TW200526662A - Triaza-spiropiperidine - Google Patents

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200526662 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於式I之化合物

Α·Α 為-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-，-CH2-0-或-0-CH2·; 為氫或經基； 為方基或雜芳基，未經取代或經^一或多取代基取 代，該取代基係選自低碳烷基、低碳烷氧基、鹵素 或三氟甲基組成之基團； 為芳基或雜芳基，未經取代或經一或多取代基取 代，該取代基係選自低碳烷基、低碳烷氧基、鹵素 或三氟曱基組成之基團，或低碳烷基、-(CH2)n-環 烷基，-(CH2)n-CF3、 -(CH2)p-〇_低碳烷基、-(CH2^，2-苯基，並視情況由 鹵素、低碳烷基、低碳烷氧基或三氟甲基取代，或 為_(CH2)P-NR’R’’，其中R’和R’，和N—原子共同形成雜 %基，其係選自哌啶、嗎啉、硫代嗎啉或丨，卜二氣、 硫代嗎啉組成之基團； R3, R5 汉係各自分別為氫、低碳烧基、苯基或节基； 為氫、低碳烷基或苄基； 96419.doc 200526662 為氫或低碳烧基； n 為〇、1或2 ;且 P 為2或3 ; 及其醫藥上可接受之酸加成鹽。 再者’本發明包括所有外消旋混合物，所有該等對應之 對掌異構物和/或光學異構物。 本發明係關於通式I之化合物、關於包含該等化合物之 醫藥組合物及關於該等化合物在神經和神經精神異常疾病 之治療用途。令人驚訝地發現，通式I之化合物為很好的 甘酸傳輸物1 (GlyT-1)之抑制劑，並對甘胺酸傳輸物 2(GlyT-2)抑制劑具有很好的選擇性。 【先前技術】 精神分裂症是一種漸進式且具毀滅性之神經疾病，病徵 為陣發性的正性症狀，例如妄想、幻想、思考異常和精神 變悲’以及持續性的負性症狀，如情感冷漠、注意力不足 和社交退縮和認知缺損（Lewis DA和Lieberman JA， 2000)。數十年來之研究集中在「多巴胺過度活 躍」之假δ又上’引領了與多巴胺系統之阻斷有關之治療性 介入（Vandenberg RJ 和 Aubrey KR·，Exp. Opin· Ther· nzrgeh，5β)·· 507-5W，2007; Nakazato A和 Okuyama S，et al·, Exp. Opin· Ther. Patents, / 75-95，2⑽0)。該醫藥 上之方法很少描述到可作為功能性結果最佳預測因子之負 性和認知症狀（Sharma T.，5r.J. 25)·· 44-51，1999、〇 96419.doc 200526662 在I960年代中期提出一種以類精神病作用為基礎的精神 分裂症之辅助模式，其係利用如苯環°定（PCP)之化合物及 非競爭性NMDA受體拮抗劑之相關藥劑（k他命）造成麩胺酸 系統之阻斷。有趣的是，在健康志願者身上’ PCP引發之 類精神病作用同時併發正性和負性症狀以及認知功能異 常，因此病人之症狀相當類似精神分裂症（Javitt DC et al.， 尸*s1 少cAz’air;/,莩5:(5(55-(579, 1999)。再者’表現出NMDARl 次單元量降低之基因轉殖老鼠顯示出類似該等由醫藥上引 發精神分裂症模式之行為異常，因此支持了 NMDA受體活 性降低會造成類精神分裂症行為之模式（Mohn AR et al·， Cell, 98: 427-236, \999) 〇 麵胺酸神經傳導，特定而言為NMD A受體活性’在突觸 的可塑性、學習和記憶上扮演著關鍵性角色，例如NMDA 受體表現出可作為門控突觸可塑性和記憶形成之分級開關 (Wiley，NY; Bliss TV和 Collingridge GL，3(57·· 3/-39，1993)。過度表現NMDA NR2B次單元之基因轉殖老鼠 表現出突觸可塑性之增強以及在學習和記憶上之超能力 (Tang JP et al·，萃0/· (53-(59, 7 999) 〇 因此，如果在精神分裂症之病理學上顯示出麩胺酸不 足，增加麩胺酸傳導，特定而言是經由NMDA受體活性， 將可預期會產生抗精神和認知強化作用。 胺基酸中之甘胺酸已知在CNS中具有至少兩種重要功 能。它可作為抑制性胺基酸，和對甘胺酸受體敏感之番木 鱉素結合，且其亦可影響受激活性，作為一必需共促效 96419.doc 200526662 劑，和麵胺酸一起用於N_甲基_D_天冬胺酸（nmda)受體 之功能。當麩胺酸從突觸末端以活性依賴之方式釋出時， 甘胺酸很顯然會以-較為固定之量存在且似乎可調節/控 制該受體對麩胺酸之反應。 控制神經傳導物質之突觸濃度最有效的_種方法就是影 響其在突觸上之再回收，神經傳導物質傳輸物可藉由將神 經傳導物從細胞外空間除去，控制該等物質之細胞外壽命 並因此調節突觸傳導之強度（Gainetdinov RR et ai，斤⑼厶 in Pharm· Sci·，23(8): 367-373, 2002、。 形成神經傳導物傳輸物之鈉和氯族部分的甘胺酸傳輸 物，在終止後突觸甘胺酸作用上及在維持細胞外低甘胺酸 濃度上扮演一重要角色，其可利用甘胺酸之再回收到預突 觸神經終端以及圍繞在細神經膠質之過程而達到濃度之維 持。 兩個不同之甘胺酸傳輸物基因（GlyTel和GlyT_2)已從哺 乳動物腦部中選殖得到，此可提高兩傳輸物約5〇%之胺基 酸序列同質性。GiyT」代表四個從選擇性剪接和選擇性啟 動子之使用（la，1b，上產生之異構物。該等異構物 中只有兩個冒在嚅齒動物腦中發現（GlyT-la和GlyT-lb)。 GlyT 2亦代表某些程度之不均質性。兩個異構物 和2b)已在嚅齒動物腦中鑑別出來。GlyT-1已知位於CNS和 周邊組織中，然而G1yT_2則只特定存在於CNS中。GlyT-1 具有主^性神經膠質分布，且不只在對應於番木鱉素敏 感甘胺酸受體之區域可發現到，而且在該等區域外亦可發 96419.doc -10- 200526662 現，經證實該處和NMDA受體功能之調節有關（Lopez-Corcuera B et al·，Mol. Mem· Bi〇i , j g: j 3.20, 2001)。因 此，加強NMD A受體活性之其中〜種方法就是利用GiyT- i 傳輸物之抑制’提兩突觸NMD A雙體之局部微環境中甘胺 酸之濃度（Bergereon R· et al·，尸r〇c. t/M， 95: 15730-15734, 1998; Chen L. et al., J. NeurophysioLf 烈⑺··（5P/-703, 2003)。 甘胺酸傳輸物抑制劑適用於神經疾病和神經性精神疾病 之治療’最主要的相關疾病為精神病、精神分裂症（Armer RE^ Miller DJ, Exp. Opin. Ther. Patents, 11(4): 563-572, MO/)、精神情緒異常如重度主要憂鬱異常、和精神異常 如急性躁狂或憂鬱有關、和雙極精神異常和情緒異常有 關、和精神分裂症有關之情緒異常（Pralong ET et al.， Prog· Neurobiol·，67: 173-202, 2002) ' 自閉症（Carlsson ML，J· Neural Trans·, 105: 525-535，1998、、認知晷 t，如 癡呆，包括和年齡有關之老年癡呆以及阿茲海默氏型之老 年癡呆、哺乳動物包括人類之記憶異常、注意力不足異常 和疼痛（Armer RE和 Miller DJ，Opin· Ther. Patents， 11(4): 563-572, 2001、。 因此，經由GlyT· 1抑制作用增加NMD A受體之活性可得 到治療精神病、精神分裂症、癡呆及其他在認知過程上有 缺損之疾病，例如注意力不足或阿茲海默氏症。 【發明内容】 本發明之目標為式I本身之化合物、式I化合物及該等醫 96419.doc -11 - 200526662 藥上可接受之鹽類在製造供治療與NMDA受體（經由Glyt-1 抑制）活性相關之疾病的醫藥品之用途、該等物質之製 造、基於一根據本發明及該等製造方法之醫藥品，以及式 I化合物在控制或預防例如精神病、記憶和學習功能缺 損、精神分裂症、癡呆及其他認知過程缺損（如注意力不 足異常或阿兹海默氏症）等疾病上之用途。 利用本發明化合物之較佳病症為精神分裂症、認知缺損 和阿茲海默氏症。 如本文中所使用，術語「烧基」係代表一包含1至7個碳 原子之飽和直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙 基、正丁基、異丁基、2-丁基、第三丁基及其類似物。較 佳之烧基為1-6個碳原子之烧基。 術語「環烧基」係代表—包含有3.7個碳原子之飽和或 部分飽和環基’例如環丙基、環戊基、環戊烯基、環己 基、環己細基、環庚基或環庚婦基。 術語「鹵素」係代表氯、蛾、氟和漠。 術語「芳基」係代表一單價環芳烴基，包含一或多個融 合環，其中至少有一環本質上為芳族，例如苯基或萘基。 術語「雜芳基」係代表一單價芳碳環基，例如吡啶基、 …井基、㈣…基、三，井基、。塞唾基"塞吩基、吱 口南基、料基、咪。坐基、^坐基、，坐基、異㈣基或異 4 σ坐基。 &含無機和有機酸鹽 才甲4冡酸、甲酸、延 術語「醫藥上可接受之酸加成鹽」 類，例如氫氯酸、硝酸、硫酸、碟酸 96419.doc -12· 200526662 胡索酸、馬來酸、醋酸、琥轴酸、酒石酸、曱烷·磺酸、 對-甲苯磺酸及其類似物。 【實施方式】 較佳之式I化合物為該等化合物，其中Α·Α為_cH2_CH2_ 。特別佳為下式之化合物

其中 X 為氫或羥基； r2為-(CH2)0，1，2-苯基，未經取代或經一或多取代基取 代，該取代基係選自由低碳烷基、低碳烷氧基、鹵 素或二氟甲基組成之基團及其醫藥上可接受之酸加 成鹽類。 例如下列化合物： (夕卜消旋，順）-1-苯基-8-(2-苯基_環己基）-13,8_三氮_螺 [4.5] 癸-4-酮， (1R，2R)-1_ 苯基-8-(2_ 苯基-環己基）-1，3,8-三氮-螺[4.5]癸 酮， (外消旋，順）-1-(4-氣-笨基）-8-(2-苯基-環己基）-l，3,8-三 氮-螺[4.5]癸-4-酮， (外消旋，順）-1-笨乙基_8_(2-苯基-環己基）-l，3,8-三氮_螺 [4.5] 癸-4-酮， 96419.doc • 13 - 200526662 (外心疋’順）+ (3,4-二氣-苯基）-8-(2-苯基-環己基）-l，3,8-三氮-螺[4.5]癸_4_鲷， (外’肖碇’順）_8-(2-苯基-環己基）-1-(4-三氟甲基-苯基）-1，3,8-三氮-螺[4 5]癸_4_酮， (外/肖方疋’反苯基-8-(2-苯基-環己基）-1，3,8-三氮-螺 [4.5] 癸 _4_酮， (外消疑’反）-8_(2_羥基_2_苯基_環己基）_丨·苯基_i，3,8-三 氮-螺[4.5]癸_4-酉同， (外消旋’順）e：U(4_甲氧基·苯基）-8-(2-苯基-環己基）-1，3,8-二氣-螺[4.5]癸-4-1同或 (外消旋，順）_8_(2-羥基-2-苯基-環己基）-1-苯基-丨上心三 氮-螺[4.5]癸-4-i同。 特別佳為式Γ之另一化合物，其中X為氫或羥基且R2為 低石反烧基或-(CH2)n-環烧基，例如下列化合物： (外消旋，順異丁基_8_(2_笨基_環己基）β1，3,8_三氮_螺 [4.5] 癸_4-酉同， (外消旋，順戊基_8_(2-苯基_環己基•三氮_螺 [4.5] 癸-4-酮， (外消旋，順）4-(3-甲基-丁基）-8-(2-苯基-環己基）_1，3,8_三 氮-螺[4·5]癸-4-g同， (外消旋，順環己基甲基_8_(2_苯基-環己基>13,心三 氮-螺[4.5]癸-4-g同， (外消旋，順）-1-(2-環己基-乙基）-8-(2_苯基-環己基）4,3^ 三氮-螺[4.5]癸_4_顚j， 96419.doc -14· 200526662 (外消旋，順己基、8-(2-苯基-環己基）-i，3,8-三氮-螺 [4.5]癸-4-_或 (夕卜消旋，順）-1-環己基甲基-8-(2-羥基-2-苯基_環己基）_ 1，3,8-三氮-嫘[4.5]癸_4、鲷。 另一特別佳之化合物為下式之化合物

其中 X 為氫或羥基； R為笨基’經一或多取代基取代，其係選自由低石炭烧 基、低碳烧氧基、1¾素或三氟甲基組成之基團。 R2為苯基，未經取代或經一或多取代基取代，其係選自 由低石反烧基、低石反烧氧基、鹵素或三氟甲基組成之基 團。 該基團之實例為下列化合物： (外消旋，順）-1-苯基-8-(2-對-甲苯基-環己基）-1，3,8-三氮-螺[4.5]癸—4-嗣， (外消旋’順）_8-[2_(4-氟·苯基）·環己基]-；1_苯基三 氮-螺[4.5]癸_4-酮， (外消旋，順）-8-[2-(4-氯-苯基）-環己基]-1-苯基-1，3,8-三 氮·螺[4.5]癸_4-酮， (外消旋，順）-8-[2-(3,4-二氣-苯基）-環己基]-1-苯基-1，3,8-96419.doc 15 200526662 三氮-螺[4.5]癸-4-酮， (外消旋’順）-8-[2-(4 -氯-笨基）-環己基]-1-(4-氟-苯基）* 1，3,8-三氮-螺[4.5]癸-4-酮， (外消旋’川貝）-1-(4-氣-苯基）-8-(2-對-甲苯基-ί哀己基）· 1，3,8-三氮-螺[4.5]癸-4-酮， (外消旋’順）-1-(4-氣-苯基）-8-[2-(4-氟-苯基）-環己基]_ 1，3,8-三氮-螺[4.5]癸-4-酮， (外消旋’順）-8-[2-(4-氣-苯基）-2 -經基-¾己基]-1-苯基_ 1，3,8-三氮-螺[4.5]癸-4-酮， (外消旋’順）_ 8 - (2 -經基-2 -鄰-甲笨基-ί衷己基）-1 -苯基· 1，3,8-三氮-螺[4.5]癸-4-酮， (外消旋’順）-8-[2-(4 -氣-苯基）-2-經基-¾己基]-1-苯基_ 1，3,8-三氮-螺[4.5]癸-4-酮， (外消旋’順）-1-(4 -氣-苯基）-8-[2-(4 -氟-苯基）-2-經基-環己 基]-1，3,8-三氮-螺[4.5]癸-4-酮， (外消旋’順）-8-[2-(4 -氣-苯基）-2 -經基-¾己基]-1-(4 -氣-苯 基）-1，3,8-三氮-螺[4.5]癸-4-酮， (外消旋’順）-1-(4 -乳-苯基）-8-[2-(4·氣-苯基）-2 -經基-¾己 基]-1，3,8-三氮-螺[4.5]癸_4_酮， (外消旋’順）-1-(4 -氣-本基）-8-[2-(4 -氣-苯基）-2-經基-¾己 基]-1，3,8-三氮-螺[4.5]癸-4-酮， (外消旋’順）-8-[2-(4 -氣-本基）-2-經基-ί哀己基]-1-對-甲苯 基-1，3,8-三氮-螺[4.5]癸-4-酮或 (外消旋，順）-8-[2-(4-氣-苯基）-2-羥基-環己基]-1-(4-甲氧 96419.doc -16- 200526662 基-苯基）-1，3,8-三氮_螺[4.5]癸-4-酮。 另一特別佳之化合物為式Γ，化合物，其中χ為氫或羥 基，R1為吡啶-4-基且R2如上述。該基團之實例為 (外消旋’順）8-(2-羥基-2-啦啶基-環己基）小苯基-二鼠-螺[4 · 5 ]癸-4 -酮。 較佳為式I之化合物，其中A-A為_〇_Ch2-且另一取代基 如上述式I。該基團之化合物為 (外消碇，順）-8-(3-羥基-3-笨基-四氫-哌喃_‘基卜苯基— 1，3,8-三氮-螺[4·5]癸-4-酮。 較佳為式I之另一化合物，其中Α-Α為_CH2_〇_且另 取 代基如上述之式卜該等基團之化合物為 (外消旋，順）_8·(4_經基I苯基^氫+南·3·基）小(m 三氟-丙基）-1，3,8-三氮-螺[4·5]癸_4_酮或 ，， (外消旋，順）·8-(4·經基_4_苯基.四氫_派喃.3•基）小苯基· 1，3,8-三氮-螺[4·5]癸 。

本發明亦涵蓋化合物中A-AA r a A為-(CH2)3-之化合物。 式I之本發明化合物及該 4, j接x鹽類可由孰習 例如，由下列所述之方法，包括 a)將下式之化合物

和下式之化合物反應 96419.doc -17- 200526662 R1 得到下式之化合物

la 其中取代基如上述定義，或 b)將下式之化合物

A 13 和對應之縮醛類或縮酮反應 得到下式之化合物

R

N、 A、 A

V la 其中取代基如上述定義，或 c)將下式之化合物 〇. R1

A、

、N 14 和格林納試劑R3MgX反應得到下式之化合物 96419.doc -18- 200526662

或 其中x為鹵素且另一取代基如上述定義 d)將下式之化合物

和式R2’CHO之化合物反應， 得到下式之化合物

其中&2為低碳烧基、_((3112)〇，1_環烧基、_((^2)()1_(^3、 -(CHJu-O-低碳烧基、-(CHdo」-苯基，視情況由齒素、低 碳烧基、低碳烧氧基或三氟甲基取代，4g_(CH2)l2-NR’R’’、其中Rf和以’和N-原子形成一雜環性環，其係 選自由旅淀、嗎淋、硫代嗎琳或1，1-二氧-硫代嗎啉組成之 基團，且 -(CH2)1>2.CF3 j R2’’為低碳烷基，-(CHJu-環烷基 -(CH2)2,3-Ο-低碳炫基’ -(CH^，2·苯基，視情況由鹵素、低 碳烧基、低碳烧氧基或二氟曱基’或為-(CH2)2 3-NR，R，，， 其中R’和R’’和N-原子形成一雜環性環，其係選自由哌σ定、 嗎琳、硫代嗎琳或1，1 -二氧-硫代嗎琳組成之基團，且另一取 964l9.doc -19- 200526662 代基如上所定義，或 e)將下式之化合物

還原得到下式之化合物

其中取代基如上述定義，或 f)將下式之化合物

和式R5X之化合物反應 得到下式之化合物 R5

其中X為鹵素且另一取代基如上述定義，或 g)將下式之化合物 96419.doc -20- 200526662

和式LiR1之化合物反應 得到下式之化合物

其中取代基如上述，或 h)將下式之化合物

23 和下式之化合物反應

得到下式之化合物

其中取代基如上述，或 i)將下式之化合物 96419.doc -21 - 200526662

和R6MgX反應 得到下式之化合物

其中X為幽素且R6為低碳烷基且另一取代基如上述，且 如有必要，可將得到之化合物轉化成醫藥上可接受之酸 加成鹽類。 式I之化合物可根據方法勾至丨），及下列流程圖1至11並 根據下述實例1至103之方法製備。 起始物可由市售獲得或可根據已知方法製備。 本發明之化合物可由類似本技藝中提到之方法製備得 到。 1·遵循方法A中式I化合物之製備 式I之化合物中R^R4如上定義且A-A為_(CH2)2,3·,該等 化合物可利用2-芳基或2-雜芳基-環己酮或2-芳基或2-雜芳 基-環庚酮（3)之還原胺化反應和視情況使用本技藝之方法 取代之1，3,8-二氮螺[4.5]癸-4-酮（2)製備而得，將兩成分於四 異丙基化鈦（IV)存在下在一有機溶劑中，如Et〇H或THF，於 96419.doc -22- 200526662 環境溫度下反應至回流溫度丨_48小時’較佳為2G小時，接著 將中間物和還原試劑反應’較佳為蝴氫化物，如

NaBH3CN、NaBH(OAc)3或NaBH4，於環境溫度下反應至 回流溫度，較佳為20°C至50。(：。 方法A 流程圖1

帶有如上述定義之R2、R 3 * R 4 矛R之經取代H8-三氮螺 [4.5]癸-4-酮（2)可視情況

. I月，兄利用π有—無機鹼（如NaOH 或L i Ο Η)起始物之水解你田4曰 解作用付到經取代之8-(3,5-雙_三 氟曱基-苄醯基）_1，3,8·二氧 —虱-螺[4.5]癸_4_酮（1)(描述在 WO 0194346)製備而得。 96419.doc 23- 200526662 方法A1

流程圓2

建構單元A

新穎之2-芳基或2-雜芳基環己酮或2-芳基或2-雜芳基環 庚’（3)(建構單元a)可由文獻中已描述類似於同源物之方 法製備而得。第一步，氧化環己烯或氧化環庚烯和氯-、 溴-或碘-鎂或鋰芳基衍生物（RiY)之反應可遵循一已知方法 (/· Org.Cem·, 59，7W9，/外々提供對應之2-芳基-環己醇 (5)(Tetrahedron:Asymmetry 5, 223f 1994^ J.Am, Chem. Soc.f /从3外3，/9料」’其可和六碘烷進行氧化作用（Dess-Martin試劑 ） 。 新穎之1，3,8-二氮-螺[4.5]癸-4-酮（1〇)(建構單元B)可以類 964l9.doc -24- 200526662 似於文獻中描述之用於該等（由N-經保護之哌啶-4-嗣（6)起 始之）化合物之合成方法製備而得。1-苄基-4-哌啶酮係首 先用於Strecker型合成反應中，以提供4-氰基-4-胺基衍生 物（7)，以90%硫酸在環境溫度下處理1小時至40小時，較 佳為2小時至4小時，以提供4-醯胺基-4-胺基化合物（8)。 之後在醋酸存在下將該化合物和原甲酸三乙酯一起加熱至 回流溫度20小時至72小時，較佳為24小時至48小時，或在 微波輻射下加熱至120°C至20(TC，較佳為150°C至200°C，達1〇 分鐘至30分鐘，較佳為15分鐘至20分鐘。之後將得到之丨_苄基_ 螺-亞胺（9)在適合溶劑中於置放於木炭上之鉑存在下進行氫化 反應以提供去保護且飽和之1，3,8_三氮-螺[4.5]癸_4_酮（1〇)。 如方法A所述’建構早元A和B可用於一還原性胺化作用。 2·遵循方法B中式I化合物之製備 流程圖3

