ES2230326T3 - Benzofenonas y sulfonas como inhibidores de la captacion de glicina. - Google Patents
Benzofenonas y sulfonas como inhibidores de la captacion de glicina.Info
- Publication number
- ES2230326T3 ES2230326T3 ES01940919T ES01940919T ES2230326T3 ES 2230326 T3 ES2230326 T3 ES 2230326T3 ES 01940919 T ES01940919 T ES 01940919T ES 01940919 T ES01940919 T ES 01940919T ES 2230326 T3 ES2230326 T3 ES 2230326T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- disorder
- disorders
- methyl
- amino
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
- C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C229/14—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of carbon skeletons containing rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/46—Oxygen atoms
- C07D213/50—Ketonic radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/34—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
Abstract
Un compuesto de fórmula I 5 en la que el anillo A es fenilo, naftilo, benzotienilo, benzofuranilo o tienilo; o el anillo A es un anillo de arilo o heteroarilo monocíclico que contiene de cero a cuatro heteroátomos y que no contiene átomos de oxígeno de anillo adyacentes; o el anillo A es un anillo de arilo o heteroarilo bicíclico que contiene de cero a cinco heteroátomos y que no contiene átomos de oxígeno de anillo adyacentes; Y es C=O o SO2 y está unido al grupo fenoxi representado en la fórmula I en la posición meta o para; X y Z se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, y alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, en los que el número de sustituyentes fluoro en los grupos alquilo (C1-C6) y alcoxi (C1-C6) anteriores no puede exceder el número de posiciones en tales grupos que están disponibles para sustitución; o X y Z se seleccionan independientemente entre carboxi, carbo-alcoxi (C1-C6), carboxamido, alquil (C1- C6)-tio, sulfoxilo, sulfonilo, halo, nitro, ciano, amino, alquil (C1-C6)-amino y di[alquil (C1-C6)]amino; y R es hidrógeno o alquilo (C1 a C6), preferiblemente hidrógeno o metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Benzofenonas y sulfonas como inhibidores de la
captación de glicina.
La presente invención se refiere a ciertas
benzofenonas y sulfonas que contienen una cadena lateral de
aminoácidos colgante, que presentan actividad como inhibidoras del
transportador de la glicina de tipo 1, a composiciones farmacéuticas
que las contienen y a su uso en el tratamiento de trastornos del
sistema nervioso central, trastornos cognitivos, esquizofrenia,
depresión, ansiedad, demencia y otros trastornos en los mamíferos,
incluyendo los seres humanos.
La esquizofrenia, una enfermedad neurológica
progresiva, se manifiesta en sus primeras fases como trastornos del
pensamiento tales como alucinaciones, delirios paranoides y modelos
de pensamiento raros conocidos colectivamente como síntomas
positivos. Éstos síntomas fácilmente reconocibles dan a la
enfermedad el nombre histórico de "locura". Según progresa la
enfermedad, se hacen más evidentes síntomas negativos tales como el
aislamiento social y la anhedonia, y síntomas cognitivos tales como
la demencia. Sólo aproximadamente un tercio de los pacientes
esquizofrénicos pueden tratarse satisfactoriamente y volver a la
sociedad, mientras que el resto generalmente se institucionalizan.
La carga sobre la sociedad de esta enfermedad devastadora y las
víctimas que causa en los miembros de la familia de los pacientes
afectados hacen que sea una de las enfermedades más costosas entre
todas las enfermedades del SNC.
El tratamiento farmacológico de la esquizofrenia
tradicionalmente ha implicado el bloqueo del sistema de dopamina,
que se considera el responsable de sus síntomas positivos. Sin
embargo, tal tratamiento ignora los aspectos negativos y cognitivos
de la enfermedad. Otro sistema de neurotransmisores que se cree que
juega un papel en la esquizofrenia es el sistema del glutamato, el
sistema transmisor excitador mayoritario en el cerebro. Esta
hipótesis se basa en la observación de que el bloqueo del sistema de
glutamato por compuestos tales como PCP ("polvo de ángel")
puede reproducir exactamente muchos de los síntomas de la
esquizofrenia, incluyendo sus aspectos positivos, negativos y
cognitivos. Si la esquizofrenia implica un déficit de la transmisión
glutamatérgica, la potenciación del sistema del glutamato, y
específicamente del receptor de NMDA, puede ser beneficioso. Aunque
el glutamato es el agonista principal en los receptores de NMDA, se
requiere la glicina como un co-agonista para
establecer el "tono" del receptor para su respuesta al
glutamato. Al potenciar este "tono" aumentando el efecto de la
glicina, se podría aumentar la neurotransmisión de NMDA y
proporcionar un efecto beneficioso potencial en el tratamiento de la
esquizofrenia.
Recientemente, Bergeron y col., (Proc. Natl.
Acad. Sci. USA, 95, 15730, (1998)) han descrito un
mecanismo específico para aumentar el "tono" glicinérgico del
receptor de NMDA. Este grupo demostró que un inhibidor específico y
potente del transportador de la glicina de tipo 1 (GlyT1)
responsable de eliminar la glicina de la sinapsis en el receptor de
NMDA, denominado NFPS (documento WO 97/45115), puede potenciar la
función del receptor de NMDA. Por ejemplo, el NFPS aumentaba la
corriente postsináptica dirigida por el receptor de NMDA, un efecto
bloqueado tanto por un antagonista específico del sitio de NMDA como
por un antagonista del sitio de la glicina. Aunque los niveles de
glicina en el cerebro son relativamente altos con respecto a la
cantidad necesaria para actuar como co-agonista del
receptor de NMDA, este trabajo demuestra que el GlyT1 elimina
glicina eficazmente en la sinapsis, y que la inhibición de GlyT1
puede aumentar la función del receptor de NMDA. Los autores
establecen la posibilidad de usar un inhibidor de GlyT1 como
tratamiento de la esquizofrenia por medio de su aumento de la
neurotransmisión glutamatérgica.
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula I
en la que el anillo A es fenilo,
naftilo, benzotienilo, benzofuranilo o tienilo; o el anillo A es un
anillo de arilo o heteroarilo monocíclico que contiene de cero a
cuatro heteroátomos y que no contiene átomos de oxígeno de anillo
adyacentes; o el anillo A es un anillo de arilo o heteroarilo
bicíclico que contiene de cero a cinco heteroátomos y que no
contiene átomos de oxígeno de anillo
adyacentes;
Y es C=O o SO_{2} y está unido al grupo fenoxi
representado en la fórmula I en la posición meta o para;
X y Z se seleccionan independientemente entre
hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido con uno a siete átomos de flúor, y alcoxi
(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a
siete átomos de flúor, en los que el número de sustituyentes fluoro
en los grupos alquilo (C_{1}-C_{6}) y alcoxi
(C_{1}-C_{6}) anteriores no puede exceder el
número de posiciones en tales grupos que están disponibles para
sustitución;
o X y Z se seleccionan independientemente entre
carboxi, carbo-alcoxi
(C_{1}-C_{6}), carboxamido, alquil
(C_{1}-C_{6})-tio, sulfoxilo,
sulfonilo, halo, nitro, ciano, amino, alquil
(C_{1}-C_{6})-amino y
di[alquil (C_{1}-C_{6})]amino; y
R es hidrógeno o alquilo (C_{1} a C_{6}),
preferiblemente hidrógeno o metilo;
y las sales farmacéuticamente aceptables de tales
compuestos.
En una realización más específica de esta
invención, Y es C=O.
En otra realización más específica de esta
invención, Y es SO_{2}.
En una realización preferida de esta invención,
el anillo A se selecciona entre fenilo, naftilo y benzotienilo.
En otra realización preferida de esta invención,
X es para-trifluorometilo,
para-metilo o para-cloro.
Otros compuestos específicos de la presente
invención incluyen:
Ácido
{[3-(3-benzoil-fenoxi)-3-fenil-propil]-metil-amino)-acético;
Ácido
(metil-{3-[3-(naftaleno-2-carbonil)-fenoxi]-3-fenil-propil}-amino)-acético;
Ácido
(metil-{3-[3-(4-metil-benzoil)-fenoxi]-3-fenil-propil}-amino)-acético;
Ácido
({3-[3-(4-metoxi-benzoil)-fenoxi]-3-fenil-propil}-metil-amino)-acético;
Ácido
({3-[3-(4-cloro-benzoil)-fenoxi]-3-fenil-propil}-metil-amino)-acético;
Ácido
(metil-{3-fenil-3-[3-(tiofeno-3-carbonil)-fenoxi]-propil}-amino)-acético;
Ácido
({3-[3-(2-metoxi-benzoil)-fenoxi]-3-fenil-propil}-metil-amino)-acético;
Ácido
({3-[3-(3,4-dicloro-benzoil)-fenoxi]-3-fenil-propil}-metil-amino)-acético;
Ácido
(metil-{3-fenil-3-[3-(3-trifluorometil-benzoil)-fenoxi]-propil}-amino)-acético;
Ácido
metil-{3-[3-(3-metil-benzoil)-fenoxi]-3-fenil-propil}-amino)-acético;
Ácido
({3-[3-(2,3-dimetil-benzoil)-fenoxi]-3-fenil-propil}-metil-amino)-acético;
Ácido
({3-[3-(3-metoxi-benzoil)-fenoxi]-3-fenil-propil}-metil-amino)-acético;
Ácido
(metil-{3-fenil-3-[3-(4-trifluorometil-benzoil)-fenoxi]-propil}-amino)-acético;
Ácido
({3-[3-(2,4-difluoro-benzoil)-fenoxi]-3-fenil-propil}-metil-amino)-acético;
Ácido
(metil-{3-[3-(naftaleno-1-carbonil)-fenoxi]-3-fenil-propil}-amino)-acético;
Ácido
({3-[3-(benzo[b]tiofeno-2-carbonil)-fenoxi]-3-fenil-propil}-metil-amino)-acético;
Ácido
({3-[3-(benzofuran-2-carbonil)-fenoxi]-3-fenil-propil}-metil-amino)-acético;
Ácido
({3-[3-(4-fluoro-benzoil)-fenoxi]-3-fenil-propil}-metil-amino)-acético;
Ácido
({3-[3-(2-fluoro-benzoil)-fenoxi]-3-fenil-propil}-metil-amino)-acético;
Ácido
({3-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(4-metil-benzoil)-fenoxi]-propil}-metil-amino)-acético;
Ácido
{[3-[3-(4-cloro-benzoil)-fenoxi]-3-(4-fluoro-fenil)-propil]-metil-amino}-acético;
Ácido
({3-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(4-trifluorometil-benzoil)-fenoxi]-propil}-metil-amino)-acético;
Ácido
({3-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(4-metoxi-benzoil)-fenoxi]-propil}-metil-amino)-acético;
Ácido
({3-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(naftaleno-2-carbonil)-fenoxi]-propil}-metil-amino)-acético;
Ácido
({3-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(naftaleno-1-carbonil)-fenoxi]-propil}-metil-amino)-acético;
Ácido
{[3-[3-(2,3-dimetil-benzoil)-fenoxi]-3-(4-fluoro-fenil)-propil]-metil-amino}-acético;
Ácido
{[3-[3-(2-fluoro-benzoil)-fenoxi]-3-(4-fluoro-fenil)-propil]-metil-amino}-acético;
Ácido
{[3-[3-(2,4-difluoro-benzoil)-fenoxi]-3-(4-fluoro-fenil)-propil]-metil-amino}-acético;
Ácido
({3-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(3-metil-benzoil)-fenoxi]-propil}-metil-amino)-acético;
Ácido
({3-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(tiofeno-3-carbonil)-fenoxi]-propil}-metil-amino)-acético;
Ácido
{[3-[3-(benzo[b]tiofeno-2-carbonil)-fenoxi]-3-(4-fluoro-fenil)-propil]-metil-amino}-acético;
Ácido
({3-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(piridina-2-carbonil)-fenoxi]-propil}-metil-amino)-acético;
Ácido
{3-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(tiazol-2-carbonil)-fenoxi]-propil}-metil-amino)-acético;
Ácido
{3-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(5-metil-tiazol-2-carbonil)-fenoxi]-propil}-metil-amino)-acético;
Ácido
{[3-[3-(benzotiazol-2-carbonil)-fenoxi]-3-(4-fluoro-fenil)-propil]-metil-amino}-acético;
Ácido
({3-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(5-metil-piridina-2-carbonil)-fenoxi]-propil}-metil-amino)-acético;
Ácido
({3-(4-cloro-fenil)-3-[3-(4-metil-benzoil)-fenoxi]-propil}-metil-amino)-acético;
Ácido
({3-(4-cloro-fenil)-3-[3-(4-metoxi-benzoil)-fenoxi]-propil}-metil-amino)-acético;
Ácido
{[3-[3-(4-cloro-benzoil)-fenoxi]-3-(4-cloro-fenil)-propil]-metil-amino}-acético;
Ácido
({3-(4-cloro-fenil)-3-[3-(4-trifluorometil-benzoil)-fenoxi]-propil}-metil-amino)-acético;
Ácido
({3-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(3-metil-piridina-2-carbonil)-fenoxi]-propil}-metil-amino)-acético;
Ácido
({3-(4-cloro-fenil)-3-[3-(2-fluoro-benzoil)-fenoxi]-propil}-metil-amino)-acético;
Ácido
({3-(4-cloro-fenil)-3-[3-(2,4-difluoro-benzoil)-fenoxi]-propil}-metil-amino)-acético;
Ácido
({3-(4-cloro-fenil)-3-[3-(2,3-dimetil-benzoil)-fenoxi]-propil}-metil-amino)-acético;
Ácido
({3-(4-cloro-fenil)-3-[3-(tiofeno-3-carbonil)-fenoxi]-propil}-metil-amino)-acético;
Ácido
{[3-[3-(benzo[b]tiofeno-2-carbonil)-fenoxi]-3-(4-cloro-fenil)-propil]-metil-amino}-acético;
Ácido
({3-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(piridina-4-carbonil)-fenoxi]-propil}-metil-amino)-acético;
Ácido
{[3-[3-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-fenoxi]-3-(4-fluoro-fenil)-propil]-metil-amino}-acético;
Ácido
({3-(4-cloro-fenil)-3-[3-(tiazol-2-carbonil)-fenoxi]-propil}-metil-amino)-acético;
Ácido
({3-(4-cloro-fenil)-3-[3-(5-metil-tiazol-2-carbonil)-fenoxi]-propil}-metil-amino)-acético;
Ácido
{3-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(4-isopropil-benzoil)-fenoxi]-propil}-metil-amino)-acético;
Ácido
({3-(4-cloro-fenil)-3-[3-(piridina-4-carbonil)-fenoxi]-propil}-metil-amino)-acético;
Ácido
{[3-[3-(2,6-difluoro-benzoil)-fenoxi]-3-(4-fluoro-fenil)-propil]-metil-amino}-acético;
Ácido
{[3-(4-benzoil-fenoxi)-3-(4-fluoro-fenil)-propil]-metil-amino}-acético;
Ácido
({3-(4-fluoro-fenil)-3-[3-(piridina-3-carbonil)-fenoxi]-propil}-metil-amino)-acético;
Ácido
({3-(4-cloro-fenil)-3-[3-(piridina-3-carbonil)-fenoxi]-propil}-metil-amino)-acético;
Ácido
{[3-[3-(3,4-difluoro-benzoil)-fenoxi]-3-(4-fluoro-fenil)-propil]-metil-amino}-acético;
Ácido
{[3-[3-(3,5-difluoro-benzoil)-fenoxi]-3-(4-fluoro-fenil)-propil]-metil-amino}-acético;
Ácido
({3-(4-cloro-fenil)-3-[3-(3,5-difluoro-benzoil)-fenoxi]-propil}-metil-amino)-acético;
Ácido
{3-(4-cloro-fenil)-3-[3-(3,4-difluoro-benzoil)-fenoxi]-propil}-metil-amino)-acético;
Ácido
{[3-(4-benzoil-fenoxi)-3-p-tolil-propil]-metil-amino}-acético;
Ácido
(metil-{3-[3-(4-metil-benzoil)-fenoxi]-3-p-tolil-propil}-amino)-acético;
Ácido
({3-[3-(4-metoxi-benzoil)-fenoxi]-3-p-tolil-propil}-metil-amino)-acético;
Ácido
({3-[3-(4-cloro-benzoil)-fenoxi]-3-p-tolil-propil}-metil-amino)-acético;
Ácido
(metil-{3-[3-(5-metil-tiazol-2-carbonil)-fenoxi]-3-p-tolil-propil}-amino)-acético;
Ácido
{[3-(3-benzoil-fenoxi)-3-(3-trifluorometil-fenil)-propil]-metil-amino}-acético;
Ácido
{metil-[3-[3-(4-metil-benzoil)-fenoxi]-3-(3-trifluorometil-fenil)-propil]-amino}-acético;
Ácido
{[3-[3-(4-metoxi-benzoil)-fenoxi]-3-(3-trifluorometil-fenil)-propil]-metil-amino}-acético;
Ácido
{[3-[3-(4-cloro-benzoil)-fenoxi]-3-(3-trifluorometil-fenil)-propil]-metil-amino}-acético;
y
Ácido
{metil-[3-[3-(5-metil-tiazol-2-carbonil)-fenoxi]-3-(3-trifluorometil-fenil)-propil]-amino}-acético;
y las sales farmacéuticamente aceptables de tales
compuestos.
