CN111559982B - 2-(2-取代-4-羟基嘧啶-5-甲酰胺基)乙酸类化合物及其制备方法与用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了具有式Ⅰ结构的一类2‑(2‑取代‑4‑羟基嘧啶‑5‑甲酰胺基)乙酸类化合物及其药学上可接受的盐。本发明还公开了上述化合物的制备方法，并同时公开了以式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐作为活性有效成分的药物组合物，以及它们作为PHD抑制剂，在治疗因红细胞生成素下降或不足而引起的贫血，特别是治疗肾性贫血方面的应用。

Description

2-(2-取代-4-羟基嘧啶-5-甲酰胺基)乙酸类化合物及其制备方法与用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，更确切地说，是涉及一类具有HIF脯氨酸羟化酶抑制活性的化合物及其制备方法与用途。
背景技术
乏氧诱导因子（hypoxia inducible factor，HIF）是上世纪九十年代初由Semenza等人发现的一类氧敏感α/β异二聚体蛋白，对机体在低氧条件下发生的一系列生理学改变起到关键性调控作用。研究发现，在组织贫（缺）血和炎症性疾病中，HIF蛋白的稳定表达，对缓解病情具有重要作用。HIF脯氨酸羟化酶（prolyl hydroxylase domain，PHD）是HIF降解反应的限速酶，常氧下，PHD识别HIF-α的特定脯氨酸残基，在α-酮戊二酸（2-OG）、O2和Fe2+存在下使之羟基化，再经von Hippel-Lindau（VHL）蛋白介导而被泛素化降解；缺氧时，PHD羟化活性下降，HIF-α降解受阻而稳定表达、积累并转入细胞核与HIF-β形成二聚体，结合缺氧反应元件（HRE）后启动EPO等乏氧相关基因的表达。研究证实，在正常氧分压下，靶向PHD小分子抑制剂通过PHD-VHL-HIF轴来稳定HIF，是促进HIF稳定及活化的主要药物，影响HIF所介导的相关疾病的治疗。
2018年12月18日，国家药品监督管理局（NMPA）通过优先审评审批程序批准了全球首个小分子口服PHD抑制剂Roxadustat（代号：FG-4592；中文名：罗沙司他；商品名：爱瑞卓）作为1类创新药上市，用于治疗正在接受透析治疗的患者因慢性肾脏疾病引起的贫血。该药通过抑制HIF-α降解，使机体转录出EPO，降低铁调素水平，增强铁蛋白受体活性，升高转铁蛋白和铜蓝蛋白水平，进而发挥治疗肾性贫血的作用。这一过程更符合造血机制，能有效治疗肾性贫血，解决传统红细胞生成刺激剂（erythropoiesis stimulating agents，ESAs）的临床弊端。相对于目前用于临床的生物类药物来说，该类PHD小分子抑制剂具有多种优势，如可口服、价格相对低、不需要和铁剂联合用药等。
因此，近年来PHD小分子抑制剂已成为提高HIF的稳定性和/或活性，治疗及/或预防因红细胞生成素下降或不足所引起的贫血，尤其是治疗肾性贫血重要策略之一。
然而，目前报道的PHD抑制剂种类较少，而且几乎大多已知PHD抑制剂对PHD亚型的选择性较差，因此，开发结构多样性的PHD抑制剂对研究构效关系以及开发安全有效的新型PHD抑制剂十分重要。
发明内容
本发明的一个目的在于，公开一类新型结构的2-(2-取代-4-羟基嘧啶-5-甲酰胺基)乙酸类化合物及其药用盐。
本发明的另一个目的在于，公开一类2-(2-取代-4-羟基嘧啶-5-甲酰胺基)乙酸类化合物及其药用盐的制备方法。
本发明的再一个目的在于，公开以一类2-(2-取代-4-羟基嘧啶-5-甲酰胺基)乙酸类化合物及其药用盐为主要活性成分的药物组合物。
本发明还有一个目的在于，公开一类2-(2-取代-4-羟基嘧啶-5-甲酰胺基)乙酸类化合物及其药用盐作为PHD抑制剂，用于治疗和预防与HIF相关的病症和紊乱，尤其是在治疗及/或预防因红细胞生成素下降或不足所引起的贫血，特别是治疗肾性贫血的用途。现结合本发明目的，对本发明内容进行详细阐述。
本发明具体涉及式Ⅰ结构的化合物及其药学上可接受的盐：
（Ⅰ）
其中：
X为：C1-C4直链或支链烷基，甲酰基，乙酰基，磺酰基，甲磺酰基，乙磺酰基；
R1、R2同时或分别为：氢，C1-C4直链或支链烷基，C1-C4直链或支链烷基氧基，卤素，三氟甲基，氰基，硝基，羟基，乙酰氨基，芳香基，含取代基的芳香基，杂芳基，含取代基的杂芳基，苄基，含取代基的苄基，苯氧基，含取代基的苯氧基，苄氧基，含取代基的苄氧基。
本发明所用的术语和定义含义如下：
“芳香基”是指芳香族碳环基团，如苯、萘、醌，优选的芳香基是苯基。
“杂芳基”是指芳族杂环，可以是单环、双环或骈环基团。优选的杂芳基包括噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡啶基，吡嗪基，噻唑基，嘧啶基，喹啉基，苯并噻唑基，苯并呋喃基或吲哚基等。
