CN104334528A - (2-杂芳基氨基)琥珀酸衍生物 - Google Patents

(2-杂芳基氨基)琥珀酸衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种增强红细胞生成素的产生的化合物。本发明提供一种式(1)表示的化合物或类似物。(在该式中，R1表示芳族烃环基团或芳族杂环基；R2表示氢原子、烷基或杂环烷基；R3表示氢原子或烷基；A表示氢原子或羟基；L表示-NHCO-或-OCH2-；和X表示氮原子或=CH-)。

Description

(2-杂芳基氨基)琥珀酸衍生物
技术领域
本发明涉及具有红细胞生成素产生-增强活性的低分子量化合物。
背景技术
红细胞生成素(下文中缩写为EPO)为红细胞造血必要的糖蛋白激素。其通常由肾分泌，并且通过对存在于骨髓中的红细胞干细胞起作用，促进红细胞的产生。在呈现内在EPO产生降低的疾病(例如慢性肾衰竭)中，由于红细胞产生降低和呈现贫血的症状，使用基因-重组体人EPO，以替代疗法的形式提供治疗。然而，该基因-重组体人EPO已显示具有缺点，例如为生物制备物，并且伴随昂贵的健康护理成本，由于为注射剂并且具有抗原性，其具有差的便利性。
另一方面，化合物例如4-羟基嘧啶-5-甲酰胺衍生物(参见专利文件1-3)和5-羟基嘧啶-4-甲酰胺衍生物(参见专利文件4-8)已知为低分子量EPO诱导物。
现有技术文件
专利文件
专利文件1：国际公布WO 2009/117269
专利文件2：国际公布WO 2011/002623
专利文件3：国际公布WO 2011/002624
专利文件4：国际公布WO 2009/131127
专利文件5：国际公布WO 2009/131129
专利文件6：国际公布WO 2011/049126
专利文件7：国际公布WO 2011/049127
专利文件8：国际公布WO 2011/132633
发明概述
本发明的技术问题
本发明的发明人进行研究，为了提供具有优良的EPO产生-增强活性并且可用于治疗由降低的EPO引起的疾病的新的低分子量化合物，和为了提供含有所述化合物的药物。
解决问题的手段
为了解决前述问题，本发明的发明人发现具有(2-杂芳基氨基)琥珀酸结构的新的化合物具有优良的EPO产生-增强活性，并且它们有效用于治疗由降低的EPO引起的疾病，从而导致本发明的实现。
根据本发明，提供以下通式(1)表示的新的(2-杂芳基氨基)琥珀酸化合物或其药理学可接受的盐(下文中统称为本发明的化合物)。
具体地，本发明提供：
(1) 以下通式(1)表示的化合物或其药理学可接受的盐：
[式1]
其中
R1表示可具有1个或2个独立地选自取代基α的取代基的芳族烃环基团或可具有1个或2个独立地选自取代基α的取代基的芳族杂环基；
取代基α表示由卤素原子、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基和可被R4取代的芳族烃环基团组成的组；
R2表示氢原子、C1-C4烷基或4元至7元杂环烷基；
R3表示氢原子或C1-C4烷基；
R4表示氰基、卤素原子或C1-C4烷氧基；
A表示氢原子或羟基；
L表示式-NHCO-表示的基团或式-OCH2-表示的基团；和
X表示氮原子或式=CH-表示的基团，
(2) 根据(1)的化合物或其药理学可接受的盐，其中R1为可具有1个或2个独立地选自取代基α的取代基的苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，
(3) 根据(1)的化合物或其药理学可接受的盐，其中R1为可具有1个或2个独立地选自取代基α的取代基的苯基、萘基或吡啶基，
(4) 根据(1)的化合物或其药理学可接受的盐，其中R1为可具有1个或2个独立地选自取代基α的取代基的苯基或吡啶基，
(5) 根据(1)-(4)中任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中
所述取代基α为由氟原子、氯原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、环戊基和可被R4取代的苯基组成的组，和
R4为氰基或甲氧基，
(6) 根据(1)-(4)中任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中
所述取代基α为由氟原子、氯原子、三氟甲基、甲氧基和可被R4取代的苯基组成的组，和
R4为甲氧基，
(7) 根据(1)-(6)中任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中R2为氢原子、甲基或四氢吡喃基，
(8) 根据(1)-(7)中任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中R3为氢原子或甲基，
(9) 根据(1)-(8)中任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中A为羟基，
(10) 根据(1)-(9)中任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中L为式-NHCO-表示的基团，
(11) 根据(1)-(10)中任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中X为氮原子，
(12) 根据(1)的化合物或其药理学可接受的盐，其选自以下：
4-({5-[(2,4-二氯苯基)甲基氨基甲酰基]-4-羟基嘧啶-2-基}氨基)-4-氧代丁酸，
4-({5-[(2,4-二氟苯基)甲基氨基甲酰基]-4-羟基嘧啶-2-基}氨基)-4-氧代丁酸，
4-({5-[(2-氯-4-氟苯基)甲基氨基甲酰基]-4-羟基嘧啶-2-基}氨基)-4-氧代丁酸，
4-{[4-羟基-5-(对甲苯基甲基氨基甲酰基)嘧啶-2-基]氨基}-4-氧代丁酸，
4-({5-[(4-氟-3-苯基苯基)甲基氨基甲酰基]-4-羟基嘧啶-2-基}氨基)-4-氧代丁酸，
4-({4-羟基-5-[(3-苯基苯基)甲基氨基甲酰基]嘧啶-2-基}氨基)-4-氧代丁酸，
4-[(5-{[4-(2-氰基苯基)苯基]甲基氨基甲酰基}-4-羟基嘧啶-2-基)氨基]-4-氧代丁酸，
4-[(5-{[3-(2-氰基苯基)苯基]甲基氨基甲酰基}-4-羟基嘧啶-2-基)氨基]-4-氧代丁酸，
4-[(4-羟基-5-{[(6-甲氧基吡啶-3-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基甲酰基}嘧啶-2-基)氨基]-4-氧代丁酸，
4-{[4-羟基-5-({1-[6-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基)嘧啶-2-基]氨基}-4-氧代丁酸，
4-[(4-羟基-5-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基氨基甲酰基}嘧啶-2-基)氨基]-4-氧代丁酸，
4-({5-[(3-氟苯基)甲基氨基甲酰基]-4-羟基嘧啶-2-基}氨基)-4-氧代丁酸，
4-({5-[(3,4-二氟苯基)甲基氨基甲酰基]-4-羟基嘧啶-2-基}氨基)-4-氧代丁酸，
4-{[4-羟基-5-(间甲苯基甲基氨基甲酰基)嘧啶-2-基]氨基}-4-氧代丁酸，
4-{[4-羟基-5-(1-萘基甲基氨基甲酰基)嘧啶-2-基]氨基}-4-氧代丁酸，
4-{[4-羟基-5-(2-萘基甲基氨基甲酰基)嘧啶-2-基]氨基}-4-氧代丁酸，
4-({5-[(3-环戊基苯基)甲基氨基甲酰基]-4-羟基嘧啶-2-基}氨基)-4-氧代丁酸，
4-({4-羟基-5-[(3-苯基苯基)甲基氨基甲酰基]-2-吡啶基}氨基)-4-氧代丁酸，
4-氧代-4-({5-[(4-苯基苯基)甲氧基甲基]-2-吡啶基}氨基)丁酸，和
4-[(5-{[4-(2-氰基苯基)苯基]甲氧基甲基}-2-吡啶基)氨基]-4-氧代丁酸，
(13) 一种药物组合物，所述组合物含有根据以上(1)-(12)中任一项的化合物或其药理学可接受的盐作为活性成分，
(14) 根据以上(13)的药物组合物，其用于预防和/或治疗贫血，
(15) 根据以上(14)的药物组合物，其中所述贫血为肾原性贫血、早产儿贫血、慢性疾病伴随的贫血、癌症化疗伴随的贫血、癌性贫血、炎症相关的贫血或充血性心力衰竭伴随的贫血，
(16) 根据以上(14)的药物组合物，其中所述贫血为慢性肾病伴随的贫血，
(17) 根据以上(13)的药物组合物，其用于产生红细胞生成素，
(18) 根据以上(1)-(12)中任一项的化合物或其药理学可接受的盐在用于生产药物中的用途，
(19) 根据以上(18)的用途，其中所述药物为用于预防和/或治疗贫血的药物，
(20) 根据以上(19)的用途，其中所述贫血为肾原性贫血、早产儿贫血、慢性疾病伴随的贫血、癌症化疗伴随的贫血、癌性贫血、炎症相关的贫血或充血性心力衰竭伴随的贫血，
(21) 根据以上(19)的用途，其中所述贫血为慢性肾病伴随的贫血，
(22) 一种用于产生红细胞生成素的方法，所述方法包括：对哺乳动物或鸟给予药理学有效量的根据以上(1)-(12)中任一项的化合物或其药理学可接受的盐。
(23) 一种治疗或预防疾病的方法，所述方法包括：对哺乳动物给予药理学有效量的根据以上(1)-(12)中任一项的化合物或其药理学可接受的盐，
(24) 根据以上(23)的方法，其中所述疾病为贫血，
(25) 根据以上(23)的方法，其中所述疾病为肾原性贫血、早产儿贫血、慢性疾病伴随的贫血、癌症化疗伴随的贫血、癌性贫血、炎症相关的贫血或充血性心力衰竭伴随的贫血，
(26) 根据以上(23)的方法，其中所述疾病为慢性肾病伴随的贫血，
(27) 根据以上(23)-(26)中一项的方法，其中所述哺乳动物是人，
(28) 根据以上(1)-(12)中任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其在用于治疗或预防疾病的方法中使用，
(29) 根据以上(28)的化合物或其药理学可接受的盐，其中所述疾病为贫血，
(30) 根据以上(28)的化合物或其药理学可接受的盐，其中所述疾病为肾原性贫血、早产儿贫血、慢性疾病伴随的贫血、癌症化疗伴随的贫血、癌性贫血、炎症相关的贫血或充血性心力衰竭伴随的贫血，或
(31) 根据以上(28)的化合物或其药理学可接受的盐，其中所述疾病为慢性肾病伴随的贫血。
前述通式(1)表示的本发明的化合物具有(2-杂芳基氨基)琥珀酸骨架。在杂芳基环的5-位的取代基具有1个或2个环状基团，并且这些环状基团具有特定的取代基。本发明的化合物或其药理学可接受的盐具有优良的EPO产生-增强活性。
以下提供本发明化合物中的取代基的说明。
在取代基α和R4的定义中，"卤素原子"指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，优选氟原子或氯原子。
在取代基α、R2和R3的定义中，"C1-C4烷基"指具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。C1-C4烷基优选为甲基。
