JP4604147B2 - クマリン誘導体 - Google Patents
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Description
技術分野
本発明は、ＤＮＡ損傷を作用機序とする癌治療の効果を増強するための医薬及び該医薬の有効成分として有用な新規化合物に関するものである。
背景技術
現在癌患者の治療において抗癌剤の投与が行われているが、その延命率の低さも然る事ながら、抗癌剤を投与された癌患者は発熱、吐き気、脱毛、悪寒、倦怠感、免疫機能低下、消化管障害、肝障害、腎障害等の重篤な副作用に耐えなくてはならず、このことが癌患者のＱＯＬ（Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ）を著しく損なう原因となっている。また、抗癌剤の使用による生ずる癌細胞の抗癌剤に対する感受性の低下が、抗癌剤投与の長期化、投与量の増加を招き、その結果抗癌剤の副作用が原因と思われる死亡例も少なからず見られ、抗癌剤の投与は患者の利益のみならず、社会的、経済的利益を著しく損なうものとなっている。これは、無秩序に分裂、増殖する癌細胞に対し選択的に細胞毒性を発揮するとして使われている抗癌剤が、実際には正常細胞、特に腸や骨髄の細胞に対しても細胞毒として作用してしまうのが原因である。
近年になって低分子有機化合物であるカフェイン、ＵＣＮ−０１（７−ヒドロキシスタウロスポリン）に放射線耐性のある癌細胞の放射線感受性を増強する作用についての報告がなされている（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７５，５６００−５６０５（２０００）；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ，２７６，１７６９３−１７６９８（２００１））。放射線照射による癌治療もＤＮＡの人為的な損傷を機序とするものであり、ブレオマイシン等のＤＮＡの損傷を機序とする抗癌剤と基本的に同等であると考えることができるので、既存のＤＮＡ損傷を機序とする抗癌剤においても癌細胞への選択毒性を高める薬剤の開発は可能であると考えられる。
事実カフェインにおいてはアドリアマイシン、シスプラチン、シクロフォスファミド、マイトマイシンＣ等のＤＮＡ障害を作用機序とする抗癌剤の作用を増強することも報告されている（Ｊｐｎ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．Ｒｅｓ．，８０，８３−８８（１９８９））。もっとも、作用の強さはいまだ十分とは言えず、毒性との乖離も不十分である。また、ＵＣＮ−０１についても数種類のＤＮＡ損傷を作用機序とする抗癌剤の作用を増強することが報告されている（Ｉｎｖｅｓｔ．Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ，１８，９５−１０７（２０００））。
抗癌剤の作用増強の作用機序については、カフェイン及びＵＣＮ−０１が細胞周期の制御にかかわるプロテインキナーゼを阻害することから（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ，．２７５，１０３４２−１０３４８（２０００）；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，６１，１０６５−１０７２（２００１））、細胞周期のある部分（例えばＧ１期，Ｇ２期等）の破壊によるものと推定されているが（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，６０，２１０８−２１１２（２０００）；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，５９，４３７５−４３８２（１９９９））、未だ確定的な証拠は得られていない。加えて、カフェインおよびスタウルスポリン誘導体であるＵＮＣ−０１は複数の種類のプロテインキナーゼに対して阻害作用を持つことから（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２１９，７７８−７８３（１９９６）；Ａｃｔａ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｉｎ．，２１ ３５−４０（２０００））、細胞周期の破壊以外の作用機序である可能性も否定できず、明確な作用機序は依然として特定されていない。また、これらが細胞内シグナル伝達に関係しているプロテインキナーゼに対しても阻害作用を持つ可能性が高く、このことが重篤な副作用を発現させる可能性があると考えられる。
以上のように、現状ではＤＮＡ損傷を作用機序とした癌治療の持つ様々な問題を解決する有効な手段はない。既存のＤＮＡ損傷を作用機序とする抗癌剤や放射線照射治療の作用を増強し、癌細胞への選択性をより高める新たな薬剤又は治療法を開発し、副作用を軽減させることは、癌患者のＱＯＬ、利益のみならず社会的、経済的利益に重要な貢献するものとなる。
発明の開示
本発明の課題は、ＤＮＡ損傷を作用機序とする癌治療の効果を増強するための医薬を提供することにある。より具体的には、それ自体では抗癌活性（細胞毒性）は弱いが、ＤＮＡ損傷を作用機序とする抗癌剤または放射線照射のようなＤＮＡに人為的に損傷を与える治療法との併用により、より低い抗癌剤の用量または照射放射線量で癌を選択的に障害または死滅させ、正常細胞への影響を大幅に軽減できる医薬を提供することが本発明の課題である。また、上記の癌治療の効果を増強し、抗癌剤の投与量及び／又は放射線照射量を低減することによって、癌治療に伴う副作用を軽減する医薬を提供することも本発明の課題である。さらに、本発明の別な課題は、上記の医薬の有効成分として有用な新規化合物を提供することにある。
本発明者らは上記課題を解決するためにプロテインキナーゼ阻害剤に着目し、その候補化合物を見出す手段としてコンピューター利用の分子設計技術を用い、所望の薬理活性を持つ化合物の探索を実施した。すなわち、本発明者らは、ＰＤＢ（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄａｔａ Ｂａｎｋ）に構造が登録されている数種類のプロテインキナーゼのＡＴＰ結合領域についてリガンドのタンパク質立体構造に基づく化合物３次元データベース自動検索プログラムを用い、市販化合物データベースの化合物の中からヴァーチャル・スクリーニングによりプロテインキナーゼ阻害剤となり得る化合物を選定した。続いて、それらの化合物を骨格別に分類し、その代表的な化合物について癌細胞および正常細胞に対するブレオマイシンとの併用効果、化合物単独での癌細胞および正常細胞への細胞毒性試験を行い、それらの中で活性が強く所望の薬理活性を持つ化合物を選出し、さらにその誘導体合成を行うことにより本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、下記の一般式（Ｉ）：
〔式中、Ｘは単結合又は置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキレン基を示し；Ａは置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０のアリール基、又は窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含有する４〜１０員の単環若しくは二環の不飽和、部分飽和、若しくは完全飽和の複素環基（該複素環基は置換基を有していてもよい）示す〕で表される化合物及び生理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含み、ＤＮＡ損傷を作用機序とする癌治療の効果を増強するための医薬を提供するものである。
この発明の好ましい態様により、ＤＮＡ損傷を作用機序とする癌治療が抗癌剤の投与及び／又は放射線照射により行われる上記医薬；抗癌剤がブレオマイシン、アドリアマイシン、シスプラチン、シクロフォスファミド、マイトマイシンＣ、及びそれらの誘導体からなる群から選ばれる上記医薬；プロテインキナーゼ及び／又はその類似酵素の特異的阻害剤である上記医薬が提供される。
別の観点からは、上記一般式（Ｉ）で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含み、ＤＮＡ損傷を作用機序とする癌治療の副作用を軽減するための医薬が本発明により提供される。
さらに別の観点からは、上記医薬の製造のための上記一般式（Ｉ）で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の使用；ヒトを含む哺乳類動物においてＤＮＡ損傷を作用機序とする癌治療の効果を増強するための方法であって、癌患者にＤＮＡ損傷を作用機序とする癌治療を行う工程、及び上記癌治療の効果を増強するために十分な量の上記一般式（Ｉ）で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を投与する工程を含む方法；ヒトを含む哺乳類動物においてＤＮＡ損傷を作用機序とする癌治療の副作用を軽減する方法であって、癌患者にＤＮＡ損傷を作用機序とする癌治療を行う工程、及び上記癌治療の副作用を軽減するために十分な量の上記一般式（Ｉ）で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を投与する工程を含む方法が提供される。
また、本発明により、下記の一般式（ＩＩ）：
〔式中、ｎは０〜２の整数を示し；Ｒは置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０のアリール基、又は窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含有する４〜１０員の単環若しくは二環の不飽和、部分飽和、若しくは完全飽和の複素環基（該複素環基は置換基を有していてもよい）を示すが、ｎが０であり、かつＲが無置換のフェニル基、４−メチルフェニル基、３−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−メトキシフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、又はメチル基である場合を除く〕で表される化合物又はその塩が提供される。
さらに、本発明により、上記一般式（ＩＩ）で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む医薬が提供される。この医薬は、ＤＮＡ損傷を作用機序とする癌治療の効果を増強するための医薬として用いることができる。この発明の好ましい態様により、ＤＮＡ損傷を作用機序とする癌治療が抗癌剤の投与及び／又は放射線照射により行われる上記医薬；抗癌剤がブレオマイシン、アドリアマイシン、シスプラチン、シクロフォスファミド、マイトマイシンＣ、及びそれらの誘導体からなる群から選ばれる上記医薬；プロテインキナーゼ及び／又はその類似酵素の特異的阻害剤である上記医薬が提供される。
別の観点からは、上記一般式（ＩＩ）で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含み、ＤＮＡ損傷を作用機序とする癌治療の副作用を軽減するための医薬が本発明により提供される。
さらに別の観点からは、上記医薬の製造のための上記一般式（ＩＩ）で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の使用；ヒトを含む哺乳類動物においてＤＮＡ損傷を作用機序とする癌治療の効果を増強するための方法であって、癌患者にＤＮＡ損傷を作用機序とする癌治療を行う工程、及び上記癌治療の効果を増強するために十分な量の上記一般式（ＩＩ）で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を投与する工程を含む方法；ヒトを含む哺乳類動物においてＤＮＡ損傷を作用機序とする癌治療の副作用を軽減する方法であって、癌患者にＤＮＡ損傷を作用機序とする癌治療を行う工程、及び上記癌治療の副作用を軽減するために十分な量の上記一般式（ＩＩ）で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を投与する工程を含む方法が提供される。
発明を実施するための最良の形態
本明細書において用いられる用語の意味は以下のとおりである。
Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基は、直鎖状、分枝鎖状、環状、及びそれらの組み合わせのいずれでもよい。より具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロブチル基、シクロプロピルメチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、シクロペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロヘキシル基、３，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、又は４−メチルペンチル基などを挙げることができる。アルキル部分を含む他の置換基のアルキル部分についても同様である。
Ｘが単結合の場合にはＡ及びカルボニル炭素が直結することを意味する。また、ｎが０である場合にはＲとカルボニル炭素が直結することを意味する。Ｃ１〜Ｃ６のアルキレン基は分枝鎖又は環構造を有していてもよいが、好ましくは直鎖状のアルキレン基を用いることができる。Ｃ６〜Ｃ１０のアリール基は、単環又は縮合環のいずれでもよく、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基などを挙げることができる。
窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含有する４〜１０員単環又は二環の不飽和、部分飽和又は完全飽和の複素環基としては、チエニル基、フリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾチオフェニル基、イソベンゾフラニル基、インドリル基、イソインドリル基、インドリジニル基、１Ｈ−インダゾリル基、プリニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズオキサゾリル基、ベンズイミダゾリル基、１，２，３−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、テトラゾリル基、クロメニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、キノリジニル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、１，２，４−トリアジニル基、クロマニル基、イソクロマニル基、アゼチジニル基、２−オキソアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリノ基、モルホリニル基、チオモリホリノ基、チオモルホリニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル基、キヌクリジニル基、メチレンジオキシフェニル基などを挙げることができる。
本明細書において、ある官能基について「置換基を有していてもよい」という場合には、官能基に存在する置換基の種類、個数、及び置換位置は特に限定されない。このような置換基としては、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子のいずれを用いてもよい）、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルキニル基、Ｃ６〜Ｃ１０のアリール基、Ｃ７〜Ｃ１２のアラルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のヒドロキシアルキル基、トリフルオロメトキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ６のアルケニルオキシ基、Ｃ２〜Ｃ６のアルキニルオキシ基、Ｃ６〜Ｃ１０のアリールオキシ基、Ｃ７〜Ｃ１２のアラルキルオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のヒドロキシアルキルオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルカノイル基、Ｃ６〜Ｃ１０のアロイル基、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、チオール基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、Ｃ６〜Ｃ１０のアリールチオ基、Ｃ７〜Ｃ１２のアラルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ６のヒドロキシアルキルチオ基、スルホン酸基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニル基、Ｃ６〜Ｃ１０のアリールスルホニル基、スルファモイル基、ホルミル基、ヒドロキシイミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシイミノ基、フェノキシイミノ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルカノイルアミノ基、Ｃ６〜Ｃ１０のアロイルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基、Ｃ６〜Ｃ１０のアリールスルホニルアミノ基、アミジノ基、グアニジノ基、シリル基、スタニル基、複素環基などを挙げることができる。
これらの置換基の具体例としては、上記に説明したアルキル基、アリール基、又複素環基のほか、例えば、Ｃ７〜Ｃ１２のアラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基、１−ナフチルエチル基、又は２−ナフチルエチル基などを挙げることができ、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、又はｎ−プロポキシ基などを挙げることができ、Ｃ６〜Ｃ１０のアリールオキシ基としては、フェノキシ基、１−ナフチルオキシ基、又は２−ナフチルオキシ基などを挙げることができ、Ｃ７〜Ｃ１２のアラルキルオキシ基としては、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、（１−ナフチルメチル）オキシ基、又は（２−ナフチルメチル）オキシ基などを挙げることができ、Ｃ１〜Ｃ６のアルカノイル基としては、アセチル基、プロピオニル基、又はｎ−ブチリル基などを挙げることができ、Ｃ６〜Ｃ１０のアロイル基としては、ベンゾイル基、１−ナフトイル基、又は２−ナフトイル基などを挙げることができ、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、又はｎ−プロポキシカルボニル基などを挙げることができ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基としては、メチルチオ基、エチルチオ基、又はｎ−プロピルチオ基などを挙げることができ、Ｃ６〜Ｃ１０のアリールチオ基としては、フェニルチオ基、１−ナフチルチオ基、又は２−ナフチルチオ基などを挙げることができ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニル基としては、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、又はプロパンスルホニル基などを挙げることができ、Ｃ６〜Ｃ１０のアリールスルホニル基としては、ベンゼンスルホニル基、１−ナフタレンスルホニル基、又は２−ナフタレンスルホニル基などを挙げることができる。
これらの置換基はさらに上記の置換基により置換されていてもよい。そのような例として、例えば、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルコキシ基、カルボキシ置換アルキル基、アルキル置換アミノ基などを例示することができる。また、上記の置換基のうち２つ以上の置換基がそれらが結合している原子（炭素原子、窒素原子、ホウ素原子など）と一緒になって環を形成してもよい。このような環には、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる１以上のヘテロ原子が環構成原子として含有されていてもよく、環上には１以上の置換基が存在していてもよい。環は単環又は縮合環のいずれでもよく、不飽和、部分飽和又は完全飽和のいずれであってもよい。
一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）で表される化合物は塩を形成することができる。生理学的に許容される塩としては、酸性基が存在する場合には、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等の金属塩、又はアンモニウム塩、メチルアンモニウム塩、ジメチルアンモニウム塩、トリメチルアンモニウム塩、ジシクロヘキシルアンモニウム塩等のアンモニウム塩をあげることができ、塩基性基が存在する場合には、例えば、塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の鉱酸塩、あるいはメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、ケイ皮酸塩、乳酸塩等の有機酸塩をあげることができる。グリシンなどのアミノ酸と塩を形成する場合もある。本発明の医薬の有効成分としては、生理学的に許容される塩が好適である。
一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）で表される化合物又はその塩は、水和物又は溶媒和物として存在する場合もある。本発明の医薬の有効成分としては、上記のいずれの物質を用いてもよい。さらに一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）で表される化合物は１以上の不斉炭素を有する場合があり、光学活性体やジアステレオマーなどの立体異性体として存在する場合がある。本発明の医薬の有効成分としては、純粋な形態の立体異性体、光学対掌体又はジアステレオマーの任意の混合物、ラセミ体などを用いてもよい。また、一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）で表される化合物がオレフィン性の二重結合を有する場合には、その配置はＺ配置又はＥ配置のいずれでもよく、本発明の医薬の有効成分としてはいずれかの配置の幾何異性体又はそれらの混合物を用いてもよい。
本発明の医薬の有効成分として好適な化合物を以下に例示するが、本発明の医薬の有効成分は下記の化合物に限定されることはない。
一般式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、反応工程式１に示す方法によって製造することができる。
＜反応工程式１＞
Ｎ−（７−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）ベンズアミド（１）（上記表１に記載した化合物１）は、例えば、「ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、第２６巻、１２７３〜１２７５ページ（１９８９年発行）において既に製造法が開示されている。
まず、Ｎ−（７−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）ベンズアミド（１）のベンゾイル基を加水分解することにより、３−アミノ−７−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（２）を製造することができる。この反応は、酸の存在下、無溶媒又は溶媒中、室温から使用される溶媒の加熱還流温度の反応温度で行われる。
酸としては、たとえば、塩酸、硫酸等の鉱酸、テトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム等のルイス酸が挙げられる。溶媒としては反応を阻害しない限りいかなるものでもよく、たとえば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、水、酢酸等を挙げることができ、これらの溶媒を単独、あるいは混合溶媒として用いることができる。
次に、得られた３−アミノ−７−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（２）をアシル化することにより、一般式（Ｉ）で表される化合物を製造することができる。この反応は、式（３）（Ｙはハロゲン原子、水酸基、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０のアリールオキシ基、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０のアリールオキシカルボニルオキシ基、置換基を有していてもよいアミノオキシ基、又は窒素原子及び／又は酸素原子に置換基を有していてもよいヒドロキシアミノ基を表し、Ａ及びＸは一般式（Ｉ）における定義と同義である）で表される化合物を用いて、アシル化補助剤の存在下又は非存在下、塩基又は酸の存在下又は非存在下に無溶媒又は溶媒中、−８０℃から使用される溶媒の加熱還流温度の反応温度で行われる。
式（３）で表される化合物は、その多くが市販されており、これを入手して直接使用することが可能である。また、例えば、「実験化学講座（第３版）」、「続 実験化学講座」、「新実験化学講座」、「実験化学講座（第４版）」（いずれも日本化学会編、丸善社刊）などの実験化学書により一般的合成法が広く開示されており、当業者はこれらの情報もとに容易に製造可能であり、本発明の化合物の製造に使用可能であることは言うまでもない。アシル化反応自体も、例えば、前述した実験化学書によりアシル化補助剤、塩基、酸ならびに溶媒の選択、使用法を含めて一般的合成法が広く開示されており、当業者はこれらの情報をもとに容易に実施可能である。
一般式（ＩＩ）で表される化合物は上記の製造方法に準じて製造できる。本明細書の実施例には、一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）に包含される代表的化合物の製造方法が具体的に説明されている。従って、当業者は、上記の一般的な製造方法の説明及び実施例の具体的製造方法の説明を参照しつつ、適宜の反応原料、反応試薬、反応条件を選択し、必要に応じてこれらの方法に適宜の修飾ないし改変を加えることによって、一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）に包含される化合物をいずれも製造可能である。
本発明の医薬は、ＤＮＡ損傷を作用機序とする癌治療、例えばＤＮＡ損傷を惹起する抗癌剤による癌化学療法や癌放射線療法の効果増強のために用いることができる。ＤＮＡ損傷を惹起する制癌剤の代表例としては、例えば、ブレオマイシン、アドリアマイシン、シスプラチン、シクロフォスファミド、マイトマイシンＣなどを挙げることができるが、これらの誘導体のほか、ＤＮＡ損傷を作用機序として含む制癌剤はいずれも本発明の医薬の適用対象となる。本発明の医薬は、ＤＮＡ損傷を惹起する抗癌剤による癌化学療法又は癌放射線療法のいずれかを単独で行う場合のほか、これらの療法を組み合わせて行う癌治療において使用してもよい。
