BR112017021114B1

BR112017021114B1 - Compostos heterocíclicos como inibidores de lsd1, seu uso, composição farmacêutica que os compreende e método para inibir a demetilase lisina-específica 1 (lsd1) in vitro

Info

Publication number: BR112017021114B1
Application number: BR112017021114-9A
Authority: BR
Inventors: Chunhong He; Zhenwu Li; Liangxing Wu; Wenqing Yao; Fenglei Zhang
Original assignee: Incyte Holdings Corporation
Priority date: 2015-04-03
Filing date: 2016-04-01
Publication date: 2023-07-18

Abstract

COMPOSTOS HETEROCÍCLICOS COMO INIBIDORES DE LSD1, SEU USO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE OS COMPREENDE E MÉTODO PARA INIBIR A DEMETILASE LISINA-ESPECÍFICA 1 (LSD1) IN VITRO. A presente invenção refere-se aos compostos da Fórmula I que são inibidores da LSD1 úteis no tratamento de doenças, tais como o câncer.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção é direcionada a compostos heterocícli- cos e composições dos mesmos que são inibidores da LSD1 úteis no tratamento de doenças, tais como o câncer.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] Modificações epigenéticas podem ter impacto sobre a variação genética mas, quando desreguladas, podem também contribuir para o desenvolvimento de várias doenças (Portela, A. and M. Esteller, Epigenetic modifications and human disease. Nat Biotechnol, 2010. 28(10): p. 1057-68; Lund, A.H. and M. van Lohuizen, Epigenetics and cancer. Genes Dev, 2004. 18(19): p. 2315-35). Recentemente, estudos aprofundados de genômica de câncer descobriram muitos genes reguladores epigenéticos que são frequentemente mutados ou sua própria expressão é anormal em uma variedade de cânceres (Dawson, M.A. and T. Kouzarides, Cancer epigenetics: from mechanism to therapy. Cell, 2012. 150(1): p. 12-27; Waldmann, T. and R. Schneider, Targeting histone modifications--epigenetics in cancer. Curr Opin Cell Biol, 2013. 25(2): p. 184-9; Shen, H. and P.W. Laird, Interplay between the cancer genome and epigenome .Cell, 2013. 153(1): p. 38-55). Isso implica que reguladores epigenéticos funcionam como controladores de câncer ou são permissivos a tumorigênese ou progressão da doença. Portanto, os reguladores epigenéticos desregulados são alvos terapêuticos atraentes.

[003] Uma enzima em particular que está associada a doenças humanas é demetilase específica de lisina-1 (LSD1), a primeira histo- na demetilase descoberta (Shi, Y., et al., Histone demethylation Segue-se folha 1a/162 1a/262 mediated by the nuclear amine oxidase homolog LSD1. Cell, 2004. Segue-se folha 2/262 N que funciona no direcionamento de nucleossoma, o domínio torre que está envolvido na interação proteína-proteína, tal como correpres- sor transcricional, correpressor de fator silenciador de transcrição de RE1 (CoREST), e por fim, o domínio catalítico de terminal C cuja sequência e estrutura partilham homologia com as oxidases de monoamina (por exemplo, MAO-A e MAO-B) dependentes de dinucleotídeo de flavina e adenina (FAD) (Forneris, F., et al., Structural basis of LSD1-CoREST selectivity in histone H3 recognition. J Biol Chem, 2007. 282(28): p. 20070-4; Anand, R. and R. Marmorstein, Structure and mechanism of lysine-specific demethylase enzymes. J Biol Chem, 2007. 282(49): p. 35425-9; Stavropoulos, P., G. Blobel, and A. Hoelz, Crystal structure and mechanism of human lysine-specific deme- thylase-1. Nat Struct Mol Biol, 2006. 13(7): p. 626-32; Chen, Y., et al., Crystal structure of human histone lysine-specific demethylase 1 (LSD1). Proc Natl Acad Sci U S A, 2006. 103(38): p. 13956-61). LSD1 também compartilha um bom grau de homologia com outra demetilase específica de lisina (LSD2) (Karytinos, A., et al., A novel mammalian flavin-dependent histone demethylase. J Biol Chem, 2009. 284(26): p. 17775-82). Embora o mecanismo de ação bioquímico seja conservado em duas isoformas, acredita-se que as especificidades de substrato sejam distintas com sobreposição relativamente pequena. As reações enzimáticas de LSD1 e LSD2 são dependentes do processo redox de FAD e a acredita-se que a exigência de um nitrogênio protonado na lisina metilada esteja limitando a atividade de LSD1/2 para lisinas mono e dimetiladas na posição 4 ou 9 de histona 3 (H3K4 ou H3K9). Esses mecanismos tornam a LSD1/2 distintos de outras famílias de his- tona desmetilase (isto é, família contendo domínio Jumonji) que pode desmetilar lisinas mono, di, e trimetiladas por meio de reações dependentes de alfa-cetoglutarato (Kooistra, S.M. and K. Helin, Molecular mechanisms and potential functions of histone demethylases. Nat Rev Mol Cell Biol, 2012. 13(5): p. 297-311; Mosammaparast, N. and Y. Shi, Reversal of histone methylation: biochemical and molecular mechanisms of histone demethylases. Annu Rev Biochem, 2010. 79: p. 155-79).

