JP2008525398A - グリシン輸送阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
グリシン輸送阻害剤は、例えば、国際公開された国際特許出願WO03/055478(SmithKline Beecham)に記載されるように、当該分野で既に知られている。
R7は1個または複数のR2基で置換されているフェニル、1個または複数のR2基で置換されていてもよいベンジル、1個または複数のR2基で置換されていてもよいチオフェン、1個または複数のR2基で置換されていてもよいフラン、1個または複数のR2基で置換されていてもよいチアゾール、1個または複数のR2基で置換されていてもよいオキサゾール、1個または複数のR2基で置換されていてもよいピリジル、および1個または複数のR2’基で置換されていてもよいC1−4アルキルからなる群より選択され;
R2はハロゲン、シアノ、C1−4アルコキシ、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、ハロC1−4アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C(O)NR9R10(ここで、R9およびR10の各々は、独立して、水素またはC1−4アルキルであるか、あるいはR9およびR10はその結合する窒素原子と一緒になって4−、5−、6−または7−員の飽和炭素環を形成し、その4−、5−、6−または7−員の飽和環はさらにO、NおよびS(O)m(mは0、1または2である)より選択される付加的なヘテロ原子の基を含んでいてもよい)、C3−7シクロアルキルC1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオおよびハロC1−4アルキルチオからなる群より選択され;
R3およびR4は、独立して、水素および1個または複数のY基で置換されていてもよいC1−4アルキルからなる群より選択されるか、あるいはR3およびR4はそれらの結合する窒素原子と一緒になってY’基で置換されていてもよい4−、5−、6−または7−員の飽和または部分不飽和の炭素環を形成し;
YはC1−4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロC1−4アルコキシおよびC3−5シクロアルキルからなる群より選択され;
Y’はC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロC1−4アルコキシ、C3−5シクロアルキルおよびC5−10アリールからなる群より選択されるか、あるいはY’は4−、5−または6−員の炭素環上の2個の原子の間で−CH2−または−CH2−CH2−の架橋を形成し;
Xはハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルキル、ハロC1−4アルコキシおよびC5−10アリールからなる群より選択され;
X’はハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルキル、ハロC1−4アルコキシおよびC5−10アリールからなる群より選択され;
R1は、a)およびb)より選択され、ここで
Z1はC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、ハロC1−4アルキル、フェニル、ハロC1−4アルコキシ、ハロフェニル、C1−4アルキルスルホキシ、C1−4アルキルスルホニル、ブロモおよびクロロからなる群より選択され;
Z2は水素、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、フェニル、ハロC1−4アルキル、ハロC1−4アルコキシ、ハロフェニル、C1−4アルコキシC1−4アルキルおよびC3−6シクロアルキルからなる群より選択され;
Z3は水素、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、ハロC1−4アルキル、ハロC1−4アルコキシおよびC3−6シクロアルキルからなる群より選択され;
Z4は水素、ハロゲン、C1−3アルキル、ハロC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、フェニル、ハロC1−4アルコキシ、ハロフェニル、C1−4アルコキシC1−4アルキルおよびC3−6シクロアルキルからなる群より選択され;
Z5は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、フェニル、ハロC1−4アルキル、ハロC1−4アルコキシ、ハロフェニル、C1−4アルコキシC1−4アルキルおよびC3−6シクロアルキルからなる群より選択され;
ここでZ1ないしZ5の1個より多くがメトキシである場合、その場合、Z1とZ5とだけがメトキシである)
より選択される基であり;
AおよびA’は、各々、CZまたはNから選択され、AおよびA’が同時にNであることはなく;
Z’は水素、ハロゲン、C3−7シクロアルキル、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキルまたはC1−4アルコキシC1−4アルキルから選択され;
Zは、各々独立して、水素、ハロゲン、C3−7シクロアルキル、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、ハロC1−4アルキルチオ、C1−4アルキルスルホキシ、C1−4アルキルスルホニル、C1−4ジアルキルアミノ、フラニル、ピペリジニルまたはシアノから選択され;
多くても2個のZ基(あるいは適当ならば、ZとZ’を一緒にして多くても2個の基)は水素以外の基である)
から選択される基である]
で示される化合物あるいはその塩または溶媒和物が提供される。
本明細書中で用いられる、「シクロアルキル」なる語は、非芳香族環式飽和炭化水素環をいう。C3−6シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
