KR20110073500A - 오로라 키나아제 억제제로서 마크로사이클릭 피리미딘 - Google Patents
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Abstract
단백질 키나아제 효소를 억제하는 마크로사이클릭 유도체 화합물이 이들 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 이것의 합성방법과 함께 개시된다. 이러한 화합물은 암, 건선, 바이러스 및 박테리아 감염, 염증 및 자가면역 질환과 같은 미조절 및/또는 방해된 키나아제 활성으로 인한 증식성 질환의 치료에서 효용을 갖는다.
Description
본 발명은 마크로사이클릭 피리미딘 화합물, 및 단백질 키나아제 및 특히 오로라 키나아제를 억제하여 비정상적인 세포 증식 및 성장을 억제할 수 있는 약리적 활성제로서 이들의 사용에 관한 것이다.
단백질 키나아제는 단백질의 큰 군(family)을 나타내며, 이들은 매우 다양한 세포성 과정의 조절에 중심적인 역할을 수행하고, 따라서 세포성 기능에 대한 제어를 유지한다. 이들 키나아제는 특히 Akt, Axl, 오로라 A, 오로라 B, 오로라 C, dyrk2, epha2, fgfr3, flt-3, vegfr3, igflr, IKK2, JNK3, Vegfr2, MEK1, MET, P70s6K, Plk1, RSK1, Src, TrkA, Zap70, cKit, bRaf, EGFR, Jak2, PI3K, NPM-Alk, c-Abl, BTK, FAK, PDGFR, TAK1, LimK, Flt3, Flt1, PDK1 및 Erk를 포함한다. 이러한 키나아제의 억제는 중요한 치료적 표적 툴이 된다.
많은 질병들은 단백질 키나아제-매개 사건에 의해 야기된 비정상 세포성 반응과 연관된다. 이들 질병은 암, 자가면역 질환, 염증성 질환, 심혈관 질환, 신경 질환 및 신경변성 질환, 알레르기 및 천식, 알츠하이머병 및 호르몬-관련 질환을 포함한다. 따라서, 치료제로서 효과적인 단백질 키나아제 억제제를 발견하기 위해서 의료화학 분야에서 상당한 노력이 있었다.
본 발명의 화합물은 오로라 키나아제 (A, B 및 C) 및 단백질 키나아제 TrkA, TrkB, Flt3(D835Y)(h), Ret(h), IRAK4(h), FAK(h), KDR9H0, PYK(2)(h) 및 Tie2(K849w)의 신규의 선택적인 매우 강력한 ATP-경쟁적 억제제이다. 보존된 세린/트레오닌 키나아제의 오로라 패밀리는 세포 분화동안 필수적인 기능을 수행한다. 3개 포유동물 파라로고스(paralogues)는 매우 유사한 서열을 갖지만, 그들의 위치, 기능, 기질 및 조절 파트너(regulatory partner)는 매우 다르다.
오로라 A는 주로 유사분열 동안 방추극과 연관되며, 여기서 중심체 분리 및 성숙에 필요하다(Sausville EA. Nat. Med., (2004) 10:234-235). 또한 오로라 A는 난모세포 성숙, 극체 방출, 방추 위치화 및 중기 I 종료를 촉진함으로써 감수분열에서 기능한다. 오로라 B는 유사분열에서 다수의 기능을 갖는 염색체-패신저 단백질이다. 이것은 히스톤 H3의 인산화, 정상 염색체의 표적 응축 및 압축에 필요하다. 또한 최근 염색체 바이오리엔테이션(chromosome biorientation), 동원체-미세소관 상호작용 및 방추-조립 체크포인트에 필수적인 것으로 나타났다. 오로라 B는 세포질분열의 완료에 필수적이다. 오로라 C 키나아제에 대해서는 감수분열 세포에서 우선적으로 발현되는 것으로 보인다는 것을 제외하고 거의 알려지지 않았다. 오로라 키나아제는 감수분열 사건의 구성에 필수적일 수 있는 추가적 조정 수준을 제공하는 것으로 보인다.
오로라 키나아제는 대장암, 유방암, 췌장암, 난소암 및 다른 고체-종양 암을 포함하는 특정 종류의 암에서 과발현된다. 오로라 A 및 B 키나아제를 암호화하는 유전자는 특정 종류의 암에서 증폭되는 경향이 있는 반면, 오로라 C 키나아제를 암호화하는 유전자는 재배열 및 결실되는 염색체의 영역에 존재한다. 오로라 A는 원발성 대장암, 결장암, 유방암, 위암, 난소암, 전립선암 및 자궁경부암, 신경모세포종, 및 다른 고체-종양 암을 포함하는 다양한 악성종양과 연관된다(Warner et al. (2003) Molecular Cancer Therapeutics 2:589-95). 오로라 A 및 B 키나아제는 사람 암에서 빈번히 증가하거나 과발현되므로 이들은 치료 개입에 흥미로운 표적이 된다(Mountzios et al., Cancer Treatment Reviews (2008) 34: 175-82; Gautschi et al., Clin. Cancer Res. (2008), 14(6):1639-48; Mortlock et al., Current Topics in Medicinal Chemistry (2005), 5:807-21).
TrkA, 또는 트로모마이신(Tropomycin)-관련 키나아제 A, TrkB 및 TrkC는 신경세포 성장 및 분화에 중요한 단백질 키나아제의 하위 군의 모든 구성원이다. TrkA는 신경 성장 인자(NGF)에 대한 고친화성 수용체 키나아제이고, 따라서 신경세포 분화 및 생존에 필수적인 역할을 한다. 암, 정신 지체 및 통증 불감증에 중요한 것으로 생각된다. TrkB는 "BDNF"의 "뇌유래신경영양인자(Brain Derived Neurotrophic Factor)"에 의해 활성화되고, 마찬가지로 암 및 신경세포 생존을 포함하는 상태에 중요하다.
Flt3는 조혈 전구체, B-세포 전구체 세포 및 마크로파지 전구체 세포에서 발현되는 수용체 티로신 키나아제이다. 따라서, Flt3는 조혈 전구체 증식 및 생존, 마크로파지 세포성 분화, 및 수지상 세포 분화에서 중요한 기능을 한다. 이것은 급성 골수성 백혈병(AML)에서 과발현되고, 다른 조혈 질환에서 돌연변이되는 것으로 나타났다.
Ret(h)는 세포외 신호전달 분자의 신경교세포주-유래 신경영양인자에 대한 수용체 티로신 키나아제이다. 이 키나아제의 군과 관련된 기능 돌연변이의 손실은 히르쉬스프룽병의 발병과 관련되는 한편, Ret(h)의 과발현은 연수 갑상선암, 부갑상선 종양, 내분비 종양형성 타입 II 및 III, 및 크롬친화세포종과 관련된다.
IRAK4(h), 인터류킨-1-수용체-관련 키나아제-4는 인터류킨-1 (IL-I) 경로의 활성화에 필요한 IRAK 군의 일종이다. Qin et al.은 IRAK 및 IRAK4의 키나아제 활성이 IL-I 매개 신호전달에 불필요하지만, IL-I 수용체 복합체로 IRAK의 효과적인 채용에 필요하다는 것을 보여주었다(Qin et al., J. Biol. Chem, 279(25):26748-53 (June 18, 2004). IL-I 경로의 기능부전은 열 및 염증, 면역 시스템 결핍 및 비기능 림프구를 통한 전염, 류마티스 관절염, 퇴행성 골질환 및 알츠하이머병의 문제를 초래할 수 있다.
국소 부착 키나아제(Focal Adhesion Kinase), FAK는 세포성 접착, 운동성 및 생존에서 작용한다. 비-수용체 티로신 키나아제는 본래 암유전자 단백질 티로신 키나아제, v-src에 대한 기질로서 확인되었지만, 이제 세포골격의 고정에서도 역할을 하는 것으로 생각되며, 따라서 암과 연관된다. PYK-2는 또한 FAK 군의 일종이고, 피롤린-풍부 티로신 키나아제인 것으로 명명된다. 또한 "부착 국소 티로신 키나아제", "세포 부착 키나아제" 및 "칼슘-의존 티로신 키나아제"라고 하며, PYK-2는 FAK에 비하여 더 적은 종류의 세포에서 발견되지만, 그 발현은 신경, 상피 및 조혈 세포, 자연 살생 세포, B 및 T 림프구, 및 거핵세포에서 높다. 따라서, 이것은 면역 및 염증 반응 및 림프구에서 세포골격 재구성을 통한 세포 극성화에서 중요한 역할을 한다: 15 Aug. 08).
KDR 또는 "키나아제 삽입 도메인 수용체"는 타입 III 수용체 티로신 키나아제이고, 신체를 통해 어디서나 존재한다. 따라서, 그것의 과발현은 다양한 종류의 암, 류마티스 관절염 및 골질환 및 정신 질환 등과 관련된다.
Tie-2는 그것의 군의 일종인 Tie-1와 함께 혈과 내피 세포 발달에서 발현되는 수용체 단백질 키나아제이다. Tie-2는 특히 내피 세포 중에서 혈관망의 발달을 위한 혈관신생에 중요한 반면, Tie-1는 혈관 구조적 통합 수립에 보다 중요하며, 그 손실은 출혈 및 부종을 초래한다(Sato et al., Nature, 1995, 376(6535):70-74)
제한된 수의 단백질 키나아제의 마크로사이클릭 화합물 억제제가 보고되었다. 예컨대, Schering AG는 마크로사이클릭 아닐리노 피리미딘 화합물이 치환된 설폭시민 부분을 갖고 오로라 키나아제와 같은 타입 2 세포 키나아제를 선택적으로 억제하는 한편, 사이클린-의존 키나아제와 같은 타입 1 세포 키나아제의 선택적 억제제로서 작용한다는 것을 교시한다(WO 2007/079982). Eisai Co., Ltd.는 악성종양, 혈관신생, 염증 및 자가 면역 장애의 치료에 유용한 선택적으로 치환된 벤조일 부분을 갖는 마크로사이클릭 화합물을 청구한다(WO 03/076424). CDK2 및 CKD5와 같은 사이클린-의존 단백질 키나아제는 IRM LLC에 의해 교시된 바와 같이 마크로사이클릭 피리딜-피리미딘아민에 의해 억제된다(WO 04/078682). Abbott Laboratories는 벤조디옥사트리아자시클로헵타데신 카르보니트릴 유도체인 암-치료 단백질 키나아제 억제제를 교시하고(US 2005/0215556, WO 05/047294), Bayer Schering Pharma AG는 오로라 키나아제의 선택적 억제제인 피리미딘 벤젠시클로나프탈레닐설폭시미드 유도체를 설명하고(EP 1 803 723), Janssen Pharmaceutica N.V는 암, 당뇨병, 염증 및 관절염의 치료를 위한 2,4 (4,6) 피리미딘 마크로사이클을 교시한다(WO 06/061415).
따라서, 추가의 더욱 효과적인 단백질 키나아제 및 특히 오로라 키나아제의 마크로사이클릭 억제제의 식별은 본 발명의 목적이다. 또 다른 목적은 방해된, 미제어된, 또는 미조절된 오로라 키나아제 활성을 능동적으로 억제하는 유도체를 제공하는 것이다.
이들 화합물 및 이들을 포함하는 약학적 조성물은 개별적으로 또는 키트 형태로 존재한다. 또한, 미조절 및 미제어된 세포 증식으로 인한 암, 건선, 바이러스 및 박테리아 감염, 혈관 레스티노시스, 염증 및 자가면역 질환과 같은 증식성 질환을 치료하기 위해 이것을 사용하는 방법이 본원에 포함된다.
본 발명에는 미조절된 오로라 키나아제 활성을 적극적으로 억제하는 마크로사이클릭 유도체 화합물의 제조방법이 포함된다.
본 발명의 추가 목적, 특징 및 이점은 하기 설명 및 청구범위로부터 당업자에게 명백해질 것이다.
본 발명은 오로라 키나아제에 의한 신호 전달을 억제, 조절 및/또는 조정하는 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 포함하는 조성물, 및 오로라 키나아제-관련 질환 및 불편의 치료에서 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 제1 양태에서, 본 발명은 식 I에 따른 구조를 갖는 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그, 수화물, 용매화물, 호변체, 거울상체 또는 라세미 혼합물을 제공한다:
상기 식에서:
X는 H; 할로겐, 바람직하게는 F; CF3; CN, NO2, N(RR'); C(O)N(RR'); C(O)OR; C(O)H; S(O)2; S(OH); S(O); 또는 S(O)NRR'이고;
L1, L2, L2', L2'', L2''' 및 L3는 각각 독립적으로 CH2, CH, CH(OH), C(=O), O, S, S(O), S(OH), S(O)2, NR2 또는 NH이고;
R 및 R'은 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬; C1-C6 헤테로알킬; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로사이클; (CH2)2OH; (CH2)2-O-(CH2)2이고;
R2는 아릴, 헤테로아릴 또는 알킬, (CH2)2-NH2; (CH2)2-NRX 또는 (CH2)2-Ry이고, 여기서 Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 CH3 또는 C2H5이고;
n, p 및 q는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
r은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
바람직한 실시형태에서, 식 I에 따른 화합물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 희석제, 부형제, 담체 등과 함께 약학적 제제로 조합된다. 당업자는 용어 "희석제', "부형제" 및 "담체"의 중복을 인지할 것이다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 
는 치환 또는 미치환 페닐이다. 페닐기는 카르보사이클, 헤테로사이클 또는 아릴과 함께 비사이클릭 구조를 형성할 수도 있다. 특히 바람직한 
는 미치환 또는 CN, OH, F 또는 4-메틸-피페라진에 의해 치환된 페닐이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, 
는 선택적으로 치환된 노르보나닐, 노르보네닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜타닐 또는 시클로헥사닐이다. 특히 바람직한 
는 비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, X는 H+, CN, NO2, OH, ORx, ORy, CF3, N(RR'); C(O)N(RR'); C(O)OR; C(O)H; S(O)2; S(OH); S(O); S(O)NRR', 또는 할로, 특히 F이며, 여기서 R 및 R'은 각각 독립적으로 H이고, Rx 및 Ry는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, L1 및 L3은 각각 독립적으로 CH2, O, S(O), SO2, NH 또는 S이고; L2는 CH2이고; n, p 및 q는 모두 0이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, L1 및 L3은 각각 독립적으로 CH2, O, NH 또는 S이고; L2는 CH2, CH(OH), S(O), SO2 또는 C(=O)이고; L2, L2'' 및 L2'''는 각각 독립적으로 CH2 또는 CH이고; n, p 및 q는 모두 1이다.
식 I에 따른 키나아제 억제제의 유효량을 피험체에 투여하는 것을 포함하는 키나아제 단백질을 억제하는 것이 필요한 피험체의 치료방법이 본 발명에 포함된다.
바람직한 실시형태에서, 식 I에 따른 화합물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 희석제, 부형제 또는 담체와 함께 약학적 제제에 조합되며, 또한 선택적으로 키트로서 패키지될 수 있다.
본 발명의 다른 양태에서 암, 종양 형성, 혈관신생, 동맥경화증, 안질환, 염증 질환, 관절염, 및 레스티노시스 등로부터 선택된 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하기 위한 방법을 제공한다. 방법은 식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그, 거울상체, 호변체, 수화물, 용매화물 또는 라세미 혼합물의 치료적 유효량을 그것을 필요로 하는 피험체에 투여하는 것을 포함한다.
또한 본 발명의 범위 내에 제조 화합물 I-XX, 최종 생성물 화합물 1-39, 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그, 수화물, 용매화물, 호변체, 거울상체 또는 라세미 혼합물이 포함된다.
본 발명의 추가 실시형태는 의약품으로서 사용하기 위한 식 I에 따른 화합물; 키나아제 단백질을 억제하는 것이 필요한 피험체의 치료를 위한 의약품의 제조를 위한 식 I에 따른 화합물의 사용; 및 단일 부위의 세포성 증식 또는 전이 암의 억제 또는 감소를 위한 의약품의 제조를 위한 식 I에 따른 화합물의 사용을 포함한다.
본 발명은 또한 키나아제 단백질을 억제하는 것이 필요한 피험체의 치료와 같은 치료법에서 사용하기 위한, 식 I에 따른 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물, 염, 호변체 및 입체이성질체를 포함하며, 이들의 모든 비율의 혼합물을 포함하고, 여기서 피험체는 증식성 질환 또는 염증 질환이다.
본 발명의 화합물의 합성방법 또한 본 발명에 포함된다.
또한, 본 발명은 포유동물에서 키나아제-관련 기능부전, 특히 혈관신생, 암, 종양 형성, 성장 및 증식, 동맥경화증, 노인성 황반 퇴화, 맥락막 신생혈관 및 당뇨망막병증과 같은 안질환, 염증 질환, 관절염, 혈전증, 섬유증, 사구체신염, 신경퇴화, 건선, 재협착, 상처 치유, 이식 거부, 대사 질환, 자가면역 질환, 간경변, 당뇨병 및 혈관 및 면역 질환과 같은 질환에 대한 치료가 필요한 피험체의 치료를 위한 다른 의약품 활성 성분과 함께 식 I의 화합물의 조합 사용에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 특히 강하게 발현되거나 과발현되는 오로라 키나아제를 갖는 것을 특징으로 하는 고체 종양의 치료를 위한 오로라 키나아제 억제제로서 유용하다. 이러한 고체 종양은 단핵구성 백혈병, 뇌, 유방, 췌장, 난소, 비뇨생식기, 림프계, 위, 후두 암종, 및 폐 선암종 및 소세포 폐 암종을 포함하는 폐 암종을 포함한다.
본 발명은 식 I에 따른 키나아제 억제제의 유효량을 그것을 필요로 하는 피험체에 투여하는 것을 포함하는 모든 종류의 암을 포함하는 증식성 질환을 치료 또는 치유하기 위한 약학적 조성물 및 미조정된 또는 방해된 오로라 키나아제 활성을 조절 및/또는 억제하는 방법을 제공한다. 특히, 식 I의 화합물은 특정 형태의 암의 치료에 유용하다. 또한 식 I의 화합물은 특정한 현존하는 암 화학요법에 추가 또는 상승 효과를 제공하는데 사용할 수 있으며, 및/또는 특정한 현존하는 암 화학요법 및 방사선요법의 효능을 회복시키는데 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 세포 분열시 그들의 억제 작용에 의하여 이종이식 종양 모델에서 생체내 항증식성 작용을 갖는다. 따라서, 이들을 과다증식성 질환을 갖는 환자에게 투여하는 경우, 이들 화합물은 종양 성장을 억제하고, 림프증식성 질환과 관련된 염증을 감소시키고, 이식 거부를 억제하고, 조직 손상으로 인한 신경 손상 등을 억제한다. 본 발명은 예방 또는 치료 목적에 적합할 수 있다. 증식의 예방은 명백한 질환의 발병 전에 본 발명에 따른 화합물의 투여하여 예컨대 종양 성장 억제, 암 성장 예방, 동맥경화 수술과 관련된 재협착 감소에 의하여 달성된다. 대안적으로, 화합물은 환자의 임상 징후를 안정화 또는 개선시킴으로써 진행중인 질환의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명은 단백질 키나아제, 특히 오로라, TrkA, TrkB, Flt3(D835Y)(h), Ret(h), IRAK4(h), FAK(h), KDR9H0, PYK(2)(h) 및 Tie2(K849w)에 의한 신호 전달을 억제, 조절 및/또는 조정하는 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 키나아제-관련 질환 및 불편의 치료에 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 제1 양태에서, 본 발명은 식 I에 따른 구조를 갖는 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그, 수화물, 용매화물, 호변체, 거울상체 또는 라세미 혼합물을 제공한다:
상기 식에서:
X는 H; 할로겐, 바람직하게는 F; OH; ORx; ORy; CF3; CN, NO2, N(RR'); C(O)N(RR'); C(O)OR; C(O)H; S(O)2; S(OH); S(O); 또는 S(O)NRR'이고;
Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 CH3 또는 C2H5이고;
L1, L2, L2', L2'', L2''' 및 L3는 각각 독립적으로 CH2, CH, CH(OH), C(=O) O, S, S(O), S(OH), S(O)2, 또는 NH이고;
R 및 R'은 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬; C1-C6 헤테로알킬; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로사이클; (CH2)2OH; (CH2)2-O-(CH2)2; (CH2)2-NH2; (CH2)2-NRX 또는 (CH2)2-Ry이고;
n, p 및 q는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
r은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
바람직한 실시형태에서, 식 I에 따른 화합물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 희석제, 부형제, 담체 등과 함께 약학적 제제로 조합된다. 당업자는 용어 "희석제', "부형제" 및 "담체"의 중복을 인지할 것이다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 
는 치환 또는 미치환 페닐이다. 치환된 경우, 바람직한 치환체는 CN, CH3-C(=O)-NH-, 또는 선택적으로 치환된 포화 또는 불포화 헤테로사이클이다. 페닐기는 또한 카르보사이클, 헤테로사이클 또는 아릴과 함께 이환식 또는 삼환식 구조를 형성할 수 있다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, 
는 선택적으로 치환된 노르보나닐, 노르보네닐, 시크로프로필, 시클로부틸, 시클로펜타닐 또는 시클로헥사닐이다. 선택적 치환체는 카르복실산, 카르복실산 아미드, 에탄, 에틸렌 및 (2-히드록시)-에톡시를 포함한다.
본 발명의 제1 실시형태에서, 
는 페닐이고, 
는 카르복실산 아미드로 치환된 노르보난이고; X는 F이고; L1은 O이고; L2는 CH2이고; L3는 S이고; n은 1이고; p 및 q는 모두 0이다.
제1 실시형태의 제1 하위 실시형태에서, L1은 NH이고; L2는 C(=O)이고; L2'는 CH2이고; L3는 S이고; n은 1이고; p 및 q는 0이다.
제1 실시형태의 제2 하위 실시형태에서, L1은 CH2이고; L2는 CH2이고; L3는 S이고; n, p 및 q는 0이다.
제1 실시형태의 제3 하위 실시형태에서, L1은 CH(OH)이고; L2는 CH2이고; L3는 S이고; n, p 및 q는 0이다.
제1 실시형태의 제4 하위 실시형태에서, L1은 CH2이고; L2는 S이고, L3는 S이고; n, p 및 q는 0이다.
제1 실시형태의 제5 하위 실시형태에서, L1은 CH2이고; L2는 CH2이고; L3는 S(O)이고; n, p 및 q는 0이다.
제1 실시형태의 제6 하위 실시형태에서, L1은 CH2이고; L2는 CH2이고; L3는 S(=O)(=O)이고; n, p 및 q는 O이다.
제1 실시형태의 제7 하위 실시형태에서, 
는 페닐이고; 
는 카르복실산으로 치환된 노르보난이고; X는 F이고; L1은 O이고; L2는 CH2이고; L2'는 CH2이고; L3는 S이고; n은 1이고; p 및 q는 모두 0이다.
제1 실시형태의 제8 하위 실시형태에서, L1 및 L2는 모두 CH이고; L3는 S이고; n, p 및 q는 모두 0이다.
본 발명의 제2 실시형태에서, 
은 CN으로 치환된 페닐이고; 
는 카르복실산 아미드로 치환된 노르보난이고; X는 F이고; L1은 NH이고; L2는 C(=O)이고; L2'는 CH2이고; L3는 S이고; n은 1이고; p 및 q는 모두 0이다.
본 발명의 제3 실시형태에서, 
는 메틸-피페라진으로 치환된 페닐이고; 
는 카르복실산 아미드로 치환된 노르보난이고; X는 F이고; L1은 NH이고; L2는 C(=O)이고; L2'는 CH2이고; L3는 S이고; n은 1이고; p 및 q는 모두 0이다.
제3 실시형태의 제1 하위 실시형태에서, L1은 O이고, L2는 CH2이고; L2'는 CH2이고; L3는 S이고, n은 1이고; p 및 q는 모두 0이다.
본 발명의 제4 실시형태에서, 
는 퀴놀린이고; 
는 카르복실산 아미드로 치환된 노르보난이고; X는 F이고; L1은 C(=O)이고; L2는 CH2이고; L3는 S이고; n, p 및 q는 0이다.
본 발명의 제4 실시형태의 제1 하위 실시형태에서, 
는 이소인돌이다.
