JP2007509097A - 神経及び神経精神疾患の処置においてGlyT−1阻害剤として使用するためのトリアザ−スピロピペリジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
A−Aは、−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−、−CH2−O−又は−O−CH2−であり;
Xは、水素又はヒドロキシであり;
R1は、アリール又はヘテロアリール(非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくはトリフルオロメチルよりなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)であり;
R2は、アリール又はヘテロアリール(非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくはトリフルオロメチルよりなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)であるか、あるいは低級アルキル、−(CH2)n−シクロアルキル、−(CH2)n−CF3、−(CH2)p−O−低級アルキル、−(CH2)1,2−フェニル(場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ又はトリフルオロメチルにより置換されている)であるか、又は−(CH2)p−NR’R”(ここで、R’及びR”は、N原子と一緒になって、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン又は1,1−ジオキソ−チオモルホリンよりなる群から選択される複素環を形成する)であり;
R3、R4は、相互に独立に、水素、低級アルキル、フェニル又はベンジルであり;
R5は、水素、低級アルキル又はベンジルであり;
R6は、水素又は低級アルキルであり;
nは、0、1又は2であり;そして
pは、2又は3である]で示される化合物、及び薬剤学的に許容しうるその酸付加塩に関する。
Xは、水素又はヒドロキシであり;
R2は、−(CH2)0,1,2−フェニル(非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくはトリフルオロメチルよりなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)である]で示される化合物、及び薬剤学的に許容しうるその酸付加塩、例えば、以下の化合物:
(rac,cis)−1−フェニル−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン、
(1R,2R)−1−フェニル−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン、
(rac,cis)−1−(4−クロロ−フェニル)−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン、
(rac,cis)−1−フェネチル−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン、
(rac,cis)−1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン、
(rac,cis)−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン、
(rac,trans)−1−フェニル−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン、
(rac,trans)−8−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−シクロヘキシル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン、
(rac,cis)−1−(4−メトキシ−フェニル)−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン、又は
(rac,cis)−8−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−シクロヘキシル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンである。
(rac,cis)−1−イソブチル−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン、
(rac,cis)−1−ペンチル−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン、
(rac,cis)−1−(3−メチル−ブチル)−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン、
(rac,cis)−1−シクロヘキシルメチル−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン、
(rac,cis)−1−(2−シクロヘキシル−エチル)−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン、
(rac,cis)−1−ヘキシル−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン、又は
(rac,cis)−1−シクロヘキシルメチル−8−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンである。
Xは、水素又はヒドロキシであり;
R1は、フェニル(低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチルよりなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)であり;
R2は、フェニル(非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくはトリフルオロメチルよりなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)である]で示される化合物である。この群の例には、以下の化合物:
(rac,cis)−1−フェニル−8−(2−p−トリル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン、
(rac,cis)−8−[2−(4−フルオロ−フェニル)−シクロヘキシル]−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン、
(rac,cis)−8−[2−(4−クロロ−フェニル)−シクロヘキシル]−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン、
(rac,cis)−8−[2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−シクロヘキシル]−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン、
(rac,cis)−8−[2−(4−クロロ−フェニル)−シクロヘキシル]−1−(4−フルオロ−フェニル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン、
(rac,cis)−1−(4−フルオロ−フェニル)−8−(2−p−トリル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン、
(rac,cis)−1−(4−フルオロ−フェニル)−8−[2−(4−フルオロ−フェニル)−シクロヘキシル]−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン、
(rac,cis)−8−[2−(4−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン、
(rac,cis)−8−(2−ヒドロキシ−2−o−トリル−シクロヘキシル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン、
(rac,cis)−8−[2−(4−クロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン、
(rac,cis)−1−(4−フルオロ−フェニル)−8−[2−(4−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン、
(rac,cis)−8−[2−(4−クロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−1−(4−フルオロ−フェニル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン、
(rac,cis)−1−(4−クロロ−フェニル)−8−[2−(4−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン、
(rac,cis)−1−(4−クロロ−フェニル)−8−[2−(4−クロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン、
(rac,cis)−8−[2−(4−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−1−p−トリル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン、又は
(rac,cis)−8−[2−(4−クロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−1−(4−メトキシ−フェニル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンがある。
(rac,cis)−8−(3−ヒドロキシ−3−フェニル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンがある。
(rac,cis)−8−(4−ヒドロキシ−4−フェニル−テトラヒドロ−ピラン−3−イル)−1−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン、又は
(rac,cis)−8−(4−ヒドロキシ−4−フェニル−テトラヒドロ−ピラン−3−イル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンである。
a) 式(2):
b) 式(13):
c) 式(14):
d) 式(Id):
R2”は、低級アルキル、−(CH2)1,2−シクロアルキル、−(CH2)1,2−CF3、−(CH2)2,3−O−低級アルキル、−(CH2)1,2−フェニル(場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ又はトリフルオロメチルにより置換されている)であるか、又は−(CH2)2,3−NR’R”(ここで、R’及びR”は、N原子と一緒になって、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン又は1,1−ジオキソ−チオモルホリンよりなる群から選択される複素環を形成する)であり、そして他の置換基は、上記と同義である]で示される化合物にすること、あるいは
e) 式(14):
f) 式(Ib):
g) 式(21):
h) 式(23):
i) 式(29):
必要であれば、得られた化合物を薬剤学的に許容しうる酸付加塩に変換することを特徴とする。
R1〜R4が上記と同義であり、そしてA−Aが−(CH2)2,3−である、式(I)の化合物は、2−アリール若しくは2−ヘテロアリール−シクロヘキサノン又は2−アリール若しくは2−ヘテロアリール−シクロヘプタノン(3)と、しかるべく置換されている1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン(2)との当該分野において確立さている手順を用いる還元的アミノ化[例えば、この2つの成分を、有機溶媒(例えば、EtOH又はTHF)中で、周囲温度〜還流温度で1〜48時間(好ましくは20時間)、チタン(IV)テトライソプロポキシドの存在下で反応させるなど]と、これに続く周囲温度〜還流温度(好ましくは20℃〜50℃)での還元剤(好ましくは、NaBH3CN、NaBH(OAc)3又はNaBH4のような水素化ホウ素)による中間体の還元によって、調製する。
R2”は、低級アルキル、−(CH2)1,2−シクロアルキル、−(CH2)1,2−CF3、−(CH2)2,3−O−低級アルキル、−(CH2)1,2−フェニル(場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ又はトリフルオロメチルにより置換されている)であるか、又は−(CH2)2,3−NR’R”(ここで、R’及びR”は、N原子と一緒になって、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン又は1,1−ジオキソ−チオモルホリンよりなる群から選択される複素環を形成する)であり、そして他の置換基は、上記と同義である]の化合物の合成を説明している。
R2”は、低級アルキル、−(CH2)1,2−シクロアルキル、−(CH2)1,2−CF3、−(CH2)2,3−O−低級アルキル、−(CH2)1,2−フェニル(場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ又はトリフルオロメチルにより置換されている)であるか、又は−(CH2)2,3−NR’R”(ここで、R’及びR”は、N原子と一緒になって、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン又は1,1−ジオキソ−チオモルホリンよりなる群から選択される複素環を形成する)であり、そして他の置換基は、上記と同義である]。
DMEM完全培地: 栄養混合物F−12(ギブコ・ライフテクノロジーズ(Gibco Life-technologies))、ウシ胎仔血清(FBS)5%(ギブコ・ライフテクノロジーズ)、ペニシリン/ストレプトマイシン1%(ギブコ・ライフテクノロジーズ)、ハイグロマイシン0.6mg/ml(ギブコ・ライフテクノロジーズ)、グルタミン1mM(ギブコ・ライフテクノロジーズ)。
mGlyT−1b cDNAで安定にトランスフェクトしたFlp−in(登録商標)−CHO(インビトロジェン(Invitrogen)カタログ番号R758−07)細胞。
1日目に、mGlyT−1b cDNAでトランスフェクトした哺乳動物細胞(Flp−in(登録商標)−CHO)を、96ウェル培養プレートでハイグロマイシンを含まない完全F−12培地に40,000細胞/ウェルの密度で培養した。2日目に、培地を吸引して、細胞を取り込み緩衝液(UB)で2回洗浄した。次に細胞を、(i)潜在的競合物質なし、(ii)10mM非放射活性グリシン、(iii)ある濃度の潜在的阻害剤のいずれかと一緒に22℃で20分間インキュベートした。ある範囲の濃度の潜在的阻害剤を使用して、50%の作用をもたらす阻害剤の濃度(例えば、50%のグリシン取り込みを阻害する競合物質の濃度であるIC50)を計算するためのデータを生成した。次に[3H]−グリシン 60nM(11〜16Ci/mmol)及び25μM非放射活性グリシンを含む溶液を直ちに加えた。穏やかに振盪しながらプレートをインキュベートして、混合物の吸引と氷冷UBでの洗浄(3回)により反応を停止させた。細胞をシンチレーション液で溶解して、3時間振盪し、そしてシンチレーションカウンターを用いて細胞中の放射活性を計測した。
実施例1
(rac,cis)−1−フェニル−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
