CN111285843B - 新型5-羟色胺和去甲肾上腺素双重再摄取抑制剂及其医药用途 - Google Patents

新型5-羟色胺和去甲肾上腺素双重再摄取抑制剂及其医药用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物化学领域，具体新型5‑羟色胺和去甲肾上腺素双重再摄取抑制剂及其医药用途。本发明公开一种式I所示化合物及其药学上可接受的盐，用于制备治疗抗抑郁药物中的应用；

Description

新型5-羟色胺和去甲肾上腺素双重再摄取抑制剂及其医药 用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体新型5-羟色胺和去甲肾上腺素双重再摄取抑制剂及其医药用途。
技术背景
抑郁症是最常见的神经精神类疾病，严重影响人民的身心健康。目前全世界抑郁症患者已占世界人口的3-5％。预计到2020年，抑郁症可能将成为仅次于心脏病的第二大疾病。
药物治疗是抑郁症治疗的主要手段，临床上主要治疗药物包括：三环类抗抑郁药如氯咪帕明，普罗替林等；单胺氧化酶抑制剂，如吗氯贝胺等；选择性5- 羟色胺再摄取抑制剂，如氟西汀，帕罗西汀等；选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，如瑞波西汀等；5-羟色胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂，如文拉法辛，度罗西汀等。目前，这些药物普遍存在反应率低，起效时间长，并有潜在的副作用等缺点。因此，抗抑郁药的开发仍是新药研究的热点。
美国专利US4207343A公开了包括达泊西汀在内的如下结构所示的抗抑郁药：
Figure RE-GDA0001996149940000011
其中，R为CF3，OCH3或CH3，R1，R2分别为H或CH3，n为0或1。
上述达泊西汀目前临床上主要用于性功能障碍的治疗。
发明内容
本发明提供由式I所示的胺类化合物或其药学上可接受的盐：
Figure RE-GDA0001996149940000021
其中：
X代表S或O；
R1、R2分别独立代表氢或甲基，且R1、R2不同时为氢；
R3、R4分别独立代表氢、卤素、硝基、取代或未取代的C1-C3烷基或烷氧基，且R3、R4不同时为氢；
且当R3为氢时，R4为甲基，且R4不能是间位取代。
进一步的，上述式I化合物中，所述卤素为氟，氯，溴或碘；所述未取代的 C1-C3烷基为甲基、乙基或异丙基；所述烷氧基为三氟甲基。
进一步的，上述式I化合物中，X代表S或O；R1、R2分别独立代表氢或甲基，且R1、R2不同时为氢，当R3、R4都为氯时，R3、R4为2、4位取代或者3、4 位取代，或者2、3位取代。
进一步的，上述式I化合物中，所述的药学上可接受的盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、葡糖酸盐、苯甲酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
所述的式I化合物，选自以下任意一种化合物：
3-(4-甲基苯氧基)-1-(噻吩-2-基)-N,N-二甲基丙胺；
3-(4-甲基苯氧基)-1-(噻吩-2-基)-N-甲基丙胺；
3-(4-甲氧基苯氧基)-1-(噻吩-2-基)-N,N-二甲基丙胺；
3-(4-甲氧基苯氧基)-1-(噻吩-2-基)-N-甲基丙胺；
3-(2-甲氧基苯氧基)-1-(噻吩-2-基)-N,N-二甲基丙胺；
3-(2-甲氧基苯氧基)-1-(噻吩-2-基)-N-甲基丙胺；
3-(4-氟苯氧基)-1-(噻吩-2-基)-N,N-二甲基丙胺；
3-(4-氟苯氧基)-1-(噻吩-2-基)-N-甲基丙胺；
3-(4-氯苯氧基)-1-(噻吩-2-基)-N,N-二甲基丙胺；
3-(4-氯苯氧基)-1-(噻吩-2-基)-N-甲基丙胺；
3-(3,4-二氯苯氧基)-1-(噻吩-2-基)-N,N-二甲基丙胺；
3-(3,4-二氯苯氧基)-1-(噻吩-2-基)-N-甲基丙胺；
3-(2,4-二氯苯氧基)-1-(噻吩-2-基)-N,N-二甲基丙胺；
3-(2,4-二氯苯氧基)-1-(噻吩-2-基)-N-甲基丙胺；
3-(4-硝基苯氧基)-1-(噻吩-2-基)-N,N-二甲基丙胺；
3-(4-硝基苯氧基)-1-(噻吩-2-基)-N-甲基丙胺；
3-(4-甲氧基苯氧基)-1-(呋喃-2-基)-N,N-二甲基丙胺；
3-(4-甲氧基苯氧基)-1-(呋喃-2-基)-N-甲基丙胺；
3-(4-氟苯氧基)-1-(呋喃-2-基)-N,N-二甲基丙胺；
3-(4-氟苯氧基)-1-(呋喃-2-基)-N-甲基丙胺；
3-(2,3-二氯苯氧基)-1-(呋喃-2-基)-N,N-二甲基丙胺；
3-(2,3-二氯苯氧基)-1-(呋喃-2-基)-N-甲基丙胺；
3-(4-硝基苯氧基)-1-(呋喃-2-基)-N,N-二甲基丙胺；
3-(4-硝基苯氧基)-1-(呋喃-2-基)-N-甲基丙胺。
本发明另一方面还提供含有式I所示的胺类化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分以及适宜的载体或赋形剂的药物组合物。这些药物组合物可以是溶液剂、片剂、胶囊或注射剂；这些药物组合物可以通过注射途径给药或口服给药。