본 발명의 제5 실시형태에서, 
는 페닐이고; 
는 카르복실산 아미드 및 에탄으로 치환된 시클로펜탄, 에텐, 또는 (2-히드록시)에톡시이고; X는 F이고; L1은 O이고; L2는 CH2이고; L2'는 CH2이고; L3는 CH2이고; n은 1이고; p 및 q는 모두 0이다.
제5 실시형태의 제1 하위 실시형태에서, L1은 O이고; L2는 CH2이고; L2'는 CH이고; L3는 CH이고; 시클로펜탄은 카르복실산 아미드 및 에타닐로 오르소-이치환된고; n은 1이고; p 및 q는 모두 0이다.
제5 실시형태의 제2 하위 실시형태에서, L1은 O이고; L2는 CH2이고; L2' 및 L3는 모두 CH(OH)이고; 시클로펜탄은 카르복실산 아미드 및 에테닐로 오르소-이치환되고; n은 1이고; p 및 q는 모두 0이다.
제5 실시형태의 제3 하위 실시형태에서, L1은 O이고; L2는 CH2이고; L2' 및 L3은 모두 CH(OH)이고; 시클로펜탄은 카르복실산 아미드 및 (2-히드록시)에톡시로 오르소-이치환되고; n은 1이고; p 및 q는 모두 0이다.
본 발명의 제6 실시형태에서, 
는 페닐이고; 
는 시클로헥산이고; X는 F이고; L1 및 L3은 모두 O이고; L2 및 L2'는 모두 CH이고; L2''는 CH2이고; n 및 p는 모두 1이고; q는 0이다.
본 발명의 제6 실시형태의 제1 하위 실시형태에서, L2 및 L2'''는 모두 CH2이고; L2' 및 L2''는 모두 CH(OH)이고; L1 및 L3는 모두 O이다.
본 발명의 제6 실시형태의 제2 하위 실시형태에서, L1 및 L3은 모두 O이고; L2 및 L2'''은 모두 CH2이고; L2' 및 L2''는 모두 CH이다.
본 발명의 제6 실시형태의 제3 하위 실시형태에서, L1 및 L3는 모두 O이고; L2, L2', L2'' 및 L2'''는 모두 CH2이다.
본 발명의 제7 실시형태에서, 
는 메틸 카르복실산 아미드로 치환된 페닐이고; 
는 카르복실산 아미드로 치환된 노르보난이고; X는 F이고; L1은 CH(OH)이고; L2는 CH2이고; L3는 S이고; n, p 및 q는 모두 0이다.
본 발명의 제7 실시형태의 제1 하위 실시형태에서, 
는 페닐이고, 
는 6-아미노-1-페닐에테닐-카르복실산 아미드로 치환된 노르보난이고; X는 F이고; L1은 C(=O)이고; L2는 CH2이고; L3는 S이고; n, p 및 q는 모두 O이다.
본 발명의 제8 실시형태에서, 
는 페닐이고; 
는 아미노로 치환된 노르보난이고; X는 F이고; L1은 CH(OH)이고; L2는 CH2이고; L3는 S이고, n, p 및 q는 모두 O이다.
또한 식 I에 따른 카니아제 억제제의 유효량을 피험체에 투여하는 것을 포함하는 키나아제 단백질을 억제하는 것이 필요한 피험체를 치료하는 방법이 본 발명에 포함된다.
바람직한 실시형태에서, 식 I에 따른 화합물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 희석제, 부형제 또는 담체와 함께 약학적 제제에 조합되며, 또한 선택적으로 키트로서 포장될 수 있다. 본 발명은 또한 키나아제 단백질을 억제하는 것이 필요한 피험체의 치료와 같은 치료법에서 사용하기 위한, 식 I에 따른 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물, 염, 호변체 및 입체이성질체를 포함하며, 이들의 모든 비율의 혼합물을 포함하고, 여기서 피험체는 증식성 질환 또는 염증 질환을 갖는다.
암, 종양 형성, 혈관신생, 동맥경화증, 안질환, 염증 질환, 관절염, 부종 및 레스티노시스에서 선택된 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하기 위한 방법이 본원에 포함된다. 방법은 식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그, 수화물, 용매화물, 호변체, 거울상체 또는 라세미 혼합물의 치료적 유효량을 그것을 필요로 하는 피험체에 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 추가 실시형태는 의약품으로서 사용하기 위한 식 I에 따른 화합물; 키나아제 단백질을 억제하는 것이 필요한 피험체의 치료를 위한 의약품의 제조를 위한 식 I에 따른 화합물의 사용; 및 단일 부위에서 세포성 증식 또는 전이 암의 억제 또는 감소를 위한 의약품의 제조를 위한 식 I에 따른 화합물의 사용을 포함한다.
본 발명의 범위 내에 제조 화합물 1-21, 최종 생성물 화합물 1-33, 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그, 수화물, 용매화물, 호변체, 거울상체 또는 그것의 라세미 혼합물이 포함된다.
본 발명의 화합물의 합성방법 또한 본 발명에 포함된다.
또한, 본 발명은 포유동물에서 키나아제-관련 기능부전, 특히 혈관신생, 암, 종양 형성, 성장 및 증식, 동맥경화증, 노인성 황반 퇴화, 맥락막 신생혈관 및 당뇨망막병증과 같은 안질환, 염증 질환, 관절염, 혈전증, 섬유증, 사구체신염, 신경퇴화, 건선, 재협착, 상처 치유, 이식 거부, 대사 질환, 자가면역 질환, 간경변, 당뇨병 및 혈관 및 면역 질환과 같은 질환에 대한 치료가 필요한 피험체의 치료를 위한 다른 의약품 활성 성분과 함께 식 I의 화합물의 조합 사용에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 특히 강하게 발현되거나 과발현되는 오로라 키나아제를 갖는 것을 특징으로 하는 고체 종양의 치료를 위한 오로라, TrkA, TrkB. Flt3(D835Y)(h), Ret(h), IRAK4(h), FAK(h), KDR9H0, PYK(2)(h) 및 Tie2(K849w) 키나아제의 ATP-억제제로서 유용하다. 이러한 고체 종양은 단핵구성 백혈병, 뇌, 유방, 췌장, 난소, 비뇨생식기, 림프계, 위, 후두 암종, 및 폐 선암종 및 소세포 폐 암종을 포함하는 폐 암종을 포함한다.
또한, 본 발명은 식 I에 따른 키나아제 억제제의 유효량을 그것을 필요로 하는 피험체에 투여하는 것을 포함하는 모든 종류의 암을 포함하는 증식성 질환을 치료 또는 치유하기 위한 약학적 조성물 및 미조정된 또는 방해된 오로라 TrkA, TrkB, Flt3(D835Y)(h), Ret(h), IRAK4(h), FAK(h), KDR9H0, PYK(2)(h) 및/또는 Tie2(K849w) 키나아제 활성을 조절 및/또는 억제하는 방법을 제공한다. 특히, 식 I의 화합물은 특정 형태의 암의 치료에 유용하다. 또한 식 I의 화합물은 특정한 현존하는 암 화학요법에 추가 또는 상승 효과를 제공하는데 사용할 수 있으며, 및/또는 특정한 현존하는 암 화학요법 및 방사선요법의 효능을 회복시키는데 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 특히 강하게 발현되거나 과발현되는 키나아제를 갖는 것을 특징으로 하는 고체 종양의 치료를 위한 키나아제 억제제로서 유용하다. 이러한 고체 종양은 단핵구성 백혈병 및 급성 골수성 백혈병, 뇌, 유방, 췌장, 난소, 비뇨생식기, 갑상선 및 부갑상선, 림프계, 위, 후두 암종, 및 폐 선암종 및 소세포 폐 암종을 포함하는 폐 암종을 포함한다.
본 발명의 화합물은 세포 분열시 그들의 억제 작용에 의하여 이종이식 종양 모델에서 생체내 항증식성 작용을 갖는다. 따라서, 이들을 과다증식성 질환을 갖는 환자에게 투여하는 경우, 이들 화합물은 종양 성장을 억제하고, 림프증식성 질환과 관련된 염증을 감소시키고, 이식 거부를 억제하고, 조직 손상으로 인한 신경 손상 등을 억제한다. 본 발명은 예방 또는 치료 목적에 적합할 수 있다. 증식의 예방은 명백한 질환의 발병 전에 본 발명에 따른 화합물의 투여하여 예컨대 종양 성장 억제, 암 성장 예방, 동맥경화 수술과 관련된 재협착 감소에 의하여 달성된다. 대안적으로, 화합물은 환자의 임상 징후를 안정화 또는 개선시킴으로써 진행중인 질환의 치료에 사용될 수 있다.
I. 정의
본원에 사용된 본 발명의 화합물의 설명은 모든 경우 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 프로드러그, 호변체, 거울상체, 입체이성질체, 유사체 또는 유도체를 포함하며, 임의의 비로 이들의 혼합물을 포함한다.
치환기가 좌측으로부터 우측으로 그들의 종래 화학식에 의해 명시된 경우, 그들은 선택적으로 우측으로부터 좌측으로 구조를 기재함에 따른 치환체를 포함하고, 예컨대 -CH2O-는 선택적으로 -OCH2-를 또한 나타낸다.
용어 "알킬"은 그 자체로 또는 다른 치환체의 일부로서, 달리 나타내지 않는 한 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 C 원자를 갖는 미분기 (직쇄) 또는 분기 쇄, 또는 사이클릭 탄화수소 라디칼, 또는 이들의 조합을 의미한다. 이 용어는 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 펜틸, 또는 헥실을 나타내고, 시클로알킬 및 비시클로알킬, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 노르보넨 등을 포함한다. 정의된 알킬쇄에서 1개 내지 7개 수소 원자는 F, Cl 및/또는 Br로 대체될 수 있고, 및/또는 하나 또는 두개의 CH2기는 O, S, SO, SO2 및/또는 CH=CH기로 대체될 수 있다.
용어 "알킬렌"은 그 자체로 또는 다른 치환체의 일부로서 -CH2CH2CH2-로 예시되는 알칸으로부터 유래된 2가 라디칼을 의미하는 선택적으로 치환된, 미분기 (직쇄) 또는 분기 쇄를 나타낸다. "알킬렌"은 바람직하게는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, 부틸렌, 이소부틸렌, sec-부틸렌 또는 tert-부틸렌, 펜틸렌, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸렌, 1,1- , 1,2- 또는 2,2- 디메틸프로필렌, 1-에틸프로필렌, 헥실렌, 1- , 2- , 3- 또는 4-메틸펜틸렌, 1,1- , 1,2- , 1,3- , 2,2- , 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸렌, 1- 또는 2-에틸부틸렌, 1-에틸-1-메틸프로필렌, 1-에틸-2-메틸프로필렌, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필렌, 또는 디플루오로메틸렌을 나타낸다. 특히 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개 C 원자를 갖는 알킬렌이 바람직하고, 바람직하게는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, 부틸렌, 이소부틸렌, sec-부틸렌, tert-부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 디플루오로메틸렌, 테트라플루오로에틸렌 또는 1,1-디플루오로에틸렌이다.
"사이클릭 알킬렌" ("시클로알킬렌")은 바람직하게는 시클로프로필렌, 시클로부틸렌, 시클로펜틸렌, 시클로헥실렌 또는 시클로헵틸렌을 나타낸다.
용어 "아릴"은 달리 나타내지 않는 한, 다불포화된, 방향족 단일 고리 또는 다중 고리, 바람직하게는 1 내지 3개 고리를 나타내고, 이들의 마지막은 함께 융합되거나 공유적으로 연결된다. 용어 "아릴"은, 예컨대 페닐, o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-tert-부틸페닐, o-, m- 또는 p-히드록시페닐, o-, m- 또는 p-니트로페닐, o-, m- 또는 p-아미노페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-아세트아미도페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시카르보닐페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-(N-에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디에틸아미노)페닐, 디플루오로페닐을 포함하는 o-, m- 또는 p-플루오로페닐, 디브로모페닐을 포함하는 o-, m- 또는 p-브로모페닐, 디클로로페닐을 포함하는 o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-(메틸술폰아미도)페닐, o-, m- 또는 p-(메틸술포닐)페닐, o-, m- 또는 p-메틸술파닐페닐, o-, m- 또는 p-시아노페닐, o-, m- 또는 p-카르복시페닐, o-, m- 또는 p-메톡시카르보닐페닐, o-, m- 또는 p-포르밀페닐, o-, m- 또는 p-아세틸페닐, o-, m- 또는 p-아미노술포닐페닐, o-, m- 또는 p-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐, o-, m- 또는 p-(피페리디닐카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐, o-, m- 또는 p-[3-(N,N-디에틸아미노)프로폭시]페닐, o-, m- 또는 p-[3-(3-디에틸아미노-프로필)우레이도]페닐, o-, m- 또는 p-(3-디에틸아미노프로폭시카르보닐아미노)페닐, 더욱 바람직하게는 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5- , 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디클로로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디브로모페닐, 2,4- 또는 2,5-디니트로페닐, 2,5- 또는 3,4-디메톡시페닐, 3-니트로-4-클로로페닐, 3-아미노-4-클로로-, 2-아미노-3-클로로-, 2-아미노-4-클로로-, 2-아미노-5-클로로- 또는 2-아미노-6-클로로페닐, 2-니트로-4-N,N-디메틸아미노- 또는 3-니트로-4-N,N-디메틸- 아미노페닐, 2,3-디아미노페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리-클로로페닐, 2,4,6-트리메톡시페닐, 2-히드록시-3,5-디클로로페닐, p-이오도페닐, 3,6-디클로로-4-아미노페닐, 4-플루오로-3-클로로페닐, 2-플루오로-4-브로모페닐, 2,5- 디플루오로-4-브로모페닐, 3-브로모-6-메톡시페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-아미노-6-메틸페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐 또는 2,5-디메틸-4-클로로페닐을 나타낸다.
바람직한 실시형태에서, "아릴"은 바람직하게는 미치환, 또는 하나 이상의 할로겐, OR, CN, CONH2또는 헤테로사이클에 의해 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐을 나타내며, 여기서 R은 H, 알킬 또는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 알킬쇄이거나; 치환체가 결합되는 페닐의 탄소 원자와 함께 두번째 고리를 형성하는 경우 이것에 의해 이환식 구조를 제공한다.
용어 "헤테로아릴"은 N, O, S, Si, P 및 B로부터 선택된 1개 내지 4개 헤테로원자를 함유하는 아릴 고리를 의미하며, 여기서 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화되고, 질소 원자(들)는 선택적으로 4급화된다. 헤테로아릴기는 탄소 또는 헤테로 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다. 아릴 및 헤테로아릴기의 비제한적 예는 페닐, 1- 나프틸, 2-나프틸, 4-비페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 2-페닐-4-옥사졸릴, 5- 옥사졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4- 피리미딜, 5-벤조티아졸릴, 푸리닐, 2-벤즈이미다졸릴, 5-인돌릴, 7-아자인돌, 1-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 3-퀴놀릴, 6-퀴놀릴, 1-피페리디닐, 3-벤조푸라닐, 및 4-벤조디옥시닐을 포함한다. 상기 나타낸 아릴 및 헤테로아릴 고리계의 각각에 대한 치환체는 하기 나타내는 허용가능한 치환체의 군에서 선택된다.
간단히 말하면, 용어 "아릴"은 예컨대 아릴옥시, 아릴티옥시 또는 아릴알킬과 같은 다른 용어와 조합하여 사용하는 경우 상기 정의된 아릴과 헤테로아릴 고리를 모두 포함한다. 따라서, 용어 "아릴알킬"은 선택적으로 탄소 원자(예컨대, 메틸렌기)가 예컨대 산소 원자에 의해 대체된 알킬기(예컨대, 페녹시메틸, 2-피리딜옥시메틸, 3-(1-나프틸옥시)프로필 등)를 포함하는 알킬기에 아릴기가 부착된 라디칼(예컨대, 벤질, 페네틸, 피리딜메틸 등)을 포함한다. 용어 "알킬", "헤테로알킬", "아릴" 및 "헤테로아릴" 각각은 선택적으로 표시된 라디칼의 미치환, 일치환, 이치환 또는 삼치환 형태를 포함한다.
용어 "알콕시", "알킬아미노" 및 "알킬티오" (또는 티오알콕시)는 그들의 통상적 의미로 사용되며, 각각 산소 원자, 아미노기 또는 황 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착된 알킬기를 의미한다.
알케닐, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 및 헤테로시클로알케닐로서 종종 언급되는 기를 포함하는, 알킬 및 헤테로알킬 라디칼에 대한 치환체는 총칭적으로 "알킬기 치환체"로 언급되며, 이들은 제한되는 것은 아니지만 치환 또는 미치환 아릴, 치환 또는 미치환 헤테로아릴, 치환 또는 미치환 헤테로시클로알킬, 및 -R1로부터 선택된 하나 이상의 여러 기일 수 있고, 여기서 R1은 -OH, O-알킬, -CN, -할로, -C(O)OH, -C(O)O(알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)2, -CH2OH, -CH2O(알킬), -CH2NH2, -CH2NH(알킬), -CH2N(알킬)2, -SO2OH, -SO2O(알킬), -SO2NH2, -SO2NH(알킬), 및 -SO2N(알킬)2이다. 상기 치환체의 논의로부터, 당업자는 용어 "알킬"이 할로알킬(예컨대, -CF3 및 -CH2CF3) 및 아실 (예컨대, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)CH2OCH3 등)과 같은 수소기 이외의 기에 결합된 탄소 원자를 포함하는 기를 포함하도록 의미된다는 것을 이해할 것이다.
알킬 라디칼에 대하여 설명된 치환체와 유사하게, 아릴 및 헤테로 아릴기에 대한 치환체는 총칭적으로 "아릴기 치환체"로서 언급된다. 치환체는 예컨대 치환 또는 미치환 알킬, 치환 또는 미치환 아릴, 치환 또는 미치환 헤테로아릴, 치환 또는 미치환 헤테로시클로알킬, -OH, -O-알킬, -CN, -할로, -C(O)OH, -C(O)O(알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)2, -CH2OH, -CH2O(알킬), -CH2NH2, -CH2NH(알킬), -CH2N(알킬)2, -SO2OH, -SO2O(알킬), -SO2NH2, -SO2NH(알킬), 및 -SO2N(알킬)2로부터 선택된다.
본원에 사용된 용어 "아실"은 카르보닐 잔기, C(O)R를 함유하는 치환체를 나타낸다. R에 대한 대표적 종류는 H, 할로겐, 치환 또는 미치환 알킬, 치환 또는 미치환 아릴, 치환 또는 미치환 헤테로아릴, 및 치환 또는 미치환 헤테로시클로알킬을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "융합 고리계"는 적어도 2개의 고리를 의미하며, 이때 각 고리는 또 다른 고리와 공동으로 적어도 2개의 원자를 갖는다. "융합 고리계"는 방향족 및 비방향족 고리를 포함할 수 있다. "융합 고리계"의 예는 나프탈렌, 인돌, 퀴놀린, 크로멘, 노르보난 등이다.
본원에 사용된 용어 "치료"는 특정 질환의 예방 또는 이미 존재하는 상태의 치료를 모두 의미한다.
본원에 사용된 어구 "치료적 유효량"은 임의의 의학적 치료에 적용가능한 합당한 이익/위험 비로, 포유동물에서 오로라 키나아제 수용체를 동시에 차단 또는 억제하여 처리하는 세포에서 그 경로의 생물학적 결과를 차단함으로써 일부 원하는 치유 효과를 생성하는데 효과적인 본 발명의 화합물, 재료 또는 화합물을 포함하는 조성물의 양을 의미한다. 일반적인 치료적 유효랑은 약 0.1-1000mg, 바람직하게는 0.1-500mg 범위 내이다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 본원에 설명된 화합물에서 발견되는 특정 치환체에 따라, 비교적 비독성 산 또는 염기로 제조된 활성 화합물의 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 비교적 산성 관능성을 포함하는 경우, 염기 부가 염은 이러한 화합물의 중성 형태를 충분한 양의 원하는 염기와 순수하게 또는 적합한 불활성 용매에서 접촉시킴으로써 얻을 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염의 예는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노 또는 마그네슘 염 또는 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 비교적 염기 관능성을 포함하는 경우, 산 부가 염은 이러한 화합물을 충분한 양의 원하는 산과 순수하게 또는 적합한 용매에서 접촉시킴으로써 얻을 수 있다. 약학적으로 허용가능한 산 부가 염의 예는 염산, 브롬산, 질산, 탄산, 일수소탄산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드화수소산 또는 아인산 등과 같은 무기산으로부터 유래된 것, 및 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베릭산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨릴술폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄술폰산 등과 같은 비교적 비독성 유기산으로부터 유래된 염을 포함한다. 또한 알기네이트 등과 같은 아미노산의 염, 및 글루쿠론산 또는 갈락투론산 등과 같은 유기산의 염을 포함한다(예컨대 Berge et al, J. Pharma. Science 1977, 66: 1-19 참조). 본 발명의 특정한 구체적 화합물은 화합물을 염기 또는 산 부가 염으로 전환시킬 수 있는 염기성 및 산성 관능성을 모두 포함한다.
화합물의 중성 형태는 바람직하게는 염을 염기 또는 산과 접촉시키고 모 화합물을 종래의 방식으로 분리시킴으로서 재생된다. 화합물의 모 형태는 극성 용매에서의 용해도와 같은 특정한 물성이 다양한 염 형태와 상이하지만, 그 외에는 염은 본 발명의 목적을 위한 화합물의 모 형태와 동등하다.
염 형태에 더하여, 본 발명은 프로드러그 형태의 화합물을 제공한다. 본원에 설명된 화합물의 프로드러그는 생리적 조건하에서 화학 변화를 용이하게 진행하여 본 발명의 화합물의 화합물을 제공하는 화합물이다. 예컨대, 본 발명의 카르복실산 유사체의 프로드러그는 여러 에스테르를 포함한다. 대표적인 실시형태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 카르복실산 에스테르를 포함한다. 또 다른 대표적인 실시형태에서, 프로드러그는 혈액뇌관문을 통과하기 위해 드러그 분자가 필요한 질환 및 상태의 치료/예방에 적합하다. 바람직한 실시형태에서, 프로드러그가 뇌로 유입되며, 여기서 드러그 분자의 활성 형태로 전환된다. 추가적으로, 프로드러그는 생체 외 환경에서 화학적 또는 생물학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예컨대, 프로드러그는 적합한 효소 또는 화학 시약과 함께 경피 패치 저장소에 위치할 때 본 발명의 화합물로 서서히 전환될 수 있다.
본 발명의 특정 화합물은 미용매화 형태 및 용매화 형태로 존재할 수 있으며, 수화 형태를 포함한다. 일반적으로, 용매화 형태는 미용매화 형태와 동등하며 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명의 특정 화합물은 다수의 결정 또는 무정형 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로 모든 물리적 형태가 본 발명에 의해 고려되는 방법에서 사용되며 본 발명의 범위 내에 포함되도록 의도된다. "화합물 또는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물"은 "또는"의 포괄적 의미를 의도하며, 기술된 기준 중 하나 이상을 만족하는 재료가 포함되며, 예컨대 염과 용매화물 모두인 재료가 포함된다.
본원에 사용된 용어 "헤테로원자"는 산소(O), 질소(N), 황(S), 규소(Si), 붕소(B), 및 인(P)을 포함한다.
용어 "헤테로알킬"은 그 자체로 또는 다른 용어와 조합하여 달리 나타내지 않는 한 안정한 직쇄 또는 분기 쇄, 또는 사이클릭 탄화수소 라디칼, 또는 이들의 조합을 의미하며, 나타낸 수의 탄소 원자와 O, N, Si 및 S로 구성된 군에서 선택된 적어도 하나의 헤테로원자로 구성되고, 이때 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 선택적으로 사급화될 수 있다. 헤테로원자(들) O, N 및 S 및 Si는 헤테로알킬기의 임의의 내부 위치 또는 알킬기가 분자의 나머지 부분에 부착된 위치에 위치할 수 있다. 예로는 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, 및 -CH=CH-N(CH3)-CH3을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 최대 2개 헤테로원자가 연속될 수 있으며, 예컨대 -CH2-NH-OCH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3일 수 있다. 유사하게, 용어 "헤테로알킬렌"은 그 자체로 또는 다른 치환체의 일부로서 헤테로알킬로부터 유래된 2가 라디칼을 의미하고, -CH2-CH2-S-CH2-CH2- 및 -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-로 예시될 수 있지만 이에 제한되는 것은 아니다. 헤테로알킬렌기에 대하여, 헤테로원자는 또한 한쪽 또는 양쪽 쇄 말단을 차지한다(예컨대, 알킬렌옥시, 알킬렌디옥시, 알킬렌아미노, 알킬렌디아미노 등). 또한, 알킬렌 및 헤테로알킬렌 연결기에 대하여, 연결기의 배향은 연결기의 식이 기재된 방향에 의해 시사되지 않는다. 예컨대 식 -CO2R'-은 -C(O)OR'와 -OC(O)R' 모두를 나타낸다.