本明細書中で用いられる、「アルコキシ」なる語は、−O−アルキル基(ここで、アルキルは上記したとおりである)をいう。
本明細書中で用いられる、「アルキルスルホキシ」なる語は、−S(O)−アルキル(ここで、アルキルは上記したとおりである)をいう。
本明細書中で用いられる、「アルキルスルホニル」なる語は、−S(O)2−アルキル(ここで、アルキルは上記したとおりである)をいう。
本明細書中で用いられる「C5−10アリール」なる語は、5−または6−員の単環式芳香族基あるいは8−ないし10−員の二環式芳香族基をいう。C5−10アリールの例として、フェニル、インデニル、アズレニルまたはナフチルが挙げられる。
本明細書中で用いられる、「ハロアルキル」なる語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子の幾つかで置換されている、これら原子の混合を含む、上記したアルキル基をいう。ハロアルキル基は、例えば、1個、2個または3個のハロゲン原子を含有してもよい。例えば、ハロアルキル基は、全ての水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。ハロアルキル基の例として、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルが挙げられる。
一の実施形態において、R7は、1個または複数のR2で置換されているフェニル、置換されていないベンジル、置換されていないチオフェン、および置換されていないC1−4アルキルからなる群より選択される。
一の実施形態において、R7は1個または複数のR2で置換されているフェニルである。例えば、分子中に1個または2個のR2基があってもよい。
一の実施形態において、R3およびR4の両方が、同時に、同じC1−4アルキル、1個または複数のY基で置換されている同じC1−4アルキルであるか、あるいはR3およびR4がその結合する窒素原子と一緒になって所望によりY’基により置換されていてもよい飽和5−または6−員の炭素環を形成する。
Yは、例えば、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルコキシおよびC5−10アリールよりなる群から選択されてもよい。1つの実施形態において、Yは、C1−4アルコキシおよびC5−10アリールよりなる群から選択される。
Y’は、例えば、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルコキシおよびC5−10アリールよりなる群から選択されてもよい。1つの実施形態において、Y’は、C1−4アルキル、C1−4アルコキシおよびC5−10アリールよりなる群から選択されてもよい。
さらなる実施形態において、R3およびR4は、所望によりY基で置換されていてもよいメチルまたはエチルから選択されるか、あるいはR3およびR4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Y’基で置換されていてもよい飽和4−、5−もしくは6−員炭素環を形成する。例えば、R3およびR4の両方が置換されていないメチルであるか、あるいはR3およびR4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和5−もしくは6−員炭素環を形成する式環である。
Yは、例えば、C1−4アルコキシ、ヒドロキシ、C3−5シクロアルキルおよびC5−10アリールよりなる群から選択されてよい。
Y’は、例えば、ハロゲンおよびC1−4アルキルよりなる群から選択されるか、またはY’は、その5−もしくは6−員環上の2個の原子間に−CH2−架橋を形成してもよい。一の実施形態において、Y’は、ハロゲンおよびC1−4アルキルよりなる群から選択される。
さらなる実施形態において、R5およびR6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって飽和5−または6−員の炭素環、例えば5−員の炭素環を形成する。
Xは、例えば、ハロゲン、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルキル、ハロC1−4アルコキシおよびC5−10アリールよりなる群から選択される。
Xは、例えば、ヒドロキシおよびC1−4アルコキシよりなる群から選択されてよい。
X’は、例えば、ヒドロキシおよびC1−4アルコキシよりなる群から選択されてよい。
本発明の一の実施形態において、
Z1はクロロ、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、フェニルおよびハロフェニルからなる群より選択され;
Z2は水素、ヨード、ブロモ、クロロ、フルオロ、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、ハロC1−4アルコキシ、フェニルおよびハロフェニルからなる群より選択され;
Z3は水素、ヨード、ブロモ、クロロ、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、およびハロC1−4アルコキシからなる群より選択され;
Z4は水素、ヨード、ブロモ、クロロ、フルオロ、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルコキシ、フェニル、およびハロフェニルからなる群より選択され;および
Z5は水素、ヨード、ブロモ、クロロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルコキシ、フェニル、およびハロフェニルからなる群より選択される;
Z1、Z2、Z3、Z4およびZ5のうち3個が水素であるにすぎない。
Z1はクロロ、C1−4アルキルおよびC1−4アルコキシからなる群より選択され;
Z2は水素、ハロC1−4アルキルおよびC1−4アルキルからなる群より選択され;
Z3は水素であり;
Z4は水素であり;および
Z5は水素およびC1−4アルキルからなる群より選択される;
Z1、Z2、Z3、Z4およびZ5のうち3個が水素であるにすぎない。
