KR20140147825A - (2-헤테로아릴아미노)숙신산 유도체 - Google Patents

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KR20140147825A
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다츠야 니시
나오키 다나카
료코 기타자와
리키 고토
다카시 이시야마
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다이이찌 산쿄 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 에리트로포이에틴의 산생을 촉진하는 화합물을 제공한다. 본 발명은 식 (1)
Figure pct00073

[식 중, R1 : 방향족 탄화수소 고리기, 방향족 복소 고리기 ; R2 : 수소 원자, 알킬기, 헤테로시클로알킬기 ; R3 : 수소 원자, 알킬기 ; A : 수소 원자, 수산기 ; L : -NHCO-, -OCH2- ; X : 질소 원자, =CH-] 로 나타내는 화합물 등을 제공한다.

Description

(2-헤테로아릴아미노)숙신산 유도체 {(2-HETEROARYLAMINO)SUCCINIC ACID DERIVATIVE}
본 발명은 에리트로포이에틴 산생 증강 활성을 갖는 저분자 화합물에 관한 것이다.
에리트로포이에틴 (이하, EPO 라고 칭한다) 은 적혈구 조혈에 불가결한 당단백 호르몬이며, 통상적으로, 신장에서 분비되어, 골수의 적혈구계 간세포에 작용함으로써 적혈구 산생을 촉진시킨다. 내인성 EPO 산생의 저하를 수반하는 질환 (예를 들어, 만성 신부전) 등에서는, 적혈구 산생이 저하되어, 빈혈 증상을 나타내기 때문에, 유전자 재조합 인간 EPO 에 의한 보충 요법이 실시되고 있다. 그러나, 유전자 재조합 인간 EPO 는 생물 제제로 고액 의료가 되는 것, 주사제이기 때문에 편리성이 나쁜 것, 항원성이 있는 것 등의 결점이 지적되고 있다.
한편, 저분자의 EPO 유도제로서는, 4-하이드록시피리미딘-5-카르복사미드 유도체 (특허문헌 1 내지 3 참조), 5-하이드록시피리미딘-4-카르복사미드 유도체 (특허문헌 4 내지 8 참조) 등의 화합물이 알려져 있다.
국제 공개 제2009/117269호 팜플렛 국제 공개 제2011/002623호 팜플렛 국제 공개 제2011/002624호 팜플렛 국제 공개 제2009/131127호 팜플렛 국제 공개 제2009/131129호 팜플렛 국제 공개 제2011/049126호 팜플렛 국제 공개 제2011/049127호 팜플렛 국제 공개 제2011/132633호 팜플렛
본 발명자들은 우수한 EPO 산생 증강 활성을 가지며, EPO 의 저하에서 기인하는 질환의 치료에 유용한 저분자의 신규 화합물을 제공하는 것, 나아가서는 이들을 함유하는 의약을 제공하는 것을 목적으로 연구를 실시했다.
본 발명자들은 상기의 과제를 해결하기 위해, (2-헤테로아릴아미노)숙신산 구조를 갖는 신규 화합물이 우수한 EPO 산생 증강 활성을 가지며, EPO 의 저하에서 기인하는 질환의 치료에 유효한 것을 알아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명에 의하면, 하기의 일반식 (1) 로 나타내는 신규 (2-헤테로아릴아미노)숙신산 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염 (이하, 본 발명의 화합물이라고 칭한다) 이 제공된다.
즉, 본 발명은,
[1] 일반식 (1)
[화학식 1]
Figure pct00001
[일반식 (1) 중,
R1 은 독립적으로 치환기군 α 에서 선택되는 치환기를 1 개 혹은 2 개 가지고 있어도 되는 방향족 탄화수소 고리기, 또는 독립적으로 치환기군 α 에서 선택되는 치환기를 1 개 혹은 2 개 가지고 있어도 되는 방향족 복소 고리기를 나타내고,
치환기군 α 는 할로겐 원자, C1 ∼ C4 알킬기, 할로게노 C1 ∼ C4 알킬기, C1 ∼ C4 알콕시기, C3 ∼ C6 시클로알킬기, 또는 R4 가 치환되어 있어도 되는 방향족 탄화수소 고리기로 이루어지는 군을 나타내고,
R2 는 수소 원자, C1 ∼ C4 알킬기, 또는 4 ∼ 7 원자 헤테로시클로알킬기를 나타내고,
R3 은 수소 원자, 또는 C1 ∼ C4 알킬기를 나타내고,
R4 는 시아노기, 할로겐 원자, 또는 C1 ∼ C4 알콕시기를 나타내고,
A 는 수소 원자, 또는 수산기를 나타내고,
L 은 식 -NHCO- 로 나타내는 기, 또는 식 -OCH2- 로 나타내는 기를 나타내고,
X 는 질소 원자, 또는 식 =CH- 로 나타내는 기를 나타낸다.]
로 나타내는 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염,
[2] R1 이 독립적으로 치환기군 α 에서 선택되는 치환기를 1 개 혹은 2 개 가지고 있어도 되는 페닐기, 나프틸기, 피리딜기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 또는 피리다지닐기인 [1] 에 기재된 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염,
[3] R1 이 독립적으로 치환기군 α 에서 선택되는 치환기를 1 개 혹은 2 개 가지고 있어도 되는 페닐기, 나프틸기, 또는 피리딜기인 [1] 에 기재된 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염,
[4] R1 이 독립적으로 치환기군 α 에서 선택되는 치환기를 1 개 혹은 2 개 가지고 있어도 되는 페닐기, 또는 피리딜기인 [1] 에 기재된 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염.
[5] 치환기군 α 가 불소 원자, 염소 원자, 메틸기, 트리플루오로메틸기, 메톡시기, 시클로펜틸기, 또는 R4 가 치환되어 있어도 되는 페닐기로 이루어지는 군이며,
R4 가 시아노기, 또는 메톡시기인 [1] 내지 [4] 중 어느 1 항에 기재된 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염,
[6] 치환기군 α 가 불소 원자, 염소 원자, 트리플루오로메틸기, 메톡시기, 또는 R4 가 치환되어 있어도 되는 페닐기로 이루어지는 군이며,
R4 가 메톡시기인 [1] 내지 [4] 중 어느 1 항에 기재된 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염,
[7] R2 가 수소 원자, 메틸기, 또는 테트라하이드로피라닐기인 [1] 내지 [6] 중 어느 1 항에 기재된 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염,
[8] R3 이 수소 원자, 또는 메틸기인 [1] 내지 [7] 중 어느 1 항에 기재된 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염,
[9] A 가 수산기인 [1] 내지 [8] 중 어느 1 항에 기재된 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염,
[10] L 이 식 -NHCO- 로 나타내는 기인 [1] 내지 [9] 중 어느 1 항에 기재된 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염,
[11] X 가 질소 원자인 [1] 내지 [10] 중 어느 1 항에 기재된 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염.
[12] 상기 [1] 에 있어서, 하기에서 선택되는 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염 ：
4-({5-[(2,4-디클로로페닐)메틸카르바모일]-4-하이드록시피리미딘-2-일}아미노)-4-옥소부탄산,
4-({5-[(2,4-디플루오로페닐)메틸카르바모일]-4-하이드록시피리미딘-2-일}아미노)-4-옥소부탄산,
4-({5-[(2-클로로-4-플루오로페닐)메틸카르바모일]-4-하이드록시피리미딘-2-일}아미노)-4-옥소부탄산,
4-{[4-하이드록시-5-(p-톨릴메틸카르바모일)피리미딘-2-일]아미노}-4-옥소부탄산,
4-({5-[(4-플루오로-3-페닐페닐)메틸카르바모일]-4-하이드록시피리미딘-2-일}아미노)-4-옥소부탄산,
4-({4-하이드록시-5-[(3-페닐페닐)메틸카르바모일]피리미딘-2-일}아미노)-4-옥소부탄산,
4-[(5-{[4-(2-시아노페닐)페닐]메틸카르바모일}-4-하이드록시피리미딘-2-일)아미노]-4-옥소부탄산,
4-[(5-{[3-(2-시아노페닐)페닐]메틸카르바모일}-4-하이드록시피리미딘-2-일)아미노]-4-옥소부탄산,
4-[(4-하이드록시-5-{[(6-메톡시피리딘-3-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]카르바모일}피리미딘-2-일)아미노]-4-옥소부탄산,
4-{[4-하이드록시-5-({1-[6-(4-메톡시페닐)피리딘-3-일]-1-메틸에틸}카르바모일)피리미딘-2-일]아미노}-4-옥소부탄산,
4-[(4-하이드록시-5-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸카르바모일}피리미딘-2-일)아미노]-4-옥소부탄산,
4-({5-[(3-플루오로페닐)메틸카르바모일]-4-하이드록시피리미딘-2-일}아미노)-4-옥소부탄산,
4-({5-[(3,4-디플루오로페닐)메틸카르바모일]-4-하이드록시피리미딘-2-일}아미노)-4-옥소부탄산,
4-{[4-하이드록시-5-(m-톨릴메틸카르바모일)피리미딘-2-일]아미노}-4-옥소부탄산,
4-{[4-하이드록시-5-(1-나프틸메틸카르바모일)피리미딘-2-일]아미노}-4-옥소부탄산,
4-{[4-하이드록시-5-(2-나프틸메틸카르바모일)피리미딘-2-일]아미노}-4-옥소부탄산,
4-({5-[(3-시클로펜틸페닐)메틸카르바모일]-4-하이드록시피리미딘-2-일}아미노)-4-옥소부탄산,
4-({4-하이드록시-5-[(3-페닐페닐)메틸카르바모일]-2-피리딜}아미노)-4-옥소부탄산,
4-옥소-4-({5-[(4-페닐페닐)메톡시메틸]-2-피리딜}아미노)부탄산,
4-[(5-{[4-(2-시아노페닐)페닐]메톡시메틸}-2-피리딜)아미노]-4-옥소부탄산.