本发明还提供通过给于有效治疗量的式I所示的胺类化合物或其药学上可接受的盐，以及含有式I所示的胺类化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物作为5-羟色胺和去甲肾上腺素双重再摄取抑制剂用途。
因此，本发明还提供通过给于有效治疗量的式I所示的胺类化合物或其药学上可接受的盐，以及含有式I所示的胺类化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物作为抗抑郁药物的用途。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐还可与其它已知的治疗神经精神类疾病的药物组合使用。本领域已知的治疗神经精神类疾病的药物包括例如利培酮、阿立哌唑、氨磺必利、氟西汀、阿普唑仑、咪达唑仑、西酞普兰、地西泮等。
本发明的又一方面是提供一种本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗神经精神类疾病的药物中的应用。
本文使用的术语“治疗”包括克服、缓解、减轻、解除或改善疾病或病症。在某些情况下，术语“治疗”也包括“预防”。
本文使用的术语“对象”包括哺乳动物，优选人。
一般合成方法：
式I所示的胺类化合物可按照如下合成路线制备：
Figure RE-GDA0001996149940000041
具体来说：将噻吩或呋喃与三氯丙酰氯在三氯化铝作用下，于冰浴条件下反应3-5h，得到3-氯-1-(2-噻吩/呋喃)-丙酮，以硼氢化钠还原羰基，得到3-氯-1-(2- 噻吩/呋喃)-丙醇，再与取代酚或萘酚反应得到3-(取代苯氧基)-1-噻吩/呋喃-丙醇，最后经过甲磺酸酯化、二甲胺或甲胺化反应，得到N原子上双甲基或单甲基取代的式I所示的目标化合物。
本发明的有益效果：
本发明提供的化合物体外具有较强的SERT和NET双重抑制作用，优选化合物I5、I7、I13体外抑制活性强于达泊西汀和度洛西汀，且毒性小于度洛西汀和达泊西汀。
具体实施方法
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。
实施例1 3-(4-甲基苯氧基)-1-(噻吩-2-基)-N,N-二甲基丙胺盐酸盐(I1)的制备
Figure RE-GDA0001996149940000051
1.1 3-氯-1-(2-噻吩)-丙酮的制备
在1L的三口烧瓶中加入三氯丙酰氯(63.5g,0.5mol)、无水三氯化铝(100 g,0.75mol)和二氯甲烷(400mL)，冰盐浴条件下缓慢滴加噻吩(42.07g,0.5mol) 的二氯甲烷溶液，机械搅拌反应3h。反应完毕后将反应液倒入800mL的冰水中，搅拌使溶液分层，并用二氯甲烷萃取(3×200mL)。合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(2×300mL)，无水硫酸镁干燥，抽滤，浓缩，得粗品82.5g,产率94.26％。
1.2 3-氯-1-(2-噻吩)-丙醇的制备
在1L的三口烧瓶中加入82.5g(0.47mol)和300mL甲醇，冰浴条件下分批加入硼氢化钠(17.8g,0.47mol)，加毕后转移至室温反应2h。减压蒸馏除去甲醇后加入水300mL，用乙酸乙酯萃取(3×250mL)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(2×300mL)，无水硫酸镁干燥，过滤减压蒸除乙酸乙酯，得到浅黄色油状液体74.3g，产率89.5％。
1.3 3-(4-甲基苯氧基)-1-(2-噻吩)-丙醇的制备
在250mL的单口烧瓶中依次加入对甲基苯酚(4-甲基苯酚)(3.67g,0.034mol)、碳酸钾(9.67g,0.07mol)、碘化钾(0.92g,5.6mmol)和DMF(400mL)，磁力搅拌，升温至80℃，缓慢滴加3-氯-1-(2-噻吩)-丙醇(5.0g,0.028mol)的DMF溶液，反应4h。反应液抽滤，滤液加入水200mL，用乙酸乙酯萃取(3×150mL)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(2×100mL)，无水硫酸镁干燥，过滤减压蒸除乙酸乙酯，得到粗品，硅胶柱层析(PE/EA体系)分离得到无色油状液体6.1g，产率 88.4％。
1.4 3-(4-甲基苯氧基)-1-(噻吩-2-基)-N,N-二甲基丙胺盐酸盐的制备
将3.0g(0.012mol)的3-(4-甲基苯氧基)-1-(2-噻吩)-丙醇、1.8g(0.018mol)的三乙胺(TEA)和80mL干燥四氢呋喃(THF)加入250mL的三口烧瓶中，冰盐浴下缓慢滴加含有2.1g(0.018mol)甲磺酰氯的THF溶液，反应5h。然后向三口烧瓶中通入经过干燥的二甲胺气体，使溶液体系PH约为13，密闭反应体系。室温搅拌反应48h。反应结束后，减压蒸馏除去THF，后加入水200mL，用乙酸乙酯萃取(3×100mL)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(2×100mL)，无水硫酸镁干燥，过滤减压蒸除乙酸乙酯，硅胶柱层析(DCM/MeOH体系)分离得到浅黄色油状液体，盐酸乙酸乙酯酸化成盐，得到白色粉末固体1.28g，产率34.59％。 mp：97-98℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.42(d,J＝5.6Hz,1H),7.15(d,J ＝4.8Hz,1H),6.82(m,2H),6.45(m,3H),4.72(q,J＝7.9Hz,1H),3.92(m,2H),3.76 (s,3H),2.50(s,6H),2.29-2.25(m,2H)；MS(ESI,m/z):276(M+H)+。
