JPH07113020B2 - ペルヒドロ―１，４―チアゼピン誘導体の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はアンジオテンシン変換酵素阻害作用（以下、AC
E阻害作用と略す）を有し、抗高血圧薬として有用なペ
ルヒドロ−1,4−チアゼピン誘導体の新規な製法に関す
るものである。

本発明の目的 さきに本発明者等は、抗高血圧薬として有用なACE阻害
剤として、６−アミノ−５−オキソ−ペルヒドロ−1,4
−チアゼピン誘導体を見出し、特許を出願している。
（特許出願番号：特願昭59−71353号、同昭59−273451
号および同昭60−49953号）。

本発明は上記化合物の新規な製法に関するものである。

発明の構成 本発明は、一般式 （式中、R¹はアルキル基、シクロアルキルアルキル基ま
たはアラルキル基を示し、R²はカルボキシ基の保護基を
示し、R³はアリール基またはハロゲン原子で置換された
アルキル基を示す。） を有する化合物を、 一般式 （式中、R⁴およびR⁵は同一または異なつて水素原子、ア
ルキル基、シクロアルキル基、アリール基または複素環
基を示す。）を有する化合物と脱スルホン酸剤の存在下
で縮合させて、一般式 （式中、R¹,R²,R⁴およびR⁵は前述したものと同意義を示
す。）を有する化合物とし、この化合物を、一般式 XCH₂CO₂R⁶ （IV） （式中、Ｘはハロゲン原子を示し、R⁶はカルボキシ基の
保護基を示す。）を有する化合物と塩基の存在下で縮合
させて、一般式 （式中、R¹,R²,R⁴,R⁵およびR⁶は前述したものと同意義
を示す。）を有する化合物とし、さらにカルボキシ基の
保護基R⁶を除去することを特徴とする一般式 （式中、R¹,R²,R⁴およびR⁵は前述したものと同意義を示
す。）を有する化合物の製造法に関するものである。

以下に上記一般式（Ｉ）〜（VI）におけるR¹,R²,R³,R⁴,
R⁵,R⁶およびＸの定義と、各工程について説明する。

一般式（Ｉ），（III），（Ｖ）および（VI）中のR¹に
おけるアルキル基としては、炭素数１乃至９個のアルキ
ル基であり、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、
ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、オクチル、ノニル
等があげられ、シクロアルキルアルキル基としては、炭
素数５乃至７個のシクロアルキル基を有する炭素数１乃
至２個を有するアルキル基であり、例えばシクロペンチ
ルメチル、２−シクロペンチルエチル、シクロヘキシル
メチル、２−シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルメ
チル、２−シクロヘプチルエチル等があげられ、アラル
キル基としては例えばベンジル、フエネチル、１−ナフ
チルメチル、２−（１−ナフチル）エチル、２−ナフチ
ルメチル、２−（２−ナフチル）エチル、２−インダニ
ル等があげられる。これらのシクロアルキル基またはア
ラルキル基は置換基を有してもよく、そのような置換基
としては、炭素数１乃至４個の低級アルキル基（例えば
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、イソブチル、tert−ブチル等）、炭素数１乃至４
個の低級アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、ｎ
−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブ
トキシ等）、ハロゲン原子（例えばフツ素、塩素、臭素
等）、炭素数１乃至４個の低級アルキルチオ基（例えば
メチルチオ、エチルチオ等）、があげられ、これらの置
換基は同一または組合わされて１乃至３個置換されてい
てもよい。

一般式（Ｉ），（III），（Ｖ）および（VI）中のR²に
おけるカルボン酸の保護基としては、有機合成化学にお
いて一般に広く知られている保護基であるかまたは薬理
学的に生体内においてカルボキシ基に変換し得るエステ
ル残基のことである。そのような保護基としては炭素数
１乃至６個のアルキル基（例えばメチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、te
rt−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等）、アラル
キル基〔例えばベンジル、ジフエニルメチル、１−イン
ダニル、２−インダニル、１−（1,2,3,4−テトラヒド
ロナフチル）、２−（1,2,3,4−テトラヒドロナフチ
ル）、フタリジル等〕、アリール基（例えばフエニル、
ナフチル等〕、シリル基（例えばトリメチルシリル、te
rt−ブチルジメチルシリル等）があげられる。上記保護
基には、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキ
シ、アシルオキシ、オキソ、カルボキシ、アルコキシカ
ルボニル、アルコキシカルボニルオキシ、アシルアミ
ノ、ニトロ、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジ
アルキルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキ
ルスルホニル、アリールスルホニル、２−オキソ−1,3
−ジオキソレン−４−イル基等の置換基が存在していて
もよく、これらの置換基は同一または組合わされて１乃
至３個置換されていてもよい。そのような置換基の例と
しては例えばハロゲンにおいては2,2,2−トリクロルエ
チル、２−ヨードエチル等、ヒドロキシにおいては２−
ヒドロキシエチル、2,3−ジヒドロキシプロピル等、ア
ルコキシにおいてはメトキシメチル、２−メトキシエト
キシメチル、ｐ−メトキシベンジル等、アシルオキシに
おいてはアセトキシメチル、１−アセトキシエチル、ピ
バロイルオキシメチル等、オキソにおいてはフエナシル
等、アルコキシカルボニルにおいてはメトキシカルボニ
ルメチル等、アルコキシカルボニルオキシにおいてはエ
トキシカルボニルオキシメチル、１−（エトキシカルボ
ニルオキシ）エチル等、ニトロにおいてはｐ−ニトロベ
ンジル等、シアノにおいてはシアノエチル等、アルキル
チオにおいてはメチルチオメチル、エチルチオメチル
等、アリールチオにおいてはフエニルチオメチル等、ア
ルキルスルホニルにおいてはメタンスルホニルエチル、
エタンスルホニルエチル等、アリールスルホニルにおい
てはベンゼンスルホニルエチル等、２−オキソ−1,3−
ジオキソレン−４−イルにおいては、（５−メチル−２
−オキソ−1,3−ジオキソレン−４−イル）メチル、
（５−フエニル−２−オキソ−1,3−ジオキソレン−４
−イル）メチル等があげられる。これらカルボン酸の保
護基は、保護の目的を達する限りこの発明の要旨を変更
することなく広範な変化が可能である。

一般式（Ｉ）中のR³におけるハロゲンで置換されたアル
キル基としては、トリクロルメチル、トリフルオロメチ
ル、モノフルオロメチル等であり、アリール基として
は、フエニル、ナフチル等であり、これらアリール基は
ニトロ、フルオロ、クロル、ブロム等の電子吸引性の基
または原子で置換されていてもよく、例えばｐ−ニトロ
フエニル、ｏ−ニトロフエニル、ｍ−ニトロフエニル、
2,4−ジニトロフエニル、４−クロル−３−ニトロフエ
ニル、ｐ−ブロムフエニル、ｐ−フルオロフエニル、2,
5−ジクロルフエニル等があげられる。

一般式（II），（III），（Ｖ）および（VI）中のR⁴お
よびR⁵におけるアルキル基としては炭素数１乃至８個の
アルキル基であり、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブ
チル、tert−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシ
ル、オクチル等があげられ、シクロアルキル基としては
炭素数５乃至７個の例えばシクロペンチル、シクロヘキ
シルまたはシクロヘプチル等であり、アリール基として
は例えばフエニル、１−ナフチルまたは２−ナフチルで
あり、複素環基としては窒素原子、酸素原子または硫黄
原子を１個乃至３個含有する単環または双環の複素環基
であり、例えばフリル、チエニル、イミダゾリル、チア
ゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、
キノリル、イソキノリル、インドリル等があげられる。

これらのアルキル基、シクロアルキル基、アリール基ま
たは複素環基は置換基を有してもよく、そのような置換
基としては、炭素数１乃至４個の低級アルキル（例えば
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、イソブチル、tert−ブチル等）、アラルキル基
（例えばベンジル、フエネチル等）、アリール基（例え
ばフエニル、ナフチル等）、ヒドロキシ基、炭素数１乃
至４個の低級アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、
イソブトキシ等）、アラルキルオキシ基（例えばベンジ
ルオキシ等）、アリールオキシ基（例えばフエノキシ
等）、ハロゲン原子（例えばフツ素、塩素、臭素等）、
ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボ
ニル基（例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル等）、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基（例えば
モノメチルアミノ、モノエチルアミノ等）、ジアルキル
アミノ基（例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ
等）、アシルアミノ基（例えばアセトアミノ、ベンズア
ミノ等）、カルバモイル基、N,N−ジアルキルカルバモ
イル基（例えばN,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエ
チルカルバモイル等）、炭素数１乃至４個の低級アルキ
ルチオ基（例えばメチルチオ、エチルチオ等）、アリー
ルチオ基（例えばフエニルチオ等）、炭素数１乃至４個
の低級アルキルスルホニル基（例えばメタンスルホニ
ル、エタンスルホニル等）、アリールスルホニル基（例
えばベンゼンスルホニル等）があげられ、これらの置換
基は同一または組合わされて１乃至３個置換されていて
もよい。

一般式（IV）および（Ｖ）中のR⁶で表わされるカルボキ
シ保護基は、すでに説明したR²と同様であり、一般式
（IV）中のＸで表わされるハロゲン原子は塩素、臭素、
沃素があげられる。

化合物（Ｉ）は不斉炭素を有しているが、後述する化合
物（II）との縮合反応による化合物（III）への製造に
おいては、この不斉炭素のワルデン反転を伴なう。一般
にACE阻害剤においては、化合物（III）における不斉炭
素の配位はＳ配位が好ましいので、化合物（Ｉ）におい
てはＲ配位をもつ異性体が好ましい。