[13] 상기 [1] 내지 [12] 중 어느 1 항에 기재된 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물,
[14] 빈혈의 예방 및/또는 치료를 위한, 상기 [13] 에 기재된 의약 조성물,
[15] 빈혈이 신장성 빈혈, 미숙아 빈혈, 만성 질환에 수반되는 빈혈, 암 화학 요법에 수반되는 빈혈, 암성 빈혈, 염증 관련성의 빈혈, 또는 울혈성 심부전에 수반되는 빈혈인, 상기 [14] 에 기재된 의약 조성물,
[16] 빈혈이 만성 신장 질환에 수반되는 빈혈인, 상기 [14] 에 기재된 의약 조성물,
[17] 에리트로포이에틴을 산생하기 위한, 상기 [13] 에 기재된 의약 조성물,
[18] 의약을 제조하기 위한, 상기 [1] 내지 [12] 중 어느 1 항에 기재된 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염의 사용,
[19] 의약이 빈혈의 예방 및/또는 치료를 위한 의약인, 상기 [18] 에 기재된 사용,
[20] 빈혈이 신장성 빈혈, 미숙아 빈혈, 만성 질환에 수반되는 빈혈, 암 화학 요법에 수반되는 빈혈, 암성 빈혈, 염증 관련성의 빈혈, 또는 울혈성 심부전에 수반되는 빈혈인, 상기 [19] 에 기재된 사용,
[21] 빈혈이 만성 신장 질환에 수반되는 빈혈인, 상기 [19] 에 기재된 사용,
[22] 상기 [1] 내지 [12] 중 어느 1 항에 기재된 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염의 약리적 유효량을 포유 동물 또는 조류에 투여하는 것으로 이루어지는, 에리트로포이에틴을 산생하는 방법,
[23] 상기 [1] 내지 [12] 중 어느 1 항에 기재된 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염의 약리적 유효량을 포유 동물에 투여하는 것으로 이루어지는, 질환의 치료 또는 예방을 위한 방법,
[24] 질환이 빈혈인, 상기 [23] 에 기재된 방법,
[25] 질환이 신장성 빈혈, 미숙아 빈혈, 만성 질환에 수반되는 빈혈, 암 화학 요법에 수반되는 빈혈, 암성 빈혈, 염증 관련성의 빈혈, 또는 울혈성 심부전에 수반되는 빈혈인, 상기 [23] 에 기재된 방법,
[26] 질환이 만성 신장 질환에 수반되는 빈혈인, 상기 [23] 에 기재된 방법,
[27] 포유 동물이 인간인, 상기 [23] 내지 [26] 중 어느 1 항에 기재된 방법,
[28] 질환의 치료 또는 예방을 위한 방법에 있어서의 사용을 위한, 상기 [1] 내지 [12] 중 어느 1 항에 기재된 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염,
[29] 질환이 빈혈인, 상기 [28] 에 기재된 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염,
[30] 질환이 신장성 빈혈, 미숙아 빈혈, 만성 질환에 수반되는 빈혈, 암 화학 요법에 수반되는 빈혈, 암성 빈혈, 염증 관련성의 빈혈, 또는 울혈성 심부전에 수반되는 빈혈인, 상기 [28] 에 기재된 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염, 또는,
[31] 질환이 만성 신장 질환에 수반되는 빈혈인, 상기 [28] 에 기재된 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염
이다.
상기 일반식 (1) 로 나타내는 본 발명의 화합물은 (2-헤테로아릴아미노)숙신산 골격을 가지며, 당해 헤테로아릴 고리 5 위치의 치환기는 1 또는 2 개의 고리형기를 가지며, 당해 고리형기는 특정 치환기를 갖는다. 본 발명의 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염은 우수한 EPO 산생 증강 활성을 갖는다.
이하, 본 발명의 화합물에 관련된 치환기에 대해 설명한다.
치환기군 α, 및 R4 의 정의에 있어서의 「할로겐 원자」 란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자이며, 바람직하게는 불소 원자 또는 염소 원자이다.
치환기군 α, R2, 및 R3 의 정의에 있어서의 「C1 ∼ C4 알킬기」 란, 탄소수 1 내지 4 개의 직사슬 또는 분지 사슬의 알킬기를 나타낸다. 예를 들어, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메틸기이다.
치환기군 α 의 정의에 있어서의 「할로게노 C1 ∼ C4 알킬기」 란, 상기 「C1 ∼ C4 알킬기」 의 탄소 원자 상의 1 개 내지 3 개의 수소 원자가 상기 「할로겐 원자」 로 치환된 기를 나타낸다. 예를 들어, 플루오로메틸기, 클로로메틸기, 브로모메틸기, 디플루오로메틸기, 디클로로메틸기, 디브로모메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리클로로메틸기, 트리브로모메틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 2,2,2-트리클로로에틸기, 2-플루오로에틸기, 2-클로로에틸기, 2-브로모에틸기, 2-요오도에틸기, 3-클로로프로필기, 4-플루오로부틸기, 2,2-디브로모에틸기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 트리플루오로메틸기이다.
치환기군 α, 및 R4 의 정의에 있어서의 「C1 ∼ C4 알콕시기」 란, 상기 「C1 ∼ C4 알킬기」 가 산소 원자에 결합한 기를 나타낸다. 예를 들어, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메톡시기이다.
치환기군 α 의 정의에 있어서의 「C3 ∼ C6 시클로알킬기」 란, 탄소수 3 내지 6 개의 시클로알킬기를 나타낸다. 예를 들어, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 시클로펜틸기이다.
R2 의 정의에 있어서의 「4 ∼ 7 원자 헤테로시클로알킬기」 란, 질소 원자, 산소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 원자를 1 또는 2 개 함유하는, 4 내지 7 원자 고리로 이루어지는 단고리형 포화 복소 고리기를 나타낸다. 예를 들어, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리딜기, 아제파닐기, 옥세타닐기, 테트라하이드로푸라닐기, 테트라하이드로피라닐기, 옥세파닐기, 테트라하이드로티오페닐기, 테트라하이드로티오피라닐기, 옥사졸리디닐기, 티아졸리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 디옥소라닐기, 디옥사닐기, 디옥세파닐기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 테트라하이드로피라닐기이다.
R1, 및 치환기군 α 의 정의에 있어서의 「방향족 탄화수소 고리기」 란, 단고리형, 2 고리형, 또는 3 고리형의 탄소수 6 내지 14 개의 방향족 탄화수소 고리기를 나타낸다. 예를 들어, 페닐기, 인데닐기, 나프틸기, 아줄레닐기, 헵타레닐기, 비페닐기, 인다세닐기, 아세나프틸기, 플루오레닐기, 페날레닐기, 페난트레닐기, 안트라세닐기, 시클로펜타시클로옥테닐기, 벤조시클로옥테닐기 등을 들 수 있다. R1 에 있어서의 방향족 탄화수소 고리기로서는, 바람직하게는 페닐기, 또는 나프틸기이며, 보다 바람직하게는 페닐기이다. 치환기군 α 에 있어서의 방향족 탄화수소 고리기로서는, 바람직하게는 페닐기이다.
R1 의 정의에 있어서의 「방향족 복소 고리기」 란, 질소 원자, 산소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 원자를 1 또는 2 개 함유하는, 단고리형, 또는 2 고리형의 5 내지 10 원자의 방향족 복소 고리기를 나타낸다. 예를 들어, 피롤릴기, 피리딜기, 티에닐기, 푸릴기, 피리미디닐기, 피라닐기, 피라지닐기, 피리다지닐기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기와 같은 단고리의 복소 고리기 ； 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 퀴나졸리닐기, 크로마닐기, 이소크로마닐기, 벤조푸라닐기, 디하이드로벤조푸라닐기, 벤조티오페닐기, 디하이드로벤조티오페닐기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 퀴녹살릴기, 벤조티아졸릴기, 테트라하이드로퀴놀릴기, 테트라하이드로이소퀴놀릴기, 벤조옥사졸릴기, 벤조옥사닐기, 인돌리디닐기, 티에노피리딜기, 디하이드로티에노피리딜기, 프로피리딜기, 디하이드로프로피리딜기, 벤조이미다졸릴기, 벤조티에닐기, 이소벤조푸라닐기, 인돌리닐기와 같은 2 고리형의 복소 고리기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 피리딜기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 또는 피리다지닐기이며, 보다 바람직하게는 피리딜기이다.
본 발명의 화합물에 있어서, R1 은 독립적으로 치환기군 α 에서 선택되는 치환기를 1 개 혹은 2 개 가지고 있어도 되는 방향족 탄화수소 고리기, 또는 독립적으로 치환기군 α 에서 선택되는 치환기를 1 개 혹은 2 개 가지고 있어도 되는 방향족 복소 고리기를 나타내고, 바람직하게는 독립적으로 치환기군 α 에서 선택되는 치환기를 1 개 혹은 2 개 가지고 있어도 되는, 페닐기, 나프틸기, 피리딜기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 또는 피리다지닐기이며, 보다 바람직하게는 독립적으로 치환기군 α 에서 선택되는 치환기를 1 개 혹은 2 개 가지고 있어도 되는, 페닐기, 나프틸기, 또는 피리딜기이며, 보다 더 바람직하게는 독립적으로 치환기군 α 에서 선택되는 치환기를 1 개 혹은 2 개 가지고 있어도 되는, 페닐기, 또는 피리딜기이다.
본 발명의 화합물에 있어서, 치환기군 α 는 할로겐 원자, C1 ∼ C4 알킬기, 할로게노 C1 ∼ C4 알킬기, C1 ∼ C4 알콕시기, C3 ∼ C6 시클로알킬기, 또는 R4 가 치환되어 있어도 되는 방향족 탄화수소 고리기로 이루어지는 군을 나타내고, 바람직하게는 불소 원자, 염소 원자, 메틸기, 트리플루오로메틸기, 메톡시기, 시클로펜틸기, 또는 R4 가 치환되어 있어도 되는 페닐기로 이루어지는 군이며, 보다 바람직하게는 불소 원자, 염소 원자, 트리플루오로메틸기, 메톡시기, 또는 R4 가 치환되어 있어도 되는 페닐기로 이루어지는 군이다.
본 발명의 화합물에 있어서, R4 는 시아노기, 할로겐 원자, 또는 C1 ∼ C4 알콕시기를 나타내고, 바람직하게는 시아노기, 또는 메톡시기이며, 보다 바람직하게는 메톡시기이다.
본 발명의 화합물에 있어서, R4 가 치환되어 있어도 되는 페닐기로서는, 바람직하게는 페닐기, 또는 4-메톡시페닐기이다.
본 발명의 화합물에 있어서, R2 는 수소 원자, C1 ∼ C4 알킬기, 또는 4 ∼ 7 원자 헤테로시클로알킬기를 나타내고, 바람직하게는 수소 원자, 메틸기, 또는 테트라하이드로피라닐기이다.
본 발명의 화합물에 있어서, R3 은 수소 원자, 또는 C1 ∼ C4 알킬기를 나타내고, 바람직하게는 수소 원자, 또는 메틸기이다.
본 발명의 화합물에 있어서, A 는 수소 원자, 또는 수산기를 나타내고, 바람직하게는 수산기이다.
본 발명의 화합물에 있어서, L 은 식 -NHCO- 로 나타내는 기, 또는 식 -OCH2- 로 나타내는 기를 나타내고, 바람직하게는 식 -NHCO- 로 나타내는 기이다. 또한, 각 기의 좌측의 결합손은 R1, R2, 및 R3 이 치환되는 탄소 원자와 결합하고 있는 것을 나타낸다.
본 발명의 화합물에 있어서, X 는 질소 원자, 또는 식 =CH- 로 나타내는 기를 나타내고, 바람직하게는 질소 원자이다.
