JP2009503006A - GlyT1トランスポーター阻害剤ならびに神経および神経精神障害の治療におけるその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、グリシントランスポーター阻害化合物、神経障害および神経精神障害、特に、精神病、認知症または注意欠陥障害を治療するための医薬の製造におけるその使用に関する。本発明は、さらに、これらの化合物およびその医薬処方の製造法を含む。
分子クローニングは、GlyT1およびGlyT2と称する2つのクラスのグリシントランスポーターの哺乳動物の脳における存在を明らかにした。GlyT1は、主に前脳に見られ、その分布はグルタミン作動性経路およびNMDA受容体の分布に対応する(Smithら、Neuron,8,1992:927−935)。分子クローニングは、さらに、GlyT−la、GlyT−1bおよびGlyT−1cと称するGlyT1の3つの変種を明らかにし(Kimら、Molecular Pharmacology,45,1994:608−617)、その各々は、脳および末梢組織において独特の分布を示す。該変種は、特異なスプライシングおよびエクソン使用によって現れ、そのN末端領域において異なる。対照的に、GlyT2は、主に、脳幹および脊髄において見られ、その分布は、ストリキニーネ感受性グリシン受容体の分布に対応する(Liuら、J. Biological Chemistry,268,1993:22802−22808; JurskyおよびNelson,J.Neurochemistry,64,1995:1026−1033)。GlyT2によって媒介されるグリシン輸送の別の区別的な特徴は、GlyT1によって媒介されるグリシン輸送の場合のようにサルコシンによって阻害されないことである。これらのデータは、グリシンのシナプスレベルを調節することによって、GlyT1およびGlyT2が各々、選択的にNMDA受容体およびストリキニーネ感受性グリシン受容体を活性に影響を及ぼすという見解と一致する。
NMDA受容体は、記憶および学習に非常に関与し(RisonおよびStaunton,Neurosci.Biobehav.Rev.,19 533−552(1995)、Danyszら、Behavioral Pharmacol.,6 455−474(1995))、さらに、NMDA−媒介性神経伝達機能の減少は、統合失調症の症状の基礎となるか、または該症状に寄与するようである(OlneyおよびFarber,Archives General Psychiatry,52,998−1007(1996))。かくして、GlyT1を阻害し、それにより、NMDA受容体のグリシン活性化を増加する薬剤は、新規な抗精神病薬および抗認知症薬として使用することができ、また、認識プロセスに障害のある他の疾患、例えば、注意欠陥障害および器質脳症候群を治療するために使用することができる。逆に言えば、NMDA受容体の過剰な活性化は、いくつかの病態、特に、卒中および、おそらく神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、AIDS認知症、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、または神経細胞死が起こる他の病態、例えば、卒中または頭部外傷に関連する神経細胞死に関係している。CoyleおよびPuttfarcken,Science,262,689−695(1993)、LiptonおよびRosenberg,New Engl.J. of Medicine,330,613−622(1993)およびChoi,Neuron,1,623−634(1988)を参照のこと。かくして、GlyT1の活性を増加する薬理学的物質は、NMDA受容体のグリシン活性化の減少をもたらし、該活性をこれらの疾患および関連する病態の治療に用いることができる。同様に、NMDA受容体のグリシン部位を直接阻害する薬剤は、これらの疾患および関連する病態の治療に用いることができる。
グリシン輸送阻害剤は、例えば、国際出願公開第WO03/055478号(SmithKline Beecham)に開示されるように、当該分野ですでに知られている。
しかしながら、GlyT1トランスポーターを阻害することのできるさらなる化合物(GlyT2トランスポーターよりもGlyT1トランスポーターを選択的に阻害する化合物を包含する)を同定する必要性は今だ存在する。
今回、新規なクラスの化合物がGlyT1トランスポーターを阻害し、かくして、統合失調症を包含するある種の神経障害および神経精神障害の治療に有用であることを見出した。
[式中、
R1は、H、メチル、メトキシおよびフルオロから選択され;
R2は、H、メチル、メトキシ、フルオロおよびクロロから選択され;
R3は、H、メチル、メトキシ、フルオロおよびクロロから選択され;
R4は、Hおよびメトキシから選択され;
R5は、H、メチル、メトキシ、クロロおよびフルオロから選択され;
R6は、Hおよびメチルから選択され;
nは、0、1および2から選択される]
で示される化合物であって、
N−[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]−2−(8−メチル−2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
2−(8−メチル−2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル)−N−[4−(メチルオキシ)フェニル]アセトアミド、
2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.4]ノナ−3−エン−1−イル]−N−(2−メチルフェニル)アセトアミド、
2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.4]ノナ−3−エン−1−イル)−N−フェニルアセトアミド、
N−(4−メチルフェニル)−2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.4]ノナ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
N−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.4]ノナ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
N−[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]−2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.4]ノナ−3−エン−1−イル)アセトアミド、および
N−[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]−2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.4]ノナ−3−エン−1−イル)アセトアミド
を除く化合物またはその溶媒和物が提供される。
式(I)の化合物は、GlyT1トランスポーターを阻害することが見出された。
R1は、H、メチル、メトキシおよびフルオロから選択され;
R2は、H、メチル、メトキシ、フルオロおよびクロロから選択され;
R3は、H、メチル、メトキシ、フルオロおよびクロロから選択され;
R4は、Hおよびメトキシから選択され;
R5は、H、メチル、メトキシ、クロロおよびフルオロから選択され;
R6は、Hおよびメチルから選択され;
nは、0、1および2から選択される]
で示される化合物であって、
N−[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]−2−(8−メチル−2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
2−(8−メチル−2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル)−N−[4−(メチルオキシ)フェニル]アセトアミド、
2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.4]ノナ−3−エン−1−イル]−N−(2−メチルフェニル)アセトアミド、
2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.4]ノナ−3−エン−1−イル)−N−フェニルアセトアミド、
N−(4−メチルフェニル)−2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.4]ノナ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
N−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.4]ノナ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
N−[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]−2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.4]ノナ−3−エン−1−イル)アセトアミド、および
N−[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]−2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.4]ノナ−3−エン−1−イル)アセトアミド
を除く化合物またはその溶媒和物が提供される。
式(I)の化合物は、GlyT1トランスポーターを阻害することが見出された。
1の具体例において、R1は、H、メチルおよびメトキシから選択される。
1の具体例において、R2は、H、メチル、フルオロ、クロロおよびメトキシから選択される。
1の具体例において、R3は、H、メチル、フルオロおよびクロロから選択される。
1の具体例において、R2は、H、メチル、フルオロ、クロロおよびメトキシから選択される。
1の具体例において、R3は、H、メチル、フルオロおよびクロロから選択される。
さらなる具体例において、R3は、H、メチルおよびフルオロから選択される。
さらなる具体例において、R4はメトキシである。
本発明の1の態様において、nは、1および2から選択される。さらなる具体例において、nは1である。
さらなる具体例において、R4はメトキシである。
本発明の1の態様において、nは、1および2から選択される。さらなる具体例において、nは1である。
1の具体例において、R5は、H、メチル、メトキシ、フルオロおよびクロロから選択される。別の具体例において、R5は、メチル、メトキシおよびクロロから選択される。別の具体例において、R5は、メトキシおよびクロロから選択される。
さらなる具体例において、R6はHである。
さらなる具体例において、R6はHである。
誤解を避けるために、本発明の化合物のいずれか1つの特徴の具体例は、さらなる具体例を作製するために、本発明の化合物の別の特徴のいずれかの具体例と組み合わせてもよい。
本明細書中で使用される場合、「溶媒和物」なる語は、溶質(本発明の場合、式(I)の化合物)と溶媒によって形成された種々の化学量の複合体をいう。本発明の目的の場合、かかる溶媒は、溶質の生物学的活性に干渉しないものである。適当な溶媒の例は、限定するものではないが、水、メタノール、エタノールおよび酢酸を包含する。好ましくは、使用される溶媒は、医薬上許容される溶媒である。適当な医薬上許容される溶媒の例は、水、エタノールおよび酢酸を包含する。最も好ましくは、使用される溶媒は水である。
2−(8−メチル−2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル)−N−フェニルアセトアミド、
N−(3−メチルフェニル)−2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
2−(8−メチル−2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル)−N−(3−メチルフェニル)アセトアミド、
N−(4−メチルフェニル)−2−[3−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
2−{3−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル}−N−(4−メチルフェニル)アセトアミド、
N−(3,4−ジメチルフェニル)−2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
N−(4−クロロフェニル)−2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
N−(4−フルオロフェニル)−2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
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2−[3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]−N−(2,4−ジフルオロフェニル)アセトアミド、
N−(3−メチルフェニル)−2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
2−(8−メチル−2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル)−N−(3−メチルフェニル)アセトアミド、
N−(4−メチルフェニル)−2−[3−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
2−{3−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル}−N−(4−メチルフェニル)アセトアミド、
N−(3,4−ジメチルフェニル)−2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
N−(4−クロロフェニル)−2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
N−(4−フルオロフェニル)−2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
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2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]−N−(2−メチルフェニル)アセトアミド、
N−(2,3−ジメチルフェニル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
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N−(4−フルオロフェニル)−2−{3−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル}アセトアミド、
N−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−(8−メチル−2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
N−[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]−2−{3−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル}アセトアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
N−[3−(メチルオキシ)フェニル]−2−{3−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル}アセトアミド、
2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル)−N−フェニルアセトアミド、
2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]−N−(2−メチルフェニル)アセトアミド、
N−(2,3−ジメチルフェニル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
N−(4−クロロフェニル)−2−{3−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル}アセトアミド、
N−(4−フルオロフェニル)−2−{3−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル}アセトアミド、
N−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−(8−メチル−2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
N−[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]−2−{3−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル}アセトアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
N−[3−(メチルオキシ)フェニル]−2−{3−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル}アセトアミド、
2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]−N−[3−(メチルオキシ)フェニル]アセトアミド、
N−[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]−2−[3−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
N−(4−フルオロフェニル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
N−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2−[3−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
N−(4−フルオロフェニル)−2−(8−メチル−2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
2−[3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]−N−[4−(メチルオキシ)フェニル]アセトアミド、
N−[2,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]−2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
N−(4−メチルフェニル)−2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
N−(4−クロロフェニル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]−N−[2−(メチルオキシ)フェニル]アセトアミド、
N−[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]−2−[3−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
N−(4−フルオロフェニル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
N−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2−[3−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
N−(4−フルオロフェニル)−2−(8−メチル−2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
2−[3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]−N−[4−(メチルオキシ)フェニル]アセトアミド、
N−[2,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]−2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
N−(4−メチルフェニル)−2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
N−(4−クロロフェニル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]−N−[2−(メチルオキシ)フェニル]アセトアミド、
N−(3,4−ジメチルフェニル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
N−[3−クロロ−4−(メチルオキシ)フェニル]−2−(8−メチル−2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
2−{3−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル}−N−フェニルアセトアミド、
N−[3−(メチルオキシ)フェニル]−2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル)−N−フェニルアセトアミド、
N−(4−メチルフェニル)−2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
2−{3−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル}−N−(4−メチルフェニル)アセトアミド、
N−(3,4−ジメチルフェニル)−2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
N−(4−クロロフェニル)−2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
N−(4−クロロフェニル)−2−{3−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル}アセトアミド、
N−[3−クロロ−4−(メチルオキシ)フェニル]−2−(8−メチル−2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
2−{3−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル}−N−フェニルアセトアミド、
N−[3−(メチルオキシ)フェニル]−2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル)−N−フェニルアセトアミド、
N−(4−メチルフェニル)−2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
