CN110177554B - 用于治疗癌症的组合疗法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供组合物、组合和方法，该方法包括施用式D的CDK4/6抑制剂与式A、B或C的选择性雌激素受体下调剂，所述施用可有利于治疗异常细胞增殖(包括癌症或肿瘤)。

Description

用于治疗癌症的组合疗法
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年1月6日提交的美国临时申请62/443,558的权益，出于所有目的将其全文以引用方式并入本文中。
联邦资金
本发明部分通过政府支持在由National Institutes of Health授予的协约编号1R01CA188017-01A1下进行。政府在本发明中具有某些权利。
联合研究协议
本发明由以下列出的各方或代表以下各方依据联合研究协议来进行。所述联合研究协议在本申请的申请日当天或之前生效并且本发明是作为在所述联合研究协议的范围内开展的活动的结果而进行。所述联合研究协议方为G1Therapeutics,Inc.和The Boardof Trustees of The University of Illinois。
背景技术
2017年，Susan G.Komen Foundation估计仅在美国即诊断出几乎250,000件浸润性乳腺癌的新病例，并且超过40,000名妇女死于该疾病。
约70％的乳腺癌患者具有雌激素受体阳性(ER+)肿瘤。选择性雌激素受体调节剂(SERM)、他莫昔芬(tamoxifen)和芳香酶抑制剂(AI)代表用于ER+患者的一线治疗；然而，几乎50％的患者在五年治疗内无反应或获得抗性。多种机制有助于开发其中生长与内分泌无关的ER+治疗抗性(TR)表型，包括ER的配体无关的组成性活化。这些癌症难以治疗并且可能导致不太有利的结果。
Genentech在US2016/0175289中公开了一系列具有雌激素受体调节活性的四氢-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基化合物且在US2015/0258080中公开了三种化合物(其中之一是GDC-0810)用于雌激素受体调节的组合疗法。
AstraZeneca目前正在开发AZD9496，其为患有雌激素受体阳性乳腺癌的患者中的一种新颖、口服选择性雌激素受体下调剂(WO 2014/191726)。
其他的抗-雌激素化合物公开于WO 2012/084711；WO 2002/013802；WO 2002/004418；WO 2002/003992；WO 2002/003991；WO 2002/003990；WO 2002/003989；WO 2002/003988；WO 2002/003986；WO 2002/003977；WO 2002/003976；WO 2002/003975；WO 2006/078834；US 6821989；US 2002/0128276；US 6777424；US 2002/0016340；US 6326392；US6756401；US 2002/0013327；US 6512002；US 6632834；US 2001/0056099；US 6583170；US6479535；WO 1999/024027；US 6005102；EP 0802184；US 5998402；US 5780497和US5880137中。
J-Pharma目前正在开发用于治疗与尿酸盐转运相关的疾病的苯并噻吩化合物。参见例如WO 2012/048058。
Bionomics LTD正在开发用于治疗微管蛋白聚合相关疾病的苯并呋喃类、苯并噻吩类、苯并硒吩类(benzoselenophenes)和吲哚类。参见例如WO 2007/087684。
其他的苯并噻吩化合物公开于WO 2010/127452、WO 2010/093578、WO 2009/013195、EP1947085、JP 2005-129430、US 2007/0112009、WO 2005/016929、EP0752421、EP0622673、EP0551849、EP0545478、US 5,491,123和WO 2006/084338中。
转让给伊利诺伊大学的描述用于雌激素受体调节的基于苯并噻吩的化合物的美国专利申请和PCT申请包括US 2017-0166550、US 2017-0166551、WO 2017/100712和WO2017/100715。
尽管在激素敏感的和抗性的肿瘤和癌症的医学治疗方面取得了进展，仍然需要提供用于治疗这些严重疾病的新疗法和方法。
发明内容
本发明提供治疗主体(通常人类)中的癌症或肿瘤的有利的新组合、组合物和方法，其包括向所述主体施用选自式A、B或C的化合物(选择性雌激素受体下调剂，SERD)或其药学上可接受的盐与选自式D的化合物(CDK 4/6抑制剂)或其药学上可接受的盐的组合。在一个实施方式中，所述癌症或肿瘤是或已经是激素敏感的，并且可以是或已经是例如雌激素或雄激素敏感的。
“组合”意指如本文中所述的所选择的化合物以单一剂型或以同时或连续给与的两种或更多种分开剂型施用，只要他们是以他们可以协同方式作用以达成期望结果的方式提供即可。在一个实施方式中，提供药物组合物，所述药物组合物至少包括所选择的SERD和所选择的CDK4/6抑制剂，其任一个可以呈药学上可接受的盐的形式，任选在药学上可接受的载体中。
式A为选自以下的化合物：
Figure BDA0002120891960000041
式B为选自以下的化合物：
Figure BDA0002120891960000042
/>
Figure BDA0002120891960000051
式C为：
Figure BDA0002120891960000052
其中：
m为0、1、2、3或4；
n为0、1、2、3或4；
XA选自-O-、-CH2-、-S-、-NH-、-NMe-、-CF2-和C3环烷基；
环B为苯基、萘基、喹啉基、5-或6-元单环杂芳基或7-、8-、9-或10元双环杂环基；
环C为苯基、苯硫基(即，噻吩基)、5-或6-元单环杂芳基或7-、8-、9-或10-元双环杂环基；
R1选自羟基、氢、卤素、-O(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6烷基)、-OC(O)C6H5、-OC(O)O(C1-C6烷基)、-OC(O)OC6H5和-OSO2(C2-C6烷基)；
R2选自-CH＝CHCOOH、-NH(CO)COOH、-COOH、-C2-C6亚烯基-COOH和-C2-C6亚炔基-COOH；
R3在每次出现时独立地选自氢、卤素、-CN、-NO2、-C1-C6烷基和-C1-C6氟烷基；以及
R4在每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、-C1-C6烷基、-C1-C6氟烷基、-CN、-O(C1-C6烷基)和-O(C1-C6氟烷基)。
这些化合物公开于例如US 2017-0166550、US 2017-0166551、WO 2017/100712和WO 2017/100715中。
式D为选自以下的化合物：
Figure BDA0002120891960000061
这些化合物描述于美国专利8,598,186、美国专利8,598,197、美国专利9,481,691和PCT专利申请WO2010/075542中。
一特别有利的组合为如本文中所述的使用方法或包括以下化合物的组合物：
Figure BDA0002120891960000071
已发现化合物20和化合物23的组合展现优越性质，其使所述组合不寻常地非常适于治疗患有肿瘤或癌症且尤其是激素敏感性肿瘤或癌症(诸如雌激素敏感性疾病)的患者。在一些情况下，该组合可用于治疗已变得雌激素抗性或带有难以治疗突变的那些癌症或肿瘤。化合物20具有高生化效力(＜1nM)，以＜1nM的IC50降解雌激素受体，以＜1nM的IC50抑制雌激素-受体阳性细胞增殖，以＞10nM的IC50抑制雌激素-受体阴性细胞增殖，相对其他细胞核受体显示1,000倍选择性，具有良好的口服生物利用度并且展示＞10um的hERGIC50。重要地，显示化合物20在体内葡萄糖醛酸化，使得其更可溶于水，毒性更低，并且相对于母体药物可延长暴露时间。已在肠粘膜和来自肝脏的人类S9片段中观察到化合物20的葡萄糖醛酸化。化合物20比氟维司群更有效地抑制细胞增殖，并且抑制胰岛素-刺激的MCF7细胞增殖。化合物20也比氟维司群和GDC-810更有效地抑制野生型和D538G突变ER-驱动转录。在ER-驱动转录分析中其类似于氟维司群并且比GDC-810更有效。这些优越性质的组合使化合物20成为用于与所述CDK 4/6抑制剂的组合疗法的具有出乎意料良好性质的独特重要的SERD。同样地，化合物23展示优异的选择性CDK 4/6抑制性质，所述性质有助于该有利组合。例如，化合物23可增加化合物20在他莫昔芬抗性ER+乳腺癌组织中的活性。
本文中所述的其他方法和组合物包括以下的组合：
Figure BDA0002120891960000081
/>
Figure BDA0002120891960000091
或所述化合物中的一个或二者的药学上可接受的盐，任选在一种或多种药学上可接受的载体中。
如本文中所提供的本发明的其他方面为如本文中所述的使用方法或包括以下化合物的组合的组合物：
Figure BDA0002120891960000092
/>
Figure BDA0002120891960000101
本发明因此包括至少下列特征：
(a)一种治疗激素敏感性肿瘤或癌症(诸如如本文中所述的雌激素敏感性肿瘤或癌症)的方法，所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的至少一种选自式A、式B和式C的SERD化合物或其药学上可接受的盐和至少一种式D的CDK 4/6抑制化合物或其药学上可接受的盐，其任选在药学上可接受的载体中；
(b)一种治疗如本文中所述的肾癌、前列腺癌或肺癌的方法，所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的至少一种选自式A、式B和式C的SERD化合物或其药学上可接受的盐与至少一种式D的CDK 4/6抑制化合物或其药学上可接受的盐的组合，其任选在一种或多种药学上可接受的载体中；
(c)一种治疗如本文中所述的乳腺癌、卵巢癌或子宫内膜癌的方法，所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的至少一种选自式A、式B和式C的SERD化合物或其药学上可接受的盐与至少一种式D的CDK4/6抑制化合物或其药学上可接受的盐的组合，其任选在一种或多种药学上可接受的载体中；
(d)一种治疗如本文中所述的激素受体阳性转移性乳腺癌的方法，所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的至少一种选自式A、式B和式C的SERD化合物或其药学上可接受的盐与至少一种式D的CDK4/6抑制化合物或其药学上可接受的盐的组合，其任选在一种或多种药学上可接受的载体中；
(e)一种治疗如本文中所述的他莫昔芬抗性乳腺癌的方法，所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的式A、式B或式C化合物或其药学上可接受的盐与式D化合物或其药学上可接受的盐的组合，其任选在一种或多种药学上可接受的载体中；
(f)一种治疗如本文中所述的三阴性乳腺癌的方法，所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的至少一种选自式A、式B和式C的SERD化合物或其药学上可接受的盐与至少一种式D的CDK 4/6抑制化合物或其药学上可接受的盐的组合，其任选在一种或多种药学上可接受的载体中；
(g)一种如本文中所述的药学上可接受的组合或组合物，所述组合或组合物包含式A、式B或式C化合物或其药学上可接受的盐，和式D化合物或其药学上可接受的盐，其任选在一种或多种药学上可接受的载体中；
(h)一种如本文中所述的药学上可接受的组合或组合物，所述组合或组合物包含式A、式B或式C化合物或其药学上可接受的盐，和式D化合物或其药学上可接受的盐，其可用于治疗或预防雌激素相关疾病，包括但不限于肿瘤或癌症；
(i)如本文中所述的药学上可接受的组合或组合物在制备用于治疗或预防雌激素相关疾病(包括但不限于肿瘤或癌症)的一种或多种药物中的用途；
(j)一种制备用于治疗用途以治疗或预防异常细胞增殖的疾病(包括但不限于肿瘤或癌症)的药物的方法，其特征在于在所述一种或多种药物的制备中使用如本文中所述的药学上可接受的组合物或组合；
(k)一种如本文中所述的药学上可接受的组合或组合物，所述组合或组合物包含式A、式B或式C化合物或其药学上可接受的盐，和式D化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防乳腺癌、肾癌、子宫癌、卵巢癌或子宫内膜癌；
(l)如本文中所述的药学上可接受的组合或组合物在制备用于治疗或预防乳腺癌、肾癌、子宫癌、卵巢癌或子宫内膜癌的药物中的用途；
(m)一种制备用于治疗或预防乳腺癌、肾癌、子宫癌、卵巢癌或子宫内膜癌的治疗用途的药物的方法，其特征在于在所述一种或多种药物的制备中使用包含式A、式B或式C化合物或其药学上可接受的盐，和式D化合物或其药学上可接受的盐的如本文中所述的药学上可接受的组合物或组合；
(n)一种如本文中所述的药学上可接受的组合或组合物，所述组合或组合物包含式A、式B或式C化合物或其药学上可接受的盐，和式D化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防激素受体阳性转移性乳腺癌；
(o)如本文中所述的药学上可接受的组合或组合物(其包含式A、式B或式C化合物或其药学上可接受的盐，和式D化合物或其药学上可接受的盐)在制备用于治疗或预防激素受体阳性转移性乳腺癌肿瘤的药物中的用途；
(p)一种制备用于治疗或预防激素受体阳性转移性乳腺癌的药物的方法，其特征在于在所述制备中使用包含式A、式B或式C化合物或其药学上可接受的盐，和式D化合物或其药学上可接受的盐的如本文中所述的药学上可接受的组合物或组合；
(q)一种制备含有有效量的如本文中所述的药学上可接受的组合物或组合的治疗产品的方法，所述组合物或组合包含式A、式B或式C化合物或其药学上可接受的盐，和式D化合物或其药学上可接受的盐。
附图说明
图1为以相对荧光单位(RFU)测量的MCF-7细胞生长的图。该图显示在0.1nM雌二醇(E2)和变化浓度的右边图例中显示的药物存在下的细胞生长。x-轴为以体积摩尔浓度(M)为单位的药物的对数浓度。y-轴为相对荧光单位。数据显示用MCF-7细胞和0.1nM雌二醇孵育的各化合物的IC50曲线。IC50为抑制MCF-7细胞增殖达50％所需的药物浓度。
图2A为以相对荧光单位(RFU)测量的MCF-7细胞生长的图。该图显示在20nM胰岛素和变化浓度的GDC-0810、AZD9496、化合物20和拉索昔芬(lasofoxofene)(LASO)存在下的细胞生长。右边图例标识了这些药物。x-轴为以体积摩尔浓度(M)为单位的药物的对数浓度。y-轴为相对荧光单位。数据显示用MCF-7细胞和20nM胰岛素孵育的各化合物的IC50曲线。IC50为抑制MCF-7细胞增殖达50％所需的药物浓度。