在取代基α的定义中，"卤代C1-C4烷基"指其中在前述"C1-C4烷基"的碳原子上的1-3个氢原子被前述"卤素原子"置换的基团。实例包括氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、3-氯丙基、4-氟丁基和2,2-二溴乙基。卤代C1-C4烷基优选为三氟甲基。
在取代基α和R4的定义中，"C1-C4烷氧基"指其中前述"C1-C4烷基"与氧原子键合的基团。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。C1-C4烷氧基优选为甲氧基。
在取代基α的定义中，"C3-C6环烷基"指具有3-6个碳原子的环烷基。实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。C3-C6环烷基优选为环戊基。
在R2的定义中，"4元至7元杂环烷基"指由含有1个或2个选自氮原子、氧原子和硫原子的原子的4元至7元环组成的单环饱和杂环基。实例包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氧杂环庚烷基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、噁唑烷基、噻唑烷基、哌嗪基、吗啉基、二氧杂环戊烷基、二氧杂环己烷基和二氧杂环庚烷基。4元至7元杂环烷基优选为四氢吡喃基。
在R1和取代基α的定义中，"芳族烃环基团"指具有6-14个碳原子的单环、双环或三环芳族烃环基团。实例包括苯基、茚基、萘基、基、庚搭烯基、联苯基、引达省基、苊基、芴基、非那烯基、菲基、蒽基、环五环辛烯基和苯并环辛烯基。在R1中的芳族烃环基团优选为苯基或萘基，更优选苯基。在取代基α中的芳族烃环基团优选为苯基。
在R1的定义中，"芳族杂环基"指含有1个或2个选自氮原子、氧原子和硫原子的原子的5元至10元单环或双环芳族杂环基。实例包括：单环杂环基，例如吡咯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、吡喃基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基和异噁唑基；和双环杂环基，例如喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、喹喔啉基、苯并噻唑基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并噁唑基、苯并噁烷基、吲嗪基、噻吩并吡啶基、二氢噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氢呋喃并吡啶基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、异苯并呋喃基和吲哚啉基。芳族杂环基优选为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，更优选吡啶基。
在本发明的化合物中，R1表示可具有1个或2个独立地选自取代基α的取代基的芳族烃环基团，或可具有1个或2个独立地选自取代基α的取代基的芳族杂环基，优选为可具有1个或2个独立地选自取代基α的取代基的苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，更优选可具有1个或2个独立地选自取代基α的取代基的苯基、萘基或吡啶基，甚至更优选可具有1个或2个独立地选自取代基α的取代基的苯基或吡啶基。
在本发明的化合物中，取代基α表示由卤素原子、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基和可被R4取代的芳族烃环基团组成的组，优选为由氟原子、氯原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、环戊基和可被R4取代的苯基组成的组，更优选由氟原子、氯原子、三氟甲基、甲氧基和可被R4取代的苯基组成的组。
在本发明的化合物中，R4表示氰基、卤素原子或C1-C4烷氧基，优选为氰基或甲氧基，更优选甲氧基。
在本发明的化合物中，可被R4取代的苯基优选为苯基或4-甲氧基苯基。
在本发明的化合物中，R2表示氢原子、C1-C4烷基或4元至7元杂环烷基，优选为氢原子、甲基或四氢吡喃基。
在本发明的化合物中，R3表示氢原子或C1-C4烷基，优选为氢原子或甲基。
在本发明的化合物中，A表示氢原子或羟基，优选为羟基。
在本发明的化合物中，L表示式-NHCO-表示的基团或式-OCH2-表示的基团，优选为式-NHCO-表示的基团。在此情况下，在每一个基团的左侧上显示的键是指与被R1、R2和R3取代的碳原子键合。
在本发明的化合物中，X表示氮原子或式=CH-表示的基团，优选为氮原子。
本发明的化合物优选为选自以下化合物或其药理学可接受的盐的物质：
4-({5-[(2,4-二氯苯基)甲基氨基甲酰基]-4-羟基嘧啶-2-基}氨基)-4-氧代丁酸，
4-({5-[(2,4-二氟苯基)甲基氨基甲酰基]-4-羟基嘧啶-2-基}氨基)-4-氧代丁酸，
4-({5-[(2-氯-4-氟苯基)甲基氨基甲酰基]-4-羟基嘧啶-2-基}氨基)-4-氧代丁酸，
4-{[4-羟基-5-(对甲苯基甲基氨基甲酰基)嘧啶-2-基]氨基}-4-氧代丁酸，
4-({5-[(4-氟-3-苯基苯基)甲基氨基甲酰基]-4-羟基嘧啶-2-基}氨基)-4-氧代丁酸，
4-({4-羟基-5-[(3-苯基苯基)甲基氨基甲酰基]嘧啶-2-基}氨基)-4-氧代丁酸，
4-[(5-{[4-(2-氰基苯基)苯基]甲基氨基甲酰基}-4-羟基嘧啶-2-基)氨基]-4-氧代丁酸，
4-[(5-{[3-(2-氰基苯基)苯基]甲基氨基甲酰基}-4-羟基嘧啶-2-基)氨基]-4-氧代丁酸，
4-[(4-羟基-5-{[(6-甲氧基吡啶-3-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基甲酰基}嘧啶-2-基)氨基]-4-氧代丁酸，
4-{[4-羟基-5-({1-[6-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基)嘧啶-2-基]氨基}-4-氧代丁酸，
4-[(4-羟基-5-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基氨基甲酰基}嘧啶-2-基)氨基]-4-氧代丁酸，
4-({5-[(3-氟苯基)甲基氨基甲酰基]-4-羟基嘧啶-2-基}氨基)-4-氧代丁酸，
4-({5-[(3,4-二氟苯基)甲基氨基甲酰基]-4-羟基嘧啶-2-基}氨基)-4-氧代丁酸，
4-{[4-羟基-5-(间甲苯基甲基氨基甲酰基)嘧啶-2-基]氨基}-4-氧代丁酸，
4-{[4-羟基-5-(1-萘基甲基氨基甲酰基)嘧啶-2-基]氨基}-4-氧代丁酸，
4-{[4-羟基-5-(2-萘基甲基氨基甲酰基)嘧啶-2-基]氨基}-4-氧代丁酸，
4-({5-[(3-环戊基苯基)甲基氨基甲酰基]-4-羟基嘧啶-2-基}氨基)-4-氧代丁酸，
4-({4-羟基-5-[(3-苯基苯基)甲基氨基甲酰基]-2-吡啶基}氨基)-4-氧代丁酸，
4-氧代-4-({5-[(4-苯基苯基)甲氧基甲基]-2-吡啶基}氨基)丁酸，和
4-[(5-{[4-(2-氰基苯基)苯基]甲氧基甲基}-2-吡啶基)氨基]-4-氧代丁酸。
在本发明的化合物中，可存在几何异构体或互变异构体，取决于取代基的类型。此外，在本发明的化合物具有不对称碳原子的情况下，可存在光学异构体。这些分离的异构体(例如，对映异构体或非对映异构体)和它们的混合物(例如，外消旋物或非对映混合物)包括在本发明中。此外，标记的化合物(即，其中本发明化合物的一个或多个原子已被相应的放射性同位素或非放射性同位素以任意比率取代的化合物)也包括在本发明中。
在本发明的化合物具有碱性基团(例如氨基)的情况下，如果期望，可形成药理学可接受的酸加成盐。这样的酸加成盐的实例包括：氢卤酸盐，例如氢氟化物、氢氯化物、氢溴化物和氢碘化物；无机酸盐，例如硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐和磷酸盐；低级烷烃磺酸盐，例如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐和乙磺酸盐；芳基磺酸盐，例如苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐；有机酸盐，例如乙酸盐、三氟乙酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐和马来酸盐；和氨基酸盐，例如鸟氨酸盐、谷氨酸盐和天门冬氨酸盐，优选氢卤酸盐和有机酸盐。
在本发明的化合物具有酸性基团(例如羧基)的情况下，通常可形成药理学可接受的碱加成盐。这样的碱加成盐的实例包括：碱金属盐，例如钠盐、钾盐和锂盐；碱土金属盐，例如钙盐和镁盐；无机盐，例如铵盐；和有机胺盐，例如二苄基胺盐、吗啉盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、二乙基胺盐、三乙胺盐、环己基胺盐、二环己基胺盐、N,N'-二苄基乙二胺盐、二乙醇胺盐、N-苄基-N-(2-苯基乙氧基)胺盐、哌嗪盐、四甲基铵盐和三(羟甲基)氨基甲烷盐。
本发明的化合物还可作为非溶剂化物或溶剂化物存在。虽然对溶剂化物没有特别限制，只要其为药理学可接受的，但优选的具体实例包括水合物和乙醇化物。此外，在通式(1)表示的化合物中存在氮原子的情况下，其可为N-氧化物形式，并且这些溶剂化物和N-氧化物形式也包括在本发明的范围内。
虽然本发明的化合物可以各种异构体形式存在，包括几何异构体例如顺式形式或反式形式、互变异构体或光学异构体例如d形式或l形式，取决于取代基的类型和它们的组合，本发明的化合物还包括所有异构体和采用它们的任何比率的异构体混合物，除非另外特别限制。
此外，在构成所述化合物的一个或多个原子中，本发明的化合物可含有非天然比率的同位素。同位素的实例包括氘(2H；D)、氚(3H；T)、碘-125 (125I)和碳-14 (14C)。此外，本发明的化合物可用例如放射性同位素例如氚(3H)、碘-125 (125I)或碳-14 (14C)放射性标记。放射性标记的化合物可用作治疗或预防剂、研究试剂(例如，测定试剂)和诊断剂(例如，体内诊断成像剂)。含有所有比率的放射性或非放射性同位素的本发明的化合物包括在本发明的范围内。
本发明的化合物还可通过应用各种已知的合成方法来生产，取决于其基本骨架或取代基的类型。这样做，取决于官能团的类型，在从原料到中间体的各个阶段可用合适的保护基团保护该官能团，或者用可容易转化为该官能团的基团代替。这样的官能团的实例包括氨基、羟基和羧基。它们的保护基团的实例包括在例如Greene和Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)”，第3版，1999中描述的那些，并且这些保护基团可根据其反应条件适当选择和使用。根据这样的方法，可如下得到期望的化合物：通过引入该保护基团和进行反应，接着按需除去保护基团，或将其转化为期望的基团。可鉴定所得到的本发明的化合物，并且可通过标准分析技术(例如元素分析、NMR、质谱法或IR分析)来分析它们的组成或纯度。
