JP6100755B2

JP6100755B2 - （２−ヘテロアリールアミノ）コハク酸誘導体

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Publication number: JP6100755B2
Application number: JP2014508120A
Authority: JP
Inventors: 達矢西; 田中　直樹; 直樹田中; 亮子北澤; 力後藤; 崇石山
Original assignee: Daiichi Sankyo Co Ltd
Current assignee: Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date: 2012-03-30
Filing date: 2013-03-29
Publication date: 2017-03-22
Anticipated expiration: 2033-03-29
Also published as: CA2869135A1; CN104334528A; EP2832726B1; EP2832726A4; WO2013147216A1; IN2014DN08653A; ES2649905T3; KR20140147825A; JPWO2013147216A1; US20150011574A1; US9206168B2; TW201400458A; HK1204622A1; EP2832726A1

Description

本発明は、エリスロポエチン産生増強活性を有する低分子化合物に関する。

エリスロポエチン（以下、ＥＰＯと称する）は赤血球造血に不可欠な糖蛋白ホルモンであり、通常、腎臓より分泌され、骨髄の赤血球系幹細胞に作用することにより赤血球産生を促進させる。内因性ＥＰＯ産生の低下を伴う疾患（例えば、慢性腎不全）などでは、赤血球産生が低下し、貧血症状を呈するため、遺伝子組換えヒトＥＰＯによる補充療法が行われている。しかし、遺伝子組換えヒトＥＰＯは、生物製剤であり高額医療になること、注射剤であるため利便性が悪いこと、抗原性があることなどの欠点が指摘されている。

一方、低分子のＥＰＯ誘導剤としては、４−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキサミド誘導体（特許文献１乃至３参照）、５−ヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド誘導体（特許文献４乃至８参照）等の化合物が知られている。

国際公開第２００９／１１７２６９号パンフレット国際公開第２０１１／００２６２３号パンフレット国際公開第２０１１／００２６２４号パンフレット国際公開第２００９／１３１１２７号パンフレット国際公開第２００９／１３１１２９号パンフレット国際公開第２０１１／０４９１２６号パンフレット国際公開第２０１１／０４９１２７号パンフレット国際公開第２０１１／１３２６３３号パンフレット

本発明者らは、優れたＥＰＯ産生増強活性を有し、ＥＰＯの低下に起因する疾患の治療に有用な低分子の新規化合物を提供すること、さらにはこれらを含有する医薬を提供することを目的に研究を行った。

本発明者らは上記の課題を解決するため、（２−ヘテロアリールアミノ）コハク酸構造を有する新規な化合物が優れたＥＰＯ産生増強活性を有し、ＥＰＯの低下に起因する疾患の治療に有効なことを見出し、本発明を完成するに至った。

本発明によれば、下記の一般式（１）で示される新規な（２−ヘテロアリールアミノ）コハク酸化合物、又はその薬理上許容される塩（以下、本発明の化合物と称する）が提供される。

すなわち、本発明は、
［１］一般式（１）

［一般式（１）中、
Ｒ^１は、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよい芳香族炭化水素環基、又は独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよい芳香族複素環基を示し、
置換基群αは、ハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、ハロゲノＣ_１〜Ｃ_４アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ基、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル基、又はＲ^４が置換していてもよい芳香族炭化水素環基からなる群を示し、
Ｒ^２は、水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、又は４〜７員ヘテロシクロアルキル基を示し、
Ｒ^３は、水素原子、又はＣ_１〜Ｃ_４アルキル基を示し、
Ｒ^４は、シアノ基、ハロゲン原子、又はＣ_１〜Ｃ_４アルコキシ基を示し、
Ａは、水素原子、又は水酸基を示し、
Ｌは、式−ＮＨＣＯ−で表される基、又は式−ＯＣＨ_２−で表される基を示し、
Ｘは、窒素原子、又は式＝ＣＨ−で表わされる基を示す。］
で表される化合物、又はその薬理上許容される塩、
［２］Ｒ^１が、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、又はピリダジニル基である［１］に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
［３］Ｒ^１が、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいフェニル基、ナフチル基、又はピリジル基である［１］に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
［４］Ｒ^１が、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいフェニル基、又はピリジル基である［１］に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
［５］置換基群αが、フッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、シクロペンチル基、又はＲ^４が置換していてもよいフェニル基からなる群であり、
Ｒ^４が、シアノ基、又はメトキシ基である［１］乃至［４］のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
［６］置換基群αが、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基、メトキシ基、又はＲ^４が置換していてもよいフェニル基からなる群であり、
Ｒ^４がメトキシ基である［１］乃至［４］のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
［７］Ｒ^２が、水素原子、メチル基、又はテトラヒドロピラニル基である［１］乃至［６］のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
［８］Ｒ^３が、水素原子、又はメチル基である［１］乃至［７］のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
［９］Ａが、水酸基である［１］乃至［８］のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
［１０］Ｌが、式−ＮＨＣＯ−で表される基である［１］乃至［９］のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
［１１］Ｘが、窒素原子である［１］乃至［１０］いずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
［１２］上記［１］において、下記から選ばれる化合物、又はその薬理上許容される塩：
４−（｛５−［（２，４−ジクロロフェニル）メチルカルバモイル］−４−ヒドロキシピリミジン−２−イル｝アミノ）−４−オキソブタン酸、
４−（｛５−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチルカルバモイル］−４−ヒドロキシピリミジン−２−イル｝アミノ）−４−オキソブタン酸、
４−（｛５−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチルカルバモイル］−４−ヒドロキシピリミジン−２−イル｝アミノ）−４−オキソブタン酸、
４−｛［４−ヒドロキシ−５−（ｐ−トリルメチルカルバモイル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−４−オキソブタン酸、
４−（｛５−［（４−フルオロ−３−フェニルフェニル）メチルカルバモイル］−４−ヒドロキシピリミジン−２−イル｝アミノ）−４−オキソブタン酸、
４−（｛４−ヒドロキシ−５−［（３−フェニルフェニル）メチルカルバモイル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−４−オキソブタン酸、
４−［（５−｛［４−（２−シアノフェニル）フェニル］メチルカルバモイル｝−４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）アミノ］−４−オキソブタン酸、
４−［（５−｛［３−（２−シアノフェニル）フェニル］メチルカルバモイル｝−４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）アミノ］−４−オキソブタン酸、
４−［（４−ヒドロキシ−５−｛［（６−メトキシピリジン−３−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］−４−オキソブタン酸、
４−｛［４−ヒドロキシ−５−（｛１−［６−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１−メチルエチル｝カルバモイル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−４−オキソブタン酸、
４−［（４−ヒドロキシ−５−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチルカルバモイル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］−４−オキソブタン酸、
４−（｛５−［（３−フルオロフェニル）メチルカルバモイル］−４−ヒドロキシピリミジン−２−イル｝アミノ）−４−オキソブタン酸、
４−（｛５−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチルカルバモイル］−４−ヒドロキシピリミジン−２−イル｝アミノ）−４−オキソブタン酸、
４−｛［４−ヒドロキシ−５−（ｍ−トリルメチルカルバモイル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−４−オキソブタン酸、
４−｛［４−ヒドロキシ−５−（１−ナフチルメチルカルバモイル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−４−オキソブタン酸、
４−｛［４−ヒドロキシ−５−（２−ナフチルメチルカルバモイル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−４−オキソブタン酸、
４−（｛５−［（３−シクロペンチルフェニル）メチルカルバモイル］−４−ヒドロキシピリミジン−２−イル｝アミノ）−４−オキソブタン酸、
４−（｛４−ヒドロキシ−５−［（３−フェニルフェニル）メチルカルバモイル］−２−ピリジル｝アミノ）−４−オキソブタン酸、
４−オキソ−４−（｛５−［（４−フェニルフェニル）メトキシメチル］−２−ピリジル｝アミノ）ブタン酸、
４−［（５−｛［４−（２−シアノフェニル）フェニル］メトキシメチル｝−２−ピリジル）アミノ］−４−オキソブタン酸。
［１３］上記［１］乃至［１２］のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、
［１４］貧血の予防及び／又は治療のための、上記［１３］に記載の医薬組成物、
［１５］貧血が、腎性貧血、未熟児貧血、慢性疾患に伴う貧血、癌化学療法に伴う貧血、癌性貧血、炎症関連性の貧血、又はうっ血性心不全に伴う貧血である、上記［１４］に記載の医薬組成物、
［１６］貧血が、慢性腎臓疾患に伴う貧血である、上記［１４］に記載の医薬組成物、
［１７］エリスロポエチンを産生するための、上記［１３］に記載の医薬組成物、
［１８］医薬を製造するための、上記［１］乃至［１２］のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩の使用、
［１９］医薬が、貧血の予防及び／又は治療のための医薬である、上記［１８］に記載の使用、
［２０］貧血が、腎性貧血、未熟児貧血、慢性疾患に伴う貧血、癌化学療法に伴う貧血、癌性貧血、炎症関連性の貧血、又はうっ血性心不全に伴う貧血である、上記［１９］に記載の使用、
［２１］貧血が、慢性腎臓疾患に伴う貧血である、上記［１９］に記載の使用、
［２２］上記［１］乃至［１２］のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩の薬理的有効量を哺乳動物又は鳥類に投与することからなる、エリスロポエチンを産生する方法、
［２３］上記［１］乃至［１２］のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩の薬理的有効量を哺乳動物に投与することからなる、疾患の治療又は予防のための方法、
［２４］疾患が、貧血である、上記［２３］に記載の方法、
［２５］疾患が、腎性貧血、未熟児貧血、慢性疾患に伴う貧血、癌化学療法に伴う貧血、癌性貧血、炎症関連性の貧血、又はうっ血性心不全に伴う貧血である、上記［２３］に記載の方法、
［２６］疾患が、慢性腎臓疾患に伴う貧血である、上記［２３］に記載の方法、
［２７］哺乳動物が、ヒトである、上記［２３］乃至［２６］のいずれか１項に記載の方法、
［２８］疾患の治療又は予防のための方法における使用のための、上記［１］乃至［１２］のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
［２９］疾患が、貧血である、上記［２８］に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
［３０］疾患が、腎性貧血、未熟児貧血、慢性疾患に伴う貧血、癌化学療法に伴う貧血、癌性貧血、炎症関連性の貧血、又はうっ血性心不全に伴う貧血である、上記［２８］に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、又は、
［３１］疾患が、慢性腎臓疾患に伴う貧血である、上記［２８］に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩
である。