化合物（Ｉ）と化合物（II）との縮合反応は、本反応を
阻害しない適当な溶媒中、好適には脱スルホン酸剤の存
在下に行われる。溶媒としては、ヘキサン、ベンゼンの
ような炭化水素類、ジクロルメタン、1,2−ジクロルエ
タンのようなハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンのようなエーテル類、酢酸エチルのよう
なエステル類、アセトンのようなケトン類、N,N−ジメ
チルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ヘキ
サメチルホスホルアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン
のようなアミド類、ジメチルスルホキシド等があげられ
る。使用される脱スルホン酸剤としては特に限定はない
が、フツ化カリウム、フツ化セシウム等のフツ化物の塩
類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム等
のアルカリ若しくはアルカリ土類金属炭酸塩、重曹、重
炭酸カリウム等のアルカリ金属重炭酸塩、水素化ナトリ
ウム、水素化リチウム等の水素化アルカリ金属、トリエ
チルアミン、ピリジン、ピコリン、テトラエチルアンモ
ニウムヒドロキシド等の有機塩基があげられる。またテ
トラｎ−ブチルアンモニウムブロマイド、ベンジルトリ
エチルアンモニウムヨーダイド等のような相間移動触媒
を用い、ジクロルメタン、クロロホルム等のような水に
不溶の溶媒と水との二層系において本反応を行う時には
カ性ソーダ、カ性カリのような水酸化アルカリ金属を使
うこともできる。反応温度は通常−20〜120℃で行わ
れ、反応時間は溶媒、脱スルホン酸剤の種類等によつて
異なるが、通常は１時間乃至５日間である。反応終了
後、本反応の目的化合物（III）は常法に従つて反応混
合物より採取することができる。例えば反応混合物に酢
酸エチルのような有機溶媒を加え、有機溶媒層を水で洗
浄し、乾燥後、溶媒を留去することにより得ることがで
き、必要ならば再結晶、カラムクロマトグラフイー等で
精製できる。

前述したように本反応は化合物（Ｉ）の不斉炭素のワル
デン反転をおこすので、Ｒ配位の化合物（Ｉ）からはこ
の不斉炭素がＳ配位をもつ化合物（III）が製造され、
またＳ配位の化合物（Ｉ）からはＲ配位をもつ化合物
（III）が製造される。

化合物（III）に対する化合物（IV）によるＮ−アルキ
ル化による化合物（Ｖ）の製造は、適当な溶媒中、塩基
の存在下に行われる。溶媒としては、ヘキサン、ベンゼ
ンのような炭化水素類、ジクロルメタン、1,2−ジクロ
ルエタンのようなハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンのようなエーテル類、酢酸エチルの
ようなエステル類、アセトンのようなケトン類、N,N−
ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、
ヘキサメチルホスホルアミドのようなアミド類、ジメチ
ルスルホキシド等があげられるが、本反応を阻害しない
溶媒なら制限はない。塩基としては、水素化ナトリウ
ム、水素化リチウム、水素化カリウム等の水素化アルカ
リ金属、ｎ−ブチルリチウム等のアルキルアルカリ金
属、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロ
ヘキシルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）ア
ミド等のアルカリ金属アミド類、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、トリエチルアミン、
トリエチレンジアミン、1,5−ジアザビシクロ〔4.3.0〕
−５−ノネン（DBN）、1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕
−７−ウンデセン（DBU）等のアミン類があげられる。
またテトラｎ−ブチルアンモニウムブロマイド、ベンジ
ルトリエチルアンモニウムヨーダイド等のような相間移
動触媒を用い、ジクロルメタン、クロロホルム等のよう
な水に不溶の溶媒と水系の二相系において本反応を行う
時には、カ性ソーダ、カ性カリのような水酸化アルカリ
金属を使うこともできる。反応温度および時間は、溶
媒、塩基の種類により異なるが、通常−20℃乃至100
℃、30分乃至一昼夜である。反応終了後、本反応の目的
化合物は常法に従つて反応混合物より採取できる。例え
ば反応混合物に酢酸エチルのような有機溶媒を加え、有
機溶媒層を水洗後、乾燥し溶媒を留去することにより得
ることができ、必要なら再結晶、カラムクロマトグラフ
イー等で精製できる。

ACE阻害剤として重要な一般式（VI）で表わされる化合
物は、化合物（Ｖ）の選択的なエステル残基R⁶の脱保護
により製造できる。選択的脱保護の方法としては、有機
合成化学でよく知られている方法であるが、水酸化リチ
ウム、カ性ソーダ、水酸化カリウム等によるアルカリ加
水分解（例えばR⁶がメチル、エチル等）、塩酸、臭化水
素酸、トリフルオロ酢酸、塩化アルミニウム等酸による
脱保護（例えばR⁶がメトキシメチル、メトキシエトキシ
メチル、tert−ブチル、ジフエニルメチル、ｐ−メトキ
シベンジル、トリメチルシリル、tert−ブチルジメチル
シリル等）、接触還元による脱保護（例えばR⁶がベンジ
ンル、ｐ−ニトロベンジル等）、亜鉛末−酸による還元
による脱保護（例えばR⁶が2,2,2−トリクロルエチル、
２−ヨードエチル、フエナシル、ｐ−ブロムフエナシル
等）、テトラキス（トリフエニルホスフイン）パラジウ
ム（０）を触媒とする脱保護（例えばR⁶がアリル等）な
どがあげられる。これら脱保護の方法による選択的なR⁶
の脱離としては、R⁶が脱離する条件では安定なエステル
残基であるR²を選べばよい。そのような一例としてはR²
がメチル、エチル、ｎ−ブチル等のアルキル基で、R⁶が
メトキシメチル、tert−ブチル、ジフエニルメチル、ｐ
−メトキシベンジル、トリメチルシリル等である時の酸
による脱保護があげられる。

本反応に使用される溶媒は脱保護方法により異なるが、
水、酢酸、ギ酸等の酸類、メタノール、エタノール等の
アルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アニ
ソール等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン
等のケトン類、ジクロルメタン、クロロホルム等のハロ
ゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化
水素類等が用いられる。反応温度および反応時間は脱保
護方法により異なるが、一般に−10℃乃至100℃、30分
乃至一昼夜である。製造される化合物（VI）は再結晶、
クロマトグラフイー等の常法の精製法により精製でき
る。

本反応によつて得られる化合物（VI）は、常法に従つて
酸または塩基で処理することにより、薬理上許容し得る
塩に変えることができる。このような酸付加塩の例とし
ては、無機酸、例えばハロゲン化水素酸（例えば塩酸、
臭変水素酸等）、酸酸、リン酸および硝酸等の塩、およ
び有機酸（例えばシユウ酸、マレイン酸、フマル酸、酒
石酸、クエン酸、メタンスルホン酸およびベンゼンスル
ホン酸等）などによる付加塩があげられる。また塩基に
よる塩としては、アルカリ金属水酸化物（例えばカ性ソ
ーダ、水酸化カリウム等）、アルカリ土類金属水酸化物
（例えば水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等）、
水酸化アンモニウム、水酸化アルミニウムおよび有機塩
基（例えばトリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミ
ン、シンコニン、グアニジン、キニーネ等）、塩基性ア
ミノ酸（例えばリジン、アルギニン等）などによる塩が
あげられる。

本発明の前記一般式（VI）で表わされる具体的化合物と
して、以下に記載する化合物を例示することができる。

本発明にかかわる出発原料（Ｉ）は、例えばR¹がフエネ
チル基である時には次の反応径路により供せられる。

（上記式中、R³は前述したものと同意義を有し、ＹはOS
O₂R³、フツ素または塩素原子を示す。） 化合物（VII）〔ジヤーナル・オブ・アメリカン・ケミ
カル・ソサイエテイ74巻、4392頁（1952年）に記載〕を
等モルのｌ−メントールと触媒量のｐ−トルエンスルホ
ン酸存在下、ベンゼン中還流して、ｌ−メンチルエステ
ル化合物（VIII）に定量的に変換し、続いてパラジウム
炭素触媒で接触還元したのち、生成物を石油エーテル中
から再結晶すると、Ｒ配位をもつα−ヒドロキシカルボ
ン酸ｌ−メンチルエステル（IX）が容易に製造できる。
本化合物（Ｘ）はアナーレス・デ・ヘミー20巻、144頁
（1933年）において、化合物（Ｘ）に相当するラセミ体
を大過剰のｌ−メントールを用い塩化水素ガスを長時間
作用させることにより合成されているが、発明者らの方
法によれば高価なｌ−メントールを過剰に使用する必要
がなくかつ反応操作も容易であり、また化合物（VIII）
から化合物（IX）への接触還元では、必要とするＲ配位
化合物がＳ配位化合物よりやゝ優先的に製造される。
（Ｒ配位/S配位＝55〜60/40〜55）。

化合物（IX）からエチルエステル（XI）への変換はアナ
ーレス・デ・ヘミー20巻、144頁（1933年）に記載の有
機合成化学では常法である方法により行われる。化合物
（XI）中の水酸基のスルホン化は、スルホン酸無水物、
スルホニルクロライドまたはスルホニルフルオライド
（XII）とトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基の
存在下、縮合させることにより行われ、化合物（Ｉ）が
製造される。