THF 200ml中のrac−2−フェニルシクロヘキサノン10.0g(57.4mmol)の溶液に、1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン13.27g(57.4mmol)及びチタン(IV)テトライソプロポキシド16.3g(17.0ml、57.4mmol)を加えた。混合物をアルゴン下、周囲温度で20時間撹拌した。次に40〜50℃/15mbarで揮発物を留去し、残渣をEtOH 100ml及びTHF 20mlに溶解した。この撹拌した溶液に、アルゴン下でNaBH3CN 2.41g(38.5mmol)を加え、混合物を周囲温度で20時間撹拌した。反応混合物に水25mlを加え、得られたスラリーを30分間撹拌した。スラリーをDicaliteパッドで濾過し、それをEtOHで注意深く洗浄した。合わせた濾液を蒸発させ、残渣をEtOHに溶解し、少量のCHCl3及び飽和HCl/EtOH溶液を加えた。周囲温度で2時間撹拌した後、沈殿物を収集し、結晶をメタノールで洗浄した。この固体(rac,cis)−1−フェニル−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン塩酸塩を0.1N NaOHと酢酸エチルに分配し、有機相を水で洗浄して中性pHにし、Na2SO4で乾燥し、蒸発させた。得られた僅かに黄色の残渣をEt2Oから再結晶した。無色の結晶として(rac,cis)−1−フェニル−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン5.97g:融点205〜208℃、MS(ISP):390.4MH+。
(1S,2S)−1−フェニル−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
(rac,cis)−1−フェニル−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン(実施例1)の2つのジアステレオマーを、iPrOH/ヘプタン 3:97によるキラルパックADカラムの分取HPLCで分離した。単離された第1のピークは、無色の粉末の(1S,2S)−1−フェニル−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンであった(純度>98%、絶対立体化学の解明には下記を参照すること)。
(1R,2R)−1−フェニル−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
単離された第2のピーク(実施例2を参照)は、(1R,2R)−1−フェニル−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン(純度>95%)であり、これは、実施例2と同一のNMR、MIR及びMSを示した。
(rac,cis)−1−フェニル−8−(2−フェニル−シクロヘプチル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
rac−2−フェニルシクロヘプタノン300mg(1.6mmol)、1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン387mg(1.7mmol)及びチタン(IV)テトライソプロポキシド544mg(1.9mmol)の混合物を、マイクロ波照射下、200℃で20分間加熱した。反応混合物を1N NaOH及びジクロロメタンに注いだ。スラリーをシリカゲルプラグ(5g)で濾過し、それをジクロロメタンで注意深く洗浄した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をEtOH 2mlに溶解し、NaBH4 38mg(3.7mmol)を加え、混合物を周囲温度で20時間撹拌した。次に、反応混合物を飽和NaHCO3溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物(124mg)を、ヘキサン/AcOEt勾配を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分の再結晶によって、(rac,cis)−1−フェニル−8−(2−フェニル−シクロヘプチル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン17mgを無色の結晶として得た:MS(ISP):404.5MH+。
(rac,cis)−2−イソプロピル−1−フェニル−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
THF/MeOH 1:1 2ml中のrac−8−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−2−イソプロピル−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン200mg(0.389mmol)の溶液を、水1ml及びLiOH・H2O 196mg(4.67mmol)で処理した。混合物を50℃に温め、5時間撹拌した。混合物をジクロロメタン及び1N NaOHで希釈し、有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣は、粗rac−2−イソプロピル−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンであり、それを続く工程で処理した。
(rac,cis)−2−ベンジル−1−フェニル−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物は、2−ベンジル−8−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンから出発して、実施例5と同様にして調製した。(rac,cis)−2−ベンジル−1−フェニル−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンをオフホワイトの固体として得た:MS(ISP):480.5MH+。
(rac,cis)−1,2−ジフェニル−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物は、8−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−1,2−ジフェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンから出発して、実施例5と同様にして調製した。(rac,cis)−1,2−ジフェニル−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンをオフホワイトの固体として得た:MS(ISP):466.6MH+。
実施例8
(rac,cis)−1−フェニル−8−(2−p−トリル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
下記の実施例で記載される化合物の合成に必要な2−アリール−シクロヘキサノンを、酸化シクロヘキセンと、ハロゲン化アリールマグネシウム又はアリール−リチウム試薬のいずれかとから調製して、2−アリール−シクロヘキサノールを得た。後者をデス・マーチン試薬で酸化して、所要の2−アリール−シクロヘキサノンとした。
EtOH 10ml中のrac−2−p−トリル−シクロヘキサノン350mg(18.6mmol)及び1−フェニル−1,2,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン452mg(19.5mmol)の溶液に、チタン(IV)テトライソプロポキシド634mg(0.66ml、22.3mmol)を滴加し、混合物を7時間加熱還流した。次に、反応混合物を周囲温度に冷却し、NaBH4 165mgを少量ずつ加え、周囲温度で16時間撹拌した。スラリーをDicaliteパッドで濾過し、それをEtOHで注意深く洗浄し、濾液を蒸発させ、残渣をジクロロメタン及び1N NaOHに取り、20分間撹拌した。有機相を、分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させた。得られた粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア 140:10:1を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分の酢酸エチルからの再結晶によって、(rac,cis)−1−フェニル−8−(2−p−トリル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン110mgを無色の固体して得た:融点174〜176℃、MS(ISP):404.5MH+。
(rac,cis)−8−〔2−(4−メトキシ−フェニル)−シクロヘキシル〕−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
2−(4−メトキシ−フェニル)−シクロヘキサノール
(rac,cis)−8−〔2−(4−メトキシ−フェニル)−シクロヘキシル〕−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンをrac−2−(4−メトキシ−フェニル)−シクロヘキサノンから調製した:黄色の油状物、MS(ISP):420.3MH+。
(rac,cis)−8−〔2−(4−フルオロ−フェニル)−シクロヘキシル〕−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
rac−2−(4−フルオロ−フェニル)−シクロヘキサノール
(rac,cis)−8−〔2−(4−フルオロ−フェニル)−シクロヘキシル〕−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンをrac−2−(4−フルオロ−フェニル)−シクロヘキサノンから調製した:無色の結晶、融点198〜200℃、MS(ISP):408.4MH+。
(rac,cis)−8−〔2−(4−クロロ−フェニル)−シクロヘキシル〕−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
rac−2−(4−クロロ−フェニル)−シクロヘキサノール
(rac,cis)−8−〔2−(4−クロロ−フェニル)−シクロヘキシル〕−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンをrac−2−(4−クロロ−フェニル)−シクロヘキサノンから調製した:無色の結晶、融点204〜206℃、MS(ISP):424.4MH+。
(rac,cis)−8−〔2−(3−クロロ−フェニル)−シクロヘキシル〕−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
rac−2−(3−クロロ−フェニル)−シクロヘキサノール
(rac,cis)−8−〔2−(3−クロロ−フェニル)−シクロヘキシル〕−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンをrac−2−(3−クロロ−フェニル)−シクロヘキサノンから調製した:無色の結晶、融点210〜212℃、MS(ISP):424.4MH+。
(rac,cis)−8−〔2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−シクロヘキシル〕−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
rac−2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−シクロヘキサノール
(rac,cis)−8−〔2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−シクロヘキシル〕−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンをrac−2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−シクロヘキサノンから調製した:無色の結晶、融点198〜200℃、MS(ISP):458.4MH+。
(rac,cis)−8−〔2−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロヘキシル〕−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
rac−2−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロヘキサノール
(rac,cis)−8−〔2−(4−クロロ−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロヘキシル〕−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンをrac−2−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロヘキサノンから調製した:無色の結晶、MS(ISP):492.2MH+。
(rac,cis)−1−フェニル−8−(2−o−トリル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
rac−2−o−トリル−シクロヘキサノン
(rac,cis)−1−フェニル−8−(2−o−トリル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンをrac−2−o−トリル−シクロヘキサノンから調製した:僅かに黄色の結晶、MS(ISP):404.4MH+。
(rac,cis)−1−フェニル−8−(2−ピリジン−2−イル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
2−ピリジン−2−イル−シクロヘキサノン
(rac,cis)−1−フェニル−8−(2−ピリジン−2−イル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンを2−ピリジン−2−イル−シクロヘキサノンから調製した:オフホワイトの固体、MS(ISP):391.2MH+。
(rac,cis)−8−〔2−(4−クロロ−フェニル)−シクロヘキシル〕−1−(4−フルオロ−フェニル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
1−(4−フルオロ−フェニル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
酢酸400ml中の1−ベンジル−4−ピペリドン120g(634mmol)、4−フルオロアニリン77.5g(697mmol)及びトリメチルシリルシアニド62.9g(634mmol)の混合物を周囲温度で18時間撹拌した。反応混合物を氷500gに注ぎ、5N NaOHの添加によりpHを9に調整し、水性混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。結晶質の残渣をEt2Oから再結晶した:無色の結晶として1−ベンジル−4−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−ピペリジン−4−カルボニトリル152g:MS(ISP):310.1MH+。
90%硫酸500mlに、1−ベンジル−4−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−ピペリジン−4−カルボニトリル152g(493mmol)を0℃でゆっくりと加えた。混合物を周囲温度で16時間撹拌し、次に0℃に冷却し、水200mlで希釈し、5N NaOHの添加によりpHを9に調整し、水性混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた:明褐色の結晶として1−ベンジル−4−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−ピペリジン−4−カルボン酸アミド155g:MS(ISP):328.3.MH+。
オルトギ酸トリエチル200ml及び酢酸100ml中の1−ベンジル−4−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−ピペリジン−4−カルボン酸アミド155g(473mmol)の溶液を密閉反応器中、マイクロ波により150℃で10分間、次に200℃で更に10分間照射した。反応混合物を水で希釈し、濃アンモニアでアルカリ性にし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をEt2Oから結晶化した:8−ベンジル−1−(4−フルオロ−フェニル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−2−エン−4−オン85g:明褐色の結晶。
メタノール960ml及び酢酸24ml中の8−ベンジル−1−(4−フルオロ−フェニル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−2−エン−4−オン81gの溶液に、10%Pd担持炭21.2gを加え、水素雰囲気下、周囲温度で16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、水100mlで希釈し、飽和NaHCO3溶液でアルカリ性にし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣の粗生成物23gをAcOEtから結晶化した:無色の結晶として1−(4−フルオロ−フェニル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン6.6g:MS(ISP):250.2MH+。
