ES2649905T3 - Derivado de ácido (2-heteroarilamino)succínico - Google Patents

Derivado de ácido (2-heteroarilamino)succínico Download PDF

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Naoki Tanaka
Ryoko Kitazawa
Riki Goto
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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula (1) general siguiente: **Fórmula** o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en la que R1 representa un grupo anillo de hidrocarburo aromático que puede tener 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo sustituyente α, o un grupo heterocíclico aromático que puede tener 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo sustituyente α; el grupo sustituyente α representa el grupo que consiste en un átomo halógeno, un grupo alquilo C1-C4, un halo alquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo cicloalquilo C3-C6, y un grupo anillo de hidrocarburo aromático que puede estar sustituido con R4; R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C4, o un grupo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros; R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4; R4 representa un grupo ciano, un átomo halógeno, o un grupo alcoxi C1-C4; A representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi; L representa un grupo representado por la fórmula -NHCO- o un grupo representado por la fórmula -OCH2-; y X representa un átomo de nitrógeno o un grupo representado por la fórmula >=CH-.

Description

Derivado de ácido (2-heteroarilamino)succínico Campo técnico La presente invención se refiere a compuestos de bajo peso molecular que tienen una actividad potenciadora de la
producción de eritropoyetina. Técnica antecedente La eritropoyetina (abreviada en adelante, en la presente memoria, como EPO) es una hormona glicoprotéica que es
esencial para la hematopoyesis eritrocitaria. Normalmente es secretada desde los riñones y promueve la producción de eritrocitos mediante la actuación sobre células madre eritrocitarias presentes en la médula ósea. En las enfermedades que se presentan con una reducción de la producción intrínseca de EPO (tales como insuficiencia renal crónica), debido a que la producción de eritrocitos disminuye y se exhiben síntomas de anemia, el tratamiento se proporciona en forma de terapia de reemplazo usando EPO humana recombinante genética. Sin embargo, se ha indicado que esta EPO humana recombinante genética tiene defectos tales como el de ser una preparación biológica y asociada coo altos costos de atención médica, el de ser poco conveniente debido a que es una inyección y tiene antigenicidad
Por otra parte, los compuestos tales como los derivados de 4-hidroxipirimidina-5-carboxamida (véanse los documentos de patente 1 a 3) y los derivados de 5-hidroxipirimidina-4-carboxamida (véanse los documentos de patente 4 a 8) son conocidos como inductores de EPO de bajo peso molecular
Documentos de la técnica anterior
Documentos de Patente Dorumento de patente 1· Publicación internacional N° WO 2009f117269 Dorumento de patente 2· Publicación internacional N° WO 2011 f002623 Dorumento de patente 3· Publicación internacional N° WO 2011 f002624 Dorumento de patente 4· Publicación internacional N° WO 2009f131127 Documento de patente 5: Publicación internacional N° WO 2009f131129 Dorumento de patente 6· Publicación internacional N° WO 2011 f049126 Dorumento de patente 7· Publicación internacional N° WO 2011 f049127 Dorumento de patente 8· Publicación internacional N° WO 2011 f132633
Sumario de la invención Problema técnico de la invención Los inventores de la presente invención realizaron estudios con el propósito de proporcionar compuestos novedosos
de bajo peso molerular que tengan una actividad potenciadora de la producción de EPO superior y que sean útiles para el tratamiento de enfermedades causadas por una EPO reducida, y para el propósito de proporcionar un medicamento que contenga dichos compuestos.
Medios para solucionar el problema Para resolver los problemas indicados anteriormente, los inventores de la presente invención encontraron que los novedosos compuestos que tienen una estructura de ácido (2.heteroarilamino)succínico tienen una actividad
potenciadora de la producción de EPO superior y que son eficaces para tratar enfermedades causadas por la EPO reducida, conduciendo de esta manera a la realización de la presente invención. Según la presente invención, se proporcionan novedosos compuestos de ácido (2-heteroarilamino)succínico
representados por la fórmula (1 ) general siguiente o sus sales farmacológicamente aceptables (a los que se hace referencia en adelante colectivamente como compuestos de la presente invención).
Especificamente, la presente invención proporciona "
(1) un compuesto representado por la fórmula (1) general siguiente
[Fórmula 1)
(1 )
o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en la que
R' representa un grupo anillo de hidrocarburo aromático que puede tener 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo sustituyente (l , o un grupo heterociclico aromático que puede tener 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo sustituyente a;
el grupo sustituyente a representa el grupo que consiste en un átomo halógeno, un grupo alquilo C,-C4 , un halo alquilo C,-C4 , un grupo alcoxi C,-C4 , un grupo cicloa lqu ilo CTCS, y un grupo anillo de hidrocarburo aromático que puede estar sustituido con R4;
R2
representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C,-C4 , o un grupo heterocicioalquilo de 4 a 7 miembros;
R3representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C,-C4;
~representa un grupo ciano, un átomo halógeno, o un grupo alcoxi C,-C4;
A representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi;
L representa un grupo representado por la fórmula -NHCO-o un grupo representado por la fÓfmula -OCH2-; y
X representa un átomo de nitrógeno o un grupo representado por la fórmula =CH
(2)
un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo según el punto (1), en el que R' es un grupo fen ilo, un grupo naftilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo pirazinilo o un grupo piridazinilo que puede tener 1 02 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo sustituyente a,
(3)
un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo según el punto (1), en el que R' es un grupo fenilo, un grupo naftilo o un grupo piridilo que puede tener 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo sustituyente a,
(4)
un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo según el punto (1), en el que R' es un grupo fen ilo o un grupo piridilo que puede tener 1 02 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo sustituyente a,
(5)
un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo según uno cualquiera de los puntos (1) a (4), en el que el grupo sustituyente a es el grupo que consiste en un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo metilo, un grupo trifluorometilo, un grupo metoxi, un grupo ciclopentilo y un grupo fenilo que puede estar sustituido con R4, y R4 es un grupo ciano o un grupo metoxi,
(6)
un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo según cualquiera de los puntos (1) a (4), en el que el grupo sustituyente a es el grupo que consiste en un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo trifluorometilo, un grupo metoxi y un grupo fenilo que puede estar sustituido con R4, y R4 es un grupo metoxi,
(7)
un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo según cualquiera de los puntos (1) a (6), en el que R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo tetrahidropiranilo,
(8)
un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo según uno cualquiera de los puntos (1) a (7), en el que R3es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,
(9)
un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo según uno cualquiera de los puntos (1 ) a (8), en el que A es un grupo hidroxi,
(10)
un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo según uno cualquiera de los puntos (1) a (9), en el que L es un grupo representado por la fórmula -NHCO-,
(11)
un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo según uno cualquiera de los puntos (1) a (10), en el que X es un álamo de nitrógeno,
(12)
un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo segun el punto (1) anterior, seleccionado de entre los siguientes· Ácido 4-({5-((2,4-<liciofOfen il)metilcarbamoil]-4-hidroxipirimidin-2-il}amino)-4-oxobutanoico, Ácido 4-( {5-1 (2,4-<l ifluorofen il)meti lca rbamoil)-4-hid roxipirimid in-2 -il}amino )-4-oxobutanoico, Ácido 4-({5-{(2--clor0-4-fluorofenil)metilcarbamoil)-4-hidroxipirimidin-2-il}amillO)-4-oxobutanoico, Ácido 4-{I4-hidroxi-5-(p-tolilmetilcarbamoil)pirimidin-2-il)amino}-4-oxobutanoico, Ácido 4-({5-1(4-fluoro-3-fenilfenil)metilcarbamoil)-4-hidroxipirimidin-2-il}amino)-4-oxobutanoico, Ácido 4-({4-hidroxi-5-1(3-fenilfenil)metilcarbamoil)pirimidin-2-il}amino)-4-oxobutanoico, Ácido 4-!(5-{l4-(2-cianofenil)fenil]metilcarbamoil}-4-hidroxipirimidin-2-il)amino)-4-oxobutanoico,
Ácido 4-{(5-{l3-(2-cianofenil)fenil)metilcarbamoil}-4-hidroxipirimidin-2-il)amino)-4-oxobutanoico, Ácido 4-1(4-hidroxi-5-{1(6-metoxipiridin-3-il)(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)carbamoil}pirimidin-2-il)amino)-4oxobutanoico,
Ácido 4-{14-hid ro xi-5-( {1 [6-( 4-metoxifen il)piridin-3-il)-1-metiletil}carbamoil )pirimid in-2-il]amino)-4-oxobutanoico, Ácido 4-{(4-hidroxi-5-{13-(trifluorometil)fenil]metilcarbamoil}pirimidin-2-il)amino]-4-oxobutanoico, Ácido 4-({5-1(3-fluorofenil)metilcarbamoil)-4-hidroxipirimidin-2-il}amino}-4-oxobutanoico, Ácido 4-({5-1(3,4-<lifluorofenil)metilcarbamoil)-4-hidroxipirimidin-2-il}amino)-4-oxobutanoico, Ácido 4-{I4-hidroxi-5-(m-tolilmelilcarbamoil)pirimidin-2-il]amino}-4-oxobutanoico, Ácido 4-{l4-hidroxi-5-(1-naftilmetilcarbamoil)pirimidin-2-il]amino}-4-oxobutanoico, Ácido 4-{l4-hidroxi-5-(2-naftilmetilcarbamoil)pirimidin-2-il]amino}-4-oxobutanoico, Ácido 4-({5-(3--ciciopentilfenil)metilcarbamoil)-4-hidroxipirimidin-2-il}amino)-4-oxobutanoico, Ácido 4-({4-hidroxi-5-1(3-fenilfenil)metilcarbamoil)-2-piridil}amino)-4-oxobutanoico, Ácido 4-oxo-4-({5-1(4-fenilfenil)metoximetil)-2-piridil}amino)butanoico, y Ácido 4-1(5-{14-(2--cianofenil)fenil)metoximetil}-2-piridil)amino]-4-oxobutanoico,
(13)
una composición farmacéutica que contiene como ingrediente activo un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo según cualquiera de los puntos (1) a (12) anteriores,
(14)
una composición farmacéutica según el punto (13) anterior, para la profilaxis yfo el tratamiento de anemia,
(15)
una composición farmacéutica según el punto (1 4) anterior, en la que la anemia es anemia nefrogénica, anemia de prematuridad, anemia incidental a enfermedades crónicas, anemia incidental a quimioterapia de cáncer, anemia cancerosa, anemia asociada a inflamación o anemia incidental a insuficiencia cardíaca congestiva ,
(16)
una composición farmacéutica segun el punto (14) anterior, en la que la anemia es anemia incidental a enfermedad renal crónica,
(17)
una composición farmacéutica según el punto (13) anterior, para uso en la producción de eritropoyelina,
(18)
uso de un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo según cualquiera de los puntos (1) a (12) anteriores, para producir un medicamento,
(19)
uso según el punto (18) anteriOf, en el que el medicamento es un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de anemia,
(20)
uso según el punto (19) anterior, en el que la anemia es anemia nefrogénica, anemia de prematuridad, anemia incidental a enfermedades crónicas, anemia incidental a quimioterapia de cáncer, anemia cancerosa, anemia asociada a inflamación o anemia incidental a insuficiencia cardíaca congestiva,
(21)
uso según el punto (19) anteriOf, en el que la anemia es anemia incidental a enfermedad renal crónica,
(22)
un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo según cualquiera de los puntos (1) a (12) anteriores o una composición farmacéutica según (13), para su uso en un procedimiento para la profilaxis y/o el tratamiento de una enfermedad,
(23)
un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica para su uso según el punto (22) anterior, en el que la enfermedad es anemia,
(24)
un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica para su uso según el punto (22) anteriOf, en el que la enfermedad es anemia nefrogénica, anemia de prematuridad, anemia incidental a enfermedades crónicas, anemia incidental a quimioterapia de cáncer, anemia cancerosa, anemia asociada a inflamación o anemia incidental a insuficiencia cardíaca congestiva, o
(25)
un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica para su uso según el punto (22) anterior, en el que la enfermedad es anemia incidental a enfermedad renal crónica
Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (1) general indicada anteriormente tienen un esqueleto de ácido (2-heteroarilamino)succínico. Un sustituyente en la posición 5 del anillo heteroarilo tiene 1 o 2 grupos cíclicos, y estos grupos cíclicos tienen un sustituyente específico. Los compuestos de la presente invención o sus sales farmacológicamente aceptables tienen una actividad potenciadora de la producción de EPO superior
A continuación, se proporciona una explicación de los sustituyentes en los compuestos de la presente invención.
Un ~átomo halógeno~ en las definiciones del grupo suslituyente a y R4 se refiere a un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo, preferentemente un átomo de flúor o un átomo de cloro
Un ~grupo alquilo Cj -C4" en las definiciones del grupo sustituyente a, R2, y R3 se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo bUlilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-bulilo y un grupo tert-bulilo. El grupo alquilo Cj -C4 es preferentemente un grupo meti lo
Un "grupo halo alquilo C j-C/ en la definición de grupo sustituyente a se refiere a un grupo en el que de 1 a 3 átomos de hidrógeno en el átomo o los átomos de carbono de un " grupo alquilo C1-C4" se suslituyen por ~un átomo o átomos halógenos~ indicados anteriormente. Los ejemplos incluyen un grupo fluorometilo, un grupo clorometilo, un grupo bromometilo, un grupo difluorometilo, un grupo diclorometilo, un grupo dibromometilo, un grupo triftuorometilo, un grupo triclorometilo, un grupo tribromometilo, un grupo 2,2,2-trifluOfoetilo, un grupo 2,2,2-tricloroelilo, un grupo 2fluoroetilo, un grupo 2-doroetilo, un grupo 2-bromoetilo, un grupo 2-yodoetilo, un grupo 3-cloropropilo, un grupo 4fluorobutilo y un grupo 2,2-dibromoetilo. El grupo halo alquilo Cj-C4 es preferentemente un grupo triftuorometilo.