96419.doc -25- 200526662 哌啶酮（12)可用2-芳基或2-雜芳基環己g同或用2_芳基或2_ 雜芳基環庚酮（3)和1，4-二呤烷-8-氮-螺[4,5]癸烧（11)以兩步 驟合成。還原胺化反應可用方法A描述之方法或經由對應 之烯胺（可由起始物於酸性情況下，即對-甲苯續酸，進行 縮合反應而獲得）在一共沸形成溶劑如甲苯中於回流溫度 下，在Dean-Stark裝置中進行反應16至48小時，較佳為24 小時。該烯胺可由描述在方法A之方法進行還原反應。將 該縮酮，遵照教科書之方法，在酸性情況下，較佳為6 N 鹽酸水溶液，於回流溫度下進行水解反應達1至16小時， 較佳為2至4小時，可得哌啶酮（12)。接下來利用在建構單 元B合成反應中之中間物（8)時使用之方法八丨可提供方法b 中之中間物（13)。使（13)與原甲酸三乙酯反應得到丨，3,8_三 氮-螺[4.5]癸-2-烯-4-酮（14)，該物質和格林納試劑R3MgX 反應後將產生終產物Ic。 化合物Ia可利用中間物（13)和縮醛或縮酮進行快速縮合 反應而合成得到。該反應通常在溶有起始物之甲苯中進 订。為了控制該外消旋反應，會以分批方式加入酸，通常 為對-甲苯績酸。 96419.doc -26- 200526662 方法B1 流程圖4

流程圖4描述式Id*Ib，化合物之合成，其中r2,為低碳烷 基、-(CHJu-環燒基、

基、-(CH2)M-苯基，並視情況由_素、低碳烷基、低碳烷 氧基或二氟甲基取代，或為·⑷H2)12-NR，R，，，其中R，和RM 和N-原子一起形成雜環性環，其係選自由哌啶、嗎啉、硫 代馬琳或1，1 -二氧_硫代嗎琳組成之基團，且 R為低石反烷基、-(CHA，2·環烷基、_(CH2)12_CF3、 -(CH2)23_〇•低碳烷基、苯基，並視情況由齒素、 低奴烷基、低碳烷氧基或三氟甲基取代，或為-(CH2)2,3-NR R ，其中R’和R’’和^原子一起形成雜環性環，其係選 自由哌啶、嗎啉、硫代嗎啉或二氧—硫代嗎啉組成之基 團’且其他取代基如上述定義。 未經取代丨’3^三氮·螺[4·5]癸|_id可遵循描述 ，方j B中（利氨㈣物像是氣化旬所描述之反應順序 製備侍到。遵循已知方法進行之以的還原性胺化反應可提 96419.doc -27- 200526662 供N-烧基化螺旅啶Ib，。還原性胺化反應可在硼氫化物，較 佳為NaBH(OAc)3或NaBHsCN存在下完成，或對於較不具 反應性之醛類可由下列兩步驟完成：首先，在四異丙基化 鈦（IV)存在下，將醛類加到胺中，接著將中間產物用硼氫 化物進行還原反應。 3·遵循方法C中式I化合物之製備 流程圖5

遵循文獻之方法將2 -方基-¾己胺（16)或2 -芳基-環庚胺或 3-胺基-4_芳基-四氫-呋喃或4-胺基-3-芳基-四氫-呋喃和1-乙基-1-甲基哌啶-4-酮碘化物（17)反應（/.Org.C/zem., 432( 7以得到具有外消旋性之i-(2-芳基-環己基）_哌 咬-4-酮（12)。接著將該等物質進行描述在方法b中之反應 順序以提供式lb之化合物。 4·遵循方法D中式I化合物之製備 96419.doc -28 - 200526662 流程囷6

將N(l)-經取代8_(2_芳基-環己基）_丨，3,8•三氮_螺[4义癸· 心酮（Ib)用一強鹼，即氫化鈉或雙（三甲基矽烷基）醯胺鉀進 行去質子化反應，然後用對應之鹵化烷基R5X反應。該反 應在環境溫度下於一極性、非質子性溶劑中進行，較佳為 DMF。 5·遵循方法E中式I化合物之製備 流程圖7

將1，3,8-三氮-螺[4,5]癸-4-酮（10)和氧化環己烯（4)或3,7-一崎烧-一 ％ [4· 1 ·〇]庚烧（4)在一極性溶劑中，如乙醇，於 回流溫度下進行反應16至35小時，較佳為24小時，或在微 波輻射中於150°C下反應30分鐘，得到8-(2-羥基-環己基）-1，3,8·三氮-螺[4,5]癸-4-酮（20)。和 3,7-二哼烷-二環[4·1·0] 96419.doc -29- 200526662 庚烷反應得到區位異構物之混合物。將（20)和如三氧化硫 吡啶錯化物進行氧化反應得到胺基酮（2 1 )，接著和鐘_芳基 試劑LiR1反應可得到終產物if。 6·遵循方法F中式I化合物之製備 流程圖8

If 其中V為低碳烷基、-(CHJo，!-環烷基、_(cH2h rCh、 -(。112)1，2-0-低碳烧基、_((1：112)〇，1-苯基，視情況由_素、 低碳烷基、低碳烷氧基或三氟甲基取代，或為_(CH2)12-NR’R"，其中R’和R"和N-原子一起形成一雜環性環，其係 選自由旅咬、嗎琳、硫代嗎琳或1，1-二氧-硫代嗎琳組成之 基團，且 R2為低碳烧基、-(CH2)i，2-環烧基、-(cpj2) CF 、 -(CH2)2,3-Ο-低碳烧基、-(CH2)!，2·苯基，視情況由鹵素、低 碳烷基、低碳烷氧基或三氟甲基取代，或為<CH ) NR’R’’，其中R’和R"和N-原子一起形成一雜環性環，其係 96419.doc -30- 200526662

螺[4,5]癸_4_酮（ίο)和氧化環己烯⑷或3,7_ 二噚烷-二環[4.1 ·〇]庚烷（4)在一極性溶劑如乙醇中於回流 溫度下進行反應16至35小時，較佳為16至24小時，或在微 波輻射中於150°C下反應30分鐘，得到8_(2_羥基-環己基）_ 1，3,8-三氮-螺[4,5]癸 _4_酮（22)。和 3,7_二氧雜·二環[no] 庚烧反應得到區位異構物混合物。將（22)和一醛類r2，ch〇 在一還原試劑（還原性胺化反應）存在下反應得到N(1)_烷基 化衍生物（20’）。將（20f)和三氧化硫吡啶錯化物進行氧化反 應得到胺基酮（21f)，接著和鋰-芳基試劑LiRi反應可得到終 產物If。 7·遵循方法G中式I化合物之製備 流程圖9

將1-芳基-7-噚-二環[4.1.0]庚烷（八-八=0：112-0：112)或其四氫 呋喃類似物（A-A=CH2-〇)(23)和1，3,8-三氮-螺[4,5]癸-4-酮 (1〇)反應，以一個步驟得到終產物（If)。 8·遵循方法Η中式I化合物之製備 96419.doc -31 - 200526662 流程圓ίο

)：〇X

Vnn V r5x

HN、

25

28 26

ig 利用方法D中描述之分法將（24)進行烷化反應得到化合 物（25)。在酸性情況下讓（25)進行去質子化反應，得到u 二取代1，3,8-三氮-螺[4,5]癸_4·酮（26)，接著和2-氯-環己酮 (27)或3-氣-四氫-哌喃酮（27)或4_氣-四氫·哌喃_3•酮 (27)反應得到_ (28)。依照方法E和方法f中提到之步驟， 將该酮以鋰·芳基試劑LiRi處理，得到終 9·遵循方法1中式I化合物之製備 96419.doc -32- 200526662 流程圖11

式（3)之化合物和1，3二取代1，3,8-三氮-螺[4,5]癸-4-酮 (26)在二甲基氰石夕烧存在下於醋酸令在go °c下進行反應16 至20小時得到1_(4_氧_1，3,8_三氮螺[4.5]癸—8-基）-2-芳基-環己烧-甲腈（29)。將後者用一式如R6MgX其中=低碳烧 基之烧基-鎮_化物在一鱗類溶劑中，較佳為Thf，於〇 下進行處理至回流溫度，得到終產物Ih。 式I之驗性化合物的酸加成鹽類，可利用至少一種具有 立體化學當量之適用鹼，如氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸 鉀、重碳酸鈉、氨及其類似物進行處理，而轉化成對應之 游離鹼。 式I之化合物及該等醫藥上可用之加成鹽類具有價值之 醫藥性質。特別而言，經研究發現，本發明之化合物為很 好的甘胺酸傳輸物1抑制劑（GlyT- 1 )。 該等化合物將根據本文之後提供之試驗進行檢驗。 溶液和材料 DMEM完全培養基··營養素混合物^12(〇|1^〇生命技術 96419.doc -33- 200526662 中心）、活的牛血清（FBS)5%、（Gibco生命技術中心）、盤 尼西林/鏈黴素l%(Gibco生命技術中心）、潮黴素0.6 mg/ml (Gibco生命技術中心）、麩胺酸1 mM (Gibco生命技術中 心）〇 回收緩衝液（UB) : 150 mM NaC卜 10 mM Hepes·叁、pH 7.4，1 mM CaCl2、2.5 mM KC1、2.5 mM MgS04、10 mM(+)D-葡萄糖。

Flp-inTM-CHO(Invitrogen Cat n。R758-07)細胞和 mGlyT-lb cDNA穩定地轉染。 甘胺酸回收抑制分析（mGlyT-lb) 第一天將哺乳動物細胞（Flp-inTM-CHO)和mGlyT-lb cDNA轉染，並植入完全F-U培養基中，其密度 為每個孔有40,〇〇〇個細胞，96-孔培養皿沒有潮黴 素。第二天，將培養基通氣並用回收緩衝液（UB)清 洗細胞兩次。之後將細胞和⑴非潛在競爭者或（ϋ)1() mM 非-輻射性甘胺酸或（iii) 一潛在抑制劑放置於22 培 養20分鐘之濃度中。潛在抑制劑的濃度範圍可用於 產生數據’以用於計算得到5〇%效果的抑制劑濃度 (即ICw，競爭者抑制甘胺酸回收5〇%的濃度）。之後 立刻將含有[3H]-甘胺酸60 ηΜ(11·16 Ci/mmol)和25 Μ 非-放射性甘胺酸之溶液加入溶液中。培養孤以溫和 震盪進行培養並利用混合物之通氣使反應停止，用 冰-冷回收緩衝液（UB)清洗（三次）。用細胞閃爍液溶 解，震盈3小時並用閃燦計數器計算細胞之放射 96419.doc -34- 200526662 性 如下表中所示，較佳之化合物在GlyT-l上之IC5〇<0.10

式I化合物及其醫藥上可接受鹽類可作為一醫藥品，所 以醫藥製備之形式存在。„製備可❹服給藥，即以敍 劑、膜衣旋、糖衣鍵、硬或數朦香 ^軟膠囊H乳化液或懸浮 液之形式給藥。然而’亦可為直腸給藥，即以栓劑形式終 藥，或腸道外給藥，_注射液形式給藥。 式I之化合物可和醫藥上惰性、 4 一毅兔制你 …俄A有機載劑作用以 進灯…備之生產。乳酸、玉米殿粉或 石、硬脂酸或其鹽類及其類似物皆可使用，例如，可作： 96419.doc -35· 200526662 錠劑、膜衣錠、糖衣錠和硬 於軟膠囊之載劑為蔬菜油、蠟、脂肪之：劑。例如，適用 醇及其類似物。然而沒有；：體和液體之聚 需求，完全視活性作用物質之性;1 =滿足軟膠囊之載劑 液或糖漿之載劑為水、聚醇、甘、、由二例如’適用於溶 例如適用於栓劑之載叫為夭妙…疏采油及其類似物。 剎之載Μ為天然或硬化油 體或液體聚醇及其類似物。 鼠知肪、半液 而且醫藥製備可能含有防腐 .⑷〆谷，夜化劑、增渴劑、絮 化劑、甜味劑、增色劑、調味劑、用^礼 類、緩衝劑、罩護劑戋抗氧 欠〇透壓之鹽 又几氧化劑。它們 具有治療價值之物質。 此還3有其他 包含式I化合物或其醫藥上可 性載劑之醫藥品亦為本發明 黡〖生[月 u Μ月之目軚，同時涵蓋該等物質之 衣k方法，匕含將一或多種式 裡式I之化合物和/或醫 受之酸加成鹽類，以及如有必 早了接 ^ ^ On ^ 或夕種其他具有治療 4貝值之物貝’和一或多種 · 。療^〖生载劑一起帶入蓋倫 (galenical)給藥形式中。 ^之病症為㈣疾病，包括中樞神經系統 異吊之疾病’例如精神分裂、戌 忍知缺損和阿兹海默氏症 之治療或預防。 中加以改變’且當然必需隨每個特定 案例中之個別需戈 而“调整。在口服給藥案例中，成人劑量 可從每天大約O.Oi mg改變至大約麵mg之通式地合物或 其對應量之醫藥上可接受鹽類…劑量可以單一劑量仏 96419.doc •36- 200526662 藥或以分開之劑量給藥，此外，當發現有症狀出現，亦可 超過上限。 下列貫例可說明本方法但不加以限制。所有溫度皆以攝 氏表示。

方法A 實例1 (外消旋，順）-1-苯基-8_(2-苯基_環己基卜^心三氮-螺 [4.5】癸_4·嗣 將 13.27 g(57.4 mmol)l-苯基-1，3,8_三氮螺[4·5]癸-4-_和 16·3 g(17.〇 ml，57·4 mmol)四異丙基化鈦（IV)加到 1〇〇 g (57·4 mm〇l)外消旋-2-苯基環己酮之200 ml THF溶液中。 在氬氣下於環境溫度下攪拌混合物20小時。之後在40-50°C/ 15宅巴下將揮發物蒸餾排出並將殘留物溶解在1〇〇 EtOH和 20 ml THF 中。在氬氣下，將 2 41 g(38 5 mm〇1)

NaBHWN加入此攪拌溶液中，並在環境溫度下攪拌混合物 20小時。將25 ml水加到反應混合物中，並將得到之漿液 擾拌30分鐘。用一經過Et〇H仔細清洗之Dicalite過濾墊過 慮水液。結合之濾、液經過蒸發，將殘餘物溶解在EtOH 中’並加入少量之CHCI3和飽和HCl/EtOH溶液。在環境溫 度下搜拌2小時，收集沉澱物，並用甲醇清洗結晶。將該 固體（外消旋，順）-1-苯基_8·(2-苯基-環己基）-1，3,8-三氮-螺[4.5]癸.4-酮氣化氫分配在〇.1 ν NaOH和乙基醋酸之 間’用水清洗有機相至pH值呈中性，用Na2S04進行乾燥並 &發。將得到之淡黃色殘餘物從Et20進行再結晶：5.97 g 96419.doc 200526662 (外消旋，順）-ι-苯基_8_(2_苯基-環己基Η，3,8-三氮-螺 [4.5]癸_4_酮之無色結晶：熔點205-208 ^，MS(ISP) ·· 390.4 MH+ 〇 實例2 (18,28)_1_苯基-8-(2-苯基_環庚基广138_三氮-螺丨45】癸-4-酮 用製備式HPLC以内含ipr〇H/庚烧3:97之Chiralpak AD 管柱，將（外消旋，順苯基_8_(2-苯基_環己基^^，^三 氮-螺[4.5]癸-4-酮（實例丨）的兩個非鏡像異構物分離開來： 第一個分離出來的波峰為（1S，2S)-；U苯基-8-(2_苯基-環己 基）-1，3,8-二氮-螺[4.5]癸-4_酮（>98%純度；參看以下絕對 立體化學說明）之無色粉末：NMr(Cdc13) : 2.86 m(lH， C//Nm) ’ 3.18 m(l H，Cf 苯基），4.66 d和 4·68 d(2 H，AB-系統N-C//2-N)，6.42 s(l Η，服)，6.79-6.86 m(3 Η，苯基）和 7.17 t(l Η ’ 苯基）和 7.25-7.30 m(4 Η，苯基）和 7.51d(2H， 苯基）；MIR : 1706 cm'OO) ; MS(ISP) : 390.4 MH+。 絕對立體化學之說明··將14 mg ir-(->樟腦磺酸加到24 mg (順）-1·苯基-8-(2-苯基-環己基）-i，3,8-三氮-螺[4.5]癸-4-酮 (實例2)之甲醇溶液中，在環境溫度下攪拌該溶液1〇分鐘。 將得到之鹽類漿液蒸發，使殘餘物從醋酸乙酯終結經出 來。利用lR-(-)-樟腦磺酸鹽之單晶χ_射線結構分析，可得 在環己烷環之絕對構形為1S和2S。 實例3 (1R，2R)-1_苯基-8_(2_苯基-環己基）_1，3,8_三氮-螺[4.5]癸_ 96419.doc -38- 200526662 4-酮 分離出來之第一個波峰（參見實例2)為苯基-8_ (2-苯基-環己基）-1，3,8-三氮-螺[4 5]癸-4_酮（> 95%純度）， 其顯示出具有與實例2同樣之nMr、MIR和MS。 實例4 (外消旋，順）-1-苯基_8-(2_苯基-環庚基）4,3,8-三氮-螺 [4.5】癸-4-酮 將300 mg(1.6 mmol)外消旋-2-苯基環庚酮、387 mg( 1.7 mmol) 1-本基-1，3,8-二氣螺[4.5]癸- 和 544 mg(1.9 mmol)四異 丙基化鈦（IV)之混合物在微波輻射下加熱至20〇t並持續 20分鐘。將反應混合物倒進1 n NaOH和二氣甲烷中。用 經過二氯甲烷仔細清洗之矽膠塞（5 g)過濾該漿液。將結合 之有機相用Na2S04乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物溶解在2 ml EtOH中，加入38 mg(3_7 mmol)NaBH4並在環境溫度下攪拌 該混合物20小時。接著以NaHC03飽和溶液使反應混合物 驟冷，用二氣甲烷萃取，將有機相以Na2S04乾燥、過濾並 蒸發。以急驟層析法於石夕膠上以己烧/AcOEt梯度純化粗產 物（124 mg)。純溶離份之再結晶將得到17 mg(外消旋， 順）_1_苯基-8-(2-苯基-環庚基）-1，3,8-三氮-螺[4.5]癸-4-酮之 無色結晶：MS(ISP) : 404_5 MH+。 實例5 (外消旋，順）-2-異丙基-1-苯基-8-(2-苯基-環己基）_1，3,8_三 氮-螺[43】癸-4-酮 將200 mg(0.3 89 mmol)外消旋- 8-(3,5-雙-三氟*甲基-苄龜 96419.doc -39- 200526662 基）_2_異丙基-1-苯基_丨，3,8_三氮_螺[4·5]癸_4•酮在2 ml THF/MeOH 1.1 之、洛液’用 1 如水和 eg mg(4.67 mmol)

LiOHH^O處理。將混合物加溫至5〇〇c並攪拌5小時。用二 氣甲烷和1 N NaOH稀釋混合物，使有機分離，用Na2S〇4 進行乾燥、過濾並蒸發。殘餘物為粗外消旋_2_異丙基-：μ 苯基-1，3,8-二氮-螺[4.5]癸-4-酮，可用在下列步驟中繼續 進行反應。 將100 mg(0.366 mmol)粗外消旋_2-異丙基小苯基_ 1，3,8-二氮-螺[4.5]癸-4-酮在1 mi乙醇中之溶液，用si mg (0·466 mmol)2-苯基 _環己酮和133 mg(〇 468 mmol)四異丙 基化鈦處理。在60°C下攪拌反應混合物3小時，之後冷卻 至40°C並攪拌14小時。冷卻至環境溫度後，將37 mg (0·5 89 mmol)氰朋氫化鈉加到混合物中並將加溫至$〇持 續1小時，之後在環境溫度下攪拌2小時。將矽膠（lg)加到 反應混合物中並將溶劑蒸發至乾。將得到之灰撥色粉末放 進色層分析管柱中並用5-30%甲醇之二氣甲烷溶液梯度進 行溶析。將收集之溶離份進行蒸發並將殘餘物溶解在二氣 甲烷中並用1 N NaOH清洗兩次。將有機用Na2s〇4乾燥、 過濾和蒸發：58 mg(外消旋，順）-2-異丙基苯基苯 基-環己基）-1，3,8 -三氮-螺[4.5]癸-4 -顯）之灰白色固體： MS(ISP) ·· 432·4 MH、 實例6 (外消旋，順）_2_苄基-1-苯基-8-(2-苯基·環己基卜^^三 氮-螺[4.5】癸-4-嗣 96419.doc •40- 200526662 以類似只例5之方法製備標題化合物從2·苄基_8_(3，5_ 雙-三氟甲基-节醯基M-苯基]，3,8_三氮_螺[4 5]癸_4_嗣開 始。得到（外消旋，順）_2_节基]_苯基_8_(2_苯基環己基）_ 1，3,8-三氣-螺[4.5]癸_4·酮之灰白色固體：Ms(isp) : 48〇·5 ΜΗ+。 實例7 己基）-1，3,8-三氛-螺 (外消旋，順）-1，2-二笨基-8_(2_苯基環 [4.5】癸-4-酮

從8-(3,5-雙-三氟 • 5]癸-4-酮開始。 以類似貫例5之方法製備標題化合物， 甲基-爷醯基卜1，2-二笨基-1，3,8-三氮-螺[4 氮-螺[4.5]癸-4-酮之灰白色固體：Ms(isp): 466.6 mh+。 方法A1:方法A之改良方法 實例8

(外消旋’順)小苯基叫對-甲苯基-環己基㈣·三氮-螺[4.5】癸-4-酮 在下歹i貝例中榣述之化合物的合成所需之2_芳基-環己 酮，可由氧化環己稀和芳基化錢物或是芳基_鋰試劑， 以提供一 2-芳基-環ρ妒 方土衣己知，製備而得。將後者和Dess-

Martin 試劑 氧化成所需之 孓 芳基 _環 己酮。 外消旋-2-對-甲苯基·環己醇 96419.doc -41 . 200526662 將對-甲苯基-鎮溴化物[由1 7· 1 g( 1 〇〇 mmol)對-甲苯基漠 化物和2.43 g(100 mmol)鎂製備而得]在1〇〇 mi無水四氫呋 喃之溶液冷卻至-20°C並加入1 g CuBr-硫化二甲基錯合物 並在-20°C攪拌混合物10分鐘。將1〇 ml(9.80 g，100 mmol) 氧化環己烯在10 ml無水四氫呋喃之溶液滴加到該混合物 中，並將反應加溫至0°C，此為一放熱反應。冷卻溫度並 維持在25 °C以下。在0至5°C下再攪拌反應混合物2小時， 之後用飽和氯化銨水溶液使混合物驟冷並用第三丁基甲基 醋萃取。用水清洗有機萃取物，用Na2S04乾燥、過濾並蒸 發。18.25 g淡黃色結晶之殘餘物從正己烷再結晶出來： 9·91 g外消旋-2-對-甲苯基-環己醇之無色結晶：溶點 72.5-73〇C，MS(EI) : 190.1 M+。 外消旋-2-對-甲苯基-環己酮

