DE602004010419T2

DE602004010419T2 - Triazaspiropiperidinderivate zur verwendung als glyt-1-inhibitoren bei der behandlung von neurologischen und neuropsychiatrischen erkrankungen

Info

Publication number: DE602004010419T2
Application number: DE602004010419T
Authority: DE
Inventors: Simona Maria Ceccarelli; Emmanuel Pinard; Henri Stalder
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2003-10-23
Filing date: 2004-10-14
Publication date: 2008-10-09
Anticipated expiration: 2024-10-15
Also published as: CO5690643A2; TW200526662A; KR20060076317A; ES2297502T3; DE602004010419D1; EP1678177B1; IL174734A0; KR100798161B1; NO20061419L; RU2006117368A; US7189850B2; AR046186A1; MXPA06004305A; EP1678177A1; BRPI0415833A; IL174734A; CN100467468C; JP4490434B2; AU2004283843A1; AU2004283843B2

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel
worin
A-A -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-O- oder -O-CH₂- ist;
X Wasserstoff oder Hydroxy ist;
R¹ Aryl oder Heteroaryl ist, unsubstituiert oder substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl;
R² Heteroaryl ist, unsubstituiert oder substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl, oder Niederalkyl, -(CH₂)_n-Cycloalkyl, -(CH₂)_n-CF₃, -(CH₂)_p-O-Niederalkyl, -(CH₂)_1,2-Phenyl ist, gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Trifluormethyl, oder -(CH₂)_p-NR'R'' ist, worin R' und R'' zusammen mit dem N-Atom einen heterocyclischen Ring bilden, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Piperidin, Morpholin, Thiomorpholin oder 1,1-Dioxo-thiomorpholin;
R³, R⁴ unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl oder Benzyl sind;
R⁵ Wasserstoff, Niederalkyl oder Benzyl ist;
R⁶ Wasserstoff oder Niederalkyl ist;
n 0, 1 oder 2 ist und
p 2 oder 3 ist;
und auf pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze davon.
Ferner umfaßt die Erfindung alle racemischen Gemische, alle ihre entsprechenden Enantiomere und/oder optischen Isomere.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der allgemeinen Formel I, auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten, und diese Verbindungen zur Verwendung bei der Behandlung neurologischer und neuropsychiatrischer Erkrankungen. Es ist überraschend herausgefunden worden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I gute Inhibitoren des Glycintransporters 1 (GlyT-1) sind, und daß sie eine gute Selektivität für Glycintransporter 2-Inhibitoren (GlyT-2-Inhibitoren) zeigen.
Schizophrenie ist eine fortschreitende und verheerende neurologische Erkrankung, die durch vorübergehende positive Symptome wie Wahrnehmungsstörungen, Halluzinationen, Gedächtnisstörungen und Psychosen und anhaltende negative Symptome wie flacher Affekt, Aufmerksamkeitsstörungen und sozialer Rückzug, und Wahrnehmungsstörungen gekennzeichnet ist (Lewis DA und Lieberman JA, Neuron, 28: 325–33, 2000). Jahrzehnte lang konzentrierte sich die Forschung auf die „dopaminerge Hyperaktivitäts"-Hypothese, was zu therapeutischen Interventionen in bezug auf die Blockade des dopaminergen Systems führte (Vandenberg RJ und Aubrey KR., Exp. Opin. Ther. Targets, 5 (4): 507–518, 2001; Nakazato A und Okuyama S, et al., Exp. Opin. Ther. Patents, 10 (1): 75–98, 2000). Dieser pharmakologische Ansatz nimmt nur unzureichend bezug auf negative und kognitive Symptome, die die besten Prädiktoren funktioneller Folgen sind (Sharma T., Br. J. Psychiatry, 174 (Suppl. 28): 44–51, 1999).
Ein ergänzendes Modell für Schizophrenie wurde Mitte 1960 vorgeschlagen, das auf der psychotomimetischen Wirkung, hervorgerufen durch die Blockade des Glutamatsystems durch Verbindungen wie Phencyclidin (PCP) und verwandte Mittel (Ketamin), die nicht-kompetitive NMDA-Rezeptorantagonisten sind, basiert. Interessanterweise umfaßt die PCP-induzierte psychotomimetische Wirkung bei gesunden Freiwilligen positive und negative Symptome sowie kognitive Dysfunktion, und ähnelt somit stark Schizophrenie bei Patienten (Javitt DC et al., Biol. Psychiatry, 45: 668–679, 1999). Ferner zeigten transgene Mäuse, die verringerte Niveaus der NMDAR1-Untereinheit exprimieren, ähnliche Verhaltensstörungen wie die, die bei pharmakologisch induzierten Schizophreniemodellen zu beobachten waren, was ein Modell, bei dem die verringerte NMDA-Rezeptoraktivität zu schizophrenem Verhalten führt, bestätigt (Mohn AR et al., Cell, 98: 427–236, 1999).
Die Glutamatneurotransmission, insbesondere die NMDA-Rezeptoraktivität, spielt bei der synaptischen Plastizität, dem Lernen und dem Gedächtnis eine wichtige Rolle, so daß die NMDA-Rezeptoren scheinbar als ein Stufenregler zur Steuerung des Grenzwertes der synaptischen Plastizität und der Gedächtnisbildung dienen (Wiley, NY; Bliss TV and Collingridge GL, Nature, 361: 31–39, 1993). Transgene Mäuse, die die NMDA NR2B-Untereinheit überexprimieren, zeigen eine verstärkte synaptische Plastizität sowie ein hervorragendes Lernvermögen und Gedächtnis (Tang JP et al., Nature, 401, 63–69, 1999).
Geht mit der Pathophysiologie von Schizophrenie daher ein Glutamatdefizit einher, wird die verbesserte Glutamattransmission, insbesondere mittels NMDA-Rezeptoraktivierung, voraussichtlich sowohl antipsychotische als auch wahrnehmungssteigernde Effekte erzeugen.
Die Aminosäure Glycin besitzt bekanntermaßen mindestens zwei wichtige Funktionen im ZNS. Sie agiert als eine inhibierende Aminosäure, die an Strychnin-sensitive Glycinrezeptoren bindet, und sie beeinflußt ebenso die exzitatorische Aktivität, die als ein wesentlicher Coagonist mit Glutamat für die N-Methyl-D-Aspartat-(NMDA-)-Rezeptorfunktion agiert. Während Glutamat aktivitätsabhängig aus Synapsenenden freigesetzt wird, liegt Glycin offenbar in einem konstanteren Niveau vor und moduliert/kontrolliert scheinbar den Rezeptor hinsichtlich seiner Reaktion auf Glutamat.
Einer der effektivsten Wege zur Kontrolle der synaptischen Konzentrationen eines Neurotransmitters ist die Beeinflussung ihrer Wiederaufnahme an den Synapsen. Neurotransmittertransporter können durch die Entfernung von Neurotransmittern aus dem extrazellulären Raum deren extrazelluläre Lebenszeit kontrollieren und dadurch das Ausmaß der synaptischen Transmission modulieren (Gainetdinov RR et al., Trends in Pharm. Sci., 23 (8): 367–373, 2002).
Glycintransporter, die einen Teil der Natrium- und Chloridfamilie von Neurotransmittertransportern bilden, spielen eine wichtige Rolle bei der Terminierung postsynaptischer glycinerger Wirkungen und der Aufrechterhaltung einer niedrigen extrazellulären Glycinkonzentration durch die Wiederaufnahme von Glycin in präsynaptische Nervenenden und die umgebenden feinen Gliazellen.
Es sind zwei verschiedene Glycintransportergene aus dem Säugergehirn geklont worden (GlyT-1 und GlyT-2), die zu zwei Transportern mit einer ~ 50%igen Aminosäuresequenzhomologie führen. GlyT-1 weist vier Isoformen auf, die aus dem alternativen Spleißen und der alternativen Promotoranwendung stammen (1a, 1b, 1c und 1d). Nur zwei dieser Isoformen sind in Nagergehirn gefunden worden (GlyT-1a und GlyT-1b). GlyT-2 weist zudem einen gewissen Grad an Heterogenität auf. Zwei GlyT-2-Isoformen (2a und 2b) sind in Nagergehirnen nachgewiesen worden. GlyT-1 befindet sich bekanntermaßen im ZNS und in peripheren Geweben, wohingegen GlyT-2 ZNS-spezifisch ist. GlyT-1 ist überwiegend in Gliazellen verteilt und ist nicht nur in Bereichen, die Strychnin-sensitiven Glycinrezeptoren entsprechen, sondern auch außerhalb dieser Bereiche zu finden, in denen es in die Modulation der NMDA-Rezeptorfunktion involviert sein soll (Lopez-Corcuera B et al., Mol. Mem. Biol., 18: 13–20, 2001). Daher ist eine Strategie zur Verstärkung der NMDA-Rezeptoraktivität die Erhöhung der Glycinkonzentration in der lokalen Mikroumgebung synaptischer NMDA-Rezeptoren durch die Inhibierung des GlyT-1-Transporters (Bergereon R. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95: 15730–15734, 1998; Chen L. et al., J. Neurophysiol., 89 (2): 691–703, 2003).
Glycintransporterinhibitoren sind zur Behandlung neurologischer und neuropsychiatrischer Erkrankungen geeignet. Der Hauptteil der damit verbundenen Krankheitszustände sind Psychosen, Schizophrenie (Armer RE und Miller DJ, Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563–572, 2001), psychotische Gemütsschwankungen wie schwere typische depressive Störung, Gemütsschwankungen, die mit psychotischen Störungen wie akutem Wahn oder Depression verbunden sind, die mit bipolaren Störungen verbunden sind, und Gemütsschwankungen, die mit Schizophrenie verbunden sind (Pralong ET et. al., Prog. Neurobiol., 67: 173–202, 2002), autistische Störungen (Carlsson ML, J. Neural Trans. 105: 525–535, 1998), Wahrnehmungsstörungen wie Demenz, einschließlich altersbedingter Demenz und seniler Demenz vom Alzheimertyp, Gedächtnisstörungen bei einem Säuger, einschließlich einem Menschen, Aufmerksamkeitsdefizitstörungen und Schmerz (Armer RE und Miller DJ, Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563–572, 2001).
Daher kann die Erhöhung der Aktivierung von NMDA-Rezeptoren mittels der GlyT-1-Inhibierung zu Mitteln führen, mit denen Psychosen, Schizophrenie, Demenz und andere Erkrankungen, in denen Wahrnehmungsprozesse beeinträchtigt sind, wie Aufmerksamkeitsdefizitstörungen oder die Alzheimer-Krankheit, behandelt werden können.
EP 921125 offenbart 1-Phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on-Derivate zur Verwendung bei der Behandlung von ZNS-Erkrankungen.
Ziele der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel I an sich, die Verwendung der Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch akzeptabler Salze zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Erkrankungen, die mit der Aktivierung von NMDA-Rezeptoren in Verbindung stehen, mittels GlyT-1-Inhibierung, deren Herstellung, Medikamente, die auf einer erfindungsgemäßen Verbindung basieren, und deren Herstellung sowie die Verbindungen der Formel I zur Verwendung bei der Bekämpfung oder Vorbeugung von Krankheiten wie Psychosen, Gedächtnis- und Lernstörungen, Schizophrenie, Demenz und anderen Krankheiten, bei denen Wahrnehmungsprozesse beeinträchtigt sind, wie Aufmerksamkeitsdefizitstörungen oder Alzheimer-Krankheit.
Die bevorzugten Indikationen, die die Verbindungen der vorliegenden Erfindung nutzen, sind Schizophrenie, Wahrnehmungsstörung und Alzheimer-Krankheit.
Wie hierin verwendet, bezeichnet der Ausdruck „Alkyl" eine gesättigte gerad- oder verzweigtkettige Gruppe, die 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthält, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, i-Butyl, 2-Butyl, t-Butyl und dergleichen. Bevorzugte Alkylgruppen sind Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Der Ausdruck „Cycloalkyl" bezeichnet einen gesättigten oder teilweise gesättigten Ring, enthaltend 3 bis 7 Kohlenstoffatome, zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cycloheptyl oder Cycloheptenyl.
Der Ausdruck „Halogen" bezeichnet Chlor, Iod, Fluor und Brom.
Der Ausdruck „Aryl" bezeichnet einen einwertigen, cyclischen, aromatischen Kohlenwasserstoffrest, bestehend aus einem oder mehreren kondensierten Ringen, wobei zumindest ein Ring aromatisch ist, zum Beispiel Phenyl oder Naphthyl.
Der Ausdruck „Heteroaryl" bezeichnet einen einwertigen, aromatischen carbocyclischen Rest, zum Beispiel Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Triazinyl, Thiazolyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl oder Isoxazolyl.
Der Ausdruck „pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze" umfaßt Salze mit anorganischen und organischen Säuren wie Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Ameisensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind die, worin A-A -CH₂-CH₂- ist.
Besonders bevorzugt sind ferner Verbindungen der Formel I'
worin X Wasserstoff oder Hydroxy ist und R² Niederalkyl oder -(CH₂)_n-Cycloalkyl ist, zum Beispiel die folgenden Verbindungen:
(rac,cis)-1-Isobutyl-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on,
(rac,cis)-1-Pentyl-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on,
(rac,cis)-1-(3-Methyl-butyl)-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on,
(rac,cis)-1-Cyclohexylmethyl-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on,
(rac,cis)-1-(2-Cyclohexyl-ethyl)-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on,
(rac,cis)-1-Hexyl-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on oder
(rac,cis)-1-Cyclohexylmethyl-8-(2-hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on.
Besonders bevorzugt sind ferner Verbindungen der Formel I, worin A-A -CH₂-O- ist und die anderen Substituenten wie für Formel I oben beschrieben sind. Eine Verbindung dieser Gruppen ist (rac,cis)-8-(4-Hydroxy-4-phenyl-tetrahydro-pyran-3-yl)-1-(3,3,3-trifluor-propyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on.
Auch erfaßt von der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen, worin A-A -(CH₂)₃- ist.
Die vorliegenden Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze können durch in der Technik bekannte Verfahren, zum Beispiel durch die nachstehend beschriebenen Verfahren, hergestellt werden, wobei das Verfahren

a) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel
zu einer Verbindung der Formel
worin die Substituenten wie oben definiert sind, oder
b) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
mit entsprechenden Acetalen oder Ketalen zu einer Verbindung der Formel
worin die Substituenten wie oben definiert sind, oder
c) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
mit einem Grignard-Reagens R³MgX zu einer Verbindung der Formel
worin X Halogen ist und die anderen Substituenten wie oben definiert sind, oder
d) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel R^2'CHO zu einer Verbindung der Formel
worin R² ^' Niederalkyl, -(CH₂)_0,1-Cycloalkyl, -(CH₂)_0,1-CF₃, -(CH₂)₁ _, ₂-O-Niederalkyl ist oder -(CH₂)_1,2-NR'R'' ist, worin R' und R'' zusammen mit dem N-Atom einen heterocyclischen Ring bilden, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Piperidin, Morpholin, Thiomorpholin oder 1,1-Dioxo-thiomorpholin, und R^2'' Niederalkyl, -(CH₂)_1,2-Cycloalkyl, -(CH₂)_1,2-CF₃, -(CH₂)₂ _, ₃-O-Niederalkyl, -(CH₂)_1,2-Phenyl ist, gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Trifluor-methyl, oder -(CH₂)_2,3-NR'R'' ist, worin R' und R'' zusammen mit dem N-Atom einen heterocyclischen Ring bilden, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Piperidin, Morpholin, Thiomorpholin oder 1,1-Dioxo-thiomorpholin, und die anderen Substituenten wie oben definiert sind, oder
e) das Reduzieren einer Verbindung der Formel
zu einer Verbindung der Formel
worin die Substituenten wie oben definiert sind, oder
f) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel R5X zu einer Verbindung der Formel
worin X Halogen ist und die anderen Substituenten wie oben definiert sind, oder
g) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel LiR¹ zu einer Verbindung der Formel
worin die Substituenten wie oben beschrieben sind, oder
h) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel
zu einer Verbindung der Formel
worin die Substituenten wie oben beschrieben sind, oder
i) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
mit R⁶MgX zu einer Verbindung der Formel
worin X Halogen ist und R⁶ Niederalkyl ist und die anderen Substituenten wie oben beschrieben sind, und nach Bedarf das Umwandeln der erhaltenen Verbindungen in pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze

