischen Isomere der allgemeinen Formel (4a) oder (4b) durch Verseifung der entsprechenden optischen Isomere der allgemeinen Formel (3a) und (3b) erhalten.
Durch Ansäuern erhält man aus dem Carboxylat-Salz als unmittelbarem Verfahrensprodukt der alkalischen Hydrolyse die korrespondierenden Säure der allgemeinen Formel (4), in der M für H steht.
Figure imgf000013_0001
!4a) (4b)
Die Überführung der Ester der allgemeinen Formel (3) , die nach einem beliebigen aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren hergestellt werden können, in die freie Säure der allgemeinen
10. Formel (4) (M = H) oder deren Carboxylat-Salze (M = Metall) dient dabei dem Zweck eine gut kristallisierende Zwischenverbindung zu erhalten, die durch Kristallisation einfach und effizient gereinigt werden kann. Die Verseifung kann in analoger Weise auf racemische Mischungen wie auch die
15 optisch reinen Isomere angewendet werden.
Es wurde überraschend gefunden, dass durch Überführung in die Zwischenstufe der allgemeinen Formel (4) , insbesondere in die freie Carbonsäure, neben einer generellen Abtrennung von 0 Nebenprodukten (Verunreinigungen) im Falle einer Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens auf die Verbindungen der allgemeinen Formel (4a) oder (4b) , insbesondere auf die Form als freie Säuren, auch eine Verbesserung des ee-Wertes der entsprechenden optischen Isomere der Verbindungen der 5 allgemeinen Formel (la) und (lb) erreicht werden kann.
Bevorzugt wird zu diesem Zweck die freie Säure der allgemeinen Formel (4), wobei M für Wasserstoff oder deren Carboxylate, wobei M für ein Kation der 1. oder 2. Hauptgruppe des PSE steht, hergestellt. Im Falle von Carboxylaten sind besonders 0 bevorzugte Kationen Natrium, Kalium oder Cäsium, Calcium oder Magnesium. Die nach den Verfahren des Standes der Technik hergestellten Ester der allgemeinen Formel (3) enthalten Verunreinigungen und fallen folglich als ölige Feststoffe oder in flüssiger Form an, die sich einer Kristallisation und Reinigung unter großtechnischen Bedingungen entziehen.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass die den Estern der allgemeinen Formel (3) zugrundeliegenden Carbonsäuren oder deren Carboxylate der allgemeinen Formel (4) sehr gut kristallisieren und durch einfache alkalische Verseifung aufgrund der Basenstabilität der Formyl-Schutzgruppe und des Heterocyclus und eine optional anschließende Neutralisierung oder leichte Ansäuerung zum Erhalten der freien Säuren leicht zugänglich sind.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (4)
Figure imgf000014_0001
wobei
M für ein Metall und X für S oder 0 steht.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind die optischen Isomere der allgemeinen Formel (4a) oder (4b), wobei M für ein Metall oder Wasserstoff steht mit der Maßgabe, dass X für S steht oder M für ein Metall steht mit der Maßgabe, dass X für 0 steht. Bevorzugt steht M in den Verbindungen der allgemeinen Formel (4), (4a) oder (4b) für Wasserstoff oder ein Kation der 1. oder 2. Hauptgruppe des PSE. Besonders bevorzugte Kationen sind Natrium, Kalium oder Cäsium, Calcium oder Magnesium. Insbesondere bevorzugt steht M für Wasserstoff.
So ist ein weiterer Gegenstand der Erfindung die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (4)
Figure imgf000015_0001
wobei
M für ein Metall oder Wasserstoff und X für S oder 0 steht
erhalten durch alkalische Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel (3)
Figure imgf000015_0002
zur Aufreinigung der Verbindungen der allgemeinen Formel (3) durch Umkristallisation von Verbindungen der allgemeinen Formel (4) .
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform dieser
Verwendung werden die unten aufgeführten Verbindungen der Formeln (4c), (4d) , (4e) oder (4f) verwendet.
Im allgemeinen eignen sich zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (4) oder deren optisch reinen Isomere alle dem Fachmann bekannten Möglichkeiten der basischen Esterspaltung, insbesondere diejenigen, die der Fachmann der Zusammenfassung von Beispielen zur Verseifung von
Carbonsäureestern in Carbonsäuren J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th Ed., Wiley & Sons, New York, 1992, 378-383 entnehmen kann.
Bevorzugte Basen für die Verseifung sind Alkalihydroxide und - alkoxide, Erdalkalihydroxide und -alkoxide, Ammoniak und andere Stickstoffbasen. Besonders bevorzugte Basen sind Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid.
Als Lösungsmittel geeignet sind Wasser oder Alkohole wie Methanol, Ethanol, 1- und 2-Propanol, 1- und 2-Butanol, tert . - Butanöl, Pentanol, Hexanol, 2-Ethylhexanol, Ethylenglykol,
Propandiol, Butandiole, Hexandiol. Bevorzugt werden Alkohole im Gemisch mit Wasser eingesetzt. Besonders bevorzugtes Lösungsmittel für die Reaktion ist Wasser.