“含取代基的芳香基”、“含取代基的杂芳基”、“含取代基的苄基”、“含取代基的苯氧基”和“含取代基的苄氧基”中所述的“取代基”均可选自以下任意一种或几种：氢、卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、羟基、羧基、烯基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、乙酰基、乙酰胺基等。
本发明优选以下化合物及其药学上可接受的盐：
化合物Ⅰ-1：2-(4-羟基-2-(4-甲氧基苯磺酰胺基)嘧啶-5-甲酰胺基)乙酸
化合物Ⅰ-2：2-(2-(4-氯基苯磺酰胺基)-4-羟基嘧啶-5-甲酰胺基)乙酸
化合物Ⅰ-3：2-(4-羟基-2-(4-(三氟甲基)苯磺酰胺基)嘧啶-5-甲酰胺基)乙酸
化合物Ⅰ-4：2-(2-([1,1'-联苯]-4-基磺酰胺基)-4-羟基嘧啶-5-甲酰胺基)乙酸
化合物Ⅰ-5：2-(4-羟基-2-(4-苯氧基苯磺酰胺基)嘧啶-5-甲酰胺基)乙酸
化合物Ⅰ-6：2-(2-(4-氯苯甲酰胺基)-4-羟基嘧啶-5-甲酰胺基)乙酸
化合物Ⅰ-7：2-(4-羟基-2-(4-甲氧基苯甲酰胺基)嘧啶-5-甲酰胺基)乙酸
化合物Ⅰ-8：2-(2-([1,1'-联苯]-4-基-甲酰胺基)-4-羟基嘧啶-5-甲酰胺基)乙酸
化合物Ⅰ-9：2-(2-(4-(苄氧基)苯甲酰胺基)-4-羟基嘧啶-5-甲酰胺基)乙酸
化合物Ⅰ-10：2-(4-羟基-2-(4-苯氧基苯甲酰胺基)嘧啶-5-甲酰胺基)乙酸
化合物Ⅰ-11：2-(2-((4-氯苄基)胺基)-4-羟基嘧啶-5-甲酰胺基)乙酸
化合物Ⅰ-12：2-(2-(([1,1'-联苯]-4-基甲基)氨基)-4-羟基嘧啶-5-甲酰胺基)乙酸
化合物Ⅰ-13：2-(4-羟基-2-((4-苯氧基苄基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺基)乙酸
化合物Ⅰ-14：2-(4-羟基-2-(2-(4-苯氧基苯基)乙酰胺基)嘧啶-5-甲酰胺基)乙酸
式Ⅰ化合物药学上可接受的盐指式Ⅰ化合物具有疗效且无毒的盐形式。本发明优选与酸性基团（如羧基）形成的阳离子盐，包括碱金属（如钠和钾）和碱土金属（镁和钙）的盐。此外，熟练技术人员可根据溶解度、稳定性、容易制剂等因素取某种盐而舍另一种盐。这些盐的测定和最优化在熟练技术人员的经验范围内。
式Ⅰ化合物的制备路线如下：
X、R1、R2定义如前所述。
胍在吡啶、甲醇、乙醇、乙二醇、异丙醇、DMF、乙腈等溶剂中，在 N， N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠或乙醇钠等缚酸剂的催化下，与乙氧基甲叉丙二酸二乙酯于0~60℃反应制得中间体Ⅴ。中间体Ⅴ在乙酸乙酯、乙腈、乙醇、甲醇、乙二醇、DMF或DMSO等溶剂中，以 N， N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠或乙醇钠为缚酸剂，与中间体a于10~60℃反应得到中间体Ⅳ。中间体Ⅳ在甲醇、乙醇或四氢呋喃中搅拌，滴加氢氧化钠或氢氧化锂的水溶液，20~60℃水解反应得到中间体Ⅲ。中间体Ⅲ在DMF或DMSO等溶剂中，以三乙胺、 N， N-二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾为缚酸剂，HATU、HBTU、HCTU、DCC/DMAP、EDC/DMAP或PyBop等为催化剂，与甘氨酸甲酯缩合反应得到中间体Ⅱ。中间体Ⅱ在甲醇、乙醇或四氢呋喃中搅拌，滴加氢氧化钠或氢氧化锂的水溶液，20~60℃反应得到目标化合物Ⅰ。
反应制得各种化合物或将所得产物溶于或悬于DMF、乙腈、丙酮、甲醇、乙醇或乙醚中与无机碱制成药学上可接受的盐。
具体是将各种化合物溶于或悬于乙醚、DMF、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙腈或DMSO中的一种，于冰水浴下滴加等摩尔的氢氧化钠水溶液，制成化合物的钠盐；或将各种化合物溶于乙醚、DMF、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙腈或DMSO中的一种，加入0.5倍摩尔碳酸钙，加热搅拌得其钙盐，等等。
此类化合物对于治疗及/或预防因红细胞生成素下降或不足所引起的贫血，特别是肾性贫血疾病方面是有效的。尽管本发明的化合物可以不经任何配制直接给药，但所述的各种化合物优选以药物制剂的形式使用，给药途径可以是非肠道途径（如静脉、肌肉给药）及口服给药。
本发明化合物的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。固体剂型包括片剂、分散颗粒、胶囊、缓释片、缓释微丸等等。固体载体可以是至少一种物质，其可以充当稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、崩解剂以及包裹剂。惰性固体载体包括磷酸镁、硬脂酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明胶、纤维素类物质例如甲基纤维素、微晶纤维素、低熔点石蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液体剂型包括溶剂、悬浮液例如注射剂、粉剂等等。
