JP2022506802A - 大環状チロシンキナーゼ阻害剤及びその用途 - Google Patents
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Abstract
Description
分子標的治療は、近年、がんの治療における飛躍的進歩になっている。手術、放射線療法や化学療法などの伝統的な治療手段に対して、分子標的治療は、その高い特異性と比較的低い有害反応をもって、がんの治療で新境地を切り開き、末期がんの患者の標準治療法になっている。タンパク質キナーゼは、標的治療の1つの大きな分野として、細胞成長・増殖・生存の重要なモジュレーターであり、その遺伝と後成的変化でも、がんの発生を引き起こす恐れがある。
ROS1も現在よく注目されているチロシンキナーゼ受容体である。ROS1は6q21領域にあり、全長cDNAは44個のエクソンを含む。それは、2347個のアミノ酸をコードし、分子量が259 kDaである。その基本的な構造は、膜外領域(アミノ酸1-1861)、膜貫通領域(アミノ酸1862-1882)及び膜内のチロシンキナーゼ活性領域(アミノ酸1883-2347)から構成される。ROS1の1番目のガン原遺伝子融合部位(FIG-ROS1)は膠芽細胞腫から発見されたが、6q21において240個の塩基の間にFIG-ROS1融合タンパク質を生成する発現が欠けていることで、チロシンキナーゼの活性を活性化することができる。同様に、膠芽細胞腫、非小細胞肺がん、大腸がん、乳がんなどのがんを含む複数種のがんには、ROS1変異が発見された。
上記3種のチロシンキナーゼは、高い相同性がある。ROS1遺伝子とALK遺伝子は、チロシンキナーゼ領域配列で49%の相同性を有する一方、キナーゼ触媒領域のATP結合部位で両者の相同性が77%にも達する。TRK A/B/Cのキナーゼ領域配列は、80%以上の相同性を有する。TRK A遺伝子、ROS1遺伝子とALK遺伝子は、チロシンキナーゼチロシンキナーゼ領域配列で40%程度の相同性を有する。市販されているALK阻害剤であるクリゾチニブ(Crizotinib)は、ROS1とTRK阻害活性を同時に持ち、また、TRK阻害剤であるエヌトレクチニブ(Entrectinib)も、ALKとROS1阻害活性を持つ。
本発明の解決しようとする技術的問題は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくは立体異性体により、TRK、ALKとROS1のうちの1つ又は複数のチロシンキナーゼ受容体に誘発されたがん性疾患を治療することを提供することをさらに含む。前記がん性疾患は、既存の1つ又は複数の治療活性剤に対して既に薬物耐性を生じていてもよく、前記薬物耐性は、標的点をコードする遺伝子の変異によって引き起こされてもよい。好ましくは、前記変異遺伝子は、NTRK遺伝子である。
M1、M2、M3、M4、M5、M6及びM7はそれぞれ独立してC、C(R1)とNから選ばれ、
X1、X2、X3及びL1は、現れるたびに、それぞれ独立して-C(R5)(R6)-、-N(R4)-、-O-、-S-、-S(O)-及び-S(O)2-から選ばれ、
環Aは、3-10員シクロアルキル基、3-10員ヘテロ環基、6-8員モノアリール基、8-10員縮合アリール基、5-10員モノヘテロアリール基及び8-10員縮合ヘテロアリール基から選ばれ、
環Bは、存在せず、又は、3-10員シクロアルキル基及び3-10員ヘテロ環基から選ばれ、環Bが存在しない場合に、X2とX3は、化学結合によって直接連結され、
R1、R2、R3、R5及びR6は、現れるたびに、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、及び、任意に1つ又は複数のQ1で置換された、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、-ORa、-SRa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRaRb、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRaRb、-S(O)Ra、-S(O)ORa、-OS(O)Ra、-OS(O)ORa、-OS(O)NRaRb、-S(O)NRaRb、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)ORb、-NRaS(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-S(O)2ORa、-OS(O)2Ra、-OS(O)2ORa、-OS(O)2NRaRb、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)2ORb、-NRaS(O)2NRaRb、3-10員シクロアルキル基、3-10員ヘテロ環基、6-10員アリール基と5-10員ヘテロアリール基から選ばれる基であり、Q1は、現れるたびに、独立してヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルアミノ基、ジ(C1-6アルキル)アミノ基、ハロゲン化C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、3-10員シクロアルキル基、3-10員ヘテロ環基、6-10員アリール基及び5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
R4は、現れるたびに、独立して水素、及び任意に1つ又は複数のQ2で置換された、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-S(O)Ra、-S(O)ORa、-S(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-S(O)2ORa、-S(O)2NRaRb、3-10員シクロアルキル基、3-10員ヘテロ環基、6-10員アリール基及び5-10員ヘテロアリール基から選ばれる基であり、Q2は、現れるたびに、独立してヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルアミノ基、ジ(C1-6アルキル)アミノ基、ハロゲン化C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、3-10員シクロアルキル基、3-10員ヘテロ環基、6-10員アリール基及び5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
又は、X1とL1は、共に、3-10員シクロアルキル基、3-10員ヘテロ環基又は5-6員モノヘテロアリール基を形成し、及び/又は、L1と環Aの一部の環原子は、共に、3-10員シクロアルキル基又は3-10員ヘテロ環基を形成し、及び/又は、X2と環Aの一部の環原子は、共に、3-10員シクロアルキル基又は3-10員ヘテロ環基を形成し、前記3-10員シクロアルキル基、3-10員ヘテロ環基及び5-6員モノヘテロアリール基は、任意にそれぞれ独立してR4、R5、R6、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルアミノ基、ジ(C1-6アルキル)アミノ基、ハロゲン化C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基及びハロゲン化C1-6アルコキシ基から選ばれる置換基で置換され、
Ra及びRbは、現れるたびに、それぞれ独立して水素、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルアミノ基、ジ(C1-6アルキル)アミノ基、ハロゲン化C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、3-10員シクロアルキル基、3-10員ヘテロ環基、6-10員アリール基及び5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、かつ、
m、n、p、q及びtは、それぞれ独立して0、1、2、3、4及び5から選ばれる。
M1、M2、M3、M4、M5、M6及びM7は、それぞれ独立してC、C(R1)及びNから選ばれ、かつ、そのうちの少なくとも1つがNであり、
X1、X2、X3及びL1は、現れるたびに、それぞれ独立して-C(R5)(R6)-、-N(R4)-及び-O-から選ばれ、
環Aは、6-8員モノアリール基及び5-8員モノヘテロアリール基から選ばれ、
環Bは、存在せず、又は、3-8員シクロアルキル基及び3-8員ヘテロ環基から選ばれ、
R1、R2、R3、R5及びR6は、現れるたびに、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、及び、任意に1-3個のQ1で置換された、C1-6アルキル基、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRaRb、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRaRb、3-8員シクロアルキル基、3-8員ヘテロ環基、6-8員アリール基及び5-8員ヘテロアリール基から選ばれる基であり、Q1は、現れるたびに、独立してヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルアミノ基、ジ(C1-6アルキル)アミノ基、ハロゲン化C1-6アルキル基、ヒドロキシ基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基及びハロゲン化C1-6アルコキシ基から選ばれ、