용어 "시클로알킬" 및 "헤테로시클로알킬"은 이들 자체로 또는 다른 용어와 조합하여 달리 나타내지 않으면 각각 "알킬" 및 "헤테로알킬"의 사이클릭 형태를 나타낸다. 추가로, 헤테로시클로알킬에 대하여, 헤테로원자는 헤테로사이클이 분자의 나머지 부분에 부착된 위치를 차지할 수 있다. "시클로알킬" 또는 "헤테로시클로알킬" 치환체는 분자의 나머지 부분에 직접 또는 링커를 통해 부착될 수 있고, 여기서 링커는 바람직하게는 알킬이다. 시클로알킬의 예는 시클로펜틸, 시클로헥실, 1-시클로헥세닐, 3-시클로헥세닐, 시클로헵틸 등을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 헤테로시클로알킬의 예는 1-(1,2,5,6-테트라히드로피리딜), 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 3- 모르폴리닐, 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸란-3-일, 테트라히드로티엔-2-일, 테트라히드로티엔-3-일, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐 등을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 이들 자체로 또는 다른 치환체의 일부로서 달리 나타내지 않는 한 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다. 추가로, "할로알킬"과 같은 용어는 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하도록 의미된다. 예컨대, 용어 "할로(C1-C4)알킬"은 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4- 클로로부틸, 3-브로모프로필 등을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물의 합성에서 시약으로서 본원에 사용된 용어 "TEA", "DMF", "LDA", "DCM" 및 "TFA"는 "테트라에틸암모니아", "N,N-디메틸포름아미드", "리튬 디이소프로필아민", "디클로로메탄" 및 "트리플루오로아세트산"을 각각 의미한다.
본 발명의 특정 화합물은 비대칭 탄소 원자(광학 중심) 또는 이중 결합을 보유하며; 라세미체, 부분입체이성질체, 기하 이성질체, 및 개별 이성질체가 본 발명의 범위 내에 포함된다. 광학 활성 (R)- 및 (S)-이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나 종래의 기술을 사용하여 분해될 수 있다. 본원에 사용된 화합물이 올레핀 이중 결합 또는 다른 기하 비대칭의 중심을 포함하는 경우, 달리 나타내지 않는 한 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체를 모두 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 호변체 형태가 포함된다.
본원에 사용된 용어 "숙주" 또는 "그것을 필요로 하는 환자"는 임의의 포유동물 종, 예컨대 영장류종, 특히 사람; 설치류; 토끼; 말, 소, 양, 개, 고양이 등일 수 있다. 동물 모델은 수의학적 처리 및 실험 연구에 흥미로우며, 사람 질환의 치료에 대한 모델을 제공한다.
본 발명에 따른 화합물로 처리하는 특정 세포의 민감성은 시험관내 테스트에 의해 결정하였다. 통상적으로, 세포의 배양액을 활성제가 세포 사멸을 유도하거나 이동을 억제시킬 수 있도록 충분한 시간 동안, 대개 약 1시간 내지 1주 동안 다양한 농도에서 본 발명에 따른 화합물과 조합시켰다. 생검 샘플로부터 배양된 세포를 사용하여 시험관내 테스트를 행하였다. 그 다음 처리 후 잔존하는 생육성 세포를 카운트하였다.
약물 용량은 사용하는 특정 화합물, 특정 질환, 환자 상태 등에 따른다. 치료량은 통상적으로 환자의 생존력을 유지하면서 표적 조직에서 원하지 않는 세포 군집을 감소시키는데 상당히 충분하다. 치료는 일반적으로 세포 군집 감소, 예컨대 적어도 약 50% 세포 부담 감소가 발생할 때까지 계속되며, 기본적으로 더 이상 원하지 않는 세포가 체내에서 검출되지 않을 때까지 계속될 수 있다.
II. 약학적 조성물
본 발명의 화합물은 원 화학물질로서 투여될 수 있지만, 약학적 조성물로서 존재하는 것이 바람직하다. 다른 양태에 따르면, 본 발명은 식 I 또는 Ia의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 하나 이상의 약학적 담체와 함께, 선택적으로 하나 이상의 다른 치유 성분과 함께 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 담체(들)는 제제의 다른 성분들과 양립가능하고 그것의 수용자에게 해롭지 않는 관점에서 "허용가능"하다. 용어 "약학적으로 허용가능한 담체"는 비히클, 희석제, 부형제 및 약학적 제제로 조합하기에 적합한 다른 성분들을 포함한다.
화합물 또는 조성물의 제제는 비경구(피하, 피내, 근육내, 정맥내, 복막 및 관절 포함), 직장, 이온도입, 비강내, 흡입, 및 경구(피부, 구강, 설하 및 안내 포함) 투여에 적합한 임의의 것을 포함한다. 가장 적합한 경로는 수용자의 상태 및 장애에 따를 수 있다. 제제는 편리하게 단위 용량 형태로 존재할 수 있고 약학 분야에서 잘 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법은 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물("활성 성분")을 하나 이상의 부가 성분을 구성하는 담체와 함께 연합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 활성 성분을 액체 담체 또는 미세하게 분리된 고체 담체 또는 이 둘 모두와 함께 균일하고 밀접하게 연합시킨 다음, 필요에 따라 원하는 제형으로 제품을 성형함으로써 제조된다. 경구 제제는 당업자에게 잘 알려져 있으며, 이들을 제조하는 일반적인 방법은 임의의 표준 약학대학 교과서, 예컨대, Remington: The Science and Practice of Pharmacy., A.R. Gennaro, ed. (1995)에서 찾을 수 있으며, 그 전체 개시는 본원에 참조로 포함된다.
식 I 또는 Ia의 화합물을 함유하는 약학적 조성물은 단위 용량 형태로 편리하게 존재할 수 있고 당업자에게 잘 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 단위 용량 제제는 활성 성분 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량, 또는 그것의 적절한 부분을 함유하는 것이다. 예방 또는 치유 용량의 규모는 통상적으로 치료하는 상태의 성질 및 심각성 및 투여 경로에 따라 다양하다. 용량 및 투약 빈도는 또한 개별 환자의 나이, 체중 및 반응에 따라 다양할 것이다. 일반적으로, 총 일일 투약량은 단일 또는 분리된 용량으로 하루에 약 0.1 mg 내지 약 7000 mg 범위이고, 바람직하게는 하루에 약 1 mg 내지 약 100 mg이고, 보다 바람직하게는 약 하루에 25 mg 내지 약 50 mg이다. 일부 실시형태에서, 총 일일 투약량은 하루에 약 50 mg 내지 약 500 mg, 바람직하게는 하루에 약 100 mg 내지 약 500 mg일 수 있다. 또한 어린이, 65세 이상의 환자 및 신장 또는 간 기능이 손상된 환자는 초기에 적은 투약량을 투여받고 개별 반응 및/또는 혈액 수준에 기초하여 적정하는 것이 권장된다. 당업자에게 명백하듯이 일부 경우 이들 범위 이외의 투약량을 사용하는 것이 필요할 수 있다. 또한, 임상의 또는 치료의사는 개별 환자의 반응과 관련하여 치료를 중단, 조절 또는 종료하는 방법 및 시기를 알고 있다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제제는 각각 소정량의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 교갑 또는 정제와 같은 별개 단위로서; 분말 또는 과립으로서; 용액 또는 수성 액체 또는 비수성 액체 중의 현탁물로서; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 에멀젼으로서 존재할 수 있다. 활성 성분은 또한 볼루스, 연약 또는 페이스트로서 존재할 수 있다.
정제는 선택적으로 하나 이상의 추가 성분을 사용하여 식 I의 화합물을 압축 또는 몰딩함으로써 만들어질 수 있다. 압축된 정제는 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 형태의 활성 성분들을 선택적으로 바인더, 윤활제, 불활성 희석제, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합하여 적절한 기계에서 압축함으로써 제조될 수 있다. 몰딩된 정제는 축축한 분말화된 화합물과 불활성 액체 희석제의 혼합물을 적절한 기계에서 몰딩함으로써 만들어질 수 있다. 정제는 선택적으로 코팅 또는 금이 그어질 수 있고 지속된, 지연된, 또는 제어된 활성 성분의 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 경구 및 비경구 지속 방출 약물 전달 시스템은 당업계에 잘 알려져 있고 투여된 약물의 경구 또는 비경구 지속 방출을 달성하는 일반적인 방법은, 예컨대 Remington, THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, 21ST Ed., (1995) Pages 1660-75에서 찾을 수 있다. 상기 특히 언급한 성분들 이외에 본 발명의 제제는 해당 제제의 타입과 관련하여 당업계에서 통상적인 다른 물질들을 포함할 수 있다는 것이 이해되며, 예컨대 경구 투여에 적합한 것들은 향료를 포함할 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제는 항산화제, 완충제, 세균 발육 억제제 및 제제를 의도하는 수용자의 혈액과 등장성으로 되도록 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액을 포함한다. 비경구 투여를 위한 제제는 또한 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함하며, 이것은 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있고, 한편 경구 투여를 위한 제제는 향미제를 포함할 수 있다. 제제는 다중 용량 용기의 단위-용량, 예컨대 밀봉된 앰플 및 바이알로 존재할 수 있고, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예컨대 식염수, 인산 완충 식염수(PBS) 등의 첨가만이 필요한 동결 건조 상태로 저장될 수 있다. 앞서 설명한 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 즉석 주사 용액 및 현탁액을 제조할 수 있다. 직장 투여를 위한 제제는 코코아 버터 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 보통의 담체와 좌약으로서 존재할 수 있다. 입, 예컨대 구강 또는 설하로 국소 투여를 위한 제제는 수크로스 및 아카시아와 같은 향료 기반의 활성 성분을 포함하는 로젠지 또는 트래거캔스, 및 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아와 같은 기반의 활성 성분을 포함하는 선향(pastille)을 포함한다.
약학적으로 허용가능한 담체는 원하는 투여 경로, 예컨대 경구 또는 비경구(정맥내 포함)에 따라서 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구 투약 형태를 위한 조성물을 제조함에 있어, 현탁액, 엘릭시르 및 용액을 포함하는 경구 액체 제형의 경우 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미료, 보존제 및 착색제와 같은 보통의 약학적 매체를 사용할 수 있다. 분말, 캡슐 및 캡플릿과 같은 경구 고체 제형의 경우 전분, 당, 미세결정 셀룰로오스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 바인더 및 붕해제와 같은 담체를 사용할 수 있으며, 고체 경구 제형이 액체 제형보다 바람직하다. 바람직한 고체 경구 제형은 캡플릿 또는 캡슐인데, 이들이 투여하기 용이하기 때문이다. 필요에 따라 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 코팅될 수 있다. 경구 및 비경구 지속 방출 투약 형태를 사용할 수도 있다.
대표적인 제형들은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 이들을 제조하기 위한 일반적인 방법은 임의의 약학대학 교과서, 예컨대 Remington, THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, 21st Ed., (1995) Lippincott에서 찾을 수 있다.
본 발명의 한 양태는 키트 형태의 고체일 수 있는 약학적 활성제로의 질환/상태의 치료를 고려한다. 키트는 시린지, 박스, 백 등에 포함된 본 발명의 화합물을 포함한다. 통상적으로, 키트는 화합물의 투여를 위한 지침을 포함한다. 키트 형태는 특히 상이한 투약 농도 및/또는 형태(예컨대 경구 및 비경구)가 고체인 경우, 또는 처방의에 의한 개별 병용 성분들의 적정이 요망되는 경우 유리하다.
이러한 키트의 예는 소위 블리스터 팩이다. 블리스터 팩은 포장 산업에서 잘 알려져 있고 약학적 단위 투약 형태(정제, 캡슐 등)의 포장에 널리 사용되고 있다. 이들은 일반적으로 바람직하게는 투명한 플라스틱 재료의 호일로 커버된 비교적 뻣뻣한 재료의 시트로 구성된다. 포장 과정 동안 플라스틱 호일에 오목한 부분이 형성된다. 오목한 부분은 포장되는 정제 또는 캡슐의 크기 및 형상을 갖는다. 정제 또는 캡슐은 오목한 부분에 위치하고 비교적 뻣뻣한 재료의 시트가 오목한 부분이 형성된 방향과 반대인 호일의 면에서 플라스틱 호일에 대하여 밀봉된다. 각 블리스터 팩에 특정 투약 정보가 일반적으로 스탬프된다.
본 발명의 또 다른 특정 실시형태에서, 그들이 의도된 사용의 순서로 한번에 하나씩 일일 용량을 분배하도록 설계된 디스펜서가 제공된다.
III. 치료 또는 예방의 방법
다른 양태에서 본 발명은 포유동물에서 키나아제-관련 부전, 특히 혈관형성, 암, 종양 형성, 성장 및 증식, 동맥경화증, 안질환, 예컨대 노인성 황반변성, 맥락막 신혈관 형성 및 당뇨망막병증, 염증 질환, 관절염, 혈전증, 섬유증, 사구체신염, 신경퇴화, 건선, 재협착, 상처 치유, 이식 거부, 대사 질환, 자가면역 질환, 혈액 질환, 간경변, 당뇨병 및 혈관 및 면역 질환으로부터 선택된 구성원인 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하기 위한 방법을 제공한다. 방법은 식 I 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 프로드러그, 호변체, 거울상체, 또는 라세미 혼합물의 치료적 유효량을 그것을 필요로 하는 피험체에 투여하는 것을 포함한다.
본 발명에 따른 치료를 위한 피험체는 기술한 상태를 위한 치료를 필요로 하는 사람(환자) 및 다른 포유동물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 세포 분열의 억제와 관련된 고유의 약리학적 특성을 보유하며 세포에서 오로라 키나아제 효소의 활성에 영향을 미친다. 그러므로, 이들 화합물은 오로라 키나아제 활성에 의해 조절되는 상태 및 장애, 특히 암-관련 종양 및 장애를 치료하는데 효과적이다. 한 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 다른 현재의 표준 치료에 비하여 부작용 감소와 연관된다.
본 발명의 화합물은 통상적으로 공지된 항암 약물에 비하여 더욱 선택적이며, 오로라 키나아제 활성 억제에 대하여 더 높은 선택성을 나타낸다. 화합물은 또한 양호한 생체이용성을 포함하는 유리한 활성 프로파일을 나타낸다. 따라서, 이들은 미조절된 또는 방해된 오로라 키나아제 활성과 연관된 장애를 치료하기 위한 많은 당업계 공지된 방법을 능가하는 이점을 제공한다.
IV. 일반 합성
본 발명의 화합물은 유사한 화합물을 합성하기 위해서 당업자에게 알려진 방법에 의해 일반적으로 제조된다. 이들은 하기 나타낸 일반 도식에 의해 나타내어지며, 그 제조예를 따른다. 대부분의 출발 물질들은 예로서 Aldrich Chemicals Co. 또는 Sigma Chemical Company와 같은 공급 회사로부터 시중에서 이용가능하다. 시중에서 이용가능하지 않은 화합물은 "Organic Reactions," Volumes 1-40, John Wiley & Sons (1991); "Rodd's Chemistry of Carbon Compounds," Volumes 1-5 and Suppl., Elservier Science Publishers (1989); "Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis," Volume 1-15, John Wiley & Sons (1991); 및 "Advanced Organic Chemistry." Jerry March, John Wiley & Sons, 4th Ed. (1992); Lucking et al, ChemMedChem 2007, 2, 63-77; 및 Nicolaou. et al. Agew. Chem, Int. Ed. 2005, 44, 4490-4527과 같은 참조문헌에 주어진 과정에 따라 당업자에 의해 합성될 수 있다. 본 발명의 모든 마크로사이클릭 화합물은 발명자들에 의해 개발된 과정에 의해 합성하였다.
도식 1
도식 2
도식 3
도식 4a
도식 4b
도식 5a
도식 5b
도식 5c
도식 5d
도식 5e
도식 6
도식 7
도식 8
과정 A: 인듐 촉매를 통한 아닐린으로 니트로 환원
니트로 아릴 화합물을 4:1 에탄올/물 용액(10mL)의 혼합물에 용해하였다. 이 용액에 암모늄 클로라이드 및 인듐 (O) 금속 그레인을 첨가하였다. 반응 플라스크를 환류로 가열하였다. 일반적으로 반응은 2-3시간 이내에 종료하였다. 종료시, 반응 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거하고 농축하였다. 미정제 혼합물을 더 정제하제 않고 고리화를 위해 따로 두었다.
과정 B: H-큐브 수소화기(Cube Hydrogenater)를 통한 아닐린으로 니트로 환원
니트로 아릴 화합물을 ~20mL 메탄올에 용해한 다음 H-큐브 수소화기를 통해 45℃에서 5% Pt/C 카트리지를 사용하여 1mL/min으로 통과시켰다. 미정제 아닐린을 농축시키고 더 정제하지 않고 고리화에 사용하였다.
과정 C: HATU를 통한 아미드화
둥근바닥 플라스크로 아민(1 eq), 카르복실산(1.5 eq) 및 N-[(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)(디메틸아미노)메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오포스페이트(HATU, 1.5 eq)를 첨가하였다. 이 건조 혼합물을 디메틸포름아미드(3.00 ml)에 용해하고, 그 다음 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(3 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 상온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 ~50mL 에틸 아세테이트로 희석하여 원하는 생성물을 정제하고, 2:1 브라인:물 용액으로 추출하였다. 수성으로 한번 다시 추출하고, 유기층을 조합하였다. 조합된 유기층 추출물을 황산마그네슘으로 건조하고 여과하고 농축하였다. 미정제물을 헥산/에틸아세테이트/메탄올 구배로 플래쉬 크로마토그래피로 더욱 여과하여 원하는 생성물을 산출하였다.
과정 D: 4-니트로페닐 클로라이도카르보네이트를 통한 우레아 또는 카르바메이트 형성
교반바가 있는 깨끗한 건조한 바이알에서 알콜/아민 #1 (2eq)을 톨루엔(3.00 ml)에 용해하였다. 이 혼합물에 시린지를 통해 N,N-디에틸에탄아민 (2eq)을 첨가한 후 4-니트로페닐 클로라이도카르보네이트(2eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 교반하였다. 30분 후, 1ml 디메틸포름아미드 중의 아민 #2 (1eq)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 농축하고 prep RP-HPLC로 정제하여 원하는 생성물을 산출하였다.
분석 LC/MS
하기 2가지 방법을 사용하여 분석 LC/MS를 행하였다:
방법 A: Discovery® C18, 5 μm, 3 x 30 mm 컬럼을 400 μL/min의 유속, 샘플 루프 5 μL, 이동상: (A) 0.1% 포름산을 갖는 물, 이동상, (B) 0.1% 포름산을 갖는 메탄올에서 사용하였고; 머무름 시간을 분단위로 제공한다. 방법 상세: (I) Quaternary Pump G1311A (Agilent)에서 수행, UV/Vis 다이오드 어레이 디텍터 G1315B (Agilent) 및 Finnigan LCQ Duo MS 디텍터 구비, ESI + modus, 254 및 280 nm에서 UV-검출, 15-95% (B)의 구배, 3.2 min 선형 구배, (II) 95% (B)에서 1.4 min 유지 (III) 95-15% (B)로부터 감소, 0.1 min 선형 구배 (IV) 15% (B)에서 2.3 min 유지.
방법 B: Waters Symmetry® C18, 3.5 μm. 4.6 x 75 mm 컬럼, 1 mL/min의 유속, 샘플 루프 10 μL, 이동상 (A)는 0.05% TFA를 갖는 물, 이동상 (B)는 0.05% TFA를 갖는 ACN, 머무름 시간은 분단위로 주어짐. 방법 상세: (I) Binary Pump G1312A (Agilent)에서 수행, UV/Vis 다이오드 어레이 디텍터 G1315B (Agilent) 및 Agilent G1956B (SL) MS 디텍터, ESI + modus, 254 및 280 nm에서 UV 검출, 20-85%(B)의 구배, 10 분 선형 구배, (II) 85% (B)에서 1 min 유지 (III) 20-85% (B) 감소, 0.2 min 선형 구배 (IV) 20% (B)에서 3.8 min 유지.
분취 HPLC
Waters Atlantis ™ dC18 OBD ™ 10 μM (30 X 250 mm) 컬럼 또는 Waters Sunfire ™ Prep C18 OBD ™ 10 μM (30 X 250 mm) 컬럼을 사용하여 분취 HPLC를 행하였다. 샘플 루프 (10 mL) 및 ISCO UA-6 UV/Vis 디텍터가 구비된 Waters Prep LC 4000 System에서 60 mL/min의 유속으로 컬럼을 사용하였다. 이동상은 (A) 물 및 (B) HPLC-그레이드 아세토니트릴을 함유하는 2개의 용매 저장소로부터 끌어내려졌다. 통상적인 분취 수행은 선형 구배 (예컨대, 0-60 % 용매 B 60분 이상)를 사용하였다.
하기 실시예는 본 발명의 선택한 실시형태를 설명하기 위해서 제공되며 그 범위를 한정하도록 구성되지 않는다..
제조예
구성요소(building block)의 합성
실시예 I
3-{[1-(4-메톡시-페닐)-메트-(E)-일리덴]-아미노}-시클로헥사놀
수성 수산화나트륨 (1 mL, 1 M) 중의 3-아미노시클로헥사놀(0.9 g, 7.81 mmol)의 강하게 교반된 용액에 rt에서 4-메톡시벤즈알데히드(1.12 g, 8.20 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 진공 여과에 의해 고체를 수집하고 물로 세정한 다음 건조하여 미정제 3-{[1-(4-메톡시-페닐)-메트-(E)-일리덴]-아미노}-시클로헥사놀을 산출하였으며 이것을 더 조작하지 않고 사용하였다.
실시예 II
(3-알릴옥시-시클로헥실)-[1-(4-메톡시-페닐)-메트-(E)-일리덴]-아민
DMF (4 mL) 중의 3-{[1-(4-메톡시-페닐)-메트-(E)-일리덴]-아미노}-시클로헥사놀(200 mg, 0.86), 알릴 브로마이드(149 L, 1.71mmol) 및 수소화나트륨, 미넬랄 오일(60%, 69 mg, 1.71 mmol) 중의 60% 분산물의 현탁물을 rt에서 교반하였다. 24 h 후, 반응물을 MeOH으로 켄칭하고, EtOAc으로 희석하고, H2O, 브라인으로 셍정하였다. 유기층을 고체 황산 나트륨으로 건조하였다. 그 다음 농축하여 (3-알릴옥시-시클로헥실)-[1-(4-메톡시-페닐)-메트-(E)-일리덴]-아민을 산출하였으며, 이것을 더 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 III
3-알릴옥시-시클로헥실아민
아세톤(2 mL) 중의 (3-알릴옥시-시클로헥실)-[1-(4-메톡시-페닐)-메트-(E)-일리덴]-아민(100 mg, 0.37 mmol)의 용액을 환류로 가열하였다. 그 다음 수성 염산(0.25 mL, 1 M)을 첨가하고 다시 30분 동안 환류로 가열하였다. 반응 혼합물이 수상 염산(1M)과 에틸 아세테이트로 분할되었다. 수성상을 수성 농축 수산화나트륨으로 염기성으로 될 때까지 처리한 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 감압하에서 농축하여 3-알릴옥시-시클로헥실아민을 산출하였다.