Die Verbindungen der Formel I können gemäß den Verfahrensvarianten a) bis i), mit den folgenden Schemen 1 bis 11 und gemäß den beschriebenen Beispielen 1 bis 103 hergestellt werden.
Das Ausgangsmaterial ist kommerziell erhältlich oder kann gemäß bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Erfindung können durch Verfahren, die denen in der Technik etablierten analog sind, hergestellt werden.
1. Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Verfahrensweise A
Die Verbindungen der Formel I, in der R¹–R⁴ wie oben definiert sind und A-A -(CH₂)_2,3- ist, werden durch reduktive Aminierung von 2-Aryl- oder 2-Heteroaryl-cyclohexanon oder 2-Aryl- oder 2-Heteroaryl-cycloheptanon (3) und einem entsprechend substituierten 1,3,8-Triazaspiro[4.5]decan-4-on (2) unter Verwendung von in der Technik etablierten Verfahren wie die Umsetzung zweier Komponenten in Gegenwart von Titanium(IV)tetraisopropoxid in einem organischen Lösungsmittel, z. B. EtOH oder THF, bei Umgebungstemperatur bis Rückflußtemperatur für 1–48 h, bevorzugt 20 h, gefolgt von Reduktion des Zwischenproduktes mit einem Reduktionsmittel, bevorzugt einem Borhydrid wie NaBH₃CN, NaBH(OAc)₃ oder NaBH₄, bei Umgebungstemperatur bis Rückflußtemperatur, bevorzugt 20°C bis 50°C, hergestellt.
Verfahrensweise A
Schema 1
Die substituierten 1,3,8-Triazaspiro[4.5]decan-4-one (2), worin R², R³ und R⁴ wie oben definiert sind, werden aus entsprechend substituierten 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-onen (1) (beschrieben in WO0194346 ) durch Hydrolyse des Ausgangsmaterials mit einer anorganischen Base, z. B. NaOH oder LiOH, hergestellt.
Verfahrenweise A1
Schema 2
Die neuen 2-Aryl- oder 2-Heteroarylcyclohexanone oder 2-Aryl- oder 2-Heteroarylcycloheptanone (3) (Baustein A) werden ähnlich wie ihre bereits in der Literatur beschriebenen Verwandten hergestellt. Der erste Schritt, die Umsetzung des Cyclohexenoxids oder Cycloheptenoxids mit Chlor-, Brom- oder Iodmagnesium- oder -lithiumarylderivaten (R¹Y), lieferte die entsprechenden 2-Aryl-cyclohexanole (5) (Tetrahedron: Asymmetry 5, 223, 1994 und J. Am. Chem. Soc., 106, 3693, 1984), die mit Periodinan (Dess-Martin-Reagens) nach einem bekannten Verfahren (J. Org. Chem., 59, 7549, 1994) oxidiert wurden.
Die neuen 1,3,8-Triaza-spiro[4.5]decan-4-one (10) (Baustein B) werden analog zu Verfahren, die in der Literatur für die Synthese solcher Verbindungen beschrieben sind, ausgehend von N-geschützten Piperidin-4-onen (6) hergestellt. Das 1-Benzyl-4-piperidon wird zunächst einer Strecker-Synthese unterzogen, die das 4-Cyano-4-aminoderivat (7) liefert, das 1 h bis 40 h, bevorzugt 2 h bis 4 h, bei Umgebungstemperatur mit 90%iger Schwefelsäure behandelt wird, um so die 4-Amido-4-amino-Verbindung (8) bereitzustellen. Diese Verbindung wird dann zusammen mit Triethylorthoformiat in Gegenwart von Essigsäure für 20 h bis 72 h, bevorzugt 24 h bis 48 h, auf Rückflußtemperatur oder unter Mikrowellenbestrahlung für 10 min bis 30 min, bevorzugt 15 min bis 20 min, auf 120°C bis 200°C, bevorzugt 150°C bis 200°C, erwärmt. Das resultierende 1-Benzyl-spiro-imin (9) wird dann in Gegenwart von Pd auf Aktivkohle in einem geeigneten Lösungsmittel hydratisiert, was zu den entschützten und gesättigten 1,3,8-Triaza-spiro[4.5]decan-4-onen (10) führt.
Die Bausteine A und B werden wie oben für Verfahrenweise A beschrieben einer reduktiven Aminierung unterzogen.
2. Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Verfahrenweise B
Schema 3
Die Piperidone (12) werden in zwei Schritten aus 2-Aryl- oder 2-Heteroarylcyclohexanon oder aus 2-Aryl- oder 2-Heteroarylcycloheptanon (3) und dem 1,4-Dioxa-8-aza-spiro[4,5]de can (11) synthetisiert. Die reduktive Aminierung kann gemäß den bereits in Verfahrenweise A erwähnten Verfahren oder über die entsprechenden Enamine, die durch die Kondensation der Ausgangsmaterialien unter sauren Bedingungen, z. B. mit p-Toluolsulfonsäure, in einem Azeotrope-bildenden Lösungsmittel wie Toluol bei Rückflußtemperatur für 16 bis 48 Stunden, bevorzugt 24 Stunden, in einem mit einem Dean-Stark-Sammelgefäß ausgestatten Apparat erhalten werden, durchgeführt werden. Die Enamine werden gemäß den in Verfahrenweise A beschriebenen Verfahren reduziert. Die Hydrolyse des Ketals unter sauren Bedingungen, bevorzugt ist wässerige 6N HCl in Methanol, bei Rückflußtemperatur für 1 bis 16 Stunden, bevorzugt 2 bis 4 Stunden, nach Lehrbuch-Verfahren liefert die Piperidone (12). Gemäß Verfahrenweise A1 für das Zwischenprodukt (8) bei der Synthese von Baustein B wird das Zwischenprodukt (13) in Verfahrenweise B erhalten. Die Umsetzung von (13) mit Triethylorthoformiat liefert 1,3,8-Triaza-spiro[4.5]dec-2-en-4-on (14), das nach der Umsetzung mit einem Grignard-Reagens, R³MgX, das Endprodukt Ic ergibt.
Die Verbindungen 1a werden durch Säure-unterstützte Kondensation des Zwischenproduktes (13) mit Acetalen oder Ketalen synthetisiert. Die Reaktion wird üblicherweise in Toluol durchgeführt, in dem die Ausgangsmaterialien gelöst sind. Zur Kontrolle der exothermen Reaktion wird die Säure, üblicherweise p-Toluolsulfonsäure, portionsweise zugegeben.
Verfahrenweise B1
Schema 4
Schema 4 beschreibt die Synthese von Verbindungen der Formeln Id und Ib',
worin R² ^' Niederalkyl, -(CH₂)_0,1-Cycloalkyl, -(CH₂)_0,1-CF₃, -(CH₂)₁ _, ₂-O-Niederalkyl oder -(CH₂)_1,2-NR'R'' ist, worin R' und R'' zusammen mit dem N-Atom einen heterocyclischen Ring bilden, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Piperidin, Morpholin, Thiomorpholin oder 1,1-Dioxo-thiomorpholin und
R^2'' Niederalkyl, -(CH₂)_1,2-Cycloalkyl, -(CH₂)_1,2-CF₃, -(CH₂)_2,3-O-Niederalkyl, -(CH₂)_1,2-Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Trifluormethyl, oder -(CH₂)_2,3-NR'R'' ist, worin R' und R'' zusammen mit dem N-Atom einen heterocyclischen Ring bilden, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Piperidin, Morpholin, Thiomorpholin oder 1,1-Dioxo-thiomorpholin, und die anderen Substituenten wie oben definiert sind.
Die N(1)-unsubstituierten 1,3,8-Triaza-spiro[4.5]decan-4-one Id werden gemäß der Reaktionssequenz, die für Verfahrenweise B beschrieben wurde, unter Nutzung eines Ammoniakäquivalents wie Ammoniumchlorid hergestellt. Die reduktive Aminierung von Id nach bekannten Verfahren liefert das N-alkylierte Spiropiperidin Ib'. Die reduktive Aminierung wird in Gegenwart eines Borhydrids, bevorzugt NaBH(OAc)₃ oder NaBH₃CN, oder für weniger reaktive Aldehyde in zwei Schritten durchgeführt: zunächst die Zugabe des Aldehyds zu dem Amin in Gegenwart von Titanium(IV)tetraisopropoxid, gefolgt von der Reduktion des Zwischenproduktes mit einem Borhydrid.
3. Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Verfahrenweise C
Schema 5
2-Aryl-cyclohexylamin (16) oder 2-Aryl-cycloheptylamin oder 3-Amino-4-aryl-tetrahydro-pyran oder 4-Amino-3-aryl-tetrahydro-pyran wird mit 1-Ethyl-1-methylpiperidinium-4-on-iodid (17) nach einem Literatur-Verfahren (J. Org. Chem., 60, 4324, 1995) umgesetzt, wodurch racemische 1-(2-Aryl-cyclohexyl)-piperidin-4-one (12) erhalten werden. Diese werden dann der bereits in Verfahrenweise B beschriebenen Reaktionssequenz unterzogen, wodurch die Verbindungen der Formel Ib erhalten werden.
4. Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Verfahrenweise D
Schema 6
Das N(1)-substituierte 8-(2-Aryl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on (Ib) wird mit einer starken Base, das heißt, Natriumhydrid oder Kalium-bis(trimethylsilyl)amid, deprotoniert und dann mit dem entsprechenden Alkylhalogenid R⁵X umgesetzt. Die Reaktionen werden in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel, bevorzugt DMF, bei Umgebungstemperatur durchgeführt.
5. Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Verfahrenweise E
Schema 7
Die Umsetzung von 1,3,8-Triaza-spiro[4,5]decan-4-on (10) mit Cyclohexenoxid (4) oder 3,7-Dioxa-bicyclo[4.1.0]heptan (4) in einem polaren Lösungsmittel, z. B. Ethanol, bei Rückflußtemperatur für 16 bis 35 Stunden, bevorzugt 24 Stunden, oder unter Mikrowellenbestrahlung bei 150°C für 30 Minuten liefert die 8-(2-Hydroxy-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-one (20). Die Umsetzung mit 3,7-Dioxa-bicyclo[4.1.0]heptan ergibt ein Gemisch aus Regioisomeren. Die Oxidation von (20), zum Beispiel mit einem Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex, liefert das Aminoketon (21), das bei der Umsetzung mit einem Lithiumaryl-Reagens LiR¹ zu dem Endprodukt If führt.
6. Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Verfahrenweise F
Schema 8
worin R² ^' Niederalkyl, -(CH₂)_0,1-Cycloalkyl, -(CH₂)_0,1-CF₃, -(CH₂)_1,2-O-Niederalkyl oder -(CH₂)_1,2-NR'R'' ist, worin R' und R'' zusammen mit dem N-Atom einen heterocyclischen Ring bilden, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Piperidin, Morpholin, Thiomorpholin oder 1,1-Dioxo-thiomorpholin, und
R^2'' Niederalkyl, -(CH₂)_1,2-Cycloalkyl, -(CH₂)_1,2-CF₃, -(CH₂)_2,3-O-Niederalkyl, -(CH₂)_1,2-Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Trifluormethyl, oder -(CH₂)_2,3-NR'R'' ist, worin R' und R'' zusammen mit dem N-Atom einen heterocyclischen Ring bilden, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Piperidin, Morpholin, Thiomorpholin oder 1,1-Dioxo-thiomorpholin, und die anderen Substituenten wie oben definiert sind.
Die Umsetzung von 1,3,8-Triaza-spiro[4,5]decan-4-on (10) mit dem Cyclohexenoxid (4) oder dem 3,7-Dioxa-bicyclo[4.1.0]heptan (4) in einem polaren Lösungsmittel, z. B. Ethanol, bei Rückflußtemperatur für 16 bis 35 Stunden, bevorzugt 16 bis 24 Stunden, oder unter Mikrowellenbestrahlung bei 150°C für 30 Minuten liefert die 8-(2-Hydroxyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-one (22). Die Umsetzung mit 3,7-Dioxa-bicyclo[4.1.0]heptan ergibt ein Gemisch aus Regioisomeren. Die Umsetzung von (22) mit einem Aldehyd, R²CHO, in Gegenwart eines Reduktionsmittels (reduktive Aminierung) liefert die N(1)-alkylierten Derivate (20'). Die Oxidation von (20') mit einem Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex ergibt das Aminoketon (21'), das bei der Umsetzung mit einem Lithiumaryl-Reagens LiR¹ zu dem Endprodukt If' führt.
7. Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Verfahrenweise G
Schema 9
Die Umsetzung von 1-Aryl-7-oxa-bicyclo[4.1.0]heptan (A-A = CH₂-CH₂) oder seines Tetrahydropyran-Analogons (A-A = CH₂-O) (23) mit 1,3,8-Triaza-spiro[4,5]decan-4-on (10) liefert das Endprodukt (If) in einem Schritt.
8. Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Verfahrenweise H
Schema 10
Die Alkylierung von (24) unter Nutzung der bereits in Verfahrenweise D beschriebenen Verfahrenweise ergibt Verbindung (25). Die Entschützung von (25) unter sauren Bedingungen liefert das 1,3-disubstituierte 1,3,8-Triaza-spiro[4,5]decan-4-on (26), das bei der Umsetzung mit 2-Chlor-cyclohexanon (27) oder 3-Chlor-tetrahydro-pyran-4-on (27) oder 4-Chlor-tetrahydro-pyran-3-on (27) das Keton (28) liefert. Die Behandlung dieses Ketons mit einem Lithiumaryl-Reagens, LiR¹, gefolgt von den in Verfahrenweise E und Verfahrenweise F erwähnten Schritten, führt zu dem Endprodukt Ig.
9. Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Verfahrenweise I
Schema 11
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel (3) mit 1,3-disubstituiertem 1,3,8-Triaza-spiro[4,5]decan-4-on (26) in Gegenwart von Trimethylsilylcyanid in Essigsäure bei 80°C für 16 bis 20 Stunden liefert das 1-(4-Oxo-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-8-yl)-2-aryl-cyclohexancarbonitril (29). Die Behandlung von letzterem mit einem Alkylmagnesiumhalogenid der Formel R⁶MgX, worin R⁶ = Niederalkyl, in einem Ether als Lösungsmittel, bevorzugt THF, bei 0°C bis Rückflußtemperatur führt zu dem Endprodukt Ih.
Die Säureadditionssalze der basischen Verbindungen der Formel I können durch die Behandlung mit mindestens einem stöchiometrischen Äquivalent einer geeigneten Base, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Ammoniak und dergleichen, in die entsprechenden feien Basen umgewandelt werden.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch nutzbaren Additionssalze verfügen über wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Genauer gesagt, ist herausgefunden worden, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung gute Inhibitoren für den Glycintransporter 1 (GlyT-1) sind.
Die Verbindungen wurden gemäß dem nachstehend angegebenen Test untersucht.
Lösungen und Materialien

DMEM-Vollmedium: Nährstoffgemisch F-12 (Gibco Life-technologies), fetales Rinderserum (FBS) 5% (Gibco life technologies), Penizillin/Streptomycin 1% (Gibco life technologies), Hygromycin 0,6 mg/ml (Gibco life technologies), Glutamin 1 mM (Gibco life technologies).
Aufnahme-Puffer (UB): 150 mM NaCl, 10 mM Hepes-Tris, pH 7,4, 1 mM CaCl₂, 2,5 mM KCl, 2,5 mM MgSO₄, 10 mM (+)D-Glucose.
Flp-in^TM-CHO-Zellen (Invitrogen Kat Nr. R758-07), die stabil mit mGlyT1b-cDNA transfektiert waren.

Glycin-Aufnahme-Inhibierungsassay (mGlyT-1b)
Am Tag 1 wurden Sängerzellen (Flp-in^TM-CHO), transfektiert mit mGlyT-1b-cDNA, mit einer Dichte von 40.000 Zellen/Loch in F-12-Vollmedium ohne Hygromycin in 96-Loch-Kulturplatten plattiert. Am Tag 2 wurde das Medium abgesaugt und die Zellen wurden zweimal mit Aufnahme-Puffer (UB) gewaschen. Die Zellen wurden dann 20 min bei 22°C entweder mit (i) einem nicht potentiellen Konkurrenten, (ii) 10 mM nicht radioaktivem Glycin, (iii) einer Konzentration eines potentiellen Inhibitors inkubiert. Es wurde ein Bereich von Konzentrationen des potentiellen Inhibitors zur Erzeugung von Daten für die Berechnung der Konzentration an Inhibitor verwendet, die zu 50% der Wirkung führt (z. B. IC₅₀, die Konzentration an Konkurrenzmittel, die die Glycinaufnahme zu 50% inhibiert). Dann wurde unmittelbar eine Lösung, die [³H]-Glycin 60 nM (11–16 Ci/mmol) und 25 μM nicht radioaktives Glycin enthält, zugegeben. Die Platten wurden dann unter vorsichtigem Schütteln inkubiert, und die Reaktion wurde durch das Absaugen des Gemisches und Waschen (dreimal) mit eiskaltem UB gestoppt. Die Zellen wurden mit Szintillationsflüssigkeit lysiert, 3 Stunden geschüttelt und die Radioaktivität der Zellen wurde unter Verwendung eines Szintillationszählers gezählt.
Wie in der nachstehenden Tabelle gezeigt, haben bevorzugte Verbindungen einen IC₅₀ < 0,10 μM bei GlyT-1,