上記一般式（１）で表される本発明の化合物は、（２−ヘテロアリールアミノ）コハク酸骨格を有し、当該ヘテロアリール環５位の置換基は、１又は２個の環状基を有し、当該環状基は特定の置換基を有する。本発明の化合物、又はその薬理上許容される塩は、優れたＥＰＯ産生増強活性を有する。

以下、本発明の化合物にかかる置換基について説明する。

置換基群α、及びＲ^４の定義における「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好適には、フッ素原子又は塩素原子である。

置換基群α、Ｒ^２、及びＲ^３の定義における「Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基」とは、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖のアルキル基を示す。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等を挙げることができ、好適には、メチル基である。

置換基群αの定義における「ハロゲノＣ_１〜Ｃ_４アルキル基」とは、上記「Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基」の炭素原子上の１個乃至３個の水素原子が、上記「ハロゲン原子」で置換された基を示す。例えば、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、ジブロモメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、トリブロモメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基、２−ヨードエチル基、３−クロロプロピル基、４−フルオロブチル基、２，２−ジブロモエチル基等を挙げることができ、好適には、トリフルオロメチル基である。

置換基群α、及びＲ^４の定義における「Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ基」とは、上記「Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基」が酸素原子に結合した基を示す。例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等を挙げることができ、好適には、メトキシ基である。

置換基群αの定義における「Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル基」とは、炭素数３乃至６個のシクロアルキル基を示す。例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等を挙げることができ、好適には、シクロペンチル基である。

Ｒ^２の定義における「４〜７員ヘテロシクロアルキル基」とは、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群より選ばれる原子を１又は２個含む、４乃至７員環からなる単環式飽和複素環基を示す。例えば、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、アゼパニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、オキセパニル基、テトラヒドロチオフェニル基、テトラヒドロチオピラニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ジオキソラニル基、ジオキサニル基、ジオキセパニル基等を挙げることができ、好適には、テトラヒドロピラニル基である。

Ｒ^１、及び置換基群αの定義における「芳香族炭化水素環基」とは、単環式、二環式、又は三環式の炭素数６乃至１４個の芳香族炭化水素環基を示す。例えば、フェニル基、インデニル基、ナフチル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、ビフェニル基、インダセニル基、アセナフチル基、フルオレニル基、フェナレニル基、フェナントレニル基、アントラセニル基、シクロペンタシクロオクテニル基、ベンゾシクロオクテニル基等を挙げることができる。Ｒ^１における芳香族炭化水素環基としては、好適には、フェニル基、又はナフチル基であり、より好適には、フェニル基である。置換基群αにおける芳香族炭化水素環基としては、好適には、フェニル基である。

Ｒ^１の定義における「芳香族複素環基」とは、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群より選ばれる原子を１又は２個含む、単環式、又は二環式の５乃至１０員の芳香族複素環基を示す。例えば、ピロリル基、ピリジル基、チエニル基、フリル基、ピリミジニル基、ピラニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基のような単環の複素環基；キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、クロマニル基、イソクロマニル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ジヒドロベンゾチオフェニル基、インドリル基、イソインドリル基、キノキサリル基、ベンゾチアゾリル基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾオキサニル基、インドリジニル基、チエノピリジル基、ジヒドロチエノピリジル基、フロピリジル基、ジヒドロフロピリジル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチエニル基、イソベンゾフラニル基、インドリニル基のような二環式の複素環基等を挙げることができ、好適には、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、又はピリダジニル基であり、より好適には、ピリジル基である。

本発明の化合物において、Ｒ^１は、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよい芳香族炭化水素環基、又は独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよい芳香族複素環基を示し、好ましくは、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよい、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、又はピリダジニル基であり、より好ましくは、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよい、フェニル基、ナフチル基、又はピリジル基であり、さらにより好ましくは、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよい、フェニル基、又はピリジル基である。

本発明の化合物において、置換基群αは、ハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、ハロゲノＣ_１〜Ｃ_４アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ基、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル基、又はＲ^４が置換していてもよい芳香族炭化水素環基からなる群を示し、好ましくは、フッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、シクロペンチル基、又はＲ^４が置換していてもよいフェニル基からなる群であり、より好ましくは、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基、メトキシ基、又はＲ^４が置換していてもよいフェニル基からなる群である。

本発明の化合物において、Ｒ^４は、シアノ基、ハロゲン原子、又はＣ_１〜Ｃ_４アルコキシ基を示し、好ましくは、シアノ基、又はメトキシ基であり、より好ましくは、メトキシ基である。

本発明の化合物において、Ｒ^４が置換していてもよいフェニル基としては、好ましくは、フェニル基、又は４−メトキシフェニル基である。

本発明の化合物において、Ｒ^２は、水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、又は４〜７員ヘテロシクロアルキル基を示し、好ましくは、水素原子、メチル基、又はテトラヒドロピラニル基である。

本発明の化合物において、Ｒ^３は、水素原子、又はＣ_１〜Ｃ_４アルキル基を示し、好ましくは、水素原子、又はメチル基である。

本発明の化合物において、Ａは、水素原子、又は水酸基を示し、好ましくは、水酸基である。

本発明の化合物において、Ｌは、式−ＮＨＣＯ−で表される基、又は式−ＯＣＨ_２−で表される基を示し、好ましくは、式−ＮＨＣＯ−で表される基である。なお、各基の左側の結合手は、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３が置換する炭素原子と結合していることを表す。

本発明の化合物において、Ｘは、窒素原子、又は式＝ＣＨ−で表わされる基を示し、好ましくは、窒素原子である。

本発明の化合物としては、下記の化合物、又はその薬理上許容される塩から選ばれる１つであることが好ましい：
４−（｛５−［（２，４−ジクロロフェニル）メチルカルバモイル］−４−ヒドロキシピリミジン−２−イル｝アミノ）−４−オキソブタン酸、
４−（｛５−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチルカルバモイル］−４−ヒドロキシピリミジン−２−イル｝アミノ）−４−オキソブタン酸、
４−（｛５−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチルカルバモイル］−４−ヒドロキシピリミジン−２−イル｝アミノ）−４−オキソブタン酸、
４−｛［４−ヒドロキシ−５−（ｐ−トリルメチルカルバモイル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−４−オキソブタン酸、
４−（｛５−［（４−フルオロ−３−フェニルフェニル）メチルカルバモイル］−４−ヒドロキシピリミジン−２−イル｝アミノ）−４−オキソブタン酸、
４−（｛４−ヒドロキシ−５−［（３−フェニルフェニル）メチルカルバモイル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−４−オキソブタン酸、
４−［（５−｛［４−（２−シアノフェニル）フェニル］メチルカルバモイル｝−４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）アミノ］−４−オキソブタン酸、
４−［（５−｛［３−（２−シアノフェニル）フェニル］メチルカルバモイル｝−４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）アミノ］−４−オキソブタン酸、
４−［（４−ヒドロキシ−５−｛［（６−メトキシピリジン−３−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］−４−オキソブタン酸、
４−｛［４−ヒドロキシ−５−（｛１−［６−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１−メチルエチル｝カルバモイル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−４−オキソブタン酸、
４−［（４−ヒドロキシ−５−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチルカルバモイル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］−４−オキソブタン酸、
４−（｛５−［（３−フルオロフェニル）メチルカルバモイル］−４−ヒドロキシピリミジン−２−イル｝アミノ）−４−オキソブタン酸、
４−（｛５−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチルカルバモイル］−４−ヒドロキシピリミジン−２−イル｝アミノ）−４−オキソブタン酸、
４−｛［４−ヒドロキシ−５−（ｍ−トリルメチルカルバモイル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−４−オキソブタン酸、
４−｛［４−ヒドロキシ−５−（１−ナフチルメチルカルバモイル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−４−オキソブタン酸、
４−｛［４−ヒドロキシ−５−（２−ナフチルメチルカルバモイル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−４−オキソブタン酸、
４−（｛５−［（３−シクロペンチルフェニル）メチルカルバモイル］−４−ヒドロキシピリミジン−２−イル｝アミノ）−４−オキソブタン酸、
４−（｛４−ヒドロキシ−５−［（３−フェニルフェニル）メチルカルバモイル］−２−ピリジル｝アミノ）−４−オキソブタン酸、
４−オキソ−４−（｛５−［（４−フェニルフェニル）メトキシメチル］−２−ピリジル｝アミノ）ブタン酸、
４−［（５−｛［４−（２−シアノフェニル）フェニル］メトキシメチル｝−２−ピリジル）アミノ］−４−オキソブタン酸。