いかなる特定の理論に拘泥するわけではないが、本発明の医薬は、ＤＮＡ損傷時に活性化されるプロテインキナーゼ又はその類似酵素に阻害剤として結合して該酵素の機能を停止させ、癌細胞を死滅させることができる。この結果、癌治療の効果を増強することができ、癌治療に用いる抗癌剤の量や放射線照射量を低減することができるので、癌治療に伴う副作用を軽減することが可能になる。
本発明の医薬の有効成分としては、上記一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の水和物又は溶媒和物を用いてもよい。また、不斉炭素を含む化合物については純粋な形態の光学活性体又は光学活性体の任意の混合物、あるいはラセミ体のいずれを用いてもよい。本発明の医薬の有効成分としては、上記化合物及び生理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる１種又は２種以上を用いることができる。
本発明の医薬としては上記物質それ自体を投与してもよいが、好ましくは、当業者に周知の方法によって製造可能な経口用あるいは非経口用の医薬組成物として投与することができる。経口投与に適する医薬用組成物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、及びシロップ剤等を挙げることができ、非経口投与に適する医薬組成物としては、例えば、注射剤、坐剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、軟膏剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、クリーム剤、及び貼付剤等を挙げることができる。
上記の医薬組成物は、生理学的、製剤学的に許容しうる添加物を加えて製造することができる。生理学的、製剤学的に許容しうる添加物の例としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、噴射剤、及び粘着剤等を挙げることができる。上記の医薬組成物には、ＤＮＡ損傷を作用機序とする制癌剤を１種又は２種以上配合してもよい。
本発明の医薬の投与量は特に限定されず、有効成分の種類や癌治療の種類などに応じて適宜選択することができ、さらに患者の体重や年齢、疾患の種類や症状、投与経路など通常考慮すべき種々の要因に応じて、適宜増減することができる。一般的には、経口投与の場合には、成人一日あたり有効成分重量として通常０．０１〜５，０００ｍｇである。この投与量を患者の年令、病態、症状に応じて適宜増減することが好ましい。前記一日量は一日に一回、又は適当な間隔をおいて一日に２〜３回に分けて投与してもよいし、数日おきに間歇投与してもよい。注射剤として用いる場合には、成人一日あたり有効成分重量として０．００１〜１００ｍｇ程度である。
実施例
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。以下の実施例において化合物番号は上記の表中に示した化合物番号に対応させてある。化合物１は公知化合物であり、「ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、第２６巻、１２７３〜１２７５ページ（１９８９年発行）に開示された合成法に従って合成した。化合物１０及び化合物１２はいずれも公知化合物であり、Ｂｉｏｎｅｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ社（英国）から市販されている。これらの化合物については上記市販品を購入して生物活性測定に供した。
例１：２−クロロ−Ｎ−（７−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）ベンズアミド（化合物２）の製造
（１）３−アミノ−７−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンの製造
Ｎ−（７−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）ベンズアミド（２３０ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）、１−プロパノール（６ｍｌ）、濃塩酸（２ｍｌ）の混合物を３時間加熱還流、次いで濃塩酸（２ｍｌ）を追加し、更に７時間加熱還流した。反応混合物を冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／酢酸エチル＝２／１）で精製して、標題化合物の黄色固体（１２７ｍｇ，８７．７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：５．２３（２Ｈ，ｓ）６．６５−６．７０（３Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），９．８１（１Ｈ，ｓ）．
（２）２−クロロ−Ｎ−（７−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）ベンズアミドの製造
３−アミノ−７−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（５０．０ｍｇ，０．２８２ｍｍｏｌ）、ピリジン（２３．０ｍｇ，０．２９１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）の混合物に、２−クロロベンゾイルクロリド（４９．０ｍｇ，０．２８２ｍｍｏｌ）添加、次いで室温で１時間攪拌した。反応混合物に１規定塩酸（１０ｍｌ）を添加、次いで攪拌し、析出した結晶を濾取、水、ジイソプロピルエーテルで順次洗浄して、標題化合物の淡褐色結晶（４８．８ｍｇ，５４．８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：［２．５９（ＤＭＳＯシグナル）］，６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），７．３９−７．５１（４Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ），［７．７２（ＣＨＣｌ３シグナル）］，８．７３（１Ｈ，ｓ），９．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１０．０５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
例１（２）と同様の方法により、例２〜例２７の化合物を製造した。以下、その収率と物性値を記す。
例２：３−クロロ−Ｎ−（７−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）ベンズアミド（化合物３）の製造
収率：３８．８％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：［２．５８（ＤＭＳＯシグナル）］，６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８，１．５Ｈｚ），［７．８５（ＣＨＣｌ３シグナル）］，７．８６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ），７．９５−７．９６（１Ｈ，ｍ），８．６１（１Ｈ，ｓ），９．２３（１Ｈ，ｓ），１０．１２（１Ｈ，ｓ）．
例３：３−ブロモ−Ｎ−（７−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）ベンズアミド（化合物４）の製造
収率：６７．９％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：［２．５９（ＤＭＳＯシグナル）］，６．８６−６．８９（２Ｈ，ｍ），［７．３７（ＣＨＣｌ３シグナル）］，７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８，１．２Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８，１．２Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．７３（１Ｈ，ｓ），８．７６（１Ｈ，ｓ），９．７９（１Ｈ，ｓ）．
例４：４−クロロ−Ｎ−（７−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）ベンズアミド（化合物５）の製造
収率：７６．６％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：［２．５８（ＤＭＳＯシグナル）］，６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｓ），９．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１０．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
例５：４−フルオロ−Ｎ−（７−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）ベンズアミド（化合物６）の製造
収率：６４．０％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：［２．５９（ＤＭＳＯシグナル）］，６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），［７．５６（ＣＨＣｌ３シグナル）］，７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．７３（１Ｈ，ｓ），９．００（１Ｈ，ｓ），９．９９（１Ｈ，ｓ）．
例６：３，４−ジクロロ−Ｎ−（７−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）ベンズアミド（化合物７）の製造
収率：７３．８％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｓ），９．９８（１Ｈ，ｓ），１０．５２（１Ｈ，ｓ）．
例７：Ｎ−（７−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−メチルベンズアミド（化合物８）の製造
収率：５１．５％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．４２（３Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ），７．２７−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．４３（１Ｈ，ｍ），７．４８−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｓ），９．５７（１Ｈ，ｓ），１０．４６（１Ｈ，ｓ）．
例８：Ｎ−（７−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−メチルベンズアミド（化合物９）の製造
収率：９１．２％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．４０（３Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．８２−６．８５（１Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７３−７．７７（２Ｈ，ｍ），８．４５（１Ｈ，ｓ），９．５２（１Ｈ，ｓ），１０．４７（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ）．
例９：４−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−（７−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）ベンズアミド（化合物１１）の製造
収率：５３．６％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．３６（９Ｈ，ｓ），［２．５９（ＤＭＳＯシグナル）］，６．８５（１Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．１Ｈｚ），［７．３３（ＣＨＣｌ３シグナル）］，７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｓ），８．８０（１Ｈ，ｓ），９．６８（１Ｈ，ｓ）．
例１０：Ｎ−（７−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物１３）の製造
収率：４７．３％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：［２．５７（ＤＭＳＯシグナル）］，６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），［７．９７（ＣＨＣｌ３シグナル）］，７．９９−８．０４（２Ｈ，ｍ），８．５９（１Ｈ，ｓ），９．２０（１Ｈ，ｓ），１０．１７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
例１１：Ｎ−（７−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−［１，１′−ビフェニル］−４−カルボキサミド（化合物１４）の製造