[0004] Marcas de histonas metiladas em H3K4 e H3K9 são geralmente acopladas com a ativação da transcrição e repressão, respectivamente. Como parte de complexos correpressores (por exemplo, CoREST), LSD1 foi relatada como desmetilando H3K4 e reprimindo a transcrição, ao passo que LSD1, no complexo receptor de hormônio nuclear (por exemplo, receptor de androgênio), pode desmetilar H3K9 para ativar a expressão do gene (Metzger, E., et al., LSD1 demethylates repressive histone marks to promote androgen-receptor-dependent transcription. Nature, 2005. 437(7057): p. 436-9; Kahl, P., et al., Androgen receptor coactivators lysine-specific histone demethylase 1 and four and a half LIM domain protein 2 predict risk of prostate cancer recurrence. Cancer Res, 2006. 66(23): p. 11341-7). Isso sugere que a especificidade de substrato de LSD1 pode ser determinada por fatores associados, regulando desse modo as expressões de genes alternativos de um modo dependente do contexto. Além das proteínas histona, LSD1 pode desmetilar proteínas não histonas. Essas incluem p53 (Huang, J., et al., p53 is regulated by the lysine demethylase LSD1. Nature, 2007. 449(7158): p. 105-8.), E2F (Kontaki, H. and I. Talianidis, Lysine methylation regulates E2F1-induced cell death. Mol Cell, 2010. 39(1): p. 152-60), STAT3 (Yang, J., et al., Reversible methylation of promoter-bound STAT3 by histone-modifying enzymes. Proc Natl Acad Sci U S A, 2010. 107(50): p. 21499-504), Tat (Sakane, N., et al., Activation of HIV transcription by the viral Tat protein requires a demethylation step mediated by lysine-specific demethylase 1 (LSD1/KDM1). PLoS Pathog, 2011. 7(8): p. e1002184), e subunidade 1 reguladora de miosina fosfatase (MYPT1) (Cho, H.S., et al., Demethylation of RB regulator MYPT1 by histone demethylase LSD1 promotes cell cycle pro gression in cancer cells. Cancer Res, 2011. 71(3): p. 655-60). As listas de substratos não histonas estão crescendo com os avanços técnicos em estudos de proteômica funcional. Esses sugerem papéis oncogêni- cos adicionais de LSD1 além de regular a remodelação de cromatina. LSD1 também se associa com outros reguladores epigenéticos, tais como DNA metiltransferase 1 (DNMT1) (Wang, J., et al., The lysine demethylase LSD1 (KDM1) is required for maintenance of global DNA methylation. Nat Genet, 2009. 41(1): p. 125-9) e complexos de histona desacetilases (HDACs) (Hakimi, M.A., et al., A core-BRAF35 complex containing histone deacetylase mediates repression of neuronalspecific genes. Proc Natl Acad Sci U S A, 2002. 99(11): p. 7420-5; Lee, M.G., et al., Functional interplay between histone demethylase and deacetylase enzymes. Mol Cell Biol, 2006. 26(17): p. 6395-402; You, A., et al., CoREST is an integral component of the CoREST- human histone deacetylase complex. Proc Natl Acad Sci U S A, 2001. 98(4): p. 1454-8). Essas associações aumentam as atividades de DNMT ou HDACs. Inibidores de LSD1 podem, portanto, potencializar os efeitos de inibidores de HDAC ou DNMT. Efetivamente, estudos pré-clínicos já demonstraram tal potencial (Singh, M.M., et al., Inhibition of LSD1 sensitizes glioblastoma cells to histone deacetylase inhibitors. Neuro Oncol, 2011. 13(8): p. 894-903; Han, H., et al., Synergistic re-activation of epigenetically silenced genes by combinatorial inhibition of DNMTs and LSD1 in cancer cells. PLoS One, 2013. 8(9): p. e75136).