实施例2 3-(4-甲基苯氧基)-1-(噻吩-2-基)-N-甲基丙胺盐酸盐(I2)的制备：
Figure RE-GDA0001996149940000061
将3.1g(0.012mol)的3-(4-甲基苯氧基)-1-(2-噻吩)-丙醇、1.8g(0.018mol)的三乙胺(TEA)和80mL干燥四氢呋喃(THF)加入250mL的三口烧瓶中，冰盐浴下缓慢滴加含有2.1g(0.018mol)甲磺酰氯的THF溶液，反应5h。然后向三口烧瓶中通入经过干燥的甲胺气体，使溶液体系PH约为13，密闭反应体系。室温搅拌反应48h。反应结束后，减压蒸馏除去THF，
后加入水200mL，用乙酸乙酯萃取(3×100mL)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(2×100mL)，无水硫酸镁干燥，过滤减压蒸除乙酸乙酯，硅胶柱层析 (DCM/MeOH体系)分离得到浅黄色油状液体，盐酸乙酸乙酯酸化成盐，得到白色粉末固体1.81g，产率50.7％。mp：107-108℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δppm:7.45(d,J＝5.5Hz,1H),7.04(d,J＝5.7Hz,1H),6.80(m,2H),6.48(m,3H), 4.72(m,1H),4.11(s,1H),3.95(m,2H),3.79(s,3H),2.51(s,3H),2.28-2.23(m, 2H)；MS(ESI,m/z):262(M+H)+；
实施例3 3-(4-甲氧基苯氧基)-1-(噻吩-2-基)-N,N-二甲基丙胺盐酸盐(I3)的制备：
Figure RE-GDA0001996149940000071
3.1 3-(4-甲氧基苯氧基)-1-(2-噻吩)-丙醇的制备
按照实施例1中1.3的方法，用4-甲氧基苯酚替代4-甲基苯酚反应，得白色固体7.82，收率91.2％。
3.2 3-(4-甲氧基苯氧基)-1-(噻吩-2-基)-N,N-二甲基丙胺盐酸盐(I3)的制备
按照实施例1中1.4的方法，用3-(4-甲氧基苯氧基)-1-(2-噻吩)-丙醇替代3-(4-甲基苯氧基)-1-(2-噻吩)-丙醇参与反应，得白色固体2.1g，收率65.4％。mp： 107-108℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.69(d,J＝5.0Hz,1H),7.34(d,J＝ 3.3Hz,1H),7.15(m,2H),6.79(m,3H),4.81(q,J＝9.3Hz,1H),3.90(m,2H),3.81 (s,3H),2.63(s,6H),2.39-2.33(m,2H)；MS(ESI,m/z):292(M+H)+。
实施例4 3-(4-甲氧基苯氧基)-1-(噻吩-2-基)-N-甲基丙胺盐酸盐(I4)的制备
Figure RE-GDA0001996149940000072
按照实施例2中的方法，将3-(4-甲氧基苯氧基)-1-(2-噻吩)-丙醇与甲磺酰氯反应，然后向反应液中通入经过干燥的甲胺气体，得到白色粉末固体1.5g，产率48.6％。mp：118-119℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.64(d,J＝5.3Hz, 1H),7.36(d,J＝3.1Hz,1H),7.18(m,2H),6.67(m,3H),4.73(q,J＝8.4Hz,1H),4.12 (s,1H),3.94(m,2H),3.83(s,3H),2.60(s,3H),2.40-2.37(m,2H)；MS(ESI,m/z):278 (M+H)+。
实施例5 3-(2-甲氧基苯氧基)-1-(噻吩-2-基)-N,N-二甲基丙胺盐酸盐(I5)的制备：
Figure RE-GDA0001996149940000073
5.1 3-(2-甲氧基苯氧基)-1-(2-噻吩)-丙醇的制备
按照实施例1中1.3的方法，用2-甲氧基苯酚替代4-甲基苯酚反应，得白色固体7.6，收率89.3％。
5.2 3-(2-甲氧基苯氧基)-1-(噻吩-2-基)-N,N-二甲基丙胺盐酸盐(I5)的制备
按照实施例1中1.4的方法，用3-(4-甲氧基苯氧基)-1-(2-噻吩)-丙醇替代3-(4-甲基苯氧基)-1-(2-噻吩)-丙醇参与反应，得白色固体2.34g，收率67.8％。mp： 103-104℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.68(d,J＝5.0Hz,1H),7.32(d,J＝ 3.3Hz,1H),7.14(m,2H),6.77(m,3H),4.80(q,J＝9.4Hz,1H),3.91(m,2H),3.82 (s,3H),2.62(s,6H),2.38-2.33(m,2H)；MS(ESI,m/z):292(M+H)+；