图2B为以相对荧光单位(RFU)测量的MCF-7细胞生长的图。该图显示在20nM胰岛素和变化浓度的氟维司群、氟维司群类似物、他莫昔芬和4-羟基他莫昔芬(4OHT)存在下的细胞生长。右边图例标识了这些药物。x-轴为以体积摩尔浓度(M)为单位的药物的对数浓度。y-轴为相对荧光单位。数据显示用MCF-7细胞和20nM胰岛素孵育的各化合物的IC50曲线。IC50为抑制MCF-7细胞增殖达50％所需的药物浓度。
图2C为以相对荧光单位(RFU)测量的MCF-7细胞生长的图。该图显示在20nM胰岛素和变化浓度的GW-5638、GW-7604、雷洛昔芬(raloxifene)和巴多昔芬(bazedoxifene)存在下的细胞生长。右边图例标识了这些药物。x-轴为以体积摩尔浓度(M)为单位的药物的对数浓度。y-轴为相对荧光单位。数据显示用MCF-7细胞和20nM胰岛素孵育的各化合物的IC50曲线。IC50为抑制MCF-7细胞增殖达50％所需的药物浓度。
图3A为显示作为SERM/SERD浓度的函数的雌激素受体(ER)的降解的图。右边图例标识了这些SERMS和SERDS，其包括GDC-0810、ADZ9694、化合物20和拉索昔芬。x-轴为以体积摩尔浓度(M)为单位的药物的对数浓度。y-轴为在药物孵育后剩余的ER％，所述ER％通过免疫印迹分析(western blot analysis)定量和相对未处理的对照物归一化。该图显示各药物的IC50剂量依赖性反应曲线及其对ER降解的影响。IC50为使剩余的％ER降低至50％所需的药物浓度。
图3B为显示作为SERM/SERD浓度的函数的雌激素受体(ER)的降解的图。右边图例标识了这些SERMS和SERDS，其包括氟维司群、氟维司群类似物、他莫昔芬和4-羟基他莫昔芬(4OHT)。x-轴为以体积摩尔浓度(M)为单位的药物的对数浓度。y-轴为在药物孵育后剩余的ER％，所述ER％通过免疫印迹分析定量和相对未处理的对照物归一化。该图显示各药物的IC50剂量依赖性反应曲线及其对ER降解的影响。IC50为使剩余的％ER降低至50％所需的药物浓度。
图3C为显示作为SERM/SERD浓度的函数的雌激素受体(ER)的降解的图。右边图例标识了这些SERMS和SERDS，其包括GW-5638、GW-7604、雷洛昔芬和巴多昔芬。x-轴为以体积摩尔浓度(M)为单位的药物的对数浓度。y-轴为在药物孵育后剩余的ER％，所述ER％通过免疫印迹分析定量和相对未处理的对照物归一化。该图显示各药物的IC50剂量依赖性反应曲线及其对ER降解的影响。IC50为使剩余的％ER降低至50％所需的药物浓度。
图4为定量在用化合物20孵育后剩余的雌激素受体(ER)的量的免疫印迹。顶部数字为所使用化合物20的浓度(微摩尔)。
图5A为显示作为药物浓度的函数的SKBR3细胞中的雌激素受体(ER)-驱动转录的抑制的图。所述细胞表达野生型ER(wtER)。用变化浓度的氟维司群、氟维司群类似物、他莫昔芬和4-羟基他莫昔芬(4OHT)孵育SKBR3细胞。通过右边图例标识了这些药物。x-轴为以体积摩尔浓度(M)为单位的药物的对数浓度。y-轴为反映ER转录强度的光单位。数据显示用SKBR3细胞孵育的各化合物的IC50曲线。IC50为抑制ER转录达50％所需的药物浓度。
图5B为显示作为药物浓度的函数的SKBR3细胞中的雌激素受体(ER)-驱动转录的抑制的图。所述细胞表达野生型ER(wtER)。用变化浓度的GW-5638、GW-7604、雷洛昔芬和巴多昔芬孵育SKBR3细胞。通过右边图例标识这些药物。x-轴为以体积摩尔浓度(M)为单位的药物的对数浓度。y-轴为反映ER转录强度的光单位。数据显示用SKBR3细胞孵育的各化合物的IC50曲线。IC50为抑制ER转录达50％所需的药物浓度。
图5C为显示作为药物浓度的函数的SKBR3细胞中的雌激素受体(ER)-驱动转录的抑制的图。所述细胞表达野生型ER(wtER)。用变化浓度的GDC-0810、AZD9496、化合物20和拉索昔芬(LASO)孵育SKBR3细胞。通过右边图例标识这些药物。x-轴为以体积摩尔浓度(M)为单位的药物的对数浓度。y-轴为反映ER转录强度的光单位。数据显示用SKBR3细胞孵育的各化合物的IC50曲线。IC50为抑制ER转录达50％所需的药物浓度。
图6A为显示作为药物浓度的函数的SKBR3细胞中的雌激素受体(ER)-驱动转录的抑制的图。所述细胞表达突变ER(D538G)。用变化浓度的氟维司群、氟维司群类似物、他莫昔芬(Tam)和4-羟基他莫昔芬(4OHT)孵育SKBR3细胞。通过右边图例标识这些药物。x-轴为以体积摩尔浓度(M)为单位的药物的对数浓度。y-轴为反映ER转录强度的光单位。数据显示用SKBR3细胞孵育的各化合物的IC50曲线。IC50为抑制ER转录达50％所需的药物浓度。
图6B为显示作为药物浓度的函数的SKBR3细胞中的雌激素受体(ER)-驱动转录的抑制的图。所述细胞表达突变ER(D538G)。用变化浓度的GW-5638、GW-7604、雷洛昔芬(Ralox)和巴多昔芬孵育SKBR3细胞。通过右边图例标识这些药物。x-轴为以体积摩尔浓度(M)为单位的药物的对数浓度。y-轴为反映ER转录强度的光单位。数据显示用SKBR3细胞孵育的各化合物的IC50曲线。IC50为抑制ER转录达50％所需的药物浓度。
图6C为显示作为药物浓度的函数的SKBR3细胞中的雌激素受体(ER)-驱动转录的抑制的图。所述细胞表达突变ER(D538G)。用变化浓度的GDC-0810、AZD9496、化合物20和拉索昔芬(LASO)孵育SKBR3细胞。通过右边图例标识这些药物。x-轴为以体积摩尔浓度(M)为单位的药物的对数浓度。y-轴为反映ER转录强度的光单位。数据显示用SKBR3细胞孵育的各化合物的IC50曲线。IC50为抑制ER转录达50％所需的药物浓度。
图7A为显示作为药物浓度的函数的SKBR3细胞中的雌激素受体(ER)-驱动转录的抑制的图。所述细胞表达突变ER(Y537S)。用变化浓度的氟维司群、氟维司群类似物、他莫昔芬(Tam)和4-羟基他莫昔芬(4OHT)孵育SKBR3细胞。通过右边图例标识这些药物。x-轴为以体积摩尔浓度(M)为单位的药物的对数浓度。y-轴为反映ER转录强度的光单位。数据显示用SKBR3细胞孵育的各化合物的IC50曲线。IC50为抑制ER转录达50％所需的药物浓度。
图7B为显示作为药物浓度的函数的SKBR3细胞中的雌激素受体(ER)-驱动转录的抑制的图。所述细胞表达突变ER(Y537S)。用变化浓度的GW-5638、GW-7604、雷洛昔芬(Ralox)和巴多昔芬孵育SKBR3细胞。通过右边图例标识这些药物。x-轴为以体积摩尔浓度(M)为单位的药物的对数浓度。y-轴为反映ER转录强度的光单位。数据显示用SKBR3细胞孵育的各化合物的IC50曲线。IC50为抑制ER转录达50％所需的药物浓度。
图7C为显示作为药物浓度的函数的SKBR3细胞中的雌激素受体(ER)-驱动转录的抑制的图。所述细胞表达突变ER(Y537S)。用变化浓度的GDC-0810、AZD9496、化合物20和拉索昔芬(LASO)孵育SKBR3细胞。通过右边图例标识这些药物。x-轴为以体积摩尔浓度(M)为单位的药物的对数浓度。y-轴为反映ER转录强度的光单位。数据显示用SKBR3细胞孵育的各化合物的IC50曲线。IC50为抑制ER转录达50％所需的药物浓度。
图8为在他莫昔芬抗性ER+乳腺癌模型中用各种化合物治疗后的平均肿瘤体积的图。y-轴为以mm3测量的平均肿瘤体积。x-轴为以天数测量的时间。
图9为在他莫昔芬抗性ER+乳腺癌模型中用各种化合物连续治疗14天后的肿瘤体积的图。y-轴为以mm3测量的肿瘤体积。x-轴为连续施用14天的化合物。
图10为MCF7ER+乳腺癌模型中的肿瘤体积的图。向小鼠施用每天口服剂量的单独化合物23(50mg/kg)、每天口服剂量的单独化合物20(30mg/kg或100mg/kg)或每天口服剂量的化合物20(30mg/kg或100mg/kg)与化合物23(50mg/kg)的组合。如实施例15中所讨论，化合物23的组合增加化合物20的功效。统计方法为单因素ANOVA以及误差条为SEM。x-轴为以天数测量的时间以及y-轴为以mm3测量的肿瘤体积。
图11为在MCF7ER+乳腺癌模型中在用每天口服剂量的单独化合物23(50mg/kg)、每天口服剂量的单独化合物20(30mg/kg或100mg/kg)或每天口服剂量的化合物20(30mg/kg或100mg/kg)与化合物23(50mg/kg)的组合治疗的第41天的肿瘤体积的图。如实施例15中所讨论，化合物23的组合增加化合物20的功效。统计方法为单因素ANOVA以及误差条为SEM。x-轴标记为化合物和剂量以及y-轴为以mm3测量的肿瘤体积。
图12A为测量用化合物23的剂量(50mg/kg每天一次(qd)或100mg/kg每天一次)相比于帕布昔利布的剂量(100mg/kg每天一次)治疗后的肿瘤体积的抑制的图。如实施例16中所讨论，以100mg/kg每天一次的剂量施用化合物23在减小肿瘤体积方面与帕布昔利布相当，并且相比于媒介物，两种剂量均有效减小肿瘤体积。x-轴为以天数测量的治疗长度以及y-轴为以mm3测量的平均肿瘤体积。
图12B为测量用化合物20的剂量(30mg/kg每天一次或100mg/kg每天一次)相比于氟维司群的剂量(200mg/kg每周一次(qw))治疗后的肿瘤体积的抑制的图。如实施例16中所讨论，相比于媒介物，以两种剂量施用化合物20均有效减小肿瘤体积。x-轴为以天数测量的治疗长度以及y-轴为以mm3测量的平均肿瘤体积。
图12C为测量在用化合物20(30mg/kg每天一次)、化合物23(50mg/kg每天一次)或化合物20(30mg/kg)与化合物23(50mg/kg)的组合治疗后的肿瘤体积的抑制的图。如实施例16中所讨论，组合疗法相比于单独施用化合物20或化合物23最有效地减小肿瘤体积并且化合物23增加化合物20的功效。x-轴为以天数测量的治疗长度以及y-轴为以mm3测量的平均肿瘤体积。
图12D为测量用化合物20(30mg/kg每天一次)、化合物23(100mg/kg每天一次)或化合物20(30mg/kg)与化合物23(100mg/kg)的组合治疗后的肿瘤体积的抑制的图。如实施例16中所讨论，组合疗法有效减小肿瘤体积并且化合物23增加化合物20的功效。x-轴为以天数测量的治疗长度以及y-轴为以mm3测量的平均肿瘤体积。
图13为测量在施用5mg/kg至100mg/kg范围剂量的化合物20后OVX nu/nu(卵巢切除裸露)小鼠中的LTED异种移植肿瘤的肿瘤体积的抑制的图。如实施例17中所讨论，所有剂量的化合物20均有效减小肿瘤体积并且肿瘤体积的减小与剂量相关联。x-轴为以天数测量的治疗长度以及y-轴为以mm3测量的平均肿瘤体积。
图14A为测量在单独和以各种组合施用化合物20、化合物23、氟维司群、帕布昔利布和他莫昔芬后体内MCF7ESR1WT肿瘤生长的抑制的图。在实施例14中讨论剂量和时间表。向小鼠给药28天并且经过70天测量肿瘤体积。如实施例18中进一步讨论，化合物23增加其他化合物(包括化合物20和氟维司群)的功效。x-轴为以天数测量的时间以及y-轴为以mm3测量的肿瘤体积。
图14B为测量在第28天(给药的最后一天)在单独和以各种组合施用化合物20、化合物23、氟维司群、帕布昔利布和他莫昔芬后体内MCF7ESR1WT肿瘤生长的抑制的图。经过70天测量肿瘤体积。如实施例18中进一步讨论，在第28天时间点化合物23增加其他化合物(包括化合物20和氟维司群)的功效。x-轴为以天数测量的时间以及y-轴为以mm3测量的肿瘤体积。
图15A为测量相比于皮下施用氟维司群，在单独和以组合口服施用化合物20和化合物23后体内MCF7ESR1Y537S肿瘤生长的抑制的图。在实施例18中讨论剂量和时间表。如实施例14中进一步讨论的，当以30mg/kg和100mg/kg的剂量施用化合物20时，化合物23(50mg/kg)增加化合物20的功效。x-轴为以天数测量的时间以及y-轴为以mm3测量的肿瘤体积。
图15B为测量相比于皮下施用氟维司群，在单独和以组合口服施用化合物20和化合物23后在研究的第33天体内MCF7ESR1Y537S肿瘤生长的抑制的图。在实施例18中讨论剂量和时间表。如实施例14中进一步讨论的，化合物23(50mg/kg)与化合物20(30mg/kg或100mg/kg)的组合有效减小肿瘤体积。x-轴为以天数测量的时间以及y-轴为以mm3测量的肿瘤体积。
具体实施方式
定义
本文使用的以下术语和表述具有所示含义。
本文使用的术语之前和/或之后可以有单短划线“-”或双短划线“＝”以表明所称的取代基与其母体部分之间的键的键级；单短划线表示单键和双短划线表示双键。在不存在单短划线或双短划线的情况下，应理解在取代基与其母体部分之间形成单键；此外，取代基意在“从左至右”阅读，除非短划线指示另外的情况。例如，C1-C6烷氧基羰基氧基和-OC(O)C1-C6烷基表示相同的官能团；类似地，芳基烷基和-烷基芳基表示相同的官能团。
术语“一(a)”和“一种(an)”不表示量的限制，而是表示存在至少一个所提及项目。术语“或”意指“和/或”。值的范围的叙述仅意在起到单独地提及落在该范围内的每一个单独的值的速记方法的作用(除非本文中另有指出)，并且每一个单独的值并入本说明书中就好像其在本文中被单独地陈述一样。所有范围的端点均包括在所述范围内并可独立地组合。本文描述的所有方法可以按照合适的顺序执行，除非本文中另有指出或上下文明显矛盾。实例或示例性语言(例如，“诸如”)的使用仅意在更好地阐述本发明而不对本发明的范围施加限制，除非另有要求。除非另有定义，否则本文中使用的技术和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员通常所理解的相同的含义。
“烷氧基”意指通过氧原子附接于母体分子部分的如本文所定义的烷基基团。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基和己氧基。
“烷基”为支链或直链饱和脂族烃基团。在几个非限制性实施方式中，烷基含有1至约12个碳原子，更通常1至约6个碳原子、1至约4个碳原子或1至3个碳原子。在一个非限制性实施方式中，烷基含有1至约8个碳原子。在某些实施方式中，烷基为C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5或C1-C6。如本文所用，指定的范围指示具有所述范围的每一个成员的烷基基团作为独立的种类描述。例如，如本文所用，术语C1-C6烷基指示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烷基基团，并意在指示这些中的每一个作为独立的种类描述。例如，如本文所用，术语C1-C4烷基指示具有1、2、3或4个碳原子的直链或支链烷基基团，并意在指示这些中的每一个作为独立的种类描述。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、正己基、2-甲基戊烷、3-甲基戊烷、2,2-二甲基丁烷和2,3-二甲基丁烷。在可选的实施方式中，烷基基团任选地被取代。术语“烷基”也包括环烷基或碳环基。例如，当使用包括“烷(alk)”的术语时，则“环烷基”或“碳环”可以被认为是定义的部分，除非通过上下文明确排除。例如且非限制地，术语烷基、烷氧基、卤代烷基等全部可以被认为包括烷基的环状形式，除非通过上下文明确排除。