Esta invención también se refiere a un
procedimiento de tratamiento de un trastorno o afección seleccionado
entre trastornos del estado de ánimo tales como depresión, o más
particularmente, trastornos depresivos, por ejemplo, trastornos
depresivos mayores de un solo episodio o recurrentes, trastornos
distímicos, neurosis depresiva y depresión neurótica, depresión
melancólica, incluyendo anorexia, pérdida de peso, insomnio,
despertar prematuro y retraso psicomotor, depresión atípica (o
depresión reactiva), incluyendo aumento del apetito, hipersomnia,
agitación psicomotora o irritabilidad, trastorno afectivo estacional
y depresión pediátrica; o trastornos bipolares o depresión maníaca,
por ejemplo, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno
ciclotímico; trastornos de la conducta y trastornos disruptivos del
comportamiento; trastornos de ansiedad tales como trastorno de
pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de
pánico, fobias específicas, por ejemplo, fobias a animales
específicos, ansiedad social, fobia social, trastorno
obsesivo-compulsivo, trastornos de estrés,
incluyendo el trastorno de estrés post-traumático y
el trastorno de estrés agudo, y trastornos de ansiedad generalizada;
trastorno límite de la personalidad; psicosis, esquizofrenia,
trastorno de la conducta, trastorno disruptivo del comportamiento,
episodios psicóticos de ansiedad, ansiedad asociada con psicosis,
trastornos psicóticos del estado de ánimo tales como trastorno
depresivo mayor grave; trastornos del estado de ánimo asociados con
trastornos psicóticos tales como manía aguda o depresión asociada
con trastornos bipolares, y trastornos del estado de ánimo asociados
con la esquizofrenia, manifestaciones del comportamiento de retraso
mental, trastorno de conducta y trastorno de autismo; trastornos del
movimiento tales como síndrome de Tourette, síndrome
acinético-rígido, trastornos del movimiento
asociados con la enfermedad de Parkinson, discinesia tardía y otras
discinesias inducidas por drogas y neurodegenerativas; trastorno de
hiperactividad con déficit de atención; trastornos cognitivos tales
como demencias (incluyendo la demencia relacionada con la edad,
demencia asociada con VIH-1, complejo de demencia
del SIDA (ADC), encefalopatía por VIH y demencia senil de tipo
Alzheimer) y trastornos de la memoria en un mamífero, incluyendo un
ser humano, que comprende administrar a un mamífero en necesidad de
tal tratamiento una cantidad de un compuesto de fórmula I o de una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que sea eficaz en el
tratamiento de tal afección o trastorno.
Esta invención también se refiere a una
composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o
afección seleccionado entre trastornos del estado de ánimo tales
como depresión, o más particularmente, trastornos depresivos, por
ejemplo, trastornos depresivos mayores de un solo episodio o
recurrentes, trastornos distímicos, neurosis depresiva y depresión
neurótica, depresión melancólica, incluyendo anorexia, pérdida de
peso, insomnio, despertar prematuro y retraso psicomotor, depresión
atípica (o depresión reactiva), incluyendo aumento del apetito,
hipersomnia, agitación psicomotora o irritabilidad, trastorno
afectivo estacional y depresión pediátrica; o trastornos bipolares o
depresión maníaca, por ejemplo, trastorno bipolar I, trastorno
bipolar II y trastorno ciclotímico; trastorno de la conducta y
trastorno disruptivo del comportamiento; trastornos de ansiedad
tales como trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin
historia de trastorno de pánico, fobias específicas, por ejemplo,
fobias a animales específicos, ansiedad social, fobia social,
trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de estrés,
incluyendo el trastorno de estrés post-traumático y
el trastorno de estrés agudo, y trastornos de ansiedad generalizada;
trastorno límite de la personalidad; psicosis, esquizofrenia,
trastorno de la conducta, trastorno disruptivo del comportamiento,
episodios psicóticos de ansiedad, ansiedad asociada con psicosis,
trastornos psicóticos del estado de ánimo tales como trastorno
depresivo mayor grave; trastornos del estado de ánimo asociados con
trastornos psicóticos tales como manía aguda o depresión asociada
con trastornos bipolares, y trastornos del estado de ánimo asociados
con la esquizofrenia, manifestaciones del comportamiento de retraso
mental, trastorno de conducta y trastorno de autismo; trastornos del
movimiento tales como síndrome de Tourette, síndrome
acinético-rígido, trastornos del movimiento
asociados con la enfermedad de Parkinson, discinesia tardía y otras
discinesias inducidas por drogas y neurodegenerativas; trastorno de
hiperactividad con déficit de atención; trastornos cognitivos tales
como demencias (incluyendo la demencia relacionada con la edad,
demencia asociada con VIH-1, complejo de demencia
del SIDA (ADC), encefalopatía por VIH y demencia senil de tipo
Alzheimer) y trastornos de la memoria en un mamífero, incluyendo un
ser humano, que comprende administrar a un mamífero en necesidad de
tal tratamiento una cantidad de un compuesto de fórmula I, o de una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que sea eficaz en el
tratamiento de tal trastorno o afección.
Esta invención también se refiere a un
procedimiento para el tratamiento de un trastorno o afección
seleccionado entre trastornos del estado de ánimo tales como
depresión, o más particularmente, trastornos depresivos, por
ejemplo, trastornos depresivos mayores de un solo episodio o
recurrentes, trastornos distímicos, neurosis depresiva y depresión
neurótica, depresión melancólica, incluyendo anorexia, pérdida de
peso, insomnio, despertar prematuro y retraso psicomotor, depresión
atípica (o depresión reactiva), incluyendo aumento del apetito,
hipersomnia, agitación psicomotora o irritabilidad, trastorno
afectivo estacional y depresión pediátrica; o trastornos bipolares o
depresión maníaca, por ejemplo, trastorno bipolar I, trastorno
bipolar II y trastorno ciclotímico; trastorno de la conducta y
trastorno disruptivo del comportamiento; trastornos de ansiedad
tales como trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin
historia de trastorno de pánico, fobias específicas, por ejemplo,
fobias a animales específicos, ansiedad social, fobia social,
trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de estrés,
incluyendo el trastorno de estrés post-traumático y
el trastorno de estrés agudo, y trastornos de ansiedad generalizada;
trastorno límite de la personalidad; psicosis, esquizofrenia,
trastorno de la conducta, trastorno disruptivo del comportamiento,
episodios psicóticos de ansiedad, ansiedad asociada con psicosis,
trastornos psicóticos del estado de ánimo tales como trastorno
depresivo mayor grave; trastornos del estado de ánimo asociados con
trastornos psicóticos tales como manía aguda o depresión asociada
con trastornos bipolares, y trastornos del estado de ánimo asociados
con la esquizofrenia, manifestaciones del comportamiento de retraso
mental, trastorno de conducta y trastorno de autismo; trastornos del
movimiento tales como síndrome de Tourette, síndrome
acinético-rígido, trastornos del movimiento
asociados con la enfermedad de Parkinson, discinesia tardía y otras
discinesias inducidas por drogas y neurodegenerativas; trastorno de
hiperactividad con déficit de atención; trastornos cognitivos tales
como demencias (incluyendo la demencia relacionada con la edad,
demencia asociada con VIH-1, complejo de demencia
del SIDA (ADC), encefalopatía por VIH y demencia senil de tipo
Alzheimer) y trastornos de la memoria en un mamífero, incluyendo un
ser humano, que comprende administrar a un mamífero en necesidad de
tal tratamiento una cantidad de un compuesto de fórmula I, o de una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que inhiba el transporte
de glicina.
Esta invención también se refiere a una
composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o
afección seleccionado entre trastornos del estado de ánimo tales
como depresión, o más particularmente, trastornos depresivos, por
ejemplo, trastornos depresivos mayores de un solo episodio o
recurrentes, trastornos distímicos, neurosis depresiva y depresión
neurótica, depresión melancólica, incluyendo anorexia, pérdida de
peso, insomnio, despertar prematuro y retraso psicomotor, depresión
atípica (o depresión reactiva), incluyendo aumento del apetito,
hipersomnia, agitación psicomotora o irritabilidad, trastorno
afectivo estacional y depresión pediátrica; o trastornos bipolares o
depresión maníaca, por ejemplo, trastorno bipolar I, trastorno
bipolar II y trastorno ciclotímico; trastorno de la conducta y
trastorno disruptivo del comportamiento; trastornos de ansiedad
tales como trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin
historia de trastorno de pánico, fobias específicas, por ejemplo,
fobias a animales específicos, ansiedad social, fobia social,
trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de estrés,
incluyendo el trastorno de estrés post-traumático y
el trastorno de estrés agudo, y trastornos de ansiedad generalizada;
trastorno límite de la personalidad; psicosis, esquizofrenia,
trastorno de la conducta, trastorno disruptivo del comportamiento,
episodios psicóticos de ansiedad, ansiedad asociada con psicosis,
trastornos psicóticos del estado de ánimo tales como trastorno
depresivo mayor grave; trastornos del estado de ánimo asociados con
trastornos psicóticos tales como manía aguda o depresión asociada
con trastornos bipolares, y trastornos del estado de ánimo asociados
con la esquizofrenia, manifestaciones del comportamiento de retraso
mental, trastorno de conducta y trastorno de autismo; trastornos del
movimiento tales como síndrome de Tourette, síndrome
acinético-rígido, trastornos del movimiento
asociados con la enfermedad de Parkinson, discinesia tardía y otras
discinesias inducidas por drogas y neurodegenerativas; trastorno de
hiperactividad con déficit de atención; trastornos cognitivos tales
como demencias (incluyendo la demencia relacionada con la edad,
demencia asociada con VIH-1, complejo de demencia
del SIDA (ADC), encefalopatía por VIH y demencia senil de tipo
Alzheimer) y trastornos de la memoria en un mamífero, incluyendo un
ser humano, que comprende administrar a un mamífero en necesidad de
tal tratamiento una cantidad de un compuesto de fórmula I, o de una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que inhiba el transporte
de
glicina.
glicina.
El término "alquilo", como se usa en este
documento, a menos que se indique otra cosa, incluye radicales de
hidrocarburo monovalentes saturados que tienen restos lineales,
ramificados o cíclicos o combinaciones de los mismos. Los ejemplos
de grupos "alquilo" incluyen, pero sin limitación, metilo,
etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-, sec- y
terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo,
3-etilbutilo, ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y norbornilo.
El término "halo", como se usa en este
documento, significa cloro, fluoro, yodo o bromo.
El término "alcoxi", como se usa en este
documento, significa "alquil-O-", siendo
"alquilo" como se ha definido anteriormente.
El término "tratar", como se usa en este
documento, significa invertir, aliviar, inhibir el progreso o
prevenir el trastorno o afección al que se aplica tal término, o uno
o más síntomas de tal trastorno o afección. El término
"tratamiento", como se usa en este documento, se refiere al
hecho de tratar, según se acaba de definir "tratar".
Los compuestos de fórmula I pueden tener centros
ópticos y, por lo tanto, pueden existir en diferentes
configuraciones enantioméricas. La fórmula I, como se ha
representado anteriormente, incluye todos los enantiómeros,
diastereómeros y otros estereoisómeros de los compuestos
representados en la fórmula estructural I, así como mezclas
racémicas y otras mezclas de los mismos. Los isómeros individuales
pueden obtenerse por procedimientos conocidos tales como resolución
óptica, reacción ópticamente selectiva o separación cromatográfica
en la preparación del producto final o su intermedio.
La presente invención también incluye compuestos
marcados con isótopos, que son idénticos a los representados en la
fórmula 1, excepto por el hecho de que uno o más átomos se han
reemplazado por un átomo que tiene una masa atómica o un número
másico diferente de la masa atómica o número másico encontrado
habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden
incorporarse en los compuestos de la presente invención incluyen
isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre,
flúor y cloro, tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{11}C,
^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, ^{17}O, ^{31}P, ^{32}P,
^{35}S, ^{18}F y ^{36}Cl, respectivamente. Dentro del alcance
de esta invención se incluyen los compuestos de la presente
invención, los profármacos de los mismos y las sales
farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos
profármacos que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u
otros isótopos de otros átomos. Ciertos compuestos de la presente
invención marcados con isótopos, por ejemplo, aquellos en los que se
incorporan isótopos radiactivos tales como ^{3}H y ^{14}C, son
útiles en ensayos de distribución de fármacos y/o tejidos sustrato.