本発明にかかわるもう一方の出発原料（II）は、下式に
より製造できる。

（上記式中、R⁴およびR⁵は前述したものと同意義を有
し、R⁷およびR⁸は水素原子またはアミノ基の保護基を示
す。） 上記式中、R⁷およびR⁸で示されるアミノ基の保護基は、
有機合成化学で一般によく知られている保護基であり、
例えば2,2,2−トリクロルエトキシカルボニル、２−ヨ
ードエトキシカルボニル、トリメチルシリルエトキシカ
ルボニル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エトキシカ
ルボニル、tert−ブトキシカルボニル、アリルオシカル
ボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベン
ジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル、アリルオキシカルボニル等のようなアルコキシ
カルボニル基、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、クロ
ルアセチル、トリフルオルアセチル等のアシル基、Ｎ−
フタロイル、Ｎ−2,3−ジフエニルマレイニル等の環式
ジアシル基、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、
ベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、トリチル等の置
換メチル基、イソプロピリデン、ベンジリデン、サリチ
リデン等のアルキリデンまたはアラルキリデン基、１−
メチル−２−アセチルビニル、１−メチル−２−ベンゾ
イルビニル等のアシルビニル基およびトリメチルシリ
ル、tert−ブチルジメチルシリル等のシリル基などがあ
げられる。

システイン誘導体である化合物（XIII）とニトロオレフ
イン化合物（XIV）のマイケル付加反応は、本反応を阻
害しない適当な溶媒中、塩基の存在下に行われる。その
ような溶媒としては、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭
化水素類、ジクロルメタン、クロロホルム等のハロゲン
化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテル類、メタノール、エタノー
ル等のアルコール類、ジメチルアセトアミド、ジメチル
ホルムアミド類のアミド類、酢酸エチル等のエステル
類、ジメチルスルホキシド、水等があげられ、これらは
単一または混合溶媒として用いられる。塩基としては、
トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、N,N−ジシ
クロヘキシルアミン、ピリジン等のアミン類、重曹、重
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸
塩、カ性ソーダ、カ性カリ等の水酸化金属、フツ化カリ
ウム、フツ化セシウム等のフツ化塩等があげられる。反
応温度は−20℃乃至120℃で行われ、反応時間は通常１
時間乃至３日間である。反応終了後、本反応の目的化合
物（XV）は常法に従つて反応混合物より採取することが
できる。例えば、化合物（XV）の塩を水に溶かし、酸性
物質以外をベンゼン、トルエンのような有機溶媒で抽出
除去し、続いて化合物（XV）の塩の水溶液を酸性にして
析出する化合物（XV）を酢酸エチルのような有機溶媒で
抽出分離し、溶媒を留去することにより得ることがで
き、必要ならば再結晶、カラムクロマトグラフイー等で
精製できる。

化合物（XV）の還元は、例えば白金、パラジウム、ラネ
ーニッケル、ロジウム等の金属やそれらとの任意の担体
との混合物を触媒とする接触還元、例えば水素化硼素リ
チウム、水素化硼素ナトリウム、水素化硼素カリウム等
の水素化金属類による還元、錫、亜鉛等の金属と塩酸、
酢酸等の酸による還元等の反応条件をあげることができ
る。上記反応は通常水または有機溶媒（例えばメタノー
ル、エタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、ジオキサン、ジクロルメタン、酢酸エチル、ベンゼ
ン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド、酢酸、ギ酸等）の存在下に行われ、反応温度は
還元手段により異なるが、一般には−20〜100℃程度が
好ましい。本反応は常圧で充分目的を達成できるか、場
合によつては加圧下に反応を行つてもよい。

アミノ酸（XVI）は等電点沈澱法、再結晶、種々のカラ
ムクロマト等で精製できる。

次に化合物（XVI）を脱水縮合してペルヒドロ−1,4−チ
アゼピン環誘導体（XVII）を製造する方法は、ペプチド
の化学で広く知られているアミノ基とカルボキシル基の
アミド結合への縮合方法である。一般に本反応はN,N′
−ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミ
ダゾール、ジフエニルホスホリルアジド、シアノリン酸
ジエチル、五塩化リン等の脱水剤の存在下に行われる。
カルボジイミド類の脱水剤を使用する際には１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミ
ド等を反応系中に加えると反応は促進される。また例え
ばピリジン、ピコリン、トリエチルアミン、Ｎ−メチル
モルホリン、炭酸ナトリウム、重曹等のような塩基の存
在下に反応をさせることもできる。反応は一般に本反応
を阻害しない溶媒を使用できる（例えば、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホ
ルアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノー
ル、エタノール、アセトン、ジクロルメタン、クロロホ
ルム、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン等）。生成物は
反応系中から結晶として単離されることもあるが、カラ
ムクロマトグラフイー等で精製して得ることもできる。

化合物（XVII）におけるアミノ基の保護基R⁷またはR⁸の
除去は、有機合成化学でよく知られている方法であり、
そのような例としては、塩酸、臭化水素酸、トリフルオ
ロ酢酸、塩化アルミニウム等の酸による脱保護（R⁷また
はR⁸がtert−ブトキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、トリ
チル、tert−ブチルジメチルシリル等）、接触還元によ
る脱保護（例えばR⁷またはR⁸がベンジルオキシカルボニ
ル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル等）、亜鉛末
−酸による還元による脱保護（例えばR⁷またはR⁸が2,2,
2−トリクロルエトキシカルボニル、２−ヨードエトキ
シカルボニル等）、テトラキス（トリフエニルホスフイ
ン）パラジウム（０）を触媒とする脱保護（例えばR⁷ま
たはR⁸がアリルオキシカルボニル等）、ヒドラジン類に
よる脱保護（例えばR⁷とR⁸がフタロイル等）、カ性ソー
ダ等のアルカリによる脱保護（〔例えば２−（ｐ−トル
エンスルホニル）エトキシカルボニル等〕があげられ
る。

使用される溶媒は脱保護方法により異なるが水、酢酸、
ギ酸等の酸類、メタノール、エタノール等のアルコール
類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アニソール等の
エーテル類、アセトン等のケトン類、ジクロルメタン、
クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、ト
ルエン等の芳香族炭化水素類等が用いられる。反応温度
および反応時間は脱保護方法により異なるが、一般に−
10℃乃至100℃、30分乃至一昼夜である。このようにし
て製造された化合物（II）は、再結晶、カラムクロマト
グラフイー等の常法により精製される。

化合物（II）は、また次の反応径路によつても製造でき
る。

（上記式中、R⁴,R⁵,R⁷およびR⁸は前述したものと同意義
を有し、R⁹は水素原子またはカルボキシ保護基、R¹⁰お
よびR¹¹は水素原子またはアミノ基の保護基を示し、Ｚ
はハロゲン原子またはスルホニルオキシ基を示す。） 上記式中のR⁹で表わされるカルボキシ保護基は前述した
カルボキシ保護基R²と同様の基であり、R¹⁰およびR¹¹で
表わされるアミノ基の保護基は前述したアミノ基R⁷およ
びR⁸と同様の基であり、Ｚのハロゲン原子は塩素、臭素
および沃素があげられ、スルホニルオキシ基としてはメ
タンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリ
フルオロメタンスルホニルオキシ等のような置換されて
いるかまたは置換されていない低級アルカンスルホニル
オキシ基およびベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエ
ンスルホニルオキシ等の置換されているかまたは置換さ
れていない芳香族スルホニルオキシ基があげられる。

システイン誘導体（XVIII）と化合物（XIX）との縮合反
応は、すでに述べた化合物（Ｉ）と化合物（II）との脱
スルホン酸化による縮合反応と同様の条件で行われ、反
応終了後、本反応の目的化合物（XX）は常法に従つて反
応混合物より採取することができる。例えば反応混合物
に酢酸エチルのような有機溶媒を加え、有機溶媒層を水
で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去することにより得ること
ができ、必要ならば再結晶、カラムクロマトグラフイー
等で精製できる。

化合物（XX）におけるR⁹で表わされるカルボン酸の保護
基の除去は、前述した化合物（Ｖ）のカルボシ保護基R⁶
の除去方法と同様の方法である。また化合物（XX）にお
けるR¹⁰,R¹¹で表わされるアミノ基の保護基の除去も前
述した化合物（XVII）のアミノ基の保護基R⁷,R⁸の除去
方法と同様であるが、本反応の場合にはシステイン残基
のアミノ基の保護基R⁷,R⁸に影響を及ぼさない方法が必
要である。そのような例として、例えば、R⁷,R⁸がフタ
ロイル、R¹⁰がtert−ブトキシカルボニル、ｐ−メトキ
シベンジルカルボニル等で、R¹¹が水素原子である場合
における酸によるR¹⁰の選択的除去がある。脱保護によ
るアミノ酸（XVI）の製造は、二段階、即ち最初にカル
ボン酸の保護基R⁹を脱保護し、続いてアミノ基の保護基
R¹⁰,R¹¹を脱保護するが、最初にアミノ基の保護基R¹⁰,R
¹¹を脱保護し、続いてカルボン酸の保護基R⁹を脱保護す
る方法があるが、一挙に２つの保護基R⁹およびR¹⁰,R¹¹
を脱保護する方法もある。例えばR⁹がtert−ブチル、R
¹⁰がtert−ブトキシカルボニル、R¹¹が水素原子の時は
酸による脱保護方法で化合物（XVI）が得られるし、R⁹
が2,2,2−トリクロルエチル、R¹⁰が2,2,2−トリクロル
エトキシカルボニル、R¹¹が水素原子の時は亜鉛末−酸
による還元方法で化合物（XVI）が得られる。化合物（X
VI）の精製法は前述しており、これから化合物（XVI）
を経て化合物（II）への変換もすでに述べた。