Un ~grupo alcoxi Cj-C4" en las definiciones del grupo sustiluyente a y R4 se refiere a un grupo en el que una ~grupo alquilo C j-C/ está unido a un átomo de oxígeno. Los ejemplos incluyen un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo butoxi, un grupo isobutoxi, un grupo sec-butoxi y un grupo tert-butoxi. El grupo alcoxi Cj-C4 es preferentemente un grupo metoxi.
Un "grupo cicloalquilo C3-C6" en la definición de grupo susliluyente a se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono_Los ejemplos incluyen un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo y un grupo ciclohexilo. El grupo cicloalquilo C3-C6 es preferentemente un grupo ciclopentilo.
Un ~grupo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros" en la definición de R2 se refiere a un grupo heterociclico saturado monocíclico compuesto por un anillo de 4 a 7 miembros que contiene 1 o 2 átomos seleccionados de entre el grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre. Los ejemplos incluyen un grupo azetidinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidilo, un grupo azepanilo, un grupo oxetanilo, un grupo letrahidrofuranilo, un grupo tetrahidropiran ilo, un grupo oxepanilo, un grupo tetrahidrotiofenilo, un grupo telrahidrotiopiranilo, un grupo oxazolidinil0, un grupo tiazolidinilo, un grupo piperazinilo, un grupo molfolinilo, un grupo dioxolanilo, un grupo dioxanilo y un grupo dioxepanilo. El grupo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros es preferentemente un grupo tetrahidropiranilo
Un "grupo anillo de hidrocarburo aromático" en las definiciones de R' y el grupo sustituyente a se refiere a un grupo anillo de hidrocarburo aromático monocidico, bicidico o triciclico que tiene de 6 a 14 átomos de carbOIlO. Los ejemplos incluyen un grupo fenilo, un grupo inden ilo, un grupo naftilo, un grupo azulenilo, un grupo heptalenilo, un grupo bifenilo, un grupo indacenilo, un grupo acenaftilo, un grupo fluorenilo, un grupo fenalenilo, un grupo fenantrenilo, un grupo antracenilo, un grupo ciclopentaciclooctenilo y un grupo benzocicloocten ilo. El grupo anillo de hidrocarburo aromático en R1 es preferentemente un grupo fenilo o un grupo naftilo, más preferentemente un grupo fenilo. El grupo anillo de hidrocarburo aromático en el grupo sustituyente a es preferentemente un grupo fen ilo.
Un "grupo heterocídico aromático" en la definición de R 1 se refiere a un grupo heterocíclico aromático monocíciico o bicíclico de 5 a 10 miembros que contiene 1 o 2 átomos seleccionados de entre el grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre. Los ejemplos incluyen: grupos heterocíciicos monocídicos tales como un grupo pirrolilo, un grupo piridilo, un grupo tienilo, un grupo furilo, un grupo pirimidinilo, un grupo piranilo, un grupo pirazinilo, un grupo piridazin ilo, un grupo pirazolilo, un grupo imidazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo oxazolilo y un grupo isooxazolilo; y grupos heterocíclicos bicíciicos tales como un grupo quinolilo, un grupo isoquinolilo, un grupo quinazolinilo, un grupo cromanilo, un grupo isocromanilo, un grupo benzofuranilo, un grupo dihidrobenzofuranilo, un grupo benzotiofenilo, un grupo dihidrobenzotiofenilo, un grupo indolilo, un grupo isoindolilo, un grupo quinoxalinilo, un grupo benzotiazolilo, un grupo tetrahidroquinolilo, un grupo tetrahidroisoquinolilo, un grupo benzoxazolilo, un grupo benzoxanilo, un grupo indolizinil0, un grupo tienopiridilo, un grupo dihidrotienopiridilo, un grupo furopiridilo, un grupo dihidrofuropirid ilo, un grupo bencimidazolilo, un grupo benzotienilo , un grupo isobenzofuranilo, y un grupo indolinilo. El grupo heterociclico aromático es preferentemente un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo pirazinilo o un grupo piridazinilo, más preferentemente un grupo piridilo
En los compuestos de la presente invención, R1 representa un grupo an illo de hidrocarburo aromático que puede tener 1 02 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo sustituyente a o un grupo heterocíclico aromático que puede tener 1 02 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo sustituyente a y es preferentemente un grupo fenilo, un grupo naftilo, un grupo un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo pirazinilo o un grupo piridazin ilo que puede tener 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo sustituyente a, más preferentemente un grupo fenilo, un grupo naftilo o un grupo piridilo que puede tener 1 02 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo sustiluyente a, incluso más preferentemente un grupo fen ilo o un grupo piridilo que puede tener 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo sustituyente a.
En los compuestos de la presente invención, el grupo sustituyente a representa el grupo que consiste en un átomo halógeno, un grupo alquilo C,-C4, un grupo halo alquilo C,-C4 , un grupo alcoxi C1-C4 , un grupo cicioalquilo C3-C6 , y un grupo anillo de hidrocarburo aromático que puede estar sustituido con R4 y es preferentemente el grupo que consiste en un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo metilo, un grupo trifluorometilo, un grupo metoxi, un grupo ciclopentilo y un grupo fenilo que puede estar sustituido con R4, más preferentemente el grupo consiste en un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo trifluorometilo, un grupo metoxi y un grupo fenilo que puede estar sustituido con R4.
En los compuestos de la presente invención, R4 representa un grupo ciano, un átomo halógeno, o un grupo alcoxi C1-C4 y es preferentemente un grupo ciano o un grupo metoxi, más preferentemente un grupo metoxi.
En los compuestos de la presente invención, el grupo fenilo que puede estar sustituido con R4 es preferentemente un grupo fenilo o un grupo 4-metoxifenilo
En los compuestos de la presente invención, R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C,-C4 o un grupo heterocidoalquilo de 4 a 7 miembros y es preferentemente un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo tetrahidropiranilo
En los compuestos de la presente invención, R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C 1-C4 y es preferentemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo
En los compuestos de la presente invención, A representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi y es preferentemente un grupo hidroxi
En los compuestos de la presente invención, L representa un grupo representado por la fórmula -NHCO-o un grupo representado por la fórmula -OCHr y es preferentemente un grupo representado por la fórmu la -NHCO-. En este contexto, una unión mostrada en el lado izquierdo en cada grupo se refiere a está unido al átomo de carbono sustituido con R', R2 Y R3
En los compuestos de la presente invención, X representa un átomo de nitrógeno o un grupo representado por la fórmu la =CH-y es preferentemente un átomo de nitrógeno.
El compuesto de la presente invención es preferentemente uno seleccionado de entre los compuestos siguientes o las sales farmacológicamente aceptables de los mismos· Ácido 4-({5-[(2,4-didorofenil)metilcarbamoil]4-hidroxipirimidin-2-il}amino)4-oxobutanoico, Ácido 4-({5-[(2,4-diftuorofenil)metilcarbamoil]-4-hidroxipirimidin-2-il}amino}-4-oxobutanoico, 5 Ácido 4-({5-[(2-clor0-4-ftuofOfenil)metilcarbamoil]4-hidroxipirimidin-2-il}amino)4-oxobutanoico, Ácido 4-{[4-hidroxi-5-(p-tolilmetilcarbamoil)pirimidin-2.il]amino}-4-oxobutallOico, Ácido 4-({5-[(4-fluoro-3-fenilfenil)metilcarbamoil]4-hidroxipirimidin+2-il}amino}4-oxobutanoico, Ácido 4-({4-hidroxi-5-[(3-fenilfenil)metilcarbamoil]pirimidin+2+il}amino)-4-oxobutallOico, Ácido 4-[(5-{[4-(2-ciallOfenil)fenil]metilcarbamoil}4-hidroxipirimidin-2-il)amino]4-oxobutanoico,
10 Ácido 4-[(5-{[3-(2-ciallOfenil)fenil]metilcarbamoil}-4-hidroxipirimidin-2-il)amino]4-oxobutanoico, Ácido 4-[(4-hidroxi-5-{[(6-metoxipiridin-3-il)(tetrahidro-2H-piran4-il)metil]carbamoil}pirimidin-2-il )amino]-4oxobutallOico,
Ácido 4-{[ 4-hidroxi-5-( {1 -[6-( 4-metoxifenil)pirid in-3-il]-1 +metiletil}ca rbamoil)pirimidin-2-il]amino}-4-oxobutanoico, Ácido 4-[(4-hidroxi-5-{[3-(trifluorometil)fenil]metilcarbamoil}pirimidin-2-il)amino]-4-oxobutallOico,
15 Ácido 4-( {5-[ {3-fluorofenil )metilcarbamoil]4-hidroxipirimidin-2.il)a mino }4-oxobuta noico, Ácido 4-({5-[(3,4-diftuorofenil)metilcarbamoil]-4-hidroxipirimidin-2-il}amino}-4-oxobutanoico, Ácido 4-{[4-hidroxi-5-(m-tolilmetilcarbamoil)pirimidin-2-il]amino}-4-oxobutanoico, Ácido 4-{[4-hidroxi-5-(1 -naftilmetilcarbamoil)pirimidin-2-il]amino}4-oxobutanoico, Ácido 4-{[4-hidroxi-5-(2-naftilmetilcarbamoil)pirimidin-2-il]amino}4 -oxobutanoico,
20 Ácido 4-({5-[(3-ciclopentilfenil)metilcarbamoil]-4-hidroxipirimidin-2-il}amino}-4-oxobutanoico, Ácido 4-({4-hidroxi-5-[(3-fenilfenil)metilcarbamoil]-2-pirid il}amino}-4-oxobutanoico, Ácido 4-oxo-4-( {5-[ (4-feni Ifenil)metoximeti 1]-2-piridil}a mino )butallOico, y Ácido 4-[(5-{[4-(2-cianofenil)fenil]metoximetil}-2-piridil)amino]4-oxobutanoico
En los compuestos de la presente invención, puede haber presentes isómeros geométricos o lautómeros
25 dependiendo de los tipos de sustituyentes. Además, en el caso en que los compuestos de la presente invención tienen un átomo de carbono asimétrico, puede haber presentes isómeros ópticos. Estos isómeros separados (por ejemplo, enantiómeros o diastereómeros) y sus mezclas (pOf ejemplo, racematos o mezclas diastereoméricas) están incluidos en la presente invención. Además, también se incluyen en la presente invención compuestos marcados, concretamente compuestos en los que uno o más átomos de los compuestos de la presente invención han sido
30 sustituidos con un isótopo radiactivo o un isótopo no radiactivo correspondiente en una relación arbitraria. En el caso en que el compuesto de la presente invención tiene un grupo básico tal como un grupo amino, puede formarse una sal de adición de ácido farmacológicamente aceptable, si se desea. Los ejemplos de dichas sales de adición de ácido incluyen: sales de ácido hidrogenado tales como fluorhidratos, clorhidratos, bromhidratos e yodhidratos; sales de ácidos inorgánioos tales como nitratos, percloratos, sulfatos y fosfatos; alcanosulfonalos 35 inferiores tales como metanosulfonatos, triftuorometanosulfonatos y etanosulfonatos; aril sulfonatos tales como bencenosulfonatos y p-toluenosulfonatos; sales de ácidos orgánicos tales como acetatos, trifluoroacetatos, malatos,
fumaratos, succinatos, citratos, tartratos, oxalatos y maleatos; y sales de aminoácidos tales como ornitinatos, glutamatos y aspartatos, y sales de ácido hidrogenado y sales de ácidos orgánicos son preferentes En el caso en el que el compuesto de la presente invención tiene un grupo ácido tal como un grupo carboxi,
40 generalmente puede formarse una sal de adición de base farmacológicamente aceptable. Los ejemplos de dichas sales de adición de base incluyen: sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, sales de potasio y sales de litio; sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y sales de magnesio; sales inOfgánicas tales como sales de amonio; sales orgánica de amina tales como sales de dibencilamina, sales de morfolina, sales de éster alquilico de fen ilglicina, sales de etilendiamina, sales de N-metilglucamina, sales de dietilamina, sales de trietilamina, sales de cidohexilamina, sales de diciclohexilamina, sales de N,N'-dibenciletilendiamina, sales de dietanolamina, sales de N-bencil-N-(2-fenileloxi)amina, sales de piperazina, sales de letrametilamonio y sales de Iris (h idroximetil)aminometano.
Los compuestos de la presente invención pueden estar presentes también como un no-solvato o un solvato. Aunque no hay limitaciones particulares acerca del solvato proporcionado siempre que sea farmacológicamente aceptable, los ejemplos específicos preferentes incluyen hidratos y etanolatos. Además, en el caso en el que un átomo de nitrógeno está presente en un compuesto representado por la fórmula (1) general, puede estar en forma de un Nóxido, y estos solvatos y formas de N-óxido están induidos también dentro del alcance de la presente invención.
Aunque los compuestos de la presente invención pueden estar presentes en forma de diversos isómeros de fórmula
(1) general que incluyen isómeros geométricos tales como una forma cis o una forma trans, tautómeros o isómeros ópticos tales como una forma ad o una forma que depende de los tipos de sustituyentes y sus combinaciones, los compuestos de la presente invención induyen también todos estos isómeros y mezclas de estos iSOmeros en cualquier proporciórJ de los mismos, a menos que se limite específicamente.