用于生产本发明化合物的原料和试剂可购自商业供应商，或者可根据在文献中描述的方法来合成。
在本发明中，贫血的实例包括肾原性贫血、早产儿贫血、慢性疾病伴随的贫血、癌症化疗伴随的贫血、癌性贫血、炎症相关的贫血和充血性心力衰竭伴随的贫血。慢性疾病伴随的贫血的实例包括慢性肾病伴随的贫血，而慢性肾病的实例包括慢性肾衰竭。此外，给予本发明化合物的患者可为接受或不接受透析的患者。
发明效果
本发明的化合物或其药理学可接受的盐在使用Hep3B细胞的测定系统中证明优良的EPO产生-增强活性，并且具有优良的安全性。具体地，通过对哺乳动物(例如人、牛、马或猪)或鸟(例如鸡)给予含有本发明的化合物或其药理学可接受的盐的药物组合物，可增强EPO产生。因此，含有本发明的化合物或其药理学可接受的盐的药物组合物可用于预防和/或治疗例如由降低的EPO引起的疾病，或其中EPO降低的疾病或病理学状况(例如缺血性脑血管疾病)，或用于计划经历手术的患者自体输血。由降低的EPO引起的疾病的实例包括贫血，特别是肾原性贫血(透析阶段、保守阶段)、早产儿贫血、慢性疾病伴随的贫血、癌症化疗伴随的贫血、癌性贫血、炎症相关的贫血和充血性心力衰竭伴随的贫血。
实施方式说明
以下提供用于生产本发明化合物的代表性方法的实例。此外，本发明的生产方法不局限于以下显示的实例。
具有本发明的通式(1)的化合物可根据以下描述的方法得到。
(生产方法1)
生产方法1为用于生产化合物(1a)的方法，其为其中L为式-NHCO-表示的基团并且X为氮原子的本发明的化合物(1)。
[式2]
在上式中，R1、R2、R3和A具有前面定义的相同的含义。
(步骤1-1)
该步骤为由化合物(2)和化合物(3)在缩合剂和碱存在下在反应惰性溶剂中生产化合物(4)的步骤。
虽然对所用的溶剂没有特别限制，只要其不抑制反应和溶解原料至一定程度，但优选的实例包括：卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、氯苯和二氯苯；醚，例如二乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷和叔丁基甲基醚；醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、辛醇、环己醇、2-甲氧基乙醇、一缩二乙二醇和甘油；酰胺，例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和六甲基磷酸三酰胺；水；和它们的混合溶剂，更优选N,N-二甲基甲酰胺。
虽然对所用的缩合剂没有特别限制，只要其用作形成酰胺键的缩合剂，但优选的实例包括2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐、(1H-苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸盐、1,1'-羰基二咪唑、N,N'-二异丙基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物，更优选2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐。
虽然对所用的碱没有特别限制，只要其在常规的反应中用作碱，但优选的实例包括：有机碱，例如三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、吡啶和4-(N,N-二甲基氨基)吡啶；和无机碱，例如碳酸钾、碳酸铯和碳酸氢钠。更优选有机碱，甚至更优选三乙胺。
根据原料化合物、试剂等变化，反应温度通常为0℃至100℃，优选20℃至40℃。根据原料化合物、试剂等变化，反应时间通常为2小时-48小时，优选4小时-24小时。
在完成反应后，可如下得到本反应的期望的化合物，例如，浓缩反应混合物，加入有机溶剂(例如乙酸乙酯)，用水洗涤，接着分离含有期望的化合物的有机层，用无水硫酸钠等干燥，蒸除溶剂。
如果需要，使用常规的方法，例如，重结晶、再沉淀或硅胶柱层析法，可进一步纯化所得到的化合物。
(步骤1-2)
该步骤为由化合物(4)和化合物(5)在缩合剂和碱存在下在反应惰性溶剂中生产化合物(6)的步骤。
虽然对所用的溶剂没有特别限制，只要其不抑制反应和溶解原料至一定程度，但优选的实例包括：卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、氯苯和二氯苯；醚，例如二乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷和叔丁基甲基醚；醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、辛醇、环己醇、2-甲氧基乙醇、一缩二乙二醇和甘油；酰胺，例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和六甲基磷酸三酰胺；水；和它们的混合溶剂，更优选N,N-二甲基甲酰胺。
虽然对所用的缩合剂没有特别限制，只要其用作形成酰胺键的缩合剂，但优选的实例包括2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐、(1H-苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸盐、1,1'-羰基二咪唑、N,N'-二异丙基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物，更优选2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐。
虽然对所用的碱没有特别限制，只要其在常规的反应中用作碱，但优选的实例包括：有机碱，例如三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、吡啶和4-(N,N-二甲基氨基)吡啶；和无机碱，例如碳酸钾、碳酸铯和碳酸氢钠。更优选有机碱，甚至更优选N,N-二异丙基乙基胺。
根据原料化合物、试剂等变化，反应温度通常为20℃至150℃，优选60℃至120℃。根据原料化合物、试剂等变化，反应时间通常为1小时-60小时，优选3小时-48小时。
在完成反应后，可如下得到本反应的期望的化合物，例如，浓缩反应混合物，加入有机溶剂(例如乙酸乙酯)，用水洗涤，接着分离含有期望的化合物的有机层，用无水硫酸钠等干燥，蒸除溶剂。
如果需要，使用常规的方法，例如重结晶、再沉淀或硅胶柱层析法，可进一步纯化所得到的化合物。
(步骤1-3)
该步骤为由化合物(6)在酸存在下在反应惰性溶剂中生产本发明的化合物(1a)的步骤。
虽然对所用的溶剂没有特别限制，只要其不抑制反应和溶解原料至一定程度，优选的实例包括：芳族烃，例如苯、甲苯和二甲苯；脂族烃，例如戊烷、己烷和环己烷；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、氯苯和二氯苯；酯，例如甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯和碳酸二乙酯；醚，例如二乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷和叔丁基甲基醚；水；和它们的混合溶剂，更优选二氯甲烷。
所用的酸的实例包括在例如Greene和Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)”，第3版，1999中描述的那些，优选三氟乙酸。
根据原料化合物、试剂等变化，反应温度通常为-50℃至100℃，优选0℃至50℃。根据原料化合物、试剂等变化，反应时间通常为15分钟-30小时，优选30分钟-20小时。
在完成反应后，可如下得到本反应的期望的化合物，例如，浓缩反应混合物，加入有机溶剂(例如乙酸乙酯)，用水洗涤，接着分离含有期望的化合物的有机层，用无水硫酸钠等干燥，蒸除溶剂。
如果需要，使用常规的方法，例如，重结晶、再沉淀或硅胶柱层析法，可进一步纯化所得到的化合物。
(生产方法2)
生产方法2为用于生产化合物(1b)的方法，其为其中A为羟基，L为式-NHCO-表示的基团并且X为式=CH-表示的基团的本发明的化合物(1)。
[式3]
在上式中，R1、R2和R3具有前面定义的相同的含义。
(步骤2-1)
该步骤为由化合物(7)和化合物(8)在碱存在下在反应惰性溶剂中生产化合物(9)的步骤。
虽然对所用的溶剂没有特别限制，只要其不抑制反应和溶解原料至一定程度，优选的实例包括：芳族烃，例如苯、甲苯和二甲苯；醚，例如二乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷和叔丁基甲基醚；酰胺，例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和六甲基磷酸三酰胺；和它们的混合溶剂，更优选N,N-二甲基乙酰胺。
虽然对所用的碱没有特别限制，只要其在常规的反应中用作碱，但优选的实例包括：有机碱，例如三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、吡啶和4-(N,N-二甲基氨基)吡啶；和无机碱，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、叔丁醇钠和叔丁醇钾。更优选无机碱，甚至更优选碳酸钾。
根据原料化合物、试剂等变化，反应温度通常为20℃至200℃，优选80℃至150℃。根据原料化合物、试剂等变化，反应时间通常为4小时-48小时，优选8小时-24小时。
在完成反应后，可如下得到本反应的期望的化合物，例如，浓缩反应混合物，加入有机溶剂(例如乙酸乙酯)，用水洗涤，接着分离含有期望的化合物的有机层，用无水硫酸钠等干燥，蒸除溶剂。
如果需要，使用常规的方法，例如重结晶、再沉淀或硅胶柱层析法，可进一步纯化所得到的化合物。
(步骤2-2)
该步骤为由化合物(9)在碱存在下在反应惰性溶剂中生产化合物(10)的步骤。
虽然对所用的溶剂没有特别限制，只要其不抑制反应和溶解原料至一定程度，但优选的实例包括：醚，例如二乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷和叔丁基甲基醚；醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、辛醇、环己醇、2-甲氧基乙醇、一缩二乙二醇和甘油；水；和它们的混合溶剂，更优选四氢呋喃、甲醇和水的混合溶剂。
所用的碱的实例包括在例如Greene和Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)”，第3版，1999中描述的酸，优选氢氧化钾或氢氧化钠。
根据原料化合物、试剂等变化，反应温度通常为0℃至100℃，优选20℃至60℃。根据原料化合物、试剂等变化，反应时间通常为30分钟-24小时，优选1小时-18小时。