収率：４５．７％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：［２．５３（ＤＭＳＯシグナル）］，６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ），７．３８−７．４３（１Ｈ，ｍ），７．４７−７．５３（３Ｈ，ｍ），７．７０−７．７３（２Ｈ，ｍ），７．７８−７．８１（２Ｈ，ｍ），８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），［８．１７（ＣＨＣｌ３シグナル）］，８．５７（１Ｈ，ｓ），９．４１（１Ｈ，ｓ），１０．３０（１Ｈ，ｓ）．
例１２：Ｎ−（７−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−メトキシベンズアミド（化合物１５）の製造
収率：４５．５％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５８−７．６６（２Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ），８．７６（１Ｈ，ｓ），１０．４１（１Ｈ，ｓ），１０．０６（１Ｈ，ｓ）．
例１３：Ｎ−（７−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−メトキシベンズアミド（化合物１６）の製造
収率：５３．５％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：［２．５９（ＤＭＳＯシグナル）］，３．８９（３Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．２，２．４Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４３−７．４８（３Ｈ，ｍ），［７．６６（ＣＨＣｌ３シグナル）］，８．７１（１Ｈ，ｓ），８．８５（１Ｈ，ｓ），９．９８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
例１４：Ｎ−（７−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３，４−ジメトキシベンズアミド（化合物１７）の製造
収率：５４．７％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：［２．５９（ＤＭＳＯシグナル）］，３．９５（３Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５１−７．５４（２Ｈ，ｍ），［７．７１（ＣＨＣｌ３シグナル）］，８．６８（１Ｈ，ｓ），８．８３（１Ｈ，ｓ），９．９９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
例１５：Ｎ−（７−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（化合物１８）の製造
収率：５５．４％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｓ），９．８２（１Ｈ，ｓ），１０．５１（１Ｈ，ｓ）．
例１６：Ｎ−（７−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−ニトロベンズアミド（化合物１９）の製造
収率：７６．０％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：［２．５９（ＤＭＳＯシグナル）］，６．８５−６．９０（２Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），［７．４１（ＣＨＣｌ３シグナル）］，７．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８，１．２Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，２．４，１．２Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｓ），８．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．０８（１Ｈ，ｓ），９．９０（１Ｈ，ｓ）．
例１７：Ｎ−（７−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−４−ニトロベンズアミド（化合物２０）の製造
収率：７３．８％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：６．７９（１Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．３２−８．３９（２Ｈ，ｍ），８．４７（１Ｈ，ｓ），１０．０９（１Ｈ，ｓ），１０．５４（１Ｈ，ｓ）．
例１８：４−［［Ｎ−（７−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）アミノ］カルボニル］安息香酸 メチルエステル（化合物２１）の製造
収率：６５．８％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：［２．５９（ＤＭＳＯシグナル）］，３．９６（３Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），［７．７２（ＣＨＣｌ３シグナル）］，８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｓ），９．１０（１Ｈ，ｓ），１０．０４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
例１９：４−シアノ−Ｎ−（７−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）ベンズアミド（化合物２２）の製造
収率：６２．３％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０１−８．１３（４Ｈ，ｍ），８．４５（１Ｈ，ｓ），１０．００（１Ｈ，ｓ），１０．５５（１Ｈ，ｓ）．
例２０：Ｎ−（７−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−１−ナフタレンカルボキサミド（化合物２３）の製造
収率：４５．２％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ），７．５７−７．６５（４Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，０．９Ｈｚ），８．０１−８．０４（１Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．２７−８．３０（１Ｈ，ｍ），８．５９（１Ｈ，ｓ），９．９１（１Ｈ，ｓ），１０．４９（１Ｈ，ｓ）．
例２１：Ｎ−（７−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−ナフタレンカルボキサミド（化合物２４）の製造
収率：８６．９％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：［２．５９（ＤＭＳＯシグナル）］，６．８６−６．９０（２Ｈ，ｍ），［７．３６（ＣＨＣｌ３シグナル）］，７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５６−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．９０−８．０２（４Ｈ，ｍ），８．４４（１Ｈ，ｓ），８．８５（１Ｈ，ｓ），８．９０（１Ｈ，ｓ），９．７８（１Ｈ，ｓ）．
例２２：Ｎ−（７−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−フランカルボキサミド（化合物２５）の製造
収率：９０．２％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：［２．５９（ＤＭＳＯシグナル）］，６．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．８Ｈｚ），６．８３−６．８８（２Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，０．９Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），［７．４４（ＣＨＣｌ３シグナル）］，７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，０．９），８．７０（１Ｈ，ｓ），８．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．８５（１Ｈ，ｓ）．
例２３：Ｎ−（７−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（化合物２６）の製造
収率：６１．７％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：［２．５９（ＤＭＳＯシグナル）］，６．８５−６．８８（２Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，３．９Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），［７．３９（ＣＨＣｌ３シグナル）］，７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．２Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，１．２Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｓ），８．６９（１Ｈ，ｓ），９．８１（１Ｈ，ｓ）．
例２４：２−クロロ−Ｎ−（７−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−ピリジンカルボキサミド（化合物２７）の製造
収率：５０．３％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：［２．５９（ＤＭＳＯシグナル）］，６．８５−６．８９（２Ｈ，ｍ），［７．３８（ＣＨＣｌ３シグナル）］，７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．５Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．１Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，２．１Ｈｚ），８．７８（１Ｈ，ｓ），９．２５（１Ｈ，ｓ），９．８４（１Ｈ，ｓ）．
例２５：Ｎ−（７−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（化合物２８）の製造
収率：４０．０％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：６．１５（２Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｓ），９．４５（１Ｈ，ｓ），１０．５１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
例２６：Ｎ−（７−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（化合物２９）の製造
収率：６９．２％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．３４（９Ｈ，ｓ），６．０４（１Ｈ，ｓ），６．８２−６．８６（２Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｓ）．
例２７：Ｎ−（７−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）ベンゼンアセトアミド（化合物３０）の製造
収率：９２．４％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：［２．５９（ＤＭＳＯシグナル）］，３．７６（２Ｈ，ｓ），６．８１−６．８４（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．４２（６Ｈ，ｍ），［７．３０（ＣＨＣｌ３シグナル）］，８．０８（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｓ），９．５２（１Ｈ，ｓ）．
試験例
これらの化合物を用い、単独投与でのＪｕｒｋａｔ細胞増殖に対する作用、あるいはブレオマイシンとの併用投与による細胞増殖抑制効果を検討した。材料と方法は以下のとおりである。大日本製薬から入手したＪｕｒｋａｔ細胞を９６穴の培養プレート上に１穴あたり約１０，０００個播種し、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーター内で、１０％ウシ胎仔血清（Ｉｒｖｉｎｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を加えたＲＰＭＩ１６４０（ＩＣＮ）培地中で培養した。このとき、それぞれの化合物を単独で加えるか、あるいはさらにそれらにブレオマイシン（Ｗａｋｏ）を５μｇ／ｍｌまたは１０μｇ／ｍｌとなるように加えた。培養３６時間後、ＭＴＳ法により生存細胞数の測定を行なった。具体的には、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ９６ＴＭ ＡＱｕｅｏｕｓ Ｏｎｅ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を１穴あたり２０μｌ加え、さらに１時間培養を続け、４９０ｎｍでの吸光度をマイクロプレートリーダーで測定した。溶媒として用いたＤＭＳＯを最終濃度が０．２５％となるように加えたものを対照とし、このときの細胞数を生存率１００％とし、それぞれの化合物について、単独あるいは併用投与での細胞生存率を求めた。５μｇ／ｍｌまたは１０μｇ／ｍｌのブレオマイシンのみの処理では、Ｊｕｒｋａｔ細胞の生存率はおよそ５−１０％の減少を示した。これに対し、本発明の化合物を共存させた場合には、５μｇ／ｍｌまたは１０μｇ／ｍｌのブレオマイシン存在下でのＪｕｒｋａｔ細胞の生存率は顕著に低下していた。結果を下記の表に示す。表中、＋＋は顕著な増強作用、＋は中程度、±は弱い増強作用が認められたことを示す。