Beispiel Nr. IC₅₀ < 0,10 μM

51 0,096

53 0,034

54 0,052

56 0,065

57 0,024

58 0,025
Die Verbindungen der Formel I und die pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen der Formel I können als Medikamente, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, verwendet werden. Die pharmazeutischen Präparate können oral, z. B. in Form von Tabletten, Tabletten in Hüllenform, Dragees, harten und weichen Gelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, verabreicht werden. Die Verabreichung kann jedoch auch rektal, z. B. in Form von Zäpfchen, parenteral, z. B. in Form von Injektionslösungen, vorgenommen werden.
Die Verbindungen der Formel I können mit pharmazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Trägern zur Produktion pharmazeutischer Präparate verarbeitet werden. Laktose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäuren oder deren Salze und dergleichen, können beispielsweise als solche Träger für Tabletten, Tabletten in Hüllenform, Dragees und harte Gelatinekapseln verwendet werden. Geeignete Träger für weiche Gelatinekapseln sind zum Beispiel Pflanzenöle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole und dergleichen. In Abhängigkeit der Art der Wirksubstanz sind im Falle von weichen Gelatinekapseln jedoch für gewöhnlich keine Träger erforderlich. Geeignete Träger für die Herstellung von Lösungen und Sirups sind beispielsweise Wasser, Polyole, Glycerol, Pflanzenöl und dergleichen. Geeignete Träger für Zäpfchen sind beispielsweise natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette, halbfeste oder flüssige Polyole und dergleichen.
Die pharmazeutischen Präparate können überdies Konservierungsstoffe, Löslichmacher, Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Süßungsmittel, Färbemittel, Geschmacksmittel, Salze zur Variierung des osmotischen Druckes, Puffer, Maskierungsmittel oder Antioxidationsmittel enthalten. Sie können zudem noch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.
Medikamente, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und einen therapeutisch inerten Träger enthalten, sind auch ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung, welches das Bringen einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I und/oder pharmazeutisch akzeptabler Säureadditionssalze und je nach Bedarf einer oder mehrerer anderer therapeutisch wertvoller Substanzen zusammen mit einem oder mehreren therapeutisch inerten Träger(n) in eine galenische Verabreichungsform umfaßt.
Die am stärksten bevorzugten Indikationen gemäß der vorliegenden Erfindung sind die, die Erkrankungen des zentralen Nervensystems umfassen, zum Beispiel die Behandlung oder Vorbeugung von Schizophrenie, Wahrnehmungsstörung und der Alzheimer-Krankheit.
Die Dosis kann innerhalb breiter Grenzen variieren und ist natürlich auf die individuellen Erfordernisse in jedem speziellen Fall einzustellen. Bei der oralen Verabreichung kann die Dosis für Erwachsene von etwa 0,01 mg bis etwa 1000 mg pro Tag einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder der entsprechenden Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon variieren. Die tägliche Dosis kann als eine Einzeldosis oder in geteilten Dosen verabreicht werden, und außerdem kann die obere Grenze überschritten werden, sofern dies für notwendig erachtet wird.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung ohne sie einzuschränken. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben. Die Verbindungen der Beispiele 1–30, 59, 61, 64–66, 68–72, 74–92 und 99–103 werden von der vorliegenden Formel I nicht erfaßt, sie veranschaulichen jedoch die Herstellung spezieller neuer Verbindungen.
Verfahrenweise A
Beispiel 1
(rac,cis)-1-Phenyl-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
Zu einer Lösung aus 10,0 g (57,4 mmol) rac-2-Phenylcyclohexanon in 200 ml THF wurden 13,27 g (57,4 mmol) 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on und 16,3 g (17,0 ml, 57,4 mmol) Titanium(IV)tetraisopropoxid gegeben. Das Gemisch wurde unter Argon bei Umgebungstemperatur 20 h gerührt. Dann wurden bei 40–50°C/15 mbar die flüchtigen Be standteile abdestilliert und der Rückstand in 100 ml EtOH und 20 ml THF gelöst. Zu dieser gerührten Lösung wurden unter Argon 2,41 g (38,5 mmol) NaBH₃CN gegeben und das Gemisch bei Umgebungstemperatur 20 h gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurden 25 ml Wasser zugegeben und die resultierende Aufschlämmung 30 min gerührt. Die Aufschlämmung wurde durch ein Dicalite-Kissen filtriert, das dann vorsichtig mit EtOH gewaschen wurde. Die vereinigten Filtrate wurden eingedampft und der Rückstand in EtOH gelöst und ein kleines Volumen an CHCl₃ und einer gesättigten HCl/EtOH-Lösung zugegeben. Nach dem Rühren bei Umgebungstemperatur für 2 h wurde der Niederschlag gesammelt und die Kristalle mit Methanol gewaschen. Dieser Feststoff, (rac,cis)-1-Phenyl-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on-hydrochlorid, wurde zwischen 0,1N NaOH und Ethylacetat geteilt, die organische Phase mit Wasser auf einen neutralen pH gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Der resultierende hellgelbe Rückstand wurde aus Et₂O umkristallisiert: 5,97 g (rac,cis)-1-Phenyl-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on als farblose Kristalle: Smp. 205–208°C, MS (ISP): 390,4 MH⁺.
Beispiel 2
(1S,2S)-1-Phenyl-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
Die beiden Diasteromere von (rac,cis)-1-Phenyl-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on (Beispiel 1) wurden durch präparative HPLC auf einer ChiralPak AD-Säule mit iPrOH/Heptan 3:97 getrennt: Der erste isolierte Peak war (1S,2S)-1-Phenyl-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on (> 98% Reinheit; zur Ermittlung der absoluten Stereochemie, siehe unten) als farbloses Pulver: NMR (CDCl₃): 2,86 m (1H, CHN_Piperidin), 3,18 m (1H, CH-Phenyl), 4,66 d und 4,68 d (2H, AB-System N-CH₂-N), 6,42 s (1H, NH), 6,79-6,86 m (3H, Phenyl) und 7,17 t (1H, Phenyl) und 7,25-7,30 m (4H, Phenyl) und 7,51 d (2H, Phenyl); MIR: 1706 cm^–1 (C=O); MS (ISP): 390,4 MH⁺.
Ermittlung der absoluten Stereochemie:
Zu einer Lösung aus 24 mg (cis)-1-Phenyl-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on (Beispiel 2) in Methanol wurden 14 mg 1R-(–)-Kampfersulfonsäure gegeben und die Lösung 10 min bei Umgebungstemperatur gerührt. Die resultierende Salzaufschlämmung wurde eingedampft und der Rückstand aus Ethylacetat umkristallisiert. Mit der Einkristall-Röntgenstrahlen-Strukturanalyse des 1R-(–)-Kampfersulfonsäuresalzes wurde die absolute Konfiguration am Cyclohexanring als 1S und 2S bestätigt.
Beispiel 3
(1R,2R)-1-Phenyl-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
Der zweite isolierte Peak (vgl. Beispiel 2) war (1R,2R)-1-Phenyl-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on (> 95% Reinheit) mit identischem NMR, MIR und MS wie Beispiel 2.
Beispiel 4
(rac,cis)-1-Phenyl-8-(2-phenyl-cycloheptyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
Ein Gemisch aus 300 mg (1,6 mmol) rac-2-Phenylcycloheptanon, 387 mg (1,7 mmol) 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on und 544 mg (1,9 mmol) Titanium(IV)tetraisopropoxid wurde unter Mikrowellenbestrahlung für 20 min auf 200°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 1N NaOH und Dichlormethan gegossen. Diese Aufschlämmung wurde durch einen Kieselgelpfropfen (5 g) filtriert, der vorsichtig mit Dichlormethan gewaschen wurde. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in 2 ml EtOH gelöst, 38 mg (3,7 mmol) NaBH₄ wurden zugegeben und das Gemisch bei Umgebungstemperatur 20 h gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit gesättigter NaHCO₃-Lösung gequencht, mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase mit Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt (124 mg) wurde durch Flashchromatographie über Kieselgel mit einem Hexan/AcOEt-Gradienten gereinigt. Die Umkristallisation der reinen Fraktionen ergab 17 mg (rac,cis)-1-Phenyl-8-(2-phenyl-cycloheptyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on als farblose Kristalle: MS (ISP): 404,5 MH⁺.
Beispiel 5
(rac,cis)-2-Isopropyl-1-phenyl-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
Eine Lösung aus 200 mg (0,389 mmol) rac-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-2-isopropyl-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on in 2 ml THF/MeOH, 1:1, wurde mit 1 ml Wasser und 196 mg (4,67 mmol) LiOH·H₂O behandelt. Das Gemisch wurde auf 50°C erwärmt und 5 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan und 1N NaOH verdünnt, die or ganische Phase getrennt, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rest war rohes rac-2-Isopropyl-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on, das im nächsten Schritt verarbeitet wurde. Eine Lösung aus 100 mg (0,366 mmol) rohem rac-2-Isopropyl-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on in 1 ml Ethanol wurde mit 81 mg (0,466 mmol) 2-Phenylcyclohexanon und 133 mg (0,468 mmol) Titaniumtetraisopropoxid behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 60°C 3 h gerührt, dann auf 40°C abgekühlt und 14 h gerührt. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurden 37 mg (0,589 mmol) Natriumcyanoborhydrid zugegeben und das Gemisch für 1 h auf 50°C erwärmt, dann bei Umgebungstemperatur 2 h gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Kieselgel (1 g) zugegeben und das Lösungsmittel zur Trockne eingedampft. Das resultierende blaß orangefarbene Pulver wurde auf eine Chromatographiesäule geladen und mit einem Gradienten von 5–30% Methanol in Dichlormethan eluiert. Die gesammelten Fraktionen wurden eingedampft und der Rest in Dichlormethan gelöst und zweimal mit 1N NaOH gewaschen. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft: 58 mg (rac,cis)-2-Isopropyl-1-phenyl-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on als ein grauweißer Feststoff: MS (ISP): 432,4 MH⁺.
Beispiel 6
(rac,cis)-2-Benzyl-1-phenyl-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 5 ausgehend von 2-Benzyl-8-(3,5-bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on hergestellt. (rac,cis)-2-Benzyl-1-phenyl-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde als ein grauweißer Feststoff erhalten: MS (ISP): 480,5 MH⁺.
Beispiel 7
(rac,cis)-1,2-Diphenyl-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 5 ausgehend von 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1,2-diphenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on hergestellt. (rac,cis)-1,2-Diphenyl-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde als ein grauweißer Feststoff erhalten: MS (ISP): 466,6 MH⁺.
Verfahrenweise A1 Modifikation von Verfahrenweise A
Beispiel 8
(rac,cis)-1-Phenyl-8-(2-p-tolyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
Die 2-Aryl-cyclohexanone, die für die Synthese der in den folgenden Beispielen beschriebenen Verbindungen benötigt werden, wurden aus Cyclohexenoxid und entweder einem Aryl-magnesiumhalogenid oder einem Aryl-Lithium-Reagens hergestellt, was ein 2-Aryl-cyclohexanol ergab. Letzteres wurde mit Dess-Martin-Reagens zu dem gewünschten 2-Aryl-cyclohexanon oxidiert. rac-2-p-Tolyl-cyclohexanol
Eine Lösung aus p-Tolyl-magnesiumbromid, hergestellt aus 17,1 g (100 mmol) p-Tolylbromid und 2,43 g (100 mmol) Magnesium, in 100 ml abs. Tetrahydrofuran wurde auf –20°C abgekühlt und 1 g CuBr-Dimethylsulfid-Komplex wurde zugegeben und das Gemisch bei –20°C 10 min gerührt. Hierzu wurde tropfenweise eine Lösung aus 10 ml (9,80 g, 100 mmol) Cyclohexenoxid in 10 ml abs. Tetrahydrofuran gegeben und die Reaktion auf 0°C erwärmt, wo eine exotherme Reaktion begann. Mit Kühlen wurde die Temperatur unter 25°C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0 bis 5°C für weitere 2 h gerührt, dann mit gesättigter wässeriger Ammoniumchloridlösung gequencht und mit tert.-Butylmethylether extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rest, 18,25 g hellgelbe Kristalle, wurde aus n-Hexan umkristallisiert: 9,91 g rac-2-p-Tolyl-cyclohexanol als farblose Kristalle: Smp. 72,5–73°C, MS (EI): 190,1 M⁺. rac-2-p-Tolyl-cyclohexanon
Zu einer Lösung aus 3,00 g (15,8 mmol) rac-2-p-Tolyl-cyclohexanol in 60 ml Dichlormethan wurden tropfenweise 51,84 g (18,3 mmol) einer 15%igen Lösung aus Dess-Martin-Periodinan [1,1,1-Tris(acetyloxy)-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3-(1H)-on] in Dichlormethan und dann innerhalb von 30 min tropfenweise eine Lösung aus 300 μl Wasser in 300 ml Dichlormethan gegeben. Die resultierende Lösung wurde weitere 30 min bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit 350 ml tert.-Butylmethylether verdünnt und auf ein Viertel des Ausgangsvolumens eingedampft. Der Rest wurde mit 800 ml tert.-Butylmethylether verdünnt, mit insgesamt 600 ml eines 1:1-Gemisches aus gesättigter NaHCO₃-Lösung und einer 10%igen Na₂S₂O₃-Lösung und mit Salzlösung gewaschen. Die vereinigten wässerigen Extrakte wurden mit tert.-Butylmethylether reextrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rest wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel mit Dichlormethan als Eluent gereinigt: 2,39 g rac-2-p-Tolyl-cyclohexanon als farbloses Pulver: MS (ISP): 189,3 MH⁺.
(rac,cis)-1-Phenyl-8-(2-p-tolyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
Zu einer Lösung aus 350 mg (18,6 mmol) rac-2-p-Tolyl-cyclohexanon und 452 mg (19,5 mmol) 1-Phenyl-1,2,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on in 10 ml EtOH wurden tropfenweise 634 mg (0,66 ml, 22,3 mmol) Titanium(IV)tetraisopropoxid gegeben und das Gemisch für 7 h auf Rückfluß erwärmt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur abgekühlt, 165 mg NaBH₄ portionsweise zugegeben und 16 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Aufschlämmung wurde über einem Dicalite-Kissen filtriert, das vorsichtig mit EtOH gewaschen wurde, das Filtrat wurde eingedampft und der Rest in Dichlormethan und 1N NaOH aufgenommen und 20 min gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen, mit Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Das resultierende Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak, 140:10:1, als Eluent gereinigt. Die Umkristallisation der reinen Fraktionen aus Ethylacetat ergab 110 mg (rac,cis)-1-Phenyl-8-(2-p-tolyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on als farblosen Feststoff: Smp. 174–176°C, MS (ISP): 404,5 MH⁺.
Analog zu Beispiel 8 wurden die folgenden Spiropiperidine der Beispiele 9–39 aus dem gegebenen Ausgangsmaterial, das kommerziell erhältlich und in der Literatur beschrieben ist oder analog zu dem für die Synthese von rac-2-p-Tolyl-cyclohexanon bereitgestellten Verfahren hergestellt wird, hergestellt.
Beispiel 9
(rac,cis)-8-[2-(4-Methoxy-phenyl)-cyclohexyl]-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
2-(4-Methoxy-phenyl)-cyclohexanol

farblose Kristalle: MS (EI): 206,1 M⁺.

rac-2-(4-Methoxy-phenyl)-clohexanon

farbloses Pulver: MS (EI): 204,1 M⁺.

(rac,cis)-8-[2-(4-Methoxy-phenyl)-cyclohexyl]-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
(rac,cis)-8-[2-(4-Methoxy-phenyl)-cyclohexyl]-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde aus rac-2-(4-Methoxy-phenyl)-cyclohexanon hergestellt: gelbes Öl, MS (ISP): 420,3
Beispiel 10
(rac,cis)-8-[2-(4-Fluor-phenyl)-cyclohexyl]-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
rac-2-(4-Fluor-phenyl)-cyclohexanol

farblose Kristalle: MS (EI): 194,2 M⁺.

rac-2-(4-Fluor-phenyl)-cyclohexanon

farbloses Pulver: MS (EI): 192,2 M⁺.

(rac,cis)-8-[2-(4-Fluor-phenyl)-cyclohexyl]-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
(rac,cis)-8-[2-(4-Fluor-phenyl)-cyclohexyl]-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde aus rac-2-(4-Fluor-phenyl)-cyclohexanon hergestellt: farblose Kristalle, Smp. 198–200°C, MS (ISP): 408,4 MH⁺.
Beispiel 11
(rac,cis)-8-[2-(4-Chlor-phenyl)-cyclohexyl]-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
rac-2-(4-Chlor-phenyl)-cyclohexanol

farbloser Feststoff: Smp. 84–86°C, MS (EI): 210,2 M⁺.

rac-2-(4-Chlor-phenyl)-cyclohexanon

farbloser Feststoff: Smp. 78–79°C, MS (EI): 208,0 M⁺.

(rac,cis)-8-[2-(4-Chlor-phenyl)-cyclohexyl]-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
(rac,cis)-8-[2-(4-Chlor-phenyl)-cyclohexyl]-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde aus rac-2-(4-Chlor-phenyl)-cyclohexanon hergestellt: farblose Kristalle, Smp. 204–206°C, MS (ISP): 424,4 MH⁺.
Beispiel 12
(rac,cis)-8-[2-(3-Chlor-phenyl)-cyclohexyl]-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
rac-2-(3-Chlor-phenyl)-cyclohexanol

farbloser Feststoff: Smp. 47–49°C, MS (EI): 210,1 M⁺.

rac-2-(3-Chlor-phenyl)-cyclohexanon

farbloses Öl: MS (EI): 208,0 M⁺.

(rac,cis)-8-[2-(3-Chlor-phenyl)-cyclohexyl]-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4on
(rac,cis)-8-[2-(3-Chlor-phenyl)-cyclohexyl]-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4on wurde aus rac-2-(3-Chlor-phenyl)-cyclohexanon hergestellt: farblose Kristalle, Smp. 210–212°C, MS (ISP): 424,4 MH⁺.
Beispiel 13
(rac,cis)-8-[2-(3,4-Dichlor-phenyl)-cyclohexyl]-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
rac-2-(3,4-Dichlor-phenyl)-cyclohexanol

farblose Kristalle: Smp. 81–82,5°C, MS (EI): 244,0 M⁺.

rac-2-(3,4-Dichlor-phenyl)-cyclohexanon

farblose Kristalle: Smp. 47–49°C, MS (EI): 242,0 M⁺.

(rac,cis)-8-[2-(3,4-Dichlor-phenyl)-cyclohexyl]-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
(rac,cis)-8-[2-(3,4-Dichlor-phenyl)-cyclohexyl]-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde aus rac-2-(3,4-Dichlor-phenyl)-cyclohexanon hergestellt: farblose Kristalle, Smp. 198–200°C, MS (ISP): 458,4 MH⁺.
Beispiel 14
(rac,cis)-8-[2-(4-Chlor-3-trifluormethyl-phenyl)-cyclohexyl]-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
rac-2-(4-Chlor-3-trifluormethyl-phenyl)-cyclohexanol

farbloser Feststoff: Smp. 73–74°C, MS (EI): 278,0 M⁺.

rac-2-(4-Chlor-3-trifluormethyl-phenyl)-cyclohexanon

hellgelbes Öl: MS (EI): 276,0 M⁺.