2−{3−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル}−N−(4−メチルフェニル)アセトアミド、
N−(3,4−ジメチルフェニル)−2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
N−(4−クロロフェニル)−2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
N−(4−クロロフェニル)−2−{3−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル}アセトアミド、
N−(4−フルオロフェニル)−2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
N−(3−フルオロフェニル)−2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
N−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
N−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
N−[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]−2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
N−[3−クロロ−4−(メチルオキシ)フェニル]−2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
N−[3−(メチルオキシ)フェニル]−2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
N−[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]−2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
N−[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]−2−[3−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
N−[3−クロロ−4−(メチルオキシ)フェニル]−2−[3−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
N−(3−フルオロフェニル)−2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
N−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
N−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
N−[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]−2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
N−[3−クロロ−4−(メチルオキシ)フェニル]−2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
N−[3−(メチルオキシ)フェニル]−2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
N−[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]−2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
N−[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]−2−[3−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
N−[3−クロロ−4−(メチルオキシ)フェニル]−2−[3−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
N−(4−クロロフェニル)−2−[3−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−[3−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
N−(3−クロロフェニル)−2−{3−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル}アセトアミド、
N−(2,3−ジメチルフェニル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル]−N−[2−(メチルオキシ)フェニル]アセトアミド、
N−(4−メチルフェニル)−2−[3−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル]−N−(2−メチルフェニル)アセトアミド、
N−[3−クロロ−4−(メチルオキシ)フェニル]−2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル]−N−(4−メチルフェニル)アセトアミド、
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−[3−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
N−(3−クロロフェニル)−2−{3−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル}アセトアミド、
N−(2,3−ジメチルフェニル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル]−N−[2−(メチルオキシ)フェニル]アセトアミド、
N−(4−メチルフェニル)−2−[3−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル]−N−(2−メチルフェニル)アセトアミド、
N−[3−クロロ−4−(メチルオキシ)フェニル]−2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル]−N−(4−メチルフェニル)アセトアミド、
N−(4−クロロフェニル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
N−[2,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]−2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
N−(3,4−ジメチルフェニル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
N−(4−フルオロフェニル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル]−N−[3−(メチルオキシ)フェニル]アセトアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
N−[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]−2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
N−(3,4−ジメチルフェニル)−2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.4]ノナ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
N−(3−クロロフェニル)−2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.4]ノナ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
N−(4−クロロフェニル)−2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.4]ノナ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
N−[2,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]−2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
N−(3,4−ジメチルフェニル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
N−(4−フルオロフェニル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル]−N−[3−(メチルオキシ)フェニル]アセトアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
N−[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]−2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
N−(3,4−ジメチルフェニル)−2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.4]ノナ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
N−(3−クロロフェニル)−2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.4]ノナ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
N−(4−クロロフェニル)−2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.4]ノナ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
N−(2−フルオロフェニル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.4]ノナ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.4]ノナ−3−エン−1−イル]−N−フェニルアセトアミド、
N−(3−メチルフェニル)−2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.4]ノナ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.4]ノナ−3−エン−1−イル]−N−(3−メチルフェニル)アセトアミド、
N−(2,3−ジメチルフェニル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.4]ノナ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.4]ノナ−3−エン−1−イル]−N−[4−(メチルオキシ)フェニル]アセトアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.4]ノナ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.4]ノナ−3−エン−1−イル]−N−(4−メチルフェニル)アセトアミド、
N−(3−フルオロフェニル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.4]ノナ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.4]ノナ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.4]ノナ−3−エン−1−イル]−N−フェニルアセトアミド、
N−(3−メチルフェニル)−2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.4]ノナ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.4]ノナ−3−エン−1−イル]−N−(3−メチルフェニル)アセトアミド、
N−(2,3−ジメチルフェニル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.4]ノナ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.4]ノナ−3−エン−1−イル]−N−[4−(メチルオキシ)フェニル]アセトアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.4]ノナ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.4]ノナ−3−エン−1−イル]−N−(4−メチルフェニル)アセトアミド、
N−(3−フルオロフェニル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.4]ノナ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.4]ノナ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
N−(4−クロロフェニル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.4]ノナ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
N−(3,4−ジメチルフェニル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.4]ノナ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
N−(4−フルオロフェニル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.4]ノナ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
N−[3−(メチルオキシ)フェニル]−2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.4]ノナ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
N−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−{3−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル}アセトアミド、
N−[2−(メチルオキシ)フェニル]−2−[3−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
2−[3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]−N−(2,3−ジフルオロフェニル)アセトアミド、
2−[3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]−N−(2−メチルフェニル)アセトアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−2−[3−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
N−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−[3−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
N−(3,4−ジメチルフェニル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.4]ノナ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
N−(4−フルオロフェニル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.4]ノナ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
N−[3−(メチルオキシ)フェニル]−2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.4]ノナ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
N−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−{3−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル}アセトアミド、
N−[2−(メチルオキシ)フェニル]−2−[3−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
2−[3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]−N−(2,3−ジフルオロフェニル)アセトアミド、
2−[3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]−N−(2−メチルフェニル)アセトアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−2−[3−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
N−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−[3−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
N−(3−フルオロフェニル)−2−[3−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
N−(2−メチルフェニル)−2−[3−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
2−[3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]−N−(2,3−ジメチルフェニル)アセトアミド、
2−[3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]−N−フェニルアセトアミド、
N−(3−フルオロフェニル)−2−{3−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル}アセトアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−2−{3−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル}アセトアミド、
N−(3−クロロフェニル)−2−[3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
N−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−2−{3−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル}アセトアミド、
2−{3−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル}−N−(2,3,4−トリフルオロフェニル)アセトアミド、
およびその溶媒和物を包含する。
N−(2−メチルフェニル)−2−[3−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
2−[3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]−N−(2,3−ジメチルフェニル)アセトアミド、
2−[3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]−N−フェニルアセトアミド、
N−(3−フルオロフェニル)−2−{3−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル}アセトアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−2−{3−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル}アセトアミド、
N−(3−クロロフェニル)−2−[3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
N−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−2−{3−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル}アセトアミド、
2−{3−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル}−N−(2,3,4−トリフルオロフェニル)アセトアミド、
およびその溶媒和物を包含する。
式(I)の化合物は、1以上の形態において結晶化する能力を有しうる。これは、多形として知られる特徴であり、当然のことながら、かかる多形(「多形体」)は式(I)の範囲内にある。多形は、一般に、温度または圧力またはその両方の変化に応答して生じることができ、また、結晶化過程における変化から生じることもある。多形は、X線回折パターン、溶解度および融点などの当該分野で既知の種々の物理的特徴によって区別することができる。
本明細書に記載されるある種の化合物は、立体異性形態で存在しうる(すなわち、それらは、1以上の不斉炭素原子を含有しうるか、またはシス−トランス異性を示しうる)。個々の立体異性体(鏡像異性体およびジアステレオ異性体)およびこれらの混合物は、本発明の範囲に包含される。同様に、当然のことながら、式(I)の化合物が該式において示される以外の互変形態で存在することもあり、これらもまた、本発明の範囲に包含される。
上記のように、式(I)の化合物の個々の鏡像異性体を調製してもよく、かかる鏡像異性体の好ましい立体化学の表示を与える。好ましい具体例において、光学的に純粋な鏡像異性体が好ましい。「光学的に純粋な鏡像異性体」なる語は、化合物が、化合物の異性体の総重量に基づいて、所望の異性体を約90重量%以上、好ましくは約95重量%以上、最も好ましくは約99重量%以上含有することを意味する。
本発明の化合物は、標準的な化学を包含する種々の方法によって調製されうる。別記しない限り、予め定義された変数は、その予め定義された意味を持ち続ける。例示的な一般的合成法を下記に示し、本発明の特定の化合物を実施例において調製する。