Además, los compuestos de la presente invención pueden contener una proporción no natural de isótopos en uno o más átomos que constituyen dichos compuestos. Los ejemplos de isótopos incluyen deuterio eH; O), tritio (3H; T), yodo-125 C251) y carbono-14 C4C) . Además, los compuestos de la presente invención pueden ser radiomarcados
con, por ejemplo, radioisótopos tales como tritio (3H), yodo-125 C251) o carbono-14 C00). Un compuesto radiomarcado es útil como agente terapéutico o profiláctico, un reactivo de investigación (por ejemplo, un reactivo de ensayo) y un agente de diagnóstico (por ejemplo, un en vivo agente de obtención de imágenes diagnósticas). Los compuestos de la presente invención que contienen todas las proporciones de isótopos radiactivos o no radiactivos están incluidos dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención pueden producirse también aplicando diversos procedimientos de síntesis conocidos dependiendo del esqueleto básico de los mismos o de los tipos de sustituyentes. Al hacerlo, dependiendo de los tipos de grupos funcionales, es posible proteger este grupo funcional con un grupo protector adecuado en etapas a partir de una materia prima a un intermedio, o sustituirlo por un grupo que puede ser convertido fácilmente en este grupo funciona l. Los ejemplos de dichos grupos funcionales incluyen un grupo amino, un grupo hidroxi y un grupo carboxi. Los ejemplos de sus grupos protectores incluyen, por ejemplo, los descritos en Greene y Wuls, ~Protective Groups in Organic Synthesis", 3a ed., 1999, y estos grupos protectores pueden seleccionarse y usarse apropiadamente dependiendo de las condiciones de reacciórJ de los mismos. Según dichos procedimientos, puede obtenerse un compuesto deseado mediante la introducción de este grupo protector y llevando a cabo la reacción seguida de la eliminación del grupo protector cuando sea necesario, o convirtiéndolo en un grupo deseado. Los compuestos resultantes de la presente invención pueden identificarse, y su composición o su pureza pueden analizarse, mediante tecnologías analíticas estándar tales como análisis elemental, RMN, espectroscopia de masas
o análisis IR
Las materias primas y los reactivos usados para producir los compuestos de la presente invención pueden adquirirse en proveedores comerciales o pueden sintelizarse según los procedimientos descritos en la bibliografia.
En la presente invención, los ejemplos de anemia incluyen anemia nefrogénica, anemia de prematuridad, anemia incidental a enfermedades crónicas, anemia incidental a quimioterapia de cáncer, anemia cancerosa, anemia asociada a inflamaciórJ y anemia incidental a insuficiencia cardíaca congestiva. Los ejemplos de anemia incidental a enfermedades crónicas incluyen anemia incidental a enfermedades renales crónicas, y los ejemplos de enfermedades renales crónicas incluyen insuficiencia renal crónica. Además, el paciente al que se administra el compuesto de la presente invención puede ser un paciente que reciba o no diálisis.
Efectos de la invenciórJ
Los compuestos de la presente invención o sus sales farmacológicamente aceptables demuestran una actividad potenciadora de la producción de EPO superior en un sistema de ensayo que usa células Hep3B y tienen una seguridad superior. Específicamente, la producción de EPO puede mejorarse mediante la administraciórJ de una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la presente invención o una sal farmacológicamente aceptable del mismo a un mamífero (tal como un ser humano, una vaca, un caballo o un cerdo) o a un ave (tal como un pollo). De esta manera, una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la presente invenciórJ o una sal farmacológicamente aceptable del mismo puede usarse para la profilaxis y/o el tratamiento, por ejemplo, de enfermedades causadas por una EPO reducida, o enfermedades o condiciones patológicas en las que la EPO se reduce tal como enfermedad cerebrovascular isquémica, o para transfusión autóloga en pacientes programados para someterse a cirugía. Los ejemplos de enfermedades causadas por una EPO reducida incluyen anemia, y particularmente anemia nefrogénica (etapa de diálisis, etapa de conservación), anemia de prematuridad, anemia incidental a enfermedades crónicas, anemia incidental a quimioterapia de cáncer, anemia cancerosa, anemia asociada a inflamación y anemia incidental a insuficiencia cardíaca congestiva.
Descripción de realizaciones A continuación, se proporcionan ejemplos de procedimientos representativos para producir los compuestos de la presente invención. Además, los procedimientos de producción de la presente invención no se limitan a los ejemplos mostrados a continuación.
5 Los compuestos que tienen la fórmula (1) general de la presente invención pueden obtenerse según los procedimientos descritos a continuación (Procedimiento de Producción 1) El procedimiento de producción 1 es un procedimiento de producción del compuesto (la) que es el compuesto (1) de
la presente invención en el que L es un grupo representado por la fórmula -NHCQ-y X es un átomo de nitrógeno. 10 [Fórmula 2)
o
.r. .'
HO~Or:
R0NH2 3
o A rf. ROA
(3) (5)
HOy":N .0 Ny":N
• H lA •
NANH , N"'" NH ,
15 Etapa 1-1 Etapa 1-2
(2) (4)
Etapa 1-3
En las fórmulas, R1, R2, R3, anteriores y A tienen los mismos significados definidos anteriormente
(Etapa 1-1)
Esta etapa es una etapa de producción del compuesto (4) a partir del compuesto (2) y del compuesto (3) en 25 presencia de un agente de condensación y una base en un disolvente inerte a la reacción.
Aunque no hay limitaciones particulares acerca del disolvente usado siempre que este no inhiba la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto grado, los ejemplos preferentes incluyen: hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, clorobenceno, y diclorobenceno; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, lelrahidrofurano, l,4--dioxano, dimetoxietano y éter lert-bulilmetílico;
30 alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, tert-butanol, alcohol isoamilico, octanol, ciclohexanol, 2-metoxietanol, dietilenglicol y glicerina; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,Ndimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona y hexametilfosforotriamida; agua; y disolventes mixtos de los mismos, y N,N-dimetilformamida es más preferente.
Aunque no hay limitaciones particulares acerca del agente de condensación usado siempre que se use como un
35 agente de condensación que forma un enlace amida, los ejemplos preferentes incluyen hexafluorofosfato de 2-(1 H-lazabenzotriazol-1-il}-1,1 ,3,3-telrametilurooio, hexafluorofosfato de 2-(1 H-benzotriazol-1-il)-1 , 1 ,3,3-telrametíluronio, hexafluorofosfato de (1 H-benzotriazol-l-iloxi)tripirrolidinofosfonio, 1,1 '-carbonild iimidazol, N,N'diisopropilcarbodiimida, clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida y cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5triazin-2-il)-4-metilmoriolonio y hexafluorofosfato de 2-(1 H-7 -azabenzotriazol-1-il}-1, 1 ,3,3--Ielrametiluronio es más
40 preferente
Aunque no hay limitaciones particulares acerca de la base usada siempre que se use como una base en reacciones convencionales, los ejemplos preferentes incluyen: bases orgánicas tales como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, N-metílmoriolina, piridina y 4-(N,N-dimetilamino)piridina; y bases inorgánicas tales como carbonato de potasio, carbonato de cesio e hidrogenocarbonato sódico Las bases orgánicas son más preferentes y la trielilamina es aún
45 más preferente
En función de los compuestos de materia prima, los reactivos, etc., la temperatura de reacción está comprendida normalmente entre OOC y 100°C, preferentemente entre 20°C y 40°C. En fundón de los compuestos de materia prima, los reactivos, etc., el tiempo de reacción está comprendido normalmente entre 2 horas y 48 horas, preferentemente entre 4 horas y 24 horas.
Una vez completada la reacción, el compuesto deseado de la presente reacción puede obtenerse, por ejemplo, concentrando la mezcla de reacción, añadiendo un disolvente orgánico tal como acetato de etilo y lavando con agua seguido de la separación de la capa orgánica que contiene el compuesto deseado, secando con sulfato sódico anhidro y similares, y separando el disolvente mediante destilación.
El compuesto resultante puede ser purificado adicionalmente, si es necesario, usando un procedimiento convencional, por ejemplo, reCfistalización, reprecipitación o cromatografía en columna de gel de sílice
(Etapa 1-2)
Esta etapa es una etapa de producción del compuesto (6) a partir del compuesto (4) y del compuesto (5) en presencia de un agente de condensación y una base en un disolvente inerte a la reacción.
Aunque no hay limitaciones particulares acerca del disolvente usado siempre que no inhiba la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto grado, los ejemplos preferentes incluyen: hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetraclOfuro de carbono, 1,2-dicloroetano, clorobenceno, y diclorobenceno; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurallO, 1,4--dioxano, dimetoxietano y éter tert-butilmetílico; alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopmpanol, n-butanol, isobutanol, tert-butanol, alcohol isoamílico, octanol, ciclohexanol, 2-metoxietanol, dietilenglicol y glicerina; amidas tales como N,N--dimetilformamida, N,Ndimetílacetamida, N-metil-2-pirrolidinona y hexametilfosforotriamida; agua; y disolventes mixtos de los mismos, y N,N--dimetilformamida es más preferente.
Aunque no hay limitaciones particulares acerca del agente de condensación usado siempre que se use como un agente de condensación que forma un enlace amida, los ejemplos preferentes incluyen hexafluorofosfato de 2-(1 H-lazabenzotriazol-1-il}-I,1 ,3,3-tetrametiluronio, hexafluorofosfato de 2-(1 H-benzotriazol-1-il)-I , 1 ,3,3--tetrametiluronio, hexafluorofosfato de (1 H-benzotriazol-1-iloxi)tripirrolidinofosfonio, 1,1 '-carbonildiimidazol, N,N'diisopropilcarbodiimida, clorhidrato de 1-etil-3-(3--dimetilaminopropil}carbodiimida y cloruro de 4-(4,6--dimetoxi-1,3,5triazin-2-il)-4-metilmoriolonio y el hexafluorofosfato de 2-(IH-7-azabenzotriazol-l-il)-I , 1 ,3,3-tetrametiluronio es más preferente
Aunque no hay limitaciones particulares acerca de la base usada siempre que se use como una base en reacciones convencionales, los ejemplos preferentes incluyen: bases orgánicas tales como trietilamina, N,N--diisopropiletílamina, N-metilmoriolina, piridina y 4-(N,N-dimetilamino)piridina; y bases inorgánicas tales como carbonato de potasio, carbonato de cesio e hidrogellOcarbonato sódico. Las bases orgánicas son más preferentes, y la N,Ndiisopropiletilamina es aún más preferente
En función de los compuestos de materia prima, los reactivos, etc., la temperatura de reacción está comprendida normalmente entre 200C y 150°C, preferentemente entre 600C y 120°C En función de los compuestos de materia prima, los reactivos, etc., el tiempo de reacción está comprendido normalmente entre 1 hora y 60 horas, preferentemente entre 3 horas y 48 horas.
Una vez completada la reacción, el compuesto deseado de la presente reacción puede obtenerse, por ejemplo, concentrando la mezcla de reacción, añadiendo un disolvente orgánico tal como acetato de etilo y lavando con agua seguido de separación de la capa orgánica que contiene el compuesto deseado, secando con sulfato sódico anhidro y similares, y separando el disolvenle mediante destilación.
El compuesto resultanle puede ser purificado adicionalmente, si es necesario, usando un procedimienl0 convencional, por ejemplo, reCfistalizaci6n, reprecipitación o cromatografía en columna de gel de sil ice.
(Etapa 1-3)
Esta etapa es una etapa de producción del compuesto (la) de la presente invención a partir del compuesto (6) en presencia de un ácido en un disolvente inerte a la reacción.
Aunque no hay limitaciones particulares acerca del disolvente usado siempre que no inhiba la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto grado, los ejemplos preferentes incluyen: hidrocarburos aromáticos tales como benceno, toluellO y xileno; hidrocarburos alifáticos tales como pentano, hexano y ciclohexano; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, clorobenceno y diclorobenceno; ésteres tales como formiato de etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo y carbonato de dietilo; éteres tales como éter dielílico, éter diisopmpílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, dimetoxietano y éter tert-butilmelílico; agua; y disolventes mixtos de los mismos, y el diclorometano es más preferente
Los ejemplos del ácido usado incluyen los descritos, por ejemplo, en Greene y Wuts, "Proteclive Groups in Organic Synthesis", 3a ed., 1999, y el ácido triftuoroacético es preferente.
5 En función de los compuestos de materia prima, los reactivos, etc., la temperatura de reacción está comprendida nonnalmente entre -50OC y 100°C, preferentemente entre OOC y 50°C. En función de los compuestos de materia prima, los reactivos, etc., el tiempo de reacción está comprendido normalmente entre 15 minutos y 30 horas, preferentemente entre 30 minutos y 20 horas.
Una vez completada la reacción, el compuesto deseado de la presente reacción puede obtenerse, por ejemplo,
10 concentrando la mezcla de reacción, añadiendo un disolvente orgánico tal como acetato de etilo y lavando con agua seguido de separación de la capa orgánica que contiene el compuesto deseado, secando con sulfato sódico anhidro y similares, y separando el disolvente mediante destilación.
El compuesto resultante puede ser purificado adicionalmente, si es necesario, usando un procedimiento convencional, por ejemplo, recristalización, reprecipitación o cromatografía en columna de gel de sílice.
15 (Procedimiento de Producción 2)
El procedimiento de producción 2 es un procedimiento de producción del compuesto (1b) que es el compuesto (1) de
la presente invención en el que A es un grupo hidroxi, L es un grupo representado por la fórmula -NHCQ-y X es un
grupo representado por la fónnula =CH
[Fórmula 3J
QMe
H,N~
o OMe
V
o OMe oMe
McO~ (8) Meo~ Ot.1e N
N el N~
Etapa 2-1 Etapa 2-2
(9) H V oMe(7)
o OMo
Ft. R3 O OMe
HOÜ OMC! R~~Ü~
N NH "'1
N ~~
Etapa 2-3
(10) :::,... eMe (1 1) '" OMo
•
•
Etapa 2-5
Etapa 2-4
3
~ R o OH
R~NÁ.AI o
-
.