Im allgemeinen ist bei der Verseifung die Verbindung der allgemeinen Formel (3). zunächst emulgiert, wobei die Konzentration der Verbindung der allgemeinen Formel (3) im Lösungsmittel zwischen 0,1 und 80 Gew.-% liegen kann. Bevorzugt liegt die Konzentration zwischen 5 und 25 Gew.-%. Die Basenmenge kann das 0,01- bis 100-fache der stöchiometrisch benötigten Menge an Base betragen. Bei der Verwendung von Hydroxid-Basen wird bevorzugt ein 1 bis* 5-facher Überschuss der stöchiometrisch benötigten Menge eingesetzt.
Die Esterspaltung kann im Temperaturbereich von -30 bis +200 °C durchgeführt werden, die bevorzugte Temperatur liegt zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des gewählten Lösungsmittels, insbesondere' zwischen +20 und +100 °C, wobei die Reaktionszeit in Abhängigkeit der Reaktionstemperatur und der Konzentration der Base zwischen 10 min und 24 h betragen kann.
Während der Reaktion bildet sich in der alkalischen Lösung das entsprechende Carboxylat, bestehend aus dem Anion der Säure mit dem jeweiligen Kation der eingesetzten Base. Werden wässerige Basen eingesetzt, erhält man eine Lösung der entsprechenden wasserlöslichen Carboxylatsalze der Verbindungen der allgemeinen Formel (4), aus der gegebenenfalls durch Ansäuern der Lösung auf pH < 3 die Carbonsäure der allgemeinen Formel (4), wobei M für H steht, als schwerlöslicher Feststoff ausgefällt wird, wohingegen unerwünschte Nebenprodukte und Verunreinigungen in Lösung verbleiben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (4) können durch
Filtration isoliert, gewaschen und getrocknet werden oder ohne vorhergehende Trocknung direkt der sauren Hydrolyse zu Verbindungen der allgemeinen Formel (1) unterworfen werden.
In einer alternativen Vorgehensweise werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (4) , insbesondere die gefällte Carbonsäure der allgemeinen Formel (4), wobei M für H steht, mit einem organischen Lösungsmittel, insbesondere Dichlor ethan, Toluol oder Essigsäureethylester aus der sauren wässerigen Suspension extrahiert. Vorteilhafter Weise wird die Extraktion in ein organisches Lösungsmittel in einem kontinuierlichen Extraktor oder durch Heißextraktion realisiert, da die Verbindungen der allgemeinen Formel (4) in vielen organischen Lösungsmitteln nur mäßig löslich sind. Eine anschließende Aufkonzentration der vereinigten organischen Extrakte führt zur Kristallisation der Verbindungen der allgemeinen Formel (4) in hoher Reinheit, wohingegen vorhandene Nebenprodukte in Lösung verbleiben und dadurch effektiv abgetrennt werden.
In einer weiteren alternativen Vorgehensweise können die organischen Extraktionsmittel bereits beim Ansäuern zugegen sein, wodurch statt einer Fällung eine direkte Extraktion stattfindet .
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (4) nach in hohen chemischen Reinheiten erhalten, typischerweise > 99% und im Falle der analogen Herstellung der reinen optischen Isomere der allgemeinen Formel (4a) und (4b) auch in sehr hohen optischen Reinheiten (Diastereomer nicht nachweisbar per 1H-NMR) .
Besonders bevorzugt lassen sich die folgenden Verbindungen erhalten und weiter umsetzen: (2R, 4R) -2-Tert . -butyl-3-formyl- 1, 3-thiazolidin-4-methyl-4-carbonsäure (4c), und (2S,4S)-2- Tert . -butyl-3-formyl-1, 3-thiazolidin-4-methyl-4-carbonsäure (4d) , (2R,4S)-2-Tert.-butyl-3-formyl-l,3-oxazolidin-4-methyl-4- carbonsäure (4e) und (2S, 4R) -2-Tert . -butyl-3-formyl-l, 3- oxazolidin-4-methyl-4-carbonsäure (4f) .
Figure imgf000018_0001
(4c) (4d) (4e) (4f)
Die Verbindungen (4e) und (4f) sind dabei aus EP 0662481 AI als Intermediate zur Herstellung von Spiro-Piperidinen bekannt.
Noch höhere Reinheiten können durch ein- oder mehrmalige Umkristallisation aus Toluol erreicht werden.
