WO2013187503A1 - グリシントランスポーター阻害物質 - Google Patents

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WO2013187503A1
WO2013187503A1 PCT/JP2013/066472 JP2013066472W WO2013187503A1 WO 2013187503 A1 WO2013187503 A1 WO 2013187503A1 JP 2013066472 W JP2013066472 W JP 2013066472W WO 2013187503 A1 WO2013187503 A1 WO 2013187503A1
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alkyl
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PCT/JP2013/066472
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実 守谷
修資 山本
公美 阿部
裕之 太田
相敏 孫
大介 若杉
裕子 荒木
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大正製薬株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a compound having a glycine transporter inhibitory action.
  • NMDA receptor which is one of glutamate receptors, exists on nerve cell membranes in the brain and is involved in various neurophysiological phenomena such as nerve plasticity, cognition, attention, and memory.
  • the NMDA receptor has a plurality of allosteric binding sites, one of which is the glycine binding site (NMDA receptor complex glycine binding site). It has been reported that the NMDA receptor complex glycine binding site is involved in the activation of the NMDA receptor (Non-patent Document 1).
  • Glycine transporter is a protein involved in the reuptake of extracellular glycine into cells, and the existence of two subtypes, GlyT1 and GlyT2, has been clarified so far.
  • GlyT1 is mainly expressed in cerebral cortex, hippocampus and thalamus, etc., and is schizophrenia, Alzheimer's disease, cognitive dysfunction, dementia, anxiety disorder (generalized anxiety disorder, panic disorder, obsessive compulsive disorder, social anxiety disorder, Post-traumatic stress disorder, specific phobia, acute stress disorder, etc.), depression, drug dependence, convulsions, tremor, pain, Parkinson's disease, attention deficit / hyperactivity disorder, bipolar disorder, eating disorder, and sleep A relationship with a disease such as a disorder has been reported (Non-patent documents 2 to 4).
  • Patent Documents 1 and 2 Compounds having GlyT1 inhibitory activity and having an imidazolidin-2-one structure have been reported in the following documents (Patent Documents 1 and 2).
  • Patent Documents 1 and 2 a phenyl group is bonded to one ring nitrogen atom of imidazolidin-2-one via amide or carbonyl, and imidazolidin-2-one
  • the compound is characterized in that a phenyl group is bonded to the other ring nitrogen atom, and the ring carbon atom of imidazolidin-2-one is a spiro carbon atom.
  • the present invention relates to schizophrenia, Alzheimer's disease, cognitive dysfunction, dementia, anxiety disorder (general anxiety disorder, panic disorder, obsessive compulsive disorder, social anxiety disorder, post-traumatic stress disorder, specific Prevention, depression, drug dependence, convulsions, tremors, pain, Parkinson's disease, attention deficit / hyperactivity disorder, bipolar disorder, eating disorders, or sleep disorders Alternatively, it is an object to provide a novel compound useful for treatment or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • anxiety disorder general anxiety disorder, panic disorder, obsessive compulsive disorder, social anxiety disorder, post-traumatic stress disorder, specific Prevention, depression, drug dependence, convulsions, tremors, pain, Parkinson's disease, attention deficit / hyperactivity disorder, bipolar disorder, eating disorders, or sleep disorders
  • the present inventors have found that the ring carbon atom of imidazolidinon-2-one is not a spiro carbon atom but has a specific substituent.
  • the present inventors have found that the compound represented by the following formula, which is a characteristic, is an excellent GlyT1 inhibitor, and completed the present invention.
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkoxy group, a halo C 1-6 alkyl group, a halo C 1-6 alkoxy group, a cyano group, a heteroaryl group ( heteroaryl groups may be substituted by C 1-6 alkyl group), a C 1-6 alkyl group, C 3-6 cycloalkyl group, C 1-6 alkylamino group, or the formula CONR 7 R 8 (R 7 and R 8 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group)
  • R 3 represents a phenyl group (the phenyl group is a halogen atom, a cyano group, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group (the C 1-6 alkoxy group may be substituted with a phenyl group)) , C 1-6 alkylamino
  • a naphthyl group or a heteroaryl group
  • the heteroaryl group is a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 3-6 cycloalkyl group, C C1-6 alkoxy group, cyano group, C 1-6 alkanoyl group, and halo C 1-6 Selected from alkyl groups 1 to 3 may be substituted with a substituent
  • R 4 represents a C 1-6 alkyl group (the C 1-6 alkyl group is substituted with 1 to 3 halogen atoms, a C 1-6 alkoxy group, a C 3-6 cycloalkyl group, or a phenyl group).
  • a C 3-6 cycloalkyl group or a phenyl group, R 5 and R 6 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group, A 1 , A 2 , A 3 , and A 4 are the same or different and represent the formula CH or a nitrogen atom, provided that 0 to 2 of A 1 , A 2 , A 3 , and A 4 are nitrogen atoms Indicates. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 and R 2 are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkoxy group, a halo C 1-6 alkyl group, a halo C 1-6 alkoxy group, a cyano group, C 1 -6 alkyl group or C 3-6 cycloalkyl group
  • R 3 is a phenyl group (the phenyl group is a halogen atom, a cyano group, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group (the C 1-6 alkoxy group may be substituted with a phenyl group))
  • a naphthyl group, or a heteroaryl group the heteroaryl group is 1 Up to 3 C 1-6 alkoxy groups).
  • R 4 is a C 1-6 alkyl group (the C 1-6 alkyl group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms or a C 3-6 cycloalkyl group);
  • R 4 is 1,1-dimethylethyl group, 1-methylethyl group, propyl group, 2-methylpropyl group, 1- (S) -methylpropyl group, 1- (S) -fluoropropyl group, Or a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (3), which is a cyclopropylmethyl group.
  • a pharmaceutical comprising the compound according to any one of (1) to (6) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Schizophrenia Alzheimer's disease, cognitive dysfunction, dementia, anxiety disorder, comprising as an active ingredient the compound according to any one of (1) to (6) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • the compound of the present invention has glycine transporter (GlyT1) inhibitory activity.
  • C 1-6 alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl Group, isobutyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group and hexyl group.
  • C 3-6 cycloalkyl group means a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, and is a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, or a cyclohexyl group.
  • C 1-6 alkoxy group means a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, A butoxy group, an isobutoxy group, a pentyloxy group, an isopentyloxy group, and a hexyloxy group can be exemplified.
  • C 1-6 alkanoyl group means a linear or branched alkanoyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as formyl group, acetyl group, propanoyl group, butanoyl group, pivaloyl group. The group can be mentioned.
  • halogen atom refers to fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • halo C 1-6 alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with a halogen atom. There are 1 to 3, and examples thereof include a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, and a trichloromethyl group.
  • C 1-6 alkylamino group means a group in which a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is bonded to one or two amino groups, Examples thereof include a methylamino group, a dimethylamino group, a diethylamino group, and an N-ethyl-N-methylamino group.
  • C 1-6 alkylsulfonyl group means a linear or branched alkylsulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, a propylsulfonyl group. Isopropylsulfonyl group, butylsulfonyl group, isobutylsulfonyl group, tert-butylsulfonyl group, pentylsulfonyl group, isopentylsulfonyl group, and hexylsulfonyl group.
  • halo C 1-6 alkoxy group means a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms substituted with a halogen atom. 1 to 3, for example, a fluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, and a trifluoromethoxy group.
  • heteroaryl group means a monocyclic or bicyclic heteroaryl group having at least one atom selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in the ring.
  • the nitrogen atom may be an N-oxide.
  • the monocyclic heteroaryl group is preferably a 5- or 6-membered heteroaryl group, for example, pyridyl group, pyridazinyl group, pyrimidinyl group, pyrazinyl group, pyrazolyl group, thiazolyl group, imidazolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, Examples thereof include a thienyl group, a triazolyl group, an oxadiazolyl group, and a thiadiazolyl group.
  • the bicyclic heteroaryl group is preferably a 9- or 10-membered heteroaryl group, and examples thereof include a quinolyl group, an isoquinolyl group, and an indolyl group.
  • the “pharmaceutically acceptable salt” means a pharmaceutically acceptable acid addition salt, and the acid used includes sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid and phosphoric acid.
  • Inorganic acids such as acetic acid, oxalic acid, lactic acid, citric acid, malic acid, gluconic acid, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid Mention may be made of organic acids. Conversion from the educt to the salt can be performed by conventional methods.
  • R 1 is a halogen atom, a C 1-6 alkoxy group, a halo C 1-6 alkyl group, a halo C 1-6 alkoxy group, a cyano group, a C 1-6 alkyl group, or a C 3-6 cycloalkyl group. Compounds are preferred. R 1 is preferably a compound bonded to the para position.
  • R 2 is a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 2 is a halogen atom
  • a compound bonded to the ortho position is preferable.
  • R 3 is a phenyl group (the phenyl group is a halogen atom, a cyano group, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group (the C 1-6 alkoxy group may be substituted with a phenyl group)) , Substituted with 1 to 3 substituents selected from a halo C 1-6 alkyl group, and a halo C 1-6 alkoxy group), or a heteroaryl group (the heteroaryl group includes 1 to 3 A compound that may be substituted with a C 1-6 alkoxy group) is preferred, A phenyl group (the phenyl group is selected from a halogen atom, a cyano group, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a halo C 1-6 alkyl group, and a halo C 1-6 alkoxy group; Substituted with 1 substituent, substituted in the case of mono-substitution
  • substitution positions of C 1-6 alkoxy group in C 1-6 pyridyl group substituted with an alkoxy group in the case of pyridin-2-yl, a 4-substituted, in the case of pyridin-4-yl, 2 Positional substitution.
  • R 4 is a C 1-6 alkyl group (wherein the C 1-6 alkyl group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms or a C 3-6 cycloalkyl group) is preferred.
  • C 3-6 alkyl group or a linear C 1-6 alkyl group (straight-chain C 1-6 alkyl groups, 1-3 halogen atoms, or C 3-6 may be substituted with a cycloalkyl group ) Is more preferred.
  • the configuration of the carbon atom to which R 4 is bonded is preferably as follows.
  • R 4 More preferred substituents for R 4 are 1,1-dimethylethyl group, 1-methylethyl group, propyl group, 2-methylpropyl group, 1- (S) -methylpropyl group, 1- (S) -fluoropropyl. Or a cyclopropylmethyl group.
  • R 4 More preferred substituents for R 4 are 1-methylethyl group, propyl group, 2-methylpropyl group, 1- (S) -methylpropyl group, 1- (S) -fluoropropyl group, or cyclopropylmethyl group. is there.
  • R 5 and R 6 are both hydrogen atoms are preferred.
  • a compound in which the ring containing A 1 , A 2 , A 3 and A 4 is a benzene ring, a pyridine ring or a pyrimidine ring is preferred. Also in these rings, preferred substituents and substitution positions of R 1 and R 2 are as described above.
  • solubility data of the compound of the present invention the solubility data of the compound in 20 mM phosphate buffer at pH 6.8 is shown below.
  • Compound 53 3.26 ⁇ g / mL
  • Compound 57 6.1 ⁇ g / mL
  • Compound 79 21.55 ⁇ g / mL
  • the ring containing A 1 , A 2 , A 3 , and A 4 is preferably a pyridine ring or a pyrimidine ring, and more preferably a pyrimidine ring.
  • a more preferred embodiment of the ring containing A 1 , A 2 , A 3 , and A 4 including the substituents R 1 and R 2 is as follows:
  • R 1 is as defined above, and is preferably trifluoromethyl, a chlorine atom, cyclopropyl, a C 1-6 alkoxy group or a C 1-6 alkyl group.
  • the compound of the present invention can contain a plurality of asymmetric centers. Therefore, the compound can exist in an optically active form and also in a racemic form thereof, and a plurality of diastereomers can also exist. All of the above forms are included within the scope of the present invention.
  • the individual isomers are known methods, for example the use of optically active starting materials or intermediates, optically selective or diastereoselective reactions in the production of intermediates or final products, or intermediates or final products. It can be obtained by separation using chromatography in the production of Further, when the compounds of the present invention form hydrates or solvates, they are also included within the scope of the present invention. Similarly, pharmaceutically acceptable salts of hydrates or solvates of the compounds of the invention are also included within the scope of the invention.
  • the compound according to the present invention can be administered orally or parenterally.
  • the dosage forms are tablets, capsules, granules, powders, powders, troches, ointments, creams, emulsions, suspensions, suppositories, injections, etc., all of which are conventional formulation techniques (for example, Etc.) according to the 15th revision Japanese Pharmacopoeia. These dosage forms can be appropriately selected according to the patient's symptoms, age and purpose of treatment.
  • compositions containing the compounds of the invention are pharmaceutically acceptable carriers for the compositions containing the compounds of the invention, ie excipients (eg crystalline cellulose, starch, lactose, mannitol), binders (eg hydroxypropylcellulose). , Polyvinylpyrrolidone), lubricants (for example, magnesium stearate, talc), disintegrants (for example, carboxymethyl cellulose calcium), and other various pharmacologically acceptable additives.
  • the compounds of the present invention can be combined with one or more other therapeutic agents, various antipsychotics, antidepressants such as 5HT3 antagonists, 5HT2 antagonists, serotonin agonists, NK-1 antagonists, selective serotonin reuptake Inhibitor (SSRI), serotonin noradrenaline reuptake inhibitor (SNRI), tricyclic antidepressant, dopaminergic antidepressant, H3 antagonist, 5HT1A antagonist, 5HT1B antagonist, 5HT1D antagonist, D1 agonist, M1 agonist, anti It may be used with anticonvulsants, cognitive enhancers, and other psychoactive drugs.
