JP2012502043A - タンパク質キナーゼ阻害剤としての大環状ピリミジン - Google Patents
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Abstract
Description
Xは、H;ハロゲン、好ましくは、F;CF3;CN、NO2、N(RR');C(O)N(RR');C(O)OR;C(O)H;S(O)2;S(OH);S(O);又はS(O)NRR'であり;
--------は、二重結合の存在又は不存在を表し;
L1、L2、L2'、L2"、L2'"、及びL3は、各々独立に、CH2、CH、CH(OH)、C(=O)、O、S、S(O)、S(OH)、S(O)2、NR2、又はNHであり;
R及びR'は、各々独立に、H、C1−C6アルキル;C1−C6ヘテロアルキル;アリール;ヘテロアリール;複素環;(CH2)2OH;(CH2)2−O−(CH2)2;(CH2)2−NH2;(CH2)2−NRx又は(CH2)2−Ryであり、ここでRx及びRyは、各々独立に、CH3又はC2H5であり;
R2は、アリール、ヘテロアリール、又はアルキルであり;
n、p、及びqは、各々独立に、0又は1であり;
rは、0、1、2、3、又は4である)
の化合物、又はその医薬として許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、互変異性体、エナンチオマー、又はラセミ混合物を提供する。
本発明は、タンパク質キナーゼによる、特にオーロラ、TrkB、Flt3(D835Y)(h)、Ret(h)、IRAK4(h)、FAK(h)、KDR9H0、PYK(2)(h)及びTie2(K849w)によるシグナル伝達を阻害、調節及び/又は調整する化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を含んでなる医薬組成物、及びキナーゼ関連疾患及び病訴の治療における当該化合物の使用のための方法に関する。第一の態様によれば、本発明は、式I:
Xは、H;ハロゲン、好ましくは、F;OH;ORx;ORy;CF3;CN、NO2、N(RR');C(O)N(RR');C(O)OR;C(O)H;S(O)2;S(OH);S(O);又はS(O)NRR'であり;
Rx及びRyは、各々独立にCH3又はC2H5であり;
--------は、二重結合の存在又は不存在を表し;
L1、L2、L2'、L2"、L2'"、及びL3は、各々独立に、CH2、CH、CH(OH)、C(=O)、O、S、S(O)、S(OH)、S(O)2、又はNHであり;
R及びR'は、各々独立に、H、C1−C6アルキル;C1−C6ヘテロアルキル;アリール;ヘテロアリール;複素環;(CH2)2OH;(CH2)2−O−(CH2)2;(CH2)2−NH2;(CH2)2−NRx又は(CH2)2−Ryであり;
n、p、及びqは、各々独立に、0又は1であり;
rは、0、1、2、3、又は4である)
の構造を有する化合物、又はその医薬として許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、互変異性体、エナンチオマー、又はラセミ混合物を提供する。
XはFであり;L1はOであり;L2はCH2であり;L3はSであり;nは1であり;p及びqはいずれも0である。
XはFであり;L1はOであり;L2はCH2であり;L3はSであり;nは1であり;p及びqはいずれも0である。
XはFであり;L1はNHであり;L2はC(=O)であり;L2'はCH2であり;L3はSであり;nは1であり;p及びqはいずれも0である。
XはFであり;L1はNHであり;L2はC(=O)であり;L2'はCH2であり;L3はSであり;nは1であり;p及びqはいずれも0である。
XはFであり;L1はC(=O)であり;L2はCH2であり;L3はSであり;n、p及びqは0である。
XはFであり;L1はOであり;L2はCH2であり;L2'はCH2であり;L3はCH2であり;nは1であり;p及びqはいずれも0である。
XはFであり;L1及びL3はいずれもOであり;L2及びL2'はいずれもCHであり;L2"はCH2であり;n及びpはいずれも1であり;qは0である。
XはFであり;L1はCH(OH)であり;L2はCH2であり;L3はSであり;n、p及びqは全て0である。
XはFであり;L1はC(=O)であり;L2はCH2であり;L3はSであり;n、p及びqは全て0である。
XはFであり;L1はCH(OH)であり;L2はCH2であり;L3はSであり;n、p及びqは全て0である。
本明細書で使用される場合、全ての場合において本発明の化合物の記載には、その医薬として許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、互変異性体、エナンチオマー、立体異性体、類似体又は誘導体、全ての比率でのその混合物が含まれる。
本発明の化合物は未加工の化学物質として投与できるが、医薬組成物として存在させることが好ましい。さらなる態様によれば、本発明は、式I又は式Ia、又はその医薬として許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を、1又は複数の医薬担体及び任意に1又は複数のその他の治療成分と一緒に含んでなる医薬組成物を提供する。(1又は複数の)担体は、調製物の他の成分と適合でき、その受容者にとって有害でないという意味で「許容される」。「医薬として許容される担体」なる用語には、ビヒクル、希釈剤、賦形剤及び医薬調製物への組み込みに適切であるその他の因子が含まれる。