在完成反应后，可如下得到本反应的期望的化合物，例如，浓缩反应混合物，加入有机溶剂(例如乙酸乙酯)，用水洗涤，接着分离含有期望的化合物的有机层，用无水硫酸钠等干燥，蒸除溶剂。
如果需要，使用常规的方法，例如重结晶、再沉淀或硅胶柱层析法，可进一步纯化所得到的化合物。
(步骤2-3)
该步骤为采用与步骤1-1相同的方式，由化合物(3)和化合物(10)生产化合物(11)的步骤。
(步骤2-4)
该步骤为采用与步骤1-2相同的方式，由化合物(5)和化合物(11)生产化合物(12)的步骤。
(步骤2-5)
该步骤为采用与步骤1-3相同的方式，由化合物(12)生产化合物(13)的步骤。
(步骤2-6)
该步骤为在路易斯酸存在下，在反应惰性溶剂中，由化合物(13)生产本发明的化合物(1b)的步骤。
虽然对所用的溶剂没有特别限制，只要其不抑制反应和溶解原料至一定程度，但优选的实例包括：卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、氯苯和二氯苯；和腈，例如乙腈，更优选二氯甲烷。
虽然对所用的路易斯酸没有特别限制，只要其按照已知的方法使用，但优选的实例包括三溴化硼、三氯化硼和三溴化铝，更优选三溴化硼。
根据原料化合物、试剂等变化，反应温度通常为-78℃至50℃，优选30℃至40℃。根据原料化合物、试剂等变化，反应时间通常为2小时-12小时，优选4小时-8小时。
在完成反应后，可如下得到本反应的期望的化合物，例如，浓缩反应混合物，加入有机溶剂(例如乙酸乙酯)，用水洗涤，接着分离含有期望的化合物的有机层，用无水硫酸钠等干燥，蒸除溶剂。
如果需要，使用常规的方法，例如重结晶、再沉淀或硅胶柱层析法，可进一步纯化所得到的化合物。
(生产方法3)
生产方法3为用于生产化合物(1c)的方法，其为其中A为氢原子、L为式-OCH2-表示的基团并且X为式=CH-表示的基团的本发明的化合物(1)。
[式4]
在上式中，R1、R2和R3具有前面定义的相同的含义。
(步骤3-1)
该步骤为由化合物(14)和化合物(15)在碱存在下在反应惰性溶剂中生产化合物(16)的步骤。
虽然对所用的溶剂没有特别限制，只要其不抑制反应和溶解原料至一定程度，优选的实例包括：芳族烃，例如苯、甲苯和二甲苯；醚，例如二乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷和叔丁基甲基醚；酰胺，例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和六甲基磷酸三酰胺；和它们的混合溶剂，更优选四氢呋喃。
虽然对所用的碱没有特别限制，只要其按照已知的方法使用，但优选的实例包括六甲基氮化二硅锂、六甲基氮化二硅钠、二异丙基酰胺锂、氢化钠、叔丁醇钠和叔丁醇钾，更优选氢化钠。
根据原料化合物、试剂等变化，反应温度通常为0℃至100℃，优选20℃至80℃。根据原料化合物、试剂等变化，反应时间通常为1小时-24小时，优选2小时-18小时。
在完成反应后，可如下得到本反应的期望的化合物，例如，浓缩反应混合物，加入有机溶剂(例如乙酸乙酯)，用水洗涤，接着分离含有期望的化合物的有机层，用无水硫酸钠等干燥，蒸除溶剂。
如果需要，使用常规的方法，例如重结晶、再沉淀或硅胶柱层析法，可进一步纯化所得到的化合物。
(步骤3-2)
该步骤为由化合物(16)和化合物(17)在钯催化剂和配体存在下在反应惰性溶剂中生产化合物(18)的步骤。
虽然对所用的溶剂没有特别限制，只要其不抑制反应和溶解原料至一定程度，但优选的实例包括：芳族烃，例如苯、甲苯和二甲苯；醚，例如二乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷和叔丁基甲基醚；酰胺，例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和六甲基磷酸三酰胺；水；和它们的混合溶剂，更优选四氢呋喃。
虽然对所用的钯催化剂没有特别限制，只要其按照已知的方法使用，但优选的实例包括四(三苯基膦)钯、双(二苄叉基丙酮)钯、三(二苄叉基丙酮)二钯、双(三苯基膦)二氯钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯、双(2,4-戊烷二酮)合钯和乙酸钯，更优选三(二苄叉基丙酮)二钯。
虽然对所用的配体没有特别限制，只要其按照已知的方法使用，但优选的实例包括三苯基膦、2-(二环己基膦基)联苯、2-(二-叔丁基膦基)联苯、1,4-双(二苯基膦基)丁烷、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁和2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘，更优选2-(二环己基膦基)联苯。
根据原料化合物、试剂等变化，反应温度通常为20℃至100℃，优选50℃至80℃。根据原料化合物、试剂等变化，反应时间通常为3小时-48小时，优选6小时-24小时。
在完成反应后，可如下得到本反应的期望的化合物，例如，浓缩反应混合物，加入有机溶剂(例如乙酸乙酯)，用水洗涤，接着分离含有期望的化合物的有机层，用无水硫酸钠等干燥，蒸除溶剂。
如果需要，使用常规的方法，例如重结晶、再沉淀或硅胶柱层析法，可进一步纯化所得到的化合物。
(步骤3-3)
该步骤为由化合物(18)和化合物(19)在缩合剂和碱存在下在反应惰性溶剂中生产化合物(20)的步骤。
虽然对所用的溶剂没有特别限制，只要其不抑制反应和溶解原料至一定程度，但优选的实例包括：卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、氯苯和二氯苯；醚，例如二乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷和叔丁基甲基醚；醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、辛醇、环己醇、2-甲氧基乙醇、一缩二乙二醇和甘油；酰胺，例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和六甲基磷酸三酰胺；水；和它们的混合溶剂，更优选N,N-二甲基甲酰胺。
虽然对所用的缩合剂没有特别限制，只要其用作形成酰胺键的缩合剂，但优选的实例包括2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐、(1H-苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸盐、1,1'-羰基二咪唑、N,N'-二异丙基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物，更优选2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐。
虽然对所用的碱没有特别限制，只要其用作常规反应中的碱，但优选的实例包括：有机碱，例如三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、吡啶和4-(N,N-二甲基氨基)吡啶；和无机碱，例如碳酸钾、碳酸铯和碳酸氢钠。更优选有机碱，甚至更优选N,N-二异丙基乙基胺。
根据原料化合物、试剂等变化，反应温度通常为20℃至150℃，优选60℃至120℃。根据原料化合物、试剂等变化，反应时间通常为1小时-24小时，优选2小时-18小时。
在完成反应后，可如下得到本反应的期望的化合物，例如，浓缩反应混合物，加入有机溶剂(例如乙酸乙酯)，用水洗涤，接着分离含有期望的化合物的有机层，用无水硫酸钠等干燥，蒸除溶剂。
如果需要，使用常规的方法，例如重结晶、再沉淀或硅胶柱层析法，可进一步纯化所得到的化合物。
(步骤3-4)
该步骤为采用与步骤2-2相同的方式，由化合物(20)生产本发明的化合物(1c)的步骤。
根据每一个前述步骤得到的反应产物作为非溶剂化物、其盐或各种类型的溶剂化物(例如水合物)分离和纯化。其盐可根据常规的方法生产。通过应用常规的方法，例如萃取、浓缩、蒸馏、结晶、过滤、重结晶或各种类型的层析法，进行分离或纯化。
通过利用异构体之间的物理化学性质的差异，可根据常规的方法分离每一种类型的异构体。例如，光学异构体可通过常见的光学拆分方法(例如，分级结晶、层析法等)分离。此外，光学异构体还可由合适的光学活性原料化合物生产。
使用添加剂(例如用于常规制剂的载体和赋形剂)制备含有本发明的化合物作为活性成分的制剂。本发明的化合物可采用片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液体剂等形式口服给药，或以注射剂(例如，静脉内注射剂和肌内注射剂)、栓剂、经皮剂、鼻用剂、吸入剂等形式肠胃外给药。本发明化合物的给药剂量和频率基于个体适当确定，考虑诸如症状和接受者的年龄或性别的因素。在口服给药的情况下，对于成人，每次给药剂量通常为0.001-100 mg/kg，而在静脉内给药的情况下，对于成人，每次给药剂量通常为0.0001-10 mg/kg。给药的频率通常为一天1-6次，或一天一次至7天一次。还优选的是，对接受透析的患者的给药应在患者接受的每一次透析之前或之后(优选在透析前)进行一次。
根据本发明用于口服给药的固体制剂可为片剂、散剂、颗粒剂等。这样的制剂根据常规的方法通过将一种或多种活性物质与惰性赋形剂、润滑剂、崩解剂或溶解助剂混合而生产。赋形剂可为例如乳糖、甘露糖醇或葡萄糖。润滑剂可为例如硬脂酸镁。崩解剂可为例如羧基甲基淀粉钠。片剂或丸剂可按需提供有糖包衣或胃或肠包衣。
用于口服给药的液体制剂可为药学上可接受的乳液剂、液体剂、混悬剂、糖浆剂、酏剂等。这样的制剂可含有常用的惰性溶剂(例如，纯化的水或乙醇)，并且还可含有增溶剂、湿润剂、悬浮剂、增甜剂、矫正剂、香料或防腐剂。
用于肠胃外给药的注射剂可为无菌的含水或非含水液体制剂、混悬剂或乳液剂。用于注射剂的含水溶剂可为例如蒸馏水或生理盐水。用于注射剂的非含水溶剂可为例如丙二醇、聚乙二醇、植物油例如橄榄油、醇例如乙醇或聚山梨酸酯80 (日本药典名称)。这样的制剂还可含有等渗剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂或溶解助剂。这些制剂可经灭菌，例如，通过经过细菌-截留过滤器，掺入杀菌剂，或辐射。此外，还可使用在使用前通过在无菌水或注射用溶剂中溶解或悬浮无菌固体组合物得到的组合物作为这些制剂。
实施例
虽然以下提供实施例和测试实施例来更详细说明本发明，但是本发明的范围不局限于此。
(实施例1)
4-({5-[(2,4-二氯苯基)甲基氨基甲酰基]-4-羟基嘧啶-2-基}氨基)-4-氧代丁酸
[式5]
(1) 2-氨基-N-[(2,4-二氯苯基)甲基]-4-羟基嘧啶-5-甲酰胺
[式6]