“烯基”为具有一个或多个可出现在沿链的稳定点处的碳-碳双键的直链或支链脂族烃基团。在几个非限制性实施方式中，烯基含有2至约12个碳原子，更通常2至约6个碳原子、2至约4个碳原子或2至3个碳原子。在一个非限制性实施方式中，烯基含有2至约8个碳原子。在某些实施方式中，烯基是C2、C2-C3、C2-C4、C2-C5或C2-C6。如本文所用，指定的范围指示具有所述范围的每一个成员的烯基基团作为独立的种类描述。例如，如本文所用，术语C2-C6烯基指示具有2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烯基基团，并意在指示这些中的每一个作为独立的种类描述。例如，如本文所用，术语C2-C4烯基指示具有2、3或4个碳原子的直链或支链烯基基团，并意在指示这些中的每一个作为独立的种类描述。烯基的实例包括但不限于乙烯、丙烯、正丁烯、异丁烯、正戊烯和异戊烯。在可选的实施方式中，烯基基团任选地被取代。术语“烯基”也包括环烯基基团。另外，当使用包括“烯(alken)”的术语时，则“环烯基”可以被认为是定义的部分，除非通过上下文明确排除。例如且非限制地，术语烯基可以被认为包括烯基的环状形式，除非通过上下文明确排除。烯基的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基和4-甲基丁烯基。术语“烯基”也体现为“顺式”和“反式”烯基几何结构，或者可选地，“E”和“Z”烯基几何结构。在可选的实施方式中，烯基任选地被取代。术语“烯基”也包括具有至少一个不饱和点的环烷基或碳环基。
“炔基”为具有一个或多个可出现在沿链的任何稳定点处的碳-碳三键的支链或直链脂族烃基团。在几个非限制性实施方式中，炔基含有2至约12个碳原子，更通常2至约6个碳原子、2至约4个碳原子或2至3个碳原子。在一个非限制性实施方式中，炔基含有2至约8个碳原子。在某些实施方式中，炔基是C2、C2-C3、C2-C4、C2-C5或C2-C6。如本文所用，指定的范围指示具有所述范围的每一个成员的炔基基团作为独立的种类描述。另外，如本文所用，术语C2-C6炔基指示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链炔基基团，并意在指示这些中的每一个作为独立的种类描述。另外，如本文所用，术语C2-C4炔基指示具有2、3或4个碳原子的直链或支链炔基基团，并意在指示这些中的每一个作为独立的种类描述。在可选的实施方式中，炔基基团任选地被取代。如本文所用，指定的范围指示所述范围的每一个成员作为独立的种类描述的炔基基团，如上面针对烷基部分所述的。炔基的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基和5-己炔基。在可选的实施方式中，炔基基团任选地被取代。术语“炔基”也包括具有至少一个不饱和点的环烷基或碳环基。
如本文所用，“芳基”是指具有在芳族环系统中提供的6至14个环碳原子和零个杂原子的单环或多环(例如，双环或三环)4n+2芳族环系统(例如，具有环状阵列中共享的6、10或14个π电子)的基团(“C6–14芳基”)。在一些实施方式中，芳基具有6个环碳原子(“C6芳基”；例如，苯基)。在一些实施方式中，芳基具有10个环碳原子(“C10芳基”；例如，萘基诸如1-萘基和2-萘基)。在一些实施方式中，芳基具有14个环碳原子(“C14芳基”；例如，蒽基)。“芳基”也包括其中如上所定义的芳基环与一个或多个碳环基或杂环基基团稠合的环系统，其中该基或连接点在芳基环上，并且在这样的情况中，碳原子的数目继续指示芳基环系统中的碳原子数。一个或多个稠合的碳环基或杂环基基团可以是任选地含有1、2或3个独立地选自氮、氧、磷、硫、硅和硼的杂原子的4-7或5-7元饱和或部分不饱和的碳环基或杂环基基团，以形成例如3,4-亚甲基二氧基苯基基团。在一个非限制性实施方式中，芳基是侧基。侧基环的实例是被苯基取代的苯基基团。在可选的实施方式中，芳基基团任选地如上所述被取代。在某些实施方式中，芳基是未取代的C6–14芳基。在某些实施方式中，芳基是取代的C6–14芳基。芳基可以任选地被包括但不限于卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、卤代烷基、芳基、杂芳基和杂环的一个或多个官能团取代。
“氰基”和“腈”意指-CN基团。
“卤代(Halo)”或“卤素”意指-Cl、-Br、-I或-F。在某些实施方式中，“卤代”或“卤素”是指-Cl或-F。
“卤代烷基”为被1个或多个如上所述的卤素原子、至多最大允许数量的卤素原子所取代的支链或直链烷基基团。在几个非限制性实施方式中，卤代烷基含有1至约12个碳原子，更通常1至约6个碳原子、1至约4个碳原子或1至3个碳原子。在一个非限制性实施方式中，卤代烷基含有1至约8个碳原子。在某些实施方式中，卤代烷基是C1-C2、C2-C3、C2-C4、C2-C5或C2-C6。如本文所用，指定的范围指示所述范围的每一个成员作为独立的种类描述的卤代烷基基团。例如，如本文所用，术语C1-C6卤代烷基指示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链卤代烷基基团，并意在指示这些中的每一个作为独立的种类描述。例如，如本文所用，术语C1-C4卤代烷基指具有1、2、3或4个碳原子的直链或支链炔基基团，并意在指示这些中的每一个作为独立的种类描述。在可选的实施方式中，卤代烷基是任选被取代的。卤代烷基的实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。“全卤代烷基”是指所有氢原子被卤素原子替代的烷基。实例包括但不限于三氟甲基和五氟乙基。
术语“杂芳基”表示含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的芳基环系统，其中环氮和硫原子任选被氧化，且氮原子任选被季化。实例包括但不限于含有1至4个氮原子的不饱和5至6元杂单环基团，诸如吡咯基、咪唑基、吡唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基[例如，4H-1,2,4-三唑基、1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基]；含有氧原子的不饱和5至6元杂单环基团，例如，吡喃基、2-呋喃基、3-呋喃基等；含有硫原子的不饱和5至6元杂单环基团，例如，2-噻吩基、3-噻吩基等；含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和5至6元杂单环基团，例如，噁唑基、异噁唑基、噁二唑基[例如，1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基]；含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和5至6元杂单环基团，例如，噻唑基、噻二唑基[例如，1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基]。
术语“杂环基”(或“杂环”)包含饱和的和部分饱和的含杂原子环基，其中杂原子可以选自氮、硫和氧。杂环的环包含单环的6至8元环以及5至16元双环环系统(其可以包括桥接稠合的和螺环稠合的双环环系统)。它不包括含有-O-O-、-O-S-或-S-S-部分的环。所述“杂环基”基团可以任选地被1至3个包括但不限于羟基、Boc、卤素、卤代烷基、氰基、烷基、芳烷基、氧代、烷氧基和氨基的取代基取代。饱和杂环基团的实例包括含有1至4个氮原子的饱和的3至6元杂单环基团[例如，吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、吡咯啉基、哌嗪基]；含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的饱和的3至6元杂单环基团[例如，吗啉基]；含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的饱和的3至6元杂单环基团[例如，噻唑烷基]。部分饱和的杂环基的实例包括但不限于二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基和二氢噻唑基。部分饱和的和饱和的杂环基团的实例包括但不限于吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、吡咯啉基、吡唑烷基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢噻唑基、二氢噻吩基、2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烷基、二氢吲哚基、异吲哚啉基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、异色满基、色满基、1,2-二氢喹啉基、1,2,3,4-四氢-异喹啉基、1,2,3,4-四氢-喹啉基、2,3,4,4a,9,9a-六氢-1H-3-氮杂-芴基、5,6,7-三氢-1,2,4-三唑并[3,4-a]异喹啉基、3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪基、苯并[1,4]二氧杂环己烷基、2,3-二氢-1H-lλ’-苯并[d]异噻唑-6-基、二氢吡喃基、二氢呋喃基和二氢噻唑基。
杂环基团还包括其中杂环基与芳基融合/稠合的基：诸如含有1至5个氮原子的不饱和的稠合杂环基团，例如，二氢吲哚、异吲哚啉，含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和的稠合杂环基团，含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和的稠合杂环基团以及含有1至2个氧原子或硫原子的饱和、部分不饱和和不饱和的稠合杂环基团。
“饱和”意指所提及的化学结构不含有任何多重碳-碳键。例如，如本文中所定义的饱和环烷基包括环己基、环丙基等。
“不饱和”意指所提及的化学结构含有至少一个多重碳-碳键。例如，如本文中所定义的不饱和环烷基包括环己烯基、环戊烯基、环己二烯基等。
“药学上可接受的盐”是指酸和碱加成盐二者。
“调节(modulating或modulate)”是指功能、症状或病症的治疗、预防、抑制、增强或诱导。
“治疗(treating或treatment)”是指在个体(优选人类)中治疗本文中所述的疾病或病症，并且包括：
i.抑制疾病或病症，即，阻止其发展；
ii.缓解疾病或病症，即，引起病症的消退；
iii.减慢病症的进展；和/或
iv.抑制、缓解或减慢疾病或病症的一种或多种症状的进展
“个体”或“患者”是指温血动物，诸如哺乳动物，优选人类或人类小孩，其患有或有可能罹患本文中所述的一种或多种疾病或病症。
如本文所用，“前药”意指当在体内施用主体时转化为母体药物的化合物。如本文所用，术语“母体药物”意指任何目前描述的本文所述的化学化合物。可使用前药来达成任何期望的效果，包括增强母体药物的性质或者改善母体的药学或药代动力学性质。存在着对调节母体药物的体内生成的条件提供选择的前药策略，所有这些均视为包括在本文中。前药策略的非限制性实例包括可移除基团或基团的可移除部分的共价连接，例如但不限于酰化、磷酸化、膦酸化、氨基磷酸酯衍生物、酰胺化、还原、氧化、酯化、烷基化、其他羧基衍生物、亚砜或砜衍生物、羰基化或酸酐等。
本发明包括具有至少一个以高于同位素的自然丰度的量(即，富集)的期望同位素原子取代的式A、式B、式C和式D化合物。同位素为具有相同的原子序数但不同的质量数(即相同的质子数但不同的中子数)的原子。
可引入到本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，分别诸如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。在一个非限制性实施方式中，可在代谢研究(用14C)、反应动力学研究(用例如2H或3H)、检测或成像技术诸如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)(包括药物或底物组织分布测定)中或在患者的放射治疗中使用同位素标记的化合物。特别地，18F标记的化合物对于PET或SPECT研究来说可能是特别理想的。本发明的同位素标记化合物及其前药通常可通过用容易获得的同位素标记试剂取代非同位素标记试剂而进行方案中或实施例中公开的程序和下文描述的制备来制备。
作为一般实例并且非限制性地，可在达成期望结果的所述结构中的任何地方使用氢的同位素，例如，氘(2H)和氚(3H)。可选地或另外地，可使用碳的同位素，例如，13C和14C。
同位素取代，例如氘取代，可以是部分的或完全的。部分氘取代意指至少一个氢被氘取代。在某些实施方式中，所述同位素90、95或99％或更多地富集在任何受关注的位置处的同位素中。在一个非限制性实施方式中，氘90、95或99％富集在期望的位置处。
在一个非限制性实施方式中，可在任何式A、式B、式C和式D中提供用氘原子取代氢原子。在一个非限制性实施方式中，用氘原子取代氢原子发生在选自XA、B、C、R1、R2、R3和R4中任一个的基团内。例如，当任何所述基团为或例如通过取代含有甲基、乙基或甲氧基时，所述烷基残基可以是氘代的(在非限制性实施方式中，CDH2、CD2H、CD3、CH2CD3、CD2CD3、CHDCH2D、CH2CD3、CHDCHD2、OCDH2、OCD2H或OCD3等)。在某些其他实施方式中，当两个取代基组合以形成环时，未取代的碳可以被氘代。
术语“组合”意指如本文中所述的两种选择的化合物以单一剂型或以同时或连续施用的两种分开剂型施用，只要他们是以他们可以协同方式作用以达成期望结果的方式提供即可。在一个实施方式中，提供药物组合物，其包括在药学上可接受的载体中的至少所选的SERD和所选的CDK 4/6抑制剂，其任一个可呈药学上可接受的盐形式。
如本文中所用，术语“氟维司群类似物”为RU 58668，其具有以下结构
Figure BDA0002120891960000291
如本文中所用，术语“GDC-0810”是指以下结构的化合物
Figure BDA0002120891960000292
如本文中所用，术语“AZD9496”是指由AstraZeneca开发的雌激素受体调节剂，其具有以下化合物结构：
Figure BDA0002120891960000301
如本文中所用，与“PD”可互换使用的术语“PD-0332991”为帕布昔利布，其为一种用于治疗乳腺癌的药物，由Pfizer开发和销售，其具有以下结构：
Figure BDA0002120891960000302