  • antidepressants such as 5HT3 antagonists, 5HT2 antagonists, serotonin agonists, NK-1 antagonists, selective serotonin reuptake Inhibitor (SSRI), serotonin noradrenaline reuptake inhibitor (SNRI), tricyclic antidepressant, dopaminergic antidepressant, H3 antagonist, 5HT
  • therapeutic agents that may be used in combination with the compounds of the present invention include, for example, ondansetron, granisetron, metoclopramide, sumatriptan, lauolsine, yohimbine (Yohimbine), fluoxetine (flu) xine, citalopram (ci), escitalopram (e), meloxetine (feloxetine), faloxetine (d) z Meldine, venlafaxine, reboxetine, milnacipran, duloxetine, lipramine, imipramine, mitripipline, mitripipline, ), Amineptine, divalproex, carbamazepine, diazepam, risperidone, olanzapine, ziprasid ne), aripiprazole, quetiapine, perospirone, clozapine, haloperidol, pimozide, droperidine, droperidine mesorazine,
  • Particularly advantageous points related to the use and treatment methods of the combination of compounds of the present invention may include the same or improved effect of individual components at doses less than those normally used. Furthermore, further enhancement of the therapeutic effect on positive and / or negative symptoms of mental disorders and / or cognitive dysfunction is also expected.
  • the use and method of treatment according to the combination of the present invention may also provide benefits in the treatment of patients who do not fully respond to or are resistant to treatment with certain neuroleptic drugs.
  • the dose of the compound according to the present invention is 1 to 2000 mg per day when treating an adult, and this is administered once or divided into several times a day. This dosage can be appropriately increased or decreased depending on the age, weight and symptoms of the patient.
  • the compound of the formula [I] can be produced by various synthetic methods.
  • the following method is an illustration of the production method of the compound of the present invention, and is not limited thereto.
  • inert solvent means, for example, alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol, ethylene glycol, diethyl ether, t-butyl methyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane.
  • Ethers such as 1,2-dimethoxyethane, hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, toluene, benzene, xylene, esters such as ethyl acetate and ethyl formate, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, chloroform and dichloromethane
  • esters such as ethyl acetate and ethyl formate
  • ketones such as acetone and methyl ethyl ketone
  • amides such as dimethylformamide and N-methylpyrrolidone, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, water or a mixed solvent thereof.
  • Base means, for example, hydrides of alkali metals or alkaline earth metals such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, calcium hydride; lithium amide, sodium amide, lithium diisopropylamide, lithium dicyclohexylamide, lithium Alkali metal or alkaline earth metal amides such as hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide; alkali metals such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide or alkaline earth Lower alkoxides of similar metals; alkyllithiums such as butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium, methyllithium; sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, water Alkali metal or alkaline earth metal hydroxides such as barium fluoride; Alkali metal or alkaline earth metal hydro
  • Examples of the “acid” include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, formic acid, acetic acid, citric acid, oxalic acid, etc. Organic acid. These acids are appropriately selected according to various reaction conditions known to those skilled in the art.
  • X 1 represents a halogen atom or a hydroxyl group
  • X 2 represents a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, or a trifluoromethanesulfonyloxy group
  • P 1 protects an ester such as a methyl group or a benzyl group.
  • P 2 is tert- butoxycarbonyl group
  • Step 1 Compound (3) can be obtained by reacting compound (1) with compound (2) wherein X 1 is a halogen atom in an inert solvent in the presence or absence of a base.
  • compound (1) and compound (2) in which X 1 is a hydroxyl group in an inert solvent in the presence or absence of a base are subjected to Mitsunobu reaction using an organic phosphorus compound and an azo compound or a phosphorus ylide reagent.
  • (3) can be obtained.
  • organic phosphorus compound diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, ditertbutyl azodicarboxylate, etc. as the azo compound, and cyanomethylene tributylphosphorane as the phosphorus ylide reagent. Can be mentioned.
  • Step 2 Theodora W. Green, Peter G. M.M. Compound (4) can be obtained by a deprotection reaction described in Wuts, “Protecting Group in Organic Synthesis (Green's Protective Groups in Organic Synthesis, Forth Edition)”.
  • Step 3 The compound [I] of the present invention can be obtained by reacting compound (4) with an organometallic reagent in an inert solvent in the presence or absence of a base.
  • the compound (5) represents an organometallic reagent, and examples thereof include a Grignard reagent such as R 3 MgCl and an organolithium reagent such as R 3 Li.
  • Step 4 Compound (6) can be obtained by reacting Compound (3) with a reducing agent in an inert solvent.
  • a reducing agent examples include lithium borohydride, lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride, and the like.
  • Step 5 Compound (7) can be obtained by a general oxidation reaction from an alcohol to an aldehyde using an oxidizing agent in an inert solvent.
  • the oxidation reaction includes methods using an oxidizing agent such as 2-iodoxybenzoic acid, 2,2,6,6-tetramethylpiperidine 1-oxyl, pyridinium chlorochromate, pyridinium dichromate, and Swern oxidation. It is done.
  • Step 6 Compound (8) can be obtained by reacting compound (7) with an organometallic reagent in an inert solvent in the presence or absence of a base.
  • organometallic reagent (5) include an organozinc reagent such as R 3 ZnCl in addition to the above-mentioned Grignard reactant and organolithium reactant.
  • Step 7 The compound [I] of the present invention can be obtained from the compound (8) by the same oxidation reaction as in Step 5.
  • oxidizing agent for example, manganese dioxide can be mentioned.
  • Step 8 Reaction of compound (9) and compound (10) in an inert solvent in the presence or absence of a base by using a palladium catalyst or a copper catalyst and optionally a metal catalyst ligand
  • a palladium catalyst include palladium acetate, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, tetrakis (triphenylphosphine) palladium
  • the copper catalyst include CuI and CuBr.
  • Examples of the ligand for the palladium catalyst include triphenylphosphine, 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene, 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl, etc.
  • Examples of the copper catalyst ligand include N, N′-dimethylethylenediamine, 1,2-cyclohexanediamine, phenanthroline, and proline.
  • Step 9 The compound [I] of the present invention can be obtained from the compound (1) and the compound (11) by the same method as in Step 1. If necessary, the carbonyl group of the compound (11) can be used for the reaction after protecting it by converting it to dimethyl acetal, cyclic acetal or the like. ] Can be obtained. (See Theodora W. Green, Peter GM Wuts, “Protective Group in Organic Synthesis (Green's Protective Groups in Organic Synthesis, Forth Edition)”; see Wiley Interscience)
  • the aforementioned compound (1) can be produced according to the following method.
  • Step 10 Compound (13) can be obtained from compound (12) by the same reaction as in step 5.
  • Step 11 Compound (15) can be obtained by performing a reductive amination reaction between Compound (13) and Compound (14) using a reducing agent in an inert solvent in the presence or absence of an acid. It can.
  • the reducing agent include sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, sodium borohydride and the like.
  • Step 12 Theodora W. Green, Peter G. M.M.
  • the compound (16) can be obtained by the deprotection reaction described in Wuts, “Protecting Group in Organic Synthesis (Green's Protective Groups in Organic Synthesis, Forth Edition)”.
  • Step 13 Cyclization of compound (16) with a reagent such as triphosgene, phosgene, carbonyldiimidazole, p-nitrophenyl chloroformate in an inert solvent in the presence or absence of a base, Obtainable.
  • a reagent such as triphosgene, phosgene, carbonyldiimidazole, p-nitrophenyl chloroformate in an inert solvent in the presence or absence of a base
  • Step 14 A compound (19) is obtained by performing a urea formation reaction by using, for example, the compound (18) or the corresponding isocyanate, etc., with respect to the compound (17) in the presence or absence of a base in an inert solvent. be able to.
  • Step 15 Compound (1) can be obtained by subjecting compound (19) to an intramolecular cyclization reaction.
  • the intramolecular cyclization reaction in this case include Mitsunobu reaction using an organic phosphorus compound and an azo compound or a phosphorus ylide reagent.
  • an intramolecular cyclization reaction may be performed by converting the hydroxyl group of the compound (19) into a leaving group by mesylation, tosylation, halogenation or the like.
  • the aforementioned compound (1) can also be produced according to the following method.
  • Step 16 The compound (21) can be obtained from the compound (20) by the same method as in Step 13.
  • Step 17 Compound (22) can be obtained by reacting compound (21) with a reducing agent in an inert solvent.
  • a reducing agent include lithium aluminum hydride and sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride, and heating and stirring and use of aluminum trichloride are preferable if necessary.
  • Step 18 The compound (23) can be obtained from the compound (20) by the same method as in the step 17.
  • Step 19 The compound (22) can be obtained from the compound (23) by the same method as in Step 13.
  • Step 20 Compound (1) can be obtained from compound (22) and compound (10) by the same method as in step 8.
  • the “NH silica gel cartridge” when purified using column chromatography is Biotage SNAPPartridge KP-NH
  • the “silica gel cartridge” is Biotage SNAPPartrige KP-Sil or HP-Sil, or Biotage SNAP Ultra HP-Sphere was used.
  • NH silica gel when purified using preparative thin layer chromatography (PTLC) is Wako, NH 2 silica gel 60F254 plate-Wako 20 cm ⁇ 20 cm, “silica gel” is Merck Silica gel 60F254, 20 cm ⁇ 20 cm was used.
  • PTLC preparative thin layer chromatography
  • MS spectrum was measured by the following apparatus. MS spectrum: Shimadzu LCMS-2010EV, micromass Platform LC, or Shimadzu LCMS-IT-TOF, or 1290 Infinity and Agilent 6150
  • Nuclear magnetic resonance spectra were used to confirm the structures of the following production examples and examples. Nuclear magnetic resonance spectrum (NMR) was measured by the following apparatus. NMR spectrum: [1H-NMR] 600 MHz: JNM-ECA600 (JEOL), 500 MHz: JNM-ECA500 (JEOL), 300 MHz: UNITYNOVA300 (Varian Inc.), 200 MHz: GEMINI 2000/200 (Varian Inc.)
  • RT (holding time) in Table 1 is a value measured using a high performance liquid chromatograph mass spectrometer (LCMS) under any of the following conditions.
  • LCMS liquid chromatograph mass spectrometer
  • the aqueous layer was washed with diethyl ether and acidified with 1M hydrochloric acid. After extraction with chloroform, the organic layer was separated with a phase separation cartridge, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (2.3 g).
  • the desiccant was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography (silica gel cartridge, hexane / ethyl acetate).
  • the obtained yellow oil (0.20 g) was dissolved in DMSO (3 mL), 2-iodoxybenzoic acid (178 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hr. Water was added and insolubles were removed by Celite filtration, and the filtrate was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Table 1 shows the structural formulas and instrument data of the compounds shown in Examples 1 to 7 and the compounds synthesized by the same method.
  • the number described in the column of the example in the table indicates that the compound was synthesized by the same method as in any of the above Examples 1 to 7. Further, the column of the configuration indicates the configuration of the carbon atom to which R 4 is bonded when the compound of the present invention is expressed as the formula [I].
  • Test Example 1 [Glycine uptake inhibition experiment] The glycine uptake experiment was performed according to the method described in Neuron, 8, 927-935, 1992. T98G cells, which are gliomas expressing human type 1 glycine transporter (GlyT1), were used. T98G cells were seeded in a 96-well plate at 2.0 ⁇ 10 4 cells / well and cultured overnight in a carbon dioxide incubator. A test substance is dissolved in a 100% DMSO solution, and then dissolved in 10 mM HEPES buffer (pH 7.4) containing 150 mM sodium chloride, 1 mM calcium chloride, 5 mM potassium chloride, 1 mM magnesium chloride, 10 mM glucose and 0.2% bovine serum albumin.
  • 10 mM HEPES buffer pH 7.4
  • the test substance was pretreated for 10 minutes. Thereafter, a test substance and [ 3 H] glycine (final concentration 250 nM) were added to the cells and allowed to react at room temperature for 15 minutes. After completion of the reaction, the extracellular fluid was aspirated with a manifold, the excess labeled glycine present outside the cells was removed, and then the cells were lysed with a 0.5 M aqueous sodium hydroxide solution. The amount of glycine present in the cells was determined by measuring the radioactivity in the cell lysate with a liquid scintillation counter.
  • the glycine uptake in the presence of 10 ⁇ M ALX5407 was defined as nonspecific uptake, and the total uptake in the absence of 10 ⁇ M ALX5407 minus the nonspecific uptake was defined as the specific uptake. Further, the glycine uptake inhibitory activity (IC 50 value) was calculated from the inhibition curve of the test substance at 10 ⁇ 9 to 10 ⁇ 5 M concentration.
  • ALX5407 is N-[(3R) -3-([1,1'-biphenyl] -4-yloxy) -3- (4-fluorophenyl) propyl] -N-methylglycine HCl salt.
  • compounds having an IC 50 value of 0.001 ⁇ M to 0.1 ⁇ M are represented as A, compounds having 0.1 ⁇ M to 1 ⁇ M are represented as B, and compounds having 1 ⁇ M to 10 ⁇ M are represented as C, and are shown in Table 2. Further, IC 50 values of some of the compounds of the present invention are exemplified below.