在室温下，向2-氨基-4-羟基嘧啶-5-甲酸(311 mg)、(2,4-二氯苯基)甲胺(353 mg)和三乙胺(2.8 mL)在N,N-二甲基甲酰胺(8 mL)中的悬浮液中加入2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(839 mg)，将混合物搅拌90分钟。向其中加入2,4-二氯苄基胺(353 mg)和2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(839 mg)，将混合物搅拌12小时。向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，将混合物搅拌1小时，随后过滤。通过过滤收集的产物用水洗涤，减压干燥，随后悬浮于乙酸乙酯中。将该悬浮液在超声浴中振动1小时，随后过滤。将通过过滤收集的得到的产物减压干燥，得到标题化合物(326 mg)。
1H-NMR (400 MHz，DMSO-D6) δ：9.31 (1H，brs)，8.39 (1H，s)，7.62 (1H，d，J = 2 Hz)，7.41 (1H，dd，J = 8 Hz，2 Hz)，7.33 (1H，d，J = 8 Hz)，4.50 (2H，d，J = 6 Hz)。
(2) 4-({5-[(2,4-二氯苯基)甲基氨基甲酰基]-4-羟基嘧啶-2-基}氨基)-4-氧代丁酸叔丁酯
[式7]
在室温下，向2-氨基-N-[(2,4-二氯苯基)甲基]-4-羟基嘧啶-5-甲酰胺(317 mg)、4-叔丁氧基-4-氧代丁酸(529 mg)和N,N-二异丙基乙基胺(1.06 mL)在N,N-二甲基甲酰胺(8 mL)中的溶液中加入2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(1160 mg)，将混合物在80℃下搅拌5小时。将反应溶液冷却至室温。随后，向其中加入饱和氯化铵水溶液，将混合物搅拌10分钟。将所得到的悬浮液过滤。通过过滤收集的产物用水洗涤，减压干燥，得到标题化合物(430 mg)。
MS m/z：469 (M+H)+。
(3) 4-({5-[(2,4-二氯苯基)甲基氨基甲酰基]-4-羟基嘧啶-2-基}氨基)-4-氧代丁酸
使4-({5-[(2,4-二氯苯基)甲基氨基甲酰基]-4-羟基嘧啶-2-基}氨基)-4-氧代丁酸叔丁酯(425 mg)在三氟乙酸(3 mL)中的溶液在室温下静置30分钟。向反应溶液中加入乙醚(60 mL)，将所得到的悬浮液过滤。通过过滤收集的产物用乙醚洗涤，减压干燥，随后通过反相高效液相层析法(乙腈/水，含有0.1%甲酸)纯化，得到标题化合物(144 mg)。
MS m/z：413 (M+H)+；
1H-NMR (400 MHz，DMSO-D6) δ：8.49 (1H，brs)，7.63 (1H，d，J = 2 Hz)，7.42 (1H，dd，J = 8 Hz，2 Hz)，7.36 (1H，d，J = 8 Hz)，4.54 (2H，d，J = 6 Hz)，2.73-2.70 (2H，m)，2.56-2.53 (2H，m)。
(实施例2)
4-({5-[(2,4-二氟苯基)甲基氨基甲酰基]-4-羟基嘧啶-2-基}氨基)-4-氧代丁酸
[式8]
根据实施例1的方法得到标题化合物，但是使用(2,4-二氟苯基)甲胺代替(2,4-二氯苯基)甲胺。
MS m/z：381 (M+H)+；
1H-NMR (400 MHz，DMSO-D6) δ：9.22-8.38 (1H，brm)，7.40 (1H，td，J = 9 Hz，7 Hz)，7.24 (1H，ddd，J = 11 Hz，9 Hz，3 Hz)，7.06 (1H，tdd，J = 9 Hz，3 Hz，1 Hz)，4.50 (2H，d，J = 6 Hz)，2.73-2.69 (2H，m)，2.56-2.53 (2H，m)。
(实施例3)
4-({5-[(2-氯-4-氟苯基)甲基氨基甲酰基]-4-羟基嘧啶-2-基}氨基)-4-氧代丁酸
[式9]
根据实施例1的方法得到标题化合物，但是使用(2-氯-4-氟苯基)甲胺代替(2,4-二氯苯基)甲胺。
MS m/z：397 (M+H)+；
1H-NMR (400 MHz，DMSO-D6) δ：8.61-8.33 (1H，brm)，7.46 (1H，dd，J = 9 Hz，3 Hz)，7.41 (1H，dd，J = 9 Hz，6 Hz)，7.21 (1H，td，J = 9 Hz，3 Hz)，4.53 (2H，d，J = 6 Hz)，2.77-2.65 (2H，m)，2.56-2.53 (2H，m)。
(实施例4)
4-{[4-羟基-5-(对甲苯基甲基氨基甲酰基)嘧啶-2-基]氨基}-4-氧代丁酸
[式10]
根据实施例1的方法得到标题化合物，但是使用对甲苯基甲胺代替(2,4-二氯苯基)甲胺。
MS m/z：359 (M+H)+；
1H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ：8.36 (1H，brs)，7.19 (2H，d，J = 8 Hz)，7.14 (2H，d，J = 8 Hz)，4.45 (2H，d，J = 6 Hz)，2.73-2.67 (2H，m)，2.56-2.51 (2H，m)，2.28 (3H，s)。
(实施例5)
4-({5-[(4-氟-3-苯基苯基)甲基氨基甲酰基]-4-羟基嘧啶-2-基}氨基)-4-氧代丁酸
[式11]
(1) (4-氟-3-苯基苯基)甲胺
[式12]
在室温下，向5-氰基-2-氟联苯(1.96 g)在四氢呋喃(35 mL)中的溶液中逐滴加入硼烷在四氢呋喃(1 M，35 mL)中的溶液，将混合物搅拌22小时。向反应溶液中逐步滴加盐酸(1 M，7 mL)，将混合物搅拌2小时。向其中加入2 M氢氧化钠水溶液，用于分离成为有机层和水层。水层经受用乙酸乙酯萃取。将所有的有机层合并，经无水硫酸钠干燥，随后过滤，将滤液减压浓缩。得到的残余物通过层析法在硅胶柱上纯化(Biotage Ltd.，洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.25 g)。
1H-NMR (400 MHz，CDCl3) δ：7.57-7.54 (2H，m)，7.47-7.42 (2H，m)，7.40-7.37 (2H，m)，7.26-7.25 (1H，m)，7.12 (1H，dd，J = 10 Hz，8 Hz)，3.90 (2H，s)。
(2) 4-({5-[(4-氟-3-苯基苯基)甲基氨基甲酰基]-4-羟基嘧啶-2-基}氨基)-4-氧代丁酸
根据实施例1的方法得到标题化合物，但是使用(4-氟-3-苯基苯基)甲胺代替(2,4-二氯苯基)甲胺。
MS m/z：439 (M+H)+；
1H-NMR (400 MHz，DMSO-D6) δ：9.29-8.61 (1H，brm)，7.54-7.50 (5H，m)，7.45-7.41 (1H，m)，7.39-7.35 (1H，m)，7.29 (1H，dd，J = 11 Hz，8 Hz)，4.55 (2H，d，J = 6 Hz)，2.74-2.71 (2H，m)，2.58-2.55 (2H，m)。
(实施例6)
4-({4-羟基-5-[(3-苯基苯基)甲基氨基甲酰基]嘧啶-2-基}氨基)-4-氧代丁酸
[式13]
(1) 4-({4-羟基-5-[(3-苯基苯基)甲基氨基甲酰基]嘧啶-2-基}氨基)-4-氧代丁酸叔丁酯
[式14]
根据实施例1(1)和1(2)的方法得到标题化合物，但是使用(3-苯基苯基)甲胺代替(2,4-二氯苯基)甲胺。
1H-NMR (400 MHz，CDCl3) δ：9.32 (1H，brs)，8.85 (1H，brs)，7.59-7.31 (10H，m)，4.69 (2H，d，J = 6 Hz)，2.72-2.63 (4H，m)，1.45 (9H，s)。
(2) 4-({4-羟基-5-[(3-苯基苯基)甲基氨基甲酰基]嘧啶-2-基}氨基)-4-氧代丁酸
使4-({4-羟基-5-[(3-苯基苯基)甲基氨基甲酰基]嘧啶-2-基}氨基)-4-氧代丁酸叔丁酯(110 mg)在三氟乙酸(1.5 mL)中的溶液在室温下静置1小时。向反应溶液中加入乙醚(30 mL)，将所得到的悬浮液过滤。通过过滤收集的产物用乙醚和己烷洗涤，减压干燥，得到标题化合物(88 mg)。
MS m/z：421 (M+H)+；
1H-NMR (400 MHz，DMSO-D6) δ：8.53 (1H，brs)，7.65-7.30 (9H，m)，4.57 (2H，d，J = 6 Hz)，2.72-2.69 (2H，m)，2.56-2.53 (2H，m)。
(实施例7)
4-[(5-{[4-(2-氰基苯基)苯基]甲基氨基甲酰基}-4-羟基嘧啶-2-基)氨基]-4-氧代丁酸
[式15]
根据实施例6的方法得到标题化合物，但是使用2-[4-(氨基甲基)苯基]苄腈代替(3-苯基苯基)甲胺。
MS m/z：446 (M+H)+；
1H-NMR (400 MHz，DMSO-D6) δ：8.64 (1H，brs)，7.95 (1H，dd，J = 8 Hz，1 Hz)，7.79 (1H，td，J = 8 Hz，1 Hz)，7.63-7.54 (4H，m)，7.46 (2H，d，J = 8 Hz)，4.59 (2H，d，J = 6 Hz)，2.74-2.70 (2H，m)，2.56-2.53 (2H，m)。
(实施例8)
4-[(5-{[3-(2-氰基苯基)苯基]甲基氨基甲酰基}-4-羟基嘧啶-2-基)氨基]-4-氧代丁酸
[式16]
(1) 2-[3-(氨基甲基)苯基]苄腈盐酸盐
[式17]
将2-溴苄腈(1.10 g)、3-氨基甲基苯基硼酸盐酸盐(1.13 g)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯-二氯甲烷络合物(0.10 g)和磷酸三钾(5.20 g)在4:1的二甲氧基乙烷-水混合溶剂(60 mL)中的溶液在70℃下搅拌3小时。向其中加入2-溴苄腈(0.070 g)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯-二氯甲烷络合物(0.10 g)，将混合物在70℃下搅拌2小时。将反应溶液冷却至室温，通过硅藻土过滤，随后分离成为有机层和水层。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，随后过滤，将滤液减压浓缩。得到的残余物通过层析法在硅胶柱上纯化(Biotage Ltd.，洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇)，将含有期望的化合物的级分减压浓缩。将得到的残余物溶解于乙酸乙酯中，向溶液中加入浓盐酸。将所得到的悬浮液过滤，通过过滤收集的产物用乙酸乙酯洗涤，减压干燥，得到标题化合物(0.483 g)。
1H-NMR (400 MHz，DMSO-D6) δ：8.41 (3H，brs)，7.99 (1H，d，J = 8 Hz)，7.86-7.82 (1H，m)，7.71 (1H，s)，7.65-7.59 (5H，m)，4.13 (2H，s)。
(2) 4-[(5-{[3-(2-氰基苯基)苯基]甲基氨基甲酰基}-4-羟基嘧啶-2-基)氨基]-4-氧代丁酸
根据实施例6的方法得到标题化合物，但是使用2-[3-(氨基甲基)苯基]苄腈盐酸盐代替(3-苯基苯基)甲胺。
MS m/z：446 (M+H)+；