將 51.84 g(18.3 mmol)15% Dess-Martin periodinane試劑 [1，1，1 卷（乙 氣基二氫 _l，2_benzi〇d〇x〇l-3-(lH)-_ ] 之二氣曱烷溶液，滴加到3 00 g(158 mm〇1)外消旋-2_對· 甲苯基-環己醇之60 mi二氯甲烷溶液中，之後在3〇分鐘内 滴加入於300 mi二氣甲烷之3〇〇升水溶液。得到之溶液在 環i兄 度下再攪拌30分鐘。接著用35〇 ml第三丁基甲基酯 稀釋反應混合物並蒸發至初體積之1/4。用800 ml第三丁基 甲基自曰稀釋殘餘物，用總量為6〇〇 ml之飽和NaHC〇3溶液 96419.doc -42- 200526662 和10% Nad2。3溶液（1 :丨）清洗殘餘物，並用鹽水清洗。 將結合之萃取物再用第三-丁基甲基酯萃取。將結合之有 機萃取物用鹽水清洗，用NkSO4乾燥、過濾和蒸發。以魚 驟層析法於矽膠上以二氣甲烷作為溶離劑純化殘餘物： 2.3 9 g外消旋-2-對甲苯基-環己酮之無色粉末：Ms(is〇 : 189.3 MH+。 (外消旋，順）-1-苯基_8_(2_對-甲苯基·環己基•三氮 螺[4·5】癸-4·酮 將634 mg(〇.66 ml，22_3 mmol)四異丙基化鈦（IV)滴加到 350 mg(18.6 mmol)外消旋_2_對·甲笨基_環己酮和μ〗 (19.5 mm〇l)i·笨基-υ』·三氮螺[4 5]癸_4酮在ι〇 μ e_ 之溶液中’並將混合物加熱至回流持續7小時。之後將反 應混合物冷卻至環境溫度，將165 mg娜分批加到混人 物中並在環境溫度下授拌16小時。用Et〇H仔細清洗之 心⑽過濾墊過隸液，㈣液蒸發，並在二氣甲院和丄N NaOH中提取殘餘物並攪拌2〇分鐘。分離出有機相，用鹽 水清洗，用Na2S04乾燥並蒸發。以急驟層析法於碎膠上以 二氣甲烷/甲醇/濃縮銨以140:10:1比例作為溶離劑，純化 得到之粗產物。將純溶離份從醋酸乙酉旨中再結晶，得到 U〇邮（外消旋，順Η—苯基句-對-甲苯基-環己基）. MS(ISP) : 404.5 MH+。 以類似實例8之方法，下列實例9_39之螺哌啶可由給定 之起始物製備’此起始物可市售購得或以文獻中摇述之方 96419.doc -43- 200526662 法或以用於合成外消旋-2-對-甲苯基-環己酮之類似方法製 備。 實例9 (外消旋，順）-8-[2-(4-甲氧基-苯基環己基】-•苯基]，3,8_ 三氮-螺[4.5】癸-4-酮 2-(4_甲氧基-苯基）-環己醇

無色結晶：MS(EI) : 206.1 M+。

外消旋-2-(4-甲氧基-苯基）_環己酮 無色粉末：MS(EI) : 204.1 。 (外消旋，順)-8-[2·(4-甲氧基-苯基）_環己基】_1β苯基β1，3,8-三氮-螺[4.5】癸_4_酮 (外消旋，順）-8-[2-(4-甲氧基_苯基）_環己基卜卜苯基_ 1，3,8-三氮-螺[4.5]癸-4-酮可由外消旋-2-(4-甲氧基_苯基）_ 環己酮製備而得：黃色油脂，MS(ISP) : 420.3 MH+。 實例10 (外消旋，順）-8-[2_(4_氟·苯基）_環己基苯基n恥三 氮-螺[4.5】癸-4-酮 外消旋-2-(4-氟-苯基）-環己醇 96419.doc -44- 200526662 έ0Η 無色結晶：MS(EI) : 194.2 Μ+。 外消旋-2-(4-氣-苯基）-環己嗣

無色粉末：MS(EI) : 192.2 M+。 (外消旋，順）_8_[2-(4-氟-苯基）-環己基】-1-苯基-1，3,8-三 氮-螺[4.5】癸-4-酮 (外消旋，順）-8-[2-(4-氟-苯基）-環己基]-1-苯基-1，3,8-三 氮-螺[4.5]癸-4-酮可由外消旋-2-(4-氟-苯基）-環己酮製備而 得：無色結晶，熔點 198-200°C，MS(ISP) : 408.4 MH+。 實例11 (外消旋，順）-8·[2-(4-氣-苯基）-環己基】-1-苯基-1，3,8-三 氮-螺[4.5】癸-4-酮 外消旋-2-(4-氣-苯基）-環己醇

無色固體：熔點 84-86°C，MS(EI) : 210.2 M+。 外消旋-2-(4-氱-苯基）-環己酮 α

96419.doc -45- 200526662 無色固體：熔點 78-79°C，MS(EI) : 208.0 M+。 (外消旋，順）_8_[2_(4_氣-苯基）-環己基卜1_苯基-1，3,8-三 氣-螺[4.5】癸-4-網 (外消旋，順）_8-[2-(4-氣-苯基）-環己基]-1_苯基-l，3,8-三 氮-螺[4.5]癸-4-酮可由外消旋·2-(4-氯-苯基）-環己_製備而 得··無色結晶，熔點 204-206°C，MS(ISP) ·· 424.4 ΜΗ+。 實例12 (外消旋，順）_8-[2-(3-氣-苯基）-環己基】-1-苯基-1，3,8-三 氣-螺[4.5】癸-4-嗣 外消^ = 氣·苯基）_環己醇 無色固體：熔點 47-49°C，MS(EI) ·· 210.1 M+。 外消氣-苯基）_環己酮 無色油脂：MS(EI) : 208.0 M+。 (外消旋’順）-8_[2_(3•氣-苯基）-環己基】-1_苯基-1，3,8-三 氮-螺[4.5】癸-4-酮 (外消旋’順）-8-[2-(3-氣-苯基）-環己基]-1-苯基-1，3,8-三 氮^螺[4·5]癸同可由外消旋-2-(3-氣-苯基）-環己酮製備而 知·無色結晶，熔點 210-212cc，MS(ISP) : 424.4 MH+。 96419.doc -46- 200526662 實例13 (外靖旋’順）_8-[2_(3,4-二氣-苯基）-環己基】-1 -苯基-1，3，8- 三氮-螺[4·5]癸_4_酮 外消旋-2-(3,4-二氣-苯基）-環己醇

OH 無色結晶：熔點 81-82.5°C，MS(EI) : 244.0 M+。 外消旋-2-(3,4-二氯-苯基）-環己酮

CI

無色結晶：熔點 47-49°C，MS(EI) : 242.0 M+。 (外消旋，順）-8-[2-(3,4-二氣-苯基）-環己基】-1-苯基_1，3,8_ 三氮-螺[4.5]癸-4-酮 (外消旋，順）-8-[2-(3,4-二氯-苯基）-環己基]-1-苯基-1，3,8-三氮-螺[4.5]癸-4-酮可由外消旋-2-(3,4-二氣-苯基）-環己酮製備而得：無色結晶，熔點198-200°C，MS(ISP): 458.4 MH+ ° 實例14 (外消旋，順）-8-[2-(4-氣-3_三氟甲基-苯基）-環己基】-1-苯 基_1，3,8_三氮-螺[4.5】癸_4_酮 外消旋-2-(4-氣-3-三氟甲基-苯基）-環己醇 96419.doc -47- 200526662

無色固體：熔點 73-74°C，MS(EI) : 278.0 M+。 外消旋-2_(4-氣-3·三氟甲基-苯基）-環己明

淡黃色油脂：MS(EI) : 276.0 M+。 (外消旋，順）-8-[2-(4•氣_3_三氟甲基-苯基）_環己基卜1-苯 基-1，3,8-三氣-螺[4.5】癸-4·嗣 (外消旋，順）-8-[2-(4•氣-3-三氟甲基-苯基）-環己基]-1-苯基-1，3,8-三氮-螺[4·5]癸-4-酮可由外消旋-2-(4-氣-3-三氟 甲基-苯基）-壤己嗣製備而得：無色結晶，Ms(isp) : 492.2 MH+ ° 實例15

螺[4.5】癸-4-酮

外消旋-2-鄰-甲苯基-環己綱 (外消旋，順）_ 螺[4·5]癸-4-酮 順）-1•苯基1(2-鄰-甲苯基-環己基）β1，3,8-三氮_ (外消旋 順）-1-苯基-8-(2-鄰-甲苯基-環己基）-13,8-三 96419.doc '48 · 200526662 虱-螺[4.5]癸·4-_可由外消旋-2-鄰-甲苯基_環己酮製備而 得·淡黃色結晶，MS(ISP) : 404.4 ΜΗ+。 實例16 (外消旋，順卜1•苯基-8_(2-〃比啶-2-基-環己基三氮· 螺[4.5】癸_4_酮

2_吡啶-2-基-環己鲷 (外消旋，順）小笨基-8_(2-咕啶-2-基-環己基）+3,^三氮· 螺[4.5】癸·4_酮 (外消旋，順Μ-苯基-8_(2-咕啶-2-基-環己基）_丨，3,8_三 虱-螺[4.5]癸-4-_可由2_吡啶-2-基-環己酮製備而得，灰白 色固體：MS(ISP): 391.2ΜΗ+。 實例17 (外消旋，順）-8-[2-(4-氣-苯基）-環己基】_1-(4-氟-苯基> 1，3,8-三氮螺[4 5】癸_4-酮 1-(4_良-笨基）-1，3,8_三氮-螺丨4.5】癸_4·酮

F F a)1_节基-4-(4-氟-笨基胺基>哌啶-4-甲腈 在環境溫度下攪拌120 g(634 mmol)l-苄基-4-哌啶酮、 96419.doc -49- 200526662 77.5 g(697 mm〇l)4-氟苯胺和62 9 g(634 mm〇l)三甲基氣石夕 烷混合物在400 m丨醋酸中之溶液18小時。將反應混合物倒 進500 g冰中，利用添加5 n NaOH調整pH值至9並用二氣甲 烷萃取混合物水溶液。用鹽水清洗結合起來之有機萃取 物，用NazS〇4乾燥、過濾和蒸發。結晶殘餘物從Et2〇再結 晶出來：152 g 1-苄基-4-(4-氟·苯基胺基）·哌啶_4_甲腈之 無色結晶：MS(ISP) : 310.1 MH+。 b) l-苄基-4-(4_氟·苯基胺基）_旅啶羧睃醯胺 將152 g(493 mmol)l_苄基-‘(心氟·苯基胺基> 哌啶_4•甲 腈於0°C下緩慢加到500 ml 90%硫酸中。再環境溫度下授 拌該混合物16小時，接著冷卻至〇它，用200 ml水稀釋， 利用5 N NaOH的加入將pH調整至9並以二氣甲烷萃取混合 物水溶液。用鹽水清洗結合之有機萃取物，以Na2S04進行 乾燥、過濾和蒸發：155 g 1-苄基-4-(4-氟-苯基胺基）-哌 °定-4-叛酸酸胺之淡棕色結晶：MS(ISP) : 328.3 MH+。 c) 8-节基_1_(4_氣-苯基）-1，3,8_三氮螺[4.5】癸_2_稀-4-酮 將155 g(473 mmol)l-苄基-4-(4-氟·苯基胺基）-哌啶羧 酸醯胺在200 ml原甲酸三乙S旨和100 ml醋酸溶液，在一密 封反應器中以150°C微波輻射加熱10分鐘以及以200°C再加 熱10分鐘。用水稀釋反應混合物，以濃縮氨水使之變成鹼 性，並用二氣甲烷萃取。將結合之有機萃取物用鹽水清 洗，用Na2S04乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物以Et20進行結 晶：85 g 8-苄基-1-(4-氟-苯基）-1，3,8-三氮-螺[4.5]癸-2-烯一 4-酮之淡棕色結晶。 96419.doc -50- 200526662 4)1-(4-氟_苯基）_1，3,8_三氮_螺【4 5】癸_4-酮 將21.2 g 10%木炭之鉑加到μ g 8_苄基-1-(4_氟-笨基）_ 1，3,8-二氮螺[4.5]癸-2-烯-4-酮在960 ml甲醇和24 ml醋駿 溶液中並在環境溫度下氫氣中攪拌丨6小時。將反應混合物 過遽、濃縮、用100 ml水稀釋，以飽和NaHC〇3溶液製成 驗性並用二氯曱烧萃取。將結合之有機萃取物以鹽水清 洗’在NajCU乾燥和蒸發。將23 g粗產物之殘餘物以 AcOEt進行結晶：6·6 g ^(‘氟-苯基三氮_螺[45] 癸-4-酮之無色結晶：MS(ISP) : 250.2 MH+。 (外消旋，順）-8-[2-(4-氣-苯基）_環己基】-ΐ·(4-氟-苯基）_ 1，3,8-三氮-螺[4.5】癸-4-明 (外消旋，順）-8-[2-(4-氣-苯基）-環己基]-1-(4-氟-苯基）_ 1，3,8-三氮-螺[4.5]癸-4-酮可由1-(4-氟-苯基）-1，3,8-三氮-螺 [4.5]癸-4-酮和外消旋-2-(4-氣-苯基）-環己酮製備而得：無 色膠狀物，MS(ISP) : 442.4 MH+。 實例18 (外消旋’順）-1-(4-氟-苯基）_8_(2_苯基·環己基）-1，3,8-三 氮-螺[4·5]癸-4-酮 (外消旋，順）-1_(4-氟-苯基）-8-(2-苯基-環己基）-1，3,8-三 氮β螺[4.5]癸-4-酮可由1-(4-氟-苯基）-1，3,8-三氮-螺[4.5]癸-(實例17d)和外消旋-2-(苯基）-環己酮製備而得：無色 固體，MS(ISP) : 406_3 [M-H]+。 實例19 (外消旋’順）_1_(4_氣-苯基）-8_(2 -苯基_環己基）-1，3,8_三 96419.doc -51 - 200526662 氮"螺[4 · 5】癸-4 -嗣 41:(4_氣_苯基卜13,8-三氮_螺[45】癸

-4-8¾ 將 0.85 g(35.6 mmol) LiOH粉末加到1 •5 g(2.97 mmol)8-

中將溶劑除去。在水中攪拌殘餘物。 用水清洗並乾燥以得到標題化合物（〇·55幻之無色固體； 公物48小時。在真空 將得到之固體過濾、 MS(ISP) : 266.1 ΜΗ+。 b)(外消旋，順）-:1-(4•氣·苯基）·8_(2-苯基_環己基三 氮-螺[4·5】癸·4-酮 (外消疑，順）-1-(4-氣_苯基）·8-(2-苯基-環己基）_1，3,8_三 氮·螺[4·5]癸-4-酮可由（4-氯-苯基）-l，3,8-三氮-螺[4.5]癸_4_ 酮和外消旋_2-(苯基）-環己酮製備而得：無色固體， MS(ISP) : 424.4 ΜΗ+。 實例20 (外消旋’順）-8-(2 -苯基-環己基）_1_對·甲笨基_1，3,8-三氮_ 螺[4·5]癸-4-酮 (外消旋，順）·8_(2-苯基-環己基）-1-對·甲苯基-ΐ，3,8-三 氮-螺[4.5]癸-4-酮可由1-對·甲苯基-1，3,8-三氮-螺[4.5]癸_ 4-酮（ΕΡ921 125)和外消旋_2-(苯基）-環己酮製備而得：無色 96419.doc -52- 200526662 固體，MS(ISP) : 404.5 MH+。 實例21 (外消旋，順）-1_(4-甲氧基苯基）-8_(2-苯基-環己基）_；[，3,8_ 三氮-螺丨4.5】癸-4_酮

該化合物可由1_苄基_4-哌啶酮和4-甲氧基-苯胺以類似 用以合成1-(4-氟-苯基）_1，3,8_三氮-螺[4.5]癸-4-酮所描述 之方法製備。得到1_(4-甲氧基·苯基）-1，3,8_三氮-螺[4 5] 癸-4-_ 之無色固體：ms(ISP) : 262.1 MH+。 b)(外消旋，順甲氧基_苯基）_8-(2-苯基_環己基）_ 1，3,8_二氮-螺[4·5】癸-4-嗣 (外消旋，順μ-(4_甲氧基_苯基）_8_(2_笨基-環己基）_ 1，3,8-三氮-螺[4.5]癸-4_酮可由1-(4_甲氧基-苯基分^，^三 鼠-螺[1 2 3 4·5]癸和外消旋I(苯基）·環己酮製備而得：無 色固體，MS(ISP) : 420.4 MH+。 實例22 (外消旋，順）+ (4-氟·苯基）_8_(2_對_甲苯基環己基

-53- 1 ，3,8-三氮_螺[4.5】癸_4_酮 2 (外消旋 3 1，3,8-三氮- 4 [4.5]癸-4-酮 5 96419.doc 200526662 結晶，MS(ISP) : 422.5 MH+。 實例23 (外消旋，順）-1-(4-氟-苯基）-8-[2-(4-甲氧基-苯基）-環己 基]_1，3,8_三氮螺μ·5】癸-4-酮 (外消旋，順）-1-(4-氟-苯基）-8-[2-(4-甲氧基-苯基環己 基]_1，3,8-三氮-螺[4.5]癸-4-酮可由1-(4_氟-苯基）-1，3,8-三 氮-螺[4.5]癸-4-酮和外消旋-2-(4-甲氧基-苯基）-環己酮製備 而得：無色膠狀物，MS(ISP) : 438.5 MH+，455·6(Μ+ΝΗ4)+。 實例24 (外消旋’順）-1_(4-氟-苯基）-8-[2-(4•氟-苯基）-環己基】_ 1，3,8_三氮螺[4.5】癸-4-酮 (外消旋，順）-1-(4•氟-苯基）-8-[2-(4-氟-苯基）-環己基]_ 1，3,8-三氮-螺[4.5]癸_4_酮可由1-(4-氟-苯基）-1，3,8-三氮-螺 [4.5]癸-4-酮和外消旋_2-(4-氟-苯基）-環己酮製備而得：無 色粉末，MS(ISP) : 426.3 MH+。 實例25 (外消旋，順）-8-[2-(3,5-二甲基-苯基）-環己基】-1-(4-氟-苯 基）_1，3,8_三氮-螺[4.5】癸_4_酮 外$旋-2-(3,5-二甲基-苯基）·環己醇

XT

cV 無色結晶：熔點 51-51.5°C，MS(EI) : 204.2 M+。 外消旋-2-(3,5-二甲基-苯基）_環己酮 964l9.doc •54- 200526662

灰白色結晶··熔點 55-56.5°C，GC/LC-MS(EI) ·· 202 M+。 (外消旋，順）_8-[2-(3,5_二甲基·苯基广環己基】-1(4-氟-苯 基）_1，3,8_三氮-螺[4.5】癸_4-嗣 (外消旋，順）-8-[2-(3,5-二甲基-苯基）-環己基]-1-(4_氟_ 苯基）-1，3,8-三氮-螺[4.5]癸-4-酮可由1-(4-氟-苯基）-1，3,8-三氮-螺[4.5]癸-4-酮和外消旋-2-(3,5-二甲基-苯基）-環己酮 製備而得：無色粉末，MS(ISP) : 436.5 MH+。 實例26 (外消旋’順）_8-[2-(3,5-二氟-苯基）-環己基】-1-(4-氣-苯 基）-1,3,8-三氮螺[4.5]癸_4_酮 外消旋-2-(3,5-二氟-苯基）-環己醇

F "

無色結晶··熔點 80-82°C，MS(EI) : 212.1 M+。 外^旋'2_(3,5·二氟·苯基）-環己酮 無色結晶：熔點 61.5-62.5°C，MS(EI) : 210.1 M+。 (外消旋，順）-8-[2-(3,5-二氟-苯基）_環己基】-^(4-氟-苯 基）-1，3,8-三氮-螺[4.5】癸-4-酮 (外消旋，順）-8-[2-(3,5-二氟-苯基）-環己基l·1〆4-氟-苯 96419.doc -55- 200526662 基）_1，3,8-三氮·螺[4.5]癸_4-酮可由1气4_氟-苯基三 II-螺[4·5]癸-4__和外消旋ι(3,5^氟-苯基）_環己酮製備 而付·無色結晶，MS(ISP) : 444.9 ΜΉ+。 實例27 (外消旋，順）-8_【2-(2,4_二氣-苯基）-環己基】_1-(4-氟_苯 基）_1，3,8_三氮_螺μ·5】癸_4酮 外消f^2_(2,4_二氣-苯基）-環己醇

無色結晶：熔點 72-72.5°C，MS(EI) : 244.1 M+。 外消旋-2-(2,4·二氱-苯基）_環己嗣 無色粉末：熔點 94.7-95.5°C，MS(EI) : 242.1 M+。 (外消旋，順）_8-[2_(2,4_二氣-苯基）-環己基】-1-(4-氟-苯 基）-1，3,8_三氮·螺丨4.5】癸-4-網 (外消旋，順）-8-[2-(2,4-二氣-苯基）-環己基]-1-(4-氟-苯 基）-1，3,8-三氮-螺[4.5]癸-4-酮可由1-(4-氟-苯基）-1，3,8-三 氮-螺[4.5]癸-4-酮和外消旋-2-(2,4-二氣-苯基）-環己酮製備 而得：無色粉末，MS(ISP) : 476.2 MH+。 實例28 (外消旋，順）_8-[2-(3,4-二氯-苯基）-環己基】-1-(4-氟-苯 基）-1，3,8-三氮·螺[4·5】癸-4_酮 96419.doc -56- 200526662 外消旋-2-(3,4-二氣-苯基）-環己醇 α

無色結晶··熔點 81-82.5°c，MS(EI) : 244.0 Μ+。 外消旋-2-(3,4-二氣-苯基）-環己酮

無色結晶：熔點 47_49°C，MS(EI) : 242.0 M+。 (外消旋，順）-8-[2_(3,4_二氣-苯基）-環己基】-1_(4-氟-苯 基）-1，3,8·三氮螺[4·5】癸-4_酮 (外消旋’順）-8-[2-(3,4-二氣-苯基）-¾己基]-1-(4 -氣-苯 基）-1，3,8-三氮-螺[4.5]癸-4-酮可由1-(4-氟-苯基）-1，3,8-三 氮-螺[4.5]癸-4-酮和外消旋-2-(3,4-二氯-苯基）-環己酮製備 而得··無色粉末，MS(ISP) : 476.2 MH+。 實例29 (外消旋’順）_8·[2_(3,5-二氣-苯基）_環己基】-1-(4 -氣-苯 基）-1，3,8_二氮-螺[4.5】癸-4_嗣 外消旋-2-(3,5-二氣-苯基）-環己醇

無色結晶：熔點 90-90.3°C，MS(EI) : 244.1 M+。 外消旋-2-(3,5-二氣-苯基）-環己酮 96419.doc -57- 200526662

無色結晶：熔點 76-77°C，MS(EI) : 242.1 M+。 外消旋’順）_8_[2-(3,5_二氣-苯基）-環己基卜1-(4-氟-苯基）_ 1，3,8-三氮-螺[4.5】癸_4_酮 (外消旋，順）-8-[2-(3,5-二氯-苯基）-環己基]-1-(4-氟-笨 基）-1，3,8-二氮-螺[4.5]癸-4-酮可由1-(4 -氟-苯基）-1，3,8-三 氮-螺[4.5]癸-4-酮和外消旋-2-(3,5-二氯-苯基）-環己_製備 而得：無色粉末，MS(ISP) : 476.2 MH+。 實例30 (外消旋’順）-1_(4 -策苯基）-8-[2_(3_氟-5-三氟甲基-苯基）_ 環己基卜1，3,8_三氮-螺[4.5】癸_4_酮 外消旋-2-(3-氟-S·三氟甲基·苯基）-環己醇

F F 將 8.00 g(32.9 mmol)3-氟-5-三氟甲基-溴-苯在 40 ml Et20 中之攪拌溶液在氮氣下冷卻至-78°C並滴加入20.56 ml (32·9 mmol)1.6 Μ丁基鋰之己烷溶液、該反應為強烈放熱 並將溫度維持在-70。(：。3〇1^11之後在-78。(：下加入2.66 1111 (2.58 g，26.3 mmol)氧化環己烯，接著加入 3.75 ml(4.2 g， 29.6 mmol)三氟化硼乙醚錯化合物。後者必須以滴加之方 式加入以保持溫度在-7〇°C。在-78°C攪拌反應混合物2小 時，之後用40 ml KHS04飽和水溶液驟冷，加溫至環境溫 度並用第三丁基曱基酯萃取。將結合之有機萃取物以鹽水 96419.doc -58 - 200526662 清洗，用NadO4,乾燥、過濾和蒗义 …、發。將粗產物7.53 g淡 黃色結晶用正己烧利用再結晶方丄 义加以純化：4.90 g外消 旋-2-(3•氟-5 -三氟^甲基-笨基）·淨 I己醇之無色結晶：熔點 76.5-77.4°C，MS(EI) ·· 262.1 M+。 外消『旋-2-(3-敗_5_三氣甲基_苯基）_環己酮