(rac,cis)−8−〔2−(4−クロロ−フェニル)−シクロヘキシル〕−1−(4−フルオロ−フェニル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンを1−(4−フルオロ−フェニル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン及びrac−2−(4−クロロ−フェニル)−シクロヘキサノンから調製した:無色のガム、MS(ISP):442.4MH+。
(rac,cis)−1−(4−フルオロ−フェニル)−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
(rac,cis)−1−(4−フルオロ−フェニル)−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンを1−(4−フルオロ−フェニル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン(実施例17d)及びrac−2−(フェニル)−シクロヘキサノンから調製した:無色の固体、MS(ISP):406.3〔M−H〕+。
(rac,cis)−1−(4−クロロ−フェニル)−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
a)1−(4−クロロ−フェニル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
(rac,cis)−1−(4−クロロ−フェニル)−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンを(4−クロロ−フェニル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン及びrac−2−(フェニル)−シクロヘキサノンから調製した:無色の固体、MS(ISP):424.4MH+。
(rac,cis)−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1−p−トリル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
(rac,cis)−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1−p−トリル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンを1−p−トリル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン(EP921125)及びrac−2−(フェニル)−シクロヘキサノンから調製した:無色の固体、MS(ISP):404.5MH+。
(rac,cis)−1−(4−メトキシ−フェニル)−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
a)1−(4−メトキシ−フェニル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
(rac,cis)−1−(4−メトキシ−フェニル)−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンを1−(4−メトキシ−フェニル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン及びrac−2−(フェニル)−シクロヘキサノンから調製した:無色の固体、MS(ISP):420.4MH+。
(rac,cis)−1−(4−フルオロ−フェニル)−8−(2−p−トリル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
(rac,cis)−1−(4−フルオロ−フェニル)−8−(2−p−トリル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンを1−(4−フルオロ−フェニル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン及びrac−2−p−トリル−シクロヘキサノンから調製した:無色の結晶、MS(ISP):422.5MH+。
(rac,cis)−1−(4−フルオロ−フェニル)−8−〔2−(4−メトキシ−フェニル)−シクロヘキシル〕−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
(rac,cis)−1−(4−フルオロ−フェニル)−8−〔2−(4−メトキシ−フェニル)−シクロヘキシル〕−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンを1−(4−フルオロ−フェニル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン及びrac−2−(4−メトキシ−フェニル)−シクロヘキサノンから調製した:無色のガム、MS(ISP):438.5MH+,455.6(M+NH4)+。
(rac,cis)−1−(4−フルオロ−フェニル)−8−〔2−(4−フルオロ−フェニル)−シクロヘキシル〕−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
(rac,cis)−1−(4−フルオロ−フェニル)−8−〔2−(4−フルオロ−フェニル)−シクロヘキシル〕−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンを1−(4−フルオロ−フェニル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン及びrac−2−(4−フルオロ−フェニル)−シクロヘキサノンから調製した:無色の粉末、MS(ISP):426.3MH+。
(rac,cis)−8−〔2−(3,5−ジメチル−フェニル)−シクロヘキシル〕−1−(4−フルオロ−フェニル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
rac−2−(3,5−ジメチル−フェニル)−シクロヘキサノール
(rac,cis)−8−〔2−(3,5−ジメチル−フェニル)−シクロヘキシル〕−1−(4−フルオロ−フェニル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンを1−(4−フルオロ−フェニル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン及びrac−2−(3,5−ジメチル−フェニル)−シクロヘキサノンから調製した:無色の粉末、MS(ISP):436.5MH+。
(rac,cis)−8−〔2−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−シクロヘキシル〕−1−(4−フルオロ−フェニル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
rac−2−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−シクロヘキサノール
(rac,cis)−8−〔2−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−シクロヘキシル〕−1−(4−フルオロ−フェニル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンを1−(4−フルオロ−フェニル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン及びrac−2−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−シクロヘキサノンから調製した:無色の結晶、MS(ISP):444.9MH+。
(rac,cis)−8−〔2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−シクロヘキシル〕−1−(4−フルオロ−フェニル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
rac−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−シクロヘキサノール
(rac,cis)−8−〔2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−シクロヘキシル〕−1−(4−フルオロ−フェニル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンを1−(4−フルオロ−フェニル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン及びrac−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−シクロヘキサノンから調製した:無色の粉末、MS(ISP):476.2MH+。
(rac,cis)−8−〔2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−シクロヘキシル〕−1−(4−フルオロ−フェニル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
rac−2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−シクロヘキサノール
(rac,cis)−8−〔2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−シクロヘキシル〕−1−(4−フルオロ−フェニル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンを1−(4−フルオロ−フェニル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン及びrac−2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−シクロヘキサノンから調製した:無色の粉末、MS(ISP):476.2MH+。
(rac,cis)−8−〔2−(3,5−ジクロロ−フェニル)−シクロヘキシル〕−1−(4−フルオロ−フェニル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
rac−2−(3,5−ジクロロ−フェニル)−シクロヘキサノール
(rac,cis)−8−〔2−(3,5−ジクロロ−フェニル)−シクロヘキシル〕−1−(4−フルオロ−フェニル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンを1−(4−フルオロ−フェニル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン及びrac−2−(3,5−ジクロロ−フェニル)−シクロヘキサノンから調製した:無色の粉末、MS(ISP):476.2MH+。
(rac,cis)−1−(4−フルオロ−フェニル)−8−〔2−(3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロヘキシル〕−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
rac−2−(3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロヘキサノール
(rac,cis)−1−(4−フルオロ−フェニル)−8−〔2−(3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロヘキシル〕−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンを1−(4−フルオロ−フェニル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン及びrac−2−(3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロヘキサノンから調製した:無色の粉末、MS(ISP):495.0MH+。
(rac,cis)−8−〔2−(4−クロロ−フェニル)−シクロヘキシル〕−1−プロピル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
1−プロピル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
(rac,cis)−8−〔2−(4−クロロ−フェニル)−シクロヘキシル〕−1−プロピル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンを1−プロピル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン及びrac−2−(4−クロロ−フェニル)−シクロヘキサノンから調製した:無色の粉末、MS(ISP):390.3MH+。
(rac,cis)−8−〔2−(3−クロロ−フェニル)−シクロヘキシル〕−1−プロピル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
(rac,cis)−8−〔2−(3−クロロ−フェニル)−シクロヘキシル〕−1−プロピル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンを1−プロピル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン及びrac−2−(3−クロロ−フェニル)−シクロヘキサノンから調製した:無色の粉末、MS(ISP):390.3MH+。
(rac,cis)−1−プロピル−8−(2−p−トリル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
(rac,cis)−1−プロピル−8−(2−p−トリル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンを1−プロピル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン及びrac−2−p−トリル−シクロヘキサノンから調製した:無色の粉末、MS(ISP):370.3MH+。
(rac,cis)−8−〔2−(4−フルオロ−フェニル)−シクロヘキシル〕−1−プロピル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
(rac,cis)−8−〔2−(4−フルオロ−フェニル)−シクロヘキシル〕−1−プロピル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンを1−プロピル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン及びrac−2−(4−フルオロ−フェニル)−シクロヘキサノンから調製した:無色の粉末、MS(ISP):374.4MH+。
(rac,cis)−8−〔2−(3,5−ジメチル−フェニル)−シクロヘキシル〕−1−プロピル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
(rac,cis)−8−〔2−(3,5−ジメチル−フェニル)−シクロヘキシル〕−1−プロピル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンを1−プロピル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン及びrac−2−(3,5−ジメチル−フェニル)−シクロヘキサノンから調製した:無色の粉末、MS(ISP):384.5MH+。
(rac,cis)−8−〔2−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−シクロヘキシル〕−1−プロピル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