[0005] Relata-se que a LSD1 contribui para uma variedade de processos biológicos, incluindo a proliferação celular, a transição epitelial- mesenquimal (EMT) e biologia das células-tronco (células-tronco em-brionárias e células-tronco cancerosas) ou autorrenovação e transfor-mação celular de células somáticas (Chen, Y., et al., Lysine-specific histone demethylase 1 (LSD1): A potential molecular target for tumor therapy. Crit Rev Eukaryot Gene Expr, 2012. 22(1): p. 53-9; Sun, G., et al., Histone demethylase LSD1 regulates neural stem cell proliferation. Mol Cell Biol, 2010. 30(8): p. 1997-2005; Adamo, A., M.J. Barrero, and J.C. Izpisua Belmonte, LSD1 and pluripotency: a new player in the network. Cell Cycle, 2011. 10(19): p. 3215-6; Adamo, A., et al., LSD1 regulates the balance between self-renewal and differentiation in human embryonic stem cells. Nat Cell Biol, 2011. 13(6): p. 652-9). Em particular, as células-tronco cancerosas ou células iniciadoras de câncer têm algumas propriedades de células-tronco pluripotentes que contribuem para a heterogeneidade das células cancerosas. Essa característica pode tornar as células cancerosas mais resistentes a terapias convencionais, tais como a quimioterapia ou radioterapia, e em seguida desenvolver recorrência após o tratamento (Clevers, H., The cancer stem cell: premises, promises and challenges. Nat Med, 2011. 17(3): p. 313-9; Beck, B. and C. Blanpain, Unravelling cancer stem cell potential. Nat Rev Cancer, 2013. 13(10): p. 727-38). Relata-se que a LSD1 mantém um fenótipo iniciador de tumor indiferenciado ou de células- tronco cancerosas em um espectro de cânceres (Zhang, X., et al., Pluripotent Stem Cell Protein Sox2 Confers Sensitivity to LSD1 Inhibition in Cancer Cells. Cell Rep, 2013. 5(2): p. 445-57; Wang, J., et al., Novel histone demethylase LSD1 inhibitors selectively target cancer cells with pluripotent stem cell properties. Cancer Res, 2011. 71(23): p. 723849). Leucemias mieloides agudas (AML) são um exemplo de células neoplásicas que retêm parte do seu fenótipo tipo célula-tronco pouco diferenciada ou potencial de célula tronco leucêmicas (LSC). A análise das células de AML, incluindo matrizes de expressão do gene e imu- noprecipitação da cromatina com a próxima geração de sequencia- mento (ChIP-Seq) revelou que a LSD1 pode regular um subconjunto de genes envolvidos em vários programas oncogênicos para manter as LSC (Harris, W.J., et al., The histone demethylase KDM1A sustains the oncogenic potential of MLL-AF9 leukemia stem cells. Cancer Cell, 2012. 21(4): p. 473-87; Schenk, T., et al., Inhibition of the LSD1 (KDM1A) demethylase reactivates the all-trans-retinoic acid differentiation pathway in acute myeloid leukemia. Nat Med, 2012. 18(4): p. 60511). Essas descobertas sugerem um potencial benefício terapêutico dos inibidores de LSD1 direcionados a cânceres que têm propriedades de células-tronco, como as AMLs.