药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份（本发明化合物）的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定地加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，通常，活性化合物的量范围为组合物的0.5％～90％（重量）。另一优选的范围为0.5%-70%。
本发明的具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐，对PHD有明显的抑制作用。体内外试验结果显示：式Ⅰ结构的化合物，特别是优选化合物，对人PHD2蛋白的活性具有较强的抑制作用，并能够刺激人Hep3B细胞产生EPO，促进肾性贫血大鼠体内血红蛋白的产生，可见本发明化合物在治疗和预防与HIF相关的病症和紊乱，尤其是在治疗及/或预防因红细胞生成素下降或不足所引起的贫血，特别是在治疗肾性贫血方面，具有较高的研究价值。
附图说明
图1为2-(2-取代-4-羟基嘧啶-5-甲酰胺基)乙酸类化合物结构式。
具体实施方式
下面通过具体的实施方案叙述本发明。除非特别说明，本发明中所用的技术手段均为本领域技术人员所公知的方法。另外，实施方案应理解为说明性的，而非限制本发明的范围，本发明的实质和范围仅由权利要求书所限定。对于本领域技术人员而言，在不背离本发明实质和范围的前提下，对这些实施方案中的物料成分和用量进行的各种改变或改动也属于本发明的保护范围。本发明所用原料及试剂均有市售。
本发明所述的化合物经高效液相色谱（HPLC），薄层色谱（TLC）进行检测。随后可以采用诸如红外光谱（IR），核磁共振谱（1H NMR，13C NMR），质谱（MS）等更进一步确证其结构。
参考实施例1：
中间体Ⅴ
              Ⅴ
向装有温度计、搅拌装置的反应瓶中依次加入胍（5.90 g，100 mmol）、乙醇和乙醇钠（17.00 g，250 mmol），搅拌，冰水浴下滴加乙氧基甲叉丙二酸二乙酯（2.16 g，100mmol），滴加完毕后反应6 h，TLC显示反应完全，向反应液中加入30mL蒸馏水淬灭，然后滴加2M盐酸溶液至pH 6-7，搅拌15min，过滤，室温干燥，得到中间体Ⅴ，浅棕色固体15.57 g，收率85.02%。1H NMR (600 MHz，DMSO- d 6)  δ：1.22 (t,  J = 8.0 Hz, 3H), 4.12 (q,  J = 6.7Hz, 2H), 8.33 (s, 1H), 11.13 (s, 1H)。ESI-MS (m/z) [M+H]+: 184.1。
参考实施例2：
中间体Ⅳ-1
Ⅴ               Ⅳ-1
向装有温度计、搅拌装置的反应瓶中依次加入中间体Ⅴ（1.83 g，10 mmol）、三乙胺（2.53 g，25 mmol）和乙腈（30 mL），搅拌，冰水浴条件下滴加对甲氧基苯磺酰氯（2.07 g，10 mmol），反应6 h，室温反应1h，TLC显示反应完全，将反应液倒入冷水（30 mL）中，乙酸乙酯（30mL×3）萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除有机溶剂，残留物用柱层析（洗脱剂为v（石油醚）：v（乙酸乙酯）= 6:1）分离，得到中间体Ⅳ-1（0.96g），近白色固体，收率27.30%，1H NMR(600 MHz, DMSO- d 6 )  δ：1.19(t,  J = 8.0 Hz, 3H), 2.32(s, 3H), 4.08(q,  J = 6.7Hz, 2H), 7.22 (d,  J = 8.0 Hz, 2H), 7.68(d,  J = 8.0Hz, 2H), 8.19(s, 1H), 10.73(s, 1H)。ESI-MS (m/z) [M+H]+: 363.1。
参照参考实施例2的方法，即可合成中间体Ⅳ-2~Ⅳ-11：
参考实施例3：
中间体Ⅳ-12
Ⅴ                Ⅳ-12
向装有温度计、搅拌装置的反应瓶中依次加入中间体Ⅴ（1.83 g，10 mmol）、无水碳酸钾（2.53 g，25 mmol）和DMSO（20 mL），搅拌，冰水浴条件下滴加4-氯苄氯（1.61 g，10mmol），滴毕，缓慢加热至50℃反应6 h，TLC显示反应完全，冷却至室温，将反应液倒入冷水（30 mL）中，乙酸乙酯（30mL×3）萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除有机溶剂，残留物用柱层析（洗脱剂为v（石油醚）：v（乙酸乙酯）= 8:1）分离，得到化合物Ⅳ-12（0.67 g），白色固体，收率21.72%，1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 )  δ：1.22 (t,  J = 4.0 Hz, 3H), 4.16 (q,  J =4.0 Hz, 2H)，5.42 (s, 2H), 7.30-7.46(m, 4H), 8.52 (s, 1H)。ESI-MS (m/z) [M+H]+：308.1。