본 발명의 화합물로서는, 하기의 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염에서 선택되는 1 개인 것이 바람직하다 ：
4-({5-[(2,4-디클로로페닐)메틸카르바모일]-4-하이드록시피리미딘-2-일}아미노)-4-옥소부탄산,
4-({5-[(2,4-디플루오로페닐)메틸카르바모일]-4-하이드록시피리미딘-2-일}아미노)-4-옥소부탄산,
4-({5-[(2-클로로-4-플루오로페닐)메틸카르바모일]-4-하이드록시피리미딘-2-일}아미노)-4-옥소부탄산,
4-{[4-하이드록시-5-(p-톨릴메틸카르바모일)피리미딘-2-일]아미노}-4-옥소부탄산,
4-({5-[(4-플루오로-3-페닐페닐)메틸카르바모일]-4-하이드록시피리미딘-2-일}아미노)-4-옥소부탄산,
4-({4-하이드록시-5-[(3-페닐페닐)메틸카르바모일]피리미딘-2-일}아미노)-4-옥소부탄산,
4-[(5-{[4-(2-시아노페닐)페닐]메틸카르바모일}-4-하이드록시피리미딘-2-일)아미노]-4-옥소부탄산,
4-[(5-{[3-(2-시아노페닐)페닐]메틸카르바모일}-4-하이드록시피리미딘-2-일)아미노]-4-옥소부탄산,
4-[(4-하이드록시-5-{[(6-메톡시피리딘-3-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]카르바모일}피리미딘-2-일)아미노]-4-옥소부탄산,
4-{[4-하이드록시-5-({1-[6-(4-메톡시페닐)피리딘-3-일]-1-메틸에틸}카르바모일)피리미딘-2-일]아미노}-4-옥소부탄산,
4-[(4-하이드록시-5-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸카르바모일}피리미딘-2-일)아미노]-4-옥소부탄산,
4-({5-[(3-플루오로페닐)메틸카르바모일]-4-하이드록시피리미딘-2-일}아미노)-4-옥소부탄산,
4-({5-[(3,4-디플루오로페닐)메틸카르바모일]-4-하이드록시피리미딘-2-일}아미노)-4-옥소부탄산,
4-{[4-하이드록시-5-(m-톨릴메틸카르바모일)피리미딘-2-일]아미노}-4-옥소부탄산,
4-{[4-하이드록시-5-(1-나프틸메틸카르바모일)피리미딘-2-일]아미노}-4-옥소부탄산,
4-{[4-하이드록시-5-(2-나프틸메틸카르바모일)피리미딘-2-일]아미노}-4-옥소부탄산,
4-({5-[(3-시클로펜틸페닐)메틸카르바모일]-4-하이드록시피리미딘-2-일}아미노)-4-옥소부탄산,
4-({4-하이드록시-5-[(3-페닐페닐)메틸카르바모일]-2-피리딜}아미노)-4-옥소부탄산,
4-옥소-4-({5-[(4-페닐페닐)메톡시메틸]-2-피리딜}아미노)부탄산,
4-[(5-{[4-(2-시아노페닐)페닐]메톡시메틸}-2-피리딜)아미노]-4-옥소부탄산.
본 발명의 화합물에 있어서, 치환기의 종류에 따라서는 기하 이성체 또는 호변 이성체가 존재할 수 있다. 또, 본 발명의 화합물이 부제 탄소 원자를 갖는 경우에는, 광학 이성체가 존재할 수 있다. 본 발명에는, 이들 이성체의 분리된 것 (예를 들어, 에난티오머 또는 디아스테레오머), 혹은 혼합물 (예를 들어, 라세미체 또는 디아스테레오머 혼합물) 이 포함된다. 또, 라벨체 화합물, 즉, 본 발명 화합물의 하나 이상의 원자가 임의의 비율로 대응하는 방사성 동위 원소 혹은 비방사성 동위 원소로 치환된 화합물도 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물이 아미노기 등의 염기성기를 갖는 경우, 원하는 바에 따라 약리상 허용되는 산부가염을 형성할 수 있다. 그러한 산부가염으로서는, 예를 들어 불화수소산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염 등의 할로겐화 수소산염 ； 질산염, 과염소산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염 ； 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 에탄술폰산염 등의 저급 알칸술폰산염 ； 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염 등의 아릴술폰산염 ； 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 말산염, 푸마르산염, 숙신산염, 시트르산염, 타르타르산염, 옥살산염, 말레산염 등의 유기산염 ； 또는 오르니틴산염, 글루탐산염, 아스파르트산염 등의 아미노산염을 들 수 있고, 할로겐화 수소산염 및 유기산염이 바람직하다.
본 발명의 화합물이 카르복시기 등의 산성기를 갖는 경우, 일반적으로 약리상 허용되는 염기 부가염을 형성하는 것이 가능하다. 그러한 염기 부가염으로서는, 예를 들어 나트륨염, 칼륨염, 리튬염 등의 알칼리 금속염 ； 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토금속염 ； 암모늄염 등의 무기염 ； 또는 디벤질아민염, 모르폴린염, 페닐글리신알킬에스테르염, 에틸렌디아민염, N-메틸글루카민염, 디에틸아민염, 트리에틸아민염, 시클로헥실아민염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염, 디에탄올아민염, N-벤질-N-(2-페닐에톡시)아민염, 피페라진염, 테트라메틸암모늄염, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄염 등의 유기 아민염 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 무용매화물 혹은 용매화물로서 존재하는 경우도 있다. 용매화물로서는, 약리상 허용할 수 있는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는, 수화물, 에탄올화물 등이 바람직하다. 또, 일반식 (1) 로 나타내는 화합물 중에 질소 원자가 존재하는 경우에는 N-옥사이드체로 되어 있어도 되고, 이들 용매화물 및 N-옥사이드체도 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 화합물에 있어서, 치환기의 종류 및 조합에 의해, 시스체, 트랜스체 등의 기하 이성체, 호변 이성체 또는 d 체, l 체 등의 광학 이성체 등의 각종 이성체가 존재할 수 있지만, 본 발명의 화합물은 특별히 한정하고 있지 않은 경우에는 그들 모든 이성체 및 어느 비율의 이들 이성체의 혼합물도 포함하는 것이다.
또, 본 발명의 화합물은 이와 같은 화합물을 구성하는 원자의 1 개 이상으로, 비천연 비율의 동위 원소를 함유할 수 있다. 동위 원소로서는, 예를 들어, 중수소 (2H ； D), 트리튬 (3H ； T), 요오드-125 (125I) 또는 탄소-14 (14C) 등을 들 수 있다. 또, 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 트리튬 (3H), 요오드-125 (125I), 또는 탄소-14 (14C) 등의 방사성 동위체로 방사 표식될 수 있다. 방사성 표식된 화합물은 치료 또는 예방제, 연구 시약 (예를 들어, 앗세이 시약), 및 진단제 (예를 들어, 인비보 화상 진단제) 로서 유용하다. 모든 비율의 방사성 또는 비방사성의 동위 원소를 함유하는 본 발명의 화합물은 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 화합물은, 그 기본 골격 혹은 치환기의 종류에 따라, 여러 가지의 공지된 합성법을 적용하여 제조할 수도 있다. 그 때, 관능기의 종류에 따라서는, 당해 관능기를 원료 내지 중간체의 단계에서 적당한 보호기로 보호하거나, 또는 당해 관능기에 용이하게 변환 가능한 기로 치환해 둘 수 있다. 이와 같은 관능기로서는, 예를 들어 아미노기, 수산기, 카르복실기 등이 있고, 그들의 보호기로서는, 예를 들어, 그린 (Greene) 및 웃츠 (Wuts) 저술, 「Protective Groups in Organic Synthesis (제 3 판, 1999 년)」 에 기재된 보호기 등이 있고, 반응 조건에 따라 적절히 선택하여 사용할 수 있다. 이와 같은 방법에 의하면, 당해 보호기를 도입하여 반응을 실시한 후, 필요에 따라 보호기를 제거하거나, 혹은 원하는 기로 변환함으로써, 원하는 화합물을 얻을 수 있다. 얻어진 본 발명의 화합물은 원소 분석, NMR, 질량 분석 (mass spectroscopy), IR 분석 등의 표준적인 분석 기술에 의해, 동정되고, 그 조성 또는 순도를 분석할 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조에 사용되는 원료나 시약은 상업적 공급자로부터 구입할 수 있고, 또는, 문헌에 기재된 방법에 의해 합성할 수 있다.
본 발명에 있어서, 빈혈은 신장성 빈혈, 미숙아 빈혈, 만성 질환에 수반되는 빈혈, 암 화학 요법에 수반되는 빈혈, 암성 빈혈, 염증 관련성의 빈혈, 및 울혈성 심부전 (congestive heart failure) 에 수반되는 빈혈을 포함하고, 만성 질환에 수반되는 빈혈은 만성 신장 질환에 수반되는 빈혈을 포함하고, 만성 신장 질환은 만성 신부전을 포함한다. 또, 본 발명의 화합물이 투여되는 환자는 투석을 받고 있거나 또는 받고 있지 않은 환자일 수 있다.
본 발명의 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염은 Hep3B 세포를 사용한 앗세이계에 있어서 우수한 EPO 산생 증강 활성을 나타내고, 안전성이 우수하다. 즉, 본 발명의 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물을, 포유 동물 (인간, 소, 말, 또는 돼지 등) 또는 조류 (닭 등) 에 투여함으로써, EPO 산생을 증강할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물은 EPO 의 저하에서 기인하는 질환, 허혈성 뇌질환 등의 EPO 가 저하되고 있는 질환 혹은 병의 병태의 예방 및/또는 치료, 혹은 수술을 예정하고 있는 환자에 대한 자기 저혈 등에 사용할 수 있다. EPO 저하에서 기인하는 질환으로서는, 예를 들어, 빈혈, 특히 신장성 빈혈 (투석기, 보존기), 미숙아 빈혈, 만성 질환에 수반되는 빈혈, 암 화학 요법에 수반되는 빈혈, 암성 빈혈, 염증 관련성의 빈혈, 또는 울혈성 심부전에 수반되는 빈혈을 들 수 있다.
이하에 본 발명의 화합물의 대표적인 제조법을 예시한다. 또한, 본 발명의 제조법은 이하에 나타낸 예에는 한정되지 않는다.
본 발명의 일반식 (1) 을 갖는 화합물은 이하에 기술하는 방법에 의해 얻어진다.
(제조법 1)
제조법 1 은 본 발명의 화합물 (1) 에 있어서의 L 이 식 -NHCO- 로 나타내는 기이며, 또한, X 가 질소 원자인 화합물 (1a) 를 제조하는 방법이다.
[화학식 2]
Figure pct00002
식 중, R1, R2, R3 및 A 는 전술한 것과 동일한 의의를 나타낸다.
(공정 1-1)
본 공정은, 반응에 불활성인 용매 중, 축합제 및 염기의 존재하, 화합물 (2) 및 화합물 (3) 으로부터 화합물 (4) 를 제조하는 공정이다.
사용되는 용매로서는, 반응을 저해하지 않고, 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정하지 않지만, 바람직하게는 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠, 혹은 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류 ； 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 디메톡시에탄, 혹은 tert-부틸메틸에테르와 같은 에테르류 ； 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올, 이소아밀알코올, 옥탄올, 시클로헥산올, 2-메톡시에탄올, 디에틸렌글리콜, 혹은 글리세린과 같은 알코올류 ； N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 혹은 헥사메틸포스포로트리아미드와 같은 아미드류 ； 물 ； 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드이다.
사용되는 축합제로서는, 아미드 결합을 형성하는 축합제로서 사용되는 것이면 특별히 한정하지 않지만, 바람직하게는 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄헥사플루오로인산염, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄헥사플루오로인산염, (1H-벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄헥사플루오로인산염, 1,1'-카르보닐디이미다졸, N,N'-디이소프로필카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염, 혹은 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드 등을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄헥사플루오로인산염이다.
사용되는 염기로서는, 통상적인 반응에서 염기로서 사용되는 것이면 특별히 한정하지 않지만, 바람직하게는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 혹은 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 등의 유기 염기 ； 또는 탄산칼륨, 탄산세슘, 혹은 탄산수소나트륨 등의 무기 염기를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 유기 염기이며, 보다 더 바람직하게는 트리에틸아민이다.
반응 온도는 원료 화합물, 시약 등에 따라 상이하지만, 통상적으로 0 ℃ 내지 100 ℃ 이며, 바람직하게는 20 ℃ 내지 40 ℃ 이다. 반응 시간은 원료 화합물, 시약 등에 따라 상이하지만, 통상적으로 2 시간 내지 48 시간이며, 바람직하게는 4 시간 내지 24 시간이다.