Die beiden erfindungsgemäßen Maßnahmen der kontinuierlichen Entfernung des entstehenden Pivalaldeyds während der sauren Hydrolyse und einer in einem ersten Schritt vorgeschalteten alkalischen Hydrolyse unter Verseifung der Esterfunktion zur Herstellung des Zwischenproduktes der allgemeinen Formel (6) lassen sich einzeln oder in Kombination anwenden. Besonders bevorzugt ist die Maßnahmenkombination" der kontinuierlichen Entfernung des entstehenden Pivalaldeyds während der Hydrolyse und die vorgeschalteten alkalischen Verseifung der Esterfunktion.
Aufbauend auf dem Stand der Technik ist es Ziel der vorliegenden Erfindung ein kommerziell durchführbares, zweckmäßiges und effizientes neues Verfahren zur Reinigung und Isolierung von Verbindung der allgemeinen Formel (1) und dessen Vorstufen zur Verfügung zu stellen, das es ermöglicht, die besagten Verunreinigungen abzutrennen und die reine Verbindung (1) als Feststoff zu isolieren.
Bei der Hydrolyse der Verbindungen der allgemeinen Formel (4) bzw. deren reinen optischen Isomeren der allgemeinen Formel (4a) und (4b) durch saure Hydrolyse zu Verbindungen der allgemeinen Formel (1) bzw. deren reinen optischen Isomere (la) und (lb) stellt sich in vergleichbarer Weise wie bei den aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel (3) bzw. deren reinen optischen Isomere das Problem ein kristallines Produkt der allgemeinen Formel (1) zu erhalten.
Grundsätzlich erhält man bei der sauren Hydrolyse der Verbindungen der allgemeinen Formel (3) bzw. (4) als Produkt eine überwiegend wässrige Lösung des Rohproduktes der allgemeinen Formel (1) in Gegenwart der für die Hydrolyse eingesetzten Säure, was insbesondere auf das Lösungsverhalten der Verbindungen der allgemeinen Formel (1) zurückzuführen ist. Die sich anschließende Isolierung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1) aus der Hydrolyselösung erfolgt nach den aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren durch vollständige Entfernung des Lösungsmittels bis zur Trockne (Eindampfen) .
Für eine technische Umsetzung ergeben sich hier zwei Probleme. Einerseits können die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) nicht in Form eines kristallinen Feststoffes, sondern aufgrund des hygroskopischen Charakters der Produkte der allgemeinen Formel (1) nur in Form von Ölen, insbesondere bei Verwendung nicht ausreichend reiner Edukte der allgemeinen Formel (3) oder (4) isoliert werden.
Andererseits ist das vollständige Entfernen des Lösungsmittels für eine großtechnische Realisierung ungeeignet, da typischer Weise einsetzbare fest/flüssig-Trenn-Verfahren durch Zentrifugation oder Filtration Produkt-Suspensionen voraussetzen.
Es bestand daher die Aufgabe ein Verfahren zur Isolierung kristalliner Verbindungen der allgemeinen Formel (1) zur Verfügung zu stellen.
Die Aufgabe wurde gelöst durch eine Aufarbeitung von Hydrolyselösungen enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel (1) erhalten aus der wässerigen, sauren Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel (3) oder (4) durch azeotrope Destillation unter Verwendung eines Schleppmittels zur Entfernung von Wasser. Auf diese Weise werden die als Reaktionsprodukte der sauren Hydrolyse erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel (1) oder deren optisch reine Isomere (la) oder (lb) von einem emulsionsartigen System in ein System enthaltend die kristallinen oder mikrokristallinen Reaktionsprodukte suspendiert im Reaktionsmedium überführt.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1)' in kristalliner Form
Figure imgf000020_0001
wobei
X für 0 und Y für Halogenid, Hydrogensulfat, Dihydrogenphosphat, Perchlorat, Alkylsulfonat, Arylsulfonat steht
durch azeotrope Destillation einer sauren, wässerigen Lösung enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel (1) in Gegenwart eines nicht mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1) in kristalliner Form
Figure imgf000021_0001
wobei
X für 0 oder S und
Y für Halogenid, Hydrogensulfat, Dihydrogenphosphat, Perchlorat, Alkylsulfonat, Arylsulfonat steht
durch azeotrope Destillation einer sauren, wässerigen Lösung enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel (1) in Gegenwart eines nicht mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, dadurch gekennzeichnet, dass die saure, wässerige Lösung enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel (1) nach dem vorhergehend beschriebenen Verfahren erhalten wurde.
In einer möglichen Ausführungsform wird ein Salz des L-2- Methylcysteins (la, wobei X für S) , insbesondere L-2- Methylcystein-Hydrochlorid (la, wobei X für S und Y für Cl steht) in kristalliner Form durch azeotrope Destillation einer sauren, wässerigen Lösung enthaltend (la) in Gegenwart eines nicht mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels erhalten.