本発明によつて製造される一般式（VI）で表わされる化
合物は、分子内に不斉炭素原子を有するため、複数個の
光学異性体が存在するが、所望によつてはこれらの異性
体を別個に製造することもできる。すなわち予め光学分
割された原料化合物のそれぞれ一方の光学異性体を用い
て上記の反応を行うことにより対応する化合物（VI）の
光学異性体を得ることができる。原料化合物の少なくと
も一方がラセミ体の場合には、化合物（VI）は通常異性
体の混合物として得られるが、この異性体混合物を所望
により通常の分離方法、例えば光学活性塩基（例えばシ
ンコニン、シンコニジン、キニーネ、キニジン等）、光
学活性有機酸（例えばｌ−カンフアースルホン酸、ｄ−
カンフアースルホン酸等）との塩を生成させる方法や、
各種のクロマトグラフイー、分別再結晶等を用いて処理
することによつてそれぞれの異性体を分離することもで
きる。

発明の効果 本発明によつて得られる化合物（VI）は、アンジオテン
シンＩをアンジオテンシンIIへ変換する酵素（以下、AC
Eと略す）の活性を阻害する作用を有する。アンジオテ
ンシンIIは血圧上昇活性物質であり、人を含む哺乳動物
の原因となるものである。

従つて、ACE活性を阻害する本発明の化合物（VI）およ
びその薬理学的に許容される塩類は、高血圧症の診断、
予防または治療剤として有用である。化合物（VI）およ
びその薬理学的に許容される塩類を上記の医薬として用
いる場合、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容され
る担体、賦形剤、希釈剤等と混合し、散剤、顆粒剤、錠
剤、カプセル剤、注射剤等の医薬組成物として経口的ま
たは非経口的に投与することができる。投与量は対象疾
患の状態、投与方法により異なるが、例えば高血圧症の
治療の目的で成人患者に投与する場合、経口投与では通
常１回量0.5〜1000mg、とりわけ約１〜100mg程度が、静
脈内投与では１回量約0.1〜100mg、とりわけ約0.2〜10m
g程度が好ましく、これらの薬用量を症状に応じて１日
１回乃至３回投与するのが望ましい。

以下に実施例および参考例を示して本発明をさらに詳細
に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるもの
ではない。

実施例１ ６（Ｒ）−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエ
ニルプロピルアミノ〕−５−オキソ−２（Ｓ）−（２−
チエニル）ペルヒドロ−1,4−チアゼピン ６（Ｒ）−アミノ−５−オキソ−２（Ｓ）−（２−チエ
ニル）ペルヒドロ−1,4−チアゼピン200mg、２（Ｒ）−
（ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）−４−フエニ
ル酪酸エチル393mgと重曹840mgのジメチルアセトアミド
3ml混合液を室温で66時間撹拌した。反応液を酢酸エチ
ルと水に溶かし、酢酸エチル層を分離し、水洗後、溶媒
を留去した。残留物を酢酸エチル−ジクロルメタン1:5
のシリカゲル・カラムクロマトに付して、結晶性の目的
化合物295mgを得た。

融点104−105℃。▲〔α〕²⁵ _D▼＋18.6゜（C1.1,クロロ
ホルム）。

NMR（CDCl₃）δ（ppm）： 1.26（3H,t,J＝7Hz,CO₂CH₂CＨ _３）， 1.75−2.2（2H,m,PhCH₂CＨ _２）， 2.4−3.0（4H,m,PhCＨ ₂CH₂,S−CH₂）， 3.36（1H,t,J＝6.5Hz, 3.6−4.3（4H,m,チアゼピン環3,6位プロトン， 4.13（2H,q,J＝7Hz,CO₂CＨ ₂CH₃）， 6.7−7.0（3H,m,CONＨ，チエニル環3,4位プロトン）， 7.15（5H,S,フエニル基プロトン）， 7.15付近（1H,m,チエニル環５位プロトン）。

実施例２ ６（Ｒ）−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエ
ニルプロピルアミノ〕−５−オキソ−２（Ｓ）−（２−
チエニル）ペルヒドロ−1,4−チアゼピン ６（Ｒ）−アミノ−５−オキソ−２（Ｓ）−（２−チエ
ニル）ペルヒドロ−1,4−チアゼピンと２（Ｒ）−（ｍ
−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）−４−フエニル酪
酸エチルとを実施例１と同様の方法により、重曹を用い
て縮合させ、結晶性の目的化合物を収率77％で得た。こ
の物質の融点、施光度、NMRスペクトルは実施例１のそ
れらと一致した。

実施例３ ６（Ｒ）−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエ
ニルプロピルアミノ〕−５−オキソ−２（Ｓ）−（２−
チエニル）ペルヒドロ−1,4−チアゼピン ６（Ｒ）−アミノ−５−オキソ−２（Ｓ）−（２−チエ
ニル）ペルヒドロ−1,4−チアゼピン160mg、２（Ｒ）−
（ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）−４−フエニ
ル酪酸エチル336mgと無水フツ化カリウム400mgのジメチ
ルホルムアミド2ml混合液を50℃で９時間撹拌した。反
応混合液を酢酸エチル−水に溶かし、酢酸エチル層を分
離した後、溶媒を留去した。残留物をジクロルメタン−
酢酸エチル5:1のシリカゲル・カラムクロマトに付し
て、結晶性の目的化合物199mgを得た。この物質の融
点、施光度、NMRスペクトルは実施例１のそれらと一致
した。

上記と同様の方法により、２（Ｒ）−（ｐ−ニトロベン
ゼンスルホニルオキシ）−４−フエニル酪酸エチルの代
りに、 ２（Ｒ）−（ｏ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）−
４−フエニル酪酸エチル ２（Ｒ）−（ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）−
４−フエニル酪酸エチル ２（Ｒ）−（2,4−ジニトロベンゼンスルホニルオキ
シ）−４−フエニル酪酸エチル ２（Ｒ）−（４−クロル−３−ニトロベンゼンスルホニ
ルオキシ）−４−フエニル酪酸エチル ２（Ｒ）−（ｐ−ブロムベンゼンスルホニルオキシ）−
４−フエニル酪酸エチル を使用しても目的化合物が得られた。

実施例４ ６（Ｒ）−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエ
ニルプロピルアミノ〕−５−オキソ−２（Ｓ）−（２−
チエニル）ペルヒドロ−1,4−チアゼピン ６（Ｒ）−アミノ−５−オキソ−２（Ｓ）−（２−チエ
ニル）ペルヒドロ−1,4−チアゼピン1.9gの無水ジクロ
ルメタン100ml溶液に、室温でトリエチルアミン1.4ml、
４−フエニル−２（Ｒ）トリフルオロメタンスルホニル
オキシ酪酸エチル3.45gを加え、15時間撹拌した。反応
液を水洗し、溶媒を留去後、残留物をジクロルメタン−
酢酸エチル3:1のシリカゲル・カラムクロマトに付し
て、結晶性の目的化合物3.35gを得た。この物質の融
点、施光度、NMRスペクトルは、実施例１のそれらと一
致した。

実施例５ α−｛６（Ｒ）−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３
−フエニルプロピルアミノ〕−５−オキソ−２（Ｓ）−
（２−チエニル）ペルヒドロ−1,4−チアゼピン−４−
イル｝酪酸tert−ブチルエステル ６（Ｒ）−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエ
ニルプロピルアミノ〕−５−オキソ−２（Ｓ）−（２−
チエニル）ペルヒドロ−1,4−チアゼピン235mgのジメチ
ルホルムアミド5ml溶液に、氷塩浴冷却下、ブロム酢酸t
ert−ブチル0.11mlついで55％油性水素化ナトリウム28m
gを加え、混合物を室温で30分撹拌した。酢酸エチル、
氷水を加え、酢酸エチル層を分離し、水洗後、溶媒を留
去した。残留物をジクロルメタン−酢酸エチル20:1のシ
リカゲル・カラムクロマトに付して、シロップ状の目的
化合物281mgを得た。

▲〔α〕²⁵ _D▼＋39.3゜（c1.0,ジメチルホルムアミ
ド）、 NMR（CDCl₃）δ（ppm）： 1.26（3H,t,J＝7.5Hz,CO₂CH₂CＨ _３）， 1.48（9H,S,tert−Bu）， 1.8−2.25（2H,m,PhCH₂CＨ _２）， 2.55−4.8（12H,m, チアゼピン環プロトン、Ｎ−ＣＨ _２−CO）， 4.15（2H,q,J＝7.5Hz,CO₂CＨ ₂CH₃）， 6.85−7.35（3H,m,チエニル環プロトン）， 7.20（5H,S,フエニル基プロトン）。

実施例６ α−｛６（Ｒ）−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３
−フエニルプロピルアミノ〕−５−オキソ−２（Ｓ）−
（２−チエニル）ペルヒドロ−1,4−チアゼピン−４−
イル｝酢酸・塩酸塩 α−｛６（Ｒ）−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３
−フエニルプロピルアミノ〕−５−オキソ−２（Ｓ）−
（２−チエニル）ペルヒドロ−1,4−チアゼピン−４−
イル｝酢酸tert−ブチルエステル2.4gを4N塩化水素・ジ
オキサン20mlに溶かし、15時間室温に放置した。溶媒を
留去し、残留物を酢酸エチル35mlに溶かし、冷蔵庫中に
放置すると、目的物が結晶として析出した。収量1.8g。
エタノール−酢酸エチルから再結晶。融点187℃（分
解）。▲〔α〕²⁵ _D▼＋48゜（c1,ジメチルホルムアミ
ド）。

NMR（DMSO−d₆）δ（ppm）： 1.32（3H,t,J＝7.5Hz,CO₂CH₂CＨ _３）， 2.0−3.4（7H,m,PhCＨ ₂CＨ ₂, 3.7−5.2（8H,m, チアゼピン環3,6位プロトン,CO₂−ＣＨ ₂CH₃,N−ＣＨ ₂C
O）， 6.9−7.5（3H,m,チエニル環プロトン）， 7.28（5H,S,フエニル基プロトン）。