一の実施形態において、Z1はC1−4アルキル、C1−2アルコキシ、C1−4アルキルチオ、ハロC1−4アルキル、フェニル、ハロC1−4アルコキシ、ハロフェニルおよびクロロからなる群より選択される。
例えば、Z1はC1−4アルキル、C1−2アルコキシ、C1−4アルキルチオ、ハロC1−4アルキルおよびクロロからなる群より、特にC1−4アルキルおよびC1−2アルコキシからなる群より選択される。例えば、Z1はメチルおよびメトキシより選択されてもよい。
一の実施形態において、Z3は水素、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシおよびハロC1−4アルキルからなる群より選択される。例えば、Z3は水素、ハロゲン、C1−4アルキルおよびハロC1−4アルキルからなる群より選択されてもよい。例えば、Z3は水素またはトリフルオロメチルである。
一の実施形態において、Z5は水素、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルキルおよびハロC1−4アルコキシからなる群より選択され;Z5はブロモ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシおよびハロC1−4アルキルからなる群より選択されてもよい。例えば、Z5はブロモ、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルからなる群より選択されてもよい。
一の実施形態において、R1はキノリニル、ナフチルより選択される。
一の実施形態において、R1は、所望により、適宜、1個または2個のZまたはZ’基により置換されていてもよい、キノリニル、およびナフチルおよび2,3−ジヒドロインデニルからなる群より選択される。例えば、R1は、所望により、適宜、1個または2個のZまたはZ’基により置換されていてもよい、キノリニル、またはナフチルより選択される。
一の実施形態において、Zは水素、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルキル、ハロC1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−4アルキルおよびC3−6シクロアルキルからなる群より選択される、さらなる実施形態において、Zは水素、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルキルおよびハロC1−4アルコキシからなる群より選択される。さらなる実施形態において、Zはフルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルからなる群より選択される。
R1がキノリニルである場合、Zは、例えば、2−位を除くすべての位置で水素とすることもできる。例えば、残りのZ基が水素であってもよい。
一の実施形態においては、R1がa)より選択される基である場合である。
R7は1個または複数のR2基で置換されているフェニル、非置換のベンジル、非置換のチオフェンおよび非置換のC1−4アルキルからなる群より選択され;
R2はハロゲン、C1−4アルコキシ、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキルおよびハロC1−4アルコキシからなる群より選択され;
Z1はC1−4アルキル、C1−2アルコキシ、C1−4アルキルチオ、ハロC1−4アルキルおよびクロロからなる群より選択され;
Z2は水素、ハロゲン、ハロC1−4アルキルおよびC1−4アルキルからなる群より選択され;
Z3は水素、ハロゲン、ハロC1−4アルキルおよびC1−4アルキルからなる群より選択され;
Z5はブロモ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシおよびハロC1−4アルキルからなる群より選択され;
R3およびR4は、独立して、水素、1個のY基で置換されていてもよいC1−4アルキルから選択されるか、あるいはR3およびR4はその結合する窒素原子と一緒になって1個のY’基で置換されていてもよい飽和または部分的に不飽和の4−、5−、6−または7−員の炭素環を形成し;
YはC1−4アルコキシ、ヒドロキシ、C3−5シクロアルキルおよびC5−10アリールからなる群より選択され;
R5およびR6は、独立して、1個または複数のX基で置換されていてもよいC1−4アルキルであるか;あるいはR5およびR6はそれらの結合する炭素原子と一緒になって飽和5−または6−員の炭素環式環を形成し、R5およびR6がその結合する炭素原子と一緒になって5員の飽和炭素環式環を形成する場合には、該環はさらに酸素のヘテロ原子を含んでいてもよく;
XはヒドロキシおよびC1−4アルコキシからなる群より選択される]
で示される化合物あるいはその塩または溶媒和物を提供する。
本発明の化合物の例としては、以下に示す実施例1ないし26、ならびのその塩および溶媒和物が含まれる。
本明細書中に記載される化合物のあるものは立体異性の形態で存在する場合がある(すなわち、それらは、1つまたは複数の不斉炭素原子を有するか、またはシス−トランス異性体を示してもよい)。個々の立体異性体(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびこれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。同様に、式(I)の化合物は、式で示される形態以外の互変異性の形態で存在することもあり、それらもまた本発明の範囲内に含まれる。
式(I)で示される化合物は、既知の方法;例えば、限定されるものではないが、以下のスキーム1に概説する合成経路により合成することができる。
工程(ii)は、適当な不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、適当な有機金属試薬との逐次反応に付し、つづいて、適当な溶媒、例えばメタノール中にて還元剤、例えばホウ水素化ナトリウムで還元することにより実施され得る。