産業上の利用可能性
本発明の医薬は、ＤＮＡ損傷を作用機序とする癌治療において、ＤＮＡ損傷を受けた癌細胞で活性化されるプロテインキナーゼを阻害し、該癌細胞を死滅させる作用を有する。従って、本発明の医薬は癌治療の効果を増強し、かつ抗癌剤の投与量及び／又は放射線照射量を低減することによって、癌治療に伴う副作用を軽減することができる。
本発明は、ＤＮＡ損傷を作用機序とする癌治療の効果を増強するための医薬及び該医薬の有効成分として有用な新規化合物に関するものである。
背景技術
現在癌患者の治療において抗癌剤の投与が行われているが、その延命率の低さも然る事ながら、抗癌剤を投与された癌患者は発熱、吐き気、脱毛、悪寒、倦怠感、免疫機能低下、消化管障害、肝障害、腎障害等の重篤な副作用に耐えなくてはならず、このことが癌患者のＱＯＬ（Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ）を著しく損なう原因となっている。また、抗癌剤の使用による生ずる癌細胞の抗癌剤に対する感受性の低下が、抗癌剤投与の長期化、投与量の増加を招き、その結果抗癌剤の副作用が原因と思われる死亡例も少なからず見られ、抗癌剤の投与は患者の利益のみならず、社会的、経済的利益を著しく損なうものとなっている。これは、無秩序に分裂、増殖する癌細胞に対し選択的に細胞毒性を発揮するとして使われている抗癌剤が、実際には正常細胞、特に腸や骨髄の細胞に対しても細胞毒として作用してしまうのが原因である。
近年になって低分子有機化合物であるカフェイン、ＵＣＮ−０１（７−ヒドロキシスタウロスポリン）に放射線耐性のある癌細胞の放射線感受性を増強する作用についての報告がなされている（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７５，５６００−５６０５（２０００）；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ，２７６，１７６９３−１７６９８（２００１））。放射線照射による癌治療もＤＮＡの人為的な損傷を機序とするものであり、ブレオマイシン等のＤＮＡの損傷を機序とする抗癌剤と基本的に同等であると考えることができるので、既存のＤＮＡ損傷を機序とする抗癌剤においても癌細胞への選択毒性を高める薬剤の開発は可能であると考えられる。
事実カフェインにおいてはアドリアマイシン、シスプラチン、シクロフォスファミド、マイトマイシンＣ等のＤＮＡ障害を作用機序とする抗癌剤の作用を増強することも報告されている（Ｊｐｎ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．Ｒｅｓ．，８０，８３−８８（１９８９））。もっとも、作用の強さはいまだ十分とは言えず、毒性との乖離も不十分である。また、ＵＣＮ−０１についても数種類のＤＮＡ損傷を作用機序とする抗癌剤の作用を増強することが報告されている（Ｉｎｖｅｓｔ．Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ，１８，９５−１０７（２０００））。
抗癌剤の作用増強の作用機序については、カフェイン及びＵＣＮ−０１が細胞周期の制御にかかわるプロテインキナーゼを阻害することから（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ，．２７５，１０３４２−１０３４８（２０００）；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，６１，１０６５−１０７２（２００１））、細胞周期のある部分（例えばＧ１期，Ｇ２期等）の破壊によるものと推定されているが（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，６０，２１０８−２１１２（２０００）；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，５９，４３７５−４３８２（１９９９））、未だ確定的な証拠は得られていない。加えて、カフェインおよびスタウルスポリン誘導体であるＵＮＣ−０１は複数の種類のプロテインキナーゼに対して阻害作用を持つことから（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２１９，７７８−７８３（１９９６）；Ａｃｔａ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｉｎ．，２１ ３５−４０（２０００））、細胞周期の破壊以外の作用機序である可能性も否定できず、明確な作用機序は依然として特定されていない。また、これらが細胞内シグナル伝達に関係しているプロテインキナーゼに対しても阻害作用を持つ可能性が高く、このことが重篤な副作用を発現させる可能性があると考えられる。
以上のように、現状ではＤＮＡ損傷を作用機序とした癌治療の持つ様々な問題を解決する有効な手段はない。既存のＤＮＡ損傷を作用機序とする抗癌剤や放射線照射治療の作用を増強し、癌細胞への選択性をより高める新たな薬剤又は治療法を開発し、副作用を軽減させることは、癌患者のＱＯＬ、利益のみならず社会的、経済的利益に重要な貢献するものとなる。
発明の開示
本発明の課題は、ＤＮＡ損傷を作用機序とする癌治療の効果を増強するための医薬を提供することにある。より具体的には、それ自体では抗癌活性（細胞毒性）は弱いが、ＤＮＡ損傷を作用機序とする抗癌剤または放射線照射のようなＤＮＡに人為的に損傷を与える治療法との併用により、より低い抗癌剤の用量または照射放射線量で癌を選択的に障害または死滅させ、正常細胞への影響を大幅に軽減できる医薬を提供することが本発明の課題である。また、上記の癌治療の効果を増強し、抗癌剤の投与量及び／又は放射線照射量を低減することによって、癌治療に伴う副作用を軽減する医薬を提供することも本発明の課題である。さらに、本発明の別な課題は、上記の医薬の有効成分として有用な新規化合物を提供することにある。
本発明者らは上記課題を解決するためにプロテインキナーゼ阻害剤に着目し、その候補化合物を見出す手段としてコンピューター利用の分子設計技術を用い、所望の薬理活性を持つ化合物の探索を実施した。すなわち、本発明者らは、ＰＤＢ（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄａｔａ Ｂａｎｋ）に構造が登録されている数種類のプロテインキナーゼのＡＴＰ結合領域についてリガンドのタンパク質立体構造に基づく化合物３次元データベース自動検索プログラムを用い、市販化合物データベースの化合物の中からヴァーチャル・スクリーニングによりプロテインキナーゼ阻害剤となり得る化合物を選定した。続いて、それらの化合物を骨格別に分類し、その代表的な化合物について癌細胞および正常細胞に対するブレオマイシンとの併用効果、化合物単独での癌細胞および正常細胞への細胞毒性試験を行い、それらの中で活性が強く所望の薬理活性を持つ化合物を選出し、さらにその誘導体合成を行うことにより本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、下記の一般式（Ｉ）：
この発明の好ましい態様により、ＤＮＡ損傷を作用機序とする癌治療が抗癌剤の投与及び／又は放射線照射により行われる上記医薬；抗癌剤がブレオマイシン、アドリアマイシン、シスプラチン、シクロフォスファミド、マイトマイシンＣ、及びそれらの誘導体からなる群から選ばれる上記医薬；プロテインキナーゼ及び／又はその類似酵素の特異的阻害剤である上記医薬が提供される。
別の観点からは、上記一般式（Ｉ）で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含み、ＤＮＡ損傷を作用機序とする癌治療の副作用を軽減するための医薬が本発明により提供される。
さらに別の観点からは、上記医薬の製造のための上記一般式（Ｉ）で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の使用；ヒトを含む哺乳類動物においてＤＮＡ損傷を作用機序とする癌治療の効果を増強するための方法であって、癌患者にＤＮＡ損傷を作用機序とする癌治療を行う工程、及び上記癌治療の効果を増強するために十分な量の上記一般式（Ｉ）で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を投与する工程を含む方法；ヒトを含む哺乳類動物においてＤＮＡ損傷を作用機序とする癌治療の副作用を軽減する方法であって、癌患者にＤＮＡ損傷を作用機序とする癌治療を行う工程、及び上記癌治療の副作用を軽減するために十分な量の上記一般式（Ｉ）で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を投与する工程を含む方法が提供される。
また、本発明により、下記の一般式（ＩＩ）：
さらに、本発明により、上記一般式（ＩＩ）で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む医薬が提供される。この医薬は、ＤＮＡ損傷を作用機序とする癌治療の効果を増強するための医薬として用いることができる。この発明の好ましい態様により、ＤＮＡ損傷を作用機序とする癌治療が抗癌剤の投与及び／又は放射線照射により行われる上記医薬；抗癌剤がブレオマイシン、アドリアマイシン、シスプラチン、シクロフォスファミド、マイトマイシンＣ、及びそれらの誘導体からなる群から選ばれる上記医薬；プロテインキナーゼ及び／又はその類似酵素の特異的阻害剤である上記医薬が提供される。
別の観点からは、上記一般式（ＩＩ）で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含み、ＤＮＡ損傷を作用機序とする癌治療の副作用を軽減するための医薬が本発明により提供される。
さらに別の観点からは、上記医薬の製造のための上記一般式（ＩＩ）で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の使用；ヒトを含む哺乳類動物においてＤＮＡ損傷を作用機序とする癌治療の効果を増強するための方法であって、癌患者にＤＮＡ損傷を作用機序とする癌治療を行う工程、及び上記癌治療の効果を増強するために十分な量の上記一般式（ＩＩ）で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を投与する工程を含む方法；ヒトを含む哺乳類動物においてＤＮＡ損傷を作用機序とする癌治療の副作用を軽減する方法であって、癌患者にＤＮＡ損傷を作用機序とする癌治療を行う工程、及び上記癌治療の副作用を軽減するために十分な量の上記一般式（ＩＩ）で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を投与する工程を含む方法が提供される。
発明を実施するための最良の形態
本明細書において用いられる用語の意味は以下のとおりである。
Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基は、直鎖状、分枝鎖状、環状、及びそれらの組み合わせのいずれでもよい。より具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロブチル基、シクロプロピルメチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、シクロペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロヘキシル基、３，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、又は４−メチルペンチル基などを挙げることができる。アルキル部分を含む他の置換基のアルキル部分についても同様である。
Ｘが単結合の場合にはＡ及びカルボニル炭素が直結することを意味する。また、ｎが０である場合にはＲとカルボニル炭素が直結することを意味する。Ｃ１〜Ｃ６のアルキレン基は分枝鎖又は環構造を有していてもよいが、好ましくは直鎖状のアルキレン基を用いることができる。Ｃ６〜Ｃ１０のアリール基は、単環又は縮合環のいずれでもよく、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基などを挙げることができる。
窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含有する４〜１０員単環又は二環の不飽和、部分飽和又は完全飽和の複素環基としては、チエニル基、フリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾチオフェニル基、イソベンゾフラニル基、インドリル基、イソインドリル基、インドリジニル基、１Ｈ−インダゾリル基、プリニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズオキサゾリル基、ベンズイミダゾリル基、１，２，３−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、テトラゾリル基、クロメニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、キノリジニル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、１，２，４−トリアジニル基、クロマニル基、イソクロマニル基、アゼチジニル基、２−オキソアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリノ基、モルホリニル基、チオモリホリノ基、チオモルホリニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル基、キヌクリジニル基、メチレンジオキシフェニル基などを挙げることができる。
本明細書において、ある官能基について「置換基を有していてもよい」という場合には、官能基に存在する置換基の種類、個数、及び置換位置は特に限定されない。このような置換基としては、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子のいずれを用いてもよい）、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルキニル基、Ｃ６〜Ｃ１０のアリール基、Ｃ７〜Ｃ１２のアラルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のヒドロキシアルキル基、トリフルオロメトキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ６のアルケニルオキシ基、Ｃ２〜Ｃ６のアルキニルオキシ基、Ｃ６〜Ｃ１０のアリールオキシ基、Ｃ７〜Ｃ１２のアラルキルオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のヒドロキシアルキルオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルカノイル基、Ｃ６〜Ｃ１０のアロイル基、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、チオール基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、Ｃ６〜Ｃ１０のアリールチオ基、Ｃ７〜Ｃ１２のアラルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ６のヒドロキシアルキルチオ基、スルホン酸基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニル基、Ｃ６〜Ｃ１０のアリールスルホニル基、スルファモイル基、ホルミル基、ヒドロキシイミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシイミノ基、フェノキシイミノ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルカノイルアミノ基、Ｃ６〜Ｃ１０のアロイルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基、Ｃ６〜Ｃ１０のアリールスルホニルアミノ基、アミジノ基、グアニジノ基、シリル基、スタニル基、複素環基などを挙げることができる。
これらの置換基の具体例としては、上記に説明したアルキル基、アリール基、又複素環基のほか、例えば、Ｃ７〜Ｃ１２のアラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基、１−ナフチルエチル基、又は２−ナフチルエチル基などを挙げることができ、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、又はｎ−プロポキシ基などを挙げることができ、Ｃ６〜Ｃ１０のアリールオキシ基としては、フェノキシ基、１−ナフチルオキシ基、又は２−ナフチルオキシ基などを挙げることができ、Ｃ７〜Ｃ１２のアラルキルオキシ基としては、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、（１−ナフチルメチル）オキシ基、又は（２−ナフチルメチル）オキシ基などを挙げることができ、Ｃ１〜Ｃ６のアルカノイル基としては、アセチル基、プロピオニル基、又はｎ−ブチリル基などを挙げることができ、Ｃ６〜Ｃ１０のアロイル基としては、ベンゾイル基、１−ナフトイル基、又は２−ナフトイル基などを挙げることができ、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、又はｎ−プロポキシカルボニル基などを挙げることができ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基としては、メチルチオ基、エチルチオ基、又はｎ−プロピルチオ基などを挙げることができ、Ｃ６〜Ｃ１０のアリールチオ基としては、フェニルチオ基、１−ナフチルチオ基、又は２−ナフチルチオ基などを挙げることができ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニル基としては、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、又はプロパンスルホニル基などを挙げることができ、Ｃ６〜Ｃ１０のアリールスルホニル基としては、ベンゼンスルホニル基、１−ナフタレンスルホニル基、又は２−ナフタレンスルホニル基などを挙げることができる。
これらの置換基はさらに上記の置換基により置換されていてもよい。そのような例として、例えば、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルコキシ基、カルボキシ置換アルキル基、アルキル置換アミノ基などを例示することができる。また、上記の置換基のうち２つ以上の置換基がそれらが結合している原子（炭素原子、窒素原子、ホウ素原子など）と一緒になって環を形成してもよい。このような環には、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる１以上のヘテロ原子が環構成原子として含有されていてもよく、環上には１以上の置換基が存在していてもよい。環は単環又は縮合環のいずれでもよく、不飽和、部分飽和又は完全飽和のいずれであってもよい。
一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）で表される化合物は塩を形成することができる。生理学的に許容される塩としては、酸性基が存在する場合には、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等の金属塩、又はアンモニウム塩、メチルアンモニウム塩、ジメチルアンモニウム塩、トリメチルアンモニウム塩、ジシクロヘキシルアンモニウム塩等のアンモニウム塩をあげることができ、塩基性基が存在する場合には、例えば、塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の鉱酸塩、あるいはメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、ケイ皮酸塩、乳酸塩等の有機酸塩をあげることができる。グリシンなどのアミノ酸と塩を形成する場合もある。本発明の医薬の有効成分としては、生理学的に許容される塩が好適である。
一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）で表される化合物又はその塩は、水和物又は溶媒和物として存在する場合もある。本発明の医薬の有効成分としては、上記のいずれの物質を用いてもよい。さらに一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）で表される化合物は１以上の不斉炭素を有する場合があり、光学活性体やジアステレオマーなどの立体異性体として存在する場合がある。本発明の医薬の有効成分としては、純粋な形態の立体異性体、光学対掌体又はジアステレオマーの任意の混合物、ラセミ体などを用いてもよい。また、一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）で表される化合物がオレフィン性の二重結合を有する場合には、その配置はＺ配置又はＥ配置のいずれでもよく、本発明の医薬の有効成分としてはいずれかの配置の幾何異性体又はそれらの混合物を用いてもよい。
本発明の医薬の有効成分として好適な化合物を以下に例示するが、本発明の医薬の有効成分は下記の化合物に限定されることはない。
＜反応工程式１＞
まず、Ｎ−（７−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）ベンズアミド（１）のベンゾイル基を加水分解することにより、３−アミノ−７−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（２）を製造することができる。この反応は、酸の存在下、無溶媒又は溶媒中、室温から使用される溶媒の加熱還流温度の反応温度で行われる。
酸としては、たとえば、塩酸、硫酸等の鉱酸、テトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム等のルイス酸が挙げられる。溶媒としては反応を阻害しない限りいかなるものでもよく、たとえば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、水、酢酸等を挙げることができ、これらの溶媒を単独、あるいは混合溶媒として用いることができる。
次に、得られた３−アミノ−７−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（２）をアシル化することにより、一般式（Ｉ）で表される化合物を製造することができる。この反応は、式（３）（Ｙはハロゲン原子、水酸基、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０のアリールオキシ基、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０のアリールオキシカルボニルオキシ基、置換基を有していてもよいアミノオキシ基、又は窒素原子及び／又は酸素原子に置換基を有していてもよいヒドロキシアミノ基を表し、Ａ及びＸは一般式（Ｉ）における定義と同義である）で表される化合物を用いて、アシル化補助剤の存在下又は非存在下、塩基又は酸の存在下又は非存在下に無溶媒又は溶媒中、−８０℃から使用される溶媒の加熱還流温度の反応温度で行われる。
式（３）で表される化合物は、その多くが市販されており、これを入手して直接使用することが可能である。また、例えば、「実験化学講座（第３版）」、「続 実験化学講座」、「新実験化学講座」、「実験化学講座（第４版）」（いずれも日本化学会編、丸善社刊）などの実験化学書により一般的合成法が広く開示されており、当業者はこれらの情報もとに容易に製造可能であり、本発明の化合物の製造に使用可能であることは言うまでもない。アシル化反応自体も、例えば、前述した実験化学書によりアシル化補助剤、塩基、酸ならびに溶媒の選択、使用法を含めて一般的合成法が広く開示されており、当業者はこれらの情報をもとに容易に実施可能である。
一般式（ＩＩ）で表される化合物は上記の製造方法に準じて製造できる。本明細書の実施例には、一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）に包含される代表的化合物の製造方法が具体的に説明されている。従って、当業者は、上記の一般的な製造方法の説明及び実施例の具体的製造方法の説明を参照しつつ、適宜の反応原料、反応試薬、反応条件を選択し、必要に応じてこれらの方法に適宜の修飾ないし改変を加えることによって、一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）に包含される化合物をいずれも製造可能である。
本発明の医薬は、ＤＮＡ損傷を作用機序とする癌治療、例えばＤＮＡ損傷を惹起する抗癌剤による癌化学療法や癌放射線療法の効果増強のために用いることができる。ＤＮＡ損傷を惹起する制癌剤の代表例としては、例えば、ブレオマイシン、アドリアマイシン、シスプラチン、シクロフォスファミド、マイトマイシンＣなどを挙げることができるが、これらの誘導体のほか、ＤＮＡ損傷を作用機序として含む制癌剤はいずれも本発明の医薬の適用対象となる。本発明の医薬は、ＤＮＡ損傷を惹起する抗癌剤による癌化学療法又は癌放射線療法のいずれかを単独で行う場合のほか、これらの療法を組み合わせて行う癌治療において使用してもよい。
いかなる特定の理論に拘泥するわけではないが、本発明の医薬は、ＤＮＡ損傷時に活性化されるプロテインキナーゼ又はその類似酵素に阻害剤として結合して該酵素の機能を停止させ、癌細胞を死滅させることができる。この結果、癌治療の効果を増強することができ、癌治療に用いる抗癌剤の量や放射線照射量を低減することができるので、癌治療に伴う副作用を軽減することが可能になる。
本発明の医薬の有効成分としては、上記一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の水和物又は溶媒和物を用いてもよい。また、不斉炭素を含む化合物については純粋な形態の光学活性体又は光学活性体の任意の混合物、あるいはラセミ体のいずれを用いてもよい。本発明の医薬の有効成分としては、上記化合物及び生理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる１種又は２種以上を用いることができる。