R4は、現れるたびに、独立して水素、及び任意に1-3個のQ2で置換された、C1-6アルキル基、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、3-8員シクロアルキル基及び3-8員ヘテロ環基から選ばれる基であり、Q2は、現れるたびに、独立してヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルアミノ基、ジ(C1-6アルキル)アミノ基、ハロゲン化C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、3-8員シクロアルキル基及び3-8員ヘテロ環基から選ばれ、
Ra及びRbは、現れるたびに、それぞれ独立して水素、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルアミノ基、ジ(C1-6アルキル)アミノ基、ハロゲン化C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、3-8員シクロアルキル基及び3-8員ヘテロ環基から選ばれ、かつ、
m、n、p、q及びtは、それぞれ独立して0、1、2、3、4及び5から選ばれる。
M1、M2、M3、M4、M5、M6及びM7は、それぞれ独立してC、C(R1)及びNから選ばれ、かつ、そのうちの少なくとも1つがNであり、
X1及びL1は、それぞれ独立して-C(R5)(R6)-及び-N(R4)-から選ばれ、
X2及びX3は、現れるたびに、それぞれ独立して-C(R5)(R6)-、-N(R4)-及び-O-から選ばれ、
環Bは、存在せず、又は、3-6員モノシクロアルキル基又は3-6員モノヘテロ環基から選ばれ、
R1、R2、R3、R5及びR6は、現れるたびに、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、及び任意に1-3個のQ1で置換された、C1-6アルキル基、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、3-6員シクロアルキル基、3-6員ヘテロ環基、フェニル基及び5-6員ヘテロアリール基から選ばれる基であり、Q1は、現れるたびに、独立してヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルアミノ基、ジ(C1-6アルキル)アミノ基、ハロゲン化C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、及びハロゲン化C1-6アルコキシ基から選ばれ、
R4は、現れるたびに、独立して水素、及び任意に1-3個のQ2で置換された、C1-6アルキル基、-C(O)Ra、3-6員シクロアルキル基及び3-6員ヘテロ環基から選ばれる基であり、Q2は、現れるたびに、独立してヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルアミノ基、ジ(C1-6アルキル)アミノ基、ハロゲン化C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、3-6員シクロアルキル基及び3-6員ヘテロ環基から選ばれ、
又は、X1とL1は、共に、3-6員モノヘテロ環基又は5-6員モノヘテロアリール基を形成し、及び/又は、L1と環Aの一部の環原子は、共に、3-6員モノシクロアルキル基又は3-6員モノヘテロ環基を形成し、及び/又は、X2と環Aの一部の環原子は、共に、3-6員モノシクロアルキル基又は3-6員モノヘテロ環基を形成し、前記3-6員モノヘテロ環基、5-6員モノヘテロアリール基、及び3-6員モノシクロアルキル基は、任意にそれぞれ独立してR4、R5、R6、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルアミノ基、ジ(C1-6アルキル)アミノ基、ハロゲン化C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、及びハロゲン化C1-6アルコキシ基から選ばれる置換基で置換され、
Ra及びRbは、現れるたびに、それぞれ独立して水素、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルアミノ基、ジ(C1-6アルキル)アミノ基、ハロゲン化C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、3-6員シクロアルキル基及び3-6員ヘテロ環基から選ばれ、
mは1、2又は3であり、
n、p及びqは、それぞれ独立して0、1、2及び3から選ばれ、かつ、
tは0又は1である。
M2、M5及びM6は、それぞれ独立してCHとNから選ばれ、かつ、
X1、X2、X3、L1、A、R2、m、n、p及びqは、上記の一般式(I)についての記載通りである。
環Cは、3-6員飽和モノヘテロ環基及び5-6員窒素含有モノヘテロアリール基から選ばれ、好ましくは、5-6員飽和モノヘテロ環基であり、前記3-6員飽和モノヘテロ環基及び5-6員窒素含有モノヘテロアリール基は、任意にそれぞれ独立してR4、R5、R6、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C1-4アルキルアミノ基、ジ(C1-4アルキル)アミノ基、ハロゲン化C1-4アルキル基、ヒドロキシC1-4アルキル基、アミノC1-4アルキル基、及びハロゲン化C1-4アルコキシ基から選ばれる置換基で置換され、
-(X2)p-は、-C(R5)(R6)-、-C(R5)(R6)-C(R5)(R6)-、-N(R4)-C(R5)(R6)-、-O-C(R5)(R6)-、-C(R5)(R6)-N(R4)-及び-C(R5)(R6)-O-から選ばれ、その左側の化学結合が環Aに連結され、また、右側の化学結合がX3に連結され、
-(X3)q-は、-C(R5)(R6)-、-C(R5)(R6)-C(R5)(R6)-、-N(R4)-C(R5)(R6)-、-O-C(R5)(R6)-、-C(R5)(R6)-N(R4)-及び-C(R5)(R6)-O-から選ばれ、その左側の化学結合がX2に連結され、また、右側の化学結合がカルボニル基に連結され、
環Aは、フェニル基と5-6員モノヘテロアリール基から選ばれ、好ましくは、5-6員窒素含有ヘテロアリール基であり、
R2は、現れるたびに、独立して水素、ハロゲン、及び任意に1-3個のQ1で置換された、C1-4アルキル基、-ORa及び-NRaRbから選ばれる基であり、Q1は、現れるたびに、独立してヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C1-4アルキルアミノ基、ジ(C1-4アルキル)アミノ基、ハロゲン化C1-4アルキル基、ヒドロキシC1-4アルキル基、アミノC1-4アルキル基及びハロゲン化C1-4アルコキシ基から選ばれ、
Ra及びRbは、現れるたびに、それぞれ独立して水素及びC1-4アルキル基から選ばれ、
R5及びR6は、現れるたびに、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、C1-4アルキル基及びC1-4アルコキシ基から選ばれ、
R4は、現れるたびに、独立して水素、及び1-2個のQ2で置換されたC1-4アルキル基から選ばれ、Q2は、現れるたびに、独立してヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン及びC1-4アルコキシ基から選ばれ、
nは0、1又は2であり、かつ、
M1、M5及びM6は、上記の一般式(I)又は(II)についての記載通りである。
環Cは、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジル基、イミダゾリジル基、ピラゾリジル基、ピペリジニル基、モルホリル基、ピペラジニル基、ヘキサヒドロピリダジニル基、ヘキサヒドロピリミジニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基又はピリミジニル基から選ばれ、それらは、それぞれ任意に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ基、アミノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、s-ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、トリフルオロメチル基及びトリフルオロメトキシ基から選ばれる置換基で置換され、
環Aは、フェニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、1,2,4-トリアゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、1,3,4-オキサジアゾリル基、1,2,4-オキサジアゾリル基、1,3,4-チアジアゾリル基、1,2,4-チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、1,3,5-トリアジニル基及びテトラジニル基から選ばれ、
R2は、現れるたびに、独立して水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ基、アミノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、s-ブチル基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、トリフルオロメチル基及びトリフルオロメトキシ基から選ばれ、
R5及びR6は、現れるたびに、それぞれ独立して水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ基、アミノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、s-ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基及びイソプロポキシ基から選ばれ、
R4は、現れるたびに、独立して水素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基及びs-ブチル基から選ばれる。