반응 종료 후, 본 반응의 목적 화합물은, 예를 들어, 반응 혼합물을 농축하여, 아세트산에틸과 같은 유기 용매를 첨가하고, 수세 후, 목적 화합물을 포함하는 유기층을 분리하여, 무수 황산나트륨 등으로 건조 후, 용매를 증류 제거함으로써 얻어진다.
얻어진 화합물은, 필요하면, 통상적인 방법, 예를 들어, 재결정, 재침전, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 등에 의해 더욱 정제할 수 있다.
(공정 1-2)
본 공정은, 반응에 불활성인 용매 중, 축합제 및 염기의 존재하, 화합물 (4) 및 화합물 (5) 로부터 화합물 (6) 을 제조하는 공정이다.
사용되는 용매로서는, 반응을 저해하지 않고, 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정하지 않지만, 바람직하게는 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠, 혹은 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류 ； 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 디메톡시에탄, 혹은 tert-부틸메틸에테르와 같은 에테르류 ； 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올, 이소아밀알코올, 옥탄올, 시클로헥산올, 2-메톡시에탄올, 디에틸렌글리콜, 혹은 글리세린과 같은 알코올류 ； N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 혹은 헥사메틸포스포로트리아미드와 같은 아미드류 ； 물 ； 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드이다.
사용되는 축합제로서는, 아미드 결합을 형성하는 축합제로서 사용되는 것이면 특별히 한정하지 않지만, 바람직하게는 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄헥사플루오로인산염, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄헥사플루오로인산염, (1H-벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄헥사플루오로인산염, 1,1'-카르보닐디이미다졸, N,N'-디이소프로필카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염, 혹은 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드 등을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄헥사플루오로인산염이다.
사용되는 염기로서는, 통상적인 반응에서 염기로서 사용되는 것이면 특별히 한정하지 않지만, 바람직하게는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 혹은 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 등의 유기 염기 ； 또는 탄산칼륨, 탄산세슘, 혹은 탄산수소나트륨 등의 무기 염기를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 유기 염기이며, 보다 더 바람직하게는 N,N-디이소프로필에틸아민이다.
반응 온도는 원료 화합물, 시약 등에 따라 상이하지만, 통상적으로 20 ℃ 내지 150 ℃ 이며, 바람직하게는 60 ℃ 내지 120 ℃ 이다. 반응 시간은 원료 화합물, 시약 등에 따라 상이하지만, 통상적으로 1 시간 내지 60 시간이며, 바람직하게는 3 시간 내지 48 시간이다.
반응 종료 후, 본 반응의 목적 화합물은, 예를 들어, 반응 혼합물을 농축하여, 아세트산에틸과 같은 유기 용매를 첨가하고, 수세 후, 목적 화합물을 포함하는 유기층을 분리하여, 무수 황산나트륨 등으로 건조 후, 용매를 증류 제거함으로써 얻어진다.
얻어진 화합물은, 필요하면, 통상적인 방법, 예를 들어, 재결정, 재침전, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 등에 의해 더욱 정제할 수 있다.
(공정 1-3)
본 공정은, 반응에 불활성인 용매 중, 산의 존재하, 화합물 (6) 으로부터 본 발명의 화합물 (1a) 를 제조하는 공정이다.
사용되는 용매로서는, 반응을 저해하지 않고, 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정하지 않지만, 바람직하게는 벤젠, 톨루엔, 혹은 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ； 펜탄, 헥산, 혹은 시클로헥산과 같은 지방족 탄화수소류 ； 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠, 혹은 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류 ； 포름산에틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸, 혹은 탄산디에틸과 같은 에스테르류 ； 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 디메톡시에탄, 혹은 tert-부틸메틸에테르와 같은 에테르류 ； 물 ； 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 디클로로메탄이다.
사용되는 산으로서는, 그린 (Greene) 및 웃츠 (Wuts) 저술, 「Protective Groups in Organic Synthesis (제 3 판, 1999 년)」 등에 기재되어 있는 산을 들 수 있고, 바람직하게는 트리플루오로아세트산이다.
반응 온도는 원료 화합물, 시약 등에 따라 상이하지만, 통상적으로 -50 ℃ 내지 100 ℃ 이며, 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃ 이다. 반응 시간은 원료 화합물, 시약 등에 따라 상이하지만, 통상적으로 15 분간 내지 30 시간이며, 바람직하게는 30 분간 내지 20 시간이다.
반응 종료 후, 본 반응의 목적 화합물은, 예를 들어, 반응 혼합물을 농축하여, 아세트산에틸과 같은 유기 용매를 첨가하고, 수세 후, 목적 화합물을 포함하는 유기층을 분리하여, 무수 황산나트륨 등으로 건조 후, 용매를 증류 제거함으로써 얻어진다.
얻어진 화합물은, 필요하면, 통상적인 방법, 예를 들어, 재결정, 재침전, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 등에 의해 더욱 정제할 수 있다.
(제조법 2)
제조법 2 는 본 발명의 화합물 (1) 에 있어서의 A 가 수산기이고, L 이 식 -NHCO- 로 나타내는 기이며, 또한, X 가 식 =CH- 로 나타내는 기인 화합물 (1b) 를 제조하는 방법이다.
[화학식 3]
Figure pct00003
식 중, R1, R2 및 R3 은 전술한 것과 동일한 의의를 나타낸다.
(공정 2-1)
본 공정은, 반응에 불활성인 용매 중, 염기의 존재하, 화합물 (7) 및 화합물 (8) 로부터 화합물 (9) 를 제조하는 공정이다.
사용되는 용매로서는, 반응을 저해하지 않고, 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정하지 않지만, 바람직하게는 벤젠, 톨루엔, 혹은 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ； 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 디메톡시에탄, 혹은 tert-부틸메틸에테르와 같은 에테르류 ； N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 혹은 헥사메틸포스포로트리아미드와 같은 아미드류 ； 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 N,N-디메틸아세트아미드이다.
사용되는 염기로서는, 통상적인 반응에서 염기로서 사용되는 것이면 특별히 한정하지 않지만, 바람직하게는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 혹은 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 등의 유기 염기 ； 또는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨, 나트륨 tert-부톡사이드, 혹은 칼륨 tert-부톡사이드 등의 무기 염기를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 무기 염기이며, 보다 더 바람직하게는 탄산칼륨이다.
반응 온도는 원료 화합물, 시약 등에 따라 상이하지만, 통상적으로 20 ℃ 내지 200 ℃ 이며, 바람직하게는 80 ℃ 내지 150 ℃ 이다. 반응 시간은 원료 화합물, 시약 등에 따라 상이하지만, 통상적으로 4 시간 내지 48 시간이며, 바람직하게는 8 시간 내지 24 시간이다.
반응 종료 후, 본 반응의 목적 화합물은, 예를 들어, 반응 혼합물을 농축하여, 아세트산에틸과 같은 유기 용매를 첨가하고, 수세 후, 목적 화합물을 포함하는 유기층을 분리하여, 무수 황산나트륨 등으로 건조 후, 용매를 증류 제거함으로써 얻어진다.
얻어진 화합물은, 필요하면, 통상적인 방법, 예를 들어, 재결정, 재침전, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 등에 의해 더욱 정제할 수 있다.
(공정 2-2)
본 공정은, 반응에 불활성인 용매 중, 염기의 존재하, 화합물 (9) 로부터 화합물 (10) 을 제조하는 공정이다.
사용되는 용매로서는, 반응을 저해하지 않고, 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정하지 않지만, 바람직하게는 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 혹은 tert-부틸메틸에테르와 같은 에테르류 ； 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올, 이소아밀알코올, 옥탄올, 시클로헥산올, 2-메톡시에탄올, 디에틸렌글리콜, 혹은 글리세린과 같은 알코올류 ； 물 ； 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 테트라하이드로푸란, 메탄올, 및 물의 혼합 용매이다.
사용되는 염기로서는, 그린 (Greene) 및 웃츠 (Wuts) 저술, 「Protective Groups in Organic Synthesis (제 3 판, 1999 년)」 등에 기재되어 있는 산을 들 수 있고, 바람직하게는 수산화칼륨 또는 수산화나트륨이다.
반응 온도는 원료 화합물, 시약 등에 따라 상이하지만, 통상적으로 0 ℃ 내지 100 ℃ 이며, 바람직하게는 20 ℃ 내지 60 ℃ 이다. 반응 시간은 원료 화합물, 시약 등에 따라 상이하지만, 통상적으로 30 분간 내지 24 시간이며, 바람직하게는 1 시간 내지 18 시간이다.
반응 종료 후, 본 반응의 목적 화합물은, 예를 들어, 반응 혼합물을 농축하여, 아세트산에틸과 같은 유기 용매를 첨가하고, 수세 후, 목적 화합물을 포함하는 유기층을 분리하여, 무수 황산나트륨 등으로 건조 후, 용매를 증류 제거함으로써 얻어진다.
얻어진 화합물은, 필요하면, 통상적인 방법, 예를 들어, 재결정, 재침전, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 등에 의해 더욱 정제할 수 있다.
(공정 2-3)
본 공정은, 공정 1-1 과 마찬가지로 하여, 화합물 (3) 및 화합물 (10) 으로부터 화합물 (11) 을 제조하는 공정이다.
(공정 2-4)
본 공정은, 공정 1-2 와 마찬가지로 하여, 화합물 (5) 및 화합물 (11) 로부터 화합물 (12) 를 제조하는 공정이다.
(공정 2-5)
본 공정은, 공정 1-3 과 마찬가지로 하여, 화합물 (12) 로부터 화합물 (13) 을 제조하는 공정이다.
(공정 2-6)
본 공정은, 반응에 불활성인 용매 중, 루이스산의 존재하, 화합물 (13) 으로부터 본 발명의 화합물 (1b) 를 제조하는 공정이다.
사용되는 용매로서는, 반응을 저해하지 않고, 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정하지 않지만, 바람직하게는 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠, 혹은 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류 ； 또는 아세토니트릴과 같은 니트릴류 등을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 디클로로메탄이다.
사용되는 루이스산으로서는, 공지된 방법에 있어서 사용되는 것이면 특별히 한정하지 않지만, 바람직하게는 3 브롬화붕소, 3 염화붕소, 혹은 3 브롬화알루미늄 등을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 3 브롬화붕소이다.
반응 온도는 원료 화합물, 시약 등에 따라 상이하지만, 통상적으로 -78 ℃ 내지 50 ℃ 이며, 바람직하게는 30 ℃ 내지 40 ℃ 이다. 반응 시간은 원료 화합물, 시약 등에 따라 상이하지만, 통상적으로 2 시간 내지 12 시간이며, 바람직하게는 4 시간 내지 8 시간이다.
반응 종료 후, 본 반응의 목적 화합물은, 예를 들어, 반응 혼합물을 농축하여, 아세트산에틸과 같은 유기 용매를 첨가하고, 수세 후, 목적 화합물을 포함하는 유기층을 분리하여, 무수 황산나트륨 등으로 건조 후, 용매를 증류 제거함으로써 얻어진다.
얻어진 화합물은, 필요하면, 통상적인 방법, 예를 들어, 재결정, 재침전, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 등에 의해 더욱 정제할 수 있다.
(제조법 3)
제조법 3 은 본 발명의 화합물 (1) 에 있어서의 A 가 수소 원자이며, L 이 식 -OCH2- 로 나타내는 기이며, 또한, X 가 식 =CH- 로 나타내는 기인 화합물 (1c) 를 제조하는 방법이다.