Die erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von kristallinen Verbindungen der allgemeinen Formel (1) eignen sich in gleicher Weise für die Herstellung der reinen optischen Isomere (la) und (lb) ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel (3a) oder (3b) bzw. (4a) oder (4b) . In einer typischen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) enthaltende wässerige, saure Lösung mit einem nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittel versetzt, eine Emulsion erzeugt und anschließend durch azeotrope Destillation aus dem siedenden Zweiphasensystem das Wasser entfernt. Im Zuge der azeotropen Destillation geschieht die Umwandlung des emulsionsartigen Systems in eine Suspension enthaltend die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) in kristalliner oder mikrokristalliner Form in dem nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittel. Man kann anschließend die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) als kristalline Feststoffe isolieren.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die als Ausgangssystem eingesetzte wässerige, saure Lösung enthaltend die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) durch entsprechende Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel (4) erhalten, wobei die Verbindung der allgemeinen Formel (4) wiederum durch die erfindungsgemäße Verseifung einer Verbindung der allgemeinen Formel (3) erhalten wird.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird L-2-Methylcystein Hydrochlorid (la, wobei X für S und Y für Cl steht) erhalten, wobei man zunächst (2R, 4R) -2-Tert . - butyl-3-formyl-l, 3-thiazolidin-4-methyl-4- carbonsäuremethylester (3a, wobei X für S steht) zur (2R,4R)-2- Tert . -butyl-3-formyl-l, 3-thiazolidin-4-methyl-4-carbonsäure (4a, wobei X für S steht) verseift, diese anschließend einer salzsauren Hydrolyse unterwirft und die dadurch erhaltene
Lösung enthaltend L-2-Methylcystein Hydrochlorid (la, wobei X für S steht) durch die erfindungsgemäße azeotrope Destillation zum kristallinen Endprodukt aufarbeitet.
Die dabei als Zwischenprodukt erhaltene (2R, 4R) -2-Tert . -butyl- 3-formyl-l, 3-thiazolidin-4-methyl-4-carbonsäure (4c) kristallisiert hervorragend und kann deshalb von Verunreinigungen und unerwünschten Nebenprodukten resultierend aus der Herstellung des (2R, 4R) -2-Tert . -butyl-3-formyl-l, 3- thiazolidin-4-methyl-4-carbonsäuremethylesters (3a, wobei X für S steht) befreit werden.
Besonders bevorzugt wird bei der sauren Hydrolyse mit Salzsäure gearbeitet und im Laufe der Hydrolyse der entstehende Pivalaldehyd kontinuierlich nach dem oben beschriebenen Verfahren entfernt. Man erhält auf diese Weise chemisch und optisch isomerenreines L-2-Methylcystein-Hydrochlorid.
In analoger Weise lässt sich i-2-Methylserin (la, wobei X für 0 steht) , insbesondere L-2-Methylserin-Hydrochlorid, herstellen, indem (2R, 4S) -2-Tert . -butyl-3-formyl-1, 3-oxazolidin-4-methyl-4- carbonsäuremethylester (3a, wobei X für 0 steht) zu (2R,4S)-2- Tert . -butyl-3-formyl-l, 3-oxazolidin-4-methyl-4-carbonsäure (4e) verseift wird, diese dann einer sauren Hydrolyse unterworfen wird, insbesondere in salzsaurer Lösung, und die dadurch erhaltene Lösung enthaltend L-2-Methylserin Hydrochlorid (la, wobei X für 0 und Y für Chlorid steht) durch die erfindungsgemäße azeotrope Destillation zum kristallinen Endprodukt aufgearbeitet wird.
Das beschriebene Verfahren kann in analoger Weise auch zur Herstellung der sauren Salze der Enantiomere D-2-Methylcystein (lb, wobei X für S steht) bzw. D-2-Methylserin- (lb, wobei X für 0 steht) ausgehend von D-Cystein und D-Serin angewandt werden.
Die Konzentration der bei der azeotropen Destillation eingesetzten wässerigen Lösungen von Verbindungen der allgemeinen Formel (1) wässerigen Lösung bzw. Emulsion ist weitgehend variabel und kann zwischen 1 und 99,99 Gewt betragen. Vorteilhafter Weise werden wässerige Lösungen in einer Konzentration von 30 bis 99,99 Gew% eingesetzt, insbesondere von 30 bis 90 Gew%, da bei konzentrierteren Lösungen ein zu viskoses System verarbeitet werden müsste. In einer möglichen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung und Kristallisation der Verbindungen der allgemeinen Formel (1) wird das nicht mit Wasser mischbare Lösungsmittel zu einer salzsauren konzentrierten Lösung der Verbindungen der allgemeinen Formel (1) zugegeben.
Für die erfindungsgemäße Herstellung und Kristallisation von Verbindungen der allgemeinen Formel (1) eignen sich Hydrolyselösungen, die starke Säuren mit pKa-Werten < 3 enthalten.
Geeignete Säuren sind Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere Salzsäure zugegeben als Lösung oder erhalten nach Einleitung von Chlorwasserstoff in das wässerige Reaktionsmedium, Bromwasserstoff oder wässerige Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoff oder wässerige Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure und Alkyl- oder Arylsulfonsäuren, insbesondere Trifluormethansulfonsäure, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure .
Ganz besonders bevorzugt eignen sich salzsaure Lösungen von Verbindungen der allgemeinen Formel (1) , die dann zu kristallinen Hydrochloriden führen.
Generell sollten die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) in dem für das erfindungsgemäße Verfahren eingesetzte, nicht mit Wasser mischbare Lösungsmittel nicht oder nur wenig löslich sein.
Ein für das erfindungsgemäße Verfahren geeignetes Lösungsmittel sollte mit Wasser ein Azeotrop bilden.
Geeignete Lösungsmittel werden ausgewählt aus der Gruppe enthaltend aromatische oder aliphatische Kohlenwasserstoffe, Ether oder Ester, insbesondere solche Ester mit Siedepunkten zwischen 30 und 250°C. Aus der Gruppe der aromatischen Kohlenwasserstoffe sind insbesondere Benzol, Toluol, o-, m-, p-Xylol, Cumol, Ethylbenzol, Mesitylen, n-Butylbenzol, sec-Butylbenzol, tert.- Butylbenzol, isomere Diethylbenzole, Chlorbenzol,' isomere Chlortoluole, isomere Dichlorbenzole, Nitrobenzol, Fluorbenzol, oder Brombenzol geeignet.
Aliphatische Kohlenwasserstoffe sind Pentan, Hexan, Cyclohexan, Heptan, Octan, Nonan, Decan sowie Isomere. Die Aliphaten können durch Halogene wie Fluor, Chlor oder Brom substituiert sein. Ebenfalls geeignet sind etherische Lösungsmittel wie Diethylether, Diisopropylether, Dibutylether, tert.-Butyl- methylether, Ethylenglykoldimethylether usw. Ester sind Essigsäureethylester, Essigsäuremethylester, Essigsäure-tert . -butylester, Essigsäurebutylester usw.
Ganz besonders bevorzugt sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, Xylole und Benzol.
In einer typischen Ausführungsform des Kristallisationsverfahrens von Verbindungen der allgemeinen Formel (1) wird das Zweiphasensystem enthaltend die wässerige, saure Lösung enthaltend die Verbindung der allgemeinen Formel (1) und das zugesetzte Lösungsmittel durch Rühren emulgiert. Durch Erwärmen wird die Emulsion zum Sieden gebracht. Unterstützend kann das Erwärmen bis zum Sieden durch Anlegen eines Vakuums erfolgen. Durch eine azeotrope Destillation werden im folgenden die wässerigen Bestandteile vollständig am Wasserabscheider ausgekreist. Nach vollständiger Entfernung des Restwassers setzt in den emulgierten Tröpfchen enthaltend die Verbindung der allgemeinen Formel (1) Kristallisation ein und die Emulsion verwandelt sich in eine Suspension.
Die durch diese Operation kristallisierte Verbindung der allgemeinen Formel (1) wird dann von der Flüssigkeit nach bekannten Methoden, insbesondere durch Filtration abgetrennt. Ein erhaltener Filterkuchen kann dann optional nachgewaschen und getrocknet werden. Geeignete Möglichkeiten zur Fest-Flüssig-Trennung sind insbesondere Druck- und Saugfiltration über Nutschen oder Zentrifugation .
Die bevorzugte Methode zur Entfernung anhaftender Flüssigkeitsoder Lösungsmittelreste ist die Trocknung im Vakuum. Bevorzugt wird diese bei Temperaturen bis 70 °C durchgeführt.
Die erfindungsgemäße Kristallisations- und Isoliermethode von Verbindungen der allgemeinen Formel (1) führt auch beim Einsatz weniger reiner Edukte in der Hydrolyse anschließend zu einem kristallinen Produkt. Sie kann daher auch ohne den erfindungsgemäßen vorgelagerten Reinigungsschritt in Form der Herstellung des Zwischenproduktes der allgemeinen Formel (4) direkt auf die Aufarbeitung von Hydrolyselösungen enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel (1) erhalten durch direkte Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel (3) vorteilhaft angewendet werden.
Die Herstellung des Zwischenproduktes der allgemeinen Formel (4) führt zu einer überraschenden Steigerung der Reinheit der Endprodukte der allgemeinen Formel (1) und bringt im Falle einer Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens mit den entsprechenden optischen Isomeren auch eine überraschende
Steigerung der optischen Reinheit der Produkte der allgemeinen Formel (la) und (lb) mit sich.