実施例7. ６（Ｒ）−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエ
ニルプロピルアミノ〕−５−オキソ−２（Ｒ）−（３−
チエニル）ペルヒドロ−1,4−チアゼピン ６（Ｒ）−アミノ−５−オキソ−２（Ｒ）−（３−チエ
ニル）ペルヒドロ−1,4−チアゼピン1.7gを実施例４と
同様の方法により、４−フエニル−２（Ｒ）−トリフル
オロメタンスルホニルオキシ酪酸エチルでＮ−アルキル
化して、結晶性の目的化合物2.9gを得た。

融点120.5−121℃。▲〔α〕²⁵ _D▼＋31.1゜（c1,ジメチ
ルホルムアミド）。

NMR（CDCl₃）δ（ppm）： 1.22（3H,t,J＝7Hz,CO₂CH₂CＨ _３）、 1.7−2.1（2H,m,PhCH₂CＨ _２）、 2.5−2.8（4H,m,PhCＨ ₂CH₂,S−ＣＨ _２）、 3.25−4.2（4H,m, チアゼピン環3,6位プロトン）、 3.33（1H,t,J＝6.5Hz, 4.11（2H,q,J＝7Hz,CO₂CＨ ₂CH₃）、 7.26（5H,s,フエニル基プロトン）、 7.05−7.6（3H,m,チエニル基プロトン）、 7.93（1H,t,J＝6Hz,CONＨ）。

実施例8. α−｛６（Ｒ）−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３
−フエニルプロピルアミノ〕−５−オキソ−２（Ｓ）−
（３−チエニル）ペルヒドロ−1,4−チアゼピン−４−
イル｝酢酸tert−ブチルエステル ６（Ｒ）−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエ
ニルプロピルアミノ〕−５−オキソ−２（Ｓ）−（３−
チエニル）ペルヒドロ−1,4−チアゼピン2.6gを実施例
５と同様の方法により、ブロム酢酸tert−ブチルでアル
キル化して、シロップ状の目的化合物3.3gを得た。

▲〔α〕²⁵ _D▼＋43.9゜（c1,ジメチルホルムアミド）。

NMR（CDCl₃）δ（ppm）： 1.29（3H,t,J＝7.5Hz,CO₂CH₂CＨ _３）、 1.49（9H,s,tert−Bu）、 1.85−2.2（2H,m,PhCH₂CＨ _２）、 2.48（1H,br s,NH）、 2.6−3.15（4H,m,PHCＨ ₂CH₂,S−ＣＨ _２）、 3.36（1H,t,J＝6.5Hz,S−ＣＨ−チエニル）、 3.55−4.5（6H,m,チアゼピン環3,6位プロトン， Ｎ−ＣＨ _２−CO）、 4.18（2H,q,J＝7.5Hz,CO₂CＨ ₂CH₃）、 7.26（5H,s,フエニル基プロトン）、 7.0−7.4（3H,m,チエニル基プロトン）。

実施例9. α−｛６（Ｒ）−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３
−フエニルプロピルアミノ〕−５−オキソ−２（Ｒ）−
（３−チエニル）ペルヒドロ−1,4−チアゼピン−４−
イル｝酢酸・塩酸塩 α−｛６（Ｒ）−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３
−フエニルプロピルアミノ〕−５−オキソ−２（Ｒ）−
（３−チエニル）ペルヒドロ−1,4−チアゼピン−４−
イル｝酢酸tert−ブチルエステル3.0gを実施例６と同様
の方法により、4N塩酸・ジオキサンで処理して、結晶性
の目的化合物2.6gを得た。

融点:140℃から着色し、145〜148℃で融解。

▲〔α〕²⁵ _D▼＋48.9゜（c1,ジメチルホルムアミド）。

NMR（DMSO−d₆）δ（ppm）： 1.28（3H,t,J＝7.5Hz,CO₂CH₂CＨ _３）、 2.05−2.4（2H,m,PhCH₂CＨ _２）、 2.6−3.3（5H,m,PhCＨ ₂,チアゼピン環2,7位プロト
ン）、 3.7−5.2（8H,m,PhCH₂CH₂CＨ，チアゼピン環3,6位プロ
トン,N−ＣＨ ₂CO₂CＨ ₂CH₃）、 7.30（5H,s,フエニル基プロトン）、 7.1−7.65（3H,m,チエニル基プロトン）。

実施例10. ６（Ｒ）−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエ
ニルプロピルアミノ〕−５−オキソ−２（Ｒ）−フエニ
ルペルヒドロ−1,4−チアゼピン ６（Ｒ）−アミノ−５−オキソ−２（Ｒ）フエニルペル
ヒドロ−1,4−チアゼピン2.7gを実施例４と同様の方法
により、４−フエニル−２（Ｒ）−トリフルオロメタン
スルホニルオキシ酪酸エチルでＮ−アルキル化して、結
晶性の目的化合物3.0gを得た。

融点118−119.℃。▲〔α〕²⁵ _D▼＋3.5゜（c1,ジメチル
ホルムアミド）。

NMR（CDCl₃）δ（ppm）： 1.28（3H,t,J＝7.5Hz,CO₂CH₂CＨ _３）、 1.85−2.25（2H,m,PhCH₂CＨ _２）、 2.6−3.15（4H,m,PhCＨ ₂CH₂,SCＨ _２）、 3.39（1H,t,J＝6.5Hz,S−ＣＨ−フエニル）、 3.45−4.15（4H,m,PhCH₂CH₂CＨ−N,チアゼピン環3,6位
プロトン）、 4.20（2H,q,J＝7.5Hz,CO₂CＨ ₂CH₃） 6.55（1H,m,CONＨ）、 7.24（5H,s,フエニル基プロトン）、 7.33（5H,s,フエニル基プロトン）。

実施例11. α−｛６（Ｒ）−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３
−フエニルプロピルアミノ〕−５−オキソ−２（Ｒ）−
フエニルペルヒドロ−1,4−チアゼピン−４−イル｝酢
酸tert−ブチルエステル ６（Ｒ）−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエ
ニルプロピルアミノ〕−５−オキソ−２（Ｒ）−フエニ
ルペルヒドロ−1,4−チアゼピン2.7gを実施例５と同様
の方法により、ブロム酢酸tert−ブチルでアルキル化し
て、シロップ状の目的化合物3.35gを得た。

▲〔α〕²⁵ _D▼＋21.7゜（c1,ジメチルホルムアミド）。

NMR（CDCl₃）δ（ppm）： 1.28（3H,t,J＝7.5Hz,CO₂CH₂CＨ _３）、 1.47（9H,s,tert−Bu）、 1.8−2.3（2H,m,PhCH₂CＨ _２）、 2.5−3.1（4H,m,PhCＨ ₂CH₂,S−ＣＨ _２）、 3.37（1H,t,J＝6.5Hz,S−ＣＨ−フエニル）、 3.45−4.65（6H,m,チアゼピン環3,6位プロトン， Ｎ−ＣＨ _２−CO）、 4.18（2H,q,J＝7.5Hz,CO₂CＨ ₂CH₃）、 7.24（5H,s,フエニル基プロトン）、 7.32（5H,s,フエニル基プロトン）。

実施例12. α−｛６（Ｒ）−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３
−フエニルプロピルアミノ〕−５−オキソ−２（Ｒ）−
フエニルペルヒドロ−1,4−チアゼピン−４−イル｝酢
酸・塩酸塩 α−｛６（Ｒ）−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３
−フエニルプロピルアミノ〕−５−オキソ−２（Ｒ）−
フエニルペルヒドロ−1,4−チアゼピン−４−イル｝酢
酸tert−ブチルエステル3.1gを実施例６と同様の方法に
より、4N塩酸・ジオキサンで処理して、粉末状の目的化
合物2.82gを得た。

融点:96℃から軟化し、112−115℃で溶融。

▲〔α〕²⁵ _D▼＋25.9゜（c1,ジメチルホルムアミド）。

NMR（DMSO−d₆）δ（ppm）： 1.28（3H,t,J＝7.5Hz,CO₂CH₂CＨ _３）、 2.0−2.35（2H,m,PhCH₂CＨ _２）、 2.5−3.4（5H,m,PhCＨ ₂,チアゼピン環2,7位プロト
ン）、 3.7−5.15（8H,m,PhCH₂CH₂CＨ，チアゼピン環3,6位プロ
トン,N−ＣＨ _２−CO,CO₂CＨ ₂CH₃）、 7.30（5H,s,フエニル基プロトン）、 7.40（5H,s,フエニル基プロトン）。

参考例1. ベンジリデンピルビン酸ｌ−メンチルエステル ベンジリデンピルビン酸〔ジヤーナル・オブ・アメリカ
ン・ケミカル・ソサエテイ74巻,4392頁（1952年）〕62
g,l−メントール49.45gおよびｐ−トルエンスルホン酸
・１水和物6.2gのベンゼン300ml混合液を５時間、デイ
ーン・スターク脱水器をつけて還流した。反応液を冷却
後、重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を流去して、液体状の目的化合物105.8gを得た。

NMR（CDCl₃）δ（ppm）： 0.78（3H,d,J＝9.5Hz,l−メンチル基中のCH₃）， 0.92（6H,d,J＝7.5Hz,l−メンチル基中のCH（Ｃ
H₃ ）_２）， 0.6〜2.2（9H,m,l−メンチル基中のプロトン）， 4.87（1H,d,t,J＝4,10Hz,CO₂−ＣＨ）， 7.18と7.76（2H,ABq,J＝16Hz,−ＣＨ＝ＣＨ−）， 7.25（5H,brs,フエニル基）。