  • Compound 2 0.83 ⁇ M
  • Compound 17 1.1 ⁇ M
  • Compound 18 0.14 ⁇ M
  • Compound 25 1.3 ⁇ M
  • Compound 95 0.016 ⁇ M.
  • the compound of the present invention has glycine transporter (GlyT1) inhibitory activity, and therefore, diseases related to the glycine transporter, specifically, schizophrenia, Alzheimer's disease, cognitive dysfunction, dementia, anxiety disorder (generality) Anxiety disorder, panic disorder, obsessive compulsive disorder, social anxiety disorder, post-traumatic stress disorder, specific phobia, acute stress disorder, etc.), depression, drug dependence, convulsions, tremor, pain, Parkinson's disease, attention deficit / many It is effective for the prevention or treatment of dyskinesia, bipolar disorder, eating disorder, or sleep disorder.
  • GlyT1 glycine transporter

Abstract

　本発明は、グリシン取り込み阻害作用に基づいた統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、パーキンソン病、注意欠陥・多動性障害、双極性障害、摂食障害、又は睡眠障害等の疾患の予防又は治療に有用な新規な下記式［Ｉ］の化合物又はその医薬上許容される塩を提供する。

Description

グリシントランスポーター阻害物質
　本発明は、グリシントランスポーター阻害作用を有する化合物に関する。
　グルタミン酸受容体の一つであるＮＭＤＡ受容体は脳内の神経細胞膜上に存在しており、神経の可塑性、認知、注意、記憶など様々な神経生理学的な現象に関わっている。ＮＭＤＡ受容体には複数のアロステリック結合部位が存在し、グリシン結合部位もその一つである（ＮＭＤＡ受容体複合体グリシン結合部位）。ＮＭＤＡ受容体複合体グリシン結合部位はＮＭＤＡ受容体の活性化に関与していることが報告されている（非特許文献１）。
　グリシン作動性神経のシナプス前終末に活動電位が到達するとシナプス間隙へのグリシンの放出が開始される。放出されたグリシンはシナプス後部の受容体等と結合した後、トランスポーターによりシナプス間隙から取り除かれる。このことよりグリシンのトランスポーターは細胞外液にあるグリシン量を調節することでＮＭＤＡ受容体の機能を調節していると考えられている。
　グリシントランスポーター（ＧｌｙＴ）は細胞外グリシンの細胞内への再取り込みに関わっているタンパクであり、現在までにＧｌｙＴ１及びＧｌｙＴ２の二つのサブタイプの存在が明らかとなっている。ＧｌｙＴ１は主に大脳皮質、海馬及び視床等に発現しており、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、パーキンソン病、注意欠陥・多動性障害、双極性障害、摂食障害、及び睡眠障害等の疾患との関連が報告されている（非特許文献２～４）。
　ＧｌｙＴ１阻害作用を有し、イミダゾリジン－２－オン構造をもつ化合物は以下の文献において報告がされている（特許文献１，２）。これらの特許文献１，２に記載された化合物は、イミダゾリジン－２－オンの一方の環内窒素原子に、アミド若しくはカルボニルを介してフェニル基が結合しており、イミダゾリジン－２－オンの他方の環内窒素原子に、フェニル基が結合しており、イミダゾリジン－２－オンの環内炭素原子がスピロ炭素原子であることを特徴とする化合物である。
WO2008092878 WO2009034062
Molecular Psychiatry (2004) 9, 984-997 Current Medicinal Chemistry, 2006, 13, 1017-1044 Neuropsychopharmacology (2005), 30, 1963-1985 Expert Opinion on Therapeutic Patents (2004) 14 (2) 201-214
　本発明は、グリシン取り込み阻害作用に基づいた統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、パーキンソン病、注意欠陥・多動性障害、双極性障害、摂食障害、又は睡眠障害等の疾患の予防又は治療に有用な新規な化合物又はその医薬上許容される塩を提供することを目的とする。
　本発明者らはＧｌｙＴ１に対し阻害作用を有する新規な骨格の化合物につき鋭意検討した結果、イミダゾリジノン－２－オンの環内炭素原子がスピロ炭素原子ではなく、特定の置換基を有することを特徴とする下記に示す式で表される化合物が優れたＧｌｙＴ１阻害物質であることを見出し、本発明を完成するに至った。
　以下、本発明を詳細に説明する。本発明の態様（以下、「本発明化合物」という）は以下に示すものである。　
（１）式［Ｉ］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
（式中、
Ｒ1、及びＲ2は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルコキシ基、シアノ基、ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、Ｃ1-6アルキル基で置換されても良い）、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、又は式ＣＯＮＲ7Ｒ8（Ｒ7、及びＲ8は、同一又は異なって、水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示す）を示し、
Ｒ3は、フェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基（該Ｃ1-6アルコキシ基は、フェニル基で置換されても良い）、Ｃ1-6アルキルアミノ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、ハロＣ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルコキシ基、フェニル基、フェノキシ基、ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、Ｃ1-6アルキル基で置換されても良い）、及び式－ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10（Ｒ9、及びＲ10は、同一又は異なって、水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示す）から選ばれる１～３個の置換基で置換されても良い）、ナフチル基、又はヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、シアノ基、Ｃ1-6アルカノイル基、及びハロＣ1-6アルキル基から選ばれる１～３個の置換基で置換されても良い）を示し、
Ｒ4は、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、１～３個のハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル基、又はフェニル基で置換されても良い）、Ｃ3-6シクロアルキル基、又はフェニル基を示し、
Ｒ5、及びＲ6は、同一又は異なって、水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示し、
Ａ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4は、同一又は異なって、式ＣＨ、又は窒素原子を示し、但し、Ａ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4の０～２個は窒素原子を示す。）で表される化合物又はその医薬上許容される塩。
（２）Ｒ1、及びＲ2が、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルコキシ基、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基、又はＣ3-6シクロアルキル基であり、
Ｒ3が、フェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基（該Ｃ1-6アルコキシ基は、フェニル基で置換されても良い）、ハロＣ1-6アルキル基、及びハロＣ1-6アルコキシ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されても良い）、ナフチル基、又はヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、１～３個のＣ1-6アルコキシ基で置換されても良い）であり、
Ｒ4が、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、１～３個のハロゲン原子、又はＣ3-6シクロアルキル基で置換されても良い）であり、
Ｒ5、及びＲ6が、共に水素原子である（１）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（３）Ｒ４が結合している炭素原子の立体配置が下記式で示される、（１）または（２）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
（４）Ｒ４が、１，１－ジメチルエチル基、１－メチルエチル基、プロピル基、２－メチルプロピル基、１－（S）－メチルプロピル基、１－（S）－フルオロプロピル基、又はシクロプロピルメチル基である、（１）～（３）のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（５）Ａ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4を含む環がベンゼン環、ピリジン環、又はピリミジン環である（１）～（４）のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（６）Ａ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4を含む環がピリジン環、又はピリミジン環である（１）～（４）のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（７）（１）～（６）のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含む医薬。
（８）（１）～（６）のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含む、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、パーキンソン病、注意欠陥・多動性障害、双極性障害、摂食障害、又は睡眠障害の疾患の予防剤又は治療剤。
　本発明化合物はグリシントランスポーター（ＧｌｙＴ１）阻害活性を有する。
　本明細書において用いる「Ｃ1-6アルキル基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１～６個のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基を挙げることができる。
　本明細書において用いる「Ｃ3-6シクロアルキル基」とは炭素数３～６個のシクロアルキル基を意味し、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基である。
　本明細書において用いる「Ｃ1-6アルコキシ基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１～６個のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基を挙げることができる。
　本明細書において用いる「Ｃ1-6アルカノイル基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１～６個のアルカノイル基を意味し、例えばホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ピバロイル基を挙げることができる。
　本明細書において用いる「ハロゲン原子（ハロ）」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素である。
　本明細書において用いる「ハロＣ1-6アルキル基」とはハロゲン原子で置換された直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１～６個のアルキル基を意味し、ハロゲン原子の好ましい置換数は１～３個であり、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基を挙げることができる。
　本明細書において用いる「Ｃ1-6アルキルアミノ基」とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１～６個のアルキル基が１つ又は２つアミノ基に結合した基を意味し、例えばメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、N-エチル-N-メチルアミノ基等を挙げることができる。
　本明細書において用いる「Ｃ1-6アルキルスルホニル基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１～６個のアルキルスルホニル基を意味し、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、イソペンチルスルホニル基、ヘキシルスルホニル基を挙げることができる。
　本明細書において用いる「ハロＣ1-6アルコキシ基」とはハロゲン原子で置換された直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１～６個のアルコキシ基を意味し、ハロゲン原子の好ましい置換数は１～３個であり、例えばフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基を挙げることができる。
　本明細書において用いる「ヘテロアリール基」とは窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる少なくとも１個の原子を環内に有する単環又は二環のヘテロアリール基を意味する。窒素原子を環内に有する場合、その窒素原子はＮ－オキシドであってもよい。
　単環のヘテロアリール基は、好ましくは５，又は６員のヘテロアリール基であり、例えばピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チエニル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基を挙げることができる。
　二環のヘテロアリール基としては、好ましくは９，又は１０員のヘテロアリール基であり、例えばキノリル基、イソキノリル基、インドリル基を挙げることができる。
　本明細書中における「医薬上許容される塩」とは、薬剤的に許容することのできる酸付加塩を意味し、用いられる酸としては、硫酸、塩酸、臭化水素酸、硝酸及びリン酸等の無機酸、或いは、酢酸、シュウ酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、グルコン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びｐ－トルエンスルホン酸等の有機酸を挙げることができる。遊離体から当該塩への変換は従来の方法で行うことができる。
　本発明化合物において、好ましい態様を以下にあげる。
（Ａ）本発明化合物の下記の態様は、ＧｌｙＴ１阻害活性の点で好ましい。ＧｌｙＴ１阻害活性値は試験例１に示される。
　Ｒ1が、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルコキシ基、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基、又はＣ3-6シクロアルキル基である化合物が好ましい。Ｒ1はパラ位に結合している化合物が好ましい。
　Ｒ2が、水素原子、又はハロゲン原子である化合物が好ましい。Ｒ2が、ハロゲン原子である場合、オルト位に結合している化合物が好ましい。
　Ｒ3が、フェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基（該Ｃ1-6アルコキシ基は、フェニル基で置換されても良い）、ハロＣ1-6アルキル基、及びハロＣ1-6アルコキシ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されている）、又はヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、１～３個のＣ1-6アルコキシ基で置換されても良い）である化合物が好ましく、
フェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルキル基、及びハロＣ1-6アルコキシ基から選ばれる１～２個の置換基で置換されており、１置換の場合にはメタ置換であり、２置換の場合にはメタ、及びパラ置換である）、インドリル基、又はＣ1-6アルコキシ基で置換されたピリジル基である化合物がより好ましい。Ｃ1-6アルコキシ基で置換されたピリジル基におけるＣ1-6アルコキシ基の好ましい置換位置は、ピリジン－２－イルの場合は、４位置換であり、ピリジン－４－イルの場合は、２位置換である。Ｒ4が、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、１～３個のハロゲン原子、又はＣ3-6シクロアルキル基で置換されても良い）である化合物が好ましく、分岐Ｃ3-6アルキル基、又は直鎖Ｃ1-6アルキル基（該直鎖Ｃ1-6アルキル基は、１～３個のハロゲン原子、又はＣ3-6シクロアルキル基で置換されても良い）である化合物がより好ましい。Ｒ４が結合している炭素原子の立体配置は、下記が好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　Ｒ4のより好ましい置換基は、１，１－ジメチルエチル基、１－メチルエチル基、プロピル基、２－メチルプロピル基、１－（S）－メチルプロピル基、１－（S）－フルオロプロピル基、又はシクロプロピルメチル基である。
　Ｒ4のさらに好ましい置換基は、１－メチルエチル基、プロピル基、２－メチルプロピル基、１－（S）－メチルプロピル基、１－（S）－フルオロプロピル基、又はシクロプロピルメチル基である。
　Ｒ5、及びＲ6が、共に水素原子である化合物が好ましい。
　Ａ1、Ａ2、Ａ3及びＡ4を含む環がベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環である化合物が好ましい。これらの環においても、Ｒ1及びＲ２の好ましい置換基及び置換位置は、上記した通りである。
（Ｂ）本発明化合物の下記の態様は、溶解性が高く、脂溶性が低いという物性の点で好ましい。また、脂溶性が低いことから、ｈＥＲＧ阻害が低い等安全性が高いことが考えられる。
　本発明化合物の溶解度のデータの一例として、ｐＨ６．８の２０ｍＭリン酸緩衝液中の化合物の溶解度データを下記に示す。
化合物５３：　　３．２６μｇ／ｍＬ
化合物５７：　　６．１μｇ／ｍＬ
化合物７９：　２１．５５μｇ／ｍＬ
　Ａ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4を含む環は、ピリジン環又はピリミジン環が好ましく、ピリミジン環がより好ましい。
　置換基Ｒ１及びＲ２を含めたＡ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4を含む環のより好ましい態様は下記である：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　さらに好ましい態様は、下記である：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　上記態様において、Ｒ１は、前記で定義された通りであり、好ましくは、トリフルオロメチル、塩素原子、シクロプロピル、Ｃ１－６アルコキシ基またはＣ１－６アルキル基である。
　本発明化合物は複数の不斉中心を含むことができる。従って前記化合物は光学活性体で存在するとともにそのラセミ体でも存在することができ、さらに複数のジアステレオマーも存在することができる。前記の全ての形態は本発明の範囲内に含まれる。個々の異性体は公知の方法、例えば光学活性な出発物質若しくは中間体の使用、中間体若しくは最終生成物の製造における光学選択的な反応又はジアステレオ選択的な反応、或いは中間体又は最終生成物の製造におけるクロマトグラフィーを用いた分離等により得ることが可能である。さらに、本発明化合物が水和物又は溶媒和物を形成する場合、それらも本発明の範囲内に含まれる。同様に、本発明化合物の水和物又は溶媒和物の医薬上許容される塩も本発明の範囲内に含まれる。
　本発明に係る化合物は、経口又は非経口的に投与することができる。その投与剤型は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、トローチ剤、軟膏剤、クリーム剤、乳剤、懸濁剤、坐剤、注射剤等であり、いずれも慣用の製剤技術（例えば、第１５改正日本薬局方に規定する方法等）によって製造することができる。これらの投与剤型は、患者の症状、年齢及び治療の目的に応じて適宜選択することができる。