で示される化合物との反応により実施することができる。脱離基の例としては、ハロゲン、ヒドロキシ、OC(=O)アルキル、OC(=O)O−アルキルまたはOSO2Meが挙げられる。Lはハロゲンであってよく、工程(iii)のアシル化は、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中で、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で行われる。Lがヒドロキシを示す場合、反応は、好ましくは不活性溶媒、例えばジクロロメタン中で、カップリング試薬、例えば、N,Nジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、N−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−N−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)、ポリマー支持のEDC、ポリマー支持のDCCまたはO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)などのジイミド試薬の存在下で行われる。
加水分解工程(ii)は、例えば、水性酸または水性アルカリを添加するような、適当な方法により達成され得る。
アミド形成工程(iii)は、例えば、適当な溶媒中、水性塩基の存在下で適当なジアルキルカルボネートを添加するような適当なアミド形成条件を用いて実施され得る。適当な溶媒として、ジオキサンが挙げられる。適当なR基はターシャリーブチルを包含する。
工程(v)は、例えば、水性塩酸と酢酸の混合液を添加することにより実施され得る。工程(v)および(vi)は水性酸を添加することにより、例えば水性塩酸と酢酸の混合液を添加することにより一工程にて実施され得る。Rがターシャリーブチルでない場合には、水性アルカリ(例えば、水酸化ナトリウム)を用いてもよい。
で示される化合物との反応により達成され得る。脱離基の例として、ハロゲン、ヒドロキシ、OC(=O)アルキル、OC(=O)O−アルキルおよびOSO2Meが挙げられる。Lはハロゲンであってもよく、工程(iii)でのアシル化はジクロロメタンなどの不活性溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で実施されてもよい。Lがヒドロキシを表す場合、該反応は、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中、カップリング剤、例えばN,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、N−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−N−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)、ポリマー支持のEDC、ポリマー支持のDCCまたはO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)などのジイミド試薬の存在下で行うことが好ましい。
式(II):
[式中、R3、R4、R5、R6およびR7は式(I)の記載と同じ]
で示される化合物を、式(III):
[式中、R1は式(I)の記載と同意義であり、Lは適当な脱離基を示す]
で示される化合物と反応させる工程、
その後、所望により:
・いずれの保護基も除去する工程、および/または
・式(I)の化合物を式(I)のもう一つ別の化合物に変換する工程、および/または
・塩もしくは溶媒和を形成する工程、
を含む方法を提供する。
式(I)で示される化合物は、標準的な技術を用いて、さらに式(I)で示される化合物に変換することができる。例えば、限定というよりも一例として、可能な変換反応には、適当なアシル化剤、例えば塩化アセチルを用いたアシル化、適当なアルキル化試薬、例えばヨウ化メチルを用いたアルキル化、およびスルホニル化試薬、例えばメタンスルホン酸無水物を用いるスルホニル化、およびケトンまたはアルデヒドを還元剤、例えばナトリウムトリアセトキシの存在下で用いる還元的アミノ化によるN−アルキル化が含まれる。
さらなる態様において、本発明は、式(II):
[式中:R3、R4、R5、R6およびR7は式(I)の記載と同意義である]
で示される化合物を提供する。
式(II)の化合物は、本発明の化合物を合成する際の中間体として有用である。
そのような化合物は、特定の神経学的障害および神経精神障害を処置するのに適していよう。本明細書中で用いられる、「処置」および「処置する」なる語は、確立された徴候の軽減および/または治癒ならびに予防を意味する。
グリシン(1型)輸送体を発現するHEK293細胞を、細胞培養基[2mM L−グルタミン、0.8mg/mL G418および10%熱不活化したウシ胎児血清を含むDMEM/NUTミックスF12]中、37℃および5%CO2にて、増殖させた。T175フラスコにて70−80%密集度に増殖した細胞を集め、アッセイ緩衝液[140mM NaCl、5.4mM KCl、1.8mM CaCl2、0.8mM MgSO4、20mM HEPES、5mM グルコースおよび5mM アラニン、pH7.4]中に1.32×106細胞/mLで再懸濁させた。化合物は、11点の用量応答を得るために、各化合物を最高濃度2.5mMからDMSOにて2.5倍で連続的に希釈した。各濃度の化合物100nLを、アッセイプレートに加えた。等容量のLeadseekerTM WGA SPAビーズ(アッセイ緩衝液中に懸濁したもの、12.5mg/ml)を、この細胞懸濁液(1.32×106)に加え、その細胞/ビーズ懸濁液5μLを、384ウェルの白色固体底プレートの、試験化合物を100nL含む各ウェルに移した(3300細胞/ウェル)。基質(5μL)を、各ウェル(2.5μMグリシンを含むアッセイ緩衝液中の[3H]−グリシン保存液の1:100希釈液)に加えた。最終のDMSO濃度は1%v/vであった。データは、Perkin Elmer Viewluxを用いて集め、pIC50値は、ActivityBaseを用いて決定した。