Los isótopos tritiados, es decir, ^{3}H, y de
carbono-14, es decir, ^{14}C, son particularmente
preferidos por su fácil preparación y detectabilidad. Además, la
sustitución con isótopos más pesados, tales como el deuterio, es
decir, ^{2}H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas debidas
a la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una mayor semivida
in vivo o la necesidad de una dosis menor y, por lo tanto,
puede ser preferida en algunas circunstancias. Los compuestos
marcados con isótopos de fórmula I de esta invención y sus
profármacos pueden prepararse generalmente llevando a cabo los
procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos y
Preparaciones indicados más adelante, mediante sustitución de un
reactivo no marcado con isótopos por un reactivo marcado con
isótopos adquirible
fácilmente.
fácilmente.
Los compuestos de fórmula (I) de esta invención
pueden prepararse como se describe en los siguientes esquemas de
reacción.
A menos que se indique otra cosa, en los esquemas
de reacción y en la discusión que sigue, el anillo A, Y y X son como
se han definido anteriormente.
\newpage
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los esquemas 1, 2 y 3 ilustran procedimientos
para preparar compuestos de fórmula I en la que el anillo A es
fenilo. Pueden usarse procedimientos análogos a éstos para preparar
compuestos de fórmula I en la que el anillo A es distinto de fenilo.
Tales procedimientos serán evidentes para los especialistas en la
técnica.
Los Esquemas 1 y 2 ilustran procedimientos para
preparar compuestos de fórmula I en la que Y es C=O. Los compuestos
de fórmula I en la que Y es SO_{2} pueden prepararse usando el
procedimiento ilustrado en el esquema 1 y descrito más adelante,
pero reemplazando el material de partida de fórmula II por un
compuesto de fórmula X, cuya síntesis se ilustra en el Esquema
3.
Haciendo referencia al Esquema 1, un compuesto de
fórmula II, en la que el grupo hidroxi está unido en la posición
meta o para, se hace reaccionar con
1-bromo-3-cloro-propilbenceno
en presencia de un carbonato o bicarbonato de metal alcalino o
alcalinotérreo para formar el correspondiente compuesto de fórmula
III en el que el grupo fenilcarbonilo está unido en la posición meta
o para. Esta reacción se realiza típicamente en un disolvente inerte
a la reacción tal como acetona, metil isobutil cetona (MIBK), metil
etil cetona (MEK) o acetonitrilo, a una temperatura de
aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente la
temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente a
aproximadamente la temperatura de reflujo. El compuesto resultante
de fórmula III después se convierte en el correspondiente compuesto
de fórmula I por el siguiente procedimiento de dos etapas.
En primer lugar, el compuesto de fórmula III se
alquila haciéndolo reaccionar con éster etílico de metil glicina
(éster etílico de sacrosina) en un disolvente inerte a la reacción
tal como dimetil formamida (DMF), metil pirrolidona o
dimetilacetamida, a una temperatura de aproximadamente la
temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo del
disolvente, preferiblemente a aproximadamente 90ºC. Después, el
éster resultante se hidroliza usando hidróxido de litio en agua, una
mezcla de agua, un alcohol que contiene de uno a cuatro carbonos y/o
un disolvente etéreo tal como tetrahidrofurano, para formar el
correspondiente ácido carboxílico de fórmula I en el que el
fenilcarbonilo está unido en la posición meta o para. La reacción de
hidrólisis puede realizarse in situ o después de aislar el
éster de la reacción de alquilación. En cualquier caso, la
hidrólisis se realiza usando el mismo disolvente o un disolvente
similar al usado en la reacción de alquilación y se realiza en las
mismas condiciones o en condiciones similares.
El Esquema 2 ilustra un procedimiento alternativo
para preparar compuestos de fórmula I. Haciendo referencia al
Esquema 2, el compuesto de fórmula IV, en el que el grupo hidroxi
está unido en la posición meta o para, se hace reaccionar con
1-bromo-3-cloro-propilbenceno,
en el que el anillo de benceno está sustituido con Z y Z es como se
ha definido anteriormente, usando el procedimiento descrito
anteriormente para preparar compuestos de fórmula III. El éster
resultante de fórmula V, en el que el grupo metoxicarbonilo está
unido en la posición meta o para, después se hidroliza usando
hidróxido de litio en agua, una mezcla de agua, un alcohol que
contiene de uno a cuatro carbonos y un disolvente etéreo tal como
tetrahidrofurano, como se ha descrito anteriormente, para formar el
correspondiente ácido carboxílico. La reacción del ácido carboxílico
con cloruro de sulfonilo en cloruro de metileno produce el
correspondiente cloruro de ácido de fórmula VI, en el que el grupo
COCl está unido en la posición meta o para. Esta reacción puede
realizarse in situ o después del aislamiento del producto
ácido de la reacción de hidrólisis. Típicamente, la reacción se
realiza calentando a reflujo el ácido con cloruro de tionilo,
habitualmente en exceso, en un hidrocarburo o clorohidrocarburo como
disolvente, tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro
de carbono, durante un período de aproximadamente una a
aproximadamente 24 horas, y posteriormente se somete a evaporación
para retirar el disolvente y el exceso de reactivo antes de realizar
la siguiente reacción.
El cloruro de ácido de fórmula VI puede
convertirse en el correspondiente compuesto de fórmula III, en el
que el grupo fenilcarbonilo está unido en la posición meta o para,
por reacción con el derivado de ácido borónico apropiado de fórmula
VII en presencia de trifenilfosfina paladio u otra fuente de
paladio(0), preferiblemente trifenilfosfina paladio, y
carbonato de cesio o potasio en condiciones de reacción de Suzuki.
Esta reacción puede realizarse a temperaturas que varían de
aproximadamente 0ºC a aproximadamente la temperatura de reflujo del
disolvente, y preferiblemente se realiza a aproximadamente 100ºC.
Los disolventes adecuados incluyen tolueno, benceno, tolueno,
dimetoxietano y tetrahidrofurano (THF). Se prefiere el tolueno.
La alquilación del compuesto de fórmula III
usando éster etílico de metil glicina (éster etílico de sacrosina),
como se ha descrito anteriormente para la formación de compuestos de
fórmula I a partir de compuestos de fórmula III, seguida de la
hidrólisis del éster resultante usando hidróxido de litio en agua,
una mezcla de agua, un alcohol que contiene de uno a cuatro carbonos
y/o un disolvente etéreo tal como tetrahidrofurano, como también se
ha descrito anteriormente, produce el ácido carboxílico deseado de
fórmula I en el que el grupo fenilcarbonilo está unido en la
posición meta o para.
Haciendo referencia al Esquema 3, una mezcla de
ácido 3- o 4-metoxibencenosulfónico, un compuesto de
fórmula IX, una base orgánica tal como trietilamina o
diisopropiletilamina, preferiblemente trietilamina, acetato cúprico,
tamices moleculares y DMSO, se agita en una corriente de aire
durante un período de 1 hora a 36 horas, a una temperatura de 25ºC a
100ºC. Esta reacción, que produce 3- o
4-metoxifenilsulfona, se realiza preferiblemente a
25ºC. La 3- o 4-metoxifenilsulfona resultante
después se hace reaccionar con BBr_{3} en cloruro de metileno a
una temperatura de la temperatura ambiente a -70ºC, durante un
período de 1 hora a 24 horas, produciendo un compuesto de fórmula X
en la que el grupo hidroxi está unido en la posición meta o
para.
El compuesto resultante de fórmula X puede
convertirse en el correspondiente compuesto de fórmula I por un
procedimiento análogo al ilustrado en el Esquema 1 y discutido
anteriormente para convertir los compuestos de fórmula II en
compuestos de fórmula I.
Los compuestos de fórmula I y los intermedios
mostrados en los esquemas de reacción anteriores pueden aislarse y
purificarse por procedimientos convencionales, tales como
recristalización o separación cromatográfica.
Como los compuestos de fórmula (I) de esta
invención pueden contener sustituyentes básicos, son capaces de
formar una amplia diversidad de sales diferentes con diversos
ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque tales sales tienen que ser
farmacéuticamente aceptables para la administración a animales, a
menudo es deseable en la práctica aislar inicialmente el compuesto
básico de la mezcla de reacción en forma de una sal
farmacéuticamente inaceptable, después simplemente convertir esta
última en el compuesto de base libre mediante tratamiento con un
reactivo alcalino y después convertir la base libre en una sal de
adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición
de ácidos de los compuestos básicos de esta invención se preparan
fácilmente mediante el tratamiento del compuesto básico con una
cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico
elegido en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico
adecuado tal como metanol o etanol. Tras la evaporación cuidadosa
del disolvente, se obtiene fácilmente la sal sólida deseada.
Los ácidos que se usan para preparar las sales de
adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos
básicos mencionados anteriormente de esta invención, son los que
forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que
contienen aniones farmacéuticamente aceptables, tales como las sales
clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato o bisulfato,
fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido,
tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato,
sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato,
bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [es
decir,
1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
Todos los compuestos de la invención tienen un
grupo ácido y son capaces de formar sales de bases con diversos
cationes farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de tales sales
incluyen las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos y,
particularmente, las sales de sodio y potasio. Todas estas sales se
preparan por técnicas convencionales.
Las bases químicas que se usan como reactivos
para preparar las sales de bases farmacéuticamente aceptables de
esta invención son las que forman sales de bases no tóxicas con los
derivados ácidos descritos en este documento. Estas sales de bases
no tóxicas particulares incluyen las derivadas de cationes
farmacéuticamente aceptables tales como sodio, potasio, calcio y
magnesio. Estas sales pueden prepararse fácilmente por tratamiento
de los compuestos ácidos mencionados anteriormente con una solución
acuosa que contiene el catión farmacéuticamente aceptable deseado y
la posterior evaporación de la solución resultante a sequedad,
preferiblemente a presión reducida. Como alternativa, también pueden
prepararse mezclando conjuntamente soluciones alcanoicas inferiores
de los compuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino deseado y
después evaporando la solución resultante a sequedad de la misma
forma que anteriormente. En cualquier caso, preferiblemente se
emplean cantidades estequiométricas de reactivos para asegurar que
se completa la reacción y que se obtienen los máximos rendimientos
del producto final deseado.
Los compuestos activos de la presente invención
muestran una inhibición significativa del transporte de glicina y,
por lo tanto, son valiosos en el tratamiento de una amplia
diversidad de afecciones clínicas que se caracterizan por el déficit
de la neurotransmisión glutamatérgica en mamíferos, especialmente en
los seres humanos. Tales afecciones incluyen los síntomas positivos
y negativos de la esquizofrenia y de otras psicosis, y déficits
cognitivos.
Los compuestos activos de fórmula (I) de esta
invención pueden administrarse a los mamíferos por vía oral,
parenteral (tal como subcutánea, intravenosa, intramuscular,
intrasternal y por técnicas de infusión), rectal, intranasal o
tópica. En general, estos compuestos se administran de la forma más
deseable a los seres humanos en dosis que varían de 1 mg a 2000 mg
al día, aunque necesariamente se producirán variaciones dependiendo
del peso y estado del sujeto que va a tratarse y de la vía de
administración particular elegida. Sin embargo, lo más deseable es
emplear un nivel de dosificación que esté en el intervalo de 0,1 mg
a 20 mg por kg de peso corporal y por día. No obstante, pueden
producirse variaciones dependiendo de la especie de animal a tratar
y de su respuesta individual a dicho medicamento, así como del tipo
de formulación farmacéutica elegida y del período e intervalo de
tiempo en el que se va a realizar tal administración. En algunos
casos, pueden ser más que adecuados niveles de dosificación por
debajo del límite inferior del intervalo mencionado anteriormente,
mientras que en otros casos pueden emplearse dosis aún mayores sin
provocar ningún efecto secundario perjudicial, siempre que tales
dosis mayores primero se dividan en varias dosis pequeñas para
administrarse a lo largo del día.
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse solos o en combinación con vehículos o diluyentes
farmacéuticamente aceptables por las vías indicadas previamente, y
tal administración puede realizarse en dosis únicas o múltiples. Más
particularmente, los nuevos agentes terapéuticos de la invención
pueden administrarse en una amplia diversidad de formas de
dosificación diferentes, es decir, pueden combinarse con diversos
vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de
comprimidos, cápsulas, pastillas, trociscos, caramelos duros,
polvos, formulaciones de pulverización, cremas, ungüentos,
supositorios, jaleas, geles, pastas, lociones, pomadas, suspensiones
acuosas, soluciones inyectables, elixires y jarabes. Tales vehículos
incluyen diluyentes o cargas sólidas, medios acuosos estériles y
diversos disolventes orgánicos no tóxicos. Además, las composiciones
farmacéuticas orales pueden edulcorarse y/o aromatizarse
convenientemente. En general, los compuestos terapéuticamente
eficaces de esta invención están presentes en tales formas de
dosificación a niveles de concentración que varían desde un 5,0% a
hasta un 70% en peso.
Para la administración oral, pueden emplearse
comprimidos que contienen diversos excipientes tales como celulosa
microcristalina, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato
dicálcico y glicina, junto con diversos disgregantes tales como
almidón y preferiblemente almidón de maíz, de patata o de tapioca,
ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes
de granulación tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y
goma arábiga. Además, a menudo son muy útiles para fabricar
comprimidos agentes lubricantes tales como el estearato de magnesio,
el lauril sulfato sódico y el talco. También pueden emplearse
composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de
gelatina; los materiales preferidos a este respecto también incluyen
lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto
peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires
para la administración oral, el ingrediente activo puede combinarse
con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, materiales
colorantes o tintes y, si se desea, también con agentes
emulsionantes y/o de suspensión, junto con diluyentes tales como
agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones de
los mismos.
Para la administración parenteral, pueden
emplearse soluciones de un compuesto de la presente invención en
aceite de sésamo o de cacahuete o en propilenglicol acuoso. Las
soluciones acuosas deben tamponarse convenientemente
(preferiblemente a pH > 8) si es necesario y el diluyente líquido
primero debe hacerse isotónico. Estas soluciones acuosas son
adecuadas para la inyección intravenosa. Las soluciones aceitosas
son adecuadas para la inyección intraarticular, intramuscular y
subcutánea. La preparación de todas estas soluciones en condiciones
estériles se realiza fácilmente por técnicas farmacéuticas
convencionales bien conocidas por los especialistas en la técnica.
Además, también es posible administrar los compuestos de la presente
invención tópicamente cuando se tratan afecciones inflamatorias de
la piel, y esto puede hacerse preferiblemente por medio de cremas,
jaleas, geles, pastas, pomadas y similares, de acuerdo con la
práctica farmacéutica convencional.