[0006] A superexpressão de LSD1 é frequentemente observada em muitos tipos de cânceres, incluindo o câncer de bexiga, NSCLC, carcinomas de mama, câncer de ovário, glioma, câncer colorretal, sar-coma incluindo condrossarcoma, sarcoma de Ewing, osteossarcoma e rabdomiossarcoma, neuroblastoma, câncer da próstata, carcinoma de células escamosas do esôfago e carcinoma de tireoide papilar. De forma notável, estudos descobriram que a superexpressão da LSD1 estava significativamente associada a cânceres clinicamente agressivos, por exemplo, o câncer de próstata recorrente, NSCLC, glioma, câncer de mama, câncer do cólon, câncer de ovário, carcinoma de células escamosas do esôfago e neuroblastoma. Nesses estudos, knockdown da expressão de LSD1 ou tratamento com pequenos inibidores moleculares de LSD1 resultou em uma diminuição da proliferação de células cancerosas e/ou indução de apoptose. Vide, por exemplo, Hayami, S., et al., Overexpression of LSD1 contributes to human carcinogenesis through chromatin regulation in various cancers. Int J Cancer, 2011. 128(3): p. 574-86; Lv, T., et al., Over-expression of LSD1 promotes proliferation, migration and invasion in non-small cell lung cancer. PLoS One, 2012. 7(4): p. e35065; Serce, N., et al., Elevated expression of LSD1 (Lysine-specific demethylase 1) during tumour progression from pre-invasive to invasive ductal carcinoma of the breast. BMC Clin Pathol, 2012. 12: p. 13; Lim, S., et al., Lysine-specific demethylase 1 (LSD1) is highly expressed in ER-negative breast cancers and a biomarker predicting aggressive biology. Carcinogenesis, 2010. 31(3): p. 512-20; Konovalov, S. and I. Garcia-Bassets, Analysis of the levels of lysine-specific demethylase 1 (LSD1) mRNA in human ovarian tumors and the effects of chemical LSD1 inhibitors in ovarian cancer cell lines. J Ovarian Res, 2013. 6(1): p. 75; Sareddy, G.R., et al., KDM1 is a novel therapeutic target for the treatment of gliomas. Oncotarget, 2013. 4(1): p. 18-28; Ding, J., et al., LSD1-mediated epi-genetic modification contributes to proliferation and metastasis of colon cancer. Br J Cancer, 2013. 109(4): p. 994-1003; Bennani-Baiti, I.M., et al., Lysine-specific demethylase 1 (LSD1/KDM1A/AOF2/BHC110) is expressed and is an epigen5etic drug target in chondrosarcoma, Ewing's sarcoma, osteosarcoma, and rhabdomyosarcoma. Hum Pathol, 2012. 43(8): p. 1300-7; Schulte, J.H., et al., Lysine-specific de- methylase 1 is strongly expressed in poorly differentiated neuroblastoma: implications for therapy. Cancer Res, 2009. 69(5): p. 2065-71; Crea, F., et al., The emerging role of histone lysine demethylases in prostate cancer. Mol Cancer, 2012. 11: p. 52; Suikki, H.E., et al., Genetic alterations and changes in expression of histone demethylases in prostate cancer. Prostate, 2010. 70(8): p. 889-98; Yu, Y., et al., High expression of lysine-specific demethylase 1 correlates with poor prognosis of patients with esophageal squamous cell carcinoma. Biochem Biophys Res Commun, 2013. 437(2): p. 192-8; Kong, L., et al., Immunohistochemical expression of RBP2 and LSD1 in papillary thyroid carcinoma. Rom J Morphol Embryol, 2013. 54(3): p. 499-503.