-(X2)p-は、-C(R5)(R6)-、-C(R5)(R6)-C(R5)(R6)-、-N(R4)-C(R5)(R6)-及び-O-C(R5)(R6)-から選ばれ、好ましくは、その左側の化学結合が環Aに連結され、また、右側の化学結合がX3に連結され、
-(X3)q-は、-C(R5)(R6)-、-C(R5)(R6)-N(R4)-及び-C(R5)(R6)-O-から選ばれ、好ましくは、その左側の化学結合がX2に連結され、また、右側の化学結合がカルボニル基に連結される。
X1は、-N(R4)-であり、
L1は、-C(R5)(R6)-であり、
環Aは、フェニル基及び5-6員窒素含有ヘテロアリール基から選ばれ、
R2は、現れるたびに、独立して水素、ハロゲン、及び任意に1-3個のQ1で置換された、C1-4アルキル基、-ORa、-NRaRbから選ばれる基であり、Q1は、現れるたびに、独立してヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C1-4アルキルアミノ基、ジ(C1-4アルキル)アミノ基、ハロゲン化C1-4アルキル基、ヒドロキシC1-4アルキル基、アミノC1-4アルキル基及びハロゲン化C1-4アルコキシ基から選ばれ、
Ra及びRbは、現れるたびに、それぞれ独立して水素及びC1-4アルキル基から選ばれ、
R5及びR6は、現れるたびに、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、C1-4アルキル基及びC1-4アルコキシ基から選ばれ、
R4は、現れるたびに、独立して水素、及び任意に1-2個のQ2で置換されたC1-4アルキル基から選ばれ、Q2は、現れるたびに、独立してヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン及びC1-4アルコキシ基から選ばれ、かつ、
nは、0、1又は2である。
環Aは、フェニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、フラニル基、チエニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、1,2,4-トリアゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、1,3,4-オキサジアゾリル基、1,2,4-オキサジアゾリル基、1,3,4-チアジアゾリル基、1,2,4-チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、1,3,5-トリアジニル基及びテトラジニル基から選ばれ、
R2は、現れるたびに、独立して水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ基、アミノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、s-ブチル基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、トリフルオロメチル基及びトリフルオロメトキシ基から選ばれ、
R5及びR6は、現れるたびに、それぞれ独立して水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ基、アミノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、s-ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基及びイソプロポキシ基から選ばれ、
R4は、現れるたびに、独立して水素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基及びs-ブチル基から選ばれる。
-(X2)p-は、-C(R5)(R6)-、-C(R5)(R6)-C(R5)(R6)-、-N(R4)-C(R5)(R6)-及び-O-C(R5)(R6)-から選ばれ、好ましくは、その左側の化学結合が環Aに連結され、また、右側の化学結合がX3に連結され、
-(X3)q-は、-C(R5)(R6)-、-C(R5)(R6)-N(R4)-及び-C(R5)(R6)-O-から選ばれ、好ましくは、その左側の化学結合がX2に連結され、また、右側の化学結合がカルボニル基に連結される。
前記がんは、肺がん、結腸がん、前立腺がん、乳がん、肝がん、リンパ節がん、甲状腺がん、多発性骨髄腫、軟組織肉腫、卵巣がん、子宮頸がん、卵管がん、腎細胞がん、胃がん、消化管間質腫瘍、骨がん、基底細胞がん、腹膜がん、皮膚線維腫、膵臓がん、食道がん、膠芽細胞腫、頭頸部がん、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍と未分化大細胞リンパ腫のうちの1つ又は複数を含むが、これらに限定されない。がんに対する併用治療に適用される第2治療活性剤は、細胞分裂阻害剤、アルキル化剤、抗代謝物、アンチセンスDNA又はRNA、抗腫瘍抗生物質、成長因子阻害剤、シグナル伝達阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、レチノイド受容体モジュレーター、プロテアソーム阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的反応調節剤、ホルモン剤、血管新生阻害剤、細胞成長阻害剤、標的抗体、HMG-CoA還元酵素阻害剤及びイソプレニル基タンパク質転移酵素阻害剤などを含むが、これらに限定されない。
前記神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮側索硬化症及びハンチントン病のうちの1つ又は複数を含むが、これらに限定されない。神経変性疾患に対する併用治療に適用される治療活性剤は、ドーパミン作用薬、ドーパミン受容体作動薬、ドーパミン代謝に影響を与える薬、NMDA受容体拮抗剤、アデノシンA2A受容体阻害剤、DAの放出と再取り込みに影響を与える薬、中枢性抗コリン薬、コリンエステラーゼ阻害剤、5-HT作用剤、α2アドレナリン受容体拮抗剤、抗鬱薬、コリン受容体作動剤、β/γセクレターゼ阻害剤、H3受容体拮抗剤又は抗酸化薬などを含むが、これらに限定されない。
前記自己免疫疾患は、関節リウマチ、シェーグレン症候群、1型糖尿病及びエリテマトーデスのうちの1つ又は複数を含むが、これらに限定されない。自己免疫疾患に対する併用治療に適用される治療活性剤は、病状を改善する抗リウマチ薬、非ステロイド性抗炎症薬、グルココルチコイド薬、TNF拮抗剤、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、シクロスポリンなどを含むが、これらに限定されない。
前記感染性疾患は、例えば、トリパノソーマ症などである。
前記「有効量」とは、受験者の病症を緩和、遅延、抑制又は治癒することができる医薬品用量である。投与量の大きさは、医薬品の投与方式、薬剤の薬物動態学、疾患の重症度、受験者のそれぞれの身体的特徴(性別、体重、身長、年齢)などによって決定される。
他の態様において、本願は、一般式(I)の化合物の調製方法をさらに提供し、前記方法は、
前記構造式における置換基と変数は、上記に定義された通りである。
前記有機溶媒は、当業者に知られた通常使用されている反応溶媒を含み、それは、極性溶媒又は非極性溶媒、プロトン性溶媒又は非プロトン性溶媒であってもよく、好ましくは極性非プロトン性溶媒、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどである。
前記触媒は、脱水触媒、塩基触媒を含む。前記脱水触媒は、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボニルジピペリジン、トリ-n-ブチルホスフィンなどである。前記塩基触媒は、有機塩基と無機塩基を含むが、好ましくは、有機塩基であり、より好ましくは、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミンなどの有機アミン塩基である。
前記置換反応は、例えば、酸とアルコールによりエステルが生成される反応、アルコール間の脱水によりエーテルが生成される反応、カルボン酸間の脱水により酸無水物が生成される反応などであってもよい。
前記脱保護反応は、例えば、ヒドロキシ基又はアミン基保護基を除去する反応であってもよい。
前記アシル化反応は、例えば、アシル化試薬とアミン基又はヒドロキシ基によりアミド又はエステルが生成される反応であってもよい。
本願において、化合物は、何れも化学構造によって命名されるが、同一の化合物を示す化合物名が化学構造に合致しない場合は、化学構造に準じる。
本願において、別途説明がない限り、本明細書に使用される科学・技術用語は、当業者に一般的に理解されている意味を有するが、本発明がより良く理解されるために、以下、一部の用語の定義を提供する。本願に提供される用語の定義は、当業者に一般的に理解されている意味と一致しない場合に、本願に提供される用語の定義と解釈に準じる。
本願に記載される「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。
本願に記載される「C1-6アルキル基」は、1-6個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖のアルキル基を示し、例えば、「C1-5アルキル基」、「C1-4アルキル基」、「C1-3アルキル基」、「C1-2アルキル基」、「C2-6アルキル基」、「C2-5アルキル基」、「C2-4アルキル基」、「C2-3アルキル基」、「C3-6アルキル基」、「C3-5アルキル基」、「C3-4アルキル基」、「C4-6アルキル基」、「C4-5アルキル基」、「C5-6アルキル基」などを含む。その例としては、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、イソペンチル基、2-メチルブチル基、ネオペンチル基、1-エチルプロピル基、n-ヘキシル基、イソヘキシル基、3-メチルペンチル基、2-メチルペンチル基、1-メチルペンチル基、3,3-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、1,1-ジメチルブチル基、1,2-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、2,3-ジメチルブチル基、2-エチルブチル基、1,2-ジメチルプロピル基などを含むが、これらに限定されない。本願に記載される「C1-4アルキル基」とは、1-4個の炭素原子を含むC1-6アルキル基の具体例である。