如本文中所用，术语“拉索昔芬”或“Laso”是指由Pfizer以商标名Fabyln销售的化合物，其具有以下结构：
Figure BDA0002120891960000303
如本文中所用，术语“氟维司群”是指由AstraZeneca以商标名Faslodex销售的化合物，其具有以下结构：
Figure BDA0002120891960000311
如本文中所用，与“他莫昔芬(Tamoxifene)”可互换使用的术语“他莫昔芬(Tamoxifen)”是指以商标名Nolvadex销售的化合物并具有以下结构：
Figure BDA0002120891960000312
术语“4-羟基他莫昔芬(4-hydroxytamoxifen或4-hydroxytamoxifene)”是指已知为阿非昔芬(Afimoxifene)的化合物，其正由Ascend Therapeutics开发中并具有以下结构：
Figure BDA0002120891960000313
术语“GW-5638”是指Etacstil。Etacsil(其具有抗雌激素性质)在体内转化成“GW-7604”(羟基化衍生物)。Etacsil具有以下结构：
Figure BDA0002120891960000314
术语“GW-7604”是指前药GW-5638的生物有效代谢产物，其具有以下结构：
Figure BDA0002120891960000321
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术语“雷洛昔芬”是指由Eli Lilly and Company以Evista销售的化合物，其具有以下结构：
Figure BDA0002120891960000322
术语“巴多昔芬”是指由Pfizer开发和销售的SERM，其具有以下结构：
Figure BDA0002120891960000323
术语“利泊昔布(ribociclib)”是指选择性CDK4/6抑制剂，其具有以下结构：
Figure BDA0002120891960000324
术语“阿本昔布(abemaciclib)”是指选择性CDK4/6抑制剂，其具有以下结构：
Figure BDA0002120891960000331
由Pfizer开发的帕布昔利布，由Novartis和Astex Pharmaceuticals开发的利泊昔布和由Eli Lilly开发的阿本昔布是三种选择性CDK4/6抑制剂，已经研究与芳香酶抑制剂组合用于治疗乳腺癌。帕布昔利布与来曲唑组合获得FDA的加速批准，用于治疗未接受基于内分泌的治疗的患有ER+/HER2-转移性乳腺癌的绝经后妇女。帕布昔利布与氟维司群组合也被FDA批准作为内分泌治疗进展后HR+/HER2-转移性乳腺癌的二线治疗。
利泊昔布经FDA批准与芳香酶抑制剂组合用于患有HR+/HER2-晚期乳腺癌的绝经后妇女。
阿本昔布(Lily)正在临床试验中与氟维司群一起治疗晚期HR+/HER2-乳腺癌。
药物组合物
本发明包括药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的如本文中所述的雌激素受体下调剂化合物(选自式A、B和C)或其药学上可接受的盐或前药、如本文中所述的CDK4/6抑制剂(选自式D)或其药学上可接受的盐或前药，以及一种或多种药学上可接受的媒介物，诸如稀释剂、防腐剂、增溶剂、乳化剂、助剂、赋形剂或载体。赋形剂包括但不限于液体，诸如水、盐水、甘油、聚乙二醇、透明质酸、乙醇等。
在一些实施方式中，本发明提供“组合”(选自式A、B和C)或其药学上可接受的盐或前药、如本文中所述的CDK4/6抑制剂(选自式D)或其药学上可接受的盐或前药，其中所选的化合物是以单一剂型或以同时或连续施用的两种分开剂型施用，只要他们是以他们可以协同方式作用以达成期望结果的方式提供即可。在一个实施方式中，提供一种药物组合物，其至少包括任选在药学上可接受的载体中的所选的SERD和所选的CDK 4/6抑制剂，其任一个可呈药学上可接受的盐形式。
在一个实施方式中，所述药物组合物或组合包含式A化合物和式D化合物。在一个实施方式中，所述药物组合物或组合包含式B化合物和式D化合物。在一个实施方式中，所述药物组合物或组合包含式C化合物和式D化合物。在另一个实施方式中，所述药物组合物或组合包含化合物20和化合物23。在另一个实施方式中，所述药物组合物或组合包含化合物21和化合物23。
为了制备根据本发明的药物组合物或组合，可根据常规药物配制技术将治疗有效量的式A、式B或式C化合物和式D化合物与药学上可接受的载体混合以产生固定剂型。载体可呈多种形式，取决于期望施用的制剂形式(例如，口服或胃肠外)而定。在制备呈口服剂型的药物组合物中，可使用任何常用的药物介质。对于固体口服制剂(诸如粉剂、片剂、胶囊)和对于固体制剂(诸如栓剂)，可使用合适的载体和添加剂(包括淀粉、糖载体(诸如右旋糖、甘露糖、乳糖、和相关载体))、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。如果期望的话，片剂或胶囊可以通过标准技术进行肠溶包衣或持续释放。使用这些剂型可显著提高化合物在患者中的生物利用度。因此，对于液体口服制剂(诸如悬浮液、酏剂和溶液)，可使用合适的载体和添加剂(包括水、二醇类、油、醇类、调味剂、防腐剂、着色剂等)。
术语“药学上可接受的载体”是指本公开的化合物与其一起施用的稀释剂、助剂、赋形剂或载体。术语“有效量”或“药学上有效量”是指提供期望生物学结果的非毒性但足够的药剂量。该结果可以是减少和/或缓解疾病的迹象、症状或原因，或任何其它期望的生物系统的改变。任何单独情况中的适宜“有效”量可以通过本领域技术人员使用常规实验确定。用于治疗性应用的“药学上可接受的载体”是药学领域中公知的并且描述于，例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版(Easton,Pennsylvania:MackPublishing Company,1990)中。例如，可以使用生理pH下的无菌盐水和磷酸盐缓冲盐水。防腐剂、稳定剂、染料和甚至调味剂可以在药物组合物中提供。例如，苯甲酸钠、山梨酸和对羟基苯甲酸酯可以作为防腐剂添加。Id.，1449。此外，可以使用抗氧化剂和助悬剂。Id.
用于非液体制剂的适宜赋形剂也是本领域技术人员已知的。在Remington’sPharmaceutical Sciences，第18版(Easton,Pennsylvania:Mack Publishing Company,1990)中可获得药学上可接受的赋形剂和盐的全面讨论。
此外，辅助物质(诸如润湿或乳化剂、生物缓冲物质、表面活性剂等)可存在于此类媒介物中。生物缓冲剂可以为药学上可接受的任何溶液并且其提供具有期望pH(即，在生理上可接受范围内的pH)的制剂。缓冲液的实例包括盐水、磷酸盐缓冲盐水、Tris缓冲盐水、Hank’s缓冲盐水等。
取决于预定施用模式，药物组合物或组合可呈固体、半固体或液体剂型形式，诸如，例如，片剂、栓剂、丸剂、胶囊、粉剂、液体、混悬剂、乳霜、软膏、洗剂等，优选地呈适于精确剂量施用的单位剂型。
一般而言，本公开的组合物或组合将通过任何可接受的施用模式以治疗有效量施用。合适的剂量范围取决于众多因素，诸如待治疗疾病的严重程度、个体的年龄和相对健康状况、所使用化合物的效力、给药途径和形式、被治疗的适应症和参与的医疗从业人员的偏好和经验。治疗此类疾病领域的技术人员将不需过度实验并依靠个人知识和本申请的公开内容即可确定本公开的组合物对于给定疾病的治疗有效量。
用于施用活性化合物的组合物或组合包括但不限于适于口服(包括但不限于片剂、胶囊、液体、凝胶制剂)、局部、直肠、鼻、肺、胃肠外(包括肌肉内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)、肌肉内、静脉内、皮下、透皮(其可包括渗透增强剂)、阴道和栓剂施用的那些。也可使用肠溶包衣口服片剂来提高化合物对于口服给药途径的生物利用度。最有效的剂型将取决于所选择特定化合物的生物利用度/药代动力学以及患者的疾病严重程度。口服剂型是典型的，因为施用容易和预期有利的患者顺从性。
对于固体组合物，常规的无毒固体载体包括例如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。可例如通过将如本文所述的活性化合物和任选的药物助剂溶解、分散等在赋形剂(诸如，例如，水、盐水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇等)中从而形成溶液或悬浮液来制备液体药学上可施用组合物。如果期望的话，待施用的药物组合物也可含有极少量的无毒辅助物质，诸如润湿或乳化剂、pH缓冲剂等，例如，乙酸钠、去水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺乙酸钠、三乙醇胺油酸盐等。制备此类剂型的实际方法为本领域技术人员已知或对于本领域技术人员将是显而易见的；例如，参见Remington’s Pharmaceutical Sciences，以上引用。
再一个实施方式为使用包括诸如以下的聚合物的渗透增强赋形剂：聚阳离子(例如，壳聚糖及其季铵衍生物、聚-L-精氨酸和胺化明胶)、聚阴离子(例如，N-羧甲基壳聚糖和聚丙烯酸)和硫化聚合物(例如，羧甲基纤维素-半胱氨酸、聚卡波非-半胱氨酸、壳聚糖-硫代丁基脒(thiobutylamidine)、壳聚糖-巯基乙酸、壳聚糖-谷胱甘肽缀合物)。
对于口服施用，组合物或组合一般将采取一种或多种片剂、胶囊、软凝胶胶囊的形式或可以为水性或非水性溶液、悬浮液或糖浆。片剂和胶囊为典型的口服施用形式。用于口服使用的片剂和胶囊可包括一种或多种常用载体，诸如乳糖和玉米淀粉。也通常添加润滑剂(诸如硬脂酸镁)。通常，本公开的组合物可与口服、无毒、药学上可接受的惰性载体(诸如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨醇等)组合。此外，当期望或需要时，也可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖(诸如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然和合成胶(诸如阿拉伯树胶、黄蓍胶或藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
当使用液体混悬剂时，药物组合物或组合可与任何口服、无毒、药学上可接受的惰性载体(诸如乙醇、甘油、水等)和与乳化和悬浮剂组合。如果期望的话，也可添加调味剂、着色剂和/或甜味剂。用于掺入本文中口服制剂的其他任选的组分包括但不限于防腐剂、助悬剂、增稠剂等。
可以将胃肠外制剂制备成常规形式，或者作为液体溶液或悬浮液、适于在注射之前溶解或悬浮在液体中的固体形式或作为乳液。优选地，根据本领域已知的技术使用合适的载体、分散剂或润湿剂和助悬剂调配无菌可注射悬浮液。无菌可注射制剂也可以为可接受的无毒胃肠外可接受稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液。在可接受的媒介物和溶剂中，可采用水、林格氏液(Ringer’s solution)和等渗氯化钠溶液。此外，无菌、非挥发性油、脂肪酯或多元醇常规用作溶剂或悬浮介质。此外，胃肠外施用可涉及使用缓慢释放或持续释放系统以维持恒定水平的剂量。
胃肠外施用包括关节内、静脉内、肌肉内、皮内、腹膜内和皮下途径，并且包括水性和非水性、等渗无菌注射溶液，所述溶液可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂及使制剂与预定接受者的血液等渗的溶质，以及可包括助悬剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂的水性和非水性无菌悬浮液。经由某些胃肠外途径的施用可涉及将本公开的制剂通过无菌注射器或一些其他机械装置(诸如连续输注系统)推进的针或导管引入至患者体内。可使用注射器、喷射器、泵或任何其他本领域中公认用于肠胃外施用的装置来施用本公开提供的制剂。
优选地，根据本领域已知的技术使用合适的载体、分散剂或润湿剂和助悬剂来配制无菌可注射悬浮液。无菌可注射制剂也可以为无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液。在可接受的媒介物和溶剂中，可采用水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌、非挥发性油、脂肪酯或多元醇常规用作溶剂或悬浮介质。此外，胃肠外施用可涉及使用缓慢释放或持续释放系统以维持恒定水平的剂量。
根据本公开的用于胃肠外施用的制剂包括无菌的水性或非水性溶液、悬浮液或乳液。非水性溶剂或媒介物的实例为丙二醇、聚乙二醇、植物油(诸如橄榄油和玉米油)、明胶和可注射有机酯(诸如油酸乙酯)。此类剂型也可含有助剂(诸如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂)。它们可通过例如通过细菌滞留过滤器过滤，通过将杀菌剂掺入组合物中，通过照射组合物或通过加热组合物来灭菌。它们也可在使用前立即使用无菌水或一些其他无菌可注射介质来制备。
无菌可注射溶液通过将一种或多种本公开的化合物以所需量掺入具有以上列举的各种其他成分的适宜溶剂中，如需要，随后无菌过滤来制备。一般而言，分散体是使用式A、式B或式C化合物与式D化合物的组合至含有基础分散介质和来自以上列举的那些的所需其他成分的一种或多种无菌媒介物中来制备。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，制备方法的实例为真空干燥和冷冻干燥技术，其产生式A、式B或式C化合物、和式D化合物外加来自其先前无菌过滤溶液的任何附加期望成分的粉末。因此，例如，通过将1.5重量％的式A、式B或式C化合物和式D化合物在10体积％丙二醇和水中搅拌来制备适于注射施用的胃肠外组合物。或可分开施用选择的化合物但是用于协同效果。用氯化钠使溶液等渗并灭菌。
或者，可以用于直肠施用的栓剂形式施用本公开的药物组合物或组合。这些可通过将试剂与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下为固体但在直肠温度下为液体并因此将在直肠中融化以释放化合物。此类物质包括可可油、蜂蜡和聚乙二醇。
也可通过鼻喷雾剂或吸入来施用本公开的药物组合物。此类组合物根据药物制剂领域中公知的技术制备并且可采用苯甲醇或其他合适的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、推进剂(诸如氟碳化合物或氮气)和/或其它常规的增溶剂或分散剂制备成盐水中的溶液。
用于局部递送的优选制剂为软膏和乳霜。软膏为半固体制剂，其通常基于矿脂或其他矿脂衍生物。如本领域已知，含有选择的药物组合物的乳霜为粘性液体或水包油或油包水的半固体乳液。乳霜基质是可水洗的，并且含有油相、乳化剂和水相。油相，有时也称作“内部”相，一般包含矿脂和脂肪醇(诸如十六烷基或硬脂基醇)。水相通常(尽管不必然)在体积上超过油相，并且一般含有保湿剂。乳霜制剂中的乳化剂一般为非离子、阴离子、阳离子或两性表面活性剂。如本领域技术人员应了解，待使用的特定软膏或乳霜基质为将提供最优药物递送的基质。如同其他载体或媒介物，软膏基质应当是惰性的、稳定的、非刺激性的和非致敏的。