H t.J...Jl .....
OH
N N' ~](
Etapa 2-6
H o
(1 b)
En las fórmulas anteriores, R1, R2Y R3 tienen los mismos significados que se han definido anteriormente
(Etapa 2-1)
Esta etapa es una etapa de producción del compuesto (9) a partir del compuesto (7) y del compuesto (8) en presencia de una base en un disolvente inerte a la reacción
Aunque no hay limitaciones particulares acerca del disolvente usado siempre que no inhiba la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto grado, los ejemplos preferentes incluyen: hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropilico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, dimetoxietano y éter tert-butilmetílico; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2pirrolidinona y hexametilfosforotriamida; y disolventes mixtos de los mismos, y la N,N-dimetilacetamida es más preferente
Aunque no hay limitaciones particulares acerca de la base usada siempre que se use como una base en reacciones convencionales, los ejemplos preferentes incluyen: bases orgánicas tales como trietilamina, N,N-d iisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina y 4-(N,N-dimetilamino)piridina; y bases inorgánicas tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidrogenocarbonato de sodio, tert-butóxido de sodio y tert-butóxido de potasio. Las bases inorgánicas son más preferentes y el carbonato de potasio es aún más preferente.
En función de los compuestos de materia prima, los reactivos, etc., la temperatura de reacción está comprendida normalmente entre 200C y 200°C, preferentemente entre 800C y 150°C. En función de los compuestos de materia prima, los reactivos, etc., el tiempo de reacción está comprendido normalmente entre 4 horas y 48 horas, preferentemente entre 8 horas y 24 horas.
Una vez completada la reacción, el compuesto deseado de la presente reacción puede obtenerse, por ejemplo, concentrando la mezcla de reacción. añad iendo un disolvente orgánico ta l como acetato de eti lo y lavando con agua seguido de separación de la capa orgánica que contiene el compuesto deseado, secando con sulfato sódico anhidro y similares, y separando el disolvente mediante destilación.
El compuesto resultante puede ser purificado adicionalmente, si es necesario, usando un procedimiento convencional, por ejemplo, recristalización, reprecipitación o cromatografía en columna de gel de silice.
(Etapa 2-2)
Esta etapa es una etapa de producción del compuesto (10) a partir del compuesto (9) en presencia de una base en un disolvente inerte a la reacción.
Aunque no hay limitaciones particulares acerca del disolvente usado siempre que no inhiba la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto grado, los ejemplos preferentes incluyen: éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxallO, dimetoxietano y éter tert-butilmetílico; alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, tert-butanol, alcohol isoamllico, octanol, ciclohexanol, 2-metoxietanol, dietilenglicol y glicerina; agua; y disolventes mixtos de los mismos, y un disolvente mixto de telrahidrofurano, metanol yagua es más preferente
Los ejemplos de la base usada incluyen las bases descritas, por ejemplo, en Greene y Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3" ed., 1999, y el hidróxido de potasio o el hidróxido de sodio son preferentes.
En función de los compuestos de materia prima, los reactivos, etc., la temperatura de reacción está comprendida normalmente entre OOC y 100°C, preferentemente entre 20°C y 60°C. En función de los compuestos de materia prima, los reactivos, etc., el tiempo de reacción está comprendido normalmente entre 30 minutos y 24 horas, preferentemente entre 1 hora y 18 horas
Una vez completada la reacción, el compuesto deseado de la presente reacción puede obtenerse, por ejemplo, concentrando la mezcla de reacción, añadiendo un disolvente orgánico tal como acetato de etilo y lavando con agua seguido de separación de la capa orgánica que contiene el compuesto deseado, secando con sulfato sódico anhidro y similares, y separando el disolvente mediante destilación
El compuesto resultante puede ser purificado adicionalmente, si es necesario, usando un procedimiento convencional, por ejemplo, recristalización, reprecipitación o cromatografía en columna de gel de sílice.
(Etapa 2-3)
Esta etapa es una etapa de producción del compuesto (11) a partir del compuesto (3) y del compuesto (10) de la misma manera que en la etapa 1-1
(Etapa 2-4)
Esta etapa es una etapa de producciÓfl del compuesto (12) a partir del compuesto (5) y del compuesto (11 ) de la misma manera que en la Etapa 1-2
(Etapa 2-5)
5 Esta etapa es una etapa de producción del compuesto (13) a partir del compuesto (12) de la misma manera que en la Etapa 1-3.
(Etapa 2-6)
Esta etapa es una etapa de producción del compuesto (1b) de la presente invenciÓfl a partir del compuesto (13) en presencia de un ácido de Lewis en un disolvente inerte a la reacción
10 Aunque no hay limitaciones particulares acerca del disolvente usado siempre que no inhiba la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto grado, los ejemplos preferentes incluyen: hidrocarburos halogenados tales como didorometano, doroformo, telradoruro de carbono, 1,2-dicloroetano, clorobenceno y didofObenceno; y nitrilos tales como acetonitrilo, y el diclorometano es más preferente.
Aunque no hay limitaciones particulares acerca del ácido de Lewis usado siempre que se use en procedimientos 15 conocidos, los ejemplos preferentes induyen tribromuro de bOfO, tricloruro de boro y tribromuro de aluminio, y el tribromuro de boro es más preferente
En función de los compuestos de materia prima, los reactivos, etc., la temperatura de reacción está comprendida
normalmente entre -78" C y SOQC, preferentemente entre 3QQC y 40QC. En función de los compuestos de materia
prima, los reactivos, etc., el tiempo de reacción está comprendido normalmente entre 2 horas y 12 horas,
20 preferentemente entre 4 horas y 8 horas.
Una vez completada la reacción, el compuesto deseado de la presente reacción puede obtenerse, por ejemplo,
concentrando la mezcla de reacción, añadiendo un disolvente orgánico tal como acetato de etilo y lavando con agua
seguido de separación de la capa orgánica que contiene el compuesto deseado, secando con sulfato sódico anhidro
y similares, y separando el disolvente mediante destilación
25 El compuesto resultante puede ser purificado adicionalmente, si es necesario, usando un procedimiento convencional, por ejemplo, recristalizaciórJ, reprecipitación o cromatografía en columna de gel de sílice.
(Procedimiento de Producción 3)
El procedimiento de producción 3 es un procedimiento de producción del compuesto (1c) que es el compuesto (1) de la presente invención en el que A es un átomo de hidrógeno, L es un grupo representado por la fórmula -OCHr y X
30 es un grupo representado por la fórmula =CH
[Fórmula 41
HOU
N CI
(14)
....... 1 1.....
, R'
R / SI· N,SI....
R0Bf U
, R' ,
(15) (1 7)
• R:X°UI , •
Etapa 3-1 N CI Etapa 3-2
(16)
o
HO~OMe
O
(1 9) Etapa 3-3
(1 8)
2 R'
R
R00~ o
Q. .. Á JI. ~ OH
N N' ~y
Etapa 3-4
H o (le)
En las fórmulas anteriores, R1, R2Y R3tienen los mismos significados que se han definido anteriormente
(Etapa 3-1 )
Esta etapa es una etapa de producción del compuesto (16) a partir del compuesto (14) y del compuesto (15) en presencia de una base en un disolvente inerte a la reacción.
Aunque no hay limitaciones particulares acerca del disolvente usado siempre que no inhiba la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto grado, los ejemplos preferentes incluyen: hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropilico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, dimetoxietano y éter tert-butilmetílico; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2pirrolidinona y hexametilfosforotriamida; y disolventes mixtos de los mismos, y el tetrahidrofurano es más preferente
Aunque no hay limitaciones particulares acerca de la base usada, siempre que se use en procedimientos conocidos, los ejemplos preferentes incluyen hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida de sodio, diisopropilamida de litio, hidruro de sodio, tert-butóxido de sodio y tert-butóxido de potasio y el hidruro de sodio es más preferente
En función de los compuestos de materia prima, los reactivos, etc., la temperatura de reacción está comprendida normalmente entre OOC y 100°C, preferentemente entre 20°C y 80°C. En función de los compuestos de materia prima, los reactivos, etc., el tiempo de reacción está comprendido normalmente entre 1 hora y 24 horas, preferentemente entre 2 horas y 18 horas.
Una vez completada la reacción, el compuesto deseado de la presente reacción puede obtenerse, por ejemplo, concentrando la mezcla de reacción, añadiendo un disolvente orgánico tal como acetato de etilo y lavando con agua seguido de separación de la capa orgánica que contiene el compuesto deseado, secando con sulfato sódico anhidro y similares, y separando el disolvente mediante destilación
El compuesto resultante puede ser purificado adicionalmente, si es necesario, usando un procedimiento convencional, por ejemplo, recristalizaciÓfl, reprecipitación o cromatografía en columna de gel de silice
(Etapa 3-2)
Esta etapa es una etapa de producción del compuesto (18) a partir del compuesto (16) y del compuesto (17) en presencia de un catalizador de paladio y un ligando en un disolvente inerte a la reacción.
Aunque no hay limitaciones particulares acerca del disolvente usado siempre que no inhiba la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto grado, los ejemplos preferentes incluyen: hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y éter tert-butilmetílico; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2pirrolidinona y hexametilfosforotriamida; agua; y disolventes mixtos de los mismos, y el tetrahidrofurano es más preferente.
Aunque no hay limitaciones particulares acerca del catalizador de paladio usado siempre que se use en procedimientos conocidos, los ejemplos preferentes incluyen tetraquis(trifenilfosfina)paladio, bis( di bencilidenoacetona )pa lad io, tris( d ibencil idenoacetona )dipaladio, bis(trifeni Ifosfina )didoropalad io, [1 ,1 'bis(difen ilfosfino)ferroceno]dicloropaladio, bis(2,4-pentanodionato)paladio y acetato de paladio, y el tris(dibencilidenacetona)dipaladio es más preferente
Aunque no hay limitaciones particulares acerca del ligando usado, siempre que se use en procedimientos conocidos, los ejemplos preferentes incluyen trifenilfosfina, 2-(dicidohexilfosfino)bifenilo, 2-(di-tert-butilfosfino)bifen ilo, 1,4bis(difenilfosfino)butano, 1,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno y 2,2'-bis(difenilfosfino)-1, 1'-binaftilo, y el 2(diciclohexilfosfino)bifenilo es más preferente
En función de los compuestos de materia prima, los reactivos, etc., la temperatura de reacción está comprendida normalmente entre 200C y 100OC, preferentemente entre 5QoC y 80°C. En función de los compuestos de materia prima, los reactivos, etc., el tiempo de reacción está comprendido normalmente entre 3 horas y 48 horas, preferentemente entre 6 horas y 24 horas
Una vez completada la reacción, el compuesto deseado de la presente reacción puede obtenerse, por ejemplo, concentrando la mezcla de reacción, añadiendo un disolvente orgánico tal como acetato de etilo y lavando con agua seguido de separación de la capa orgánica que contiene el compuesto deseado, secando con sulfato sódico anhidro y similares, y separando el disolvente mediante destilación
El compuesto resultante puede ser purificado adicionalmente, si es necesario, usando un procedimiento convencional, por ejemplo, recristalización, reprecipitación o cromatografía en columna de gel de sílice.
(Etapa 3-3)
Esta etapa es una etapa de producción del compuesto (20) a partir del compuesto (18) y del compuesto (19) en presencia de un agente de condensación y una base en un disolvente inerte a la reacción
Aunque no hay limitaciones particulares acerca del disolvente usado siempre que no inhiba la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto grado, los ejemplos preferentes incluyen: hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, clorobenceno, y didorobenceno; éteres tales como éter dietilico, éter diisopropilico, tetrahidrofurallO, 1 ,4-dioxano, dimetoxietano y éter tert-butilmelílico; alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, tert-butanol, alcohol isoamílico, octanol, ciclohexanol, 2-metoxietanol, dietilenglicol y glicerina; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,Ndimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona, y hexametilfosforotriamida; agua; y disolventes mixtos de los mismos, y la N,N-dimetilformamida es más preferente.
Aunque no hay limitaciones particulares acerca del agente de condensación usado siempre que se use como un agente de condensación que forma un enlace amida, los ejemplos preferentes incluyen hexaftuorofosfato de 2-(1 H-7azabenzotriazol-1-il}-1,1 ,3,3-tetrametilurooio, hexafluorofosfato de 2-(1 H-benzotriazol-1-il)-1 , 1 ,3,3-tetrametiluronio, hexaftuorofosfato de (1 H-benzotriazol-1-iloxi)tripirrolidinofosfonio, 1,1 '-carbonildiimidazol, N,N'diisopropilcarbodiimida, clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil}carbodiimida y cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5triazin-2-il)-4-metilmorfolonio y el hexafluorofosfato de 2-(1 H-l-azabenzotriazol-1-il)-1, 1 ,3,3-tetrametiluronio es más preferente
Aunque no hay limitaciones particulares acerca de la base usada siempre que se use como una base en reacciones convencionales, los ejemplos preferentes incluyen: bases orgánicas tales como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina y 4-(N,N-dimetilamino)piridina; y bases inorgánicas tales como carbonato de potasio, carbonato de cesio, e hidrogenocarbonato sódico. Las bases orgánicas son más preferentes, y la N,Ndiisopropiletilamina es aún más preferente
En función de los compuestos de materia prima, los reactivos, etc., la temperatura de reacción está comprendida normalmente entre 20°C y 150°C, preferentemente entre 600C y 120°C. En función de los compuestos de materia prima, los reactivos, etc., el tiempo de reacción está comprendido normalmente entre 1 hora y 24 horas, preferentemente entre 2 horas y 18 horas
Una vez completada la reacción, el compuesto deseado de la presente reacción puede obtenerse, por ejemplo, concentrando la mezcla de reacción, añadiendo un disolvente orgánico tal como acetato de etilo y lavando con agua seguido de separación de la capa orgánica que contiene el compuesto deseado, secando con sulfato sódico anhidro y similares, y separando el disolvente mediante destilación.