本願に記載される「C2-6アルケニル基」とは、少なくとも1つの二重結合を含み、炭素数が2-6である直鎖、分岐鎖又は環状のアルケニル基であり、例えば、「C2-5アルケニル基」、「C2-4アルケニル基」、「C2-3アルケニル基」、「C3-6アルケニル基」、「C3-5アルケニル基」、「C3-4アルケニル基」、「C4-6アルケニル基」、「C4-5アルケニル基」、「C5-6アルケニル基」などを含む。その例としては、ビニル基、1-プロペニル基、2-プロペニル基、1-ブテニル基、2-ブテニル基、1,3-ブタジエニル基、1-ペンテニル基、2-ペンテニル基、3-ペンテニル基、1,3-ペンタジエニル基、1,4-ペンタジエニル基、1-ヘキセニル基、2-ヘキセニル基、3-ヘキセニル基、1,4-ヘキサジエニル基、シクロペンテニル基、1,3-シクロペンタジエニル基、シクロヘキセニル基、1,4-シクロヘキサジエニル基などを含むが、これらに限定されない。
本願に記載される「ヒドロキシC1-6アルキル基」、「アミノC1-6アルキル基」及び「ハロゲン化C1-6アルキル基」とは、それぞれ、C1-6アルキル基における水素原子が1つ又は複数のヒドロキシ基、アミノ基又はハロゲンで置換されて得られた基であり、前記C1‐6アルキル基は、上記に定義された通りである。
本発明に記載される「ハロゲン化C1-6アルコキシ基」とは、「C1-6アルコキシ基」における水素原子が1つ又は複数のハロゲンで置換されて得られた基である。
本願に記載される「3-10員シクロアルキル基」は、「3-8員シクロアルキル基」及び「8-10員縮合シクロアルキル基」を含む。
本願に記載される「3-10員ヘテロ環基」は、「3-8員ヘテロ環基」と「8-10員縮合ヘテロ環基」を含む。
本願に記載される「6-10員アリール基」は、「6-8員モノシクロアリール基」と「8-10員縮合シクロアリール基」を含む。
本願に記載される「6-8員モノシクロアリール基」とは、6-8個の環炭素原子を含むモノシクロアリール基であり、その例としては、フェニル基、シクロオクタテトラエニル基などを含むが、これらに限定されず、好ましくは、フェニル基である。
本願に記載される「8-10員縮合シクロアリール基」とは、2つ以上の環状構造同士が2つの隣接する炭素原子を共用することで形成された、8-10個の環炭素原子を含み、芳香族性を有する環状基であり、好ましくは、「9-10員縮合シクロアリール基」、例えば、ナフチル基などである。
本願に記載される「5-10員ヘテロアリール基」は、「5-8員モノヘテロアリール基」と「8-10員縮合ヘテロアリール基」を含む。
本願に記載される「8-10員縮合ヘテロアリール基」とは、2つ以上の環状構造同士が2つの隣接する原子を共用することで形成された、8-10個の環原子(ここで、少なくとも1つの環原子がヘテロ原子で、例えば、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子である)を含み、芳香族性を有する環状構造である。任意に、環原子(例えば、炭素原子、窒素原子又は硫黄原子)は、オキソ基で置換されてもよい(例えば、C=O、N=O、S=O又はSO2環メンバーが形成される)。「8-10員縮合ヘテロアリール基」は、「9-10員縮合ヘテロアリール基」、「8-9員縮合ヘテロアリール基」などを含み、その縮合方式は、ベンゾ5-6員ヘテロアリール基、5-6員ヘテロアリーロ5-6員ヘテロアリール基などであってもよい。「8-10員縮合ヘテロアリール基」の具体例は、ピロロピロリル基、ピロロフラニル基、ピラゾロピロリル基、ピラゾロチエニル基、フラノチエニル基、ピラゾロオキサゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾイソフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、インダゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、キノリル基、2-キノリノニル基、4-キノリノニル基、1-イソキノリノニル基、イソキノリル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、ベンゾピリダジニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、プリニル基、ナフチリジニル基などを含むが、これらに限定されない。
本願に記載される「薬学的に許容される塩」とは、化合物がその中における酸性官能基(例とえば、-COOH、-OH、-SO3Hなど)で適当な無機又は有機塩基と合わせて形成された塩(アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、及び窒素含有有機塩基と合わせて形成された塩を含む)、又は、化合物がその中における塩基性官能基(例えば、-NH2など)で適当な無機又は有機酸(例えば、カルボン酸など)と合わせて形成された塩である。
本願に記載される「立体異性体」とは、本発明の化合物が1つ又は複数の不斉中心を含む場合、ラセミ体とラセミ混合物、単一鏡像異性体、非鏡像異性体混合物及び単一非鏡像異性体の形で存在することができるものである。本発明の化合物は、不斉中心を有することができ、これにより、2つの光学異性体が存在することになる。本発明の範囲は、全ての有り得る光学異性体及びそれらの混合物を含む。本発明の化合物には、オレフィン二重結合がある場合、別途説明がない限り、本発明の範囲は、シス異性体とトランス異性体を含む。本発明に記載される化合物は、互変異性体(官能基異性体の1種)の形で存在することができ、それは1つ又は複数の二重結合の変位によって異なる水素の連結点を有し、例えば、ケトンとそのエノール形は、ケトンーエノール互変異性体である。各互変異性体及びその混合物は、何れも本発明の範囲に含まれる。化合物の鏡像異性体、非鏡像異性体、ラセミ体、メソマー、シストランス異性体、互変異性体、幾何異性体、エピマー及びその混合物などは、何れも本発明の範囲に含まれる。
本願に記載される「剤型」とは、臨床的応用に適する医薬品形式であり、散剤、錠剤、粒剤、カプセル剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤(注射液、注射用無菌粉末と注射用濃溶液を含む)、噴霧剤、エアロゾル剤、粉末スプレー剤、ローション、塗布薬、軟膏製剤、硬膏製剤、パップ、パッチ、うがい薬又は座薬を含むが、これらに限定されず、より好ましくは、散剤、錠剤、粒剤、カプセル剤、液剤、注射剤、軟膏製剤、うがい薬又は坐剤である。
1、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、エステル又は立体異性体は、TRK、ALK及び/又はROS1のうちの1つ又は複数のチロシンキナーゼの阻害活性に優れており、体内で良好な薬物動態学特性を有する。持続的な有効性を持ち、生物学的利用率が高く、TRK、ALK及び/又はROS1のうちの1つ又は複数のチロシンキナーゼに誘発された疾患及びその関連病症を治療及び/又は予防することができる。
2、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、エステル又は立体異性体は、TRK、ALK及び/又はROS1のうちの1つ又は複数のチロシンキナーゼに誘発されたがん疾患、特に、既存の抗がん活性剤に対して薬物耐性を生じたがん疾患に対して治療効果が高い。
3、本発明の化合物は、調製プロセスが簡単で、高純度で調製することができ、品質が安定化し、工業化される大量生産が容易に行われる。
本明細書において、化合物の構造に「*」符号が表記された炭素原子は、この炭素原子が単一構造、例えば、R構造又はS構造の不斉炭素原子であることを示す。
化学物の命名時に、「22R/S」は、該化合物が単一異性体であり、その対応する不斉炭素の構造が「22R」又は「22S」であることを示す。
LC-MS(M/e):334.1(M+H+)
LC-MS(M/e):304.1(M+H+)
LC-MS(M/e):314.1(M+H+)
LC-MS(M/e):300.1(M+H+)
LC-MS(M/e):457.0(M+H+)
LC-MS(M/e):357.0(M+H+)
LC-MS(M/e):383.2(M+H+)
表題化合物を1.12mg/mlのメタノール溶液に調製し、「中国薬局方」(2015年版)四部の通則の0621旋光度測定方法に従って、測定された表題化合物の比旋光度が-47.62である。
分子式:C19H19FN6O2
分子量:382.4
LC-MS (M/e):383.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ 10.01(s,1H),8.38(s,1H),7.88(d,J=10.4Hz,1H),7.87(s,1H),7.35-7.38(m,1H),6.51(d,J=9.2Hz,1H),5.67-5.70(m,1H),5.11-5.14(m,1H),4.28-4.32(m,1H),4.22-4.26(m,1H),3.90-3.96(m,1H),3.53-3.59(m,1H),2.41-2.49(m,2H),2.32-2.23(m,1H),1.92-1.95(m,1H),1.59(d,J=6.8Hz,3H).