Los compuestos de la presente invención se
ensayaron con respecto a su actividad en la inhibición de la
recaptación de glicina en sinaptosomas, preparando primero los
sinaptosomas y midiendo después la actividad de recaptación de
neurotransmisores como se indica a continuación:
Se decapitaron ratas Sprague Dawley macho y se
retiraron los cerebros. Se diseccionaron los cerebros enteros y se
pusieron en tampón de sacarosa enfriado con hielo; 1 gramo en 20 ml
(sacarosa 320 mM que contenía 1 mg/ml de glucosa, EDTA 0,1 mM y que
se llevó a pH 7,4 con base Tris). El tejido se homogeneizó en un
tubo de homogeneización de vidrio con un triturador de teflón a 350
RPM usando un homogeneizador de Potters. El homogeneizado se
centrifugó a 1000 x g durante 10 minutos a 4ºC. El sobrenadante
resultante se centrifugó a 17.000 xg durante 20 minutos a 4ºC. El
sedimento final se resuspendió en un volumen apropiado de tampón de
sacarosa que contenía alanina 5 mM, produciendo una recaptación
menor del 10%.
Los ensayos de recaptación se realizaron en
placas de matriz de 96 pocillos. Cada pocillo contenía 25 \mul de
disolvente, inhibidor o glicina 10 mM para la recaptación no
específica, 200 \mul de [^{3}H]-glicina
(concentración final 40 nM), realizada en solución de Krebs
modificada que contenía alanina 5 mM y glucosa (1 mg/ml) y 25 \mul
de sinaptosomas. Las placas después se incubaron a temperatura
ambiente durante 15 minutos. La incubación se terminó por filtración
a través de filtros GF/B, usando un Recolector de Células Brandel de
96 pocillos. Los filtros se lavaron con tampón de Krebs modificado y
se contaron en un contador de centelleo líquido o en un contador de
Placas Beta LKB.
La presente invención se ilustra por los
siguientes ejemplos. Sin embargo, debe entenderse que la invención
no se limita por los detalles específicos de estos ejemplos. Los
puntos de fusión se tomaron con un aparato de puntos de fusión micro
Buchi y se presentan sin corregir. Los espectros de absorción
infrarroja (IR) se midieron con un espectrómetro infrarrojo Shimazu
(IR-470). Los espectros de resonancia magnética
nuclear (RMN) de ^{1}H y ^{13}C se midieron en CDCl_{3} con un
espectrómetro JEOL NMR (JNM-GX270, 270 MHz para
^{1}H, 67,5 MHz para ^{13}C) a menos que se indique otra cosa y
las posiciones de los picos se expresan en partes por millón (ppm)
campo abajo de tetrametilsilano. Las formas de los picos se denotan
como se indica a continuación: s, singlete; d, doblete; t, triplete;
m, multiplete; a, ancho.
A.
[4-(3-Cloro-1-fenil-propoxi)-fenil]-fenil-metanona:
(Referido al esquema 1) En un matraz de fondo redondo de 125 ml
equipado con condensador y entrada de N_{2} se añadieron 3,78 g
(16,15 mmol) de
3-cloro-1-bromo-1-fenilpropano,
3,52 g (17,76 mmol) de 4-benzoilfenol, 4,46 g (32,3
mmol) de carbonato potásico y 27 ml de metilisobutilcetona. La
reacción se calentó a reflujo durante 40 horas (h), se enfrió y se
vertió en agua. Después de extraer con acetato de etilo, la capa
orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se
evaporó. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando
acetato de etilo/hexano como eluyente, produciendo 3,0 g (53%) de un
aceite.
^{1}H-RMN (\delta, CDCl3):
2,38 (AB, 2H), 3,73 (AB, 2H), 5,48 (dd, J = 4,8, 1H), 6,92 (m, 2H),
7,2-7,8 (m, 12H).
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3):
41,04, 41,13, 76,83, 115,28, 125,76, 126,53, 128,11, 128,41, 128,87,
129,61, 131,80, 133,54, 138,24, 139,96, 161,43, 195,34.
B. Éster etílico del ácido
{[3-(4-benzoil-fenoxi)-3-fenil-propil]-metil-amino}-acético:
En un matraz de fondo redondo de 125 ml equipado con condensador y
entrada de N_{2} (nitrógeno) se añadieron 701 mg (2,0 mmol) de
[4-(3-cloro-1-fenil-propoxi)-fenil]-fenil-metanona,
307 mg (2,0 mmol) de clorhidrato del éster etílico de sarcosina,
0,697 ml (4,0 mmol) de diisopropiletilamina y 5 ml de
N-metilpirrolidinona seca. La reacción se calentó a
90-95ºC durante 50 horas (h), se enfrió y se vertió
con agua. Después de la extracción con acetato de etilo, la capa
orgánica se lavó con agua (3 veces) y salmuera, se secó sobre
sulfato sódico y se evaporó. El residuo se cromatografió sobre gel
de sílice usando cloruro de metileno/metanol como eluyente,
produciendo 350 mg (41%) de un aceite.
^{1}H-RMN (\delta, CDCl3):
1,20 (t, J = 6, 3H), 2,08 (AB, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,665 (m, 2H),
3,22 (s, 2H), 4,11 (q, J = 6, 2H), 5,36 (dd, J = 3,8, 1H), 6,89 (m,
2H), 7,2-7,7 (m, 12H).
^{13}C-RMN (\delta,
CDCl^{3}): 14,19, 36,63, 42,30, 53,04, 53,20, 58,65, 58,93,
60,40, 78,25, 115,29, 125,78, 127,67, 127,93, 128,22, 128,89,
129,52, 131,66, 132,50, 138,21, 141,16, 161,91, 170,88, 195,37.
EM (%): 432 (precursor+1, 100).
C. Ácido
{[3-(4-benzoil-fenoxi)-3-fenil-propil]-metil-amino}-acético:
En un matraz de 125 ml equipado con entrada de N2 se añadieron el
éster anterior disuelto en 6 ml de tetrahidrofurano, seguido de una
solución de 200 mg de hidróxido de litio hidrato en 10 ml de agua
con suficiente metanol para dar una solución. La reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora, se evaporó, y se recogió en 5
ml de agua. El pH se ajustó a 1 con ácido clorhídrico 6 N y la capa
acuosa se extrajo dos veces con cloruro de metileno. La capa
orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó hasta dar un
aceite, que solidificó tras reposo a alto vacío, dando un sólido
amorfo, 82 mg (9,3%).
^{1}H-RMN (\delta, CDCl3):
2,40 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 3,41 (m, 2H), 4,07 (m, 2H), 5,48 (m,
1H), 6,82 (m, 2H), 7,1-7,6 (m, 12H).
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3):
33,07, 41,38, 48,93, 54,29, 67,95, 104,43, 112,49, 115,55, 122,58,
126,01, 128,11, 128,37, 129,16, 129,61, 129,87, 130,38, 130,44,
132,16, 132,42, 137,70, 139,35, 160,88, 166,58, 195,68.
EM (%): 404 (precursor+1) para APCI positivo y
402 (precursor-1) para APCI negativo.
Análisis Calculado para
C_{25}H_{25}NO_{4}\cdotHCl\cdot1/2(CH_{2}Cl_{2})\cdot1/2H_{2}O:
C 62,33, H 5,74, N 2,85. Encontrado: C 62,47, H 5,56, N 2,74.
Preparado como en el Ejemplo 1, usando
4-naftoilfenol como material de partida, con un
rendimiento global para las cuatro etapas del 4%, p.f.
77-89ºC.
^{1}H-RMN (\delta, CDCl3):
2,39 (m, 2H), 2,87 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 3,885 (m, 2H), 5,46 (m,
1H), 6,83 (m, 2H), 7,1-7,8 (m, 12H), 8,05 (s,
1H).
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3):
33,36, 41,66, 53,71, 54,14, 56,75, 115,78, 125,90, 126,04, 126,97,
127,96, 128,36, 128,40, 128,56, 129,23, 129,48, 130,98, 131,41,
132,37, 132,53, 135,20, 135,24, 139,71, 161,12, 167,88, 195,61.
EM (%): 454 (precursor+1) y 460 (precursor+Li) a
APCI positivo, 452 (precursor-1) a APCI
negativo.
Análisis calculado para
C_{29}H_{27}NO_{4}\cdotHCl\cdot(CH_{2}Cl_{2}):
C 62,67, H 5,26, N 2,44. Encontrado: C 63,00, H 5,48, N 2,46.
A. Éster metílico del ácido
4-(3-cloro-1-fenil-propoxi)-benzoico:
(Referido al Esquema 2) Preparado como en el Ejemplo 1A, usando
4-(carbometoxi)-fenol, con un rendimiento del 71%,
en forma de un aceite.
^{1}H-RMN (\delta, CDCl3):
2,37 (AB, 2H), 3,67 (AB, 2H), 3,815 (s, 3H), 5,44 (dd, J = 5,8, 1H),
6,86 (m, 2H), 7,1-7,3 (m, 5H), 7,87 (m, 2H).
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3):
41,33, 41,40, 52,03, 77,04, 115,66, 122,97, 126,06, 128,31, 128,36,
129,14, 131,70, 140,25, 161,81, 167,04.
Este material se hidrolizó como en el Ejemplo 1C,
proporcionando ácido
4-(3-cloro-1-fenil-propoxi)-benzoico
con un rendimiento global del 62%, que se usó en la siguiente
etapa.
B. Cloruro de
4-(3-cloro-1-fenil-propoxi)-benzoílo:
En un matraz de fondo redondo de 125 ml equipado con condensador y
entrada de N2 se añadieron 1,0 g (3,44 mmol) de ácido
4-(3-cloro-1-fenil-propoxi)-benzoico,
20 ml de 1,2-dicloroetano y 0,3 ml (4,13 mmol) de
cloruro de tionilo. La solución se calentó a reflujo durante 2
horas, se evaporó y el cloruro de ácido se usó directamente en la
siguiente etapa.
C.
[4-(3-Cloro-1-fenil-propoxi)-fenil]-p-tolil-metanona:
En un matraz de fondo redondo de 125 ml equipado con condensador y
entrada de N2 se añadieron 1,06 g (3,44 mmol) de cloruro de
4-(3-cloro-1-fenil-propoxi)-benzoílo,
468 mg (3,44 mmol) de ácido p-tolil borónico, 2,24 g
(6,88 mmol) de carbonato de cesio, 40 mg (0,034 mmol) de
tetraquistrifenilfosfina paladio y 25 ml de tolueno seco. La
reacción se calentó a 100ºC durante 18 h, se enfrió y se vertió en
agua. Después de extraer con acetato de etilo, la capa orgánica se
lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. El
residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando acetato de
etilo/hexano como eluyente, produciendo 480 mg (38%) de un
aceite.
^{1}H-RMN (\delta, CDCl3):
2,35 (AB, 2H), 2,37 (s, 3H), 3,65 (AB, 2H), 5,48 (dd, J = 5,8, 1H),
6,91 (m, 2H), 7,1-7,4 (m, 7H), 7,62 (m, 2H), 7,69
(m, 2H).
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3):
21,82, 41,36, 41,44, 77,13, 115,56, 126,09, 128,40, 129,09, 129,18,
130,20, 132,51, 132,67, 135,62, 140,32, 142,81, 161,56, 195,33.
D. Éster etílico del ácido
(metil-{3-[4-(4-metil-benzoil)-fenoxi]-3-fenil-propil}-amino)-acético:
Preparado como en el Ejemplo 1B, con un rendimiento del 25,5% en
forma de un aceite.
^{1}H-RMN (\delta, CDCl3):
1,205 (t, J = 6, 3H), 2,09 (AB, 2H), 2,365 (s, 3H), 2,67 (m, 2H),
3,225 (s, 2H), 4,11 (q, J = 6, 2H), 5,34 (dd, J = 5, 8, 1H), 6,87
(m, 2H), 7,1-7,4 (m, 7H), 7,58 (m, 2H), 7,65 (m,
2H).
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3):
14,48, 21,79, 36,83, 42,50, 53,28, 58,83, 60,66, 78,39, 115,51,
126,12, 128,00, 128,94, 129,01, 130,15, 130,54, 132,45, 135,67,
141,38, 142,70, 161,92, 171,05, 195,43.
EM (%): 446 (precursor+1, 100).
E. Ácido
(metil-{3-[4-(4-metil-benzoil)-fenoxi]-3-fenil-propil}-amino)-acético:
Preparado como en el Ejemplo 1C con un rendimiento global del 19%,
p.f. 85-95ºC.
^{1}H-RMN (\delta, CDCl3):
2,34 (s, 3H), 2,35 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 3,43 (m, 2H), 3,95 (m,
2H), 5,46 (m, 1H), 6,81 (m, 2H), 7,1-7,3 (m, 7H),
7,5-7,6 (m, 4H).
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3):
21,80, 33,20, 41,69, 54,33, 56,42, 73,64, 115,71, 126,06, 128,54,
129,11, 129,22, 130,20, 131,07, 132,33, 135,24, 139,68, 143,08,
160,92, 167,32, 195,49.
EM (%): 418 (precursor+1) y 416
(precursor-1) a APCI negativo.
Análisis calculado para
C_{26}H_{27}NO_{4}\cdotHCl\cdot3/2(H_{2}O): C
64,93, H 6,50, N 2,91. Encontrado: C 64,98, H 6,32, N 2,99.
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un
sólido amorfo con un rendimiento del 29%.
^{1}H-RMN (\delta,
CDCl_{3}): 2,40 (m, 2H), 2,875 (s, 3H), 3,40 (m, 2H), 3,77 (s,
3H), 4,01 (m, 2H), 5,46 (m, 1H), 6,82 (m, 4H),
7,1-7,7 (m, 9H).
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3):
33,38, 41,96, 53,72, 54,50, 55,68, 68,34, 113,71, 115,75, 126,10,
128,54, 129,22, 130,38, 131,29, 132,12, 132,49, 139,75, 143,54,
160,77, 163,19, 194,67.
EM (%): 434 (precursor+1) y 440 (precursor+Li) a
APCI positivo, 432 (precursor-1) a APCI
negativo.
Análisis calculado para
C_{26}H_{27}NO_{5}\cdotHCl\cdot(CH_{2}Cl_{2}):
C 58,44, H 5,45, N 2,52. Encontrado: C 58,24, H 5,81, N 2,34.
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un
sólido amorfo con un rendimiento del 30%.
^{1}H-RMN (\delta, CDCl3):
2,37 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 3,42 (s, 2H), 3,78 (m, 2H), 5,44 (m,
1H), 6,83 (m, 2H), 7,1-7,7 (m, 11H).