一般式(I)の化合物は、下記の合成スキームによって一部が示されるような当該分野で既知の有機合成方法によって調製されうる。また、下記のスキームの全てにおいて、必要により、化学の一般原則にしたがって、感受性または反応性基のための保護基を用いることがよく理解されると認識する。保護基は、有機合成の標準的方法にしたがって操作される(T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts(1991)Protecting Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons)。これらの基は、当業者に周知の方法を用いて、化合物合成の適当な段階で除去される。工程の選択ならびに反応条件およびその実行順序は、式(I)の化合物の調製に合致するものとする。当業者は、式(I)の化合物に立体中心が存在するか否かを認識するであろう。したがって、本発明は、両方の可能な立体異性体を包含し、ラセミ化合物だけでなく、個々の鏡像異性体も同様に包含する。立体化学がある特定の位置で変化しうることが示される場合、立体異性体の混合物を得てもよく、示される場合、該混合物は分離されている。立体異性体は、高速液体クロマトグラフィーまたは他の適当な手段によって分離すればよい。化合物が単一の鏡像異性体であることが望まれる場合、立体特異的合成によって、または最終生産物もしくはいずれかの好都合な中間体の分割によって得ればよい。最終生産物、中間体または出発物質の分割は、当該分野で既知のいずれかの適当な方法によって達成されうる。例えば、E.L.Eliel、S.H.WilenおよびL.N.ManderによるStereochemistry of Organic Compounds(Wiley−Interscience,1994)を参照のこと。
上記の式(I)の化合物の調製のための典型的な反応経路を下記に示す。
式(I)の化合物は、下記スキーム1にに示すように、式(II)の化合物を適当な不活性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド中、塩基、例えば、水素化ナトリウムと反応させ、次いで、式(III)の化合物で処理することによって調製できる。
式(III)の化合物は、標準的な方法、例えば、スキーム2に示されるような方法によって調製できる。例えば、式(IV)のアニリンを不活性溶媒、例えば、ジオキサン中、塩化クロロアセチルと合わせ、加熱して式(III)の化合物を得てもよい。
式(II)の化合物は、例えばスキーム3に示されるように、酸化剤、例えば、過酸化水素を用いて、式(V)の化合物を脱硫化することによって調製されうる。
式(V)の化合物は、スキーム4に示されるように、アンモニア源、例えば、酢酸アンモニウムの存在下、式(VI)のケトチオアミドを式(VII)の適当なケトンで処理することによって調製できる。好ましくは、該反応は、溶媒、例えば、イソプロパノール中、室温または高温にて、好ましくは高温、例えば、還流温度にて行われる。
式(VI)のチオアミドは、式(VIII)のアシルニトリルから、有機塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、不活性溶媒、例えば、ジエチルエーテル中、室温にて、例えば、硫化水素で処理することによって調製できる。式(VIII)のアシルニトリルは、適当な酸クロリド(IX)およびシアニド源、好都合にはシアン化銅(I)から、高温にて、例えば、150℃より高温で、好ましくは溶媒の不在下に調製できる。
別法では、式(II)の化合物は、スキーム6に示されるように合成できる。
式(X)のアリールグリシンは、工程(i)にて、標準的な方法、例えば、式(X)の化合物をメタノール中、塩化チオニルまたは塩化アセチルと反応さ、次いで、中間体メチルエステル塩酸塩を水性アンモニアと反応させることによって、対応する式(XI)のアリールグリシンアミドに変換することができる。
式(XI)のアリールグリシンアミドは、工程(ii)にて、例えば、メタノールなどの不活性溶媒中、H−Yゼオライトなどの触媒の存在下または不在下で加熱することによって、式(XII)のケトンと縮合することによって式(XIII)の化合物に変換できる。
式(II)の化合物を得るための式(XIII)の化合物の酸化は、工程(iii)にて、当該分野で既知の方法によって、例えば、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中、N−ブロモスクシンイミドとの反応によって達成することができる。
式(II)の化合物は、また、スキーム7に示されるように、式(I)の化合物に変換することができる。
式(XIV)の化合物は、工程(iv)にて、標準的な方法を用いて、例えば、塩基、例えば、水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムの存在下、適当な不活性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド中、適宜、室温または高温にて、適当なハロエステルとの反応によって式(II)の化合物から調製できる。
式(XV)の酸を得るための式(XIV)の化合物からのエステル基Rの除去は、工程(v)にて、既知の方法によって、例えば、水性メタノールまたは水性エタノールなどの不活性溶媒中、適宜、加熱して、または加熱せずに、水酸化ナトリウムなどの塩基を用いることによって達成することができる。
式(XV)の化合物は、工程(vi)にて、当該分野で既知の種々の方法を用いて、式(XVI)のアニリンとの反応によって、式(I)の化合物に変換することができる。例えば、アシル化工程(vi)は、酸(XV)をジクロロメタンなどの不活性溶媒中、カップリング試薬、例えば、N,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、N−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−N−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)、またはO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)などのジイイミド試薬の存在下、式(XVI)のアニリンと反応させることによって達成することができる。別法では、式(XV)の化合物は、式(XVII)
[式中、R5、R6およびnは、式(I)において定義された通りであり、Lは、適当な脱離基を示す]
の化合物に変換される。脱離基の例は、ハロゲン、OC(=O)アルキル、OC(=O)O−アルキルおよびOSO2Meを包含する。Lは、ハロゲンであってもよく、工程(vi)のアシル化は、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下に行ってもよい。
の化合物に変換される。脱離基の例は、ハロゲン、OC(=O)アルキル、OC(=O)O−アルキルおよびOSO2Meを包含する。Lは、ハロゲンであってもよく、工程(vi)のアシル化は、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下に行ってもよい。
スキーム中、R1基を別のR1基に変換する余地がある。R2、R3、R4、R5およびR6に関して同様である。
式(I)の化合物は、標準的な技術を用いて、式(I)のさらなる化合物に変換することができる。
1の態様において、本発明は、式(I)の化合物またはその溶媒和物を調製する方法であって、
(a)式(II):
[式中、R5、R6およびnは、式(I)に関して定義した通りである]
で示される化合物を式(III):
[式中、R1、R2、R3およびR4は、式(I)に関して定義した通りであり、Lは脱離基である]
で示される化合物と反応させるか、または
(b)式(XV):
[式中、R5、R6およびnは、式(I)に関して定義した通りである]
で示される化合物を式(XVI):
[式中、R1、R2、R3およびR4は、式(I)に関して定義した通りである]
で示される化合物と反応させることを特徴とし、その後、
・溶媒和物を形成させてもよく、および/または
・式(I)の化合物を式(I)の別の化合物に変換させてもよい
ことを含む方法を提供する。
(a)式(II):
で示される化合物を式(III):
で示される化合物と反応させるか、または
(b)式(XV):
で示される化合物を式(XVI):
で示される化合物と反応させることを特徴とし、その後、
・溶媒和物を形成させてもよく、および/または
・式(I)の化合物を式(I)の別の化合物に変換させてもよい
ことを含む方法を提供する。
本発明の化合物は、GlyT1トランスポーターを阻害する。該化合物は、GlyT2トランスポーターよりもGlyT1トランスポーターを選択的に阻害しうる。本発明のいくつかの化合物は、混合型GlyT−1/GlyT−2活性を有しうる。
かかる化合物は、ある種の神経障害および神経精神障害の治療に適当であろう。本明細書中で使用される場合、「治療」なる語は、確立された症状の緩和および/または治癒ならびに予防を意味する。
本発明の化合物のGlyT1トランスポーターに対するアフィニティーは、下記のアッセイによって決定することができる。
グリシン(1型)トランスポーターを発現しているHEK293細胞を5%CO2中37℃にて、細胞培地(2mM L−グルタミン、0.8mg/mL G418および10%熱不活化ウシ胎仔血清を含有するDMEM/NUT mix F12)中で培養した。T175フラスコ中、70−80%集密度になるまで培養した細胞を回収し、アッセイバッファー[NaCl(140mM)、KCl(5.4mM)、CaCl2(1.8mM)、MgSO4(0.8mM)、HEPES(20mM)、グルコース(5mM)およびアラニン(5mM)、pH7.4]中に4x105細胞/mlで再懸濁した。化合物をDMSO中、各化合物が11個のデータポイント用量応答を与えるように、最大濃度2.5mMから2.5倍連続希釈した。各濃度の化合物100nLを、アッセイプレートに加えた。等容量のLeadseekerTM(登録商標)SPAビーズ(アッセイバッファー中懸濁12.5mg/ml)を該細胞懸濁に加え、5μLの細胞/ビーズ懸濁を、100nLの試験化合物を含有する384−ウェル白色ソリッドボトムプレート(1,000細胞/ウェル)の各ウェルに移した。基質(5μL)を各ウェルに加えた(2.5μMグリシンを含有するアッセイバッファー中における[3H]−グリシンストックの1:100希釈液)。最終的なDMSO濃度は1%v/vであった。データは、PerkinElmer Viewluxを用いて収集した。pIC50値は、Activity Baseを用いて決定した。
化合物が5.0以上のpIC50値を有する場合、それらは、GlyT1トランスポーターに対して活性を有するとみなされる。下記の実施例化合物および上記の個々に名前を挙げた化合物は、5.0より大きいGlyT1トランスポーターに対するpIC50値を有することが分かった。本発明のいくつかの化合物は、GlyT1トランスポーターに対するpIC50値が7.0より大きいことが分かった。
したがって、本発明のさらなる態様において、GlyT1によって媒介される障害の治療において使用するための上記の式(I)の化合物またはその溶媒和物が提供される。
本明細書中で使用される場合、「GlyT1によって媒介される障害」なる語は、GlyT1トランスポーターの活性を改変する医薬の投与によって治療されうる障害をいう。上記したように、GlyT1トランスポーターの作用は、NMDA受容体周辺のグリシンの局所的濃度に影響を及ぼす。NMDA受容体が効率良く機能するためには、ある一定量のグリシンが必要とされるので、その局所的濃度に対するいずれの変化も、NMDA−媒介性神経伝達に影響を及ぼすことができる。上記のように、NMDA−媒介性神経伝達における変化は、ある種の神経精神障害、例えば、認知症、鬱病および精神病、例えば、統合失調症、ならびに学習および記憶障害、例えば、注意欠陥障害および自閉症に関与している。かくして、GlyT1トランスポーターの活性における改変は、かかる障害に影響を及ぼすことが予想される。
本明細書中に言及されるGlyT1によって媒介される障害は、精神病、例えば、統合失調症、認知症および他の形態の認識障害、例えば、注意欠陥障害および器質脳症候群を包含する神経および神経精神障害を包含する。他の神経精神障害は、薬物誘導性(フェンシクリジン、ケタミンおよび他の解離麻酔薬、アンフェタミンおよび他の精神刺激剤およびコカイン)精神病、情動障害に関連する精神病、短期反応精神病、統合失調性精神病、および精神病NOS、「統合失調症−スペクトル」の障害、例えば、統合失調症的または統合失調症型人格障害、または精神病に関連する病気(例えば、大鬱病、躁鬱(双極性)障害、アルツハイマー病および外傷後ストレス症候群)、およびNMDA受容体−関連障害、例えば、自閉症、鬱病、良性健忘症、幼年期学習障害および閉鎖性頭部外傷を包含する。
本発明の別の態様において、GlyT1によって媒介される障害に罹患しているか、または罹患しやすいヒトを包含する哺乳動物を治療する方法であって、有効量の上記式(I)の化合物またはその溶媒和物を投与することを特徴とする方法が提供される。
本発明の別の態様において、GlyT1によって媒介される障害の治療のための医薬の製造における上記式(I)の化合物またはその溶媒和物の使用が提供される。
好ましくは、上記の使用または方法によって治療されるべきGlyT1によって媒介される障害は、統合失調症、認知症および注意欠陥障害を包含する精神病、特に統合失調症である。
本明細書中で使用される場合、「有効量」なる語は、例えば研究者または臨床医によって、求められている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を顕現する薬物または医薬物質の量を意味する。
本発明の有用な化合物は、そのまま投与してもよいが、好ましくは、医薬組成物の形態において活性成分が提供される。
したがって、本発明のさらなる態様において、上記式(I)の化合物またはその溶媒和物、および医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
これらの医薬組成物は、GlyT1阻害剤が必要とされる臨床状態、例えば、統合失調症の治療において使用してもよい。担体は、レシピエントに医薬上許容されなければならず、該組成物中の他の成分と適合性でなければならず、すなわち、該組成物中の他の成分に有害な影響を及ぼさないものでなければならない。担体は、固体であっても、液体であってもよく、好ましくは、少なくとも1つの式(I)の化合物またはその溶媒和物と共に、単位投与処方として製剤化される。また、所望により、他の生理学上活性な成分を本発明の医薬組成物中に配合してもよい。
本発明の文脈内で、本明細書中で使用される用語は、アメリカ精神病医学会(the American Psychiatric Association)によって出版された精神障害の診断および統計学的マニュアル(the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)第4版(DSM−IV)および/または国際疾患分類(the International Classification of Diseases)第10版(ICD−10)において分類される。本明細書中に挙げられた障害の種々のサブタイプは、本発明の一部として意図される。下記に列挙した疾患の後ろの括弧内の数字は、DSM−IVにおける分類コードを示す。
特に、式(I)の化合物は、妄想型(295.30)、解体型(295.10)、緊張型(295.20)、非定型(undifferentiated)(295.90)および残遺型(295.60)サブタイプを包含する統合失調症;統合失調症様障害(295.40);双極型および抑鬱型サブタイプを包含する統合失調性感情障害(295.70);恋愛(Erotomanic)型、誇大(Gradiose)型、嫉妬(Jealous)型、迫害(Persecutory)型、身体(Somatic)型、混合(Mixed)型および不特定(Unspecified)型サブタイプを包含する妄想障害(297.1);短期精神障害(298.8);共有の精神障害(297.3);妄想を伴うサブタイプおよび幻覚を伴うサブタイプを包含する一般的健康状態に起因する精神障害;妄想を伴う(293.81)および幻覚を伴う(293.82)サブタイプを包含する物質誘導性精神障害;および不特定の精神障害(298.9)の治療に有用である。
式(I)の化合物は、また、大鬱病エピソード、躁病エピソード、混合エピソードおよび軽躁エピソードを包含する気分障害;大鬱病性障害、気分変調性障害(300.4)、不特定の抑鬱性障害(311)を包含する抑鬱性障害;I型双極性障害、II型双極性障害(軽躁エピソードを伴う再発性大鬱病エピソード)(296.89)、気分循環性障害(301.13)および不特定の双極性障害(296.80)を包含する双極性障害;鬱病性特徴、大鬱病様エピソード、躁病性特徴および混合性特徴を伴うサブタイプを包含する一般的健康状態に起因する気分障害(293.83)、物質誘導性気分障害(鬱病性特徴、躁病性特徴および混合性特徴を伴うサブタイプを包含する)および不特定の気分障害(296.90)を包含する他の気分障害の治療に有用である。
式(I)の化合物は、また、パニック発作、広場恐怖症、パニック障害、パニック障害の病歴をもたない広場恐怖症(300.22)、動物型、自然環境型、血液注入傷害(Blood−Injection−Injury)型、状況型および他の型のサブタイプを包含する特定恐症(300.29)、社会恐怖症(300.23)、強迫障害(300.3)、外傷後ストレス障害(309.81)、急性ストレス障害(308.3)、全般性不安障害(300.02)、一般的健康状態に起因する不安障害(293.84)、物質誘導性不安障害、および不特定の不安障害(300.00)を包含する不安障害の治療に有用である。
式(I)の化合物は、また、物質依存および物質濫用などの物質使用障害;物質中毒、物質離脱、物質誘導性せん妄、物質誘導性持続性認知症、物質誘導性持続性健忘障害、物質誘導性精神障害、物質誘導性気分障害、物質誘導性不安障害、物質誘導性性的機能不全、物質誘導性睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害(フラッシュバック)などの物質誘導性障害;アルコール依存(303.90)、アルコール濫用(305.00)、アルコール中毒(303.00)、アルコール離脱(291.81)、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘導性持続性認知症、アルコール誘導性持続性健忘障害、アルコール誘導性精神障害、アルコール誘導性気分障害、アルコール誘導性不安障害、アルコール誘導性性的機能不全、アルコール誘導性睡眠障害および不特定のアルコール関連障害(291.9)などのアルコール関連障害;アンフェタミン依存(304.40)、アンフェタミン濫用(305.70)、アンフェタミン中毒(292.89)、アンフェタミン離脱(292.0)、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘導性精神障害、アンフェタミン誘導性気分障害、アンフェタミン誘導性不安障害、アンフェタミン誘導性性的機能不全、アンフェタミン誘導性睡眠障害および不特定のアンフェタミン関連障害(292.9)などのアンフェタミン(またはアンフェタミン様)関連障害;カフェイン中毒(305.90)、カフェイン誘導性不安障害、カフェイン誘導性睡眠障害および不特定のカフェイン関連障害(292.9)などのカフェイン関連障害;大麻依存(304.30)、大麻濫用(305.20)、大麻中毒(292.89)、大麻中毒せん妄、大麻誘導性精神障害、大麻誘導性不安障害および不特定の大麻関連障害(292.9)などの大麻関連障害;コカイン依存(304.20)、コカイン濫用(305.60)、コカイン中毒(292.89)、コカイン離脱(292.0)、コカイン中毒せん妄、コカイン誘導性精神障害、コカイン誘導性気分障害、コカイン誘導性不安障害、コカイン誘導性性的機能不全、コカイン誘導性睡眠障害および不特定のコカイン関連障害(292.9)などのコカイン関連障害;幻覚剤依存(304.50)、幻覚剤濫用(305.30)、幻覚剤中毒(292.89)、幻覚剤持続性知覚障害(フラッシュバック)(292.89)、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘導性精神障害、幻覚剤誘導性気分障害、幻覚剤誘導性不安障害および不特定の幻覚剤関連障害(292.9)などの幻覚剤関連障害;吸入剤依存(304.60)、吸入剤濫用(305.90)、吸入剤中毒(292.89)、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘導性持続性認知症、吸入剤誘導性精神障害、吸入剤誘導性気分障害、吸入剤誘導性不安障害および不特定吸入剤関連障害(292.9)などの吸入剤関連障害;ニコチン依存(305.1)、ニコチン離脱(292.0)および不特定のニコチン関連障害(292.9)などのニコチン関連障害;オピオイド依存(304.00)、オピオイド濫用(305.50)、オピオイド中毒(292.89)、オピオイド離脱(292.0)、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘導性精神障害、オピオイド誘導性気分障害、オピオイド誘導性性的機能不全、オピオイド誘導性睡眠障害および不特定のオピオイド関連障害(292.9)などのオピオイド関連障害;フェンシクリジン依存(304.60)、フェンシクリジン濫用(305.90)、フェンシクリジン中毒(292.89)、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘導性精神障害、フェンシクリジン誘導性気分障害、フェンシクリジン誘導性不安障害および不特定のフェンシクリジン関連障害(292.9)などのフェンシクリジン(またはフェンシクリジン様)関連障害;鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤依存(304.10)、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤濫用(305.40)、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒(292.89)、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱(292.0)、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性認知症、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性健忘障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性精神障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性気分障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性不安障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性性的機能不全、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性睡眠障害および不特定の鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害(292.9)などの鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害;多物質依存(304.80)などの多物質関連障害;およびアナボリックステロイド、硝酸塩吸入剤および亜酸化窒素などの他の(または未知の)物質関連障害を包含する物質関連障害の治療に有用である。