[화학식 4]
Figure pct00004
식 중, R1, R2 및 R3 은 전술한 것과 동일한 의의를 나타낸다.
(공정 3-1)
본 공정은, 반응에 불활성인 용매 중, 염기의 존재하, 화합물 (14) 및 화합물 (15) 로부터 화합물 (16) 을 제조하는 공정이다.
사용되는 용매로서는, 반응을 저해하지 않고, 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정하지 않지만, 바람직하게는 벤젠, 톨루엔, 혹은 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ； 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 디메톡시에탄, 혹은 tert-부틸메틸에테르와 같은 에테르류 ； N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 혹은 헥사메틸포스포로트리아미드와 같은 아미드류 ； 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 테트라하이드로푸란이다.
사용되는 염기로서는, 공지된 방법에 있어서 사용되는 것이면 특별히 한정하지 않지만, 바람직하게는 리튬헥사메틸디실라지드, 나트륨헥사메틸디실라지드, 리튬디이소프로필아미드, 수소화나트륨, 나트륨 tert-부톡사이드, 또는 칼륨 tert-부톡사이드 등을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 수소화나트륨이다.
반응 온도는 원료 화합물, 시약 등에 따라 상이하지만, 통상적으로 0 ℃ 내지 100 ℃ 이며, 바람직하게는 20 ℃ 내지 80 ℃ 이다. 반응 시간은 원료 화합물, 시약 등에 따라 상이하지만, 통상적으로 1 시간 내지 24 시간이며, 바람직하게는 2 시간 내지 18 시간이다.
반응 종료 후, 본 반응의 목적 화합물은, 예를 들어, 반응 혼합물을 농축하여, 아세트산에틸과 같은 유기 용매를 첨가하고, 수세 후, 목적 화합물을 포함하는 유기층을 분리하여, 무수 황산나트륨 등으로 건조 후, 용매를 증류 제거함으로써 얻어진다.
얻어진 화합물은, 필요하면, 통상적인 방법, 예를 들어, 재결정, 재침전, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 등에 의해 더욱 정제할 수 있다.
(공정 3-2)
본 공정은, 반응에 불활성인 용매 중, 팔라듐 촉매 및 배위자의 존재하, 화합물 (16) 및 화합물 (17) 로부터 화합물 (18) 을 제조하는 공정이다.
사용되는 용매로서는, 반응을 저해하지 않고, 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정하지 않지만, 바람직하게는 벤젠, 톨루엔, 혹은 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ； 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 혹은 tert-부틸메틸에테르와 같은 에테르류 ； N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 혹은 헥사메틸포스포로트리아미드와 같은 아미드류 ； 물 ； 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 테트라하이드로푸란이다.
사용되는 팔라듐 촉매로서는, 공지된 방법에 있어서 사용되는 것이면 특별히 한정하지 않지만, 바람직하게는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)디클로로팔라듐,〔1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센〕디클로로팔라듐, 비스(2,4-펜탄디오네이트)팔라듐, 또는 아세트산팔라듐 등을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐이다.
사용되는 배위자로서는, 공지된 방법에 있어서 사용되는 것이면 특별히 한정하지 않지만, 바람직하게는 트리페닐포스핀, 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐, 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐, 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 또는 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 등을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐이다.
반응 온도는 원료 화합물, 시약 등에 따라 상이하지만, 통상적으로 20 ℃ 내지 100 ℃ 이며, 바람직하게는 50 ℃ 내지 80 ℃ 이다. 반응 시간은 원료 화합물, 시약 등에 따라 상이하지만, 통상적으로 3 시간 내지 48 시간이며, 바람직하게는 6 시간 내지 24 시간이다.
반응 종료 후, 본 반응의 목적 화합물은, 예를 들어, 반응 혼합물을 농축하여, 아세트산에틸과 같은 유기 용매를 첨가하고, 수세 후, 목적 화합물을 포함하는 유기층을 분리하여, 무수 황산나트륨 등으로 건조 후, 용매를 증류 제거함으로써 얻어진다.
얻어진 화합물은, 필요하면, 통상적인 방법, 예를 들어, 재결정, 재침전, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 등에 의해 더욱 정제할 수 있다.
(공정 3-3)
본 공정은, 반응에 불활성인 용매 중, 축합제 및 염기의 존재하, 화합물 (18) 및 화합물 (19) 로부터 화합물 (20) 을 제조하는 공정이다.
사용되는 용매로서는, 반응을 저해하지 않고, 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정하지 않지만, 바람직하게는 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠, 혹은 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류 ； 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 디메톡시에탄, 혹은 tert-부틸메틸에테르와 같은 에테르류 ； 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올, 이소아밀알코올, 옥탄올, 시클로헥산올, 2-메톡시에탄올, 디에틸렌글리콜, 혹은 글리세린과 같은 알코올류 ； N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 혹은 헥사메틸포스포로트리아미드와 같은 아미드류 ； 물 ； 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드이다.
사용되는 축합제로서는, 아미드 결합을 형성하는 축합제로서 사용되는 것이면 특별히 한정하지 않지만, 바람직하게는 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄헥사플루오로인산염, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄헥사플루오로인산염, (1H-벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄헥사플루오로인산염, 1,1'-카르보닐디이미다졸, N,N'-디이소프로필카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염, 혹은 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드 등을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄헥사플루오로인산염이다.
사용되는 염기로서는, 통상적인 반응에서 염기로서 사용되는 것이면 특별히 한정하지 않지만, 바람직하게는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 혹은 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 등의 유기 염기 ； 또는 탄산칼륨, 탄산세슘, 혹은 탄산수소나트륨 등의 무기 염기를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 유기 염기이며, 보다 더 바람직하게는 N,N-디이소프로필에틸아민이다.
반응 온도는 원료 화합물, 시약 등에 따라 상이하지만, 통상적으로 20 ℃ 내지 150 ℃ 이며, 바람직하게는 60 ℃ 내지 120 ℃ 이다. 반응 시간은 원료 화합물, 시약 등에 따라 상이하지만, 통상적으로 1 시간 내지 24 시간이며, 바람직하게는 2 시간 내지 18 시간이다.
반응 종료 후, 본 반응의 목적 화합물은, 예를 들어, 반응 혼합물을 농축하여, 아세트산에틸과 같은 유기 용매를 첨가하고, 수세 후, 목적 화합물을 포함하는 유기층을 분리하여, 무수 황산나트륨 등으로 건조 후, 용매를 증류 제거함으로써 얻어진다.
얻어진 화합물은, 필요하면, 통상적인 방법, 예를 들어, 재결정, 재침전, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 등에 의해 더욱 정제할 수 있다.
(공정 3-4)
본 공정은, 공정 2-2 와 마찬가지로 하여, 화합물 (20) 으로부터 본 발명의 화합물 (1c) 를 제조하는 공정이다.
상기의 각 공정에 의해 얻어진 반응 생성물은 무용매화물, 그 염 또는 수화물 등의 각종 용매화물로서 단리되어 정제된다. 염은 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다. 단리 또는 정제는 추출, 농축, 증류 제거, 결정화, 여과, 재결정, 각종 크로마토그래피 등의 통상적인 방법을 적용하여 실시된다.
각종 이성체는, 이성체간의 물리 화학적인 성질의 차를 이용하여, 통상적인 방법에 의해 단리할 수 있다. 예를 들어, 광학 이성체는 일반적인 광학 분할법 (예를 들어, 분별 결정화 또는 크로마토그래피 등) 에 의해 분리할 수 있다. 또, 광학 이성체는 적당한 광학 활성인 원료 화합물로부터 제조할 수도 있다.
본 발명의 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 제제는 통상적인 제제에 사용되는 담체, 부형제 등의 첨가제를 사용하여 조제된다. 본 발명의 화합물의 투여는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등의 형태로의 경구 투여, 또는 주사제 (예를 들어, 정주, 근주 등), 좌제, 경피제, 경비제, 흡입제 등의 형태로의 비경구 투여일 수 있다. 본 발명의 화합물의 투여량 및 투여 횟수는 증상, 투여 대상의 연령 혹은 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라 적절히 결정된다. 투여량은, 경구 투여의 경우, 통상적으로 성인 1 회당 0.001 mg/kg 내지 100 mg/kg 이며, 정맥 투여의 경우, 통상적으로 성인 1 회당 0.0001 mg/kg 내지 10 mg/kg 이다. 투여 횟수는 통상적으로 1 일 1 회 내지 6 회 또는 1 일 1 회 내지 7 일에 1 회이다. 투석을 받고 있는 환자에 대한 투여는 당해 환자가 받는 각 투석의 전후 (바람직하게는 투석 전) 에 1 회 실시되는 것도 바람직하다.
본 발명에 의한 경구 투여를 위한 고체 제제는 정제, 산제, 과립제 등일 수 있다. 이와 같은 제제는 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 불활성인 부형제, 활택제, 붕괴제, 또는 용해 보조제 등과 혼합함으로써 통상적인 방법에 따라 제조된다. 부형제는, 예를 들어, 유당, 만니톨, 포도당일 수 있다. 활택제는, 예를 들어, 스테아르산마그네슘일 수 있다. 붕괴제는, 예를 들어, 카르복시메틸스타치나트륨일 수 있다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 당의 또는 위용성 혹은 장용성 코팅제로 피막해도 된다.
경구 투여를 위한 액체 제제는 약제적으로 허용되는 유제, 액제, 현탁제, 시럽제, 또는 엘릭시르제 등일 수 있다. 이와 같은 제제는 일반적으로 사용되는 불활성인 용제 (예를 들어 정제수, 에탄올) 를 함유하고, 추가로 가용화제, 습윤제, 현탁화제, 감미제, 교미제, 방향제, 또는 방부제를 함유해도 된다.
비경구 투여를 위한 주사제는 무균의 수성 혹은 비수성의 액제, 현탁제, 또는 유제일 수 있다. 주사제용의 수성의 용제는, 예를 들어, 증류수 또는 생리 식염수일 수 있다. 주사제용의 비수성의 용제는, 예를 들어, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브유와 같은 식물유, 에탄올과 같은 알코올류, 또는 폴리소르베이트 80 (일본 약국방명) 일 수 있다. 이와 같은 제제는 추가로 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 또는 용해 보조제를 함유해도 된다. 이들 제제는, 예를 들어, 박테리아 보류 필터에 의한 여과, 살균제의 배합, 또는 방사선 조사에 의해 무균화될 수 있다. 또, 무균의 고체 조성물을 사용 전에 무균의 물 또는 주사용 용매에 용해 또는 현탁하여 얻어진 조성물을 이들의 제제로서 사용할 수도 있다.
실시예
이하에, 실시예, 시험예를 기재하여, 본 발명에 대해 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명의 범위는 이들로 한정되는 것은 아니다.
(실시예 1)
4-({5-[(2,4-디클로로페닐)메틸카르바모일]-4-하이드록시피리미딘-2-일}아미노)-4-옥소부탄산
[화학식 5]
Figure pct00005
(1) 2-아미노-N-[(2,4-디클로로페닐)메틸]-4-하이드록시피리미딘-5-카르복사미드
[화학식 6]
Figure pct00006
2-아미노-4-하이드록시피리미딘-5-카르복실산 (311 mg), (2,4-디클로로페닐)메탄아민 (353 mg) 및 트리에틸아민 (2.8 ㎖) 의 N,N-디메틸포름아미드 현탁액 (8 ㎖) 에, 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄헥사플루오로인산염 (839 mg) 을 실온에서 첨가하여, 90 분간 교반했다. 2,4-디클로로벤질아민 (353 mg) 및 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄헥사플루오로인산염 (839 mg) 을 첨가하여 12 시간 교반했다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 1 시간 교반한 후, 여과했다. 여과 채취물을 수세하고, 감압하에서 건조 후, 아세트산에틸에 현탁시켰다. 이 현탁액을 초음파 욕조에서 1 시간 진탕 후, 여과했다. 얻어진 여과 채취물을 감압하에서 건조시킴으로써, 표기 화합물 (326 mg) 을 얻었다.