(rac,cis)-8-[2-(4-Chlor-3-trifluormethyl-phenyl)-cyclohexyl]-1-phenyl-1‚3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
(rac,cis)-8-[2-(4-Chlor-3-trifluormethyl-phenyl)-cyclohexyl]-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde aus rac-2-(4-Chlor-3-trifluormethyl-phenyl)cyclohexanon hergestellt: farblose Kristalle, MS (ISP): 492,2 MH⁺.
Beispiel 15
(rac,cis)-1-Phenyl-8-(2-o-tolyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
rac-2-o-Tolyl-cyclohexanon
(rac,cis)-1-Phenyl-8-(2-o-tolyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
(rac,cis)-1-Phenyl-8-(2-o-tolyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde aus rac-2-o-Tolyl-cyclohexanon hergestellt: hellgelbe Kristalle, MS (ISP): 404,4 MH⁺.
Beispiel 16
(rac,cis)-1-Phenyl-8-(2-pyridin-2-yl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
2-Pyridin-2-yl-cyclohexanon
(rac,cis)-1-Phenyl-8-(2-pyridin-2-yl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
(rac,cis)-1-Phenyl-8-(2-pyridin-2-yl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde aus 2-Pyridin-2-yl-cyclohexanon hergestellt: grauweißer Feststoff, MS (ISP): 391,2 MH⁺.
Beispiel 17
(rac,cis)-8-[2-(4-Chlor-phenyl)-cyclohexyl]-1-(4-fluor-phenyl)-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on
1-(4-Fluor-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
a) 1-Benzyl-4-(4-fluor-phenylamino)-piperidin-4-carbonitril
Ein Gemisch aus 120 g (634 mmol) 1-Benzyl-4-piperidon, 77,5 g (697 mmol) 4-Fluoranilin und 62,9 g (634 mmol) Trimethylsilylcyanid in 400 ml Essigsäure wurde bei Umgebungstemperatur 18 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 500 g Eis gegossen, der pH durch die Zugabe von 5N NaOH auf 9 eingestellt und das wässerige Gemisch mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft. Der kristalline Rest wurde aus Et₂O umkristallisiert: 152 g 1-Benzyl-4-(4-fluor-phenylamino)-piperidin-4-carbonitril als farblose Kristalle: MS (ISP): 310,1 MH⁺.
b) 1-Benzyl-4-(4-fluor-phenylamino)-piperidin-4-carbonsäureamid
Zu 500 ml 90%iger Schwefelsäure wurden langsam bei 0°C 152 g (493 mmol) 1-Benzyl-4-(4-fluor-phenylamino)-piperidin-4-carbonitril zugegeben. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 16 h gerührt, dann auf 0°C abgekühlt, mit 200 ml Wasser verdünnt, der pH wurde durch die Zugabe von 5N NaOH auf 9 eingestellt und das wässerige Gemisch mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft: 155 g 1-Benzyl-4-(4-fluor-phenylamino)-piperidin-4-carbonsäureamid als hellbraune Kristalle: MS (ISP): 328,3 MH⁺.
c) 8-Benzyl-1-(4-fluor-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-2-en-4-on
Eine Lösung aus 155 g (473 mmol) 1-Benzyl-4-(4-fluor-phenylamino)-piperidin-4-carbonsäureamid in 200 ml Triethylorthoformiat und 100 ml Essigsäure wurde mit Mikrowellen in einem verschlossenen Reaktor für 10 min auf 150°C und dann für weitere 10 min auf 200°C bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt, mit konz. Ammoniak alkalisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rest wurde aus Et₂O umkristallisiert: 85 g 8-Benzyl-1-(4-fluor-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-2-en-4-on: hellbraune Kristalle.
d) 1-(4-Fluor-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
Zu einer Lösung aus 81 g 8-Benzyl-1-(4-fluor-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-2-en-4-on in 960 ml Methanol und 24 ml Essigsäure wurden 21,2 g 10% Pd auf Aktivkohle gegeben und 16 h unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, konzentriert, mit 100 ml Wasser verdünnt, mit gesättigter NaHCO₃-Lösung alkalisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rest, 23 g Rohprodukt, wurde aus AcOEt kristallisiert: 6,6 g 1-(4-Fluor-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on als farblose Kristalle: MS (ISP): 250,2 MH⁺.
(rac,cis)-8-[2-(4-Chlor-phenyl)-cyclohexyl]-1-(4-fluor-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
(rac,cis)-8-[2-(4-Chlor-phenyl)-cyclohexyl]-1-(4-fluor-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde aus 1-(4-Fluor-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und rac-2-(4-Chlor-phenyl)-cyclohexanon hergestellt: farbloser Gummi, MS (ISP): 442,4 MH⁺.
Beispiel 18
(rac,cis)-1-(4-Fluor-phenyl)-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
(rac,cis)-1-(4-Fluor-phenyl)-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde aus 1-(4-Fluor-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on (Beispiel 17d) und rac-2-(Phenyl)-cyclohexanon hergestellt: farbloser Feststoff, MS (ISP): 406,3 [M-H]⁺.
Beispiel 19
(rac,cis)-1-(4-Chlor-phenyl)-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
a) 1-(4-Chlor-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
Einem Gemisch aus 1,5 g (2,97 mmol) 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-(4-chlor-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on in 4,5 ml THF, 4,5 ml Wasser und 4,5 ml Methanol wurden 0,85 g (35,6 mmol) pulverisiertes LiOH zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur 48 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde in Vakuum entfernt. Der Rest wurde in Wasser gerührt. Der resultierende Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, was die Titelverbindung (0,55 g) als einen farblosen Feststoff ergab; MS (ISP): 266,1 MH⁺.
b) (rac,cis)-1-(4-Chlor-phenyl)-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
(rac,cis)-1-(4-Chlor-phenyl)-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde aus (4-Chlor-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und rac-2-(Phenyl)-cyclohexanon hergestellt: farbloser Feststoff, MS (ISP): 424,4 MH⁺.
Beispiel 20
(rac,cis)-8-(2-Phenyl-cyclohexyl)-1-p-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
(rac,cis)-8-(2-Phenyl-cyclohexyl)-1-p-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde aus 1-p-Tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on ( EP921125 ) und rac-2-(Phenyl)-cyclohexanon hergestellt: farbloser Feststoff, MS (ISP): 404,5 MH⁺.
Beispiel 21
(rac,cis)-1-(4-Methoxy-phenyl)-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
a) 1-(4-Methoxy-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
Diese Verbindung wurde aus 1-Benzyl-4-piperidon und 4-Methoxy-phenylamin analog zu dem für die Synthese von 1-(4-Fluor-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on beschriebenen Verfahren hergestellt. 1-(4-Methoxy-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde als farbloser Feststoff erhalten: MS (ISP): 262,1 MH⁺.
b) (rac,cis)-1-(4-Methoxy-phenyl)-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
(rac,cis)-1-(4-Methoxy-phenyl)-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde aus 1-(4-Methoxy-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und rac-2-(Phenyl)-cyclohexanon hergestellt: farbloser Feststoff, MS (ISP): 420,4 MH⁺.
Beispiel 22
(rac,cis)-1-(4-Fluor-phenyl)-8-(2-p-tolyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
(rac,cis)-1-(4-Fluor-phenyl)-8-(2-p-tolyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde aus 1-(4-Fluor-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und rac-2-p-Tolyl-cyclohexanon hergestellt: farblose Kristalle, MS (ISP): 422,5 MH⁺.
Beispiel 23
(rac,cis)-1-(4-Fluor-phenyl)-8-[2-(4-methoxy-phenyl)-cyclohexyl]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
(rac,cis)-1-(4-Fluor-phenyl)-8- [2-(4-methoxy-phenyl)-cyclohexyl]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde aus 1-(4-Fluor-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und rac-2-(4-Methoxy-phenyl)-cyclohexanon hergestellt: farbloser Gummi, MS (ISP): 438,5 MH⁺, 455,6 (M+NH₄)⁺.
Beispiel 24
(rac,cis)-1-(4-Fluor-phenyl)-8-[2-(4-fluor-phenyl)-cyclohexyl]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
(rac,cis)-1-(4-Fluor-phenyl)-8-[2-(4-fluor-phenyl)-cyclohexyl]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde aus 1-(4-Fluor-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und rac-2-(4-Fluor-phenyl)-cyclohexanon hergestellt: farbloses Pulver, MS (ISP): 426,3 MH⁺.
Beispiel 25
(rac,cis)-8-[2-(3,5-Dimethyl-phenyl)-cyclohexyl]-1-(4-fluor-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
rac-2-(3,5-Dimethyl-phenyl)-cyclohexanol

farblose Kristalle: Smp. 51–51,5°C, MS (EI): 204,2 M⁺.

rac-2-(3,5-Dimethyl-phenyl)-cyclohexanon

grauweiße Kristalle: Smp. 55–56,5°C, GC/LC-MS (EI): 202 M⁺.

(rac,cis)-8-[2-(3,5-Dimethyl-phenyl)-cyclohexyl]-1-(4-fluor-phenyl)-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on
(rac,cis)-8-[2-(3,5-Dimethyl-phenyl)-cyclohexyl]-1-(4-fluor-phenyl)-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on wurde 1-(4-Fluor-phenyl)-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on und rac-2-(3,5-Dimethyl-phenyl)-cyclohexanon hergestellt: farbloses Pulver, MS (ISP): 436,5 MH⁺.
Beispiel 26
(rac,cis)-8-[2-(3,5-Difluor-phenyl)-cyclohexyl]-1-(4-fluor-phenyl)-1,3,8-triaza spiro[4.5]decan-4-on
rac-2-(3,5-Difluor-phenyl)-cyclohexanol

farblose Kristalle: Smp. 80–82°C, MS (EI): 212,1 M⁺. rac-2-(3,5-Difluor-phenyl)-cyclohexanon

farblose Kristalle: Smp. 61,5–62,5°C, MS (EI): 210,1 M⁺.

(rac,cis)-8-[2-(3,5-Difluor-phenyl)-cyclohexyl]-1-(4-fluor-phenyl)-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on
(rac,cis)-8-[2-(3,5-Difluor-phenyl)-cyclohexyl]-1-(4-fluor-phenyl)-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on wurde aus 1-(4-Fluor-phenyl)-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on und rac-2-(3,5-Difluor-phenyl)-cyclohexanon hergestellt: farblose Kristalle, MS (ISP): 444,9 MH⁺.
Beispiel 27
(rac,cis)-8-[2-(2,4-Dichlor-phenyl)-cyclohexyl]-1-(4-fluor-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
rac-2-(2,4-Dichlor-phenyl)-cyclohexanol

farblose Kristalle: Smp. 72–72,5°C, MS (EI): 244,1 M⁺.

rac-2-(2,4-Dichlor-phenyl)-cyclohexanon

farbloses Pulver: Smp. 94,7–95,5°C, MS (EI): 242,1 M⁺.

(rac,cis)-8-[2-(2,4-Dichlor-phenyl)-cyclohexyl]-1-(4-fluor-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
(rac,cis)-8-[2-(2,4-Dichlor-phenyl)-cyclohexyl]-1-(4-fluor-phenyl)-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on wurde aus 1-(4-Fluor-phenyl)-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on und rac-2-(2,4-Dichlor-phenyl)-cyclohexanon hergestellt: farbloses Pulver, MS (ISP): 476,2 MH⁺.
Beispiel 28
(rac,cis)-8-[2-(3,4-Dichlor-phenyl)-cyclohexyl]-1-(4-fluor-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
rac-2-(3,4-Dichlor-phenyl)-cyclohexanol

farblose Kristalle: Smp. 81–82,5°C, MS (EI): 244,0 M⁺. rac-2-(3,4-Dichlor-phenyl)-cyclohexanon

farblose Kristalle: Smp. 47–49°C, MS (EI): 242,0 M⁺.

(rac,cis)-8-[2-(3,4-Dichlor-phenyl)-cyclohexyl]-1-(4-fluor-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
(rac,cis)-8-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-cyclohexyl]-1-(4-fluor-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde aus 1-(4-Fluor-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und rac-2-(3,4-Dichlor-phenyl)-cyclohexanon hergestellt: farbloses Pulver, MS (ISP): 476,2 MH⁺.
Beispiel 29
(rac,cis)-8-[2-(3,5-Dichlor-phenyl)-cyclohexyl]-1-(4-fluor-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
rac-2-(3,5-Dichlor-phenyl)-cyclohexanol

farblose Kristalle: Smp. 90–90,3°C, MS (EI): 244,1 M⁺.

rac-2-(3,5-Dichlor-phenyl)-cyclohexanon

farblose Kristalle: Smp. 76–77°C, MS (EI): 242,1 M⁺.

(rac,cis)-8-[2-(3,5-Dichlor-phenyl)-cyclohexyl]-1-(4-fluor-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
(rac,cis)-8-[2-(3,5-Dichlor-phenyl)-cyclohexyl]-1-(4-fluor-phenyl)-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on wurde aus 1-(4-Fluor-phenyl)-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on und rac-2-(3,5-Dichlor-phenyl)-cyclohexanon hergestellt: farbloses Pulver, MS (ISP): 476,2 MH⁺.
Beispiel 30
(rac,cis)-1-(4-Fluor-phenyl)-8-[2-(3-fluor-5-trifluormethyl-phenyl)-cyclohexyl]-1,3,8-triaza- spiro[4.5]decan-4-on
rac-2-(3-Fluor-5-trifluormethyl-phenyl)-cyclohexanol
Eine gerührte Lösung aus 8,00 g (32,9 mmol) 3-Fluor-5-trifluormethyl-brom-benzol in 40 ml Et₂O unter Stickstoff wurde auf –78°C abgekühlt und es wurden tropfenweise 20,56 ml (32,9 mmol) einer 1,6-M-Butyllithiumlösung in Hexan zugegeben. Die Reaktion war stark exotherm und die Temperatur wurde unter –70°C gehalten. Dann wurden nach 30 min bei –78°C 2,66 ml (2,58 g, 26,3 mmol) Cyclohexenoxid zugegeben, gefolgt von 3,75 ml (4,2 g, 29,6 mmol) Bortrifluoriddiethyletherat. Letzteres mußte tropfenweise zugegeben werden, um die Temperatur unter –70°C zu halten. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei –78°C gerührt und dann mit 40 ml gesättigter wässeriger KHSO₄-Lösung gequencht, auf Umgebungstemperatur erwärmt und mit tert.-Butylmethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt, 7,53 g hellgelbe Kristalle, wurde durch Umkristallisation aus n-Heptan gereinigt: 4,90 g rac-2-(3-Fluor-5-trifluormethyl-phenyl)-cyclohexanol als farblose Kristalle: Smp. 76,5–77,4°C. MS (EI): 262,1 M⁺.
rac-2-(3-Fluor-5-trifluormethyl-phenyl)-cyclohexanon
Die Oxidation mit Dess-Martin-Periodinan, wie für rac-2-p-Tolyl-cyclohexanon beschrieben, ergab rac-2-(3-Fluor-5-trifluormethyl-phenyl)-cyclohexanon als hellgelbe Kristalle: Smp. 56,5–58,5°C, MS (EI): 260,1 M⁺.
(rac,cis)-1-(4-Fluor-phenyl)-8-[2-(3-fluor-5-trifluormethyl-phenyl)-cyclohexyl]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
(rac,cis)-1-(4-Fluor-phenyl)-8-[2-(3-fluor-5-trifluormethyl-phenyl)-cyclohexyl]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde aus 1-(4-Fluor-phenyl)-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on und rac-2-(3-Fluor-5-trifluormethyl-phenyl)-cyclohexanon hergestellt: farbloses Pulver, MS (ISP): 495,0 MH⁺.
Beispiel 31
(rac,cis)-8-[2-(4-Chlor-phenyl)-cyclohexyl]-1-propyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
1-Propyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
Diese Verbindung wurde aus 1-Benzyl-4-piperidon und Propylamin analog zu der für die Synthese von 1-(4-Fluor-phenyl)-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. 1-Propyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde als farbloses Pulver erhalten: MS (ISP): 198,1 MH⁺.
(rac,cis)-8-[2-(4-Chlor-phenyl)-cyclohexyl]-1-propyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
(rac,cis)-8-[2-(4-Chlor-phenyl)-cyclohexyl]-1-propyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde aus 1-Propyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und rac-2-(4-Chlor-phenyl)-cyclohexanon hergestellt: farbloses Pulver, MS (ISP): 390,3 MH⁺.
Beispiel 32
(rac,cis)-8-[2-(3-Chlor-phenyl)-cyclohexyl]-1-propyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
(rac,cis)-8-[2-(3-Chlor-phenyl)-cyclohexyl]-1-propyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde aus 1-Propyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und rac-2-(3-Chlor-phenyl)-cyclohexanon hergestellt: farbloses Pulver, MS (ISP): 390,3 MH⁺.
Beispiel 33
(rac,cis)-1-Propyl-8-(2-p-tolyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
(rac,cis)-1-Propyl-8-(2-p-tolyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde aus 1-Propyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und rac-2-p-Tolyl-cyclohexanon hergestellt: farbloses Pulver, MS (ISP): 370,3 MH⁺.
Beispiel 34
(rac,cis)-8-[2-(4-Fluor-phenyl)-cyclohexyl]-1-propyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
(rac,cis)-8-[2-(4-Fluor-phenyl)-cyclohexyl]-1-propyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde aus 1-Propyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und rac-2-(4-Fluor-phenyl)-cyclohexanon hergestellt: farbloses Pulver, MS (ISP): 374,4 MH⁺.
Beispiel 35
(rac,cis)-8-[2-(3,5-Dimethyl-phenyl)-cyclohexyl]-1-propyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
(rac,cis)-8-[2-(3,5-Dimethyl-phenyl)-cyclohexyl]-1-propyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde aus 1-Propyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und rac-2-(3,5-Dimethyl-phenyl)-cyclohexanon hergestellt: farbloses Pulver, MS (ISP): 384,5 MH⁺.
Beispiel 36
(rac,cis)-8-[2-(3,5-Difluor-phenyl)-cyclohexyl]-1-propyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
(rac,cis)-8-[2-(3,5-Difluor-phenyl)-cyclohexyl]-1-propyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde aus 1-Propyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und rac-2-(3,5-Difluor-phenyl)-cyclohexanon hergestellt: farbloser Gummi, MS (ISP): 393,0 MH⁺.
Beispiel 37
(rac,cis)-8-[2-(3,4-Dichlor-phenyl)-cyclohexyl]-1-propyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
(rac,cis)-8-[2-(3,4-Dichlor-phenyl)-cyclohexyl]-1-propyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde aus 1-Propyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und rac-2-(3,4-Dichlor-phenyl)-cyclohexanon hergestellt: farbloses Pulver, MS (ISP): 424,5 MH⁺.
Beispiel 38
(rac,cis)-8-[2-(3,5-Dichlor-phenyl)-cyclohexyl]-1-propyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
(rac,cis)-8-[2-(3,5-Dichlor-phenyl)-cyclohexyl]-1-propyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde aus 1-Propyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und rac-2-(3,5-Dichlor-phenyl)-cyclohexanon hergestellt: farbloses Pulver, MS (ISP): 424,3 MH⁺.
Beispiel 39
(rac,cis)-8-[2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-cyclohexyl]-1-propyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
rac-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-cyclohexanol

hellgelbes viskoses Öl: MS (EI): 312,1 M⁺.

rac-2-(3‚5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-cyclohexanon

farblose Kristalle: Smp. 48–50°C, MS (EI): 310,1 M⁺.