如外消旋-2-對-甲笨基-環 己_中所描述 可利用Dess- 消旋-2-(3-氟-5-三氟甲 ••熔點 56.5-58.5°C，

Martin periodinane試 劑氧化得到外 基-苯基）-環己_之淡黃色結曰曰 MS(EI) ： 260.1 M+ 〇 甲基_苯基）- (外消旋，順）-1-(4-氟-苯基）1[2_(3氣_5_三氟 環己基】-1，3,8-二氮-螺[4.5】癸 (外消旋，順）小(4_氟·笨基）-Η2-(3-氟-5-三氟甲基-苯 基）-環己基]-1，3,8-三氮_螺[4·5]癸_4_酮可由1-(4_氟-苯 基）-1，3,8-三氣-螺[4·5]癸_心酮和外消旋_2_(3_氟巧_三氟曱 基-苯基）-¾己酮製備而得：無色粉末，Ms(isp) : 495 〇 MH+ 0 實例31 (外消旋，順）-8_[2_(4-氣_苯基）_環己基】β1 •丙基-1，3,8_三 氮-螺[4·5】癸-4-嗣 1-丙基-1，3,8_二氮-螺[4.5】癸•網 96419.doc -59- 200526662

該化合物可由1 -苄基哌啶酮和丙胺以類似用以合成卜 (4_氟-苯基卜1，3,8·三氮-螺[4.5]癸_4-酮所描述之方法製 備。得到1-丙基-1，3,8-三氮·螺[4.5]癸-4-酮之無色粉末： MS(ISP) ： 198.1 MH+ 〇 (外消旋’順）_8_[2-(4-氣-苯基）-環己基】-i_丙基-^恥三 氮-螺[4.5】癸-4-酮 (外消旋，順）_8_[2·(4-氣-苯基）-環己基]-1-丙基_丨，3,8_三 氮-螺[4.5]癸-4-酮可由1-丙基_：ι，3,8_三氮_螺[4·5]癸_4_酮和 外消旋-2-(4-氣-苯基）_環己酮製備而得：無色粉末， MS(ISP) : 390.3 MH+。 實例32 (外消旋，順）-8-[2-(3-氣-苯基）_環己基】-i-丙基^心三 氛-螺[4·5】癸-4·嗣 (外消旋，順）-8-[2-(3-氣·苯基）-環己基]_][-丙基^3，^三 氮-螺[4.5]癸-4-酮可由1-丙基-1，3,8-三氮-螺[4·5]癸-4-酮 和外/肖疑-2 - (3 -氣-苯基）-環己S同製備而得：無色粉末， MS(ISP) : 390.3 MH+。 實例33 (外消旋，順）-1_丙基-8-(2-對-甲苯基·環己基三氮-螺[4.5】癸-4-酮 (外消旋，順）-1-丙基-8-(2-對-甲苯基·環己基M，3,8<^ 氮-螺[4.5]癸-4-酮可由1-丙基-1，3,8-三氮-螺[4.5]癸-4-酮和 964l9.doc -60- 200526662 外消旋-2-對-甲苯基-環己酮製備而得：無色粉末， MS(ISP) : 370.3 MH、 實例34 (外消旋，順）-8_[2-(4·氟-苯基）_環己基卜1_丙基-i，3,8-三 氮-螺[4.5】癸-4-酮 (外消旋，順）-8-[2_(4-氟-苯基分環己基]-1-丙基-丨，3,8_三 氮-螺[4.5]癸-4-酮可由1，丙基-^^三氮-螺[4·5]癸_4_酮 和外消旋-2-(4-氟·苯基）_環己酮製備而得：無色粉末， MS(ISP) : 374·4 MH、 實例35 (外消旋，順）-8-[2_(3,5-二甲基-苯基）_環己基卜1丙基_ 1，3,8-二氣•螺[4.5]癸 _4_嗣 (外消旋，順）-8-[2-(3,5-二甲基-苯基）_環己基]·^丙基_ 1，3,8-三氮-螺[4.5]癸-4-_可由卜丙基β1，3,8·三氮_螺[4·5] 癸-4-酮和外消旋-2-(3,5-二曱基_苯基兴環己g同製備而得： 無色粉末 ’ MS(ISP) : 384.5 MH+。 實例36 (外消旋，順）-8-【2-(3,5_二氣苯基）_環己基】+丙基_13 8_ 三氮-螺[4.5】癸-4__ (外消旋，順）·8-[2-(3,5-二氟-笨基）_環己基]小丙基_ 1，3,8-三ll-螺[4.5]癸_“同可由卜丙基丄3,8-三氮·螺[4·5] 癸-4-酮和外消旋j-(3,5_二笨基）_環己酮製備而得··無 色膠體，MS(ISP) ·· 393.0 MH+。 96419.doc -61 - 200526662 實例37 (外消旋，順）-8_[2-(3,4_二氣-苯基）_環己基卜1-丙基_1，3,8_ 三氮·螺[4.5】癸-4-鲖 (外消旋，順）_8_[2-(3,4-二氯-苯基）_環己基]-1-丙基_ 1，3,8-三氮-螺[4_5]癸_4-酮可由丨_丙基-^，^三氮-螺[4.5] 癸_4_酮和外消旋-2-(3,4-二氣-苯基）_環己酮製備而得：無 色粉末，MS(ISP) : 424.5 MH+。 實例38 (外消旋，順）-8-[2_(3,5-二氣-苯基）_環己基】-1-丙基· 1，3,8_三氮-螺[4.5]癸_4-酮 (外消旋，順）-8-[2-(3,5-二氣-苯基）_環己基]-1-丙基_ 1，3,8-三氮-螺[4.5]癸-4_酮可由1_丙基_1，3,8-三氮_螺[45；| 癸-4-¾和外消旋-2-(3,5-二氣-苯基）_環己酮製備而得：無 色粉末，MS(ISP) : 424.3 MH+。 實例39 (外消旋，順）-8-[2-(3,5-雙-三氟甲基·苯基）_環己基】丙 基_1，3,8-三氮-螺[4·5】癸-4-酮 外消旋-2-(3,5-雙-二I甲基-苯基）_環己醇

淡黃色黏油：MS(EI):312.1 Μ+。 外消旋-2-(3,5-雙-三氟甲基-笨基）-環己酮 96419.doc -62- 200526662

無色結晶：熔點 48-50°C，MS(EI): 310.1 M+。 (外消旋’順）-8-[2-(3,5_雙-三氟甲基-苯基）_環己基】-1-丙 基-1，3,8-三氮_螺[4.5】癸_4_酮 (外消旋，順）-8-[2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-環己基]-1-丙基-1，3,8-三氮-螺[4.5]癸-4-酮可由1-丙基-1，3,8-三氮-螺 [4.5]癸-4-鲷和外消旋_2_(3,5_雙-三氟甲基-苯基）_環己酮製 備而得：無色粉末，MS(ISN) : 490.4(M-H)- ; MS(ISP) ·· 493.1 ΜΗ、 方法Β 實例40 (外消旋，順）_1_乙基-8-(2-苯基-環己基）-1，3,8-三氮·螺 [4·5】癸嗣之製備

a)(外消旋，順）-8_(2-苯基-環己基）_1，4_二哼烷-8-氮-螺 【4,5】癸烷 將 4.18 g(22 mmol)pTsOHH20加到 46.0 g 2-苯基-環己酮 (264 mmol)和 31.5 g(220 mmol)l，4-二吟烷-8-氮-螺[4,5]癸 烧在380 ml甲苯溶液中，並在一裝有Dean-Stark阱之裝置 _將混合物加熱至回流24小時。之後將反應混合物蒸發並 96419.doc -63- 200526662

將得到之粗浠胺溶解在900 ml 1，2-二氣乙燒和8 ml醋酸 中。將69.0 g(308 mmo 1)三乙酸基石朋氫化鈉分批加到該溶 液中。在總反應時間2.5小時後將反應混合物用250 ml 2 N

NaOH處理並用二氯甲烷萃取。將結合之有機萃取物用鹽 水清洗，用MgS04乾燥、過濾和蒸發。將粗產物和矽膠塞 (1〇:1)用正己烷/AcOEt l(hl之後用正庚烷/AcOEt 9:1進行 純化，並且最後用AcOEt當成溶離劑，得到44.85 g(68%)(外 /肖叙’順）-8-(2 -苯基-環己基）-1，4-二氧雜-8-氮-螺[4,5]癸燒 之黃色油脂。MS(ISP) ·· 302.4 MH+。

b)(外消旋，順）-1-(2-苯基-環己基）_哌啶-4•嗣 將44·85 g(外消旋，順）-8-(2-苯基-環己基卜丨，4·二氧雜_ 8-氮-螺[4,5]癸烷在1〇〇 ml甲醇和445⑹6 N HC1之溶液 加熱至回流16小時。之後用固體Na2C〇3將反應混合物製成 驗性，用二氣甲烷萃取、用NhSO4乾燥、過濾和蒸發。以 急驟層析法於矽膠上以正庚烷作為溶離劑純化粗產物. 28.85 g(外消旋，順）_Κ2_笨基_環己基）·哌啶_4_酮之黃色 黏油·· MS(ISP) : 258.3 ΜΗ+。 〇(外消旋，順）-4-乙基胺基-1(2-苯基_環己基）_哌啶 酸醯胺 或

96419.doc -64· 200526662 將84 mg(1.29 mmol)KCN以分批方式加到300 mg (1 _ 1 7 mmo 1)(外消旋’順）.1-(2 -苯基-環己基）_略淀_4_明在 2 ml EtOH溶液以及1〇6 mg(1.29 mmol)乙胺氯化氫溶解在 0·126 ml(1.58 mmol)70%三乙胺水溶液中，在環境溫度下 攪拌該懸浮液2.75天。用25%氨水稀釋該反應混合物並用 二氣甲烷萃取。用鹽水清洗有機萃取物、用Na2S04乾燥、 過濾並蒸發。將得到之〇·38 g(外消旋，順）-4-乙基胺基-1-(2 -笨基-環己基）_派。定_4_甲腈黃色油脂溶解在2.6 ml 90% Ηβ〇4並在環境溫度下攪拌16小時。之後將混合物倒進 25%冰氨水中並用二氯曱烷萃取。用鹽水清洗有機相， 用NazSO4乾燥、過濾和蒸發。以急驟層析法於石夕膠上以 2:1 AcOEt/MeOH純化粗產物：〇· 16(外消旋，順）-4-乙基胺 基-1-(2-苯基-環己基）-σ辰啶-4-魏酸醯胺之淡黃色油脂： MS(ISP) ·· 330·4 ΜΗ、 d)(外消旋，順）-1-乙基-8-(2-苯基-環己基^，夂心三氮-螺 [4.5】癸-2-烯-4-酮

將0.16 g(4.9 mmol)4-乙基胺基-1-(2-苯基-環己基）_哌咬_ 4-羧酸醯胺、5.5 ml( 15 mmol)原曱酸三乙酯和〇·5 mi醋酸 於8 ·5 ml甲苯之溶液加熱至回流20小時。在環境溫度下， 用20 ml水稀釋混合物，用25%氨水製成鹼性，並用二氣曱 烧萃取。用鹽水清洗有機萃取物，用Na2S04乾燥、過渡和 蒸發。利用裝有KUO/MeCN梯度逆相管柱之製備式hplC純 96419.doc -65- 200526662 化粗產物：90 mg(外消旋，順;Μ •乙基-8 1，3,8 -二氮-螺[4·5]癸-2-稀-4-納之淡龙 進行結晶：（ISP)340.4 ΜΗ+。 笨基-環己基> 汽色油脂，再用Et20 该結晶步驟d)亦可在微波輕射下進 述0 如實例58-63所 e)(外消旋，順）-1-乙基-8-(2-苯基-環己 [4·5】癸-4-嗣 環己基）-1，3,8-三氮螺 將 16 mg(0.398 mmol)NaBH4 以分批方气 將 16 mg(0.398 mmo (〇·265 mmol)(外消旋， 加到90 mg

1，3,8-三氮螺[4·5]癸-2-烯-4-酮在1〇 ml甲醇之溶液中，在 環境溫度下擾拌混合物1小時，並在它再授掉一小日卞 將混合物蒸發並將殘餘物以20 ml二氣甲烷和2〇 μ 12%氨 水進行分溶。在環境溫度下攪拌該漿液2小時，分離出有 機相並用二氣甲烷小心地萃取水相。將結合之萃取物用鹽 水清洗’用NadO4乾燥、過濾和蒸發：81.3 mg(外消旋， 順）-1 -乙基-8-(2_苯基·環己基）_ 1，3,8-三氮-螺[4·5]癸-4-g同之 無色結晶··（ISP) : 342·4 ΜΗ+。 實例41 (外消旋，順）-1-異丙基-8-(2-苯基-環己基hus-三氮-螺 [4.5】癸-4_酮 (外消旋’順）-4-異丙基胺基-1-(2-苯基-環己基）-哌啶-4-敌 酸醯胺

96419.doc •66- 200526662 將 94 mg(0.98 mmol)異丙胺氣化氫加到 230 mg (0.89 mmol) (外消旋，順）-1-(2-苯基-環己基）-哌啶-4-酮在2 ml EtOH之 溶液中，並在環境溫度下攪拌混合物直到形成溶液分 鐘）。之後加入1 ml水和64 mg(0.98 mmol)KCN並在環境溫 度下擾拌該懸浮液24小時。將反應混合物倒進冰水中並用 二氣甲烷萃取。將有機萃取物用鹽水清洗，用如23〇4乾 燥、過渡和蒸發。將得到之245 mg(外消旋，順）-4-異丙基 胺基-1-(2-苯基-環己基）-n底咬-4-甲腈之黃色油脂溶解在1.5 mi 90% ΗΑ〇4中並在環境溫度下攪拌20小時。之後將混合物 倒進25%冰氨水中並用二氣甲烷萃取。用鹽水清洗有機 相，用NazSCU乾燥、過濾並蒸發。以急驟層析法於矽膠上 以3:lAcOEt/MeOH作為溶離劑純化粗產物：142 mg(外消 方疋’順）-4 -異丙基胺基_ 1 _ (2 -苯基-環己基）_。辰咬_ * _緩酸醯 胺之淡黃色油脂：MS(ISP) :· 344.6 MH+。 (外消旋，順）_1_異丙基-8-(2-苯基-環己基）4,3,8_三氮_螺 [4.5】癸-4-酮 «亥合成反應之隶後兩步驟（亞胺之閉環和還原）可以類似 實例40d)和4〇e)方式進行，並得到（外消旋，順）-：μ異丙 基-8-(2-苯基-環己基•.三氮_螺[4.5]癸·4_酮之無色固 體：熔點 132-134°C，MS(IS:?) : 356.4 MH+。 以類似實例41之方法，T列實例42-46之螺哌啶可由給 定之起始物製備，此起始物可以市售購得或以文獻中描述 之方法獲得： 實例42 96419.doc -67- 200526662 (外消旋順卜1-環己基-8-(2_苯基-環己基）-l，3,8-三氮-螺 [4.5]癸

(外消旋，順）·1β環己基-8·(2-苯基·環己基卜^，^三氮· 螺[4.5]癸可由（外消旋，順）小&苯基-環己基）+定-4-酮和環己胺氣化氫：無色固體，熔點183_185， MS(ISP) : 396.5 MH+。 實例43 (外消旋，順）-8_(2·苯基-環己基）+(3)3三氟丙基）_ 1，3,8_三氮_螺[4.5】癸-4-酮

(外消旋，順）_8-(2-苯基-環己基）小（3,3,夂三氟_丙基）_ 1，3,8-三氮-螺[4·5]癸同可由（外消旋，順苯基-環 己基）哌疋4_嗣和2,2,2-三氟丙基-胺氣化氫製備而得：無 色固體，熔點 154-156。(：，MS(ISP) : 410J MH+。 實例44 (外消旋，順）-1-(2-甲氧基_乙基卜8_(2-苯基·環己基8-三氮·螺丨4.5】癸-4-酮 (外消旋，順）-1-(2_甲氧基-乙基苯基_環己基）· 1，3,8-二氮-螺[4.5]癸-4-酮可由（外消旋，順）-1-(2-苯基-環 己基）-娘咬-4-酮和2_甲氧基乙胺氯化氫製備而得：無色膠 96419.doc -68 - 200526662 狀物，MS(ISP) : 372.4 MH+。 實例45 (外消旋，順）-8_(2_苯基-環己基）-1-(2-哌啶小基-乙基）_ 1，3,8-三氮-螺[4.5】癸_4-_ (外消旋，順）-8_(2_苯基·環己基）-1-(2-哌啶-1-基-乙基）_ 1，3,8-三氮-螺[4.5]癸-4-酮可由（外消旋，順）-1-(2•苯基-環 己基）-哌啶-4-酮和1-(2-胺基乙基）·哌啶氣化氫製備而得： 無色膠狀物，MS(ISP) : 425.5 MH+，442·5(Μ+ΝΗ4)+。 實例46 (外消旋，順）-1-(2-嗎啉-4-基-乙基）-8-(2-苯基-環己基> 1，3,8-三氮-螺【4.5】癸-4_嗣 (外消旋，順）-1-(2-嗎啉-4-基-乙基）-8-(2-苯基-環己基）_ 1，3,8-三氮-螺[4.5]癸-4-酮可由（外消旋，順）-1-(2-笨基-環 己基）-哌啶-4-酮和1-(2-胺基乙基）-嗎啉氣化氫：無色結 晶，MS(ISP) ·· 427.6 MH+ 〇 實例47 (外消旋，順）-1-苄基-8_(2_苯基-環己基）-1,3,8-三氮-螺 [4.5】癸-4-酮 a)(外消旋，順）-4-苄基胺基“^^-苯基-環己基）-u底咬_4_ 甲腈

將0.270 mg(276 ml，2.52 mmol)苄胺在環境溫度下加到 232 mg(0.90 mmol)(外消旋，順）4-(1苯基-環己基哌啶· 96419.doc -69- 200526662 4 -嗣在4 ml醋酸之授掉溶液中。將混合物冷卻至〇 c，接著 將168 mg(2.58 mmol)KCN在〇·7 ml水中之溶液加進去， 並在環境溫度下授拌1 8小時。將反應混合物倒進冰水中， 用濃縮氨水使溶液變成鹼性並用AcOEt萃取。用鹽水清洗 有機萃取物，用NazSO4乾燥、過濾和蒸發。以急驟層析法 於矽膠上以正己烷/AcOEt 5:1作為溶離劑純化殘餘物：270 mg(外消旋，順）-4-苄基胺基-1-(2-苯基-環己基）-哌啶_4_甲 腈之黃色油脂·· MS(ISP) : 374.5 MH+。 b)(外消旋，順）_4_苄基胺基-1-(2-苯基-環己基）-哌啶-4-羧 酸醯胺

將255 mg(6083 mmol)(外消旋，順）-4-苄基胺基_1·(2·苯 基-環己基）-哌啶-4-甲腈在1.7 ml 90% H2S04中之溶液在環 境溫度下攪拌20小時。之後將混合物倒進12%冰氨水中並 用二氣甲烷萃取。用鹽水清洗有機相，用Na2S04乾燥、過 濾和蒸發。以急驟層析法於矽膠上以AcOEt/MeOH 2:1作 為溶離劑純化粗產物：176 mg(外消旋，順）-4-苄基胺基-1-(2-苯基-環己基）-哌啶-4-羧酸醯胺之灰白色無水固體： MS(ISP) : 392·4 MH+。 c)(外消旋，順）_1_苄基-8-(2-苯基-環己基）-1，3,8-三氮-螺 [4.5】癸-4-酮 96419.doc -70- 200526662