(rac,cis)−8−〔2−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−シクロヘキシル〕−1−プロピル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンを1−プロピル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン及びrac−2−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−シクロヘキサノンから調製した:無色のガム、MS(ISP):393.0MH+。
(rac,cis)−8−〔2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−シクロヘキシル〕−1−プロピル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
(rac,cis)−8−〔2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−シクロヘキシル〕−1−プロピル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンを1−プロピル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン及びrac−2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−シクロヘキサノンから調製した:無色の粉末、MS(ISP):424.5MH+。
(rac,cis)−8−〔2−(3,5−ジクロロ−フェニル)−シクロヘキシル〕−1−プロピル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
(rac,cis)−8−〔2−(3,5−ジクロロ−フェニル)−シクロヘキシル〕−1−プロピル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンを1−プロピル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン及びrac−2−(3,5−ジクロロ−フェニル)−シクロヘキサノンから調製した:無色の粉末、MS(ISP):424.3MH+。
(rac,cis)−8−〔2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロヘキシル〕−1−プロピル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
rac−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロヘキサノール
(rac,cis)−8−〔2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロヘキシル〕−1−プロピル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンを1−プロピル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン及びrac−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロヘキサノンから調製した:無色の粉末、MS(ISN):490.4(M−H)-;MS(ISP):493.1MH+。
実施例40
(rac,cis)−1−エチル−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンの調製
a)(rac,cis)−8−(2−フェニル−シクロヘキシル−1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカン
メタノール10ml中の(rac,cis)−1−エチル−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−2−エン−4−オン90mg(0.265mmol)の溶液に、NaBH4 16mg(0.398mmol)を少量ずつ加え、混合物を周囲温度で1時間、60℃でもう1時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣をジクロロメタン20ml及び12%アンモニア20mlに取った。スラリーを周囲温度で2時間撹拌し、有機相を分離し、水相をジクロロメタンで注意深く抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた:無色の結晶として(rac,cis)−1−エチル−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン81.3mg:(ISP):342.4MH+。
(rac,cis)−1−イソプロピル−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
(rac,cis)−4−イソプロピルアミノ−1−(2−フェニル−シクロヘキシル)−ピペリジン−4−カルボン酸アミド
合成の最後の2工程(閉環及びイミンの還元)を実施例40d)及び40e)と同様に実施して、(rac,cis)−1−イソプロピル−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンを無色の固体として得た:融点132〜134℃、MS(ISP):356.4MH+。
(rac,cis)−1−シクロヘキシル−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
(rac,cis)−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
(rac,cis)−1−(2−メトキシ−エチル)−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
(rac,cis)−1−(2−メトキシ−エチル)−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンを(rac,cis)−1−(2−フェニル−シクロヘキシル)−ピペリジン−4−オン及び2−メトキシエチルアミン塩酸塩から調製した:無色のガム、MS(ISP):372.4MH+。
(rac,cis)−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
(rac,cis)−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンを(rac,cis)−1−(2−フェニル−シクロヘキシル)−ピペリジン−4−オン及び1−(2−アミノエチル)−ピペリジン塩酸塩から調製した:無色のガム、MS(ISP):425.5MH+,442.5(M+NH4)+。
(rac,cis)−1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
(rac,cis)−1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンを(rac,cis)−1−(2−フェニル−シクロヘキシル)−ピペリジン−4−オン及び1−(2−アミノエチル)−モルホリン塩酸塩から調製した:無色の結晶、MS(ISP):427.6MH+。
(rac,cis)−1−ベンジル−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
a)(rac,cis)−4−ベンジルアミノ−1−(2−フェニル−シクロヘキシル)−ピペリジン−4−カルボニトリル
(rac,cis)−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1−プロピル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
(rac,cis)−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1−プロピル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンを(rac,cis)−1−(2−フェニル−シクロヘキシル)−ピペリジン−4−オン及びプロピルアミンから調製した:無色の固体、MS(ISP):356.3MH+。
(rac,cis)−1−シクロプロピル−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
(rac,cis)−1−シクロプロピル−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンを(rac,cis)−1−(2−フェニル−シクロヘキシル)−ピペリジン−4−オン及びシクロプロピルアミンから調製した:無色の油状物、MS(ISP):354.3MH+。
(rac,cis)−1−ブチル−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
(rac,cis)−1−ブチル−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンを(rac,cis)−1−(2−フェニル−シクロヘキシル)−ピペリジン−4−オン及びブチルアミンから調製した:無色の固体、MS(ISP):370.3MH+。
(rac,cis)−1−イソブチル−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
(rac,cis)−1−イソブチル−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンを(rac,cis)−1−(2−フェニル−シクロヘキシル)−ピペリジン−4−オン及びイソブチルアミンから調製した:無色のガム、MS(ISP):370.3MH+。
(rac,cis)−1−シクロブチル−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
(rac,cis)−1−シクロブチル−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンを(rac,cis)−1−(2−フェニル−シクロヘキシル)−ピペリジン−4−オン及びシクロブチルアミンから調製した:無色のガム、MS(ISP):368.2MH+。
(rac,cis)−1−ペンチル−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
(rac,cis)−1−ペンチル−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンを(rac,cis)−1−(2−フェニル−シクロヘキシル)−ピペリジン−4−オン及びペンチルアミンから調製した:無色のガム、MS(ISP):384.3MH+。
(rac,cis)−1−(3−メチル−ブチル)−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
(rac,cis)−1−(3−メチル−ブチル)−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンを(rac,cis)−1−(2−フェニル−シクロヘキシル)−ピペリジン−4−オン及びイソペンチルアミンから調製した:無色のガム、MS(ISP):384.3MH+。
(rac,cis)−1−シクロペンチル−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
(rac,cis)−1−シクロペンチル−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンを(rac,cis)−1−(2−フェニル−シクロヘキシル)−ピペリジン−4−オン及びシクロペンチルアミンから調製した:無色の泡状物、MS(ISP):382.3MH+。
(rac,cis)−1−シクロヘキシルメチル−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
(rac,cis)−1−シクロヘキシルメチル−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンを(rac,cis)−1−(2−フェニル−シクロヘキシル)−ピペリジン−4−オン及びシクロヘキサンメチルアミンから調製した:無色の固体、MS(ISP):410.4MH+。
(rac,cis)−1−フェネチル−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
(rac,cis)−1−フェネチル−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンを(rac,cis)−1−(2−フェニル−シクロヘキシル)−ピペリジン−4−オン及びフェネチルアミンから調製した:無色の固体、MS(ISP):418.4MH+。
(rac,cis)−1−(2−シクロヘキシル−エチル)−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
この実施例の合成の最後から2番目の工程において、マイクロ波照射を加熱源として使用した。
オルトギ酸トリエチル/酢酸 95:5混合物中の、(rac,cis)−1−(2−フェニル−シクロヘキシル)−ピペリジン−4−オン及びシクロヘキシルエチルアミンから実施例40c)と同様にして調製された(rac,cis)−4−シクロヘキシル−エチルアミノ−1−(2−フェニル−シクロヘキシル)−ピペリジン−4−カルボン酸アミドの溶液を、密閉管中、120℃で20分間マイクロ波により照射した。次に反応混合物を濃アンモニアによりアルカリ性にし、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗(rac,cis)−1−(2−シクロヘキシル−エチル)−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−2−エン−4−オンを最後の工程、実施例40e)で記載されたNaBH4による還元に直接使用した。
(rac,cis)−1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
(rac,cis)−1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンを(rac,cis)−1−(2−フェニル−シクロヘキシル)−ピペリジン−4−オン及び3,4−ジクロロアニリンから調製した:無色の粉末、MS(ISP):458.4MH+。
(rac,cis)−1−へキシル−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
(rac,cis)−1−ヘキシル−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンを(rac,cis)−1−(2−フェニル−シクロヘキシル)−ピペリジン−4−オン及び1−ヘキシルアミン塩酸塩から調製した:無色の粉末、MS(ISP):398.5MH+。
(rac,cis)−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
(rac,cis)−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンを(rac,cis)−1−(2−フェニル−シクロヘキシル)−ピペリジン−4−オン及び4−アミノベンゾトリフルオリドから調製した:無色の粉末、MS(ISP):458.5MH+。
(rac,cis)−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
(rac,cis)−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンを(rac,cis)−1−(2−フェニル−シクロヘキシル)−ピペリジン−4−オン及び3,3,3−トリフルオロエチルアミン塩酸塩から調製した:無色の油状物、MS(ISP):396.3MH+。
(rac,cis)−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1−(2−チオモルホリン−4−イル−エチル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
(rac,cis)−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1−(2−チオモルホリン−4−イル−エチル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンを(rac,cis)−1−(2−フェニル−シクロヘキシル)−ピペリジン−4−オン及び1−(2−アミノエチル)チオモルホリン塩酸塩から調製した:無色の固体、MS(ISP):443.4MH+。