式(I)の化合物は、また、睡眠異常(Dyssomnias)などの原発性睡眠障害、例えば、原発性不眠症(307.42)、原発性過眠症(307.44)、ナルコレプシー(347)、呼吸関連睡眠障害(780.59)、概日リズム睡眠障害(307.45)および不特定の睡眠異常(307.47);睡眠時異常行動などの原発性睡眠障害、例えば、悪夢障害(307.47)、睡眠恐怖障害(307.46)、夢中歩行障害(307.46)および不特定の睡眠時異常行動(307.47);別の精神障害に関連した睡眠障害、例えば、別の精神障害に関連した不眠症(307.42)および別の精神障害に関連した過眠症(307.44);一般的健康状態に起因する睡眠障害;および不眠型、過眠型、睡眠時異常行動型および混合型サブタイプを包含する物質誘導性睡眠障害を包含する睡眠障害の治療に有用である。
式(I)の化合物は、また、摂食障害、例えば、神経性無食欲症(307.1)(制限型および過食/瀉下型サブタイプを包含する);神経性食欲昂進症(307.51)(瀉下型および非瀉下型サブタイプを包含する);肥満;強迫性摂食障害;および不特定の摂食障害(307.50)の治療に有用である。
式(I)の化合物は、また、自閉障害(299.00);混合型の注意欠陥/多動性障害(314.01)、主に不注意型の注意欠陥/多動性障害(314.00)、多動−衝動型の注意欠陥/多動性障害(314.01)および不特定の注意欠陥/多動性障害(314.9)サブタイプを包含する注意欠陥/多動性障害;多動障害;破壊的行動障害、例えば、幼児期発症型(321.81)、青年期発症型(312.82)および不特定発症型(312.89)サブタイプを包含する行為障害、反抗的行動障害(313.81)および不特定の破壊的行動障害;およびトゥーレット障害(307.23)などのチック障害の治療に有用である。
式(I)の化合物は、また、妄想性人格障害(301.0)、統合失調症的人格障害(301.20)、統合失調症型人格障害(301.22)、非社会性人格障害(301.7)、境界性人格障害(301,83)、演技性人格障害(301.50)、自己愛性人格障害(301.81)、回避性人格障害(301.82)、依存性人格障害(301.6)、強迫性人格障害(301.4)および不特定の人格障害(301.9)サブタイプを包含する人格障害の治療に有用である。
式(I)の化合物は、また、統合失調症、双極性障害、鬱病、認識障害に関連した他の精神障害および精神異常などの他の疾患における認識障害の治療を包含する認識の強化において有用である。本発明の文脈内で、「認識障害」なる語は、例えば、注意、順応、学習障害、記憶を包含する認識機能の障害(すなわち、記憶障害、健忘症、健忘障害、一過性全健忘症症候群および加齢による記憶障害)および言語機能の障害;卒中、アルツハイマー病、ハンチントン病、ピック病、エイズ関連認知症または多重梗塞性認知症、アルコール性認知症、甲状腺機能低下関連認知症、ならびに小脳萎縮症および筋萎縮性側索硬化症などの他の変性障害に関連する認知症などの他の認知症状態の結果としての認識障害;せん妄または鬱のような認識力低下を引き起こし得る他の急性または亜急性状態(偽認知症状態)、外傷、頭部外傷、加齢に関連する認識低下、卒中、神経変性、薬物誘導性状態、神経毒性剤の結果としての認識障害、軽度認識障害、加齢による認識障害、自閉症に関連する認識障害、ダウン症候群、精神病に関連する認識低下、および電気ショック療法後の認識障害;およびパーキンソン病、神経遮断薬誘導性パーキンソンニズムおよび遅発性ジスキネジーなどの運動障害の治療を包含する。
式(I)の化合物は、また、性的欲求障害、例えば、性的欲求低下障害(302.71)および性的嫌悪障害(302.79);性的刺激障害、例えば、女性性的刺激障害(302.72)および男性勃起障害(302.72);オルガスム障害、例えば、女性オルガスム障害(302.73)、男性オルガスム障害(302.74)および早漏(302.75);性的疼痛障害、例えば、性交疼痛症(302.76)および膣痙(306.51);不特定の性的機能不全(302.70);性的倒錯、例えば、露出症(302.4)、フェティシズム(302.81)、摩擦症(302.89)、ペドフィリア(302.2)、性的マゾヒズム(302.83)、性的サディズム(302.84)、服装倒錯性フェティシズム(302.3)、窃視症(302.82)および不特定の性的倒錯(302.9);性的自己同一性障害、例えば、子供の性的自己同一性障害(302.6)および青年または成人における性的自己同一性障害(302.85);および不特定の性的障害(302.9)を包含する性的機能不全の治療に有用である。
本発明は、また、統合失調症、気分障害、不安障害、物質関連障害、睡眠障害、摂食障害、自閉性障害、注意欠陥/多動性障害、破壊的行動障害、チック障害、人格障害、他の疾患における認識障害、性的機能不全、パーキンソン病、運動異常障害、鬱、双極性障害、認識障害、肥満、嘔吐、運動障害、強迫障害、健忘症、攻撃、眩暈、認知症および概日リズム障害の治療において有用な上記の式(I)の化合物またはその溶媒和物を提供する。
本発明は、また、精神障害、統合失調症、パーキンソン病、物質濫用、運動異常障害、鬱、双極性障害、不安、認識障害、摂食障害、肥満、性的機能不全、睡眠障害、嘔吐、運動障害、強迫障害、健忘症、攻撃、自閉症、眩暈、認知症、概日リズム障害、および胃運動性障害の治療において有用な上記の式(I)の化合物またはその溶媒和物を提供する。
本発明の別の態様において、有効量の上記の式(I)の化合物またはその溶媒和物を投与することを特徴とする、GlyT1によって媒介される障害に罹患しているか、または罹患し易いヒトを包含する哺乳動物を治療する方法が提供される。
本発明は、また、有効量の上記の式(I)の化合物またはその溶媒和物をその必要のある哺乳動物に投与することを特徴とする、統合失調症、気分障害、不安障害、物質関連障害、睡眠障害、摂食障害、自閉性障害、注意欠陥/多動性障害、破壊的行動障害、チック障害、人格障害、他の疾患における認識障害、性的機能不全、パーキンソン病、運動異常障害、鬱、双極性障害、認識障害、肥満、嘔吐、運動障害、強迫障害、健忘症、攻撃、眩暈、認知症および概日リズム障害の治療法を提供する。
本発明は、また、有効量の上記の式(I)の化合物またはその溶媒和物をその必要のある哺乳動物に投与することを特徴とする、精神障害、統合失調症、パーキンソン病、物質濫用、運動異常障害、鬱、双極性障害、不安、認識障害、摂食障害、肥満、性的機能不全、睡眠障害、嘔吐、運動障害、強迫障害、健忘症、攻撃、自閉症、眩暈、認知症、概日リズム障害、および胃運動性障害の治療法を提供する。
式(I)の化合物は、また、抗痙攣剤として有用である。かくして、式(I)の化合物は、哺乳動物における痙攣の治療、特に、ヒトにおける癲癇の治療に有用である。「癲癇」なる語は、下記の発作を包含することが意図される。単純部分発作、複合部分発作、二次的全身性発作、欠伸発作、ミオクローヌス発作、間代発作、強直発作、強直間代発作および無緊張発作を包含する全身性発作。本発明は、また、有効量の上記式(I)の化合物またはその溶媒和物を必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする、痙攣の治療方法を提供する。癲癇の治療は、非毒性抗痙攣有効量の式(I)の化合物またはその溶媒和物、または上記の組成物の投与によって行ってもよい。
式(I)の化合物は、また、ニューロパシー痛、例えば、糖尿病性ニューロパシー、座骨神経痛、非特異的腰痛、多発性硬化疼痛、線維筋痛、HIV−関連ニューロパシー、ヘルペス後神経痛および三叉神経痛などの神経痛、および物理的外傷、切断術、癌、毒または慢性炎症性状態に起因する疼痛の治療における使用が見出される。
本発明の別の態様において、GlyT1によって媒介される障害の治療のための医薬の製造における上記式(I)の化合物またはその溶媒和物の使用が提供される。
好ましくは、上記の使用または方法によって治療されるべきGlyT1によって媒介される障害は、統合失調症、認知症および注意欠陥障害を包含する精神病、特に統合失調症である。
本発明は、また、統合失調症、気分障害、不安障害、物質関連障害、睡眠障害、摂食障害、自閉性障害、注意欠陥/多動性障害、破壊的行動障害、チック障害、人格障害、他の疾患における認識障害、性的機能不全、パーキンソン病、運動異常障害、鬱、双極性障害、認識障害、肥満、嘔吐、運動障害、強迫障害、健忘症、攻撃、眩暈、認知症および概日リズム障害の治療のための医薬の製造における上記の式(I)の化合物またはその溶媒和物の使用を提供する。
本発明は、また、精神障害、統合失調症、パーキンソン病、物質濫用、運動異常障害、鬱、双極性障害、不安、認識障害、摂食障害、肥満、性的機能不全、睡眠障害、嘔吐、運動障害、強迫障害、健忘症、攻撃、自閉症、眩暈、認知症、概日リズム障害、および胃運動性障害の治療のための医薬の製造における上記の式(I)の化合物またはその溶媒和物の使用を提供する。
本明細書中で使用される場合、「有効量」なる語は、例えば研究者または臨床医によって、求められている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を顕現するであろう薬物または医薬物質の量を意味する。
本発明の使用のための化合物は、そのまま投与してもよいが、好ましくは、活性成分を医薬組成物の形態で提供する。
したがって、本発明のさらなる態様において、上記の式(I)の化合物またはその溶媒和物、および少なくとも1つの医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
これらの医薬組成物は、GlyT1阻害剤が必要とされる臨床状態、例えば、統合失調症の治療において使用してもよい。担体は、レシピエントに医薬上許容されなければならず、該組成物中の他の成分と適合性でなければならず、すなわち、該組成物中の他の成分に有害な影響を及ぼさないものでなければならない。担体は、固体であっても、液体であってもよく、好ましくは、少なくとも1つの式(I)の化合物またはその溶媒和物と共に、単位投与処方として製剤化される。また、所望により、他の生理学上活性な成分を本発明の医薬組成物中に配合してもよい。
有利には、本発明の化合物を1以上の他の治療剤、例えば、種々の抗鬱剤、例えば、5HT3アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、NK−1アンタゴニスト、選択的セロトニン再取込阻害剤(SSRI)、ノルアドレナリン再取込阻害剤(SNRI)、三環式抗鬱剤、ドーパミン作動性抗鬱剤、H3アンタゴニスト、5HT1Aアンタゴニスト、5HT1Bアンタゴニスト、5HT1Dアンタゴニスト、D1アゴニスト、M1アゴニストおよび/または抗痙攣剤、ならびに非定型抗精神病薬および認識強化剤と共に使用してもよいことは、当業者に明らかであろう。
本発明の化合物と組み合わせて使用してもよい適当な5HT3アンタゴニストは、例えば、オンダンセトロン(ondansetron)、グラニセトロン(granisetron)、メトクロプラミド(metoclopramide)を包含する。
本発明の化合物と組み合わせて使用してもよい適当なセロトニンアゴニストは、スマトリプタン(sumatriptan)、ラウオルシン(rauwolscine)、ヨヒムビン(yohimbine)、メトクロプラミドを包含する。
本発明の化合物と組み合わせて使用してもよい適当なSSRIは、フルオキセチン(fluoxetine)、シタロプラム(citalopram)、フェモキセチン(femoxetine)、フルボキサミン(fluvoxamine)、パロキセチン(paroxetine)、インダルピン(indalpine)、セルタリン(sertraline)、ジメルジン(zimeldine)を包含する。
本発明の化合物と組み合わせて使用してもよい適当なSNRIは、ベンラファキシン(venlafaxine)およびレボキセチン(reboxetine)を包含する。
本発明の化合物と組み合わせて使用してもよい適当な三環式抗鬱剤は、イミプラミン(imipramine)、アミトリプチリン(amitriptiline)、クロミプラミン(chlomipramine)およびノルトリプチリン(nortriptiline)を包含する。
本発明の化合物と組み合わせて使用してもよい適当なドーパミン作動性抗鬱剤は、ブプロピオン(bupropion)およびアミネプチン(amineptine)を包含する。
本発明の化合物と組み合わせて使用してもよい適当な抗痙攣剤は、例えば、ジバルプロエクス(divalproex)、カルバマゼピン(carbamazepine)およびジアゼパム(diazepam)を包含する。
本発明の化合物と組み合わせて使用してもよい適当な非定型抗精神病薬は、例えば、リスペリドン(risperidone)、オランザピン(olanzapine)、ジプラシドン(ziprasidone)、アリピプラゾール(aripiprazole)およびクロザピン(clozapine)を包含する。
当然のことながら、該組み合わせまたは組成物の化合物は、同時に(同一の医薬処方において、または異なる医薬処方において)、別々に、または連続的に投与すればよい。
式(I)の化合物およびその溶媒和物は、また、改善された精神障害の治療を提供するために、他の典型的および非典型的な抗精神病薬との組み合わせが適当である。式(I)の化合物およびその溶媒和物の組み合わせ、使用および治療方法に関連する特に有利な点には、個々の成分の通常使用される投与量よりも少ない投与量での同等または改善された効果が挙げられることがある。精神障害の陽性症状および/または陰性症状および/または認識症状の改善された治療もまた、観察されうる。本発明の組み合わせ、使用および治療方法は、また、ある種の神経弛緩剤での治療に十分に応答しない、または該治療に耐性のある患者の治療において利益を提供しうる。
本発明の組み合わせ療法は、好ましくは、補助的に投与される。補助的投与なる語によって、成分の各々の別々の医薬組成物または装置の形態における連続した投与または重複した投与が意味される。2以上の治療剤の該治療的投与方針は、一般に、当業者によって、および本明細書中において、補助治療的投与と呼ばれ、また、追加治療投与ともいう。患者が、式(I)の化合物またはその溶媒和物および少なくとも1つの神経弛緩剤の別々であるが、連続または重複した治療的投与を受けるいずれかおよび全ての治療方針は、本発明の範囲内にある。本明細書中に記載されるような補助治療的投与の一の具体例において、患者は、典型的には、一定期間、1以上の成分の治療的投与において安定化され、次いで、別の成分の投与を受ける。本発明の範囲内において、式(I)の化合物またはその溶媒和物を補助的治療として、少なくとも1つの神経弛緩剤の投与を受けている患者に投与することが好ましいが、本発明の範囲は、また、式(I)の化合物またはその溶媒和物の投与を受けている患者への少なくとも1つの神経弛緩剤の補助治療的投与も包含する。
本発明の組み合わせ療法は、また、同時に投与してもよい。同時投与により、両方の成分を含むまたは含有する単一の医薬組成物または装置、あるいは各々が成分の1つを含む別々の組成物または装置の形態において、個々の成分が一緒に、同時に投与される投与方針が意味される。同時組み合わせのための別々の個々の成分のかかる組み合わせは、キット・オブ・パーツ(kit-of-parts)の形態で提供されてもよい。
したがって、さらなる態様において、本発明は、少なくとも1つの神経弛緩剤の治療的投与を受けている患者への式(I)の化合物またはその溶媒和物の補助治療的投与による精神障害の治療法を提供する。さらなる態様において、本発明は、少なくとも1つの神経弛緩剤の治療的投与を受けている患者における精神障害の治療のための補助治療的投与のための医薬の製造における、式(I)の化合物またはその溶媒和物の使用を提供する。本発明は、さらに、少なくとも1つの神経弛緩剤の治療的投与を受けている患者における精神障害の治療のための補助治療的投与のために有用な式(I)の化合物またはその溶媒和物を提供する。
さらなる態様において、本発明は、式(I)の化合物またはその溶媒和物の治療的投与を受けている患者への少なくとも1つの神経弛緩剤の補助治療的投与による精神障害の治療法を提供する。さらなる態様において、本発明は、式(I)の化合物またはその溶媒和物の治療的投与を受けている患者における精神障害の治療のための補助治療的投与のための医薬の製造における、少なくとも1つの神経弛緩剤の使用を提供する。本発明は、さらに、式(I)の化合物またはその溶媒和物の治療的投与を受けている患者における精神障害の治療のための補助治療的投与のための少なくとも1つの神経弛緩剤を提供する。
さらなる態様において、本発明は、少なくとも1つの神経弛緩剤と組み合わせた式(I)の化合物またはその溶媒和物の同時治療的投与による精神障害の治療法を提供する。本発明は、さらに、精神障害の治療における同時治療的投与のための医薬の製造における、式(I)の化合物またはその溶媒和物および少なくとも1つの神経弛緩剤の組み合わせの使用を提供する。本発明は、さらに、精神障害の治療における少なくとも1つの神経弛緩剤との同時治療的投与のための医薬の製造における、式(I)の化合物またはその溶媒和物の使用を提供する。本発明は、さらに、精神障害の治療における少なくとも1つの神経弛緩剤との同時治療的投与に有用な式(I)の化合物またはその溶媒和物を提供する。本発明は、さらに、精神障害の治療における式(I)の化合物またはその溶媒和物との同時治療的投与のための医薬の製造における、少なくとも1つの神経弛緩剤の使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は、式(I)の化合物またはその溶媒和物を含む医薬組成物および少なくとも1つの気分安定剤または抗躁剤の同時治療的投与による精神障害の治療法、式(I)の化合物またはその溶媒和物および少なくとも1つの気分安定剤または抗躁剤を含む医薬組成物、精神障害の治療のための医薬の製造における式(I)の化合物またはその溶媒和物および少なくとも1つの気分安定剤または抗躁剤を含む医薬組成物の使用、および精神障害の治療において有用な式(I)の化合物またはその溶媒和物および少なくとも1つの気分安定剤または抗躁剤を含む医薬組成物を提供する。
さらなる態様において、本発明は、式(I)の化合物またはその溶媒和物を含む第一の投与形態、および各々が同時治療的投与のための神経弛緩剤を含む1以上のさらなる投与形態を含む、精神障害の治療において有用なキット・オブ・パーツを提供する。
本発明の文脈内では、「精神障害」なる語は、上記の障害、例えば、統合失調症、気分障害、不安障害、物質関連障害、睡眠障害、摂食障害、自閉障害、注意欠陥/多動障害、破壊的行動障害、チック障害、人格障害、他の疾患における認識障害、性的機能不全、運動障害、鬱病、双極性障害、認識機能障害および強迫障害ならびに上記した種々の形態の障害の全てを包含し、本発明の一部とされる。
本発明において有用な神経弛緩剤/抗精神病薬の例は、限定するものではないが、ブチロフェノン類、例えば、ハロペリドール(haloperidol)、ピモジド(pimozide)およびドロペリドール(droperidol);フェノチアジン類、例えば、クロルプロマジン(chlorpromazine)、チオリダジン(thioridazine)、メソリダジン(mesoridazine)、トリフルオペラジン(trifluoperazine)、ペルフェナジン(perphenazine)、フルフェナジン(fluphenazine)、チフルプロマジン(thiflupromazine)、プロクロルペラジン(prochlorperazine)、およびアセトフェナジン(acetophenazine);チオキサンテン類、例えば、チオチキセン(thiothixene)およびクロルプロチキセン(chlorprothixene);チエノベンゾジアゼピン類;ジベンゾジアゼピン類;ベンゾイソオキサゾール類;ジベンゾチアゼピン類;イミダゾリジノン類;ベンゾイソチアゾリル−ピペラジン類;トリアジン、例えば、ラモトリジン(lamotrigine);ジベンゾオキサゼピン類、例えば、ロキサピン(loxapine);ジヒドロインドロン類、例えば、モリンドン(molindone);アリピプラゾール;および抗精神病活性を有するその誘導体を包含する。
選択される神経弛緩剤の商品名および供給元の例を下記する。
クロザピン(商品名CLOZARILR(登録商標)の下で、Mylan,ZenithGoldline,UDL,Novartisから入手可能);オランザピン(商品名ZYPREXRの下で、Lillyから入手可能);ジプラシドン(商品名GEODONRの下で、Pfizerから入手可能);リスペリドン(商品名RISPERDALRの下で、Janssenから入手可能);クエチアピン フマル酸塩(商品名SEROQUELRの下で、AstraZenecaから入手可能);ハロペリドール(商品名HALDOLRの下で、Ortho−McNeilから入手可能);クロルプロマジン(商品名THORAZINERの下で、SmithKline Beecham (GSK)から入手可能);フルフェナジン(商品名PROLIXINRの下で、Apothecon、Copley、Schering、Teva、およびAmerican Pharmaceutical Partners,Pasadenaから入手可能);チオチキセン(商品名NAVANERの下で、Pfizerから入手可能);トリフルオペラジン(10−[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)プロピル]−2−(トリフルオロメチル)フェノチアジン二塩酸塩(商品名STELAZINERの下で、Smith Klein Beckmanから入手可能);ペルフェナジン(商品名TRILAFONRの下で、Scheringから入手可能);チオリダジン(商品名MELLARILRの下で、Novartis、Roxane、HiTech、Teva、およびAlpharmaから入手可能);モリンドン(商品名MOBANRの下で、Endoから入手可能);および、ロキサピン(商品名LOXITANERの下で、Watsonから入手可能)。さらに、ベンペリドール(GlianimonR)、ペラジン(TaxilanR)またはメルペロン(EunerpanR)も使用してもよい。
クロザピン(商品名CLOZARILR(登録商標)の下で、Mylan,ZenithGoldline,UDL,Novartisから入手可能);オランザピン(商品名ZYPREXRの下で、Lillyから入手可能);ジプラシドン(商品名GEODONRの下で、Pfizerから入手可能);リスペリドン(商品名RISPERDALRの下で、Janssenから入手可能);クエチアピン フマル酸塩(商品名SEROQUELRの下で、AstraZenecaから入手可能);ハロペリドール(商品名HALDOLRの下で、Ortho−McNeilから入手可能);クロルプロマジン(商品名THORAZINERの下で、SmithKline Beecham (GSK)から入手可能);フルフェナジン(商品名PROLIXINRの下で、Apothecon、Copley、Schering、Teva、およびAmerican Pharmaceutical Partners,Pasadenaから入手可能);チオチキセン(商品名NAVANERの下で、Pfizerから入手可能);トリフルオペラジン(10−[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)プロピル]−2−(トリフルオロメチル)フェノチアジン二塩酸塩(商品名STELAZINERの下で、Smith Klein Beckmanから入手可能);ペルフェナジン(商品名TRILAFONRの下で、Scheringから入手可能);チオリダジン(商品名MELLARILRの下で、Novartis、Roxane、HiTech、Teva、およびAlpharmaから入手可能);モリンドン(商品名MOBANRの下で、Endoから入手可能);および、ロキサピン(商品名LOXITANERの下で、Watsonから入手可能)。さらに、ベンペリドール(GlianimonR)、ペラジン(TaxilanR)またはメルペロン(EunerpanR)も使用してもよい。