实施例6 3-(2-甲氧基苯氧基)-1-(噻吩-2-基)-N-甲基丙胺盐酸盐(I6)的制备
Figure RE-GDA0001996149940000081
按照实施例2中的方法，将3-(2-甲氧基苯氧基)-1-(2-噻吩)-丙醇与甲磺酰氯反应，然后向反应液中通入经过干燥的甲胺气体，得到白色粉末固体1.44g，产率47.3％。mp：112-113℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.67(d,J＝5.0Hz, 1H),7.35(d,J＝3.3Hz,1H),7.17(m,2H),6.68(m,3H),4.77(q,J＝8.4Hz,1H),4.11 (s,1H),3.96(m,2H),3.84(s,3H),2.61(s,3H),2.41-2.38(m,2H)；MS(ESI,m/z):278 (M+H)+；
实施例7 3-(4-氟苯氧基)-1-(噻吩-2-基)-N,N-二甲基丙胺盐酸盐(I7)的制备
Figure RE-GDA0001996149940000082
7.1按照实施例1中1.3的方法，用4-氟苯酚替代4-甲基苯酚反应，得无色液体6.38，收率89.2％。
7.2按照实施例1中1.4的方法，用3-(4-氟苯氧基)-1-(2-噻吩)-丙醇替代3-(4-甲基苯氧基)-1-(2-噻吩)-丙醇参与反应，得白色固体1.2g，收率33.4％。mp： 150-151℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.73(d,J＝5.0Hz,1H),7.42(d,J＝3.4Hz,1H),7.16(m,1H),7.06(t,J＝8.8Hz,2H),6.84(dd,J＝9.1,4.4Hz,2H),4.94 (dd,J＝11.5,3.3Hz,1H),3.97(m,2H),2.69(s,6H),2.46-2.41(m,2H)；MS(ESI, m/z):280(M+H)+；
实施例8 3-(4-氟苯氧基)-1-(噻吩-2-基)-N-甲基丙胺盐酸盐(I8)的制备
Figure RE-GDA0001996149940000091
按照实施例2中的方法，将3-(4-氟苯氧基)-1-(2-噻吩)-丙醇与甲磺酰氯反应，然后向反应液中通入经过干燥的甲胺气体，得到白色粉末固体0.82g，产率25.6％。 mp：163-164℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：7.75(d,J＝5.0Hz,1H),7.41 (d,J＝3.3Hz,1H),7.14(m,1H),7.05(t,J＝8.9Hz,2H),6.84(dd,J＝9.3,4.4Hz, 2H),4.93(dd,J＝11.4,3.3Hz,1H),4.15(s,1H),3.96(m,2H),2.68(s,3H),2.46-2.41 (m,2H)；MS(ESI,m/z):266(M+H)+；
实施例9 3-(4-氯苯氧基)-1-(噻吩-2-基)-N,N-二甲基丙胺盐酸盐(I9)的制备
Figure RE-GDA0001996149940000092
9.1按照实施例1中1.3的方法，用4-氯苯酚替代4-甲基苯酚反应，得无色液体5.69，收率81.4％。
9.2按照实施例1中1.4的方法，用3-(4-氯苯氧基)-1-(2-噻吩)-丙醇替代3-(4-甲基苯氧基)-1-(2-噻吩)-丙醇参与反应，得白色固体1.42g，收率41.12％。mp： 161-162℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：7.58(d,J＝5.4Hz,1H),7.29(d,J＝ 3.6Hz,1H),6.97(m,1H),6.86(t,J＝8.9Hz,2H),6.65(dd,J＝9.7,4.8Hz,2H),4.90 (dd,J＝11.0,3.4Hz,1H),3.94(m,2H),2.68(s,6H),2.42-2.38(m,2H)；MS(ESI, m/z):296(M+H)+；
实施例10 3-(4-氯苯氧基)-1-(噻吩-2-基)-N-甲基丙胺盐酸盐(I10)的制备
Figure RE-GDA0001996149940000093
按照实施例2中的方法，将3-(4-氯苯氧基)-1-(2-噻吩)-丙醇与甲磺酰氯反应，然后向反应液中通入经过干燥的甲胺气体，得到白色粉末固体1.12g，产率29.8％。 mp：175-176℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：7.56(d,J＝5.0Hz,1H),7.24 (d,J＝3.9Hz,1H),6.95(m,1H),6.84(t,J＝8.5Hz,2H),6.60(dd,J＝9.8,4.9Hz, 2H),4.91(dd,J＝10.8,3.7Hz,1H),4.14(s,1H),3.90(m,2H),2.65(s,3H), 2.42-2.37(m,2H)；MS(ESI,m/z):282(M+H)+；
实施例11 3-(3,4-二氯苯氧基)-1-(噻吩-2-基)-N,N-二甲基丙胺盐酸盐(I11) 的制备