用于颊施用的制剂包括片剂、糖锭剂、凝胶等。或者，可使用如本领域技术人员已知的经粘膜递送系统来实现颊施用。本公开的化合物也可使用常规透皮药物递送系统(即，透皮”贴片”)通过皮肤或粘膜组织递送，其中药剂通常包含在层压结构内，所述层压结构用作固定在身体表面的药物递送装置。在此结构中，药物组合物通常包含在上背衬层下方的层或“储层”中。该层压装置可含有单一储层，或其可含有多个储层。在一个实施方式中，所述储层包含药学上可接受的接触粘性材料的聚合基质，所述接触粘性材料用于在药物递送期间将系统固定至皮肤。合适的皮肤接触粘性材料的实例包括但不限于聚乙烯类、聚硅氧烷类、聚异丁烯类、聚丙烯酸酯类、聚氨酯类等。或者，含药物储层和皮肤接触粘合剂作为单独的和不同的层存在，在此情况下，储层下的粘合剂可以为如上所述的聚合基质，或其可以为液体或凝胶储层，或可采取一些其他形式。作为装置的上表面的这些层压物中的背衬层，功能为层压结构的主要结构组件并使装置具有许多其灵活性。选择用于背衬层的材料应对药物组合物和存在的任何其他材料是基本上不渗透的。
可配制本公开的组合物或组合用于喷雾剂施用，特别是对呼吸道并且包括鼻内施用。化合物可例如一般具有小粒径，例如，5微米左右或更小。可通过本领域已知的方法(例如，通过微粒化)获得此粒径。在具有合适的推进剂(诸如氯氟烃(CFC)，例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体)的加压包装中提供式A、式B或式C化合物和式D化合物。喷雾剂也可方便地含有表面活性剂(诸如卵磷脂)。可通过计量阀控制药物的剂量。或者，可以干粉剂形式，例如在合适的粉末基质(诸如乳糖、淀粉、淀粉衍生物(诸如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP))中的化合物的粉末混合物，提供式A、式B或式C化合物和式D化合物。粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂型存在，例如在(例如明胶)的胶囊或药盒中，或者在粉末可以通过其借助吸入器施用的泡罩包装中。
应向个体递送药学上或治疗有效量的组合物或组合以达成期望结果。精确的有效量将随个体而变化且将取决于物种、年龄、个体的体型和健康状况、待治疗症状的性质和程度、治疗医生的建议和经选择用于施用的治疗剂或治疗剂组合。可通过常规实验确定用于给定情况的有效量。出于本公开的目的，治疗量可例如在至少一个剂量中，在约0.01mg/kg至约250mg/kg体重，更优选约0.1mg/kg至约10mg/kg的范围内。在一些非限制性实施方式中，每日剂量可以是约1mg至300mg，每天一或多次，更优选在约10mg至200mg的范围内。可向个体施用与减轻和/或缓解相关病症的迹象、症状或原因，或带来生物系统的任何其他期望变化所需一样多的剂量。当需要时，制剂可用适于式A、式B或式C化合物和式D化合物的持续或控制释放给药的肠溶包衣制备。
在一些实施方式中，例如，所述剂量可以为提供高达约10nM、50nM、100nM、200nM、300nM、400nM、500nM、600nM、700nM、800nM、900nM、1μM、5μM、10μM、20μM、30μM或40μM的活性化合物的血清浓度所需的组合的化合物的量。
在某些实施方式中，药物组合物呈以下剂型：在单位剂型中含有约0.1mg至约2000mg、约10mg至约1000mg、约100mg至约800mg、或约200mg至约600mg所述组合的至少一种活性化合物和任选约0.1mg至约2000mg、约10mg至约1000mg、约100mg至约800mg、或约200mg至约600mg的附加活性剂。剂型的实例为具有至少或不高于1、2、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700或750mg活性化合物或其盐或前药的那些。药物组合物或组合也可以包含获得期望结果的摩尔比的活性化合物与附加活性剂。
单位剂型可以为例如含有离散数量制剂的包装制剂，诸如包装的片剂、胶囊和在小瓶或安瓿中的粉末。而且，单位剂型本身可以是胶囊、片剂、扁囊剂(cachet)或糖锭剂(lozenge)，或者它可以是适宜数量的这些包装形式的任一种。
治疗方法
如本文中所教导的呈组合的本发明化合物可用于治疗或预防对该治疗敏感的异常细胞增殖，包括癌症或肿瘤的方法中。所述癌症可以为例如乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌或肺癌。尤其是，所述乳腺癌可以为他莫昔芬抗性乳腺癌或三阴性乳腺癌。
在一个实施方式中，所述癌症或肿瘤具有一种或多种内分泌抗性ER突变。在一个实施方式中，所述内分泌抗性ER突变为ER-Y535S。在另一个实施方式中，所述内分泌抗性ER突变为ER-D538G。
在一个实施方式中，所述治疗方法包括向有需要的患者施用有效量的式D的CDK4/6抑制剂与选自式A、B或C的雌激素受体下调剂的组合。
在一些方面，本文中所述的组合可预防或降低癌症或肿瘤的风险。所述治疗方法可引起个体中的癌症或肿瘤的部分或完全消退。
所述治疗方法可引起他莫昔芬抗性癌症或肿瘤的部分或完全消退。所述治疗方法可引起三阴性癌症的部分或完全消退。
在其他实施方式中，所述化合物或其药学上可接受的盐或前药或其药物组合物或组合可作为辅助疗法用于预防治疗后癌症或肿瘤的复发。在一个实例中，所述化合物或其药学上可接受的盐或前药或其药物组合物可用于预防乳腺癌治疗后的进一步的乳腺癌或治疗乳房切除术和/或放射后女性的淋巴结阳性乳腺癌。
如果需要的话，可向个体施用多剂量的本文中所述的化合物。或者，可施用个体单剂量的本文中所述的组合。
在本发明的一个方面，本文公开的治疗方法可有利地与需要放射治疗、化疗或其他治疗剂的任何治疗方案组合施用。
在一些实施方式中，本文公开的治疗方法用于治疗或预防哺乳动物(诸如人类)中的癌症或肿瘤。在一些实施方式中，所述癌症为乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌或子宫癌。在一些实施方式中，所述癌症为乳腺癌、肺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌或子宫癌。在一些实施方式中，所述癌症为乳腺癌。在一些实施方式中，所述癌症为激素依赖性癌症。在一些实施方式中，所述癌症为雌激素受体依赖性癌症。在一些实施方式中，所述癌症为雌激素敏感性癌症。在一些实施方式中，所述癌症对抗激素治疗具有抗性。在一些实施方式中，所述癌症为对抗激素治疗具有抗性的雌激素敏感性癌症或雌激素受体依赖性癌症。在一些实施方式中，所述癌症为对抗激素治疗具有抗性的激素敏感性癌症或激素受体依赖性癌症。在一些实施方式中，抗激素治疗包括用至少一种选自他莫昔芬、氟维司群、固醇类(steroidal)芳香酶抑制剂和非固醇类芳香酶抑制剂的药剂治疗。
在一些实施方式中，本文公开的治疗方法用于治疗抗雌激素治疗后疾病进展的绝经后妇女的激素受体阳性转移性乳腺癌。
在一些实施方式中，本文公开的治疗方法用于治疗哺乳动物的乳腺或生殖道的激素依赖性良性或恶性疾病。在一些实施方式中，所述良性或恶性疾病为乳腺癌。
通过参考以下实施例可以更好地理解前述内容，所述实施例是出于说明的目的而给出的，并不意欲限制本发明的范围。
在一个方面，本发明的治疗方法或其药学上可接受的盐或前药可用于治疗已转移至脑、骨骼或其他器官的激素相关癌症或肿瘤。在该方面的一个实施方式中，所述激素相关癌症经雌激素介导。在另一个实施方式中，所述雌激素介导的癌症选自乳腺癌、子宫癌、卵巢癌和子宫内膜癌。在其他实施方式中，所述治疗方法可用于预防激素相关癌症或肿瘤转移至脑、骨骼或其他器官，其包括雌激素介导的激素相关癌症，例如，乳腺癌、子宫癌、卵巢癌或子宫内膜癌。
合成方法
本文所述的化合物可以通过本领域技术人员已知的方法制备。在一个非限制性实施例中，可使用方案制备公开的化合物。
如本文所用的，亚烯基可以包括烯的顺式和反式异构体两者，除非另外指明。在一个实施方式中，异构体是顺式的。在优选的实施方式中，异构体是反式的。在一个实施方式中，R2是-C2-C6亚烯基-COOR17并且烯基团是顺式的。在优选的实施方式中，R2是-C2-C6亚烯基-COOR17并且烯基团是反式的。
一些本文所述的化合物可以具有手性中心并且化合物可以以异构体或非对映异构体形式存在。当在本发明的式上存在多个手性变量时，该式进一步包括每种可能的非对映异构体，除非另有指示，或者自上下文清楚可见。例如，(R,R)、(S,R)、(S,S)和(R,S)用于具有两个手性中心的分子。本领域技术人员将认识到，纯的对映异构体、非对映异构体和顺式/反式异构体可以通过本领域已知的方法制备。获得光学活性物质的方法的实例包括至少以下。
i)晶体的物理分离—单个对映异构体的宏观晶体通过其人工分离的技术。如果存在单独对映异构体的晶体，即，该物质是凝聚体且晶体是视觉不同的，则可以使用这一技术；
ii)同时结晶—单个对映异构体通过其从外消旋物的溶液单独地结晶的技术，可能仅在外消旋物为固态凝聚体时；
iii)酶促拆分—利用对映异构体与酶的不同反应速率通过其部分或完全分离外消旋物的技术；
iv)酶促不对称合成—通过其至少一个合成步骤使用酶反应以获得所需对映异构体的对映异构体纯或富集的合成前体的合成技术；
v)化学不对称合成—通过其在产物中产生不对称性(即，手性)的条件下从非手性前体合成所需对映异构体的合成技术，这可以使用手性催化剂或手性助剂实现；
vi)非对映异构体分离—通过其使外消旋化合物与对映异构体纯的试剂(手性助剂)反应将单个对映异构体转化为非对映异构体的技术。所得非对映异构体然后借助于其目前更加不同的结构差异通过色谱或结晶分离且随后除去手性助剂以获得所需的对映异构体；
vii)一阶和二阶不对称转化—通过其使来自外消旋物的非对映异构体平衡以从所需对映异构体产生非对映异构体在溶液中的优势，或其中非对映异构体从所需对映异构体的优先结晶扰乱平衡以使得最终基本上所有物质从所需对映异构体转化成晶体非对映异构体的技术。所需对映异构体然后从非对映异构体释放；
viii)动力学拆分—这一技术是指借助于对映异构体与手性、非外消旋试剂或催化剂在动力学条件下的不相等反应速率实现外消旋物的部分或完全拆分(或者部分拆分的化合物的进一步拆分)；
ix)从非外消旋前体的对映异构特异性合成—其中通过其从非手性起始材料获得所需对映异构体且其中立体化学完整性在合成的过程中不受损或仅最小受损的合成技术；
x)手性液相色谱—通过其利用外消旋物的对映异构体与固定相的不同相互作用在流液体流动相中分离外消旋物的对映异构体的技术(包括通过手性HPLC)。固定相可以由手性材料制成或者流动相可以包含另外的手性材料以引起不同的相互作用；
xi)手性气相色谱—通过其使外消旋物挥发和利用其在气体流动相中与包含固定的非外消旋手性吸附相的柱的不同相互作用而分离对映异构体的技术；
xii)用手性溶剂萃取—通过其利用一种对映异构体在特定手性溶剂中的优先溶解而分离对映异构体的技术；
xiii)跨手性膜转运—通过其使外消旋物与薄膜屏障接触的技术。该屏障通常分隔两种可混溶流体，一种包含外消旋物且驱动力如浓度或压力差引起跨膜屏障的优先转运。分离作为膜的非外消旋手性特性(其仅允许外消旋物的一种对映异构体通过)的结果而发生。
xiv)在一个实施方式中，使用模拟移动床色谱。多种多样的手性固定相是可商购的。
实施例
实施例1.一般合成路线
一般合成路线1(式A)：
Figure BDA0002120891960000481
一般合成路线2(式B)：
Figure BDA0002120891960000491
一般合成路线3(式B)：
Figure BDA0002120891960000501
一般合成路线4(式B)：
Figure BDA0002120891960000511
一般合成路线5(式B)：
Figure BDA0002120891960000512
实施例2.合成中间体的合成和表征
方案1：(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)(4-氟-2-甲基苯基)甲酮(I-3)的合成
Figure BDA0002120891960000521
步骤1：3-氯-N,6-二甲氧基-N-甲基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(I-2)的合成：在烘箱干燥的圆底烧瓶中，在氩气氛下，将3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-碳酰氯(I-1，8.9g，34.9mmol)溶解于50mL无水二氯甲烷中并一次性加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(3.75g，38.4mmol)。在搅拌10分钟后，滴加Et3N(17.6g，174.5mmol)。将反应混合物搅拌过夜直至TLC指示所有起始原料消耗。将反应通过冰水淬灭，将溶液用乙酸乙酯萃取，并用盐水洗涤。将有机萃取物合并，经无水Na2SO4干燥，在真空中浓缩，并通过快速色谱(5％-50％乙酸乙酯/己烷)纯化以得到7.6g呈白色固体的I-2(76％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝8.9Hz,1H),7.23(s,1H),7.10(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),3.90(s,3H),3.73(s,3H),3.39(s,3H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ162.04,159.88,140.35,130.23,124.19,116.09,104.29,62.04,55.87,33.75。
步骤2：(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)(4-氟-2-甲基苯基)甲酮(I-3)的合成：在氩气氛下，向于THF中的中间体(1)(500mg，1.75mmol)的溶液中滴加0.5M(4-氟-2-甲基苯基)溴化镁的溶液(4mL，2mmol)。将反应混合物搅拌过夜并通过1N HCl/冰水淬灭。将溶液用乙酸乙酯萃取并用盐水洗涤。将有机萃取物合并，经无水Na2SO4干燥，在真空中浓缩，并通过快速色谱(1％-15％乙酸乙酯/己烷)纯化以得到550mg白色固体(94％)。
通过与化合物I-3的合成的类似程序利用适当的格氏试剂合成下表1中显示的中间体。各中间体的表征与名称和结构一起显示。
表1.类似于化合物I-3合成的中间体的化合物结构和表征
Figure BDA0002120891960000531
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Figure BDA0002120891960000541