本発明のさらなる態様によれば、哺乳類における、キナーゼ関連機能不全、及び特に新脈管形成、癌、腫瘍の形成、増殖及び伝播、動脈硬化、眼疾患、例えば、加齢誘導性黄斑変性、脈絡膜新生血管及び糖尿病性網膜症、炎症性疾患、関節炎、血栓症、線維症、糸球体腎炎、神経変性、乾癬、再狭窄、創傷治癒、移植拒絶反応、代謝性疾患、自己免疫性疾患、肝硬変、糖尿病、及び脈管及び免疫性疾患から選択される疾患又は症状を治療又は予防するための方法を提供する。当該方法には、式Iの化合物、又はその医薬として許容される塩、水和物、プロドラッグ、互変異性体、エナンチオマー、又はラセミ混合物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することが含まれる。
本発明の化合物は、類似化合物を合成する当業者に既知の方法により一般的に調製される。これらは、以下に示す一般スキーム、及び以下の調製例により例示される。主要な出発物質は、例としてAldrich Chemicals Co.又はSigma Chemical Companyのような供給業者から市販されている。市販されていない化合物は、 "Organic Reactions," Volumes 1-40, John Wiley & Sons (1991); "Rodd's Chemistry of Carbon Compounds," Volumes 1-5 and Suppl , Elservier Science Publishers (1989); "Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis," Volume 1-15, John Wiley & Sons (1991); "Advanced Organic Chemistry," Jerry March, John Wiley & Sons, 4th Ed. (1992); Lucking et al, ChemMedChem 2007, 2, 63-77; and Nicolaou. et al Agew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 4490-4527等の参考文献に記載される方法にしたがって当業者により合成されてよい。本発明の全ての大環状化合物は、発明者により開発された工程により合成された。
ニトロアリール化合物は、4:1 エタノール/水の混合物溶液(10mL)中に溶解させる。この溶液に、塩化アンモニウム、及びインジウム(O)金属細粒を添加した。反応フラスコを加熱して還流させた。反応は通常2〜3時間以内に完了した。完了したら、反応混合物を濾過して不溶物を除去し、濃縮した。粗製混合物をさらなる精製を行うことなく、結晶化のために別に取っておいた。
ニトロアリール化合物は、〜20mLのメタノールに溶解させ、その後、1mL/分で5%Pt/Cカートリッジを用い、45℃でH−Cubeハイドロジェネレーターを通過させる。粗製アニリンを濃縮し、さらなる精製を行うことなく結晶化に使用した。
丸底フラスコに、アミン(1等量)、カルボン酸(1.5等量)、及びN−[(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)(ジメチルアミノ)メチレン]−N−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU、1.5等量)を添加した。この乾燥混合物をジメチルホルムアミド(3.00mL)に溶解させ、そこにその後N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(3等量)を添加した。反応混合物を室温で15時間、一晩攪拌させた。〜50mLの酢酸エチルで反応混合物を希釈し、2:1ブライン:水溶液で抽出することにより所望の生成物を精製した。混合した有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、ヘキサン/酢酸エチル/メタノールグラジエントでフラッシュクロマトグラフィによりさらに精製し、所望の生成物を得た。
攪拌棒を入れたクリーン乾燥バイアル内に、トルエン(3.00mL)中のアルコール/アミン#1(2等量)を溶解させた。この混合物に、N,N−ジエチルエタンアミン(2等量)を添加し、その後、4−ニトロフェニルクロリドカーボネート(2等量)をシリンジで添加した。反応混合物を室温で攪拌した。30分後、1mLジエチルフォルムアミド中のアミン#2(1等量)溶液を、反応溶液に添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。その後、反応混合物を濃縮し、prep RP−HPLCで精製して所望の生成物を得た。
分析用LC/MSを以下の2つの方法を用いて行った:
Discovery(登録商標)C18、5μm、3×30mmカラムを、流速400μL/分、サンプルループ5μLで使用した。移動相:(A)0.1%ギ酸添加水、移動相(B)0.1%ギ酸添加メタノール;反応時間は分で示す。方法の詳細:(I)UV/Visダイオードアレイ検出器G1315B(Agilent)及びFinnigan LCQ Duo MS検出器を備える、Quaternaryポンプ G1311A(Agilent)で、15〜95%(B)のグラジエント、254及び280nmUV検出、ESI+様式で実行する、(II)95%(B)で1.4分保持する、(III)0.1分直線グラジエントで95〜15%(B)に低減する、(IV)15%(B)で2.3分保持する。