該合成反應之最後兩步驟（亞胺之閉環和 實例40d)和40e)方式進行，並得到（外消旋， (2-苯基-環己基）-l，3,8-三氮-螺[4.5]癸-4-蜩 熔點 185 °C，MS(ISP) : 404.6 MH+。 還原）可以類似 順）-1-苄基-8-之無色固體： 以類似實例47之方法，下列實例48_57之螺哌啶可由給 定之起始物製備，此起始物可以市售購得或以文獻中描述 之方法獲得： 實例48 (外消旋’順）-8-(2-苯基·環己基）-1•丙基^心三氮-螺 [4·5]癸 _4_ 酮 (外消旋，順）-8-(2-苯基-環己基）-1-丙基-ns —三氮-螺 [4·5]癸-4-酮可由（外消旋，順）-1-(2-苯基-環己基）_哌啶-4-_和丙胺：無色固體，MS(ISP) : 356.3 MH+。 實例49 (外消旋，順）_1_環丙基-8_(2-苯基-環己基）-1,3,8-三氮-螺 [4·5】癸-4-酮 (外’肖旋，順）-1-環丙基- 8- (2 -苯基-環己基）-1，3,8-二氛-螺[4·5]癸-4-酮可由（外消旋，順）-1-(2-苯基-環己基）_哌啶_ 心§同和環丙胺：無色油脂：MS(ISP) : 354.3 MH+。 實例50 (外消旋，順）丁基-8-(2_苯基-環己基）-1，3,8-三氮-螺 96419.doc 71 200526662 [4.5】癸-4-酮 (外消疑’顺）-1-丁基- 8- (2·苯基-¾己基）-l，3,8 -二氛•螺 [4·5]癸-4-S同可由（外消旋，順）-1-(2-笨基-環己基）-哌啶-4-酉同和丁胺：無色固體，MS(ISP) : 370·3 MH+。 實例51 (外消旋’順M_異丁基-8_(2_苯基-環己基）-1，3,8·三氮-螺 [4·5】癸-4-綱 (外消旋，順）_丨·異丁基-8-(2-苯基-環己基）-1，3,8-三氮-螺[4.5]癸-4-g同可由（外消旋，順）-1-(2-苯基-環己基）-哌啶-4_顚1和異丁胺：無色膠狀物，MS(ISP) : 370.3 MH+。 實例52 (外消旋，順）-1-環丁基-8-(2-苯基-環己基）-1,3,8-三氮-螺 [4.5】癸-4-酮 (外消旋，順）-1_環丁基·8-(2-苯基-環己基）4,3,8-三氮-螺[4.5]癸-4-酮可由（外消旋，順苯基-環己基）-哌啶-4-S同和環丁胺：無色膠狀物，MS(ISP) : 368·2 MH+。 實例53 (外消旋’順）-1_戊基_8-(2-苯基-環己基）-1，3,8-三氮-螺 [4 · 5 】癸-4 - 8¾ (外消旋，順）-1_戊基-8-(2-苯基-環己基）-1，3,8-三氮-螺 ♦ [4.5]癸-4-酮可由（外消旋，順苯基-環己基）-哌啶-4- . 酮和戊胺：無色膠狀物，MS(ISP) : 384.3 MH+。 ’ 實例54 • (外消旋，順）_1-(3_甲基·丁基）-8_(2_苯基-環己基）_1，3,8_三 96419.doc -72· 200526662 氣-螺[4 · 5】癸_ 4 · _| (外消旋，川苜、1 /， 甲基-丁基）-8-(2-苯基-環己基）-1，3,8- 三氮-螺[4.51癸-4 . 可由（外消旋，順）-1-(2-苯基-環己基）- 派σ定-4- g同和w 不”戍胺：無色膠狀物，MS(ISP) : 384.3 MH+。 實例55 (外/宵旋’順卜1·環戊基-8-(2-苯基-環己基）-1，3,8-三氮-螺 [4.51 癸-4， (外、/肖旋’順）-丨·環戊基-8-(2-苯基-環己基）-1，3,8-三氮-螺[4.5]癸-4-酮可由（外消旋，順）-1-(2-苯基-環己基）-哌 啶酮和環戊胺：無色泡沫，MS(ISP) : 382.3 MH+。 實例56 (外消旋’順X•環己基甲基-8-(2-苯基-環己基）-1，3,8-三 氮-螺[4.S]癸_4_酮 (外消旋，順環己基甲基-8-(2-苯基-環己基）-1，3,8-三 氮-螺[4.5]癸可由（外消旋，順苯基-環己基）-哌 °定_和環己烷甲胺：無色固體，MS(ISP) : 410.4 MH+。 實例57 (外消旋’順M_笨乙基-8-(2-笨基-環己基）-1，3,8-三氮-螺 [4.5】癸_4_酮 (外消旋’順>1-苯乙基-8-(2-苯基-環己基）-1，3,8-三氮-螺[4·5]癸-41同可由（外消旋，順）-1-(2-苯基-環己基）-哌啶-4-_和笨乙胺：無色固體，ms(ISP) : 418.4 MH+。 96419.doc -73- 200526662 實例58 (外消Μ ’顺）-1-(2-環己基-乙基）-8-(2_苯基-環己基）- 1，3,8_三氣 ^螺[4.5】癸-4-酮 在該實女丨 、j <合成反應倒數第二個步驟中，亦可使用微波 輻射作為力口熱源： (外 > 肖;^ 叹’順）-4-環己基-乙基胺基-1-(2-苯基-環己基）·哌 °定-4 -藉亦衣 夂胺之溶液可利用類似實例40c)之方法，由（外 消旋，順、！ ~Ί(2-苯基-環己基）-哌啶-4-酮和環己基乙胺，在 原甲酸n 7 一 ^酯/醋酸95:5之混合液放在密封管中經微波輻 射加熱至12(TC 20分鐘製備得到。之後以濃縮氨水使反 應此合物變成鹼性，用二氣甲烷萃取，將結合之有機相用 孤尺β洗，用NajO4乾燥、過濾和蒸發。將粗（外消旋， 順）1-(2-¾己基-乙基）-8-(2_苯基·環己基 >丨，3,8-三氮·螺 [4·5]癸_2-烯_4_酮直接用於如實例4〇勾中所描述的最後一 個步驟，和NaBH4進行還原反應。 (外消旋，順）小(2-環己基.乙基）.8|苯基_環己基 1，3,8_三氮-螺[4·5]癸_4,可由（外消旋，順苯基環 己基）-哌啶-4-酮和環己基乙胺氣化氫··無色固體， MS(ISP) : 424.5 MH+。 ’ 以類似實例58之方法，下列實例5 w 1例59_64之螺哌啶可由給 定之起始物製備，此起始物可以市隹腫 Φ 口躡侍或以文獻中描述 之方法獲得： 實例59 (外消旋’順邻苯基環己基）_138: 96419.doc 74 200526662 三氮-螺[4.5】癸_4·酮 (外消旋，順）-1气3,4-二氯-苯基）-8-(2-苯基-環己基）-1，3,8-三氮-螺[4.5]癸-4-酮可由（外消旋，順）-1-(2-苯基-環 己基）-哌啶-4-酮和3,4-二氣苯胺：無色粉末，MS(ISP): 458.4 MH、 實例60 (外消旋’順）-1_己基-8-(2_苯基-環己基）_1，3,8_三氮-螺 [4.5】癸-4-酮 (外消旋’順）-1-己基-8-(2-笨基-環己基）-l，3,8-三氮-螺 [4.5]癸-4-酮可由（外消旋，順）_1-(2_苯基_環己基）-哌啶_4-酮和1-己胺氯化氫：無色粉末，MS(ISP) : 398.5 MH+。 實例61 (外消旋，順）_8-(2-苯基-環己基）-1(4-三氟甲基·苯基）_ 1，3,8-三氮-螺[4.5】癸-4-酮 (外消旋’順）-8-(2-苯基-環己基）-；μ(4-三氟甲基-苯基）_ 1，3,8-三氮-螺[4·5]癸-4-酮可由（外消旋，順）基-環 己基哌啶-4-酮和4-胺基苯并-三氟化物··無色粉末， MS(ISP) : 458·5 ΜΗ+ 〇 實例62 (外消旋，順）-8-(2_苯基-環己基）_1_(2,2,2-三氟_乙基）-l，3,8-三氮_螺[4·5】癸-4-嗣 (外消旋，順）-8-(2-笨基_環己基•三氟-乙基）_ 1，3,8-二氮-螺[4.5]癸-4-ig可由（外消旋，順）_丨_(2·苯基-環 己基）-哌啶-4-酮和3,3,3-三氟乙胺氣化氫：無色油脂， 96419.doc -75- 200526662 MS(ISP) : 396.3 MH+ 〇 實例63 (外消旋，順）-8-(2-苯基·環己基）-1-(2-硫代嗎啉-4-基-乙 基）-1，3,8_三氮·螺[4.5】癸酮 (外消旋，順）-8-(2-苯基-環己基）-1-(2-硫代嗎啉-4-基-乙 基）-1，3,8-三氮-螺[4.5]癸_4-酮可由（外消旋，順）-1-(2-苯 基-環己基）-哌啶-4-酮和1-(2-胺基乙基）硫代嗎啉氯化氫： 無色固體，MS(ISP) : 443.4 MH+。 實例64 (外消旋，順）-2-甲基-1-苯基_8_(2•苯基_環己基卜I'心三 氮-螺[4.5】癸-4-明 a)(外消旋，順）-4-苯基胺基-1(2—苯基_環己基卜哌啶羧 酸醯胺

將 2.03 g(21.8 mmol)加到苯胺 2 〇〇 g(7 78 mm〇1)(外消 旋，順）-l_(2-苯基-環己基）_哌啶_4•酮（實例4〇1))在3〇 ml 醋酸之溶液中，並在0°C下將ι·42 g(21_8 mmol)氰化鉀在 5 ml水中之溶液緩慢加入。在環境溫度下攪拌該混合物6〇 小時。將反應混合物倒進75 ml水中並用二氣甲烷萃取。 將收集之萃取物以NaHC〇3半飽和溶液和鹽水清洗，用 NadCU乾燥、過濾和蒸發：2.90 g(外消旋，順卜4-苯基胺 基-1-(2-苯基-環己基）-哌啶甲腈之黃色油脂。將後者溶 96419.doc -76- 200526662 解在 20 ml 90% 應混合物倒進5 0 ml冰水中， Ηβ〇4並在環境溫度下攪拌16小時。將反 ml冰水中，用濃縮之Na〇H將溶液製成鹼 性並用二氯甲烷萃取。將收集之萃取物用水和鹽水清洗， 用NaJCU乾燥、過濾和蒸發。以急驟層析法於矽膠上以 AcOEt/MeOH梯度純化粗產物·· 〇·862 g(外消旋，順）—4_苯 基胺基-1 - (2 -苯基-環己基）-旅咬羧酸酸胺之無色固體·· MS(ISP) : 378.3 MH+。 b)(外消旋，順）_1_苯基-8-(2·苯基-環己基）-13，心三氮-螺 [4.5】癸_2_烯-4-酮

將85 mg(2.25 mmol)(外消旋，順）-4-胺基-1-(2-苯基-環 己基）-哌啶-4-羧酸醯胺、1.2 ml原甲酸三乙酯和0.24 ml AcOH在4 ml甲苯中之溶液加熱至回流24小時。將反應混 合物倒進冰水中，用濃縮氨水之加入使溶液變成鹼性，並 用二氣甲烷萃取。將有機萃取物用鹽水清洗，用Na2S04 乾燥、過濾和蒸發。以急驟層析法於石夕膠上以AcOEt作為 溶離劑純化粗產物：119 mg(外消旋，順）-1-苯基-8-(2-苯 基-環己基）-1，3,8-三氮-螺[4.5]癸-2-烯-4-酮之淡黃色油 脂，其可用戊烷結晶得到灰白色粉末：MS(ISP) : 388·3 MH+。 c)(外消旋，順）-2-甲基-1-苯基-8-(2-苯基·環己基）-1，3,8-三 氮-螺[4.5】癸-4-酮 將100 mg(0.258 mmol)(外消旋，順苯基K2-苯基- 96419.doc -77- 200526662 環己基）-l，3,8-二氮-螺[4.5]癸-2-稀-4-酮在l〇 ml THF之溶 液冷卻至-78°C並滴加入0.300 ml之3 Μ甲基氯化鎂溶液（在 THF中）。在-78°C擾拌該混合物 30分鐘，之後加溫至 0°C。在0°C利用NH4OH(25%)之加入使反應驟冷，並用二 氣甲烷萃取三次。結合之有機層以Na2S04乾燥、過濾和蒸 發。以急驟層析法於矽膠上以AcOEt/MeOH作為溶離劑純 化殘餘物：得到67 mg 2-甲基-1-苯基-8-(2-苯基-環己基）-1，3,8-三氮-螺[4.5]癸-4-酮之無色泡沫固體：MS(ISP) ·· 404·6 MH+ ° 實例65 (外消旋，順）-2-乙基·1_苯基-8-(2_苯基·環己基）-1，3,8_三 氮-螺[4.5】癸-4·酮 將100 mg(0.258 mmol)(外消旋，川貝）-1-苯基-8-(2-苯基-環己基）-1，3,8-三氮·螺[4.5]癸-2-烯-4-酮（實例64a)在10 ml THF中之溶液冷卻至_78。〇並滴加入0.800 ml 1 Μ之乙基溴 化鎂。在-78°C攪拌該混合物30分鐘，之後加溫至〇°C。在 〇°C利用NH4OH(25%)之加入使反應驟冷並用二氣甲烷萃取 該混合物三次。將結合之有機層用Na2S04乾燥、過濾和蒸 發。以急驟層析法於矽膠上以AcOEt/MeOH梯度作為溶離 劑純化殘餘物：得到5 2 mg(外消旋，順）-2 -乙基-1 -苯基-8 -(2_笨基-環己基卜込夂^三氮-螺[4 5]癸_心酮之灰白色固 體：MS(ISP) : 418.6 MH+。 實例66 (外消旋，順）-2,2-二甲基-1-苯基-8-(2_苯基_環己基 96419.doc -78- 200526662 三氮-螺[4.5】癸-4-酮 將90 mg(0.238 mmol)(外消旋，順）-4-苯基胺基_1-(2-苯 基-環己基）-哌啶-4-羧酸醯胺（實例64a)在1 ml甲苯之懸浮 液用1.7 g(23.6 mmol)2_甲氧基丙烯處理。將220 mg(l.i6 mmol)pTsOHH20大約50 mg在環境溫度下以分批方式加 入。完成最後一次加入後，用1 N NaOH處理反應混合物 並用二氣甲烷萃取數次。結合之有機相以Na2S04,乾燥、 過濾和蒸發得到黃色油脂，以急驟層析法以二氯甲烷/甲 醇梯度作為溶離劑加以純化。將收集之溶離份以甲苯/二 異丙胺9:1再進行管柱層析，產生28 mg(外消旋，順）_2,2-二甲基-1-苯基-8-(2-苯基-環己基）-1，3,8-三氮·螺[4.5]癸_4-酮之無色泡沫固體：MS(ISP) : 418.4 MH+。 方法B1 實例67 (外消旋，順）-1-環丙基甲基-8_(2-苯基-環己基）-1，3,8-三 氮-螺[4·5】癸-4-酮之製備 a)(外消旋，順）4-胺基-1-(2-苯基-環己基）-哌啶-4-羧酸 醯胺

將 0.295 g(5.5 mmol)氣化銨加到 1.29 g(5.0 mmol)(外消 旋’順）-1-(2-苯基-環己基）-哌啶-4-酮在11 ml EtOH之溶液 中，攪拌反應混合物5分鐘，再加入0.359 g KCN(5.5 mmol) ’在環境溫度下授拌該混合物2〇小時。之後用i〇 mi 96419.doc -79- 200526662 水稀釋反應混合物、用二氣甲烧卒取’用鹽水清洗結合之 有機相，用NaiSO4乾燥並蒸發。將1·45 g(外消旋，順） 胺基-1-(2-苯基-環己基）-哌啶-4-甲腈之殘餘物溶解在15如 90% ΗΑ〇4中並在環境溫度下攪拌2小時。之後將混合物倒 進冰水中’用45 ml濃縮氨水使溶液變成驗性並用Ac〇Et萃 取。用鹽水清洗有機相，用NadCU乾燥、過濾和蒸發。以 急驟層析法於矽膠上以二氣甲烷/甲醇梯度純化粗產物。 在環境溫度下使純化之產物發生結晶並在Et2〇，中進行濕 磨、過濾和乾燥：1.04 g(外消旋，順）-4-胺基-1-(2-笨基一 環己基哌啶·4-羧酸醯胺之灰白色結晶：MS(ISp) : 3〇2 3 MH+。 b)(外消旋，順）-8-(2•苯基_環己基卜^，^三氮_螺[45】癸_

將220 mg(0.73 mmol)of(外消旋，順）_4_胺基小（2-苯基一 環己基）-哌啶-4-羧酸醯胺在1.2 ml原甲酸三乙酯和〇 〇5 ml AcOH中之懸浮液用微波輻射加熱至i2〇〇c 1〇分鐘。將反 用鹽水清洗有機 應混合物倒進水中並用二氯甲烷萃取 相，用NaJO4乾燥、過濾和蒸發。將殘餘物（（外消旋，

二氣甲烷和稀釋氨水 96419.doc -80- 200526662 (1:1 H2〇/濃縮氨水）之間，用鹽水清洗有機相，用Naj〇4 乾燥過’慮和蒸發。以急驟層析法於石夕膠上以 AcOEt/MeOH梯度純化粗產物：17〇 mg(外消旋，順 笨基-環己基）-1，3,8-三氮-螺[4·5]癸·4·酮之無色結晶：熔點 126-128 C (來自戊烷/Et20 5:1)，MS(ISP) : 314·1 ΜΗ+。 Ο(外消旋，順）-1-環丙基甲基-8_(2_苯基·環己基）β1，3,心三 氮-螺[4·5】癸_4_酮 將 0.013 ml( 12·4 mg，0_18 mmol)環已烧-甲駿和 〇 〇59 ml (57 mg，0.23 mmol)四異丙基化鈦（IV)加到 37 mg(〇12 mmo 1)(外消旋，順）-8-(2-苯基-環己基）-i，3,8_三氮-螺[4 5] 癸-4-_在2 ml EtOH之溶液中。將該攪拌混合液加熱至 60 C持續5小時。使反應混合物冷卻至40°C，加入15 mg (〇·24 mmol)NaCNBH3並使該混合液保持在該溫度1小時。 在環境溫度下將反應混合液放置隔夜，經過蒸發，從1 〇 ml二氣曱烷和5 mil NNaOH中萃取出殘餘物並在環境溫 度下攪拌10分鐘。利用Dicalite過濾墊過濾漿液，用二氯 甲烧萃取，用鹽水清洗有機相，用Na2S04乾燥、過渡和蒸 發。將得到之黃色油脂（47 mg)以急驟層析法在矽膠上以 AcOEt/MeOH 9:1作為溶離劑加以純化：19.1 mg起始物重 新出現以及4.7 mg(外消旋，順）-1-環丙基甲基-8·(2-苯基_ 環己基）-1，3,8-三氮-螺[4·5]癸-4_酮之無色油脂： MS(ISP) ·· 368.4 ΜΗ+。

方法C 實例68 96419.doc -81 - 200526662 (外消旋，反）-1-苯基-8·(2-苯基-環己基）4,3,8-三氮·螺 [4·5]癸-4-之製備

(外消旋，反）-1-(2_苯基-環己基）-旅咬酮 將 1.15 g(4.27 mmol)碘化1-乙基-1-甲基氧-哌啶鑌 在2 ml水中之溶液滴加到500 mg(2.85 mmol)(外消旋，反）-2-苯基環己胺和40 mg(〇.29 mmol)碳酸鉀在5 ml EtOH之 溶液中，並將該混合物加熱至回流45分鐘。然後加水，在 環境溫度下冷卻並用AcOEt萃取。將結合之有機萃取物用 鹽水清洗，用Na2S〇4乾燥、過濾和蒸發。以急驟層析法於 石夕膠上以己烧/AcOEt 5:1純化得到粗產物：540 mg(外消 紅’反）-1-(2-本基-%：己基）-派17定-4-網之黃色油脂· MS(ISP) : 258.3 MH+ 〇 (外消旋，反）-1-苯基_8-(2_苯基-環己基）_l，3,8-三氮-螺 [4.5]癸_4_酮 由（外消旋，反苯基-環己基）-哌啶-4-酮和苯胺開 始，依照類似於合成（外消旋，順）-1-乙基-8-(2-苯基-環己 基）-1，3,8-三氮-螺[4·5]癸-4-酮所給予之反應順序，經由中 間物（外消旋，反）-4 -苯基胺基-1 - (2 -苯基-環己基）_σ底σ定-4-甲腈（MS(ISP) : 360.4 ΜΗ+)和（外消旋，反笨基-8-(2-苯 基-環己基）-1，3,8-三氮-螺[4.5]癸-2-烯-4-酮（MS(ISP): 388.4 MH+)，得到（外消旋，反）-卜苯基-8-(2-苯基-環己 基：)-1,3，8-三氮螺[4·5]癸-4-顯1之無色固體：熔點254- 96419.doc -82- 200526662 256°C，MS(ISP) ·· 390.4 MH+。

方法D 實例69 (外消旋，順）-3-甲基-1-苯基-8·(2-苯基_環己基卜三 氮-螺[4.5】癸-4-酮 將 10 mg(0.42 mmol)氫化鈉加到 1〇〇 mg(0 26 mm〇1)(外消 旋，順）_1_苯基-8-(2-苯基-環己基卜^，^三氮_螺[45]癸_4_ 酮（實例1)在5 ml DMF之溶液水中，並在環境溫度中在氬 氣下攪拌該混合物30分鐘。之後將60 mg(〇 43 mm〇1)碘化 甲基加到黃色溶液中，在環境溫度下再攪拌2小時。將得 到之反應混合液蒸發，溶解在水中，並用Ac〇Et萃取。將 結合之有機相用鹽水清洗，用Ν^δ〇4乾燥和蒸發。以急驟 層析法於石夕膝上以二氯甲烧/甲醇95:5至9〇:1〇之梯度作為 浴離劑純化粗產物（16〇 11^黃色油脂）·· 271 (外消旋， 順）-3-甲基-丨-苯基_8-(2-苯基·環己基}-1，3,8_三氮·螺[4.5] 癸-4-鋼之無色結晶：MS(ISP) : 404.6 MH+。 以類似實例69之方法，下列實例70-72之螺哌啶可由 (外消旋，順苯基_8_(2_苯基-環己基三氮-螺 [4.5]癸-4-酮（實例1}和對應之烷基鹵化物製備而得： 實例70 (外消旋，順）_3_乙基-1-苯基_8_(2_苯基-環己基）4,3,心三 氮-螺[4.5】癸_4_網 (卜肖方疋順）-3-乙基-1 -苯基-8-(2-苯基-環己基）-1，3,8_三 氮螺[4.5]癸酮可由與碘乙烷進行烷基化反應製備而 964l9.doc -83- 200526662 得：無色固體：MS(ISP) : 418.4 MH+。 實例71 (外消旋’順）-3-異丙基-1-苯基-8-(2-苯基·環己基）-i，3,8_i 氮-螺[4.5】癸-4-酮 (外消旋’順）-3-異丙基-1-苯基-8-(2-苯基-環己基 三氮-螺[4.5]癸-4-酮可由與碘異丙烷進行烷基化反應製傷 而得··無色固體：MS(ISP) : 432.6 ΜΗ+。 實例72 (外消旋，順）·3·苄基小苯基_8_(2苯基環己基）q，3,8_^ 氮-螺[4.5】癸-4-酮 (外消旋，順）-3-苄基-1-苯基-8-(2-苯基-環己基）-1，3,8_三 氮-螺[4.5]癸-4-酮可由與苄基溴進行烷基化反應製備而 得：灰白色固體：MS(ISP) : 480.5 MH+。

方法E 實例73 (外消旋，順）-8-(2•羥基-2-苯基-環己基）-1-(3-甲基-丁基）_ 1，3,8-三氮-螺[4.5】癸_4-酮 a)8-~基-1_(3_甲基-丁基）-1，3,8_三氮-螺[4.5】癸-4-酮 〇

將130 mg(0.611 mmol)三乙酸基硼氫化鈉加到1〇〇 mg (0·408 mmol)8-苄基-1，3,8_ 三氮-螺[4,5]癸-4-酮（熔點 164-166°C)和 0.062 ml(49.2 mg，0.571 mmol)異戊酸在 3 ml 1，2- 96419.doc -84- 200526662 二氯乙烷溶液中，並在環境溫度下攪拌混合液16小時。之 後用10 ml NaHC〇3飽和水溶液使反應混合物驟冷並用二氯 甲烷萃取。以鹽水清洗有機萃取物，用Na2S04乾燥、過濾 和蒸發：128 mg 8_苄基甲基·丁基）_1，3,8-三氮-螺 [4.5]癸-4-酮之無色結晶：熔點 139-i4〇°C，MS(ISP): 316.4 MH+。 b)M3_n甲基丁基三氮螺【4.5】癸-4-酮

在30 mg 10〇/〇 Pd/C存在下，於環境溫度中，將13〇 mg (0.412 mm〇l)8_ 苄基-1-(3-甲基-丁基三氮 4-酮於2 ml甲醇中之溶液以氫進行去苄基化並置放隔夜， 然後將反應混合液以矽膠過濾墊過濾並蒸發濾液·· 7〇 mg 1-(3-甲基-丁基）-l，3,8-三氮-螺[4.5]癸_4_酮之無色固體·· 熔點 103-105°C，MS(ISP) : 226·3 MH+。 c)(外消旋，反）-8-(2-羥基-環己基甲基-丁基卜13，^ 三氮-螺[4.5】癸-4-酮 0

將 0.11 ml(162 mg，1.65 mmol)氧化環己烯加到 225 mg

96419.doc •85- 200526662 6小時。接著將反應混合物蒸發並以急驟層析法於矽膠上 以AcOEt/MeOH 9:1作為溶離劑純化前面得到之404 mg無 色油脂。以戊烷/Et20 1:1濕磨純溶離份得到79 mg(外消 旋，反）-8-(2_羥基-環己基）-1-(3-甲基-丁基）-1，3,8-三氮·螺 [4·5]癸-4-酮之無色固體：熔點 14(M42°C，MS(ISP): 324·3 ΜΗ、 d)外消旋_1-(3-甲基-丁基）-8-(2•氧-環己基）·1，3,8-三氮-螺 [4.5】癸-4_酮 0