参照参考实施例3的方法，即可合成中间体Ⅳ-13~Ⅳ-14：
参考实施例4：
中间体Ⅲ-1
Ⅳ-1                          Ⅲ-1
向装有温度计、搅拌装置的反应瓶中依次加入中间体Ⅳ-1（3.53 g，10 mmol）和四氢呋喃（30mL），然后于室温下滴加氢氧化锂（0.72g，30mmol）的水溶液（30mL），滴毕后缓慢加热至40℃，反应5 h，TLC显示反应完全，将反应液倒入冷水（30 mL）中，用盐酸水溶液（2.0mol/L）调节pH至2-3，将析出的固体过滤，室温干燥，得到中间体Ⅲ-1（2.98g），浅黄色固体，收率91.77%，不纯化直接用于下一步反应中。参照参考实施例4的方法，即可合成中间体Ⅲ-2~中间体Ⅲ-14，粗产品不必纯化，直接用于下一步反应。
实施例1：
2-(4-羟基-2-(4-甲氧基苯磺酰胺基)嘧啶-5-甲酰胺基)乙酸（化合物Ⅰ-1）
制备中间体Ⅱ-1：
Ⅲ-1                     Ⅱ-1
向装有温度计、搅拌装置的反应瓶中依次加入中间体Ⅲ-1（3.25 g，10 mmol）、N，N-二异丙基乙胺（3.25 g，25 mmol）、DMF（30 mL）和六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷（PyBOP）（5.21g，10mmol），搅拌30min后，加入甘氨酸甲酯盐酸盐（1.51 g，12 mmol），反应液缓慢加热至50℃反应8 h，TLC显示反应完全，冷却至室温，将反应液倒入冷水（30 mL）中，二氯甲烷（30mL×3）萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除有机溶剂，残留物用柱层析（洗脱剂为v（二氯甲烷）：v（甲醇）= 20:1）分离，得到中间体Ⅱ-1（2.43 g），白色固体，收率61.37%，1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 )  δ：3.64 (s, 2H), 3. 83 (s, 3H), 4.07 (d,  J =5.6 Hz, 2H), 7.10 (d,  J = 8.0 Hz, 2H), 7.82 (d,  J = 8.0 Hz, 2H), 8.24 (s,1H), 8.94 (t,  J = 5.8 Hz, 1H), 11.78 (brs, 2H), 12.24 (s, 1H)。ESI-MS (m/z) [M+H]+：397.1。
制备2-(4-羟基-2-(4-甲氧基苯磺酰胺基)嘧啶-5-甲酰胺基)乙酸（Ⅰ-1）：
Ⅱ-1                                 Ⅰ-1
向装有温度计、搅拌装置的反应瓶中依次加入中间体Ⅱ-1（3.07 g，10 mmol）和四氢呋喃（30mL），然后于室温下滴加氢氧化锂（0.72g，30mmol）的水溶液（30mL），滴毕后缓慢加热至50℃，反应5 h，TLC显示反应完全，将反应液倒入冷水（30 mL）中，用盐酸水溶液（2.0mol/L）调节pH至2-3，将析出的固体过滤，室温干燥，得到目标化合物Ⅰ-1（3.34g），白色固体，收率91.21%，1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6)  δ：3.83 (s, 3H), 3.99 (d,  J = 5.6 Hz,2H), 7.11 - 7.09 (m, 2H), 7.85 - 7.82 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.89 (t,  J = 5.6Hz, 1H), 11.77(m, 1H), 12.23 (s, 1H), 12.71(s,1H)。ESI-MS (m/z) [M+H]+：383.1。
参照实施例1的方法，通过缩合反应（制备中间体Ⅱ-2~Ⅱ-14）和水解反应两步反应即可合成化合物Ⅰ-2～Ⅰ-14：
2-(2-(4-氯基苯磺酰胺基)-4-羟基嘧啶-5-甲酰胺基)乙酸（Ⅰ-2）：白色固体，收率43.21%，HPLC：98.5%，1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6)  δ: 3.99 (d,  J = 5.6 Hz, 2H), 7.66(d,  J = 8.0 Hz, 2H), 7.92 (d,  J = 8.0 Hz, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.90 (s, 1H),11.91 (s, 1H), 12.38(s, 1H). ESI-MS (m/z) [M+H]+：387.2。