[0007] Recentemente, foi relatada a indução da expressão de CD86 através da inibição da atividade de LSD1 (Lynch, J.T., et al., CD86 expression as a surrogate cellular biomarker for pharmacological inhibition of the histone demethylase lysine-specific demethylase 1. Anal Biochem, 2013. 442(1): p. 104-6). Expressão de CD86 é um marcador de maturação das células dendríticas (DC) que estão envolvidas na resposta imune antitumoral. De forma notável, CD86 funciona como um fator coestimulador para ativar a proliferação de células T (Greaves, P. and J.G. Gribben, The role of B7 family molecules in hematologic malignancy. Blood, 2013. 121(5): p. 734-44; Chen, L. and D.B. Flies, Molecular mechanisms of T cell co-stimulation and co-inhibition. Nat Rev Immunol, 2013. 13(4): p. 227-42).

[0008] Além de desempenhar um papel no câncer, a atividade de LSD1 também tem sido associada com patogênese viral. Particularmente, a atividade de LSD1 parece estar ligada com replicações virais e expressões de genes virais. Por exemplo, LSD1 funciona como um coativador para induzir a expressão de genes a partir dos genes virais precoces imediatos de diversos tipos de vírus da herpes, incluindo vírus herpes simplex (HSV), vírus varicela-zóster (VZV), e e-herpesvírus humano citomegalovírus (Liang, Y., et al., Targeting the JMJD2 histone demethylases to epigenetically control herpesvirus infection and reacti-vation from latency. Sci Transl Med, 2013. 5(167): p. 167ra5; Liang, Y., et al., Inhibition of the histone demethylase LSD1 blocks alphaherpesvirus lytic replication and reactivation from latency. Nat Med, 2009. 15(11): p. 1312-7). Nesta configuração, um inibidor de LSD1 mostrou atividade antiviral através do bloqueio da replicação viral e alterando expressão de gene associada ao vírus.

[0009] Estudos recentes também mostraram que a inibição da LSD1 por depleção genética ou intervenção farmacológica aumentou a expressão do gene da globina fetal em células eritroides (Shi, L., et al., Lysine-specific demethylase 1 is a therapeutic target for fetal hemoglobin induction. Nat Med, 2013. 19(3): p. 291-4; Xu, J., et al., Corepressor-dependent silencing of fetal hemoglobin expression by BCL11A. Proc Natl Acad Sci U S A, 2013. 110(16): p. 6518-23). Induzir o gene da globina fetal teria benefícios potencialmente terapêuticos para a doença de -globinopatias, incluindo talassemia e a anemia falciforme, onde a produção de β-globina normal, um componente de hemoglobi- na de adultos, é prejudicada (Sankaran, V.G. and S.H. Orkin, The switch from fetal to adult hemoglobin. Cold Spring Harb Perspect Med, 2013. 3(1): p. a011643; Bauer, D.E., S.C. Kamran, and S.H. Orkin, Reawakening fetal hemoglobin: prospects for new therapies for the beta-globin disorders. Blood, 2012. 120(15): p. 2945-53). Além disso, a inibição de LSD1 pode potencializar outras terapias clinicamente utilizadas, tais como hidroxiureia ou azacitidina. Esses agentes podem atuar, pelo menos em parte, aumentando a expressão do gene da Y- globina através de diferentes mecanismos.

[00010] Em suma, LSD1 contribui para o desenvolvimento do tumor alterando marcas epigenéticas em proteínas histonas e não histonas. Dados em acúmulo validaram que a depleção genética ou a intervenção farmacológica de LSD1 normalizam expressões dos genes alterados, induzindo, assim, programas de diferenciação em tipos de células maduras, diminuindo a proliferação celular e promovendo a apoptose em células cancerosas. Assim, os inibidores de LSD1 isoladamente ou em combinação com fármacos terapêuticos estabelecidos seriam eficazes para tratar as doenças associadas com a atividade de LSD1. SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[00011] A presente invenção é direcionada a, inter alia, um composto da Fórmula I: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que as variáveis constituintes são definidas neste documento.

[00012] A presente invenção é direcionada ainda a uma composi- ção farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula I e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.