LC-MS(M/e):300.1(M+H+)
LC-MS(M/e):457.0(M+H+)
LC-MS(M/e):357.0(M+H+)
LC-MS(M/e):383.2(M+H+)
分子式:C19H19FN6O2
分子量:382.4
LC-MS(M/e):383.0(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ 10.50(d,J=7.6Hz,1H),8.35(s,1H),7.89-7.84(m,2H),7.34-7.26(m,1H),6.50(d,J=8.8Hz,1H),5.63-5.60(m,1H),5.16-5.12(m,1H),4.45-4.35(m,1H),4.18-4.13(m,1H),3.95-3.92(m,1H),3.62-3.59(m,1H),2.54-2.42(m,2H),2.26-2.23(m,1H),1.99-1.96(m,1H),1.56(d,J=8.8Hz,3H).
LC-MS(M/e):389.0(M+H+)
LC-MS(M/e):204.1(M+H+)
LC-MS(M/e):334.1(M+H+)
LC-MS(M/e):304.1(M+H+)
LC-MS(M/e):314.1(M+H+)
LC-MS(M/e):300.1(M+H+)
LC-MS (M/e):564.0 (M+H+)
LC-MS(M/e):617.2(M+H+)
LC-MS(M/e):485.2(M+H+)
LC-MS(M/e):355.2(M+H+)
分子式:C20H21FN6O
分子量:380.4
LC-MS(M/e):381.1(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ 9.46(d,J=8.0Hz,1H),8.33(s,1H),8.30(d,J=2.8Hz,1H),7.88(d,J=8.8Hz,1H),7.14(dd,J=2.8Hz,9.6Hz,1H),6.53(d,J=8.8Hz,1H),5.42(t,J=6.0Hz,1H),4.35-4.37(m,1H),3.91-3.96(m,1H),3.68-3.71(m,1H),3.39-3.43(m,1H),2.87-2.92(m,2H),2.51-2.54(m,1H),2.34-2.38(m,1H),2.18-2.25(m,2H),2.00-2.02(m,1H),1.83-1.88(m,1H),1.39(d,J=6.8Hz,3H).
LC-MS(M/e):274.0(M+H+)
LC-MS(M/e):431.0(M+H+)
LC-MS(M/e):331.0(M+H+)
LC-MS(M/e):357.1(M+H+)
表題化合物を1.12mg/mlのメタノール溶液に調製し、「中国薬局方」(2015年版)四部の通則の0621旋光度測定方法に従って、測定された表題化合物の比旋光度が+175.3である。
分子式:C17H17FN6O2
分子量:356.4
LC-MS(M/e):357.1(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ 10.28(s,1H),8.37(s,1H),7.88(d,J=2.8,1H),7.79(d,J=8.8,1H),7.48-7.44(m,1H),6.43(d,J=8.8,1H),5.56-5.53(m,1H),5.06-5.03(m,1H),4.92-4.89(m,1H),4.31-4.25(m,2H),1.63(d,J=6.4,3H),1.53(d,J=6.8,3H).
LC-MS(M/e):334.1(M+H+)
LC-MS(M/e):304.1(M+H+)
LC-MS(M/e):314.1(M+H+)
LC-MS(M/e):300.1(M+H+)
LC-MS(M/e):457.0(M+H+)
LC-MS(M/e):357.0(M+H+)
分子式:C19H19FN6O2
分子量:382.4
LC-MS(M/e):383.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ 10.50(m,1H),8.36(s,1H),7.86-7.90(m,2H),7.31-7.35(m,1H),6.51(d,J=8.8Hz,1H),5.63-5.60(m,1H),5.13-5.17(m,1H),4.39-4.42(m,1H),4.15-4.19(m,1H),3.92-3.98(m,1H),3.65-3.60(m,1H),2.50-2.59(m,2H),2.40-2.50(m,1H),1.95-2.01(m,1H),1.57(d,J=6.8Hz,3H).
水素スペクトル、質量スペクトル、HPLC、比旋光度などの方法により、化合物3と化合物3’が同一の化合物であることを確認した。
水素スペクトル、質量スペクトル、HPLC、比旋光度などの方法により、化合物2と化合物2’が同一の化合物であることを確認した。
LC-MS(M/e):334.1(M+H+)
LC-MS(M/e):304.1(M+H+)
LC-MS(M/e):314.1(M+H+)
LC-MS(M/e):300.1(M+H+)
LC-MS(M/e):564.0(M+H+)
LC-MS(M/e):617.2(M+H+)
LC-MS(M/e):485.2(M+H+)
LC-MS(M/e):335.2(M+H+)
分子式:C20H21FN6O
分子量:380.4
LC-MS(M/e):381.1(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ 9.48(d,J=8.4Hz,1H),8.35(s,1H),8.31(d,J=2.4Hz,1H),7.89(d,J=8.8Hz,1H),7.15(dd,J1=2.4Hz,J2=9.6Hz,1H),6.55(d,J=8.8Hz,1H),5.43(t,J=6.4Hz,1H),4.34-4.37(m,1H),3.93-3.99(m,1H),3.68-3.74(m,1H),3.40-3.47(m,1H),2.86-2.98(m,2H),2.50-2.57(m,1H),2.36-2.41(m,1H),2.17-2.27(m,2H),1.87-1.98(m,1H),1.82-1.89(m,1H),1.40(d,J=6.8Hz,3H).
水素スペクトル、質量スペクトル、HPLC、比旋光度などの方法により、化合物11と化合物11’が同一の化合物であることを確認した。
以下、本発明の化合物の有効な活性と有益な技術的効果を示すために、本発明の一部の化合物の例示的な活性試験を提供する。なお、下記の実験方案は本発明の例示であり、本発明の範囲を限定するものではない。
実験材料
試験化合物は、実施例の化合物である。
実験に用いられる細胞株は、下記のように定義される。
Ba/F3 LMNA-NTRK1-G595R細胞系:
Ba/F3細胞は、LMNA-NTRK1 G595Rの安定発現細胞株をトランスフェクションした。
Ba/F3 ETV6-NTRK3-G623R細胞系:
Ba/F3細胞は、ETV6-NTRK3-G623Rの安定発現細胞株をトランスフェクションした。
1. 細胞の培養と接種
全ての細胞は何れも浮遊細胞で、培地は何れもRPMI-1640+10% FBSであり、細胞は、対数増殖期において試験を行う。
対数増殖期における細胞を収穫し、血小板カウンタを用いて細胞数を数える。トリパンブルー色素排除法により細胞活性を検出し、細胞活性が90%以上になるように確保する。適当な濃度に調整し、それぞれ細胞懸濁液90μLを96ウェルプレートに加える。
DMSOを用いて試験化合物の原液を10mMから1mMに希釈し、次にDMSOを用いて3倍連続勾配で合計9つの濃度に希釈する。DMSOにより勾配で希釈された化合物溶液2μLをそれぞれ取り、培養液98μLに加えて、試験化合物の作業原液(化合物の濃度が最終濃度の10倍であり、DMSOの濃度が1%で、最高濃度が10μMである)を得る。
最大値はDMSO溶媒対照であり、ブランクウェルに細胞を接種せず、培地のみ追加する。
2.3 化合物の処理
細胞を接種した96ウェルプレートのそれぞれのウェルに、化合物の作業原液10μL(10倍希釈し、DMSOの最終濃度が0.1%である)を加える。
試験化合物の最終濃度は、1000nM、333.33nM、111.11nM、37.04nM、12.35nM、4.12nM、1.37nM、0.46nM、0.15nMである。
5%のCO2の細胞インキュベーターに72時間培養する。
3.検出
CTG試薬を融解させ、細胞プレートを室温まで30分間熱平衡化し、それぞれのウェルに試薬(セルタイターグロ検定キット(CellTiter-Glo assay kit))60μLを加えて、オシレーターで2分間揺れて均一に混ぜ(遮光)、室温で10分間インキュベートする(遮光)。多機能マイクロプレートリーダーにより光信号値を読み取る。
4.データ処理
1)阻害率(%)=(DMSO溶媒対照ウェルの表示数値-試験物ウェルの表示数値)/(DMSO溶媒対照ウェルの表示数値-ブランクウェルの表示数値)×100%、
2)GraphPad Prism 5.0に入力して図を作成し、曲線及びIC50を得る。
実験材料
試験化合物は、実施例の化合物である。
実験に用いられる細胞株は、下記のように定義される。
Ba/F3 SLC34A2/ROS1-G2032R細胞系:
Ba/F3細胞は、SLC34A2/ROS1-G2032Rの安定発現細胞株をトランスフェクションした。
1. 細胞の培養と接種
全ての細胞は何れも浮遊細胞で、培地は何れもRPMI-1640+10% FBSであり、細胞は、対数増殖期において試験を行う。
対数増殖期における細胞を収穫し、血小板カウンタを用いて細胞数を数える。トリパンブルー色素排除法により細胞活性を検出し、細胞活性が90%以上になるように確保する。適当な濃度に調整し、それぞれ細胞懸濁液90 μLを96ウェルプレートに加える。
DMSOを用いて試験化合物の原液を10mMから1mMに希釈してから、DMSOを用いて3.16倍連続勾配で合計9つの濃度に希釈する。DMSOにより勾配で希釈された化合物溶液2μLをそれぞれ取り、培養液98μLに加えて、試験化合物の作業原液(化合物の濃度が最終濃度の10倍であり、DMSOの濃度が1%で、最高濃度が10μMである)を得る。