他の好ましい神経弛緩剤は、プロマジン(商品名SPARINERで入手可能)、トリフルロプロマジン(商品名VESPRINRで入手可能)、クロルプロチキセン(商品名TARACTANRで入手可能)、ドロペリドール(商品名INAPSINERで入手可能)、アセトフェナジン(商品名TINDALRで入手可能)、プロクロルペラジン(商品名COMPAZINERで入手可能)、メトトリメプラジン(商品名NOZINANRで入手可能)、ピポチアジン(商品名PIPOTRILRで入手可能)、ジプラシドン、およびホペリドンを包含する。
本発明の化合物が有利には、1以上の他の治療剤、例えば、種々の抗鬱剤、例えば、5HT3アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、NK−1アンタゴニスト、選択的セロトニン再取込阻害剤(SSRI)、ノルアドレナリン再取込阻害剤(SNRI)、三環式抗鬱剤、ドーパミン作動性抗鬱剤、H3アンタゴニスト、5HT1Aアンタゴニスト、5HT1Bアンタゴニスト、5HT1Dアンタゴニスト、D1アゴニスト、M1アゴニストおよび/または抗痙攣剤、ならびに非定型抗精神病薬および認識強化剤と共に使用されうることは、当業者に明らかであろう。
本発明の化合物の組み合わせにおいて使用されうる適当な5HT3アンタゴニストは、例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、メトクロプラミドを包含する。本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当なセロトニンアゴニストは、スマトリプタン、ラウオルシン、ヨヒンビン、メトクロプラミドを包含する。
本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当なSSRIは、フルオキセチン、シタロプラム、フェモキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、インダルピン、セルトラリン、ジメルジンを包含する。
本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当なSNRIは、ベンラファキシンおよびレボキセチンを包含する。
本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当な三環式抗鬱剤は、イミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミンおよびノルトリプチリンを包含する。
本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当なドーパミン作動性抗鬱剤は、ブプロピオンおよびアミネプチンを包含する。
本発明の化合物の組み合わせにおいて使用されうる適当な抗痙攣剤は、例えば、ジバルプロエクス、カルバマゼピンおよびジアゼパムを包含する。
本発明の化合物の組み合わせにおいて使用されうる適当な非定型抗精神病薬は、例えば、リスペリドン、オランザピン、ジプラシドン、アリピプラゾールおよびクロザピンを包含する。
当然のことながら、該組み合わせまたは組成物の化合物は、同時に(同じ医薬処方または異なる医薬処方において)、別々に、または連続的に投与すればよい。
可能な処方は、経口、舌下、バッカル、非経口(例えば、皮下、筋内または静脈内)、直腸、局所および鼻腔内投与のために適当な処方、および吸入または吹き込みによる投与(口または鼻のいずれかを介する)に適当な形態のものを包含する。特定の患者にとって最も適当な投与手段は、治療されている病態の性質および重篤度ならびに活性化合物の性質に依存するが、可能ならば、経口投与が好ましい。
経口投与に適当な処方は、各々が所定量の活性化合物を含有している分離した単位、例えば、錠剤、カプセル、カシェまたはロゼンジとして、粉末または顆粒として、水性または非水性液体中における溶液または懸濁液として、あるいは水中油型または油中水型エマルジョンとして提供されうる。
舌下またはバッカル投与に適当な処方は、活性化合物、および典型的には、風味付けした基剤、例えば、砂糖およびアラビアゴムまたはトラガカントゴムを含むロゼンジ、および不活性基剤、例えば、ゼラチンおよびグリセリンまたはシュークロースおよびアラビアゴム中に活性化合物を含むトローチを包含する。
非経口投与に適当な処方は、典型的には、所定濃度の活性化合物を含有する滅菌水性溶液を含み、該溶液は、好ましくは、意図されるレシピエントの血液と等張である。かかる溶液は、好ましくは静脈内投与されるが、皮下または筋内注射によって投与されてもよい。
直腸投与に適当な処方は、好ましくは、活性成分および座剤基剤を形成する1以上の固形担体、例えば、ココアバターを含む単位投与量の座剤として提供される。
局所または鼻腔内塗布に適当な処方は、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、エーロゾルおよび油を包含する。かかる処方に適当な担体は、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、およびその組み合わせを包含する。
本発明の処方は、いずれかの適当な方法によって、典型的には、活性化合物を液体または微粉固形担体あるいはその両方と、必要な割合で一様によく混合し、次いで、必要に応じ、得られた混合物を所望の形状に成形することによって調製されうる。
例えば、錠剤は、活性成分の粉末または顆粒および1以上の任意の成分、例えば、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤または表面活性分散剤を含むよく混ざった混合物を圧縮することによって、または粉末状の活性成分および不活性液体希釈剤のよく混ざった混合物を成形することによって調製されうる。
非経口投与のための水性溶液は、典型的には、活性化合物を十分な水に溶解して所望の濃度を得、次いで、得られた溶液を滅菌および等張にすることによって調製される。
当然のことながら、正確な投与量は、患者の年齢および状態ならびに投与頻度および経路に依存し、担当医師の最終的な裁量による。該化合物は、単回投与または分割投与量で投与されてもよく、1以上の回数、例えば、1日に1〜4回投与されてもよい。
統合失調症を包含するGlyT1阻害剤によって媒介される神経および精神神経障害の治療のためのヒト(体重約70kg)に対する経口、舌下、非経口、バッカル、直腸、鼻腔内または局所投与の場合、本発明にしたがって使用するための活性成分の提案される投与量は、単位投与量当たり活性成分が約1〜約1000mg、好ましくは約5〜約500mg、より好ましくは約10〜約100mgであり、例えば、1日に1〜4回投与することができる。
式(I)の範囲内のある特定の化合物は、以前に記載されておらず、かくして、新規化合物である。
かくして、さらなる態様において、本発明は、
N−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−{3−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル}アセトアミド、
N−[2−(メチルオキシ)フェニル]−2−[3−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
2−[3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]−N−(2,3−ジフルオロフェニル)アセトアミド、
2−[3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]−N−(2−メチルフェニル)アセトアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−2−[3−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
N−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−[3−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
N−(3−フルオロフェニル)−2−[3−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
N−(2−メチルフェニル)−2−[3−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
2−[3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]−N−(2,3−ジメチルフェニル)アセトアミド、
2−[3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]−N−フェニルアセトアミド、
N−(3−フルオロフェニル)−2−{3−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル}アセトアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−2−{3−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル}アセトアミド、
N−(3−クロロフェニル)−2−[3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
N−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−2−{3−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル}アセトアミド、
2−{3−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル}−N−(2,3,4−トリフルオロフェニル)アセトアミド、
またはその溶媒和物を提供する。
N−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−{3−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル}アセトアミド、
N−[2−(メチルオキシ)フェニル]−2−[3−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
2−[3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]−N−(2,3−ジフルオロフェニル)アセトアミド、
2−[3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]−N−(2−メチルフェニル)アセトアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−2−[3−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
N−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−[3−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
N−(3−フルオロフェニル)−2−[3−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
N−(2−メチルフェニル)−2−[3−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
2−[3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]−N−(2,3−ジメチルフェニル)アセトアミド、
2−[3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]−N−フェニルアセトアミド、
N−(3−フルオロフェニル)−2−{3−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル}アセトアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−2−{3−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル}アセトアミド、
N−(3−クロロフェニル)−2−[3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
N−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−2−{3−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル}アセトアミド、
2−{3−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル}−N−(2,3,4−トリフルオロフェニル)アセトアミド、
またはその溶媒和物を提供する。
本発明は、さらに、下記の非限定的実施例によって説明される。
略語
THF テトラヒドロフラン
DCM ジクロロメタン
DMF ジメチルホルムアミド
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
NMP N−メチルピロリジノン
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水化物
iPrOH イソプロピルアルコール
略語
THF テトラヒドロフラン
DCM ジクロロメタン
DMF ジメチルホルムアミド
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
NMP N−メチルピロリジノン
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水化物
iPrOH イソプロピルアルコール
分析 LC/MSクロマトグラフィー条件:
カラム:Waters Atlantis 50mm x 4.6mm,3μm粒径
移動相:A:0.05%ギ酸+水
B:アセトニトリル+0.05%ギ酸
勾配:5−分実行時間:4分で3%B〜97%B
流速:3ml/分
UV波長範囲:220〜330nm
温度:30℃
カラム:Waters Atlantis 50mm x 4.6mm,3μm粒径
移動相:A:0.05%ギ酸+水
B:アセトニトリル+0.05%ギ酸
勾配:5−分実行時間:4分で3%B〜97%B
流速:3ml/分
UV波長範囲:220〜330nm
温度:30℃
マス・ディレクテッド自動−精製システムクロマトグラフィー条件:
カラム:Waters Atlantis 19mmx100mmまたは30mmX100mm,5μm粒径
移動相: A:0.1%ギ酸+水
B:アセトニトリル+0.1%ギ酸
勾配: 分析保持時間に依存する10分勾配を用いて13.5分実行時間
流速:20または40ml/分
カラム:Waters Atlantis 19mmx100mmまたは30mmX100mm,5μm粒径
移動相: A:0.1%ギ酸+水
B:アセトニトリル+0.1%ギ酸
勾配: 分析保持時間に依存する10分勾配を用いて13.5分実行時間
流速:20または40ml/分
一般:
反応が先のより完全に記載された反応と同様に行われると記載される場合、使用される一般的反応条件は、実質的に同じであった。使用される後処理条件は、当該分野で標準的なものであったが、互いの反応に適応させてもよい。
反応が先のより完全に記載された反応と同様に行われると記載される場合、使用される一般的反応条件は、実質的に同じであった。使用される後処理条件は、当該分野で標準的なものであったが、互いの反応に適応させてもよい。
記載例および実施例
記載例1:2−クロロ−N−(2−メトキシフェニル)アセトアミド
塩化クロロアセチル(11.3g,100mmol)をゆっくりと、ジオキサン(100mL)中における2−メトキシアニリン(12.3g,100mmol)に加え、次いで、混合物を1時間熱還流した。該溶液を50mLに濃縮し、室温に冷却し、水を加え、固体を濾過し、iPrOH+H2O(1:1)から結晶化した。収率は80−90%であった。
記載例1:2−クロロ−N−(2−メトキシフェニル)アセトアミド
記載例2:2−(4−クロロフェニル)−2−オキソアセトニトリル
塩化4−クロロベンゾイル(87.5g,0.5mol)およびCuCN(53.7g,0.6mol)の混合物を190℃で2時間攪拌した。次いで、生成物を真空下(20mm,140−160℃)で蒸留して、無色の可融性固体を得た(60−70%)。
記載例3:2−オキソ−2−(4−クロロフェニル)チオアセトアミド
2−(4−クロロフェニル)−2−オキソアセトニトリル D2(0.2mol)およびトリエチルアミン(10mL)の乾燥ジエチルエーテル(400mL)中溶液に室温で2時間、硫化水素をバブルした。該溶媒を蒸発させてオレンジ色固体を得た(95%)。
記載例4:3−(4−クロロフェニル)−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−チオン
2−オキソ−2−(4−クロロフェニル)チオアセトアミド D3(10mmol)、酢酸アンモニウム(10mmol)、およびi−PrOH(50mL)中におけるシクロヘキサノン(10mmol)を1時間熱還流した。該溶液を室温に冷却した。黄色沈澱を濾過によって収集し、i−PrOHで洗浄した。収率は70−75%であった。
記載例5:3−(4−クロロフェニル)−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン
方法1
150mLのMeOH/H2O(1:1)中における20mmolのNaOH、10mmolの3−(4−クロロフェニル)−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−チオン D4の溶液に、40mmolのH2O2(水中50%)をゆっくりと、かつ正確に加え、次いで、室温で1時間攪拌した。白色固体を濾過し、iPrOH+DMFから結晶化した。収率は60−65%であった。
方法1
方法2
N−ブロモスクシンイミド(8.69g;48.81mmol)を一度に、3−(4−クロロフェニル)−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−オン D8(12.91g;48.81mmol)のDCM(400ml)中攪拌溶液に加え、混合物を室温で一晩攪拌した。飽和水性重炭酸ナトリウム(500ml)を加え、混合物を0.5時間攪拌した。相を分離し、水相をDCM(300ml)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を減圧下、45℃で除去した。残留固体をDCM(500ml)と飽和水性重炭酸ナトリウム(500ml)の間に分配し、室温で一晩攪拌した。水相をDCM(300ml)で抽出し、有機相を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を減圧下で除去して、標題生成物を薄黄色固体として得た(10.25g;80%)。
1H NMR(CDCl3)δ:1.51−1.70(6H,m),1.91−1.99(4H,m),7.42−7.49(2H,m),8.36−8.39(2H,m),8.88(1H,s)
1H NMR(CDCl3)δ:1.51−1.70(6H,m),1.91−1.99(4H,m),7.42−7.49(2H,m),8.36−8.39(2H,m),8.88(1H,s)
記載例6:アミノ(4−クロロフェニル)酢酸メチル
氷冷したメタノール(300ml)にアルゴン下、塩化チオニル(15.44ml;0.217mol)を45分かけて注意深く滴下した。4−クロロフェニルグリシン(26.26g;0.141mol)を加え、氷冷を取り除き、反応混合物を40℃に加温し、反応物を40℃で48時間攪拌した。室温に冷却後、反応物を減圧下で蒸発させた。メタノールから再蒸発させて白色固体を得、それをジエチルエーテル(約700ml)でトリチュレートし、次いで、40℃で64時間保存し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥させて、標題生成物を塩酸塩として得た(33.40g;100%)。
1H NMR(d6−DMSO)δ:3.72(3H,s),5.36(1H,s),7.53−7.58(4H,m),9.07(3H,s)
質量スペクトル(電子スプレーLC/MS):実測値200(MH+) C9H10 35ClNO2の理論値199。保持時間1.32分。
1H NMR(d6−DMSO)δ:3.72(3H,s),5.36(1H,s),7.53−7.58(4H,m),9.07(3H,s)
質量スペクトル(電子スプレーLC/MS):実測値200(MH+) C9H10 35ClNO2の理論値199。保持時間1.32分。
記載例7:2−アミノ−2−(4−クロロフェニル)アセトアミド
アミノ(4−クロロフェニル)酢酸メチル D6の塩酸塩(33.40g;0.14mol)を0.88アンモニア(500ml;約7.4mol)中に溶解し、室温で64時間攪拌した。反応混合物をDCM(300mlx6)で抽出し、抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させて白色固体を得、それを減圧下で乾燥させて標題生成物を得た(22.45g;86%)。
1H NMR(CDCl3)δ:1.82(2H,br s),4.53(1H,s),5.49(1H,br s),6.92(1H,br s),7.32−7.39(4H,m)
1H NMR(CDCl3)δ:1.82(2H,br s),4.53(1H,s),5.49(1H,br s),6.92(1H,br s),7.32−7.39(4H,m)
記載例8:3−(4−クロロフェニル)−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−オン
メタノール(500ml)中における2−アミノ−2−(4−クロロフェニル)アセトアミド D7(10.00g;54.3mmol)に、シクロヘキサノン(5.62ml;54.3mmol)およびH−Yゼオライト(10.00g)を加え、混合物を還流下で24時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、4日後、濾過し、固体をメタノールでよく洗浄した。ろ液を蒸発させて標題生成物を白色固体として得た(12.91g;90%)。
1H NMR(CDCl3)δ:1.44−1.57(4H,m),1.66−1.76(6H,m),2.21(1H,s),4.69(1H,s),6.80(1H,s),7.32−7.35(2H,m),7.45−7.49(2H,m)
1H NMR(CDCl3)δ:1.44−1.57(4H,m),1.66−1.76(6H,m),2.21(1H,s),4.69(1H,s),6.80(1H,s),7.32−7.35(2H,m),7.45−7.49(2H,m)
記載例9:[3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]酢酸エチル