2-(4-羟基-2-(4-(三氟甲基)苯磺酰胺基)嘧啶-5-甲酰胺基)乙酸（Ⅰ-3）：白色固体，收率51.77%，HPLC：99.1%，1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6)  δ: 3.99 (d,  J = 8.0 Hz,2H), 7.97 (d,  J = 8.1 Hz, 2H), 8.11 (d,  J = 8.0 Hz, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.91(t,  J = 5.3 Hz, 1H), 12.50 (s, 1H), 12.73(s, 1H)。ESI-MS (m/z) [M-H]-：419.2。
2-(2-([1,1'-联苯]-4-基磺酰胺基)-4-羟基嘧啶-5-甲酰胺基)乙酸（Ⅰ-4）：白色固体，收率50.23%，HPLC：99.2%，1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6)  δ: 3.97 (d,  J = 7.4 Hz,2H), 7.62-7.69 (m, 5H), 7.95 (m, 4H), 8.15 (s, 1H), 11.69 (s, 1H), 12.17 (s,1H). ESI-MS (m/z) [M+H]+：429.1.
2-(4-羟基-2-(4-苯氧基苯磺酰胺基)嘧啶-5-甲酰胺基)乙酸（Ⅰ-5）：白色固体，收率36.61%，HPLC：98.9%，1H NMR (600 MHz, DMSO)  δ: 3.99 (d,  J = 7.4 Hz, 2H), 7.00-7.08(m, 3H), 7.31-7.42 (m, 4H), 7.62-7.69 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 12.00 (s,1H), 12.15(s, 1H)。ESI-MS (m/z) [M+H]+：445.1。
2-(2-(4-氯苯甲酰胺基)-4-羟基嘧啶-5-甲酰胺基)乙酸（Ⅰ-6）：白色固体，收率40.18%，HPLC：99.4%，1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6)  δ: 3.72 (d,  J = 7.4 Hz, 2H), 7.56(d,  J = 8.0 Hz, 2H), 7.82 (d,  J = 8.0 Hz, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.95 (s, 1H),12.05 (s, 1H), 12.52(s, 1H). ESI-MS (m/z) [M+H]+：351.2.
2-(4-羟基-2-(4-甲氧基苯甲酰胺基)嘧啶-5-甲酰胺基)乙酸（Ⅰ-7）：白色固体，收率55.22%，HPLC：98.7%，1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6)  δ: 3.95 (s, 3H), 3.76 (d,  J =7.4 Hz, 2H), 7.48 (d,  J = 8.0 Hz, 2H), 7.73 (d,  J = 8.0 Hz, 2H), 8.20 (s,1H), 8.92 (s, 1H), 12.00 (s, 1H), 12.47(s, 1H)。ESI-MS (m/z) [M+H]+：347.1。
2-(2-([1,1'-联苯]-4-基-甲酰胺基)-4-羟基嘧啶-5-甲酰胺基)乙酸（Ⅰ-8）：白色固体，收率49.50%，HPLC：99.1%，1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6)  δ: 3.76 (d,  J = 4.2 Hz,2H), 7.46-7.51 (m, 5H), 7.80 (d,  J = 8.0 Hz, 2H), 8.00 (d,  J = 7.8 Hz, 2H),8.35 (s, 1H), 12.02 (s, 1H), 12.70 (s, 1H)。ESI-MS (m/z) [M+H]+：393.2。
2-(2-(4-(苄氧基)苯甲酰胺基)-4-羟基嘧啶-5-甲酰胺基)乙酸（Ⅰ-9）：白色固体，收率57.01%，HPLC：99.5%，1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6)  δ: 3.97 (s, 2H), 5.20 (d,  J =8.0 Hz, 2H), 7.10 (d,  J = 8.0 Hz, 2H), 7.43-7.54 (m, 5H), 7.89 (d,  J = 8.0Hz, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 12.00 (s, 1H), 12.47(s, 1H)。ESI-MS (m/z)[M+H]+：423.1。
