JP2009535301A - グリシントランスポーターを阻害する化合物およびその使用 - Google Patents
グリシントランスポーターを阻害する化合物およびその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2009535301A JP2009535301A JP2009503581A JP2009503581A JP2009535301A JP 2009535301 A JP2009535301 A JP 2009535301A JP 2009503581 A JP2009503581 A JP 2009503581A JP 2009503581 A JP2009503581 A JP 2009503581A JP 2009535301 A JP2009535301 A JP 2009535301A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- chloro
- methyl
- trifluoromethyl
- benzamide
- pyrrolidinyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 Cc1c(*)c(*)c(*)c(*)c1C(NC(*)CN(*)*)=O Chemical compound Cc1c(*)c(*)c(*)c(*)c1C(NC(*)CN(*)*)=O 0.000 description 4
- HPJDUMQNLGGPPV-YNODCEANSA-N CC(C)(C)OC(N(C1)[C@H]1c1ccccc1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(C1)[C@H]1c1ccccc1)=O HPJDUMQNLGGPPV-YNODCEANSA-N 0.000 description 1
- MTMZRIFNJCXPSP-OAHLLOKOSA-N CC(C)(C)OC(N[C@H](CN1CCCC1)c1ccccc1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N[C@H](CN1CCCC1)c1ccccc1)=O MTMZRIFNJCXPSP-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- IBDIOGYTZBKRGI-LLVKDONJSA-N CC(C)(C)OC(N[C@H](CO)c1ccccc1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N[C@H](CO)c1ccccc1)=O IBDIOGYTZBKRGI-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- GLPFUPKMBKAMBA-QGZVFWFLSA-N CC(C)N(C)C[C@H](c1ccccc1)NC(c1cccc(C(F)(F)F)c1Cl)=O Chemical compound CC(C)N(C)C[C@H](c1ccccc1)NC(c1cccc(C(F)(F)F)c1Cl)=O GLPFUPKMBKAMBA-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- KOLWCHRJNTVYLB-GOSISDBHSA-N Cc1cc(Cl)cc(SC)c1C(N[C@H](CN1CCCC1)c1ccccc1)=O Chemical compound Cc1cc(Cl)cc(SC)c1C(N[C@H](CN1CCCC1)c1ccccc1)=O KOLWCHRJNTVYLB-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- NIIHRUKAVZEIRO-GFCCVEGCSA-N N[C@H](CN1CCCC1)c1ccccc1 Chemical compound N[C@H](CN1CCCC1)c1ccccc1 NIIHRUKAVZEIRO-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C211/27—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by saturated carbon chains
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
- C07C233/78—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
Abstract
[式中:R2は、n個のR1基で置換されるフェニル、およびn個のR1基で置換されるピリジルから選択され;n=0、1または2;各R1は、独立して、ハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルキル、ハロC1−4アルコキシおよびシアノからなる群より選択され;R3は、水素およびC1−2アルキルから選択され;R4は、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチルおよびt−ブチルからなる群より選択され;または、R3およびR4は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、1個または複数のX基で所望により置換されていてもよい飽和5または6員の複素環を形成し;各Xは、独立して、C1−4アルキル、およびハロC1−4アルキルからなる群より選択され;R12は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルおよびメチルチオからなる群より選択され;R13は、水素、クロロおよびトリフルオロメチルから選択され;R14は、水素、トリフルオロメチルおよびクロロから選択され;R15は、水素、クロロおよびトリフルオロメチルから選択され;R16は、水素、メチル、フルオロおよびクロロから選択され;R12、R13、R14、R15およびR16は、全て同時に水素とは限らない]
で示される化合物ならびにその塩および溶媒和物が提供される。精神病、認知症または注意力欠陥障害などの障害を治療するための医薬としての調製方法および化合物の使用がまた開示される。
Description
R2は、n個のR1基で置換されるフェニル、およびn個のR1基で置換されるピリジルから選択され;
n=0、1または2;
各R1は、独立して、ハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルキル、ハロC1−4アルコキシおよびシアノからなる群より選択され;
R3は、水素およびC1−2アルキルから選択され;