本発明の化合物において、置換基の種類によっては幾何異性体又は互変異性体が存在し得る。また、本発明の化合物が不斉炭素原子を有する場合には、光学異性体が存在し得る。本発明には、これら異性体の分離したもの（例えば、エナンチオマー又はジアステレオマー）、あるいは混合物（例えば、ラセミ体又はジアステレオマー混合物）が包含される。また、ラベル体化合物、即ち、本発明化合物の１つ以上の原子が任意の割合で対応する放射性同位元素若しくは非放射性同位元素で置換された化合物も本発明に包含される。

本発明の化合物が、アミノ基等の塩基性基を有する場合、所望により薬理上許容される酸付加塩を形成することができる。そのような酸付加塩としては、例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のアリ−ルスルホン酸塩；酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、りんご酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；又はオルニチン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩を挙げることができ、ハロゲン化水素酸塩及び有機酸塩が好ましい。

本発明の化合物が、カルボキシ基等の酸性基を有する場合、一般的に薬理上許容される塩基付加塩を形成することが可能である。そのような塩基付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩等の無機塩；又はジベンジルアミン塩、モルホリン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−フェニルエトキシ）アミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩等の有機アミン塩等を挙げることができる。

本発明の化合物は、無溶媒和物もしくは溶媒和物として存在することもある。溶媒和物としては、薬理上許容し得るものであれば特に限定されないが、具体的には、水和物、エタノール和物等が好ましい。また、一般式（１）で表される化合物中に窒素原子が存在する場合にはＮ−オキシド体となっていてもよく、これら溶媒和物及びＮ−オキシド体も本発明の範囲に含まれる。

本発明の化合物において、置換基の種類及び組み合わせによって、シス体、トランス体等の幾何異性体、互変異性体又はｄ体、ｌ体等の光学異性体等の各種異性体が存在し得るが、本発明の化合物は、特に限定していない場合はそれら全ての異性体及びいずれの比率のこれら異性体の混合物をも包含するものである。

また、本発明の化合物は、このような化合物を構成する原子の１個以上に、非天然割合の同位元素を含有し得る。同位元素としては、例えば、重水素（^２Ｈ；Ｄ）、トリチウム（^３Ｈ；Ｔ）、ヨウ素−１２５（^１２５Ｉ）又は炭素−１４（^１４Ｃ）などが挙げられる。また、本発明の化合物は、例えば、トリチウム（^３Ｈ）、ヨウ素−１２５（^１２５Ｉ）、又は炭素−１４（^１４Ｃ）などの放射性同位体で放射標識され得る。放射性標識された化合物は、治療又は予防剤、研究試薬（例えば、アッセイ試薬）、及び診断剤（例えば、インビボ画像診断剤）として有用である。全ての割合の放射性又は非放射性の同位元素を含有する本発明の化合物は、本発明の範囲に包含される。

本発明の化合物は、その基本骨格あるいは置換基の種類に応じて、種々の公知の合成法を適用して製造することもできる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基で保護する、又は当該官能基に容易に変換可能な基に置き換えておくことができる。このような官能基としては、例えばアミノ基、水酸基、カルボキシル基等があり、それらの保護基としては、例えば、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）及びウッツ（Ｗｕｔｓ）著、「ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版、１９９９年）」に記載の保護基等があり、反応条件に応じて適宜選択して用いることができる。このような方法によれば、当該保護基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去する、あるいは所望の基に変換することにより、所望の化合物を得ることができる。得られた本発明の化合物は、元素分析、ＮＭＲ、質量分析（mass spectroscopy）、ＩＲ分析等の標準的な分析技術によって、同定され、その組成又は純度を分析することができる。

本発明の化合物の製造に用いられる原料や試薬は、商業的供給者から購入することができ、又は、文献に記載の方法によって合成することができる。

本発明において、貧血は、腎性貧血、未熟児貧血、慢性疾患に伴う貧血、癌化学療法に伴う貧血、癌性貧血、炎症関連性の貧血、及びうっ血性心不全（congestive heart failure）に伴う貧血を含み、慢性疾患に伴う貧血は、慢性腎臓疾患に伴う貧血を含み、慢性腎臓疾患は、慢性腎不全を含む。また、本発明の化合物が投与される患者は、透析を受けている又は受けていない患者であり得る。

本発明の化合物、又はその薬理上許容される塩は、Ｈｅｐ３Ｂ細胞を用いたアッセイ系において優れたＥＰＯ産生増強活性を示し、安全性に優れる。すなわち、本発明の化合物、又はその薬理上許容される塩を含有する医薬組成物を、哺乳動物（ヒト、ウシ、ウマ、又はブタ等）又は鳥類（ニワトリ等）に投与することにより、ＥＰＯ産生を増強することができる。従って、本発明の化合物、又はその薬理上許容される塩を含有する医薬組成物は、ＥＰＯの低下に起因する疾患、虚血性脳疾患等のＥＰＯが低下している疾患若しくは病態の予防及び／又は治療、あるいは手術を予定している患者に対する自己貯血等に用いることができる。ＥＰＯ低下に起因する疾患としては、例えば、貧血、特に腎性貧血（透析期、保存期）、未熟児貧血、慢性疾患に伴う貧血、癌化学療法に伴う貧血、癌性貧血、炎症関連性の貧血、又はうっ血性心不全に伴う貧血を挙げることができる。

以下に本発明の化合物の代表的な製造法を例示する。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。

本発明の一般式（１）を有する化合物は、以下に述べる方法によって得られる。
（製造法１）
製造法１は、本発明の化合物（１）におけるＬが式−ＮＨＣＯ−で表される基であり、かつ、Ｘが窒素原子である化合物（１ａ）を製造する方法である。

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＡは、前述したものと同意義を示す。
（工程１−１）
本工程は、反応に不活性な溶媒中、縮合剤及び塩基の存在下、化合物（２）及び化合物（３）から化合物（４）を製造する工程である。

使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好ましくは、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、若しくはジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、オクタノール、シクロヘキサノール、２−メトキシエタノール、ジエチレングリコール、若しくはグリセリンのようなアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、若しくはヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；水；又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、より好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。

使用される縮合剤としては、アミド結合を形成する縮合剤として使用されるものであれば特に限定しないが、好ましくは、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、若しくは４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド等が挙げられ、より好ましくは、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩である。

使用される塩基としては、通常の反応で塩基として使用されるものであれば特に限定しないが、好ましくは、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、若しくは４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン等の有機塩基；又は炭酸カリウム、炭酸セシウム、若しくは炭酸水素ナトリウム等の無機塩基が挙げられ、より好ましくは、有機塩基であり、さらにより好ましくは、トリエチルアミンである。

反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、０℃乃至１００℃であり、好ましくは、２０℃乃至４０℃である。反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、２時間乃至４８時間であり、好ましくは、４時間乃至２４時間である。

反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルのような有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム等で乾燥後、溶媒を留去することで得られる。

得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（工程１−２）
本工程は、反応に不活性な溶媒中、縮合剤及び塩基の存在下、化合物（４）及び化合物（５）から化合物（６）を製造する工程である。

使用される塩基としては、通常の反応で塩基として使用されるものであれば特に限定しないが、好ましくは、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、若しくは４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン等の有機塩基；又は炭酸カリウム、炭酸セシウム、若しくは炭酸水素ナトリウム等の無機塩基が挙げられ、より好ましくは、有機塩基であり、さらにより好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。

反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、２０℃乃至１５０℃であり、好ましくは、６０℃乃至１２０℃である。反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、１時間乃至６０時間であり、好ましくは、３時間乃至４８時間である。

得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（工程１−３）
本工程は、反応に不活性な溶媒中、酸の存在下、化合物（６）から本発明の化合物（１ａ）を製造する工程である。

使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好ましくは、ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、若しくはシクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、若しくはジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、若しくは炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルのようなエーテル類；水；又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、より好ましくは、ジクロロメタンである。

使用される酸としては、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）及びウッツ（Ｗｕｔｓ）著、「ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版、１９９９年）」などに記載されている酸が挙げられ、好ましくは、トリフルオロ酢酸である。

反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、−５０℃乃至１００℃であり、好ましくは、０℃乃至５０℃である。反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、１５分間乃至３０時間であり、好ましくは、３０分間乃至２０時間である。