(rac,cis)−2−メチル−1−フェニル−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
a)(rac,cis)−4−フェニルアミノ−1−(2−フェニル−シクロヘキシル)−ピペリジン−4−カルボン酸アミド
THF 10ml中の(rac,cis)−1−フェニル−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−2−エン−4−オン100mg(0.258mmol)の溶液を−78℃に冷却し、THF中の3M塩化メチルマグネシウム溶液0.300mlを滴加した。混合物を−78℃で30分間撹拌し、次に、0℃に温めた。反応を、NH4OH(25%)を0℃で添加することによりクエンチし、次に混合物をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、溶離剤としてAcOEt/MeOH勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した:2−メチル−1−フェニル−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン67mgを無色の泡状固体として得た:MS(ISP):404.6MH+。
(rac,cis)−2−エチル−1−フェニル−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
THF 10ml中の(rac,cis)−1−フェニル−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−2−エン−4−オン(実施例64a))100mg(0.258mmol)の溶液を−78℃に冷却し、臭化エチルマグネシウム1M溶液0.800mlを滴加した。混合物を−78℃で30分間撹拌し、次に、0℃に温めた。反応を、NH4OH(25%)を0℃で添加することによりクエンチし、混合物をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、溶離剤としてAcOEt/MeOH勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した:(rac,cis)−2−エチル−1−フェニル−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン52mgをオフホワイトの泡状固体として得た:MS(ISP):418.6MH+。
(rac,cis)−2,2−ジメチル−1−フェニル−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
トルエン1ml中の(rac,cis)−4−フェニルアミノ−1−(2−フェニル−シクロヘキシル)−ピペリジン−4−カルボン酸アミド(実施例64a))90mg(0.238mmol)の懸濁液を2−メトキシプロペン1.7g(23.6mmol)で処理した。pTsOH・H2O 220mg(1.16mmol)を約50mgずつ周囲温度で加えた。発熱性反応が起こった。最後の添加が完了した後、反応混合物を1N NaOHで処理し、ジクロロメタンで数回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて、黄色の油状物を得て、それを、溶離剤としてジクロロメタン/メタノール勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収集した画分をトルエン/ジイソプロピルアミン 9:1により再びカラムにかけて、(rac,cis)−2,2−ジメチル−1−フェニル−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン28mgを無色の泡状固体として得た:MS(ISP):418.4MH+。
実施例67
(rac,cis)−1−シクロプロピルエチル−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンの調製
a)(rac,cis)−4−アミノ−1−(2−フェニル−シクロヘキシル)−ピペリジン−4−カルボン酸アミド
EtOH 2ml中の(rac,cis)−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン37mg(0.12mmol)の溶液に、シクロプロパン−カルボキシアルデヒド0.013ml(12.4mg、0.18mmol)及びチタン(IV)テトライソプロポキシド0.059ml(57mg、0.23mmol)を加えた。撹拌した混合物を60℃で5時間加熱した。次に反応混合物を40℃に冷却し、NaCNBH3 15mg(0.24mmol)を加え、混合物をこの温度で更に1時間保持した。反応混合物を一晩周囲温度で保持した後、蒸発させ、残渣をジクロロメタン10ml及び1N NaOH 5mlに取り、周囲温度で10分間撹拌した。スラリーをDicaliteパッドで濾過し、ジクロロメタンで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られた黄色の油状物(47mg)を、溶離剤としてAcOEt/MeOH 9:1を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した:出発物質19.1mgを回収し、(rac,cis)−1−シクロプロピルメチル−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン4.7mgを無色の油状物として回収した:MS(ISP):368.4MH+。
実施例68
(rac,trans)−1−フェニル−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンの調製
(rac,trans)−1−(2−フェニル−シクロヘキシル)−ピペリジン−4−オン
(rac,trans)−1−(2−フェニル−シクロヘキシル)−ピペリジン−4−オン及びアニリンで出発し、(rac,cis)−1−エチル−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンで示された反応シーケンスと同様にし、中間体の(rac,trans)−4−フェニルアミノ−1−(2−フェニル−シクロヘキシル)−ピペリジン−4−カルボニトリル(MS(ISP):360.4MH+)及び(rac,trans)−1−フェニル−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−2−エン−4−オン(MS(ISP):388.4MH+)を介して、(rac,trans)−1−フェニル−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンを無色の固体として得た:融点254〜256℃、MS(ISP):390.4MH+。
実施例69
(rac,cis)−3−メチル−1−フェニル−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
DMF 5ml中の(rac,cis)−1−フェニル−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン(実施例1)100mg(0.26mmol)の溶液に、水素化ナトリウム10mg(0.42mmol)を加え、混合物をアルゴン下、周囲温度で30分間撹拌した。次にヨウ化メチル60mg(0.43mmol)を、黄色を帯びた溶液に加え、周囲温度で更に2時間撹拌した。得られた反応混合物を蒸発させ、水に溶解し、AcOEtで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させた。粗生成物(黄色の油状物160mg)を、溶離剤としてジクロロメタン/メタノール95:5〜90:10の勾配を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した:無色の結晶として(rac,cis)−3−メチル−1−フェニル−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン27.1mg:MS(ISP):404.6MH+。
(rac,cis)−3−エチル−1−フェニル−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
(rac,cis)−3−エチル−1−フェニル−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンをヨウ化エチルを用いるアルキル化により調製した:無色の固体:MS(ISP):418.4MH+。
(rac,cis)−3−イソプロピル−1−フェニル−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
(rac,cis)−3−イソプロピル−1−フェニル−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンをヨウ化イソプロビルを用いるアルキル化により調製した:無色の固体:MS(ISP):432.6MH+。
(rac,cis)−3−ベンジル−1−フェニル−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
(rac,cis)−3−ベンジル−1−フェニル−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンを臭化ベンジルを用いるアルキル化により調製した:オフホワイトの固体:MS(ISP):480.5MH+。
実施例73
(rac,cis)−8−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−シクロヘキシル)−1−(3−メチル−ブチル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
a)8−ベンジル−1−(3−メチル−ブチル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
無水THF 3ml中のrac−1−(3−メチル−ブチル)−8−(2−オキソ−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン108mg(0.336mmol)の冷却した溶液に、THF中の1.7Mフェニルリチウム溶液0.43mlを−70℃で滴加し、1時間後、−70℃で、THF中の1.7Mフェニルリチウム溶液を更に0.2ml(合計90mg、1.07mmol)加えた。1時間後、−70℃で、反応混合物を20%NH4Cl水溶液5mlの添加によりクエンチした。混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られた褐色の油状物157mgを、溶離剤としてAcOEt/MeOH 9:1を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した:無定形の粉末として(rac,cis)−8−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−シクロヘキシル)−1−(3−メチル−ブチル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン60mg、これはEt2Oから結晶化できた:融点192〜194℃、MS(ISP):400.4MH+。
(rac,cis)−8−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−シクロヘキシル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
a)(rac,trans)−8−(2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物は、rac−8−(2−オキソ−シクロヘキシル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン及びフェニルリチウムから、(rac,cis)−8−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−シクロヘキシル)−1−(3−メチル−ブチル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンの合成で記載された手順(実施例73e))と同様に調製した。(rac,cis)−8−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−シクロヘキシル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンをオフホワイトの固体、MS(ISP):406.5MH+として得た。
(rac,cis)−8−〔2−(4−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル〕−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物は、rac−8−(2−オキソ−シクロヘキシル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン及びp−フルオロフェニル−リチウムから、(rac,cis)−8−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−シクロヘキシル)−1−(3−メチル−ブチル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンの合成で記載された手順(実施例73e))と同様に調製した。(rac,cis)−8−〔2−(4−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル〕−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンを無色の固体、MS(ISP):424.4MH+として得た。
(rac,cis)−8−(2−ヒドロキシ−2−o−トリル−シクロヘキシル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物は、rac−8−(2−オキソ−シクロヘキシル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン及びo−トリル−リチウムから、(rac,cis)−8−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−シクロヘキシル)−1−(3−メチル−ブチル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンの合成で記載された手順(実施例73e))と同様に調製した。(rac,cis)−8−(2−ヒドロキシ−2−o−トリル−シクロヘキシル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンを無色の固体、MS(ISP):420.4MH+として得た。
(rac,cis)−8−(2−ヒドロキシ−2−ピリジン−4−イル−シクロヘキシル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物は、rac−8−(2−オキソ−シクロヘキシル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン及び4−ピリジル−リチウムから、(rac,cis)−8−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−シクロヘキシル)−1−(3−メチル−ブチル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンの合成で記載された手順(実施例73e))と同様に調製した。(rac,cis)−8−(2−ヒドロキシ−2−ピリジン−4−イル−シクロヘキシル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンを無色の固体、MS(ISP):407.4MH+として得た。