於〇°C將250 mg(1.57 mmol)三氧化硫吡啶錯化物於1·5 ml DMSO之溶液滴加到165 mg(0.51 mmol)(外消旋，反）-8-(2-羥基-環己基）-1-(3-曱基·丁基三氮-螺[4.5]癸-4-酮 3 ml二氣甲烷、ι·7 ml DMSO 和 0.355 ml(258 mg，2.55 mmol)三乙胺之冷溶液中。於環境溫度下攪拌混合物1小 時。之後將反應混合物倒進15 ml水中並用二氣甲烧萃 取。將結合隻有機萃取物以鹽水清洗，用Na2s〇4乾燥、過 濾和蒸發。得到之1 86 mg棕色油脂以急驟層析法於矽膠上 以AcOEt/MeOH 9:1作為溶離劑進行純化：123 mg外消 旋-1-(3-甲基-丁基）-8-(2-氧-環己基）_1，3,8-三氮·螺[4.5]癸一 4-酮之黃色結晶。從Etw中進行再結晶得到一無色化合 物：溶點 144-146°C，MS(ISP) : 322.3 MH+。 e)(外消旋，順）_8_(2-羥基-2-苯基_環己基卜^(3·甲基_丁 基）-1，3,8_三氣-螺[4·5】癸-4-8¾ 96419.doc -86- 200526662 在-70°C下將〇·43 ml 1·7 Μ苯基經溶液於THF之溶液滴加 到 108 mg(0.336 mmol)外消旋-1-(3-甲基-丁基）-8-(2-氧-環 己基）-1，3，8 -—氣-螺[4 · 5 ]癸-4 - @同於3 m 1無水T H F之冷浴液 中，1小時後於-70°C，再加入〇·2 ml(總計90 mg，1·〇7 mmol)1.7 Μ苯基-鋰於THF中之溶液。丨小時後於-70°C利用 5 ml 20% NHWl水溶液使反應驟冷。用二氣甲烷萃取混合 物，將結合之有機萃取物以鹽水清洗，用Na2S04乾燥、過 濾和蒸發。將得到157 mg棕色油脂以急驟層析法於矽膠上 以AcOEt/MeOH 9:1作為溶離劑進行純化·· 60 mg(外消旋， 順）-8-(2-羥基-2-苯基-環己基）-1-(3-甲基-丁基）-1，3,8-三氮-螺[4.5]癸-4-酮之無水粉末，可從Et20結晶得到：熔點 192-194〇C，MS(ISP) : 400.4 MH+ 〇 實例74 (外消旋，順）-8_(2_羥基-2_苯基-環己基）-1•苯基-1，3,8-三 氮-螺【4.5】癸-4-嗣 a)(外消旋，反）8-(2-羥基-環己基）-1-苯基-1，3,8-三氮-螺 [4·5】癸-4·綱

6亥標題化合物可由氧化環己烯和1 -笨基-1，3，8 -三氮螺 [4,5]癸-4-嗣以類似描述在合成（外消旋，反）-8-(2-羥基-環 己基）小（3 -甲基-丁基）-1,3,8-三氮-螺[4·5]癸(實例73c) 之方法製備而得。得到（外消旋，反）8-(2-羥基-環己基 96419.doc -87- 200526662 苯基-1，3,8-三氮-螺[4·5]癸-4-酮之無色固體，Ms(isp): 330.3 MH、 b)外消旋_8_(2_氧_環己基）_1_苯基_ι，3,8_三氮螺[4 5】癸_4 酮

該標題化合物可由（外消旋，反）8-(2-羥基_環己基）_卜苯 基-1，3,8-二氮-螺[4·5]癸以類似描述在合成外消旋一卜 (3 -甲基-丁基）-8_(2-氧-環己基）-ΐ，3,8-三氮-螺[4·5]癸·4-_ (實例73d)之方法製備而得。得到外消旋氧·環己基）_ 1-本基-1，3,8-二氣-螺[4.5]癸_4 -銅之黃色固體，ms(ISP): 328.4 MH、 c)(外消旋，順）-M2-羥基-2-苯基-環己基）-1苯基^心三 氮-螺[4.5】癸-4-酮 該標題化合物可由外消旋_8-(2-氧-環己基卜丨—苯基-1，3,8-三氮-螺[4.5]癸-4-酮和苯基鋰以類似描述在合成（外 消旋，順）-8-(2-羥基-2·苯基-環己基）-1_(3-甲基-丁基）-1，3,8-三氮-螺[4·5]癸-4_酮（實例73e)之方法製備而得。得 到（外消旋，順）-8-(2-羥基_2_苯基-環己基）-1-苯基H8-三 氮-螺[4.5]癸-4-酮之灰白色固體，MS(ISP) : 406.5 MH+。 實例75 (外消旋，順）-8-[2_(4-氟·苯基）-2•羥基·環己基]_1·苯基-1，3,8-二氮-螺[4.5】癸-4-綱 以類似描述在合成外消旋-8-(2-氧-環己基）-1-苯基- 96419.doc 88 - 200526662 1，3,8-三氮-螺[4·5]癸-4-綱和p-氟苯基-鋰以類似描述在合 成（外消旋，順）-8-(2-羥基-2-苯基-環己基）-1-(3-甲基-丁 基）-1，3,8-三氮-螺[4.5]癸_4_酮（實例73e)之方法製備而得。 得到（外消旋，順）-8-[2-(4-氟-苯基）·2-羥基-環己基]-1-笨 基-1，3,8 -三氮-螺[4.5]癸_4_酮之無色固體，MS(ISP): 424.4 MH+ 〇 實例76 (外消旋，順）-8_(2·羥基鄰-甲苯基·環己基）_][_笨基_ 1，3,8-三氮-螺[4·5】癸· 該標題化合物可由外消旋_8_(2_氧-環己基）-1_苯基_ 1，3,8 -二氣螺[4·5]癸-4-酮和鄰-甲苯基-經以類似描述在合 成（外消旋’順）-8-(2-羥基-2-苯基·環己基）-1-(3-甲基-丁 基）-1，3,8-三氮-螺[4.5]癸_4_酮（實例73e)之方法製備而得。 得到（外消旋’順）-8-(2-羥基-2-鄰-甲苯基-環己基）-1-苯基-1，3,8-三氮-螺[4·5]癸_4-酮之無色固體，MS(ISP) : 420.4 MH+。 實例77 (外消旋，順）M2-羥基_2_吡啶-4-基-環己基）_1·苯基-1，3,8-三氮-嫘[4.5】癸_4_酮 該標題化合物可由外消旋-8-(2-氧-環己基）-1-笨基-1，3,8-三氮-螺[4·5]癸-4-g同和4-吡啶基-鋰以類似描述在合 成（外消旋’順）-8-(2-羥基苯基-環己基）-1-(3-甲基-丁 基>1，3,8-三氮-螺[4.5]癸-4-酮（實例73e)之方法製備而得。 得到（外消旋’順）8-(2-羥基-2^比啶-4-基-環己基）-1-苯基- 96419.doc -89- 200526662 1，3,8-三氮-螺[4.5]癸冬酮之無色固體，MS(ISP):4〇7·4 MH+。 實例78 (外消旋，順）-8_[2-(4-氣-苯基）_2-羥基-環己基卜1-苯基-1,3,8-三氮-螺[4·5】癸-4-酮 該標題化合物可由外消旋-8-(2-氧-環己基）-1-笨基-1，3,8-三氮_螺[4·5]癸-4-酮和P-氯-苯基-鋰以類似描述在合 成（外消旋，順）-8-(2-羥基-2-苯基-環己基）-卜（3·甲基-丁 基）-1，3,8-三氮-螺[4.5]癸-4-_ (實例73e)之方法製備而得。 得到（外消旋，順）-8-[2-(4-氯-苯基）-2_羥基-環己基]苯 基-1，3,8 -三氮-螺[4.5]癸-4-酮之無色固體’ MS(ISP): 440.4 MH+。 實例79 (外消旋，順）-8-(2-羥基-2-吡啶_3-基-環己基）-1_苯基-1，3,8-三氮-螺【4·5]癸-4-酮 該標題化合物可由外消旋-8-(2-氧-環己基）-1-苯基-1，3,8-三氮-螺[4·5]癸-4-酮和3-吡啶基-鋰以類似描述在合 成（外消旋，順）-8-(2-羥基-2-苯基-環己基）-1-(3-甲基-丁 基）-1，3,8·三氮-螺[4.5]癸-4-酮（實例73e)之方法製備而得。 得到（外消旋，順）-8-(2-羥基-2-吡啶-3-基-環己基）-1_苯基-1，3,8-三氮-螺[4.5]癸·4-酮之灰黃色固體，MS(ISP) : 407.4 MH+。 實例80 (外消旋’順）8-(2-經基_2-*»比淀-2-基-環己基）_1_苯基_ι，3,8 96419.doc -90- 200526662 三氮-嫘[4·5】癸-4-網 該標題化合物可由外消旋-8-(2-氧-環己基)小苯基_ H8-三氮-螺[4.5]癸-4，和2“比咬基_鐘以類似描述在合 成（外消旋，順）冬(2·經基笨基-環己基）小(3_甲基-丁 基）-1，3,8-三氮-螺[4.5]癸_4,（實例73e)之方法製備而得。 得到（外消旋，順）8♦經基〜比咬_2_基·環己基）小苯基· 1，3,8-二氮螺[4.5]六-4-酮之灰白色固體，Ms(isp) : 4 MH+。 實例81 (外消旋’順）-8-[2-(3-氣-苯基）-2-羥基-環己基卜ι_苯基-1，3,8-三氮-螺[4.5】癸_4-_ 該標題化合物可由外消旋-8-(2-氧-環己基卜丨-苯基-1，3,8-二氣·螺[4.5]癸-4-¾和間-乳本基-鐘以類似描述在合 成（外消旋，順）-8-(2_經基-2-苯基-環己基）-1-(3-甲基-丁 基）-1，3,8-三氮-螺[4.5]癸(實例73e)之方法製備而得。 得到（外消旋，順）·8-[2-(3-氯-苯基經基-環己基]-1_苯 基-1，3,8-三氮-螺[4.5]癸-4-鯛之無色固體，MS(ISP): 440.4 MH+。 實例82 (外消旋，順）_8·[2_羥基-2-(3-甲氧基·苯基環己基]·1-苯 基-1,3,8-三氮-螺[4.5】癸-4-網 該標題化合物可由外消旋-8-(2-氧-環己基）-1-苯基-1，3,8-三氮-螺[4.5]癸-4-酮和間-甲氧基苯基β鋰以類似描述 在合成（外消旋，順）-8-(2-難基苯基-環己基甲基- 96419.doc -91 - 200526662 丁基）-l，3,8-三氮-螺[4·5]癸酮（實例73e)之方法製備而 得。得到（外消旋’順羥基-2-(3-甲氧基-苯基）-環己 基]-1-苯基-1，3,8-三氮-螺[4·5]癸-4-酮之灰白色固體， MS(ISP) : 436.5 MH+。 實例83 (外消旋，順）_8_(2_羥基_2_對_甲苯基-環己基）-1-苯基_ 1，3,8-三氮-嫘【4.5】癸_4-酮 該標題化合物可由外消旋-8-(2-氧-環己基）-1-苯基-1，3,8-三氮-螺[4·5]癸-4-酮和對-甲苯基-鋰以類似描述在合 成（外消旋，順）-8-(2-羥基-2-苯基-環己基）-1-(3-甲基-丁 基）-1,3,8-三氮-螺[4.5]癸-4-酮（實例73e)之方法製備而得。 得到（外消旋’順）-8-(2-羥基-2-對-甲苯基-環己基）-1_苯基_ 1，3,8-三氮_螺[4.5]癸-4-酮之無色固體，]^8(18?):420.4 MH+。 實例84 (外消旋’順）-8_[2-(3,4_二氣-苯基）_2_羥基·環己基】_1_苯 基-1，3,8-三氮·螺[4.5】癸-4-酮 該標題化合物可由外消旋-8-(2-氧·環己基苯基_ 1，3,8-三氮-螺[4·5]癸酮和3,4-二氯苯基-鋰以類似描述在 合成（外消旋，順）-8-(2-羥基-2-苯基-環己基甲基-丁 基）-1，3,8-三氮-螺[4·5]癸酮（實例73e)之方法製備而得。 得到（外消旋，順）-8-[2_(3,4-二氯-苯基）-2-羥基-環己基卜卜 本基-丨’3’8 氮螺[4.5]癸-4 -綱之無色固體，]yjs(jsP): 474.3 M+ 0 96419.doc -92- 200526662 實例85 (外消旋，順）-8-[2-羥基-2-(4-甲氧基-苯基）_環己基】-1β苯 基-1，3,8-三氮-螺[4.5】癸_4_鲷 該標題化合物可由外消旋_8_(2_氧-環己基）_丨_苯基_ 1，3,8-三氮-螺[4.5]癸-4-酮和對-甲氧基苯基_鋰以類似描述 在合成（外消旋，順）-8-(2-羥基-2-苯基-環己基）-1-(3_甲基_ 丁基）-1，3,8-二氮螺[4.5]癸(實例73e)之方法製備而 得。得到（外消旋，順）-8-[2_羥基-2-(4-甲氧基-苯基環己 基]-1-苯基-1，3,8_三氮-螺[4.5]癸-4-酮之無色固體， MS(ISP) ·· 436.5 MH、 實例86 (外消旋，順）-8-[2_羥基-2-(4-三氟甲基-苯基）-環己基】 苯基-1，3,8-三氮-螺[4·5】癸_4_輞 該標題化合物可由外消旋-8-(2-氧-環己基）-1-苯基_ 1，3,8-三氮-螺[4.5]癸-4-酮和對-三氟甲基苯基-鋰以類似描 述在合成（外消旋，順）-8-(2-羥基-2-苯基-環己基）-1-(3-甲 基-丁基）-1，3,8-三氮-螺[4.5]癸-4-酮（實例73e)之方法製備 而得。得到（外消旋’順）-8_[2-經基·2-(4-二氟甲基-本基）· 環己基]-卜苯基-1，3,8-三氮-螺[4.5]癸嗣之無色固體； MS(ISP) ·· 420.4 MH+。 實例87 (外消旋，順）-1_(4-氟-苯基）-8-[2-(4-氟_苯基）-2-經基-環已 基卜1，3,8-三氮-螺[4.5】癸-4-網 a)(外消旋，反）4-(4-氟-苯基）-8-(2_羥基-環己基）-1，3,8·三 96419.doc -93- 200526662

氮-螺[4.5】癸-4-酮 〇^N

該標題化合物可由氧化環己烯和1-(4-氟-苯基）-l，3,8-三 氮-螺[4.5]癸-4-酮以類似描述在合成（外消旋，反）-8-(2-經 基-環己基）-1-(3-甲基-丁基卜三氮螺[4.5]癸-4·酮（實 例73c)之方法製備而得。得到（外消旋，反）-1-(4-氟_苯基）_ 8-(2-經基-環己基hut三氮-螺[4 5]癸酮之灰白色固 體：MS(ISP) : 348·4 MH+。 b)外消旋-1-(4_氟-苯基）-8-(2-氧_環己基）4,3,8-三氮螺 [4.5】癸-4_酮

該標題化合物可由以類似描述在合成外消旋_丨_(弘甲基_ 丁基）-8-(2-氧-環己基）-nt三氮·螺[4 5]癸-4-酮（實例73旬 之方法製備而得。得到外消旋-丨气仁氟·苯基）-8_(2_氧_環己 基）-1，3,8-二氮-螺[4.5]癸-4-酮之灰白色固體：％8(18卩）： 346.3 MH、 c)(外消旋，順）-1-(4-氟-苯基）-8-[2气心氟-苯基）-2-羥基_環 己基】-1，3,8-三氮-螺[4.5】癸-4-酮 該標題化合物可由外消旋-1_(4-氟-苯基兴8 — (2_氧-環己 基）_1，3,8_三氮-螺[4.5]癸-4-酮和對_氟_苯基_鋰以類似描述 在合成（外消旋，順）-8-(2-羥基-2-笨基-環己基甲基_ 96419.doc •94- 200526662 丁基）-l，3,8-三氮·螺[4·5]癸-4-酮（實例73e)之方法製備而 得。得到（外消旋，順）-1-(4-氟-苯基）-8-[2-(4-氟-笨基）_2_ 羥基-環己基l·1，3,8·三氮-螺[4·5]癸-4-酮之淡黃色固體， MS(ISP) : 442.4 ΜΗ、 實例88 (外消旋，順）_8_[2_(‘氣-苯基）-2-羥基-環己基卜1-(4-氟_苯 基）-1，3,8-三氮-螺[4.5】癸_4·酮 該標題化合物可由外消旋-1-(4-氟-苯基）-8-(2-氧-環己 基）-1，3,8-二氮-螺[4.5]癸-4-嗣和對-氣苯基-裡以類似据述 在合成（外消旋’順）-8-(2-經基-2-苯基-環己基-甲基_ 丁基）-1，3,8-三氮-螺[4.5]癸-4-酮（實例73e)之方法製備而 得。得到（外消旋，順）-8-[2-(4-氯-苯基）_2-羥基-環己基]_ 1-(4-氟-苯基）-1，3,8-三氮-螺[4.5]癸_心酮之無色固體； MS(ISP) : 458.5 MH+ 〇 實例89 (外消旋，順）-1-(4-氣-苯基）-8-[2-(4-氟-苯基Μ-羥基-環已 基】-1，3,8-三氮-螺[4.5】癸_4_酮 a)(外消旋，反）-1-(4-氣·苯基）_8-(2-羥基-環己基）_1，3,8_三 氮-螺[4.5】癸_4_飼 η Η °^Ν

該標題化合物可由氧化環己烯和1-(4-氣-苯基）-1，3,8-三 氮-嫘[4·5]癸-4-酮以類似描述在合成（外消旋，反）-8-(2·羥 96419.doc •95- 200526662 基-環己基）-1-(3-甲基_ 丁基）-；l，3,8-三氮-螺[4.5]癸-4-酮（實 例73c)之方法製備而得。得到（外消旋’反）-1-(4-氣-苯基）-8-(2 -經基-環己基）_丨，3,8_三氣-螺[4.5]癸_4_ _之無色油 脂；MS(ISP) : 364.2 MH+。 b)外消旋-1-(4-氣·苯基）_8_(2-氧-環己基）-1，3,8-三氮-螺 [4.5]癸 _4_酮

該標題化合物可由（外消旋，反）-1 -(4-氣·苯基）-8-(2-羥 基-環己基）·1，3,8-三氮-螺[4.5]癸-4-酮以類似描述在合成外 消旋-1-(3•甲基-丁基）-8_(2-氧-環己基三氮-螺[4.5] 癸-4-酮（實例73d)。得到外消旋-1-(4-氣-苯基）-8-(2-氧-環 己基）-1，3,8-三氮-螺[4.5]癸-4-酮之淡黃色固體； MS(ISP) : 362·2 MH、 c)(外消旋，順）-1-(4-氣-苯基）·8-[2-(4-氟-苯基）-2-羥基-環 己基卜1，3,8-三氮-螺[4.5]癸-4-酮 該標題化合物可由外消旋-1-(4-氯-苯基）-8-(2-氧-環己 基）-1，3,8 -二氣-螺[4·5]癸-4-酬和對-氣-本基-經以類似描述 在合成（外消旋，順）-^(2-羥基-2-苯基-環己基）-1-(3-甲基一 丁基）-1，3,8-三氮-螺[4.5]癸-4-酮（實例73e)之方法製備而 得。得到（外消旋’順）-1-(4-氣-苯基）-8-[2-(4-氟-苯基）-2-羥基-環己基]-1，3,8-三氮-螺[4.5]癸-4-酮之無色固體； MS(ISP) ·· 458.4 MH+。 96419.doc -96- 200526662 實例90 (外消旋，順）-1-(4-氣-苯基）-8-[2-(4-氣-苯基）-2-羥基·環己 基】-1，3,8·三氮-螺[4.5】癸_4_酮 該標題化合物可由外消旋-1-(4-氣-苯基）-8-(2-氧-環己 基）-1，3,8-三氮-螺[4.5]癸_4_酮和對-氯-本基-鐘以類似描述 在合成（外消旋，順）-8-(2-經基-2-苯基-環己基）-1-(3-甲基· 丁基）-1，3,8-三氮-螺[4.5]癸·4-K (實例73e)之方法製備而 得。得到（外消旋，順氯-苯基）-8-[2-(4-氣-笨基 經基-環己基]-1，3,8_三氮-螺[4·5]癸-4-酮之無色固體· MS(ISP) : 474.3 Μ、 實例91 (外消旋，順）-8-[2-(4-氟_笨基）_2_羥基-環己基卜1-對_甲笨 基-1，3,8-三氮·螺[4.5】癸 a)(外消旋’反）-8-(2-羥基_環己基）+對-甲苯基4,3 8_ : 氮-螺[4.5】癸-4-酮

該標題化合物可由氧化環己烯和1-對-甲笨基-1，3,8_三 氮-螺[4·5]癸-4-酮以類似描述在合成（外消旋，反 基-環己基）-1-(3-曱基_ 丁基）4,3,8-三氮3累[4·5]癸鲷（實 例73c)之方法製備而得。得到（外消旋，反•羥基 己基）-卜對_甲苯基」，3,8-三氮-螺[4.5]癸-4-酮之灰白色固 體，MS(ISP) : 344.4 MH+。 96419.doc •97· 200526662 b)外消旋_8-(2-氧-環己基）-1-對-甲苯基-1，3,8-三氮-螺[4.5] 癸-4-酮

該標題化合物可由（外消旋，反）-8-(2-羥基-環己基）-；μ 對-甲苯基-1，3,8-三氮-螺[4.5]癸-4-酮以類似描述在合成外 消旋-1-(3-甲基-丁基）_8-(2_氧_環己基）β1，3,8_三氮_螺[4 5] 癸-4-酮（實例73d)。外消旋-8-(2-氧-環己基Μ-對-甲苯基_ 1，3,8-三氮-螺[4.5]癸-4-酮之淡黃色泡沫；1^(18?):342.3 MH+。 c)(外消旋，順）_8-[2_(4-氟-苯基）-2-羥基_環己基卜1-對-甲 苯基-1，3,8-三氮-螺[4.51癸-4_酮 該標題化合物可由外消旋-8-(2-氧·環己基）-1-對-甲笨基-1，3,8-三氮-螺[4.5]癸-4-酮和對-氟-苯基-鋰以類似描述在合 成（外消旋，順）-8-(2-羥基-2-苯基-環己基）-1-(3-甲基·丁 基）-1，3,8-三氮-螺[4.5]癸-4-酮（實例73〇)之方法製備而得。 得到（外消旋，順）_8-[2·(4-氟-苯基）-2-羥基-環己基]-1-對-曱苯基三氮-螺[4.5]癸-4-酮之灰白色固體； MS(ISP) : 438·4 MH+。 實例92 (外消旋，順）-8-丨2_(4-氣-苯基）_2_經基-環己基卜1-(4_甲氧 基-苯基）-1，3,8-三氮_螺[4.5】癸_4_酮 a)(外消旋’反）-8_(2-經基-環己基甲氧基-苯基）- 96419.doc -98- 200526662

••鲖 a軲題化合物可由氧化環己烯和1_(4_甲氧基-苯基)_ 1，3,8-三氮.螺[4.5]癸_4，以貞似描述在合成（外消旋反）_ 8-(2-=基·環己基）邻_?基_ 丁基）{认三氮-螺[45]癸_ 4酮（貫例73e)之方法製備而得。得到（外消旋反）_8_(2_經 基-環己基）小(4_甲氧基笨基）-1，3,8-三氣-螺[4.5]癸-4, 之無色固體；MS(ISP) : 360.3 MH+。 b)外消旋小⑷甲氧基-苯基）-8-(2-氧-環己基）+3,8-三氛-螺[4.5】癸-4·酮 ^ Η