最大値はDMSO溶媒対照であり、ブランクウェルに細胞を接種せず、培地のみ追加する。
2.3 化合物の処理
細胞を接種した96ウェルプレートのそれぞれのウェルに、化合物の作業原液10μL(10倍希釈し、DMSOの最終濃度が0.1%である)を加える。
試験化合物の最終濃度は、1000nM、316nM、100nM、31.6nM、10nM、3.16nM、1nM、0.316nM、0.1nMである。
5%のCO2の細胞インキュベーターに72時間培養する。
3.検出
CTG試薬を融解させ、細胞プレートを室温まで30分間熱平衡化し、それぞれのウェルに試薬(セルタイターグロ検定キット(CellTiter-Glo assay kit))100μLを加えて、オシレーターで5分間揺れて均一に混ぜ(遮光)、室温で20分間インキュベートする(遮光)。多機能マイクロプレートリーダーにより光信号値を読み取る。
4.データ処理
1)細胞生存率(%)=(試験物ウェルの表示数値-ブランクウェルの表示数値)/(DMSO溶媒対照ウェルの表示数値-ブランクウェルの表示数値)×100%、
2)GraphPad Prism 5.0に入力して図を作成し、曲線及びIC50を得る。
実験材料
試験化合物は、実施例の化合物である。
陽性対照薬:化合物LOXO-195は、従来技術WO2011146336に開示された方法によって調製され、その構造は下記の通りである。
1.1 細胞の接種
RPMI 1640の無血清培地に再懸濁したBaF3 LMNA-NTRK1-G595Rの安定細胞株を、1×106個の細胞/匹(0.1ml/匹)で、マウス(NOD-SCID)の右肩甲骨部皮下に接種する。
1.2 群分け・投与
平均腫瘍体積が500mm3程度である場合は、ランダムに担体群、化合物3(10mg/kg、5mg/kg、3mg/kg、1mg/kg、bid)群、LOXO-195群(30mg/kg、10mg/kg、3mg/kg、bid)に分ける。
詳しい投与方法、投与量及び投与経路は、表7-1及び表7-2に示される。
1)腫瘍成長阻害率TGI(%)
TGI(%)=(1-T/C)×100%
2)治療群/対照群の腫瘍体積比T/C(%)
T/C(%)=TRTV/CRTV×100%
*RTV=Vt/V0、ここで、Vtは群分け後のt日目の腫瘍体積で、V0は群分け当日の腫瘍体積であり、
TRTV:投与群の平均相対腫瘍体積、CRTV:溶媒対照群の平均相対腫瘍体積。
3)有効性の評価基準:T/C(%)>40%が無効、T/C(%)≦40%が有効、TGI≧60%が有効である。
Claims (21)
- 一般式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくは立体異性体であって、
M1、M2、M3、M4、M5、M6及びM7はそれぞれ独立してC、C(R1)とNから選ばれ、
X1、X2、X3及びL1は、現れるたびに、それぞれ独立して-C(R5)(R6)-、-N(R4)-、-O-、-S-、-S(O)-及び-S(O)2-から選ばれ、
環Aは、3-10員シクロアルキル基、3-10員ヘテロ環基、6-8員モノアリール基、8-10員縮合アリール基、5-10員モノヘテロアリール基及び8-10員縮合ヘテロアリール基から選ばれ、
環Bは、存在せず、又は、3-10員シクロアルキル基及び3-10員ヘテロ環基から選ばれ、環Bが存在しない場合に、X2とX3は、化学結合によって直接連結され、
R1、R2、R3、R5及びR6は、現れるたびに、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、及び、任意に1つ又は複数のQ1で置換された、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、-ORa、-SRa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRaRb、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRaRb、-S(O)Ra、-S(O)ORa、-OS(O)Ra、-OS(O)ORa、-OS(O)NRaRb、-S(O)NRaRb、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)ORb、-NRaS(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-S(O)2ORa、-OS(O)2Ra、-OS(O)2ORa、-OS(O)2NRaRb、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)2ORb、-NRaS(O)2NRaRb、3-10員シクロアルキル基、3-10員ヘテロ環基、6-10員アリール基と5-10員ヘテロアリール基から選ばれる基であり、Q1は、現れるたびに、独立してヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルアミノ基、ジ(C1-6アルキル)アミノ基、ハロゲン化C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、3-10員シクロアルキル基、3-10員ヘテロ環基、6-10員アリール基及び5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
R4は、現れるたびに、独立して水素、及び任意に1つ又は複数のQ2で置換された、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-S(O)Ra、-S(O)ORa、-S(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-S(O)2ORa、-S(O)2NRaRb、3-10員シクロアルキル基、3-10員ヘテロ環基、6-10員アリール基及び5-10員ヘテロアリール基から選ばれる基であり、Q2は、現れるたびに、独立してヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルアミノ基、ジ(C1-6アルキル)アミノ基、ハロゲン化C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、3-10員シクロアルキル基、3-10員ヘテロ環基、6-10員アリール基及び5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、
又は、X1とL1は、共に、3-10員シクロアルキル基、3-10員ヘテロ環基又は5-6員モノヘテロアリール基を形成し、及び/又は、L1と環Aの一部の環原子は、共に、3-10員シクロアルキル基又は3-10員ヘテロ環基を形成し、及び/又は、X2と環Aの一部の環原子は、共に、3-10員シクロアルキル基又は3-10員ヘテロ環基を形成し、前記3-10員シクロアルキル基、3-10員ヘテロ環基及び5-6員モノヘテロアリール基は、任意にそれぞれ独立してR4、R5、R6、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルアミノ基、ジ(C1-6アルキル)アミノ基、ハロゲン化C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基及びハロゲン化C1-6アルコキシ基から選ばれる置換基で置換され、
Ra及びRbは、現れるたびに、それぞれ独立して水素、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルアミノ基、ジ(C1-6アルキル)アミノ基、ハロゲン化C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、3-10員シクロアルキル基、3-10員ヘテロ環基、6-10員アリール基及び5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、かつ、
m、n、p、q及びtは、それぞれ独立して0、1、2、3、4及び5から選ばれる。 - M1、M2、M3、M4、M5、M6及びM7は、それぞれ独立してC、C(R1)及びNから選ばれ、かつ、そのうちの少なくとも1つがNであり、
X1、X2、X3及びL1は、現れるたびに、それぞれ独立して-C(R5)(R6)-、-N(R4)-及び-O-から選ばれ、
環Aは、6-8員モノアリール基及び5-8員モノヘテロアリール基から選ばれ、
環Bは、存在せず、又は、3-8員シクロアルキル基及び3-8員ヘテロ環基から選ばれ、
R1、R2、R3、R5及びR6は、現れるたびに、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、及び、任意に1-3個のQ1で置換された、C1-6アルキル基、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRaRb、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRaRb、3-8員シクロアルキル基、3-8員ヘテロ環基、6-8員アリール基及び5-8員ヘテロアリール基から選ばれる基であり、Q1は、現れるたびに、独立してヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルアミノ基、ジ(C1-6アルキル)アミノ基、ハロゲン化C1-6アルキル基、ヒドロキシ基C1-6アルキル基、アミノ基C1-6アルキル基及びハロゲン化C1-6アルコキシ基から選ばれ、
R4は、現れるたびに、独立して水素、及び任意に1-3個のQ2で置換された、C1-6アルキル基、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、3-8員シクロアルキル基及び3-8員ヘテロ環基から選ばれる基であり、Q2は、現れるたびに、独立してヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルアミノ基、ジ(C1-6アルキル)アミノ基、ハロゲン化C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、3-8員シクロアルキル基及び3-8員ヘテロ環基から選ばれ、