(rac,cis)−8−〔2−(4−クロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル〕−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物は、rac−8−(2−オキソ−シクロヘキシル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン及びp−クロロ−フェニル−リチウムから、(rac,cis)−8−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−シクロヘキシル)−1−(3−メチル−ブチル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンの合成で記載された手順(実施例73e))と同様に調製した。(rac,cis)−8−〔2−(4−クロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル〕−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンを無色の固体、MS(ISP):440.4MH+として得た。
(rac,cis)−8−(2−ヒドロキシ−2−ピリジン−3−イル−シクロヘキシル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物は、rac−8−(2−オキソ−シクロヘキシル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン及び3−ピリジル−リチウムから、(rac,cis)−8−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−シクロヘキシル)−1−(3−メチル−ブチル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンの合成で記載された手順(実施例73e))と同様に調製した。(rac,cis)−8−(2−ヒドロキシ−2−ピリジン−3−イル−シクロヘキシル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンを淡い黄色の固体、MS(ISP):407.4MH+として得た。
(rac,cis)−8−(2−ヒドロキシ−2−ピリジン−2−イル−シクロヘキシル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物は、rac−8−(2−オキソ−シクロヘキシル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン及び2−ピリジル−リチウムから、(rac,cis)−8−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−シクロヘキシル)−1−(3−メチル−ブチル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンの合成で記載された手順(実施例73e))と同様に調製した。(rac,cis)−8−(2−ヒドロキシ−2−ピリジン−2−イル−シクロヘキシル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンをオフホワイトの固体、MS(ISP):407.4MH+として得た。
(rac,cis)−8−〔2−(3−クロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル〕−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物は、rac−8−(2−オキソ−シクロヘキシル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン及びm−クロロフェニル−リチウムから、(rac,cis)−8−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−シクロヘキシル)−1−(3−メチル−ブチル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンの合成で記載された手順(実施例73e))と同様に調製した。(rac,cis)−8−〔2−(3−クロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル〕−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンを無色の固体、MS(ISP):440.4MH+として得た。
(rac,cis)−8−〔2−ヒドロキシ−2−(3−メトキシ−フェニル)−シクロヘキシル〕−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物は、rac−8−(2−オキソ−シクロヘキシル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン及びm−メトキシフェニル−リチウムから、(rac,cis)−8−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−シクロヘキシル)−1−(3−メチル−ブチル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンで記載された手順(実施例73e))と同様に調製した。(rac,cis)−8−〔2−ヒドロキシ−2−(3−メトキシ−フェニル)−シクロヘキシル〕−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンをオフホワイトの固体、MS(ISP):436.5MH+として得た。
(rac,cis)−8−(2−ヒドロキシ−2−p−トリル−シクロヘキシル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物は、rac−8−(2−オキソ−シクロヘキシル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン及びp−トリル−リチウムから、(rac,cis)−8−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−シクロヘキシル)−1−(3−メチル−ブチル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンで記載された手順(実施例73e))と同様に調製した。(rac,cis)−8−(2−ヒドロキシ−2−p−トリル−シクロヘキシル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンを無色の固体、MS(ISP):420.4MH+として得た。
(rac,cis)−8−〔2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル〕−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物は、rac−8−(2−オキソ−シクロヘキシル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン及び3,4−ジクロロフェニル−リチウムから、(rac,cis)−8−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−シクロヘキシル)−1−(3−メチル−ブチル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンで記載された手順(実施例73e))と同様に調製した。(rac,cis)−8−〔2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル〕−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンを無色の固体、MS(ISP):474.3M+として得た。
(rac,cis)−8−〔2−ヒドロキシ−2−(4−メトキシ−フェニル)−シクロヘキシル〕−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物は、rac−8−(2−オキソ−シクロヘキシル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン及びp−メトキシフェニル−リチウムから、(rac,cis)−8−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−シクロヘキシル)−1−(3−メチル−ブチル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンの合成で記載された手順(実施例73e))と同様に調製した。(rac,cis)−8−〔2−ヒドロキシ−2−(4−メトキシ−フェニル)−シクロヘキシル〕−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンを無色の固体、MS(ISP):436.5MH+として得た。
(rac,cis)−8−〔2−ヒドロキシ−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロヘキシル〕−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物は、rac−8−(2−オキソ−シクロヘキシル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン及びp−トリフルオロメチルフェニル−リチウムから、(rac,cis)−8−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−シクロヘキシル)−1−(3−メチル−ブチル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンの合成で記載された手順(実施例73e))と同様に調製した。(rac,cis)−8−〔2−ヒドロキシ−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロヘキシル〕−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンを無色の固体;MS(ISP):420.4MH+として得た。
(rac,cis)−1−(4−フルオロ−フェニル)−8−〔2−(4−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル〕−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
a)(rac,trans)−1−(4−フルオロ−フェニル)−8−(2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物は、rac−1−(4−フルオロ−フェニル)−8−(2−オキソ−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン及びp−フルオロ−フェニル−リチウムから、(rac,cis)−8−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−シクロヘキシル)−1−(3−メチル−ブチル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンの合成で記載された手順(実施例73e))と同様に調製した。(rac,cis)−1−(4−フルオロ−フェニル)−8−〔2−(4−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル〕−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンを明黄色の固体、MS(ISP):442.4MH+として得た。
(rac,cis)−8−〔2−(4−クロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル〕−1−(4−フルオロ−フェニル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物は、rac−1−(4−フルオロ−フェニル)−8−(2−オキソ−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン及びp−クロロフェニル−リチウムから、(rac,cis)−8−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−シクロヘキシル)−1−(3−メチル−ブチル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンの合成で記載された手順(実施例73e))と同様に調製した。(rac,cis)−8−〔2−(4−クロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル〕−1−(4−フルオロ−フェニル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンを無色の固体、MS(ISP):458.5MH+として得た。
(rac,cis)−1−(4−クロロ−フェニル)−8−〔2−(4−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル〕−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
a)(rac,trans)−1−(4−クロロ−フェニル)−8−(2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物は、rac−1−(4−クロロ−フェニル)−8−(2−オキソ−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン及びp−フルオロ−フェニル−リチウムから、(rac,cis)−8−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−シクロヘキシル)−1−(3−メチル−ブチル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンで記載された手順(実施例73e))と同様に調製した。(rac,cis)−1−(4−クロロ−フェニル)−8−〔2−(4−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル〕−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンを無色の固体;MS(ISP):458.4MH+として得た。
(rac,cis)−1−(4−クロロ−フェニル)−8−〔2−(4−クロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル〕−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物は、rac−1−(4−クロロ−フェニル)−8−(2−オキソ−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン及びp−クロロ−フェニル−リチウムから、(rac,cis)−8−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−シクロヘキシル)−1−(3−メチル−ブチル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンの合成で記載された手順(実施例73e))と同様に調製した。(rac,cis)−1−(4−クロロ−フェニル)−8−〔2−(4−クロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル〕−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンを無色の固体;MS(ISP):474.3M+として得た。
(rac,cis)−8−〔2−(4−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル〕−1−p−トリル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
a)(rac,trans)−8−(2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−1−p−トリル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物は、rac−8−(2−オキソ−シクロヘキシル)−1−p−トリル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン及びp−フルオロ−フェニル−リチウムから、(rac,cis)−8−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−シクロヘキシル)−1−(3−メチル−ブチル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンの合成で記載された手順(実施例73e))と同様に調製した。(rac,cis)−8−〔2−(4−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル〕−1−p−トリル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンをオフホワイトの固体;MS(ISP):438.4MH+として得た。