Figure RE-GDA0001996149940000101
11.1按照实施例1中1.3的方法，用3,4-二氯苯苯酚替代4-甲基苯酚反应，得浅黄色液体5.81，收率82.8％。
11.2按照实施例1中1.4的方法，用3-(3,4-二氯苯氧基)-1-(2-噻吩)-丙醇替代3-(4-甲基苯氧基)-1-(2-噻吩)-丙醇参与反应，得白色固体0.69g，收率23.38％。 mp：129-130℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.73(d,J＝5.0Hz,1H),7.47(d, J＝8.9Hz,1H),7.41(d,J＝3.0Hz,1H),7.17(m,1H),7.11(d,J＝2.6Hz,1H),6.86 (dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),4.94(dd,J＝11.3,3.1Hz,1H),4.03(m,2H),2.64(s,6H), 2.53-2.50(m,2H)；MS(ESI,m/z):330(M+H)+；
实施例12 3-(3,4-二氯苯氧基)-1-(噻吩-2-基)-N,N-二甲基丙胺盐酸盐(I12) 的制备
Figure RE-GDA0001996149940000102
按照实施例2中的方法，将3-(3,4-二氯苯氧基)-1-(2-噻吩)-丙醇与甲磺酰氯反应，然后向反应液中通入经过干燥的甲胺气体，得到白色粉末固体0.78g，产率27.1％。mp：144-145℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.72(d,J＝5.0Hz, 1H),7.45(d,J＝8.8Hz,1H),7.40(d,J＝3.0Hz,1H),7.14(m,1H),7.13(d,J＝2.8Hz, 1H),6.87(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),4.93(dd,J＝11.0,3.2Hz,1H),4.10(s,1H),4.01 (m,2H),2.63(s,3H),2.52-2.49(m,2H)；MS(ESI,m/z):316(M+H)+；
实施例13 3-(2,4-二氯苯氧基)-1-(噻吩-2-基)-N,N-二甲基丙胺盐酸盐(I13) 的制备
Figure RE-GDA0001996149940000111
13.1按照实施例1中1.3的方法，用2,4-二氯苯酚替代4-甲基苯酚反应，得无色液体5.96，收率85.8％。
13.2按照实施例1中1.4的方法，用3-(2,4-二氯苯氧基)-1-(2-噻吩)-丙醇替代3-(4-甲基苯氧基)-1-(2-噻吩)-丙醇参与反应，得白色固体0.75g，收率24.15％。 mp：150-151℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.72(t,J＝8.7Hz,1H),7.53(d, J＝2.4Hz,1H),7.42(d,J＝3.4Hz,1H),7.29(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.17(m, 1H),7.02(d,J＝8.9Hz,1H),4.89(dd,J＝11.2,3.5Hz,1H),4.10(m,2H),2.71(s,6H), 2.54-2.51(m,2H)；MS(ESI,m/z):330(M+H)+；
实施例14 3-(2,4-二氯苯氧基)-1-(噻吩-2-基)-N,N-二甲基丙胺盐酸盐(I14) 的制备
Figure RE-GDA0001996149940000112
按照实施例2中的方法，将3-(2,4-二氯苯氧基)-1-(2-噻吩)-丙醇与甲磺酰氯反应，然后向反应液中通入经过干燥的甲胺气体，得到白色粉末固体0.59g，产率20.2％。mp：166-167℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：7.73(t,J＝8.7Hz, 1H),7.52(d,J＝2.3Hz,1H),7.40(d,J＝3.5Hz,1H),7.28(dd,J＝8.9,2.4Hz, 1H),7.17(m,1H),7.03(d,J＝8.9Hz,1H),4.88(dd,J＝11.2,3.5Hz,1H),4.14(s,1H), 4.09(m,2H),2.70(s,3H),2.53-2.51(m,2H)；MS(ESI,m/z):316(M+H)+；
实施例15 3-(4-硝基苯氧基)-1-(噻吩-2-基)-N,N-二甲基丙胺盐酸盐(I15) 的制备
Figure RE-GDA0001996149940000113
15.1按照实施例1中1.3的方法，用4-硝基苯酚替代4-甲基苯酚反应，得无色液体6.91，收率92.3％。
15.2按照实施例1中1.4的方法，用3-(4-硝基苯氧基)-1-(2-噻吩)-丙醇替代3-(4-甲基苯氧基)-1-(2-噻吩)-丙醇参与反应，得白色固体1.42g，收率50.3％。 mp：132-133℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.16(d,J＝9.1Hz,2H),7.73(d, J＝5.1Hz,1H),7.40(t,J＝13.2Hz,1H),7.15(dd,J＝15.2,10.7Hz,1H),7.04(d,9.1 Hz,2H),4.97(dd,J＝11.4,3.3Hz,1H),4.13(m,2H),2.70(s,6H),2.53-2.50(m, 2H)；MS(ESI,m/z):307(M+H)+；