Die erfindungsgemäßen Maßnahmen der kontinuierlichen Entfernung des entstehenden Pivalaldeyds während der sauren Hydrolyse, die in einem ersten Schritt vorgeschaltete alkalische Hydrolyse unter Verseifung der Esterfunktion in Verbindungen der allgemeinen Formel (3) zur Herstellung des Zwischenproduktes der allgemeinen Formel (4) sowie die Kristallisation der Verbindungen der allgemeinen Formel (1) durch azeotrope
Destillation in Gegenwart eines Schleppmittels lassen sich grundsätzlich einzeln oder in Kombination anwenden. Besonders bevorzugt ist die Maßnahmenkombination Herstellung des Zwischenproduktes der allgemeinen Formel (4), dessen Hydrolyse unter kontinuierlicher Entfernung des entstehenden Pivalaldehyds und die anschließende Herstellung von kristallinen Verbindungen der allgemeinen Formel (1) durch azeotrope Destillation.
Das hierin beschriebene erfindungsgemäße Verfahren beschreibt diejenigen Maßnahmen, die die großtechnische Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1) , besonders deren optisch reinen Isomere der allgemeinen Formeln (la) und (lb), insbesondere von L-2-Methylcystein-Hydrochlorid oder L-2- Methylserin-Hydrochlorid ermöglichen.
Man erhält chemisch und optional optisch hochreine Produkte durch kostengünstige, zweckmäßige und effiziente Maßnahmen in kommerziellen Mengen.
Die folgenden Beispiele dienen der detaillierten Erläuterung der Erfindung und sind in keiner Weise als Einschränkung zu verstehen.
Beispiele
Beispiel 1
(2R, 4R) -2-Tert . -butyl-3-formyl-lf 3-t ±azol±d±Ω.-4-methyl-4~ carbonsäure (4c)
(2R,4R) -2-Tert.-butyl-3-formyl-l,3-thiazolidin-4-methyl-4- carbonsäuremethylester (19,2 g, gelboranges Öl, Gehalt ca. 90 %, 70,5 mmol, (bestimmt durch quant . HPLC mit chromatographisch gereinigtem Standard zur Kalibrierung, Rest Nebenprodukte) wurde in IM wässeriger NaOH-Lösung (200 ml) für 2h auf 60°C erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurde mit IM HCl auf pH < 3 angesäuert, wobei das Produkt ausfällt. Das Produkt wird abgesaugt, nachgewaschen und im Trockenschrank getrocknet. Ausbeute 14,2 g (87% d. Theorie). Schmp. 157°C (Zers.). 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 2 Konformere '(cis/trans-Stellung der Formylgruppe) , Verhältnis ca. 1:4, Hauptkonformer: 1.03 (s, ^u, 9H) , 1.58 (s, Me, 3H) , 2.68 (d, CH2, IH) , 3.63 (d, CH2, IH) , 4.68 (s, CH, IH) , 8.30 (s, CHO, IH) ; Nebenkonformer: 0.98 (s, fcBu, 9H) , 1.62 (s, Me, 3H) , 2.86 (d, CH2, IH) , 3.68 (d, CH2, IH) , 5.29 (s, CH, IH) , 8.44 (s, CHO, IH) .
Beispiel 2 (2R, 4R) -2-Tert . -butyl-3-formyl-1^ 3-thiazolid±n~4-methyl-4- carbons ä re (4c)
(2R,4R) ~2-Tert.-butyl-3-formyl-l,3-thiazolidin-4-methyl-4- carbonsäuremethylester (10,2 g, gelboranges Öl, Gehalt ca. 83 %, 34,5 mmol (bestimmt durch quant. HPLC mit chromatographisch gereinigtem Standard zur Kalibrierung, Rest Nebenprodukte) wurde in IM wässeriger NaOH-Lösung (85 ml) für 2h auf 60 °C erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurde tropfenweise mit IM HCl auf pH < 3 angesäuert, wobei das Produkt ausfällt. Die Suspension wurde mehrmals mit EtOAc extrahiert, wobei das Produkt in Lösung geht. Die vereinigten EtOAc-Extrakte- werden aufkonzentriert und der Rückstand aus Toluol umkristallisiert. Das Produkt wird abgesaugt und im Trockenschrank getrocknet. Ausbeute 6,70 g (84% d. Theorie). Reinheit HPLC, GC (nach Silylierung) > 99,5%.
Beispiel 3 (2R, 4R) -2-Tert . -butyl-3-formyl-l , 3-thiazolidin-4-methyl-4- carbonsäure (4c) :
(2R,4R)-2-Tert.-butyl-3-formyl-l,3-thiazolidin-4-methyl-4- carbonsäuremethylester (50,0 g, gelboranges Öl, Gehalt ca. 93 %, 0,19 mol (bestimmt durch quant. HPLC mit chromatographisch gereinigtem Standard zur Kalibrierung, Rest Nebenprodukte) wurde in 2M wässeriger NaOH-Lösung (250 ml) für 2h auf 60 °C erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurde Dichlormethan (1000 ml) zugesetzt. Zu der gerührten Emulsion wurde tropfenweise 20%ige HCl gegeben bis zu ein pH < 3 erreicht wird. Die Phasen wurden getrennt. Zu der Dichlormethanphase wurde Toluol (500 ml) gegeben. Bei Normaldruck wurden 600 ml Dichlormethan abdestilliert. Beim Abkühlen kristallisiert das Produkt aus. Das Produkt wird abgesaugt und im Trockenschrank getrocknet. Ausbeute 39,0 g (89% d. Theorie). Reinheit HPLC, GC (nach Silylierung) > 99,5%.