(rac,cis)-8-[2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-cyclohexyl]-1-propyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
(rac,cis)-8-[2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-cyclohexyl]-1-propyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde aus 1-Propyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und rac-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-cyclohexanon hergestellt: farbloses Pulver, MS (ISN): 490,4 (M-H)^-; MS (ISP): 493,1 MH⁺.
Verfahrensweise B
Beispiel 40
Herstellung von (rac,cis)-1-Ethyl-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
a) (rac,cis)-8-(2-Phenyl-cyclohexyl-1,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]decan
Zu einer Lösung aus 46,0 g 2-Phenyl-cyclohexanon (264 mmol) und 31,5 g (220 mmol) 1,4-Dioxa-8-aza-spiro[4,5]decan in 380 ml Toluol wurden 4,18 g (22 mmol) pTsOH·H₂O zugegeben und das Gemisch in einem Apparat, ausgestattet mit einem Dean-Stark-Sammelgefäß, für 24 h auf Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch eingedampft und das resultierende rohe Enamin in 900 ml 1,2-Dichlorethan und 8 ml Essigsäure gelöst. Dieser Lösung wurden portionsweise 69,0 g (308 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid zugegeben. Nach einer Gesamtreaktionszeit von 2,5 h wurde das Reaktionsgemisch mit 250 ml 2N NaOH behandelt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft. Die Reinigung des Rohproduktes über einem Kieselgelpfropfen (10:1) mit n-Heptan/AcOEt, 10:1, dann n-Heptan/AcOEt, 9:1, und schließlich AcOEt als Eluent ergab 44,85 g (68%) (rac,cis)-8-(2-Phenyl-cyclohexyl)-1,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]decan als ein gelbes Öl. MS (ISP): 302,4 MH⁺.
b) (rac,cis)-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-on
Eine Lösung aus 44,85 g (rac,cis)-8-(2-Phenyl-cyclohexyl)-1,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]decan in 100 ml Methanol und 445 ml 6N HCl wurde für 16 h auf Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit festem Na₂CO₃ basisch gemacht, mit Dichlormethan extrahiert, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromato graphie über Kieselgel mit n-Heptan als Eluent gereinigt: 28,85 g (rac,cis)-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-on als klebriges gelbes Öl: MS (ISP): 258,3 MH⁺.
c) (rac,cis)-4-Ethylamino-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-carbonsäureamid
Einer Lösung aus 300 mg (1,17 mmol) (rac,cis)-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-on in 2 ml EtOH und 106 mg (1,29 mmol) Ethylaminhydrochlorid, gelöst in 0,126 ml (1,58 mmol) 70%iger wässeriger Triethylaminlösung, wurden portionsweise 84 mg (1,29 mmol) KCN zugegeben und die Suspension bei Umgebungstemperatur 2,75 Tage gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 25%igem wässerigem Ammoniak verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft. Die resultierenden 0,38 g (rac,cis)-4-Ethylamino-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-carbonitril, ein gelbes Öl, wurden in 2,6 ml 90% H₂SO₄ gelöst und bei Umgebungstemperatur 16 h gerührt. Dann wurde das Gemisch auf eisgekühlten 25%igen Ammoniak gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel mit 2:1 AcOEt/MeOH gereinigt: 0,16 (rac,cis)-4-Ethylamino-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-carbonsäureamid als hellgelbes Öl: MS (ISP): 330,4 MH⁺.
d) (rac,cis)-1-Ethyl-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-2-en-4-on
Eine Lösung aus 0,16 g (4,9 mmol) 4-Ethylamino-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-carbonsäureamid, 5,5 ml (15 mmol) Triethylorthoformiat und 0,5 ml Essigsäure in 8,5 ml Toluol wurde für 20 h auf Rückfluß erhitzt. Bei Umgebungstemperatur wurde das Gemisch mit 20 ml Wasser verdünnt, mit 25%igem Ammoniak alkalisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch präparative HPLC über einer Umkehrphasensäule mit einem H₂O/MeCN-Gradienten gereinigt: 90 mg (rac,cis)-1-Ethyl- 8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-2-en-4-on als hellgelbes Öl, das aus Et₂O kristallisiert wurde: (ISP): 340,4 MH⁺. Dieser Cyclisierungsschritt d) kann auch unter Mikrowellenbestrahlung, wie in den Beispielen 58–63 beschrieben, durchgeführt werden.
e) (rac,cis)-1-Ethyl-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
Einer Lösung aus 90 mg (0,265 mmol) (rac,cis)-1-Ethyl-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-2-en-4-on in 10 ml Methanol wurden portionsweise 16 mg (0,398 mmol) NaBH₄ zugegeben und das Gemisch bei Umgebungstemperatur 1 h und bei 60°C für eine weitere Stunde gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft und der Rest in 20 ml Dichlormethan und 20 ml 12%igem Ammoniak aufgenommen. Die Aufschlämmung wurde bei Umgebungstemperatur 2 h gerührt, die organische Phase abgetrennt und die wässerige Phase sorgfältig mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft: 81,3 mg (rac,cis)-1-Ethyl-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on als farblose Kristalle: (ISP): 342,4 MH⁺.
Beispiel 41
(rac,cis)-1-Isopropyl-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
(rac,cis)-4-Isopropylamino-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-carbonsäureamid
Einer Lösung aus 230 mg (0,89 mmol) (rac,cis)-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-on in 2 ml EtOH wurden 94 mg (0,98 mmol) Isopropylaminhydrochlorid zugegeben und das Gemisch bei Umgebungstemperatur gerührt, bis eine Lösung erhalten wurde (5 min). Dann wurden 1 ml Wasser und 64 mg (0,98 mmol) KCN zugegeben und die Suspension bei Umgebungstemperatur 24 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf eisgekühltes Wasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft. Die resultierenden 245 mg (rac,cis)-4-Isopropylamino-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-carbonitril, ein gelbes Öl, wurden in 1,5 ml 90%iger H₂SO₄ gelöst und bei Umgebungstemperatur 20 h gerührt. Dann wurde das Gemisch auf eisgekühlten 25%igen Ammoniak gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel mit 3:1 AcOEt/MeOH als Eluent gereinigt: 142 mg (rac,cis)-4-Isopropylamino-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-carbonsäureamid als hellgelbes Öl: MS (ISP): 344,6 MH⁺.
(rac,cis)-1-Isopropyl-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
Die letzten zwei Schritte (Ringschluß und Reduktion des Imins) der Synthese wurden analog zu Beispiel 40 d) und 40 e) durchgeführt und ergaben (rac,cis)-1-Isopropyl-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on als farblosen Feststoff: Smp. 132–134°C, MS (ISP): 356,4 MH⁺.
Analog zu Beispiel 41 wurden die folgenden Spiropiperidine der Beispiele 42–46 aus dem gegebenen Ausgangsmaterial, das entweder kommerziell erhältlich oder in der Literatur beschrieben ist, hergestellt:
Beispiel 42
(rac,cis)-1-Cyclohexyl-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
(rac,cis)-1-Cyclohexyl-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde aus (rac,cis)-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-on und Cyclohexylaminhydrochlorid hergestellt: farbloser Feststoff, Smp. 183–185°C, MS (ISP): 396,5 MH⁺.
Beispiel 43
(rac,cis)-8-(2-Phenyl-cyclohexyl-1-(3,3,3-trifluor-propyl)-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on
(rac,cis)-8-(2-Phenyl-cyclohexyl)-1-(3,3,3-trifluor-propyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde aus (rac,cis)-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-on und 2,2,2-Trifluorpropyl-aminhydrochlorid hergestellt: farbloser Feststoff, Smp. 154–156°C, MS (ISP): 410,3 MH⁺.
Beispiel 44
(rac,cis)-1-(2-Methoxy-ethyl)-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
(rac,cis)-1-(2-Methoxy-ethyl)-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde aus (rac,cis)-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-on und 2-Methoxyethylaminhydrochlorid hergestellt: farbloser Gummi, MS (ISP): 372,4 MH⁺.
Beispiel 45
(rac,cis)-8-(2-Phenyl-cyclohexyl)-1-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
(rac,cis)-8-(2-Phenyl-cyclohexyl)-1-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde aus (rac,cis)-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-on und 1-(2-Aminoethyl)-piperidinhydrochlorid hergestellt: farbloser Gummi, MS (ISP): 425,5 MH⁺, 442,5 (M⁺NH₄)⁺
Beispiel 46
(rac,cis)-1-(2-Morpholin-4-yl-ethyl)-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
(rac,cis)-1-(2-Morpholin-4-yl-ethyl)-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde aus (rac,cis)-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-on und 1-(2-Aminoethyl)-morpholinhydrochlorid hergestellt: farblose Kristalle, MS (ISP): 427,6 MH⁺.
Beispiel 47
(rac,cis)-1-Benzyl-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
a) (rac,cis)-4-Benzylamino-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-carbonitril
Einer gerührten Lösung aus 232 mg (0,90 mmol) (rac,cis)-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-on in 4 ml Essigsäure wurden bei Umgebungstemperatur 0,270 mg (276 ml, 2,52 mmol) Benzylamin zugegeben. Das Gemisch wurde auf 0°C abgekühlt, dann wurde eine Lösung aus 168 mg (2,58 mmol) KCN in 0,7 ml Wasser zugegeben und die Lösung bei Umgebungstemperatur 18 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf eisgekühltes Wasser gegossen, durch die Zugabe von konz. Ammoniak alkalisch gemacht und mit AcOEt extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rest wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel mit n-Hexan/AcOEt, 5:1, als Eluent gereinigt: 270 mg (rac,cis)-4-Benzylamino-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-carbonitril als ein gelbes Öl, MS (ISP): 374,5 MH⁺.
b) (rac,cis)-4-Benzylamino-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-carbonsäureamid
Eine Lösung aus 255 mg (6083 mmol) (rac,cis)-4-Benzylamino-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-carbonitril in 1,7 ml 90%iger H₂SO₄ wurde bei Umgebungstemperatur 20 h gerührt. Dann wurde das Gemisch auf eisgekühlten 12%igen Ammoniak gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel mit AcOEt/MeOH, 2:1, als Eluent gereinigt: 176 mg (rac,cis)-4-Benzylamino-1-(2-phenylcyclohexyl)-piperidin-4-carbonsäureamid als grauweißer amorpher Feststoff: MS (ISP): 392,4 MH⁺.
c) (rac,cis)-1-Benzyl-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
Die letzten beiden Schritte der Synthese (Ringschluß und Reduktion des Imins) wurden analog zu Beispiel 40 d) und 40 e) durchgeführt und ergaben (rac,cis)-1-Benzyl-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on als farblosen Feststoff: Smp. 185°C, MS (ISP): 404,6 MH⁺.
Analog zu Beispiel 47 wurden die folgenden Spiropiperidine der Beispiele 48–57 aus dem gegebenen Ausgangsmaterial, das entweder kommerziell erhältlich oder in der Literatur beschrieben ist, hergestellt:
Beispiel 48
(rac,cis)-8-(2-Phenyl-cyclohexyl)-1-propyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
(rac,cis)-8-(2-Phenyl-cyclohexyl)-1-propyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde aus (rac,cis)-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-on und Propylamin hergestellt: farbloser Feststoff, MS (ISP): 356,3 MH⁺.
Beispiel 49
(rac,cis)-1-Cyclopropyl-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
(rac,cis)-1-Cyclopropyl-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde aus (rac,cis)-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-on und Cyclopropylamin hergestellt: farbloses Öl, MS (ISP): 354,3 MH⁺.
Beispiel 50
(rac,cis)-1-Butyl-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
(rac,cis)-1-Butyl-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde aus (rac,cis)-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-on und Butylamin hergestellt: farbloser Feststoff, MS (ISP): 370,3 MH⁺.
Beispiel 51
(rac,cis)-1-Isobutyl-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
(rac,cis)-1-Isobutyl-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde aus (rac,cis)-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-on und Isobutylamin hergestellt: farbloser Gummi, MS (ISP): 370,3 MH⁺.
Beispiel 52
(rac,cis)-1-Cyclobutyl-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
(rac,cis)-1-Cyclobutyl-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde aus (rac,cis)-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-on und Cyclobutylamin hergestellt: farbloser Gummi, MS (ISP): 368,2 MH⁺.
Beispiel 53
(rac,cis)-1-Pentyl-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
(rac,cis)-1-Pentyl-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde aus (rac,cis)-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-on und Pentylamin hergestellt: farbloser Gummi, MS (ISP): 384,3 MH⁺.
Beispiel 54
(rac,cis)-1-(3-Methyl-butyl)-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
(rac,cis)-1-(3-Methyl-butyl)-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde aus (rac,cis)-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-on und Isopentylamin hergestellt: farbloser Gummi, MS (ISP): 384,3 MH⁺.
Beispiel 55
(rac,cis)-1-Cyclopentyl-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
(rac,cis)-1-Cyclopentyl-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde aus (rac,cis)-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-on und Cyclopentylamin hergestellt: farbloser Schaum, MS (ISP): 382,3 MH⁺.
Beispiel 56
(rac,cis)-1-Cyclohexylmethyl-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
(rac,cis)-1-Cyclohexylmethyl-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde aus (rac,cis)-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-on und Cyclohexanmethylamin hergestellt: farbloser Feststoff, MS (ISP): 410,4 MH⁺.
Beispiel 57
(rac,cis)-1-Phenethyl-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
(rac,cis)-1-Phenethyl-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde aus (rac,cis)-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-on und Phenethylamin hergestellt: farbloser Feststoff, MS (ISP): 418,4 MH⁺.
Beispiel 58
(rac,cis)-1-(2-Cyclohexyl-ethyl)-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
Im vorletzten Schritt der Synthese aus diesem Beispiel wurde Mikrowellenbestrahlung als Wärmequelle genutzt:
Eine Lösung aus (rac,cis)-4-Cyclohexyl-ethylamino-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-carbonsäureamid, analog zu Beispiel 40 c) aus (rac,cis)-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-on und Cyclohexylethylamin hergestellt, in einem Gemisch aus Triethylorthoformiat/Essigäure, 95:5, wurde für 20 Minuten in einem geschlossenen Röhrchen mit Mikrowellen auf 120°C bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit konz. Ammoniak alkalisch gemacht, mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft. Das rohe (rac,cis)-1-(2-Cyclohexyl-ethyl)-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-2-en-4-on wurde direkt für den letzten Schritt, die Reduktion mit NaBH₄ wie in Beispiel 40 e) beschrieben, verwendet.
(rac,cis)-1-(2-Cyclohexyl-ethyl)-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde aus (rac,cis)-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-on und Cyclohexylethylaminhydrochlorid hergestellt: farbloser Feststoff, MS (ISP): 424,5 MH⁺.
Analog zu Beispiel 58 wurden die folgenden Spiropiperidine der Beispiele 59–64 aus dem Ausgangsmaterial, das entweder kommerziell erhältlich oder in der Literatur beschrieben ist, hergestellt.
Beispiel 59
(rac,cis)-1-(3,4-Dichlor-phenyl)-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
(rac,cis)-1-(3,4-Dichlor-phenyl)-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde aus (rac,cis)-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-on und 3,4-Dichloranilin hergestellt: farbloses Pulver, MS (ISP): 458,4 MH⁺.
Beispiel 60
(rac,cis)-1-Hexyl-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
(rac,cis)-1-Hexyl-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde aus (rac,cis)-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-on und 1-Hexylaminhydrochlorid hergestellt: farbloses Pulver, MS (ISP): 398,5 MH⁺.
Beispiel 61
(rac,cis)-8-(2-Phenyl-cyclohexyl)-1-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
(rac,cis)-8-(2-Phenyl-cyclohexyl)-1-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-one wurde aus (rac,cis)-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-on und 4-Aminobenzo-trifluorid hergestellt: farbloses Pulver, MS (ISP): 458,5 MH⁺.
Beispiel 62
(rac,cis)-8-(2-Phenyl-cyclohexyl)-1-(2,2,2-trifluor-ethyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
(rac,cis)-8-(2-Phenyl-cyclohexyl)-1-(2,2,2-trifluor-ethyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde aus (rac,cis)-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-on und 3,3,3-Trifluorethylaminhydrochlorid hergestellt: farbloses Öl, MS (ISP): 396,3 MH⁺.
Beispiel 63
(rac,cis)-8-(2-Phenyl-cyclohexyl)-1-(2-thiomorpholin-4-yl-ethyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
(rac,cis)-8-(2-Phenyl-cyclohexyl)-1-(2-thiomorpholin-4-yl-ethyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde aus (rac,cis)-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-on und 1-(2-Amino-ethyl)thiomorpholinhydrochlorid hergestellt: farbloser Feststoff, MS (ISP): 443,4 MH⁺.
Beispiel 64
(rac,cis)-2-Methyl-1-phenyl-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
a) (rac,cis)-4-Phenylamino-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-carbonsäureamid
Einer Lösung aus 2,00 g (7,78 mmol) (rac,cis)-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-on (Beispiel 40 b)) in 30 ml Essigsäure wurden 2,03 g (21,8 mmol) Anilin und bei 0°C langsam eine Lösung aus 1,42 g (21,8 mmol) Kaliumcyanid in 5 ml Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 60 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 75 ml Wasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die gesammelten Extrakte wurden mit wässeriger halbgesättigter NaHCO₃-Lösung und Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft: 2,90 g (rac,cis)-4-Phenylamino-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-carbonitril als gelbes Öl. Letzteres wurde in 20 ml 90%iger H₂SO₄ gelöst und bei Umgebungstemperatur 16 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 50 ml eisgekühltes Wasser gegossen, die Lösung mit konz. NaOH alkalisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Die gesammelten Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie über Kieselgel mit einem AcOEt/MeOH-Gradienten gereinigt: 0,862 g (rac,cis)-4-Phenylamino-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-carbonsäureamid als ein farbloser Feststoff: MS (ISP): 378,3 MH⁺.
b) (rac,cis)-1-Phenyl-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3‚8-triaza-spiro[4.5]dec-2-en-4-on
Eine Lösung aus 85 mg (2,25 mmol) (rac,cis)-4-Amino-1-(2-phenyl-cyclohexyl)piperidin-4-carbonsäureamid, 1,2 ml Triethylorthoformiat und 0,24 ml AcOH in 4 ml Toluol wurde für 24 Stunden auf Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf eisgekühltes Wasser gegossen, durch die Zugabe von konz. Ammoniak alkalisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel mit AcOEt als Eluent gereinigt: 119 mg (rac,cis)-1-Phenyl-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-2-en-4-on als hellgelbes Öl, das bei der Kristallisation aus Pentan ein grauweißes Pulver ergab: MS (ISP): 388,3 MH⁺.
c) (rac,cis)-2-Methyl-1-phenyl-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
Eine Lösung aus 100 mg (0,258 mmol) (rac,cis)-1-Phenyl-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-2-en-4-on in 10 ml THF wurde auf –78°C abgekühlt und 0,300 ml einer 3M-Methylmagnesiumchloridlösung in THF wurden tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde bei –78°C 30 min gerührt und konnte sich dann auf 0°C erwärmen. Die Reaktion wurde durch die Zugabe von NH₄OH (25%) bei 0°C gequencht und das Gemisch dann dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden auf Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rest wurde durch Flashchromatographie mit einem AcOEt/MeOH-Gradienten als Eluent gereinigt: 67 mg 2-Methyl-1-phenyl-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurden als ein farbloser schaumiger Feststoff erhalten: MS (ISP): 404,6 MH⁺.
Beispiel 65
(rac,cis)-2-Ethyl-1-phenyl-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
Eine Lösung aus 100 mg (0,258 mmol) (rac,cis)-1-Phenyl-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-2-en-4-on (Beispiel 64 a)) in 10 ml THF wurde auf –78°C abgekühlt und 0,800 ml einer 1M-Lösung aus Ethylmagnesiumbromid wurden tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde bei –78°C 30 min gerührt und konnte sich auf 0°C erwärmen. Die Reaktion wurde durch die Zugabe von NH₄OH (25%) bei 0°C gequencht und das Gemisch dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden auf Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rest wurde durch Flashchromatographie mit einem AcOEt/MeOH-Gradienten als Eluent gereinigt: 52 mg (rac,cis)-2-Ethyl-1-phenyl-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurden als ein grauweißer schaumiger Feststoff erhalten: MS (ISP): 418,6 MH⁺.
Beispiel 66
(rac,cis)-2,2-Dimethyl-1-phenyl-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
Eine Suspension aus 90 mg (0,238 mmol) (rac,cis)-4-Phenylamino-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-carbonsäureamid (Beispiel 64 a)) in 1 ml Toluol wurde mit 1,7 g (23,6 mmol) 2-Methoxypropen behandelt. 220 mg (1,16 mmol) pTsOH·H₂O wurden in Portionen von etwa 50 mg bei Umgebungstemperatur zugegeben. Es fand eine exotherme Reaktion statt. Nach Beendigung der letzten Zugabe wurde das Reaktionsgemisch mit 1N NaOH behandelt und mehrere Male mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden auf Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und zu einem gelben Öl eingedampft, das durch Flashchromatographie mit einem Dichlormethan/Methanol-Gradienten als Eluent gereinigt wurde. Die gesammelten Fraktionen wurden mit Toluol/Diisopropylamin, 9:1, erneut über eine Säule geführt, was 28 mg (rac,cis)-2,2-Dimethyl-1-phenyl-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on als einen farblosen schaumigen Feststoff ergab: MS (ISP): 418,4 MH⁺.
Verfahrenweise B1
Beispiel 67
Herstellung von (rac,cis)-1-Cyclopropylmethyl-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
a) (rac,cis)-4-Amino-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-carbonsäureamid
Einer Lösung aus 1,29 g (5,0 mmol) (rac,cis)-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-on in 11 ml EtOH wurden 0,295 g (5,5 mmol) Ammoniumchlorid zugegeben, das Reaktionsgemisch wurde 5 min gerührt und dann wurden 0,359 g KCN (5,5 mmol) zugegeben und das Gemisch bei Umgebungstemperatur 20 h gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit 10 ml Wasser verdünnt, mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Der Rest, 1,45 g (rac,cis)-4-Amino-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-carbonitril, wurde in 15 ml 90%iger H₂SO₄ gelöst und bei Umgebungstemperatur 2 h gerührt. Dann wurde das Gemisch auf eisgekühltes Wasser gegossen, durch die Zugabe von 45 ml konz. Ammoniak alkalisch gemacht und mit AcOEt extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel mit einem Dichlormethan/Methanol-Gradienten gereinigt. Das gereinigte Produkt kristallisierte bei Umgebungstemperatur und wurde in Et₂O verrieben, filtriert und getrocknet: 1,04 g (rac,cis)-4-Amino-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-carbonsäureamid als grauweiße Kristalle: MS (ISP): 302,3 MH⁺.
b) (rac,cis)-8-(2-Phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
Eine Suspension aus 220 mg (0,73 mmol) (rac,cis)-4-Amino-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-carbonsäureamid in 1,2 ml Triethylorthoformiat und 0,05 ml AcOH wurde durch Mikrowellenbestrahlung auf 120°C für 10 min erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Wasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rest ((rac,cis)-1-Phenyl-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-2-en-4-on als ein hellbraunes Öl) wurde in 5 ml Methanol gelöst. Dieser Lösung wurden portionsweise 206 mg (5,44 mmol) NaBH₄ zugegeben und bei Umgebungstemperatur 1,5 h gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel eingedampft, der Rest zwischen Dichlormethan und verdünntem Ammoniak (1:1, H₂O/konz. Ammoniak) geteilt, die organische Phase mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel mit einem AcOEt/MeOH-Gradienten gereinigt: 170 mg (rac,cis)-8-(2-Phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on als farblose Kristalle: Smp. 126–128°C (aus Pentan/Et₂O 5:1), MS (ISP): 314,1 MH⁺.
c) (rac,cis)-1-Cyclopropylmethyl-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