Waters Symmetry(登録商標)、C18、3.5μm、4.6×75mmカラムを、流速1mL/分、サンプルループ10μLで使用した。移動相(A)は、0.05%TFA添加水、移動相(B)は、0.05%TFA添加ACNであり、保持時間は分で示す。方法の詳細:(I)UV/Visダイオードアレイ検出器G1315B(Agilent)及びAgilent G1956B(SL)MS検出器を備える、Quaternaryポンプ G1311A(Agilent)で、20〜85%(B)のグラジエント、254及び280nmUV検出、ESI+様式で実行する、(II)85%(B)で1分保持する、(III)0.2分直線グラジエントで20〜85%(B)に低減する、(IV)20%(B)で3.8分保持する。
調製用HPLCを、Waters Atlantis(商標)dC18 OBD(商標)10μM(30×250mm)カラム又はWaters Sunfire(商標)Prep C18 OBD(商標)10μM(30×250mm)カラムのいずれかを用いて行った。カラムを、サンプルループ(10mL)及びISCO UA−6UV/Vis検出器を備えるWaters Prep LC4000Sytemで、流速60mL/分で使用した。移動相を(A)水及び(B)HPLCグレードアセトニトリルを含有する2つの溶液リザーバーから引いた。典型的な調製用の実行には、直線グラジエント(例えば、60分にわたり0〜60%溶液B)を使用した。
構成要素の合成
実施例I
3−{[1−(4−メトキシ−フェニル)−メト−(E)−イリデン]−アミノ}−シクロヘキサノール
(3−アリルオキシ−シクロヘキシル)−[1−(4−メトキシ−フェニル)−メト−(E)−イリデン]−アミン
3−アリルオキシ−シクロヘキシルアミン
(3−アリルオキシ−シクロヘキシル)−(2−クロロ−5−フルオロ−ピリミジン−4−イル)−アミン
N*4*−(3−アリルオキシ−シクロヘキシル)−N*2*−(3−アリルオキシ−フェニル)−5−フルオロ−ピリミジン−2,4−ジアミン
4−(4−メトキシベンジリデンアミノ)シクロヘキサノール
(4−(アリルオキシ)−N−(4−メトキシベンジリデン)シクロヘキサミン
4−(アリルオキシ)シクロヘキサンアミン
N−(4−(アリルオキシ)シクロヘキシル)−2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−アミン
N4−(4−アリルオキシ)シクロヘキシル)−N2−(3−(アリルオキシ)フェニル)−5−フルオロピリミジン−2,4−ジアミン
(1S,2S,3R,4R)−3−(2−(3−(アリルオキシ)フェニルアミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−2−カルボキサミド
S−(1S,2R,4S,5S,6S)−5−カルバモイル−6−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル エタンチオエート
S−(1S,2S,3S,4S,5R)−3−[(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ]−5−{[2−(3−ニトロフェニル)2−オキソエチル]チオ}ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド
チオ酢酸S−{3−[4−((1S,2S,3S,4S,6R)−6−アセチルスルファニル−3−カルバモイル−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルアミノ)−5−フルオロ−ピリミジン−2−イルアミノ]−ベンジル}エステル
この粗製チオ酢酸S−(3−アミノ−ベンジル)エステルを、合成に使用し、実施例11に記載の方法を用いて、チオ酢酸S−{3−[4−((1S,2S,3S,4S,6R)−6−アセチルスルファニル−3−カルバモイル−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルアミノ)−5−フルオロ−ピリミジン−2−イルアミノ]−ベンジル}エステルを得た。
(1S,2S,3S,4R,5R)−3−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)−5−(2−(3−ニトロフェニル)−2−オキソエチルチオ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド
(1S,2S,3R,4R)−3−[(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ]−5−シアノビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド
(1R,2S,3R,4R,5R)−5−(アミノメチル)−3−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド
(1R,2S,3R,4R,5R)−3−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)−5−((2−(3−ニトロフェニル)アセトアミド)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド
実施例1
(16Z)−4−フルオロ−14.19−ジオキサ−2.6.8.26−テトラアザテトラシクロ[18.2.2.1〜3,7〜.1〜9,13〜]ヘキサコサ−3(26),4,6,9(25),10,12,16−ヘプタエン
(16E)−4−フルオロ−14.19−ジオキサ−2.6.8.26−テトラアザテトラシクロ[18.2.2.1〜3,7〜.1〜9,13〜]ヘキサコサ−3(26),4,6,9(25),10,12,16−ヘプタエン
(15E,16aR,18S,19S,19aR)−3−フルオロ−18−ビニル−14,16a,17,18,19,19a−ヘキサヒドロ−1H,7H−6,2(アゼノ)−8,12−(メテノ)シクロペンタ[n][1,7,9,13]オキサトリアザシクロオクタデシン−19−カルボキサミド
(15Z,16aR,18S,19S,19aR)−3−フルオロ−18−ビニル−14,16a,17,18,19,19a−ヘキサヒドロ−1H,7H−6,2(アゼノ)−8,12−(メテノ)シクロペンタ[n][1,7,9,13]オキサトリアザシクロオクタデシン−19−カルボキサミド
(16aS,18R,19S,19aR)−18−エチル−3−フルオロ−14,15,16,16a,17,18,19,19a−オクタヒドロ−1H,7H−6,2(アゼノ)−8,12−(メテノ)シクロペンタ[n][1,7,9,13]オキサトリアザシクロオクタデシン−19−カルボキサミド
(15Z,16aS,18R,19S,19aR)−18−エチル−3−フルオロ−14,16a,17,18,19,19a−ヘキサヒドロ−1H,7H−6,2(アゼノ)−8,12−(メテノ)シクロペンタ[n][1,7,9,13]オキサトリアザシクロオクタデシン−19−カルボキサミド
(15R,16R,16aR,18R,19S,19aR)−18−(1,2−ジヒドロキシエチル)−3−フルオロ−15,16−ジヒドロキシ−14,15,16,16a,17,18,19,19a−オクタヒドロ−1H,7H−6,2(アゼノ)−8,12−(メテノ)シクロペンタ[n][1,7,9,13]オキサトリアザシクロオクタデシン−19−カルボキサミド
(15S,16S,16aS,18R,19S,19aR)−18−(1,2−ジヒドロキシエチル)−3−フルオロ−15,16−ジヒドロキシ−14,15,16,16a,17,18,19,19a−オクタヒドロ−1H,7H−6,2(アゼノ)−8,12−(メテノ)シクロペンタ[n][1,7,9,13]オキサトリアザシクロオクタデシン−19−カルボキサミド
(15RS,16SR,16aS,18R,19S,19aR)−18−エチル−3−フルオロ−15,16−ジヒドロキシ−14,15,16,16a,17,18,19,19a−オクタヒドロ−1H,7H−6,2(アゼノ)−8,12−(メテノ)シクロペンタ[n][1,7,9,13]オキサトリアザシクロオクタデシン−19−カルボキサミド
6mg)が得られた。LC/MS[方法A、保持時間3.50分;m/z514.3(M+1)]
(1S,2S,3S,4S,5R)−3−[(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ]−5−[(2−{[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)5−ニトロフェニル]アミノ}−2−オキソエチル)チオ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド
(16Z)−6−フルオロ−14,19−ジオキサ−2,4,8,26−テトラアザテトラシクロ[18.3.1.1〜3,7〜.1〜9,13〜]ヘキサコサ−1(24),3(26),4,6,16,20,22−ヘプタエン
6−フルオロ−14,19−ジオキサ−2,4,8,26−テトラアザテトラシクロ[18.3.1.1〜3,7〜.1〜9,13〜]ヘキサコサ−1(24),3(26),4,6,16,20,22−ヘプタエン
6−フルオロ−14,19−ジオキサ−2,4,8,26−テトラアザテトラシクロ[18.3.1.1〜3,7〜.1〜9,13〜]ヘキサコサ−1(24),3(26),4,6,20,22−ヘキサエン
(16R,17S)−6−フルオロ−14,19−ジオキサ−2,4,8,26−テトラアザテトラシクロ[18.3.1.1〜3,7〜.1〜9,13〜]ヘキサコサ−1(24),3(26),4,6,20,22−ヘキサエン−16,17−ジオール
6−フルオロ−14,19−ジオキサ−2,4,8,26−テトラアザテトラシクロ[18.3.1.1〜3,7〜.1〜9,13〜]ヘキサコサ−1(24),3(26),4,6,16,20,22−ヘプタエン
(16Z)−4−フルオロ−14,19−ジオキサ−2,6,8,26−テトラアザテトラシクロ[18.2.2.1〜3,7〜.1〜9,13〜]ヘキサコサ−3(26),4,6,9(25),10,12,16−ヘプタエン
実施例39
(1R,2S,3R,4R,5R)−5−((2−(3−アミノフェニル)アセトアミド)メチル)−3−(2−クロロ−5−フルオロ−ピリミジン−4−イルアミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド
(1R,2S,3R,4R)−3−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)−5−((3−ニトロベンジルアミノ)メチル)[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド 6
(1R,2S,3R,4R)−3−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)−5−((3−ニトロフェネチル−アミノ)−メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド
(1R,2S,3R,4R)−3−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)−5−((3−(3−ニトロフェニル)−ウレイド)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド
(1R,2S,3R,4R,5R)−3−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)−5−((2−(4−ニトロ−1H−イミダゾル−1−イル)アセトアミド)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド
(1R,2S,3R,4R,5R)−3−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)−5−((2−(4−ニトロ−1H−ピラゾル−1−イル)アセトアミド)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド
(1R,2S,3R,4R)−3−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)−5−((3−ニトロフェニル−スルホンアミド)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド
(1R,2S,3R,4R,5R)−3−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)−5−(((3−ニトロフェニル)メチルスルホンアミド)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド
(1R,2S,3R,4R,5R)−3−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)−5−((2−(3−ニトロフェニル−アミノ)−2−オキソエチルアミド)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド
(1R,2S,3R,4R,5R)−3−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)−5−((N−(3−ニトロベンジル)アセトアミド)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド
(1R,2S,3R,4R,5R)−3−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)−5−((メチル(3−ニトロ−ベンジル)アミノ)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド
(E)−2−(3,5−ジ−tert−ブチル−2−メトキシベンジリデンアミノ)−2,2−ジフェニルアセテート
(1S,2S,3R,4R,5R)−3−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)−5−(2−3−ニトロフェニル)−アセトアミド)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド
3−ニトロベンジル(1R,2R,4S,5S,6R)−5−カルバモイル−6−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イルカルバメート
2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−ニトロベンジル(1R,2R,4S,5S,6R)−5−カルバモイル−6−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イルカルバメート
(1S,2S,3R,4R,5R)−3−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)−5−(3−(3−ニトロベンジル)ウレイド)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド
(1S,2S,3R,4R,5R)−3−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)−5−((2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−5−ニトロベンジルアミノ)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド
塩化3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−ニトロベンゼン−1−スルホニル
(1R,2S,3R,4R,5R)−3−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)−5−((2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−5−ニトロベンズアミノ)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド
(1R,2S,3R,4R,5R)−3−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)−5−((2−(2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)5−ニトロフェニル)アセトアミド)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド
(1R,2S,3R,4R,5R)−3−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)−5−((2−ヒドロキシ−2−(3−ニトロフェニル)エチルアミノ)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド
シグナル伝達経路の同定及び様々なシグナル伝達経路の中での相互作用の検出のためのモデルは多数存在する。例えば、Khwaja et al., EMBO, (1997), 16: 2783-93の細胞培養モデル、及びWhite et al., Oncogene, (2001), 20 7064-7072のトランスジェニック動物モデルがある。シグナル伝達カスケードにおける特定の段階の同定では、相互作用する化合物をそのシグナルを調節するために利用することができる(例えば、Stephens et al , Biochemical J., (2000), 351:95-105を参照されたい)。本発明の化合物はまた、胴部う及び/又は細胞培養モデルにおける、又は本明細書に記載の臨床的疾患におけるキナーゼ依存性シグナル伝達経路を検査するための試薬として使用することもできる。
例えば、キャリパーライフサイエンスLC3000におけるオーロラA阻害剤の阻害活性を測定するために、TTP Mosquito液体操作機器を使用し、384ウェルプレート中の各ウェルに、100% DMSO中に、適切な濃度の阻害剤を0.25μl入れた(用量応答曲線計算のために)。この反応コンポーネントに、最終容量が25μlとなるよう以下のものを添加した。
0.067ng/μl GST−オーロラA(Carna Biosciences 05-101、全長オーロラA(1〜403アミノ酸)のN−末端GST融合体、受託番号NP−940835.1)
15μM ATP(Fluka, 02055)
1mM DTT(Sigma, D0632)
1mM MgCl2(Sigma, M1028)
1μM 基質ペプチド(配列FITC-LRRASLG-(CONH2)、Tufts Peptide Synthesisサービスにより合成された)
100mM HEPES pH 7.5(Calbiochem, 391338)
0.015% Brij−35(Sigma, B4184)
Desktop Profilerは、生成物に対する基質の変換割合を計算するために、LC3000と同じ原理を利用する。キャリパーライフサイエンスは、特許保護された瞬間凍結予備調製された、選択されたキナーゼを含有する384ウェルプレートを提供する。384ウェルプレートの各々のカラムは、特に選択されたキナーゼを含有していた。第二プレート、「基質プレート」は、蛍光標識されたペプチド基質及びATPの混合物を含有していた。これらを、基質プレートから酵素プレートへの移動が、正確な基質/ATP濃度を有する正確な酵素を提供するように、カラム内に配列させた。
Claims (13)
- 式I:
Xは、H;ハロゲン、好ましくは、F;CF3;CN、NO2、N(RR');C(O)N(RR');C(O)OR;C(O)H;S(O)2;S(OH);S(O);又はS(O)NRR'であり;
--------は、二重結合の存在又は不存在を表し;
L1、L2、L2'、L2"、L2'"、及びL3は、各々独立に、CH2、CH、CH(OH)、C(=O)、O、S、S(O)、S(OH)、S(O)2、NR2、又はNHであり;
R及びR'は、各々独立に、H、C1−C6アルキル;C1−C6ヘテロアルキル;アリール;ヘテロアリール;複素環;(CH2)2OH;(CH2)2−O−(CH2)2;(CH2)2−NH2;(CH2)2−NRx又は(CH2)2−Ryであり、ここでRx及びRyは、各々独立に、CH3又はC2H5であり;
R2は、アリール、ヘテロアリール、又はアルキルであり;
n、p、及びqは、各々独立に、0又は1であり;
rは、0、1、2、3、又は4である)
の化合物、又はその医薬として許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、互変異性体、エナンチオマー、又はラセミ混合物。 - 式Iにおいて、
Xは、H;ハロゲン;CF3;CN、NO2、N(RR');C(O)N(RR');C(O)OR;C(O)H;S(O)2;S(OH);S(O);又はS(O)NRR'であり;