得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。

（製造法２）
製造法２は、本発明の化合物（１）におけるＡが水酸基であり、Ｌが式−ＮＨＣＯ−で表される基であり、かつ、Ｘが式＝ＣＨ−で表される基である化合物（１ｂ）を製造する方法である。

式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、前述したものと同意義を示す。
（工程２−１）
本工程は、反応に不活性な溶媒中、塩基の存在下、化合物（７）及び化合物（８）から化合物（９）を製造する工程である。

使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好ましくは、ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルのようなエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、若しくはヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、より好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである。

使用される塩基としては、通常の反応で塩基として使用されるものであれば特に限定しないが、好ましくは、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、若しくは４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン等の有機塩基；又は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、若しくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の無機塩基が挙げられ、より好ましくは、無機塩基であり、さらにより好ましくは、炭酸カリウムである。

反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、２０℃乃至２００℃であり、好ましくは、８０℃乃至１５０℃である。反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、４時間乃至４８時間であり、好ましくは、８時間乃至２４時間である。

得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（工程２−２）
本工程は、反応に不活性な溶媒中、塩基の存在下、化合物（９）から化合物（１０）を製造する工程である。

使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好ましくは、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、オクタノール、シクロヘキサノール、２−メトキシエタノール、ジエチレングリコール、若しくはグリセリンのようなアルコール類；水；又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、より好ましくは、テトラヒドロフラン、メタノール、及び水の混合溶媒である。

使用される塩基としては、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）及びウッツ（Ｗｕｔｓ）著、「ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版、１９９９年）」などに記載されている酸が挙げられ、好ましくは、水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムである。

反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、０℃乃至１００℃であり、好ましくは、２０℃乃至６０℃である。反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、３０分間乃至２４時間であり、好ましくは、１時間乃至１８時間である。

得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（工程２−３）
本工程は、工程１−１と同様にして、化合物（３）及び化合物（１０）から化合物（１１）を製造する工程である。
（工程２−４）
本工程は、工程１−２と同様にして、化合物（５）及び化合物（１１）から化合物（１２）を製造する工程である。
（工程２−５）
本工程は、工程１−３と同様にして、化合物（１２）から化合物（１３）を製造する工程である。
（工程２−６）
本工程は、反応に不活性な溶媒中、ルイス酸の存在下、化合物（１３）から本発明の化合物（１ｂ）を製造する工程である。

使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好ましくは、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、若しくはジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；又はアセトニトリルのようなニトリル類等が挙げられ、より好ましくは、ジクロロメタンである。

使用されるルイス酸としては、公知の方法において使用されるものであれば特に限定しないが、好ましくは、三臭化ホウ素、三塩化ホウ素、若しくは三臭化アルミニウム等が挙げられ、より好ましくは、三臭化ホウ素である。

反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、−７８℃乃至５０℃であり、好ましくは、３０℃乃至４０℃である。反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、２時間乃至１２時間であり、好ましくは、４時間乃至８時間である。

（製造法３）
製造法３は、本発明の化合物（１）におけるＡが水素原子であり、Ｌが式−ＯＣＨ_２−で表される基であり、かつ、Ｘが式＝ＣＨ−で表される基である化合物（１ｃ）を製造する方法である。

式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、前述したものと同意義を示す。
（工程３−１）
本工程は、反応に不活性な溶媒中、塩基の存在下、化合物（１４）及び化合物（１５）から化合物（１６）を製造する工程である。

使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好ましくは、ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルのようなエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、若しくはヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、より好ましくは、テトラヒドロフランである。

使用される塩基としては、公知の方法において使用されるものであれば特に限定しないが、好ましくは、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド、水素化ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等が挙げられ、より好ましくは、水素化ナトリウムである。

反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、０℃乃至１００℃であり、好ましくは、２０℃乃至８０℃である。反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、１時間乃至２４時間であり、好ましくは、２時間乃至１８時間である。

得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（工程３−２）
本工程は、反応に不活性な溶媒中、パラジウム触媒及び配位子の存在下、化合物（１６）及び化合物（１７）から化合物（１８）を製造する工程である。

使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好ましくは、ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルのようなエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、若しくはヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；水；又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、より好ましくは、テトラヒドロフランである。

使用されるパラジウム触媒としては、公知の方法において使用されるものであれば特に限定しないが、好ましくは、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム、〔１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕ジクロロパラジウム、ビス（２，４−ペンタンジオナート）パラジウム、又は酢酸パラジウム等が挙げられ、より好ましくは、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムである。

使用される配位子としては、公知の方法において使用されるものであれば特に限定しないが、好ましくは、トリフェニルホスフィン、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、又は２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル等が挙げられ、より好ましくは、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルである。

反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、２０℃乃至１００℃であり、好ましくは、５０℃乃至８０℃である。反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、３時間乃至４８時間であり、好ましくは、６時間乃至２４時間である。

得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（工程３−３）
本工程は、反応に不活性な溶媒中、縮合剤及び塩基の存在下、化合物（１８）及び化合物（１９）から化合物（２０）を製造する工程である。

反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、２０℃乃至１５０℃であり、好ましくは、６０℃乃至１２０℃である。反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、１時間乃至２４時間であり、好ましくは、２時間乃至１８時間である。

得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（工程３−４）
本工程は、工程２−２と同様にして、化合物（２０）から本発明の化合物（１ｃ）を製造する工程である。

上記の各工程により得られた反応生成物は、無溶媒和物、その塩又は水和物等の各種の溶媒和物として単離され精製される。塩は通常の方法により製造できる。単離又は精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、ろ過、再結晶、各種クロマトグラフィー等の、通常の方法を適用して行われる。

各種異性体は、異性体間の物理化学的な性質の差を利用して、常法により単離できる。例えば、光学異性体は一般的な光学分割法（例えば、分別結晶化又はクロマトグラフィー等）により分離できる。また、光学異性体は、適当な光学活性な原料化合物より製造することもできる。

本発明の化合物を有効成分として含有する製剤は、通常の製剤に用いられる担体、賦形剤等の添加剤を用いて調製される。本発明の化合物の投与は、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等の形態での経口投与、又は注射剤（例えば、静注、筋注等）、坐剤、経皮剤、経鼻剤、吸入剤等の形態での非経口投与であり得る。本発明の化合物の投与量及び投与回数は、症状、投与対象の年齢若しくは性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。投与量は、経口投与の場合、通常成人１回当たり0.001 mg/kg乃至100 mg/kgであり、静脈投与の場合、通常成人１回当たり0.0001 mg/kg乃至10 mg/kgである。投与回数は、通常１日１回から６回又は１日１回から７日に１回である。透析を受けている患者への投与は、当該患者が受ける各透析の前後（好適には、透析の前）に１回行なわれることも好ましい。

本発明による経口投与のための固体製剤は、錠剤、散剤、顆粒剤等であり得る。このような製剤は、一つ又はそれ以上の活性物質を不活性な賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、又は溶解補助剤等と混合することにより常法に従って製造される。賦形剤は、例えば、乳糖、マンニトール、ブドウ糖であり得る。滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウムであり得る。崩壊剤は、例えば、カルボキシメチルスターチナトリウムであり得る。錠剤又は丸剤は、必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性コーティング剤で被膜してもよい。

経口投与のための液体製剤は、薬剤的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、又はエリキシル剤等であり得る。このような製剤は、一般的に用いられる不活性な溶剤（例えば精製水、エタノール）を含有し、さらに可溶化剤、湿潤剤、懸濁化剤、甘味剤、矯味剤、芳香剤、又は防腐剤を含有してもよい。

非経口投与のための注射剤は、無菌の水性若しくは非水性の液剤、懸濁剤、又は乳剤であり得る。注射剤用の水性の溶剤は、例えば、蒸留水又は生理食塩水であり得る。注射剤用の非水性の溶剤は、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はポリソルベート80（局方名）であり得る。このような製剤は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含有してもよい。これらの製剤は、例えば、バクテリア保留フィルターによる濾過、殺菌剤の配合、又は放射線照射によって無菌化され得る。また、無菌の固体組成物を使用前に無菌の水又は注射用溶媒に溶解又は懸濁して得られた組成物をこれらの製剤として使用することもできる。

以下に、実施例、試験例を記載し、本発明についてさらに詳細に説明するが、本発明の範囲は、これらに限定されるものではない。
（実施例１）
４−（｛５−［（２，４−ジクロロフェニル）メチルカルバモイル］−４−ヒドロキシピリミジン−２−イル｝アミノ）−４−オキソブタン酸

（１）２−アミノ−Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキサミド

２−アミノ−４−ヒドロキシピリミジン−５−カルボン酸（311 mg）、（２，４−ジクロロフェニル）メタンアミン（353 mg）及びトリエチルアミン（2.8 mL）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液（8 mL）に、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（839 mg）を室温で加え、９０分間撹拌した。２，４−ジクロロベンジルアミン（353 mg）及び２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（839 mg）を加え、１２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、１時間撹拌した後、ろ過した。ろ取物を水洗し、減圧下で乾燥後、酢酸エチルに懸濁させた。この懸濁液を超音波浴槽で１時間振とう後、ろ過した。得られたろ取物を減圧下で乾燥させることにより、標記化合物（326 mg）を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-D₆) δ: 9.31 (1H, brs), 8.39 (1H, s), 7.62 (1H, d, J = 2 Hz), 7.41 (1H, dd, J= 8 Hz, 2 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8 Hz), 4.50 (2H, d, J = 6 Hz).