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Figure BDA0002120891960000551
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Figure BDA0002120891960000561
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Figure BDA0002120891960000571
方案2：3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)(2-(三氟甲基)苯基)甲酮(I-4)的合成
Figure BDA0002120891960000572
在氩气氛下，向3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-碳酰氯(I-1，1.04g，4mmol)的THF溶液中滴加新鲜制备的(2-(三氟甲基)苯基)溴化镁(5mmol)的溶液。将反应混合物搅拌过夜并通过1N HCl/冰水淬灭。将溶液用乙酸乙酯萃取并用盐水洗涤。将有机萃取物合并，经无水Na2SO4干燥，在真空中浓缩，并通过快速色谱(1％-15％乙酸乙酯/己烷)纯化以得到350mg白色固体(19％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(t,J＝8.3Hz,2H),7.70–7.57(m,2H),7.47(d,J＝6.4Hz,1H),7.24(s,1H),7.07(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),3.90(s,3H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ187.86,161.27,142.29,138.58(q,J＝2.1Hz),133.23,131.99,131.49,130.20,127.88,127.75,127.69(q,J＝32.3Hz),126.89(q,J＝4.5Hz),125.49,123.70(q,J＝274.0Hz),117.07,104.41,55.91。19F NMR(400MHz,CDCl3)δ-58.46。
通过与化合物I-4的合成的类似程序利用适当的格氏试剂合成下表2中显示的中间体。各中间体的表征与名称和结构一起显示。
表2.类似于化合物I-4合成的中间体的化合物结构和表征
Figure BDA0002120891960000581
方案3：(3-(4-溴苯氧基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)(4-氟-2-甲基苯基)甲酮(I-5)的合成
Figure BDA0002120891960000591
/>
将Cs2CO3(1.52g，4.67mmol)一次性加入到于5mL的化合物I-3(520mg，1.56mmol)和4-溴苯酚的DMF溶液中。将反应混合物升温至50℃并在搅拌过夜后，将反应混合物用冰水淬灭，用乙酸乙酯萃取，并用盐水洗涤。将有机萃取物合并，经无水Na2SO4干燥，在真空中浓缩，并通过快速色谱(1％-15％乙酸乙酯/己烷)纯化以得到490mg呈白色固体的化合物I-5(67％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(d,J＝8.9Hz,1H),7.34–7.27(m,2H),7.22–7.17(m,2H),6.96(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),6.80-6.76(m,2H),6.40–6.33(m,2H),3.91(s,3H),2.16(s,3H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ189.34,163.72(d,J＝250.2Hz),161.07,157.45,148.25,142.21,139.63(d,J＝8.6Hz),135.29(d,J＝3.1Hz),132.38,130.24(d,J＝9.2Hz),126.82,127.48,124.57,117.45(d,J＝21.4Hz),116.74,116.55,115.09,112.19(d,J＝21.7Hz),105.19,55.89,19.53(d,J＝1.3Hz)。
通过与化合物I-5的合成的类似程序利用适当的起始原料合成下表3中显示的中间体。各中间体的表征与名称和结构一起显示。
表3.类似于化合物I-5合成的中间体的化合物结构和表征
Figure BDA0002120891960000601
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Figure BDA0002120891960000611
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Figure BDA0002120891960000621
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Figure BDA0002120891960000631
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Figure BDA0002120891960000641
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Figure BDA0002120891960000651
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Figure BDA0002120891960000661
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Figure BDA0002120891960000671
方案4：(3-(4-溴苯氧基)-6-羟基苯并[b]噻吩-2-基)(4-氟-2-甲基苯基)甲酮(I-6)的合成
Figure BDA0002120891960000672
在室温下，将化合物I-5(480mg，1mmol)溶解于10mL无水二氯甲烷中并将BF3·SMe2(1.2ml，5mmol)滴加至该溶液中。搅拌反应混合物直至起始原料消耗，如通过TLC所监测。然后将反应用饱和NaHCO3/冰水淬灭，用乙酸乙酯萃取，并用盐水洗涤。将有机萃取物合并，经无水Na2SO4干燥，在真空中浓缩，并通过快速色谱(5％-60％乙酸乙酯/己烷)纯化以得到390mg呈白色粉末的化合物I-6(85％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.38(d,J＝8.8Hz,1H),7.35–7.28(m,1H),7.28–7.20(m,3H),6.90(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),6.87-6.80(m,2H),6.46–6.38(m,2H),2.13(s,3H)。
通过与化合物I-6的合成的类似程序利用适当的起始原料合成下表4中显示的中间体。各中间体的表征与名称和结构一起显示。
表4.类似于化合物I-6合成的中间体的化合物结构和表征
Figure BDA0002120891960000681
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Figure BDA0002120891960000691
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Figure BDA0002120891960000701
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Figure BDA0002120891960000711
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Figure BDA0002120891960000721
方案5：(E)-3-(4-((2-(4-氟-2-甲基苯甲酰基)-6-羟基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸甲酯(I-7)的合成：
Figure BDA0002120891960000722
在密封管中，将化合物I-6(200mg，0.46mmol)、丙烯酸甲酯(240mg，2.76mmol)和Pd(PPh3)2Cl2悬浮于DMF(2ml)和三乙胺(235mg，2.3mmol)中。将反应在110℃下加热6小时。将反应混合物通过水淬灭并用乙酸乙酯萃取。收集有机层并通过快速色谱(5％-60％乙酸乙酯/己烷)纯化以得到170mg呈白色粉末的化合物I-7(85％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.57(d,J＝16.0Hz,1H),7.40-7.36(m,3H),7.32(dd,J＝8.8,6.0Hz,1H),7.27(d,J＝1.8Hz,1H),6.89(m J＝8.9,1.9Hz,1H),6.83-6.78(m,2H),6.52(d,J＝8.7Hz,2H),6.37(d,J＝16.0Hz,1H),3.76(s,3H),2.10(s,3H)。13C NMR(100MHz,MeOD)δ191.09,169.17,164.95(d,J＝248.7Hz),161.19,160.91,150.13,145.22,143.71,140.41(d,J＝8.6Hz),136.86(d,J＝3.0Hz),131.11(d,J＝9.2Hz),130.77,130.47,127.59,126.92,125.70,118.13(d,J＝21.8Hz),117.55,117.48,116.47,113.11(d,J＝21.9Hz),108.89,52.09,19.41。
通过与化合物I-7的合成的类似程序利用适当的起始原料合成下表5中显示的中间体。各中间体的表征与名称和结构一起显示。
表5.类似于化合物I-7合成的中间体的化合物结构和表征
Figure BDA0002120891960000731
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Figure BDA0002120891960000741
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Figure BDA0002120891960000751
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Figure BDA0002120891960000761
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Figure BDA0002120891960000771
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Figure BDA0002120891960000781
实施例3：代表性化合物的合成程序和化合物1-22的表征
方案6：(E)-3-(4-((2-(4-氟-2-甲基苯甲酰基)-6-羟基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸(化合物1)的合成
Figure BDA0002120891960000791
向化合物I-7(75mg，0.16mmol)的甲醇溶液(2mL)中滴加10％LiOH溶液(2ml)。通过TLC监测反应，一旦TLC指示起始原料消耗，就将反应通过1N HCl/冰水淬灭。在搅拌10分钟后，将混合物用乙酸乙酯萃取。收集有机层并通过C18色谱(5％-60％乙基甲醇/水)纯化以得到71mg白色粉末(99％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(d,J＝16.0Hz,1H),7.37(d,J＝9.0Hz,1H),7.28(t,J＝8.8Hz,3H),7.20(dd,J＝8.5,5.9Hz,1H),7.00(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),6.93(dd,J＝9.0,2.2Hz,1H),6.81(td,J＝8.3,2.4Hz,1H),6.55(d,J＝8.7Hz,2H),6.29(d,J＝16.0Hz,1H),3.91(s,3H),3.79(s,3H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ186.10,167.53,163.16(d,J＝253.1Hz),161.27,159.30,148.85,143.81,142.73,135.48(d,J＝3.7Hz),132.49(d,J＝10.6Hz),129.79(d,J＝9.3Hz),129.56,129.36,127.18,126.36,124.83,117.18(d,J＝24.9Hz),116.91,116.72,115.45,113.83(d,J＝21.6Hz),105.22,55.91,51.82。
经由用于合成化合物1的类似程序利用适当的起始原料制备化合物2-8和11-22。这些化合物的表征示于下表6中。
方案7：5-((6-羟基-2-(2-甲基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)-2-萘甲酸(化合物9)的合成
Figure BDA0002120891960000801
在室温下，在氩气氛下，将化合物5(100mg，0.21mmol)溶解于3mL无水二氯甲烷中。使用冰水浴将溶液冷却并滴加BF3·SMe2(1ml，4.2mmol)。在搅拌30分钟后，允许溶液升温至35℃。搅拌反应混合物直至起始原料消耗，如通过TLC所监测，然后通过饱和NaHCO3/冰水淬灭。将反应混合物用乙酸乙酯萃取并用盐水洗涤。将有机萃取物合并，经无水Na2SO4干燥，在真空中浓缩，并通过快速色谱(5％-60％乙酸乙酯/己烷)纯化以得到37mg白色粉末(38％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.47(s,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.72(d,J＝8.9Hz,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.40(d,J＝8.8Hz,1H),7.30(d,J＝1.9Hz,1H),7.28–7.08(m,2H),7.01(t,J＝7.4Hz,1H),6.94(d,J＝7.6Hz,1H),6.88(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),6.79(s,1H),6.74(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),1.95(s,3H)。13C NMR(100MHz,MeOD)δ192.50,169.84,160.87,159.24,150.50,143.78,140.65,137.54,136.54,132.21,131.70,131.42,131.18,130.09,128.34,128.08,127.69,127.38,127.05,126.27,125.78,118.69,117.51,110.58,108.92,19.19。ESI-HRMS(m/z):[M+H]+C27H18O5S的计算值：455.0953；实测值，455.0939。