本発明の医薬としては上記物質それ自体を投与してもよいが、好ましくは、当業者に周知の方法によって製造可能な経口用あるいは非経口用の医薬組成物として投与することができる。経口投与に適する医薬用組成物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、及びシロップ剤等を挙げることができ、非経口投与に適する医薬組成物としては、例えば、注射剤、坐剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、軟膏剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、クリーム剤、及び貼付剤等を挙げることができる。
上記の医薬組成物は、生理学的、製剤学的に許容しうる添加物を加えて製造することができる。生理学的、製剤学的に許容しうる添加物の例としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、噴射剤、及び粘着剤等を挙げることができる。上記の医薬組成物には、ＤＮＡ損傷を作用機序とする制癌剤を１種又は２種以上配合してもよい。
本発明の医薬の投与量は特に限定されず、有効成分の種類や癌治療の種類などに応じて適宜選択することができ、さらに患者の体重や年齢、疾患の種類や症状、投与経路など通常考慮すべき種々の要因に応じて、適宜増減することができる。一般的には、経口投与の場合には、成人一日あたり有効成分重量として通常０．０１〜５，０００ｍｇである。この投与量を患者の年令、病態、症状に応じて適宜増減することが好ましい。前記一日量は一日に一回、又は適当な間隔をおいて一日に２〜３回に分けて投与してもよいし、数日おきに間歇投与してもよい。注射剤として用いる場合には、成人一日あたり有効成分重量として０．００１〜１００ｍｇ程度である。
実施例
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。以下の実施例において化合物番号は上記の表中に示した化合物番号に対応させてある。化合物１は公知化合物であり、「ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、第２６巻、１２７３〜１２７５ページ（１９８９年発行）に開示された合成法に従って合成した。化合物１０及び化合物１２はいずれも公知化合物であり、Ｂｉｏｎｅｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ社（英国）から市販されている。これらの化合物については上記市販品を購入して生物活性測定に供した。
例１：２−クロロ−Ｎ−（７−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）ベンズアミド（化合物２）の製造
（１）３−アミノ−７−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンの製造
Ｎ−（７−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）ベンズアミド（２３０ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）、１−プロパノール（６ｍｌ）、濃塩酸（２ｍｌ）の混合物を３時間加熱還流、次いで濃塩酸（２ｍｌ）を追加し、更に７時間加熱還流した。反応混合物を冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／酢酸エチル＝２／１）で精製して、標題化合物の黄色固体（１２７ｍｇ，８７．７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：５．２３（２Ｈ，ｓ）６．６５−６．７０（３Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），９．８１（１Ｈ，ｓ）．
（２）２−クロロ−Ｎ−（７−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）ベンズアミドの製造
３−アミノ−７−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（５０．０ｍｇ，０．２８２ｍｍｏｌ）、ピリジン（２３．０ｍｇ，０．２９１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）の混合物に、２−クロロベンゾイルクロリド（４９．０ｍｇ，０．２８２ｍｍｏｌ）添加、次いで室温で１時間攪拌した。反応混合物に１規定塩酸（１０ｍｌ）を添加、次いで攪拌し、析出した結晶を濾取、水、ジイソプロピルエーテルで順次洗浄して、標題化合物の淡褐色結晶（４８．８ｍｇ，５４．８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：［２．５９（ＤＭＳＯシグナル）］，６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），７．３９−７．５１（４Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ），［７．７２（ＣＨＣｌ３シグナル）］，８．７３（１Ｈ，ｓ），９．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１０．０５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
例１（２）と同様の方法により、例２〜例２７の化合物を製造した。以下、その収率と物性値を記す。
例２：３−クロロ−Ｎ−（７−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）ベンズアミド（化合物３）の製造
収率：３８．８％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：［２．５８（ＤＭＳＯシグナル）］，６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８，１．５Ｈｚ），［７．８５（ＣＨＣｌ３シグナル）］，７．８６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ），７．９５−７．９６（１Ｈ，ｍ），８．６１（１Ｈ，ｓ），９．２３（１Ｈ，ｓ），１０．１２（１Ｈ，ｓ）．
例３：３−ブロモ−Ｎ−（７−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）ベンズアミド（化合物４）の製造
収率：６７．９％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：［２．５９（ＤＭＳＯシグナル）］，６．８６−６．８９（２Ｈ，ｍ），［７．３７（ＣＨＣｌ３シグナル）］，７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８，１．２Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８，１．２Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．７３（１Ｈ，ｓ），８．７６（１Ｈ，ｓ），９．７９（１Ｈ，ｓ）．
例４：４−クロロ−Ｎ−（７−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）ベンズアミド（化合物５）の製造
収率：７６．６％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：［２．５８（ＤＭＳＯシグナル）］，６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｓ），９．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１０．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
例５：４−フルオロ−Ｎ−（７−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）ベンズアミド（化合物６）の製造
収率：６４．０％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：［２．５９（ＤＭＳＯシグナル）］，６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），［７．５６（ＣＨＣｌ３シグナル）］，７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．７３（１Ｈ，ｓ），９．００（１Ｈ，ｓ），９．９９（１Ｈ，ｓ）．
例６：３，４−ジクロロ−Ｎ−（７−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）ベンズアミド（化合物７）の製造
収率：７３．８％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｓ），９．９８（１Ｈ，ｓ），１０．５２（１Ｈ，ｓ）．
例７：Ｎ−（７−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−メチルベンズアミド（化合物８）の製造
収率：５１．５％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．４２（３Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ），７．２７−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．４３（１Ｈ，ｍ），７．４８−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｓ），９．５７（１Ｈ，ｓ），１０．４６（１Ｈ，ｓ）．
例８：Ｎ−（７−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−メチルベンズアミド（化合物９）の製造
収率：９１．２％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．４０（３Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．８２−６．８５（１Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７３−７．７７（２Ｈ，ｍ），８．４５（１Ｈ，ｓ），９．５２（１Ｈ，ｓ），１０．４７（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ）．
例９：４−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−（７−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）ベンズアミド（化合物１１）の製造
収率：５３．６％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．３６（９Ｈ，ｓ），［２．５９（ＤＭＳＯシグナル）］，６．８５（１Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．１Ｈｚ），［７．３３（ＣＨＣｌ３シグナル）］，７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｓ），８．８０（１Ｈ，ｓ），９．６８（１Ｈ，ｓ）．
例１０：Ｎ−（７−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物１３）の製造
収率：４７．３％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：［２．５７（ＤＭＳＯシグナル）］，６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），［７．９７（ＣＨＣｌ３シグナル）］，７．９９−８．０４（２Ｈ，ｍ），８．５９（１Ｈ，ｓ），９．２０（１Ｈ，ｓ），１０．１７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
例１１：Ｎ−（７−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−［１，１′−ビフェニル］−４−カルボキサミド（化合物１４）の製造
収率：４５．７％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：［２．５３（ＤＭＳＯシグナル）］，６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ），７．３８−７．４３（１Ｈ，ｍ），７．４７−７．５３（３Ｈ，ｍ），７．７０−７．７３（２Ｈ，ｍ），７．７８−７．８１（２Ｈ，ｍ），８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），［８．１７（ＣＨＣｌ３シグナル）］，８．５７（１Ｈ，ｓ），９．４１（１Ｈ，ｓ），１０．３０（１Ｈ，ｓ）．
例１２：Ｎ−（７−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−メトキシベンズアミド（化合物１５）の製造
収率：４５．５％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５８−７．６６（２Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ），８．７６（１Ｈ，ｓ），１０．４１（１Ｈ，ｓ），１０．０６（１Ｈ，ｓ）．
例１３：Ｎ−（７−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−メトキシベンズアミド（化合物１６）の製造