R4は、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチルおよびt−ブチルからなる群より選択され;
または、R3およびR4は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、1個または複数のX基で所望により置換されていてもよい飽和5または6員の複素環を形成し;
各Xは、独立して、C1−4アルキル、およびハロC1−4アルキルからなる群より選択され;
R12は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルおよびメチルチオからなる群より選択され;
R13は、水素、クロロおよびトリフルオロメチルから選択され;
R14は、水素、トリフルオロメチルおよびクロロから選択され;
R15は、水素、クロロおよびトリフルオロメチルから選択され;
R16は、水素、メチル、フルオロおよびクロロから選択され;
R12、R13、R14、R15およびR16は、全て同時に水素とは限らない]
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。
n=0、1または2;
各R1は、独立して、ハロ、C1−2アルキル、C1−2アルコキシ、ハロC1−2アルキル、ハロC1−2アルコキシおよびシアノからなる群より選択され;
R3は、水素およびC1−2アルキルから選択され;
R4は、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチルおよびt−ブチルからなる群より選択され;
または、R3およびR4は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、1個または複数のX基で所望により置換されていてもよい飽和5または6員の複素環を形成し;
各Xは、独立して、C1−2アルキル、およびハロC1−2アルキルから選択され;
R12は、水素、フルオロ、クロロ、メチルおよびメチルチオからなる群より選択され;
R13は、水素、クロロおよびトリフルオロメチルからなる群より選択され;
R14は、水素およびクロロから選択され;
R15は、水素、クロロおよびトリフルオロメチルからなる群より選択され;
R16は、水素およびメチルから選択され;
R12、R13、R14、R15およびR16は、全て同時に水素とは限らない]
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
R2は、n個のR1基で置換されるフェニル、およびn個のR1基で置換されるピリジルから選択され;
n=0、1または2;
各R1は、独立して、ハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルキル、ハロC1−4アルコキシおよびシアノからなる群より選択され;
R3は、水素およびC1−2アルキルから選択され;
R4は、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチルおよびt−ブチルからなる群より選択され;
または、R3およびR4は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、1個または複数のX基で所望により置換されていてもよい飽和5または6員の複素環を形成し;
各Xは、独立して、C1−4アルキル、およびハロC1−4アルキルからなる群より選択され;
R12は、水素、フルオロ、クロロおよびメチルからなる群より選択され;
R13は、水素、クロロおよびトリフルオロメチルからなる群より選択され;
R14は、水素およびクロロから選択され;
R15は、水素、クロロおよびトリフルオロメチルからなる群より選択され;
R16は、水素およびメチルから選択され;
R12、R13、R14、R15およびR16は、全て同時に水素とは限らない]
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
2−クロロ−N−[(1S)−1−フェニル−2−(1−ピペリジニル)エチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
2−クロロ−N−[(1S)−1−フェニル−2−(1−ピロリジニル)エチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
2−クロロ−N−[(1S)−2−(2−メチル−1−ピロリジニル)−1−フェニルエチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
2−クロロ−N−[(1S)−2−(2−エチル−1−ピロリジニル)−1−フェニルエチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
2−クロロ−N−[(1S)−2−(2,4−ジメチル−1−ピロリジニル)−1−フェニルエチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
2−クロロ−N−{(1S)−2−[メチル(1−メチルエチル)アミノ]−1−フェニルエチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
2−クロロ−N−{(1S)−2−[(1−メチルエチル)アミノ]−1−フェニルエチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
2−クロロ−N−[(1S)−1−(2−フルオロフェニル)−2−(2−メチル−1−ピロリジニル)エチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
2−クロロ−N−[(1S)−1−(3−フルオロフェニル)−2−(2−メチル−1−ピロリジニル)エチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
2−クロロ−N−[(1S)−1−(4−フルオロフェニル)−2−(2−メチル−1−ピロリジニル)エチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
2−クロロ−N−[(1S)−1−(2−メトキシフェニル)−2−(2−メチル−1−ピロリジニル)エチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
2−クロロ−N−[(1S)−1−(3−メトキシフェニル)−2−(2−メチル−1−ピロリジニル)エチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
2−クロロ−N−[(1S)−1−(4−メトキシフェニル)−2−(2−メチル−1−ピロリジニル)エチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