方案8：8-((6-羟基-2-(2-甲基苯甲酰基)苯并[b]噻吩-3-基)氧基)喹啉-3-甲酸(化合物10)的合成
Figure BDA0002120891960000811
按照用于合成化合物9的程序制备化合物10以得到33mg(57％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.20(s,1H),8.85(s,1H),7.83(d,J＝9.0Hz,1H),7.44(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(s,1H),7.27–7.13(m,2H),7.04–6.81(m,5H),1.97(s,3H)。13C NMR(100MHz,含有TFA蒸气的MeOD)δ192.08,165.75,162.47,161.00,151.79,151.11,149.43,143.78,140.53,140.32,136.47,132.26,131.43,131.32,128.29,127.90,126.64,126.32,125.56,124.53,119.98,117.75,110.96,108.96,19.21。ESI-HRMS(m/z):[M+H]+C26H17NO5S的计算值：456.0906；实测值，456.0893。
表6：化合物1-22的表征和生物数据
Figure BDA0002120891960000812
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Figure BDA0002120891960000821
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Figure BDA0002120891960000831
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Figure BDA0002120891960000841
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Figure BDA0002120891960000851
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Figure BDA0002120891960000861
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Figure BDA0002120891960000871
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Figure BDA0002120891960000881
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Figure BDA0002120891960000891
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Figure BDA0002120891960000901
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Figure BDA0002120891960000911
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Figure BDA0002120891960000921
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Figure BDA0002120891960000931
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Figure BDA0002120891960000941
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Figure BDA0002120891960000951
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Figure BDA0002120891960000961
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Figure BDA0002120891960000971
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Figure BDA0002120891960000981
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Figure BDA0002120891960000991
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Figure BDA0002120891960001001
实施例4：化合物23-26的合成
可按照以下显示的一般合成方案(一般合成路线6)制备化合物23-26。向经搅拌的于二噁烷中的氯三环内酰胺的溶液中加入适当的氨基吡啶中间体，随后加入Pd2(dba)3、BINAP和叔丁醇钠。将内容物加热至回流。然后将粗制混合物纯化以得到期望化合物。化合物23-26的结构示于下表7中。
一般合成路线6
Figure BDA0002120891960001011
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如美国专利申请8,598,197中所述使用合成路线6的条件合成化合物23。1H NMR(400MHz,D2O)δppm 1.47(br.s.,6H)1.72(br.s.,2H)1.92(br.s.,2H)2.77(br.s.,3H)3.18(br.s.,2H)3.46(br.s.,2H)3.63(br.s.,2H)3.66(d,J＝6.15Hz,2H)3.80(br.s.,2H)7.25(s,1H)7.63(br.s.,2H)7.94(br.s.,1H)8.10(br.s.,1H)8.39(br.s.,1H)9.08(br.s.,1H)11.59(br.s.,1H)。LCMS(ESI)447(M+H)。
如美国专利申请8,598,197中所述使用合成路线6合成化合物24。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)ppm 1.27-1.44(br.m.,9H)1.79-1.87(br.m.,5H)2.62-2.69(br.m.,2H)3.16-3.36(br.m.,4H)3.63-3.73(m.,5H)3.85-3.89(br.m.,2H)7.11(s,1H)7.31和7.28(d.,1H)7.69and 7.70(d.,1H)7.86,7.86,7.88,7.89(dd.,1H)8.81(s.,1H)LCMS(ESI)447(M+H)。
如美国专利申请8,598,197中所述使用合成路线6合成化合物25。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.27-1.64(m,6H)1.71(br.s.,2H)1.91(br.s.,2H)2.80(br.s.,1H)3.17-3.24(m,2H)3.41(br.s.,4H)3.65(br.s.,4H)7.26(br.s.,1H)7.63(br.s.,1H)7.94(br.s.,1H)8.13(br.s.,1H)8.40(br.s.,1H)9.09(br.s.,1H)9.62(br.s.,1H)11.71(br.s.,1H)。LCMS(ESI)433(M+H)。
如美国专利申请8,598,197中所述使用合成路线6合成化合物26。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.84(t,J＝7.61Hz,2H)1.13-1.39(m,4H)1.46(d,J＝14.05Hz,2H)1.64-1.99(m,6H)2.21(br.s.,1H)2.66-2.89(m,2H)3.06(br.s.,1H)3.24-3.36(m,1H)3.37-3.50(m,2H)3.56-3.72(m,2H)3.77-4.00(m,4H)4.02-4.19(m,2H)7.25(s,1H)7.50-7.75(m,2H)7.89(d,J＝2.93Hz,1H)8.14(d,J＝7.32Hz,1H)8.38(br.s.,1H)9.06(s,1H)11.53(br.s.,1H)。LCMS ESI(M+H)517。
表7.化合物23-26的结构
Figure BDA0002120891960001021
实施例5.免疫印迹
从培养皿刮取后，在具有蛋白酶和磷酸酯酶抑制剂混合物(1:50，均来自Sigma-Aldrich)的裂解缓冲液(200mmol/L Tris，1％Triton X-100，5mmol/L EDTA)中制备培养细胞的全细胞提取物。使用Bradford方法(Bio-Rad)测量蛋白质浓度。将蛋白质在变性条件下分离并使用湿式转移系统(Bio-Rad)涂抹在硝化纤维素膜(Bio-Rad)上。用SuperSignalWest Dura鲁米诺(luminol)溶液(Thermo Fisher Scientific)孵育后，在Bio-RadChemiDoc System上获得印记图像。数据示于表8中。
表8：来自细胞内免疫印迹实验的ER下调的IC50
化合物 IC50(nM)
1 0.7
3 1.2
4 5.0
5 1.1
6 1.1
7 4.6
实施例6：MCF7:WS8的细胞活力和MCF7:5C(他莫昔芬抗性)的细胞活力
如先前所述使用荧光DNA定量试剂盒(目录编号170-2480；Bio-Rad实验室，Hercules，CA)测定细胞的DNA含量。简言之，在96-孔板中每孔接种五千个细胞，同时在各孔中开始用指示浓度的化合物处理。在第4天或第6天，分别针对MCF7:WS8或MCF7:5C，将板中的细胞裂解并在-80℃下冷冻。为测量各孔中的总DNA，允许将板升温至室温，用Hoechst染料孵育，并充分混合。使用Synergy H4混合多模式微量盘读取仪(Hybrid Multi-ModeMicroplate Reader)测量荧光。针对各分析，使用六个重复孔并进行至少三次独立实验。
将球状体(spheroid)以1000个细胞/孔的浓度接种于
Figure BDA0002120891960001042
96-孔透明黑色圆底超低附着球状体微量盘中并允许其在不处理下生长48小时。将100μL培养基自各孔移除并添加100μL 2X浓度的处理。每2-3天重复该程序达12天。在接种后的第15天进行分析。使用/>
Figure BDA0002120891960001041
3D细胞活力分析协议来测定所述球状体的生长抑制。允许将板和试剂升温至室温30分钟。在此期间，将所述球状体用PBS洗涤2次(移除100μL培养基并用PBS置换)。然后自各孔移除100μL并用100μL />
Figure BDA0002120891960001043
3D试剂置换并通过用吸量管吸取来破坏球状体。将板在振荡器上放置5分钟，然后允许在黑暗中平衡25分钟。然后自各孔转移125μL至白色96-孔板，随后记录发光。数据示于表9中。
表9.在3D球状体中培养的ER+细胞的ERa降解、E2信号传导的拮抗作用、ERa相对结合亲和力和生长抑制
Figure BDA0002120891960001051
a使用细胞内免疫印迹分析(ICW)在10种浓度下测量的诱导ER降解的效力。bERE-荧光素酶报告基因的拮抗作用的效力。c在SERD处理(100nM)后以DMSO媒介物对照的生长％表示的球状体生长抑制。数据显示平均值和s.e.m。d通过式：Ki＝(Kd[雌二醇]/RBA)*100(其中雌二醇的Kd为0.2nM)计算的结合亲和力。e通过放射性配体置换分析测定的以IC50雌二醇/IC50化合物×100(RBA，雌二醇＝100％)表示的相对结合亲和力(RBA)值。
实施例7.在0.1nM E2和化合物存在下的MCF7癌细胞死亡
以针对媒介物对照校正的相对功能单位测量在0.1nM雌二醇(E2)和变化浓度的化合物存在下的细胞死亡。受试化合物为化合物20、GW-5638、GW-7604、GDC-0810、AZD9496、拉索昔芬、氟维司群、RU 58668、他莫昔芬、4-羟基他莫昔芬、雷洛昔芬和巴多昔芬。使用Hoechst染料的7天增殖分析进行该分析以测量DNA含量。GW5638的IC50为946nM，GW-7604的IC50为1.81nM，GDC-0810的IC50为1.84nM，AZD949的IC50为0.04nM，拉索昔芬的IC50为0.17nM，化合物20的IC50为0.26nM，氟维司群的IC50为0.86nM，RU 58668的IC50为0.052nM，他莫昔芬的IC50为985nM，4-羟基他莫昔芬的IC50为3.46nM，雷洛昔芬的IC50为0.77nM，以及巴多昔芬的IC50为72nM。如该分析中所测量，化合物20的效力比氟维司群几乎强4倍。该数据示于图1中。
实施例8.在20nM胰岛素和化合物存在下的MCF7癌细胞死亡
以针对媒介物对照校正的相对功能单位测量在20nM胰岛素和变化浓度的化合物存在下的细胞死亡。受试化合物为化合物20、GW-5638、GW-7604、GDC-0810、AZD9496、拉索昔芬、氟维司群、RU 58668、他莫昔芬、4-羟基他莫昔芬、雷洛昔芬和巴多昔芬。使用Hoechst染料进行7天的增殖分析以测量DNA含量。数据显示化合物20比巴多昔芬、雷洛昔芬、他莫昔芬、4-羟基他莫昔芬和拉索昔芬更有效地抑制胰岛素驱动的增殖。GDC-0810的IC50为55pM，AZD9496的IC50为2pM，化合物20的IC50为28pM，氟维司群的IC50为149pM，以及RU 58668的IC50为13pM。该数据示于图2A、图2B和图2C中。
实施例9.在化合物存在下的细胞内免疫印迹