〇\ 〇 r 該標題化合物可由（外消旋，反）_8_(2-羥基-環己基）_i_ (4-甲氧基-苯基）_1，3,8-三氮-螺[45]癸-4-酮以類似描述在 合成外消旋甲基-丁基）-8-(2-氧-環己基）-1，3,8-三氮-螺[4·5]癸-4-酮（實例73d)。得到外消旋-l-(4-甲氧基-苯基）-8-(2-氧-環己基卜^心三氮-螺[4·5]癸酮之黃色油脂； MS(ISP) : 358.2 ΜΗ+。 c)(外消旋，順）_8_[2_(4-氯·苯基）-2-羥基-環己基]_1_(4_甲 氧基·苯基）-1，3,8_三氮-螺[4.5】癸-4_酮 該標題化合物可由外消旋-1-(4-甲氧基-苯基）-8-(2-氧-環 96419.doc -99- 200526662 己 )]从給略5博·4,㈣m❹類似指 述在合成（外消旋，順）— S-(2-羥基_2_苯基_環己基 基-丁舒1，3,8-三氮-螺[4.5]癸·4，（實〜)之方法製備而 得。得到（外消旋，順^ u ^ ^ 1虱·本基）_2·羥基環己基】_ H f氧基-苯基）-1，3,8-三氮_螺[4 5〗癸I酮之無色固 體；MS(ISP) ·_ 470·3 MH+。

方法F 實例93 (外消旋，順）-8-(2-羥基_2_笨基 基）·1，3,8-三氮-螺[4.5】癸-4-綱 a)(外消旋 4-81¾

將 417mg(4.25mmol)氧化環己烯加到 _mg(2.58mmol) 1，3’8-二乳-螺[4.5]癸-4，於5⑹刪之溶液中並加熱至 回流16小時。將得到之縣> + 心/予液進行蒸發並以急驟層析法於 矽膠上以甲醇作為溶離劍 雕士1、、、屯化殘餘物：547 mg(外消旋， 反）-8-(2-羥基-環己基X # 二氮-螺[4.5]癸-4-酮之無色固 體。取一樣本於Et2〇巾$ ^ 退仃濕磨，顯示熔點244-245 °C且 MS(ISP) : 254.4 MH+。 b)(外消旋，反Ηε)_8_(2_ 基_環己基）-^(3,3,3-三氟-丙烯 基）-1，3,8-二氮-螺[4 S】癸·4 _ 96419.doc -100. 200526662

將500 mg(2.36 mmol)三乙酸基石朋氫化納加到400 mg (1.58 mmol)(外消旋，反）-8-(2-羥基-環己基）·ΐ，3,8-三氮-螺 [4·5]癸-4-酮和 247 mg(2.20 mmol)3,3,3_三氟丙醛於 60 ml 1，2-二氯乙烷之溶液中並將混合液於環境溫度下攪拌64小 時。之後以10 ml NaHC03飽和水溶液使反應混合物驟冷並 用二氣甲烷萃取。將有機萃取物用鹽水清洗，用Na2S04乾 燥、過濾和蒸發：490 mg(外消旋，反）-(Ε)·8-(2-羥基-環 己基）_1_(3,3,3_三氟-丙烯基）-1，3,8-三氮-螺[4.5]癸-4-酮之 無色無水固體：MS(ISP) : 348·4 ΜΗ+。 c)(外消旋，反）-8_(2-羥基-環己基）-1-(3,3,3-三氟-丙基）_ 1，3,8_三氮-螺[4.5】癸_4-酮 η

將 20 mg 10% Pd/C 加到 490 mg(1.41mmol)(外消旋，反）· (E)_8_(2_羥基-環己基）·1_(3,3,3-三氟-丙烯基卜^，8_三氮_ 螺[4.5]癸-4-酮於40 ml甲醇之溶液中並在氫氣下於環境溫 度下授拌1小時。之後將反應混合液過濾、蒸發並以急驟 層析法於矽膠上以AcOEt/MeOH 8:2作為溶離劑純化殘餘 物·· 373 mg(外消旋，反）-8-(2-羥基-環己基三 亂-丙基）-1，3,8-二Ml-螺[4.5]癸-4-酮之無色油脂，可從eqq 中結晶出來：304 mg無色結晶，溶點185_187它， 96419.doc -101 - 200526662 MS(ISP) ·· 350.4 MH+ 〇 d)外消旋-8-(2-氧·環己基）_M3,3,3_三氟·丙基）-13,8_三氮_

將（外消旋，反）-8-(2-羥基-環己基）-1-(3,3,3-三氟-丙基）-1，3,8-三氮-螺[4.5]癸-4-酮和三氧化硫吡啶錯合物以描述在 合成（外消旋，反）-8-(2-羥基-環己基）-1-(3-甲基-丁基）-1，3,8-三氮-螺[4.5]癸酮（實例73d)之方法進行氧化，得 到外消旋-8-(2-氧-環己基）_ι_(3,3,3-三氟-丙基）-1，3,8-三氮-螺[4.5]癸-4-酮無色固體：熔點196-198°C，MS(ISP): 348·4 ΜΗ、 e)(外消旋，順）_8-(2-羥基-2_苯基-環己基）-1-(3,3,3_三氟-丙基）_1，3,8_三氮-螺[4.5】癸_4_嗣 由外消旋-8-(2-氧-環己基）4-(3,3,3 _三氟-丙基）“，夂心三 氮-螺[4·5]癸-4-酮和笨基-鋰以類似（外消旋，順）_8_(2_羥 基-2-苯基-環己基）-1-(3_甲基-丁基）—^^三氮-螺[4 5]癸_ 4-酮（實例73e)之方法得到（外消旋，順）羥基苯基_ 環己基）-1-(3,3,3-二氟_丙基）_1，3,8-三氮_螺[4.5]癸_4__之 無色固體：熔點 197_198。(：，MS(ISP) : 426.2 MH+。 實例94 (外消旋，順）-1-環己基甲基羥基-2-苯基-環己基卜 1，3,8-三氮·螺[4.5】癸_4-酮 a)(外消旋，反）-1•環己基甲基-8-(2_羥基-環己基卜^心三 96419.doc •102- 200526662 氮-螺[4.5】癸-4-酮

將198 mg(〇.889 mmol)三乙酸基棚氫化鈉加到150 mg (0.59 mmol)(外消旋’反）-8-(2 -經基-¾己基）-1，3,8_三氛-螺 [4.5]癸-4- ϊ同（實例93a)和98 mg(0·83 mmol)環己烧甲酸於 3·5 ml 1，2-二氯乙烷之溶液中並在環境溫度下攪拌該混合 液2.5小時。之後將反應混合液以1〇 ml NaHC03飽和水溶 液進行驟冷並用二氯甲烷萃取。將有機萃取物以鹽水清 洗，用Na2S04乾燥、過濾和蒸發：219 mg(外消旋，反）-1-環己基甲基-8-(2-羥基-環己基）-1，3,8-三氮-螺[4.5]癸-4-酮 之無色固體：MS(ISP) : 350.4 MH+。 b)外消旋_1_環己基甲基-8-(2-氧-環己基）-1，3,8_三氮-螺 [4.5】癸-4-酮

該標題化合物可由（外消旋，反）-1-環己基甲基-8-(2-羥 基-環己基）-1，3,8-三氮-螺[4· 5]癸-4-酮以類似描述在合成外 消旋-1-(3-甲基-丁基）-8-(2-氧-環己基）-1，3,8-三氮-螺[4.5] 癸-4-酮（實例73d)之方法製備而得。得到外消旋_1_環己基 甲基- 8-(2-氧-環己基）_1，3,8-三氮-螺[4.5]癸-4-酮之淡黃色 固體：MS(ISP) : 348.3 MH+。 0(外消旋，順）_1_環己基甲基-8-(2-羥基-2-苯基-環己基）-96419.doc • 103- 200526662 1，3,8-二氮-螺[4.5】癸·4·網 該標題化合物可由外消旋-1-環己基甲基-8_(2-氧_環己 基）-1，3,8 -二氮-螺[4.5]癸- 4-31¾和苯基-經以類似描述在合成 (外消旋’順）-8-(2-羥基-2-苯基-環己基）-1-(3-甲基-丁基）-1，3,8-三氮-螺[4.5]癸-4-酮（實例73e)之方法製備而得。得 到（外消旋，順）-1-環己基甲基-8-(2-羥基-2-苯基-環己基）-1，3,8-三氮-螺[4·5]癸-4-酮之無色固體；MS(ISP) : 426.3 MH+ 0 實例95 (外消旋，順）-8-(2-羥基-2-苯基-環己基）β1_丙基^心三 氮-螺[4.5】癸-4-酮 a)(外消旋，反）·8-(2_羥基-環己基）_1_丙基el，3,8-s氮-螺 [4.5】癸-4-酮

該標題化合物可由（外消旋，反）Κ2-經基-環己基）-1，3,8-三氮-螺[4.5]癸-4-酮和丙醛以類似描述在合成（外消 旋，反）-1-環己基曱基-8-(2-羥基-環己基）-：1，3,8-三氮-螺 [4·5]癸-4-酮（實例94a)之方法製備而得。得到（外消旋， 反）-8-(2-經基-環己基）_1_丙基·1，3,8-三氮_螺[4.5]癸-4-酮之 無色固體：MS(ISP) : 296·3 ΜΗ+。 b)外消旋-8-(2-氧·環己基）-1-丙基_1，3,8_三氣-嫘[4.5]癸-4-酮 96419.doc -104- 200526662

該標題化合物可由（外消旋，反）-8-(2-羥基-環己基）-1-丙 基-1，3,8-三氮-螺[4.5]癸_4-酮以類似描述在合成外消旋-1-(3-甲基-丁基）-8-(2-氧·環己基）-1，3,8-三氮_螺[4.5]癸-4-酮 (實例73d)之方法製備而得。得到外消旋環己基甲基 (2-氧-環己基）-1，3,8-三氮-螺[4.5]癸-4-酮之黃色膠體； MS(ISP) ·· 294.3 MH+。 c)(外消旋，順）-8-(2•羥基-2-苯基-環己基）-1-丙基-；ι，3,8-三 氮-螺[4.5】癸-4-嗣 該標題化合物可由外消旋_8_(2_氧·環己基兴丨_丙基一 1，3,8-三氮-螺[4.5]癸-4-酮和苯基-鋰以類似描述在合成（外 消旋’順）-8_(2-羥基-2_苯基-環己基）4-(3-甲基-丁基）_ 1，3,8-三氮-螺[4.5]癸酮（實例73e)之方法製備而得。得 到（外消旋’順）-8-(2-羥基_2_苯基-環己基）_1_丙基-^^三 氮-螺[4·5]癸-4-¾ 之淡黃色泡沫：MS(Isp) : 372·3 mh+。 實例96 (外消旋’順）_8-(2-羥基-2-苯基-環己基）-1-異丁基4,3,8-三 氮-螺[4.5】癸-4·嗣 a)(外消旋，反）-8_(2-羥基-環己基）-1-異丁基-1，3,8·三氮-螺 [4.5]癸-4-嗣

96419.doc -105- 200526662 該標題化合物可由（外消旋，反）_8_(2-難基-環己基）-1，3,8-三氮-螺[4·5]癸-4-¾和異丁駿，以類似描述在合成 (外消旋’反）-1-環己基f基-8-(2-窥基-環己基）-1，3,8-> 氮-螺[4·5]癸酮（實例94a)之方法製備而得。得到（外消 旋，反）-8-(2-經基-環己基）_1_異丁基_ι，3,8-三氮-螺[4·5] 癸-4-酮之無色固體；MS(ISP) : 310.3 MH+。 b)外消旋小異，丁基·8_(2-氧-環己基）_13,8-三氮-螺[4.5】 癸-4-嗣

該標題化合物可由（外消旋，反羥基-環己基異丁 基-1，3,8-三氮-螺[4.5]癸-4-酮以類似描述在合成外消旋-1-(3-甲基-丁基）-8-(2-氧-環己基）-i，3,8-三氮-螺[4.5]癸_4_酮（實例 73d)之方法製備而得。得到外消旋-卜異· 丁基-8-(2-氧·環己基> 1，3,8-三氮-螺[4.5]癸-4-酮之黃色泡沫；MS(ISP) : 308.3 MH+。 c)(外消旋’順）_8-(2-羥基_2_苯基-環己基）-1_異丁基4,3,8-三氮-螺[4.5】癸_4_酮 該標題化合物可由外消旋-1-異丁基-8-(2-氧-環己基）-1，3,8-二氮·螺[4.5]癸-4-酮和苯基-链以類似描述在合成（外 消旋’順）-8-(2-羥基-2-苯基-環己基）-1-(3•甲基-丁基）-1，3,8-二氮-螺[4.5]癸-4-酮（實例73e)之方法製備而得。得 到（外消旋，順）-8-(2-羥基-2-苯基-環己基）-1-異丁基_丨，3,8- 三氮-螺[4.5]癸-4_酮之無色油脂；MS(ISP) : 386.4 MH+。 96419.doc -106- 200526662 實例97 (外消旋’順）-1-(3,3-二甲基丁基）_8(2經基_2_苯基環己 基）-1，3,8·三氮-螺[4.5】癸_4-酮 a)(外消旋，反）-1_〇,3_二甲基-丁基卜M2-經基環己基）_ 1，3,8_三氮-螺[4·5】癸_4·_

該標題化合物可由（外消旋， 1，3,8-三氮-螺[4.5]癸-4-¾ 和 3,3_

反）-8-(2-羥基-環己基）-二甲基丁醛以類似描述在 合成（外消旋，反）+環己基甲基基-環己基）山3,8· 二氮-螺[4.5]癸-4-S同（實例94a)之方法製備而得。得到（外消 疑’反）-1-(3,3-二甲基-丁基）_8_(2，基_環己基H，3,8j 氮螺[4·5]癸-4-酮之黃色油脂；MS(ISP) : 338.3 MH+。 b)外消旋+(3,3·二甲基-丁基）-8-(2-氧·環己基）-1，3,8·三 氮-螺[4.5】癸-4-網

該標題化合物可由（外消旋，反）-1-(3,3-二甲基-丁基）-8- (2 基^ - iW r3 甘 \ 衣G基）-1，3,8-三氮-螺[4.5]癸-4-酮以類似描述在 合成旋七(3_甲基-丁基）冬(2-氧-環己基）-1，3,8-三氮_ 螺[4.5]癸-4-g同（實例73d)之方法製備而得。得到外消旋-卜 (3,3-二曱 | τ # 下丞-丁基）-8-(2-氧-環己基）-l，3,8-三氮-螺[4·5]癸- 4«*銅之普多同獅 ，、巴回體；MS(ISP) : 336·3 ΜΗ+。 96419.doc -107- 200526662 C)(外消旋，順）_1-(3,3_二甲基_ 丁基卜8_(2-羥基笨基_環 己基）-1，3,8-三氮·螺[4.5]癸-4-嗣 該標題化合物可由外消旋-l-(3,3-二甲基-丁基 氧-環己基）-1，3,8-二氮-螺[4.5]癸-4-酮和苯基-鋰以類似插 述在合成（外消旋，順）-8-(2-羥基-2-苯基-環己基）-1_(3_甲 基-丁基）-1，3,8-三氮-螺[4.5]癸-4-酮（實例73e)之方法製備 而得。得到（外消旋，順）-1-(3,3-二甲基-丁基）-8-(2-羥基_ 2_苯基-環己基）-1，3,8-三氮-螺[4·5]癸-4-酮之黃色油脂； MS(ISP) : 414.3 ΜΗ+。 實例98 (外消旋，順）經基_4_苯基·四氫_旅喃-3-基）-1-(3,3,3_ 三氟-丙基）-1，3,8_三氮-螺[4.5】癸_4_酮 (外消旋，反）-8-(4_經基-四氩-派喃_3·基）-i，3,8-三氮-螺 【4.5】癸-4-酮

將 550 mg(3_54 mmol)l，3,8-三氮-螺[4.5]癸-4-酮和 390 mg (3.90 mmol)3,7-二氧雜-二環[4·1·0]庚烧於 8 ml EtOH 之溶 液以微波輻射150°C加熱30分鐘。之後將反應混合液蒸發 並以製備型HPLC在逆相上（YMC，ODS-AQ，C18)以 AcOEt/MeOH從0%至60%之甲醇梯度純化殘餘物·· 180 mg (外消旋，反）-8-(4-經基-四氮-旅喃-3 -基）_1，3,8 -二氣-螺 [4.5]癸-4-酮之無色結晶；MS(ISP) : 256.2 MH+。 96419.doc -108- 200526662 (外消旋，順）-8_(4_羥基_4_苯基-四氩-哌喃_3_基）-i-(3,3,3-三氟-丙基）-1，3,8_三氮-螺μ·5】癸_4-酮 該標題化合物可由（外消旋，反）-8 - (4 -經基-四氫-σ辰喃-3 -基）-1，3,8-三氮-螺[4.5]癸-4-酮以類似描述在（外消旋，順）_ 8-(2•羥基-2-苯基-環己基）_卜（3,3,3-三氟-丙基）-ΐ，3,8-三氮-螺[4.5]癸-4-酮（實例93)之合成順序製備而得：4和3,3,3_ 三氟丙烷進行烷基化反應（實例93b)，b)氫化反應（實例 93c)，c)氧化反應（實例93d)以及d)和笨基·鐘反應（實例93e) 得到（外消旋，順）-8-(4 -經基_4_苯基-四氫-娘喃-3_基）_ (3,3,3-三氟-丙基）-1，3,8-三氮-螺[4.5]癸-4_ig之無色結晶； MS(ISP) : 428.3 MH+。 實例99 (外消旋，順）-8-(4-羥基-4-苯基-四氩-哌喃基）β1_苯基_ 1，3,8-三氮-螺[4.5]癸-4_酮 a)(外消旋，反）-8-(4-經基-四氫派味基卜l苯基_1，3,8_ 三氮-螺[4.5】癸-4-酮

該標題化合物可由3,7-二氧雜_二環[4·丨〇]庚烷 (1974)，30(22)，4013-20)和 1-本基 _1，3,8_三氮-螺[4,5]癸 _4_

-四氫-哌喃-3-基）- 96419.doc -109- 200526662 1-苯基-1，3,8-二氮-螺[4.5]癸+ _之無色固體；MS(ISp): 332·3 MH、 b)外消旋-8-(4-氧-四氩派嗔|基）+苯基·三氮螺 [4.5】癸-4-嗣 Ο Η

該標題化合物可由（外消旋，反羥基-四氫_哌喃 基）-1-苯基·1，3,8-三氮-螺[4.5]癸-4-酮以類似描述在合成外 消旋-1-(3-甲基-丁基）-8_(2·氧-環己基三氮_螺[4.5] 癸-4-酮（實例73d)之方法製備而得。得到外消旋_8_(4_氧_ 四氫-哌喃_3_基）·1_苯基·ΐ，3,8_三氮·螺[4.5]癸·4-酮之無色 固體；MS(ISP) : 330.3 ΜΗ+。 c)(外消旋，順）-8-(4-羥基-4-苯基-四氩-哌喃-3-基）-1-苯基-1，3,8-三氮-螺[4.5】癸_4-酮 該標題化合物可由外消旋-8-(4-氧-四氫-哌喃-3-基）-1·苯 基-1，3,8_三氮-螺[4_5]癸_4_酮和苯基-鋰以類似描述在合成 (外消旋，順）-8-(2-羥基-2-苯基-環己基甲基-丁基）-1，3,8-三氮-螺[4.5]癸-4-酮（實例73e)之方法製備而得。得 到（外消旋，順）-8-(4-羥基-4-苯基-四氫·哌喃-3-基）-1-苯 基-1，3,8-三氮·螺[4.5]癸-4-酮之無色固體·，MS(ISP) ·· 408.4 MH+ ° 實例1〇〇 (外消旋，順）-8-(3-羥基-3-苯基-四氫-哌喃-4-基）_1-苯基- 96419.doc 110- 200526662 1，3,8-三氮-螺[4.5】癸_4_酮 a)(外消旋，反）-8-(3•羥基-四氫-哌喃-4-基）-1-苯基-1，3,8-三氮-螺[4.5】癸-4-酮

該標題化合物可由3,7-二氧雜-二環[4.1.0]庚烷（Tetrahedron (1974)，30(22)，4013-20)和 1-苯基-1,3,8-三氮螺[4,5]癸-4-酮以類似描述在合成（外消旋，反）-8-(2-羥基-環己基）-1-(3 -甲基-丁基）-1，3,8-三氮-螺[4.5]癸-4-酮（實例73c)之方法 製備而得。得到（外消旋，反）-8-(3-羥基_四氫-哌喃-4-基）_ 1-苯基-1，3,8_三氮-螺[4·5]癸_4-g同之無色固體；Ms(isp): 332.3 ΜΗ、 b)外消旋_8-(3-氧-四氩·哌喃_4-基苯基4,3,8-三氮-螺 [4.5】癸·4-酮

該標題化合物可由（外消旋，反羥基 基）-1-苯基_1，3,8-三氮·螺[4.5]癸以類似 消旋-1-(3-甲基-丁基）-8_(2_氧_環己 -四氫-α辰α南-4- 螺[4.5]癸-4-綱以類似描述在合成外 8-(2_氧-環己基三氮_螺[45] 法製備而得。得到外消旋_8_(3_氧_ 癸-4-酮（實例73d)之方法製備而得。得到外 四氫-哌喃-4-基H-苯基三氮_螺[45] 色固體；MS(ISP) : 330·3 MH+。 -1，3,8·三氮·螺[4·5]癸-4-顚I之淡黃 96419.doc -111 - 200526662 c)(外消旋，順）-8-(3-經基-3-苯基-四氩-旅味-4-基）-1-苯基-1，3,8-三氮-嫘[4.5]癸_4·酮 該標題化合物可由外消旋-8-(3-氧-四氫-哌喃-4-基）-1-苯 基-1，3,8-三氮-螺[4,5]癸-4-酮和苯基-鋰以類似描述在合成 (外消旋，順）-8-(2 -經基-2-苯基-環己基）-1·(3 -甲基·丁基）-1，3,8-三氮-螺[4.5]癸-4-酮（實例73e)之方法製備而得。得 到（外消旋，順）-8 - (3 -經基-3 -苯基-四鼠-σ辰喃-4 -基）-1 -苯 基-1，3,8-三氮-螺[4.5]癸-4-酮之無色固體；MS(ISP) ·· 408·4 ΜΗ、

方法G 實例101 (外消旋，反）-8-(2-羥基-2-苯基-環己基）_1_苯基-1，3,8-三 氮-螺[4.5】癸-4-網 該標題化合物可由外消旋-1-苯基-7-呤-二環[4· 1.0]庚烷 (Tetrahedron(1965)，21，3277-83)和卜苯基-1，3,8_三氮螺 [4,5]癸-4-酮以類似描述在合成（外消旋，反）-8-(2-羥基-環 己基）-1-(3_甲基-丁基）-1，3,8-三氮-螺[4.5]癸-4-酮（實例73c) 之方法製備而得。得到（外消旋，反）-8-(2-羥基—2-苯基-環 己基）-1-苯基-1，3,8-三氮-螺[4.5]癸-4-酮之無色固體； MS(ISP) : 406.5 MH+ 〇 方法Η 實例102 (外消旋，順）-3-苄基-8-(2-羥基-2·苯基-環己基）-1_苯基- 1，3,8_三氮_螺丨4.5】癸_4-酮 96419.doc -112- 200526662 a)3·苄基氧-1-苯基β1，3,8-三氮_螺[45】癸烷-8-羧酸第三-丁基酯