실시예 IV
(3-알릴옥시-시클로헥실)-(2-클로로-5-플루오로-피리미딘-4-일)-아민
EtOH-물 (1:1, 4 mL) 중의 3-알릴옥시-시클로헥실아민 (200 mg, 1.29 mmol), 탄산수소나트륨 (216mg, 2.58 mmol), 및 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘 (237 mg, 1.42 mmol)의 혼합물을 70℃에서 40h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 소량의 iPOH를 첨가하였다. 생성물을 결정화하고 미정제 생성물로 여과하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상의 플래쉬 컬럼에 의해 정제하여 260 mg 생성물을 산출하였다.
실시예 V
N*4*-(3-알릴옥시-시클로헥실)-N*2*-(3-알릴옥시-페닐)-5-플루오로-피리미딘-2,4-디아민
이소프로판올 (2 mL) 중의 (3-알릴옥시-시클로헥실)-(2-클로로-5-플루오로-피리미딘-4-일)-아민 130 mg, 0.45 mmol), 3-(알릴옥시) 아닐린 (102 mg, 0.68 mmol), 및 TFA (84 μL, 1.14 mmol)의 용액으로 채워진 압력 용기를 밀봉하고 100℃에서 하룻밤 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피를 실시하여 N*4*-(3-알릴옥시-시클로헥실)-N*2*-(3-알릴옥시-페닐)-5-플루오로-피리미딘-2,4-디아민 (79 mg)을 산출하였다. LC/MS [방법 A, 머무름 시간 4.71 의 min; m/z 399.2 (M + 1)].
실시예 VI
4-(4-메톡시벤질리덴아미노)시클로헥산올
수성 수산화나트륨 (1 mL, 1 M) 중의 4-아미노시클로헥산올 (1 g, 8.68 mmol)의 강하게 교반된 용액에 rt에서 4-메톡시벤즈알데히드 (1.24 g, 9.12 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 min 동안 교반하였다. 진공 여과에 의해 고체를 수집하고 물로 세정한 다음 건조하여 4-(4- 메톡시벤질리덴아미노)시클로헥산올 (1.80 g)을 산출하였으며, 이것을 더 조작하지 않고 사용하였다.
실시예 VII
(4-(알릴옥시)-N-(4-메톡시벤질리덴)시클로헥산아민
DMF (20 mL) 중의 4-(4-메톡시벤질리덴아미노)시클로헥산올 (1 g, 4.29 mmol), 알릴 브로마이드 (1.87 mL, 21.4 mmol) 및 수소화나트륨, 미네랄 오일 (857 mg, 21.4 mmol) 중의 60% 분산물의 현탁물을 rt에서 교반하였다. 3 d 후, 반응물을 MeOH로 켄칭하고 EtOAc로 희석하고 H20, 브라인으로 세정하였다. 유기층을 고체 황산 나트륨으로 건조하였다. 그 다음 농축하여 (4-(알릴옥시)-N-(4-메톡시벤질리덴)시클로헥산아민을 산출하였으며, 이것을 더 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 VIII
4-(알릴옥시)시클로헥산아민
아세톤 (20 mL) 중의 4-(알릴옥시)-N-(4-메톡시벤질리덴)시클로헥산아민 (1.20 g, 4.39 mmol)의 용액을 환류로 가열하였다. 그 다음 수성 염산 (2.5 mL, 1 M)을 첨가하고 다시 30분 동안 환류로 가열을 계속하였다. 반응 혼합물이 수성 염산 (1 M)과 에틸 아세테이트로 분할되었다. 수성상을 수성 농축 수산화나트륨으로 염기성으로 될 때까지 처리한 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 감압하에서 농축하여 4-(알릴옥시)시클로헥산아민 (630 mg)을 산출하였다.
실시예 IX
N-(4-(알릴옥시)시클로헥실)-2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-아민
DMF (13 mL) 중의 4-(알릴옥시)시클로헥산아민 (500 mg, 2.58 mmol), 탄산수소나트륨 (433 mg, 5.15 mmol) 및 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘 (473 mg, 2.83 mmol)의 혼합물을 70℃에서 40 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 소량의 iPOH를 첨가하였다. 생성물을 결정화하고 여과하였다.
실시예 X
N
4
-(4-(알릴옥시)시클로헥실)-N
2
-(3-(알릴옥시)페닐)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민
이소프로판올 (5 mL) 중의 N-(4-(알릴옥시)시클로헥실)-2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-아민 (300 mg, 1.05 mmol), 3-(알릴옥시)아닐린 (235 mg, 1.57 mmol), 및 TFA (194 μL, 2.62 mmol)의 용액으로 채워진 압력 용기를 밀봉하고 100℃에서 하룻밤 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피를 실시하여 N4-(4-(알릴옥시)시클로헥실)-N2-(3-(알릴옥시)페닐)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민 (갈색 고체, 180 mg)을 산출하였다. LC/MS [방법 A, 머무름 시간 4.84 min; m/z 399.4 (M + 1)].
실시예 XI
(1S,2S,3R,4R)-3-(2-(3-(알릴옥시)페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-4일아미노)비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카르복사미드
교반바, (1S,2S,3R,4R)-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카르복사미드 (500 mg, 1.77 mmol), 3-(비닐옥시)아닐린 (290 mg, 1.95 mmol), 트리플루오로아세트산 (327 μL, 4.42 mmol) 및 이소프로판올 (9 mL)이 채워진 압력 용기를 밀봉하고 100℃에서 하룻밤 가열하였다. 진공 여과에 의해 고체를 수집하여 (1S,2S,3R,4R)-3-(2-(3-(알릴옥시)페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카르복사미드 (회색 고체, 0.50 g)를 산출하였다. LC/MS [방법 A, 머무름 시간 4.49 min; m/z 396.1 (M + 1)].
실시예 XII
S-(1S,2R,4S,5S,6S)-5-카르바모일-6-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)비시클로[2.2.1]헵탄-2-일 에탄티오에이트
톨루엔 (180 mL) 중의 (1S,2S,3R,4R)-3-[(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카르복사미드 (10 g, 35.37 mmol), 티오아세트산 (2.77 mL, 38.9 mmol), 및 아조비스이소부티로니트릴 (581 mg, 3.54 mmol)의 혼합물을 질소하에서 하룻밤 환류로 가열하였다. 그 다음 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피를 실시하여 2개의 레지오아이소머 생성물을 분리하였다. 2.5 g의 5-{(1S,2R,4S,5S,6S)-5-(아미노카르보닐)-6-[(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일) 아미노]비시클로[2.2.1]헵트-2-일] 에탄티오에이트를 얻었다. LC/MS [방법 B, 머무름 시간 5.31 min; m/z 359.0 (M + 1)].
실시예 XIII
S-(1S,2S,3S,4S,5R)-3-[(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]-5-{[2-(3-니트로페닐)-2-옥소에틸]티오}비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
상기 크로마토그래피는 또한 3.9 g의 S-(1S,2S,3S,4S,5R)-3-[(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]-5-{[2-(3-니트로페닐)-2-옥소에틸]티오}비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드를 산출하였다. LC/MS [방법 B, 머무름 시간 5.15 min; m/z 359.0 (M + 1)]
실시예 XIV
티오아세트산 S-{3-[4-((1S,2S,3S,4S,6R)-6-아세틸설파닐-3-카르바모일-비시클로[2.2.1]헵트-2-일아미노)-5-플루오로-피리미딘-2-일아미노]-벤질} 에스테르
EtOH (10 mL) 중의 티오아세트산 S-(3-니트로-벤질) 에스테르 (1 g, 4.7 mmol)의 용액을 Pd/C (10%, cat. Amount)에 첨가하였다. 혼합물을 수소 (30 Psi)하에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 여과하고 농축하여 티오아세트산 S-(3-아미노-벤질) 에스테르를 그것의 미정제 형태로 산출하였다.
미정제 티오아세트산 S-(3-아미노-벤질) 에스테르를 사용하여 실시예 11에 설명한 방법을 사용하여 티오아세트산 S-{3-[4-((1S,2S,3S,4S,6R)-6-아세틸설파닐-3-카르바모일-비시클로[2.2.1]헵트-2-일아미노)-5-플루오로-피리미딘-2-일아미노]-벤질} 에스테르를 합성하였다.
실시예 XV
(1S,2S,3S,4S,5R)-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)-5-(2-(3-니트로페닐)-2-옥소에틸티오)비시클로 [2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
무수 메탄올(5 mL) 중의 S-{(1S,2R,4S,5S,6S)-5-(아미노카르보닐)-6-[(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]비시클로[2.2.1]헵트-2-일} 에탄에티오에이트 (300 mg, 0.84 mmol)의 현탁물에 소듐 메톡시드 용액(0.3 mL, 메탄올 중 ~ 30%)을 첨가하고 얻어진 혼합물을 rt에서 30 min 동안 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 2-브로모-3'-니트로아세토페논 (306 mg, 1.25 mmol)으로 처리하고 rt에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 희석하고, 강산 양이온-교환 수지(수소 형태)의 첨가에 의해 중화하고, 여과한 다음 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 실시하여 (1S,2S,3S,4S,5R)-3-[(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]-5-{[2-(3-니트로페닐)-2-옥소에틸]티오}비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 (230 mg)를 산출하였다. LC/MS [방법 A, 머무름 시간 5.69 min, m/z 480.0 (M + 1)]
실시예 XVII
하기 실시예 25에 설명한 것과 유사한 방법으로 화합물을 제조하였다. LC/MS [방법 A, 머무름 시간 4.99 min, m/z 521.1 (M + 1)].
실시예 XVIII
(1S,2S,3R,4R)-3-[(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]-5-시아노비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
교반바가 구비된 둥근 바닥 플라스크에서 촉매 코발트 리간드 복합체 (43.00 mg; 0.07 mmol) (J. Am. Chem Soc. 2006, 128, 11693-11712에 설명된 바와 같이 제조됨)을 주변 온도에서 질소하에서 에탄올 (2 ml)에 용해하였다. 2 min 후, (1S,2S,3R,4R)-3-[(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카르복사미드 (2.00 g, 7.07 mmol)을 교반 적색 용액에 첨가한 다음 4-메틸벤젠설포닐 시아나이드 (41 mg; 8.49 mmol)를 첨가하였다. 그 다음 페닐실란 (O.87 ml; 7.07 mmol; 1.00 eq )을 적하 첨가하였다. 얻어진 적색 균질한 혼합물을 상온에서 45분 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 농축하고 실리카로 취하고 플래쉬 크로마토그래피를 위해 실리카 컬럼으로 로딩하였으며, 헥산 중의 0-80% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 원하는 생성물을 490 mg, 22% 수율로 제공하였다. LC/MS [방법 B, 머무름 시간 4.1 min, m/z 310.0 (M + 1)].
실시예 XIX
(1R,2S,3R,4R,5R)-5-(아미노메틸)-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
테트라히드로푸란 (15 ml) 중의 (1S,2S,3R,4R)-3-[(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]-5-시아노비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 (0.98 g; 3.16 mmol)의 교반 용액에 O℃에서 리튬 9-보라비시클로[3.3.1]노난-9-우이드 (15.82 ml; THF 15.82 mmol 중의 1.00 M)를 첨가하였다. 10분 후에, 반응 플라스크가 상온으로 되도록 둔 다음 1시간 동안 66℃로 가열하였다. 메탄올을 서서히 첨가하여 반응을 켄치하였다. 혼합물을 진공에서 ~10 mL의 부피로 농축한 다음 실리카 분말 (60 mesh)을 첨가하고 혼합물을 하룻밤 건조하였다. 그 다음 분말을 실리카 컬럼으로 건조-로딩하고 1:1 클로로포름:메탄올의 구배로 1% 트리에틸아민과 함께 플래쉬 크로마토그래피 실시하여 원하는 생성물 (0.297 mg, 30.1% 수율)을 산출하였다. LC/MS [방법 B, 머무름 시간 0.59 min, m/z 314.3 (M + 1)].
실시예 XX
(1R,2S,3R,4R,5R)-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)-5-((2-(3- 니트로페닐)아세트아미도)메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
DCM (5 ml) 중의 3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]벤조산 (0.16 ml; 0.70 mmol)의 용액에 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민 (592.81 mg; 0.59 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 미정제 산염화물을 산출하였다. 이것을 더 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용하였다.
DCM (2ml) 중의 (1R,2S,3R,4R)-5-(아미노메틸)-3-[(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 (50.00 mg; 0.16 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.03 ml; 0.19 mmol)을 첨가한 다음 미정제 (3-니트로페닐)아세틸 클로라이드 (0.70 ml, 0.25 M, 0.18 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 헥산 중의 0-100% 에틸 아세테이트, 그 다음 50% 메탄올-에틸 아세테이트 플러시(flush)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 18.75 mg (24.7%)의 순수한 생성물을 제공하였다. LC/MS [방법 B, 머무름 시간 5.2 min; m/z 411.3 (M + 1)]
마크로사이클릭 화합물의 합성
실시예 1
(16Z)-4-플루오로-14,19-디옥사-2,6,8,26-테트라아자테트라시클로[18.2.2.1~3,7~.1~9,13~]헥사코사-3(26),4,6,9(25),10,12,16-헵타엔
무수 디클로로메탄 중의 N4-(4-(알릴옥시)시클로헥실)-N2-(3-(알릴옥시)페닐)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민 (100 mg, 0.25 mmol)의 용액에 무수 디클로로메탄 중의 그럽스 촉매(Grubbs Catalyst), 2nd Generation (32 mg, 0.04 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물 (총 부피 125 mL)을 3일 동안 환류로 가열한 다음 호베이다-그럽스 촉매(Hoveyda-Grubbs Catalyst), 2nd Generation (23.6 mg, 0.0376 mmol)으로 처리하였다. 그 다음 반응 혼합물을 환류로 다시 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고 농축하였다. 얻어진 잔류물을 분취, 역상 HPLC 실시하여 두개의 주요 생성물로 분리하였고, 더 빠른 용출 화합물이 (16Z)-4-플루오로-14,19-디옥사-2,6,8,26-테트라아자테트라시클로[18.2.2.1~3,7~.1~9,13~] 헥사코사-3(26),4,6,9(25),10,12,16-헵타엔 (흰색 고체, 2.5 mg)이었다. LC/MS [방법 B, 머무름 시간 3.06 min; m/z 371.2 (M + 1)].
실시예 2
(16E)-4-플루오로-14,19-디옥사-2,6,8,26-테트라아자테트라시클로[18.2.2.1~3,7~.1~9,13~] 헥사코사-3(26),4,6,9(25),10,12,16-헵타엔
상기 실시예 1에서 사용된 것과 동일한 과정에 의해 제조됨. 분취, 역상 HPLC는 두개의 주요 생성물을 분리하여 더 느린 용출 화합물(흰색 고체, 3 mg)로서 (16E)-4-플루오로-14,19-디옥사-2,6,8,26-테트라아자테트라시클로[18.2.2.1~3,7~.1~9,13~] 헥사코사-3(26),4,6,9(25),10,12,16-헵타엔을 산출하였다. LCMS [방법 B, 머무름 시간 3.59 min; m/z 371.2 (M + 1)].
실시예 3
(15E,16aR,18S,19S,19aR)-3-플루오로-18-비닐-14,16a,l7,18,19,19a-헥사히드로-1H,7H-6,2(아제노)-8,12-(메테노)시클로펜타[n][1,7,9,13] 옥사트리아자시클로옥타데신-19-카르복사미드
무수 디클로로메탄 중의 (1S,2S,3R,4R)-3-(2-(3-(알릴옥시)페닐아미노)-5- 플루오로피리미딘-4-일아미노)비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카르복사미드 (100 mg, 0.25 mmol)의 교반 용액에 무수 디클로로메탄 중의 그럽스 촉매, 2nd generation (32.2 mg, 0.04 mmol)를 첨가하였다. 그 다음 반응 혼합물 (13 mL 총 부피)을 질소하에서 3시간 동안 환류로 가열하고 냉각하고 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 분취 역상 (C-18) HPLC 하여 두개의 주요 생성물을 분리하였으며, 더 빠른 용출 화합물은 (15E,16aR,18S,19S,19aR)-3-플루오로-18-비닐-14,16a,17,18,19,19a-헥사히드로-1H,7H-6,2-(아제노)-8,12-(메테노)시클로펜타[n][1,7,9,13]옥사트리아자시클로옥타데신-19-카르복사미드 (흰색 고체, 15 mg)이었다. LC/MS [방법 A, 머무름 시간 4.04 min; m/z 3962 (M + 1)]
실시예 4
(15Z,6aR,18S,19S,9aR)-3-플루오로-18-비닐-14,16a,17,18,19,19a-헥사히드로-1H,7H-6,2-(아제노)-8,12-(메테노)시클로펜타[n][1,7,9.13]옥사트리아자시클로옥타데신-19-카르복사미드
상기 실시예 3에서 사용된 동일한 과정에 의해 제조됨. 분취 역상 HPLC에 의해 산출된 두개 화합물 중 더 느린 용출 화합물이었다. (15Z,16aR,18S,19S,19aR)-3-플루오로-18-비닐-14,16a,17,18,19,19a-헥사히드로-1H,7H-6,2-(아제노)-8,12-(메테노)시클로펜타[n][1,7,9,13]옥사트리아자시클로옥타데신-19-카르복사미드가 회색 고체 (1.5 mg)로서 얻었졌다. LC/MS [방법 A, 머무름 시간 4.19 mim m/z 396 2 (M + 1)].
실시예 5
(16aS,18R,19S,19aR)-18-에틸-3-플루오로-14,15,16,16a,17,18,19,19a-옥타히드로-1H,7H-6,2-(아제노)-8,12-(메테노)시클로펜타[n][1,7,9.13]옥사트리아자시클로옥타데신-19-카르복사미드
실시예 3 및 4로부터의 생성물 화합물의 혼합물 (10 mg)을 메탄올 (5 mL)에 용해한 다음 촉매 10% Pd/C 카트리지가 구비된 H-큐브 연속-흐름 수소화 반응기를 사용하여 수소화하였다. 그 다음 반응 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 분취, 역상 (C-18) HPLC하여 두개의 주요 생성물을 분리하였으며, 더 빠른 용출 생성물은 (16aS,18R,19S,19aR)-18-에틸-3-플루오로-14,15,16,16a,17,18,19 19a-옥타히드로-1H,7H-6,2-(아제노)-8,12-(메테노)시클로펜타[n][1,7,9,13]옥사트리아자시클로옥타데신-19-카르복사미드 (흰색 고체, 1 mg)이었다. LC/MS [방법 A, 머무름 시간 4.54 mim, m/z 400.3 (M + 1)]
실시예 6
(15Z,16aR,18R,19S,19aR)-18-에틸-3-플루오로-14,16a,17,18,19,19a-헥사히드로-1H,7H-6,2-(아제노)-8,12-(메테노)시클로펜타[n][1,7,9,13]옥사트리아자시클로옥타데신-19-카르복사미드
앞서 실시예 5에서 화합물을 얻기 위해 사용한 동일한 과정에 의해 제조됨. 분취 역상 HPLC에 의해 산출된 두 화합물 중 더 느린 용출 화합물이었다. (15Z,16aR,18R,19S,19aR)-18-에틸-3-플루오로-14,16a,17,18,19,19a-헥사히드로-1H,7H-6,2-(아제노)-8,12-(메테노)시클로펜타[n][1,7,9,13]옥사트리아자시클로옥타데신-19-카르복사미드를 흰색 고체(1.7 mg)로서 얻었다. LC/MS [방법 A, 머무름 시간 4.63 mim; m/z 398.3 (M + 1)].
실시예 7
(15R,16R,16aS,18R,19S,19aR)-18-(1,2-디히드록시에틸)-3-플루오로-15,16-디히드록시-14,15,16,16a,17,18,19,19a-옥타히드로-1H,7H-6,2-(아제노)-8,12-(메테노)시클로펜타[n][1,7,9,13]옥사트리아자시클로옥타데신-19-카르복사미드
아세톤/물 (4:1, 1 mL) 중의 실시예 3의 최종 생성물 화합물(10 mg, 0.03 mmol, 1 eq.) 및 4-메틸모르폴린-N-옥사이드 (8.9 mg, 0.08 mmol)의 교반 현탁물에 rt에서 4산화오스뮴 (0.19 mg, 0.007 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반한 다음 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 포화, 수성 황산나트륨(1 mL)으로 처리한 다음 분취 HPLC를 실시하여 생성물의 혼합물을 분리하였다. (15R,16R,16aS,18R,19S,19aR)-18-(1,2-디히드록시에틸)-3-플루오로-15,16-디히드록시-14,15,16,16a,17,18,19,19a-옥타히드로-1H,7H-6,2-(아제노)-8,12-(메테노)시클로펜타[n][1,7,9,13]옥사트리아자시클로옥타데신-19-카르복사미드를 더 빠른 용출물로서 얻었다 (흰색 고체, 1 mg). 히드록실기의 입체화학은 측정하지 않았다. LC/MS [방법 B, 머무름 시간 1.01 min; m/z 464.5 (M + 1)].
실시예 8
(15S,16S,16aS,18R,19S,19aR)-18-(1,2-디히드록시에틸)-3-플루오로-15,16-디히드록시-14,15,16,16a,17,18,19,19a-옥타히드로-1H,7H-6,2-(아제노)-8,12-(메테노)시클로펜타[n][1,7,9,13]옥사트리아자시클로옥타데신-19-카르복사미드
실시예 7의 최종 생성물 화합물을 얻기 위해 사용한 동일한 과정에 의해 제조됨. 분취 HPLC 후, (15S,16S,16aS,18R,19S,19aR)-18-(1,2-디히드록시에틸)-3-플루오로-15,16-디히드록시-14,15,16,16a,17,18,19,19a-옥타히드로-1H,7H-6,2-(아제노)-8,12-(메테노)시클로펜타[n][1,7,9,13]옥사트리아자시클로옥타데센-19-카르복사미드를 더 느린 용출물로서 얻었다(황백색 고체, 1 mg). 히드록실기의 입체화학은 측정하지 않았다. LC/MS [방법 B, 머무름 시간 1.20 min; m/z 464.5 (M + 1)].
실시예 9
(15RS,16SR,16aS,18R,19S,19aR)-18-에틸-3-플루오로-15,16-디히드록시-14,15,16,16a,17,18,19,19a-옥타히드로-1H,7H-6,2-(아제노)-8,12-(메테노)시클로펜타[n][1,7,9,13]옥사트리아자시클로옥타데신-19-카르복사미드
아세톤/물 (4:1, 0.5 mL) 중의 실시예 6의 최종 생성물 화합물 (5 mg, 0.01 mmol) 및 4-메틸모르폴린-N-옥사이드 (4.42 mg, 0.04 mmol)의 교반 현탁물에 rt에서 4산화오스뮴 (0.10 mg, 0.0003 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 하룻밤 교반하고, 수성, 포화 황산나트륨 용액(1 mL)을 첨가하여 켄치하고, 여과하고 농축하였다. 얻어진 잔류물을 분취, 역상 HPLC하여 (15RS,16SR,16aS,18R,19S,19aR)-18-에틸-플루오로-15,16-디히드록시-14,15,16,16a,17,18,19,19a-옥타히드로-1H,7H-6,2-(아제노)-8,12-(메테노)시클로펜타[n][1,7,9,13]옥사트리아자시클로옥타데신-19-카르복사미드 (황백색 고체, 1 mg)를 산출하였다. LC/MS [방법 A, 머무름 시간 4.16 min; m/z 432.2 (M + 1)].
실시예 10
MeOH (300 mL) 중의 티오아세트산 S-{3-[4-((1S,2S,3S,4S,6R)-6-아세틸설파닐-3-카르바모일-비시클로[2.2.1]헵트-2-일아미노)-5-플루오로-피리미딘-2-일아미노]-벤질} 에스테르 (30 mg, 0.06 mmol)의 용액에 MeONa/MeOH (30%, 0.1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 공기에 개방된(캡 없음) 용액으로 rt에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 농축하고 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 최종 생성물을 산출하였다 (24 mg). LC/MS [방법 A, 머무름 시간, 5.01 min; m/z 418.1 (M + 1)]
실시예 11
에탄올 (1.2 mL) 중의 제조예 XV(50 mg, 0.10 mmol)의 용액으로 채워진 압력 용기에 염화암모늄 (55.7 mg, 1.04 mmol), 물 (0.6 mL) 및 인듐 (49.1 mg, 0.43 mmol)을 첨가하였다. 압력 용기를 밀봉하고 100℃에서 1h 동안 가열하였다. 그 다음 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 상을 Alltech 상분리기 컬럼으로 분리하였다. 유기상을 감압하에서 농축하여 미정제 (1S,2S,3S,4S,5R)-5-(2-(3-아미노페닐)-2-옥소에틸티오)-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드를 산출하였으며, 이것을 더 조작하지 않고 사용하였다.