3−(4−クロロフェニル)−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン D5(4.06g;15.5mmol)、ブロモ酢酸エチル(8.55ml;77.3mmol)および炭酸カリウム(2.35g;17.0mmol)のアセトン(200ml)中混合物を約40時間熱還流し、冷却し、水とDCMの間に分配した。DCM相を分離し、蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーに2回付し、酢酸エチルおよび酢酸エチル−ペンタン混合物で溶出して、標題生成物を得た(3.2g;59%)。
1H NMR(CDCl3)δ:1.24−1.34(5H,m),1.43−1.47(2H,m),1.74−1.82(4H,m),1.88−1.91(1H,m),1.97−2.07(1H,m),4.16(2H,s),4.20−4.27(2H,m),7.41−7.45(2H,m),8.43−8.46(2H,m)
1H NMR(CDCl3)δ:1.24−1.34(5H,m),1.43−1.47(2H,m),1.74−1.82(4H,m),1.88−1.91(1H,m),1.97−2.07(1H,m),4.16(2H,s),4.20−4.27(2H,m),7.41−7.45(2H,m),8.43−8.46(2H,m)
記載例10:[3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]酢酸
[3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]酢酸エチル D9(4.240g;12.17mmol)の水(150ml)およびメタノール(50ml)中攪拌混合物に、水酸化ナトリウム(0.584g;14.6mmol)を加え、反応物を60℃で一晩加熱し、冷却し、減圧下で蒸発させた。残渣を水(400ml)と酢酸エチル(200ml)の間に分配した。水相を5N HClで酸性化し、DCM(150mlx3)中に抽出した。合わせたDCM抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させて標題酸を無色固体として得た(3.42g;88%)。
1H NMR(CDCl3)δ:1.25−1.35(1H,m),1.44−1.47(2H,m),1.76−2.07(7H,m),4.22(2H,s),7.10−7.70(1H,br s),7.41−7.44(2H,m),8.39−8.43(2H,m)
1H NMR(CDCl3)δ:1.25−1.35(1H,m),1.44−1.47(2H,m),1.76−2.07(7H,m),4.22(2H,s),7.10−7.70(1H,br s),7.41−7.44(2H,m),8.39−8.43(2H,m)
記載例11:塩化[3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]アセチル
[3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]酢酸 D10(300mg;0.936mmol)のDCM(15ml)中懸濁液に、塩化オキサリル(0.164ml;1.872mmol)を加え、次いで、攪拌しながらDMF(1滴)を加えた。一晩攪拌後、反応物を減圧下で蒸発させて、標題生成物を薄黄色固体として得(320mg;100%)、それをさらに精製することなく用いた。
質量スペクトル(電子スプレーLC/MS;MeOH):実測値335 (メチルエステルのMH+)。C17H19 35ClN2O3の理論値334。保持時間3.5分。
質量スペクトル(電子スプレーLC/MS;MeOH):実測値335 (メチルエステルのMH+)。C17H19 35ClN2O3の理論値334。保持時間3.5分。
記載例12:2−アミノ−2−[4−(メチルオキシ)フェニル]アセトアミド
4−メチルオキシフェニルグリシン(3.77g;0.021mol)のメタノール中氷冷懸濁液に、塩化チオニルを30分かけて滴下した。添加完了後、反応混合物を3時間熱還流し、冷却し、蒸発させた。得られた固体を0.88アンモニア(100ml)中に溶解し、室温で一晩攪拌した。反応物をDCMで2回抽出し、有機相を相分離カートリッジで分離し、減圧下で蒸発させて、標題生成物を白色固体として得た(0.45g;12%)。
1H NMR(CDCl3)δ:1.77(2H,br s),3.80(3H,s),4.50(1H,s),5.52(1H,s),6.83(1H,s),6.87−6.91(2H,m),7.33−7.36(2H,m)
1H NMR(CDCl3)δ:1.77(2H,br s),3.80(3H,s),4.50(1H,s),5.52(1H,s),6.83(1H,s),6.87−6.91(2H,m),7.33−7.36(2H,m)
記載例13:3−[4−(メチルオキシ)フェニル]−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−オン
標題化合物(0.420g;65%)は、メタノール(20ml)中における2−アミノ−2−[4−(メチルオキシ)フェニル]アセトアミド D12(0.450g;2.5mmol)、シクロヘキサノン(0.245g;2.5mmol)およびH−Yゼオライト(1g)から、D8において記載されるのと同様の方法で得られた。
1H NMR(CDCl3)δ:1.44−1.57(4H,m),1.71−1.73(6H,m),2.11(1H,br s),3.80(3H,s),4.64(1H,s),6.55(1H,br s),6.89−6.92(2H,m),7.36−7.40(2H,m)
1H NMR(CDCl3)δ:1.44−1.57(4H,m),1.71−1.73(6H,m),2.11(1H,br s),3.80(3H,s),4.64(1H,s),6.55(1H,br s),6.89−6.92(2H,m),7.36−7.40(2H,m)
記載例14:3−[4−(メチルオキシ)フェニル]−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン
標題生成物(406mg;100%)は、DCM(20ml)中における3−[4−(メチルオキシ)フェニル]−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−オン D13(400mg;1.54mmol)およびN−ブロモスクシンイミド(275mg;1.55mmol)から、D5方法2に記載されるのと同様の方法を用いて得られた。
1H NMR(CDCl3)δ:1.40−1.75(6H,m),1.85−2.00(4H,m),3.87(3H,s),6.94−6.98(2H,m),8.18(1H,br s),8.37−8.40(2H,m)
1H NMR(CDCl3)δ:1.40−1.75(6H,m),1.85−2.00(4H,m),3.87(3H,s),6.94−6.98(2H,m),8.18(1H,br s),8.37−8.40(2H,m)
記載例15:{3−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル}酢酸エチル
3−(4−メトキシフェニル)−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン D14(400mg;1.55mmol)、ブロモ酢酸エチル(0.7ml;6.30mmol)および炭酸カリウム(260mg;1.86mmol)のアセトン(200ml)中混合物を約64時間熱還流し、さらに、ブロモ酢酸エチル(0.7ml;6.30mmol)を加え、加熱を48時間続けた後、さらに炭酸カリウム(260mg;1.86mmol)およびブロモ酢酸エチル(0.7ml;6.30mmol)を加え、さらに48時間加熱を続けた。アセトンを蒸発させ、残渣をDCMと水の間に分配した。相分離カートリッジを用いて有機相を分離および乾燥させ、蒸発させ、残渣を酢酸エチル−ペンタン勾配で溶出するクロマトグラフィーに付して、標題生成物を得た(326mg;61%)。
1H NMR(CDCl3)δ:1.23−1.33(4H,m),1.42−1.45(2H,m),1.72−1.80(4H,m),1.87−1.90(1H,s),1.98−2.09(2H,m),3.87(3H,s),4.16(2H,s),4.19−4.25(2H,s),6.94−7.26(2H,m),8.45−8.48(2H,m)
1H NMR(CDCl3)δ:1.23−1.33(4H,m),1.42−1.45(2H,m),1.72−1.80(4H,m),1.87−1.90(1H,s),1.98−2.09(2H,m),3.87(3H,s),4.16(2H,s),4.19−4.25(2H,s),6.94−7.26(2H,m),8.45−8.48(2H,m)
記載例16:{3−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル}酢酸
エタノール(16ml)および水(4ml)中における{3−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル}酢酸エチル D15(326mg;0.95mmol)に水酸化ナトリウム(80mg;2.00mmol)を加え、混合物を16時間熱還流した。反応物を冷却し、蒸発させてスラリーを得、それを2N HClで酸性化し、酢酸エチル(x2)で抽出した。有機相を分離し、少量のNa2SO4で乾燥させ、相分離カートリッジに通して標題生成物を得た(290mg;97%)。
1H NMR(CDCl3)δ:1.20−1.33(1H,m),1.43−1.46(2H,m),1.74−1.80(4H,m),1.87−1.90(1H,m),1.98−2.18(2H,m),3.86(3H,s),4.22(2H,s),6.94−6.96(2H,m),8.42−8.44(2H,m),9.75(1H,br s)
1H NMR(CDCl3)δ:1.20−1.33(1H,m),1.43−1.46(2H,m),1.74−1.80(4H,m),1.87−1.90(1H,m),1.98−2.18(2H,m),3.86(3H,s),4.22(2H,s),6.94−6.96(2H,m),8.42−8.44(2H,m),9.75(1H,br s)
記載例17:塩化{3−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル}アセチル
{3−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル}酢酸 D16(288mg;0.9mmol)、塩化オキサリル(0.18ml;2.0mmol)およびDMF(1滴)のDCM(20ml)中混合物を室温で2時間攪拌した。反応物を蒸発させ、トルエンでトリチュレートして(x2)、標題生成物をオレンジ色固体として得、それをさらに精製することなく用いた。
記載例18:3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−オン
標題化合物(1.24g;81%)は、メタノール(100ml)中におけるD−(−)−フェニルグリシンアミド(1.00g;6.7mmol)、シクロヘキサノン(0.660g;6.7mmol)およびH−Yゼオライト(2.00g)から、D8に記載されるのと同様の方法を用いて得られた。
1H NMR(CDCl3)δ:1.44−1.57(4H,m),1.71−1.76(6H,m),2.17(1H,br s),4.70(1H,s),6.69(1H,br s),7.26−7.45(3H,m),7.49−7.50(2H,m)
1H NMR(CDCl3)δ:1.44−1.57(4H,m),1.71−1.76(6H,m),2.17(1H,br s),4.70(1H,s),6.69(1H,br s),7.26−7.45(3H,m),7.49−7.50(2H,m)
記載例19:3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン
標題生成物(1.03g;100%)は、DCM(20ml)中における3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−オン D18(946mg;4.1mmol)およびN−ブロモスクシンイミド(735mg;4.1mmol)から、D5方法2に記載されるのと同様の方法を用いて得られた。
1H NMR(CDCl3)δ:1.52−1.70(6H,m),1.91−1.98(4H,m),7.44−7.53(3H,m),8.34(1H,br s),8.36−8.39(2H,m)
1H NMR(CDCl3)δ:1.52−1.70(6H,m),1.91−1.98(4H,m),7.44−7.53(3H,m),8.34(1H,br s),8.36−8.39(2H,m)
記載例20:2−アミノ−2−(4−メチルフェニル)アセトアミド
アミノ(4−メチルフェニル)酢酸メチル塩酸塩(0.6g,2.54mmol)を攪拌しながら0.880アンモニア(200ml)に10分かけて徐々に加え、該溶液を室温で一晩攪拌した。該混合物を減圧下で蒸発させ、0.880アンモニア(20ml)中に再溶解し、DCM(4x15ml)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させて無色固体を得た(0.335g,73%)。
1H NMR(CDCl3)δ:1.80(2H,br s),2.34(3H,s),4.50(1H,s),5.67(1H,br s),6.83(1H,br s),7.15−7.32(4H,m)
1H NMR(CDCl3)δ:1.80(2H,br s),2.34(3H,s),4.50(1H,s),5.67(1H,br s),6.83(1H,br s),7.15−7.32(4H,m)
記載例21:3−(4−メチルフェニル)−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−オン
標題化合物(0.404g;81%)は、メタノール(20ml)中における2−アミノ−2−[4−(メチル)フェニル]アセトアミド D20(0.335g;2.04mmol)、シクロヘキサノン(0.2g;2.04mmol)およびH−Yゼオライト(0.09g)から、D8に記載されるのと同様の方法で得られた。
1H NMR(CDCl3)δ:1.35−1.60(4H,m),1.60−1.80(6H,m),2.10(1H,br s),2.34(3H,s),4.65(1H,s),7.16−7.20(2H,m),7.30−7.40(3H,m)
1H NMR(CDCl3)δ:1.35−1.60(4H,m),1.60−1.80(6H,m),2.10(1H,br s),2.34(3H,s),4.65(1H,s),7.16−7.20(2H,m),7.30−7.40(3H,m)
記載例22:3−(4−メチルフェニル)−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン
標題生成物(493mg;>100%)は、DCM(20ml)中における3−[4−(メチル)フェニル]−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−オン D21(400mg;1.63mmol)およびN−ブロモスクシンイミド(300mg;1.69mmol)から、D5方法2に記載されるのと同様の方法を用いて得られた。
1H NMR(CDCl3)δ:1.40−1.75(6H,m),1.85−2.00(4H,m),2.41(3H,s),7.25−7.28(2H,m),8.27−8.30(2H,m),8.38(1H,br s)
1H NMR(CDCl3)δ:1.40−1.75(6H,m),1.85−2.00(4H,m),2.41(3H,s),7.25−7.28(2H,m),8.27−8.30(2H,m),8.38(1H,br s)
記載例23:[3−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]酢酸エチル
3−(4−メチルフェニル)−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン D22(0.493g,2.04mmol)の無水DMF(10ml)中攪拌溶液に、室温にて、アルゴン下、油中に分散させた60%水素化ナトリウム(90mg,2.25mmol)を15分かけて徐々に加えた。さらに15分間攪拌を続けた後、エチルブロモアセテート(0.374g,2.24mmol)を1分かけて加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌し、水を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させた。残渣を、ペンタン中における0−50%酢酸エチル勾配で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色ゴムとして得た(470mg,70%)。
質量スペクトル(電子スプレーLC/MS;MeOH):実測値 329(MH+)。C19H24N2O3の理論値328。保持時間3.57分。
質量スペクトル(電子スプレーLC/MS;MeOH):実測値 329(MH+)。C19H24N2O3の理論値328。保持時間3.57分。
記載例24:[3−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]酢酸
水酸化ナトリウム(69mg,1.72mmol)をメタノール(10ml)および水(30ml)中における[3−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]酢酸エチル D23(470mg,1.43mmol)に加え、混合物を80℃で1.5時間加熱した。冷却後、該溶液を減圧下で蒸発させ、水(50ml)を加え、5N塩酸で酸性化し、酢酸エチル(2x100ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させて、標題化合物を無色固体として得た(435mg,100%)。
質量スペクトル(電子スプレーLC/MS;MeOH):実測値301(MH+)。C17H20N2O3の理論値300。保持時間2.97分。
質量スペクトル(電子スプレーLC/MS;MeOH):実測値301(MH+)。C17H20N2O3の理論値300。保持時間2.97分。
記載例25:塩化[3−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]アセチル
[3−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]酢酸 D24(426mg;1.42mmol)、塩化オキサリル(396mg;3.12mmol)およびDMF(1滴)のDCM(20ml)中混合物を室温で18時間攪拌した。反応物を蒸発させて標題生成物を得(424mg;94%)、それをさらに精製することなく用いた。
実施例1:2−[3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]−N−(2−メトキシフェニル)アセトアミド
30mLの乾燥DMF中における10mmolの3−(4−クロロフェニル)−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン D5および10mmolのNaHの溶液に、10mmolの2−クロロ−N−(2−メトキシフェニル)アセトアミド D1を加えた後、混合物を60℃で1時間攪拌した。冷却後、水を加え、固体を濾過し、i−PrOHから結晶化した。収率は75−80%であった。
MS m/z 426/428 MH+。C23H2435ClN3O3の理論値425。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm1.25−1.45(m,3H),1.75−1.95(m,3H),2.05(br m,4H),3.80(s,3H),4.26(s,2H),6.84(dd,1H),6.92(t,1H),7.04(t,1H),7.45(dd,2H),8.23(dd,1H),7.45(dd,2H),8.64(br s,1H)
MS m/z 426/428 MH+。C23H2435ClN3O3の理論値425。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm1.25−1.45(m,3H),1.75−1.95(m,3H),2.05(br m,4H),3.80(s,3H),4.26(s,2H),6.84(dd,1H),6.92(t,1H),7.04(t,1H),7.45(dd,2H),8.23(dd,1H),7.45(dd,2H),8.64(br s,1H)
表1の実施例化合物は、適当な3−(置換フェニル)−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン(D1〜D4およびD5方法1に記載されるのと類似の方法を用いて合成された)から、実施例1と同様の方法を用いて調製された。
実施例3:N−(3−クロロフェニル)−2−{3−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル}アセトアミドの別法
標題生成物(40mg;77%)は、DCM(4ml)中における塩化{3−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル}アセチル D17(60mg;0.18mmol)、3−クロロアニリン(25mg;0.2mmol)およびトリエチルアミン(0.1ml;0.72mmol)から、生成物をマス・ディレクテッド自動精製システムクロマトグラフィーを用いて精製したこと以外はE5別法に記載されるのと同様の方法で得られた。
1H NMR(CDCl3)δ:1.34−1.36(3H,m),1.82−1.91(3H,m),1.97−2.08(4H,m),3.89(3H,s),4.23(2H,s),6.98−7.01(2H,m),7.01−7.08(1H,m),7.19−7.23(1H,m),7.31−7.33(1H,m),7.62−7.63(1H,m),8.43−8.47(2H,m),9.02(1H,s)
質量スペクトル(電子スプレーLC/MS;MeOH):実測値426(MH+)。C23H24 35ClN3O3の理論値425。保持時間3.55分。
1H NMR(CDCl3)δ:1.34−1.36(3H,m),1.82−1.91(3H,m),1.97−2.08(4H,m),3.89(3H,s),4.23(2H,s),6.98−7.01(2H,m),7.01−7.08(1H,m),7.19−7.23(1H,m),7.31−7.33(1H,m),7.62−7.63(1H,m),8.43−8.47(2H,m),9.02(1H,s)
質量スペクトル(電子スプレーLC/MS;MeOH):実測値426(MH+)。C23H24 35ClN3O3の理論値425。保持時間3.55分。
実施例5:2−[3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]−N−(3,4−ジフルオロフェニル)アセトアミドの別法
塩化[3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]アセチル D11(654mg;1.93mmol)、3,4−ジフルオロアニリン(258mg;2.00mmol)およびトリエチルアミン(0.55ml;4.00mmol)のDCM(50ml)中混合物を室温で一晩攪拌した。飽和重炭酸ナトリウムを加え、1時間攪拌した。相分離カートリッジを用いて有機相を分離および乾燥させ、蒸発させて白色固体を得、それを2NHClと酢酸エチルの間に分配した。相分離カートリッジを用いて有機相を分離および乾燥させた。12−100%酢酸エチル−ペンタン勾配で溶出するシリカゲル(Biotage SP4)上のクロマトグラフィーにより生成物を得、それを次いで、40−60℃ペトロールでトリチュレートし、濾過して標題生成物を得た(263mg;32%)。