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3):
33,41, 41,60, 53,70, 53,95, 56,93, 77,64, 115,80, 125,99, 126,91,
128,67, 128,73, 128,73, 129,26, 130,39, 130,66, 131,11, 131,34,
132,39, 136,32, 138,61, 139,60, 143,70, 161,23, 168,05, 194,29.
EM (%): 438 (precursor+1) y 444 (precursor+Li) a
APCI positivo, 436 (precursor-1) a APCI
negativo.
Análisis calculado para
C_{25}H_{24}NO_{4}Cl\cdotHCl\cdot1/2(CH_{2}Cl_{2}):
C 59,26, H 5,07, N 2,71. Encontrado: C 58,85, H 4,90, N 2,16.
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un
sólido amorfo, con un rendimiento del 21%.
^{1}H-RMN (\delta, CDCl3):
2,36 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 3,43 (m, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,93 (m,
2H), 5,42 (m, 1H), 6,76 (m, 2H), 6,9-7,0 (m, 2H),
7,1-7,4 (m, 7H), 7,54 (m, 2H).
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3):
33,24, 41,78, 53,71, 54,35, 55,80, 73,28, 111,63, 115,71, 120,63,
126,03, 128,53, 128,99, 129,06, 129,19, 129,33, 131,13, 131,79,
132,29, 139,58, 157,12, 161,48, 167,17, 195,25.
EM (%): 434 (precursor+1) y 440 (precursor+Li) a
APCI positivo, 432 (precursor-1) a APCI
negativo.
Análisis calculado para
C_{26}H_{27}NO_{5}\cdotHCl\cdot3/4(CH_{2}Cl_{2}):
C 60,21, H 5,57, N 2,62. Encontrado: C 59,84, H 5,62, N 2,18.
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un
sólido amorfo, con un rendimiento del 31%.
^{1}H-RMN (\delta, CDCl3):
2,47 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 3,55 (m, 2H), 4,01 (m, 2H), 5,52 (m,
1H), 6,89 (m, 2H), 7,2-7,8 (m, 10H).
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3):
33,56, 41,37, 53,39, 53,68, 73,79, 115,87, 125,98, 128,38, 129,33,
130,46, 131,13, 132,50, 136,74, 138,34, 141,53, 143,56, 161,42,
167,03, 193,51.
Análisis encontrado para
C_{25}H_{23}NO_{4}Cl_{2}\cdotHCl\cdotH_{2}O: C 57,00,
H 4,97, N 2,66. Encontrado: C 57,01, H 4,74, N 1,97.
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un
sólido amorfo, con un rendimiento del 19%.
^{1}H-RMN (\delta, CDCl3):
2,41 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 3,49 (m, 2H), 3,97 (m, 2H), 5,47 (m,
1H), 6,85 (m, 2H), 7,1-7,8 (m, 10H), 7,87 (s,
1H).
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3):
36,81, 42,49, 53,24, 58,84, 78,53, 115,83, 124 (J = 1000 Hz),
126,09, 128,08, 129,00, 129,36, 131,00 (cuadruplete, J = 100 Hz),
132,61, 132,96, 139,15, 141,18, 162,57, 171,07, 194,09.
EM (%): 472 (precursor+1) y 470
(precursor-1) a APCI negativo.
Análisis calculado para
C_{26}H_{24}NO_{4}F_{3}\cdotHCl\cdot1/2H_{2}O: C
60,41, H 5,07, N 2,71. Encontrado: C 60,20, H 5,12, N 2,50.
Preparado como en el Ejemplo 1, usando
4-bencenosulfonilfenol como material de partida, con
un rendimiento del 13%, en forma de un sólido, p.f.
95-100ºC.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3):
33,17, 41,58, 53,75, 54,09, 56,54, 77,58, 116,75, 126,05, 127,49,
128,63, 129,23, 129,49, 129,81, 133,26, 133,52, 139,36, 141,95,
161,45, 167,55.
EM (%): 440 (precursor+1) y 438
(precursor-1) a APCI negativo.
Análisis calculado para
C_{24}H_{25}NO_{5}S\cdotHCl\cdot1/2H_{2}O: C 59,44, H
5,61, N 2,89. Encontrado: C 59,13, H 5,43, N 2,81.
Preparado como en el Ejemplo 9, con un
rendimiento del 33%, en forma de un sólido amorfo.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3):
21,71, 32,99, 41,65, 53,75, 54,26, 56,02, 116,72, 126,08, 127,54,
128,62, 129,22, 129,61, 130,11, 133,93, 139,00, 139,36, 144,21,
161,29, 167,05.
EM (%): 454 (precursor+1) y 460 (precursor+Li) a
APCI positivo, 452 (precursor-1) a APCI
negativo.
Análisis calculado para
C_{25}H_{27}NO_{5}S\cdotHCl\cdot3/2H_{2}O: C 58,08, H
6,04, N 2,71. Encontrado: C 57,82, H 5,73, N 2,66.
Preparado como en el Ejemplo 9, con un
rendimiento del 25%, en forma de un sólido amorfo.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3):
31,53, 41,61, 53,66, 54,34, 55,87, 59,53, 114,70, 116,73, 126,08,
128,62, 129,24, 129,42, 129,74, 131,10, 133,47, 134,33, 134,49,
138,78, 161,21, 163,41, 166,60.
EM (%): 470 (precursor+1) y 476 (precursor+Li) a
APCI positivo.
Análisis calculado para
C_{25}H_{27}NO_{6}S\cdotHCl\cdot3/2H_{2}O: C 56,33, H
5,86, N 2,63. Encontrado: C 56,20, H 6,05, N 2,81.
Preparado como en el Ejemplo 9, con un
rendimiento del 22%, en forma de un sólido amorfo.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3):
33,17, 41,59, 53,72, 54,03, 56,64, 77,80, 116,87, 126,05, 128,67,
129,02, 129,25, 129,77, 129,85, 133,13, 139,30, 139,78, 140,50,
161,63, 167,68.
EM (%): 474/476 (precursor+1 para
Cl^{35}/Cl^{37}) a APCI positivo.
Análisis calculado para
C_{24}H_{24}NO_{5}SCl\cdotHCl\cdot1/2(CH_{2}Cl_{2}):
C 52,37, H 4,84, N 2,49. Encontrado: C 52,34, H 4,95, N 2,54.
Preparado como en el Ejemplo 9, con un
rendimiento del 38%, en forma de un sólido amorfo.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3):
33,13, 41,68, 53,76, 54,25, 56,33, 116,66, 116,88, 126,06, 128,66,
129,23, 129,74, 130,30, 130,40, 133,37, 138,00, 139,26, 161,52,
164,13, 166,67, 167,02.
EM (%): 458 (precursor+1) a APCI positivo.
Análisis calculado para
C_{24}H_{24}NO_{5}SF\cdotHCl\cdot2H_{2}O: C 54,39, H
5,52, N 2,64. Encontrado: C 54,42, H 5,28, N 2,83.
Preparado como en el Ejemplo 9, usando
4-(1-naftilsulfonil)fenol preparado como se
describe más adelante, con un rendimiento del 23%, en forma de un
sólido amorfo.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3):
38,91, 42,13, 54,61, 73,44, 116,75, 124,48, 124,62, 126,11, 127,13,
128,45, 128,68, 129,01, 129,28, 129,69, 129,84, 131,10, 134,36,
135,24, 136,25, 163,50, 166,81.
EM (%): 496 (precursor+Li) a APCI positivo.
Análisis Calculado para
C_{28}H_{27}NO_{5}S\cdotHCl\cdot2H_{2}O: C 59,83, H
5,74, N 2,49. Encontrado: C 59,77, H 6,26, N 2,52.
Una mezcla de 344 mg (2,0 mmol) de ácido
4-metoxibenceno sulfínico, 688 mg (4,0 mmol) de
ácido 1-naftil borónico, 1,39 ml (10,0 mmol) de
trietilamina, 363 mg (2,0 mmol) de acetato cúprico, 350 mg de
tamices moleculares de 4A y 10 ml de dimetilsulfóxido se agitó en
una corriente de aire durante 36 horas. Después, la mezcla se vertió
en ácido clorhídrico acuoso diluido, se extrajo en acetato de etilo
y la capa orgánica se lavó con agua, una solución acuosa de
bicarbonato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se
evaporó. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando
acetato de etilo/hexano como eluyente, produciendo 240 mg (40%) de
4-(1-naftilsulfonil)fenol en forma de un
aceite.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3):
55,80, 114,54, 124,58, 127,02, 128,45, 128,51, 129,22, 129,68,
129,88, 130,09, 133,42, 134,42, 135,07, 136,73, 138,56, 163,38.
Preparado como en el Ejemplo 14 con un
rendimiento del 35%, en forma de un sólido amorfo.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3):
33,28, 41,66, 54,27, 70,28, 116,98, 126,03, 126,62, 128,12, 128,76,
129,28, 130,14, 132,46, 134,41 (q, J = 12), 139,15, 145,55, 161,86,
166,80.
EM (%): 508 (precursor+1) y 514 (precursor+Li) a
APCI positivo.
Preparado como en el Ejemplo 14 con un
rendimiento del 22%, en forma de un sólido amorfo.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3):
33,20, 41,78, 54,29, 56,08, 116,82, 122,66, 126,04, 127,82, 128,09,
128,62, 128,81, 129,23, 129,55, 129,87, 132,31, 133,56, 135,03,
137,93, 138,77, 139,23, 161,39, 166,86.
EM (%): 490 (precursor+1) y 496 (precursor+Li) a
APCI positivo.
Análisis calculado para
C_{28}H_{27}NO_{5}S\cdotHCl\cdot5/2H_{2}O: C 58,89, H
5,82, N 2,45. Encontrado: C 59,13, H 5,45, N 2,54.
Preparado como en el Ejemplo 14 con un
rendimiento del 12%, en forma de una goma parda.
^{1}H-RMN (\delta, CDCl3):
2,01 (m, 2H), 2,36 (m, 2H), 2,835 (s, 3H9, 3,38 (t, J = 6, 2H), 3,78
(s, 3H), 4,2 (m, 2H), 5,3 (s a, 1H), 7,00 (m, 2H),
7,2-7,4 (m, 10H), 7,51 (m, 2H), 7,70 (m, 2H).
EM (%): 476 (precursor+Li) a APCI positivo, 468
(precursor-1) a APCI negativo.
Preparado como en el Ejemplo 14 con un
rendimiento del 24%, en forma de un sólido amorfo.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3):
33,00, 41,80, 49,90, 54,35, 117,05, 121,95, 124,51, 124,66, 126,08,
127,38, 128,80, 129,34, 129,96, 130,15, 130,43, 131,01, 132,05 (q, J
= 12), 139,14, 143,35, 161,91, 166,82.
EM (%): 508 (precursor+1) y 514 (precursor+Li) a
APCI positivo.
Análisis calculado para
C_{25}H_{24}NO_{5}SF_{3}\cdotHCl\cdot1/2H_{2}O: C
54,30, H 4,74, N 2,53. Encontrado: C 53,97, H 5,38, N 2,89.
Preparado como en el Ejemplo 14 con un
rendimiento del 13%, en forma de un sólido amorfo.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3):
35,57, 41,92, 55,82, 116,49, 126,05, 127,87, 128,82, 129,36, 130,97,
131,95, 133,86, 137,52, 140,56, 161,02, 162,13.
EM (%): 514/516 (precursor+Li.
Cl^{35}/Cl^{37}) a APCI positivo.
Preparado como en el Ejemplo 14 con un
rendimiento del 15%, en forma de un sólido amorfo.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3):
33,36, 41,94, 53,66, 54,34, 76,78, 117,04, 126,06, 126,72, 128,78,
129,32, 129,42, 130,05, 131,62, 132,60, 134,04, 138,20, 139,07,
141,83, 143,44, 161,82, 166,74.
EM (%): 514/516 (precursor+Li,
Cl^{35}/Cl^{37}) a APCI positivo.
Análisis calculado para
C_{24}H_{23}NO_{5}SCl_{2}\cdotHCl\cdot1/2H_{2}O: C
52,04, H 4,55, N 2,53. Encontrado: C 52,16, H 5,10, N 2,72.
Preparado como en el Ejemplo 14 con un
rendimiento del 10%, en forma de una espuma.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3):
30,85, 49,76, 53,95, 57,67, 76,11, 116,72, 125,91, 126,04, 128,58,
129,32, 129,69, 131,31, 139,20, 142,43, 161,45, 166,82.
EM (%): 452 (precursor+Li) a APCI positivo, 444
(precursor-1) a APCI negativo.
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un
sólido amorfo, con un rendimiento del 25%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3):
21,53, 33,36, 41,64, 54,38, 56,50, 73,47, 115,73, 126,05, 127,22,
128,23, 128,56, 129,22, 130,32, 130,88, 132,45, 133,09, 138,02,
138,29, 139,64, 161,05, 167,20, 195,95.
EM (%): 418 (precursor+1) y 416
(precursor-1) a APCI negativo.
Análisis calculado para
C_{26}H_{27}NO_{4}\cdotHCl\cdot1/2(CH_{2}Cl_{2}):
C 62,97, H 5,98, N 2,77. Encontrado: C 62,87, H 5,91, N 2,66.
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un
sólido amorfo, con un rendimiento del 13%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3):
16,86, 20,33, 38,90, 44,43, 54,37, 56,30, 73,69, 115,80, 125,24,
125,42, 125,99, 129,26, 131,20, 131,37, 132,54, 134,26, 137,94,
139,73, 143,56, 161,59, 167,14, 198,18.
EM (%): 432 (precursor+1) y 439
(precursor-1) a APCI negativo.
Análisis calculado para
C_{27}H_{29}NO_{4}\cdotHCl\cdot1/2H_{2}O\cdot1/2(CH_{2}Cl_{2}):
C 63,58, H 6,21, N 2,70. Encontrado: C 63,40, H 6,17, N 2,55.
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un
sólido amorfo, con un rendimiento del 5%.
^{1}H-RMN (\delta, CDCl3):
30,57, 38,94, 45,38, 53,68, 55,68, 68,38, 114,49, 115,79, 118,56,
122,69, 126,09, 129,03, 129,31, 129,42, 131,13, 132,52, 132,66,
139,36, 159,70, 161,12, 166,81, 195,53.
Análisis calculado para
C_{26}H_{27}NO_{5}\cdotHCl\cdot1/2H_{2}O: C 65,20, H
6,10, N 2,92. Encontrado: C 65,18, H 7,08, N 2,38.
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un
sólido, p.f. 65-83ºC, con un rendimiento del
49%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3):
32,92, 41,64, 54,46, 56,44, 77,50, 115,99, 122,48, 125,19, 125,44,
125,47, 126,03, 127,91, 128,68, 128,99, 129,29, 130,00, 131,11,
132,56, 133,06, 133,38, 133,71, 134,03, 139,42, 141,18, 161,51,
166,86, 194,39.