Einer Lösung aus 37 mg (0,12 mmol) (rac,cis)-8-(2-Phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on in 2 ml EtOH wurden 0,013 ml (12,4 mg, 0,18 mmol) Cyclopropancarboxaldehyd und 0,059 ml (57 mg, 0,23 mmol) Titanium(IV)tetraisopropoxid zugegeben. Das gerührte Gemisch würde für 5 h auf 60°C erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf 40°C erhitzt, 15 mg (0,24 mmol) NaCNBH₃ zugegeben und das Gemisch bei dieser Temperatur für eine weitere Stunde gehalten. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Umgebungstemperatur gehalten worden war, wurde es eingedampft, der Rest in 10 ml Dichlormethan und 5 ml 1N NaOH aufgenommen und bei Umgebungstemperatur 10 min gerührt. Die Aufschlämmung wurde durch ein Dicalite-Kissen filtriert, mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft. Das resultierende gelbe Öl (47 mg) wurde durch Flashchromatographie über Kieselgel mit AcOEt/MeOH, 9:1, als Eluent gereinigt: 19,1 mg Ausgangsmaterial wurden rückgewonnen und 4,7 mg (rac,cis)-1-Cyclopropylmethyl-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on als farbloses Öl: MS (ISP): 368,4 MH⁺.
Verfahrensweise C
Beispiel 68
Herstellung von (rac,trans)-1-Phenyl-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
(rac,trans)-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-on
Einer Lösung aus 500 mg (2,85 mmol) (rac,trans)-2-Phenyl-cyclohexylamin und 40 mg (0,29 mmol) Kaliumcarbonat in 5 ml EtOH wurde tropfenweise eine Lösung aus 1,15 g (4,27 mmol) 1-Ethyl-1-methyl-4-oxo-piperidiniumiodid in 2 ml Wasser zugegeben und das Gemisch für 45 min auf Rückfluß erhitzt. Dann wurde Wasser zugegeben, auf Umgebungs temperatur abgekühlt und mit AcOEt extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft. Das resultierende Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel mit Hexan/AcOEt, 5:1, gereinigt: 540 mg (rac,trans)-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-on als gelbes Öl: MS (ISP): 258,3 MH⁺.
(rac,trans)-1-Phenyl-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
Ausgehend von (rac,trans)-1-(2-Phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-on und Anilin wurde der Reaktionssequenz für (rac,cis)-1-Ethyl-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on folgend über die Zwischenprodukte (rac,trans)-4-Phenylamino-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-carbonitril (MS (ISP): 360,4 MH⁺) und (rac,trans)-1-Phenyl-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-2-en-4-on (MS (ISP): 388,4 MH⁺) (rac,trans)-1-Phenyl-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on als farbloser Feststoff erhalten: Smp. 254–256°C, MS (ISP): 390,4 MH⁺.
Verfahrensweise D
Beispiel 69
(rac,cis)-3-Methyl-1-phenyl-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
Einer Lösung aus 100 mg (0,26 mmol) (rac,cis)-1-Phenyl-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on (Beispiel 1) in 5 ml DMF wurden 10 mg (0,42 mmol) Natriumhydrid zugegeben und das Gemisch unter Argon bei Umgebungstemperatur 30 Minuten gerührt. Dann wurden der gelblichen Lösung 60 mg (0,43 mmol) Methyliodid zugegeben und weitere 2 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde eingedampft, in Wasser gelöst und mit AcOEt extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt (160 mg, gelbes Öl) wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel mit einem Gradienten von Dichlormethan/Methanol, 95:5 bis 90:10, als Eluent gereinigt: 27,1 mg (rac,cis)-3-Methyl-1-phenyl-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on als farblose Kristalle: MS (ISP): 404,6 MH⁺.
Analog zu Beispiel 69 wurden die folgenden Spiropiperidine der Beispiele 70–72 aus (rac,cis)-1-Phenyl-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on (Beispiel 1) und dem entsprechenden Alkylhalogenid hergestellt.
Beispiel 70
(rac,cis)-3-Ethyl-1-phenyl-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
(rac,cis)-3-Ethyl-1-phenyl-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde durch Alkylierung mit Ethyliodid hergestellt: farbloser Feststoff: MS (ISP): 418,4 MH⁺.
Beispiel 71
(rac,cis)-3-Isopropyl-1-phenyl-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
(rac,cis)-3-Isopropyl-1-phenyl-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde durch Alkylierung mit Isopropyliodid hergestellt: farbloser Feststoff: MS (ISP): 432,6 MH⁺.
Beispiel 72
(rac,cis)-3-Benzyl-1-phenyl-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
(rac,cis)-3-Benzyl-1-phenyl-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde durch Alkylierung mit Benzylbromid hergestellt: grauweißer Feststoff: MS (ISP): 480,5 MH⁺.
Verfahrensweise E
Beispiel 73
(rac,cis)-8-(2-Hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-1-(3-methyl-butyl)-1,3‚8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
a) 8-Benzyl-1-(3-methyl-butyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
Einer Lösung aus 100 mg (0,408 mmol) 8-Benzyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on (Smp. 164–166°C) und 0,062 ml (49,2 mg, 0,571 mmol) Isovaleraldehyd in 3 ml 1,2-Dichlorethan wurden 130 mg (0,611 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid zugegeben und das Gemisch bei Umgebungstemperatur 16 h gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit 10 ml gesättigter wässeriger NaHCO₃-Lösung gequencht und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft: 128 mg 8-Benzyl-1-(3-methyl-butyl)-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on als farblose Kristalle: Smp. 139–140°C, MS (ISP): 316,4 MH⁺.
b) 1-(3-Methyl-butyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
Eine Lösung aus 130 mg (0,412 mmol) 8-Benzyl-1-(3-methyl-butyl)-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on in 2 ml Methanol wurde mit Wasserstoff in Gegenwart von 30 mg 10% Pd/C bei Umgebungstemperatur über Nacht debenzyliert. Dann wurde das Reaktionsgemisch durch ein Kieselgelkissen filtriert und das Filtrat eingedampft: 70 mg 1-(3-Methyl-butyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on als farbloser Feststoff: Smp. 103–105°C, MS (ISP): 226,3 MH⁺. c) (rac,trans)-8-(2-Hydroxy-cyclohexyl)-1-(3-methyl-butyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
Einer Lösung aus 225 mg (1,0 mmol) 1-(3-Methyl-butyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on in 2 ml EtOH wurden 0,11 ml (162 mg, 1,65 mmol) Cyclohexenoxid zugegeben und das Reaktionsgemisch für 16 h auf Rückflußtemperatur erhitzt, dann wurden weitere 0,5 ml (0,5 mmol) Cyclohexenoxid zugegeben und das Gemisch weitere 6 h unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch eingedampft und die resultierenden 404 mg farbloses Öl durch Flashchromatographie auf Kieselgel mit AcOEt/MeOH, 9:1, als Eluent gereinigt. Das Verreiben der reinen Fraktionen in Pentan/Et₂O, 1:1, ergab 79 mg (rac,trans)-8-(2-Hydroxy-cyclohexyl)-1-(3-methyl-butyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on als farblosen Feststoff: Smp. 140–142°C, MS (ISP): 324,3 MH⁺.
d) rac-1-(3-Methyl-butyl)-8-(2-oxo-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
Einer gekühlten Lösung aus 165 mg (0,51 mmol) (rac,trans)-8-(2-Hydroxy-cyclohexyl)-1-(3-methyl-butyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on in 3 ml Dichlormethan, 1,7 ml DMSO und 0,355 ml (258 mg, 2,55 mmol) Triethylamin wurde bei 0°C tropfenweise eine Lösung aus 250 mg (1,57 mmol) Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex in 1,5 ml DMSO zugegeben. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 1 h gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf 15 ml Wasser gegossen und ausgiebig mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft. Die resultierenden 186 mg braunes Öl wurden durch Flashchromatographie auf Kieselgel mit AcOEt/MeOH, 9:1, als Eluent gereinigt: 123 mg rac-1-(3-Methyl-butyl)-8-(2-oxo-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on als gelbliche Kristalle. Die Umkristallisation einer Probe aus Et₂O ergab eine farblose Verbindung: Smp. 144–146°C, MS (ISP): 322,3 MH⁺.
e) (rac,cis)-8-(2-Hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-1-(3-methyl-butyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
Einer gekühlten Lösung aus 108 mg (0,336 mmol) rac-1-(3-Methyl-butyl)-8-(2-oxo-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on in 3 ml abs. THF wurden bei –70°C tropfenweise 0,43 ml einer 1,7-M-Phenyllithiumlösung in THF und nach einer Stunde bei –70°C weitere 0,2 ml (insgesamt 90 mg, 1,07 mmol) 1,7-M-Phenyllithiumlösung in THF zugegeben. Nach einer Stunde bei –70°C wurde die Reaktion durch die Zugabe von 5 ml einer 20%igen wässerigen NH₄Cl-Lösung gequencht. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft. Die resultierenden 157 mg braunes Öl wurden durch Flashchromatographie auf Kieselgel mit AcOEt/MeOH, 9:1, als Eluent gereinigt: 60 mg (rac,cis)-8-(2-Hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-1-(3-methyl-butyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on als amorphes Pulver, das aus Et₂O kristallisiert werden konnte: Smp. 192–194°C, MS (ISP): 400,4 MH⁺.
Beispiel 74
(rac,cis)-8-(2-Hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
a) (rac,trans)-8-(2-Hydroxy-cyclohexyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
Die Titelverbindung wurde aus Cyclohexenoxid und 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on analog zu der für die Synthese von (rac,trans)-8-(2-Hydroxy-cyclohexyl)-1-(3-methyl-butyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on (Beispiel 73 c) beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. (rac,trans)-8-(2-Hydroxy-cyclohexyl)-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on wurde als farbloser Feststoff erhalten, MS (ISP): 330,3 MH⁺. b) rac-8-(2-Oxo-cyclohexyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
Die Titelverbindung wurde aus (rac,trans)-8-(2-Hydroxy-cyclohexyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on analog zu der für die Synthese von rac-1-(3-Methyl-butyl)-8-(2-oxo-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on (Beispiel 73 d) beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. rac-8-(2-Oxo-cyclohexyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde als ein gelber Feststoff erhalten, MS (ISP): 328,4 MH⁺.
c) (rac,cis)-8-(2-Hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
Die Titelverbindung wurde aus rac-8-(2-oxo-Cyclohexyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und Phenyllithium analog zu der für die Synthese von (rac,cis)-8-(2-Hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-1-(3-methyl-butyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on (Beispiel 73 e) beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. (rac,cis)-8-(2-Hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde als grauweißer Feststoff erhalten, MS (ISP): 406,5 MH⁺.
Beispiel 75
(rac,cis)-8-[2-(4-Fluor-phenyl)-2-hydroxy-cyclohexyl]-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
Die Titelverbindung wurde aus rac-8-(2-oxo-Cyclohexyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und p-Fluorphenyllithium analog zu der für die Synthese von (rac,cis)-8-(2-Hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-1-(3-methyl-butyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on (Beispiel 73 e) beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. (rac,cis)-8-[2-(4-Fluor-phenyl)-2-hydroxy-cyclohexyl]-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde als farbloser Feststoff erhalten, MS (ISP): 424,4 MH⁺.
Beispiel 76
(rac,cis)-8-(2-Hydroxy-2-o-tolyl-cyclohexyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
Die Titelverbindung wurde aus rac-8-(2-oxo-Cyclohexyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und o-Tolyllithium analog zu der für die Synthese von (rac,cis)-8-(2-Hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-1-(3-methyl-butyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on (Beispiel 73 e) beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. (rac,cis)-8-(2-Hydroxy-2-o-tolyl-cyclohexyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde als farbloser Feststoff erhalten, MS (ISP): 420,4 MH⁺.
Beispiel 77
(rac,cis)-8-(2-Hydroxy-2-pyridin-4-yl-cyclohexyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
Die Titelverbindung wurde aus rac-8-(2-oxo-Cyclohexyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und 4-Pyridyllithium analog zu der für die Synthese von (rac,cis)-8-(2-Hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-1-(3-methyl-butyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on (Beispiel 73 e) beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. (rac,cis)-8-(2-Hydroxy-2-pyridin-4-yl-cyclohexyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde als farbloser Feststoff herhalten, MS (ISP): 407,4 MH⁺.
Beispiel 78
(rac,cis)-8-[2-(4-Chlor-phenyl)-2-hydroxy-cyclohexyl]-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
Die Titelverbindung wurde aus rac-8-(2-oxo-Cyclohexyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und p-Chlorphenyllithium analog zu der für die Synthese von (rac,cis)-8-(2-Hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-1-(3-methyl-butyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on (Beispiel 73 e) beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. (rac,cis)-8-[2-(4-Chlor-phenyl)-2-hydroxy-cyclohexyl]-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde als farbloser Feststoff erhalten, MS (ISP): 440,4 MH⁺.
Beispiel 79
(rac,cis)-8-(2-Hydroxy-2-pyridin-3-yl-cyclohexyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
Die Titelverbindung wurde aus rac-8-(2-oxo-Cyclohexyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und 3-Pyridyllithium analog zu der für die Synthese von (rac,cis)-8-(2-Hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-1-(3-methyl-butyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on (Beispiel 73 e) beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. (rac,cis)-8-(2-Hydroxy-2-pyridin-3-yl-cyclohexyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde als hellgelber Feststoff erhalten, MS (ISP): 407,4 MH⁺.
Beispiel 80
(rac,cis)-8-(2-Hydroxy-2-pyridin-2-yl-cyclohexyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
Die Titelverbindung wurde aus rac-8-(2-oxo-Cyclohexyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und 2-Pyridyllithium analog zu der für die Synthese von (rac,cis)-8-(2-Hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-1-(3-methyl-butyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on (Beispiel 73 e) beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. (rac,cis)-8-(2-Hydroxy-2-pyridin-2-yl-cyclohexyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde als grauweißer Feststoff erhalten, MS (ISP): 407,4 MH⁺.
Beispiel 81
(rac,cis)-8-[2-(3-Chlor-phenyl-2-hydroxy-cyclohexyl]-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
Die Titelverbindung wurde aus rac-8-(2-oxo-Cyclohexyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und m-Chlorphenyllithium analog zu der für die Synthese von (rac,cis)-8-(2-Hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-1-(3-methyl-butyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on (Beispiel 73 e) beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. (rac,cis)-8-[2-(3-Chlor-phenyl)-2-hydroxy-cyclohexyl]-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde als farbloser Feststoff erhalten, MS (ISP): 440,4 MH⁺.
Beispiel 82
(rac,cis)-8-[2-Hydroxy-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexyl]-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
Die Titelverbindung wurde aus rac-8-(2-oxo-Cyclohexyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und m-Methoxyphenyllithium analog zu der für die Synthese von (rac,cis)-8-(2-Hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-1-(3-methyl-butyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on (Beispiel 73 e) beschriebenen Verfahren hergestellt. (rac,cis)-8-[2-Hydroxy-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexyl]-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde als grauweißer Feststoff erhalten, MS (ISP): 436,5 MH⁺.
Beispiel 83
(rac,cis)-8-(2-Hydroxy-2-p-tolyl-cyclohexyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
Die Titelverbindung wurde aus rac-8-(2-oxo-Cyclohexyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und p-Tolyllithium analog zu der für die Synthese von (rac,cis)-8-(2-Hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-1-(3-methyl-butyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on (Beispiel 73 e) beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. (rac,cis)-8-(2-Hydroxy-2-p-tolyl-cyclohexyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde als farbloser Feststoff erhalten, MS (ISP): 420,4 MH⁺.
Beispiel 84
(rac,cis)-8-[2-(3,4-Dichlor-phenyl)-2-hydroxy-cyclohexyl]-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
Die Titelverbindung wurde aus rac-8-(2-oxo-Cyclohexyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und 3,4-Dichlorphenyllithium analog zu der für die Synthese von (rac,cis)-8-(2-Hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-1-(3-methyl-butyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on (Beispiel 73 e) beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. (rac,cis)-8-[2-(3,4-Dichlor-phenyl)-2-hydroxy-cyclohexyl]-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde als farbloser Feststoff erhalten, MS (ISP): 474,3 M⁺.
Beispiel 85
(rac,cis)-8-[2-Hydroxy-2-(4-methoxy-phenyl)-cyclohexyl]-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
Die Titelverbindung wurde aus rac-8-(2-oxo-Cyclohexyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und p-Methoxyphenyllithium analog zu der für die Synthese von (rac,cis)-8-(2-Hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-1-(3-methyl-butyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on (Beispiel 73 e) beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. (rac,cis)-8-[2-Hydroxy-2-(4-methoxy-phenyl)-cyclohexyl]-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde als farbloser Feststoff erhalten, MS (ISP): 436,5 MH⁺.
Beispiel 86
(rac,cis)-8-[2-Hydroxy-2-(4-trifluormethyl-phenyl)-cyclohexyl]-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
Die Titelverbindung wurde aus rac-8-(2-oxo-Cyclohexyl)-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on und p-Trifluormethylphenyllithium analog zu der für die Synthese von (rac,cis)-8-(2-Hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-1-(3-methyl-butyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on (Beispiel 73 e) beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. (rac,cis)-8-[2-Hydroxy-2-(4-trifluormethyl-phenyl)-cyclohexyl]-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde als farbloser Feststoff erhalten; MS (ISP): 420,4 MH⁺.
Beispiel 87
(rac,cis)-1-(4-Fluor-phenyl)-8-[2-(4-fluor-phenyl)-2-hydroxy-cyclohexyl]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
a) (rac,trans)-1-(4-Fluor-phenyl)-8-(2-hydroxy-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
Die Titelverbindung wurde aus Cyclohexenoxid und 1-(4-Fluor-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on analog zu der für die Synthese von (rac,trans)-8-(2-Hydroxy-cyclohexyl)-1-(3-methyl-butyl)-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on (Beispiel 73 c) beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. (rac,tans)-1-(4-Fluor-phenyl)-8-(2-hydroxy-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde als grauweißer Feststoff erhalten; MS (ISP): 348,4 MH⁺.
b) rac-1-(4-Fluor-phenyl)-8-(2-oxo-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
Die Titelverbindung wurde analog zu der für die Synthese von rac-1-(3-Methyl-butyl)-8-(2-oxo-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on (Beispiel 73 d) beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. rac-1-(4-Fluor-phenyl)-8-(2-oxo-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde als grauweißer Feststoff erhalten; MS (ISP): 346,3 MH⁺.
c) (rac,cis)-1-(4-Fluor-phenyl)-8-[2-(4-fluor-phenyl)-2-hydroxy-cyclohexyl]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
Die Titelverbindung wurde aus rac-1-(4-Fluor-phenyl)-8-(2-oxo-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und p-Fluorphenyllithium analog zu der für die Synthese von (rac,cis)-8-(2-Hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-1-(3-methyl-butyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on (Beispiel 73 e) beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. (rac,cis)-1-(4-Fluor-phenyl)-8-[2-(4-fluor-phenyl)-2-hydroxy-cyclohexyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on wurde als hellgelber Feststoff erhalten, MS (ISP): 442,4 MH⁺.
Beispiel 88
(rac,cis)-8-[2-(4-Chlor-phenyl)-2-hydroxy-cyclohexyl]-1-(4-fluor-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
Die Titelverbindung wurde aus rac-1-(4-Fluor-phenyl)-8-(2-oxo-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und p-Chlorphenyllithium analog zu der für die Synthese von (rac,cis)-8-(2-Hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-1-(3-methyl-butyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on (Beispiel 73 e) beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. (rac,cis)-8-[2-(4-Chlor-phenyl)-2-hydroxy-cyclohexyl]-1-(4-fluor-phenyl)-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on wurde als farbloser Feststoff erhalten; MS (ISP): 458,5 MH⁺.
Beispiel 89
(rac,cis)-1-(4-Chlor-phenyl)-8-[2-(4-fluor-phenyl)-2-hydroxy-cyclohexyl]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
a) (rac,trans)-1-(4-Chlor-phenyl)-8-(2-hydroxy-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
Die Titelverbindung wurde aus Cyclohexenoxid und 1-(4-Chlor-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on analog zu der für die Synthese von (rac,trans)-8-(2-Hydroxy-cyclohexyl)-1-(3-methyl-butyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on (Beispiel 73 c) beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. (rac,trans)-1-(4-Chlor-phenyl)-8-(2-hydroxy-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde als farbloses Öl erhalten; MS (ISP): 364,2 MH⁺.
b) rac-1-(4-Chlor-phenyl)-8-(2-oxo-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
Die Titelverbindung wurde aus (rac,trans)-1-(4-Chlor-phenyl)-8-(2-hydroxy-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on analog zu der für die Synthese von rac-1-(3-Methyl-butyl)-8-(2-oxo-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on (Beispiel 73 d) beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. rac-1-(4-Chlor-phenyl)-8-(2-oxo-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde als hellgelber Feststoff erhalten; MS (ISP): 362,2 MH⁺.
c) (rac,cis)-1-(4-Chlor-phenyl)-8-[2-(4-fluor-phenyl)-2-hydroxy-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
Die Titelverbindung wurde aus rac-1-(4-Chlor-phenyl)-8-(2-oxo-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und p-Fluorphenyllithium analog zu der für die Synthese von (rac,cis)-8-(2-Hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-1-(3-methyl-butyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on (Beispiel 73 e) beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. (rac,cis)-1-(4-Chlor-phenyl)-8-[2-(4-fluor-phenyl)-2-hydroxy-cyclohexyl]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde als farbloser Feststoff erhalten; MS (ISP): 458,4 MH⁺.
Beispiel 90
(rac,cis)-1-(4-Chlor-phenyl)-8-[2-(4-chlor-phenyl)-2-hydroxy-cyclohexyl]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
Die Titelverbindung wurde aus rac-1-(4-Chlor-phenyl)-8-(2-oxo-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und p-Chlorphenyllithium analog zu der für die Synthese von (rac,cis)-8-(2-Hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-1-(3-methyl-butyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on (Beispiel 73 e) beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. (rac,cis)-1-(4-Chlor-phenyl)-8-[2-(4-chlor-phenyl)-2-hydroxy-cyclohexyl]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde als farbloser Feststoff erhalten; MS (ISP): 474,3 M⁺.
Beispiel 91
(rac,cis)-8-[2-(4-Fluor-phenyl)-2-hydroxy-cyclohexyl]-1-p-tolyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on
a) (rac,trans)-8-(2-Hydroxy-cyclohexyl)-1-p-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
Die Titelverbindung wurde aus Cyclohexenoxid und 1-p-Tolyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on analog zu der für die Synthese von (rac,trans)-8-(2-Hydroxy-cyclohexyl)-1-(3-methyl-butyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on (Beispiel 73 c) beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. (rac,trans)-8-(2-Hydroxy-cyclohexyl)-1-p-tolyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on wurde als grauweißer Feststoff erhalten; MS (ISP): 344,4 MH⁺.
b) rac-8-(2-Oxo-cyclohexyl)-1-p-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