3-목 플라스크에서, TFA (10.3 μL, 0.14 mmol) 및 무수 아세토니트릴 (20 mL)의 용액을 환류로 가열하였다. 그 다음 적하 깔때기를 통해 TFA 용액에 아세토니트릴/이소프로판올 (1:1, 10 mL) 중의 미정제 (1S,2S,3S,4S,5R)-5-(2-(3-아미노페닐)-2-옥소에틸티오)-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 (25 mg 0.06 mmol)의 용액을 1시간 동안 적하 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류로 하룻밤 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 최종 생성물 화합물 (11 mg)을 산출하였다. LC/MS [방법 A, 머무름 시간 3.94 mim; m/z 414.2 (M + 1)]
실시예 12
THF/에탄올(1:1, 2 mL) 중의 앞서 실시예 11로부터의 최종 생성물 화합물 (60 mg, 0.15 mmol) 및 수소화붕소나트륨 (22 mg, 0.58 mmol)의 혼합물을 rt에서 4 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 prep HPLC하여 생성물 (흰색 고체, 3 mg)을 산출하였다. LC/MS [방법 A, 머무름 시간 3.54 min, m/z 416.2 (M + 1)].
실시예 13
DMSO (0.5 mL) 중의 앞서 실시예 12의 최종 생성물 화합물 (50 mg, 0.12 mmol)의 용액에 NaH (60%, 26 mg, 0.66 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소하에서 rt에서 30 mim 동안 교반하였다. 4-(3-클로로프로필)모르폴린 히드로클로라이드 (48 mg, 0.24 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 반응을 rt에서 하룻밤 진행하였다. 혼합물을 MeOH로 켄치하고 AcOH로 중화하였다. 그 다음 이것을 Prep HPLC에 적용하여 순수한 부가물 (7 mg)을 산출하였다. LC/MS [방법 B, 머무름 시간 2.50 mim; m/z 543.7 (M + 1)]
실시예 14
앞서 실시예 13에서의 과정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 이 반응을 제외하고 반응시간은 3시간이었다. LC/MS [방법 A, 머무름 시간 3.97 mim, m/z 460.3 (M + 1)] .
실시예 15
pyr-DCM (1:1, 2 mL) 중의 앞서 실시예 11의 최종 생성물 화합물 (80 mg, 0.19 mmol)의 용액에 0℃에서 TfCl (82 L, 0.77 mmol)을 적하 첨가하였다. 혼합물이 rt로 되도록 두고 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 농축하고 AcOH로 중화하였다. 그 다음 이것을 C-18 prep HPLC에 적용하여 순수한 부가물 (1 mg)을 얻었다. LC/MS [방법 B, 머무름 시간 1.24 min, m/z 398.1 (M + 1)]
실시예 16
앞서 실시예 11로부터의 최종 생성물 화합물 (400 mg, 0.97 mmol)을 THF (5 mL)에 0℃에서 현탁시켰다. 액체 LiAlH4 (THF 중 1 M, 3.87 mL)을 질소하에서 교반 혼합물에 적하 첨가하였다. 혼합물이 rt로 되도록 두었다. 5 h 후, 반응을 MeOH로 켄치하였다. 혼합물의 약 20% 부피를 AcOH로 중화한 다음 C-18 prep HPLC에 적용하여 순수한 부가물 (40 mg)을 산출하였다. LC/MS [방법 A, 머무름 시간 0.32 min; m/z 402 3 (M + 1)]
실시예 17
DMF (1 mL) 중의 실시예 16으로부터의 최종 생성물 화합물 (30 mg, 0.07 mmol) 및 아크릴산 (7 mg, 0.1 mmol)의 용액에 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (18.6 mg, 0.1 mmol), 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-올 (13 mg, 0.1 mmol) 및 Et3N (28 L, 0.17 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 하룻밤 교반하였다. 그 다음 혼합물을 C-18 prep HPLC에 적용하여 순수한 부가물 (3 mg)을 산출하였다. LC/MS [방법 A, 머무름 시간 3.71 mim, m/z 456.4 (M + 1)].
실시예 18
2-(3-니트로페닐)에탄올 (1g, 6.0 mmol) 및 토실 클로라이드 (1.37 g, 7.2 mmol)를 피리딘-DCM (1:1, 10 mL)에서 rt에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고 10% HCl, 포화 NaHCO3 용액, H2O, 브라인으로 세정하고 Na2SO4로 건조하였다. 유기층을 농축하고 건조하여 미정제 2-(3-니트로페닐)에틸 4-메틸벤젠설포네이트를 산출하였다. 이것을 더 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용하였다.
무수 메탄올 (5 mL) 중의 S-{(1S,2R,4S,5S,6S)-5-(아미노카르보닐)-6-[(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]비시클로[2.2.1]헵트-2-일}에탄티오에이트 (300 mg, 0.84 mmol)의 현탁물에 소듐 메톡시드 용액 (0.3 mL, 메탄올 중 ~ 30%)을 첨가하고 얻어진 혼합물을 rt에서 30 mim 동안 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 미정제 2-(3-니트로페닐)에틸 4-메틸벤젠술포네이트 (537 mg, 1.7 mmol)로 처리하고 rt에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 희석하고, 강산 양이온-교환 수지(수소 형태)의 첨가에 의해 중화하고, 여과한 다음 감압하에서 농축시켰다. 결과 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 (1S,2S,3S,4S,5R)-3-[(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]-5-{[2-(3-니트로페닐)에틸]티오}비시클로[2.2.1]헵탄 (245 mg)을 산출하였다.
EtOH (7 mL) 중의 (1S,2S,3S,4S,5R)-3-[(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]-5-{[2-(3-니트로페닐)에틸]티오}비시클로[2.2.1]헵탄 (243 mg, 0.5 mmol)의 현탁물에 NH4Cl (268 mg, 5.0 mmol) 및 물 (3.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 완료시까지 가열하였다(1 h). 혼합물을 여과하고 농축하고 건조하였다. 결과 미정제 생성물 (1S,2S,3S,4S,5R)-5-{[2-(3-아미노페닐)에틸]티오}-3-[(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드를 더 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용하였다.
500 mL 둥근 바닥 플라스크에 TFA (29 L) 및 100 mL 건조 ACN을 채웠다. 그 다음 가열하면서 환류하였다. 1/1 ACN/iPrOH (15 mL) 중의 (1S,2S,3S,4S,5R)-5-{[2-(3-아미노페닐)에틸]티오}-3-[(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 (100.00 mg, 0.16 mmol)의 용액을 시린지 펌프로 3시간 동안 적하 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 환류하였다. 이것을 냉각하고 농축하였다. 결과 잔류물을 역상 prep HPLC에 적용하여 실시예 18의 순수한 화합물 (10 mg)을 얻었다. LC/MS [방법 A, 머무름 시간 4.58 min; m/z 400.1 (M + 1)].
실시예 19
DCM 중의 앞선 실시예 18로부터의 최종 생성물 화합물 (50 mg, 0.12 mmol)의 용액에 rt에서 질소하에서 MCPBA (70%, 37 mg, 0.14 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 4시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 NaHSO3 용액으로 켄치하고 혼합물을 농축하였다. 결과 잔류물을 역상 prep HPLC에 적용하여 원하는 부가물 (3 mg)을 산출하였다. LC/MS [방법 A, 머무름 시간 3.28 mim; m/z 432.1 (M + 1)].
실시예 20
DMF (10 mL) 중의 N-(3-히드록시페닐)아세트아미드 (1 g, 6.6 mmol)의 용액에 NaH (60%, 0.24 g, 9.9 mol)를 질소하에서 첨가하였다. 30 mim 후, 고체 에탄-1,2-디일 비스(4-메틸벤젠설포네이트) (7.4 g, 19.9 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 반응을 하룻밤 진행하도록 하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (5 mL)로 희석하고 150 mL 물에 부었다. 미정제 생성물 2-[3-(아세틸아미노)페녹시]에틸 4-메틸벤젠설포네이트를 진공 여과에 의해 얻고 건조하였다. 부가물을 더 조작하지 않고 다음 단계를 직접 수행하였다.
상기 앞서 실시예 18에서 최종 생성물 화합물의 합성에서 설명한 바와 같이 (1S,2S,3S,4S,5R)-5-({2-[3-(아세틸아미노)페녹시]에틸}티오)-3-[(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드를 제조하였다. 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 TFA (22 L) 및 50 mL 건조 ACN를 채웠다. 그 다음 가열하에서 환류하였다. 1/1 ACN/iPrOH (10 mL) 중의 ((1S,2S,3S,4S,5R)-5-({2-[3-(아세틸아미노)페녹시]에틸}티오)-3-[(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 (50 mg; 0.10 mmol.)의 용액을 시린지 펌프로 3시간 동안 적하 첨가하였다. HCl (디옥산 중 4 M, 1 mL)를 환류 혼합물에 첨가하고 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 냉각하고 농축하였다. 결과 잔류물을 역상 prep HPLC에 적용하여 실시예 20 (9 mg) 및 실시예 21 (10 mg)의 순수한 화합물을 얻었다. LC/MS [방법 A, 머무름 시간 4.56 mim, m/z 416.1 (M + 1)].
실시예 21
실시예 20에서 상기 설명한 바와 같이 본 화합물을 제조하였다. LC/MS [방법 A, 머무름 시간 4.87 min; m/z 417.1 (M + 1)].
실시예 22
(1S,2S,3S,4S,5R)-5-({2-[5-아미노-2-(4-메틸피페라진-1-일)페녹시]에틸]티오)-3-[(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드를 상기 실시예 20에서 합성에서 설명한 바와 같이 제조하였다.
상기 실시예 20에서 최종 생성물 화합물의 합성과 유사한 마크로고리화 단계로 본 새로운 화합물을 제공하였다 (6 mg). LC/MS [방법 A, 머무름 시간 3.50 min; m/z 514.3 (M + 1)].
실시예 23
(1S,2S,3S,4S,5R)-3-[(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]-5-[(2-{[2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-니트로페닐]아미노}-2-옥소에틸)티오]비시클로[2.2.1]헵탄- 2-카르복사미드
브로모아세틸 브로마이드 (80.87 μl; 0.93 mmol)을 건조 DCM (2 mL)에 용해하고 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸 아민 (141.58 μl, 1.02 mmol.)을 반응 혼합물에 첨가한 다음 2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-니트로아닐린 (200.00 mg; 0.85 mmol.) (2 mL DMF에 용해됨)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 rt로 되도록 2시간 동안 두었다. 혼합물을 농축하고 건조하여 미정제 2-브로모-N-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-니트로페닐]아세트아미드를 산출하였다. 부가물을 더 정제하지 않고 다음 단계로 진행하였다.
표제 화합물을 앞서 실시예 18에 설명한 것과 유사한 과정으로 제조하였다. LC/MS [방법 A, 머무름 시간 3.55 mim; m/z 593.1 (M + 1)]
실시예 24
앞서 실시예 18에서 설명한 것과 유사한 과정으로 본 화합물을 제조하였다. LC/MS [방법 A, 머무름 시간 0.60 mim, m/z 527.2 (M + 1)].
실시예 25
앞서 실시예 25에서 설명한 것과 유사한 과정으로 본 화합물을 제조하였다. LC/MS [방법 A, 머무름 시간 4.60 mim, m/z 519.9 (M + 1)].
실시예 26
앞서 실시예 25에서 설명한 것과 유사한 과정으로 본 화합물을 제조하였다. LC/MS [방법 A, 머무름 시간 4.07 mim, m/z 454.2 (M + 1)]
실시예 27
앞서 실시예 25에서 설명한 것과 유사한 과정으로 본 화합물을 제조하였다. LC/MS [방법 A, 머무름 시간 3.65 mim, m/z 429.1 (M + 1)].
실시예 28
앞서 실시예 25에서 설명한 것과 유사한 과정으로 본 화합물을 제조하였다. LC/MS [방법 B, 머무름 시간 3.71 mim: m/z 469.4 (M + 1)].
실시예 29
앞서 실시예 25에서 설명한 것과 유사한 과정으로 본 화합물을 제조하였다. LC/MS [방법 A, 머무름 시간 3.82 mim, m/z 455.2 (M + 1)].
실시예 30
J. Am. Chem Soc. 2006, 128, 11693-11712에 설명된 유사한 과정을 사용하여 디-tert-부틸 1-{(2R,5S,6R)-5-(아미노카르보닐)-6-[(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]비시클로[2.2.1]헵트-2-일}히드라진-1,2-디카르복실레이트 및 그 이성질체 디-tert-부틸 1-{(2S,5R,6S)-6-(아미노카르보닐)-5-[(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]비시클로[2.2.1]헵트-2-일}히드라진-1,2-디카르복실레이트의 혼합물을 제조하였다. 구체적으로, Mn(dpm)3 (6.05 mg; 0.01 mmol)을 iPrOH (2.50 ml)에 rt에서 질소하에서 용해하였다. 진한 갈색 용액을 아이스 배스에서 0℃로 냉각하였다. 냉각된 용액에 (2S,3R)-3-[(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카르복사미드 (141.35 mg, 0.50 mmol), 디-tert-부틸 (E)-디아젠-1,2-디카르복실레이트 (172.70 mg; 0.75 mmol) 및 페닐실란 (0.06 ml, 0.50 mmol)을 1회분으로 첨가하였다. 결과 현탁물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음 rt로 되도록 두었다. 반응을 5시간 동안 지속하도록 하였다. 반응을 물 (1 mL)로 켄치하였다. 그 다음 브라인 (5 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 EtOAc (3 x ~10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 여과하고 농축하여 밝은 오렌지색 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 정상 크로마토그래피하여 원하는 생성물 (97 mg) 및 그것의 레지오아이소머 (160 mg)를 산출하였다.
교반바가 구비된 마이크로파관을 건조 iPrOH (2.00 ml) 중의 디-tert-부틸 1-{(2S,5R,6S)-6-(아미노카르보닐)-5-[(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]비시클로[2.2.1]헵트-2-일}히드라진-1,2-디카르복실레이트 (113.00 mg, 0.22 mmol) 및 (3-아미노페닐)아세트산 (33.17 mg, 0.22 mmol)으로 채웠다. 바이알을 밀봉하고 트리플루오로아세트산 (0.04 ml; 0.55 mmol; 2.50 eq.)을 시린지를 통해 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 5h 동안 교반하였다. 1 이상 당량의 TFA를 첨가하고 반응을 하룻밤 환류하였다. 혼합물을 농축하고 역상 prep HPLC에 적용하여 원하는 마크로사이클릭 부가물을 산출하였다 (4 mg). LC/MS [방법 A, 머무름 시간 0.37 min; m/z 412.2 (M + 1)].
실시예 31
에탄올 (10 mL) 중의 (1R,2S,3R,4R)-3-[(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]-5-({[(3-니트로페닐)아세틸]아미노}메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 (18.75 mg; 0.04 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 이 염화암모늄 (21.03 mg; 0.39 mmol)에 인듐 금속 (18.51 mg; 0.16 mmol) 및 물 (5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 환류로 4시간 동안 가열한 다음 추가 12시간 동안 온도를 7O℃로 낮추었다. 반응을 상온으로 냉각하게 둔 다음 물-흡수 컬럼을 통해 여과하고 마지막으로 농축하여 미정제 (1R,2S,3R,4R)-5-((2-(3-아미노페닐)아세트아미도)메틸)-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드를 산출하였다.
앞서 실시예 25에서 최종 생성물 화합물의 합성을 설명한 바와 같이 고리-폐쇄 단계를 행하여 원하는 마크로사이클 (1 mg, 7%)을 산출하였다. LCMS [방법 B, 머무름 시간 1.6 mim; m/z 411.3 (M + 1)].
실시예 32
앞선 실시예의 최종 생성물 화합물에서의 실시예 22에서 사용한 것과 유사한 과정을 사용하여 본 최종 생성물 화합물을 제조하였다. LC/MS [방법 A, 머무름 시간 3.6 mim; m/z 390.2 (M + 1)]
실시예 33
(16Z)-6-플루오로-14,19-디옥사-2,4,8,26-테트라아자테트라시클로[18.3.1.1~3,7~.1~9,13~]헥사코사-1(24),3(26),4,6,16,20,22-헵타엔
무수 디클로로메탄 중의 N*4*-(3-알릴옥시-시클로헥실)-N*2*-(3-알릴옥시-페닐)-5-플루오로-피리미딘-2,4-디아민 (70 mg, 0.18 mmol)의 용액에 무수 디클로로메탄 (90 mL) 중의 그럽스 촉매, 2nd Generation (22 mg, 0.03 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 환류로 하룻밤 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고 농축하였다. 결과 잔류물을 분취, 역상 HPLC하여 두개의 주요 생성물을 분리하였으며, 더 느린 용출 화합물이 (16Z)-6-플루오로-14,19-디옥사-2,4,8,26-테트라아자테트라시클로[18.3.1.1~3,7~.1~9,13~]헥사코사-1(24),3(26),4,6,16,20,22-헵타엔(흰색 고체, 1 mg)이었다. LC/MS [방법 B, 머무름 시간 5.15 min; m/z 371.4 (M + 1)].
실시예 34
6-플루오로-14,19-디옥사-2,4,8,26-테트라아자테트라시클로[18.3.1.1~3,7~.1~9,13~]헥사코사-1(24),3(26),4,6,16,20,22-헵타엔
실시예 33에서 사용한 동일한 과정에 의해 제조함. 분취, 역상 HPLC가 두개의 주요 생성물을 분리하여 6-플루오로-14,19-디옥사-2,4,8,26-테트라아자테트라시클로[18.3.1.1~3,7~.1~9,13~] 헥사코사-1(24),3(26),4,6,16,20,22-헵타엔을 더 빠른 용출 화합물로서 산출하였다 (흰색 고체, 1 mg). LCMS [방법 B, 머무름 시간 4.70 mim; m/z 371.4 (M + 1)].
실시예 35
6-플루오로-14,19-디옥사-2,4,8,26-테트라아자테트라시클로[18.3.1.1~3,7~.1~9,13~]헥사코사-1(24),3(26),4,6,20,22-헥사엔
EtOH (2 mL) 중의 6-플루오로-14,19-디옥사-2,4,8,26-테트라아자테트라시클로[18.3.1.1-3,7~.1~9,13~]헥사코사-1(24),3(26),4,6,20,22-헥사엔 (10 mg, 0.03 mmol)의 용액에 Pd/C (5 mg)을 채웠다. 혼합물을 rt에서 수소(1 atm)하에서 교반하였다. 1 h 후, 혼합물을 여과하고 역상 prep HPLC에 적용하여 원하는 생성물을 산출하였다 (1 mg). LC/MS [방법 A, 머무름 시간 4.31 mim, m/z 373.3 (M + 1)] .
실시예 36
(16R,17S)-6-플루오로-14,19-디옥사-2,4,8,26-테트라아자테트라시클로[18.3.1.1~3,7~.1~9,13~]헥사코사-1(24),3(26),4,6,20,22-헥사엔-16,17-디올
아세톤/물 (4:1, 1 mL) 중의 (16R,17S)-6-플루오로-14,19-디옥사-2,4,8,26-테트라아자테트라시클로[18.3.1.1~3,7~.1~9,13~]헥사코사-1(24),3(26),4,6,20,22-헥사엔-16,17-디올 (15 mg, 0.04 mol) 및 4-메틸 모르폴린-N-옥사이드 (14 mg, 0.12 mmol)의 현탁물에 4산화오스뮴 (0.31 mg, 1.2 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 그 다음 이것을 여과하고 역상 prep HPLC에 적용하여 2개의 부가물을 얻었다 (이 화합물 및 하기 실시예 37의 화합물). 히드록실기의 입체화학은 측정하지 않았다. 이들을 도식에 도시된 바와 같이 시험적으로 지정하였다. LC/MS [방법 A, 머무름 시간 3.33 min, m/z 405.3 (M + 1)].
실시예 37
6-플루오로-14,19-디옥사-2,4,8,26-테트라아자테트라시클로[18.3.1.1~3.7~.1~9.13~]헥사코사-1(24),3(26),4,6,16,20,22-헵타엔
합성법은 상기 실시예 36에 설명되었다. 히드록실기의 입체화학은 측정하지 않았다. 이들을 도식에 도시된 바와 같이 시험적으로 지정하였다. LC/MS [방법 A, 머무름 시간 3.83 min; m/z 405.3 (M + 1)].
실시예 38
(16Z)-4-플루오로-14,19-디옥사-2,6,8,26-테트라아자테트라시클로[18.2.2.1~3,7~.1~9,13~] 헥사코사-3(26),4,6,9(25),10,12,16-헵타엔
무수 디클로로메탄 중의 제조예 11 (100 mg, 0.25 mmol)에 제공된 N4-(4-(알릴옥시)시클로헥실)-N2-(3-(알릴옥시)페닐)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민의 용액에 무수 디클로로메탄 중의 그럽스 촉매, 2nd Generation (32 mg, 0.04 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물 (총 부피 125 mL)를 3일 동안 환류로 가열한 다음 호베이다-그럽스 촉매, 2nd Generation (23.6 mg, 0.0376 mmol)로 처리하였다. 그 다음 반응 혼합물을 다시 4시간 동안 환류로 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고 농축하였다. 결과 잔류물을 분취, 역상 HPLC하여 두개의 주요 생성물을 분리하였고, 더 빠른 용출 화합물은 (16Z)-4-플루오로-14,19-디옥사-2,6,8,26-테트라아자테트라시클로[18.2.2.1~3,7~.1~9,13~]헥사코사-3(26),4,6,9(25),10,12,16-헵타엔 (흰색 고체, 2.5 mg)이었다. LC/MS [방법 B, 머무름 시간 3.06 min; m/z 371.2 (M + 1)]
다른 마크로사이클릭 화합물 및 중간체 합성
실시예 39
(1R,2S,3R,4R,5R)-5-((2-(3-아미노페닐)아세트아미도)메틸)-3-(2-클로로-5-플루오로-피리미딘-4-일아미노)비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
(1S,2S,3S,4S,5R)-3-[(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]-5-({2-[(3-니트로-페닐)아미노]-2-옥소에틸}티오)비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 (18.75 mg; 0.04 mmol)를 가지고 과정 A에서 설명한 바와 같이 니트로기 환원 단계를 행하여 원하는 아닐린 (15 mg, 85%)을 산출하였다. LC/MS [방법 B, 머무름 시간 2.8 min, m/z 447.0 (M + 1)] .
tert-부틸 3-(((1R,4R,5S,6R)-5-카르바모일-6-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일-아미노)비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)메틸카르바모일)페닐카르바메이트 5
교반바가 구비된 섬광 바이알에서 DCM (5.00 ml)에 3-[(tert-부톡시-카르보닐)아미노]벤조산 (0.16 ml, 0.70 mmol)을 용해하였다. 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민 (592.81 mg; 0.59 mmol)을 적하 첨가하면서 혼합물을 상온에서 교반하였다. 90분 후, 반응 혼합물을 농축하고 건조 DCM에 용해하고 교반하면서 아이스 배스에서 냉각하였다. 이 용액에 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (0.04 ml; 0.36 mmol) 및 (1R,2S,3R,4R)-5-(아미노메틸)-3-[(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]-비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 (93.00 mg; 0.30 mmol)를 첨가하고 반응물을 10시간 동안 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 농축하고 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 5 (182mg, 72%)를 산출하였다. LC/MS [방법 B, 머무름 시간 6.0 mim; m/z 534 25 (M + 1)]
실시예 39
(1R,2S,3R,4R)-5-[({[(3-아미노페닐)아미노]카르보닐}아미노)메틸]-3-[(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 (158.60 mg; 0.30 mmol), 및 추가 당량의 트리플루오로아세트산을 가지고 실시예 24에서 설명한 바와 같이 원-스폿(one-spot)에서 순차적 tert-부톡시카르보닐 탈보호 및 그 다음의 고리-폐쇄 단계를 행하여 실시예 39의 원하는 마크로사이클을 산출하였다 (2.1 mg, 1.8%). LC/MS [방법 B, 머무름 시간 2.8 min, m/z 397.25 (M + 1)]
실시예 40
(1R,2S,3R,4R)-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)-5-((3-니트로벤질아미노)메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 6
교반바가 구비된 둥근 바닥 플라스크에 (155.6 mg; 0.5 mmol), 1-(브로모메틸)-3-니트로벤젠 (101.8 mg; 0.47 mmol), 탄산세슘 (193.9 mg; 0.60 mmol) 및 디메틸포름아미드 (2.00 ml)를 넣었다. 플라스크를 돌려서 그 성분들을 용해시킨 다음 반응이 완료될 때까지 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 헥산 중의 0-100% 에틸 아세테이트, 그 다음 50% 메탄올-에틸 아세테이트 플러쉬를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 생성물의 원하는 생성물을 제공하였다 (106 mg, 47.8%). LC/MS [방법 B, 머무름 시간 2.8 min, m/z 449.25 (M + 1)].