EM (%): 472 (precursor+1) y 470
(precursor-1) a APCI negativo.
Análisis calculado para
C_{26}H_{24}NO_{4}F_{3}\cdotHCl\cdot3/2H_{2}O: C
58,38, H 5,28, N 2,62. Encontrado: C 58,07, H 5,25, N 2,38.
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un
sólido amorfo, con un rendimiento del 28%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3):
33,23, 41,67, 54,25, 56,42, 104,73 (t, J_{CF} = 25), 111,99
(d, J_{CF} = 21), 115,96, 123,54, 123,57, 123,69, 123,73,
125,99, 128,62, 128,99, 129,25, 130,61, 132,20, 132,26, 132,37,
132,41, 139,46, 160,69 (d, J_{CF} = 247), 161,95, 164,72
(d, J_{CF} = 247), 167,48, 190,87.
EM (%): 440 (precursor+1) a APCI positivo.
Análisis calculado para
C_{25}H_{23}NO_{4}F_{2}\cdotHCl\cdotH_{2}O\cdot1/2(CH_{2}Cl_{2}):
C 57,10, H 5,07, N 2,61. Encontrado: C 57,32, H 4,93, N 2,76.
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un
sólido amorfo, con un rendimiento del 37%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3):
33,22, 41,59, 54,32, 56,46, 77,48, 115,84, 124,61, 125,72, 126,00,
126,64, 127,20, 127,35, 128,61, 129,22, 130,93, 131,02, 131,55,
132,76, 133,81, 136,74, 139,48, 161,68, 167,11, 196,83.
EM (%): 454 (precursor+1) a APCI positivo.
Análisis calculado para
C_{29}H_{27}NO_{4}\cdotHCl\cdot3/2H_{2}O: C 67,37, H
6,04, N 2,71. Encontrado: C 67,58, H 5,85, N 2,67.
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un
sólido amorfo, con un rendimiento del 25%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3):
33,32, 41,77, 54,30, 56,58, 73,41, 116,07, 122,96, 125,24, 126,10,
126,23, 127,54, 128,60, 129,26, 130,86, 131,13, 131,66, 131,86,
139,22, 139,67, 142,47, 143,12, 161,24, 167,62, 188,33.
EM (%): 460 (precursor+1) a APCI positivo.
Análisis calculado para
C_{27}H_{25}NO_{4}S\cdotHCl\cdotH_{2}O: C 63,09, H 5,49,
N 2,72. Encontrado: C 63,48, H 5,23, N 2,48.
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un
sólido amorfo, con un rendimiento del 32%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3):
33,26, 41,97, 54,43, 56,65, 112,60, 115,83, 116,10, 116,22, 123,19,
123,46, 124,14, 126,07, 127,14, 128,41, 128,61, 128,99, 129,26,
130,36, 131,11, 131,61, 131,86, 139,56, 152,40, 155,95, 161,15,
161,48, 166,79, 167,17, 183,01.
EM (%): 444 (precursor+1) a APCI positivo.
Análisis calculado para
C_{27}H_{25}NO_{5}\cdotHCl\cdot3H_{2}O: C 60,73, H 6,04,
N 2,62. Encontrado: C 60,52, H 5,71, N 2,44.
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un
sólido, p.f. 65-83ºC con un rendimiento del 46%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3):
33,26, 41,69, 54,26, 56,50, 77,58, 115,56 (d, J_{CF} = 21),
115,82, 125,76, 125,97, 126,04, 126,21, 128,04, 128,48, 128,60,
129,09, 129,25, 129,75, 130,09, 130,63, 132,32, 132,47, 132,56,
134,18, 139,61, 161,11, 165,28 (d, J_{CF} = 247), 167,56,
194,17.
EM (%): 422 (precursor+1) a APCI positivo.
Análisis calculado para
C_{25}H_{24}NO_{4}F\cdotHCl\cdot3/2H_{2}O: C 61,92, H
5,82, N, 2,89. Encontrado: C 61,81, H 5,48, N 2,71.
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un
sólido amorfo, con un rendimiento del 36,5%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3):
33,36, 41,70, 54,36, 115,96, 116,32 (d, J_{CF} = 21),
124,49, 125,99, 127,24, 127,39, 128,58, 129,24, 130,60, 132,24,
132,35, 132,89, 139,49, 160,22 (d, J_{CF} = 247), 161,08,
167,07, 192,09.
EM (%): 422 (precursor+1) y 420
(precursor-1) a APCI negativo.
Análisis calculado para
C_{25}H_{24}NO_{4}F\cdotHCl\cdot2H_{2}O: C 60,79, H
5,92, N 2,84. Encontrado: C 60,80, H 5,49, N 2,99.
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un
sólido, p.f. 60-70ºC, con un rendimiento del
94%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3):
21,80, 33,31, 41,69, 54,17, 56,70, 76,82, 115,70, 116,18 (d,
J_{CF} = 21), 127,88, 127,96, 129,14, 130,20, 131,26,
132,33, 135,15, 135,46, 143,20, 160,68, 162,60 (d, J_{CF} =
247), 167,71, 195,46.
EM (%): 436 (precursor+1) a APCI positivo.
Análisis calculado para
C_{26}H_{26}NO_{4}F_{3}\cdotHCl\cdot3/2H_{2}O: C
62,58, H 6,06, N 2,81. Encontrado: C 62,20, H 5,85, N, 3,03.
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un
sólido, p.f. 71-85ºC, con un rendimiento del
100%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3):
33,25, 41,77, 54,32, 56,62, 115,88, 116,23 (d, J_{CF} =
21), 127,90, 127,98, 128,79, 130,61, 131,37, 132,38, 135,31, 136,12,
138,84, 160,97, 162,61 (d, J_{CF} = 247), 167,40,
194,42.
EM (%): 456 (precursor+1) a APCI positivo.
Análisis calculado para
C_{25}H_{23}NO_{4}FCl\cdotHCl\cdot1/2H_{2}O: C 59,89, H
5,03, N 2,79. Encontrado: C 59,89, H 4,90, N 2,69.
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un
sólido, p.f. 58-72ºC, con un rendimiento del
90%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3):
33,31, 41,81, 54,24, 57,03, 115,93, 116,27 (d, J_{CF} =
21), 122,45, 125,17, 125,47, 125,50, 127,84, 127,92, 129,99, 130,17,
132,58, 133,07, 133,47, 133,80, 135,19, 141,10, 143,47, 143,71,
161,42, 162,60 (d, J_{CF} = 247), 167,90, 194,39.
EM (%): 490 (precursor+1) a APCI positivo.
Análisis calculado para
C_{26}H_{24}NO_{4}F_{3}\cdotHCl: C 59,30, H 4,85, N 2,32.
Encontrado: C 59,38, H 4,60, N 2,66.
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un
sólido, p.f. 75-85ºC, con un rendimiento del
90%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3):
33,31, 41,75, 54,35, 55,68, 56,56, 113,74, 115,75, 116,16 (d,
J_{CF} = 21), 127,93, 128,02, 130,28, 131,51, 132,10,
132,50, 135,53, 160,50, 163,27, 162,60 (d, J_{CF} = 247),
167,42, 194,65.
EM (%): 452 (precursor+1) a APCI positivo.
Análisis Calculado para
C_{26}H_{26}NO_{5}F\cdotHCl\cdot2/3H_{2}O: C 62,46, H
5,71, N 2,80. Encontrado: C 62,66, H 5,71, N 2,80.
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un
sólido, p.f. 87-97ºC, con un rendimiento del
89%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3):
33,29, 41,92, 54,46, 56,64, 115,89, 116,21 (d, J_{CF} =
21), 125,83, 127,03, 127,97, 128,46, 129,50, 131,14, 131,53, 132,35,
132,52, 135,05, 135,25, 135,45, 160,89, 162,60 (d, J_{CF} =
247), 167,48, 195,74.
EM (%): 472 (precursor+1) a APCI positivo.
Análisis calculado para
C_{29}H_{26}NO_{4}F\cdotHCl\cdot5/4H_{2}O: C 65,66, H
5,61, N 2,64. Encontrado: C 65,67, H 5,61, N 2,62.
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un
sólido, p.f. 91-100ºC, con un rendimiento del
94%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3):
32,25, 41,81, 54,30, 56,57, 76,82, 112,50, 115,86, 116,16 (d,
J_{CF} = 21), 124,58, 125,66, 126,66, 127,28, 127,37,
127,86, 127,94, 128,63, 130,92, 131,12, 131,71, 132,76, 133,82,
135,25, 136,60, 161,43, 162,60 (d, J_{CF} = 247), 167,25,
196,84.
EM (%): 472 (precursor+1) a APCI positivo.
Análisis calculado para
C_{29}H_{26}NO_{4}F\cdotHCl\cdot5/4H_{2}O: C 65,66, H
5,61, N 2,64. Encontrado: C 65,75, H 5,71, N 2,71.
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un
sólido, p.f. 83-93ºC, con un rendimiento del
90%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3):
16,84, 20,31, 33,26, 41,78, 54,29, 56,55, 76,86, 115,82, 116,21 (d,
J_{CF} = 21), 125,26, 125,43, 127,85, 127,93, 131,36,
131,46, 132,55, 134,30, 135,31, 138,00, 139,62, 162,60 (d,
J_{CF} = 247), 167,46, 198,19.
EM (%): 450 (precursor+1) a APCI positivo.
Análisis calculado para
C_{27}H_{28}NO_{4}F\cdotHCl\cdot2/3H_{2}O: C 65,12, H
6,14, N 2,81. Encontrado: C 65,06, H 6,19, N 2,81.
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un
sólido, p.f. 65-75ºC, con un rendimiento del
97%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3):
33,27, 41,63, 54,14, 56,65, 76,92, 115,95, 116,07, 116,21, 116,28,
116,43, 124,55, 127,16, 127,30, 127,85, 127,93, 130,57, 130,74,
132,29, 132,94, 133,02, 135,35, 158,57, 161,34, 161,66, 163,80,
167,62, 192,05.
EM (%): 440 (precursor+1) a APCI positivo.
Análisis calculado para
C_{25}H_{23}NO_{4}F_{2}\cdotHCl\cdot5/4H_{2}O: C
60,24, H 5,36, N 2,81. Encontrado: C 60,17, H 5,25, N 2,95.
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un
sólido, p.f. 65-75ºC, con un rendimiento del
92,5%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3):
33,28, 41,63, 54,06, 56,90, 104,49, 104,74, 105,00, 111,92, 112,13,
115,96, 116,06, 116,28, 123,42, 123,57, 123,61, 127,87, 127,94,
130,71, 132,20, 132,38, 135,30, 159,31, 159,43, 161,33, 161,67,
161,84, 161,96, 163,43, 163,55, 163,79, 165,97, 166,08, 167,92,
190,88.
EM (%): 458 (precursor+1) a APCI positivo.
Análisis calculado para
C_{25}H_{22}NO_{4}F_{3}\cdotHCl\cdot3/4H_{2}O: C
59,18, H 4,87, N 2,76. Encontrado: C 59,0'7, H 4,85, N 2,81.
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un
sólido, p.f. 75-85, con un rendimiento del 94%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3):
21,51, 33,24, 41,70, 54,25, 56,82, 76,85, 115,75, 116,16 (d,
J_{CF} = 21), 127,20, 127,92, 128,00, 128,26, 130,30,
131,04, 132,45, 133,18, 135,49, 137,92, 138,34, 160,84, 162,60 (d,
J_{CF} = 247), 168,12, 195,88.
EM (%): 436 (precursor+1) y x
(precursor-1) a APCI negativo.
Análisis calculado para
C_{26}H_{26}NO_{4}F\cdotHCl\cdot3/2H_{2}O: C 62,58, H
6,06, N 2,81. Encontrado: C 62,56, H 5,93, N 2,89.
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un
sólido, p.f. 65-75ºC, con un rendimiento del
92%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3):
33,25, 41,68, 54,18, 56,56, 76,84, 115,90, 116,16 (d,
J_{CF} = 21), 126,50, 127,93, 128,00, 128,65, 131,75,
131,83, 133,57, 135,49, 141,22, 160,78, 162,60 (d, J_{CF} =
247), 167,58, 188,91.
EM (%)=: 428 (precursor+1) a APCI positivo.
Análisis calculado para
C_{23}H_{22}NO_{4}FS\cdotHCl\cdot3/2H_{2}O: C 56,27, H
5,34, N 2,85. Encontrado: C 56,04, H 4,98, N 2,88.
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un
sólido, p.f. 90-100ºC, con un rendimiento del
89%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3):
33,43, 41,80, 54,35, 56,51, 116,21 (d, J_{CF} = 21),
122,96, 125,30, 126,26, 127,63, 128,00, 130,97, 131,65, 131,99,
135,49, 139,19, 142,45, 142,97, 161,04, 162,60 (d, J_{CF} =
247), 167,34, 188,38.
EM (%): 478 (precursor+1) a APCI positivo.
Análisis calculado para
C_{27}H_{24}NO_{4}FS\cdotHCl\cdot2H_{2}O: C 58,96, H
5,31, N 2,55. Encontrado: C 58,93, H, 4,99, N 2,71.
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un
sólido, p.f. 68-80ºC, con un rendimiento del
90%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3):
33,53, 41,74, 53,92, 59,21, 115,54, 116,09 (d, J_{CF} =
21), 124,71, 126,28, 127,71, 127,79, 129,47, 133,47, 135,53, 135,56,
137,42, 148,47, 155,40, 161,34, 162,56 (d, J_{CF} = 245),
169,28, 192,57.
EM (%): 423 (precursor+1) a APCI positivo.
Análisis calculado para
C_{24}H_{23}N_{2}O_{4}F\cdotHCl\cdot5/4H_{2}O: C
59,88, H 5,55, N 5,82. Encontrado: C 59,58, H 5,46, N 5,84.
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un
sólido, p.f. 98-108ºC, con un rendimiento del
93%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3):
33,19, 41,68, 54,25, 56,35, 76,82, 115,96, 116,19 (d,
J_{CF} = 21), 126,29, 127,88, 127,96, 128,57, 133,59,
135,33, 144,83, 161,80, 162,58 (d, J_{CF} = 248), 167,30,
168,30, 182,49.
EM (%): 429 (precursor+1) a APCI positivo.
Análisis calculado para
C_{22}H_{21}N_{2}O_{4}FS\cdotHCl\cdotH_{2}O: C 54,71,
H 5,01, N 5,80. Encontrado: C 54,71, H 4,99, N 5,69.