（２）４−（｛５−［（２，４−ジクロロフェニル）メチルカルバモイル］−４−ヒドロキシピリミジン−２−イル｝アミノ）−４−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル

２−アミノ−Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキサミド（317 mg）、４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソブタン酸（529 mg）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（1.06 mL）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（8 mL）に、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（1160 mg）を室温で加え、８０℃で５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、１０分間撹拌した。生じた懸濁液をろ過した。ろ取物を水洗し、減圧下で乾燥させることにより、標記化合物（430 mg）を得た。
MS m/z: 469 (M+H)⁺.

（３）４−（｛５−［（２，４−ジクロロフェニル）メチルカルバモイル］−４−ヒドロキシピリミジン−２−イル｝アミノ）−４−オキソブタン酸
４−（｛５−［（２，４−ジクロロフェニル）メチルカルバモイル］−４−ヒドロキシピリミジン−２−イル｝アミノ）−４−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（425 mg）のトリフルオロ酢酸溶液（3 mL）を、室温で３０分間静置した。反応液にエーテル（60 mL）を加え、生じた懸濁液をろ過した。ろ取物をエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥後、逆相高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル／水：0.1%ギ酸含む）で精製することにより、標記化合物（144 mg）を得た。
MS m/z: 413 (M+H)⁺;
¹H-NMR (400MHz, DMSO-D₆) δ: 8.49 (1H, brs), 7.63 (1H, d, J= 2 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8 Hz), 4.54 (2H, d, J = 6 Hz), 2.73-2.70 (2H, m), 2.56-2.53 (2H, m).

（実施例２）
４−（｛５−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチルカルバモイル］−４−ヒドロキシピリミジン−２−イル｝アミノ）−４−オキソブタン酸

実施例１の方法に準じ、（２，４−ジクロロフェニル）メタンアミンの代わりに（２，４−ジフルオロフェニル）メタンアミンを用い、標記化合物を得た。
MS m/z: 381 (M+H)⁺;
¹H-NMR (400MHz, DMSO-D₆) δ: 9.22-8.38 (1H, brm), 7.40 (1H, td, J= 9 Hz, 7 Hz), 7.24 (1H, ddd, J= 11 Hz, 9 Hz, 3 Hz), 7.06 (1H, tdd, J= 9 Hz, 3 Hz, 1 Hz), 4.50 (2H, d, J= 6 Hz), 2.73-2.69 (2H, m), 2.56-2.53 (2H, m).

（実施例３）
４−（｛５−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチルカルバモイル］−４−ヒドロキシピリミジン−２−イル｝アミノ）−４−オキソブタン酸

実施例１の方法に準じ、（２，４−ジクロロフェニル）メタンアミンの代わりに（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メタンアミンを用い、標記化合物を得た。
MS m/z: 397 (M+H)⁺;
¹H-NMR (400MHz, DMSO-D₆) δ: 8.61-8.33 (1H, brm), 7.46 (1H, dd, J= 9 Hz, 3 Hz), 7.41 (1H, dd, J= 9 Hz, 6 Hz), 7.21 (1H, td, J= 9 Hz, 3 Hz), 4.53 (2H, d, J = 6 Hz), 2.77-2.65 (2H, m), 2.56-2.53 (2H, m).

（実施例４）
４−｛［４−ヒドロキシ−５−（ｐ−トリルメチルカルバモイル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−４−オキソブタン酸

実施例１の方法に準じ、（２，４−ジクロロフェニル）メタンアミンの代わりにｐ−トリルメタンアミンを用い、標記化合物を得た。
MS m/z: 359 (M+H)⁺;
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 8.36 (1H, brs), 7.19 (2H, d, J = 8 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8 Hz), 4.45 (2H, d, J = 6 Hz), 2.73-2.67 (2H, m), 2.56-2.51 (2H, m), 2.28 (3H, s).

（実施例５）
４−（｛５−［（４−フルオロ−３−フェニルフェニル）メチルカルバモイル］−４−ヒドロキシピリミジン−２−イル｝アミノ）−４−オキソブタン酸

（１）（４−フルオロ−３−フェニルフェニル）メタンアミン

５−シアノ−２−フルオロビフェニル（1.96 g）のテトラヒドロフラン溶液（35 mL）にボラン／テトラヒドロフラン溶液（1 M, 35 mL）を室温で滴下し、２２時間撹拌した。反応液に塩酸（1 M, 7 mL）をゆっくり滴下し、２時間撹拌した。2 M水酸ナトリウム水溶液を加え、分液した。水層を酢酸エチルで抽出した。すべての有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（1.25 g）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 7.57-7.54 (2H, m), 7.47-7.42 (2H, m), 7.40-7.37 (2H, m), 7.26-7.25 (1H, m), 7.12 (1H, dd, J = 10 Hz, 8 Hz), 3.90 (2H, s).

（２）４−（｛５−［（４−フルオロ−３−フェニルフェニル）メチルカルバモイル］−４−ヒドロキシピリミジン−２−イル｝アミノ）−４−オキソブタン酸
実施例１の方法に準じ、（２，４−ジクロロフェニル）メタンアミンの代わりに（４−フルオロ−３−フェニルフェニル）メタンアミンを用い、標記化合物を得た。
MS m/z: 439 (M+H)⁺;
¹H-NMR (400MHz, DMSO-D₆) δ: 9.29-8.61 (1H, brm), 7.54-7.50 (5H, m), 7.45-7.41 (1H, m), 7.39-7.35 (1H, m), 7.29 (1H, dd, J = 11 Hz, 8 Hz), 4.55 (2H, d, J = 6 Hz), 2.74-2.71 (2H, m), 2.58-2.55 (2H, m).

（実施例６）
４−（｛４−ヒドロキシ−５−［（３−フェニルフェニル）メチルカルバモイル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−４−オキソブタン酸

（１）４−（｛４−ヒドロキシ−５−［（３−フェニルフェニル）メチルカルバモイル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−４−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル

実施例１（１）及び（２）の方法に準じ、（２，４−ジクロロフェニル）メタンアミンの代わりに（３−フェニルフェニル）メタンアミンを用い、標記化合物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 9.32 (1H, brs), 8.85 (1H, brs), 7.59-7.31 (10H, m), 4.69 (2H, d, J = 6 Hz), 2.72-2.63 (4H, m), 1.45 (9H, s).

（２）４−（｛４−ヒドロキシ−５−［（３−フェニルフェニル）メチルカルバモイル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−４−オキソブタン酸
４−（｛４−ヒドロキシ−５−［（３−フェニルフェニル）メチルカルバモイル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−４−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（110 mg）のトリフルオロ酢酸溶液（1.5 mL）を、室温で１時間静置した。反応液にエーテル（30 mL）を加え、生じた懸濁液をろ過した。ろ取物をエーテル及びヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥することにより、標記化合物（88 mg）を得た。
MS m/z: 421 (M+H)⁺;
¹H-NMR (400MHz, DMSO-D₆) δ: 8.53 (1H, brs), 7.65-7.30 (9H, m), 4.57 (2H, d, J = 6 Hz), 2.72-2.69 (2H, m), 2.56-2.53 (2H, m).

（実施例７）
４−［（５−｛［４−（２−シアノフェニル）フェニル］メチルカルバモイル｝−４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）アミノ］−４−オキソブタン酸

実施例６の方法に準じ、（３−フェニルフェニル）メタンアミンの代わりに２−［４−（アミノメチル）フェニル］ベンゾニトリルを用い、標記化合物を得た。
MS m/z: 446 (M+H)⁺;
¹H-NMR (400MHz, DMSO-D₆) δ: 8.64 (1H, brs), 7.95 (1H, dd, J = 8 Hz, 1 Hz), 7.79 (1H, td, J = 8 Hz, 1 Hz), 7.63-7.54 (4H, m), 7.46 (2H, d, J = 8 Hz), 4.59 (2H, d, J = 6 Hz), 2.74-2.70 (2H, m), 2.56-2.53 (2H, m).

（実施例８）
４−［（５−｛［３−（２−シアノフェニル）フェニル］メチルカルバモイル｝−４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）アミノ］−４−オキソブタン酸

（１）２−［３−（アミノメチル）フェニル］ベンゾニトリル塩酸塩

２−ブロモベンゾニトリル（1.10 g）、３−アミノメチルフェニルボロン酸塩酸塩（1.13 g）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（0.10 g）及びリン酸三カリウム（5.20 g）の４：１ジメトキシエタン−水混合溶液（60 mL）を、７０℃で３時間撹拌した。２−ブロモベンゾニトリル（0.070 g）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（0.10 g）を加え、７０℃で２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、セライトに通してろ過後、分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール）で精製し、目的物を含む分画を減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、濃塩酸を加えた。生じた懸濁液をろ過し、ろ取物を酢酸エチルで洗浄し、減圧下で乾燥させることにより、標記化合物（0.483 g）を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-D₆) δ: 8.41 (3H, brs), 7.99 (1H, d, J = 8 Hz), 7.86-7.82 (1H, m), 7.71 (1H, s), 7.65-7.59 (5H, m), 4.13 (2H, s).