El compuesto resultante puede ser purificado adicionalmente, si es necesario, usando un procedimiento convencional, por ejemplo, recristalización, reprecipitación o cromatografía en columna de gel de silice
(Etapa 3-4)
Esta etapa es una etapa de producción del compuesto (1 c) de la presente invención a partir del compuesto (20) de la misma manera que en la Etapa 2-2
Los productos de reacción obtenidos segun cada una de las etapas indicadas anteriormente se aíslan y se purifican como no solvatos, sales de los mismos o diversos tipos de solvatos tales como hidratos. Sus sales pueden producirse según un procedimiento coovencionaL El aislamiento o la purificación se llevan a cabo aplicando procedimientos convencionales tales como extracción, concentración, destilación, cristalización, filtración, recrislalización o diversos tipos de cromatografia
Cada tipo de isómero puede aislarse segun procedimientos convencionales utilizando diferencias en las propiedades fisicoquimicas entre los isómeros Por ejemplo, los isómeros ópticos pueden separarse mediante procedimientos de
resolución óptica comunes (por ejemplo, crista lización fraccionada, cromatografía, etc.). Además, los isómeros ópticos pueden producirse también a partir de compuestos de materia prima ópticamente activos adecuados
Una formulación que contiene un compuesto de la presente invención como ingrediente activo se prepara usando aditivos tales como un vehículo y un excipiente usados para formulaciones convencionales. La administración de un compuesto de la presente invención puede ser una administración oral en forma de comprimidos, pasti llas, cápsulas, gránulos, polvos, líquidos o similares, o una administración parenteral en forma de inyecciones (por ejemplo, inyección intravenosa e inyección intramuscular), supositorios, agentes transcutáneos, agentes nasales, inhalantes,
o similares. La dosificación y la frecuencia de administración de un compuesto de la presente invención se determinan de manera adecuada para cada individuo en consideración de factores tales como los síntomas y la edad
o el género del receptor. La dosificación es normalmente de 0,001 a 100 mg/kg por administración para un adulto humano en el caso de administración oral, y en el caso de administración intravenosa, la dosificación es normalmente de 0,0001 a 10 mgfkg por administración para un adulto humano. La frecuencia de administración es normalmente de 1 a 6 veces al día, o de una vez al día a una vez en 7 días. Es preferente también que la administración a un paciente que recibe diálisis sea llevada a cabo una vez antes o después de cada diálisis (preferentemente antes de la diálisis) que recibe el paciente
Las formulaciones sólidas para administración oral según la presente invención pueden ser oomprimidos, polvos, gránulos o similares. Dichas formulaciones se producen según un procedimiento oonvencional mezclando una o más sustancias activas oon un excipiente, un lubricante, un desintegrante o un auxiliar de disolución inerte. El excipiente puede ser, por ejemplo, lactosa, manitol o glucosa. El lubricante puede ser, por ejemplo, estearato de magnesio. El desintegrante puede ser, por ejemplo, carboximetil almidón sódico. Puede proporcionarse un revestimiento de azúcar, o un revestimiento gástrico o entérico, a los comprimidos o píldoras, según sea necesario.
Las formulaciones líquidas para administración oral pueden ser emulsiones, líquidos, suspensiones, jarabes, elixires
o similares farmacéuticamente aceptables. Dichas formulaciones pueden contener disolventes inertes usados comúnmente (por ejemplo, agua purificada o etanol), y pueden contener además solubilizantes, agentes humectantes, agentes de suspensión, edulcorantes, correctores, fragancias o conservantes.
Las inyecciones para administración parenteral pueden ser formulaciones, suspensiones o emulsiones líquidas acuosas o no acuosas estériles. Los disolventes acuosos para inyecciones pueden ser, por ejemplo, agua destilada
o solución salina fisiológica. Los disolventes no acuosos para inyecciones pueden ser, por ejemplo, propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales tales como aceite de oliva, alcoholes tales como etanol o Polisorbato 80 (nombre de la Farmacopea Japonesa). Dichas formulaciones pueden contener además agentes isotónicos, conservantes, agentes humeclantes, emulsionantes, dispersantes, estabilizadores o auxiliares de disolución. Estas formulaciones pueden esterilizarse, por ejemplo, pasándolas a través de un filtro retenedor de bacterias, mediante la incorporación de un bactericida o mediante irradiación. Además, también es posible usar, como estas formulaciones, composiciones obtenidas disolviendo o suspendiendo una composición sólida estéril en agua estéril o un disolvente para inyección antes de su uso.
Ejemplos
Aunque a continuación se proporcionan ejemplos y ejemplos de ensayo para explicar la presente invención más detalladamente, el alcance de la presente invención no está limitado a los mismos.
(Ejemplo 1)
[Fórmula 5)
el o OH ,CJN~N O
I ¿ H IL.Á Jl ~OH
el N N-~~
H o
(1) 2-amino-N-[(2,4-diciorofenil)metil[-4-hidroxipirimidina-5-carboxamida
[Fórmula 6]
A una suspensión de ácido 2-amino-4-hidroxipirimidina-S-carboxíliCQ (311 mg), (2,4-diclorofenil)metanamina (353 mg) y trietilamina (2,8 mi) en N,N-dimelilformamida (8 mi), se añadió hexafluorofosfalo de 2-(1H-7-azabenzotriazol-1il}-1,1,3,3-tetrameliluronio (839 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 90 minutos. Se añadieron 10 2,4-didorobencilamina (353 mg) y hexafluorofosfalo de 2-(1 H-7 -azabenzotriazol-1 -il}-1, 1 ,3,3-telrametiluronio (839 mg) a la misma, y la mezcla se agitó durante 12 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la solución de reacción, y la mezcla se agitó durante 1 hora ya continuación se filtró. El producto recogido mediante filtración se lavó con agua, se secó a presión reducida ya continuación se suspendió en acetato de etilo. Esta suspensión se agitó durante 1 hora en un baño de ultrasonidos y a continuación se filtró. El producto obtenido
15 recogido mediante filtración se secó a presión reducida para obtener el compuesto del título (326 mg)
l H RMN (400 MHz, DMSO-De) 6: 9,31 (1 H, brs), 8,39 (1 H, s), 7,62 (1H, d, J :: 2 Hz), 7,41 (1H, dd, J :: 8 Hz, 2 Hz), 7,33 (1H, d, J =8 Hz), 4,50 (2H, d, J =6 Hz).
(2) 4-({5-1 (2,4-d iclofOfen il)metilcarbamoil]-4-hidroxipirimid in-2-il}a mi no )-4-oxobutanoato de terl-butilo
[Fórmula 71
25 A una solución de ácido 2-amino-N-I(2,4-diclorofenil)metil]-4-hidroxipirimidina-5-carboxamida (317 mg), ácido 4-terlbutoxi-4-oxobutanoico (529 mg), N,N-diisopropiletilamina (1,06 mI) en N,N-dimetilformamida (8 mi), se añadió hexaftuorofosfato de 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1 ,3,3-tetrametiluronio (1.160 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 80"C durante 5 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente. A continuación, se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la misma y la mezcla se agitó durante 10 minutos
30 La suspensión resultante se filtró. El producto recogido mediante filtración se lavó con agua y se secó a presión reducida para obtener el compuesto del título (430 mg). EM mIz: 469 (M+H)'
(3) Ácido 4-({5-1(2,4-diclOfofen il)metilcarbamoil]-4-hidroxipirimidin-2-il}amino}-4-oxobutanoico
Una solución de 4-({5-1(2,4-diclorofenil)metilcarbamoil]-4-hidroxipirimidin-2-il}amino)-4-oxobutanoato de tert-butilo (425 mg) en ácido triftuoroacético (3 mi) se dejó reposar a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió éter 35 (60 mi) a la solución de reacción, y la suspensión resultante se filtró. El producto recogido mediante filtración se lavó con éter, se secó a presión reducida y a continuación se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento en fase inversa (acetonitrilofagua, que contenía ácido fórmico al 0,1%) para obtener el compuesto del título (144 mg).
EM mfz: 413 (M+H)';
lH RMN (400 MHz, DMSO-De) 6: 8,49 (1 H, brs), 7,63 (1H, d, J =2 Hz), 7,42 (1H, dd, J =8 Hz, 2 Hz), 7,36 (1H, d, J = 408Hz), 4,54 (2H , d, J =6 Hz), 2,73-2,70 (2H, m), 2,56-2,53 (2H, m).
(Ejemplo 2)
Ácido 4-({5-((2,4-difluorofen il)metilcarbamoil]-4-hidroxipirimidin-2-il}amino)-4-oxobutanoico
[Fórmula 8) F O OH
N~N O
I -<' H lL..A Jl _ OH
F ~N N.... ........".. n H O El compuesto del título se obtuvo segun el procedimiento del Ejemplo 1, pero usando (2,4-difluorofenil)metanamina en lugar de {2,4..{jiclorofenil)melanamina EM miz: 381 (M+H)'; l H RMN (400 MHz, DMSO-De) O" 9,22-8,38 (1H, brm), 7,40 (1H, Id, J = 9 Hz, 7 Hz), 7,24 (1 H, ddd, J = 11 Hz, 9 Hz, 3 Hz), 7,06 (1 H, tdd, J =9 Hz, 3 Hz, 1 Hz), 4,50 (2H, d, J = 6 Hz), 2,73-2,69 (2H, m), 2,56-2,53 (2H, m) (Ejemplo 3) Ácido 4-({5-[(2-cloro-4-f1uorofenil)metilcarbamoil]-4-hidroxipirimidin-2-il}amino)-4-oxobutanoico [Fórmula 9)
el O OH N~N O
I -<' H lL..A Jl _ OH
~
F N N'~"
H O
El compuesto del títu lo se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 1, pero usando (2-clor0-4fluorofen il)metanamina en lugar de (2,4-diclofOfenil)metanamina.
EM miz: 397 (M+H)'; l H RMN (400 MHz, DMSO-Da) O: 8,61-8,33 (1H, brm), 7,46 (1H, dd, J = 9 Hz, 3 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 9 Hz, 6 Hz), 7,21 (1 H, td, J =9 Hz, 3 Hz), 4,53 (2H, d, J =6 Hz), 2,77-2,65 (2H, m), 2,56-2,53 (2H, m).
(Ejemplo 4) Acido 4-{[4-hidroxi-5-(p-tolilmetilcarbamoil)pirimidin-2-il)amino}-4-oxobutanoico
[Fórmula 10)
El compuesto del título se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 1, pero usando p-tolilmetanamina en lugar de
(2,4-dicIOfofenil metanamina. EM miz: 359 (M+Hf; l H RMN (400 MHz, DMSO-da) 15: 8,36 (1H, brs), 7,19 (2H, d, J =8 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8 Hz), 4,45 (2H, d, J =6 Hz), 2,73-2,67 (2H, m), 2,56-2,51 (2H, m), 2,28 (3H, 5).
(Ejemplo 5) Acido 4-({5-[(4-ftuofO-3-fenilfenil)metilcarbamoil)-4-hidroxipirimidin-2-il}amino)-4..oxobutanoico
[Fórmula 11)
o OH N~N O
5 H l ..Á Jl ~
N W'-/I(OH
H O
(1) (4-fluoro-3-fenilfenil)metanamina
[Fórmula 12)
NH,
F
A una solución de 5-dano-2-f1uorobifenilo (1 ,96 g) en letrahidrofurano (35 mi), se añadió gota a gota una solución de borano en telrahidrofurano (1 M, 35 mi) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 22 horas. Se añadió 15 gradualmente, gola a gota, ácido clorhídrico (1 M, 7 mi) a la solución de reacción, y la mezcla se agitó durante 2 horas. Se añadió a la misma una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico para separación en capas orgánica y acuosa. La capa acuosa se sometió a extracción con acetato de etilo. Todas las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, y a continuación se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida . El residuo obtenido se purificó mediante cromatografia sobre una columna de gel de silice (Biotage LId., disolvente de
20 eluci6n: hexanolacetato de etilo) para obtener el compuesto del título (1 ,25 g).
l H RMN (400 MHz, CDCI3) 6: 7,57-7,54 (2H, m), 7,47-7,42 (2H, m), 7,40-7,37 (2H, m), 7,26-7,25 (1H, m), 7,12 (1H, dd, J = 10 Hz, 8 Hz), 3,90 (2H, s)
(2) Ácido 4-( {5-{(4-fluoro-3-fenilfen il)meti lcarbamoi 1]-4-hid roxipirimid in-2~il}amino)-4-oxobutanoico
El compuesto del titulo se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 1, pero usando (4-ftuoro-325 fenilfenil)metanamina en lugar de (2,4-didorofenil)metanamina
EM mIz: 439 (M+H)';
l H RMN (400 MHz, DMSO-De) ó: 9,29-8,61 (1H, brm), 7,54-7,50 (5H, m), 7,45-7,41 (1 H, m), 7,39-7,35 (1 H, m), 7,29 (1 H, dd, J =11 Hz, 8 Hz), 4,55 (2H, d, J = 6 Hz), 2,74-2,71 (2H, m), 2,58-2,55 (2H, m).