1H-NMR (400 MHz，DMSO-D6) δ：8.62 (1H，brs)，7.95 (1H，dd，J = 8 Hz，1 Hz)，7.80 (1H，td，J = 8 Hz，1 Hz)，7.62-7.57 (2H，m)，7.53-7.43 (4H，m)，4.59 (2H，d，J = 6 Hz)，2.73-2.69 (2H，m)，2.56-2.53 (2H，m)。
(实施例9)
4-[(4-羟基-5-{[(6-甲氧基吡啶-3-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基甲酰基}嘧啶-2-基)氨基]-4-氧代丁酸三氟乙酸盐
[式18]
根据实施例6的方法得到标题化合物，但是使用1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺盐酸盐(国际公布WO 2011/002623)代替(3-苯基苯基)甲胺。
MS m/z：460 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ：8.53-8.29 (1H，m)，8.09 (1H，d，J = 2 Hz)，7.65 (1H，dd，J = 9 Hz，2 Hz)，6.81 (1H，d，J = 9 Hz)，4.79 (1H，t，J = 8 Hz)，3.90-3.77 (2H，m)，3.82 (3H，s)，3.29-3.17 (2H，m)，2.73-2.68 (2H，m)，2.57-2.52 (2H，m)，2.05-1.94 (1H，m)，1.67-1.59 (1H，m)，1.30-1.17 (3H，m)。
(实施例10)
4-{[4-羟基-5-({1-[6-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基)嘧啶-2-基]氨基}-4-氧代丁酸三氟乙酸盐
[式19]
根据实施例6的方法得到标题化合物，但是使用2-[6-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基]丙-2-胺苯磺酸盐(国际公布WO 2011/002624)代替(3-苯基苯基)甲胺。
MS m/z：480 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ：9.38 (1H，brs)，8.62 (1H，s)，8.50 (1H，brs)，8.25 (1H，brs)，8.01 (2H，d，J = 9 Hz)，7.90-7.83 (2H，m)，7.06 (2H，d，J = 9 Hz)，3.82 (3H，s)，2.77-2.65 (2H，m)，2.58-2.53 (2H，m)，1.72 (6H，s)。
(实施例11)
4-[(4-羟基-5-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基氨基甲酰基}嘧啶-2-基)氨基]-4-氧代丁酸
[式20]
根据实施例6的方法得到标题化合物，但是使用[3-(三氟甲基)苯基]甲胺代替(3-苯基苯基)甲胺。
MS m/z：413 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ：8.35 (1H，brs)，7.66 (1H，s)，7.63-7.56 (3H，m)，4.59 (2H，d，J = 6 Hz)，2.75-2.67 (2H，m)，2.56-2.54 (2H，m)。
(实施例12)
4-({5-[(3-氟苯基)甲基氨基甲酰基]-4-羟基嘧啶-2-基}氨基)-4-氧代丁酸
[式21]
根据实施例6的方法得到标题化合物，但是使用(3-氟苯基)甲胺代替(3-苯基苯基)甲胺。
MS m/z：363 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ：8.35 (1H，brs)，7.38 (1H，dd，J = 14 Hz，7 Hz)，7.16-7.06 (3H，m)，4.52 (2H，d，J = 6 Hz)，2.73-2.69 (2H，m)，2.56-2.51 (2H，m)。
(实施例13)
4-({5-[(3,4-二氟苯基)甲基氨基甲酰基]-4-羟基嘧啶-2-基}氨基)-4-氧代丁酸
[式22]
根据实施例6的方法得到标题化合物，但是使用(3,4-二氟苯基)甲胺代替(3-苯基苯基)甲胺。
MS m/z：381 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ：8.34 (1H，brs)，7.41-7.34 (2H，m)，7.17-7.15 (1H，m)，4.48 (2H，d，J = 5 Hz)，2.73-2.69 (2H，m)，2.56-2.54 (2H，m)。
(实施例14)
4-{[4-羟基-5-(间甲苯基甲基氨基甲酰基)嘧啶-2-基]氨基}-4-氧代丁酸
[式23]
根据实施例6的方法得到标题化合物，但是使用间甲苯基甲胺代替(3-苯基苯基)甲胺。
MS m/z：359 (M+H)+；
1H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ：8.35 (1H，s)，7.22 (1H，t，J = 7 Hz)，7.11-7.06 (3H，m)，4.46 (2H，d，J = 5 Hz)，2.72-2.67 (2H，m)，2.56-2.53 (2H，m)，2.29 (3H，s)。
(实施例15)
4-{[4-羟基-5-(1-萘基甲基氨基甲酰基)嘧啶-2-基]氨基}-4-氧代丁酸
[式24]
根据实施例6的方法得到标题化合物，但是使用1-萘基甲胺代替(3-苯基苯基)甲胺。
MS m/z：395 (M+H)+；
1H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ：8.39 (1H，brs)，8.12 (1H，t，J = 7 Hz)，7.97 (1H，dd，J = 7 Hz，2 Hz)，7.88 (1H，d，J = 7 Hz)，7.60-7.53 (2H，m)，7.51-7.46 (2H，m)，4.97 (2H，t，J = 6 Hz)，2.74-2.65 (2H，m)，2.55-2.51 (2H，m)。
(实施例16)
4-{[4-羟基-5-(2-萘基甲基氨基甲酰基)嘧啶-2-基]氨基}-4-氧代丁酸
[式25]
根据实施例6的方法得到标题化合物，但是使用2-萘基甲胺代替(3-苯基苯基)甲胺。
MS m/z：395 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ：8.40 (1H，brs)，7.90-7.87 (3H，m)，7.80 (1H，s)，7.52-7.47 (3H，m)，4.67 (2H，d，J = 6 Hz)，2.74-2.70 (2H，m)，2.56-2.51 (2H，m)。
(实施例17)
4-({5-[(3-环戊基苯基)甲基氨基甲酰基]-4-羟基嘧啶-2-基}氨基)-4-氧代丁酸
[式26]
(1) N-叔丁氧基羰基-N-{[3-(环戊烯-1-基)苯基]甲基}氨基甲酸叔丁酯
[式27]
将N-[(3-溴苯基)甲基]-N-叔丁氧基羰基氨基甲酸叔丁酯(5.40 g)溶解于甲苯(150 mL)、乙醇(100 mL)和水(100 mL)的混合溶剂中。在室温下，向该溶液中加入2-(环戊烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(3.26 g)、四(三苯基膦)钯络合物(1.62 g)和碳酸钠(4.45 g)，随后将混合物加热回流19小时。将反应溶液冷却至室温，随后向其中加入乙酸乙酯，用于分离成为有机层和水层。有机层用水洗涤，减压浓缩，随后将得到的残余物通过层析法在硅胶柱上纯化(Moritex Corporation，洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(4.92 g)。
1H-NMR (400 MHz，CDCl3) δ：7.35 (1H，s)，7.34 (1H，d，J = 2 Hz)，7.25 (1H，dd，J = 8 Hz，2 Hz)，7.14 (1H，d，H = 8 Hz)，6.19-6.13 (1H，m)，4.77 (2H，s)，2.73-2.65 (2H，m)，2.56-2.48 (2H，m)，2.05-1.96 (2H，m)，1.46 (18H，s)。
(2) N-叔丁氧基羰基-N-[(3-环戊基苯基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
[式28]
将N-叔丁氧基羰基-N-{[3-(环戊烯-1-基)苯基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(4.92 g)溶解于乙酸乙酯(150 mL)中。向该溶液中加入10%钯-碳(0.50 g)，随后在氢气气氛下将混合物在室温下搅拌2小时。将反应溶液通过硅藻土过滤。将滤液减压浓缩，得到标题化合物(4.70 g)。
1H-NMR (400 MHz，CDCl3) δ：7.25-7.06 (4H，m)，4.76 (2H，s)，3.02-2.89 (1H，m)，2.10-1.99 (2H，m)，1.84-1.73 (2H，m)，1.73-1.62 (2H，m)，1.61-1.50 (2H，m)，1.45 (18H，s)。
(3) (3-环戊基苯基)甲胺盐酸盐
[式29]
向N-叔丁氧基羰基-N-[(3-环戊基苯基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(4.70 g)中加入氯化氢在乙酸乙酯(4 M，50 mL)中的溶液，随后将混合物在室温下搅拌2小时。将反应溶液减压浓缩，向残余物中加入乙醚(200 mL)。将所得到的悬浮液过滤，将通过过滤收集的产物减压干燥，得到标题化合物(2.64 g)。
MS m/z：176 (M+H)+；
1H-NMR (400 MHz，DMSO-D6) δ：8.29 (3H，brs)，7.39 (1H，s)，7.37-7.21 (3H，m)，3.99 (2H，s)，3.02-2.90 (1H，m)，2.07-1.95 (2H，m)，1.86-1.73 (2H，m)，1.72-1.60 (2H，m)，1.60-1.49 (2H，m)。
(4) 4-({5-[(3-环戊基苯基)甲基氨基甲酰基]-4-羟基嘧啶-2-基}氨基)-4-氧代丁酸
根据实施例6的方法得到标题化合物，但是使用(3-环戊基苯基)甲胺盐酸盐代替(3-苯基苯基)甲胺。
MS m/z：413 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ：8.35 (1H，brs)，7.24 (1H，t，J = 8 Hz)，7.19 (1H，s)，7.14 (1H，d，J = 7 Hz)，7.10 (1H，d，J = 7 Hz)，4.47 (2H，d，J = 5 Hz)，2.97-2.91 (1H，m)，2.72-2.68 (2H，m)，2.56-2.53 (2H，m)，2.02-1.97 (2H，m)，1.79-1.72 (2H，m)，1.67-1.59 (2H，m)，1.54-1.47 (2H，m)。