Figure pct00007
(2) 4-({5-[(2,4-디클로로페닐)메틸카르바모일]-4-하이드록시피리미딘-2-일}아미노)-4-옥소부탄산tert-부틸
[화학식 7]
Figure pct00008
2-아미노-N-[(2,4-디클로로페닐)메틸]-4-하이드록시피리미딘-5-카르복사미드 (317 mg), 4-tert-부톡시-4-옥소부탄산 (529 mg) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.06 ㎖) 의 N,N-디메틸포름아미드 용액 (8 ㎖) 에, 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄헥사플루오로인산염 (1160 mg) 을 실온에서 첨가하여 80 ℃ 에서 5 시간 교반했다. 반응액을 실온까지 냉각 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 10 분간 교반했다. 생성된 현탁액을 여과했다. 여과 채취물을 수세하고, 감압하에서 건조시킴으로써, 표기 화합물 (430 mg) 을 얻었다.
MS m/z: 469 (M+H)+.
(3) 4-({5-[(2,4-디클로로페닐)메틸카르바모일]-4-하이드록시피리미딘-2-일}아미노)-4-옥소부탄산
4-({5-[(2,4-디클로로페닐)메틸카르바모일]-4-하이드록시피리미딘-2-일}아미노)-4-옥소부탄산tert-부틸 (425 mg) 의 트리플루오로아세트산 용액 (3 ㎖) 을, 실온에서 30 분간 가민히 정지시켰다. 반응액에 에테르 (60 ㎖) 를 첨가하고, 생성된 현탁액을 여과했다. 여과 채취물을 에테르로 세정하고, 감압하에서 건조 후, 역상 고속 액체 크로마토그래피 (아세토니트릴/물 ： 0.1 ％ 포름산 함유한다) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (144 mg) 을 얻었다.
Figure pct00009
(실시예 2)
4-({5-[(2,4-디플루오로페닐)메틸카르바모일]-4-하이드록시피리미딘-2-일}아미노)-4-옥소부탄산
[화학식 8]
Figure pct00010
실시예 1 의 방법에 준하여, (2,4-디클로로페닐)메탄아민 대신에 (2,4-디플루오로페닐)메탄아민을 사용하여 표기 화합물을 얻었다.
Figure pct00011
(실시예 3)
4-({5-[(2-클로로-4-플루오로페닐)메틸카르바모일]-4-하이드록시피리미딘-2-일}아미노)-4-옥소부탄산
[화학식 9]
Figure pct00012
실시예 1 의 방법에 준하여, (2,4-디클로로페닐)메탄아민 대신에 (2-클로로-4-플루오로페닐)메탄아민을 사용하여 표기 화합물을 얻었다.
Figure pct00013
(실시예 4)
4-{[4-하이드록시-5-(p-톨릴메틸카르바모일)피리미딘-2-일]아미노}-4-옥소부탄산
[화학식 10]
Figure pct00014
실시예 1 의 방법에 준하여, (2,4-디클로로페닐)메탄아민 대신에 p-톨릴메탄아민을 사용하여 표기 화합물을 얻었다.
Figure pct00015
(실시예 5)
4-({5-[(4-플루오로-3-페닐페닐)메틸카르바모일]-4-하이드록시피리미딘-2-일}아미노)-4-옥소부탄산
[화학식 11]
Figure pct00016
(1) (4-플루오로-3-페닐페닐)메탄아민
[화학식 12]
Figure pct00017
5-시아노-2-플루오로비페닐 (1.96 g) 의 테트라하이드로푸란 용액 (35 ㎖) 에 보란/테트라하이드로푸란 용액 (1 M, 35 ㎖) 을 실온에서 적하하여, 22 시간 교반했다. 반응액에 염산 (1 M, 7 ㎖) 을 천천히 적하하여, 2 시간 교반했다. 2 M 수산나트륨 수용액을 첨가하여 분액했다. 수층을 아세트산에틸로 추출했다. 모든 유기층을 합하여 무수 황산나트륨으로 건조 후, 여과하고, 감압하 농축했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지사, 용출 용매 ： 헥산/아세트산에틸) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (1.25 g) 을 얻었다.
Figure pct00018
(2) 4-({5-[(4-플루오로-3-페닐페닐)메틸카르바모일]-4-하이드록시피리미딘-2-일}아미노)-4-옥소부탄산
실시예 1 의 방법에 준하여, (2,4-디클로로페닐)메탄아민 대신에 (4-플루오로-3-페닐페닐)메탄아민을 사용하여 표기 화합물을 얻었다.
Figure pct00019
(실시예 6)
4-({4-하이드록시-5-[(3-페닐페닐)메틸카르바모일]피리미딘-2-일}아미노)-4-옥소부탄산
[화학식 13]
Figure pct00020
(1) 4-({4-하이드록시-5-[(3-페닐페닐)메틸카르바모일]피리미딘-2-일}아미노)-4-옥소부탄산tert-부틸
[화학식 14]
Figure pct00021
실시예 1 (1) 및 (2) 의 방법에 준하여, (2,4-디클로로페닐)메탄아민 대신에 (3-페닐페닐)메탄아민을 사용하여 표기 화합물을 얻었다.
Figure pct00022
(2) 4-({4-하이드록시-5-[(3-페닐페닐)메틸카르바모일]피리미딘-2-일}아미노)-4-옥소부탄산
4-({4-하이드록시-5-[(3-페닐페닐)메틸카르바모일]피리미딘-2-일}아미노)-4-옥소부탄산tert-부틸 (110 mg) 의 트리플루오로아세트산 용액 (1.5 ㎖) 을, 실온에서 1 시간 가만히 정지시켰다. 반응액에 에테르 (30 ㎖) 를 첨가하고, 생성된 현탁액을 여과했다. 여과 채취물을 에테르 및 헥산으로 세정하고, 감압하에서 건조시킴으로써, 표기 화합물 (88 mg) 을 얻었다.
Figure pct00023
(실시예 7)
4-[(5-{[4-(2-시아노페닐)페닐]메틸카르바모일}-4-하이드록시피리미딘-2-일)아미노]-4-옥소부탄산
[화학식 15]
Figure pct00024
실시예 6 의 방법에 준하여, (3-페닐페닐)메탄아민 대신에 2-[4-(아미노메틸)페닐]벤조니트릴을 사용하여 표기 화합물을 얻었다.
Figure pct00025
(실시예 8)
4-[(5-{[3-(2-시아노페닐)페닐]메틸카르바모일}-4-하이드록시피리미딘-2-일)아미노]-4-옥소부탄산
[화학식 16]
Figure pct00026
(1) 2-[3-(아미노메틸)페닐]벤조니트릴염산염
[화학식 17]
Figure pct00027
2-브로모벤조니트릴 (1.10 g), 3-아미노메틸페닐보론산염산염 (1.13 g), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 디클로로메탄 착물 (0.10 g) 및 인산 3 칼륨 (5.20 g) 의 4 ： 1 디메톡시에탄-물 혼합 용액 (60 ㎖) 을, 70 ℃ 에서 3 시간 교반했다. 2-브로모벤조니트릴 (0.070 g) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 디클로로메탄 착물 (0.10 g) 을 첨가하고, 70 ℃ 에서 2 시간 교반했다. 반응액을 실온까지 냉각시켜, 셀라이트에 통과시켜 여과 후, 분액했다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 여과하여, 감압하 농축했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지사, 용출 용매 ： 디클로로메탄/메탄올) 로 정제하고, 목적물을 포함하는 분획을 감압하 농축했다. 얻어진 잔류물을 아세트산에틸에 용해하고, 진한염산을 첨가했다. 생성된 현탁액을 여과하고, 여과 채취물을 아세트산에틸로 세정하여, 감압하에서 건조시킴으로써, 표기 화합물 (0.483 g) 을 얻었다.
Figure pct00028
(2) 4-[(5-{[3-(2-시아노페닐)페닐]메틸카르바모일}-4-하이드록시피리미딘-2-일)아미노]-4-옥소부탄산
실시예 6 의 방법에 준하여, (3-페닐페닐)메탄아민 대신에 2-[3-(아미노메틸)페닐]벤조니트릴염산염을 사용하여 표기 화합물을 얻었다.
Figure pct00029
(실시예 9)
4-[(4-하이드록시-5-{[(6-메톡시피리딘-3-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]카르바모일}피리미딘-2-일)아미노]-4-옥소부탄산 트리플루오로아세트산염
[화학식 18]
Figure pct00030
실시예 6 의 방법에 준하여, (3-페닐페닐)메탄아민 대신에 1-(6-메톡시피리딘-3-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민염산염 (국제 공개 제2011/002623호 팜플렛) 을 사용하여 표기 화합물을 얻었다.
Figure pct00031
(실시예 10)
4-{[4-하이드록시-5-({1-[6-(4-메톡시페닐)피리딘-3-일]-1-메틸에틸}카르바모일)피리미딘-2-일]아미노}-4-옥소부탄산 트리플루오로아세트산염
[화학식 19]
Figure pct00032
실시예 6 의 방법에 준하여, (3-페닐페닐)메탄아민 대신에 2-[6-(4-메톡시페닐)피리딘-3-일]프로판-2-아민 벤젠술폰산염 (국제 공개 제2011/002624호 팜플렛) 을 사용하여 표기 화합물을 얻었다.
Figure pct00033
(실시예 11)
4-[(4-하이드록시-5-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸카르바모일}피리미딘-2-일)아미노]-4-옥소부탄산
[화학식 20]
Figure pct00034
실시예 6 의 방법에 준하여, (3-페닐페닐)메탄아민 대신에 [3-(트리플루오로메틸)페닐]메탄아민을 사용하여 표기 화합물을 얻었다.
Figure pct00035
(실시예 12)
4-({5-[(3-플루오로페닐)메틸카르바모일]-4-하이드록시피리미딘-2-일}아미노)-4-옥소부탄산
[화학식 21]
Figure pct00036
실시예 6 의 방법에 준하여, (3-페닐페닐)메탄아민 대신에 (3-플루오로페닐)메탄아민을 사용하여 표기 화합물을 얻었다.
Figure pct00037
(실시예 13)
4-({5-[(3,4-디플루오로페닐)메틸카르바모일]-4-하이드록시피리미딘-2-일}아미노)-4-옥소부탄산
[화학식 22]
Figure pct00038
실시예 6 의 방법에 준하여, (3-페닐페닐)메탄아민 대신에 (3,4-디플루오로페닐)메탄아민을 사용하여 표기 화합물을 얻었다.
Figure pct00039
(실시예 14)
4-{[4-하이드록시-5-(m-톨릴메틸카르바모일)피리미딘-2-일]아미노}-4-옥소부탄산
[화학식 23]
Figure pct00040
실시예 6 의 방법에 준하여, (3-페닐페닐)메탄아민 대신에 m-톨릴메탄아민을 사용하여 표기 화합물을 얻었다.