2-(4-羟基-2-(4-苯氧基苯甲酰胺基)嘧啶-5-甲酰胺基)乙酸（Ⅰ-10）白色固体，收率36.49%，HPLC：98.6%，1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6)  δ: 3.99 (s, 2H), 7.10 (d,  J =8.0 Hz, 2H), 7.32-7.47 (m, 5H), 7.99 (d,  J = 7.4 Hz, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.95(s, 1H), 12.02 (s, 1H), 12.54 (s, 1H)。ESI-MS (m/z) [M+H]+：409.2。
2-(2-((4-氯苄基)胺基)-4-羟基嘧啶-5-甲酰胺基)乙酸（Ⅰ-11）：白色固体，收率53.79%，HPLC：99.3%，1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6)  δ: 3.99 (s, 2H), 3.97 (s, 2H),7.14 (d,  J = 8.0 Hz, 2H), 7.23-7.33 (m, 5H), 7.36-7.43 (m, 2H), 8.20 (s, 1H),8.92 (s, 1H), 12.00 (s, 1H), 12.47(s, 1H)。ESI-MS (m/z) [M+H]+：423.1。
2-(2-(([1,1'-联苯]-4-基甲基)氨基)-4-羟基嘧啶-5-甲酰胺基)乙酸（Ⅰ-12）：白色固体，收率46.22%，HPLC：99.2%，1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6)  δ: 3.98 (s, 2H), 4.40(d,  J = 8.0 Hz, 2H), 7.32-7.40 (m, 4H), 8.25 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 12.00 (s,1H), 12.47(s, 1H)。ESI-MS (m/z) [M+H]+：337.1。
2-(4-羟基-2-((4-苯氧基苄基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺基)乙酸（Ⅰ-13）：白色固体，收:45.17%，HPLC：99.0%，1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6)  δ: 3.97 (s, 2H), 4.42 (d,  J =8.0 Hz, 2H), 7.31-7.35 (m, 4H), 7.37-7.40 (m, 5H), 8.23 (s, 1H), 9.01 (s,1H), 12.00 (s, 1H), 12.47(s, 1H)。ESI-MS (m/z) [M+H]+：379.2。
2-(4-羟基-2-(2-(4-苯氧基苯基)乙酰胺基)嘧啶-5-甲酰胺基)乙酸（Ⅰ-14）：白色固体，收率52.21%，HPLC：98.7%，1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6)  δ: 3.99 (s, 2H), 4.43 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.19-7.21 (m, 3H), 7.17-7.47 (m, 4H), 7.99 (m, 2H), 8.23 (s,1H), 8.95 (s, 1H), 12.02 (s, 1H), 12.54 (s, 1H)。ESI-MS (m/z) [M+H]+：395.1。
本发明化合物的生物学活性可通过使用任何常规的已知方法来评价。合适的分析方法为本领域人员熟知。下面实施例仅作为实例提出，而并非旨在限制本发明。所述生物学活性实验可以使用本发明式Ⅰ结构的化合物及其药学上可接受的盐，优选使用实施例1中所描述的化合物。
实施例2：
体外PHD活性抑制实验
实验材料：人源PHD2蛋白，VBC的复合物（GST标记的人VHL蛋白、Flag标记的人Elongin B蛋白以及His标记的Elongin C蛋白的复合物），2-OG，HIF-1α肽，抗坏血酸，FeSO4，NaCl，3-[3-(胆酰胺丙基)二甲氨基]丙磺酸内盐（CHAPS），0.1% 牛血清白蛋白，tris-HCl（pH 7.5），EDTA，抗GST-荧光化合物，链霉亲和素，氟化钾。
实验方法：将1nM人PHD2蛋白、30nM HIF-1α肽（生物素-DLDLEMLAPYIPMDDDFQL）、0.5 mM 抗坏血酸、2nM的2-OG、0.25 mM FeSO4、120 mM NaCl、0.2 mM CHAPS、0.1% 牛血清白蛋白、50 mM tris-HCl（pH 7.5）和待测化合物的DMSO溶液的混合物于室温下孵育10min后，加入EDTA溶液终止反应。然后加入含有人VBC蛋白复合物、抗GST-荧光化合物和链霉亲和素的氟化钾溶液，使用酶标仪检测荧光强度，计算各个化合物对PHD2的IC50值（表1）。