(实施例18)
4-({4-羟基-5-[(3-苯基苯基)甲基氨基甲酰基]-2-吡啶基}氨基)-4-氧代丁酸
[式30]
(1) 6-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基氨基]-4-甲氧基吡啶-3-甲酸甲酯
[式31]
在室温下，向6-氯-4-甲氧基吡啶-3-甲酸甲酯(1.09 g)在N,N-二甲基乙酰胺(12 mL)中的溶液中加入2,4-二甲氧基苄基胺(1.35 g)和碳酸钾(2.24 g)，将混合物在120℃下搅拌19小时。将反应溶液冷却至室温，随后用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，随后过滤，将滤液减压浓缩。得到的残余物通过层析法在硅胶柱上纯化(Biotage Ltd.，洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.16 g)。
1H-NMR (400 MHz，CDCl3) δ：8.58 (1H，s)，7.19 (1H，d，J = 8 Hz)，6.47 (1H，d，J = 2 Hz)，6.44 (1H，dd，J = 8 Hz，2 Hz)，5.83 (1H，s)，5.35 (1H，t，J = 6 Hz)，4.43 (2H，d，J = 6 Hz)，3.86 (3H，s)，3.84 (3H，s)，3.82 (3H，s)，3.80 (3H，s)。
(2) 6-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基氨基]-4-甲氧基吡啶-3-甲酸
[式32]
将6-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基氨基]-4-甲氧基吡啶-3-甲酸甲酯(1.16 g)溶解于四氢呋喃(10 mL)和甲醇(10 mL)的混合溶剂中。在室温下，向溶液中加入氢氧化钾水溶液(1 M，7 mL)。将反应溶液搅拌15小时，随后减压蒸除有机溶剂。得到的残余物用水稀释，随后向其中加入盐酸(1 M，7.5 mL)。将所得到的悬浮液过滤，通过过滤收集的产物用水洗涤，减压干燥，得到标题化合物(0.890 g)。
1H-NMR (400 MHz，CDCl3) δ：8.68 (1H，s)，7.20 (1H，d，J = 8 Hz)，6.47 (1H，d，J = 2 Hz)，6.44 (1H，dd，J = 8 Hz，2 Hz)，5.86 (1H，s)，4.45 (2H，d，J = 6 Hz)，3.93 (3H，s)，3.84 (3H，s)，3.80 (3H，s)。
(3) 4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基-{4-甲氧基-5-[(3-苯基苯基)甲基氨基甲酰基]-2-吡啶基}氨基]-4-氧代丁酸叔丁酯
[式33]
在室温下，向6-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基氨基]-4-甲氧基吡啶-3-甲酸(382 mg)、3-苯基苄基胺(220 mg)和三乙胺(0.67 mL)在N,N-二甲基甲酰胺(4 mL)中的溶液中加入2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(502 mg)，将混合物搅拌18小时。向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液和水，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，随后过滤，将滤液减压浓缩。将得到的残余物和4-叔丁氧基-4-氧代丁酸(418 mg)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(4 mL)中。在室温下，向该溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(0.84 mL)和2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(913 mg)，将混合物在100℃下搅拌2小时。向其中进一步加入4-叔丁氧基-4-氧代丁酸(418 mg)、N,N-二异丙基乙基胺(0.84 mL)和2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(913 mg)，将混合物在100℃下搅拌20小时。向其中进一步加入N,N-二甲基甲酰胺(4 mL)、4-叔丁氧基-4-氧代丁酸(836 mg)、N,N-二异丙基乙基胺(0.84 mL)和2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(1830 mg)，将混合物在100℃下搅拌24小时。将反应溶液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，随后用饱和氯化铵水溶液、水和饱和盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，随后过滤，将滤液减压浓缩。得到的残余物通过层析法在硅胶柱上纯化(Biotage Ltd.，洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯)，得到含有标题化合物的混合物(345 mg)。
MS m/z：640 (M+H)+。
(4) 4-({4-羟基-5-[(3-苯基苯基)甲基氨基甲酰基]-2-吡啶基}氨基)-4-氧代丁酸
使含有4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基-{4-甲氧基-5-[(3-苯基苯基)甲基氨基甲酰基]-2-吡啶基}氨基]-4-氧代丁酸叔丁酯的混合物(345 mg)在三氟乙酸(4 mL)中的溶液在室温下静置17小时。向反应溶液中加入乙醚(60 mL)。将所得到的悬浮液过滤，通过过滤收集的产物用乙醚洗涤，减压干燥。在室温下，向得到的残余物加入三溴化硼在二氯甲烷(1 M，6 mL)中的溶液，将混合物在40℃下搅拌6小时。将反应混合物冷却至室温，随后向其中加入水。将所得到的悬浮液过滤，通过过滤收集的产物用水和乙醚洗涤。将得到的残余物悬浮于乙醇中，将悬浮液在超声浴中振动15分钟，随后过滤。将通过过滤收集的产物减压干燥，得到标题化合物(56.7 mg)。
MS m/z：420 (M+H)+；
1H-NMR (400 MHz，DMSO-D6) δ：8.34 (1H，d，J = 6 Hz)，7.64-7.54 (4H，m)，7.49-7.29 (5H，m)，5.95 (1H，s)，4.57 (2H，d，J = 6 Hz)，2.66-2.62 (2H，m)，2.56-2.52 (2H，m)。
(实施例19)
4-氧代-4-({5-[(4-苯基苯基)甲氧基甲基]-2-吡啶基}氨基)丁酸
[式34]
(1) 2-氯-5-[(4-苯基苯基)甲氧基甲基]吡啶
[式35]
在0℃下，向(6-氯-3-吡啶基)甲醇(0.538 g)在四氢呋喃(15 mL)中的溶液中加入氢化钠(63%油，0.182 g)，将混合物在室温下搅拌30分钟。在室温下，向反应溶液中加入1-(溴甲基)-4-苯基苯(0.932 g)，将混合物在50℃下搅拌3小时。将反应溶液冷却至0℃，向其中加入饱和氯化铵水溶液，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，随后过滤，将滤液减压浓缩。得到的残余物通过层析法在硅胶柱上纯化(Yamazen Corporation，洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.896 g)。
1H-NMR (400 MHz，CDCl3) δ：8.38 (1H，s)，7.69 (1H，d，J = 4 Hz)，7.65-7.54 (4H，m)，7.52-7.30 (5H，m)，7.29-7.22 (1H，m)，4.62 (2H，s)，4.57 (2H，s)。
(2) 5-[(4-苯基苯基)甲氧基甲基]吡啶-2-胺
[式36]
在室温下，向2-氯-5-[(4-苯基苯基)甲氧基甲基]吡啶(0.206 g)在四氢呋喃(10 mL)中的溶液中加入三(二苄叉基丙酮)二钯(63 mg)、2-(二环己基膦基)联苯(48 mg)和双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂在四氢呋喃(1.0 M，1.0 mL)中的溶液，在氮气气氛下将混合物加热回流22小时。向反应溶液中加入盐酸(2 M，10 mL)，将混合物进一步搅拌30分钟。将反应溶液冷却至室温，向其中逐步加入碳酸钠，随后，向其中加入水，接着用二氯甲烷萃取。有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，随后过滤，将滤液减压浓缩。得到的残余物通过层析法在硅胶柱上纯化(Yamazen Corporation，洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇)，得到标题化合物(0.189 g)。
1H-NMR (400 MHz，CDCl3) δ：8.06 (1H，d，J = 4 Hz)，7.63-7.57 (4H，m)，7.50 (1H，dd，J = 8 Hz，4 Hz)，7.47-7.40 (4H，m)，7.35 (1H，t，J = 8 Hz)，6.52 (1H，d，J = 8 Hz)，4.56 (2H，s)，4.44 (2H，s)，4.40 (2H，brs)。
(3) 4-氧代-4-({5-[(4-苯基苯基)甲氧基甲基]-2-吡啶基}氨基)丁酸甲酯
[式37]
在室温下，向5-[(4-苯基苯基)甲氧基甲基]吡啶-2-胺(0.189 g)在N,N-二甲基甲酰胺(6.0 mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(0.453 mL)、4-甲氧基-4-氧代丁酸(0.174 g)和2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(0.376 g)，将混合物在80℃下搅拌2小时。将反应溶液冷却至室温，随后向其中加入水，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，随后过滤，将滤液减压浓缩。得到的残余物通过层析法在硅胶柱上纯化(Yamazen Corporation，洗脱溶剂：二氯甲烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.171 g)。