Die Titelverbindung wurde aus (rac,tans)-8-(2-Hydroxy-cyclohexyl)-1-p-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on analog zu der für die Synthese von rac-1-(3-Methyl-butyl)-8-(2-oxo-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on (Beispiel 73 d) beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. rac-8-(2-oxo-Cyclohexyl)-1-p-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde als hellgelber Schaum erhalten; MS (ISP): 342,3 MH⁺.
c) (rac,cis)-8-[2-(4-Fluor-phenyl)-2-hydroxy-cyclohexyl]-1-p-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
Die Titelverbindung wurde aus rac-8-(2-oxo-Cyclohexyl)-1-p-tolyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on und p-Fluorphenyllithium analog zu der für die Synthese von (rac,cis)-8-(2-Hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-1-(3-methyl-butyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on (Beispiel 73 e) beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. (rac,cis)-8-[2-(4-Fluor-phenyl)-2-hydroxy- cyclohexyl]-1-p-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde als grauweißer Feststoff erhalten; MS (ISP): 438,4 MH⁺.
Beispiel 92
(rac,cis)-8-[2-(4-Chlor-phenyl)-2-hydroxy-cyclohexyl]-1-(4-methoxy-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
a) (rac,trans)-8-(2-Hydroxy-cyclohexyl)-1-(4-methoxy-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
Die Titelverbindung wurde aus Cyclohexenoxid und 1-(4-Methoxy-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on analog zu der für die Synthese von (rac,trans)-8-(2-Hydroxy-cyclohexyl)-1-(3-methyl-butyl)-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on (Beispiel 73 c) beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. (rac,trans)-8-(2-Hydroxy-cyclohexyl)-1-(4-methoxy-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde als farbloser Feststoff erhalten; MS (ISP): 360,3 MH⁺.
b) rac-1-(4-Methoxy-phenyl)-8-(2-oxo-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
Die Titelverbindung wurde aus (rac,trans)-8-(2-Hydroxy-cyclohexyl)-1-(4-methoxy-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on analog zu der für die Synthese von rac-1-(3-Methyl-butyl)-8-(2-oxo-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on (Beispiel 73 d) beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. rac-1-(4-Methoxy-phenyl)-8-(2-oxo-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde als gelbes Öl erhalten; MS (ISP): 358,2 MH⁺.
c) (rac,cis)-8-[2-(4-Chlor-phenyl)-2-hydroxy-cyclohexyl]-1-(4-methoxy-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
Die Titelverbindung wurde aus rac-1-(4-Methoxy-phenyl)-8-(2-oxocyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und p-Chlorphenyllithium analog zu der für die Synthese von (rac,cis)-8-(2-Hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-1-(3-methyl-butyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on (Beispiel 73 e) beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. (rac,cis)-8-[2-(4-Chlor-phenyl)-2-hydroxy-cyclohexyl]-1-(4-methoxy-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde als farbloser Feststoff erhalten; MS (ISP): 470,3 MH⁺.
Verfahrensweise F
Beispiel 93
(rac,cis)-8-(2-Hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-1-(3,3,3-trifluor-propyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
a) (rac,trans)-8-(2-Hydroxy-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
Einer Lösung aus 400 mg (2,58 mmol) 1,3,8-Triaza-spiro[4.5]decan-4-on in 5 ml EtOH wurden 417 mg (4,25 mmol) Cyclohexenoxid zugegeben und das Gemisch für 16 h auf Rückfluß erhitzt. Die resultierende Suspension wurde eingedampft und der Rest durch Flashchromatographie auf Kieselgel mit Methanol als Eluent gereinigt: 547 mg (rac,trans)-8-(2-Hydroxy-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on als farbloser Feststoff. Eine in Et₂O verriebene Probe zeigte einen Smp. von 244–245°C und MS (ISP): 254,4 MH⁺. b) (rac,trans)-(E)-8-(2-Hydroxy-cyclohexyl)-1-(3,3,3-trifluor-propen)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
Einer Lösung aus 400 mg (1,58 mmol) (rac,trans)-8-(2-Hydroxy-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und 247 mg (2,20 mmol) 3,3,3-Trifluorpropionaldehyd in 60 ml 1,2-Dichlorethan wurden 500 mg (2,36 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid zugegeben und das Gemisch bei Umgebungstemperatur 64 h gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit 10 ml gesättigter wässeriger NaHCO₃-Lösung gequencht und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft: 490 mg (rac,trans)-(E)-8-(2-Hydroxy-cyclohexyl)-1-(3,3,3-trifluor-propenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on als farbloser amorpher Feststoff: MS (ISP): 348,4 MH⁺. c) (rac,trans)-8-(2-Hydroxy-cyclohexyl)-1-(3,3,3-trifluor-propyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
Einer Lösung aus 490 mg (1,41 mmol) (rac,trans)-(E)-8-(2-Hydroxy-cyclohexyl)-1-(3,3,3-trifluor-propenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on in 40 ml Methanol wurden 20 mg 10% Pd/C zugegeben und unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Umgebungstemperatur 1 h gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch filtriert, eingedampft und der Rest durch Flashchromatographie auf Kieselgel mit AcOEt/MeOH, 8:2, als Eluent gereinigt: 373 mg (rac,trans)-8-(2-Hydroxy-cyclohexyl)-1-(3,3,3-trifluor-propyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on als ein farbloses Öl, das aus Et₂O kristallisieren konnte: 304 mg farblose Kristalle mit einem Smp. von 185–187°C, MS (ISP): 350,4 MH⁺.
d) rac-8-(2-Oxo-cyclohexyl)-1-(3,3,3-trifluor-propyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
Die Oxidation von (rac,trans)-8-(2-Hydroxy-cyclohexyl)-1-(3,3,3-trifluor-propyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on mit Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex, wie für (rac,trans)-8-(2-Hydroxy-cyclohexyl)-1-(3-methyl-butyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on (Beispiel 73 d)) beschrieben, ergab rac-8-(2-Oxo-cyclohexyl)-1-(3,3,3-trifluor-propyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on als farblosen Feststoff: Smp. 196–198°C, MS (ISP): 348,4 MH⁺.
e) (rac,cis)-8-(2-Hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-1-(3,3,3-trifluor-propyl)-1,3,8-triaza- spiro[4.5]decan-4-on
Hergestellt aus rac-8-(2-Oxo-cyclohexyl)-1-(3,3,3-trifluor-propyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und Phenyllithium analog zu (rac,cis)-8-(2-Hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-1-(3-methyl-butyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on (Beispiel 73 e)) ergab (rac,cis)-8-(2-Hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-1-(3,3,3-trifluor-propyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on als farblosen Feststoff: Smp. 197–198°C, MS (ISP): 426,2 MH⁺.
Beispiel 94
(rac,cis)-1-Cyclohexylmethyl-8-(2-hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
a) (rac,trans)-1-Cyclohexylmethyl-8-(2-hydroxy-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan- 4-on
Einer Lösung aus 150 mg (0,59 mmol) (rac,trans)-8-(2-Hydroxy-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on (Beispiel 93 a)) und 98 mg (0,83 mmol) Cyclohexancarboxaldehyd in 3,5 ml 1,2-Dichlorethan wurden 198 mg (0,889 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid zugegeben und das Gemisch bei Umgebungstemperatur 2,5 h gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit 10 ml gesättigter wässeriger NaHCO₃-Lösung gequencht und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft: 219 mg (rac,trans)-1-Cyclohexylmethyl-8-(2-hydroxy-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on als farbloser Feststoff: MS (ISP): 350,4 MH⁺.
b) rac-1-Cyclohexylmethyl-8-(2-oxo-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
Die Titelverbindung wurde aus (rac,trans)-1-Cyclohexylmethyl-8-(2-hydroxycyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on analog zu der für die Synthese von rac-1-(3-Methyl-butyl)- 8-(2-oxo-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on (Beispiel 73 d) beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. rac-1-Cyclohexylmethyl-8-(2-oxo-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde als hellgelber Feststoff erhalten; MS (ISP): 348,3 MH⁺.
c) (rac,cis)-1-Cyclohexylmethyl-8-(2-hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
Die Titelverbindung wurde aus rac-1-Cyclohexylmethyl-8-(2-oxo-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und Phenyllithium analog zu der für die Synthese von (rac,cis)-8-(2-Hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-1-(3-methyl-butyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on (Beispiel 73 e) beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. (rac,cis)-1-Cyclohexylmethyl-8-(2-hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde als farbloser Feststoff erhalten; MS (ISP): 426,3 MH⁺.
Beispiel 95
(rac,cis)-8-(2-Hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-1-propyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
a) (rac,trans)-8-(2-Hydroxy-cyclohexyl)-1-propyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
Die Titelverbindung wurde aus (rac,trans)-8-(2-Hydroxy-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und Propionaldehyd analog zu der für die Synthese von (rac,trans)-1-Cyclohexylmethyl-8-(2-hydroxy-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on (Beispiel 94 a) beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. (rac,trans)-8-(2-Hydroxy-cyclohexyl)-1-propyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde als farbloser Feststoff erhalten; MS (ISP): 296,3 MH⁺. b) rac-8-(2-Oxo-cyclohexyl)-1-propyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
Die Titelverbindung wurde aus (rac,trans)-8-(2-Hydroxy-cyclohexyl)-1-propyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on analog zu der für die Synthese von rac-1-(3-Methyl-butyl)-8-(2-oxo-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on (Beispiel 73 d) beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. rac-1-Cyclohexylmethyl-8-(2-oxo-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde als gelber Gummi erhalten; MS (ISP): 294,3 MH⁺.
c) (rac,cis)-8-(2-Hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-1-propyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
Die Titelverbindung wurde aus rac-8-(2-oxo-Cyclohexyl)-1-propyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und Phenyllithium analog zu der für die Synthese von (rac,cis)-8-(2-Hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-1-(3-methyl-butyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on (Beispiel 73 e) beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. (rac,cis)-8-(2-Hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-1-propyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde als hellgelber Schaum erhalten; MS (ISP): 372,3 MH⁺.
Beispiel 96
(rac,cis)-8-(2-Hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-1-isobutyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
a) (rac,trans)-8-(2-Hydroxy-cyclohexyl)-1-isobutyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
Die Titelverbindung wurde aus (rac,trans)-8-(2-Hydroxy-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und Isobutyraldehyd analog zu der für die Synthese von (rac,trans)-1-Cyclohexylmethyl-8-(2-hydroxy-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on (Beispiel 94 a) beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. (rac,trans)-8-(2-Hydroxy-cyclohexyl)-1-isobutyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde als farbloser Feststoff erhalten; MS (ISP): 310,3 MH⁺. b) rac-1-iso-Butyl-8-(2-oxo-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
Die Titelverbindung wurde aus (rac,trans)-8-(2-Hydroxy-cyclohexyl)-1-isobutyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on analog zu der für die Synthese von rac-1-(3-Methyl-butyl)-8-(2-oxo-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on (Beispiel 73 d) beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. rac-1-iso-Butyl-8-(2-oxo-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde als gelber Schaum erhalten; MS (ISP): 308,3 MH⁺.
c) (rac,cis)-8-(2-Hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-1-isobutyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
Die Titelverbindung wurde aus rac-1-Isobutyl-8-(2-oxo-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und Phenyllithium analog zu der für die Synthese von (rac,cis)-8-(2-Hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-1-(3-methyl-butyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on (Beispiel 73 e) beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. (rac,cis)-8-(2-Hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-1-isobutyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde als farbloses Öl erhalten; MS (ISP): 386,4 MH⁺.
Beispiel 97
(rac,cis)-1-(3,3-Dimethyl-butyl)-8-(2-hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on
a) (rac,trans)-1-(3,3-Dimethyl-butyl)-8-(2-hydroxy-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
Die Titelverbindung wurde aus (rac,trans)-8-(2-Hydroxy-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und 3,3-Dimethylbutyraldehyd analog zu der für die Synthese von (rac,trans)-1-Cyclohexylmethyl-8-(2-hydroxy-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on (Beispiel 94 a)) beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. (rac,trans)-1-(3,3-Dimethyl-butyl)-8-(2-hydroxy-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde als gelbes Öl erhalten; MS (ISP): 338,3 MH⁺.
b) rac-1-(3‚3-Dimethyl-butyl)-8-(2-oxo-cyclohexyl)-1‚3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
Die Titelverbindung wurde aus (rac,trans)-1-(3,3-Dimethyl-butyl)-8-(2-hydroxy-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on analog zu der für die Synthese von rac-1-(3-Methyl-butyl)-8-(2-oxo-cyclohexyl)-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on (Beispiel 73 d)) beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. rac-1-(3,3-Dimethyl-butyl)-8-(2-oxo-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde als gelber Feststoff erhalten; MS (ISP): 336,3 MH⁺.
c) (rac,cis)-1-(3,3-Dimethyl-butyl)-8-(2-hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
Die Titelverbindung wurde aus rac-1-(3,3-Dimethyl-butyl)-8-(2-oxocyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und Phenyllithium analog zu der für die Synthese von (rac,cis)-8-(2-Hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-1-(3-methyl-butyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on (Beispiel 73 e)) beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. (rac,cis)-1-(3,3-Dimethyl-butyl)-8-(2-hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde als gelbes Öl erhalten; MS (ISP): 414,3 MH⁺.
Beispiel 98
(rac,cis)-8-(4-Hydroxy-4-phenyl-tetrahydro-pyran-3-yl)-1-(3,3,3-trifluor-propyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
(rac,trans)-8-(4-Hydroxy-tetrahydro-pyran-3-yl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
Eine Lösung aus 550 mg (3,54 mmol) 1,3,8-Triaza-spiro[4.5]decan-4-on und 390 mg (3,90 mmol) 3,7-Dioxa-bicyclo[4.1.0]heptan in 8 ml EtOH wurde für 30 min durch Mikrowellenbestrahlung auf 150°C erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rest durch präg. HPLC auf Umkehrphase (YMC, ODS-AQ, C18) mit einem Gradienten von AcOEt/MeOH mit 0% bis 60% Methanol gereinigt: 180 mg (rac,trans)-8-(4-Hydroxy-tetrahydro-pyran-3-yl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on als farblose Kristalle; MS (ISP): 256,2 MH⁺.
(rac,cis)-8-(4-Hydroxy-4-phenyl-tetrahydro-pyran-3-yl)-1-(3,3,3-trifluor-propyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
Die Titelverbindung wurde aus (rac,trans)-8-(4-Hydroxy-tetrahydro-pyran-3-yl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on analog zu der für (rac,cis)-8-(2-Hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-1-(3,3,3-trifluor-propyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on (Beispiel 93) beschriebenen Sequenz hergestellt: (a) Alkylierung mit 3,3,3-Trifluorpropan (Beispiel 93 b)), b) Hydrierung (Beispiel 93 c)), c) Oxidation (Beispiel 93 d)) und d) Umsetzung mit Phenyllithium (Beispiel 93 e)) ergaben (rac,cis)-8-(4-Hydroxy-4-phenyl-tetrahydro-pyran-3-yl)-1-(3,3,3-trifluor-propyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on als farblose Kristalle: MS (ISP): 428,3 MH⁺.
Beispiel 99
(rac,cis)-8-(4-Hydroxy-4-phenyl-tetrahydro-pyran-3-yl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
a) (rac,trans)-8-(4-Hydroxy-tetrahydro-pyran-3-yl)-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on
Die Titelverbindung wurde aus 3,7-Dioxa-bicyclo[4.1.0]heptan (Tetrahedron (1974), 30(22), 4013–20) und 1-Phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-4-on analog zu der für die Synthese von (rac,trans)-8-(2-Hydroxy-cyclohexyl)-1-(3-methyl-butyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on (Beispiel 73 c)) beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. (rac,trans)-8-(4-Hydroxy-tetrahydro-pyran-3-yl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde als farbloser Feststoff erhalten; MS (ISP): 332,3 MH⁺.
b) rac-8-(4-Oxo-tetrahydro-pyran-3-yl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
Die Titelverbindung wurde aus (rac,trans)-8-(4-Hydroxy-tetrahydro-pyran-3-yl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on analog zu der für die Synthese von rac-1-(3-Methyl-butyl)-8-(2-oxo-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on (Beispiel 73 d) beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. rac-8-(4-Oxo-tetrahydro-pyran-3-yl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde als farbloser Feststoff erhalten; MS (ISP): 330,3 MH⁺.
c) (rac,cis)-8-(4-Hydroxy-4-phenyl-tetrahydro-pyran-3-yl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
Die Titelverbindung wurde aus rac-8-(4-oxo-Tetrahydro-pyran-3-yl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und Phenyllithium analog zu der für die Synthese von (rac,cis)-8-(2-Hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-1-(3-methyl-butyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on (Beispiel 73 e)) beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. (rac,cis)-8-(4-Hydroxy-4-phenyl-tetrahydro-pyran-3-yl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde als farbloser Feststoff erhalten; MS (ISP): 408,4 MH⁺.
Beispiel 100
(rac,cis)-8-(3-Hydroxy-3-phenyl-tetrahydro-pyran-4-yl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
a) (rac,trans)-8-(3-Hydroxy-tetrahydro-pyran-4-yl)-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on
Die Titelverbindung wurde aus 3,7-Dioxa-bicyclo[4.1.0]heptan (Tetrahedron (1974), 30(22), 4013–20) und 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on analog zu der für die Synthese von (rac,trans)-8-(2-Hydroxy-cyclohexyl)-1-(3-methyl-butyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on (Beispiel 73 c)) beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. (rac,trans)-8-(3-Hydroxy-tetra hydro-pyran-4-yl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde als farbloser Feststoff erhalten; MS (ISP): 332,3 MH⁺.
b) rac-8-(3-Oxo-tetrahydro-pyran-4-yl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
Die Titelverbindung wurde aus (rac,trans)-8-(3-Hydroxy-tetrahydro-pyran-4-yl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on analog zu der für die Synthese von rac-1-(3-Methyl-butyl)-8-(2-oxo-cyclohexyl)-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on (Beispiel 73 d)) beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. rac-8-(3-Oxo-tetrahydro-pyran-4-yl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde als hellgelber Feststoff erhalten; MS (ISP): 330,3 MH⁺.
c) (rac,cis)-8-(3-Hydroxy-3-phenyl-tetrahydro-pyran-4-yl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
Die Titelverbindung wurde aus rac-8-(3-oxo-Tetrahydro-pyran-4-yl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und Phenyllithium analog zu der für die Synthese von (rac,cis)-8-(2-Hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-1-(3-methyl-butyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on (Beispiel 73e)) beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. (rac,cis)-8-(3-Hydroxy-3-phenyl-tetrahydro-pyran-4-yl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde als farbloser Feststoff erhalten; MS (ISP): 408,4 MH⁺.
Verfahrensweise G
Beispiel 101
(rac,trans)-8-(2-Hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
Die Titelverbindung wurde aus rac-1-Phenyl-7-oxa-bicyclo[4.1.0]heptan (Tetrahedron (1965), 21, 3277–83) und 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on analog zu der für die Synthese von (rac,trans)-8-(2-Hydroxy-cyclohexyl)-1-(3-methyl-butyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on (Beispiel 73 c)) beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. (rac,trans)-8-(2-Hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on wurde als farbloser Feststoff erhalten; MS (ISP): 406,5 MH⁺.
Verfahrensweise H
Beispiel 102
(rac,cis)-3-Benzyl-8-(2-hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan- 4-on
a) 3-Benzyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-8-carbonsäure-ter-butylester
Die Titelverbindung wurde aus 4-Oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-8-carbonsäure-tert-butylester (J. Med. Chem. (1992), 35, 423–30) und Benzylbromid analog zu der für die Synthese von (rac,cis)-3-Methyl-1-phenyl-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on (Beispiel 69) beschriebenen Verfahrensweise unter Verwendung von Kalium-bis(trimethylsilyl)amid als Base anstelle von Natriumhydrid hergestellt. 3-Benzyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-8-carbonsäure-tert-butylester wurde als farbloser Feststoff erhalten; MS (ISP): 322,6 [M-(CO₂+Isobutylen)]⁺.
b) 3-Benzyl-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
Eine Lösung aus 2,16 g (5,12 mmol) 3-Benzyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-8-carbonsäure-tert-butylester in 43 ml Ethylacetat und 25 ml einer gesättigten Lösung aus HCl in Ether wurde bei Umgebungstemperatur 90 min gerührt. Die resultierende Suspension wurde filtriert, das Filtrat in Wasser gelöst und mit gesättigtem NaHCO₃ behandelt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft, was 3-Benzyl-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on als einen braunen Feststoff ergab; MS (ISP): 322,5 MH⁺.
c) rac-3-Benzyl-8-(2-oxo-cyclohexyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
Eine Lösung aus 0,30 g (0,93 mmol) 3-Benzyl-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on, 0,14 g (1,0 mmol) 2-Chlorcyclohexan und 0,2 ml (1,4 mmol) Triethylamin in Ethanol wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, konzentriert und dann mit gesättigtem NaHCO₃ gequencht und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft. Die Reinigung des Rohproduktes über einen Kieselgelpfropfen (10:1) mit n-Heptan/AcOEt als Eluent ergab 0,14 g rac-3-Benzyl-8-(2-oxo-cyclohexyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on als ein hellgelbes Öl; MS (ISP): 418,4 MH⁺.
d) (rac,cis)-3-Benzyl-8-(2-hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
Die Titelverbindung wurde aus rac-3-Benzyl-8-(2-oxo-cyclohexyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und Phenyllithium analog zu der für die Synthese von (rac,cis)-8-(2-Hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-1-(3-methyl-butyl)-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on (Beispiel 73 e)) beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. (rac,cis)-3-Benzyl-8-(2-Hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on wurde als farbloses Öl erhalten; MS (ISP): 496,3 MH⁺.
Verfahrensweise I
Beispiel 103
8-(1-Methyl-2-phenyl-cyclohexyl)-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on
a) 1-(4-Oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-8-yl)-2-phenyl-cyclohexancarbonitril
Einem Gemisch aus 0,26 g (1,15 mmol) 1-Phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on in 2 ml AcOH wurden 0,2 g (1,15 mmol) rac-2-Phenylcyclohexanon zugegeben, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von 0,86 ml (5,75 mmol) Trimethylsilylcyanid. Das resultierende Gemisch wurde über Nacht auf 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 200 ml eisgekühltes Natriumhydroxid (25%) gegossen und der resultierende farblose Feststoff abfiltriert. Der Feststoff wurde in 50 ml Dichlormethan gelöst und mit 40 ml Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft: 52 mg 1-(4-Oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-8-yl)-2-phenyl-cyclohexan-carbonitril als farbloser Feststoff erhalten; MS (ISP): 415,4 MH⁺.
b) 8-(1-Methyl-2-phenyl-cyclohexyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on