参考例2. ２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニル酪酸ｌ−メンチル
エステル ベンジリデンピルビン酸ｌ−メンチルエステル33.9gと
５％パラジウム炭素3.3gのイソプロパノール250ml混合
物を水素圧3kg/cm²,50℃で５時間振り混ぜた。触媒を
去し、溶媒を留去し、残留物を石油エーテル30mlに溶か
し、目的化合物の結晶の種を加えた後放置すると、目的
化合物の粗結晶11.6gが得られた。これを再度石油エー
テル中から再結晶して目的化合物9.8gを得た。融点85−
86℃。

▲〔α〕²⁵ _D▼−67゜（c.10,クロロホルム）。

融点、施光度はアナーレス・デ・ヘミー20巻、144頁（1
933年）記載の値とよく一致した。

NMR（CDCl₃）δ（ppm）： 0.74（3H,d,J＝9.5Hz,l−メンチル基中のCH₃）， 0.88（6H,d,J＝7.5Hz,l−メンチル基中のCH（Ｃ
H₃ ）_２）， 0.5−2.2（11H,m,l−メンチル基中のプロトン,PhCH₂ C
H₂ ）， 2.6−3.0（3H,m,OＨ,PhCH₂ CH₂）， 4.13（1H,d,d,J＝5,11Hz, 4.73（1H,d,t,J＝4,10Hz,CO₂−ＣＨ）， 7.13（5H,s,フエニル基プロトン）。

参考例3. ２（Ｒ）−（ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）−
４−フエニル酪酸エチル ２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニル酪酸エチル208mg
とｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロライド221mgの無
水ジクロルメタン2.5ml溶液にトリエチルアミン0.167ml
を加え、室温で４時間撹拌後、ジクロルメタンを留去し
た。残留物を酢酸エチルと水に溶かし、酢酸エチルを分
離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し
た。残留物をシクロヘキサン−酢酸エチル5:1のシリカ
ゲル・カラムクロマトに付して、シロツプ状の目的化合
物336mgを得た。冷蔵庫中に放置すると結晶化した。

融点36−38℃ NMR（CDCl₃）δ（ppm）： 1.20（3H,t,J＝7Hz,CO₂CH₂CH₃ ）， 2.0−2.9（4H,m,PhCH₂ ＣH₂ ）， 4.11（2H,q,J＝7Hz,CO₂CH₂ CH₃）， 4.96（1H,t,J＝6Hz, 7.17（5H,m,フエニル基プロトン）， 8.22（4H,A₂B₂,△δ＝2.8ppm,J＝9.5Hz,p−ニトロフエ
ニル基プロトン）。

参考例4. ２（Ｒ）−（ｏ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）−
４−フエニル酪酸エチル ２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニル酪酸エチル2.0gと
ｏ−ニトロベンゼンスルホニルフルオライド2.1gとを参
考例３と同様に処理してシロツプ状の目的化合物2.35g
を得た。

NMR（CDCl₃）δ（ppm）： 1.18（3H,t,J＝7Hz,CO₂CH₂CH₃ ）， 2.0−2.9（4H,m,PhCH₂ ＣH₂ ）， 4.12（2H,q,J＝7Hz,CO₂CH₂ CH₃）， 5.06（1H,t,J＝6Hz, 7.14（5H,s,フエニル基プロトン）， 7.5−8.15（4H,o−ニトロフエニル基プロトン）。

参考例5. ２（Ｒ）−（ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）−
４−フエニル酪酸エチル ２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニル酪酸エチル2.45g
とｍ−ニトロベンゼンスルホニルクロライド2.73gとを
参考例３と同様に処理してシロツプ状の目的化合物3.5g
を得た。

NMR（CDCl₃）δ（ppm）： 1.20（3H,t,J＝7Hz,CO₂CH₂CH₃ ）， 2.0−2.4（2H,m,PhCH₂CH₂ ）， 2.55−2.9（2H,m,PhCH₂ CH₂）， 4.12（2H,q,J＝7Hz,CO₂CH₂ CH₃）， 5.01（1H,t,J＝6Hz, 7.22（5H,brs,フエニル基プロトン）， 7.78（1H,t,J＝8Hz, 8.2−8.9（3H,m, 参考例6. ２（Ｒ）−（４−クロル−３−ニトロベンゼンスルホニ
ルオキシ）−４−フエニル酪酸エチル ２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニル酪酸エチル2.22g
と４−クロル−３−ニトロベンゼンスルホニルクロライ
ド3gとを、参考例３と同様に処理して、シロツプ状の目
的化合物3.0gを得た。冷蔵庫中に放置すると、このもの
は結晶化した。融点34.5−35.5℃ NMR（CDCl₃）δ（ppm）： 1.21（3H,t,J＝7Hz,CO₂CH₂CH₃ ）， 2.0−2.9（4H,m,PhCH₂ ＣH₂ ）， 4.13（2H,q,J＝7Hz,CO₂CH₂ CH₃）， 4.96（1H,t,J＝6Hz, 7.17（5H,m,フエニル基プロトン）， 7.67（1H,d,J＝9Hz, 8.03（1H,d,d,J＝2,9Hz, 8.39（1H,d,J＝2Hz, 参考例7. ２（Ｒ）−（2,4−ジニトロベンゼンスルホニルオキ
シ）−４−フエニル酪酸エチル ２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニル酪酸エチル1.04g
と2,4−ジニトロベンゼンスルホニルフルオライド1.25g
とを参考例３と同様に処理して、シロツプ状の目的化合
物1.47gを得た。

NMR（CDCl₃）δ（ppm）： 1.21（3H,t,J＝7Hz,CO₂CH₂CH₃ ）， 2.0−2.95（4H,m,PhCH₂ ＣH₂ ）， 4.12（2H,q,J＝7Hz,CO₂CH₂ CH₃）， 5.17（1H,t,J＝6Hz, 7.21（5H,S,フエニル基プロトン）， 8.2−8.7（3H,m,2,4−ジニトロフエニル基プロトン）。

参考例8. ２（Ｒ）−（ｐ−ブロムベンゼンスルホニルオキシ）−
４−フエニル酪酸エチル ２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニル酪酸エチル1.1gと
ｐ−ブロムベンゼンスルホニルクロライド1.38gとを参
考例３と同様に処理して、シロツプ状の目的化合物1.2g
を得た。

NMR（CDCl₃）δ（ppm）： 1.21（3H,t,J＝7Hz,CO₂CH₂CH₃ ）， 1.9−2.85（4H,m,PhCH₂ ＣH₂ ）， 4.12（2H,q,J＝7Hz,CO₂CH₂ CH₃）， 4.89（1H,t,J＝6Hz, 7.22（5H,m,フエニル基プロトン）， 7.77（4H,A₂B₂,△δ＝0.2ppm,J＝8.5Hz,p−ブロムフエ
ニル基のプロトン）。

参考例9. ４−フエニル−２（Ｒ）−トリフルオロメタンスルホニ
ルオキシ酪酸エチル ２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニル酪酸エチル16gの
ジクロルエタン160ml溶液に氷塩浴で冷却下、ピリジン
6.2mlを加え、つぎにトリフルオロメタンスルホン酸無
水物14.9mlのジクロルメタン5ml溶液を１時間20分にわ
たりゆつくり滴加した。滴加後、30分撹拌した後、溶媒
を留去し、酢酸エチル−シクロヘキサン1:1 150mlを加
え、不溶物を去した。液をシリカゲル・カラムにか
け、酢酸エチル−シクロヘキサン1:1で溶出して、油状
の目的化合物24.4gを得た。

NMR（CDCl₃）δ（ppm）： 1.28（3H,t,J＝7Hz,CO₂CH₂CH₃ ）， 2.0−2.95（4H,m,PhCH₂ ＣH₂ ）， 4.25（2H,q,J＝7Hz,CO₂CH₂ CH₃）， 5.14（1H,t,J＝6Hz, 7.22（5H,s,フエニル基プロトン）。

参考例10. Ｓ−〔２−ニトロ−１−（２−チエニル）エチル〕−Ｎ
−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−システイン Ｌ−システイン48.4g、ジ−tert−ブチルジカーボネー
ト90gおよび重曹70gの水500ml、テトラヒドトフラン200
ml中の混合物を、窒素ガス下、55℃で２時間撹拌した。
反応液を冷却後、氷、酢酸エチル0.5を加え、濃塩酸
でPH3に調整し、酢酸エチル層を分離した。水洗後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去すると、シロ
ツプ状のＮ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−システイ
ンが得られた。これをトルエン１に溶かし、１−ニト
ロ−２−（２−チエニル）エチレン60gを加え、氷冷
下、Ｎ−メチルモルホリン50mlを滴加し、混合溶液を室
温で３時間撹拌した。水0.5を加え、５分間撹拌後、
水層を分離し、トルエン層を５％Ｎ−メチルモルホリン
水溶液100ml×５で抽出した。全水層を合し、これに氷
と酢酸エチル0.7を加え、濃塩酸でPH3に調整した。酢
酸エチル層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を留去して、シロツプ状の目的化合物127gを得た。

NMR（CDCl₃）δ（ppm）： 1.46（9H,s,tert−Bu）， 2.7−3.1（2H,m,C−ＣH₂ −Ｓ）， 4.2−5.7（5H,m, 6.75−7.05（2H,m,チオフエン環の3,4位プロトン）， 7.1−7.3（1H,m,チオフエン環の５位プロトン）。