1H-NMR (400 MHz，CDCl3) δ：8.27 (1H，d，J = 4 Hz)，8.18 (1H，d，J = 8 Hz)，8.09 (1H，brs)，7.72 (1H，dd，J = 8 Hz，4 Hz)，7.64-7.57 (4H，m)，7.48-7.41 (4H，m)，7.36 (1H，t，J = 8 Hz)，4.60 (2H，s)，4.54 (2H，s)，3.72 (3H，s)，2.80-2.69 (4H，m)。
(4) 4-氧代-4-({5-[(4-苯基苯基)甲氧基甲基]-2-吡啶基}氨基)丁酸
将4-氧代-4-({5-[(4-苯基苯基)甲氧基甲基]-2-吡啶基}氨基)丁酸甲酯(0.168 g)溶解于四氢呋喃(3 mL)和甲醇(1 mL)的混合溶剂中。在室温下，向该溶液中加入氢氧化钠水溶液(1 M，0.830 mL)，将混合物搅拌1小时。向反应溶液中加入盐酸(1 M，0.830 mL)，将混合物在0℃下搅拌。将所得到的悬浮液过滤，通过过滤收集的产物用水洗涤，减压干燥，得到标题化合物(0.150 g)。
MS m/z：389 (M-H)+；
1H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ：12.13 (1H，s)，10.56 (1H，s)，8.30 (1H，d，J= 4 Hz)，8.07 (1H，d，J = 8 Hz)，7.77 (1H，dd，J = 8 Hz，4 Hz)，7.70-7.65 (4H，m)，7.51-7.43 (4H，m)，7.36 (1H，t，J = 8 Hz)，4.57 (2H，s)，4.53 (2H，s)，2.66-2.60 (2H，m)，2.53-2.47 (2H，m)。
(实施例20)
4-[(5-{[4-(2-氰基苯基)苯基]甲氧基甲基}-2-吡啶基)氨基]-4-氧代丁酸
[式38]
根据实施例19的方法得到标题化合物，但是使用2-[4-(溴甲基)苯基]苄腈代替1-(溴甲基)-4-苯基苯。
MS m/z：414 (M-H)+；
1H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ：12.14 (1H，s)，10.57 (1H，s)，8.32 (1H，d，J = 4 Hz)，8.08 (1H，d，J = 8 Hz)，7.96 (1H，dd，J = 8 Hz，4 Hz)，7.85-7.78 (2H，m)，7.63-7.50 (6H，m)，4.62 (2H，s)，4.56 (2H，s)，2.69-2.60 (2H，m)，2.54-2.48 (2H，m)。
(制剂实施例)
制剂实施例1 (注射剂)
将1.5%重量的实施例的化合物在10%体积的丙二醇中搅拌，随后用注射用水调节至固定体积，随后灭菌，得到注射剂。
制剂实施例2 (硬胶囊)
将100 mg实施例的粉末状化合物、128.7 mg乳糖、70 mg纤维素和1.3 mg硬脂酸镁混合，经过60目筛，随后将所得到的散剂放入250 mg的3号明胶胶囊中，得到胶囊剂。
制剂实施例3 (片剂)
将100 mg实施例的粉末状化合物、124 mg乳糖、25 mg纤维素和1 mg硬脂酸镁混合，用制片剂的机器制成片剂，得到各自具有250 mg的片剂。该片剂可按需用糖包衣。
(测试实施例)
通过以下指示的测试来证实本发明化合物的药理学活性。
使用人肝癌-衍生的细胞系Hep3B (ATCC，Manassas，VA)评价测试化合物的体外红细胞生成素(EPO)诱导活性。在10%胎牛血清(FBS)存在下(24-孔板，1.0×105细胞/孔)，在Dulbecco的改性Eagle培养基(DMEM)中，在37℃下，将Hep3B细胞培养过夜。用含有溶解于0.5%二甲基亚砜(DMSO)中的测试化合物(制备至12.5 μM的浓度)的新鲜的DMEM (+10% FBS)或溶剂对照(0.5% DMSO)更换后，将细胞在37℃下培养32小时。回收培养物上清液后，使用人EPO ELISA试剂盒(StemCell Technologies)将培养物上清液中的EPO浓度定量。
使用每一个实施例的化合物作为测试化合物的EPO浓度按对照物中的EPO浓度的倍数来表示。结果示于表1。本发明的化合物或其药理学可接受的盐证明优良的EPO产生-增强活性，并且可用作药物(特别是，用于预防或治疗贫血的药物)。
(表1)
工业适用性
本发明的化合物或其药理学可接受的盐具有优良的EPO产生-增强活性，并且可用于由降低的EPO引起的疾病等。具体地，本发明的化合物或其药理学可接受的盐可用作用于预防和/或治疗贫血的药物，所述贫血优选肾原性贫血、早产儿贫血、慢性疾病伴随的贫血、癌症化疗伴随的贫血、癌性贫血、炎症相关的贫血或充血性心力衰竭伴随的贫血，更优选慢性肾病伴随的贫血，并且还可用作用于预防和/或治疗缺血性脑血管疾病等的药物。

Claims (22)

1. 以下通式(1)表示的化合物或其药理学可接受的盐：
[式1]
其中
R1表示可具有1个或2个独立地选自取代基α的取代基的芳族烃环基团或可具有1个或2个独立地选自取代基α的取代基的芳族杂环基；
取代基α表示由卤素原子、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基和可被R4取代的芳族烃环基团组成的组；
R2表示氢原子、C1-C4烷基或4元至7元杂环烷基；
R3表示氢原子或C1-C4烷基；
R4表示氰基、卤素原子或C1-C4烷氧基；
A表示氢原子或羟基；
L表示式-NHCO-表示的基团或式-OCH2-表示的基团；和
X表示氮原子或式=CH-表示的基团。
2. 权利要求1的化合物或其药理学可接受的盐，其中R1为可具有1个或2个独立地选自取代基α的取代基的苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。
3. 权利要求1的化合物或其药理学可接受的盐，其中R1为可具有1个或2个独立地选自取代基α的取代基的苯基、萘基或吡啶基。
4. 权利要求1的化合物或其药理学可接受的盐，其中R1为可具有1个或2个独立地选自取代基α的取代基的苯基或吡啶基。
5. 权利要求1-4中任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中
所述取代基α为由氟原子、氯原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、环戊基和可被R4取代的苯基组成的组，和
R4为氰基或甲氧基。
6. 权利要求1-4中任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中
所述取代基α为由氟原子、氯原子、三氟甲基、甲氧基和可被R4取代的苯基组成的组，和
R4为甲氧基。
7. 权利要求1-6中任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中R2为氢原子、甲基或四氢吡喃基。
8. 权利要求1-7中任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中R3为氢原子或甲基。
9. 权利要求1-8中任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中A为羟基。
10. 权利要求1-9中任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中L为式-NHCO-表示的基团。
11. 权利要求1-10中任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其中X为氮原子。
12. 权利要求1的化合物或其药理学可接受的盐，其选自以下：
4-({5-[(2,4-二氯苯基)甲基氨基甲酰基]-4-羟基嘧啶-2-基}氨基)-4-氧代丁酸，
4-({5-[(2,4-二氟苯基)甲基氨基甲酰基]-4-羟基嘧啶-2-基}氨基)-4-氧代丁酸，
4-({5-[(2-氯-4-氟苯基)甲基氨基甲酰基]-4-羟基嘧啶-2-基}氨基)-4-氧代丁酸，
4-{[4-羟基-5-(对甲苯基甲基氨基甲酰基)嘧啶-2-基]氨基}-4-氧代丁酸，
4-({5-[(4-氟-3-苯基苯基)甲基氨基甲酰基]-4-羟基嘧啶-2-基}氨基)-4-氧代丁酸，
4-({4-羟基-5-[(3-苯基苯基)甲基氨基甲酰基]嘧啶-2-基}氨基)-4-氧代丁酸，
4-[(5-{[4-(2-氰基苯基)苯基]甲基氨基甲酰基}-4-羟基嘧啶-2-基)氨基]-4-氧代丁酸，
4-[(5-{[3-(2-氰基苯基)苯基]甲基氨基甲酰基}-4-羟基嘧啶-2-基)氨基]-4-氧代丁酸，
4-[(4-羟基-5-{[(6-甲氧基吡啶-3-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基甲酰基}嘧啶-2-基)氨基]-4-氧代丁酸，
4-{[4-羟基-5-({1-[6-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基)嘧啶-2-基]氨基}-4-氧代丁酸，
4-[(4-羟基-5-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基氨基甲酰基}嘧啶-2-基)氨基]-4-氧代丁酸，
4-({5-[(3-氟苯基)甲基氨基甲酰基]-4-羟基嘧啶-2-基}氨基)-4-氧代丁酸，
4-({5-[(3,4-二氟苯基)甲基氨基甲酰基]-4-羟基嘧啶-2-基}氨基)-4-氧代丁酸，
4-{[4-羟基-5-(间甲苯基甲基氨基甲酰基)嘧啶-2-基]氨基}-4-氧代丁酸，
4-{[4-羟基-5-(1-萘基甲基氨基甲酰基)嘧啶-2-基]氨基}-4-氧代丁酸，
4-{[4-羟基-5-(2-萘基甲基氨基甲酰基)嘧啶-2-基]氨基}-4-氧代丁酸，
4-({5-[(3-环戊基苯基)甲基氨基甲酰基]-4-羟基嘧啶-2-基}氨基)-4-氧代丁酸，
4-({4-羟基-5-[(3-苯基苯基)甲基氨基甲酰基]-2-吡啶基}氨基)-4-氧代丁酸，
4-氧代-4-({5-[(4-苯基苯基)甲氧基甲基]-2-吡啶基}氨基)丁酸，和
4-[(5-{[4-(2-氰基苯基)苯基]甲氧基甲基}-2-吡啶基)氨基]-4-氧代丁酸。
13. 一种药物组合物，所述组合物含有权利要求1-12中任一项的化合物或其药理学可接受的盐作为活性成分。
14. 权利要求13的药物组合物，用于预防和/或治疗贫血。
15. 权利要求13的药物组合物，用于产生红细胞生成素。
16. 权利要求1-12中任一项的化合物或其药理学可接受的盐在用于生产药物中的用途。
17. 权利要求16的用途，其中所述药物为用于预防和/或治疗贫血的药物。
18. 一种用于产生红细胞生成素的方法，所述方法包括：对人给予药理学有效量的权利要求1-12中任一项的化合物或其药理学可接受的盐。
19. 一种用于预防和/或治疗疾病的方法，所述方法包括：对人给予药理学有效量的权利要求1-12中任一项的化合物或其药理学可接受的盐。
20. 权利要求19的方法，其中所述疾病为贫血。
21. 权利要求1-12中任一项的化合物或其药理学可接受的盐，其在用于治疗或预防疾病的方法中使用。
22. 权利要求21的化合物或其药理学可接受的盐，其中所述疾病为贫血。
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