2−クロロ−N−[(1S)−1−(3−シアノフェニル)−2−(2−メチル−1−ピロリジニル)エチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
2−クロロ−N−[(1S)−1−(4−シアノフェニル)−2−(2−メチル−1−ピロリジニル)エチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
4−クロロ−2−メチル−6−(メチルチオ)−N−[(1S)−1−フェニル−2−(1−ピロリジニル)エチル]ベンズアミド
またはその塩もしくは溶媒和物が挙げられる。
2−クロロ−N−{(1S)−2−[(2R,5S)−2,5−ジメチル−1−ピロリジニル]−1−フェニルエチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
2−クロロ−N−{(1S)−2−[(2R,6S)−2,6−ジメチル−1−ピペリジニル]−1−フェニルエチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
2−クロロ−N−[(1R)−1−フェニル−2−(1−ピロリジニル)エチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
2−クロロ−N−[(1R)−2−(2−メチル−1−ピロリジニル)−1−フェニルエチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
2−フルオロ−N−[(1S)−2−(2−メチル−1−ピロリジニル)−1−フェニルエチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
3−クロロ−2−フルオロ−N−[(1S)−2−(2−メチル−1−ピロリジニル)−1−フェニルエチル]−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
2−クロロ−N−[(1S)−2−(2−メチル−1−ピロリジニル)−1−フェニルエチル]−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
2−クロロ−N−[(1S)−2−(2,2−ジメチル−1−ピロリジニル)−1−フェニルエチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
2−クロロ−N−{(1S)−2−[2−(1−メチルエチル)−1−ピロリジニル]−1−フェニルエチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
2,3−ジクロロ−N−[(1S)−2−(2−メチル−1−ピロリジニル)−1−フェニルエチル]ベンズアミド
2,3,5−トリクロロ−N−[(1S)−2−(2−メチル−1−ピロリジニル)−1−フェニルエチル]ベンズアミド
2,4−ジクロロ−N−[(1S)−2−(2−メチル−1−ピロリジニル)−1−フェニルエチル]ベンズアミド
2−クロロ−N−[2−(2−メチル−1−ピロリジニル)−1−(2−ピリジニル)エチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
2−クロロ−N−[2−(2−メチル−1−ピロリジニル)−1−(3−ピリジニル)エチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
2,6−ジメチル−N−[(1S)−2−(2−メチル−1−ピロリジニル)−1−フェニルエチル]ベンズアミド
2−ブロモ−6−メチル−N−[1−フェニル−2−(1−ピロリジニル)エチル]ベンズアミド
またはその塩もしくは溶媒和物が含まれる。
で示される化合物との逐次反応、次いで、アルコールの適当な脱離基への変換、例えば、トリエチルアミンなどの適当な塩基の存在下における、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン中での塩化メタンスルホニルなどの試薬との反応、次いで、アミンへの変換、例えば、適当な溶媒系中での水性アンモニアとの反応により達成されうる。溶媒系は、テトラヒドロフランなどの、単相系であってもよく;溶媒系は、ジエチルエーテルおよび水性アンモニアの混合物などの、二相系であってもよい。
で示される化合物との反応により達成されうる。脱離基の例として、ハロゲン、ヒドロキシ、OC(=O)アルキル、OC(=O)O−アルキルおよびOSO2Meが挙げられる。Lはハロゲンであってもよく、工程(iii)におけるアシル化は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下において、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中で行われうる。Lがヒドロキシを表す場合、反応は、好ましくは、カップリング試薬、例えば、N,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、N−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−N−エチルカルボジイミド 塩酸塩(EDC)、ポリマー担持EDC、ポリマー担持DCC、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(HATU)などのジイミド試薬の存在下および所望により1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBT)の存在下において、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中で起こる。
スキーム2に示される経路は、特に、R3がHである、化合物に適当である。
で示される化合物との反応により達成されうる。脱離基の例として、ハロゲン、ヒドロキシ、OC(=O)アルキル、OC(=O)O−アルキルおよびOSO2Meが挙げられる。Lはハロゲンであってもよく、工程(iii)のアシル化は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下において、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中で行われうる。Lがヒドロキシを表す場合、反応は、好ましくは、カップリング試薬、例えば、N,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、N−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−N−エチルカルボジイミド 塩酸塩(EDC)、ポリマー担持EDC。ポリマー担持DCC、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(HATU)などのジイミド試薬の存在下および所望により1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBT)の存在下において、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中で起こる。