グリシン(I型)輸送体を発現するHEK293細胞を、2mM L−グルタミン、0.8mg/mL G418および10%熱不活化ウシ胎児血清(Gibco BRL)を含む細胞培地(DMEM/NUT mix F12)にて37℃、5%CO2下で増殖させる。T175フラスコ中で70〜80%密集度になるまで増殖させた細胞を集め、アッセイ緩衝液[NaCl(140mM)、KCl(5.4mM)、CaCl2(1.8mM)、MgSL2(0.8mM)、HEPES(20mM)、グルコース(5mM)およびアラニン(5mM)、pH7.4]中に4×105細胞/mlにて再懸濁させる。等容量のLeadseekerTM SPAビーズ(アッセイ緩衝液中に懸濁させたもの、12.5mg/ml)を、細胞懸濁液に加える。化合物をDMSO中10mM保存液として調製する。2.5mMの最高濃度より、DMSOにて化合物を2.5倍の連続希釈に付す。各濃度の化合物100nLを、アッセイプレート(384ウェル白色固体底プレート)に、ハミングバードディスペンサーを用いて加える。次いで、5mLの細胞/ビーズ混合液を、マルチドロップディスペンサーを用いて最高濃度の化合物に加える。次いで、基質(5μL)を各ウェル(2.5μMグリシンを含むアッセイ緩衝液中のH3−グリシン1:100希釈液)に加える。データは、露光を5分間としてPerkin Elmer Viewluxを用いて集める。pIC50値をActivityBaseを用いて決定する。
GlyT1輸送体にて5.0以上のpIC50を有する化合物は、GlyT1輸送体にて活性があると考えられる。以下に例示する化合物はGlyT1輸送体にて5.0以上のpIC50を有することが判明した。
従って、本発明のさらなる態様において、治療での使用のための、式(I)で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。
本明細書中で用いられる、「GlyT1が介在する障害」なる語は、GlyT1輸送体の活性を改変する医薬の投与により処置することができる障害を示す。上記のように、GlyT1輸送体の作用は、NMDA受容体付近のグリシンの局所濃度に影響を及ぼす。特定の量のグリシンがNMDA受容体の効率的な機能のために必要とされるため、その局所濃度に何らかの変化が生じると、NMDA媒介神経伝達に影響を及ぼしうる。上記のように、NMDA媒介神経伝達における変化は、特定の神経精神障害、例えば認知症、抑うつ症および精神病性障害、例えば、統合失調症および学習や記憶障害、例えば、注意欠陥障害および自閉症に関係する。従って、GlyT1輸送体の活性の改変は、前記障害に影響を及ぼすことが期待される。
本発明の内容の範囲内で、本明細書で用いられる用語は、American Psychiatric Associationにより発刊されたDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders、第4版(DSM−IV)および/またはInternational Classification of Diseases、第10版(ICD−10)において分類されている。本明細書で言及する障害の種々の亜型は、本発明の一部と考えられる。以下に列記する疾患の後ろにある括弧内の数字は、DSM−IVにおける分類コードを示す。
本発明はまた、精神病性障害、統合失調症、パーキンソン病、薬物乱用、運動異常障害、抑うつ症、双極性障害、不安症、認知障害、摂食障害、肥満症、性機能障害、睡眠障害、嘔吐、運動障害、強迫性障害、記憶喪失、攻撃性、自閉症、めまい、認知症、概日リズム障害および胃運動性障害の処置に使用するための、本明細書中上記の式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
本発明はまた、統合失調症、気分障害、不安障害、物質関連障害、睡眠障害、摂食障害、自閉症、注意欠陥/多動性障害、破壊的行動障害、チック障害、人格障害、他の疾病における認知機能障害、性機能障害、パーキンソン病、運動異常障害、抑うつ症、双極性障害、認知障害、肥満症、嘔吐、運動障害、強迫性障害、記憶喪失、攻撃性、めまい、認知症および概日リズム障害を処置する方法であって、その必要のある哺乳動物に本明細書中上記した式(I)で示される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を投与することを含む前記方法を提供する。
本発明のもう一つ別の態様において、GlyT1が介在する障害の処置のための医薬の製造における、本明細書中上記した式(I)で示される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。
好ましくは、本明細書中上記した使用もしくは方法により処置されるべきGlyT1が介在する障害は、統合失調症、認知症および注意欠陥障害、特に統合失調症を含む精神病がある。
本発明はまた、精神病性障害、統合失調症、パーキンソン病、薬物乱用、運動異常障害、抑うつ症、双極性障害、不安症、認知障害、摂食障害、肥満症、性機能障害、睡眠障害、嘔吐、運動障害、強迫性障害、記憶喪失、攻撃性、自閉症、めまい、認知症、概日リズム障害および胃運動性障害の処置のための医薬の製造における、本明細書中上記した式(I)で示される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
本発明に従う使用のための化合物は原料として投与することもできるが、好ましくは活性成分は医薬組成物の形態で提供される。