Figure pct00041
(실시예 15)
4-{[4-하이드록시-5-(1-나프틸메틸카르바모일)피리미딘-2-일]아미노}-4-옥소부탄산
[화학식 24]
Figure pct00042
실시예 6 의 방법에 준하여, (3-페닐페닐)메탄아민 대신에 1-나프틸메탄아민을 사용하여 표기 화합물을 얻었다.
Figure pct00043
(실시예 16)
4-{[4-하이드록시-5-(2-나프틸메틸카르바모일)피리미딘-2-일]아미노}-4-옥소부탄산
[화학식 25]
Figure pct00044
실시예 6 의 방법에 준하여, (3-페닐페닐)메탄아민 대신에 2-나프틸메탄아민을 사용하여 표기 화합물을 얻었다.
Figure pct00045
(실시예 17)
4-({5-[(3-시클로펜틸페닐)메틸카르바모일]-4-하이드록시피리미딘-2-일}아미노)-4-옥소부탄산
[화학식 26]
Figure pct00046
(1) N-tert-부톡시카르보닐-N-{[3-(시클로펜텐-1-일)페닐]메틸}카르밤산tert-부틸
[화학식 27]
Figure pct00047
N-[(3-브로모페닐)메틸]-N-tert-부톡시카르보닐카르밤산tert-부틸 (5.40 g) 을 톨루엔 (150 ㎖), 에탄올 (100 ㎖) 및 물 (100 ㎖) 의 혼합 용매에 용해하고, 2-(시클로펜텐-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란 (3.26 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 착물 (1.62 g) 및 탄산나트륨 (4.45 g) 을 실온에서 첨가한 후, 19 시간 가열 환류했다. 반응액을 실온까지 냉각 후, 아세트산에틸을 첨가하여 분액했다. 유기층을 물로 세정하고, 감압하 농축한 후, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (모리텍스사, 용출 용매 ： 헥산/아세트산에틸) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (4.92 g) 을 얻었다.
Figure pct00048
(2) N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3-시클로펜틸페닐)메틸]카르밤산tert-부틸
[화학식 28]
Figure pct00049
N-tert-부톡시카르보닐-N-{[3-(시클로펜텐-1-일)페닐]메틸}카르밤산tert-부틸 (4.92 g) 을 아세트산에틸 (150 ㎖) 에 용해하고, 10 ％ 팔라듐탄소 (0.50 g) 를 첨가한 후, 수소 분위기하, 실온에서 2 시간 교반했다. 반응액을 셀라이트에 통과시켜 여과했다. 여과액을 감압하 농축함으로써, 표기 화합물 (4.70 g) 을 얻었다.
Figure pct00050
(3) (3-시클로펜틸페닐)메탄아민염산염
[화학식 29]
Figure pct00051
N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3-시클로펜틸페닐)메틸]카르밤산tert-부틸 (4.70 g) 에 염화수소/아세트산에틸 용액 (4 M, 50 ㎖) 을 첨가한 후, 실온에서 2 시간 교반했다. 반응액을 감압하 농축하고, 에테르 (200 ㎖) 를 첨가했다. 생성된 현탁액을 여과하고, 여과 채취물을 감압하에서 건조시킴으로써, 표기 화합물 (2.64 g) 을 얻었다.
Figure pct00052
(4) 4-({5-[(3-시클로펜틸페닐)메틸카르바모일]-4-하이드록시피리미딘-2-일}아미노)-4-옥소부탄산
실시예 6 의 방법에 준하여, (3-페닐페닐)메탄아민 대신에 (3-시클로펜틸페닐)메탄아민염산염을 사용하여 표기 화합물을 얻었다.
Figure pct00053
(실시예 18)
4-({4-하이드록시-5-[(3-페닐페닐)메틸카르바모일]-2-피리딜}아미노)-4-옥소부탄산
[화학식 30]
Figure pct00054
(1) 6-[(2,4-디메톡시페닐)메틸아미노]-4-메톡시피리딘-3-카르복실산메틸
[화학식 31]
Figure pct00055
6-클로로-4-메톡시피리딘-3-카르복실산메틸 (1.09 g) 의 N,N-디메틸아세트아미드 용액 (12 ㎖) 에, 2,4-디메톡시벤질아민 (1.35 g) 및 탄산칼륨 (2.24 g) 을 실온에서 첨가하고, 120 ℃ 에서 19 시간 교반했다. 반응액을 실온까지 냉각 후, 아세트산에틸로 희석하여, 물 및 포화 식염수로 세정했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 여과하여, 감압하 농축했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지사, 용출 용매 ： 헥산/아세트산에틸) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (1.16 g) 을 얻었다.
Figure pct00056
(2) 6-[(2,4-디메톡시페닐)메틸아미노]-4-메톡시피리딘-3-카르복실산
[화학식 32]
Figure pct00057
6-[(2,4-디메톡시페닐)메틸아미노]-4-메톡시피리딘-3-카르복실산메틸 (1.16 g) 을 테트라하이드로푸란 (10 ㎖) 및 메탄올 (10 ㎖) 의 혼합 용매에 용해하고, 수산화칼륨 수용액 (1 M, 7 ㎖) 을 실온에서 첨가했다. 반응액을 15 시간 교반 후, 유기 용매를 감압하 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 물로 희석 후, 염산 (1 M, 7.5 ㎖) 을 첨가했다. 생성된 현탁액을 여과하고, 여과 채취물을 수세하여, 감압하에서 건조시킴으로써, 표기 화합물 (0.890 g) 을 얻었다.
Figure pct00058
(3) 4-[(2,4-디메톡시페닐)메틸-{4-메톡시-5-[(3-페닐페닐)메틸카르바모일]-2-피리딜}아미노]-4-옥소부탄산tert-부틸
[화학식 33]
Figure pct00059
6-[(2,4-디메톡시페닐)메틸아미노]-4-메톡시피리딘-3-카르복실산 (382 mg), 3-페닐벤질아민 (220 mg) 및 트리에틸아민 (0.67 ㎖) 의 N,N-디메틸포름아미드 용액 (4 ㎖) 에, 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄헥사플루오로인산염 (502 mg) 을 실온에서 첨가하여 18 시간 교반했다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액 및 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 여과하여, 감압하 농축했다. 얻어진 잔류물 및 4-tert-부톡시-4-옥소부탄산 (418 mg) 을 N,N-디메틸포름아미드 (4 ㎖) 에 용해하고, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.84 ㎖) 및 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄헥사플루오로인산염 (913 mg) 을 실온에서 첨가하고, 100 ℃ 에서 2 시간 교반했다. 4-tert-부톡시-4-옥소부탄산 (418 mg), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.84 ㎖) 및 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄헥사플루오로인산염 (913 mg) 을 추가하고, 100 ℃ 에서 20 시간 교반했다. 또한, N,N-디메틸포름아미드 (4 ㎖), 4-tert-부톡시-4-옥소부탄산 (836 mg), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.84 ㎖) 및 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄헥사플루오로인산염 (1830 mg) 을 첨가하고, 100 ℃ 에서 24 시간 교반했다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 아세트산에틸로 희석 후, 포화 염화암모늄 수용액, 물 및 포화 식염수로 세정했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 여과하여, 감압하 농축했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지사, 용출 용매 ： 헥산/아세트산에틸) 로 정제함으로써, 표기 화합물을 함유하는 혼합물 (345 mg) 을 얻었다.
MS m/z: 640 (M+H)+.
(4) 4-({4-하이드록시-5-[(3-페닐페닐)메틸카르바모일]-2-피리딜}아미노)-4-옥소부탄산
4-[(2,4-디메톡시페닐)메틸-{4-메톡시-5-[(3-페닐페닐)메틸카르바모일]-2-피리딜}아미노]-4-옥소부탄산tert-부틸을 함유하는 혼합물 (345 mg) 의 트리플루오로아세트산 용액 (4 ㎖) 을, 실온에서 17 시간 가만히 정지시켰다. 반응액에 에테르 (60 ㎖) 를 첨가했다. 생성된 현탁액을 여과하고, 여과 채취물을 에테르로 세정하여, 감압하에서 건조시켰다. 얻어진 잔류물에 3 브롬화붕소/디클로로메탄 용액 (1 M, 6 ㎖) 을 실온에서 첨가하고, 40 ℃ 에서 6 시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각 후, 물을 첨가했다. 생성된 현탁액을 여과하고, 여과 채취물을 물 및 에테르로 세정했다. 얻어진 잔류물을 에탄올에 현탁시켜, 초음파 욕조에서 15 분간 진탕 후, 여과했다. 여과 채취물을 감압하에서 건조시킴으로써, 표기 화합물 (56.7 mg) 을 얻었다.
Figure pct00060
(실시예 19)
4-옥소-4-({5-[(4-페닐페닐)메톡시메틸]-2-피리딜}아미노)부탄산
[화학식 34]
Figure pct00061
(1) 2-클로로-5-[(4-페닐페닐)메톡시메틸]피리딘
[화학식 35]
Figure pct00062
(6-클로로-3-피리딜)메탄올 (0.538 g) 의 테트라하이드로푸란 용액 (15 ㎖) 에 0 ℃ 에서 수소화나트륨 (63 ％ 유성, 0.182 g) 을 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반했다. 반응액에 1-(브로모메틸)-4-페닐벤젠 (0.932 g) 을 실온에서 첨가하고, 50 ℃ 에서 3 시간 교반했다. 반응액을 0 ℃ 까지 냉각시키고, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 여과하여, 감압하 농축했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (야마젠사, 용출 용매 ： 헥산/아세트산에틸) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (0.896 g) 을 얻었다.
Figure pct00063
(2) 5-[(4-페닐페닐)메톡시메틸]피리딘-2-아민
[화학식 36]
Figure pct00064
2-클로로-5-[(4-페닐페닐)메톡시메틸]피리딘 (0.206 g) 의 테트라하이드로푸란 용액 (10 ㎖) 에, 실온에서 트리스 (디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (63 mg) 과 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐 (48 mg) 과 리튬비스(트리메틸실릴)아미드/테트라하이드로푸란 용액 (1.0 M, 1.0 ㎖) 을 첨가하고, 질소 분위기하에서 22 시간 가열 환류했다. 반응액에 염산 (2 M, 10 ㎖) 을 첨가하고, 또한 30 분간 교반했다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 탄산나트륨을 천천히 첨가한 후, 물을 첨가하여 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 여과하여, 감압하 농축했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (야마젠사, 용출 용매 ： 디클로로메탄/메탄올) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (0.189 g) 을 얻었다.
Figure pct00065
(3) 4-옥소-4-({5-[(4-페닐페닐)메톡시메틸]-2-피리딜}아미노)부탄산메틸
[화학식 37]
Figure pct00066
5-[(4-페닐페닐)메톡시메틸]피리딘-2-아민 (0.189 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 용액 (6.0 ㎖) 에, 실온에서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.453 ㎖), 4-메톡시-4-옥소부탄산 (0.174 g) 및 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄헥사플루오로인산염 (0.376 g) 을 첨가하고, 80 ℃ 에서 2 시간 교반했다. 반응액을 실온까지 냉각 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 여과하여, 감압하 농축했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (야마젠사, 용출 용매 ： 디클로로메탄/아세트산에틸) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (0.171 g) 을 얻었다.