(Ejemplo 6)
30 Ácido 4-«4-hidroxi-5-[(3 -fenilfenil)metilcartlamoil]pirimidin-2-il}amino)4-oxobutanoico
[Fórmula 13)
o OH N~N O
35 H l..Á Jl ~
N N' '-/ 1(OH H O
(1 ) 4-( (4-Hid roxi-5-{(3-fe nilfenil)metilcarbamoil]pirimidin-2-il}a mino )-4-oxobuta noato de terl-butilo
[Fórmula 14J
El compuesto del título se obtuvo segun el procedimiento de los ejemplos 1 (1) Y 1 (2), pero usando (3fenilfenil)melanamina en lugar de (2,4-didorofenil)melanamina
l H RMN (400 MHz, CDCI3) O: 9,32 (1H, brs), 8,85 (1 H, brs), 7,59-7,31 (10H, m), 4,69 (2H, d, J = 6 Hz), 2,72-2,63 (4H, m), 1,45 (9H, s).
(2) Ácido 4-({4-hidroxi-5-[(3-fenilfenil)metilcarbamoil]pirimidin-2-il}amino)-4-oxobutanoico Una soluciórJ de 4-({4-hidroxi-S-[(3-fenilfenil)metilcarbamoil]pirimidin-2-il}amino)-4-oxobutanoato de tert-butilo (110 mg) en ácido trifluoroacético (1,5 mi) de dejó reposar a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió éter (30 mi)
a la solución de reacción, y la suspensión resultante se filtró. El produciD recogido mediante filtración se lavó con éter y hexano y se secó a presión reducida para obtener el compuesto del titulo (88 mg) EM miz: 421 (M+H)'; l H RMN (400 MHz, DMSO-Ds)o· 8,53 (1H, brs), 7,65-7,30 (9H, m), 4,57 (2H, d, J = 6 Hz), 2,72-2,69 (2H, m), 2,56
2,53 (2H, m). (Ejemplo 7) Ácido 4-[(5-{I4-(2-danofenil)fenil]metilcarbamoil}-4-hidroxipirimidin-2-il)amino]-4-oxobutallOico
[Fórmula 15J
o OH
N~N OeN H l .. A Jl ~ OH
N N' '-./ 1(
H O
El compuesto del título se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 6, pero usando 2-[4(aminometil)fenil]benzonitrilo en lugar de (3-fen ilfenil)metanamina
EM miz: 446 (M+H)'; l H RMN (400 MHz, DMSO-D6) O: 8,64 (1 H, brs), 7,95 (1 H, dd, J = 8 Hz, 1 Hz), 7,79 (1 H, td, J = 8 Hz, 1 Hz), 7,637,54 (4H, m), 7,46 (2H, d, J =8 Hz), 4,59 (2H, d, J =6 Hz), 2,74-2,70 (2H, m), 2,56-2,53 (2H, m).
(Ejemplo 8) Ácido 4-{(S-{l3-(2-cianofenil)fenil]metilcarbamoil}-4-hidroxipirimidin-2-il)amino]-4-oxobutallOico [Fórmula 16J O OH
N~N O
H t.A JL _
OH
N N' "'v' (( H O
(1) Clorhidrato de 2.[3-(aminometil)fenil]benzonitrilo
[Fórmula 17J
Una solución de 2-bromobenzonitrilo (1,10 g), clorhidrato de ácido 3-aminometilfenilborónico (1,13 g), [1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio-diclorometano (0,10 g) Y fosfalo de tripotasio (5,20 g) en un disolvente mixto dimetoxietano-agua 4:1 (60 mi) se agitó a 70°C durante 3 horas. Se añadieroo 2-bromobenzonitrilo (0,070 g) Y complejo {1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio-diclorometano (0,10 g) a la misma, y la mezcla se agitó a 70°C durante 2 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de celite y, a continuación, se separó en capas orgánica y acuosa. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y a continuación se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatograf ía en una columna de gel de silice (Biotage Ud., disolvente de elución: diclorometano/metanol), y una fracción que contenia el compuesto deseado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo y se concentró, se añadió ácido clorhídrico a la solución. La suspensión resultante se filtró y el producto se recogió mediante filtración, se lavó con acetato de etilo y se secó a presión reducida para obtener el compuesto del titulo (0,463 g).
lH RMN (400 MHz, DMSO-De) 6: 8,41 (3H, brs), 7,99 (1H, d, J = 8 Hz), 7,86-7,82 (1H, m), 7,71 (1H, s), 7,65-7,59 (5H, m), 4,13 (2H, s)
(2) Ácido 4-{(5-{[3-(2-cianofenil)fenil]metilcarbamoil}-4-hidroxipirimidin-2-il)amino]-4-oxobutanoico
El compuesto del título se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 6, pero usando clorhidrato de 2-[3(aminometil)fenil]benzonitrilo en lugar de (3-fenilfenil)metanamina
EM miz: 446 (M+H)';
l H RMN (400 MHz, DMSO-De) 6· 8,62 (1 H, brs), 7,95 (1 H, dd, J = 8 Hz, 1 Hz), 7,80 (1 H, td, J = 8 Hz, 1 Hz), 7,627,57 (2H, m), 7,53-7,43 (4H, m), 4,59 (2H, d, J:: 6 Hz), 2,73-2,69 (2H, m), 2,56-2,53 (2H, m).
(Ejemplo 9)
Trifluoroacetato de ácido 4-[(4-hidroxi-5-{[(6-metoxipiridin-3-il)(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil]carbamoil}pirimidin-2il)amino]-4-oxobutanoico
[Fórmula 18J
o
o OH
N~N
O
H LA. Jl _ OH
MeO N N' '-./ Ir
'CF,Co,H H O
El compuesto del titulo se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 6, pero usando clorhidrato de 1-(6metoxipiridin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina (publicación internacional N°. WO 2011 /002623) en lugar de (3-fenilfenil)metanamina
EM miz: 460 (M+H)';
l H RMN (500 MHz, DMSO-de) 6: 8,53-8,29 (1 H, m), 8,09 (1 H, d, J :: 2 Hz), 7,65 (1 H, dd, J :: 9 Hz, 2 Hz), 6,81 (1 H, d, J =9 Hz), 4,79 (1 H, 1, J =8 Hz), 3,90-3,77 (2H, m), 3,82 (3H, s), 3,29-3,17 (2H, m), 2,73-2,68 (2H, m), 2,57-2,52 (2H, m), 2,05-1,94 (1H, m), 1,67-1,59 (1 H, m), 1,30-1,17 (3H, m).
(Ejemplo 10) trifluoroacetato de ácido 4-{[4-hidroxi-5-( {1-[6-( 4-metoxifenil )piridin-3-il]~1-metiletil}carbamoil)pirimidi n-2 -il]amino}4oxobutanoico [Fórmula 19]
o OH N~N O
H t.Á Jl ~
N W'-"'YOH
.CF,c;O, H H O
MeO
El compuesto del titulo se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 6, pero usando bencenosulfonato de 2-[6-(4metoxifenil)piridin-3-il]propan-2-amina (publicación internacional N° WO 2011(002624) en lugar de (3fenilfenil)melanamina. EM mIz: 480 (M+Hf;
lH RMN (500 MHz, DMSO-de) 5: 9,38 (1H, brs), 8,62 (1H, s), 8,50 (1H, brs), 8,25 (1H, brs), 8,01 (2H, d, J = 9 Hz), 7,90-7,83 (2H, m), 7,06 (2H, d, J =9 Hz), 3,82 (3H, s), 2,77-2,65 (2H, m), 2,58-2,53 (2H, m), 1,72 (6H, s). (Ejemplo 11) 4-[(4-hidroxi-5-{[3-(trifluorometi l)fenil]metilcarbamoil)pirimidin-2-il)amino]-4-oxobutanoico [Fórmula 20]
El compuesto del título se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 6, pero usando [3(trifluOfomelil)fenil]metanamina en lugar de (3-fenilfenil)metanamina
EM miz: 413 (M+H)'; lH RMN (500 MHz, DMSO-de) (5. 8,35 ( 1H, brs), 7,66 (1H, s), 7,63-7,56 (3H, m), 4,59 (2H, d, J = 6 Hz), 2,75-2,67 (2H, m), 2,56-2,54 (2H, m)
(Ejemplo 12) Ácido 4-({5-[(3-fluOfofen il)metilcarbamoil]-4-hidroxipirimidin-2-il}amino)-4--oxobutanoico [Fórmula 21 ]
El compuesto dellítulo se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 6, pero usando {3-fluorofenil)metanamina en lugar de (3-fenilfenil)metanamina EM miz: 363 (M+H)'; lH RMN (500 MHz, DMSO-de) 5: 8,35 (1 H, brs), 7,38 (1 H, dd, J =14 Hz, 7 Hz), 7,16-7,06 (3H, m), 4,52 {2H, d, J =6 Hz), 2,73-2,69 (2H, m), 2,56-2,51 (2H, m)
(Ejemplo 13) Acido 4-({5-!(3,4-difluorofenil)metilcarbamoil]-4-hidroxipirimidin-2-il}amino)-4-oxobutanoiCQ
[Fórmula 22]
o OH -...:::: N ~N O
F
'Y:
~H I A. JL ~
OH
F~ N N' --..--1(
H O
El compuesto dellítulo se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 6, pero usando (3,4-difluorofenil)metanamina en lugar de (3-fenilfenil)metanamina.
EM mIz: 381 (M+H)'; lH RMN (500 MHz, DMSO-de) 15: 8,34 (1H, brs), 7,41-7,34 (2H, m), 7,17-7,15 (1H, m), 4,48 (2H, d, J ::: 5 Hz), 2.732,69 (2H, m), 2,56-2,54 (2H, m)
(Ejemplo 14) Ácido 4-{l4-hid roxi-5-( m-loliI metilcarbamoil)pirimidin-2-il]a mino}4-oxobula noico
[Fórmula 23]
El compuesto del título se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 6, pero usando m-tolilmetanamina en lugar de (3-fenilfenil)metanamina.
EM rnlz: 359 (M+H)'; lH RMN (400 MHz, DMSO-ds) 15· 8,35 (1H, s), 7,22 (1H, t, J =7 Hz), 7,11-7,06 (3H, m), 4,46 (2H, d, J =5 Hz), 2,722,67 (2H, m), 2,56-2,53 (2H, m), 2,29 (3H, s)
(Ejemplo 15) Acido 4-{[4-hidroxi-5-(1-naftilmelilcarbamoil)pirimidin-2-il]amino}-4-oxobutanoico
[Fórmula 24]
El compuesto del título se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 6, pero usando 1-naftilmetanamina en lugar de (3-fen ilfenil)metanamina
EM miz: 395 (M+H)';
l H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 6: 8,39 (1 H, brs), 8,12 (1 H, t, J :=: 7 Hz), 7,97 (1H, dd, J o;; 7 HZ, 2 HZ), 7,88 (1H, d, J ::; 7 Hz), 7,60-7,53 (2H, m), 7,51 -7,46 (2H, m), 4,97 (2H, t, J =6 Hz), 2,74-2,65 (2H, m), 2,55-2,51 (2H, m). (Ejemplo 16) Ácido 4-{[4-hidroxi-5-(2-naftilmetilcarbamoil)pirimidin-2-il]amino}4-oxobutanoico
[Fórmula 25]
El compuesto del título se obtuvo segun el procedimiento del Ejemplo 6, pero usando 2-naftilmetanamina en lugar de (3-fenilfenil)metanamina.
EM miz: 395 (M+H)'; lH RMN (500 MHz, DMSO-ds) 6: 8,40 (1H, brs), 7,90-7,87 (3H, m), 7,80 (1H, s), 7,52-7,47 (3H, m), 4,67 (2H, d, J:o 6 Hz), 2,74-2,70 (2H, m), 2,56-2,51 (2H, m).
(Ejemplo 17) Ácido 4-({5-{(3-ciclopentilfenil)metilcarbamoil]-4-hidroxipirimidin-2-il}amino)4-oxobutanoico [Fórmula 26]
o OH N~N O
H t.Á Jl ~
N N' -....r 1(OH H O
(1) N-tert-butoxicarbonil-N-{[3-(ciclopenten-1-il)fenil)metil}carbamato de tert-butilo [Fórmula 27]
Se disolvió N-[(3-bromofenil)metil)-N-tert-butoxicarbonilcarbamato de terl-butilo (5,40 g) en un disolvente mixto de tolueno (150 mi), etanol (100 mi) yagua (100 mi). A la solución, se añadieron 2-(ciclopenten-1-il}-4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolano (3,26 g), complejo de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (1,62 g) Y carbonato sódico (4,45 g) a temperatura ambiente, y a continuación la mezcla se calentó a reflujo durante 19 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y a continuación se añadió acetato de etilo a la misma para la separación en capas orgánica y acuosa. La capa orgánica se lavó con agua y se concentró a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó a continuación mediante cromatografia sobre una columna de gel de si lice (Moritex Corporation, disolvente de elución ' hexallOfacetato de etilo) para obtener el compuesto dellítulo (4,92 g) l 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ~: 7,35 (1H, s), 7,34 (1H, d, J =2 Hz), 7,25 (1H, dd, J =8 Hz, 2 Hz), 7,14 (1H, d, H =8 Hz), 6,19-6,13 (1 H, m), 4,77 (2H, s), 2,73-2,65 (2H, m), 2,56-2,48 (2H, m), 2,05-1,96 (2H, m), 1,46 (18H, s)
(2) N-tert-butoxicarbonil-N-[(3-ciclopentilfeni l)metil]carbamato de tert-bulilo [Fórmula 281
10 Se disolvió N-tert-butoxicarbonil-N-{{3-(ciclopenten-1-il)fen il]metil}carbamato de tert-butilo (4,92 g) en acetato de etilo (150 mi). A la solución se añadió paladio al 10% (0,50 g) ya continuación la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. La solución de reacción se filtró a través de celite. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (4,70 g). lH_RMN (400 MHz, CDCI3) 15: 7,25-7,06 (4H, m), 4,76 (2H, s), 3,02-2,89 (1H, m), 2,10-1,99 (2H, m), 1,84-1,73 (2H, m), 1,73-1,62 (2H, m), 1,61-1,50 (2H, m), 15 1,4S(18H, s).