従って、本発明のさらなる態様において、本明細書中上記した式(I)で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物、および医薬上許容される担体、希釈剤もしくは賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当なセロトニンアゴニストとして、スマトリプタン、ラウオルシン、ヨヒンビン、メトクロプラミドが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当なSSRIとして、フルオキセチン、シタロプラム、フェモキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、インダミン、セルトラリン、ジメルジンが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当な三環系抗うつ剤として、イミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミンおよびノルトリプチリンが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当なドーパミン作動性抗うつ剤として、ブプロピオンおよびアミネプチンが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当な抗痙攣剤として、例えば、ジバルプロックス、カルバマゼピンおよびジアゼパムが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当な非定型抗精神病薬物として、例えば、リスペリドン、オランザピン、ジプラシドン、アリピプラゾールおよびクロザピンが挙げられる。
式(I)の化合物、およびその医薬上許容される塩および溶媒和物はまた、精神病性障害の処置の改善を提供するため、他の定型および非定型抗精神病薬と組み合わせるのに適している。式(I)の化合物、およびその医薬上許容される塩および溶媒和物の組み合わせ、使用および処置方法に関連する特定の利点には、個々の化合物について一般に用いられる投与用量よりも低い投与用量で等価な効果もしくは改善した効果がある。精神病性障害の陽性症状および/または陰性症状および/または認知的症状の処置の改善もまた認められよう。本発明の組み合わせ、使用および処置方法はまた、特定の神経弛緩薬を用いた処置に適当に応答しない患者もしくは耐性のある患者の処置に好結果をもたらしうる。
当業者には、本発明に基づく化合物が、1つまたはそれ以上の他の治療剤、例えば異なる抗うつ剤、例えば5HT3アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、NK−1アンタゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤(SNRI)、三環系抗うつ剤、ドーパミン作動性抗うつ剤、H3アンタゴニスト、5HT1Aアンタゴニスト、5HT1Bアンタゴニスト、5HT1Dアンタゴニスト、D1アゴニスト、M1アゴニストおよび/または抗痙攣剤、並びに非定型抗精神病薬物および向知性薬と組み合わせて用いることが有利な場合があることは認められよう。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当なセロトニンアゴニストには、スマトリプタン、ラウオルシン、ヨヒンビン、メトクロプラミドが含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当なSSRIには、フルオキセチン、シタロプラム、フェモキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、インダミン、セルトラリン、ジメルジンが含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当なSNRIには、ベンラファクシンおよびレボキセチンが含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当なドーパミン作動性抗うつ剤には、ブプロピオンおよびアミネプチンが含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当な抗痙攣剤には、例えば、ジバルプロックス、カルバマゼピンおよびジアゼパムが含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当な非定型抗精神病薬物には、例えば、リスペリドン、オランザピン、ジプラシドン、アリピプラゾールおよびクロザピンが含まれる。
医薬での使用に関して、本発明の化合物は、一般的に標準的な医薬組成物として投与される。従って、本発明は、さらなる態様において、本明細書中上記した式(I)で示される化合物、その医薬的に(すなわち、生理学的に)許容される塩および医薬的に(すなわち、生理学的に)許容される担体を含む医薬組成物を提供する。その医薬組成物は、本明細書に記載のいずれかの病態の処置に使用するためのものであろう。
非経口投与に適した製剤は、典型的には所定濃度の活性化合物を含む滅菌水溶液剤を含み;該液剤は好ましくは対象とする受容者の血液と等浸透圧である。該液剤は好ましくは静脈内に投与されるが、それらは皮下もしくは筋肉内注射により投与されてもよい。
直腸投与に適した製剤は、好ましくは、活性成分および坐剤の基剤を構成する固体担体、例えばカカオ脂を含む単位用量坐剤として提供される。
経皮投与に適した組成物は、軟膏、ゲルおよびパッチを含む。好ましくは組成物は、単位用量剤型、例えば錠剤、カプセル剤もしくはアンプル剤である。
例えば、錠剤は、活性成分の粉剤もしくは顆粒剤および1つまたはそれ以上の最適な構成成分、例えば結合剤、潤滑剤、付活性な希釈剤、または表面活性分散剤を含む完全に混合された混合物を圧縮することによって、粉末化された活性成分と不活性な液体希釈剤との完全に混合された混合物を成型することによって調製することができる。
正確な投与用量は、患者の年齢や状態、さらに投与頻度および経路に依存し、担当医の最終的な判断に拠ること認められよう。本化合物は、単一投与もしくは分割投与で投与されてもよいし、1日あたり1回またはそれ以上、例えば1回〜4回投与してもよい。
統合失調症を含み、GlyT1阻害剤により媒介される神経障害および神経精神障害の処置のためにヒト(体重約70kg)に経口、舌下、非経口、口腔、直腸、鼻腔内または局所投与する、本発明にかかる使用のための活性成分の推薦される投薬量は、1日あたり、例えば1回〜4回投与される単位用量あたりの活性成分は、約1mg〜約1000mg、好ましくは約5mg〜約500mg、より好ましくは約10mg〜約100mgであってよい。
実施例