又は、X1とL1は、共に、3-8員シクロアルキル基、3-8員ヘテロ環基又は5-6員モノヘテロアリール基を形成し、及び/又は、L1と環Aの一部の環原子は、共に、3-8員シクロアルキル基又は3-8員ヘテロ環基を形成し、及び/又は、X2と環Aの一部の環原子は、共に、3-8員シクロアルキル基又は3-8員ヘテロ環基を形成し、前記3-8員シクロアルキル基、3-8員ヘテロ環基及び5-6員モノヘテロアリール基は、任意にそれぞれ独立してR4、R5、R6、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルアミノ基、ジ(C1-6アルキル)アミノ基、ハロゲン化C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基及びハロゲン化C1-6アルコキシ基から選ばれる置換基で置換され、
Ra及びRbは、現れるたびに、それぞれ独立して水素、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルアミノ基、ジ(C1-6アルキル)アミノ基、ハロゲン化C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、3-8員シクロアルキル基及び3-8員ヘテロ環基から選ばれ、かつ、
m、n、p、q及びtは、それぞれ独立して0、1、2、3、4及び5から選ばれる、
請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくは立体異性体。 - M1、M2、M3、M4、M5、M6及びM7は、それぞれ独立してC、C(R1)及びNから選ばれ、かつ、そのうちの少なくとも1つがNであり、
X1及びL1は、それぞれ独立して-C(R5)(R6)-及び-N(R4)-から選ばれ、
X2及びX3は、現れるたびに、それぞれ独立して-C(R5)(R6)-、-N(R4)-及び-O-から選ばれ、
環Aは、フェニル基と5-6員モノヘテロアリール基から選ばれ、
環Bは、存在せず、又は、3-6員モノシクロアルキル基又は3-6員モノヘテロ環基から選ばれ、
R1、R2、R3、R5及びR6は、現れるたびに、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、及び任意に1-3個のQ1で置換された、C1-6アルキル基、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、3-6員シクロアルキル基、3-6員ヘテロ環基、フェニル基及び5-6員ヘテロアリール基から選ばれる基であり、Q1は、現れるたびに、独立してヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルアミノ基、ジ(C1-6アルキル)アミノ基、ハロゲン化C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、及びハロゲン化C1-6アルコキシ基から選ばれ、
R4は、現れるたびに、独立して水素、及び任意に1-3個のQ2で置換された、C1-6アルキル基、-C(O)Ra、3-6員シクロアルキル基及び3-6員ヘテロ環基から選ばれる基であり、Q2は、現れるたびに、独立してヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルアミノ基、ジ(C1-6アルキル)アミノ基、ハロゲン化C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、3-6員シクロアルキル基及び3-6員ヘテロ環基から選ばれ、
又は、X1とL1は、共に、3-6員モノヘテロ環基又は5-6員モノヘテロアリール基を形成し、及び/又は、L1と環Aの一部の環原子は、共に、3-6員モノシクロアルキル基又は3-6員モノヘテロ環基を形成し、及び/又は、X2と環Aの一部の環原子は、共に、3-6員モノシクロアルキル基又は3-6員モノヘテロ環基を形成し、前記3-6員モノヘテロ環基、5-6員モノヘテロアリール基、及び3-6員モノシクロアルキル基は、任意にそれぞれ独立してR4、R5、R6、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルアミノ基、ジ(C1-6アルキル)アミノ基、ハロゲン化C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、及びハロゲン化C1-6アルコキシ基から選ばれる置換基で置換され、
Ra及びRbは、現れるたびに、それぞれ独立して水素、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルアミノ基、ジ(C1-6アルキル)アミノ基、ハロゲン化C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、アミノC1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、3-6員シクロアルキル基及び3-6員ヘテロ環基から選ばれ、
mは1、2又は3であり、
n、p及びqは、それぞれ独立して0、1、2及び3から選ばれ、かつ、
tは0又は1である、
請求項2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくは立体異性体。 - 前記化合物は、一般式(III)の構造を有し、
環Cは、3-6員飽和モノヘテロ環基及び5-6員窒素含有モノヘテロアリール基から選ばれ、好ましくは、5-6員飽和モノヘテロ環基であり、前記3-6員飽和モノヘテロ環基及び5-6員窒素含有モノヘテロアリール基は、任意にそれぞれ独立してR4、R5、R6、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C1-4アルキルアミノ基、ジ(C1-4アルキル)アミノ基、ハロゲン化C1-4アルキル基、ヒドロキシC1-4アルキル基、アミノC1-4アルキル基、及びハロゲン化C1-4アルコキシ基から選ばれる置換基で置換され、
-(X2)p-は、-C(R5)(R6)-、-C(R5)(R6)-C(R5)(R6)-、-N(R4)-C(R5)(R6)-、-O-C(R5)(R6)-、-C(R5)(R6)-N(R4)-及び-C(R5)(R6)-O-から選ばれ、その左側の化学結合が環Aに連結され、また、右側の化学結合がX3に連結され、
-(X3)q-は、-C(R5)(R6)-、-C(R5)(R6)-C(R5)(R6)-、-N(R4)-C(R5)(R6)-、-O-C(R5)(R6)-、-C(R5)(R6)-N(R4)-及び-C(R5)(R6)-O-から選ばれ、その左側の化学結合がX2に連結され、また、右側の化学結合がカルボニル基に連結され、
環Aは、フェニル基と5-6員モノヘテロアリール基から選ばれ、好ましくは、5-6員窒素含有ヘテロアリール基であり、
R2は、現れるたびに、独立して水素、ハロゲン、及び任意に1-3個のQ1で置換された、C1-4アルキル基、-ORa及び-NRaRbから選ばれる基であり、Q1は、現れるたびに、独立してヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C1-4アルキルアミノ基、ジ(C1-4アルキル)アミノ基、ハロゲン化C1-4アルキル基、ヒドロキシC1-4アルキル基、アミノC1-4アルキル基及びハロゲン化C1-4アルコキシ基から選ばれ、
Ra及びRbは、現れるたびに、それぞれ独立して水素及びC1-4アルキル基から選ばれ、
R5及びR6は、現れるたびに、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、C1-4アルキル基及びC1-4アルコキシ基から選ばれ、
R4は、現れるたびに、独立して水素、及び1-2個のQ2で置換されたC1-4アルキル基から選ばれ、Q2は、現れるたびに、独立してヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン及びC1-4アルコキシ基から選ばれ、
nは、0、1又は2である、
請求項1~4の何れか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくは立体異性体。 - 環Cは、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジル基、イミダゾリジル基、ピラゾリジル基、ピペリジニル基、モルホリル基、ピペラジニル基、ヘキサヒドロピリダジニル基、ヘキサヒドロピリミジニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基又はピリミジニル基から選ばれ、それらは、それぞれ任意に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ基、アミノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、s-ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、トリフルオロメチル基及びトリフルオロメトキシ基から選ばれる置換基で置換され、
環Aは、フェニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、フラニル基、チエニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、1,2,4-トリアゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、1,3,4-オキサジアゾリル基、1,2,4-オキサジアゾリル基、1,3,4-チアジアゾリル基、1,2,4-チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、1,3,5-トリアジニル基及びテトラジニル基から選ばれ、