(3) Clorhidrato de (3-ciclopentilfenil)metanamina
[Fórmula 291
A N-tert-butoxicarbonil-N-((3-ciclopentilfenil)metil]carbamato de lert-bulilo (4,70 g), se añadió una solución de cloruro
de hidrógeno en acetato de etilo (4 M, 50 mi) y a conlinuaciÓflla mezcla se agitó a lemperatura ambiente durante 2
horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida y se añadió éter (200 mi) al residuo. La suspensión
25 resullante se filtró y el producto recogido mediante filtraciÓfl se secó a presión reducida para obtener el compuesto del título (2,64 g)
EM rnlz: 176 (M+H )' ;
l H RMN (400 MHz, DMSO-De) 15: 8,29 (3H, brs), 7,39 ( 1H, s), 7,37-7,21 (3H, m), 3,99 (2H, s), 3,02-2,90 (1H, m), 2,07-1,95 (2H, m), 1,86-1,73 (2H, m), 1,72· 1,60 (2H, m), 1,60·1,49 (2H, m)
30 (4) Ácido 4-( {S-[ (3-ciclopentilfenil)metilca rba moil)-4-hid roxipirimidin-2 -il}amino }-4-oxobutanoico
El compuesto del título se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 6, pero usando clorhidrato de (3ciclopentilfenil)metanamina en lugar de (3-fenilfenil)metanamina.
EM rnlz: 413 (M+H)';
lH RMN (500 MHz, DMSO-de) 15· 8,35 (1 H, brs), 7,24 (1 H, 1, J = 8 Hz), 7,19 (1H, s), 7,14 (1H, d, J :;: 7 Hz), 7,10 (1 H,
35 d, J =7 Hz), 4,47 (2H, d, J =5 Hz), 2,97 -2,91 (1H, m), 2,72-2,68 (2H, m), 2,56-2,53 (2H, m), 2,02-1,97 (2H, m), 1,791,72 (2H, m), 1,67-1,S9 (2H, m), 1,54-1,47 (2H, m).
(Ejemplo 18)
Ácido 4-({4-hidroxi-S-[(3-fenilfenil)metilcarbamoil]-2-piridil}amino)-4-oxobutanoico
[Fórmula 30[
o OH
NAA
5 H ~ OH
t ,,,.l Jl O
N W"'I(
H O
(1) 6-[(2,4-dimetoxifenil}metilamino]-4-metoxipiridina-3-carboxilala de melilo
[Fórmula 31J
15 A una solución de 6-clor0-4-metoxipiridina-3-carboxilato de metilo (1 ,09 g) en N,N-dimetilacetamida (12 mi), se añadieron 2,4-dimetoxibencilamina (1,35 g) Y carbonato de potasio (2,24 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 120QC durante 19 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, a cootinuación , se diluyó con acetato de etilo y se lavó COfl agua y solución salina saturada. La capa Ofgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y a continuación se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó
20 mediante Cfomalografia sobre una columna de gel de sílice (Biotage Ud ., disolvente de elución: hexanofacelato de etilo) para obtener el compuesto del titulo (1 ,16 g)
l H RMN (400 MHz, CDCI3) <5: 8,58 (1 H, s), 7,19 (1H, d, J:: 8 Hz), 6,47 (1H, d, J = 2 Hz), 6,44 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 5,83 (1H, s), 5,35 (1H, t, J:: 6 Hz), 4,43 (2H , d, J:: 6 Hz), 3,86 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3,80 (3H, s)
(2) Ácido 6-[(2,4-dimetoxifenil)metilamino]-4-metoxipiridin-3-carboxilico
25 [Fórmula 32J
Se disolvió 6-[(2,4-dimetoxifenil)metilamino]-4-metoxipiridin-3-carboxilato de metilo (1 ,16 g) en un disolvente mixto de tetrahidrofurano (10 mi) y metanol (10 mi). Se añadió una solución acuosa de hidróxido de potasio (1 M, 7 mi) a la solución a temperatura ambiente. La solución de reacción se agitó durante 15 horas y el disolvente orgánico se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo obtenido se diluyó con agua, y a continuación se añadió
35 al mismo ácido clOfhidrico (1 M, 7,5 mi). La suspensión resultante se filtró y el producto recogido mediante filtración se lavó con agua y se secó a presión reducida para obtener el compuesto del titulo (0 ,890 g)
l H RMN (400 MHz, CDCI3) <5: 8,68 (1H, s), 7,20 (1H, d, J = 8 Hz), 6,47 (1H, d, J = 2 Hz). 6,44 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz). 5,86 (1H , s), 4,45 (2H, d, J ~ 6 Hz), 3,93 (3H, s). 3,84 (3H, s), 3,80 (3H, s),
(3) 4-[(2,4-dimetoxifenil)metiI-{4-metoxi-5-[(3-fenilfenil)metilcarbamoil]-2-piridil}amino]-4-oxobutanoato de lert-butilo
[Fórmula 33J
A una solución de ácido 6-[(2,4-dimetoxifenil)melilamino]-4-metoxipiridina-3-carboxilica (382 mg), 3-fenilbencilamina (220 mg) y lrietilamina (0,67 mi) en N,N-dimelilformamida (4 mi), se añadió hexafiuorofosfato de 2-(1H-7azabenzotriazol.1-il}-1,1 ,3,3-lelrametilurooio (502 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 18 horas Se añadieron una solución acuosa saturada de doruro de amonio yagua a la solución de reacción, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y a continuación se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido y ácido 4-lertbutoxi-4-oxobutallOico (418 mg) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (4 mi). A la solución, se añadieron N,Ndiisopropiletilamina (0,84 mi) y hexafluorofosfato de 2-(lH-7-azabenzotriazol-1-il)-1 ,1,3,3-tetrametiluronio (913 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 100"C durante 2 horas. Se añadieron además ácido 4-tert-butoxi-4oxobutanoico (418 mg), N,N-diisopropiletilamina (0,84 mi) y hexafluorofosfato de 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)1,1,3,3-tetrametiluronio (913 mg) y la mezcla se agitó a 100"C durante 20 horas. Se añadieron además N,Ndimetilfonnamida (4 mi), ácido 4-tert-butoxi-4-oxobutanoico (836 mg), N,N-diisopropiletilamina (0,84 mi) y hexafluorofosfato de 2-(1 H-7-azabenzotriazol-1-il}-1,1 ,3,3-tetrametiluronio (1.830 mg) y la mezcla se agitó a 1000C durante 24 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y a continuación se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, agua y solución salina saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y a continuación se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografia sobre una columna de gel de silice (Biolage Ud., disolvente de elución· hexano/acelato de etilo) para obtener una mezcla (345 mg) que contenia el compuesto del titulo.
EM miz: 640 (M+H(
(4) Ácido 4-( {4-hid roxi-5-[(3-fen ilfenil)metilca roa moil)-2-pi ridil}amino }-4-oxobutanoico
Una solución de la mezcla (345 mg) que contenía 4-[(2,4-dimetoxifenil}metiI-{4-metoxi-5-[(3-fenilfenil)metilcaroamoil)2-piridil}amino)-4-oxobutanoato de terl-butilo en ácido trifluoroacético (4 mi) se dejó reposar a temperatura ambiente durante 17 hOfas. Se añadió éter (60 mi) a la solución de reacción. La suspensión resultante se filtró, y el producto recogido mediante filtración se lavó con éter y se secó a presión reducida. Al residuo obtenido, se añad ió una solución de tribromuro de boro en diclorometano (1 M, 6 mi) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 400C durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y a continuación se añadió agua. La suspensión resultante se filtró y el producto recogido mediante filtración se lavó con agua y éter. El residuo obtenido se suspendió en etanol, y la suspensión se agitó durante 15 minutos en un baño de ultrasonidos y a continuación se filtró. El producto recogido mediante filtración se secó a presión reducida para obtener el compuesto del título (56,7
mgl
EM miz: 420 (M+H)';
l H RMN (400 MHz, DMSO-De) cY 8,34 (1H, d, J =6 Hz), 7,64-7,54 (4H, m), 7,49-7,29 (SH, m), 5,95 (1H, s), 4,57 (2H, d, J =6 Hz), 2,66-2,62 (2H, m), 2,56-2,52 (2H, m).
(Ejemplo 19)
Ácido 4-oxo-4-«5-[(4-fenilfenil)metoximetil)-2-piridil}amino)butanoico
[Fórmula 34]
O~ O
t .Á Jl _
N N''''''''' "YOH
H O
(1 ) 2-cloro-S-[(4-fenilfen iI)metoximetil]pirid ¡na
[Fórmula 35]
O~
10 llNÁC'
A una solución de (6-cloro-3-piridil)metanol (0,538 g) en telrahidrofurano (15 mi), se añadió hidruro de sodio (63% de aceite, 0,182 g) a QOC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió 1.(bromometil}-4fenilbencellO (0,932 g) a la solución de reacción a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 50°C durante 3 15 horas. La solución de reacción se enfrió a OOC y se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la misma, seguido de extracción con diclorometano. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y a continuación se filtró y el fillrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice (Yamazen Corporation, disolvente de elución: hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (0,896 g). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 8,38
20 (1H, s), 7,69 (1H, d, J :: 4 Hz), 7,65-7,54 (4H, m), 7,52-7,30 (5H, m), 7,29-7,22 (1H, m), 4,62 (2H, s), 4,57 (2H, s)
(2) 5-[(4-fenilfenil)metoximetil]piridin-2-amina
[Fórmula 36]
O~
llNÁNH
A una solución de 2-cloro.5-[(4-fenilfenil)metoximetil]piridina (0,206 g) en telrahidrofurallO (10 mi), se añadieron tris(dibencilidenacetona)dipaladio (63 mg), 2-(diciclohexilfosfino)bifenil (48 mg) y una solución de bis(trimetilsilil)amida de litio en tetrahidrofurano (1 ,0 M, 1,0 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla se calentó a reflujo durante 22 horas 30 bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió ácido clorhídrico (2 M, 10 mi) a la solución de reacción, y la mezcla se agitó adicionalmente durante 30 minutos. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se añadió gradualmente carbonato de sodio a la misma, y posteriormente se añadió agua a la misma, seguido de extracción con diclorometano. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, ya continuación se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purifiCÓ mediante
35 cromatografía sobre una columna de gel de silice (Yamazen Corporation, disolvente de elución· diciorometano/metanol) para obtener el compuesto del título (0,189 g).
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 15: 8,06 (1H, d, J = 4 Hz), 7,63--7,57 (4H, m), 7,50 (1H, dd, J :: B Hz, 4 Hz), 7,47-7,40 (4H, m), 7,35 (1 H, t, J :: 8 Hz), 6,52 (1 H, d, J :: 8 Hz), 4,56 (2H, s), 4,44 (2H, s). 4,40 (2H, brs)
(3) 4-oxo-4-({5-[(4-fen ilfenil)metoximetil]-2-piridil}amillO) butanoato de metilo
[Fórmula 37]
O~ O
'l.. Á Jl _ O
N N'-""""""-n .......
H O
A una solución de 5-[(4-fenilfenil)metoximelil]piridin-2-amina (0,189 g) en N,N-dimetilformamida (6,0 mi), se añadieron N,N-diisopropiletilamina (0,453 mi) ácido 4-metoxi-4-axobulanoico (0,174 g) Y hexafluorofosfalo de 2-(1 H7 -azabenzotriazol-1-il)-1, 1 ,3,3-tetrametiluronio (0,376 g) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 80"C durante 2 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y a continuación se añadió agua, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y a continuación se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice (Yamazen Corporation, disolvente de elución: diclorometano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (0,171 g).
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 6: 8,27 (1H, d, J :: 4 Hz), 8,18 (1 H, d, J :: 8 Hz), 8,09 (1 H, brs), 7,72 (1H, dd, J :: 8 Hz, 4 Hz), 7,64-7,57 (4H, m), 7,48-7,41 (4H, m), 7,36 (1 H, t, J :: 8 Hz), 4,60 (2H, s), 4,54 (2H, s), 3,72 (3H, s), 2,80-2,69 (4H, m).
(4) Ácido 4-oxo-4-( {5-{( 4-fenilfenil)metoxi metil]-2-piridil)amino )butanoico
Se disolvió 4-oxo-4-({5-[(4-fen ilfenil)metoximetil]-2-piridil}amillO)butanoato de metilo (0,168 g) en un disolvente mixto de tetrahidrofurano (3 mi) y metanol (1 mi). A la solución, se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio (1 M, 0,830 mi) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadió ácido clorhídrico (1 M, 0,830 mi) a la solución de reacción, y la mezcla se agitó a ooC. La suspensión resultante se filtró y el producto recogido mediante filtración se lavó con agua y se secó a presión reducida para obtener el compuesto del título (0,150 g). EM miz: 389
(M-H)<;
1H RMN (400 MHz, DMSO-~) 6: 12,13 (1H, s), 10,56 (1 H, s), 8,30 (1H, d, J== 4 Hz), 8,07 (1H, d, J == 8 Hz), 7,77 (1 H, dd, J:: 8 Hz, 4 Hz), 7,70-7,65 (4H, m), 7,51-7,43 (4H, m), 7,36 (1H, t, J:::: 8 Hz), 4,57 (2H, s), 4,53 (2H, s), 2,66-2,60 (2H, m), 2,53-2,47 (2H, m).