[00013] A presente invenção é direcionada ainda a um método de inibição de LSD1 compreendendo o contato de LSD1 com um composto da Fórmula I.

[00014] A presente invenção é direcionada ainda a um método de modulação de LSD1 compreendendo o contato de LSD1 com um composto da Fórmula I. A presente invenção é direcionada ainda a um método de mediação de LSD1 compreendendo o contato de LSD1 com um composto da Fórmula I. A presente invenção é direcionada ainda a um método de modulação da sinalização LSD1 compreendendo o contato de LSD1 com um composto da Fórmula I.

[00015] A presente invenção é direcionada ainda a um método de tratamento de uma doença mediada por LSD1 em um paciente, com-preendendo a administração ao paciente de uma quantidade terapeu- ticamente eficaz de um composto da Fórmula I.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[00016] A presente invenção proporciona, inter alia, compostos inibidores de LSD1 tal como um composto da Fórmula I: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:

[00017] o anel A é C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila de 5-10 componentes ou heterocicloalquila com 4-10 componentes, em que a heteroarila de 5-10 componentes ou a heterocicloalquila de 4-10 com-ponentes do anel A têm, cada um, pelo menos um átomo de carbono formador de anel e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos formadores de anel sele-cionados dentre N, O e S, em que N ou S é opcionalmente oxidado; e em que um átomo de carbono formador de anel do C3-10 cicloalquila ou heterocicloalquila com 4-10 componentes é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila;

[00018] X é N ou CRX, em que RX é H, OH, CN, halo, NH2, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, NHC1-4 alquila, N(C1-4 alquil)2 ou C1-4 alquiltio;

[00019] U é N ou CRU, em que RU é H, OH, CN, halo, NH2, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, NHC1-4 alquila, N(C1-4 alquil)2 ou C1-4 alquiltio;

[00020] Y é N ou CR4;

[00021] Z é N ou CR5;

[00022] com a ressalva que pelo menos um dentre U, Y e Z seja N;

[00023] R1 é H, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C1-6haloalcóxi, NHOH, NHOC1-6 alquila, Ci1, CN, ORa1, a1 b1 c1 d1 a1 b1 c1 d1 SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , c1 d1 c1 b1 c1 a1 c1 c1 d1 NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , e1 b1 e1 c1 d1 c1 e1 c1 d1 c1 b1 C(=NR )R , C(=NR ) NR R , NR C(=NR )NR R , NR S(O)R , c1 b1 c1 c1 d1 b1 c1 d1 b1 NR S(O)2R , NR S(O)2 NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , c1 d1 1 6 2 7 8 S(O)2NR R , -L -R ou —L -NR R ; onde as referidas Ci-6 aiquiia, C2-6 alquenila, e C2-6 alquinila são opcionalmente substituídassubstituídas com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de Ci1, a1 a1 b1 c1 d1 a1 halo, CN, OH, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC b1 c1 d1 c1 d1 c1 b1 c1 a1 c1 (O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C c1 d1 e1 b1 e1 c1 d1 c1 e1 c1 d1 (O)NR R , C(=NR )R , C(=NR )NR R , NR C (=NR )NR R , c1 b1 c1 b1 c1 c1 d1 b1 c1 NR S(O)R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR Rd1, S(O)2Rb1 e S(O)2NRc1Rd1;

[00024] L1 é uma ligação, -O-, -NR9-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, C1-4 al- quileno; em que R9 é H, C1-6 alquila, -C(O)C1-6 alquila ou —C(O)OC1-6 alquila;

[00025] L2 é uma ligação, -C(O)-, C1-4 alquileno, -O-C1-4 alquileno-, - C1-4 alquileno-O-, -C1—4 alquileno-NR9- ou -NR9-C1-4alquileno-;

[00026] R2, em cada ocorrência, é selecionado independentemente dentre H, OH, CN, halo, NH2, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, NHC1-4 alquila, N(C1-4 alquil)2 e C1-4 alquiltio;