略語:
THF テトラヒドロフラン
DCM ジクロロメタン
DMF ジメチルホルムアミド
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テト
ラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
EDC N−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−N−エチルカルボジイミド
塩酸塩
HOAt 3H−(1,2,3)−トリアゾロ(4,5−b)ピリジン−3−オール
NMP N−メチルピロリジノン
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
0.88アンモニア 比重0.88の濃縮水性アンモニア
カラム: Waters Atlantis 50mm×4.6mm、粒径3μm
移動相: A:0.05%ギ酸+水
B:アセトニトリル+0.05%ギ酸
勾配: 5分実行時間:4分かけて3%Bから97%Bに
流速: 3ml/分
UV波長帯:220−330nm
温度: 30℃
カラム: Waters Atlantis 19mm×100mmまたは30mm×100mm、
粒径5μm
移動相: A:0.1%ギ酸+水
B:アセトニトリル+0.1%ギ酸
勾配: 分析保持時間に応じた勾配10分を含む13.5分の実行時間
流速: 20または40ml/分
Claims (14)
- 式(I):
[式中:
R7は1個または複数のR2基で置換されているフェニル、1個または複数のR2基で置換されていてもよいベンジル、1個または複数のR2基で置換されていてもよいチオフェン、1個または複数のR2基で置換されていてもよいフラン、1個または複数のR2基で置換されていてもよいチアゾール、1個または複数のR2基で置換されていてもよいオキサゾール、1個または複数のR2基で置換されていてもよいピリジル、および1個または複数のR2’基で置換されていてもよいC1−4アルキルからなる群より選択され;
R2はハロゲン、シアノ、C1−4アルコキシ、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、ハロC1−4アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C(O)NR9R10(ここで、R9およびR10の各々は、独立して、水素またはC1−4アルキルであるか、あるいはR9およびR10はその結合する窒素原子と一緒になって4−、5−、6−または7−員の飽和環を形成し、その4−、5−、6−または7−員の飽和環はさらにO、NおよびS(O)m(mは0、1または2である)より選択される付加的なヘテロ原子の基を含んでいてもよい)、C3−7シクロアルキルC1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオおよびハロC1−4アルキルチオからなる群より選択され;
R2’はハロゲン、シアノ、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C(O)NR9R10(ここで、R9およびR10の各々は、独立して、水素またはC1−4アルキルであるか、あるいはR9およびR10はその結合する窒素原子と一緒になって4−、5−、6−または7−員の飽和環を形成し、その4−、5−、6−または7−員の飽和環はさらにO、NおよびS(O)m(mは0、1または2である)より選択される付加的なヘテロ原子の基を含んでいてもよい)、C3−7シクロアルキルC1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオおよびハロC1−4アルキルチオからなる群より選択され;
R3およびR4は、独立して、水素および1個または複数のY基で置換されていてもよいC1−4アルキルからなる群より選択されるか、あるいはR3およびR4はそれらの結合する窒素原子と一緒になってY’基で置換されていてもよい4−、5−、6−または7−員の飽和または部分不飽和の環を形成し;
YはC1−4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロC1−4アルコキシおよびC3−5シクロアルキルからなる群より選択され;
Y’はC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロC1−4アルコキシ、C3−5シクロアルキルおよびC5−10アリールからなる群より選択されるか、あるいはY’は4−、5−または6−員の環上の2個の原子の間で−CH2−または−CH2−CH2−の架橋を形成し;
R5およびR6は、独立して、1個または複数のX基で置換されていてもよいC1−4アルキルであるか、あるいはR5およびR6はそれらの結合する炭素原子と一緒になって1個または複数のX’基で置換されていてもよい飽和5−または6−員の炭素環式環を形成し、R5およびR6がその結合する炭素原子と一緒になって5員の飽和炭素環式環を形成する場合には、該環はさらにO、NおよびS(O)m(ここで、mは0、1または2である)から選択される付加的なヘテロ原子の基を含んでいてもよく;
Xはハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルキル、ハロC1−4アルコキシおよびC5−10アリールからなる群より選択され;
X’はハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルキル、ハロC1−4アルコキシおよびC5−10アリールからなる群より選択され;
R1は、a)およびb)より選択され、ここで
a)は
Z1はC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、ハロC1−4アルキル、フェニル、ハロC1−4アルコキシ、ハロフェニル、C1−4アルキルスルホキシ、C1−4アルキルスルホニル、ブロモおよびクロロからなる群より選択され;