で示される化合物との反応により達成されうる。
で示される化合物を式(III):
で示される化合物と反応させ、その後、所望により、
・いずれかの保護基を除去してもよく、および/または
・式(I)の化合物を式(I)の別の化合物に変換してもよく、および/または
・塩もしくは溶媒和物を形成してもよい工程を含む、方法を提供する。
i)本発明の化合物および抗精神病薬を含む組み合わせ生成物;
ii)i)記載の組み合わせ生成物および少なくとも1種の担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物;
iii)哺乳動物におけるグルタミン酸受容体機能の低下または不均衡によって引き起こされる疾患または病態を治療するのに用いるための上記i)記載の組み合わせ生成物の使用;
iv)哺乳動物のグルタミン酸受容体機能の低下または不均衡によって引き起こされる疾患または病態を治療するのに用いるための上記i)記載の組み合わせ生成物;
v)本発明の化合物を含む第1の剤形および同時治療投与のための抗精神病薬を各々含む1種または複数のさらなる剤形を含む精神病性障害の治療に用いるためのキット・オブ・パーツ(kit−of−parts);
vi)医薬として用いるための上記i)記載の組み合わせ生成物;
vii)哺乳動物のグルタミン酸受容体機能の低下または不均衡によって引き起こされる疾患または病態の治療方法であって、上記i)記載の組み合わせ生成物の有効量を投与することを含む方法を提供する。
クロザピン(商標名CLOZARIL(登録商標)で、Mylan,ZenithGoldline,UDL,Novartisから入手可能);オランザピン(商標名ZYPREX(登録商標)で、Lillyから入手可能);ジプラシドン(商標名GEODON(登録商標)で、Pfizerから入手可能);リスペリドン(商標名RISPERDAL(登録商標)で、Janssenから入手可能);フマル酸クエチアピン(商標名SEROQUEL(登録商標)で、AstraZenecaから入手可能);ハロペリドール(商標名HALDOL(登録商標)で、Ortho−McNeilから入手可能);クロルプロマジン(商標名THORAZINE(登録商標)で、SmithKline Beecham(GSK)から入手可能);フルフェナジン(商標名PROLIXIN(登録商標)で、Apothecon,Copley,Schering,Teva,およびAmerican Pharmaceutical Partners,Pasadenaから入手可能);チオチキセン(商標名NAVANE(登録商標)で、Pfizerから入手可能);トリフルオペラジン(10−[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)プロピル]−2−(トリフルオロメチル)フェノチアジン 二塩酸塩、商標名STELAZINE(登録商標)で、Smith Klein Beckmanから入手可能);ペルフェナジン(商標名TRILAFON(登録商標)で、Scheringから入手可能);チオリダジン(商標名MELLARIL(登録商標)で、Novartis,Roxane,HiTech,Teva,およびAlpharmaから入手可能);モリンドン(商標名MOBAN(登録商標)で、Endoから入手可能);およびロキサピン(商標名LOXITANE(登録商標)で、Watsonから入手可能)。さらに、ベンペリドール(Glianimon(登録商標))、ペラジン(Taxilan(登録商標))またはメルペロン(Eunerpan(登録商標))を用いてもよい。他の抗精神病薬には、プロマジン(商標名SPARINE(登録商標)で入手可能)、トリフルロプロマジン(商標名VESPRIN(登録商標)で入手可能)、クロルプロチキセン(商標名TARACTAN(登録商標)で入手可能)、ドロペリドール(商標名INAPSINE(登録商標)で入手可能)、アセトフェナジン(商標名TINDAL(登録商標)で入手可能)、プロクロルペラジン(商標名COMPAZINE(登録商標)で入手可能)、メトトリメプラジン(商標名NOZINAN(登録商標)で入手可能)、ピポチアジン(商標名PIPOTRIL(登録商標)で入手可能)、ジプラシドン、およびホペリドンが含まれる。
THF テトラヒドロフラン
DCM ジクロロメタン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
BACH−EI ボラン−N−エチル−N−イソプロピルアニリン複合体
BOC ベンジルオキシカルボニル
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’
,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
EDC N−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−N−エチルカルボジ
イミド 塩酸塩
HOAt 3H−(1,2,3)−トリアゾロ(4,5−b)ピリジン−3
−オール
NMP N−メチルピロリジノン
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
rt 室温
0.88アンモニア 比重0.88濃水性アンモニア
条件A:
カラム: Waters Atlantis 50mmx4.6mm,粒径3um
移動相: A:0.05%ギ酸+水
B:アセトニトリル+0.05%ギ酸
勾配: 5分の実行時間:3%B〜97%B 4分
流速: 3ml/分
UV波長域: 220−330nm
温度: 30℃
カラム: Phenomenex C18(2) Luna,30mmx4.6mm
移動相: A:水
B:アセトニトリル
勾配: 3.5分の実行時間:20%B〜100%B 2.5分
流速: 2ml/分
UV波長域: 214−254nm
温度: 40℃
カラム: Waters Atlantis 20mmx4.6mm、粒径3um
移動相: A:0.1%ギ酸+水
B:アセトニトリル+0.1%ギ酸
勾配: 5.5分の実行時間:3%B〜97%B 5.3分
流速: 1ml/分
UV波長域: 210−350nm
温度: 常温
生成物をクーゲルロール(Kugelrohr)蒸留(200−210℃、0.2mmHg)により精製し、淡黄色油として標記化合物を得た(0.58g、64%)。マススペクトル(エレクトロスプレーLC/MS):実測値205(MH+)。C13H20N2 理論値204。保持時間2.53分。*