Figure pct00067
(4) 4-옥소-4-({5-[(4-페닐페닐)메톡시메틸]-2-피리딜}아미노)부탄산
4-옥소-4-({5-[(4-페닐페닐)메톡시메틸]-2-피리딜}아미노)부탄산메틸 (0.168 g) 을 테트라하이드로푸란 (3 ㎖) 및 메탄올 (1 ㎖) 의 혼합 용매에 용해하고, 실온에서 수산화나트륨 수용액 (1 M, 0.830 ㎖) 을 첨가하여 1 시간 교반했다. 반응액에 염산 (1 M, 0.830 ㎖) 을 첨가하여, 0 ℃ 에서 교반했다. 생성된 현탁액을 여과하고, 여과 채취물을 수세하여, 감압하에서 건조시킴으로써, 표기 화합물 (0.150 g) 을 얻었다.
Figure pct00068
(실시예 20)
4-[(5-{[4-(2-시아노페닐)페닐]메톡시메틸}-2-피리딜)아미노]-4-옥소부탄산
[화학식 38]
Figure pct00069
실시예 19 의 방법에 준하여, 1-(브로모메틸)-4-페닐벤젠 대신에 2-[4-(브로모메틸)페닐]벤조니트릴을 사용하여 표기 화합물을 얻었다.
Figure pct00070
(제제예)
제제예 1 (주사제)
1.5 중량％ 의 실시예 화합물을, 10 용량％ 의 프로필렌글리콜 중에서 교반하고, 이어서, 주사용수로 일정 용량으로 조정한 후, 멸균하여 주사제로 한다.
제제예 2 (하드 캡슐제)
100 mg 의 분말상의 실시예 화합물, 128.7 mg 의 락토오스, 70 mg 의 셀룰로오스 및 1.3 mg 의 스테아르산마그네슘을 혼합하고, 60 메시의 체를 통과시킨 후, 얻어진 분말을 250 mg 의 3 호 젤라틴 캡슐에 넣어 캡슐제로 한다.
제제예 3 (정제)
100 mg 의 분말상의 실시예 화합물, 124 mg 의 락토오스, 25 mg 의 셀룰로오스 및 1 mg 의 스테아르산마그네슘을 혼합하고, 타정기에 의해 타정하여, 1 정 250 mg 의 정제로 한다. 이 정제는 필요에 따라 당의를 입힐 수 있다.
(시험예)
본 발명의 화합물의 약리 활성은 이하의 시험에 의해 확인했다.
인간 간암 유래 Hep3B 세포주 (ATCC, Manassas, VA) 를 사용하여 피험화합물의 in vitro 에리트로포이에틴 (EPO) 유도 활성을 평가했다. Hep3B 세포를 10 ％ FBS (소 태아 혈청) 존재하, DMEM (Dulbecco's modified Eagle's medium) 중에서 37 ℃, 하룻밤 배양했다 (24-well 플레이트, 1.0 x 105 cells/well). 0.5 ％ DMSO (dimethyl sulfoxide) 에 용해한 피험 화합물 (농도를 12.5 μM 으로 조제) 또는 용매 대조 (Control ： 0.5 ％ DMSO) 를 함유하는 신선한 DMEM (+10 ％ FBS) 으로 교환한 후, 37 ℃, 32 시간 배양했다. 배양 상청을 회수한 후, human EPO ELISA kits (StemCell Technologies) 를 사용하여, 배양 상청 중의 EPO 농도를 정량했다.
피험 화합물로서 각 실시예 화합물을 사용한 경우의 EPO 농도는 Control 에 있어서의 EPO 농도의 배수로 나타냈다. 결과를 표 1 에 나타낸다. 본 발명의 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염은 우수한 EPO 산생 증강 활성을 나타내고, 의약 (특히, 빈혈의 예방 또는 치료를 위한 의약) 으로서 유용하다.
Figure pct00071
산업상 이용가능성
본 발명의 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염은 우수한 EPO 산생 증강 활성을 가지며, EPO 의 저하에서 기인하는 질환 등에 대해 유용하다. 구체적으로는, 본 발명의 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염은 빈혈, 바람직하게는 신장성 빈혈, 미숙아 빈혈, 만성 질환에 수반되는 빈혈, 암 화학 요법에 수반되는 빈혈, 암성 빈혈, 염증 관련성의 빈혈, 또는 울혈성 심부전에 수반되는 빈혈, 보다 바람직하게는 만성 신장 질환에 수반되는 빈혈의 예방 및/또는 치료를 위한 의약으로서 유용하고, 허혈성 뇌질환 등의 예방 및/또는 치료를 위한 의약으로서 사용할 수도 있다.

Claims (22)

  1. 일반식 (1)
    [화학식 1]
    Figure pct00072

    [일반식 (1) 중,
    R1 은 독립적으로 치환기군 α 에서 선택되는 치환기를 1 개 혹은 2 개 가지고 있어도 되는 방향족 탄화수소 고리기, 또는 독립적으로 치환기군 α 에서 선택되는 치환기를 1 개 혹은 2 개 가지고 있어도 되는 방향족 복소 고리기를 나타내고,
    치환기군 α 는 할로겐 원자, C1 ∼ C4 알킬기, 할로게노 C1 ∼ C4 알킬기, C1 ∼ C4 알콕시기, C3 ∼ C6 시클로알킬기, 또는 R4 가 치환되어 있어도 되는 방향족 탄화수소 고리기로 이루어지는 군을 나타내고,
    R2 는 수소 원자, C1 ∼ C4 알킬기, 또는 4 ∼ 7 원자 헤테로시클로알킬기를 나타내고,
    R3 은 수소 원자, 또는 C1 ∼ C4 알킬기를 나타내고,
    R4 는 시아노기, 할로겐 원자, 또는 C1 ∼ C4 알콕시기를 나타내고,
    A 는 수소 원자, 또는 수산기를 나타내고,
    L 은 식 -NHCO- 로 나타내는 기, 또는 식 -OCH2- 로 나타내는 기를 나타내고,
    X 는 질소 원자, 또는 식 =CH- 로 나타내는 기를 나타낸다.]
    로 나타내는 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1 이 독립적으로 치환기군 α 에서 선택되는 치환기를 1 개 혹은 2 개 가지고 있어도 되는 페닐기, 나프틸기, 피리딜기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 또는 피리다지닐기인 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1 이 독립적으로 치환기군 α 에서 선택되는 치환기를 1 개 혹은 2 개 가지고 있어도 되는 페닐기, 나프틸기, 또는 피리딜기인 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1 이 독립적으로 치환기군 α 에서 선택되는 치환기를 1 개 혹은 2 개 가지고 있어도 되는 페닐기, 또는 피리딜기인 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치환기군 α 가 불소 원자, 염소 원자, 메틸기, 트리플루오로메틸기, 메톡시기, 시클로펜틸기, 또는 R4 가 치환되어 있어도 되는 페닐기로 이루어지는 군이며,
    R4 가 시아노기, 또는 메톡시기인 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치환기군 α 가 불소 원자, 염소 원자, 트리플루오로메틸기, 메톡시기, 또는 R4 가 치환되어 있어도 되는 페닐기로 이루어지는 군이며,
    R4 가 메톡시기인 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 가 수소 원자, 메틸기, 또는 테트라하이드로피라닐기인 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 이 수소 원자, 또는 메틸기인 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A 가 수산기인 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    L 이 식 -NHCO- 로 나타내는 기인 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X 가 질소 원자인 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염.
  12. 제 1 항에 있어서, 하기에서 선택되는 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염 ：
    4-({5-[(2,4-디클로로페닐)메틸카르바모일]-4-하이드록시피리미딘-2-일}아미노)-4-옥소부탄산,
    4-({5-[(2,4-디플루오로페닐)메틸카르바모일]-4-하이드록시피리미딘-2-일}아미노)-4-옥소부탄산,
    4-({5-[(2-클로로-4-플루오로페닐)메틸카르바모일]-4-하이드록시피리미딘-2-일}아미노)-4-옥소부탄산,
    4-{[4-하이드록시-5-(p-톨릴메틸카르바모일)피리미딘-2-일]아미노}-4-옥소부탄산,
    4-({5-[(4-플루오로-3-페닐페닐)메틸카르바모일]-4-하이드록시피리미딘-2-일}아미노)-4-옥소부탄산,
    4-({4-하이드록시-5-[(3-페닐페닐)메틸카르바모일]피리미딘-2-일}아미노)-4-옥소부탄산,
    4-[(5-{[4-(2-시아노페닐)페닐]메틸카르바모일}-4-하이드록시피리미딘-2-일)아미노]-4-옥소부탄산,
    4-[(5-{[3-(2-시아노페닐)페닐]메틸카르바모일}-4-하이드록시피리미딘-2-일)아미노]-4-옥소부탄산,
    4-[(4-하이드록시-5-{[(6-메톡시피리딘-3-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]카르바모일}피리미딘-2-일)아미노]-4-옥소부탄산,
    4-{[4-하이드록시-5-({1-[6-(4-메톡시페닐)피리딘-3-일]-1-메틸에틸}카르바모일)피리미딘-2-일]아미노}-4-옥소부탄산,
    4-[(4-하이드록시-5-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸카르바모일}피리미딘-2-일)아미노]-4-옥소부탄산,
    4-({5-[(3-플루오로페닐)메틸카르바모일]-4-하이드록시피리미딘-2-일}아미노)-4-옥소부탄산,
    4-({5-[(3,4-디플루오로페닐)메틸카르바모일]-4-하이드록시피리미딘-2-일}아미노)-4-옥소부탄산,
    4-{[4-하이드록시-5-(m-톨릴메틸카르바모일)피리미딘-2-일]아미노}-4-옥소부탄산,
    4-{[4-하이드록시-5-(1-나프틸메틸카르바모일)피리미딘-2-일]아미노}-4-옥소부탄산,
    4-{[4-하이드록시-5-(2-나프틸메틸카르바모일)피리미딘-2-일]아미노}-4-옥소부탄산,
    4-({5-[(3-시클로펜틸페닐)메틸카르바모일]-4-하이드록시피리미딘-2-일}아미노)-4-옥소부탄산,
    4-({4-하이드록시-5-[(3-페닐페닐)메틸카르바모일]-2-피리딜}아미노)-4-옥소부탄산,
    4-옥소-4-({5-[(4-페닐페닐)메톡시메틸]-2-피리딜}아미노)부탄산,
    4-[(5-{[4-(2-시아노페닐)페닐]메톡시메틸}-2-피리딜)아미노]-4-옥소부탄산.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 1 항에 기재된 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    빈혈의 예방 및/또는 치료를 위한 의약 조성물.
  15. 제 13 항에 있어서,
    에리트로포이에틴을 산생하기 위한 의약 조성물.
  16. 의약을 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염의 사용.
  17. 제 16 항에 있어서,
    의약이 빈혈의 예방 및/또는 치료를 위한 의약인 사용.
  18. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 1 항에 기재된 화합물, 그 약리상 허용되는 염의 약리적 유효량을 인간에게 투여하는 것으로 이루어지는 에리트로포이에틴을 산생하는 방법.
  19. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 1 항에 기재된 화합물, 그 약리상 허용되는 염의 약리적 유효량을 인간에게 투여하는 것으로 이루어지는 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 방법.
  20. 제 19 항에 있어서,
    질환이 빈혈인 방법.
  21. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    질환의 치료 또는 예방을 위한 방법에 있어서의 사용을 위한 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염.
  22. 제 21 항에 있어서,
    질환이 빈혈인 화합물, 또는 그 약리상 허용되는 염.
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