Z2は水素、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、フェニル、ハロC1−4アルキル、ハロC1−4アルコキシ、ハロフェニル、C1−4アルコキシC1−4アルキルおよびC3−6シクロアルキルからなる群より選択され;
Z3は水素、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、ハロC1−4アルキル、ハロC1−4アルコキシおよびC3−6シクロアルキルからなる群より選択され;
Z4は水素、ハロゲン、C1−3アルキル、ハロC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、フェニル、ハロC1−4アルコキシ、ハロフェニル、C1−4アルコキシC1−4アルキルおよびC3−6シクロアルキルからなる群より選択され;
Z5は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、フェニル、ハロC1−4アルキル、ハロC1−4アルコキシ、ハロフェニル、C1−4アルコキシC1−4アルキルおよびC3−6シクロアルキルからなる群より選択され;
ここでZ1ないしZ5の1個より多くがメトキシである場合、その場合、Z1とZ5とだけがメトキシである)
より選択される基であり;
b)は、
AおよびA’は、各々、CZまたはNから選択され、AおよびA’が同時にNであることはなく;
Z’は水素、ハロゲン、C3−7シクロアルキル、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキルまたはC1−4アルコキシC1−4アルキルから選択され;
Zは、各々独立して、水素、ハロゲン、C3−7シクロアルキル、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、ハロC1−4アルキルチオ、C1−4アルキルスルホキシ、C1−4アルキルスルホニル、C1−4ジアルキルアミノ、フラニル、ピペリジニルまたはシアノから選択され;
多くても2個のZ基(あるいは適当ならば、ZとZ’を一緒にして多くても2個の基)は水素以外の基である)
から選択される基である]
で示される化合物あるいはその塩または溶媒和物。 - 式(Ia):
[式中:
R7は1個または複数のR2基で置換されているフェニル、非置換のベンジル、非置換のチオフェンおよび非置換のC1−4アルキルからなる群より選択され;
R2はハロゲン、C1−4アルコキシ、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキルおよびハロC1−4アルコキシからなる群より選択され;
Z1はC1−4アルキル、C1−2アルコキシ、C1−4アルキルチオ、ハロC1−4アルキルおよびクロロからなる群より選択され;
Z2は水素、ハロゲン、ハロC1−4アルキルおよびC1−4アルキルからなる群より選択され;
Z3は水素、ハロゲン、ハロC1−4アルキルおよびC1−4アルキルからなる群より選択され;
Z4は水素およびハロゲンからなる群より選択され;
Z5はブロモ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシおよびハロC1−4アルキルからなる群より選択され;
R3およびR4は、独立して、水素、1個のY基で置換されていてもよいC1−4アルキルから選択されるか、あるいはR3およびR4はその結合する窒素原子と一緒になって1個のY’基で置換されていてもよい飽和または部分的に不飽和の4−、5−、6−または7−員の環を形成し;
YはC1−4アルコキシ、ヒドロキシ、C3−5シクロアルキルおよびC5−10アリールからなる群より選択され;
Y’はハロゲンおよびC1−4アルキルからなる群より選択され;
R5およびR6は、独立して、1個または複数のX基で置換されていてもよいC1−4アルキルであるか;あるいはR5およびR6はそれらの結合する炭素原子と一緒になって飽和5−または6−員の炭素環式環を形成し、R5およびR6がその結合する炭素原子と一緒になって5員の飽和炭素環式環を形成する場合には、該環はさらに酸素のヘテロ原子を含んでいてもよく;
XはヒドロキシおよびC1−4アルコキシからなる群より選択される]
で示される化合物あるいはその塩または溶媒和物である、請求項1記載の化合物。 - 実施例1ないし26のいずれかの化合物あるいはその塩または溶媒和物である、請求項1または請求項2記載の化合物。
- 治療にて用いるための、請求項1ないし3のいずれか一項に記載の化合物。
- GlyT1が介在する障害の治療にて用いるための請求項4記載の化合物。
- 障害が統合失調症、認知症または注意欠陥障害を含む精神病である、請求項5記載の化合物。
- GlyT1が介在する障害に罹患しているか、あるいは該障害に感受的である、ヒトを含む哺乳動物を治療する方法であって、有効量の請求項4記載の化合物を投与することを含む、方法。
- 障害が統合失調症、認知症または注意欠陥障害を含む精神病である、請求項7記載の方法。
- GlyT1が介在する障害の治療用の医薬の製造における請求項1ないし3のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 障害が統合失調症、認知症または注意欠陥障害を含む精神病である、請求項9記載の使用。
- 請求項4記載の化合物および少なくとも1種の医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物。
- 5HT3アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、NK−1アンタゴニスト、選択性セロトニン吸収阻害剤(SSRI)、ノルアドレナリン吸収阻害剤(SNRI)、三環系抗鬱剤、ドーパミン作動性抗鬱剤、H3アンタゴニスト、5HT1Aアンタゴニスト、5HT1Bアンタゴニスト、5HT1Dアンタゴニスト、D1アゴニスト、M1アゴニスト、抗痙攣剤から選択される抗鬱剤;非定型抗精神病剤および向知性薬から選択される、1種または複数の他の治療薬をさらに含む、請求項11記載の医薬組成物。
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