生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製し、それぞれアミンおよびアジリジンの5:2混合物を得た(265mg)。
1.Pol−EDC(約68mg;0.96mmol)を、3.8樹脂ローダーを用いてロビンス・ブロックに加えた。
2.800ulの0.125M HOAt溶液を、ヒドラ(Hydra)を用いてロビンス・ブロックの各ウェルに加えた。
3.250ulのNMP中酸溶液を、ヒドラを用いて適当なウェルに加えた。
4.最終的に、250ulのアミン溶液(THF:NMP;1:1)を、適当なウェルおよび先端密封カバーで密封されたロビンス・ブロックに加え、60時間振盪した。
5.Pol−イソシアネート樹脂(約69mg;1.5mmol/g充填)およびPol−CO3(約69mg;2.85mmol/g充填)を、出発物質を除去するために加え、一晩混合した。
生成物を、SCXブロックに通し、SCXブロックを、DCMで2回およびMeOHで2回洗浄した。次いで、生成物を、バイアル中にて0.5M NH3/MeOHでSCXブロックから溶出した。溶媒をGenevacで除去した。
Claims (17)
- 式(I):
R2は、n個のR1基で置換されるフェニル、およびn個のR1基で置換されるピリジルから選択され;
n=0、1または2;
各R1は、独立して、ハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルキル、ハロC1−4アルコキシおよびシアノからなる群より選択され;
R3は、水素およびC1−2アルキルから選択され;
R4は、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチルおよびt−ブチルからなる群より選択され;
または、R3およびR4は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、1個または複数のX基で置換されていてもよい飽和5または6員の複素環を形成し;
各Xは、独立して、C1−4アルキル、およびハロC1−4アルキルからなる群より選択され;
R12は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルおよびメチルチオからなる群より選択され;
R13は、水素、クロロおよびトリフルオロメチルから選択され;
R14は、水素、トリフルオロメチルおよびクロロから選択され;
R15は、水素、クロロおよびトリフルオロメチルから選択され;
R16は、水素、メチル、フルオロおよびクロロから選択され;
R12、R13、R14、R15およびR16は、全て同時に水素とは限らない]
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物。 - R2が、n個のR1基で置換されるフェニルであり、ここで、各R1は、独立して、ハロ、C1−2アルキル、C1−2アルコキシ、ハロC1−2アルキル、ハロC1−2アルコキシおよびシアノからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
- R3が、水素およびメチルから選択され、R4が、エチル、n−プロピルおよびiプロピルからなる群より選択される、請求項1または請求項2記載の化合物。
- R3およびR4が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、1個または複数のX基で置換されていてもよい飽和5または6員の複素環を形成し、ここで、Xは、独立して、C1−2アルキル、およびハロC1−2アルキルからなる群より選択される、請求項1または請求項2記載の化合物。
- 同時に、R12がクロロであり、R13がトリフルオロメチルであり、R14が水素であり、R15が水素であり、R16が水素である、請求項1−4のいずれか記載の化合物。
- 2−クロロ−N−[(1S)−1−フェニル−2−(1−ピペリジニル)エチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
2−クロロ−N−[(1S)−1−フェニル−2−(1−ピロリジニル)エチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
2−クロロ−N−[(1S)−2−(2−メチル−1−ピロリジニル)−1−フェニルエチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
2−クロロ−N−[(1S)−2−(2−エチル−1−ピロリジニル)−1−フェニルエチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
2−クロロ−N−[(1S)−2−(2,4−ジメチル−1−ピロリジニル)−1−フェニルエチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
2−クロロ−N−{(1S)−2−[メチル(1−メチルエチル)アミノ]−1−フェニルエチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
2−クロロ−N−{(1S)−2−[(1−メチルエチル)アミノ]−1−フェニルエチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
2−クロロ−N−[(1S)−1−(2−フルオロフェニル)−2−(2−メチル−1−ピロリジニル)エチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
2−クロロ−N−[(1S)−1−(3−フルオロフェニル)−2−(2−メチル−1−ピロリジニル)エチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
2−クロロ−N−[(1S)−1−(4−フルオロフェニル)−2−(2−メチル−1−ピロリジニル)エチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
2−クロロ−N−[(1S)−1−(2−メトキシフェニル)−2−(2−メチル−1−ピロリジニル)エチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
2−クロロ−N−[(1S)−1−(3−メトキシフェニル)−2−(2−メチル−1−ピロリジニル)エチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
2−クロロ−N−[(1S)−1−(4−メトキシフェニル)−2−(2−メチル−1−ピロリジニル)エチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
2−クロロ−N−[(1S)−1−(3−シアノフェニル)−2−(2−メチル−1−ピロリジニル)エチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