실시예 40
(1R,2S,3R,4R)-3-[(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]-5-{[(3-니트로벤질)-아미노]메틸}비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 (106.30 mg; 0.24 mmol)를 가지고 과정 A에 설명한 바와 같이 니트로기 환원 단계를 행하여 원하는 아닐린을 산출하였으며, 이것을 고리-폐쇄 단계에서 즉시 사용하였다.
(1R,2S,3R,4R)-5-[({[(3-아미노페닐)아미노]카르보닐}아미노)메틸]-3-[(2-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)아미노]비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 (158.60 mg; 0.30 mmol)를 가지고 실시예 24의 합성에서 설명한 바와 같이 고리-폐쇄 단계를 행하여 실시예 40의 원하는 마크로사이클을 산출하였다(6.3 mg, 7.6%). LC/MS [방법 B, 머무름 시간 0.61 min; m/z 383.25 (M + 1)].
실시예 41
(1R,2S,3R,4R)-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)-5-((3-니트로페네틸-아미노)-메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
교반바가 구비된 섬광 바이알에 (1R,2S,3R,4R)-5-(아미노메틸)-3-[(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 (136.60 mg; 0.44 mmol; 1.00 eq.) 및 2-(3-니트로페닐)에틸 4-메틸벤젠설포네이트 (279.81 mg; 0.87 mmol, 2.00 eq.)를 넣었다. 혼합물을 MeCN (5.00 ml)에 용해하였다. 교반 혼합물에 트리에틸아민 (0.07 ml; 0.52 mmol; 1.20 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 헥산 중의 0-100% 에틸 아세테이트, 그 다음 50% 메탄올-에틸 아세테이트 플러쉬를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물 (94.5 mg, 46.9%)을 산출하였다. LC/MS [방법 B, 머무름 시간 3.1 min, m/z 463.25 (M + 1)].
(1R,2S,3R,4R)-5-((3-아미노페네틸아미노)메틸)-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
(1S,2S,3S,4S,5R)-3-[(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]-5-({2-[(3-니트로-페닐)아미노]-2-옥소에틸}티오)비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 (94.50 mg; 0.20 mmol)를 가지고 과정 A에 설명한 바와 같이 니트로기 환원 단계를 행하여 원하는 아닐린 (62 mg, 70.2%)을 산출하였다. LC/MS [방법 B, 머무름 시간 0.62 mim; m/z 433.25 (M + 1)].
실시예 41
(1R,2S,3R,4R)-5-[({[(3-아미노페닐)아미노]카르보닐}아미노)메틸]-3-[(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 (24.20 mg; 0.05 mmol)를 가지고 실시예 24의 합성에 설명한 바와 같이 고리-폐쇄 단계를 행하여 실시예 41의 원하는 마크로사이클(14.9 mg, 18.5%)을 산출하였다. LC/MS [방법 B, 머무름 시간 0.59 min; m/z 397.25 (M + 1)].
실시예 42
(1R,2S,3R,4R)-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)-5-((3-(3-니트로페닐)-우레이도)메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
섬광 바이알에서 디메틸포름아미드 (2.00 ml)에 (1R,2S,3R,4R)-5-(아미노메틸)-3-[(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 (238.00 mg; 0.76 mmol)를 용해한 다음 N,N-디에틸에탄아민 (0.32 ml; 2.28 mmol) 및 1-이소시아네이토-3-니트로벤젠 (136.00 mg; 0.83 mmol)을 첨가하였다. 반응을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 헥산 중의 0-100% 에틸 아세테이트, 그 다음 50% 메탄올-에틸 아세테이트 플러쉬를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물 (143.6 mg, 39.6%)을 산출하였다. LC/MS [방법 B, 머무름 시간 5.6 min; m/z 478.0 (M + 1)].
실시예 42
(1R,2S,3R,4R)-3-[(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]-5-{[(3-니트로벤질)-아미노]메틸}비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 (106.30 mg; 0.24 mmol)를 가지고 과정 A에 설명한 바와 같이 니트로기 환원 단계를 행하여 원하는 아닐린을 산출하였고, 이것을 고리-폐쇄 단계에서 즉시 사용하였다.
(1R,2S,3R,4R)-5-[({[(3-아미노페닐)아미노]카르보닐}아미노)메틸]-3-[(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 (154 20 mg; 0.34 mmol)를 가지고 실시예 24의 합성에 설명한 바와 같이 고리-폐쇄 단계를 행하여 실시예 42의 원하는 마크로사이클을 산출하였다 (21.4 mg, 15.1%) LC/MS [방법 B, 머무름 시간 2.8 mim; m/z 412.25 (M + 1)].
실시예 43
(1R,2S,3R,4R,5R)-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)-5-((2-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)아세트아미도)메틸)비시클로 [2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
(1R,2S,3R,4R,5R)-5-(아미노메틸)-3-[(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]-비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 (66.60 mg; 0.17 mmol) 및 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-니트로벤조산 (90.19 mg, 0.34 mmol)을 가지고 과정 C에 설명한 바와 같이 아미드화 반응을 행하여 원하는 생성물을 산출하였다 (72.4mg, 72.7%). LC/MS [방법 B, 머무름 시간 3.9 min; m/z 467.25 (M + 1)]
실시예 43
(1R,2S,3R,4R)-3-[(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]-6-({[(3-니트로페닐)아미노]카르보닐}아미노)비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 (100.50 mg; 0.22 mmol)를 가지고 과정 A에 설명한 바와 같이 니트로기 환원 및 수반되는 고리화 단계를 행하여 실시예 43의 원하는 마크로사이클을 산출하였다 (70.9 mg, 46.6%). LC/MS [방법 A, 머무름 시간 0.44 mim; m/z 400.0 (M + 1)].
실시예 44
(1R,2S,3R,4R,5R)-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)-5-((2-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)아세트아미도)메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
(1R,2S,3R,4R,5R)-5-(아미노메틸)-3-[(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]-비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 (63.70 mg; 0.17 mmol)를 가지고 과정 C에 설명한 바와 같이 아미드화 반응을 행하여 원하는 생성물을 산출하였다 (79.4mg, 62.6%). LC/MS [방법 B, 머무름 시간 4.4 min; m/z 467.25 (M + 1)]
실시예 44
교반바가 구비된 마이크로파관을 건조 iPrOH (2.00 ml) 중의 (1R,2S,3R,4R)-6-아미노-3-[(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]비시클로[22.1]헵탄-2-카르복사미드 (105.00 mg; 0.35 mmol) 및 2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 (208.80 mg; 1.02 mmol)으로 채웠다. 바이알을 밀봉하고 트리플루오로아세트산 (0. 04 ml, 0.55 mmol)을 시린지를 통해 첨가하였다. 반응을 16시간 동안 환류하였다. 미정제 반응 혼합물을 Prep HPLC (Waters Sunfire 컬럼, 구배: 트리플루오로아세트산 용액 중의 0-30% 메탄올 (0.1% v/v))을 통해 정제하여 실시예 44의 화합물을 산출하였다 (23 mg, 18%). LC/MS [방법 B, 머무름 시간 0.65 mim, m/z 402.25 (M + 1)]
실시예 45
(1R,2S,3R,4R)-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)-5-((3-니트로페닐-설폰아미도)메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
교반바가 구비된 섬광 바이알에서 THF에 (1R,2S,3R,4R)-5-(아미노메틸)-3-[(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 (100.00 mg; 0.32 mmol)를 용해하였다. 용액에 트리에틸아민 (0.06 ml; 0.41 mmol) 및 3-니트로벤젠설포닐 클로라이드 (91.82 mg, 0.41 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고 상온에서 교반하도록 하였다. 반응 혼합물을 헥산 중의 0-100% 에틸 아세테이트와 함께 에틸 아세테이트 플러쉬 중의 50% 메탄올의 구배를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물을 산출하였다 (96.3 mg, 60.6%). LC/MS [방법 B, 머무름 시간 4.3 min; m/z 498.75 (M + 1)]
(1R,2S,3R,4R)-5-((3-아미노페닐설폰아미도)메틸)-3-(2-클로로-5-플루오로- 피리미딘-4-일아미노)비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
(1R,2S,3R,4R)-3-[(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]-5-({[(3-니트로페닐)-설포닐]아미노)메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 (93.00 mg, 0.19 mmol)를 가지고 과정 B에 설명한 바와 같이 니트로기 환원 단계를 행하여 원하는 아닐린을 산출하였다 (87.4 mg, 85.1%). LC/MS [방법 B, 머무름 시간 3.4 min; m/z 469.25 (M + 1)].
실시예 45
(1R,2S,3R,4R)-5-({[(3-아미노페닐)설포닐]아미노}메틸)-3-[(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 (93.00 mg; 0.20 mmol)를 가지고 실시예 24의 합성에 설명한 바와 같이 고리-폐쇄 단계를 행하여 원하는 실시예 43의 마크로사이클을 산출하였다 (7.3 mg, 8 5%) LC/MS [방법 B, 머무름 시간 0.62 mim; m/z 433.25 (M + 1)].
실시예 46
(1R,2S,3R,4R,5R)-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)-5-(((3-니트로페닐)-메틸설폰아미도)메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
교반바가 구비된 섬광 바이알에서 (1R,2S,3R,4R)-5-(아미노메틸)-3-[(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 (98.20 mg; 0.32 mmol)를 THF에 용해하였다. 용액에 트리에틸아민 (0.06 ml; 0.41 mmol) 및 3-니트로-알파-톨루엔설포닐 클로라이드 (97.63 mg; 0 41 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 헥산 중의 0-100% 에틸 아세테이트와 함께 에틸 아세테이트 플러쉬 중의 50% 메탄올의 구배를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물을 산출하였다 (58.3 mg, 35.7%). LC/MS [방법 B, 머무름 시간 4.2 mim; m/z 513.25 (M + 1)].
(1R,2S,3R,4R,5R)-5-(((3-아미노페닐)메틸설폰아미도)메틸)-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
(1R,2S,3R,4R,5R)-3-[(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]-5-({[(3-니트로벤질)-설포닐]아미노}메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 (53.10 mg; 0.10 mmol)를 가지고 과정 B에 설명한 바와 같이 니트로기 환원 단계를 행하여 원하는 생성물을 산출하였다 (46.7 mg, 93.4%) LC/MS [방법 B, 머무름 시간 2.3 mim; m/z 483.25 (M + 1)].
실시예 46
(1R,2S,3R,4R,5R)-5-({[(3-아미노벤질)설포닐]아미노}메틸)-3-[(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 (46.90 mg; 0.10 mmol)를 가지고 실시예 24의 합성에 설명한 바와 같이 고리-폐쇄 단계를 행하여 실시예 46의 원하는 마크로사이클을 산출하였다 (43.4 mg, 6.3%). LC/MS [방법 B, 머무름 시간 1.7 min; m/z 447.25 (M + 1)].
실시예 47
(1R,2S,3R,4R,5R)-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)-5-((2-(3-니트로페닐-아미노)-2-옥소에틸아미노)메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
교반바가 구비된 마이크로파 바이알에서 테트라히드로푸란 (3.00 mL)에 (1R,2S,3R,4R,5R)-5-(아미노-메틸)-3-[(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 (66.90 mg; 0.21 mmol), 2-클로로-N-(3-니트로페닐)-아세트아미드 (50.33 mg; 0.23 mmol), 탄산세슘 (0.04 ml; 0.53 mmol)을 용해시켰다. 바이알을 마이크로파에 16분 동안 100℃에 두었다. 반응 혼합물을 Waters Prep HPLC을 통해 물 중의 0-30% 메탄올 구배를 사용하여 30분 동안 정제하여 원하는 생성물을 산출하였다 (73.2 mg, 69.8%). LC/MS [방법 B, 머무름 시간 2.4 mim; m/z 492 25 (M + 1)].
(1R,2S,3R,4R,5R)-5-((2-(3-아미노페닐아미노)-2-옥소에틸아미노)메틸)-3- (2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
(1R,2S,3R,4R,5R)-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)-5-((2-(3-니트로페닐-아미노)-2-옥소에틸아미노)메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 (34.8 mg, 0.07 mmol)를 가지고 과정 B에 설명한 바와 같이 니트로기 환원 단계를 행하여 원하는 아닐린을 산출하였다. LC/MS [방법 B, 머무름 시간 0.63 mim; m/z 462.25 (M + 1)].
실시예 47
(1R,2S,3R,4R,5R)-5-((2-(3-아미노페닐아미노)-2-옥소에틸아미노)메틸)-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 (34.3 mg, 0.07 mmol)를 가지고 실시예 24의 합성에 설명한 바와 같이 고리-폐쇄 단계를 행하여 실시예 47의 원하는 마크로사이클을 산출하였다 (13.9 mg, 44%). LC/MS [방법 B, 머무름 시간 0.56 min; m/z 426.25 (M + 1)].
실시예 48
(1R,2S,3R,4R,5R)-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)-5-((N-(3- 니트로벤질)-아세트아미도)메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
교반바가 구비된 깨끗한 건조 둥근 바닥 플라스크에서 THF (5.00 ml)에 (1R,2S,3R,4R,5R)-3-[(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]-5-{[(3-니트로벤질)-아미노]메틸}-비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 (141.20 mg, 0.31 mmol)를 용해하였다. 혼합물에 N,N-디에틸에탄아민 (0.09 ml, 0.63 mmol) 그 다음 아세틸 클로라이드 (0.03 ml; 0.47 mmol)을 첨가하고 용액을 상온에서 10분 동안 교반하였다. 농축된 반응 혼합물을 Prep RP-HPLC을 통해 0.1% 트리플루오로아세트산 (aq) 용액 중의 0-30% 메탄올의 구배를 사용하여 30분 동안 정제하여 원하는 생성물 (128.3 mg, 83%)을 산출하였다. LC/MS [방법 B, 머무름 시간 3.8 mim, m/z 491.25 (M + 1)]
(1R,2S,3R,4R)-5-((N-(3-아미노벤질)아세트아미도)메틸)-3-(2-클로로-5-플루오로-피리미딘-4-일아미노)비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
(1R,2S,3R,4R,5R)-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)-5-((N-(3-니트로벤질)-아세트아미도)메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 (128.3 mg, 0.29 mmol)를 가지고 과정 B에 설명한 바와 같이 니트로기 환원 단계를 행하여 원하는 아닐린을 산출하였다. LC/MS [방법 B, 머무름 시간 2.3 mim, m/z 461.25 (M + 1)].
실시예 48
(1R,2S,3R,4R)-5-((N-(3-아미노벤질)아세트아미도)메틸)-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 (128.3 mg, 0.28 mmol)를 가지고 실시예 24의 합성에 설명한 바와 같이 고리-폐쇄 반응을 행하여 원하는 실시예 48의 마크로사이클을 산출하였다 (53.5 mg, 45.4%). LC/MS [방법 B, 머무름 시간 0.86 min, m/z 425.25 (M + 1)]
실시예 49
(1R,2S,3R,4R,5R)-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)-5-((메틸(3- 니트로-벤질)아미노)메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
메탄올 (10.00 ml) 중의 (1R,2S,3R,4R,5R)-3-[(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]-5-{[(3-니트로벤질)아미노]메틸}비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 (62.00 mg; 0.14 mmol)의 용액에 AcC(15.42 μl; 0.21 mmol)의 37% (aq) 용액을 첨가하였다. TLC에 의해 측정된 아민 형성 완료시까지 반응을 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 물을 제거한 다음 메탄올 중의 잔류물을 취하고 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (87.82 mg, 0.41 mmol)를 아세트산 방울과 함께 첨가하였다. 반응 혼합물을 15시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 농축된 반응 혼합물을 직접 니트로 환원하였다. LC/MS [방법 B, 머무름 시간 2.1 min; m/z 463.25 (M + 1)].
(1R,2S,3R,4R,5R)-5-(((3-아미노벤질)(메틸)아미노)메틸)-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
(1R,2S,3R,4R,5R)-3-[(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]-5-{[메틸(3-니트로벤질)아미노]메틸}비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 (64.80 mg; 0.14 mmol)를 가지고 과정 B에 설명한 바와 같이 니트로기 환원 단계를 행하여 원하는 아닐린을 산출하였다 (55 mg, 90.8%). LC/MS [방법 B, 머무름 시간 0.71 mim; m/z 433.25 (M + 1)].
실시예 49
(1R,2S,3R,4R,5R)-5-(((3-아미노벤질)(메틸)아미노)메틸)-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 (55 mg, 0.13 mmol)를 가지고 실시예 24의 합성에 설명한 바와 같이 고리-폐쇄 단계를 행하여 실시예 49의 원하는 마크로사이클을 산출하였다 (3 mg, 5.5%) LC/MS [방법 B, 머무름 시간 0.61 mim, m/z 397.25 (M + 1)]
실시예 50
(E)-2-(3,5-디-tert-부틸-2-메톡시벤질리덴아미노)-2,2-디페닐아세테이트
교반바가 구비된 100 mL RBF에 아미노(디페닐)아세트산 (1.07 g; 4.69 mmol), EtOH (50.00 ml) 및 수산화칼륨 (0.26 g, 4.69 mmol)을 넣었다. 현탁물을 30분 동안 상온에서 교반하였다. 반응 플라스크에 3,5-디-tert-부틸-2-히드록시벤즈알데히드 (1.00 g, 4.27 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 상온에서 10시간 동안 교반한 다음 진공에서 용매를 제거한 후 높은 진공에서 8시간 동안 건조하여 흡습성 노란색 고체를 산출하였다(1.87g; 90.9%) LC/MS [방법 B, 머무름 시간 3.2 mim)
(1S,2S,3R,4S,5R)-5-아지도-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 및 (1R,2S,3R,4R,6S)-6-아지도-3-(2-클로로-5-플루오로피리딘-4-일아미노)비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
코발트(II) 보로플루오라이드 헥사히드레이트 (10.22 mg, 0.03 mmol) 및 포타슘 {[(1E)-(3,5-디-tert-부틸-2-히드록시페닐)메틸렌]아미노}(디페닐)아세테이트 (14.45 mg; 0.03 mmol)를 상온에서 10분 동안 아르곤하에서 EtOH (2.50 ml)에 용해하였다. 용액에 (2S,3R)-3-[(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카르복사미드 (141.35 mg, 0.50 mmol), 그 다음 폴리스티렌 결합된 4-메틸벤젠설포닐 아지드 (500.00 mg; 0.75 mmol, 1.5mmol/g 로딩) 및 tert-부틸 히드로퍼옥사이드 (0.03 ml; 5.50 M; 0.14 mmol)를 첨가하였다. 교반 5분 후, 헥사메틸디실록산 (0.16 ml, 0.75 mmol)을 적하 첨가하고 용액을 주위 온도에서 3일 동안 교반하였다. 반응을 DI수 (5mL)로 켄치하고 실리카 플러그를 사용하여 여과한 다음 5OmL EtOAc으로 희석하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 용액 (aq)으로 3회 세정하였다. 수성층을 다시 ~50 EtOAc으로 2회 추출하였다. 유기층을 조합하고 브라인 용액으로 2회 세정하고 황산마그네슘으로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 3mL DMSO에 취하고 prep HPLC 컬럼에 주입하고 0.1% TFA (aq) 용액 중의 0%-100% ACN의 구배를 사용하는 역상 컬럼에서 분리하여 (1S,2S,3R,4S,5R)-5-아지도-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드, LC/MS [방법 B, 머무름 시간 2.7 min, m/z 300.00 (M + 1)], 및 (1R,2S,3R,4R,6S)-6-아지도-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드, LC/MS [방법 B, 머무름 시간 3.8 mim; m/z 300.00 (M + 1)]을 산출하였다.
(1S,2S,3R,4R,5R)-5-아미노-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
THF (400 mL) 중의 (1S,2S,3R,4S,5R)-5-아지도-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 (20.9 g, 63.7 mmol)의 용액에 PPh2 (33.4 g, 127.3 mmol) 및 물 (46 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 rt에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 1 N HCl (200 mL)에 취하고 에틸 에테르 (300 mL X 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 다시 1 N HCl (150 mL)로 세정하였다. 조합된 수성층을 다시 EtOAc (100 mL)로 추출하고 pH 10까지 KOH로 염기성화하였다. 혼합물을 이어서 EtOAc (200 mL X 2)로 추출하여 미정제 부가물을 제공하였다. 미정제물을 실리카겔 크로마토그래피에 적용하여 원하는 부가물을 제공하였다 (8.9 g, 22%).
(1S,2S,3R,4R,5R)-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)-5-(2-(2-(4- 메틸-피페라진-1-일)-5-니트로페닐)아세트아미도)비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
디메틸포름아미드 (3.00 ml) 중의 [2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-니트로페닐]아세트산 (160.25 mg; 0.57 mmol), o-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-n,n,n',n'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트 (163.62 mg; 0.43 mmol), (1R,2R,4S,5S,6R)-5-(아미노카르보닐)-6-[(2-클로로-5-플루오로-피리미딘-4-일)아미노]비시클로[2.2.1]헵탄-2-아미늄 트리플루오로아세테이트 (118.70 mg; 0.29 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.24 ml; 1.43 mmol)를 가지고 과정 C에 설명된 바와 같이 아미드화 반응을 행하여 원하는 생성물을 산출하였다 (64.2 mg, 39.9%). LC/MS [방법 B, 머무름 시간 1.9 min, m/z 561.25 (M + 1)]
(1S,2S,3R,4R,5R)-5-(2-(5-아미노-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아세트아미도)-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
(1S,2S,3R,4R,5R)-3-[(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]-5-({[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-니트로페닐]아세틸}아미노)비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 (64.20 mg; 0.11 mmol)를 가지고 과정 B에 설명된 바와 같이 니트로기 환원 반응을 행하여 원하는 아닐린을 산출하였다. LC/MS [방법 B, 머무름 시간 0.58 min; m/z 531.25 (M + 1)].
실시예 50
(1S,2S,3R,4R,5R)-5-({[5-아미노-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아세틸}-아미노)-3-[(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 (59.20 mg; 0.11 mmol)를 가지고 실시예 24의 합성에 설명한 바와 같이 고리-폐쇄 단계를 행하여 실시예 50의 원하는 마크로사이클을 산출하였다 (2.9 mg, 5.3%). LC/MS [방법 B, 머무름 시간 0.74 min; m/z 495.25 (M + 1)].
실시예 51
(1S,2S,3R,4R,5R)-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)-5-(2-(3- 니트로페닐)-아세트아미도)비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
(3-니트로페닐)아세트산 (80.21 mg; 0.44 mmol), o-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-n,n,n',n'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트 (126.27 mg, 0.33 mmol), (1R,2R,4S,5S,6R)-5-(아미노카르보닐)-6-[(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]-비시클로[2.2.1]헵탄-2-아미늄 트리플루오로아세테이트 (91.60 mg; 0.22 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.18 ml, 1.11 mmol) 디메틸포름아미드 (3.00 ml)를 가지고 과정 C에 설명한 바와 같이 아미드와 반응을 행하여 원하는 생성물을 산출하였다 (59 mg, 57.8%). LC/MS [방법 B, 머무름 시간 3.9 min; m/z 463.25 (M + 1)].