实施例16 3-(4-硝基苯氧基)-1-(噻吩-2-基)-N-甲基丙胺盐酸盐(I16)的制备
Figure RE-GDA0001996149940000121
按照实施例2中的方法，将3-(4-硝基苯氧基)-1-(2-噻吩)-丙醇与甲磺酰氯反应，然后向反应液中通入经过干燥的甲胺气体，得到白色粉末固体1.19g，产率 45.6％。mp：154-155℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.14(d,J＝9.0Hz, 2H),7.74(d,J＝5.1Hz,1H),7.41(t,J＝13.0Hz,1H),7.16(dd,J＝15.0,10.7Hz, 1H),7.06(d,9.1Hz,2H),4.98(dd,J＝11.5,3.3Hz,1H),4.12(m,2H),4.09(s,1H),2.71 (s,3H),2.54-2.51(m,2H)；MS(ESI,m/z)：293(M+H)+；
实施例173-(4-甲氧基苯氧基)-1-(呋喃-2-基)-N,N-二甲基丙胺盐酸盐(I17)的制备
Figure RE-GDA0001996149940000122
17.1 3-氯-1-(2-呋喃)-丙酮的制备
按照实施例1中1.1的方法，用呋喃替代噻吩参与反应，得浅黄色液体69.8g，收率78.92％。
17.2 3-氯-1-(2-呋喃)-丙醇的制备
按照实施例1中1.2的方法，用3-氯-1-(2-呋喃)-丙酮与硼氢化钠反应，得浅黄色液体58.6g，收率83.1％。
17.3 3-(4-甲氧基苯氧基)-1-(2-呋喃)-丙醇的制备
按照实施例1中1.3的方法，用3-氯-1-(2-呋喃)-丙醇与4-甲氧基苯酚反应，得无色液体5.8，收率86.4％。
17.4 3-(4-甲氧基苯氧基)-1-(呋喃-2-基)-N,N-二甲基丙胺盐酸盐的制备
按照实施例1中1.4的方法，用3-(4-甲氧基苯氧基)-1-(2-呋喃)-丙醇参与反应，得白色固体1.5g，收率59.2％。mp：96-97℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δppm:7.56(m,1H),7.22(d,J＝4.8Hz,2H),7.04(m,2H),6.59(m,2H),4.89(d,J＝8.7 Hz,1H),3.96(m,2H),3.83(s,3H),2.58(s,6H),2.34-2.30(m,2H)；MS(ESI,m/z): 276(M+H)+；
实施例183-(4-甲氧基苯氧基)-1-(呋喃-2-基)-N-甲基丙胺盐酸盐(I18)的制备
Figure RE-GDA0001996149940000131
按照实施例2中的方法，将3-(4-甲氧基苯氧基)-1-(2-呋喃)-丙醇与甲磺酰氯反应，然后向反应液中通入经过干燥的甲胺气体，得到白色粉末固体0.94g，产率38.9％。mp：111-112℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.58(m,1H),7.20(d, J＝4.7Hz,2H),7.03(m,2H),6.57(m,2H),4.82(d,J＝8.7Hz,1H),3.98(m,2H), 3.81(s,3H),2.54(s,3H),2.33-2.30(m,2H)；MS(ESI,m/z):262(M+H)+；
实施例193-(4-氟苯氧基)-1-(呋喃-2-基)-N,N-二甲基丙胺盐酸盐(I19)的制备
Figure RE-GDA0001996149940000132
按照实施例1中1.4的方法，用3-(4-氟苯氧基)-1-(2-呋喃)-丙醇参与反应，得白色固体1.1g，收率52.2％。mp：104-105℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm: 7.65(m,1H),7.40(d,J＝3.4Hz,2H),7.16(m,2H),6.68(m,2H),4.90(d,J＝8.9Hz, 1H),3.97(m,2H),2.57(s,6H),2.36-2.32(m,2H)；MS(ESI,m/z):264(M+H)+；
实施例203-(4-氟苯氧基)-1-(呋喃-2-基)-N-甲基丙胺盐酸盐(I20)的制备
Figure RE-GDA0001996149940000133
按照实施例2中的方法，将3-(4-氟苯氧基)-1-(2-呋喃)-丙醇与甲磺酰氯反应，然后向反应液中通入经过干燥的甲胺气体，得到白色粉末固体0.83g，产率37.2％。 mp：124-125℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.66(m,1H),7.41(d,J＝3.3Hz, 2H),7.15(m,2H),6.65(m,2H),4.92(d,J＝8.7Hz,1H),3.98(m,2H),2.55(s,3H), 2.35-2.33(m,2H)；MS(ESI,m/z):250(M+H)+；