参考例11. Ｓ−〔２−アミノ−１−（２−チエニル）エチル〕−Ｎ
−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−システイン Ｓ−〔２−ニトロ−１−（２−チエニル）エチル〕−Ｎ
−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−システイン127gの酢
酸1.3溶液に、５％パラジウム−炭素35gを加え、水素
圧３〜4kg/cm²,70℃で５時間振とうした。パラジウム−
炭素を去し、液を減圧濃縮して得られるシロツプを
メタノール50ml、水50mlに溶かし、直径7cm、長さ35cm
のHP−20のカラムクロマトにかけた。水２,20％アセ
トン水0.5,50％アセトン水で順次クロマトカラムを流
し、目的物を含む溶出液を濃縮すると、粉末状の目的化
合物75gが得られた。

NMR（DMSO−d₆）δ（ppm）： 1.37（9H,s,tert−Bu）， 2.6−3.5（4H,m,C−CH₂ −S,C−ＣH₂ −NH₂）， 3.9（1H,m, 4.5（1H,m, 6.2（1H,m,NH）， 6.8−7.1（2H,m,チオフエン環3,4位プロトン）， 7.42（1H,m,チオフエン環５位プロトン）。

参考例12. ６（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−オキ
ソ−２−（２−チエニル）ペルヒドロ−1,4−チアゼピ
ン Ｓ−〔２−アミノ−１−（２−チエニル）エチル〕−Ｎ
−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−システイン75gとジ
フエニルホスホリルアジド56.5mlのジメチルホルムアミ
ド500ml混合液に、氷冷下、Ｎ−メチルモルホリン57ml
のジメチルホルムアミド30ml溶液を滴加した。室温で一
夜放置後、酢酸エチル１、水１を加え、酢酸エチル
層を分離した。水層を２回酢酸エチルで抽出後、全抽出
液を食塩水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去した。残留物を酢酸エチル−ジクロルメ
タン1:4のシリカゲル・カラムクロマトに付して、粉末
状の目的物49.4gを得た。

NMR（CDCl₃）δ（ppm）： 1.45（9H,s,tert−Bu）， 2.9（2H,m,C−ＣH₂ −Ｓ）， 3.6−4.4（3H,m, 4.85（1H,m, 5.99（1H,d,J＝5Hz,BocNＨ）， 6.8−7.3（3H,m,チオフエン環プロトン）， 7.3（1H,m,NH）。

参考例13. ６（Ｒ）−アミノ−５−オキソ−２（Ｓ）−（２−チエ
ニル）ペルヒドロ−1,4−チアゼピン ６（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−オキ
ソ−２−（２−チエニル）−ペルヒドロ−1,4−チアゼ
イン47.4gに4N塩酸−ジオキサン148mlを加え、室温で１
時間撹拌した。反応液を濃縮後、ジエチルエーテルを加
え、析出する結晶を取した。収量35.6g。（２（Ｒ）
体と２（Ｓ）体の混合物の塩酸塩） これをジクロルメタン１、メタノール50mlにけん濁さ
せ、炭酸カリウム33gの水190ml溶液を加え、２時間撹拌
した。沈澱物を去し、液中の有機層を分離した。沈
澱物を水80mlに溶かし、水層と合せ、10％メタノール−
ジクロルメタン100mlで２回抽出した。全メタノール−
ジクロルメタン溶液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶液を濃縮し、約150mlになつたら、酢酸エチ
ル250mlを加え、再度濃縮して、残存量酪250mlとし、一
夜放置した。析出する結晶を取すると、目的物12.4g
が得られた。 融点157℃ ▲〔α〕²³ _D▼＋51.5゜（c1.36,DMF）。

NMR（DMSO−d₆）δ（ppm）： 2.21（2H,brs,NH₂）， 2.6−2.9（2H,m,C−ＣH₂ −Ｓ）， 3.4−4.4（4H,m, 6.8（2H,m,チオフエン環3,4位プロトン）， 7.40（1H,d,d,J＝1.5,4.5Hz,チオフエン環５位プロト
ン）， 7.83（1H,brt,J＝7Hz,CONＨ）。

参考例14. Ｓ−〔２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−（２
−チエニル）エチル〕−Ｎ−フタリルシステインジフエ
ニルメチルエステル 工程A. ２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−（２−チエ
ニル）エタノール ２−チオフエンアルデヒドアンヒドリン62gを水素化リ
チウムアルミニウムで還元して得られた粗２−アミノ−
１−（２−チエニル）エタノールを、メタノール440ml
中、トリエチルアミン66mlとジ−tert−ブチルジカーボ
ネート97gと室温で1.5時間撹拌した。反応液を濃縮し、
残留物を酢酸エチルと水に溶かし、酢酸エチル層を水洗
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。
残留物を酢酸エチル−ジクロルメタン1:4のシリカゲル
・カラムクロマトに付して、結晶性の目的化合物45gを
得た。

融点101−102℃ NMR（CDCl₃）δ（ppm）： 1.43（9H,s,tert−Bu）， 3.0−3.6（3H,m,−CH₂−,OH）， 5.00（1H,d,d,J＝4,7.5Hz, 4.8−5.2（1H,br t,NH）， 6.94（2H,m,チオフエン環3,4位プロトン）， 7.18（1H,m,チオフエン環５位プロトン）。

工程B. ２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロル−１
−（２−チエニル）エタン ２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−（２−チエ
ニル）エタノール15gの無水ジクロルメタン120ml溶液
に、五塩化リン12.8gの無水ジクロルメタン240ml溶液を
０〜−５℃で滴加した。滴加後、さらに10分間撹拌し、
4Nカ性ソーダ水溶液210mlを一時に加え、５分間撹拌し
た。ジクロルメタン層を多量の水で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を留去して、結晶性の目的化
合物13.6gを得た。融点40〜43℃。この物質はシリカゲ
ル・カラムクロマトで分解するので精製することなしに
次の工程に使用した。

NMR（CDCl₃）δ（ppm）： 1.43（9H,s,tert−Bu）， 3.5−3.8（2H,m,−CH₂−）， 4.90（1H,br m,NH）， 5.21（1H,d,d,J＝6,7Hz, 6.75−7.3（3H,m,チオフエン環プロトン）。

工程C. Ｓ−〔２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−（２
−チエニル）エチル〕−Ｎ−フタリルシステインジフエ
ニルメチルエステル Ｌ−システインｐ−トルエンスルホン酸塩10gとＮ−カ
ルボエトキシフタルイミド7.5gのジメチルホルムアミド
68ml溶液に窒素ガス下、重曹6.2gを加え、90〜100℃、
3.5時間撹拌した。反応液を冷却後、酢酸エチルと重硫
酸カリウム水溶液に溶かし、水層を酸性にして酢酸エチ
ル層を分離した。食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、ジフエニルジアゾメタン7.4gを加え、窒素
気流中、１時間撹拌した。溶媒を留去後、ジメチルホル
ムアミド60mlに溶かし、これに２−tert−ブトキシカル
ボニルアミノ−１−クロル−１−（２−チエニル）エタ
ン10gと炭酸ソーダ8.6gを加え、窒素気流中、60℃で16
時間撹拌した。反応液を酢酸エチルと水に溶かし、酢酸
エチル層を分離し、食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物を酢酸エチル−
シクロヘキサン1:4を溶媒系とするシリカゲル・カラム
クロマトに付して、無定形固形物として目的化合物を得
た。収量7.3g。

NMR（CDCl₃）δ（ppm）： 1.38（9H,s,tert−Bu）， 3.0−3.7（4H,m,CH₂ S,C−ＯH₂ −Ｎ）， 4.31（1H,br t,J＝7Hz, 4.75（1H,brm,NH）， 4.92（1H,d,d,J＝6.5,7.5Hz, 6.7−7.3（14H,m,CH（C₆ H₅ ）₂,チオフエン環プロトン， 7.5−7.85（4H,m,フタリルプロトン）。

参考例15. Ｓ−〔２−アミノ−１−（２−チエニル）エチル〕−Ｎ
−フタリルシステイン Ｓ−〔２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−（２
−チエニル）エチル〕−Ｎ−フタリルシステインジフエ
ニルメチルエステル9.3gのアニソール34ml溶液にトリフ
ルオロ酢酸43mlを加え、室温で２時間放置した。反応液
を濃縮後、酢酸エチル34ml、水26mlを加え、さらに重曹
3.3gを加えよく撹拌後、3N塩酸でPH5.8に調整した。氷
冷下、撹拌後、析出している目的化合物を取し、アセ
トン−ジエチルエーテル1:1で洗浄した。収量1.7g。

参考例16. ５−オキソ−６−フタルイミド−２−（２−チエニル）
ペルヒドロ−1,4−チアゼピン Ｓ−〔２−アミノ−１−（２−チエニル）エチル〕−Ｎ
−フタリルシステイン1.7gのジメチルホルムアミド29ml
溶液に、ジフエニルホスホリルアジド1.75g、Ｎ−メチ
ルモルホリン1.0mlを加え、室温で15時間撹拌した。反
応液に水約50mlと酢酸エチル約100mlを加え、撹拌する
と、目的化合物が結晶として析出してきた。これを取
し乾燥した。収量0.8g。

さらに液中の酢酸エチル層を分離し、濃縮すると、目
的化合物が析出してくるので、少量の酢酸エチルとジエ
チルエーテルを用いて取した。収量0.35g。全収量は
1.15g。

融点183−184℃。

NMR（DMSO−d₆）δ（ppm）： 2.95−3.95（4H,m,CH₂ −S,N−ＣH₂ −Ｃ）， 4.46（1H,d,d,J＝4,8Hz, 5.33（1H,d,d,J＝5,8Hz, 6.9−7.5（3H,m,チオフエン環プロトン）， 7.87（4H,s,フタリルプロトン）， 8.12（1H,brt,J＝7Hz,NH）。