　これらの製剤は、本発明の化合物を含有する組成物に薬理学的に許容されるキャリヤー、すなわち、賦形剤（例えば、結晶セルロース、デンプン、乳糖、マンニトール）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム）、その他薬理学的に許容される各種添加剤を配合し、製造することができる。
　また、本発明の化合物を１以上の他の治療薬、種々の抗精神病薬（antipsychotics）、抗うつ薬、例えば、５ＨＴ３アンタゴニスト、５ＨＴ２アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、ＮＫ－１アンタゴニスト、選択的セロトニン再取込阻害薬（ＳＳＲＩ）、セロトニンノルアドレナリン再取込阻害薬（ＳＮＲＩ）、三環系抗うつ薬、ドーパミン作動性抗うつ薬、Ｈ３アンタゴニスト、５ＨＴ１Ａアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｂアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｄアンタゴニスト、Ｄ１アゴニスト、Ｍ１アゴニスト、抗けいれん薬、認知機能増強薬、および、その他向精神薬（psychoactivedrug）と共に使用してもよい。
　本発明の化合物と組み合わせて共に使用してもよい他の治療薬とは、例えばオンダンセトロン（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）、グラニセトロン（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）、メトクロプラミド（ｍｅｔｏｃｌｏｐｒａｍｉｄｅ）、スマトリプタン（ｓｕｍａｔｒｉｐｔａｎ）、ラウオルシン（ｒａｕｗｏｌｓｃｉｎｅ）、ヨヒムビン（ｙｏｈｉｍｂｉｎｅ）、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、シタロプラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、エスシタロプラム（ｅｓｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、フェモキセチン（ｆｅｍｏｘｅｔｉｎｅ）、フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）、パロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、インダルピン（ｉｎｄａｌｐｉｎｅ）、サートラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）（登録商標）、ジメルジン（ｚｉｍｅｌｄｉｎｅ）、ベンラファキシン（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）、レボキセチン（ｒｅｂｏｘｅｔｉｎｅ）、ミルナシプラン（Ｍｉｌｎａｃｉｐｒａｎ）、デュロキセチン（ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ）、イミプラミン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、アミトリプチリン（ａｍｉｔｒｉｐｔｉｌｉｎｅ）、クロミプラミン（ｃｈｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、ノルトリプチリン（ｎｏｒｔｒｉｐｔｉｌｉｎｅ）、ブプロピオン（ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ）、アミネプチン（ａｍｉｎｅｐｔｉｎｅ）、ジバルプロエクス（ｄｉｖａｌｐｒｏｅｘ）、カルバマゼピン（ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ）、ジアゼパム（ｄｉａｚｅｐａｍ）、リスペリドン（ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、オランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）、ジプラシドン（ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ）、アリピプラゾール（ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）、クエチアピン（ｑｕｅｔｉａｐｉｎｅ）、ペロスピロン（ｐｅｒｏｓｐｉｒｏｎｅ）、クロザピン（ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）、ハロペリドール（ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ）、ピモジド（ｐｉｍｏｚｉｄｅ）、ドロペリドール（ｄｒｏｐｅｒｉｄｏｌ）、クロルプロマジン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、チオリダジン（ｔｈｉｏｒｉｄａｚｉｎｅ）、メソリダジン（ｍｅｓｏｒｉｄａｚｉｎｅ）、トリフルオペラジン（ｔｒｉｆｌｕｏｐｅｒａｚｉｎｅ）、ペルフェナジン（ｐｅｒｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、フルフェナジン（ｆｌｕｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、チフルプロマジン（ｔｈｉｆｌｕｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、プロクロルペラジン（ｐｒｏｃｈｌｏｒｐｅｒａｚｉｎｅ）、アセトフェナジン（ａｃｅｔｏｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、チオチキセン（ｔｈｉｏｔｈｉｘｅｎｅ）、クロルプロチキセン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｔｈｉｘｅｎｅ）、ラモトリジン（ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）、ロキサピン（ｌｏｘａｐｉｎｅ）、モリンドン（ｍｏｌｉｎｄｏｎｅ）等を挙げることができる。これら組み合わせは、同時に（同一の医薬処方において、または異なる医薬処方において）、別々に、または連続的に投与されればよい。
　本発明の化合物の組み合わせによる使用および治療方法に関連する特に有利な点には、個々の成分の通常使用される投与量よりも少ない投与量での同等または改善された効果を挙げることができる。また、精神障害の陽性症状および／または陰性症状および／または認知機能障害に対する治療効果のさらなる増強も期待される。本発明の組み合わせによる使用および治療方法は、ある種の神経弛緩薬での治療に十分に応答しない、または該治療に耐性のある患者の治療においても利益を提供しうる。
　本発明に係る化合物の投与量は、成人を治療する場合で１日１～２０００ｍｇであり、これを１日１回又は数回に分けて投与する。この投与量は、患者の年齢、体重及び症状によって適宜増減することができる。
　式[Ｉ]の化合物は種々の合成方法によって製造することができる。以下の方法は、本発明化合物の製造法の例示であり、これに限定されるものではない。
　一般的製造法中、「不活性溶媒」とは例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、エチレングリコール等のアルコール類、ジエチルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素類、酢酸エチル、ギ酸エチル等のエステル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素系溶媒、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン等のアミド類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、水又はこれらの混合溶媒等である。
　「塩基」とは例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水素化物；リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属のアミド；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシドなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の低級アルコキシド；ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム、メチルリチウムなどのアルキルリチウム；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸水素塩；トリエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノン－５－エン（ＤＢＮ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリンなどのアミン；ピリジン、イミダゾール、２，６－ルチジンなどの塩基性ヘテロ環化合物などである。これらの塩基は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
　「酸」とは例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸及びｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸などの有機酸である。これらの酸は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
　一般的製造法中、Ｘ１はハロゲン原子又は水酸基を示し、Ｘ２は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示し、Ｐ１はメチル基、ベンジル基などのエステルの保護基（Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐｅｔｅｒ　Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「有機合成における保護基（Ｇｒｅｅｎ’ｓ　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｆｏｒｔｈ　Ｅｄｉｔｉｏｎ）」；Ｗｉｌｅｙ　Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ参照）を示し、Ｐ２はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などの窒素原子の保護基（同上資料参照）を示し、その他は前記と同義である。
一般的製造法１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　工程１：不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、化合物（１）とＸ１がハロゲン原子である化合物（２）を反応させることで化合物（３）を得ることができる。又は、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、化合物（１）とＸ１が水酸基である化合物（２）を、有機リン化合物とアゾ化合物もしくはリンイリド試薬を用いた光延反応により、化合物（３）を得ることができる。ここで有機リン化合物としてはトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等が、アゾ化合物としてはアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジｔｅｒｔブチル等が、リンイリド試薬としてはシアノメチレントリブチルホスホラン等が挙げられる。
　工程２：Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐｅｔｅｒ　Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「有機合成における保護基（Ｇｒｅｅｎ’ｓ　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｆｏｒｔｈ　Ｅｄｉｔｉｏｎ）」に記載の脱保護反応により、化合物（４）を得ることができる。
　工程３：不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、化合物（４）に対して有機金属試薬を反応させることにより、本発明化合物［Ｉ］を得ることができる。ここで化合物（５）は有機金属試薬を示し、例えばＲ３ＭｇＣｌなどのＧｒｉｇｎａｒｄ反応剤、Ｒ３Ｌｉなどの有機リチウム反応剤などを挙げることができる。
一般的製造法２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　工程４：不活性溶媒中、化合物（３）を還元剤と反応させることで化合物（６）を得ることができる。ここで還元剤とは水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウムや水素化ジイソブチルアルミニウムなどが挙げられる。
　工程５：不活性溶媒中、酸化剤を用いたアルコールからアルデヒドへの一般的な酸化反応により、化合物（７）を得ることができる。ここで酸化反応とは２－ヨードキシ安息香酸、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン　１－オキシル、クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウムなどの酸化剤を用いた方法やＳｗｅｒｎ酸化などが挙げられる。
　工程６：不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、化合物（７）に対して有機金属試薬を反応させることにより、化合物（８）を得ることができる。ここで有機金属試薬（５）としては、前述のＧｒｉｇｎａｒｄ反応剤や有機リチウム反応剤の他にＲ３ＺｎＣｌのような有機亜鉛試薬なども挙げることができる。
　工程７：工程５と同様の酸化反応により、化合物（８）から本発明化合物［Ｉ］を得ることができる。ここで前述の酸化剤の他に例えば二酸化マンガンを挙げることができる。
一般的製造法３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　工程８：不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、パラジウム触媒もしくは銅触媒および必要に応じて金属触媒の配位子を使用することで化合物（９）と化合物（１０）を反応させ、本発明化合物［Ｉ］を得ることができる。ここでパラジウム触媒としては酢酸パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム等が挙げられ、銅触媒としてはＣｕＩ、ＣｕＢｒ等が挙げられる。パラジウム触媒の配位子としては、トリフェニルホスフィン、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル等が挙げられ、また銅触媒の配位子としては、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン、１，２－シクロヘキサンジアミン、フェナントロリン、プロリン等が挙げられる。
一般的製造法４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　工程９：工程１と同様の方法により化合物（１）と化合物（１１）から本発明化合物［Ｉ］を得ることができる。ここで必要に応じて、化合物（１１）のカルボニル基はジメチルアセタールや環状アセタールなどに変換することで保護した後に反応に用いることができ、さらに脱保護反応を行うことによっても本発明化合物［Ｉ］を得ることができる。（Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐｅｔｅｒ　Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「有機合成における保護基（Ｇｒｅｅｎ’ｓ　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｆｏｒｔｈ　Ｅｄｉｔｉｏｎ）」；Ｗｉｌｅｙ　Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ参照）
前述の化合物（１）は以下の方法に従って製造することができる。
一般的製造法５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　工程１０：工程５と同様の反応により化合物（１２）から化合物（１３）を得ることができる。
　工程１１：不活性溶媒中、酸存在下又は非存在下、還元剤を用いて、化合物（１３）と化合物（１４）の還元的アミノ化反応を行うことで、化合物（１５）を得ることができる。ここで還元剤として水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムなどが挙げられる。
　工程１２：Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐｅｔｅｒ　Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「有機合成における保護基（Ｇｒｅｅｎ’ｓ　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｆｏｒｔｈ　Ｅｄｉｔｉｏｎ）」に記載の脱保護反応により、化合物（１６）を得ることができる。
　工程１３：不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、化合物（１６）をトリホスゲン、ホスゲン、カルボニルジイミダゾール、クロロギ酸ｐ－ニトロフェニル等の試薬を用いて環化し、化合物（１）を得ることができる。
前述の化合物（１）は以下の方法に従っても製造することができる。
一般的製造法６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　工程１４：不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、化合物（１７）に対して例えば化合物（１８）や対応するイソシアネートなどを用いることでウレア形成反応を行い、化合物（１９）を得ることができる。
　工程１５：化合物（１９）を分子内環化反応に供することで化合物（１）を得ることができる。この場合の分子内環化反応として、例えば有機リン化合物とアゾ化合物若しくはリンイリド試薬を用いる光延反応を挙げることができる。また塩基の存在下、化合物（１９）の水酸基をメシル化、トシル化、又はハロゲン化などにより脱離基に変換することによる分子内環化反応を行っても良い。
　前述の化合物（１）は以下の方法に従っても製造することができる。
一般的製造法７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　工程１６：工程１３と同様の方法により、化合物（２０）から化合物（２１）を得ることができる。
　工程１７：不活性溶媒中、化合物（２１）を還元剤と反応させることで化合物（２２）を得ることができる。ここで還元剤とは水素化アルミニウムリチウムや水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムなどが挙げられ、また必要に応じて加熱撹拌や三塩化アルミニウムの使用が好ましい。
　工程１８：工程１７と同様の方法により、化合物（２０）から化合物（２３）を得ることができる。
　工程１９：工程１３と同様の方法により、化合物（２３）から化合物（２２）を得ることができる。
　工程２０：工程８と同様の方法により、化合物（２２）と化合物（１０）より化合物（１）を得ることができる。
　次に、製造例、実施例及び試験例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
　以下の製造例および実施例において、カラムクロマトグラフィーを使用して精製した際の「ＮＨシリカゲルカートリッジ」にはＢｉｏｔａｇｅ　ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅ　ＫＰ－ＮＨ、「シリカゲルカートリッジ」にはＢｉｏｔａｇｅ　ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅ　ＫＰ－ＳｉｌもしくはＨＰ－Ｓｉｌ、又はＢｉｏｔａｇｅ　ＳＮＡＰ　Ｕｌｔｒａ　ＨＰ－Ｓｐｈｅｒｅを使用した。
　以下の製造例および実施例における相分離カートリッジは、Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｉｓｏｌｕｔｅ　Ｐｈａｓｅ　Ｓｅｐａｒａｔｏｒを使用した。
　以下の製造例および実施例において、分取薄層クロマトグラフィー（ＰＴＬＣ）を使用して精製した際の「ＮＨシリカゲル」には和光、ＮＨ２シリカゲル６０Ｆ２５４プレート－ワコー　２０ｃｍ×２０ｃｍ、「シリカゲル」にはメルク、シリカゲル６０Ｆ２５４、２０ｃｍ×２０ｃｍを使用した。
　以下の製造例および実施例において、分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による精製は以下の条件により行った。ただし、塩基性官能基を有する化合物の場合、本操作でトリフルオロ酢酸を用いたときには、フリー体を得るための中和操作等を行う場合がある。
機械：Ｇｉｌｓｏｎ社　ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ　ＨＰＬＣ　ｓｙｓｔｅｍ