表1. 优选化合物对PHD2的IC50值（μM）
组别 <![CDATA[IC<sub>50</sub>（μM）]]> 组别 <![CDATA[IC<sub>50</sub>（μM）]]> 组别 <![CDATA[IC<sub>50</sub>（μM）]]>
FG-4592 3.1±0.22 Ⅰ-5 3.7±0.21 Ⅰ-10 3.0±0.22
Ⅰ-1 10.7±0.31 Ⅰ-6 7.5±0.23 Ⅰ-11 2.1±0.26
Ⅰ-2 8.5±0.43 Ⅰ-7 8.0±0.36 Ⅰ-12 5.4±0.33
Ⅰ-3 8.2±0.35 Ⅰ-8 9.1±0.20 Ⅰ-13 6.5±0.27
Ⅰ-4 12.0±0.58 Ⅰ-9 2.4±0.19 Ⅰ-14 3.1±0.30
实验结果表明：化合物普遍对PHD2具有比较强的抑制作用，其中化合物Ⅰ-9、Ⅰ-10和Ⅰ-11表现出优于阳性对照药物FG-4592的PHD2抑制活性，Ⅰ-14与FG-4592活性相当，可见本发明式Ⅰ结构的化合物具有潜在的PHD2抑制活性。
实施例3：
基于细胞的EPO检测
实验材料：人类肝癌细胞（Hep3B），培养基（10% 胎牛血清、100 单位/mL 青霉素、100 μg/mL 链霉素），96孔板，EPO试剂盒，BIO-TEK Uquant多功能酶标仪。
实验方法：将Hep3B细胞悬于培养基（10% 胎牛血清、100 单位/mL 青霉素、100 μg/mL 链霉素）中，配成悬液，然后接种到96孔板，于37℃、5% CO2的环境下培养，次日加入不同浓度的待测化合物，培养24h，取上清液，使用EPO试剂盒检测上清液的EPO浓度（表2）。EC50值以缺氧时细胞的EPO浓度为100%。
表2. 化合物促进细胞产生EPO的EC50值（μM）
组别 <![CDATA[EC<sub>50</sub>（μM）]]> 组别 <![CDATA[EC<sub>50</sub>（μM）]]> 组别 <![CDATA[EC<sub>50</sub>（μM）]]>
FG-4592 20±2.1 Ⅰ-5 6.5 Ⅰ-10 9.8
Ⅰ-1 ＞30 Ⅰ-6 17 Ⅰ-11 3.5
Ⅰ-2 28 Ⅰ-7 25 Ⅰ-12 20
Ⅰ-3 25 Ⅰ-8 12 Ⅰ-13 16
Ⅰ-4 26 Ⅰ-9 7.4 Ⅰ-14 12
实施例4：
目标化合物促肾性贫血大鼠产生血红蛋白实验
实验材料：清洁级Wistar大鼠（雄性，体重260~280g，购自北京维通利华实验动物技术有限公司），2%腺嘌呤混悬液，血液分析仪。
实验方法：使用清洁级Wistar大鼠，腺嘌呤诱发法建立肾性贫血大鼠模型，造模结束后内眦取血，根据血常规和肾脏功能指标的测定结果判断造模是否成功。选取造模成功的大鼠，口服给予适当剂量的溶媒溶液或测试化合物悬浮液28天，使用血液分析仪从每只大鼠收集血液以测量血液中的血红蛋白浓度（表3）。
表3. 不同口服剂量下模型大鼠血红蛋白量
根据上述体外试验结果，在给药剂量为3mg/kg时，化合物Ⅰ-5能刺激模型大鼠体内产生血红蛋白；在给药剂量为10mg/kg时，化合物Ⅰ-5和Ⅰ-11均能刺激模型大鼠体内产生血红蛋白，可见具有式Ⅰ结构的化合物具有促进血红蛋白产生，从而改善贫血状态的潜力。
实施例5：
化合物Ⅰ-5成钠盐：取化合物Ⅰ-5白色固体产物4.4 g，悬于20 mL乙醇中，冰水浴下滴加2.0 mol/L氢氧化钠水溶液（5mL），滴加完毕后继续于冰水浴下搅拌约1 h，减压蒸除溶剂，得白色固体。
为了更充分地说明本发明的2-(2-取代-4-羟基嘧啶-5-甲酰胺基)乙酸类化合物的药物组合物，下面提供下列制剂实施例，所述实施例仅用于说明，而不是用于限制本发明的范围。所述制剂可以使用本发明化合物中的任何活性化合物及其盐，优选使用实施例1中所描述的化合物。
实施例6：
用下述成分制备硬明胶胶囊：
                        用量/囊
化合物Ⅰ-3               40 mg
干淀粉                  400 mg
硬脂酸镁                20 mg
制备工艺：将原辅料预先干燥，过100目筛备用。按处方量将上述成分混合后，填充入硬明胶胶囊中。
实施例7：
用下述成分制备片剂：
                         用量/片
化合物Ⅰ-4                10 mg
淀粉                     45 mg
羧甲基淀粉钠盐           4.5 mg
硬脂酸镁                 0.5 mg
滑石粉                   1 mg
制备工艺：将原辅料预先干燥，过100目筛备用。先将处方量的辅料充分混匀。将原料药以递增稀释法加到辅料中，每次加时充分混匀2－3次，保证药与辅料充分混匀，过20目筛，在55℃通风烘箱中干燥2 h，干颗粒过16目筛整粒，测定中间体含量，混合均匀，在压片机上压片。