--------は、二重結合の存在又は不存在を表し;
L1及びL3は、各々Oであり;
L2、L2'、L2"、及びL2'"は、各々独立にCH2又はCHであり;
R及びR'は、各々独立にHであり;
n、p、及びqは、各々独立に、0又は1である、
請求項1に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、互変異性体、エナンチオマー、又はラセミ混合物。 - 請求項1に記載の式Iの化合物、及び生理学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含んでなる、医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる、増殖性、自己免疫性、抗炎症性、又は感染性の疾患障害の治療方法。
- 前記疾患が癌である、請求項8に記載の方法。
- 投与が、少なくとも1つの他の活性薬剤の投与と、同時に、連続的に、又は交互になされる、請求項8又は9に記載の方法。
- 分離したパケットであって、
請求項6に記載の医薬組成物の治療有効量を有する第一のパケット、及び
さらなる医薬的活性剤を含んでなる医薬組成物の治療有効量を有する第二のパケット、
を含んでなるキット。 - (16Z)−4−フルオロ−14,19−ジオキサ−2,6,8,26−テトラアザテトラシクロ[18.2.2.1〜3,7〜.1〜9,13〜]ヘキサコサ−3(26),4,6,9(25),10,12,16−ヘプタン;
(16E)−4−フルオロ−14,19−ジオキサ−2,6,8,26−テトラアザテトラシクロ[18.2.2.1〜3,7〜.1〜9,13〜]ヘキサコサ−3(26),4,6,9(25),10,12,16−ヘプタン;
(15E,16aR,18S,19S,19aR)−3−フルオロ−18−ビニル−14,16a,17,18,19,19a−ヘキサヒドロ−1H,7H−6,2(アゼノ)−8,12−(メテノ)シクロペンタ[n][1,7,9,13]オキサトリアザシクロオクタデシン−19−カルボキサミド;
(15Z,16aR,18S,19S,19aR)−3−フルオロ−18−ビニル−14,16a,17,18,19,19a−ヘキサヒドロ−1H,7H−6,2(アゼノ)−8,12−(メテノ)シクロペンタ[n][1,7,9,13]オキサトリアザシクロオクタデシン−19−カルボキサミド;
N*4*−(3−アリルオキシ−シクロヘキシル)−N*2*−(3−アリルオキシ−フェニル)−5−フルオロ−ピリミジン−2,4−ジアミン;
(15Z,16aR,18R,19S,19aR)−18−エチル−3−フルオロ−14,16a,17,18,19,19a−ヘキサヒドロ−1H,7H−6,2(アゼノ)−8,12−(メテノ)シクロペンタ[n][1,7,9,13]オキサトリアザシクロオクタデシン−19−カルボキサミド;
(15R,16R,16aS,18R,19S,19aR)−18−(1,2−ジヒドロキシエチル)−3−フルオロ−15,16−ジヒドロキシ−14,15,16,16a,17,18,19,19a−オクタヒドロ−1H,7H−6,2(アゼノ)−8,12−(メテノ)シクロペンタ[n][1,7,9,13]オキサトリアザシクロオクタデシン−19−カルボキサミド;
(15S,16R,16aS,18R,19S,19aR)−18−(1,2−ジヒドロキシエチル)−3−フルオロ−15,16−ジヒドロキシ−14,15,16,16a,17,18,19,19a−オクタヒドロ−1H,7H−6,2(アゼノ)−8,12−(メテノ)シクロペンタ[n][1,7,9,13]オキサトリアザシクロオクタデシン−19−カルボキサミド;
(15RS,16SR,16aS,18R,19S,19aR)−18−エチル−3−フルオロ−15,16−ジヒドロキシ−14,15,16,16a,17,18,19,19a−オクタヒドロ−1H,7H−6,2(アゼノ)−8,12−(メテノ)シクロペンタ[n][1,7,9,13]オキサトリアザシクロオクタデシン−19−カルボキサミド;
(1S,2S,3S,4S,5R)−5−({2−[3−(アセチルアミノ)フェノキシ]エチル}チオ)−3−[(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,3S,4S,5R)−5−({2−[5−アミノ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェノキシ]エチル}チオ)−3−[(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド;及び
(1S,2S,3S,4S,5R)−3−[(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ]−5−[(2−{[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−ニトロフェニル]アミノ}−2−オキソエチル)チオ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミド:
からなる群から選択される請求項1に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、互変異性体、エナンチオマー、又はラセミ混合物。
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