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un
sólido, p.f. 95-110ºC, con un rendimiento del
81%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3):
12,63, 33,25, 41,64, 54,09, 56,79, 76,84, 115,88, 116,16 (d,
J_{CF} = 21), 127,87, 127,94, 128,72, 133,42, 135,41,
142,33, 143,20, 161,61, 162,57 (d, J_{CF} = 247), 166,49,
167,81, 182,55.
EM (%): 443 (precursor+1) a APCI positivo.
Análisis calculado para
C_{23}H_{23}N_{2}O_{4}FS\cdotHCl\cdot1/2H_{2}O: C
56,61, H 5,16, N 5,74. Encontrado: C 56,67, H 5,22, N 5,50.
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un
sólido, p.f. 105-115ºC, con un rendimiento del
84%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3):
33,37, 41,68, 54,02, 57,24, 77,0, 116,00, 116,23 (d, J_{CF}
= 21), 122,32, 125,67, 127,12, 127,73, 127,84, 127,91, 128,37,
133,83, 135,33, 136,98, 153,92, 162,07, 162,60 (d, J_{CF} =
248), 167,64, 168,18, 183,51.
EM (%): 479 (precursor+1) a APCI positivo.
Análisis calculado para
C_{26}H_{23}N_{2}O_{4}FS\cdotHCl: C 60,64, H 4,70, N 5,44.
Encontrado: C 60,67, H 4,98, N 5,29.
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un
sólido, p.f. 55-65ºC, con un rendimiento del
77%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3):
18,83, 33,55, 41,54, 53,66, 58,49, 76,85, 115,50, 116,10 (d,
J_{CF} = 21), 124,49, 127,78, 127,87, 129,88, 133,45,
135,67, 135,70, 136,62, 137,64, 148,95, 152,96, 161,15, 162,53 (d,
J_{CF} = 247), 168,71, 192,26.
EM (%): 437 (precursor+1) a APCI positivo.
Análisis calculado para
C_{25}H_{25}N_{2}O_{4}F\cdot3/4HCl\cdot1/4H_{2}O: C
64,12, H 5,65, N 5,98. Encontrado: 64,18, H 5,48, N 5,78.
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un
sólido, p.f. 65-71ºC, con un rendimiento del
50%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3):
21,85, 33,19, 41,78, 54,25, 56,75, 76,82, 115,73, 127,63, 129,19,
129,43, 130,25, 131,33, 132,38, 134,26, 135,12, 138,31, 143,27,
160,63, 167,73, 195,51.
EM (%): 452/454 (precursor+1) a APCI
positivo.
Análisis calculado para
C_{26}H_{26}NO_{4}Cl\cdotHCl\cdot2H_{2}O: C 59,55, H
5,96, N 2,67. Encontrado: C 59,35, H 5,78, N 2,57.
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un
sólido, p.f. 60-70ºC, con un rendimiento del
61%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3):
33,20, 41,76, 54,27, 55,69, 56,78, 76,81, 113,77, 115,52, 115,72,
127,52, 127,65, 129,42, 130,31, 131,62, 132,15, 132,52, 134,22,
138,36, 160,43, 163,29, 167,66, 194,59.
EM (%): 468/470 (precursor+1) a APCI
positivo.
Análisis calculado para
C_{26}H_{26}NO_{5}Cl\cdotHCl\cdot3/4H_{2}O: C 60,30, H
5,55, N 2,70. Encontrado: C 60,15, H 5,66, N 2,56.
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un
sólido, p.f. 63-68ºC, con un rendimiento del
93%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3):
33,19, 41,79, 54,31, 56,73, 76,83, 115,88, 127,61, 128,83, 129,48,
130,70, 131,40, 132,41, 134,37, 136,12, 138,12, 138,87, 160,91,
167,40, 189,90, 194,40.
EM (%): 473/475 (precursor+1) a APCI
positivo.
Análisis calculado para
C_{25}H_{23}NO_{4}Cl_{2}\cdotHCl\cdot1/4H_{2}O: C
58,49, H 4,81, N 2,73. Encontrado: C 58,25, H 4,97, N 2,59.
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un
sólido, p.f. 63-70ºC, con un rendimiento del
87%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3):
33,12, 41,84, 54,34, 56,51, 76,84, 115,96, 123,82 (q,
J_{CF} = 273), 125,50, 127,59, 129,51, 130,03, 130,27,
132,60, 133,69 (q, J_{CF} = 33), 134,44, 137,98, 141,05,
161,18, 167,23, 194,40.
EM (%): 506/508 (precursor+1) a APCI
positivo.
Análisis calculado para
C_{26}H_{23}NO_{4}F_{3}Cl\cdotHCl: C 57,58, H 4,46, N
2,58. Encontrado: C 57,21, H 4,71, N 2,47.
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un
sólido, p.f. 65-73ºC, con un rendimiento del
82%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3):
18,36, 33,82, 41,70, 53,91, 59,68, 77,27, 115,83, 116,05 (d,
J_{CF} = 22), 124,78, 127,79, 127,87, 129,65, 132,67,
132,92, 135,79, 139,35, 145,92, 155,37, 161,89, 162,50 (d,
J_{CF} = 247), 171,00, 194,13.
EM (%): 437 (precursor+1) a APCI positivo.
Análisis calculado para
C_{25}H_{25}N_{2}O_{4}F\cdotHCl: C 63,49, H 5,54, N 5,92.
Encontrado: C 63,55, H 5,79, N 5,86.
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un
sólido, p.f. 75-85ºC, con un rendimiento del
91%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3):
33,26, 41,56, 53,84, 57,35, 77,0, 115,88, 116,33 (d, J_{CF}
= 22), 124,52, 127,19, 127,34, 127,52, 129,42, 130,61, 130,85,
132,34, 132,94, 133,01, 134,28, 138,18, 159,85 (d, J_{CF} =
251), 161,59, 168,20, 192,04.
EM (%): 456/458 (precursor+1) a APCI
positivo.
Análisis calculado para
C_{25}H_{23}NO_{4}FCl\cdotHCl\cdot1/3H_{2}O: C 60,25, H
4,99, N 2,81. Encontrado: C 60,50, H 5,35, N 2,72.
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un
sólido, p.f. 75-85ºC, con un rendimiento del
100%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3):
33,16, 41,68, 54,13, 56,81, 77,0, 104,77 (t, J_{CF} = 25),
112,04 (d, J_{CF} = 21), 115,76, 115,92, 123,55 (dd,
J_{CF} = 3, 15), 127,53, 129,43, 130,85, 132,09, 132,23,
134,27, 134,33, 138,05, 138,19, 160,67 (dd, J_{CF} = 12,
255), 161,14, 161,56, 164,80 (dd, J_{CF} = 12, 255),
167,71, 190,86.
EM (%): 474/476 (precursor+1) a APCI
positivo.
Análisis calculado para
C_{25}H_{22}NO_{4}F_{2}Cl\cdotHCl\cdot2/3H_{2}O: C
57,48, H 4,70, N 2,68. Encontrado: C 57,84, H 5,00, N 2,57.
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un
sólido, p.f. 85-93ºC, con un rendimiento del
91%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3):
16,86, 20,33, 25,80, 33,11, 41,83, 54,28, 56,50, 76,81, 115,81,
125,27, 125,45, 127,56, 129,44, 131,44, 132,58, 134,31, 138,01,
138,08, 139,61, 161,29, 167,28, 198,18.
EM (%): 466/468 (precursor+1) a APCI
positivo.
Análisis calculado para
C_{27}H_{28}NO_{4}Cl\cdotHCl\cdot2/3H_{2}O: C 63,04, H
5,94, N 2,72. Encontrado: C 63,28, H 6,33, N 2,50.
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un
sólido, p.f. 91-110ºC, con un rendimiento del
96%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3):
33,20, 42,69, 54,10, 56,94, 76,85, 115,85, 126,46, 127,60, 128,69,
129,43, 131,78, 131,98, 133,55, 134,27, 138,27, 141,27, 160,70,
167,89, 188,89.
EM (%): 444/446 (precursor+1) a APCI
positivo.
Análisis calculado para
C_{23}H_{22}NO_{4}ClS\cdotHCl\cdot1/2H_{2}O: C 56,44, H
4,94, N 2,86. Encontrado: C 56,54, H 5,33, N 2,76.
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un
sólido, p.f. 101-112ºC (en tetrahidrofurano), con un
rendimiento del 85%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3):
33,29, 41,64, 53,93, 57,27, 77,0, 116,02, 122,99, 125,27, 126,24,
127,60, 129,44, 131,12, 131,69, 131,91, 134,27, 138,21, 139,21,
142,53, 143,05, 160,95, 168,20, 188,30.
EM (%): 494/496 (precursor+1) a APCI
positivo.
Análisis calculado para
C_{27}H_{24}NO_{4}ClS\cdotHCl\cdot1/4H_{2}O\cdot1/4(C_{4}H_{8}O):
C 60,81, H 5,01, N 2,53. Encontrado C 60,62, H 5,32, N 2,43.
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un
sólido, p.f. 52-65ºC, con un rendimiento del
74%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3):
33,59, 41,64, 53,71, 57,82, 77,09, 116,01, 116,27 (d,
J_{CF} = 25), 122,93, 127,80, 127,88, 129,30, 132,66,
135,31, 145,14, 150,23, 161,70, 162,63 (d, J_{CF} = 248),
168,46, 193,70.
EM (%): 423 (precursor+1) a APCI positivo.
Análisis calculado para
C_{24}H_{23}N_{2}O_{4}F\cdotHCl\cdot2/3H_{2}O: C
61,21, H 5,42, N 5,95. Encontrado: C 61,27, H 5,66, N 5,76.
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un
sólido, p.f. 60-75ºC, con un rendimiento del
89%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3):
33,27, 41,82, 54,31, 56,57, 77,01, 116,23, 116,41, 123,05 (q,
J_{CF} = 273), 125,51, 127,86, 127,94, 129,37, 129,65,
132,09 (q, J_{CF} = 28), 135,05, 139,86, 161,67, 162,69 (d,
J_{CF} = 248), 167,29, 192,33.
EM (%): 558 (precursor+1) a APCI positivo.
Análisis calculado para
C_{27}H_{22}NO_{4}F_{7}\cdot1/2HCl\cdotH_{2}O: C
54,62, H 4,16, N 2,36. Encontrado: C 54,80, H 4,52, N 2,23.
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un
sólido, p.f. 80-100ºC, con un rendimiento del
96%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3):
33,13, 41,67, 54,08, 56,80, 76,82, 115,91, 126,29, 127,55, 128,64,
129,43, 133,63, 134,29, 138,12, 144,85, 161,72, 167,77, 168,31,
182,47.
EM (%): 445/447 (precursor+1) a APCI
positivo.
Análisis calculado para
C_{22}H_{21}N_{2}O_{4}ClS\cdotHCl\cdot1/3H_{2}O: C
54,21, H 4,69, N 5,75. Encontrado: C 54,00, H 4,79, N 5,61.
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un
sólido, p.f. 182-192ºC, con un rendimiento del
60%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3):
12,41, 33,32, 41,73, 53,94, 55,67, 76,75, 115,45, 115,69, 127,48,
128,66, 129,33, 133,39, 134,30, 137,88, 142,44, 143,11, 143,17,
161,49, 166,20, 166,3, 182,81.
EM (%): 459/461 (precursor+1) a APCI
positivo.
Análisis calculado para
C_{23}H_{23}N_{2}O_{4}ClS\cdotHCl\cdot1/2H_{2}O: C
54,76, H 5,00, N 5,55. Encontrado: C 55,10, H 4,84, N 5,21.
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un
sólido, p.f. 70-80ºC, con un rendimiento del
90%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3):
23,92, 33,35, 34,41, 42,04, 54,59, 56,50, 77,0, 115,55, 115,84,
116,21 (d, J_{CF} = 21), 126,59, 128,05, 130,37, 131,23,
132,38, 135,46, 154,00, 160,72, 162,59 (d, J_{CF} = 245),
167,12, 195,59.
EM (%): 464 (precursor+1) a APCI positivo.
Análisis calculado para
C_{28}H_{30}NO_{4}F\cdotHCl\cdot3/2H_{2}O: C 63,81, H
6,50, N 2,66. Encontrado: C 63,76, H 6,24, N 2,32.
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un
sólido, p.f. 72-82ºC, con un rendimiento del
69%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3):
33,87, 42,00, 53,97, 59,78, 77,0, 115,88, 123,03, 127,34, 129,07,
129,39, 132,71, 134,29, 138,25, 145,43, 149,99, 161,85, 170,74,
193,79.
EM (%): 439/441 (precursor+1) a APCI
positivo.
Análisis calculado para
C_{24}H_{23}N_{2}O_{4}Cl\cdot1/2HCl\cdot3/4H_{2}O: C
61,25, H 5,35, N 5,95. Encontrado: C 61,27, H 5,36, N 5,84.
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un
sólido, p.f. 77-87ºC, con un rendimiento del
96%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3):
33,15, 41,60, 54,21, 56,56, 77,0, 112,02 (d, J_{CF} = 24),
116,09, 116,27, 117,08 (t, J_{CF} = 22), 127,93, 130,40,
132,13, 135,22, 159,70 (d, J_{CF} = 251), 162,32, 162,59
(d, J_{CF} = 248), 167,42, 187,51.
EM (%): 458 (precursor+1) a APCI positivo.
Análisis calculado para
C_{25}H_{22}NO_{4}F_{3}\cdotHCl\cdot3/4H_{2}O: C
59,18, H 4,87, N 2,76. Encontrado: C 59,11, H 4,73, N 2,61.
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un
sólido, p.f. 80-95ºC, con un rendimiento del
82%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3):
33,34, 41,72, 54,18, 56,79, 76,87, 115,62, 115,75, 116,21 (d,
J_{CF} = 22), 127,86, 127,95, 128,45, 129,91, 130,91,
132,40, 132,49, 135,41, 137,91, 160,86, 162,60 (d, J_{CF} =
247), 167,78, 195,67.
EM (%): 422 (precursor+1) a APCI positivo.
Análisis calculado para
C_{25}H_{24}NO_{4}F\cdotHCl\cdot1/2H_{2}O: C 64,31, H
5,61, N 3,00. Encontrado: C 64,41, H 5,33, N 2,53.
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un
sólido, p.f. 60-70ºC, con un rendimiento del
90%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3):
33,85, 41,66, 53,64, 58,75, 77,29, 115,92, 116,24 (d,
J_{CF} = 21), 123,56, 127,74, 127,83, 130,05, 132,53,
133,71, 135,48, 137,20, 150,63, 152,64, 161,49, 162,61 (d,
J_{CF} = 247), 168,86, 193,48.
EM (%): 423 (precursor+1) a APCI positivo.
Análisis calculado para
C_{24}H_{23}N_{2}O_{4}F\cdot1/3HCl: C 6,33, H 5,41, N
6,45. Encontrado: C 66,29, H 5,28, N 6,19.