2−クロロ−N−[(1S)−1−(4−シアノフェニル)−2−(2−メチル−1−ピロリジニル)エチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
4−クロロ−2−メチル−6−(メチルチオ)−N−[(1S)−1−フェニル−2−(1−ピロリジニル)エチル]ベンズアミド
2−クロロ−N−{(1S)−2−[(2R,5S)−2,5−ジメチル−1−ピロリジニル]−1−フェニルエチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
2−クロロ−N−{(1S)−2−[(2R,6S)−2,6−ジメチル−1−ピペリジニル]−1−フェニルエチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
2−クロロ−N−[(1R)−1−フェニル−2−(1−ピロリジニル)エチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
2−クロロ−N−[(1R)−2−(2−メチル−1−ピロリジニル)−1−フェニルエチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
2−フルオロ−N−[(1S)−2−(2−メチル−1−ピロリジニル)−1−フェニルエチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
3−クロロ−2−フルオロ−N−[(1S)−2−(2−メチル−1−ピロリジニル)−1−フェニルエチル]−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
2−クロロ−N−[(1S)−2−(2−メチル−1−ピロリジニル)−1−フェニルエチル]−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
2−クロロ−N−[(1S)−2−(2,2−ジメチル−1−ピロリジニル)−1−フェニルエチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
2−クロロ−N−{(1S)−2−[2−(1−メチルエチル)−1−ピロリジニル]−1−フェニルエチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
2,3−ジクロロ−N−[(1S)−2−(2−メチル−1−ピロリジニル)−1−フェニルエチル]ベンズアミド
2,3,5−トリクロロ−N−[(1S)−2−(2−メチル−1−ピロリジニル)−1−フェニルエチル]ベンズアミド
2,4−ジクロロ−N−[(1S)−2−(2−メチル−1−ピロリジニル)−1−フェニルエチル]ベンズアミド
2−クロロ−N−[2−(2−メチル−1−ピロリジニル)−1−(2−ピリジニル)エチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
2−クロロ−N−[2−(2−メチル−1−ピロリジニル)−1−(3−ピリジニル)エチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
2,6−ジメチル−N−[(1S)−2−(2−メチル−1−ピロリジニル)−1−フェニルエチル]ベンズアミド
2−ブロモ−6−メチル−N−[1−フェニル−2−(1−ピロリジニル)エチル]ベンズアミドのいずれかまたはその塩もしくは溶媒和物である、請求項1−5のいずれか記載の化合物。 - 療法に用いるための請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物。
- GlyT1によって媒介される障害の治療に用いるための請求項7記載の化合物。
- 障害が、統合失調症、認知症または注意力欠陥障害を含む、精神病である、請求項8記載の化合物。
- GlyT1によって媒介される障害に罹患しているかまたは罹患しやすいヒトを含む、哺乳動物を治療する方法であって、有効量の請求項1−7のいずれか記載の化合物を投与することを含む方法。
- 障害が、統合失調症、認知症または注意力欠陥障害を含む、精神病である、請求項9記載の方法。
- GlyT1によって媒介される障害の治療のための医薬の調製における請求項1−7のいずれか記載の化合物の使用。
- 障害が、統合失調症、認知症または注意力欠陥障害を含む、精神病である、請求項11記載の使用。
- 請求項1−7のいずれか記載の化合物、および少なくとも1種の担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
- 5HT3アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、NK−1アンタゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(SNRI)、三環系抗うつ薬、ドーパミン作動性抗うつ薬、H3アンタゴニスト、5HT1Aアンタゴニスト、5HT1Bアンタゴニスト、5HT1Dアンタゴニスト、D1アゴニスト、M1アゴニスト、抗けいれん薬、非定型抗精神病薬および向知性薬から選択される、1種または複数の他の治療薬をさらに含む、請求項13記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB0606880A GB0606880D0 (en) | 2006-04-05 | 2006-04-05 | Compounds |
GB0612340A GB0612340D0 (en) | 2006-06-21 | 2006-06-21 | Compounds |
PCT/EP2007/053275 WO2007113309A2 (en) | 2006-04-05 | 2007-04-03 | Compounds which inhibit the glycine transporter and uses thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2009535301A true JP2009535301A (ja) | 2009-10-01 |
JP2009535301A5 JP2009535301A5 (ja) | 2010-05-20 |
Family
ID=38255633
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009503581A Pending JP2009535301A (ja) | 2006-04-05 | 2007-04-03 | グリシントランスポーターを阻害する化合物およびその使用 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20100016374A1 (ja) |