通过免疫印迹分析测量在2XCFS细胞中生长的MCF7细胞中的雌激素受体降解。受试化合物为化合物20、GW-5638、GW-7604、GDC-0810、AZD9496、拉索昔芬、氟维司群、RU58668、他莫昔芬、4-羟基他莫昔芬、雷洛昔芬和巴多昔芬。化合物20的IC50为33pM，GDC-0810的IC50为94pM，AZD9496的IC50为11pM，GW5638的IC50为310nM，以及GW-7604的IC50为420pM。该数据示于图3A、图3B和图3C中。
图4中的免疫印迹显示在化合物20存在下的雌激素受体(ESR1a)的降解依赖于MG132的不存在。在MG132(一种蛋白酶体途径抑制剂)存在或不存在下，在MCF7细胞中施用G1T48。收获细胞并针对在含有蛋白酶和磷酸酯酶抑制剂的RIPA缓冲剂中的总蛋白质裂解。使用标准BCA蛋白质分析(Pierce)按照制造商的建议测定蛋白质浓度。然后使用Invitrogen’s NuPage凝胶电泳系统将蛋白质分离并转移至硝化纤维素膜上。然后将该膜用初级抗体(ESR1-a和p44/p42)孵育，随后洗涤，然后在二级抗体中孵育以区分两种蛋白质。然后将膜洗涤并使用LI-COR Odyssey Fc成像。
实施例10.SKBR3(野生型雌激素受体)细胞死亡。
以针对媒介物对照校正的光单位测量在变化浓度的化合物下的SKBR3(WT ER)细胞死亡。受试化合物为化合物20、GW-5638、GW-7604、GDC-0810、AZD9496、拉索昔芬、氟维司群、RU 58668、他莫昔芬、4-羟基他莫昔芬、雷洛昔芬和巴多昔芬。在该分析中，氟维司群的IC50为4.48nM，RU 58668的IC50为0.29nM，他莫昔芬的IC50为267nM，4-羟基他莫昔芬的IC50为3.25nM，GW-7604的IC50为17.9nM，雷洛昔芬的IC50为0.27nM，巴多昔芬的IC50为0.71nM，GDC-0810的IC50为11.3nM，AZD9496的IC50为.45nM，化合物20的IC50为2.14nM，以及拉索昔芬的IC50为.38nM。该数据示于图5A、图5B和图5C中。SKBR3细胞具有野生型雌激素受体。
实施例11.SKBR3(D538G突变雌激素受体)细胞死亡。
以针对媒介物对照校正的光单位测量在变化浓度的化合物下的SKBR3(D538G ER)细胞死亡。受试化合物为化合物20、GW-5638、GW-7604、GDC-0810、AZD9496、拉索昔芬、氟维司群、RU 58668、他莫昔芬、4-羟基他莫昔芬、雷洛昔芬和巴多昔芬。在该分析中，氟维司群的IC50为10.5nM，RU 58668的IC50为1.56nM，他莫昔芬的IC50为2.99nM，4-羟基他莫昔芬的IC50为3.11nM，GW-5638的IC50为0.17nM，GW-7604的IC50为22.6nM，雷洛昔芬的IC50为3.73nM，巴多昔芬的IC50为4.27nM，GDC-0810的IC50为24.5nM，AZD9496的IC50为1.20nM，化合物20的IC50为14.7nM，以及拉索昔芬的IC50为1.39nM。该数据示于图6A、图6B和图6C中。SKBR3细胞具有D538G突变雌激素受体。
实施例12.SKBR3(Y537S突变雌激素受体)细胞死亡。
以针对媒介物对照校正的光单位测量在变化浓度的化合物下的SKBR3(Y537S ER)细胞死亡。受试化合物为化合物20、GW-5638、GW-7604、GDC-0810、AZD9496、拉索昔芬、氟维司群、RU 58668、他莫昔芬、4-羟基他莫昔芬、雷洛昔芬和巴多昔芬。在该分析中，氟维司群的IC50为20.2nM，RU 58668的IC50为2.87nM，4-羟基他莫昔芬的IC50为11.0nM，GW-5638的IC50为4.91uM，GW-7604的IC50为2.56nM，雷洛昔芬的IC50为4.79nM，巴多昔芬的IC50为29.0nM，GDC-0810的IC50为1.30uM，AZD9496的IC50为2.57nM，化合物20的IC50为56.0nM，以及拉索昔芬的IC50为1.07nM。该数据示于图7A、图7B和图7C中。SKBR3细胞具有Y537S突变雌激素受体。
实施例13.化合物20在MCF7Tam-刺激的肿瘤中增加化合物23的活性
将MCF7:TamR肿瘤细胞植入经他莫昔芬治疗的小鼠中。当Tam-刺激肿瘤达到～0.1cm3肿瘤体积时，将动物随机分组(每组7-9只小鼠)以接受连续他莫昔芬治疗以及媒介物或SERD氟维司群(5mg/小鼠每周一次肌肉内注射)、SERD化合物20(30或100mg/kg/天，口服)和/或CDK4/6抑制剂化合物23(50mg/kg或100mg/kg/天，口服)。以每个研究组的平均肿瘤体积+/-SEM呈现各组的肿瘤生长。如图8中所示，在约30天的过程中施用连续治疗，50mg/kg的化合物23与30mg/kg的化合物20的组合比单独50mg/kg的CDK4/6抑制剂化合物23和单独30mg/kg的化合物20更有效地减小肿瘤体积。图9为经第一个14天连续给药治疗的描述，其中观察到相同效果；化合物23(50mg/kg)和化合物20(30mg/kg)的组合比化合物23和化合物20二者在单独施用的那些相同剂量下更有效地减小肿瘤。
实施例14.针对雌激素受体野生型、雌激素受体D538G突变型和雌激素受体Y537S突变型，化合物20与GDC-0810、氟维司群和AZD9496的比较
如下表10中所示，化合物20的活性与GDC-810、氟维司群和AZD9496相当或比他们更有活性，同时具有更好的效力、选择性DMPK性质、安全性、体内功效和/或类药物(druglike)性质。表10中比较在实施例10、实施例11和实施例12中收集的IC50。
表10：在ERWT、ERD538G和ERY537S中的选择化合物的IC50值
ERWT(nM) ERD538G(nM) ERY537S(nM)
化合物20 2.1 15 56
GDC-0810 11 25 1300
氟维司群 4.5 10.5 20
AZD9496 0.45 1.2 2.6
实施例15.口服化合物23在MCF7ER+乳腺癌模型中增加口服化合物20的功效
在MCF7ER+乳腺癌模型中，化合物23的施用增加口服化合物20的功效。向小鼠施用每天口服剂量的化合物23(50mg/kg)、化合物20(30mg/kg或100mg/kg)或化合物20(30mg/kg或100mg/kg)与化合物23(50mg/kg)的组合持续28天。测量肿瘤体积持续约41天并在第1天开始给药。图10显示当单独施用30mg/kg的化合物20时以及当施用30mg/kg的化合物20与化合物23(50mg/kg)的组合时肿瘤体积减小的比较。图10也显示当单独施用100mg/kg的化合物20时以及当施用100mg/kg的化合物20与化合物23(50mg/kg)的组合时肿瘤体积减小的比较。在两种情况下，化合物23均增加化合物20的功效。图11显示在第41天时针对各剂量的最终肿瘤体积。当施用30mg/kg的化合物20与化合物23(50mg/kg)的组合时相比于当单独施用30mg/kg的化合物20时，肿瘤体积减小更多。类似地，当施用100mg/kg的化合物20与化合物23(50mg/kg)的组合时相比于当单独施用100mg/kg的化合物20时，肿瘤体积减小更多。在100mg/kg和30mg/kg的两种剂量下，化合物23增加化合物20的功效。
实施例16.化合物20和化合物23均抑制他莫昔芬抗性异种移植肿瘤的生长
化合物20和化合物23(图12A和12B)以及化合物20与化合物23的组合(图12C和12D)抑制他莫昔芬抗性(TamR)异种移植肿瘤的生长。如图12A中所示，当在治疗(约70天)过程中测量肿瘤体积时，单一剂量的化合物23(每天一次(qd)施用50mg/kg以及每天一次(qd)100mg/kg)减小肿瘤体积。每天一次施用100mg/kg剂量的化合物23与每天一次施用100mg/kg剂量的帕布昔利布的施用相当。如图12B中所示，单一剂量的化合物20(每天一次施用30mg/kg以及每天一次施用100mg/kg)在治疗(约70天)过程中有效减小肿瘤体积。将化合物20的剂量与氟维司群的剂量(200mg/kg每周一次(qw))作比较。
图12C和12D显示比较单独和组合施用化合物20和化合物23的约70天的治疗过程的肿瘤体积减小。如图12C中所示，化合物20(30mg/kg)与化合物23(50mg/kg)的组合比单独施用化合物30(30mg/kg每天一次)或化合物23(50mg/kg每天一次)更有效地减小肿瘤体积。化合物23能够增加化合物20的功效。如图12D中所示，化合物20(30mg/kg)与化合物23(100mg/kg)的组合也有效地减小肿瘤体积，并且再次地，化合物23能够增加化合物20的功效。
实施例17.化合物20在芳香酶抑制剂抗性模型中抑制LTED异种移植肿瘤的生长
如图13中所示，在OVX nu/nu(卵巢切除裸露)小鼠中的LTED异种移植肿瘤对单一剂量的化合物20有响应。向小鼠施用5mg/kg、10mg/kg、30mg/kg或100mg/kg的化合物20并在治疗(30天)过程中以肿瘤体积测量与剂量水平相关的肿瘤体积的减小。
实施例18.在体内在ESR1WT和ESR1Y537S乳腺癌中评价化合物20和化合物23组合疗法
针对体内的ESR1WT(雌激素受体野生型)乳腺癌评价单独和以各种组合施用的化合物20、化合物23、他莫昔芬、氟维司群和帕布昔利布。在该研究中，评价化合物20与化合物23的组合、帕布昔利布与化合物23的组合、化合物23与氟维司群的组合以及氟维司群与帕布昔利布的组合。表11中显示各化合物的剂量、给药途径和时间表。给药持续28天并且经过70天测量肿瘤体积。图14A为描述整个研究中肿瘤体积减小的图以及图14B为描述在第28天当给药完成时所测量的肿瘤体积的图。如图14A中所示，在研究过程中，化合物23的施用增加氟维司群和化合物20的功效。化合物20与帕布昔利布的组合在研究过程中相比于单独施用化合物20或帕布昔利布也更有效地减小肿瘤体积。如图14B中所示，当在第28天测量肿瘤体积时，化合物20与化合物23的组合比单独施用化合物20或化合物23更有效地减小肿瘤体积。类似地，当在给药完成当天测量肿瘤体积时，化合物20增加帕布昔利布的功效以及化合物23增加氟维司群的功效。
针对体内的ESR1Y537S乳腺癌评价单独和组合施用的化合物20和化合物23。表5中显示各化合物的剂量、给药途径和时间表。测量肿瘤体积持续60天(图15A)。在ESR1Y537S乳腺癌中，当以30mg/kg的剂量和以100mg/kg的剂量施用化合物20时，化合物23(50mg/kg)增加化合物20的功效。如图15B中所示，当在第33天测量肿瘤体积时，当以30mg/kg及100mg/kg的剂量施用化合物20时，化合物20与化合物23(59mg/kg)的组合有效减小肿瘤体积。
表11.用于ESR1WT和ESR1Y537S乳腺癌研究的化合物的剂量、给药途径和时间表
Figure BDA0002120891960001131
已参考本发明的实施方式描述本说明书。然而，本领域普通技术人员应了解，在不背离如下权利要求中所阐述的本发明的范围的情况下可作出各种修改和变化。虽然仅特定描述这些物质和方法的某些代表性物质、方法和方面，但是其他物质和方法以及所述物质和方法的各种特征的组合意欲落入随附权利要求的范围内，如同具体叙述一样。因此，应将本说明书视为说明性而非限制性意义，并且意欲将所有此类修改包括在本发明的范围内。

Claims (19)

1.SERD化合物与CDK4/6抑制剂化合物的组合在制备用于治疗个体中的雌激素相关的癌症的药物中的用途，其中所述SERD化合物选自：
Figure FDA0004108214530000011
或其药学上可接受的盐，
并且其中所述CDK4/6抑制剂化合物选自：
Figure FDA0004108214530000012
或其药学上可接受的盐；
其中所述个体为人类并且所述雌激素相关的癌症为乳腺癌。
2.权利要求1的用途，其中所述乳腺癌为转移性内分泌疗法抗性乳腺癌。
3.权利要求1的用途，其中所述乳腺癌为他莫昔芬抗性乳腺癌。
4.权利要求1-3中任一项的用途，其中所述个体进一步施用与所述SERD化合物和CDK4/6抑制剂化合物组合或交替的另一种化疗剂。
5.权利要求1-3中任一项的用途，其中所述SERD化合物为
Figure FDA0004108214530000021
或其药学上可接受的盐。/>
6.权利要求1-3中任一项的用途，其中所述SERD化合物为
Figure FDA0004108214530000022
或其药学上可接受的盐。
7.权利要求1-3中任一项的用途，其中所述SERD化合物为
Figure FDA0004108214530000023
或其药学上可接受的盐。
8.权利要求1-3中任一项的用途，其中所述CDK4/6抑制剂化合物为
Figure FDA0004108214530000024
或其药学上可接受的盐。
9.权利要求1-3中任一项的用途，其中所述CDK4/6抑制剂化合物为
Figure FDA0004108214530000031
或其药学上可接受的盐。
10.权利要求1-3中任一项的用途，其中所述CDK4/6抑制剂化合物为
Figure FDA0004108214530000032
或其药学上可接受的盐。
11.权利要求1-3中任一项的用途，其中所述CDK4/6抑制剂化合物为
Figure FDA0004108214530000033
或其药学上可接受的盐。
12.药物组合物，其包含SERD化合物、CDK4/6抑制剂化合物和药学上可接受的赋形剂，其中所述SERD化合物选自：
Figure FDA0004108214530000034
或其药学上可接受的盐，
并且其中所述CDK4/6抑制剂化合物选自：
Figure FDA0004108214530000041
或其药学上可接受的盐。
13.权利要求12的药物组合物，其中所述SERD化合物为
Figure FDA0004108214530000042
或其药学上可接受的盐。/>
14.权利要求12的药物组合物，其中所述SERD化合物为
Figure FDA0004108214530000043
或其药学上可接受的盐。
15.权利要求12的药物组合物，其中所述SERD化合物为
Figure FDA0004108214530000044
或其药学上可接受的盐。
16.权利要求12-15中任一项的药物组合物，其中所述CDK4/6抑制剂化合物为
Figure FDA0004108214530000051
或其药学上可接受的盐。
17.权利要求12-15中任一项的药物组合物，其中所述CDK4/6抑制剂化合物为
Figure FDA0004108214530000052
或其药学上可接受的盐。
18.权利要求12-15中任一项的药物组合物，其中所述CDK4/6抑制剂化合物为
Figure FDA0004108214530000053
或其药学上可接受的盐。
19.权利要求12-15中任一项的药物组合物，其中所述CDK4/6抑制剂化合物为
Figure FDA0004108214530000054
或其药学上可接受的盐。/>
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