实施例213-(2,3-二氯苯氧基)-1-(呋喃-2-基)-N,N-二甲基丙胺盐酸盐(I21)的制备
Figure RE-GDA0001996149940000141
按照实施例1中1.4的方法，用3-(2,3-二氯苯氧基)-1-(2-呋喃)-丙醇参与反应，得白色固体1.42g，收率56.3％。mp：118-119℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δppm:7.70(m,1H),7.58(d,J＝3.4Hz,1H),7.32(m,1H),7.26(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H), 6.88(m,2H),4.90(dd,J＝11.0,3.5Hz,1H),4.11(m,2H),2.69(s,6H),2.55-2.52(m, 2H)；MS(ESI,m/z):314(M+H)+；
实施例223-(2,3-二氯苯氧基)-1-(呋喃-2-基)-N-甲基丙胺盐酸盐(I22)的制备
Figure RE-GDA0001996149940000142
按照实施例2中的方法，将3-(4-氟苯氧基)-1-(2-呋喃)-丙醇与甲磺酰氯反应，然后向反应液中通入经过干燥的甲胺气体，得到白色粉末固体0.79g，产率29.9％。 mp：132-133℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.72(m,1H),7.55(d,J＝3.3Hz, 1H),7.35(m,1H),7.28(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),6.86(m,2H),4.92(dd,J＝11.1,3.5 Hz,1H),4.13(m,2H),2.68(s,3H),2.55-2.53(m,2H)；MS(ESI,m/z):300(M+H)+；
实施例233-(4-硝基苯氧基)-1-(呋喃-2-基)-N,N-二甲基丙胺盐酸盐(I23)的制备
Figure RE-GDA0001996149940000143
按照实施例1中1.4的方法，用3-(4-硝基苯氧基)-1-(2-呋喃)-丙醇参与反应，得白色固体1.1g，收率48.5％。mp：102-103。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm: 8.17(d,J＝9.3Hz,2H),7.69(m,1H),7.45(d,J＝13.5Hz,2H),7.05(m,1H),6.89(m, 1H),4.98(dd,J＝11.5,3.3Hz,1H),4.15(m,2H),2.72(s,6H),2.55-2.52(m,2H)；MS (ESI,m/z):291(M+H)+；
实施例243-(4-硝基苯氧基)-1-(呋喃-2-基)-N-甲基丙胺盐酸盐(I24)的制备
Figure RE-GDA0001996149940000151
按照实施例2中的方法，将3-(4-硝基苯氧基)-1-(2-呋喃)-丙醇与甲磺酰氯反应，然后向反应液中通入经过干燥的甲胺气体，得到白色粉末固体1.32g，产率 49.6％。mp：125-126。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.15(d,J＝9.4Hz, 2H),7.68(m,1H),7.44(d,J＝13.0Hz,2H),7.06(m,1H),6.88(m,1H),4.97(dd,J＝11.4,3.3Hz,1H),4.14(m,2H),2.71(s,3H),2.54-2.52(m,2H)；MS(ESI,m/z):277 (M+H)+；
实施例25化合物对脑突触体5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)的抑制作用
采用脑突触体对单胺类神经递质再摄取的研究方法，是目前国际上对中枢神经药理研究的重要手段，该方法不仅可以用来研究药物的作用机制，还可以筛选作用于此类环节的新药。本发明采用脑突触体对单胺类神经递质5-HT和NE再摄取的研究方法，以氟西汀和文法拉辛为阳性药对照品，对所发明化合物抑制脑突触体对5-HT和NE再摄取的作用进行研究。方法如下：
SERT和NET(组织)受体膜的制备
取大鼠脑皮层，加入匀浆液A(50mM Tris-HCl，120mM NaCl，5mM KCl， pH＝7.4)匀浆，在50000g，4℃离心10min，弃上清液，加入匀浆液匀浆于37℃孵化10min，离心后取沉淀，再加入50mM的Tris-HCl缓冲液(Ph＝7.4)洗涤，重复三次离心，离心完毕，弃上清液，将沉淀于-80℃储存备用。
SERT受体竞争结合试验
先将制备好的膜用适量的匀浆液A(50mM的Tris-HCl,NaCl 120mM，KCl 5mM,Ph＝7.4)，用匀浆机分散均匀，备用；各反应管分别加入膜制备物100μl；总结合管(TB)加入100μl匀浆液A，非特异性结合管(NSB)加入paroxetine 100μl (终浓度1.0*10-5M，各受试化合物结合管(CB)加入100μl受试化合物(终浓度1.0*10-5M)；各反应管分别加入放射性配体[3H]-paroxetine终浓度为0.5nM；将各反应管23℃温孵60min，反应完毕，结合的配基通过减压快速过滤，Whatman 试纸GF/C提前1h使用0.5％PEI溶液饱和，用冰冷的试验缓冲液充分洗涤，将滤片取出放到2ml闪烁杯中，加入1ml的甲苯闪烁液并混匀；将闪烁瓶放入液闪计数仪计数。