(1S,2S,3R,4R,5R)-5-(2-(3-아미노페닐)아세트아미도)-3-(2-클로로-5- 플루오로피리미딘-4-일아미노)비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
(1S,2S,3R,4R,5R)-3-[(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]-5-({[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-니트로페닐]아세틸}아미노)비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 (64.20 mg; 0.11 mmol)를 가지고 과정 B에 설명한 바와 같이 니트로기 환원 단계를 행하여 원하는 아닐린을 산출하였다. LC/MS [방법 B, 머무름 시간 1.1 min; m/z 433.25 (M + 1)] .
실시예 51
(1S,2S,3R,4R,5R)-5-{[(3-아미노페닐)아세틸]아미노}-3-[(2-클로로-5-플루오로-피리미딘-4-일)아미노]비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드(59.20 mg, 0.14 mmol)를 가지고 실시예 24의 합성에 설명한 바와 같이 고리-폐쇄 단계를 행하여 원하는 실시예 51의 마크로사이클을 산출하였다 (4.4 mg, 8.1%). LC/MS [방법 B, 머무름 시간 2.4 min, m/z 397.25 (M + 1)]
실시예 52
3-니트로벤질 (1R,2R,4S,5S,6R)-5-카르바모일-6-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)비시클로[2.2.1]헵탄-2-일카르바메이트
톨루엔 (3.00 ml) 중의 (3-니트로페닐)메탄올 (0.06 ml; 0.48 mmol), N,N-디에틸에탄아민 (0.13 ml; 0.97 mmol), 4-니트로페닐 클로리도카르보네이트 (0.13 ml, 0.97 mmol), 및 1 mL 디메틸포름아미드 중의 (1S,2S,3R,4R,5R)-5-아미노-3-[(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 (100.00 mg; 0.33 mmol)를 가지고 과정 D에 설명한 바와 같이 카르바메이트 형성을 행하여 원하는 카르바메이트 (19.4 mg, 16.8%)를 산출하였다. LC/MS [방법 B, 머무름 시간 4.4 min; m/z 479.25 (M + 1)].
3-아미노벤질 (1R,2R,4S,5S,6R)-5-카르바모일-6-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)비시클로[2.2.1]헵탄-2-일카르바메이트
메탄올 (20.00 ml) 중의 3-니트로벤질 {(1R,2R,4S,5S,6R)-5-(아미노카르보닐)-6-[(2-클로로-5-플루오로-피리미딘-4-일)아미노]비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르바메이트 (19.40 mg, 0.04 mmol)를 가지고 과정 B에 설명된 바와 같이 니트로기 환원 단계를 행하여 원하는 아닐린을 산출하였다 (15.9 mg, 87.4%). LC/MS [방법 B, 머무름 시간 2.9 min, m/z 449.25 (M + 1)]
실시예 52
3-아미노벤질-{(1R,2R,4S,5S,6R)-5-(아미노카르보닐)-6-[(2-클로로-5-플루오로-피리미딘-4-일)아미노]비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르바메이트 (22.90 mg; 0.05 mmol)를 가지고 실시예 24의 합성에 설명한 바와 같이 고리-폐쇄 단계를 행하여 원하는 실시예 52의 마크로사이클을 산출하였다 (1 mg, 3.3%). LC/MS [방법 B, 머무름 시간 1.5 mim; m/z 413.25 (M + 1)].
실시예 53
2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-니트로벤질 (1R,2R,4S,5S,6R)-5-카르바모일-6- (2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)비시클로[2.2.1]헵탄-2-일카르바메이트
톨루엔 (3.00 ml) 중의 [2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-니트로페닐]메탄올 (167.67 mg, 0.67 mmol), N,N-디에틸에탄아민 (0. 09 ml, 0.67 mmol), 4-니트로페닐 클로리도카르보네이트 (134.50 mg, 0.67 mmol) 및 1 mL 디메틸포름아미드 중의 (1S,2S,3R,4R,5R)-5-아미노-3-[(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 (100.00 mg; 0.33 mmol)를 가지고 과정 D에 설명된 바와 같이 카르바메이트 형성을 행하여 원하는 카르바메이트을 산출하였다 (95.2 mg, 49.5%). LC/MS [방법 B, 머무름 시간 2.5 mim, m/z 577.25 (M + 1)].
5-아미노-2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질 (1R,2R,4S,5S,6R)-5-카르바모일-6- (2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)비시클로[2.2.1]헵탄-2-일카르바메이트
메탄올 (20.00 ml) 중의 2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-니트로벤질 {(1R,2R,4S,5S,6R)-5-(아미노카르보닐)-6-[(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르바메이트 (95.20 mg, 0.16 mmol)를 가지고 과정 B에 설명된 바와 같이 니트로기 환원 단계를 행하여 원하는 아닐린을 산출하였다 (60.4 mg, 66.9%). LC/MS [방법 B, 머무름 시간 0 66 min; m/z 547.25 (M + 1)]
실시예 53
염산 (0.60 ml, 4.00 M, 19.75 mmol; 디옥산 중 4.0M) 및 5-아미노-2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질 {(1R,2R,4S,5S,6R)-5-(아미노카르보닐)-6-[(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]비시클로[2.2.1]헵트-2-일}카르바메이트 (60.40 mg; 0.11 mmol)을 가지고 실시예 24의 합성에 설명한 바와 같이 고리-폐쇄 단계를 행하여 실시예 53의 원하는 마크로사이클을 산출하였다 (4.9 mg, 8.7%). LC/MS [방법 B, 머무름 시간 0.62 min, m/z 511.25 (M + 1)]
실시예 54
(1S,2S,3R,4R,5R)-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)-5-(3-(3-니트로벤질)우레이도)비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
THF (3.00 ml) 중의 (3-니트로페닐)메탄아미늄 클로라이드 (45.59 mg; 0.24 mmol), N,N-디에틸에탄아민 (0.07 ml; 0.48 mmol), 1 mL 디메틸포름아미드 중의 4-니트로페닐 클로리도카르보네이트 (48.72 mg; 0.24 mmol) 및 (1R,2R,4S,5S,6R)-5-(아미노카르보닐)-6-[(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]비시클로[2.2.1]헵탄-2-아미늄 트리플루오로아세테이트 (50.00 mg; 0.12 mmol)를 가지고 과정 D에 설명된 바와 같이 우레아 형성을 행하여 원하는 우레아를 산출하였다 (50.7 mg, 87.8%). LCMS [방법 B, 머무름 시간 3.8 mim; m/z 478 25 (M + 1)].
(1S,2S,3R,4R,5R)-5-(3-(3-아미노벤질)우레이도)-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
메탄올 (20.00 mL) 중의 (1S,2S,3R,4R,5R)-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)-5-(3-(3-니트로벤질)우레이도)비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 (50.70 mg, O.11 mmol)를 가지고 과정 B에 설명한 바와 같이 니트로기 환원 단계를 행하여 원하는 아닐린을 산출하였다 (32 mg, 67.3%). LC/MS [방법 B, 머무름 시간 1.1 min, m/z 448.25 (M + 1)]
실시예 54
(1S,2S,3R,4R,5R)-5-({[(3-아미노벤질)아미노]카르보닐}아미노)-3-[(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 (30.00 mg; 0.07 mmol)를 가지고 실시예 24의 합성에 설명한 바와 같이 고리-폐쇄 단계를 행하여 실시예 54의 원하는 마크로사이클을 산출하였다 (10.1 mg, 36.7%). LC/MS [방법 B, 머무름 시간 0.72 min; m/z 412.25 (M + 1)].
실시예 55
(1R,2S,3R,4R,5R)-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)-5-((2-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-니트로벤질아미노)메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
메탄올 중의 (1R,2S,3R,4R,5R)-5-(아미노메틸)-3-[(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 (125.20 mg, 0.40 mmol) 용액에 2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-니트로벤즈알데히드 (246.63 μl; 0.40 mmol)를 첨가하였다. 반응을 상온에서 15시간 동안 교반하였다. 용액에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (253.71 mg; 1.20 mmol)를 아세트산 방울과 함께 첨가하고 반응물을 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 미정제 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 산출하였다 (115.4 mg, 52.9%). LC/MS [방법 B, 머무름 시간 0.62 mim; m/z 547.25 (M + 1)].
(1R,2S,3R,4R,5R)-5-((5-아미노-2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질아미노)메틸)-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
(1R,2S,3R,4R,5R)-3-[(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]-5-({[2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-니트로벤질]아미노}메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 (45.00 mg; 0.08 mmol)를 가지고 과정 B에 설명된 바와 같이 니트로기 환원 단계를 행하여 원하는 아닐린을 산출하였다 (42.5 mg, 39.9%). LC/MS [방법 B, 머무름 시간 0.57 mim; m/z 517.25 (M + 1)].
실시예 55
(1R,2S,3R,4R,5R)-5-({[5-아미노-2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질]아미노}-메틸)-3-[(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 (59.20 mg; 0.11 mmol)를 가지고 실시예 24의 합성에 설명한 바와 같이 고리-폐쇄 단계를 행하여 실시예 55의 원하는 마크로사이클을 산출하였다 (13.7 mg, 24.9%). LC/MS [방법 B, 머무름 시간 0.56 min; m/z 481.25 (M + 1)].
실시예 56
3-(4-메틸피페라진-1-일)-5-니트로벤젠-1-설포닐 클로라이드
교반바가 구비된 건조한 둥근바닥 플라스크에서 3-(4-메틸피페라진-1-일)-5-니트로아닐린 (0.50 g, 2.12 mmol)을 1회분으로 농축 염산 (0.71 ml; 23.28 mmol)과 빙초산 (0.21 ml; 3.70 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 그 다음 둥근바닥 플라스크를 건조한 아이스-에탄올 배스로 낮추고 용액이 -1O℃에 도달하면 1OM 용액의 수성 질산나트륨 (0.07 ml, 2.33 mmol)을 온도가 -5℃ 미만으로 유지되는 속도로 적하 첨가하였다. 나트륨 용액을 완전히 첨가한 후 혼합물을 45분 동안 교반하였다. 디아조화가 완료되는 동안 빙초산 (2 mL) 중의 이산화황 가스(50.00 ml, 100. 00 V)를 버블링하여 아세트산 중의 옥소설판옥사이드의 포화 용액을 제조하였다. 그 다음 이산화황을 용액으로 계속 버블링하면서 염화구리(1) (24.75 mg, 0.25 mmol)를 이산화황 용액에 첨가하였다. 30분 후, 교반 포화 이산화황 용액을 함유하는 플라스크를 아이스 배스에 놓고 10℃로 냉각시켰고, 이때 디아조화시 반응 혼합물을 30분 동안 부분으로 첨가하였다. 가스 발생이 관찰되지 않을 때까지 조합된 혼합물을 교반하고 냉각하였다. 반응 혼합물을 고진공하에서 잔류물로 농축시키고 더 정제하지 않고 사용하였다.
(1R,2S,3R,4R,5R)-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)-5-((3-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-니트로페닐설폰아미도)메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
교반바가 구비된 섬광 바이알에 THF 중의 (1R,2S,3R,4R,5R)-5-(아미노메틸)-3-[(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 (100.00 mg, 0.32 mmol)를 첨가하였다. 용액에 트리에틸아민 (0.06 ml; 0.41 mmol) 및 3-(4-메틸피페라진-1-일)-5-니트로벤젠설포닐 클로라이드 (132.49 mg, 0.41 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고 상온에서 15분 동안 교반하였다. 농축된 반응 혼합물을 0.1% 트리플루오로아세트산 (aq) 용액 중의 0-30% 메탄올의 구배를 사용하는 Prep RP-HPLC을 통해 30분 동안 정제하여 원하는 생성물을 산출하였다 (119 mg, 62.6%) LC/MS [방법 B, 머무름 시간 2.3 mim, m/z 597 25 (M + 1)]
(1R,2S,3R,4R,5R)-5-((3-아미노-5-(4-메틸피페라진-1-일)페닐설폰아미도)-메틸)-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
(1R,2S,3R,4R,5R)-3-[(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]-5-[({[3-(4-메틸피페라진-1-일)-5-니트로페닐]설포닐}아미노)메틸]비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 (119.00 mg; 0.2 mmol)를 가지고 과정 B에 설명한 바와 같이 니트로기 환원 단계를 행하여 원하는 아닐린을 산출하였다. LC/MS [방법 B, 머무름 시간 1.1 min, m/z 567.25 (M + 1)]
실시예 56
(1R,2S,3R,4R,5R)-5-[({[3-아미노-5-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]설포닐}-아미노)메틸]-3-[(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 (99.00 mg; 0.17 mmol)를 가지고 실시예 24의 합성에 설명한 바와 같이 고리-폐쇄 단계를 행하여 실시예 56의 원하는 마크로사이클을 산출하였다 (6.3 mg, 6.8%). LC/MS [방법 B, 머무름 시간 0.65 mim; m/z 531.25 (M + 1)].
실시예 57
(1R,2S,3R,4R,5R)-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)-5-((2-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-니트로벤즈아미도)메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
(1R,2S,3R,4R,5R)-5-(아미노메틸)-3-[(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 (93.25 mg; 0.30 mmol) 및 2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-니트로벤조산 (90.19 mg; 0.34 mmol)을 가지고 과정 C에 설명한 바와 같이 아미드화 반응을 행하여 원하는 생성물을 산출하였다 (120.6 mg, 72%). LC/MS [방법 B, 머무름 시간 0.63 min, m/z 561.25 (M + 1)].
실시예 57
(1R,2S,3R,4R)-3-[(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]-6-({[(3-니트로페닐)아미노]카르보닐}아미노)비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 (100.50 mg; 0.22 mmol)를 가지고 과정 A에 설명된 바와 같이 니트로기 환원 및 수반된 고리화 단계를 행하여 실시예 57의 화합물을 산출하였다 (3 mg, 3.5%). LC/MS [방법 B, 머무름 시간 0.56 mim; m/z 495.25 (M + 1)]
실시예 58
(1R,2S,3R,4R,5R)-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)-5-((2-(2-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-니트로페닐)아세트아미도)메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
[2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-니트로페닐]아세트산 (106.82 mg; 0.38 mmol) 및 (1R,2S,3R,4R,5R)-5-(아미노메틸)-3-[(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 (60.00 mg; 0.19 mmol)를 가지고 과정 C에 설명된 바와 같이 아미드화 반응을 행하여 원하는 생성물을 산출하였다 (96 mg, 87%). LC/MS [방법 B, 머무름 시간 2.9 min; m/z 575.25 (M + 1)].
실시예 58
(1R,2S,3R,4R)-3-[(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]-6-({[(3-니트로페닐)아미노]카르보닐}아미노)비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 (100.50 mg; 0.22 mmol)를 가지고 과정 A에 설명된 바와 같이 니트로기 환원 및 수반하는 고리화 단계를 행하여 실시예 58의 화합물을 산출하였다 (2.1 mg, 2.4%). LC/MS [방법 B, 머무름 시간 0.59 min; m/z 509.25 (M + 1)].
실시예 59
(1R,2S,3R,4R,5R)-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)-5-((2-히드록시-2-(3-니트로페닐)에틸아미노)메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
플라스크에서 디메틸포름아미드 (3.00 ml) 중의 2-(3-니트로페닐)옥시란 (40.53 mg; 0.25 mmol) 및 (1R,2S,3R,4R,5R)-5-(아미노메틸)-3-[(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 (70.00 mg; 0.22 mmol)의 교반 용액에 디세슘 카르보네이트 (181.73 mg; 0.56 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 상온에서 8일 동안 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 농축하고 prep RP-HPLC로 정제하여 원하는 생성물을 산출하였다 (5.6 mg, 5.2% 수율). LC/MS [방법 B, 머무름 시간 2.3 min; m/z 479.25 (M + 1)]
(1R,2S,3R,4R,5R)-5-((2-(3-아미노페닐)-2-히드록시에틸아미노)메틸)-3-(2- 클로로-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드
(1R,2S,3R,4R,5R)-3-[(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]-5-({[2-히드록시-2-(3-니트로페닐)에틸]아미노}메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 (5.00 mg; 0.01 mmol)를 가지고 과정 B에 설명된 바와 같이 니트로기 환원 단계를 행하여 원하는 아닐린을 산출하였다. LC/MS [방법 B, 머무름 시간 0.57 mim, m/z 449.25 (M + 1)].
실시예 59
(1R,2S,3R,4R,5R)-5-({[2-(3-아미노페닐)-2-히드록시에틸]아미노}메틸)-3-[(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 (4.6 mg; 0.02 mmol; 1.00 eq.)를 가지고 실시예 24의 합성에 설명한 바와 같이 고리-폐쇄 단계를 행하여 원하는 실시예 59의 마크로사이클을 산출하였다 (1.8 mg, 43.9%). LC/MS [방법 B, 머무름 시간 0.6 mim; m/z 413.25 (M + 1)].
실시예 60
실시예 60
MeOH 중의 S-{(1S,2R,4S,5S,6S)-5-(아미노카르보닐)-6-[(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]비시클로[2.2.1]헵트-2-일}에탄티오에이트 (200.00 mg; 0.56 mmol; 1.00 eq.)의 혼합물에 0.15 mL MeONa (MeOH 중 30%)을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 30분 동안 교반하였다. 2-클로로-N-(3-니트로페닐)-N-(2-티에닐메틸)아세트아미드 (173.21 mg; 0.56 mmol; 1.00 eq.)를 혼합물에 첨가하고 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 실리카겔로 co-rotavap하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 (0% 내지 100% 헥산/에틸 아세테이트, 그 후 0% 내지 50% MeOH/에틸 아세테이트)에 적용하여 2-클로로-N-(3-니트로-페닐)-N-티오펜-2-일메틸-아세트아미드를 산출하였다.
2-클로로-N-(3-니트로-페닐)-N-티오펜-2-일메틸-아세트아미드를 가지고 실시예 24의 합성에 설명된 바와 같이 니트로 환원 및 후속 고리-폐쇄 단계를 행하여 실시예 60의 마크로사이클을 산출하였다. LC/MS [방법 A, 머무름 시간 4.8 min; m/z 525.1 (M + 1)].
실시예 61
실시예 61
이 화합물을 2-클로로-1-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-니트로-페닐]-에타논을 사용하여 실시예 60의 과정에 따라 제조하였다. LC/MS [방법 A, 머무름 시간 1.7 min, m/z 512.2 (M + 1)] .
실시예 62 및 63
실시예 62 실시예 63
THF-EtOH (1:1, 2 mL) 중의 실시예 61의 마크로사이클 (25 mg, 0.05 mmol)의 용액에 질소하에서 수소화붕소나트륨 (7.39 mg; 0.20 mmol, 4.00 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 하룻밤 교반하였다. 9 mg의 NaBH4를 첨가하고 혼합물을 다시 4시간 동안 교반하였다. 이것을 물로 켄치하고 pH 7로 중화하였다. 혼합물을 농축하고 얻어진 잔류물을 prep HPLC로 정제하여 실시예 62 (6 mg) 및 실시예 63 (6 mg)을 산출하였다. OH기의 입체화학은 결정하지 않았다. 실시예 62: LC/MS [방법 A, 머무름 시간 4.3 mim; m/z 514.1 (M + 1)] . 실시예 53: LC/MS [방법 A, 머무름 시간 3.2 min, m/z 514.1 (M + 1)] .
실시예 64
실시예 64
질소하에서 건조 DCM (2 mL) 중의 실시예 61의 화합물 (20 mg, 0.04 mmol)의 용액에 MCPBA (11 mg, 70%, 0.04 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 4시간 동안 교반하였다. 반응을 수성 NaSO3로 켄치하였다. 혼합물을 농축하고 prep HPLC로 정제하여 실시예 64의 화합물 (5 mg)을 산출하였다. LC/MS [방법 A, 머무름 시간 0.33 mim; m/z 544 2 (M + 1)].
실시예 65
실시예 65
EtOH-THF (1:1, 1 mL) 중의 실시예 64의 화합물 (4 mg, 0.01 mmol)의 용액에 NaBH4 (1.1 mg, 0.03 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 20분 동안 교반하였다. 반응을 물로 켄치하고 pH 7로 중화하였다. 혼합물을 prep HPLC로 정제하여 실시예 65의 화합물을 산출하였다 (2 mg). LC/MS [방법 A, 머무름 시간 0.35mim, m/z 546.5 [M + 1]
실시예 66
실시예 66
출발 물질로서 2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-5-니트로페놀을 사용하여 실시예 22의 제조와 유사한 과정에 의해 실시예 66의 화합물을 제조하였다. LC/MS [방법 B, 머무름 시간 1.6 min; m/z 513.0 (M + 1)].
실시예 67
실시예 67
상기 실시예 21의 합성에서 설명한 바와 같이 이 화합물을 제조하였다. LC/MS [방법 A, 머무름 시간 4.6 min; m/z 430.1 (M + 1)].
실시예 68
실시예 68
[Rh(COD)Cl]2 (175 mg, 0.35 mmol) 및 (S,S)-DBPP (311 mg, O.71 mmol)으로 채워진 슐랜크관(Schlenk tube)을 N2로 배기/플러시하였다. THF (58 mL)를 첨가한 다음 2 mL THF 중의 (1S,2S,3R,4R)-3-[(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-카르복사미드 (5.00 g; 17.69 mmol; 1.00 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고 10분 동안 교반하고 CatBH (1,3,2-벤조디옥사보롤, 3.77 mL, 35 mmol)을 용액에 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음 rt에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 20 mL의 에탄올을 첨가한 다음 20 mL의 3M NaOH 및 20 mL의 30% H2O2를 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 6시간 동안 교반하였다. 그 다음 이것을 170 mL의 1M NaOH 용액으로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc (3X)로 추출하고 1M NaOH, H2O 및 브라인으로 세정하였다. 유기층의 농축 후 결과 잔류물을 플래쉬 컬럼에 적용하여 2개의 부가물 (3:1 비율); (1S,2S,3R,4S,5R)-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)-5-히드록시비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 (612 mg, 12%) 및 (1R,2S,3R,4R,6S)-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)-6-히드록시비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 (222 mg, 4%)를 산출하였다.
피리딘 (1 mL) 중의 (1S,2S,3R,4S,5R)-3-(2-클로로-5-플루오로-피리미딘-4-일아미노)-5-히드록시-비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산 아미드 (50 mg, 0.17 mmol) 및 2-(2-플루오로-5-니트로페닐)아세트산 (33 mg, 0.17 mmol)의 용액에 ((1R,4S)-7,7-디메틸-2-옥소비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)메탄술폰산 (2.7 mg, 0.01 mol) 및 N,N'-메탄디일리덴디시클로헥산아민 (38 mg, 0.18 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 3일 동안 교반하였다. 그 다음 이것을 농축하고 결과 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피에 적용하여 (1S,2R,4S,5S,6R)-5-카르바모일-6-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)비시클로[2.2.1]헵탄-2-일 2-(2-플루오로-5-니트로페닐)아세테이트를 산출하였다 (12 mg).
Pt 카트리지를 사용하여 H-큐브에서 니트로 환원 단계를 행하였다. 유속은 35℃에서 1 mL/min이었다.
마크로사이클화를 하기와 같이 행하였다: 50 mL rbf를 TFA 및 건조 CAN으로 채웠다. 이것을 질소하에서 환류로 가열하였다. ACN(2 ml) 중의 (1S,2R,4S,5S,6R)-5-(아미노카르보닐)-6-[(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]비시클로[2.2.1]헵트-2-일 (5-아미노-2-플루오로페닐)아세테이트 (10.00 mg; 0.02 mmol; 1.00 eq.)를 1시간 동안 시린지 펌프로 적하 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 환류하였다. 혼합물을 농축하고 미정제물을 분취 HPLC로 정제하여 실시예 68의 화합물을 산출하였다. LC/MS [방법 B, 머무름 시간 4.1 min, m/z 416.3 (M + 1)].
실시예 69
실시예 69
실시예 68에 설명된 것과 유사한 과정으로 화합물을 제조하였다. LC/MS [방법 B, 머무름 시간 3.6 min; m/z 412.0 (M + 1)].
실시예 70
실시예 70
실시예 58에 설명된 것과 유사한 과정으로 화합물을 제조하였다. LC/MS [방법 A, 머무름 시간 0.3 mim; m/z 495.2 (M + 1)].