实施例8：
注射液的制备：
化合物Ⅰ-5的钠盐            200 mg
丙二醇                     100 mg
聚山梨酯80                 适量
蒸馏水                     300 mL
制备方法：取活性成分加入到已溶解聚山梨酯和丙二醇的注射用水中，加入药用酸调节pH值至4~8使其溶解。加入活性炭，搅拌吸附30 min，除炭、精滤、灌封、灭菌。
实施例9：
注射用冻干粉的制备：
化合物Ⅰ-2的钙盐              100 mg
药用碱                       0.1-7.0%
甘露醇                       55－85%
制备方法：取活性成分加入注射用水，用药用酸调节pH值至4-8使其溶解。再加入甘露醇，按注射剂的要求进行高压灭菌，加入活性炭，采用微孔滤膜过滤，滤液进行分装，采用冷冻干燥法，制得疏松块状物，封口，即得。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于熟悉本领域的技术人员，在不违背本发明创造精神的前提下，还可以做出若干等同的变型或替换，这些等同的变型或替换也应视为本发明的保护范围。

Claims (5)

1.一种化合物或及其药学上可接受的盐选自：
化合物Ⅰ-1：2-(4-羟基-2-(4-甲氧基苯磺酰胺基)嘧啶-5-甲酰胺基)乙酸；
化合物Ⅰ-2：2-(2-(4-氯基苯磺酰胺基)-4-羟基嘧啶-5-甲酰胺基)乙酸；
化合物Ⅰ-3：2-(4-羟基-2-(4-(三氟甲基)苯磺酰胺基)嘧啶-5-甲酰胺基)乙酸；
化合物Ⅰ-4：2-(2-([1,1'-联苯]-4-基磺酰胺基)-4-羟基嘧啶-5-甲酰胺基)乙酸；
化合物Ⅰ-5：2-(4-羟基-2-(4-苯氧基苯磺酰胺基)嘧啶-5-甲酰胺基)乙酸；
化合物Ⅰ-6：2-(2-(4-氯苯甲酰胺基)-4-羟基嘧啶-5-甲酰胺基)乙酸；
化合物Ⅰ-7：2-(4-羟基-2-(4-甲氧基苯甲酰胺基)嘧啶-5-甲酰胺基)乙酸；
化合物Ⅰ-8：2-(2-([1,1'-联苯]-4-基-甲酰胺基)-4-羟基嘧啶-5-甲酰胺基)乙酸；
化合物Ⅰ-9：2-(2-(4-(苄氧基)苯甲酰胺基)-4-羟基嘧啶-5-甲酰胺基)乙酸；
化合物Ⅰ-10：2-(4-羟基-2-(4-苯氧基苯甲酰胺基)嘧啶-5-甲酰胺基)乙酸；
化合物Ⅰ-11：2-(2-((4-氯苄基)胺基)-4-羟基嘧啶-5-甲酰胺基)乙酸；
化合物Ⅰ-12：2-(2-(([1,1'-联苯]-4-基甲基)氨基)-4-羟基嘧啶-5-甲酰胺基)乙酸；
化合物Ⅰ-13：2-(4-羟基-2-((4-苯氧基苄基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺基)乙酸；
化合物Ⅰ-14：2-(4-羟基-2-(2-(4-苯氧基苯基)乙酰胺基)嘧啶-5-甲酰胺基)乙酸；其药学上可接受的盐为：钠盐、钾盐、钙盐或镁盐。
2.权利要求1中式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于：胍在吡啶、甲醇、乙醇、乙二醇、异丙醇、DMF或乙腈溶剂中，在N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠或乙醇钠缚酸剂的催化下，与乙氧基甲叉丙二酸二乙酯于0~60℃反应制得中间体Ⅴ；中间体Ⅴ在乙酸乙酯、乙腈、乙醇、甲醇、乙二醇、DMF或DMSO溶剂中，与中间体a于10~60℃反应得到中间体Ⅳ；中间体Ⅳ在甲醇、乙醇或四氢呋喃中搅拌，滴加氢氧化钠或氢氧化锂的水溶液，20~60℃水解反应得到中间体Ⅲ；中间体Ⅲ在DMF或DMSO溶剂中，以三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾为缚酸剂，HATU、HBTU、HCTU、DCC/DMAP、EDC/DMAP或PyBop为催化剂，与甘氨酸甲酯缩合反应得到中间体Ⅱ；中间体Ⅱ在甲醇、乙醇或四氢呋喃中搅拌，滴加氢氧化钠或氢氧化锂的水溶液，20~60℃反应得到目标化合物Ⅰ，
其中X、R1、R2取代基团与权利要求1中各化合物上的取代基团相对应。
3.一种治疗及/或预防因红细胞生成素下降或不足所引起的贫血的药物组合物，它包含治疗有效量的权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐及一种或多种药用载体。
4.一种权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在用于制备治疗及/或预防因红细胞生成素下降或不足所引起的贫血疾病方面的药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，还包括在制备用于肾性贫血方面的药物的用途。
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