R2は、現れるたびに、独立して水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ基、アミノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、s-ブチル基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、トリフルオロメチル基及びトリフルオロメトキシ基から選ばれ、
R5及びR6は、現れるたびに、それぞれ独立して水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ基、アミノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、s-ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基及びイソプロポキシ基から選ばれ、
R4は、現れるたびに、独立して水素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基及びs-ブチル基から選ばれる、
請求項1~6の何れか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくは立体異性体。 - 環Aは、
-(X2)p-は、-C(R5)(R6)-、-C(R5)(R6)-C(R5)(R6)-、-N(R4)-C(R5)(R6)-及び-O-C(R5)(R6)-から選ばれ、好ましくは、その左側の化学結合が環Aに連結され、また、右側の化学結合がX3に連結され、
-(X3)q-は、-C(R5)(R6)-、-C(R5)(R6)-N(R4)-及び-C(R5)(R6)-O-から選ばれ、好ましくは、その左側の化学結合がX2に連結され、また、右側の化学結合がカルボニル基に連結される、
請求項1~7の何れか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくは立体異性体。 - X1は、-N(R4)-であり、
L1は、-C(R5)(R6)-であり、
環Aは、フェニル基及び5-6員窒素含有ヘテロアリール基から選ばれ、
R2は、現れるたびに、独立して水素、ハロゲン、及び任意に1-3個のQ1で置換された、C1-4アルキル基、-ORa、-NRaRbから選ばれる基であり、Q1は、現れるたびに、独立してヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C1-4アルキルアミノ基、ジ(C1-4アルキル)アミノ基、ハロゲン化C1-4アルキル基、ヒドロキシC1-4アルキル基、アミノC1-4アルキル基及びハロゲン化C1-4アルコキシ基から選ばれ、
Ra及びRbは、現れるたびに、それぞれ独立して水素及びC1-4アルキル基から選ばれ、
R5及びR6は、現れるたびに、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、C1-4アルキル基及びC1-4アルコキシ基から選ばれ、
R4は、現れるたびに、独立して水素、及び任意に1-2個のQ2で置換されたC1-4アルキル基から選ばれ、Q2は、現れるたびに、独立してヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン及びC1-4アルコキシ基から選ばれ、かつ、
nは、0、1又は2である、
請求項1~4の何れか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくは立体異性体。 - 環Aは、フェニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、1,2,4-トリアゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、1,3,4-オキサジアゾリル基、1,2,4-オキサジアゾリル基、1,3,4-チアジアゾリル基、1,2,4-チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、1,3,5-トリアジニル基及びテトラジニル基から選ばれ、
R2は、現れるたびに、独立して水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ基、アミノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、s-ブチル基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、トリフルオロメチル基及びトリフルオロメトキシ基から選ばれ、
R5及びR6は、現れるたびに、それぞれ独立して水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ基、アミノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、s-ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基及びイソプロポキシ基から選ばれ、
R4は、現れるたびに、独立して水素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基及びs-ブチル基から選ばれる、
請求項12に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくは立体異性体。 - 環Aは、
-(X2)p-は、-C(R5)(R6)-、-C(R5)(R6)-C(R5)(R6)-、-N(R4)-C(R5)(R6)-及び-O-C(R5)(R6)-から選ばれ、好ましくは、その左側の化学結合が環Aに連結され、また、右側の化学結合がX3に連結され、
-(X3)q-は、-C(R5)(R6)-、-C(R5)(R6)-N(R4)-及び-C(R5)(R6)-O-から選ばれ、好ましくは、その左側の化学結合がX2に連結され、また、右側の化学結合がカルボニル基に連結される、
請求項12に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくは立体異性体。 - 請求項1~15の何れか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくは立体異性体と、1つ又は複数の薬学的に許容される担体及び/又は賦形剤とを含む、
医薬品製剤。 - 請求項1~15の何れか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくは立体異性体と、
Nav1.7チャネル調節剤、オピオイド鎮痛薬、非ステロイド性抗炎症薬、鎮静剤、選択的/非選択的シクロオキシゲナーゼ阻害剤、抗てんかん薬、抗鬱薬、局所麻酔薬、5-HT受容体遮断薬、5-HT受容体作動薬、麦角アルカロイド、β-受容体遮断薬、M受容体遮断薬、硝酸エステル類及びビタミンKから選ばれる痛み治療用の医薬品、
細胞分裂阻害剤、アルキル化剤、抗代謝物、アンチセンスDNA又はRNA、抗腫瘍抗生物質、成長因子阻害剤、シグナル伝達阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、レチノイド受容体モジュレーター、プロテアソーム阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的反応調節剤、ホルモン剤、血管新生阻害剤、細胞成長阻害剤、標的抗体、HMG-CoA還元酵素阻害剤及びイソプレニル基タンパク質転移酵素阻害剤から選ばれるがん治療用の医薬品、
ドーパミン作用薬、ドーパミン受容体作動薬、ドーパミン代謝に影響を与える薬、NMDA受容体拮抗剤、アデノシンA2A受容体阻害剤、DAの放出と再取り込みに影響を与える薬、中枢性抗コリン薬、コリンエステラーゼ阻害剤、5-HT作用剤、α2アドレナリン受容体拮抗剤、抗鬱薬、コリン受容体作動剤、β/γセクレターゼ阻害剤、H3受容体拮抗剤及び抗酸化薬から選ばれる神経変性疾患治療用の医薬品、
病状を改善する抗リウマチ薬、非ステロイド性抗炎症薬、グルココルチコイド薬、TNF拮抗剤、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル及びシクロスポリンから選ばれる自己免疫疾患治療用の医薬品、及び、
ステロイド性抗炎症薬と非ステロイド性抗炎症薬から選ばれる炎症治療用の医薬品
から選ばれる1つ又は複数の第2治療活性剤とを含む、
医薬品組成物。 - 請求項1~15の何れか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくは立体異性体の、TRK、ALK、及び/又はROS1のうちの1つ又は複数のチロシンキナーゼに誘発された、痛み、がん、炎症、神経変性疾患、自己免疫疾患のうちの1つ又は複数から選ばれる疾患及びその関連病症を治療及び/又は予防するための医薬品調製における用途。
- 請求項18に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくは立体異性体の、TRK、ALK、及び/又はROS1のうちの1つ又は複数のチロシンキナーゼに誘発された、例えば、TRK、ALK、及び/又はROS1の治療活性剤に対して既に少なくとも部分的に薬物耐性を生じたがんのような疾患及びその関連病症を治療及び/又は予防するための医薬品調製における用途。
- 前記TRK、ALK、及び/又はROS1のうちの1つ又は複数のチロシンキナーゼに誘発された疾患はがんであり、前記がんは、肺がん、結腸がん、直腸がん、前立腺がん、乳がん、肝がん、胆嚢がん、胆管がん、白血病、黒色腫、リンパ節がん、甲状腺がん、多発性骨髄腫、軟組織肉腫、卵巣がん、子宮頸がん、卵管がん、腎細胞がん、胃がん、消化管間質腫瘍、骨がん、基底細胞がん、腹膜がん、皮膚線維腫、膵臓がん、食道がん、膠芽細胞腫、頭頸部がん、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、未分化大細胞リンパ腫及び神経芽細胞腫から選ばれ、好ましくは、前記肺がんが、小細胞肺がんと非小細胞肺がんから選ばれる、
請求項19に記載の用途。
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