該標題化合物可由4-氧-1-苯基-ΐ，3,8-三氮-螺[4.5]癸烷-8-羧酸第三-丁基酯（j· Med. Chem.( 1992)，35，423-30)和苄 基溴以類似描述在合成（外消旋，順）_3-甲基-1-苯基-8-(2-苯基-環己基）-1，3,8-三氮-螺[4.5]癸-4-酮（實例69)利用雙 (三甲基矽烷基）醯胺鉀作為鹼而不是用氫化鈉作為鹼之方 法製備而付。付到3 -节基_4 -氧-1-苯基-1，3,8_三氮-螺[4.5] 癸烷-8-羧酸第三-丁基酯之無色固體；MS(ISP) : 322.6 [M-(C02+異丁烯）]+。 b) 3-节基-1-苯基-1，3,8-三氮-螺[4.5】癸·4-網 將 2.16 g(5.12 mmol)3-苄基-4-氧-1-苯基 _1，3,8_ 三氮-螺 [4.5]癸烷-8-羧酸第三-丁基酯於43 ml醋酸乙酯中和25 ml 之飽和HC1溶液於乙醚之溶液在環境溫度下攪拌9〇分鐘。 將得到之懸浮液過濾，將濾餅溶解在水中，用！包和 NaHC 〇3溶液處理並用二氣曱烧卒取。將結合之有機萃取 物以鹽水清洗，以MgSCU乾燥、過濾和蒸發得到3_节基_卜 苯基-1，3,8-三氮-螺[4.5]癸-4-酮之棕色固體；}^(181>): 322.5 MH、 c) 外消旋-3-苄基-8-(2-氧-環己基）-1-苯基_1，3,8-三氮^螺 [4.5】癸-4-酮 96419.doc -113 - 200526662

將 〇·30 g(〇.93 mmol)3_ 节基苯基 三氮·螺[4·5] 癸-4-酮、0.14 g(l.〇 mm〇l)2氣環己烷和 〇 2 ml(1 4 mm〇1)三 乙胺於乙醇之溶液回流隔夜。將反應混合物冷卻至環境溫 度’之後用NaHC〇3飽和溶液驟冷，並用醋酸乙酯萃取。 將結合之有機萃取物用鹽水清洗，用Mgs〇4乾燥、過濾和 蒸發。將粗產物在矽膠塞（1〇:1)上以正己烧/Ac〇Et作為溶 離劑進行純化得到0.14 g外消旋_3_苄基_8_(2_氧-環己基> 1-苯基-1，3,8·三氮螺[4.5]癸-4-酮之淡黃色油脂； MS(ISP) : 418·4 ΜΗ、 d)(外消旋，順）_3_苄基_8-(2-經基-2-苯基_環己基苯基_ 1，3,8_三氮-螺[4.5]癸-4-酮

該標題化合物可由外消旋-3-苄基-8-(2-氧-環己基）q_ 苯基-1，3,8-三氮-螺[4.5]癸_4 -酮和苯基-鐘以類似描述在合 成（外消旋，順）-8-(2-羥基-2-苯基-環己基）-1-(3-甲基-丁 基）-1，3,8-三氮-螺[4.5]癸-4-¾ (實例73e)之方法製備而得。 得到（外消旋，順）-3-苄基-8-(2-經基-2-苯基-環己基）_ι·苯 基-1，3,8-三氮-螺[4_5]癸-4-酮之無色油脂；MS(ISP): 496_3 MH+ 〇 方法I 實例103 8-(1-甲基-2-苯基-環己基）·1-本基3’8-二氮-螺[4.5丨癸· 96419.doc -114- 200526662 4-酮 a)l_(4-氧_1_苯基-ns·三氮·螺[4.5】dec_8-基）_2_苯基-環己 烷甲腈

將0.2 g(1.15 mmo 1)外消旋-2-苯基環己嗣加到〇·26 g (1·15 mmol)l_ 苯基-i，3,8-三氮-螺[4.5]癸-4-酮於 2 ml AcOH 之混合物中，接著滴加入〇·86 ml(5_75 mmol)三甲基氰矽 烷。將得到之混合液加熱至80°C放置隔夜。將反應混合液 倒進200 ml冰氫氧化鈉中（25%)並將得到之無色固體濾 淨。將固體溶解在50 ml二氣甲烷中並用40 ml水清洗，用

Na2S04乾燥、過濾和蒸發·· 52 mg 1_(4_氧-1-苯基-1，3,8-三 氮-螺[4.5]癸-8-基）-2-苯基-環己烷-甲腈之無色固體； MS(ISP) : 415.4 MH+ 〇 b)8-(l-甲基_2·苯基·環己基）-1_苯基三氮_螺[4 5】癸_ 將0.03 ml(0.096 mmol)甲基溴化鎂（3 Μ於THF中之溶 液）在氬氣下於0°C加到20 mg(0.048 mmol)l_(4-氧_ΐ-苯基-1，3,8-二氮-螺[4.5]癸-8-基）-2-苯基-環己烧·曱腈於ι·5 乾 THF之溶液中，並將得到之混合液加熱至回流3·5小時。將 反應混合液冷卻至環境溫度，用水之添加使溶液驟冷並酉皆 酸乙酯萃取產物。之後將結合之有機萃取物用鹽水清洗、 用NazSCU乾燥、過濾和蒸發。將殘餘物以急驟層析法於矽 96419.doc -115- 200526662 膠上以己烷/醋酸乙酯溶離而進行純化·· 10 mg 8-(1-甲基-2-苯基-環己基）-1-苯基-1，3,8-三氮-螺[4.5]癸-4-酮之無色 固體；MS(ISP) ·· 404.6 MH+。 R5

96419.doc -116- 200526662

Cl ό Η Η Η Η Η CH2CH2 11 外消旋/順 9rcl ό Η Η Η Η Η CH2CH2 12 外消旋/順 ό Η Η Η Η Η CH2CH2 13 外消旋/順 ό Η Η Η Η Η CH2CH2 14 外消旋/順 ό Η Η Η Η Η CH2CH2 15 外消旋/順 9 ό Η Η Η Η Η CH2CH2 16 外消旋/順 Cl φ F Η Η Η Η Η CH2CH2 17 外消旋/順 9 Φ F Η Η Η Η Η CH2CH2 18 外消旋/順 9 Φ CI Η Η Η Η Η CH2CH2 19 外消旋/順 9 Φ ch3 Η Η Η Η Η CH2CH2 20 外消旋/順 9 φ 〇'ch3 Η Η Η Η Η CH2CH2 21 外消旋/順 $ φ F Η Η Η Η Η CH2CH2 22 外消旋/順 0/CH3 Φ F Η Η Η Η Η CH2CH2 23 外消旋/順

96419.doc -117- 200526662 Φ F H H H H H CH2CH2 24 外消旋/順 H3CY^YC， V Φ F H H H H H CH2CH2 25 外消旋/順 Φ F H H H H H CH2CH2 26 外消旋/順 Cl Φ F H H H H H CH2CH2 27 外消旋/順 Φ F H H H H H CH2CH2 28 外消旋/順 CIv^^CI Φ F H H H H H CH2CH2 29 外消旋/順 V Φ F H H H H H CH2CH2 30 外消旋/順 Cl H H H H H CH2CH2 31 外消旋/順 H H H H H CH2CH2 32 外消旋/順 H H H H H CH2CH2 33 外消旋/順 Φ H H H H H CH2CH2 34 外消旋/順 H3〇x^CH3 H H H H H CH2CH2 35 外消旋/順 γρ H H H H H CH2CH2 36 外消旋/順

96419.doc -118- 200526662 φτα Η Η Η Η Η CH2CH2 37 外消旋/順 V Η Η Η Η Η ch2ch2 38 外消旋/順 Η Η Η Η Η CH2CH2 39 外消旋/順 9 j Η Η Η Η Η CH2CH2 40 外消旋/順 9 人 Η Η Η Η Η CH2CH2 41 外消旋/順 9 ό Η Η Η Η Η CH2CH2 42 外消旋/順 9 Η Η Η Η Η CH2CH2 43 外消旋/順 9 〇、 Η Η Η Η Η CH2CH2 44 外消旋/順 9 0 Η Η Η Η Η CH2CH2 45 外消旋/順 9 〔:〕 Η Η Η Η Η CH2CH2 46 外消旋/順 9 Η Η Η Η Η CH2CH2 47 外消旋/順 9 Η Η Η Η Η CH2CH2 48 外消旋/順 9 A Η Η Η Η Η CH2CH2 49 外消旋/順 9 V Η Η Η Η Η CH2CH2 50 外消旋/順 9 V- Η Η Η Η Η CH2CH2 51 外消旋/順 96419.doc -119- 200526662 9 Η Η Η Η Η CH2CH2 52 外消旋/順 9 / Η Η Η Η Η CH2CH2 53 外消旋/順 9 Η Η Η Η Η CH2CH2 54 外消旋/順 9 ό Η Η Η Η Η CH2CH2 55 外消旋/順 9 cy Η Η Η Η Η CH2CH2 56 外消旋/順 9 Η Η Η Η Η CH2CH2 57 外消旋/順 9 Η Η Η Η Η CH2CH2 58 外消旋/順 9 Cl Η Η Η Η Η CH2CH2 59 外消旋/順 9 \ Η Η Η Η Η CH2CH2 60 外消旋/順 9 φ cf3 Η Η Η Η Η CH2CH2 61 外消旋/順 9 Η Η Η Η Η CH2CH2 62 外消旋/順 9 0 Η Η Η Η Η CH2CH2 63 外消旋/順 9 ό Η ch3 Η Η Η CH2CH2 64 外消旋/順 9 ό Η CH2CH3 Η Η Η CH2CH2 65 外消旋/順 9 ό ch3 ch3 Η Η Η CH2CH2 66 外消旋/順

96419.doc -120- 200526662

96419.doc -121 - 200526662 φ ό Η Η Η Η ΟΗ CH2CH2 83 外消旋/順 • ό Η Η Η Η ΟΗ CH2CH2 84 外消旋/順 ό Η Η Η Η ΟΗ CH2CH2 85 外消旋/順 ό Η Η Η Η ΟΗ CH2CH2 86 外消旋/順 φ Φ F Η Η Η Η ΟΗ CH2CH2 87 外消旋/順 CI ψ Φ F Η Η Η Η ΟΗ CH2CH2 88 外消旋/順 φ CI Η Η Η Η ΟΗ CH2CH2 89 外消旋/順 φ Φ α Η Η Η Η ΟΗ CH2CH2 90 外消旋/順 φ Φ ch3 Η Η Η Η ΟΗ CH2CH2 91 外消旋/順 CI 〇、 Η Η Η Η ΟΗ CH2CH2 92 外消旋/順 9 cf3 Η Η Η Η ΟΗ CH2CH2 93 外消旋/順 9 So Η Η Η Η ΟΗ CH2CH2 94 外消旋/順 9 Η Η Η Η ΟΗ CH2CH2 95 外消旋/順 9 V Η Η Η Η ΟΗ CH2CH2 96 外消旋/順 96419.doc -122- 200526662

錠劑配方（濕式粒化法） 項目 成份 毫克/疑 5毫克 25毫克 100毫克 500毫克 1. 式I之化合物 5 25 100 500 2. 乳糖無水DTG 125 105 30 150 3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30 4. 微晶纖維素 30 30 30 150 5. 硬脂酸鎂 1 1 1 1 總計 167 167 167 831 製造方法 1 ·混合第1，2，3和4項，並用純水進行粒化。 2.在5(TC下乾燥顆粒。 3 ·讓顆粒通過適當之研磨裝置。 96419.doc -123- 200526662 4.加入第5項並混合三分鐘；用適當壓製方式壓成錠劑 膠囊配方 項目成份 毫克/膠囊 5毫克 25毫克 100毫克 500毫克 1. 式I之化合物 5 25 100 500 2. 水合乳糖 159 123 148 — 3. 玉米澱粉 25 35 40 70 4. 滑石 10 15 10 25 5. 硬脂酸鎂 1 2 2 5 總計 200 200 300 600 製造方法 1·在一適當之混合器中將第1，2和3項混合30分鐘。 2.加入第4和5項並混合3分鐘。 3·填入一適當之膠囊中。 96419.doc 124-

Claims (1)

1. 200526662 十、申請專利範圍·· 1· 一種通式I之化合物

   其中 A-A 為-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-，-CH2-0-或-0-CH2-; X 為氫或羥基； Rl 為芳基或雜芳基，未經取代或經一或多取代基取 代，該取代基係選自低碳院基、低碳烧氧基、鹵 素或三氟甲基組成之基團； R 為芳基或雜芳基，未經取代或經一或多取代基取 代，違取代基係選自低碳烧基、低碳烧氧基、鹵 素或二氣曱基組成之基團’或低碳烧基、-(CH2)n· 環烷基，-(CH2)n-CF3，-(CH2)p_〇·低碳烷基、 -(CHA，2-苯基，並視情況由鹵素、低碳炫基、低 碳烷氧基或三氟甲基取代，或為_(CH2)P-NR’R，，， 其中R’和Rf’和帶有N-原子之雜環共同形成，該雜 環係選自派咬、嗎淋、硫代嗎琳或1，卜二氧-硫代 嗎琳組成之基團； R，R4係各自分別為氫、低碳烷基、苯基或苄基； R5 為氫、低碳烷基或苄基； R6 為氫或低碳烷基； 96419.doc 200526662 為0、1或2 ;且 Ρ 為2或3 ; 及其醫藥上可接受之酸加成鹽。 2·如睛求項1之化合物，其中Λ·Α為-CH2-CH2-。 3·如請求項1之化合物，其為式I，

   其中 X 為氫或羥基； R為-(CH2)〇，i，2-苯基，未經取代或經一或多取代基取 代’該取代基係選自低碳烷基、低碳烷氧基、鹵素 或二氟甲基組成之基團及其醫藥上可接受之酸加成 鹽類。 4.如請求項3之化合物，其中該等化合物為 (外消旋，順）-1_苯基-8-(2-苯基-環己基）_ι，3,8-三氮-螺 [4.5]癸-4-酮， (1R，2R)+苯基-8·(2-苯基-環己基^，夂8_三氮-螺[4.5] 癸-4_酉同， (外消旋，順）-1-(4-氣-苯基）-8-(2-苯基-環己基）-1，3,8-三 氮-螺[4_5]癸-4-酮， (外消旋，順）-1-苯乙基-8-(2-苯基·環己基）-i，3,8-三氮-螺[4.5]癸-4-酮， 96419.doc 200526662 (外消旋，順）-1-(3，4_二氯-苯基）_8_(2_苯基_環己基）· 1，3,8-三氮-螺[4_5]癸 _4-酮， (外消旋，順）-8-(2·苯基-環己基）-^4-三氟f基_苯基）· 1,3，8 - 氮-螺[4 · 5 ]癸-4 -嗣， (外消旋，反）-1-笨基_8_(2_苯基-環己基三氮_螺 [4.5]癸 _4-闕， (外消旋，反）-8-(2-羥基-2-苯基-環己基）-1-苯基_丨，3,8_三 氮-螺[4·5]癸-4-酮， (外消旋，順）-1-(4-甲氧基-苯基）_8·(2·苯基-環己基）_ 1,3,8 -二氣-螺[4.5]癸-4-嗣或 (外消旋，順）-8-(2-羥基-2_苯基·環己基）_“苯基4,3,8-三 ML _ 螺[4 · 5 ]癸-4 - 0¾。 5·如明求項3之化合物，其中乂為鹵素或羥基且R2為低碳烷 基或_(CH2)n-環烷基。 6·如請求項5之化合物，其中該等化合物為 (外消旋，順）小異丁基-8-(2-苯基-環己基）^3,8.三氣· 螺[4.5]癸_4•酮， (卜〆肖旋，順）-1-戊基-8-(2-苯基-環己基Η'、三氮-螺 [4·5]癸酮， (外，消旋，順）小(3-曱基-丁基）|(2·笨基-環己基）131 二氮-螺[4.5]癸-4-酮， (外消旋，順）-1-環己基甲基-M2-笨基-環己基^'卜三 n [4.5]癸-4-酮， (外消旋，順）-1-(2-環己基-乙基）_8_(2•苯基_環己基）_ 96419.doc 200526662 1,3,8-三氮-螺[4.5]癸-4-_’ (外消旋，順）-1-己基-8·(2-笨基-環己基）_ι,3,8-三氮-螺 [4,5]癸酮或 (外消旋，順）-1-環己基甲基-8-(2-羥基-2-苯基-環己基）-1，3,8_三氮-螺[4.5]癸-4-酮。 如請求項1之化合物，其為式I，，

   其中 X為氫或羥基； R為笨基，未經取代或經一或多取代基取代，該取代基 係選自低碳烧基、低碳烷氧基、_素或三氟甲基組成 之基團； R為笨基，未經取代或經一或多取代基取代，該取代基 係選自低碳烧基、低碳烧氧基、鹵素或三氟甲基組成 之基團。 8·如請求項7之化合物，其中該等化合物為 (外消旋，順）-1-苯基-8-(2-對-甲苯基-環己基8_三 鼠·螺[4.5]癸-4-嗣， (外消旋，順）-8_[2-(4-氟-苯基）_環己基]·“苯基_i，3,8-三 氮-螺[4.5]癸-4-酮， (外消旋，順）-8-[2-(4-氣_苯基環己基•苯基_丨，3,8_三 96419.doc -4- 200526662 氮·螺[4.5]癸-4-酮， (外消旋，順）-842-(3，4_二氯-苯基）-環己基苯基_ 1’3,8-二氮-螺[4 5]癸_4__， (外消旋，順）-8-[2气4-氣-苯基）_環己基]-K4-氟-苯基）_ 13,8_三氮-螺[4.5]癸-心酮， (外消旋’順）-1-(4-氟-笨基）-8-(2-對-甲苯基-環己基）-13,8-三氮-螺[4·5]癸-4-酮， (外消旋，順）4-(4-氟-苯基）-8-[2-(4-氟-苯基）_環己基l· H8-三氮-螺[4.5]癸-4_酮， (外消旋’順）-8-[2-(4-氟-苯基）-2-羥基-環己基]-1-苯基_ 1，3,8-三氣-螺[4.5]癸-4-酮， (外消旋，順）-8-(2-羥基—2-鄰-甲苯基-環己基）-1-苯基_ 1，3,8_三氮-螺[4.5]癸_4-酮， (外消旋’順）-8-|>(4_氣-苯基）-2-羥基-環己基]-1-苯基-1，3,8_三氮-螺[4·5]癸 ， (外消旋，順）-1-(4-氟-苯基）_8-[2_(4_氟-苯基兴羥基-環 己基]_1，3,8-三氮·螺[4·5]癸酮， (外消旋’順）-8_[2-(4-氣-苯基）-2-羥基·環己基]-1-(4-氟-笨基）-1，3,8-三氮·螺[4.5]癸-4-酮， (外消旋，順）-1-(4-氣-苯基）-8_[2_(4_氟_笨基羥基_環 己基]-1，3,8 -二鼠-螺[4.5]癸-4- _， (外消旋，順）-1-(4-氯-苯基）-8-[2-(4-氯·苯基）-2-羥基-環 己基;]_1，3,8-三氮-螺[4·5]癸-4-酮， (外消旋，順）-8-[2-(4-氟-苯基）-2-羥基-環己基]-1-對-甲 96419.doc 200526662 苯基、1 2 δ 一〆 二氮-螺[4.5]癸-4-酮或 (外消力A 衫 疋，順）_8-[2-(4•氯·苯基）-2_羥基_環己基]-1-(4_甲 氧基-笨基）-1，3,8-三氮-螺[4·5]癸-41同。 9·如叫求項7之化合物，其中X為鹵素或羥基，R1為吡啶-4_ 基和汉2如請求項7所述。 1〇·如請求項9之化合物，其中該化合物為 (外/肖旋，順）8-(2-羥基-2-吡啶-4-基-環己基）苯基一 m三氮-螺[4.5]癸-4_酮。 11.如請求項1之化合物，其中A-A為_〇-CH2_。 12·如請求項11之化合物，其中該化合物為（外消旋，順）-8-(3-羥基_3_苯基-四氫-哌喃-4-基）-1_笨基·-三氮_螺 [4.5]癸_4_!同。 13 ·如請求項1之化合物，其中A-A為-CH2-〇-。 14·如請求項13之化合物，其中該化合物為（外消旋，順）-8_ (4_羥基-4-苯基-四氫-哌喃基>1β(3,3,3-三氟-丙基）-1，3,8-三氮-螺[4.5]癸酮或（外消旋，順）-8-(4-羥基-4-苯基-四氫-哌喃-3-基卜1-苯基心，3,8-三氮-螺[4·5]癸_4_ 酉同0 15·如請求項}之化合物，其中A-A為-(CH2)3-。 16 · —種製備式I化合物及其醫藥上可接受鹽類之方法，該方 法包含 a)將下式之化合物 96419.doc 2 200526662

   和下式化合物反應

   得到下式之化合物 其

   中取代基如上述定義，或 b)將下式之化合物 〇

   和對應之縮醛或縮酮反應 得到下式之化合物

   la 其中取代基如上所定義，或 c)將下式之化合物 96419.doc 14 200526662 R1

   和袼林納試劑R3MgX反應得到下式之化合物

   其中\為_素且其他取代基如上所定義，或 d)將下式之化合物

   和式R2CHO之化合物反應 得到下式之化合物

   其中R為低石反烧基，-(CH2)〇，i_i^烧基，_(CH2)o，i-CF3， -(CHJu-O-低碳烷基，笨基，並視情況由齒 素、低碳烷基、低碳烷氧基或三氟甲基取代，或為 (CHAyNR’R'其中R，和11，，和N_原子一起形成雜環性 r 環，其係選自由略唆、嗎琳、硫代嗎淋或1 ^ ^七 5 一氧-硫 代嗎啉組成之基團，且 R2’’為低碳烷基，-(CH2)i，2-環烷基，-(CH、 广 \ 2h，2-CFi ， 96419.doc 200526662 -(CH2)2,3-0-低碳烧基’ -(CH2)i，2-苯基，並視情況由鹵 素、低碳烷基、低碳烷氧基或三氟甲基取代，或是_ (CH2)2,3-NR’RM ’其中R’和汉’’和原子一起形成雜環性 環，其係選自由哌啶、嗎啉、硫代嗎啉或H-二氧-硫代 嗎啉組成之基團，且其他取代基如上述定義，或 e)將下式之化合物

   還原得到下式之化合物

   其中取代基如上述定義，或 f)將下式之化合物

   和式R5X之化合物反應 得到下式之化合物

   96419.doc 200526662 其中X為ii素且其他取代基如上述定義，或 g)將下式之化合物

   和式LiR1反應得到下式之化合物

   其中取代基如上述定義，或 h)將下式之化合物

   和下式之化合物反應

   得到下式之化合物

   其中取代基如上述定義，或 i)將下式之化合物 96419.doc -10- 200526662

   和R6MgX反應 得到下式之化合物

   其中X為i素和R6為低碳烷基且其他取代基如上述 義，且 如有必要，可將得到之化合物轉變為醫藥上可接受之缉 加成鹽。 · 17·如請求…之化合物’其係利用如請求項μ之方法或矛 用相同之方法製備。 18· —種醫藥品’其包含一哎 種如凊求項1之化合物及《 系上了接受之賊形劑。 19.如請求項18之醫藥品，其 糸用於治療以甘胺酸傳輸物 抑制劑為基礎之疾病。 2〇·如晴求項18或19之醫藥品，i ^ /、干之疾病為精神病、病 踊、δ己,〖思和學習之功能|合 干白之力月匕異韦、精神分裂症、癡呆及其化 在a心知過程中具有缺損之疾 兹海默氏症。 、’，如“力缺損疾病或， 21· —種如請求項丨化合物之 用攻，其係用於製造供治療箱 96419.doc • 1U 200526662 琴 神病、疼痛、在記憶和學習上之神經變性功能異常、精 神分裂症、癡呆及其他在認知過程中具有缺損之疾病， 如注意力缺損疾病或阿兹海默氏症之醫藥品。 96419.doc 12- 200526662 七、 指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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