1H NMR(CDCl3)δ:1.30−1.37(3H,m),1.82−2.09(7H,m),4.22(2H,s),7.03−7.11(2H,m),7.42−7.48(2H,m),7.56−7.62(1H,m),8.41−8.46(2H,m),8.98(1H,s)
質量スペクトル(電子スプレーLC/MS;MeOH):実測値432(MH+)。C22H20 35ClF2N3O2の理論値431。保持時間3.69分。
1H NMR(CDCl3)δ:1.30−1.37(3H,m),1.82−2.09(7H,m),4.22(2H,s),7.03−7.11(2H,m),7.42−7.48(2H,m),7.56−7.62(1H,m),8.41−8.46(2H,m),8.98(1H,s)
質量スペクトル(電子スプレーLC/MS;MeOH):実測値432(MH+)。C22H20 35ClF2N3O2の理論値431。保持時間3.69分。
実施例17:2−[3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]−N−(3−フルオロフェニル)アセトアミドの別法
[3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]酢酸 D10(60mg;0.19mol)、DIPEA(0.1ml;0.57mmol)、HATU(76mg;0.2mmol)および3−フルオロアニリン(22mg;0.19mmol)のDCM(5ml)中混合物を一晩振盪させた。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、相分離カートリッジを用いて有機相を分離し、有機相を0−100%酢酸エチル−ペンタン勾配で溶出するシリカゲル(Biotage SP4)上のクロマトグラフィーに付して生成物を得、それを次いでさらにマス・ディレクテッド自動精製システムクロマトグラフィーによって精製して標題生成物を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.32−1.37(3H,m),1.82−2.09(7H,m),4.22(2H,s),7.02−7.08(3H,m),7.45−7.48(2H,m),7.56−7.61(1H,m),8.41−8.44(2H,m),8.99(1H,s)
質量スペクトル(電子スプレーLC/MS;MeOH):実測値414(MH+)。C22H21 35ClFN3O2の理論値413。保持時間3.72分。
1H NMR(CDCl3)δ:1.32−1.37(3H,m),1.82−2.09(7H,m),4.22(2H,s),7.02−7.08(3H,m),7.45−7.48(2H,m),7.56−7.61(1H,m),8.41−8.44(2H,m),8.99(1H,s)
質量スペクトル(電子スプレーLC/MS;MeOH):実測値414(MH+)。C22H21 35ClFN3O2の理論値413。保持時間3.72分。
実施例21:2−[3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]−N−(2,4−ジメチルフェニル)アセトアミドの別法
標題生成物は、DCM(5ml)中における[3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]酢酸 D10(60mg;0.19mol)、DIPEA(0.1ml;0.57mmol)、HATU(76mg;0.2mmol)および2,4−ジメチルアニリン(24mg;0.19mmol)から、E17別法に記載のものと同様の方法で、後処理および精製のためにマス・ディレクテッド自動精製システムクロマトグラフィーを用いて得られた。
1H NMR(CDCl3)δ:1.35−1.41(3H,m),1.81−2.13(7H,m),2.19(3H,s),2.27(3H,s),4.26(2H,s),6.97−6.99(2H,m),7.44−7.47(2H,m),7.65−7.67(1H,m),8.42−8.45(3H,m)
質量スペクトル(電子スプレーLC/MS;MeOH):実測値424(MH+)。C24H26 35ClN3O2の理論値423。保持時間3.77分。
1H NMR(CDCl3)δ:1.35−1.41(3H,m),1.81−2.13(7H,m),2.19(3H,s),2.27(3H,s),4.26(2H,s),6.97−6.99(2H,m),7.44−7.47(2H,m),7.65−7.67(1H,m),8.42−8.45(3H,m)
質量スペクトル(電子スプレーLC/MS;MeOH):実測値424(MH+)。C24H26 35ClN3O2の理論値423。保持時間3.77分。
実施例24:2−[3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]−N−(3,4−ジメチルフェニル)アセトアミドの別法
標題生成物は、DCM(5ml)中における[3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]酢酸 D10(60mg;0.19mol)、DIPEA(0.1ml;0.57mmol)、HATU(76mg;0.2mmol)および3,4−ジメチルアニリン(24mg;0.19mmol)から、E17別法に記載のものと同様の方法で、後処理および精製のためにマス・ディレクテッド自動精製システムクロマトグラフィーを用いて得られた。
1H NMR(CDCl3)δ:1.34−1.40(3H,m),1.80−2.11(7H,m),2.20(3H,s),2.22(3H,s),4.22(2H,s),7.04−7.06(1H,m),7.20−7.23(2H,m),7.45−7.48(2H,m),8.42−8.45(2H,m),8.56(1H,s)
質量スペクトル(電子スプレーLC/MS;MeOH):実測値424(MH+)。C24H26 35ClN3O2の理論値423。保持時間3.82分。
1H NMR(CDCl3)δ:1.34−1.40(3H,m),1.80−2.11(7H,m),2.20(3H,s),2.22(3H,s),4.22(2H,s),7.04−7.06(1H,m),7.20−7.23(2H,m),7.45−7.48(2H,m),8.42−8.45(2H,m),8.56(1H,s)
質量スペクトル(電子スプレーLC/MS;MeOH):実測値424(MH+)。C24H26 35ClN3O2の理論値423。保持時間3.82分。
実施例46:2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル)−N−フェニルアセトアミドの別法
3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン D19(100mg;0.44mmol)のDMF(3ml)中溶液に、油中に分散させた60%水素化ナトリウム(18mg,0.44mmol)を加え、該混合物を30分間振盪させた。2−クロロ−N−フェニルアセトアミド(75mg;0.44mmol)を加え、該混合物を室温で一晩振盪させ、次いで、水とDCMの間に分配させた。有機相を水で洗浄し(x4)、相分離カートリッジで乾燥させ、減圧下で蒸発させて黄色油を得、それを0−100%酢酸エチル−ペンタン勾配で溶出するシリカゲル(Biotage Horizon)上のクロマトグラフィーに付した。次いで、生成物をさらにマス・ディレクテッド自動精製システムクロマトグラフィーで精製して標題生成物を得た(47mg;30%)。
1H NMR(CDCl3)δ:1.36−1.39(3H,m),1.81−2.12(7H,m),4.25(2H,s),7.08−7.11(1H,m),7.26−7.32(3H,m),7.49−7.56(4H,m),8.45−8.48(2H,m),8.83(1H,s)
質量スペクトル(電子スプレーLC/MS;MeOH):実測値362(MH+)。C22H23N3O2の理論値361。保持時間3.33分。
1H NMR(CDCl3)δ:1.36−1.39(3H,m),1.81−2.12(7H,m),4.25(2H,s),7.08−7.11(1H,m),7.26−7.32(3H,m),7.49−7.56(4H,m),8.45−8.48(2H,m),8.83(1H,s)
質量スペクトル(電子スプレーLC/MS;MeOH):実測値362(MH+)。C22H23N3O2の理論値361。保持時間3.33分。
方法A
実施例119:N−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−{3−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル}アセトアミド
塩化{3−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル}アセチル D17(150mg;0.46mmol)、4−フルオロ−3−メチルアニリン(57mg;0.46mmol)およびトリエチルアミン(0.13ml;0.46mmol)のDCM(5ml)中混合物を室温で一晩攪拌した。反応物を水で洗浄し、有機相を分離し、乾燥させ、0−50%酢酸エチル−ペンタン勾配で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して生成物を得た(100mg;53%)。
1H NMR(CDCl3)δ:1.34−1.36(3H,m),1.80−2.08(7H,m),2.23(3H,s),3.88(3H,s),4.22(2H,s),6.89−6.94(1H,m),6.98−7.01(2H,m),7.23−7.32(2H,m),8.43−8.47(2H,m),8.78(1H,s)
質量スペクトル(電子スプレーLC/MS;MeOH):実測値424(MH+)。C24H26FN3O3の理論値423。保持時間3.40分。
実施例119:N−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−{3−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル}アセトアミド
1H NMR(CDCl3)δ:1.34−1.36(3H,m),1.80−2.08(7H,m),2.23(3H,s),3.88(3H,s),4.22(2H,s),6.89−6.94(1H,m),6.98−7.01(2H,m),7.23−7.32(2H,m),8.43−8.47(2H,m),8.78(1H,s)
質量スペクトル(電子スプレーLC/MS;MeOH):実測値424(MH+)。C24H26FN3O3の理論値423。保持時間3.40分。
方法B
実施例120:N−[2−(メチルオキシ)フェニル]−2−[3−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]アセトアミド
標題生成物は、DCM(10ml)中における塩化[3−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]アセチル D25(80mg;0.25mmol)、2−メトキシアニリン(46mg;0.37mmol)およびトリエチルアミン(75mg;0.75mmol)から、E119の方法を用いて得られた。シリカゲル上のクロマトグラフィー後、生成物(質量スペクトル(電子スプレーLC/MS;MeOH):実測値406(MH+)、C24H27N3O3の理論値405、保持時間3.68分)をさらに、スカベンジャー樹脂を用いて精製した。
1H NMR(CDCl3)特にδ:1.79−2.06(7H,m),2.43(3H,s),3.79(3H,s),4.26(2H,s),6.82−6.84(1H,m),6.91−6.94(1H,m),7.02−7.06(1H,m),7.26−7.30(2H,m),8.23−8.25(1H,m),8.39−8.41(2H,m),8.69(1H,s)
実施例120:N−[2−(メチルオキシ)フェニル]−2−[3−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]アセトアミド
1H NMR(CDCl3)特にδ:1.79−2.06(7H,m),2.43(3H,s),3.79(3H,s),4.26(2H,s),6.82−6.84(1H,m),6.91−6.94(1H,m),7.02−7.06(1H,m),7.26−7.30(2H,m),8.23−8.25(1H,m),8.39−8.41(2H,m),8.69(1H,s)
方法C
実施例121:2−[3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]−N−(2,3−ジフルオロフェニル)アセトアミド
塩化[3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]アセチル D11(105mg;0.313mmol)およびトリエチルアミン(0.09ml;0.625mmol)のDCM(3ml)中溶液に、2,3−ジフルオロアニリン(40mg;0.313mmol)のDCM(1ml)中溶液を加えた。得られた溶液を一晩放置して室温に戻した後、飽和水性重炭酸ナトリウム(8ml)で洗浄した。有機相を相分離カートリッジに通し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をDMSO中に溶解し、マス・ディレクテッド自動精製システムクロマトグラフィーを用いて精製して、標題生成物を得た(45mg;33%)。
1H NMR(CDCl3)δ:1.29−1.42(3H,m),1.84−2.08(7H,m),4.28(2H,s),6.87−6.94(1H,m),7.01−7.07(1H,m),7.45−7.48(2H,m),7.92−7.96(1H,s),8.43−8.46(2H,m),8.92(1H,s)
質量スペクトル(電子スプレーLC/MS;MeOH):実測値432(MH+)。C22H20 35ClF2N3O2の理論値431。保持時間3.63分。
実施例121:2−[3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]−N−(2,3−ジフルオロフェニル)アセトアミド
1H NMR(CDCl3)δ:1.29−1.42(3H,m),1.84−2.08(7H,m),4.28(2H,s),6.87−6.94(1H,m),7.01−7.07(1H,m),7.45−7.48(2H,m),7.92−7.96(1H,s),8.43−8.46(2H,m),8.92(1H,s)
質量スペクトル(電子スプレーLC/MS;MeOH):実測値432(MH+)。C22H20 35ClF2N3O2の理論値431。保持時間3.63分。
表2の実施例化合物は、適当な3−(置換フェニル)−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−2−オン(D5方法2に記載のものと類似の方法を用いて合成された)から、実施例119方法A、実施例120方法Bおよび実施例121方法Cと同様の方法を用いて調製された。
Claims (14)
- 医薬として使用するための式(I):
[式中、
R1は、H、メチル、メトキシおよびフルオロから選択され;
R2は、H、メチル、メトキシ、フルオロおよびクロロから選択され;
R3は、H、メチル、メトキシ、フルオロおよびクロロから選択され;
R4は、Hおよびメトキシから選択され;
R5は、H、メチル、メトキシ、クロロおよびフルオロから選択され;
R6は、Hおよびメチルから選択され;
nは、0、1および2から選択される]
で示される化合物であって、
N−[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]−2−(8−メチル−2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
2−(8−メチル−2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル)−N−[4−(メチルオキシ)フェニル]アセトアミド、
2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.4]ノナ−3−エン−1−イル]−N−(2−メチルフェニル)アセトアミド、
2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.4]ノナ−3−エン−1−イル)−N−フェニルアセトアミド、
N−(4−メチルフェニル)−2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.4]ノナ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
N−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.4]ノナ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
N−[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]−2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.4]ノナ−3−エン−1−イル)アセトアミド、および
N−[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]−2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.4]ノナ−3−エン−1−イル)アセトアミド
を除く化合物またはその溶媒和物。 - R1がH、メチルおよびメトキシから選択され、R3がH、メチル、フルオロおよびクロロから選択される請求項1記載の化合物。
- R1がH、メチルおよびメトキシから選択され;R2がH、メチル、メトキシおよびフルオロから選択され;R3がH、メチルおよびフルオロから選択され;nが1および2から選択される請求項1または2記載の化合物。
- R5がメトキシ、クロロ、メチルおよびフルオロから選択される請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物。
- R5がメトキシおよびクロロから選択される請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物。
- 2−[3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]−N−[2−(メチルオキシ)フェニル]アセトアミド、
2−[3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]−N−(3−メチルフェニル)アセトアミド、
N−(3−クロロフェニル)−2−{3−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル}アセトアミド、
N−(3−メチルフェニル)−2−[3−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
2−[3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]−N−(3,4−ジフルオロフェニル)アセトアミド、
N−[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]−2−[3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
2−{3−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル}−N−フェニルアセトアミド、
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−{3−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル}アセトアミド、
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−{3−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル}アセトアミド、
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
N−[3−(メチルオキシ)フェニル]−2−[3−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
2−{3−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル}−N−(3−メチルフェニル)アセトアミド、
N−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−{3−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル}アセトアミド、
N−[3−(メチルオキシ)フェニル]−2−[3−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(8−メチル−2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
2−[3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]−N−(3−フルオロフェニル)アセトアミド、
N−(3−クロロフェニル)−2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
N−(3,4−ジメチルフェニル)−2−[3−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
N−(4−フルオロフェニル)−2−[3−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
2−[3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]−N−(2,4−ジメチルフェニル)アセトアミド、
2−[3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]−N−(4−フルオロフェニル)アセトアミド、
N−(3−メチルフェニル)−2−[3−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
2−[3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]−N−(3,4−ジメチルフェニル)アセトアミド、
N−(3−メチルフェニル)−2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−2−{3−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル}アセトアミド、
N−(3,4−ジメチルフェニル)−2−{3−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル}アセトアミド、
N−(3,4−ジメチルフェニル)−2−{3−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル}アセトアミド、