（２）４−［（５−｛［３−（２−シアノフェニル）フェニル］メチルカルバモイル｝−４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）アミノ］−４−オキソブタン酸
実施例６の方法に準じ、（３−フェニルフェニル）メタンアミンの代わりに２−［３−（アミノメチル）フェニル］ベンゾニトリル塩酸塩を用い、標記化合物を得た。
MS m/z: 446 (M+H)⁺;
¹H-NMR (400MHz, DMSO-D₆) δ: 8.62 (1H, brs), 7.95 (1H, dd, J = 8 Hz, 1 Hz), 7.80 (1H, td, J = 8 Hz, 1 Hz), 7.62-7.57 (2H, m), 7.53-7.43 (4H, m), 4.59 (2H, d, J = 6 Hz), 2.73-2.69 (2H, m), 2.56-2.53 (2H, m).

（実施例９）
４−［（４−ヒドロキシ−５−｛［（６−メトキシピリジン−３−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］−４−オキソブタン酸トリフルオロ酢酸塩

実施例６の方法に準じ、（３−フェニルフェニル）メタンアミンの代わりに１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン塩酸塩（国際公開第２０１１／００２６２３号パンフレット）を用い、標記化合物を得た。
MS m/z: 460 (M+H)⁺;
¹H-NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ: 8.53-8.29 (1H, m), 8.09 (1H, d, J = 2 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 9 Hz, 2 Hz), 6.81 (1H, d, J = 9 Hz), 4.79 (1H, t, J = 8 Hz), 3.90-3.77 (2H, m), 3.82 (3H, s), 3.29-3.17 (2H, m), 2.73-2.68 (2H, m), 2.57-2.52 (2H, m), 2.05-1.94 (1H, m), 1.67-1.59 (1H, m), 1.30-1.17 (3H, m).

（実施例１０）
４−｛［４−ヒドロキシ−５−（｛１−［６−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１−メチルエチル｝カルバモイル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−４−オキソブタン酸トリフルオロ酢酸塩

実施例６の方法に準じ、（３−フェニルフェニル）メタンアミンの代わりに２−［６−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］プロパン−２−アミンベンゼンスルホン酸塩（国際公開第２０１１／００２６２４号パンフレット）を用い、標記化合物を得た。
MS m/z: 480 (M+H)⁺;
¹H-NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ: 9.38 (1H, brs), 8.62 (1H, s), 8.50 (1H, brs), 8.25 (1H, brs), 8.01 (2H, d, J = 9 Hz), 7.90-7.83 (2H, m), 7.06 (2H, d, J = 9 Hz), 3.82 (3H, s), 2.77-2.65 (2H, m), 2.58-2.53 (2H, m), 1.72 (6H, s).

（実施例１１）
４−［（４−ヒドロキシ−５−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチルカルバモイル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］−４−オキソブタン酸

実施例６の方法に準じ、（３−フェニルフェニル）メタンアミンの代わりに［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタンアミンを用い、標記化合物を得た。
MS m/z: 413 (M+H)⁺;
¹H-NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ: 8.35 (1H, brs), 7.66 (1H, s), 7.63-7.56 (3H, m), 4.59 (2H, d, J = 6 Hz), 2.75-2.67 (2H, m), 2.56-2.54 (2H, m).

（実施例１２）
４−（｛５−［（３−フルオロフェニル）メチルカルバモイル］−４−ヒドロキシピリミジン−２−イル｝アミノ）−４−オキソブタン酸

実施例６の方法に準じ、（３−フェニルフェニル）メタンアミンの代わりに（３−フルオロフェニル）メタンアミンを用い、標記化合物を得た。
MS m/z: 363 (M+H)⁺;
¹H-NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ: 8.35 (1H, brs), 7.38 (1H, dd, J = 14 Hz, 7 Hz), 7.16-7.06 (3H, m), 4.52 (2H, d, J = 6 Hz), 2.73-2.69 (2H, m), 2.56-2.51 (2H, m).

（実施例１３）
４−（｛５−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチルカルバモイル］−４−ヒドロキシピリミジン−２−イル｝アミノ）−４−オキソブタン酸

実施例６の方法に準じ、（３−フェニルフェニル）メタンアミンの代わりに（３，４−ジフルオロフェニル）メタンアミンを用い、標記化合物を得た。
MS m/z: 381 (M+H)⁺;
¹H-NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ: 8.34 (1H, brs), 7.41-7.34 (2H, m), 7.17-7.15 (1H, m), 4.48 (2H, d, J = 5 Hz), 2.73-2.69 (2H, m), 2.56-2.54 (2H, m).

（実施例１４）
４−｛［４−ヒドロキシ−５−（ｍ−トリルメチルカルバモイル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−４−オキソブタン酸

実施例６の方法に準じ、（３−フェニルフェニル）メタンアミンの代わりにｍ−トリルメタンアミンを用い、標記化合物を得た。
MS m/z: 359 (M+H)⁺;
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 8.35 (1H, s), 7.22 (1H, t, J = 7 Hz), 7.11-7.06 (3H, m), 4.46 (2H, d, J = 5 Hz), 2.72-2.67 (2H, m), 2.56-2.53 (2H, m), 2.29 (3H, s).

（実施例１５）
４−｛［４−ヒドロキシ−５−（１−ナフチルメチルカルバモイル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−４−オキソブタン酸

実施例６の方法に準じ、（３−フェニルフェニル）メタンアミンの代わりに１−ナフチルメタンアミンを用い、標記化合物を得た。
MS m/z: 395 (M+H)⁺;
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 8.39 (1H, brs), 8.12 (1H, t, J = 7 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 7 Hz, 2 Hz), 7.88 (1H, d, J = 7 Hz), 7.60-7.53 (2H, m), 7.51-7.46 (2H, m), 4.97 (2H, t, J = 6 Hz), 2.74-2.65 (2H, m), 2.55-2.51 (2H, m).

（実施例１６）
４−｛［４−ヒドロキシ−５−（２−ナフチルメチルカルバモイル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−４−オキソブタン酸

実施例６の方法に準じ、（３−フェニルフェニル）メタンアミンの代わりに２−ナフチルメタンアミンを用い、標記化合物を得た。
MS m/z: 395 (M+H)⁺;
¹H-NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ: 8.40 (1H, brs), 7.90-7.87 (3H, m), 7.80 (1H, s), 7.52-7.47 (3H, m), 4.67 (2H, d, J = 6 Hz), 2.74-2.70 (2H, m), 2.56-2.51 (2H, m).

（実施例１７）
４−（｛５−［（３−シクロペンチルフェニル）メチルカルバモイル］−４−ヒドロキシピリミジン−２−イル｝アミノ）−４−オキソブタン酸

（１）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−｛［３−（シクロペンテン−１−イル）フェニル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

Ｎ−［（３−ブロモフェニル）メチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（5.40 g）をトルエン（150 mL）、エタノール（100 mL）及び水（100 mL）の混合溶媒に溶解し、２−（シクロペンテン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（3.26 g）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム錯体（1.62 g）及び炭酸ナトリウム（4.45 g）を室温で加えた後、１９時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、酢酸エチルを加え、分液した。有機層を水で洗浄し、減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(モリテックス社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物（4.92 g）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.35 (1H, s), 7.34 (1H, d, J = 2 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.14 (1H, d, H = 8 Hz), 6.19-6.13 (1H, m), 4.77 (2H, s), 2.73-2.65 (2H, m), 2.56-2.48 (2H, m), 2.05-1.96 (2H, m), 1.46 (18H, s).

（２）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［（３−シクロペンチルフェニル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−｛［３−（シクロペンテン−１−イル）フェニル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（4.92 g）を酢酸エチル（150 mL）に溶解し、１０％パラジウム炭素（0.50 g）を加えた後、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応液をセライトに通してろ過した。ろ液を減圧下濃縮することにより、標記化合物（4.70 g）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.25-7.06 (4H, m), 4.76 (2H, s), 3.02-2.89 (1H, m), 2.10-1.99 (2H, m), 1.84-1.73 (2H, m), 1.73-1.62 (2H, m), 1.61-1.50 (2H, m), 1.45 (18H, s).

（３）（３−シクロペンチルフェニル）メタンアミン塩酸塩

Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［（３−シクロペンチルフェニル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（4.70 g）に塩化水素／酢酸エチル溶液（4 M, 50 mL）を加えた後、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、エーテル（200 mL）を加えた。生じた懸濁液をろ過し、ろ取物を減圧下で乾燥させることにより、標記化合物（2.64 g）を得た。
MS m/z: 176 (M+H)⁺;
¹H-NMR (400MHz, DMSO-D₆) δ: 8.29 (3H, brs), 7.39 (1H, s), 7.37-7.21 (3H, m), 3.99 (2H, s), 3.02-2.90 (1H, m), 2.07-1.95 (2H, m), 1.86-1.73 (2H, m), 1.72-1.60 (2H, m), 1.60-1.49 (2H, m).