EP (1) | EP2001831A2 (ja) |
JP (1) | JP2009535301A (ja) |
WO (1) | WO2007113309A2 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20120225885A1 (en) * | 2009-11-16 | 2012-09-06 | Rao Ashwin U | Imidazole derivatives and methods of use thereof |
US9408972B2 (en) | 2011-08-02 | 2016-08-09 | Pharmajet, Inc. | Needle-free injection device |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2746959A (en) * | 1953-06-02 | 1956-05-22 | American Home Prod | Diphenylethylenediamine-penicillin salt |
JPH02500029A (ja) * | 1986-10-02 | 1990-01-11 | シエーリング アクチエンゲゼルシヤフト | アリール‐n‐アミノアルキル‐4‐(スルホンアミド)ベンズアミド、抗不整脈剤及びその組成物 |
JP2004501892A (ja) * | 2000-06-30 | 2004-01-22 | ファイザー・プロダクツ・インク | グリシン取込み阻害剤としてのベンゾフェノン類およびスルホン類 |
WO2004098590A1 (en) * | 2003-05-02 | 2004-11-18 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | 4-bromo-5- (2-chloro-benzoylamino)-1h-pyrazole-3-carboxylic acid (1-(aminocarbonyl) eth-1-yl) amide derivatives and related compounds as bradykinin b1 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases |
JP2005068113A (ja) * | 2003-08-27 | 2005-03-17 | Nippon Soda Co Ltd | ルテニウム化合物及び光学活性アルコール化合物の製造方法 |
WO2005037782A2 (fr) * | 2003-10-17 | 2005-04-28 | Sanofi-Aventis | Derives de n-[phenyl(alkylpiperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
WO2005095343A1 (en) * | 2004-03-05 | 2005-10-13 | Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) Gmbh | Dpp-iv inhibitors |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1633348B1 (en) * | 2003-05-02 | 2008-10-08 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | 4- BROMO - 5 - (2- CHLORO - BENZOYLAMINO) - 1H - PYRAZOLE - 3 - CARBOXYLIC ACID AMIDE DERIVATIVES AND RELATED COMPOUNDS AS BRADYKININ B sb 1 /sb RECEPTOR ANTAGONISTS FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY DISEASES |
-
2007
- 2007-04-03 EP EP07727746A patent/EP2001831A2/en not_active Withdrawn
- 2007-04-03 US US12/295,628 patent/US20100016374A1/en not_active Abandoned
- 2007-04-03 WO PCT/EP2007/053275 patent/WO2007113309A2/en active Application Filing
- 2007-04-03 JP JP2009503581A patent/JP2009535301A/ja active Pending
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2746959A (en) * | 1953-06-02 | 1956-05-22 | American Home Prod | Diphenylethylenediamine-penicillin salt |
JPH02500029A (ja) * | 1986-10-02 | 1990-01-11 | シエーリング アクチエンゲゼルシヤフト | アリール‐n‐アミノアルキル‐4‐(スルホンアミド)ベンズアミド、抗不整脈剤及びその組成物 |
JP2004501892A (ja) * | 2000-06-30 | 2004-01-22 | ファイザー・プロダクツ・インク | グリシン取込み阻害剤としてのベンゾフェノン類およびスルホン類 |
WO2004098590A1 (en) * | 2003-05-02 | 2004-11-18 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | 4-bromo-5- (2-chloro-benzoylamino)-1h-pyrazole-3-carboxylic acid (1-(aminocarbonyl) eth-1-yl) amide derivatives and related compounds as bradykinin b1 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases |
JP2005068113A (ja) * | 2003-08-27 | 2005-03-17 | Nippon Soda Co Ltd | ルテニウム化合物及び光学活性アルコール化合物の製造方法 |
WO2005037782A2 (fr) * | 2003-10-17 | 2005-04-28 | Sanofi-Aventis | Derives de n-[phenyl(alkylpiperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