(rac,cis)−8−〔2−(4−クロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル〕−1−(4−メトキシ−フェニル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
a)(rac,trans)−8−(2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−1−(4−メトキシ−フェニル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物は、rac−1−(4−メトキシ−フェニル)−8−(2−オキソ−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン及びp−クロロ−フェニル−リチウムから、(rac,cis)−8−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−シクロヘキシル)−1−(3−メチル−ブチル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンの合成で記載された手順(実施例73e))と同様に調製した。(rac,cis)−8−〔2−(4−クロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル〕−1−(4−メトキシ−フェニル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンを無色の固体、MS(ISP):470.3MH+として得た。
実施例93
(rac,cis)−8−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−シクロヘキシル)−1−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
a)(rac,trans)−8−(2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
rac−8−(2−オキソ−シクロヘキシル)−1−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン及びフェニル−リチウムから、(rac,cis)−8−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−シクロヘキシル)−1−(3−メチル−ブチル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン(実施例73e))と同様に調製することによって、(rac,cis)−8−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−シクロヘキシル)−1−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンを無色の固体として得た:融点197〜198℃、MS(ISP):426.2MH+。
(rac,cis)−1−シクロヘキシルメチル−8−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
a)(rac,trans)−1−シクロヘキシルメチル−8−(2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物は、rac−1−シクロヘキシルメチル−8−(2−オキソ−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン及びフェニルリチウムから、(rac,cis)−8−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−シクロヘキシル)−1−(3−メチル−ブチル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンの合成で記載された手順(実施例73e))と同様に調製した。(rac,cis)−1−シクロヘキシルメチル−8−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンを無色の固体;MS(ISP):426.3MH+として得た。
(rac,cis)−8−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−シクロヘキシル)−1−プロピル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
a)(rac,trans)−8−(2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−1−プロピル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物は、rac−8−(2−オキソ−シクロヘキシル)−1−プロピル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン及びフェニル−リチウムから、(rac,cis)−8−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−シクロヘキシル)−1−(3−メチル−ブチル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンの合成で記載された手順(実施例73e))と同様に調製した。(rac,cis)−8−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−シクロヘキシル)−1−プロピル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンを黄色の泡状物;MS(ISP):372.3MH+として得た。
(rac,cis)−8−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−シクロヘキシル)−1−イソブチル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
a)(rac,trans)−8−(2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−1−イソブチル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物は、rac−1−イソブチル−8−(2−オキソ−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン及びフェニルリチウムから、(rac,cis)−8−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−シクロヘキシル)−1−(3−メチル−ブチル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンの合成で記載された手順(実施例73e))と同様に調製した。(rac,cis)−8−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−シクロヘキシル)−1−イソブチル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンを無色の油状物;MS(ISP):386.4MH+として得た。
(rac,cis)−1−(3,3−ジメチル−ブチル)−8−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
a)(rac,trans)−1−(3,3−ジメチル−ブチル)−8−(2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物は、rac−1−(3,3−ジメチル−ブチル)−8−(2−オキソ−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン及びフェニル−リチウムから、(rac,cis)−8−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−シクロヘキシル)−1−(3−メチル−ブチル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンの合成で記載された手順(実施例73e))と同様に調製した。(rac,cis)−1−(3,3−ジメチル−ブチル)−8−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンを黄色の油状物;MS(ISP):414.3MH+として得た。
(rac,cis)−8−(4−ヒドロキシ−4−フェニル−テトラヒドロ−ピラン−3−イル)−1−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
(rac,trans)−8−(4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−3−イル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物は、(rac,trans)−8−(4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−3−イル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンから、(rac,cis)−8−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−シクロヘキシル)−1−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンで記載されたシーケンス(実施例93)と同様に調製した:a)3,3,3−トリフルオロプロパンによるアルキル化(実施例93b))、b)水素化(実施例93c))、c)酸化(実施例93d))、及びd)フェニル−リチウムとの反応(実施例93e))によって、(rac,cis)−8−(4−ヒドロキシ−4−フェニル−テトラヒドロ−ピラン−3−イル)−1−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンを無色の結晶として得た:MS(ISP):428.3MH+。
(rac,cis)−8−(4−ヒドロキシ−4−フェニル−テトラヒドロ−ピラン−3−イル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
a)(rac,trans)−8−(4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−3−イル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物は、rac−8−(4−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−3−イル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン及びフェニル−リチウムから、(rac,cis)−8−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−シクロヘキシル)−1−(3−メチル−ブチル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンで記載された手順(実施例73e))と同様に調製した。(rac,cis)−8−(4−ヒドロキシ−4−フェニル−テトラヒドロ−ピラン−3−イル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンを、無色の固体、MS(ISP):408.4MH+として得た。
(rac,cis)−8−(3−ヒドロキシ−3−フェニル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
a)(rac,trans)−8−(3−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物は、rac−8−(3−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン及びフェニル−リチウムから、(rac,cis)−8−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−シクロヘキシル)−1−(3−メチル−ブチル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンの合成で記載された手順(実施例73e))と同様に調製した。(rac,cis)−8−(3−ヒドロキシ−3−フェニル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンを無色の固体、MS(ISP):408.4MH+として得た。
実施例101
(rac,trans)−8−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−シクロヘキシル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
標記化合物は、rac−1−フェニル−7−オキサ−ビシクロ[4.1.0]ヘプタン(Tetrahedron (1965), 21,3277-83)及び1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オンから、(rac,trans)−8−(2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−1−(3−メチル−ブチル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンの合成で記載された手順(実施例73c))と同様に調製した。(rac,trans)−8−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−シクロヘキシル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンを無色の固体;MS(ISP):406.5MH+として得た。
実施例102
(rac,cis)−3−ベンジル−8−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−シクロヘキシル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
a)3−ベンジル−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert-ブチルエステル
酢酸エチル43ml及びエーテル中HClの飽和溶液25ml中の3−ベンジル−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert-ブチルエステル2.16g(5.12mmol)の溶液を周囲温度で90分間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を水に溶解し、飽和NaHCO3で処理し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて、3−ベンジル−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンを褐色の固体;MS(ISP):322.5MH+として得た。
標記化合物は、rac−3−ベンジル−8−(2−オキソ−シクロヘキシル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン及びフェニル−リチウムから、(rac,cis)−8−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−シクロヘキシル)−1−(3−メチル−ブチル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンで記載された手順(実施例73e))と同様に調製した。(rac,cis)−3−ベンジル−8−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−シクロヘキシル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンを無色の油状物;MS(ISP):496.3MH+として得た。