収率：５３．５％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：［２．５９（ＤＭＳＯシグナル）］，３．８９（３Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．２，２．４Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４３−７．４８（３Ｈ，ｍ），［７．６６（ＣＨＣｌ３シグナル）］，８．７１（１Ｈ，ｓ），８．８５（１Ｈ，ｓ），９．９８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
例１４：Ｎ−（７−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３，４−ジメトキシベンズアミド（化合物１７）の製造
収率：５４．７％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：［２．５９（ＤＭＳＯシグナル）］，３．９５（３Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５１−７．５４（２Ｈ，ｍ），［７．７１（ＣＨＣｌ３シグナル）］，８．６８（１Ｈ，ｓ），８．８３（１Ｈ，ｓ），９．９９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
例１５：Ｎ−（７−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（化合物１８）の製造
収率：５５．４％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｓ），９．８２（１Ｈ，ｓ），１０．５１（１Ｈ，ｓ）．
例１６：Ｎ−（７−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−ニトロベンズアミド（化合物１９）の製造
収率：７６．０％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：［２．５９（ＤＭＳＯシグナル）］，６．８５−６．９０（２Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），［７．４１（ＣＨＣｌ３シグナル）］，７．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８，１．２Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，２．４，１．２Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｓ），８．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．０８（１Ｈ，ｓ），９．９０（１Ｈ，ｓ）．
例１７：Ｎ−（７−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−４−ニトロベンズアミド（化合物２０）の製造
収率：７３．８％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：６．７９（１Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．３２−８．３９（２Ｈ，ｍ），８．４７（１Ｈ，ｓ），１０．０９（１Ｈ，ｓ），１０．５４（１Ｈ，ｓ）．
例１８：４−［［Ｎ−（７−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）アミノ］カルボニル］安息香酸 メチルエステル（化合物２１）の製造
収率：６５．８％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：［２．５９（ＤＭＳＯシグナル）］，３．９６（３Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），［７．７２（ＣＨＣｌ３シグナル）］，８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｓ），９．１０（１Ｈ，ｓ），１０．０４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
例１９：４−シアノ−Ｎ−（７−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）ベンズアミド（化合物２２）の製造
収率：６２．３％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０１−８．１３（４Ｈ，ｍ），８．４５（１Ｈ，ｓ），１０．００（１Ｈ，ｓ），１０．５５（１Ｈ，ｓ）．
例２０：Ｎ−（７−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−１−ナフタレンカルボキサミド（化合物２３）の製造
収率：４５．２％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ），７．５７−７．６５（４Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，０．９Ｈｚ），８．０１−８．０４（１Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．２７−８．３０（１Ｈ，ｍ），８．５９（１Ｈ，ｓ），９．９１（１Ｈ，ｓ），１０．４９（１Ｈ，ｓ）．
例２１：Ｎ−（７−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−ナフタレンカルボキサミド（化合物２４）の製造
収率：８６．９％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：［２．５９（ＤＭＳＯシグナル）］，６．８６−６．９０（２Ｈ，ｍ），［７．３６（ＣＨＣｌ３シグナル）］，７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５６−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．９０−８．０２（４Ｈ，ｍ），８．４４（１Ｈ，ｓ），８．８５（１Ｈ，ｓ），８．９０（１Ｈ，ｓ），９．７８（１Ｈ，ｓ）．
例２２：Ｎ−（７−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−フランカルボキサミド（化合物２５）の製造
収率：９０．２％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：［２．５９（ＤＭＳＯシグナル）］，６．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．８Ｈｚ），６．８３−６．８８（２Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，０．９Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），［７．４４（ＣＨＣｌ３シグナル）］，７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，０．９），８．７０（１Ｈ，ｓ），８．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．８５（１Ｈ，ｓ）．
例２３：Ｎ−（７−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（化合物２６）の製造
収率：６１．７％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：［２．５９（ＤＭＳＯシグナル）］，６．８５−６．８８（２Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，３．９Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），［７．３９（ＣＨＣｌ３シグナル）］，７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．２Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，１．２Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｓ），８．６９（１Ｈ，ｓ），９．８１（１Ｈ，ｓ）．
例２４：２−クロロ−Ｎ−（７−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−３−ピリジンカルボキサミド（化合物２７）の製造
収率：５０．３％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：［２．５９（ＤＭＳＯシグナル）］，６．８５−６．８９（２Ｈ，ｍ），［７．３８（ＣＨＣｌ３シグナル）］，７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．５Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．１Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，２．１Ｈｚ），８．７８（１Ｈ，ｓ），９．２５（１Ｈ，ｓ），９．８４（１Ｈ，ｓ）．
例２５：Ｎ−（７−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（化合物２８）の製造
収率：４０．０％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：６．１５（２Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｓ），９．４５（１Ｈ，ｓ），１０．５１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
例２６：Ｎ−（７−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（化合物２９）の製造
収率：６９．２％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．３４（９Ｈ，ｓ），６．０４（１Ｈ，ｓ），６．８２−６．８６（２Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｓ）．
例２７：Ｎ−（７−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）ベンゼンアセトアミド（化合物３０）の製造
収率：９２．４％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：［２．５９（ＤＭＳＯシグナル）］，３．７６（２Ｈ，ｓ），６．８１−６．８４（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．４２（６Ｈ，ｍ），［７．３０（ＣＨＣｌ３シグナル）］，８．０８（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｓ），９．５２（１Ｈ，ｓ）．
試験例
これらの化合物を用い、単独投与でのＪｕｒｋａｔ細胞増殖に対する作用、あるいはブレオマイシンとの併用投与による細胞増殖抑制効果を検討した。材料と方法は以下のとおりである。大日本製薬から入手したＪｕｒｋａｔ細胞を９６穴の培養プレート上に１穴あたり約１０，０００個播種し、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーター内で、１０％ウシ胎仔血清（Ｉｒｖｉｎｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を加えたＲＰＭＩ１６４０（ＩＣＮ）培地中で培養した。このとき、それぞれの化合物を単独で加えるか、あるいはさらにそれらにブレオマイシン（Ｗａｋｏ）を５μｇ／ｍｌまたは１０μｇ／ｍｌとなるように加えた。培養３６時間後、ＭＴＳ法により生存細胞数の測定を行なった。具体的には、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ９６ＴＭ ＡＱｕｅｏｕｓ Ｏｎｅ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を１穴あたり２０μｌ加え、さらに１時間培養を続け、４９０ｎｍでの吸光度をマイクロプレートリーダーで測定した。溶媒として用いたＤＭＳＯを最終濃度が０．２５％となるように加えたものを対照とし、このときの細胞数を生存率１００％とし、それぞれの化合物について、単独あるいは併用投与での細胞生存率を求めた。５μｇ／ｍｌまたは１０μｇ／ｍｌのブレオマイシンのみの処理では、Ｊｕｒｋａｔ細胞の生存率はおよそ５−１０％の減少を示した。これに対し、本発明の化合物を共存させた場合には、５μｇ／ｍｌまたは１０μｇ／ｍｌのブレオマイシン存在下でのＪｕｒｋａｔ細胞の生存率は顕著に低下していた。結果を下記の表に示す。表中、＋＋は顕著な増強作用、＋は中程度、±は弱い増強作用が認められたことを示す。
本発明の医薬は、ＤＮＡ損傷を作用機序とする癌治療において、ＤＮＡ損傷を受けた癌細胞で活性化されるプロテインキナーゼを阻害し、該癌細胞を死滅させる作用を有する。従って、本発明の医薬は癌治療の効果を増強し、かつ抗癌剤の投与量及び／又は放射線照射量を低減することによって、癌治療に伴う副作用を軽減することができる。
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