(Ejemp lo 20)
Ácido 4-[(5-{{4-(2-cianofenil)fenil]metoximetil}-2-piridil)amino]-4-oxobutallOico
[Fórmula 38]
o~ O
CÁ Jl _ OH
N N' -.....--](
H O
El compuesto del título se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 19, pero usando 2-[4-(bromometil)fenil] benzonitrilo en lugar de 1-(bromometil)-4-fenilbenceno.
EM miz: 414 (M-Hf;
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 6: 12,14 (1H, s), 10,57 (1 H, s), 8,32 (1H, d, J == 4 Hz), 8,08 (1H, d, J:: 8 Hz), 7,96 (1H, dd, J :::: 8 Hz, 4 Hz), 7,85-7,78 (2H, m), 7,63-7,SO (6H, m), 4,62 (2H, s), 4,56 (2H, s), 2,69-2,60 (2H, m), 2,54-2,48 (2H, m)
(Ejemplos de Formulación)
Ejemplo de formu laciórJ 1 (Inyección)
El 1,5% en peso de un compuesto de los ejemplos se agita en el 10% en volumen de propilenglicol, a continuación, se ajusta a un volumen fijo con agua para inyección, y posteriormente se esteriliza para obtener una inyección.
Ejemplo de formulación 2 (cápsula dura)
Se mezclan 100 mg de un compuesto pulverulento de los ejemplos, 128,7 mg de lactosa, 70 mg de celulosa y 1,3 mg de estearato de magnesio y se pasan a través de un tamiz de malla 60 y posterionnente los polvos resultantes se colocan en 250 mg de cápsula de gelatina N° 3 para obtener cápsulas.
5 Ejemplo de formu laciórJ 3 (Comprimido)
Se mezclan 100 mg de un compuesto pulverulento de los ejemplos, 124 mg de lactosa, 25 mg de celulosa y 1 mg de estearato de magnesio y se comprimen con una máquina de fabricación de comprimidos para obtener comprimidos que tienen cada uno 250 mg Este comprimido puede ser revestido con azúcar según sea necesario
(Ejemplo de ensayo)
10 La actividad farmacológica de los compuestos de la presente invención se confinnó mediante los ensayos indicados a continuación.
La actividad in vitro de inducción de eritropoyetina (EPO) de los compuestos de ensayo se evaluó usando una línea celular hepática derivada de cáncer de hígado Hep3B (ATCC, Manassas, VA). Las células Hep3B se cultivaron durante la noche a 3rCen medio Ea~le modificado por Dulbecco (DMEM) en presencia de suero bovino fetal (FBS)
15 al 10% (placa de 24 pOCillos, 1,0 >< 10 células/pocillo). Después de remplazar con DMEM fresco (+10% de FBS) que contenia un compuesto de ensayo disuelto en dimetilsulfóxido (DMSO) al 0,5% (preparado a una concentración de 12,5 ~M) o un control de disolvente (0,5% DMSO), las células se cultivaron durante 32 horas a 3rC. Después de recuperar el sobrenadante del cultivo, la concentración de EPO en el sobrenadante del cultivo se cuantificó usando kits EPO ELlSA humanos (StemCell Technologies).
20 La concentración de EPO usando un compuesto de cada ejemplo como un compuesto de ensayo se expresó como un múltiplo de la concentración de EPO en el control. Los resultados se muestran en la Tabla 1. Los compuestos de la presente invención o sus sales farmacológicamente aceptables demostraron una actividad potenciadora de la producción de EPO superior, y son útiles como medicamentos (en particular, medicamentos para la profilaxis o el tratamiento de anemia).
25 (Tabla 1)
Número de compuesto de ejemplo
Concentración de EPO (múltiple)
Control (DMSO al 0,5%)
3,6
2
7,9
3
9,5
5
6,3
6
3,7
9
16
10
10
11
7,5
12
7,2
13
13
14
3,0
17
4,4
Aplicabilidad Industrial
Los compuestos de la presente invención o sus sales farmacológicamente aceptables tienen una actividad polenciadora de la producción de EPO superior, y son útiles para enfermedades causadas por una EPO reducida o similar. Específicamenle, los compueslos de la presenle invención o sus sales farmacológicamenle aceptables son útiles como medicamentos para la profilaxis ylo el tratamiento de anemia, preferentemente anemia nefrogérJica,
5 anemia de prematuridad, anemia incidental a enfermedades crónicas, anemia incidental a quimioterapia de cáncer, anemia cancerosa, anemia asociada a inflamación o anemia incidental a insuficiencia cardiaca congestiva, más preferentemente anemia incidental a la enfermedad renal crónica, y pueden usarse también como medicamentos para la profilaxis ylo el tratamiento de enfermedad cerebrovascular isquémica o similares

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES
    Un compuesto representado por la fórmula (1) general siguienle
    (1)
    o una sal farmacológicamente aceptable del mismo,
    en la que
    R' representa un grupo anillo de hidrocarburo aromático que puede tener 1 o 2 sustituyentes seleccionados 10 independientemente de entre el grupo sustituyente a, o un grupo heterocíclico aromático que puede tener 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo sustituyente a;
    el grupo sustituyente Cl representa el grupo que consiste en un átomo halógeno, un grupo alquilo C,-C4, un halo alquilo c,-e4, un grupo alcoxi C,-C4, un grupo cicloalquilo CTCS, y un grupo anillo de hidrocarburo aromático que puede estar sustituido con R4;
    R2
    15 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C,-C4, o un grupo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros; R3representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C,-C4; ~representa un grupo ciano, un átomo halógeno, o un grupo alcoxi C,-C4; A representa un álomo de hidrógeno o un grupo hidroxi; 20 L representa un grupo representado por la fórmula -NHCO-o un grupo representado por la fÓfmula -OCH2-; y
    X representa un átomo de nitrógeno o un grupo representado por la fórmula =CH2 Compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en el que R' es un grupo fen ilo, un grupo naflilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidin ilo, un grupo pirazinilo o un grupo piridazinilo que puede tener 1 02 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo sustituyente Cl.
    25 3. Compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en el que R' es un grupo fenilo, un grupo naflilo o un grupo piridilo que puede tener 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo sustituyente Cl.
  2. 4. Compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en el que R' es un
    grupo fen ilo o un grupo piridilo que puede tener 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el 30 grupo sustituyente Cl.
  3. 5. Compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
    4, en el que el grupo sustituyente Cl es el grupo que consiste en un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo metilo, un grupo trifluorometilo, un grupo metoxi, un grupo ciclopentilo y un grupo fenilo que puede estar sustituido con R4, y
    35 R4 es un grupo ciano o un grupo metoxi 6 Compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que
    el grupo sustituyente a es el grupo que consiste en un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo trifluorometilo, un grupo metoxi y un grupo fenilo que puede estar sustituido con R", y R4
    40 es un grupo metoxi
    7 Compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R2es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo tetrahidropiranilo.
  4. 8. Compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
    7, en el que Res un átomo de hidrógeno o un grupo metilo
  5. 9.
    Compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que A es un grupo hidroxi.
  6. 10.
    Compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que L es un grupo representado por la fórmula -NHCQ·.
  7. 11 . Compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que X es un átomo de nitrógeno
  8. 12. Compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, seleccionado entre los siguientes: ácido 4-({5-[(2,4-diciorofenil)metilcarbamoil)-4-hidroxipirimidin-2-il}amino}-4-oxobutanoico, ácido 4-({5-[(2,4--difluorofenil)melilcarbamoil)-4-hidroxipirimidin-2-il}amino}4-oxobutanoico, ácido 4-({5-[(2--cloro-4-ftuorofenil)melilcarbamoil)-4-hidroxipirimidin-2-il}amino}4--oxobutanoico, ácido 4-{[4-hidroxi-5-(p-tol ilmetilcarbamoil)pirimidin-2-il)amino}-4--oxobutanoico, ácido 4-( {5-[(4-fluoro-3-fenilfenil)melil carbamoil)-4-hidroxipirimidin-2 -il}amino }4-oxobuta noico, ácido 4-({4-hidroxi-5-[(3-fenilfenil)metilcarbamoil)pirimidin-2-il}amino)-4-oxobutanoico, ácido 4-[(5-{[4-(2-ciallOfenil)fenil)melilcarbamoil}-4-hidroxipirimidin-2-il)amino)-4-oxobutanoico,
    ácido 4-[(5--{[3-(2-ciallOfenil)fenil)melilcarbamoil}-4.hidroxipirimidin-2-il)amino)-4-oxobutanoico, ácido 4-{{4-hidroxi-5-{{(6-metoxipiridin-3-il)(tetrahidro-2H-piran-4+il)metil)carbamoil}pirimidin-2·i1}amino)-4oxobutallOico,
    ácido 4-{[ 4-hidroxi-5-( {1-[6-{ 4-metoxifenil )pirid in-3-il)-1 -metileti l}ca rbamoil)pirimidin-2 -il)amino}-4-oxobutanoico, ácido 4-[(4-hidroxi-5-{[3-(trifluorometil)fenil)metilcarbamoil}pirimidin-2-il)amino]-4--oxobutanoico, ácido 4-({5-[(3-fluorofenil)metilcarbamoil)-4-hidroxipirimidin-2-il}amino)-4-oxobutanoico, ácido 4-({5-[(3,4--difluorofenil)melilcarbamoil)-4-hidroxipirimidin-2-il}amino}4-oxobutanoico, ácido 4-{[4-hidroxi-5-(m-tolilmetilcarbamoil}pirimidin-2-il)amino}-4-oxobutanoico, ácido 4-{[ 4-hidroxi-5-( 1-naftilmeti lcarba moil}pirimidin-2-i l)amillO}-4-oxobutanoico, ácido 4-{[4-hidroxi-5-(2-naftilmetilcarbamoil)pirimidin-2-il)ami1lO}-4-oxobutanoico, ácido 4-({5-[(3--ciciopentilfenil}metilcarbamoil]-4-hidroxipirimidin-2-il}amino}4-oxobutanoico, ácido 4-({4-hidroxi-5-[(3-fenilfenil)metilcarbamoil)-2-pirid il}amino}-4-oxobutanoico, ácido 4-oxo-4-({5-[(4-fenilfenil)metoximetil)-2-piridil}amino)butanoico, y ácido 4-[(5-{[4-(2-ciallOfenil)fenil)metoximetil}-2.piridil}amino)-4-oxobutanoico
  9. 13.
    Una composición farmacéutica que cootiene como ingrediente activo un compuesto, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.
  10. 14.
    Compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una composición farmacéutica según la reivindicación 13, para su uso en un procedimiento para la profilaxis yfo ellratamiento de una enfermedad
  11. 15.
    Compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 14, en el que la enfermedad es anemia.
  12. 16.
    Compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una composición farmacéutica según la reivindicación 13, para su uso en la producci6n de eritropoyetina.
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9634549B2 (en) 2013-10-31 2017-04-25 General Electric Company Dual phase magnetic material component and method of forming
TWI773657B (zh) 2015-12-18 2022-08-11 美商亞德利克斯公司 作爲非全身ｔｇｒ５促效劑之經取代之4-苯基吡啶化合物
US12084472B2 (en) 2015-12-18 2024-09-10 Ardelyx, Inc. Substituted 4-phenyl pyridine compounds as non-systemic TGR5 agonists
WO2021003295A1 (en) * 2019-07-02 2021-01-07 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Modulators of hsd17b13 and methods of use thereof
CN111559982B (zh) * 2020-06-09 2023-04-07 天津市医药科学研究所 2-(2-取代-4-羟基嘧啶-5-甲酰胺基)乙酸类化合物及其制备方法与用途

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999040106A2 (en) * 1998-02-09 1999-08-12 University Of Southern California Use of angiotensin analogues for promoting erythropoiesis
WO2003076424A1 (en) * 2002-03-08 2003-09-18 Eisai Co. Ltd. Macrocyclic compounds useful as pharmaceuticals
AU2006254897A1 (en) * 2005-06-06 2006-12-14 Fibrogen, Inc. Improved treatment for anemia using a HIF-alpha stabilising agent
MX2009000286A (es) * 2006-06-26 2009-03-20 Procter & Gamble Inhibidores de prolil hidroxilasa y metodos de uso.
CN102036981B (zh) 2008-03-18 2015-04-08 默沙东公司 取代的4-羟基嘧啶-5-甲酰胺
PE20141931A1 (es) * 2008-04-01 2014-12-01 Weir Minerals Australia Ltd Conjunto de barras levantadoras para un molino de chancado y metodo de instalacion
TW200948797A (en) 2008-04-22 2009-12-01 Daiichi Sankyo Co Ltd 5-hydroxypyrimidine-4-carboxamide compounds
MX2011013879A (es) 2009-06-30 2012-02-01 Merck Sharp & Dohme 4-hidroxipirimidina-5-carboxamidas sustituidas.
CA2766056A1 (en) 2009-06-30 2011-01-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted 4-hydroxypyrimidine-5-carboxamides
JP2011105708A (ja) * 2009-10-21 2011-06-02 Daiichi Sankyo Co Ltd ５−ヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド化合物を含有する医薬組成物
RS54323B1 (sr) * 2009-10-21 2016-02-29 Daiichi Sankyo Company, Limited Derivat 5-hidroksipirimidin-4-karboksamida
JP2011088840A (ja) * 2009-10-21 2011-05-06 Daiichi Sankyo Co Ltd ５−ヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド化合物を含有する医薬組成物
TWI412114B (zh) * 2009-12-31 2013-10-11 日月光半導體製造股份有限公司 半導體封裝結構及其製造方法
TW201141839A (en) * 2010-04-19 2011-12-01 Daiichi Sankyo Co Ltd Substituted 5-hydroxypyrimidine-4-carboxamide compounds

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