実施例103
8−(1−メチル−2−フェニル−シクロヘキシル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
a)1−(4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−2−フェニル−シクロヘキサンカルボニトリル
無水THF 1.5ml中の1−(4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−2−フェニル−シクロヘキサン−カルボニトリル20mg(0.048mmol)の溶液に、臭化メチルマグネシウム(THF中3M溶液)0.03ml(0.096mmol)をアルゴン下、0℃で加え、得られた混合物を3.5時間加熱還流した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水を添加することによりクエンチし、生成物を酢酸エチルで抽出した。次に合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン/酢酸エチルで溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した:無色の固体;MS(ISP):404.6MH+として8−(1−メチル−2−フェニル−シクロヘキシル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン10mg。
1.項目1、2、3及び4を混合し、精製水で顆粒化する。
2.顆粒を50℃で乾燥する。
3.顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
4.項目5を加え、3分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
1.項目1、2及び3を適切なミキサーで30分間混合する。
2.項目4及び5を加え、3分間混合する。
3.適切なカプセルに充填する。
Claims (22)
- 一般式(I):
[式中、
A−Aは、−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−、−CH2−O−又は−O−CH2−であり;
Xは、水素又はヒドロキシであり;
R1は、アリール又はヘテロアリール(非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくはトリフルオロメチルよりなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)であり;
R2は、アリール又はヘテロアリール(非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくはトリフルオロメチルよりなる群から選択される1個以上の置換基により置換されている)であるか、あるいは低級アルキル、−(CH2)n−シクロアルキル、−(CH2)n−CF3、−(CH2)p−O−低級アルキル、−(CH2)1,2−フェニル(場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ又はトリフルオロメチルにより置換されている)であるか、又は−(CH2)p−NR’R”(ここで、R’及びR”は、N原子と一緒になって、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン又は1,1−ジオキソ−チオモルホリンよりなる群から選択される複素環を形成する)であり;
R3、R4は、相互に独立に、水素、低級アルキル、フェニル又はベンジルであり;
R5は、水素、低級アルキル又はベンジルであり;
R6は、水素又は低級アルキルであり;
nは、0、1又は2であり;そして
pは、2又は3である]で示される化合物、及び薬剤学的に許容しうるその酸付加塩。 - A−Aが、−CH2−CH2−である、請求項1記載の式(I)の化合物。
- 化合物が、
(rac,cis)−1−フェニル−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン、
(1R,2R)−1−フェニル−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン、
(rac,cis)−1−(4−クロロ−フェニル)−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン、
(rac,cis)−1−フェネチル−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン、
(rac,cis)−1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン、
(rac,cis)−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン、
(rac,trans)−1−フェニル−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン、
(rac,trans)−8−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−シクロヘキシル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン、
(rac,cis)−1−(4−メトキシ−フェニル)−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン、又は
(rac,cis)−8−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−シクロヘキシル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
である、請求項3記載の式(I')の化合物。 - Xが、水素又はヒドロキシであり、そしてR2が、低級アルキル又は−(CH2)n−シクロアルキルである、請求項3記載の式(I')の化合物。
- 化合物が、
(rac,cis)−1−イソブチル−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン、
(rac,cis)−1−ペンチル−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン、
(rac,cis)−1−(3−メチル−ブチル)−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン、
(rac,cis)−1−シクロヘキシルメチル−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン、
(rac,cis)−1−(2−シクロヘキシル−エチル)−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン、
(rac,cis)−1−ヘキシル−8−(2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン、又は
(rac,cis)−1−シクロヘキシルメチル−8−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
である、請求項5記載の式(I')の化合物。 - 化合物が、
(rac,cis)−1−フェニル−8−(2−p−トリル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン、
(rac,cis)−8−[2−(4−フルオロ−フェニル)−シクロヘキシル]−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン、
(rac,cis)−8−[2−(4−クロロ−フェニル)−シクロヘキシル]−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン、
(rac,cis)−8−[2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−シクロヘキシル]−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン、
(rac,cis)−8−[2−(4−クロロ−フェニル)−シクロヘキシル]−1−(4−フルオロ−フェニル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン、
(rac,cis)−1−(4−フルオロ−フェニル)−8−(2−p−トリル−シクロヘキシル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン、
(rac,cis)−1−(4−フルオロ−フェニル)−8−[2−(4−フルオロ−フェニル)−シクロヘキシル]−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン、
(rac,cis)−8−[2−(4−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン、
(rac,cis)−8−(2−ヒドロキシ−2−o−トリル−シクロヘキシル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン、
(rac,cis)−8−[2−(4−クロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン、
(rac,cis)−1−(4−フルオロ−フェニル)−8−[2−(4−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン、
(rac,cis)−8−[2−(4−クロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−1−(4−フルオロ−フェニル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン、
(rac,cis)−1−(4−クロロ−フェニル)−8−[2−(4−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン、
(rac,cis)−1−(4−クロロ−フェニル)−8−[2−(4−クロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン、
(rac,cis)−8−[2−(4−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−1−p−トリル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン、又は
(rac,cis)−8−[2−(4−クロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−1−(4−メトキシ−フェニル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
である、請求項7記載の式(I”)の化合物。 - Xが、水素又はヒドロキシであり、R1が、ピリジン−4−イルであり、そしてR2が、請求項7と同義である、請求項7記載の式(I”)の化合物。
- 化合物が、(rac,cis)−8−(2−ヒドロキシ−2−ピリジン−4−イル−シクロヘキシル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンである、請求項9記載の式(I”)の化合物。
- A−Aが、−O−CH2−である、請求項1記載の式(I)の化合物。
- 化合物が、(rac,cis)−8−(3−ヒドロキシ−3−フェニル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オンである、請求項11記載の式(I)の化合物。
- A−Aが、−CH2−O−である、請求項1記載の式(I)の化合物。
- 化合物が、
(rac,cis)−8−(4−ヒドロキシ−4−フェニル−テトラヒドロ−ピラン−3−イル)−1−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン、又は
(rac,cis)−8−(4−ヒドロキシ−4−フェニル−テトラヒドロ−ピラン−3−イル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン
である、請求項13記載の式(I)の化合物。 - A−Aが、−(CH2)3−である、請求項1記載の式(I)の化合物。
- 式(I)の化合物及びその薬剤学的に許容しうる塩の製造方法であって、
a) 式(2):
で示される化合物を式(3):
で示される化合物と反応させて、式(Ia):
[式中、置換基は、上記と同義である]で示される化合物にすること、あるいは
b) 式(13):
で示される化合物を対応するアセタール又はケタールと反応させて、式(Ia):
[式中、置換基は、上記と同義である]で示される化合物にすること、あるいは
c) 式(14):
で示される化合物をグリニャール試薬:R3MgXと反応させて、式(Ic):
[式中、Xは、ハロゲンであり、そして他の置換基は、上記と同義である]で示される化合物にすること、あるいは
d) 式(Id):
で示される化合物を式:R2'CHOの化合物と反応させて、式(Ib'):
[式中、R2'は、低級アルキル、−(CH2)0,1−シクロアルキル、−(CH2)0,1−CF3、−(CH2)1,2−O−低級アルキル、−(CH2)0,1−フェニル(場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ又はトリフルオロメチルにより置換されている)であるか、又は−(CH2)1,2−NR’R”(ここで、R’及びR”は、N原子と一緒になって、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン又は1,1−ジオキソ−チオモルホリンよりなる群から選択される複素環を形成する)であり、そして
R2”は、低級アルキル、−(CH2)1,2−シクロアルキル、−(CH2)1,2−CF3、−(CH2)2,3−O−低級アルキル、−(CH2)1,2−フェニル(場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ又はトリフルオロメチルにより置換されている)であるか、又は−(CH2)2,3−NR’R”(ここで、R’及びR”は、N原子と一緒になって、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン又は1,1−ジオキソ−チオモルホリンよりなる群から選択される複素環を形成する)であり、そして他の置換基は、上記と同義である]で示される化合物にすること、あるいは
e) 式(14):
で示される化合物を還元して、式(Ib):
[式中、置換基は、上記と同義である]で示される化合物にすること、あるいは
f) 式(Ib):
で示される化合物を式:R5Xの化合物と反応させて、式(Ie):
[式中、Xは、ハロゲンであり、そして他の置換基は、上記と同義である]で示される化合物にすること、あるいは
g) 式(21):
で示される化合物を式:LiR1の化合物と反応させて、式(If):
[式中、置換基は、上記と同義である]で示される化合物にすること、あるいは
h) 式(23):
で示される化合物を式(10):
で示される化合物と反応させて、式(If):
[式中、置換基は、上記と同義である]で示される化合物にすること、あるいは
i) 式(29):
で示される化合物をR6MgXと反応させて、式(Ih):
[式中、Xは、ハロゲンであり、そしてR6は、低級アルキルであり、そして他の置換基は、上記と同義である]で示される化合物にすること、そして
必要であれば、得られた化合物を薬剤学的に許容しうる酸付加塩に変換することを特徴とする方法。 - 請求項16記載の方法により、又は均等な方法により製造される、請求項1記載の化合物。
- 請求項1記載の1つ以上の化合物と薬剤学的に許容しうる賦形剤とを含む、医薬。
- グリシントランスポーター1阻害剤に基づく病気の処置用の、請求項18記載の医薬。
- 病気が、精神病、疼痛、記憶及び学習における機能障害、統合失調症、認知症及び注意欠陥障害又はアルツハイマー病などの認識プロセスが障害されている他の疾患である、請求項18及び19記載の医薬。
- 精神病、疼痛、記憶及び学習における神経変性機能障害、統合失調症、認知症及び注意欠陥障害又はアルツハイマー病などの認識プロセスが障害されている他の疾患の処置用の医薬の製造のための、請求項1記載の化合物の使用。
- 本明細書に記載の発明。
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