カラム：資生堂　Ｃａｐｃｅｌｐａｋ　Ｃ１８　ＭＧII　５μｍ　２０×１５０ｍｍ又はＷａｔｅｒｓ　ＳｕｎＦｉｒｅ　Ｐｒｅｐ　Ｃ１８　ＯＢＤ　５μｍ　３０×５０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエント条件１：０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、２２分（Ａ液／Ｂ液＝２０／８０）、２５分（Ａ液／Ｂ液＝１０／９０）、流速２０ｍＬ／ｍｉｎ
グラジエント条件２：０分（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０）、２０分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、２５分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）、流速２０ｍＬ／ｍｉｎ
グラジエント条件３：０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、１１分（Ａ液／Ｂ液＝２０／８０）、１２分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、流速４０ｍＬ／ｍｉｎ
グラジエント条件４：０分（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０）、１０分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、１１分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）、流速４０ｍＬ／ｍｉｎ
検出法：ＵＶ　２５４ｎｍ
　以下の製造例および実施例において、マススペクトル（ＭＳ）は、以下の装置により測定した。
ＭＳスペクトル：島津ＬＣＭＳ－２０１０ＥＶ、ｍｉｃｒｏｍａｓｓ　Ｐｌａｔｆｏｒｍ　ＬＣ、又は島津ＬＣＭＳ－ＩＴ－ＴＯＦ、又は１２９０Ｉｎｆｉｎｉｔｙ及びＡｇｉｌｅｎｔ　６１５０
　以下の製造例および実施例の構造確認には、核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）を用いた。核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は以下の装置により測定した。
ＮＭＲスペクトル：［１Ｈ－ＮＭＲ］６００ＭＨｚ：ＪＮＭ－ＥＣＡ６００（日本電子）、５００ＭＨｚ：ＪＮＭ－ＥＣＡ５００（日本電子）、３００ＭＨｚ：ＵＮＩＴＹＮＯＶＡ３００（Ｖａｒｉａｎ　Ｉｎｃ．）、２００ＭＨｚ：ＧＥＭＩＮＩ２０００／２００（Ｖａｒｉａｎ　Ｉｎｃ．）
　表１中のＲＴ（保持時間）は、以下に示す何れかの条件で、高速液体クロマトグラフ質量分析計（ＬＣＭＳ）を用いて測定した値である。
Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ　Ａ
測定機械：Ａｇｉｌｅｎｔ社　Ａｇｉｌｅｎｔ　１２９０Ｉｎｆｉｎｉｔｙ及びＡｇｉｌｅｎｔ　６１５０
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社　Ａｃｑｕｉｔｙ　ＣＳＨ　Ｃ１８，１．７μｍ，φ２．１ｘ５０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％ギ酸含有水、Ｂ液；０．１％ギ酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０）、１．２－１．４分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）
流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：２５４ｎｍ
Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ　Ｂ
測定機械：Ｓｈｉｍａｄｚｕ社　ＬＣＭＳ－２０１０ＥＶ
カラム：Ｓｈｉｍｐａｃｋ　ＸＲ－ＯＤＳ，２．２μｍ，φ２．０ｘ３０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％ギ酸含有水、Ｂ液；０．１％ギ酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、３分（Ａ液／Ｂ液＝０／１００）
流速：０．６ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：２５４ｎｍ
Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ　Ｃ
測定機器：Ａｇｉｌｅｎｔ社　Ａｇｉｌｅｎｔ　１１００及びｍｉｃｒｏｍａｓｓ社　Ｐｌａｔｆｏｒｍ　ＬＣ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社　ＳｕｎＦｉｒｅ　Ｃ１８，２．５μｍ，φ４．６ｘ５０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、０．５分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、５．５分（Ａ液／Ｂ液＝２０／８０）、６．０分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）、６．３分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：２５４ｎｍ
　以下の製造例および実施例において、化合物名はＡＣＤ／Ｎａｍｅ　（ＡＣＤ／Ｌａｂｓ　１２．０１，　Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ｉｎｃ．）により命名した。
　製造例１　（４Ｓ）－４－（プロパン－２－イル）－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］イミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
（１）２－トリフルオロメチル－５－アミノピリジン（１．９５ｇ）のクロロホルム（１５ｍＬ）溶液にピリジン（２．９ｍＬ）を加え、氷冷し、クロロギ酸フェニル（１．８ｍＬ）を加えた。室温で一晩撹拌し、反応液を減圧下濃縮した。残渣をイソプロピルエーテルで洗浄し、［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］カルバミン酸フェニル（２．１６ｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 283（［Ｍ+H］+）
（２）Ｌ－バリノール（２００ｍｇ）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．５４ｍＬ）および［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］カルバミン酸フェニル（６００ｍｇ）を加え、８０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、１－［（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル］－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］尿素（６４０ｍｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 292（［Ｍ+H］+）
（３）１－［（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル］－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］尿素（６４０ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（７７０ｍｇ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（２．２Ｍ／トルエン溶液、１．３ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジおよびＮＨシリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、得られた固体をイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物（５００ｍｇ）を得た。これには反応試薬由来の副生成物が含まれていた。
(ESI pos.) m/z : 274（［Ｍ+H］+）
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.96 - 1.05 (m, 6 H), 1.76 - 1.86 (m, 1 H), 3.59 - 3.66 (m, 2 H), 3.99 - 4.08 (m, 1 H), 7.64 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.41 (dd, J=8.7, 2.5 Hz, 1 H), 8.67 (d, J=2.5 Hz, 1 H)
　同様の方法により、以下の化合物を合成した。
（４Ｓ）－４－（２－メチルプロピル）－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］イミダゾリジン－２－オン
(ESI pos.) m/z : 288（［Ｍ+H］+）
（４Ｓ）－４－（ブタン－２－イル）－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］イミダゾリジン－２－オン
(ESI pos.) m/z : 288（［Ｍ+H］+）
（４Ｓ）－４－ｔｅｒｔ－ブチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］イミダゾリジン－２－オン
(ESI pos.) m/z : 288（［Ｍ+H］+）
（４Ｓ）－４－（シクロプロピルメチル）－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］イミダゾリジン－２－オン
(ESI pos.) m/z : 286（［Ｍ+H］+）
（４Ｓ）－４－プロピル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］イミダゾリジン－２－オン
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.82 - 0.98 (m, 3 H), 1.23 - 1.64 (m, 4 H), 3.48 - 3.62 (m, 1 H), 3.66 - 3.84 (m, 1 H), 3.98 - 4.14 (m, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.81 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 8.17 - 8.28 (m, 1 H), 8.86 - 8.93 (m, 1 H)
（４Ｒ）－４－［（１Ｓ）－１－フルオロプロピル］－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］イミダゾリジン－２－オン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.06 - 1.16 (m, 3 H), 1.64 - 1.79 (m, 2 H), 3.91 (dd, J=9.29, 5.16 Hz, 1 H), 3.96 - 4.04 (m, 1 H), 4.06 - 4.16 (m, 1 H), 4.34 - 4.50 (m, 1 H), 5.45 (br. s., 1 H), 7.66 (d, J=8.67 Hz, 1 H), 8.30 - 8.38 (m, 1 H), 8.70 - 8.76 (m, 1 H)
４－［（４Ｓ）－４－（２－メチルプロピル）－２－オキソイミダゾリジン－１－イル］ベンゾニトリル
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.96 - 1.03 (m, 6 H), 1.45 - 1.54 (m, 1 H), 1.57 - 1.64 (m, 1 H), 1.66 - 1.77 (m, 1 H), 3.52 (dd, J=8.9, 6.4 Hz, 1 H), 3.87 - 3.96 (m, 1 H), 4.00 - 4.07 (m, 1 H), 4.99 (br. s., 1 H), 7.58 - 7.63 (m, 2 H), 7.64 - 7.69 (m, 2 H)
４－［（４Ｓ）－２－オキソ－４－プロピルイミダゾリジン－１－イル］ベンゾニトリル
(ESI pos.) m/z : 230（［Ｍ+H］+）
（４Ｓ）－１－（６－ブロモピリジン－３－イル）－４－プロピルイミダゾリジン－２－オン
(ESI pos.) m/z : 284（［Ｍ+H］+）
　製造例２　（４Ｓ）－４－（プロパン－２－イル）－１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］イミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
（１）Ｌ－バリンアミド塩酸塩（１．０ｇ）および炭酸水素ナトリウム（３．０３ｇ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）懸濁液にクロロギ酸ｐ－ニトロフェニル（１．３２ｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。水を加え室温で一晩撹拌した後、減圧下アセトニトリルを留去した。酢酸エチルで抽出した後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム／メタノール）で精製し、（５Ｓ）－５－（プロパン－２－イル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（５４０ｍｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 143（［Ｍ+H］+）
（２）水素化アルミニウムリチウム（２９０ｍｇ）のジエチルエーテル（２０ｍＬ）懸濁液に、氷冷下、（５Ｓ）－５－（プロパン－２－イル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（５４０ｍｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。氷冷した後、水（１ｍＬ）、４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）、ＴＨＦ（１５ｍＬ）、エタノール（２ｍＬ）を加え、室温で１０分間撹拌した。セライト（登録商標）ろ過の後、ろ液を減圧下濃縮し、（４Ｓ）－４－（プロパン－２－イル）イミダゾリジン－２－オン（１６０ｍｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 129（［Ｍ+H］+）
（３）（４Ｓ）－４－（プロパン－２－イル）イミダゾリジン－２－オン（１２０mg）、２－ブロモ－５－トリフルオロメチルピリジン（２１２ｍｇ）、Pd２（ｄｂａ）３（１００ｍｇ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１１０ｍｇ）、およびｔｅｒｔ－ブトキシナトリウム（８０ｍｇ）のトルエン（２ｍＬ）溶液を１００℃で１時間撹拌した。反応液をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（８５ｍｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 274（［Ｍ+H］+）
　同様の方法により、以下の化合物を合成した。
（４Ｓ）－１－（５－メトキシピリジン－２－イル）－４－プロピルイミダゾリジン－２－オン
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.84 - 0.97 (m, 3 H), 1.11 - 1.58 (m, 4 H), 3.45 - 3.73 (m, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 3.98 - 4.12 (m, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.34 - 7.42 (m, 1 H), 7.93 - 8.01 (m, 1 H), 8.03 - 8.15 (m, 1 H)
（４Ｓ）－１－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－４－プロピルイミダゾリジン－２－オン
(ESI pos.) m/z : 258（［Ｍ+H］+）
　製造例３　（４Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－４－プロピルイミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
（４Ｓ）－４－プロピルイミダゾリジン－２－オン（２００ｍｇ）、４－フルオロヨードベンゼン（３４６ｍｇ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（３４μＬ）、ヨウ化銅（３０ｍｇ）、および炭酸セシウム（０．７６ｇ）の１，４－ジオキサン（８ｍＬ）溶液を、封管中、１００℃で３時間撹拌した。Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（３４μＬ）を追加し、１００℃でさらに一晩撹拌した。反応液をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝８８：１２～１８：８２）にて精製し、標題化合物（１１４ｍｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 223（［Ｍ+H］+）
　同様の方法により、以下の化合物を合成した。
（４Ｓ）－４－プロピル－１－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾリジン－２－オン
(ESI pos.) m/z : 289（［Ｍ+H］+）
（４Ｓ）－４－プロピル－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾリジン－２－オン
(ESI pos.) m/z : 273（［Ｍ+H］+）
（４Ｓ）－１－（４－クロロフェニル）－４－プロピルイミダゾリジン－２－オン
(ESI pos.) m/z : 261（［Ｍ+Na］+）
　製造例４　｛（５Ｓ）－２－オキソ－５－（プロパン－２－イル）－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］イミダゾリジン－１－イル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
（１）（４Ｓ）－４－（プロパン－２－イル）－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］イミダゾリジン－２－オン（５．６ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（約６０％、０．５３ｇ）を加え、室温で１０分間撹拌した。ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．０ｍＬ）を少しずつ加え、室温で２時間撹拌した。水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を相分離カートリッジにより有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、｛（５Ｓ）－２－オキソ－５－（プロパン－２－イル）－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］イミダゾリジン－１－イル｝酢酸　ｔｅｒｔ－ブチル（８０２ｍｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 388（［Ｍ+H］+）
（２）｛（５Ｓ）－２－オキソ－５－（プロパン－２－イル）－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］イミダゾリジン－１－イル｝酢酸　ｔｅｒｔ－ブチル（４．４４ｇ）のクロロホルム（２０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）を加え、室温で６４時間撹拌した。トリフルオロ酢酸（９ｍＬ）を追加し、さらに１時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残渣のうち６．５ｇをジエチルエーテルに溶かし、６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液および水で抽出した。水層をジエチルエーテルで洗浄した後、１Ｍ塩酸を用いて酸性にした。クロロホルムで抽出した後、相分離カートリッジで有機層を分離し、減圧下溶媒を留去し、標題化合物（２．３ｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 332（［Ｍ+H］+）
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.90 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.01 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 2.06 - 2.16 (m, 1 H), 3.59 (dd, J=8.9, 6.4 Hz, 1 H), 3.78 (d, J=18.2 Hz, 1 H), 3.86 - 3.92 (m, 1 H), 3.92 - 3.99 (m, 1 H), 4.48 (d, J=18.2 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.30 - 8.37 (m, 1 H), 8.75 (d, J=2.5 Hz, 1 H)