WO2005095343A1 (en) * | 2004-03-05 | 2005-10-13 | Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) Gmbh | Dpp-iv inhibitors |
Non-Patent Citations (6)
Title |
---|
JPN6012045152; Tetrahedron Vol.27, No.5, 1971, p.1033-1041 * |
JPN6012045153; Archiv der Pharmazie Vol.323, No.4, 1990, p.229-233 * |
JPN6012045154; Journal of Medicinal Chemistry Vol.37,No.7, 1994, p.913-923 * |
JPN6012045155; Chemical & Pharmaceutical Bulletin Vol.49, No.3, 2001, p.330-334 * |
JPN6012045156; Tetrahedron Vol.49, No.5, 1993, p.965-986 * |
JPN6012045157; The Journal of Organic Chemistry Vol.34, No.12, 1969, p.4040-4046 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2001831A2 (en) | 2008-12-17 |
WO2007113309A2 (en) | 2007-10-11 |
US20100016374A1 (en) | 2010-01-21 |
WO2007113309A3 (en) | 2008-09-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2008525400A (ja) | グリシン輸送阻害剤 | |
CN103180299A (zh) | 四氢化萘和二氢化茚衍生物、含其的药物组合物及其在治疗中的用途 | |
CN103189337A (zh) | 氨基二氢化茚衍生物、包含所述氨基二氢化茚衍生物的药物组合物及其在治疗中的用途 | |
CN103237788A (zh) | 苯烷基胺衍生物、包含所述苯烷基胺衍生物的药物组合物及其在治疗中的用途 | |
JP2009503006A (ja) | GlyT1トランスポーター阻害剤ならびに神経および神経精神障害の治療におけるその使用 | |
JP2009530247A (ja) | N−フェニル−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イルアセトアミド誘導体およびグリシン輸送体阻害剤としてのそれらの使用 | |
JP2008525403A (ja) | グリシントランスポーター阻害化合物としての酸素含有複素環 | |
JP2008525398A (ja) | グリシン輸送阻害剤 | |
JP2010517964A (ja) | GlyT1トランスポーター阻害薬および神経学的および神経精神病学的障害の治療におけるその使用 | |
JP2009533385A (ja) | 1−(2−アリール−2−オキソエチル)−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4,5]デク−3−エン−2−オン誘導体およびグリシントランスポーター阻害薬としてのそれらの使用 | |
JP2008525399A (ja) | グリシン輸送阻害剤 | |
JP2009530246A (ja) | グリシントランスポーターを阻害する化合物およびその使用 | |
JP2008525402A (ja) | 2−アミノ−1−フェニルエチルカルボキサミド誘導体 | |
JP2007533715A (ja) | GlyT1阻害剤として用いるためのモルホリニルおよびピペリジニル基を有する化合物 | |
JP2010517963A (ja) | 神経学的および神経精神病学的障害の治療におけるGlyT1トランスポーター阻害薬としての8−オキサ−1,4−ジアザスピロ[4,5]デク−3−エン−1−イルおよび1,4,8−トリアザスピロ[4,5]デク−3−エン−1−イルアセトアミド誘導体 | |
EP2041082B1 (en) | Pyrrolidine derivatives having activity at the glyt1 transporter | |
JP2007533713A (ja) | N−[4−4(4−モルホリニル)フェニル]−[(4−ピペリジニル)メチル]カルボキシアミド誘導体、およびグリシントランスポーター阻害薬としてのその使用 | |
JP2010517959A (ja) | GlyT1トランスポーター阻害薬および神経学的および神経精神病学的障害の治療におけるその使用 | |
JP2009535301A (ja) | グリシントランスポーターを阻害する化合物およびその使用 | |
JP2010515662A (ja) | グリシントランスポーターGlyT1に活性を有する化合物およびその使用 | |
JP2010517961A (ja) | GlyT1トランスポーター阻害薬および神経学的および神経精神病学的障害の治療におけるその使用 | |
JP2010517962A (ja) | GlyT1トランスポーター阻害薬および神経学的および神経精神病学的障害の治療におけるその使用 | |
JP2010517960A (ja) | GlyT1トランスポーター阻害薬および神経学的および神経精神病学的障害の治療におけるその使用 | |
JP2008532968A (ja) | GlyT1阻害薬としてのピペラジン誘導体 | |
WO2007147836A1 (en) | Glycine transporter inhibiting compounds and uses in medicine |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100402 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20100402 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20120309 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120828 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20120828 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20130226 |