2−{3−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル}−N−(3−メチルフェニル)アセトアミド、
N−(3−クロロフェニル)−2−(8−メチル−2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]−N−(3−メチルフェニル)アセトアミド、
N−(3−クロロフェニル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル]−N−(3−メチルフェニル)アセトアミド、
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
2−(8−メチル−2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル)−N−フェニルアセトアミド、
N−(3−メチルフェニル)−2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
2−(8−メチル−2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル)−N−(3−メチルフェニル)アセトアミド、
N−(4−メチルフェニル)−2−[3−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
2−{3−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル}−N−(4−メチルフェニル)アセトアミド、
N−(3,4−ジメチルフェニル)−2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
N−(4−クロロフェニル)−2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
N−(4−フルオロフェニル)−2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
N−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
2−[3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]−N−(2,4−ジフルオロフェニル)アセトアミド、
N−[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]−2−(8−メチル−2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル)−N−フェニルアセトアミド、
2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]−N−(2−メチルフェニル)アセトアミド、
N−(2,3−ジメチルフェニル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
N−(4−クロロフェニル)−2−{3−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル}アセトアミド、
N−(4−フルオロフェニル)−2−{3−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル}アセトアミド、
N−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−(8−メチル−2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
N−[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]−2−{3−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル}アセトアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
N−[3−(メチルオキシ)フェニル]−2−{3−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル}アセトアミド、
2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]−N−[3−(メチルオキシ)フェニル]アセトアミド、
N−[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]−2−[3−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
N−(4−フルオロフェニル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
N−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2−[3−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
N−(4−フルオロフェニル)−2−(8−メチル−2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
2−[3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]−N−[4−(メチルオキシ)フェニル]アセトアミド、
N−[2,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]−2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
N−(4−メチルフェニル)−2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
N−(4−クロロフェニル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]−N−[2−(メチルオキシ)フェニル]アセトアミド、
N−(3,4−ジメチルフェニル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
N−[3−クロロ−4−(メチルオキシ)フェニル]−2−(8−メチル−2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
2−{3−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル}−N−フェニルアセトアミド、
N−[3−(メチルオキシ)フェニル]−2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル)−N−フェニルアセトアミド、
N−(4−メチルフェニル)−2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
2−{3−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル}−N−(4−メチルフェニル)アセトアミド、
N−(3,4−ジメチルフェニル)−2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
N−(4−クロロフェニル)−2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
N−(4−クロロフェニル)−2−{3−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル}アセトアミド、
N−(4−フルオロフェニル)−2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
N−(3−フルオロフェニル)−2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
N−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
N−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
N−[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]−2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
N−[3−クロロ−4−(メチルオキシ)フェニル]−2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
N−[3−(メチルオキシ)フェニル]−2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
N−[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]−2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
N−[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]−2−[3−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
N−[3−クロロ−4−(メチルオキシ)フェニル]−2−[3−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
N−(4−クロロフェニル)−2−[3−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−[3−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
N−(3−クロロフェニル)−2−{3−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル}アセトアミド、
N−(2,3−ジメチルフェニル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル]−N−[2−(メチルオキシ)フェニル]アセトアミド、
N−(4−メチルフェニル)−2−[3−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル]−N−(2−メチルフェニル)アセトアミド、
N−[3−クロロ−4−(メチルオキシ)フェニル]−2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル]−N−(4−メチルフェニル)アセトアミド、
N−(4−クロロフェニル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
N−[2,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]−2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
N−(3,4−ジメチルフェニル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
N−(4−フルオロフェニル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル]アセトアミド
、
2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル]−N−[3−(メチルオキシ)フェニル]アセトアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
N−[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]−2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.6]ウンデカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
N−(3,4−ジメチルフェニル)−2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.4]ノナ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
N−(3−クロロフェニル)−2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.4]ノナ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
N−(4−クロロフェニル)−2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.4]ノナ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
N−(2−フルオロフェニル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.4]ノナ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.4]ノナ−3−エン−1−イル]−N−フェニルアセトアミド、
N−(3−メチルフェニル)−2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.4]ノナ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.4]ノナ−3−エン−1−イル]−N−(3−メチルフェニル)アセトアミド、
N−(2,3−ジメチルフェニル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.4]ノナ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.4]ノナ−3−エン−1−イル]−N−[4−(メチルオキシ)フェニル]アセトアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.4]ノナ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.4]ノナ−3−エン−1−イル]−N−(4−メチルフェニル)アセトアミド、
N−(3−フルオロフェニル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.4]ノナ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.4]ノナ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
N−(4−クロロフェニル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.4]ノナ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
N−(3,4−ジメチルフェニル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.4]ノナ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
N−(4−フルオロフェニル)−2−[3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.4]ノナ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
N−[3−(メチルオキシ)フェニル]−2−(2−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアザスピロ[4.4]ノナ−3−エン−1−イル)アセトアミド、
N−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−{3−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル}アセトアミド、
N−[2−(メチルオキシ)フェニル]−2−[3−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
2−[3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]−N−(2,3−ジフルオロフェニル)アセトアミド、
2−[3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]−N−(2−メチルフェニル)アセトアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−2−[3−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
N−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−[3−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
N−(3−フルオロフェニル)−2−[3−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
N−(2−メチルフェニル)−2−[3−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
2−[3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]−N−(2,3−ジメチルフェニル)アセトアミド、
2−[3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]−N−フェニルアセトアミド、
N−(3−フルオロフェニル)−2−{3−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル}アセトアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−2−{3−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル}アセトアミド、
N−(3−クロロフェニル)−2−[3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
N−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−2−{3−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル}アセトアミド、
2−{3−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル}−N−(2,3,4−トリフルオロフェニル)アセトアミド
およびその溶媒和物からなる群から選択される請求項1記載の化合物。 - GlyT1によって媒介される障害の治療において有用な請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物。
- 障害が統合失調症、認知症および注意欠陥障害を包含する精神病である請求項7記載の化合物。
- 有効量の請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物を投与することを特徴とする、GlyT1によって媒介される障害に罹患しているか、または罹患しやすいヒトを包含する哺乳動物を治療する方法。
- 障害が統合失調症、認知症および注意欠陥障害を包含する精神病である請求項9記載の方法。
- GlyT1によって媒介される障害の治療のための医薬の製造における請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物の使用。
- 障害が統合失調症、認知症および注意欠陥障害を包含する精神病である請求項11記載の使用。
- 請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物、および少なくとも1つの医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
- N−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−{3−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル}アセトアミド、
N−[2−(メチルオキシ)フェニル]−2−[3−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
2−[3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]−N−(2,3−ジフルオロフェニル)アセトアミド、
2−[3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]−N−(2−メチルフェニル)アセトアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−2−[3−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
N−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−[3−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
N−(3−フルオロフェニル)−2−[3−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
N−(2−メチルフェニル)−2−[3−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
2−[3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]−N−(2,3−ジメチルフェニル)アセトアミド、
2−[3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]−N−フェニルアセトアミド、
N−(3−フルオロフェニル)−2−{3−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル}アセトアミド、
N−(2,4−ジメチルフェニル)−2−{3−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル}アセトアミド、
N−(3−クロロフェニル)−2−[3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル]アセトアミド、
N−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−2−{3−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル}アセトアミド、
2−{3−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2−オキソ−1,4−ジアザスピロ[4.5]デカ−3−エン−1−イル}−N−(2,3,4−トリフルオロフェニル)アセトアミド
およびその溶媒和物からなる群から選択される化合物。
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