参考例17. ６−アミノ−５−オキソ−２−（２−チエニル）ペルヒ
ドロ−1,4−チアゼピン ５−オキソ−６−フタルイミド−２−（２−チエニル）
ペルヒドロ−1,4−チアゼピン0.50gのメタノール4mlと
ジクロルメタン8mlのけん濁液にＮ−メチルヒドラジン
0.35mlを加え、室温で２日間撹拌した。得られた均一溶
液をメタノール−ジクロルメタン1:9を展開溶媒とする
シリカゲル・カラムクロマトに付して、結晶性の目的化
合物0.30gを得た。融点155−158℃。▲〔α〕²³ _D▼０゜
（c1,DMF）を示し、参考例13で製造される化合物のラセ
ミ体であることを示した。薄層クロマト（ｎ−ブタノー
ル−酢酸−水 4:1:1）のR_f値およびNMRスペクトルは参
考例13で製造される化合物と一致した。

参考例18. Ｓ−〔２−ニトロ−１−（３−チエニル）エチル〕−Ｎ
−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−システイン 参考例10と同様の方法により、１−ニトロ−２−（２−
チエニル）エチレンの代りに１−ニトロ−２−（３−チ
エニル）エチレンを用いて、シロツプ状の目的化合物を
得た。

NMR（CDCl₃）δ（ppm）： 1.47（9H,s,tert−Bu）、 2.7−3.4（2H,m,C−ＣＨ _２−Ｓ）、 4.1−5.7（5H,m, 7.0−7.45（3H,m,チオフエン環プロトン）、 参考例19. Ｓ−〔２−アミノ−１−（３−チエニル）エチル〕−Ｎ
−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−システイン 参考例11と同様の方法により、Ｓ−〔２−ニトロ−１−
（３−チエニル）エチル〕−Ｎ−tert−ブトキシカルボ
ニル−Ｌ−システインを還元して、粉末状の目的化合物
を得た。

NMR（D₂O＋NaOD）δ（ppm）： 1.90（9H,s,tert−Bu）、 3.25−3.6（4H,m,C−ＣＨ _２−S,CＨ _２−NH₂）、 4.45−4.7（2H,m, 7.6−7.95（3H,m,チオフエン環プロトン）。

参考例20. ６（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−オキ
ソ−２−（３−チエニル）ペルヒドロ−1,4−チアゼピ
ン 参考例12と同様の方法により、Ｓ−〔２−アミノ−１−
（３−チエチル）エチル〕−Ｎ−tert−ブトキシカルボ
ニル−Ｌ−システインを縮合環化させて、粉末状の目的
化合物を得た。

NMR（DMSO−d₆）δ（ppm）： 1.40（9H,s,tert−Bu） 2.6−2.85（2H,m,C−ＣＨ _２−Ｓ）、 3.7−4.3（3H,m, 4.60（1H,m, 6.59（1H,br d,J＝6.5Hz,BocNＨ）、 7.14（1H,m,チオフエン環４位プロトン）、 7.4−7.6（2H,m,チオフエン環2,5位プロトン）、 7.89（1H,br t,J＝6.5Hz,CONＨ）。

参考例21. ６（Ｒ）−アミノ−５−オキソ−２（Ｒ）−（３−チエ
ニル）ペルヒドロ−1,4−チアゼピン 参考例13と同様の方法により、６（Ｒ）−tert−ブトキ
シカルボニルアミノ−５−オキソ−２−（３−チエニ
ル）ペルヒドロ−1,4−チアゼピンを脱保護し、さらに
分別結晶化させて、結晶性の目的化合物を得た。

融点:173℃から徐々に分解し、191.5〜197℃で溶融。

▲〔α〕²⁵ _D▼＋57.2゜（c1,ジメチルホルムアミド）。

NMR（DMSO−d₆）δ（ppm）： 2.55−3.0（2H,m,C−ＣＨ _２−Ｓ）、 3.35−4.2（4H,m, 7.13（1H,m,チオフエン環４位プロトン）、 7.4−7.6（2H,m,チオフエン環2,5位プロトン）、 7.83（1H,m,CONＨ）。

参考例22. Ｓ−（２−ニトロ−１−フエニルエチル）−Ｎ−tert−
ブトキシカルボニル−Ｌ−システイン 参考例10と同様の方法により、１−ニトロ−２−（２−
チエニル）エチレンの代りにβ−ニトロスチレンを用い
て、シロツプ状の日的化合物を得た。

NMR（CDCl₃）δ（ppm）： 1.46（9H,s,tert−Bu）、 2.8−3.0（2H,m,C−ＣＨ _２−Ｓ）、 4.3−4.8（4H,m, 5.32（1H,m,BocNＨ）、 7.35（5H,s,フエニル基プロトン）、 9.43（1H,s,CO₂ Ｈ）。

参考例23. Ｓ−（２−アミノ−１−フエニルエチル）−Ｎ−tert−
ブトキシカルボニル−Ｌ−システイン 参考例11と同様の方法により、Ｓ−（２−ニトロ−１−
フエニルエチル）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ
−システインを還元して、粉末状の目的化合物を得た。

NMR（D₂O＋NAOD）δ（ppm）： 1.89と1.93（9H,いずれもs,tert−Bu）、 3.2−3.6（4H,m,C−ＣＨ _２−S,C−ＣＨ _２−NH₂）、 4.3−4.65（2H,m, 7.94（5H,s,フエニル基プロトン）。

参考例24. ６（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−オキ
ソ−２−フエニルペルヒドロ−1,4−チアゼピン 参考例12と同様の方法により、Ｓ−（２−アミノ−１−
フエニルエチル）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ
−システインを縮合環化させて、粉末状の目的化合物を
得た。

NMR（DMSO−d₆）δ（ppm）： 1.41（9H,s,tert−Bu）、 2.6−4.3（5H,m,チアゼピン環2,3,7位プロトン）、 4.5−4.85（1H,m, 6.4−6.8（1H,m,BocNＨ）、 7.37（5H,s,フエニル基プロトン）、 7.75−8.15（1H,m,CONＨ）。

参考例25. ６（Ｒ）−アミノ−５−オキソ−２（Ｒ）−フエニルペ
ルヒドロ−1,4−チアゼピン 参考例13と同様の方法により、６（Ｒ）−tert−ブトキ
シカルボニルアミノ−５−オキソ−２−フエニルペルヒ
ドロ−1,4−チアゼピンを脱保護し、さらに分別結晶化
させて、結晶性の目的化合物を得た。

融点:205℃から分解し、222−229℃で完全に分解。

▲〔α〕²⁵ _D▼＋19.5゜（c1,ジメチルホルムアミド）。

NMR（DMSO−d₆）δ（ppm）： 2.58（1H,d,d,J＝3,14Hz,C−ＣＨ,H−Ｓ）、 2.88（1H,d,d,J＝9,14Hz,C−CH,Ｈ−Ｓ）、 3.2−4.0（3H,m, 4.11（1H,d,d,J＝3,9Hz, 7.39（5H,s,フエニル基プロトン）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 安東 秋子 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 金崎 拓郎 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (56)参考文献 特開 昭59−167577（ＪＰ，Ａ)

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 （式中、R¹はアルキル基、シクロアルキルアルキル基ま
   たはアラルキル基を示し、R²はカルボキシ基の保護基を
   示し、R³はアリール基またはハロゲン原子で置換された
   アルキル基を示す。） を有する化合物を 一般式 （式中、R⁴およびR⁵は同一または異なって水素原子、ア
   ルキル基、シクロアルキル基、アリール基または複素環
   基を示す。） を有する化合物と脱スルホン酸剤の存在下で縮合させて 一般式 （式中、R¹,R²,R⁴およびR⁵は前述したものと同意義を示
   す。） を有する化合物とし、この化合物を 一般式 XCH₂CO₂R⁶ （式中、Ｘはハロゲン原子を示し、R⁶はカルボキシ基の
   保護基を示す。） を有する化合物と塩基の存在下で縮合させて 一般式 （式中、R¹,R²,R⁴,R⁵およびR⁶は前述したものと同意義
   を示す。） を有する化合物とし、さらにこの化合物のカルボキシ基
   の保護基R⁶を除去することを特徴とする 一般式 （式中、R¹,R²,R⁴およびR⁵は前述したものと同意義を示
   す。） を有するペルヒドロ−1,4−チアゼピン誘導体の製造
   法。 （式中、R¹はアルキル基、シクロアルキルアルキル基ま
   たはアラルキル基を示し、R²はカルボキシ基の保護基を
   示し、R³はアリール基またはハロゲン原子で置換された
   アルキル基を示す。） を有する化合物を 一般式 （式中、R⁴およびR⁵は同一または異なつて水素原子、ア
   ルキル基、シクロアルキル基、アリール基または複素環
   基を示す。） を有する化合物と脱スルホン酸剤の存在下で縮合させて 一般式 （式中、R¹,R²,R⁴およびR⁵は前述したものと同意義を示
   す。） を有する化合物とし、この化合物を 一般式 XCH₂CO₂R⁶ （式中、Ｘはハロゲン原子を示し、R⁶はカルボキシ基の
   保護基を示す。） を有する化合物と塩基の存在下で縮合させて 一般式 （式中、R¹,R²,R⁴,R⁵およびR⁶は前述したものと同意義
   を示す。） を有する化合物とし、さらにこの化合物のカルボキシ基
   の保護基R⁶を除去することを特徴とする 一般式 （式中、R¹,R²,R⁴およびR⁵は前述したものと同意義を示
   す。） を有するペルヒドロ−1,4−チアゼピン誘導体の製造
   法。