[00027] R3, em cada ocorrência, é selecionado independentemente dentre H, Ci2, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 halo- a2 a2 b2 c2 d2 a2 b2 alquila, CN, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c2 d2 c2 d2 c2 b2 c2 a2 c2 OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O) c2 d2 e2 b2 e2 c2 d2 c2 e2 c2 d2 NR R , C(=NR ) R , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , c2 b2 c2 b2 c2 c2 d2 b2 c2 NR S(O)R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR Rd2, S(O)2Rb2 e S(O)2NRc2Rd2; onde as referidas C1-6 alquila, C2-6 al- quenila, e C2-6 alquinila são opcionalmente substituídas com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados independentemente de Ci2, halo, CN, ORa2, a2 b2 c2 d2 a2 b2 c2 d2 SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , c2 d2 c2 b2 c2 a2 c2 c2 d2 e2 NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , C(=NR ) Rb2 e2 c2 d2 c2 e2 c2 d2 c2 b2 c2 , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , NR S(O)R , NR b2 c2 c2 d2 b2 c2 d2 b2 S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R e S(O)2NRc2 Rd2;

[00028] dois substituintes de R3 adjacentes no anel A, juntamente com os átomos aos qual eles estão ligados, formam um anel heteroci- cloalquila com 5 ou 6 componentes fundido, um anel C3-6 cicloalquila fundido ou um anel heteroarila com 5 ou 6 componentes fundido, cada um dos quais é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes de RA independentemente selecionados, em que um carbono do anel he- terocicloalquila ou do anel cicloalquila C3-6 com 5 ou 6 componentes fundido é opcionalmente substituído por um grupo carbonila;

[00029] alternativamente, dois substituintes de RA ligados ao mesmo carbono do anel heterocicloalquila com 5 ou 6 componentes fundi- do ou anel C 3-6 cicloalquila fundido em conjunto formam um anel C3-6 cicloalquila ou anel heterocicloalquila com 4 a 7 componentes;

[00030] R4 e R5 são cada um selecionado independentemente de H, Ci3, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, CN, a3 a3 b3 c3 d3 a3 b3 OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O) c3 d3 c3 d3 c3 b3 c3 a3 c3 c3 d3 NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, e3 b3 e3 c3 d3 c3 e3 c3 d3 c3 b3 C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, c3 b3 c3 c3 d3 b3 c3 d3 b3 NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R e S(O)2NRc3Rd3; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são cada um substituídos opcionalmente com 1, 2 ou 3 subs- tituintes selecionados independentemente de Ci3, halo, CN, ORa3, a3 b3 c3 d3 a3 b3 c3 d3 SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , c3 d3 c3 b3 c3 a3 c3 c3 d3 e3 NR R , NR C(O)R , NR C(O) OR , NR C(O)NR R , C(=NR ) Rb3 e3 c3 d3 c3 e3 c3 d3 c3 b3 , C(=NR )NR R , NR C(=NR ) NR R , NR S(O)R , c3 b3 c3 c3 d3 b3 c3 d3 b3 NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O) NR R , S(O)2R e S(O)2NRc3Rd3;

[00031] R6 é heteroarila de 5 a 10 componentes, heteroaril-C1-4 alquila de 5 a 10 componentes, heterocicloalquila de 4 a 10 componentes ou heterocicloalquil-C1-4 alquila de 4 a 10 componentes, cada um dos quais é opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes de RA selecionados independentemente;

[00032] R7 e R8, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocicloalquila com 4 a 10 componentes tendo 0, 1 ou 2 heteroátomos selecionados dentre N e S, além do átomo de nitrogênio conectado ao R7 e R8, em que um átomo de carbono formador de anel do grupo heterocicloalquila é opcionalmente substituído por um grupo oxo, e em que o heterocicloalquila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes de RB independentemente selecionados;