실시예 71
실시예 71
DMF 중의 2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-니트로페녹시]에틸 4-메틸벤젠설포네이트 (319.65 mg; 0.73 mmol, 1.10 eq.) 및 (1S,2S,3R,4R,5R)-5-아미노-3-[(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 (200.00 mg; 0.67 mmol. 1.00 eq.)의 용액에 디세슘 카르보네이트 (543.51 mg; 1.67 mmol; 2.50 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 농축하고 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (1S,2S,3R,4R,5R)-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)-5-(2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-니트로페녹시)에틸아미노)비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 (110 mg)를 산출하였다.
실시예 22에 설명된 바와 같이 니트로 환원 및 후속 마크로사이클화 단계를 행하여 실시예 71의 화합물을 산출하였다. LC/MS [방법 A, 머무름 시간 0.37 mim, m/z 497.0 (M + 1)].
실시예 72
실시예 72
meOH 중의 (1S,2S,3R,4R,5R)-3-[(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]-5-({2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-니트로페녹시]에틸}아미노)비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 (100.00 mg; 0.18 mmol; 1.00 eq)의 용액에 37% 포름알데히드 (13.22 μl; 0.18 mmol; 1.00 eq )를 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 톨루엔으로 4회 co-rotavap하여 물을 제거하였다. 혼합물을 MeOH에 재현탁하고 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (151 mg, 4 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하였다. 이것을 농축하고 prep HPLC로 여과하여 (1S,2S,3R,4S,5R)-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)-5-(메틸(2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-니트로페녹시)에틸)아미노)비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 (113 mg)를 산출하였다.
실시예 22에 설명한 바와 같이 니트로 환원 및 후속 마크로사이클화 단계를 행하여 실시예 72의 화합물을 산출하였다. LC/MS [방법 A, 머무름 시간 0.38 mim; m/z 511.0 (M + 1)].
실시예 73
실시예 73
실시예 58에 설명된 것과 유사한 과정으로 본 화합물을 제조하였다. LC/MS [방법 A, 머무름 시간 0.64 mim; m/z 415.4 (M + 1)].
실시예 74
실시예 74
건조 MeCN 중의 2-클로로-N-(3-니트로페닐)아세트아미드 (43 mg, 0.20 mmol) 및 (1S,2S,3R,4R,5R)-5-아미노-3-[(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 (60 mg; 0.20 mmol)의 용액에 디세슘 카르보네이트 (163 mg; 0.50 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 농축하고 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (1S,2S,3R,4R)-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)-5-(2-(3-니트로페닐아미노)-2-옥소에틸아미노)비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드를 산출하였다.
실시예 71에 설명한 바와 같이 니트로 환원 및 후속 마크로사이클화 단계를 행하여 실시예 74의 화합물을 산출하였다. LC/MS [방법 B, 머무름 시간 5.3 min; m/z 412.2 (M + 1)].
실시예 75
실시예 75
건조 DCM에 클로로아세틸 클로라이드 (218.81 μl; 275 mmol)를 용해하고 이것을 0℃로 냉각하였다. N,N-디에틸에탄아민 (442.44 μl; 3.17 mmol; 1.50 eq.)을 첨가한 다음 2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-니트로아닐린 (500.00 mg; 2.12 mmol; 1.00 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 1시간 동안 상온으로 되도록 두었다. 용액이 투명에서 탁한 노란색으로 되었다. LC/MS는 완전한 전환을 나타내었다. 혼합물을 농축하고 건조하여 미정제 2-클로로-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-니트로페닐)아세트아미드를 산출하였다. 부가물을 더 정제하지 않고 다음 단계로 진행하였다.
실시예 74에 설명된 것과 같이 후속 N-알킬화, 니트로 환원 및 마크로사이클화를 행하여 실시예 75의 화합물을 산출하였다. LC/MS [방법 A, 머무름 시간 0.39 min; m/z 510.4 (M + 1)].
실시예 76
실시예 76
실시예 58에 설명된 것과 유사한 과정으로 이 화합물을 제조하였다. LC/MS [방법 A, 머무름 시간 0.77 mim; m/z 411.2 (M + 1)].
실시예 77
실시예 77
밀봉관에서 디세슘 카르보네이트 (543.51 mg; 1.67 mmol; 2.50 eq.)를 DMF 중의 2-(3-니트로페닐)에틸 4-메틸벤젠설포네이트 (235.87 mg; 0.73 mmol; 1.10 eq.) 및 (1S,2S,3R,4R,5R)-5-아미노-3-[(2-클로로-5- 플루오로피리미딘-4-일)아미노]비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 (200.00 mg; 0.67 mmol, 1.00 eq )의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 주말 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 결과 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피에 적용하여 순수한 부가물 (1S,2S,3R,4R,5R)-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)-5-(3-니트로페네틸아미노)비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 (50mg)를 산출하였다.
실시예 74에 설명한 바와 같이 후속 니트로 환원 및 마크로사이클화를 행하여 실시예 77의 화합물을 산출하였다. LC/MS [방법 A, 머무름 시간 0.42 mim, m/z 308.0 (M + 1)]
실시예 78
실시예 78
둥근바닥 플라스크에서 DMF 중의 디세슘 카르보네이트 (543.51 mg, 1.67 mmol; 2.50 eq )를 2-(3-니트로페닐)옥시란 (121.22 mg; 0.73 mmol; 1.10 eq ) 및 (1S,2S,3R,4R,5R)-5-아미노-3-[(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 (200.00 mg; 0.67 mmol; 1.00 eq.)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 농축하고 결과 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피에 적용하여 순수한 부가물 (1S,2S,3R,4R,5R)-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)-5-(2-히드록시-2-(3-니트로페닐)에틸아미노)비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 (50 mg, 16%)를 산출하였다.
실시예 74에 설명된 바와 같이 후속 니트로 환원 및 마크로사이클화를 행하여 실시예 78의 화합물을 산출하였다. LC/MS [방법 A, 머무름 시간 0.40 mim; m/z 399.2 (M + 1)].
실시예 79
실시예 79
교반바가 구비된 섬광 바이알에 THF (3.00 ml) 중의 (1S,2S,3R,4R,5R)-5-아미노-3-[(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 (200.00 mg; 0.67 mmol, 1.00 eq.)를 용해하였다. 용액에 트리에틸아민 (212.74 μl; 1.53 mmol; 2.30 eq) 및 3-니트로-알파-톨루엔설포닐 클로라이드 (188.68 mg; 0.80 mmol, 1.20 eq)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 결과 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피에 적용하여 (1S,2S,3R,4S,5R)-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)-5-((3- 니트로페닐)메틸설폰아미도)비시클로 [2.2.1]헵탄-2-카르복사미드를 산출하였다.
실시예 74에 설명된 바와 같이 후속 니트로 환원 및 마크로사이클화를 행하여 실시예 79의 화합물을 산출하였다. LC/MS [방법 A, 머무름 시간 0.35 mim; m/z 433.6 (M + 1)].
실시예 80
실시예 80
THF 중의 (3-니트로페닐)메탄올 (384.91 μl; 3.27 mmol; 1.00 eq.)에 N2 하에서 히드라이도소듐 (261.18 mg; 6.53 mmol; 2.00 eq )을 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 3-브로모프로프-1-인 (727.36 μl; 6.53 mmol, 2.00 eq.)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 농축하고 결과 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피에 적용하여 1-니트로-3-((프로프-2-인일옥시)메틸)벤젠 (782 mg, 80%)을 산출하였다.
물-EtOH-tBuOH (3:2:5, 2 mL) 및 EtOAc (1 mL) 중의 (1S,2S,3R,4S,5R)-5-아지도-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 (150 mg, 0.46 mmol) 및 1-니트로-3-((프로프-2-인일옥시)메틸)벤젠 (88 mg, 0.46 mmol)의 용액에 CuSO4 (0.5 M, 0.1 mL) 및 구리 분말 (3 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 10일 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 결과 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피에 적용하여 (1S,2S,3R,4S,5R)-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)-5-(4-((3-니트로벤질옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드를 산출하였다.
실시예 74에 설명한 바와 같이 후속 니트로 환원 및 마크로사이클화를 행하여 실시예 80의 화합물을 산출하였다. LC/MS [방법 A, 머무름 시간 4.2 mim, m/z 451.1 (M + 1)]
실시예 81
실시예 81
디옥산 (2mL) 중의 (1S,2S,3R,4R,5R)-5-아미노-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 (226 mg, 0.55 mmol) 및 에틸 3-니트로페닐설포닐카르바메이트 (164.8 mg, 0.60 mmol)의 TFA 염의 용액에 트리에틸아민 (O.11 mL, 0.82 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 환류하였다. 혼합물을 냉각하고 농축하였다. 결과 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피에 적용하여 (1S,2S,3R,4R,5R)-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)-5-(3-(3-니트로페닐설포닐)우레이도)비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 (150 mg, 52%)를 산출하였다. 실시예 74에 설명한 바와 같이 후속 니트로 환원 및 마크로사이클화를 행하여 실시예 81의 화합물을 산출하였다. LC/MS [방법 A, 머무름 시간 3.1 mim, m/z 462.1 (M + 1)]
실시예 82
실시예 82
DCM 중의 실시예 18의 최종 생성물 화합물 (50 mg, 0.12 mmol)의 용액에 -78℃에서 질소하에서 MCPBA (70%, 299 mg, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 화합물을 포화 NaHSO3 용액으로 켄치하고 혼합물을 농축하였다. 결과 잔류물을 역상 prep HPLC에 적용하여 원하는 부가물 (3 mg)을 산출하였다. LC/MS [방법 A, 머무름 시간 3.33 mim, m/z 416.1 (M + 1)].
오로라 활성에 대한 생화학적 효소 분석
신호 전달 경로의 식별 및 다양한 신호 전달 경로 중에서 상호작용의 검출에 대하여 많은 모델이 존재한다. 예를 들어, Khwaja et al., EMBO,(1997),16: 2783-93의 세포 배양 모델, 및 White et al., Oncogene, (2001),20:7064-7072의 형질전환 동물 모델이 있다. 신호 전달 케스케이드에서 특정 단계의 식별을 위해서, 상호작용 화합물을 사용하여 신호를 조절할 수 있다(예컨대, Stephens et al., Biochemical J., (2000), 351:95-105 참조). 본 발명에 따른 화합물 역시 동물 및/또는 세포 배양 모델, 또는 본원에 언급한 임상 질환에서 키나아제-의존 신호 전달 경로를 테스트하기 위한 시약으로서 사용될 수 있다.
키나아제 활성의 측정은 당업자에게 잘 알려진 기술이다. 기질 (예컨대 Alessi et al., FEBS Lett. (1996), 399(3): 333-338에서 발견되는 히스톤) 또는 기저 미엘린 단백질을 사용하는 키나아제 활성의 측정을 위한 일반적인 테스트 시스템이 문헌에 기재되어 있다(예컨대 Campos-Gonzalez, R. and Glenney, Jr., J.R., J. Biol. Chem. (1992), 267:14535 참조).
키나아제 억제제의 식별을 위해서, 다양한 분석 시스템이 이용가능하다. 섬광근접 측정법(Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, (2002), 7:11-19) 및 플래쉬플레이트 분석법에서, ATP와 기질로서 단백질 또는 펩티드의 방사선 인산화를 측정한다. 억제 화합물의 존재하에서, 방사선 신호 감소 또는 전혀 없음이 검출가능하다. 동종의 시간-분해 형광 공명 에너지 전이(HTR-FRET) 및 형광 편광 (FP) 기술 또한 분석 방법으로서 적합하며(Sills et al., J. of Biomolecular Screening, (2002) 191-214), 당업자에게 알려진 캘리퍼 테스트의 사용이다.
다른 비-방사선 ELISA 분석 방법은 특이적 인-항체(인-AB)을 사용한다. 인-AB는 인산화된 기질에만 결합한다. 이 결합은 그 다음 제2 과산화효소-컨쥬게이트 항-양 항체를 사용하여 화학발광에 의해 검출될 수 있다(Ross et al., Biochem. J. (2002)).
본원에 설명된 오로라 및 다른 키나아제 분석은 2개의 Caliper Life Sciences 시스템, LC3000 및 Desktop Profiler에서 행하였다. 이들은 효소 반응의 마지막에 인산화된 또는 미인산화된 형광으로 표지된 기질 펩티드의 상대량의 측정을 통해 효소 활성에 대한 데이타를 제공한다. 이들 상이한 펩티드의 상태는 샘플에 걸쳐서 전위차를 적용함으로써 분석된다. (기질과 반대로) 생성물 상의 하전된 포스페이트기의 존재가 두 펩티드 간의 상이한 펩티드 이동성을 유발한다. 이것은 기질 및 생성물 펩티드 상에 형광 라벨의 여기에 의해 가시화되고 분석 소프트웨어 내에서 피크로서 나타내어진다.
LC3000 방법
예컨대 Caliper Life Sciences LC3000에서 오로라 A 억제제의 억제제 활성을 측정하기 위해서, TTP Mosquito 액체 핸들링 기구를 사용하여 100% DMSO 중의 0.25 μl의 적절한 농도의 억제제를 (용량 반응 곡선 계산을 위해서) 384-웰 플레이트의 각 웰에 위치시켰다. 이 반응 성분들에 최종 부피 25 μl로:
0.067 ng/μl GST-오로라 A (Carna Biosciences 05-101. 전장 오로라 A (1-403 아미노산)와 N-말단 GST 융합, 입수 번호 NP_940835.1).
15 μM ATP (Fluka, 02055)
1 mM DTT (Sigma, D0632)
1 mM MgCl2 (Sigma, M1028)
1μM 기질 펩티드 (시퀀스 FITC-LRRASLG-(CONH2), Tufts Peptide Synthesis service에 의해 합성됨.
100 mM HEPES pH 7.5 (Calbiochem, 391338)
0.015% Brij-35 (Sigma, B4184)를 첨가하였다.
반응을 90분 동안 25℃에서 인큐베이션한 다음 70 μl의 Stop 버퍼 (100 mM HEPES pH 7.5, 0.015% Brij-35, 10 mM EDTA (Sigma, E7889))를 첨가하여 정지시켰다.
플레이트를 Off-Chip 이동성 쉬프트 분석 포맷에서 Caliper LC 3000 상에서 12-sipper chip에 대하여 하기 파라미터를 사용하여 판독하였다: 스크리닝 압력 - 1.8 psi, 상류 전압 - 2700, 하류 전압 - 1000. 이들 조건은 미인산화 기질 및 인산화 생성물 펩티드를 분리된 피크로서 분해하여 생성물에 대한 기질의 전환의 퍼센트의 직접 측정을 가능하게 한다. 퍼센트 전환은 억제제의 농도에 대하여 플롯되어 S자형 용량 응답 곡선을 생성하고, 이것으로부터 마이크로소프트 엑셀에 대한 XLFit을 사용하여 IC50를 산출하였다.
데스크탑 프로파일러 방법
데스크탑 프로파일러는 생성물에 대한 기질의 퍼센트 전환을 산출하기 위해서 LC 3000과 동일한 원리를 사용한다. Caliper Life Sciences는 선택된 키나아제를 함유하는 특허된 플래쉬 냉동 프리-메이드(pre-made) 384 웰 플레이트를 제공하였다. 384 웰 플레이트 내의 각 컬럼은 특정 선택 키나아제를 함유하였다. 두번째 플레이트, '기질 플레이트'는 형광 표지된 펩티드 기질 및 ATP의 혼합물을 함유하였다. 이들은 기질 플레이트에서 효소 플레이트로의 이동이 정확한 기질/ATP 농도를 갖는 정확한 효소를 제공하도록 컬럼에 배열된다.
화합물을 원하는 포맷의 해동된 효소 플레이트에 단일 농도로 첨가하였다. 기질 플레이트로부터 기질/ATP 혼합물의 이동에 의해 반응을 개시하였다. 효소 플레이트를 90분 동안 25℃에서 인큐베이션하였다. 70 μl의 Stop Buffer (100 mM HEPES pH 7.5, 0.015% Brij-35, 10 mM EDTA (Sigma, E7889))를 첨가하여 반응을 정지하였다.
LC3000과 동일한 방식으로 플레이트를 판독하였고, 기질과 생성물 피크 간의 비는 그 웰에서 효소의 활성을 제공하였다. 이것은 양성 대조군 및 음성 대조군(각각 억제제 없음 및 ATP 없음)에 비하여 퍼센트 억제에 의해 각 웰을 착색하는 플레이트 가열 맵에 의해 나타내어지는 최고였다.
이들 두 시스템 중 하나에서 테스트한 화합물의 결과를 하기 표 1에 나타낸다:
본 명세서에 인용된 모든 문헌 및 특허 출원은 참조로 포함된다. 상기 발명이 이해를 명확히 할 목적으로 예시 및 실시예의 방식으로 일부 상세히 설명되었지만, 발명의 본질 및 범위에서 벗어나지 않고 일정한 변화 및 변형이 이루어질 수 있다는 것이 본 발명의 교시의 견지에서 당업자에게 명백할 것이다.
Claims (13)
- 식 I의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그, 수화물, 용매화물, 호변체, 거울상체 또는 라세미 혼합물.
상기 식에서:
X는 H; 할로겐, 바람직하게는 F; CF3; CN, NO2, N(RR'); C(O)N(RR'); C(O)OR; C(O)H; S(O)2; S(OH); S(O); 또는 S(O)NRR'이고;
및
는 각각 독립적으로 아릴, 포화 또는 불포화 헤테로사이클, 또는 포화 또는 불포화, 가교 또는 비가교, 유니(uni)-, 비- 또는 트리- 카르보사이클이고, 이들 중 어느 것은 선택적으로 치환될 수 있고;
는 이중결합의 존재 또는 부재를 나타내고;
L1, L2, L2', L2'', L2''' 및 L3는 각각 독립적으로 CH2, CH, CH(OH), C(=O), O, S, S(O), S(OH), S(O)2, NR2 또는 NH이고;
R 및 R'은 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬; C1-C6 헤테로알킬; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로사이클; (CH2)2OH; (CH2)2-O-(CH2)2; (CH2)2-NH2; (CH2)2-NRX 또는 (CH2)2-Ry이고, 여기서 Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 CH3 또는 C2H5이고;
R2는 아릴, 헤테로아릴 또는 알킬이고;
n, p 및 q는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
r은 0, 1, 2, 3 또는 4임. - 제1항에 있어서,
X는 H; 할로겐; CF3; CN, NO2, N(RR'); C(O)N(RR'); C(O)OR; C(O)H; S(O)2; S(OH); S(O); 또는 S(O)NRR'이고;
및
는 각각 독립적으로 아릴, 또는 포화 또는 불포화, 가교 또는 비가교, 모노-, 비- 또는 트리- 카르보사이클이고, 이들 중 어느 것은 선택적으로 치환될 수 있고;
는 이중결합의 존재 또는 부재를 나타내고;
L1 및 L3은 각각 O이고;
L2, L2', L2'' 및 L2'''는 각각 독립적으로 CH2 또는 CH이고;
R 및 R'은 각각 독립적으로 H이고;
n, p 및 q는 각각 독립적으로 0 또는 1인 것을 특징으로 하는 식 I의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그, 수화물, 용매화물, 호변체, 거울상체 또는 라세미 혼합물. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
X는 F이고;
는 아릴이고;
는 카르복사미드 및 디히드록시에틸에 의해 치환된 시클로펜탄이고;
L1은 O이고;
L2는 CH2이고;
L2' 및 L3는 각각 독립적으로 CHOH이고;
n은 1이고;
p 및 q는 각각 독립적으로 0인 것을 특징으로 하는 식 I의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그, 수화물, 용매화물, 호변체, 거울상체 또는 라세미 혼합물. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
X는 F이고는 비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,
X는 F이고는 페닐이며, 미치환 또는 CN, OH, F 또는 4-메틸-피페라진에 의해 치환된 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항에 따른 식 I의 화합물, 및 생리적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
- a. 하기 식의 제1 화합물을 NaH 및 DMF의 존재하에서와 반응시켜서 화합물 (2)을 제공하는 단계:
b. 상기 화합물 (2)을 MeOH의 존재하에서 MeONa와 반응시켜서 화합물 (3)을 제공하는 단계:
c. 상기 화합물 (3)을 EtOH-H2O에서 NH4Cl과 반응시켜서 화합물 (4)을 제공하는 단계:
; 및
d. 상기 화합물 (4)을 TFA 및 ACN-iPrOH의 존재하에서 고리화하여 최종 생성물 화합물 (5)을 제공하는 단계:
를 포함하는 제1항의 화합물의 제조방법. - 제1항의 화합물의 치료적 유효량을 그것을 필요로 하는 피험체에 투여하는 것을 포함하는 증식성, 자가면역, 항염증 또는 전염성 질환 장애의 치료방법.
- 제8항에 있어서, 질환은 암인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제8항 또는 제9항에 있어서, 투여는 적어도 하나의 다른 활성 약물 제제와 동시에, 순차로 또는 교대로 행하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제6항에 따른 약학적 조성물의 치료적 유효량을 갖는 제1 패킷, 및 다른 약학적 활성 성분을 포함하는 약학적 조성물의 치료적 유효량을 갖는 제2 패킷의 분리된 패킷을 포함하는 키트.
- (16Z)-4-플루오로-14,19-디옥사-2,6,8,26-테트라아자테트라시클로[18.2.2.1~3,7~.1~9,13~] 헥사코사-3(26),4,6,9(25),10,12,16-헵타엔;
(16E)-4-플루오로-14,19-디옥사-2,6,8,26-테트라아자테트라시클로[18.2.2 1~3,7~.1~9,13~] 헥사코사-3(26),4,6,9(25),10,12,16-헵타엔;
(15E,16aR,18S,19S,19aR)-3-플루오로-18-비닐-14,16a,17,18,19,19a-헥사히드로-1H,7H-6,2(아제노)-8,12-(메테노)시클로펜타[n][1,7,9,13]옥사트리아자시클로옥타데신-19-카르복사미드;
(15Z,16aR,18S,19S,19aR)-3-플루오로-18-비닐-14,16a,17,18,19,19a-헥사히드로-1H,7H-6,2-(아제노)-8,12-(메테노)시클로펜타[n][1,7,9,13]옥사트리아자시클로옥타데신-19-카르복사미드;
N*4*-(3-알릴옥시-시클로헥실)-N*2*-(3-알릴옥시-페닐)-5-플루오로-피리미딘-2,4-디아민;
(15Z,16aR,18R,19S,19aR)-18-에틸-3-플루오로-14,16a,17,18,19,19a-헥사히드로-1H,7H-6,2-(아제노)-8,12-(메테노)시클로펜타[n][1,7,9,13]옥사트리아자-시클로옥타데신-19-카르복사미드;
(15R,16R,16aS,18R,19S,19aR)-18-(1,2-디히드록시에틸)-3-플루오로-15,16-디히드록시-14,15,16,16a,17,18,19,19a-옥타히드로-1H,7H-6,2-(아제노)-8,12-(메테노)시클로펜타[n][1,7,9,13]옥사트리아자시클로옥타데신-19-카르복사미드;
(15S,16S,16aS,18R,19S,19aR)-18-(1,2-디히드록시에틸)-3-플루오로-15,16-디히드록시-14,15,16,16a,17,18,19,19a-옥타히드로-1H,7H-6,2-(아제노)-8,12-(메테노)시클로펜타[n][1,7,9,13]옥사트리아자시클로옥타데신-19-카르복사미드;
(15RS,16SR,16aS,18R,19S,19aR)-18-에틸-3-플루오로-15,16-디히드록시-14,15,16,16a,17,18,19,19a-옥타히드로-1H,7H-6,2-(아제노)-8,12-(메테노)시클로펜타[n][1,7,9,13]옥사트리아자시클로옥타데신-19-카르복사미드;
(1S,2S,3S,4S,5R)-5-({2-[3-(아세틸아미노)페녹시]에틸}티오)-3-[(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드;
(1S,2S,3S,4S,5R)-5-({2-[5-아미노-2-(4-메틸피페라진-1-일)페녹시]에틸}티오)-3-[(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드; 및
(1S,2S,3S,4S,5R)-3-[(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]-5-[(2-{ [2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-니트로페닐]아미노}-2-옥소에틸)티오]비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드로 구성된 군에서 선택된 제1항의 화합물: 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그, 수화물, 용매화물, 호변체, 거울상체 또는 라세미 혼합물. -
으로 구성된 군에서 선택된 제1항의 화합물; 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그, 수화물, 용매화물, 호변체, 거울상체 또는 라세미 혼합물.
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