　同様の方法により、以下の化合物を合成した。
｛（５Ｓ）－５－（シクロプロピルメチル）－２－オキソ－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］イミダゾリジン－１－イル｝酢酸
(ESI pos.) m/z : 344（［Ｍ+H］+）
｛（５Ｓ）－２－オキソ－５－プロピル－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］イミダゾリジン－１－イル｝酢酸
(ESI pos.) m/z : 332（［Ｍ+H］+）
｛（５Ｓ）－５－（２－メチルプロピル）－２－オキソ－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］イミダゾリジン－１－イル｝酢酸
(ESI pos.) m/z : 346（［Ｍ+H］+）
｛（５Ｓ）－５－［（２Ｓ）－ブタン－２－イル］－２－オキソ－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］イミダゾリジン－１－イル｝酢酸
(ESI pos.) m/z : 346（［Ｍ+H］+）
［（５Ｓ）－３－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－２－オキソ－５－プロピルイミダゾリジン－１－イル］酢酸
(ESI neg.) m/z : 314（［Ｍ-H］-）
｛（５Ｒ）－５－［（１Ｓ）－１－フルオロプロピル］－３－［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－２－オキソイミダゾリジン－１－イル｝酢酸
(ESI pos.) m/z : 390（［Ｍ+Na］+）
｛（５Ｓ）－５－［（２Ｓ）－ブタン－２－イル］－３－［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－２－オキソイミダゾリジン－１－イル｝酢酸
(ESI pos.) m/z : 364（［Ｍ+H］+）
　製造例５　｛（５Ｓ）－２－オキソ－５－（プロパン－２－イル）－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］イミダゾリジン－１－イル｝アセトアルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
（１）｛（５Ｓ）－２－オキソ－５－（プロパン－２－イル）－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］イミダゾリジン－１－イル｝酢酸　ｔｅｒｔ－ブチル（１．０ｇ）のＴＨＦ（１０ｍL）溶液に水素化ホウ素リチウム（１３０ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出を行った。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、（４Ｓ）－３－（２－ヒドロキシエチル）－４－（プロパン－２－イル）－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］イミダゾリジン－２－オン（９２０ｍｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 318（［Ｍ+H］+）
（２）２－ヨードキシ安息香酸（９５０ｍｇ）のＤＭＳＯ（１５ｍL）溶液に（４Ｓ）－３－（２－ヒドロキシエチル）－４－（プロパン－２－イル）－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］イミダゾリジン－２－オン（９２０ｍｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。水を加え、セライトろ過の後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（６２０ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.90 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.01 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.98 - 2.09 (m, 1 H), 3.55 - 3.65 (m, 1 H), 3.87 - 3.98 (m, 3 H), 4.45 (d, J=19.0 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.31 - 8.42 (m, 1 H), 8.69 - 8.74 (m, 1 H), 9.68 (s, 1 H)
　同様の方法により、以下の化合物を合成した。
{(5S)-5-(2-メチルプロピル)-2-オキソ-3-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]イミダゾリジン-1-イル}アセトアルデヒド
(ESI pos.) m/z : 330（［Ｍ+H］+）
{(5R)-5-[(1S)-1-フルオロプロピル]-2-オキソ-3-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]イミダゾリジン-1-イル}アセトアルデヒド
(ESI neg.) m/z : 332（［Ｍ-H］-）
　製造例６　（５Ｓ）－１－［２－（３－クロロフェニル）－２－オキソエチル］－５－（プロパン－２－イル）イミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
（１）Ｌ－バリンメチルエステル塩酸塩（２．６ｇ）およびトリエチルアミン（１．６ｇ）のクロロホルム（３０ｍＬ）溶液にイソシアン酸２，４－ジメトキシベンジル（３．０ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、メチル　Ｎ－［（２，４－ジメトキシベンジル）カルバモイル］－Ｌ－バリナート（４．２ｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 325（［Ｍ+H］+）
（２）メチル　Ｎ－［（２，４－ジメトキシベンジル）カルバモイル］－Ｌ－バリナート（４．２ｇ）およびトリエチルアミン（１．３ｇ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液を加熱還流下５時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、（５Ｓ）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）－５－（プロパン－２－イル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（４．３ｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 293（［Ｍ+H］+）
（３）（５Ｓ）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）－５－（プロパン－２－イル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（４．３ｇ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（６５％、トルエン溶液）を加え、加熱還流下３時間撹拌した。氷冷した後、硫酸ナトリウム１０水和物を加え、撹拌した。ろ過の後、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、（４Ｓ）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－（プロパン－２－イル）イミダゾリジン－２－オン（２．４ｇ）を得た。
（４）（４Ｓ）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－（プロパン－２－イル）イミダゾリジン－２－オン（２．４ｇ）のＤＭＦ（３５ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％、３８０ｍｇ）を加え、２０分撹拌した。ブロモ酢酸エチル（１．１４ｍＬ）を加え、９０℃で１時間撹拌した。ブロモ酢酸エチル（１．１４ｍＬ）および水素化ナトリウム（６０％、３８０ｍｇ）を加え、さらに９０℃で１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、［（５Ｓ）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）－２－オキソ－５－（プロパン－２－イル）イミダゾリジン－１－イル］酢酸　エチル（１．５ｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 365（［Ｍ+H］+）
（５）製造例５（１）と同様の方法により、［（５Ｓ）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）－２－オキソ－５－（プロパン－２－イル）イミダゾリジン－１－イル］酢酸　エチル（４３０ｍｇ）から（４Ｓ）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－３－（２－ヒドロキシエチル）－４－（プロパン－２－イル）イミダゾリジン－２－オン（２８０ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.77 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 0.82 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.91 - 2.02 (m, 1 H), 2.88 - 3.00 (m, 1 H), 3.13 - 3.24 (m, 1 H), 3.26 - 3.34 (m, 3 H), 3.44 - 3.52 (m, 1 H), 3.68 - 3.86 (m, 9 H), 6.37 - 6.51 (m, 2 H), 7.13 (d, J=8.3 Hz, 1 H)
（６）製造例５（２）と同様の方法により、（４Ｓ）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－３－（２－ヒドロキシエチル）－４－（プロパン－２－イル）イミダゾリジン－２－オン（２８０ｍｇ）から［（５Ｓ）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）－２－オキソ－５－（プロパン－２－イル）イミダゾリジン－１－イル］アセトアルデヒド（２７０ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.77 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.82 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.84 - 1.91 (m, 1 H), 2.93 - 3.03 (m, 1 H), 3.18 - 3.27 (m, 1 H), 3.54 - 3.61 (m, 1 H), 3.78 - 3.81 (m, 6 H), 3.82 - 3.87 (m, 1 H), 4.09 - 4.17 (m, 1 H), 4.33 - 4.40 (m, 2 H), 6.43 - 6.47 (m, 2 H), 7.15 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 9.66 (s, 1 H)
（７）［（５Ｓ）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）－２－オキソ－５－（プロパン－２－イル）イミダゾリジン－１－イル］アセトアルデヒド（２７０ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に３－クロロフェニルマグネシウムブロミド（０．５M／ＴＨＦ、３．３ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。水を加え、クロロホルムで抽出した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル）にて精製した。得られた無色油状物（２１０ｍｇ）を２－ヨードキシ安息香酸（１６０ｍｇ）のＤＭＳＯ（４ｍL）溶液に加え、室温で一晩撹拌した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、（４Ｓ）－３－［２－（３－クロロフェニル）－２－オキソエチル］－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－（プロパン－２－イル）イミダゾリジン－２－オン（２８０ｍｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 431（［Ｍ+H］+）
（８）（４Ｓ）－３－［２－（３－クロロフェニル）－２－オキソエチル］－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－（プロパン－２－イル）イミダゾリジン－２－オン（２８０ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）に溶解し、室温で３時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（１００ｍｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 281（［Ｍ+H］+）
　同様の方法により、以下の化合物を合成した。
（５Ｓ）－１－［２－（３－クロロフェニル）－２－オキソエチル］－５－プロピルイミダゾリジン－２－オン
(ESI pos.) m/z : 303（［Ｍ+Na］+）
（５Ｓ）－１－［２－（３－メトキシフェニル）－２－オキソエチル］－５－プロピルイミダゾリジン－２－オン
(ESI pos.) m/z : 299（［Ｍ+Na］+）
　製造例７　（５Ｓ）－１－［２－（３－フルオロフェニル）－２－オキソエチル］－５－プロピルイミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
（１）窒素雰囲気下、（２Ｓ）－２－アミノペンタン－１－オール（５００ｍｇ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液をドライアイス―アセトン浴で冷却し、イソシアン酸４－メトキシフェニル（６５７ｍｇ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を滴下した。徐々に室温まで昇温しながら１７時間撹拌した後、メタノールを加え、溶媒を減圧下留去し、１－［（２Ｓ）－１－ヒドロキシペンタン－２－イル］－３－（４－メトキシフェニル）尿素（１．１７ｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z :253（［Ｍ+H］+）
（２）窒素雰囲気下、１－［（２Ｓ）－１－ヒドロキシペンタン－２－イル］－３－（４－メトキシフェニル）尿素（５５０ｍｇ）およびｔｅｒｔ－ブトキシカリウム（５９３ｍｇ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を氷冷し、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（６７２ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下した。氷冷下１時間撹拌した後、水を加え、クロロホルムで抽出した。相分離カートリッジにて有機層を分離し、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝８８：１２～０：１００）にて精製し、さらにクロロホルム／ヘキサンより結晶化を行った。固体をろ取し、（４Ｓ）－１－（４－メトキシフェニル）－４－プロピルイミダゾリジン－２－オン（３４ｍｇ）を得た。またろ液を減圧下濃縮し、（４Ｓ）－１－（４－メトキシフェニル）－４－プロピルイミダゾリジン－２－オン（２５４ｍｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 235（［Ｍ+H］+）
（３）（４Ｓ）－１－（４－メトキシフェニル）－４－プロピルイミダゾリジン－２－オン（１９５ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（約６０％、５０ｍｇ）を加え、室温で１０分間撹拌した。３－フルオロフェニルエチレンオキシド（２２９ｍｇ）を加え、１００℃で２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル）にて精製した。得られた黄色油状物（０．２０ｇ）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解し、２－ヨードキシ安息香酸（１７８ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。水を加え、不溶物をセライトろ過にて除去した後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過、濃縮の後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝９２：８～３４：６６）および分取ＨＰＬＣにて精製し、（４Ｓ）－３－［２－（３－フルオロフェニル）－２－オキソエチル］－１－（４－メトキシフェニル）－４－プロピルイミダゾリジン－２－オン（８０ｍｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 371（［Ｍ+H］+）
（４）（４Ｓ）－３－［２－（３－フルオロフェニル）－２－オキソエチル］－１－（４－メトキシフェニル）－４－プロピルイミダゾリジン－２－オン（７５ｍｇ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液に硝酸アンモニウムセリウム（３２９ｍｇ）の水（３ｍＬ）溶液を滴下した。室温で１時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別の後、減圧下溶媒を留去し、残渣をＰＴＬＣ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝１：２）にて精製し、標題化合物（４１ｍｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 265（［Ｍ+H］+）
　同様の方法により、以下の化合物を合成した。
（５Ｓ）－１－｛２－オキソ－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝－５－（プロパン－２－イル）イミダゾリジン－２－オン
(ESI pos.) m/z : 353（［Ｍ+Na］+）
（５Ｓ）－１－［２－（３－エトキシフェニル）－２－オキソエチル］－５－プロピルイミダゾリジン－２－オン
(ESI pos.) m/z : 313（［Ｍ+Na］+）
（５Ｒ）－１－［２－（３－エトキシフェニル）－２－オキソエチル］－５－［（１Ｓ）－１－フルオロプロピル］イミダゾリジン－２－オン
(ESI pos.) m/z : 331（［Ｍ+Na］+）
（５Ｓ）－５－［（２Ｓ）－ブタン－２－イル］－１－［２－（３－クロロフェニル）－２－オキソエチル］イミダゾリジン－２－オン
(ESI pos.) m/z : 317（［Ｍ+Na］+）
（５Ｓ）－１－｛２－オキソ－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝－５－（プロパン－２－イル）イミダゾリジン－２－オン
(ESI pos.) m/z : 315（［Ｍ+H］+）
（５Ｓ）－１－［２－（３－エトキシフェニル）－２－オキソエチル］－５－（プロパン－２－イル）イミダゾリジン－２－オン
(ESI pos.) m/z : 291（［Ｍ+H］+）
　製造例８　（２Ｒ，３Ｓ）－２－アミノ－３－フルオロペンタン－１－オール塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
（１）窒素雰囲気下、（４Ｒ）－４－ホルミル－２，２－ジメチル－１，３－オキサゾリジン－３－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（１４．０ｇ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液をドライアイス－アセトン浴で冷却し、エチルマグネシウムブロミド（２４ｍＬ、３Ｍ／ジエチルエーテル溶液）を滴下した。徐々に０℃に昇温しながら３時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。分液の後、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥の後、乾燥剤をろ別、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝９２：８～３７：６３）にて精製し、（４Ｒ）－４－（１－ヒドロキシプロピル）－２，２－ジメチル－１，３－オキサゾリジン－３－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（１１．１４ｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 282（［Ｍ+Na］+）