（４）４−（｛５−［（３−シクロペンチルフェニル）メチルカルバモイル］−４−ヒドロキシピリミジン−２−イル｝アミノ）−４−オキソブタン酸
実施例６の方法に準じ、（３−フェニルフェニル）メタンアミンの代わりに（３−シクロペンチルフェニル）メタンアミン塩酸塩を用い、標記化合物を得た。
MS m/z: 413 (M+H)⁺;
¹H-NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ: 8.35 (1H, brs), 7.24 (1H, t, J = 8 Hz), 7.19 (1H, s), 7.14 (1H, d, J = 7 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7 Hz), 4.47 (2H, d, J = 5 Hz), 2.97-2.91 (1H, m), 2.72-2.68 (2H, m), 2.56-2.53 (2H, m), 2.02-1.97 (2H, m), 1.79-1.72 (2H, m), 1.67-1.59 (2H, m), 1.54-1.47 (2H, m).

（実施例１８）
４−（｛４−ヒドロキシ−５−［（３−フェニルフェニル）メチルカルバモイル］−２−ピリジル｝アミノ）−４−オキソブタン酸

（１）６−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチルアミノ］−４−メトキシピリジン−３−カルボン酸メチル

６−クロロ−４−メトキシピリジン−３−カルボン酸メチル（1.09 g）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液（12 mL）に、２，４−ジメトキシベンジルアミン（1.35 g）及び炭酸カリウム（2.24 g）を室温で加え、１２０℃で１９時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（1.16 g）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 8.58 (1H, s), 7.19 (1H, d, J = 8 Hz), 6.47 (1H, d, J = 2 Hz), 6.44 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 5.83 (1H, s), 5.35 (1H, t, J = 6 Hz), 4.43 (2H, d, J = 6 Hz), 3.86 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.80 (3H, s).

（２）６−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチルアミノ］−４−メトキシピリジン−３−カルボン酸

６−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチルアミノ］−４−メトキシピリジン−３−カルボン酸メチル（1.16 g）をテトラヒドロフラン（10 mL）及びメタノール（10 mL）の混合溶媒に溶解し、水酸化カリウム水溶液（1 M, 7 mL）を室温で加えた。反応液を１５時間撹拌後、有機溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を水で希釈後、塩酸（1 M, 7.5 mL）を加えた。生じた懸濁液をろ過し、ろ取物を水洗し、減圧下で乾燥させることにより、標記化合物（0.890 g）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 8.68 (1H, s), 7.20 (1H, d, J = 8 Hz), 6.47 (1H, d, J = 2 Hz), 6.44 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 5.86 (1H, s), 4.45 (2H, d, J = 6 Hz), 3.93 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.80 (3H, s).

（３）４−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル−｛４−メトキシ−５−［（３−フェニルフェニル）メチルカルバモイル］−２−ピリジル｝アミノ］−４−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル

６−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチルアミノ］−４−メトキシピリジン−３−カルボン酸（382 mg）、３−フェニルベンジルアミン（220 mg）及びトリエチルアミン（0.67 mL）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（4 mL）に、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（502 mg）を室温で加え、１８時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣及び４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソブタン酸（418 mg）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（4 mL）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（0.84 mL）及び２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（913 mg）を室温で加え、１００℃で２時間撹拌した。４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソブタン酸（418 mg）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（0.84 mL）及び２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（913 mg）を追加し、１００℃で２０時間撹拌した。さらに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（4 mL）、４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソブタン酸（836 mg）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（0.84 mL）及び２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（1830 mg）を加え、１００℃で２４時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈後、飽和塩化アンモニウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物を含む混合物（345 mg）を得た。
MS m/z: 640 (M+H)⁺.

（４）４−（｛４−ヒドロキシ−５−［（３−フェニルフェニル）メチルカルバモイル］−２−ピリジル｝アミノ）−４−オキソブタン酸
４−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル−｛４−メトキシ−５−［（３−フェニルフェニル）メチルカルバモイル］−２−ピリジル｝アミノ］−４−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルを含む混合物（345 mg）のトリフルオロ酢酸溶液（4 mL）を、室温で１７時間静置した。反応液にエーテル（60 mL）を加えた。生じた懸濁液をろ過し、ろ取物をエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させた。得られた残渣に三臭化ホウ素／ジクロロメタン溶液（1 M, 6 mL）を室温で加え、４０℃で６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加えた。生じた懸濁液をろ過し、ろ取物を水及びエーテルで洗浄した。得られた残渣をエタノールに懸濁させ、超音波浴槽で１５分間振とう後、ろ過した。ろ取物を減圧下で乾燥させることにより、標記化合物（56.7 mg）を得た。
MS m/z: 420 (M+H)⁺;
¹H-NMR (400MHz, DMSO-D₆) δ: 8.34 (1H, d, J= 6 Hz), 7.64-7.54 (4H, m), 7.49-7.29 (5H, m), 5.95 (1H, s), 4.57 (2H, d, J = 6 Hz), 2.66-2.62 (2H, m), 2.56-2.52 (2H, m).

（実施例１９）
４−オキソ−４−（｛５−［（４−フェニルフェニル）メトキシメチル］−２−ピリジル｝アミノ）ブタン酸

（１）２−クロロ−５−［（４−フェニルフェニル）メトキシメチル］ピリジン

（６−クロロ−３−ピリジル）メタノール（0.538 g）のテトラヒドロフラン溶液（15 mL）に０℃で水素化ナトリウム（63%油性、0.182 g）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に１−（ブロモメチル）−４−フェニルベンゼン（0.932 g）を室温で加え、５０℃で３時間撹拌した。反応液を０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（0.896 g）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 8.38 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 4 Hz), 7.65-7.54 (4H, m), 7.52-7.30 (5H, m), 7.29-7.22 (1H, m), 4.62 (2H, s), 4.57 (2H, s).

（２）５−［（４−フェニルフェニル）メトキシメチル］ピリジン−２−アミン

２−クロロ−５−［（４−フェニルフェニル）メトキシメチル］ピリジン（0.206 g）のテトラヒドロフラン溶液（10 mL）に、室温でトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（63 mg）と２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（48 mg）とリチウムビス（トリメチルシリル）アミド／テトラヒドロフラン溶液（1.0 M, 1.0 mL）を加え、窒素雰囲気下で２２時間加熱還流した。反応液に塩酸（2 M, 10 mL）を加え、さらに３０分間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、炭酸ナトリウムをゆっくり加えた後、水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール）で精製することにより、標記化合物（0.189 g）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 8.06 (1H, d, J = 4 Hz), 7.63-7.57 (4H, m), 7.50 (1H, dd, J = 8 Hz, 4 Hz), 7.47-7.40 (4H, m), 7.35 (1H, t, J = 8 Hz), 6.52 (1H, d, J = 8 Hz), 4.56 (2H, s), 4.44 (2H, s), 4.40 (2H, brs).

（３）４−オキソ−４−（｛５−［(４−フェニルフェニル)メトキシメチル］−２−ピリジル｝アミノ）ブタン酸メチル

５−［（４−フェニルフェニル）メトキシメチル］ピリジン−２−アミン（0.189 g）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（6.0 mL）に、室温でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（0.453 mL）、４−メトキシ−４−オキソブタン酸（0.174 g）及び２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（0.376 g）を加え、８０℃で２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(山善社、溶出溶媒：ジクロロメタン／酢酸エチル)で精製することにより、標記化合物（0.171 g）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 8.27 (1H, d, J = 4 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8 Hz), 8.09 (1H, brs), 7.72 (1H, dd, J = 8 Hz, 4 Hz), 7.64-7.57 (4H, m), 7.48-7.41 (4H, m), 7.36 (1H, t, J = 8 Hz), 4.60 (2H, s), 4.54 (2H, s), 3.72 (3H, s), 2.80-2.69 (4H, m).

（４）４−オキソ−４−（｛５−［（４−フェニルフェニル）メトキシメチル］−２−ピリジル｝アミノ）ブタン酸
４−オキソ−４−（｛５−［(４−フェニルフェニル)メトキシメチル］−２−ピリジル｝アミノ）ブタン酸メチル（0.168 g）をテトラヒドロフラン（3 mL）及びメタノール（1 mL）の混合溶媒に溶解し、室温で水酸化ナトリウム水溶液（1 M, 0.830 mL）を加え、１時間撹拌した。反応液に塩酸（1 M, 0.830 mL）を添加し、０℃で撹拌した。生じた懸濁液をろ過し、ろ取物を水洗し、減圧下で乾燥させることにより、標記化合物（0.150 g）を得た。
MS m/z: 389 (M-H)⁺;
1H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 12.13 (1H, s), 10.56 (1H, s), 8.30 (1H, d, J= 4 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 8 Hz, 4 Hz), 7.70-7.65 (4H, m), 7.51-7.43 (4H, m), 7.36 (1H, t, J = 8 Hz), 4.57 (2H, s), 4.53 (2H, s), 2.66-2.60 (2H, m), 2.53-2.47 (2H, m).