Einer Lösung aus 20 mg (0,048 mmol) 1-(4-oxo-1-Phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-8-yl)-2-phenyl-cyclohexan-carbonitril in 1,5 ml trockenem THF unter Argon bei 0°C wurden 0,03 ml (0,096 mmol) Methylmagnesiumbromid (3M-Lösung in THF) zugegeben, und das resultierende Gemisch wurde für 3,5 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, durch die Zugabe von Wasser gequencht und das Produkt mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden dann mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rest wurde durch Chromatographie auf Kieselgel unter Elution mit Hexan/Ethylacetat gereinigt: 10 mg 8-(1-Methyl-2-phenyl-cyclohexy)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on als farbloser Feststoff; MS (ISP): 404,6 MH⁺.

Tablettenformulierung (Naßgranulation)

Punkt	Inhaltsstoffe	mg/Tablette
		5 mg	25 mg	100 mg	500 mg
1.	Verbindung der Formel I	5	25	100	500
2.	wasserfreie Lactose DTG	125	105	30	150
3.	Sta-Rx 1500	6	6	6	30
4.	mikrokristalline Cellulose	30	30	30	150
5.	Magnesiumstearat	1	1	1	1
	Gesamt	167	167	167	831

Herstellungsverfahren:

1. Mischen der Punkte 1, 2, 3 und 4 und Granulieren mit gereinigtem Wasser.
2. Trocknen der Granulate bei 50°C.
3. Führen der Granulate durch eine geeignete Mahlvorrichtung.
4. Zugeben von Punkt 5 und Mischen für drei Minuten; Komprimieren auf einer geeigneten Presse.

Kapselformulierung

Punkt	Inhaltsstoffe	mg/Kapsel
		5 mg	25 mg	100 mg	500 mg
1.	Verbindung der Formel I	5	25	100	500
2.	wasserhaltige Lactose	159	123	148	-
3.	Maisstärke	25	35	40	70
4.	Talk	10	15	10	25
5.	Magnesiumstearat	1	2	2	5
	Gesamt	200	200	300	600

Herstellungsverfahren:

1. Mischen der Punkte 1, 2 und 3 in einem geeigneten Mischer für 30 Minuten.
2. Zugeben der Punkte 4 und 5 und Mischen für 3 Minuten.
3. Füllen in eine geeignete Kapsel.

Claims

Verbindung der allgemeinen Formel
worin A-A -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-O- oder -O-CH₂- ist; X Wasserstoff oder Hydroxy ist; R¹ Aryl oder Heteroaryl ist, unsubstituiert oder substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl; R² Heteroaryl ist, unsubstituiert oder substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl, oder C_1-6-Alkyl, -(CH₂)_n-Cycloalkyl, -(CH₂)_n-CF₃, -(CH₂)_p-O-C_1-6-Alkyl, -(CH₂)_1,2-Phenyl ist, gegebenenfalls substituiert durch Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy oder Trifluormethyl, oder -(CH₂)_p-NR'R'' ist, worin R' und R'' zusammen mit dem N-Atom einen heterocyclischen Ring bilden, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Piperidin, Morpholin, Thiomorpholin oder 1,1-Dioxo-thiomorpholin; R³, R⁴ unabhängig voneinander Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Phenyl oder Benzyl sind; R⁵ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder Benzyl ist; R⁶ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist; n 0, 1 oder 2 ist und p 2 oder 3 ist; oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon.
Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin A-A -CH₂-CH₂- ist.
Verbindung nach Anspruch 1, dargestellt durch Formel I'
worin X Wasserstoff oder Hydroxy ist und R² C_1-6-Alkyl oder -(CH₂)_n-Cycloalkyl ist.
Verbindung der Formel I' nach Anspruch 3, wobei die Verbindung (rac,cis)-1-Isobutyl-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on, (rac,cis)-1-Pentyl-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on, (rac,cis)-1-(3-Methyl-butyl)-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on, (rac,cis)-1-Cyclohexylmethyl-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on, (rac,cis)-1-(2-Cyclohexyl-ethyl)-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on, (rac,cis)-1-Hexyl-8-(2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on oder (rac,cis)-1-Cyclohexylmethyl-8-(2-hydroxy-2-phenyl-cyclohexyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on ist.
Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, wobei A-A -O-CH₂- ist.
Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, wobei A-A -CH₂-O- ist.
Verbindung der Formel I nach Anspruch 6, wobei die Verbindung (rac,cis)-8-(4-Hydroxy-4-phenyl-tetrahydro-pyran-3-yl)-1-(3,3,3-trifluor-propyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on ist.
Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, wobei A-A -(CH₂)₃- ist.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I oder ihres pharmazeutisch akzeptablen Salzes nach Anspruch 1, wobei das Verfahren a) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel
zu einer Verbindung der Formel
worin die Substituenten wie oben definiert sind, oder b) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
mit einem entsprechenden Acetal oder Ketal zu einer Verbindung der Formel
worin die Substituenten wie oben definiert sind, oder c) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
mit einem Grignard-Reagens R³MgX zu einer Verbindung der Formel
worin X Halogen ist und die anderen Substituenten wie oben definiert sind, oder d) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel R^2'CHO zu einer Verbindung der Formel
worin R² ^' C_1-6-Alkyl, -(CH₂)_0,1-Cycloalkyl, -(CH₂)_0,1-CF₃, -(CH₂)₁ _, ₂-O-C₁_₆-Alkyl ist oder -(CH₂)_1,2-NR'R'' ist, worin R' und R'' zusammen mit dem N-Atom einen heterocyclischen Ring bilden, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Piperidin, Morpholin, Thiomorpholin oder 1,1-Dioxo-thiomorpholin, und R^2'' C_1-6-Alkyl, -(CH₂)_1,2-Cycloalkyl, -(CH₂)_1,2-CF₃, -(CH₂)_2,3-O-C_1-6-Alkyl, -(CH₂)_1,2-Phenyl ist, gegebenenfalls substituiert durch Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy oder Trifluormethyl, oder -(CH₂)_2,3-NR'R'' ist, worin R' und R'' zusammen mit dem N-Atom einen heterocyclischen Ring bilden, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Piperidin, Morpholin, Thio morpholin oder 1,1-Dioxo-thiomorpholin, und die anderen Substituenten wie oben definiert sind, oder e) das Reduzieren einer Verbindung der Formel
zu einer Verbindung der Formel
worin die Substituenten wie oben definiert sind, oder f) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel R⁵X zu einer Verbindung der Formel
worin X Halogen ist und die anderen Substituenten wie oben definiert sind, oder g) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel LiR¹ zu einer Verbindung der Formel
worin die Substituenten wie oben beschrieben sind, oder h) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel
zu einer Verbindung der Formel
worin die Substituenten wie oben beschrieben sind, oder i) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
mit R⁶MgX zu einer Verbindung der Formel
worin X Halogen ist und R⁶ C_1-6-Alkyl ist und die anderen Substituenten wie oben beschrieben sind, und nach Bedarf das Umwandeln der erhaltenen Verbindung in ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz umfaßt.
Verbindung nach Anspruch 1, hergestellt durch ein Verfahren nach Anspruch 9.
Medikament, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoff.
Medikament nach Anspruch 11 zur Behandlung einer Krankheit, die auf dem Glycintransporter-1-Inhibitor basiert.
Medikament nach Anspruch 11 oder 12, wobei die Krankheit Psychosen, Schmerz, Gedächtnis- und Lernstörungen, Schizophrenie, Demenz und eine andere Erkrankung, bei der die Wahrnehmungsprozesse beeinträchtigt sind, wie Aufmerksamkeitsdefizitstörungen oder Alzheimer-Krankheit, ist.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Psychosen, Schmerz, neurodegenerative Gedächtnis- und Lernstörungen, Schizophrenie, Demenz und einer anderen Erkrankung, bei der die Wahrnehmungsprozesse beeinträchtigt sind, wie Aufmerksamkeitsdefizitstörungen oder Alzheimer-Krankheit.