（２）窒素雰囲気下、（４Ｒ）－４－（１－ヒドロキシプロピル）－２，２－ジメチル－１，３－オキサゾリジン－３－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（１０．０ｇ）のクロロホルム（２００ｍＬ）溶液を氷冷し、ジエチルアミノ硫黄三フッ化物（６．１ｍＬ）を滴下し、氷冷下１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝９５：５～６０：４０）で精製し、（４Ｒ）－４－［（１Ｓ）－１－フルオロプロピル］－２，２－ジメチル－１，３－オキサゾリジン－３－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（４．７４ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.91 (t, J=7.22 Hz, 3 H), 1.28 - 1.62 (m, 17 H), 3.72 - 4.01 (m, 3 H), 4.30 - 4.63 (m, 1 H)
（３）（４Ｒ）－４－［（１Ｓ）－１－フルオロプロピル］－２，２－ジメチル－１，３－オキサゾリジン－３－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（４．９ｇ）に５～１０％ＨＣｌ／メタノール溶液（７０ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、標題化合物（２．９６ｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 122（［Ｍ+H］+）
　製造例９　（４Ｒ）－４－［（１Ｓ）－１－フルオロプロピル］－１－［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］イミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
（１）（２Ｒ，３Ｓ）－２－アミノ－３－フルオロペンタン－１－オール塩酸塩（２．０ｇ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液を氷冷し、炭酸カリウム（４．４ｇ）の水（６ｍＬ）溶液およびクロロギ酸ベンジル（２．４ｇ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を加え、室温で一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝８８：１２～０：１００）にて精製し、［（２Ｒ，３Ｓ）－３－フルオロ－１－ヒドロキシペンタン－２－イル］カルバミン酸ベンジル（２．５ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.88 (t, J=7.43 Hz, 3 H), 1.45 - 1.65 (m, 2 H), 3.36 - 3.50 (m, 2 H), 3.59 - 3.70 (m, 1 H), 4.30 - 4.44 (m, 1 H), 4.65 - 4.71 (m, 1 H), 4.95 - 5.04 (m, 2 H), 7.12 - 7.36 (m, 5 H)
（２）［（２Ｒ，３Ｓ）－３－フルオロ－１－ヒドロキシペンタン－２－イル］カルバミン酸ベンジル（２．４ｇ）のクロロホルム（４０ｍＬ）溶液を氷冷し、トリエチルアミン（２ｍＬ）およびメタンスルホニルクロリド（０．８ｍＬ）を加え、３０分撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウムを加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去し、残渣をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶かした。アジ化ナトリウム（３．０６ｇ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤をろ別し、減圧下溶媒を留去した。残渣をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かし、トリフェニルホスフィン（３．５９ｇ）および水（１０ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム／メタノール＝９８：２～８０：２０）にて精製し、［（２Ｒ，３Ｓ）－１－アミノ－３－フルオロペンタン－２－イル］カルバミン酸ベンジル（２．３４ｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 255（［Ｍ+H］+）
（３）［（２Ｒ，３Ｓ）－１－アミノ－３－フルオロペンタン－２－イル］カルバミン酸ベンジル（２．２ｇ）および２，３－ジフルオロ－５－トリフルオロメチルピリジン（１．７４ｇ）のアセトニトリル（４５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１．７９ｇ）を加え、８０℃で５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝９５：５～２０：８０）にて精製し、［［（２Ｒ，３Ｓ）－３－フルオロ－１－｛［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］アミノ｝ペンタン－２－イル］カルバミン酸ベンジル（２．９５ｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 418（［Ｍ+H］+）
（４）［（２Ｒ，３Ｓ）－３－フルオロ－１－｛［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］アミノ｝ペンタン－２－イル］カルバミン酸ベンジル（２．８５ｇ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（約６０％、５４６ｍｇ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝８０：２０～４０：６０）にて精製し、標題化合物（２．０７ｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 310（［Ｍ+H］+）
　同様の方法により、以下の化合物を得た。
（４Ｓ）－４－［（２Ｓ）－ブタン－２－イル］－１－［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］イミダゾリジン－２－オン
(ESI pos.) m/z : 306（［Ｍ+H］+）
　実施例１　（４Ｓ）－３－｛２－オキソ－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝－４－（プロパン－２－イル）－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］イミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　（４Ｓ）－４－（プロパン－２－イル）－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］イミダゾリジン－２－オン（２００ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（約６０％、３５ｍｇ）を加え、室温で１０分間撹拌した。３－（トリフルオロメチル）フェニルエチレンオキシド（１７０ｍｇ）を加え、室温で１時間、８０℃で２時間撹拌した。反応液をろ過し、分取ＨＰＬＣにて精製した。得られた生成物をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解し、２－ヨードキシ安息香酸を加え、室温で一晩撹拌した。水を加え、クロロホルムで抽出した後、減圧下濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（５０ｍｇ）を得た。
　実施例２　（４Ｓ）－３－［２－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－２－オキソエチル］－４－（プロパン－２－イル）－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］イミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　窒素雰囲気下、マグネシウム（２３ｍｇ）およびヨウ素（触媒量）のＴＨＦ懸濁液に４－フルオロ－３－メトキシブロモベンゼン（１６３ｍｇ）を滴下した。加熱還流後、室温で３０分撹拌し、｛（５Ｓ）－２－オキソ－５－（プロパン－２－イル）－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］イミダゾリジン－１－イル｝アセトアルデヒド（５０ｍｇ）のＴＨＦ溶液を滴下した。室温で２時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。得られた生成物のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液に２－ヨードキシ安息香酸（２７ｍｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。水を加え、セライトろ過した後、ろ液をクロロホルムで抽出した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をＰＴＬＣ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）にて精製し、標題化合物（２４ｍｇ）を得た。
　実施例３　（４Ｓ）－３－［２－（３－フルオロフェニル）－２－オキソエチル］－４－（プロパン－２－イル）－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］イミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　｛（５Ｓ）－２－オキソ－５－（プロパン－２－イル）－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］イミダゾリジン－１－イル｝酢酸（５０ｍｇ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に３－フルオロフェニルマグネシウムブロミド（１．０Ｍ／ＴＨＦ、０．７５ｍＬ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣおよびＰＴＬＣ（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝２：１）にて精製し、標題化合物（２５ｍｇ）を得た。
　実施例４　（４Ｓ）－３－［２－（３－エトキシフェニル）－２－オキソエチル］－４－（プロパン－２－イル）－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］イミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
（１）実施例３と同様の方法により、｛（５Ｓ）－２－オキソ－５－（プロパン－２－イル）－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］イミダゾリジン－１－イル｝酢酸（１．６７ｇ）から（４Ｓ）－３－｛２－［３－（ベンジルオキシ）フェニル］－２－オキソエチル｝－４－（プロパン－２－イル）－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］イミダゾリジン－２－オン（２４５ｍｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 498（［Ｍ+H］+）
（２）（４Ｓ）－３－｛２－［３－（ベンジルオキシ）フェニル］－２－オキソエチル｝－４－（プロパン－２－イル）－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］イミダゾリジン－２－オン（２４０ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液にパラジウム－活性炭（５ｗｔ．％、２００ｍｇ）を加え、反応系内を水素ガスで置換した。室温で一晩撹拌した後、セライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝８８：１２～０：１００）にて精製し、（４Ｓ）－３－［２－ヒドロキシ－２－（３－ヒドロキシフェニル）エチル］－４－（プロパン－２－イル）－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］イミダゾリジン－２－オン（１０７ｍｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 410（［Ｍ+H］+）
（３）（４Ｓ）－３－［２－ヒドロキシ－２－（３－ヒドロキシフェニル）エチル］－４－（プロパン－２－イル）－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］イミダゾリジン－２－オン（５０ｍｇ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（３４ｍｇ）およびヨウ化エチル（１２μＬ）を加え、室温で１時間、８０℃で１時間撹拌した。ヨウ化エチル（６μＬ）を追加し、８０℃でさらに２時間撹拌した。反応液をろ過した後、ろ液を分取ＨＰＬＣにて精製し、（４Ｓ）－３－［２－（３－エトキシフェニル）－２－ヒドロキシエチル］－４－（プロパン－２－イル）－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］イミダゾリジン－２－オン（１９ｍｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 438（［Ｍ+H］+）
（４）（４Ｓ）－３－［２－（３－エトキシフェニル）－２－ヒドロキシエチル］－４－（プロパン－２－イル）－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］イミダゾリジン－２－オン（１９ｍｇ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液に２－ヨードキシ安息香酸（１５ｍｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。水を加え、セライトろ過した後、ろ液をクロロホルムで抽出した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をＰＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）にて精製し、標題化合物（１６ｍｇ）を得た。
　実施例５　（４Ｓ）－３－［２－（３－クロロフェニル）－２－オキソエチル］－１－（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）－４－（プロパン－２－イル）イミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　（５Ｓ）－１－［２－（３－クロロフェニル）－２－オキソエチル］－５－（プロパン－２－イル）イミダゾリジン－２－オン（５７mg）、２－クロロ－５－シクロプロピルピリミジン（３７ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２１ｍｇ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（２３ｍｇ）、およびｔｅｒｔ－ブトキシナトリウム（２７ｍｇ）のトルエン（２ｍＬ）溶液を１００℃で１時間撹拌した。反応液にＮＨシリカゲルを加え、セライトろ過した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにて精製し、標題化合物（３１ｍｇ）を得た。
　実施例６　（４Ｓ）－３－［２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－２－オキソエチル］－４－（２－メチルプロピル）－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］イミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　インドール（１９ｍｇ）のクロロホルム（３．５ｍＬ）溶液を－１０℃に冷却し、ジエチルアルミニウムクロリド（０．９５Ｍ・ヘキサン、０．２２ｍＬ）を滴下した。－５℃～０℃で１時間撹拌した後、－２０℃に冷却し、別途｛（５Ｓ）－５－（２－メチルプロピル）－２－オキソ－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］イミダゾリジン－１－イル｝酢酸および塩化オキサリルより調製した塩化　｛（５Ｓ）－５－（２－メチルプロピル）－２－オキソ－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］イミダゾリジン－１－イル｝アセチル（７６ｍｇ）のクロロホルム（１ｍＬ）溶液を滴下し、－５℃から室温で撹拌した。（反応液Ａ）
　インドール（１５ｍｇ）のクロロホルム溶液にエチルマグネシウムブロミド（３Ｍ／ジエチルエーテル、０．２７ｍＬ）を加え、封管中１１０℃で３０分間撹拌した。－２０℃に冷却し、ジエチル亜鉛（３３ｍｇ）および塩化　｛（５Ｓ）－５－（２－メチルプロピル）－２－オキソ－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］イミダゾリジン－１－イル｝アセチル（７６ｍｇ）のクロロホルム（１ｍＬ）溶液を加え、室温で撹拌した。（反応液Ｂ）
　反応液Ａおよび反応液Ｂのそれぞれに飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、合わせた後、クロロホルムで抽出した。相分離カートリッジで有機層を分離した後、減圧下濃縮した。残渣をＰＴＬＣ（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）および分取ＨＰＬＣにて精製し、標題化合物（１．４ｍｇ）を得た。
実施例７　（４Ｓ）－３－［２－（３－クロロフェニル）－２－オキソエチル］－１－（６－エチルピリジン－３－イル）－４－プロピルイミダゾリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
（１）実施例１と同様の方法により、（４Ｓ）－１－（６－ブロモピリジン－３－イル）－４－プロピルイミダゾリジン－２－オン（８６５ｍｇ）から（４Ｓ）－１－（６－ブロモピリジン－３－イル）－３－［２－（３－クロロフェニル）－２－オキソエチル］－４－プロピルイミダゾリジン－２－オン（４７８ｍｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 436（［Ｍ+H］+）
（２）（４Ｓ）－１－（６－ブロモピリジン－３－イル）－３－［２－（３－クロロフェニル）－２－オキソエチル］－４－プロピルイミダゾリジン－２－オン（１５０ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液にジエチル亜鉛（１．０Ｍ／ヘキサン、０．６９ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４０ｍｇ）を加え、８０℃で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥の後、減圧下濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣおよびカラムクロマトグラフィー（ＮＨカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝８０：２０～６０：４０）にて精製し、標題化合物（４４ｍｇ）を得た。
　実施例１から７で示した化合物と、同様の方法で合成した化合物の構造式とそれらの機器データを表１に示した。表中の実施例の欄に記載された数字は、その化合物が上記実施例１から７の内、どの実施例と同様な方法で合成されたかを示したものである。また、立体配置の欄は、本発明化合物を式［Ｉ］として表現した場合のＲ4が結合している炭素原子の立体配置を示している。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000031
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000034
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000035
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000036
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000037
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000039
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000040
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000041
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000042
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000043
　以下に表１の化合物のうち、以下の化合物について１Ｈ－ＮＭＲのデータを示す。
化合物１