Beispiel 4 L-2-Methylcystein (la, wobei X für S und Y für Cl steht)
(2R, 4R)-2-Tert.-butyl-3-formyl-l,3-thiazolidin-4-methyl-4- carbonsäure (33,7 g, farblose Kristalle, Gehalt > 99,5 %, 0,15 mol wurden in 350 ml 5M Salzsäure zum Rückfluss erhitzt. Der freiwerdende Pivalaldehyd wurde über eine Kolonne abdestilliert. Das Rücklaufverhältnis wurde derart eingestellt, dass im wesentlichen nur Pivalaldehyd überging, und die Säure weitgehend wieder kondensierte. Nach 24 h wurde die farblose Lösung aufkonzentriert . Insgesamt wurden ca. 250 ml Salzsäure abdestilliert. Zu der farblosen Lösung wurde Toluol (200 ml) zugesetzt und azeotrop am Wasserabscheider die restliche wässerige Säure abdestilliert. Nach vollständigem Entfernen des Wassers verwandelte sich die Emulsion schlagartig in eine Suspension. Diese wurde abgekühlt und L-2-Methylcystein HCl als farbloser Feststoff abgesaugt und im Trockenschrank getrocknet (24,0 g farbloses Pulver, 96%).
Beispiel 5
L -2 -Methyl cystein (la, wobei X für S und Y für Cl steht)
a) (2R,4R) -2-Tert.-butyl-3-formyl-l,3-thiazolidin-4-methyl-4- carbonsäuremethylester (19,0 g, gelboranges Öl, Gehalt ca. 80 %, 62,0 mmol (bestimmt durch quant. HPLC mit chromatographisch gereinigtem Standard zur Kalibrierung, Rest Nebenprodukte) wurde analog Beispiel 4 zu L-2-Methylcystein HCl umgesetzt. Das Produkt wurde mit Formaldehyd zu (4R) -1, 3-Thiazolidin-4-methyl- 4-carbonsäure derivatisiert und diese Verbindung per HPLC an chiraler stationärer Phase (Chirobiotic T, 250 x 4.6 mm, Astec) auf seinen ee-Wert analysiert. Es wurde ein Wert von 97,8%ee bestimmt . b) (2R,4R) -2-Tert.-butyl-3-formyl-l,3-thiazolidin-4-methyl-4- carbonsäuremethylester (identisch wie oben) wurde zuerst analog Beispiel 3 zu (2R, 4R) -2-Tert . -butyl-3-formyl-1, 3-thiazolidin-4- methyl-4-carbonsäure umgesetzt und dann analog Beispiel 4 zu L- 2-Methylcystein HCl umgesetzt. Das Produkt wurde mit Formaldehyd zu (4R) -1, 3-Thiazolidin-4-methyl-4-carbonsäure derivatisiert und diese Verbindung per HPLC an chiraler stationärer Phase auf seinen ee-Wert analysiert. Es wurde ein ee Wert von > 99,5% bestimmt.
Beispiel 6 (2R, 4S) -2-Tert . -butyl-3-formyl-lr 3-oxazolidin-4~methyl-4- carbonsäure (4e)
(2R, 4S)-2-Tert.-butyl-3-formyl-l,3-oxazolidin-4-methyl-4- carbonsäuremethylester (6,00 g, 26.2 mmol) wurden mit 30 ml 2M NaOH auf 60 °C erhitzt. Nach 2h wurde abgekühlt, angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Nach teilweisem Aufkonzentrieren der organischen Phasen auf ca. 50 ml kristallisierte das Produkt aus. Es wurde abgesaugt und mit Dichlormethan nachgewaschen. Es wurden 3,50 g (63%) (2R, 4S) -2-Tert . -butyl-3- formyl-1, 3-oxazolidin-4-methyl-4-carbonsäure als farblose Kristalle erhalten. 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 2 Konformere
(cis/trans-Stellung der Formylgruppe) , Verhältnis ca. 1:4, Hauptkonformer: 0.98 (s, t-3u, 9H) , 1.77 (s, Me, 3H) , 3.88 (d, CH2, IH), 4.71 (d, CH2, IH) , 5.00 (s, CH, IH) , 8.35 (s, CHO, IH) ; Nebenkonformer: 0.94 (s, fcBu, 9H) , 1.74 (s, Me, 3H) , 3.67
(d, CH2, IH) , 4.65 (d, CH2, IH) , 5.30 (s, CH, IH) , 8.50 (s, CHO, IH) .