（実施例２０）
４−［（５−｛［４−（２−シアノフェニル）フェニル］メトキシメチル｝−２−ピリジル）アミノ］−４−オキソブタン酸

実施例１９の方法に準じ、１−（ブロモメチル）−４−フェニルベンゼンの代わりに２−［４−（ブロモメチル）フェニル］ベンゾニトリルを用い、標記化合物を得た。
MS m/z: 414 (M-H)⁺;
1H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 12.14 (1H, s), 10.57 (1H, s), 8.32 (1H, d, J = 4 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 8 Hz, 4 Hz), 7.85-7.78 (2H, m), 7.63-7.50 (6H, m), 4.62 (2H, s), 4.56 (2H, s), 2.69-2.60 (2H, m), 2.54-2.48 (2H, m).

（製剤例）
製剤例１（注射剤）
1.5重量％の実施例化合物を、10容量％のプロピレングリコール中で攪拌し、次いで、注射用水で一定容量に調整した後、滅菌して注射剤とする。

製剤例２（ハードカプセル剤）
100 mgの粉末状の実施例化合物、128.7 mgのラクトース、70 mgのセルロース及び1.3 mgのステアリン酸マグネシウムを混合し、60メッシュのふるいを通した後、得られた粉末を250 mgの３号ゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。

製剤例３（錠剤）
100 mgの粉末状の実施例化合物、124 mgのラクトース、25 mgのセルロース及び1 mgのステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠機により打錠して、１錠250 mgの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を施すことができる。

（試験例）
本発明の化合物の薬理活性は、以下の試験により確認した。

ヒト肝癌由来Hep3B細胞株（ATCC, Manassas, VA）を用いて被験化合物のin vitro エリスロポエチン（EPO）誘導活性を評価した。Hep3B細胞を10％FBS（ウシ胎児血清）存在下、DMEM（Dulbecco's modified Eagle's medium）中で37℃、一晩培養した（24-wellプレート、1.0 x 10⁵ cells/well）。0.5％DMSO（dimethyl sulfoxide）に溶解した被験化合物（濃度を12.5 μMに調製）又は溶媒対照（Control：0.5% DMSO）を含む新鮮なDMEM（+10% FBS）に交換した後、37℃、32時間培養した。培養上清を回収した後、human EPO ELISA kits（StemCell Technologies）を用いて、培養上清中のEPO濃度を定量した。

被験化合物として各実施例化合物を用いた場合のEPO濃度は、ControlにおけるEPO濃度の倍数で表した。結果を表１に示す。本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、優れたEPO産生増強活性を示し、医薬（特に、貧血の予防又は治療のための医薬）として有用である。
（表１）
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
実施例化合物番号 EPO濃度（倍）
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
Control (0.5% DMSO) １
１３．６
２７．９
３９．５
５６．３
６３．７
９１６
１０１０
１１７．５
１２７．２
１３１３
１４３．０
１７４．４
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣

本発明の化合物、又はその薬理上許容される塩は、優れたＥＰＯ産生増強活性を有し、ＥＰＯの低下に起因する疾患等に対して有用である。具体的には、本発明の化合物、又はその薬理上許容される塩は、貧血、好適には、腎性貧血、未熟児貧血、慢性疾患に伴う貧血、癌化学療法に伴う貧血、癌性貧血、炎症関連性の貧血、又はうっ血性心不全に伴う貧血、より好適には、慢性腎臓疾患に伴う貧血、の予防及び／又は治療のための医薬として有用であり、虚血性脳疾患等の予防及び／又は治療のための医薬として用いることもできる。

Claims

一般式（１）
［一般式（１）中、
Ｒ^１は、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよい芳香族炭化水素環基、又は独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよい芳香族複素環基を示し、
置換基群αは、ハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、ハロゲノＣ_１〜Ｃ_４アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ基、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル基、又はＲ^４が置換していてもよい芳香族炭化水素環基からなる群を示し、
Ｒ^２は、水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、又は４〜７員ヘテロシクロアルキル基を示し、
Ｒ^３は、水素原子、又はＣ_１〜Ｃ_４アルキル基を示し、
Ｒ^４は、シアノ基、ハロゲン原子、又はＣ_１〜Ｃ_４アルコキシ基を示し、
Ａは、水素原子、又は水酸基を示し、
Ｌは、式−ＮＨＣＯ−で表される基、又は式−ＯＣＨ_２−で表される基を示し、
Ｘは、窒素原子、又は式＝ＣＨ−で表わされる基を示す。］
で表される化合物、又はその薬理上許容される塩。
Ｒ^１が、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、又はピリダジニル基である請求項１に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
Ｒ^１が、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいフェニル基、ナフチル基、又はピリジル基である請求項１に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
Ｒ^１が、独立して置換基群αから選ばれる置換基を１個若しくは２個有していてもよいフェニル基、又はピリジル基である請求項１に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
置換基群αが、フッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、シクロペンチル基、又はＲ^４が置換していてもよいフェニル基からなる群であり、
Ｒ^４が、シアノ基、又はメトキシ基である請求項１乃至４のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
置換基群αが、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基、メトキシ基、又はＲ^４が置換していてもよいフェニル基からなる群であり、
Ｒ^４がメトキシ基である請求項１乃至４のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
Ｒ^２が、水素原子、メチル基、又はテトラヒドロピラニル基である請求項１乃至６のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
Ｒ^３が、水素原子、又はメチル基である請求項１乃至７のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
Ａが、水酸基である請求項１乃至８のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
Ｌが、式−ＮＨＣＯ−で表される基である請求項１乃至９のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
Ｘが、窒素原子である請求項１乃至１０いずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
請求項１において、下記から選ばれる化合物、又はその薬理上許容される塩：
４−（｛５−［（２，４−ジクロロフェニル）メチルカルバモイル］−４−ヒドロキシピリミジン−２−イル｝アミノ）−４−オキソブタン酸、
４−（｛５−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチルカルバモイル］−４−ヒドロキシピリミジン−２−イル｝アミノ）−４−オキソブタン酸、
４−（｛５−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチルカルバモイル］−４−ヒドロキシピリミジン−２−イル｝アミノ）−４−オキソブタン酸、
４−｛［４−ヒドロキシ−５−（ｐ−トリルメチルカルバモイル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−４−オキソブタン酸、
４−（｛５−［（４−フルオロ−３−フェニルフェニル）メチルカルバモイル］−４−ヒドロキシピリミジン−２−イル｝アミノ）−４−オキソブタン酸、
４−（｛４−ヒドロキシ−５−［（３−フェニルフェニル）メチルカルバモイル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−４−オキソブタン酸、
４−［（５−｛［４−（２−シアノフェニル）フェニル］メチルカルバモイル｝−４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）アミノ］−４−オキソブタン酸、
４−［（５−｛［３−（２−シアノフェニル）フェニル］メチルカルバモイル｝−４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）アミノ］−４−オキソブタン酸、
４−［（４−ヒドロキシ−５−｛［（６−メトキシピリジン−３−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］カルバモイル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］−４−オキソブタン酸、
４−｛［４−ヒドロキシ−５−（｛１−［６−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１−メチルエチル｝カルバモイル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−４−オキソブタン酸、
４−［（４−ヒドロキシ−５−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチルカルバモイル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］−４−オキソブタン酸、
４−（｛５−［（３−フルオロフェニル）メチルカルバモイル］−４−ヒドロキシピリミジン−２−イル｝アミノ）−４−オキソブタン酸、
４−（｛５−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチルカルバモイル］−４−ヒドロキシピリミジン−２−イル｝アミノ）−４−オキソブタン酸、
４−｛［４−ヒドロキシ−５−（ｍ−トリルメチルカルバモイル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−４−オキソブタン酸、
４−｛［４−ヒドロキシ−５−（１−ナフチルメチルカルバモイル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−４−オキソブタン酸、
４−｛［４−ヒドロキシ−５−（２−ナフチルメチルカルバモイル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−４−オキソブタン酸、
４−（｛５−［（３−シクロペンチルフェニル）メチルカルバモイル］−４−ヒドロキシピリミジン−２−イル｝アミノ）−４−オキソブタン酸、
４−（｛４−ヒドロキシ−５−［（３−フェニルフェニル）メチルカルバモイル］−２−ピリジル｝アミノ）−４−オキソブタン酸、
４−オキソ−４−（｛５−［（４−フェニルフェニル）メトキシメチル］−２−ピリジル｝アミノ）ブタン酸、
４−［（５−｛［４−（２−シアノフェニル）フェニル］メトキシメチル｝−２−ピリジル）アミノ］−４−オキソブタン酸。
請求項１乃至１２のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
貧血の予防及び／又は治療のための、請求項１３に記載の医薬組成物。
エリスロポエチンを産生するための、請求項１３に記載の医薬組成物。
医薬を製造するための、請求項１乃至１２のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩の使用。
医薬が、貧血の予防及び／又は治療のための医薬である、請求項１６に記載の使用。
疾患の治療又は予防のための方法における使用のための、請求項１乃至１２のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
疾患が、貧血である、請求項１８に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。