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.92 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.01 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 2.05 - 2.14 (m, 1 H), 3.61 - 3.67 (m, 1 H), 3.94 - 4.07 (m, 2 H), 4.37 (d, J=18.2 Hz, 1 H), 5.20 (d, J=17.8 Hz, 1 H), 7.61 - 7.71 (m, 2 H), 7.86 - 7.92 (m, 1 H), 8.16 - 8.21 (m, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.37 (dd, J=8.7, 2.5 Hz, 1 H), 8.73 - 8.79 (m, 1 H)
化合物１１
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.91 (d, J=7.0 Hz, 3 H) 1.00 (d, J=7.0 Hz, 3 H) 2.04 - 2.13 (m, 1 H) 3.58 - 3.65 (m, 1 H) 3.92 - 4.05 (m, 2 H) 4.33 (d, J=17.8 Hz, 1 H) 5.15 (d, J=17.8 Hz, 1 H) 7.30 - 7.37 (m, 1 H) 7.47 - 7.53 (m, 1 H) 7.62 - 7.70 (m, 2 H) 7.78 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.36 - 8.40 (m, 1 H) 8.74 - 8.78 (m, 1 H)
化合物１６
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.93 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.03 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 2.09 - 2.20 (m, 1 H), 3.63 (dd, J=9.1, 6.6 Hz, 1 H), 3.99 (t, J=9.3 Hz, 1 H), 4.05 - 4.12 (m, 1 H), 4.38 (d, J=18.2 Hz, 1 H), 5.22 (d, J=18.2 Hz, 1 H), 7.52 - 7.59 (m, 2 H), 7.60 - 7.68 (m, 2 H), 7.91 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.00 - 8.04 (m, 1 H), 8.06 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.40 - 8.44 (m, 1 H), 8.71 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.75 - 8.78 (m, 1 H)
化合物２２
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.88 - 0.94 (m, 3 H) 1.00 (d, J=7.0 Hz, 3 H) 1.44 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 2.04 - 2.13 (m, 1 H) 3.58 - 3.64 (m, 1 H) 3.92 - 4.04 (m, 2 H) 4.06 - 4.12 (m, 2 H) 4.34 (d, J=18.2 Hz, 1 H) 5.15 (d, J=18.2 Hz, 1 H) 7.14 - 7.17 (m, 1 H) 7.40 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 7.47 - 7.50 (m, 1 H) 7.53 - 7.57 (m, 1 H) 7.62 - 7.66 (m, 1 H) 8.37 - 8.41 (m, 1 H) 8.74 - 8.77 (m, 1 H)
化合物２３
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.91 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.01 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 2.08 - 2.15 (m, 1 H), 3.62 (dd, J=8.5, 6.0 Hz, 1 H), 3.92 - 4.04 (m, 5 H), 4.32 (d, J=17.8 Hz, 1 H), 5.14 (d, J=17.8 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J=10.3, 8.3 Hz, 1 H), 7.55 - 7.61 (m, 1 H), 7.62 - 7.67 (m, 2 H), 8.34 - 8.40 (m, 1 H), 8.75 - 8.80 (m, 1 H)
化合物３７
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.94 - 1.01 (m, 6 H) 1.46 - 1.56 (m, 2 H) 1.70 - 1.80 (m, 1 H) 3.51 - 3.56 (m, 1 H) 4.07 - 4.17 (m, 2 H) 4.29 (d, J=16.5 Hz, 1 H) 4.94 (d, J=16.9 Hz, 1 H) 7.29 - 7.34 (m, 2 H) 7.41 - 7.46 (m, 1 H) 7.63 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 8.07 - 8.10 (m, 1 H) 8.31 - 8.38 (m, 2 H) 8.73 - 8.77 (m, 1 H)
化合物６４
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.97 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.24 - 1.77 (m, 7 H) 2.75 - 2.83 (m, 2 H) 3.48 - 3.57 (m, 1 H) 3.93 - 4.00 (m, 1 H) 4.00 - 4.06 (m, 1 H) 4.41 (d, J=17.8 Hz, 1 H) 4.99 (d, J=17.8 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.42 - 7.48 (m, 1 H) 7.56 - 7.61 (m, 1 H) 7.86 - 7.91 (m, 1 H) 7.96 - 7.99 (m, 1 H) 8.10 - 8.16 (m, 1 H) 8.45 - 8.50 (m, 1 H)
化合物６８
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.09 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.58 - 1.87 (m, 2 H), 3.90 - 3.97 (m, 1 H), 4.22 - 4.35 (m, 2 H), 4.46 (d, J=18.2 Hz, 1 H), 4.49 - 4.65 (m, 1 H), 5.25 (d, J=18.2 Hz, 1 H), 7.29 - 7.38 (m, 1 H), 7.45 - 7.54 (m, 1 H), 7.63 - 7.71 (m, 2 H), 7.74 - 7.81 (m, 1 H), 8.46 (s, 1 H)
化合物７８
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.90 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.00 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 2.05 - 2.12 (m, 1 H), 3.84 - 3.91 (m, 1 H), 3.92 - 3.97 (m, 1 H), 4.09 - 4.19 (m, 1 H), 4.31 (d, J=17.8 Hz, 1 H), 5.21 (d, J=17.8 Hz, 1 H), 7.46 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.55 - 7.63 (m, 1 H), 7.86 - 7.93 (m, 1 H), 7.94 - 8.00 (m, 1 H), 8.83 (s, 2 H)
化合物７９
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.57 - 0.62 (m, 2 H), 0.78 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 0.87 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 0.89 - 0.94 (m, 2 H), 1.69 - 1.76 (m, 1 H), 1.93 - 2.01 (m, 1 H), 3.71 (dd, J=10.7, 6.2 Hz, 1 H), 3.76 - 3.82 (m, 1 H), 3.94 - 4.00 (m, 1 H), 4.18 (d, J=17.8 Hz, 1 H), 5.06 (d, J=17.8 Hz, 1 H), 7.34 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.45 - 7.49 (m, 1 H), 7.79 - 7.83 (m, 1 H), 7.85 - 7.88 (m, 1 H), 8.28 (s, 2 H)
化合物９０
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.00 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 1.30 - 1.48 (m, 5 H), 1.52 - 1.60 (m, 1 H), 1.71 - 1.82 (m, 1 H), 3.52 - 3.60 (m, 1 H), 4.02 - 4.15 (m, 4 H), 4.45 (d, J=18.2 Hz, 1 H), 5.06 (d, J=17.8 Hz, 1 H), 7.13 - 7.20 (m, 1 H), 7.37 - 7.44 (m, 1 H), 7.47 - 7.51 (m, 1 H), 7.53 - 7.58 (m, 1 H), 9.16 (s, 2 H)
化合物９３
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.94 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.03 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 2.05 - 2.17 (m, 1 H), 3.62 (dd, J=8.9, 6.4 Hz, 1 H), 3.97 (t, J=9.3 Hz, 1 H), 4.05 - 4.11 (m, 1 H), 4.35 (d, J=17.8 Hz, 1 H), 5.18 (d, J=17.8 Hz, 1 H), 7.48 - 7.53 (m, 1 H), 7.58 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.90 - 7.95 (m, 1 H), 9.18 (s, 2 H)
化合物９５
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.88 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.97 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.44 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 2.02 - 2.11 (m, 1 H), 3.80 (dd, J=10.5, 6.4 Hz, 1 H), 3.86 - 3.92 (m, 1 H), 4.03 - 4.12 (m, 3 H), 4.29 (d, J=17.8 Hz, 1 H), 5.15 (d, J=17.8 Hz, 1 H), 7.41 - 7.47 (m, 1 H), 7.55 - 7.61 (m, 1 H), 7.90 - 7.94 (m, 1 H), 7.96 - 7.98 (m, 1 H), 8.32 (s, 2 H)
　試験例１　[グリシン取り込み阻害実験]
　グリシン取り込み実験はＮｅｕｒｏｎ，８，９２７－９３５，１９９２に掲載された方法に従って行った。ヒト１型グリシントランスポーター（ＧｌｙＴ１）を発現した神経膠腫であるＴ９８Ｇ細胞を用いた。Ｔ９８Ｇ細胞を９６ウェルプレートに２．０×１０4個／ウェルにて播種し、炭酸ガスインキュベーター内にて一晩培養した。被検物質は１００％ＤＭＳＯ溶液に溶解したのち、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、１ｍＭ塩化カルシウム、５ｍＭ塩化カリウム、１ｍＭ塩化マグネシウム、１０ｍＭグルコースおよび０．２％ウシ血清アルブミンを含む１０ｍＭＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）に溶解させた。細胞培養用培地を除去した後、被検物質を１０分間前処置した。その後、被検物質および［3Ｈ］グリシン（最終濃度　２５０ｎＭ）を細胞に添加し、室温にて１５分間反応させた。反応終了後、マニーホールドにて細胞外液を吸引し、細胞外に存在する余分な標識グリシンを除去したのち、０．５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液にて細胞を溶解した。細胞内に存在するグリシン量は、細胞溶解液中の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定することにより求めた。１０μＭのＡＬＸ５４０７存在下におけるグリシン取り込み量を非特異的取り込みとし、１０μＭのＡＬＸ５４０７非存在下の総取り込み量から非特異的取り込み量を差し引いたものを特異的取り込み量とした。また、被検物質の１０-9～１０-5Ｍ濃度での抑制曲線からグリシン取り込み阻害活性（ＩＣ50値）を算出した。
　なおＡＬＸ５４０７はＮ－［（３Ｒ）－３－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルオキシ）－３－（４－フルオロフェニル）プロピル］－Ｎ－メチルグリシンＨＣｌ塩である。
　本発明化合物中、ＩＣ50値が０．００１μＭ～０．１μＭの化合物をＡ、０．１μＭ～１μＭの化合物をＢ、１μＭ～１０μＭの化合物をＣと表記し、表２に示す。更に本発明化合物の幾つかについて、ＩＣ50値を以下に例示する。化合物２：０．８３μＭ、化合物１７：１．１μＭ、化合物１８：０．１４μＭ、化合物２５：１．３μＭ、化合物７９：０．０６２μＭ、化合物９５：０．０１６μＭであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000044
　本発明化合物はグリシントランスポーター（ＧｌｙＴ１）阻害活性を有し、従って、グリシントランスポーターに関連する疾患、具体的には、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、パーキンソン病、注意欠陥・多動性障害、双極性障害、摂食障害、又は睡眠障害等の予防又は治療に有効である。

Claims (8)

  1. 式［Ｉ］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    （式中、
    Ｒ1、及びＲ2は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルコキシ基、シアノ基、ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、Ｃ1-6アルキル基で置換されても良い）、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、又は式ＣＯＮＲ7Ｒ8（Ｒ7、及びＲ8は、同一又は異なって、水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示す）を示し、
    Ｒ3は、フェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基（該Ｃ1-6アルコキシ基は、フェニル基で置換されても良い）、Ｃ1-6アルキルアミノ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、ハロＣ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルコキシ基、フェニル基、フェノキシ基、ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、Ｃ1-6アルキル基で置換されても良い）、及び式－ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10（Ｒ9、及びＲ10は、同一又は異なって、水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示す）から選ばれる１～３個の置換基で置換されても良い）、ナフチル基、又はヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、シアノ基、Ｃ1-6アルカノイル基、及びハロＣ1-6アルキル基から選ばれる１～３個の置換基で置換されても良い）を示し、
    Ｒ4は、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、１～３個のハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル基、又はフェニル基で置換されても良い）、Ｃ3-6シクロアルキル基、又はフェニル基を示し、
    Ｒ5、及びＲ6は、同一又は異なって、水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示し、
    Ａ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4は、同一又は異なって、式ＣＨ、又は窒素原子を示し、但し、Ａ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4の０～２個は窒素原子を示す。）で表される化合物又はその医薬上許容される塩。
  2. Ｒ1、及びＲ2が、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルコキシ基、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基、又はＣ3-6シクロアルキル基であり、
    Ｒ3が、フェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基（該Ｃ1-6アルコキシ基は、フェニル基で置換されても良い）、ハロＣ1-6アルキル基、及びハロＣ1-6アルコキシ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されても良い）、ナフチル基、又はヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、１～３個のＣ1-6アルコキシ基で置換されても良い）であり、
    Ｒ4が、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、１～３個のハロゲン原子、又はＣ3-6シクロアルキル基で置換されても良い）であり、
    Ｒ5、及びＲ6が、共に水素原子である請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  3. Ｒ４が結合している炭素原子の立体配置が下記式で示される、請求項１または２に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
  4. Ｒ４が、１，１－ジメチルエチル基、１－メチルエチル基、プロピル基、２－メチルプロピル基、１－（S）－メチルプロピル基、１－（S）－フルオロプロピル基、又はシクロプロピルメチル基である、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  5. Ａ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4を含む環がベンゼン環、ピリジン環、又はピリミジン環である請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  6. Ａ1、Ａ2、Ａ3、及びＡ4を含む環がピリジン環、又はピリミジン環である請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  7. 請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含む医薬。
  8. 請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含む、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、パーキンソン病、注意欠陥・多動性障害、双極性障害、摂食障害、又は睡眠障害の疾患の予防剤又は治療剤。
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