NET受体竞争结合试验
先将制备好的膜用适量的匀浆液A(50mM的Tris-HCl,PH＝7.4)，用匀浆机分散均匀，备用；各反应管分别加入膜制备物100μl；总结合管(TB)加入100μl匀浆液A，非特异性结合管(NSB)加入100μldesipramine(终浓度1.0*10-5M，各受试化合物结合管(CB)加入100μl受试化合物(终浓度1.0*10-5M)；各反应管分别加入放射性配体[3H]-Nisoxetine终浓度为0.5nM；将各反应管25℃温孵 30min，反应完毕，结合的配基通过减压快速过滤，Whatman试纸GF/C提前1h 使用0.5％PEI溶液饱和，用冰冷的试验缓冲液充分洗涤，将滤片取出放到2ml 闪烁杯中，加入1ml的甲苯闪烁液并混匀；将闪烁瓶放入液闪计数仪计数。
实施例26化合物与受体结合的抑制率(％)
Figure RE-GDA0001996149940000161
Figure RE-GDA0001996149940000171
由此表可知，所发明化合物体外具有较强的SERT和NET双重抑制作用，优选化合物I5、I7、I13体外抑制活性强于阳性对照药达泊西汀和度洛西汀。
实施例27优选化合物动物体内抗抑郁活性研究
采用“获得性绝望实验”中的小鼠悬尾实验(tail suspetion test)和小鼠强迫游泳“不动”实验(forced swimming test)以达泊西汀和度洛西汀作为阳性对照药，对优选化合物进行体内抗抑郁作用的初步研究。
实验前一天筛选出体重合格的小鼠并随机分组，每组8只，设立溶媒对照组和阳性对照对照组。各组采用灌胃(ig)给药，每次实验前1h给药。
悬尾试验时，将小鼠用胶布粘贴距尾尖1cm处，然后悬挂6min，并视频录像。之后采用软件或人工分析小鼠在6min悬尾期间后4min的不动时间。
强迫游泳试验中，将小鼠放入透明的玻璃圆筒(水深15cm，水温23～25℃) 中6min，并视频录像6min，之后软件或人工分析小鼠在6min游泳期间后4min 的不动时间。
目标化合物I5,I7和I13灌胃给药对小鼠悬尾不动时间的影响
Figure RE-GDA0001996149940000172
Figure RE-GDA0001996149940000181
**P<0.01与空白对照组相比。
目标化合物I5,I7和I13灌胃给药对小鼠游泳不动时间的影响
Figure RE-GDA0001996149940000182
*P<0.05，**P<0.01与空白对照组相比。
由表可知，在小鼠悬尾实验和强迫游泳实验中，优选化合物能明显缩短因绝望而停止不动的时间，不动时间越短，抗抑郁作用越强，在同等剂量下目标化合物的抗抑郁作用明显强于达泊西汀和度洛西汀。
实施例28大鼠单次经口给药急性毒性
采用Bliss法，测试小鼠单次灌胃给药急性毒性半数致死量(LD50)。
(1)序贯法之限度实验
实验方法：取ICR小鼠，雌雄各半，随机分为若干组，每组5只，分别为各化合物2000mg/kg组和溶剂组，按0.2ml/10g灌胃给药。观察动物3日内的死亡情况 (如果动物在三日内有3只或3只以上存活，生命状态无明显异常时，继续观察，直至7日后实验结束。如果动物在三日内死亡3只或3只以上时，采用半数致死量法测定其LD50)。
(2)半数致死量法实验
实验方法：取ICR小鼠，雌雄各半，随机分若干组，每组5只，分别为各化合物1000mg/kg、500mg/kg、200mg/kg、100mg/kg组和溶剂组，按0.2ml/10g灌胃给药，观察动物1-3日内的死亡情况。
目标化合物I5,I7和I13灌胃给药对小鼠急性毒性半数致死量(LD50)
化合物 LD50i.g
I<sub>5</sub> 660.4
I<sub>7</sub> 864.4
I<sub>13</sub> 845.6
达泊西汀 680.8
度洛西汀 373.4
由表可知，优选化合物的急性毒性要小于达泊西汀和度洛西汀。

Claims (4)

1.式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003842022640000011
其中：
X代表S；
所述的式I化合物，选自以下任意一种化合物：
3-(2-甲氧基苯氧基)-1-(噻吩-2-基)-N,N-二甲基丙胺；
3-(4-氟苯氧基)-1-(噻吩-2-基)-N,N-二甲基丙胺；
3-(2,4-二氯苯氧基)-1-(噻吩-2-基)-N,N-二甲基丙胺。
2.一种药物组合物，其含有权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药用载体或赋形剂。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求2所述的药物组合物在制备治疗神经精神类疾病的药物中的用途。
4.如权利要求3所述的用途，其特征在于，所述的精神类疾病为抑郁症。
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