Beispiel 7
L-2-Methylserin (la, X steht für O und Y für Cl)
3,40 g (2R,4S)-2-Tert.-butyl-3-formyl-l,3-oxazolidin-4-methyl- 4-carbonsäure wurden in 50 ml 5M HCl 2h zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde mit MTBE extrahiert und die wässerige Phase einrotiert. L-2-Methylserin Hydrochlorid wurde als schwach bräunliches Öl erhalten (NMR-rein) . Toluol (30 ml) wurde zugesetzt und azeotrop das Restwasser ausdestilliert. Die Emulsion verwandelt sich in eine Suspension, die über Nacht bei RT gerührt wurde. Das Produkt wurde abgesaugt. Es wurden 2.16 g (88%) eines farblosen, sehr stark hygroskopischen, Feststoffes erhalten. 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 1.50 (s, 3H) , 3.43 (d, IH) , 3.99 (d, 1 H) .

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1)
Figure imgf000032_0001
wobei
X für S oder 0 und
Y für Halogenid, Hydrogensulfat, Dihydrogenphosphat , Perchlorat, Alkylsulfonat , Arylsulfonat steht
durch saure Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel (3)
Figure imgf000032_0002
dadurch gekennzeichnet, dass
während der Hydrolyse der entstehende Aldehyd ^u-CHO entfernt wird
- oder
vor der sauren Hydrolyse eine Verbindung der allgemeinen Formel (3) unter alkalischen Bedingungen in eine Verbindung der allgemeinen Formel (4)
Figure imgf000033_0001
wobei M für ein Metall oder Wasserstoff steht,
überführt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass im Falle einer im ersten Schritt alkalischen und im zweiten Schritt sauren Hydrolyse während der sauren Hydrolyse der entstehende Aldehyd fcBu-CHO entfernt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass zur Herstellung von optischen Isomeren in der Konfiguration der allgemeinen Formel (la)
Figure imgf000033_0002
ein optisches Isomer in der Konfiguration der allgemeinen Formel (3a)
Figure imgf000033_0003
eingesetzt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass in einem vorgelagerten Schritt durch alkalische Verseifung zunächst eine Verbindung in der Konfiguration der allgemeinen Formel (4a)
Figure imgf000034_0001
wobei M für ein Metall oder Wasserstoff steht,
hergestellt wird.
Verbindungen der allgemeinen Formel (4)
Figure imgf000034_0002
wobei
M für ein Metall und X für S oder 0 steht.
Verbindungen der allgemeinen Formeln. (4a) oder (4b)
Figure imgf000034_0003
( 4a ) ( 4b)
wobei für ein Metall oder Wasserstoff steht mit der Maßgabe, dass X für S steht oder
für ein Metall steht mit der Maßgabe, dass X für 0 steht.
7. Verbindungen nach Anspruch 6 der Formeln (4c) oder (4d)
Figure imgf000035_0001
4 c ) ( 4d)
Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (4)
Figure imgf000035_0002
wobei
für ein Metall oder Wasserstoff und X für S oder 0 steht
erhalten durch alkalische Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel (3)
Figure imgf000035_0003
zur Aufreinigung der Verbindungen der allgemeinen Formel (3) durch Umkristallisation von Verbindungen der allgemeinen Formel (4) .
Verwendung nach Anspruch 8 der Verbindungen der Formeln (4c), (4d), (4e) oder (4f)
Figure imgf000036_0001
(4c) (4d) (4e; (4f)
10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (4)
Figure imgf000036_0002
wobei
für ein Metall und X für S oder 0 steht
durch alkalische Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel (3)
Figure imgf000036_0003
11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1) in kristalliner Form
Figure imgf000037_0001
(1)
wobei
X für 0 und
Y für Halogenid, Hydrogensulfat, Dihydrogenphosphat, Perchlorat, Alkylsulfonat oder Arylsulfonat steht,
durch azeotrope Destillation einer sauren, wässerigen Lösung enthaltend (1) in Gegenwart eines nicht mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels.
12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1) in kristalliner Form
Figure imgf000037_0002
wobei
X für S oder 0 und
Y für Halogenid, Hydrogensulfat, Dihydrogenphosphat, Perchlorat, Alkylsulfonat oder Arylsulfonat steht,
durch azeotrope Destillation einer sauren, wässerigen Lösung enthaltend (1) in Gegenwart eines nicht mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, dadurch gekennzeichnet, dass die saure, wässerige Lösung enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel (1) nach einem Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 erhalten wurde.
13. Verfahren zur Herstellung von kristallinem L-2- Methylcystein-Hydrochlorid, L-2-Methylserin-Hydrochlorid oder S-2-Methylserin-Hydrochlorid, dadurch gekennzeichnet, dass durch azeotrope Destillation einer sauren, wässrigen Lösung enthaltend L-2-Methylcystein-Hydrochlorid, L-2- Methylserin-Hydrochlorid oder S-2-Methylserin-Hydrochlorid in Gegenwart eines nicht mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels hergestellt wird.
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