Preparado como en el Ejemplo 3, en forma de un
sólido, p.f. 68-78ºC, con un rendimiento del
85%.
^{13}C-RMN (\delta, CDCl3):
33,77, 41,70, 53,59, 58,91, 77,14, 115,89, 123,56, 127,45, 129,45,
130,10, 132,55, 133,69, 134,31, 137,18, 138,33, 150,64, 152,67,
161,44, 168,99, 193,46.
EM (%): 438/440 (precursor+1) a APCI
positivo.
Análisis calculado para
C_{24}H_{23}N_{2}O_{4}Cl\cdot1/2HCl: C 63,06, H 5,18, N
6,13. Encontrado: C 63,12, H 5,10, N 6,10.
Claims (12)
1. Un compuesto de fórmula I
en la que el anillo A es fenilo,
naftilo, benzotienilo, benzofuranilo o tienilo; o el anillo A es un
anillo de arilo o heteroarilo monocíclico que contiene de cero a
cuatro heteroátomos y que no contiene átomos de oxígeno de anillo
adyacentes; o el anillo A es un anillo de arilo o heteroarilo
bicíclico que contiene de cero a cinco heteroátomos y que no
contiene átomos de oxígeno de anillo
adyacentes;
Y es C=O o SO_{2} y está unido al grupo fenoxi
representado en la fórmula I en la posición meta o para;
X y Z se seleccionan independientemente entre
hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido con uno a siete átomos de flúor, y alcoxi
(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a
siete átomos de flúor, en los que el número de sustituyentes fluoro
en los grupos alquilo (C_{1}-C_{6}) y alcoxi
(C_{1}-C_{6}) anteriores no puede exceder el
número de posiciones en tales grupos que están disponibles para
sustitución;
o X y Z se seleccionan independientemente entre
carboxi, carbo-alcoxi
(C_{1}-C_{6}), carboxamido, alquil
(C_{1}-C_{6})-tio, sulfoxilo,
sulfonilo, halo, nitro, ciano, amino, alquil
(C_{1}-C_{6})-amino y
di[alquil (C_{1}-C_{6})]amino; y
R es hidrógeno o alquilo (C_{1} a C_{6}),
preferiblemente hidrógeno o metilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R es hidrógeno o metilo.
3. Un compuesto de acuerdo o la reivindicación 1
o la reivindicación 2, en el que el anillo A se selecciona entre
fenilo, naftilo y benzotienilo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 o la reivindicación 2, en el que X es
para-trifluorometilo, para-metilo o
para-cloro.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 o la reivindicación 2, en el que Y es C=O.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 o la reivindicación 2, en el que Y es SO_{2}.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 o la reivindicación 2, para uso como un medicamento.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 o la reivindicación 2, para uso en el tratamiento de un trastorno
o afección seleccionado entre trastornos del estado de ánimo,
trastorno depresivo mayor de un solo episodio o recurrente,
trastorno distímico, neurosis depresiva y depresión neurótica,
depresión melancólica, depresión atípica, trastorno afectivo
estacional, depresión pediátrica, trastornos bipolares, trastorno
bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno ciclotímico, trastorno de
la conducta, trastorno disruptivo del comportamiento, trastornos de
ansiedad, trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin
historia de trastorno de pánico, fobias específicas, ansiedad
social, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo,
trastornos de estrés, trastorno de estrés
post-traumático, trastorno de estrés agudo,
trastorno de ansiedad generalizada, trastorno límite de la
personalidad, psicosis, esquizofrenia, trastorno de la conducta,
trastorno disruptivo del comportamiento, episodios psicóticos de
ansiedad, ansiedad asociada con psicosis, trastornos psicóticos del
estado de ánimo tales como trastorno depresivo mayor grave;
trastornos del estado de ánimo asociados con trastornos psicóticos
tales como manía aguda o depresión asociada con trastornos
bipolares, y trastornos del estado de ánimo asociados con la
esquizofrenia, manifestaciones del comportamiento de retraso mental,
trastorno de conducta y trastorno de autismo; trastornos del
movimiento tales como síndrome de Tourette, síndrome
acinético-rígido, trastornos del movimiento
asociados con la enfermedad de Parkinson, discinesia tardía y otras
discinesias inducidas por drogas y neurodegenerativas; trastorno de
hiperactividad con déficit de atención; trastornos cognitivos tales
como demencias (incluyendo la demencia relacionada con la edad,
demencia asociada con VIH-1, complejo de demencia
del SIDA (ADC), encefalopatía por VIH y demencia senil de tipo
Alzheimer) y trastornos de la memoria en un mamífero.
9. Uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 o la reivindicación 2, para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de un trastorno o afección
seleccionado entre trastornos del estado de ánimo, trastorno
depresivo mayor de un solo episodio o recurrente, trastorno
distímico, neurosis depresiva y depresión neurótica, depresión
melancólica, depresión atípica, trastorno afectivo estacional,
depresión pediátrica, trastornos bipolares, trastorno bipolar I,
trastorno bipolar II, trastorno ciclotímico, trastorno de la
conducta, trastorno disruptivo del comportamiento, trastornos de
ansiedad, trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin
historia de trastorno de pánico, fobias específicas, ansiedad
social, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo,
trastornos de estrés, trastorno de estrés
post-traumático, trastorno de estrés agudo,
trastorno de ansiedad generalizada, trastorno límite de la
personalidad, psicosis, esquizofrenia, trastorno de la conducta,
trastorno disruptivo del comportamiento, episodios psicóticos de
ansiedad, ansiedad asociada con psicosis, trastornos psicóticos del
estado de ánimo tales como trastorno depresivo mayor grave;
trastornos del estado de ánimo asociados con trastornos psicóticos
tales como manía aguda o depresión asociada con trastornos
bipolares, y trastornos del estado de ánimo asociados con la
esquizofrenia, manifestaciones del comportamiento de retraso mental,
trastorno de conducta y trastorno de autismo; trastornos del
movimiento tales como síndrome de Tourette, síndrome
acinético-rígido, trastornos del movimiento
asociados con la enfermedad de Parkinson, discinesia tardía y otras
discinesias inducidas por drogas y neurodegenerativas; trastorno de
hiperactividad con déficit de atención; trastornos cognitivos tales
como demencias (incluyendo la demencia relacionada con la edad,
demencia asociada con VIH-1, complejo de demencia
del SIDA (ADC), encefalopatía por VIH y demencia senil de tipo
Alzheimer) y trastornos de la memoria en un mamífero, incluyendo un
ser humano.
10. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 y
un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
11. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 10 para uso como un medicamento.
12. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 10 para uso en el tratamiento de un trastorno o
afección como se define en la reivindicación 8 o la reivindicación
9.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US21569200P | 2000-06-30 | 2000-06-30 | |
| US215692P | 2000-06-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2230326T3 true ES2230326T3 (es) | 2005-05-01 |
Family
ID=22803976
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES01940919T Expired - Lifetime ES2230326T3 (es) | 2000-06-30 | 2001-06-22 | Benzofenonas y sulfonas como inhibidores de la captacion de glicina. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6506780B2 (es) |
| EP (1) | EP1294677B1 (es) |
| JP (1) | JP3801561B2 (es) |
| AP (1) | AP2001002203A0 (es) |
| AR (1) | AR033828A1 (es) |
| AT (1) | ATE281427T1 (es) |
| AU (1) | AU2001274407A1 (es) |
| DE (1) | DE60106914T2 (es) |
| DK (1) | DK1294677T3 (es) |
| DO (1) | DOP2001000189A (es) |
| ES (1) | ES2230326T3 (es) |
| PA (1) | PA8519901A1 (es) |
| PE (1) | PE20020121A1 (es) |
| PT (1) | PT1294677E (es) |
| TN (1) | TNSN01098A1 (es) |
| UY (1) | UY26802A1 (es) |
| WO (1) | WO2002000602A1 (es) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6566550B2 (en) | 2001-06-21 | 2003-05-20 | Pfizer Inc | Substituted aromatic ethers as inhibitors of glycine transport |
| IL154318A (en) * | 2003-02-06 | 2010-05-31 | Sarah Herzog Memorial Hospital | Pharmaceutical compositions for the treatment of movement disorders |
| JP2006524642A (ja) | 2003-04-30 | 2006-11-02 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | 芳香族オキシフェニルおよび芳香族スルファニルフェニル誘導体 |
| US20060223857A1 (en) * | 2003-08-21 | 2006-10-05 | Michael Didriksen | Combination of a serotonin reuptake inhibitor and a glycine transporter type 1 inhibitor for the treatment of depression |
| WO2005100301A1 (en) * | 2004-03-31 | 2005-10-27 | Eli Lilly And Company | 2-aryloxyethyl glycine derivatives and their use as glycine transport inhibitors |
| ATE435650T1 (de) * | 2005-01-18 | 2009-07-15 | Hoffmann La Roche | 2,5-disubstituierte phenylmethanonderivative als glycintransporter-1-inhibitoren (glyt-1) zur behandlung von neurologischen und neuropsychiatrischen störungen |
| ES2334578T3 (es) | 2005-02-07 | 2010-03-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Fenil-metanonas sustituidas por heterociclo como inhibidores del transportador 1 de la glicina. |
| EP2001831A2 (en) * | 2006-04-05 | 2008-12-17 | Glaxo Group Limited | Compounds which inhibit the glycine transporter and uses thereof |
| SG193992A1 (en) * | 2011-04-19 | 2013-11-29 | Integrative Res Lab Sweden Ab | Novel modulators of cortical dopaminergic- and nmda-receptor-mediated glutamatergic neurotransmission |
| RU2572972C1 (ru) | 2012-03-01 | 2016-01-20 | Тойота Дзидося Кабусики Кайся | Конструкция кузова транспортного средства |
| JP6440625B2 (ja) | 2012-11-14 | 2018-12-19 | ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー | 精神分裂病を処置するための方法および組成物 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6191165B1 (en) * | 1996-05-31 | 2001-02-20 | Allelix Neuroscience Inc. | Pharmaceutical for treatment of neurological and neuropsychiatric disorders |
| ATE334668T1 (de) * | 1996-05-31 | 2006-08-15 | Allelix Neuroscience Inc | Pharmazeutische zusammensetzung zur behandlung von neurologischen und neuropsychiatrischen erkrankungen |
-
2001
- 2001-06-15 DO DO2001000189A patent/DOP2001000189A/es unknown
- 2001-06-18 PA PA20018519901A patent/PA8519901A1/es unknown
- 2001-06-22 WO PCT/IB2001/001139 patent/WO2002000602A1/en active IP Right Grant
- 2001-06-22 AP APAP/P/2001/002203A patent/AP2001002203A0/en unknown
- 2001-06-22 AT AT01940919T patent/ATE281427T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-06-22 PT PT01940919T patent/PT1294677E/pt unknown
- 2001-06-22 EP EP01940919A patent/EP1294677B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-22 DE DE60106914T patent/DE60106914T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-22 AU AU2001274407A patent/AU2001274407A1/en not_active Abandoned
- 2001-06-22 DK DK01940919T patent/DK1294677T3/da active
- 2001-06-22 JP JP2002505351A patent/JP3801561B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-22 ES ES01940919T patent/ES2230326T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-26 PE PE2001000625A patent/PE20020121A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-06-27 UY UY26802A patent/UY26802A1/es unknown
- 2001-06-28 AR ARP010103089A patent/AR033828A1/es unknown
- 2001-06-29 TN TNTNSN01098A patent/TNSN01098A1/fr unknown
- 2001-07-02 US US09/897,261 patent/US6506780B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US6506780B2 (en) | 2003-01-14 |
| PT1294677E (pt) | 2005-01-31 |
| TNSN01098A1 (fr) | 2005-11-10 |
| EP1294677B1 (en) | 2004-11-03 |
| ATE281427T1 (de) | 2004-11-15 |
| DOP2001000189A (es) | 2002-03-30 |
| US20020052401A1 (en) | 2002-05-02 |
| EP1294677A1 (en) | 2003-03-26 |
| PE20020121A1 (es) | 2002-02-16 |
| DE60106914D1 (de) | 2004-12-09 |
| WO2002000602A1 (en) | 2002-01-03 |
| PA8519901A1 (es) | 2003-06-30 |
| DK1294677T3 (da) | 2005-02-07 |
| JP2004501892A (ja) | 2004-01-22 |
| DE60106914T2 (de) | 2005-12-08 |
| UY26802A1 (es) | 2002-01-31 |
| JP3801561B2 (ja) | 2006-07-26 |
| AU2001274407A1 (en) | 2002-01-08 |
| AR033828A1 (es) | 2004-01-07 |
| AP2001002203A0 (en) | 2001-09-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2248493T3 (es) | Difluorometilen-eteres aromaticos y su uso como inhibidores del transportador de glicina tipo 1. | |
| AU687754B2 (en) | Tachykinin antagonists | |
| ES2230326T3 (es) | Benzofenonas y sulfonas como inhibidores de la captacion de glicina. | |
| PT100607A (pt) | Derivados de azanorbornano | |
| PT96405B (pt) | Processo para a preparacao de derivados da 3-aminopiperidina e de heterociclos afins contendo azoto | |
| JPH04500215A (ja) | Ｎ―フェニルアルキル置換α―アミノカルボキシアミド誘導体およびその製造方法 | |
| PT85476B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de fenil butenamida substituidos | |
| US6784299B2 (en) | Substituted aromatic ethers as inhibitors of glycine transport | |
| PT1578740E (pt) | Derivados de 1, 2, 4-triaminobenzeno úteis para tratamento de distúrbios do sistema nervoso central | |
| JPH03505335A (ja) | ベンゾサイクリックまたはベンゾヘテロサイクリック酸由来の新規スルホンアミド、その製造法およびその医薬用途 | |
| JPH1067723A (ja) | 医薬化合物 | |
| JP2012520266A (ja) | ブリンゾラミドの製造方法 | |
| Osorio-Olivares et al. | A two-step method for the preparation of homochiral cathinones | |
| EP0686145B1 (en) | New compounds | |
| ES2211455T3 (es) | Procedimiento para la preparacion de compuestos eteres ciclicos piperidinilaminometil trifluorometilicos. | |
| JPH07113020B2 (ja) | ペルヒドロ―１，４―チアゼピン誘導体の製造法 | |
| US20050080100A1 (en) | Pyridylamino compounds and methods of use thereof | |
| EP1918293A1 (en) | Process for the preparation of 6-substituted-4-oxo-thieno [2,3b]thiopyran-2-sulfonic acid | |
| JP2664865B2 (ja) | ペルヒドロ−１，４−チアゼピン誘導体の製法 | |
| UA73749C2 (en) | Diarylenines | |
| JPH03133975A (ja) | 新規なフェノキシチオフェン誘導体 | |
| MXPA00006078A (es) | Derivados de 1,4-diazacicloheptano |