[00033] cada RA é selecionado independentemente de H, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, Ci2, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquila, heteroaril-C1-4 alquila de 5-10 componentes, heterocicloalquil-C1-4 alquila de 4 -10 componentes, CN, NO2, a4 a4 b4 c4 d4 a4 b4 c4 OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR Rd4 c4 d4 c4 b4 c4 a4 c4 c4 d4 , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , e4 b4 e4 c4 d4 c4 e4 c4 d4 c4 b4 C(=NR )R , C(=NR )NR R , NR C (=NR )NR R , NR S(O)R , c4 b4 c4 c4 d4 b4 c4 d4 b4 NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R e S(O)2NRc4Rd4, onde as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, Ci3, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquila, heteroaril-C1-4 alquila de 5-10 componentes e heterocicloalquil-C1-4 alquila de 4-10 componentes são cada um substituído opcionalmente por 1, 2 ou 3 substituintes selecio-nados independentemente de halo, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, a4 a4 b4 c4 d4 a4 b4 CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c4 d4 c4 d4 c4 b4 c4 a4 c4 OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O) c4 d4 e4 b4 e4 c4 d4 c4 e4 c4 d4 c4 NR R , C(=NR ) R , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , NR b4 c4 b4 c4 c4 d4 b4 c4 d4 S(O)R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2Rb4 e S(O)2NRc4Rd4;

[00034] cada RB é selecionado independentemente de H, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, Ci3, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquila, heteroaril-C1-4 alquila de 5-10 componentes, heterocicloalquil-C1-4 alquila de 4-10 componentes, CN, NO2, a5 a5 b5 c5 d5 a5 b5 c5 OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR Rd5 c5 d5 c5 b5 c5 a5 c5 c5 d5 , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , C(=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C (=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, c5 b5 c5 c5 d5 b5 c5 d5 b5 NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R e S(O)2NRc5Rd5, em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, Ci4, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquila, heteroaril-C1-4 alquila de 5-10 componentes e heterocicloalquil-C1-4 alquila de 4-10 componentes são cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes selecio-nados independentemente de halo, C1-6 haloalquila, CN, NO2, ORa5, a5 b5 c5 d5 a5 b5 c5 d5 SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , c5 d5 c5 b5 c5 a5 c5 c5 d5 e5 NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , C(=NR ) R b5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S b5 c5 c5 d5 b5 c5 d5 b5 (O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R e S(O)2

[00035] cada Ci1, Ci2, Ci3e Ci4 é selecionado independentemente de C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 componentes e hete- rocicloalquila com 4-10 componentes, cada um dos quais é opcional-mente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados dentre RCi;

[00036] cada RCy é selecionado independentemente de H, halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 cianoalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, fenila, C3-7 cicloalquila, heteroarila de 5-6 componentes, heterocicloal- quila de 4-7 componentes, fenil-C1-4 alquil-, C3-7 cicloalquil-C1-4 alquil-, (heteroarila de 5-6 componentes)-C1-4 alquil- e (heterocicloalquila de 47 componentes)-C1-4 alquil-, oxo, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, c4 d4 a4 b4 c4 d4 e4 c4 d4 C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , C(=NR )NR R , c4 e4 c4 d4 c4 d4 c4 b4 c4 a4 c4 NR C(=NR )NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C c4 d4 c4 b4 c4 b4 c4 c4 d4 b4 (O)NR R , NR S(O)R , NR S (O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4 e S(O)2NRc4 Rd4, onde as referidas C1-4 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, fenila, C3-7 cicloalquila, heteroarila de 5-6 componentes, heterocicloalquila de 4-7 componentes, fenil-C1-4 alquil-, C3-7 cicloalquil-C1-4 alquil-, (heteroarila de 5-6 componentes)-C1-4 alquil-, e (heterocicloalquila de 4-7 componentes)-C1-4 alquil- são cada um op-cionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados inde-pendentemente de C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, C1-6 cianoalquila, halo, a4 a4 b4 c4 d4 a4 b4 CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c4 d4 e4 c4 d4 c4 e4 c4 d4 c4 d4 OC(O)NR R , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , NR R , c4 b4 c4 a4 c4 c4 d4 c4 b4 c4 NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , NR S(O)R , NR S b4 c4 c4 d4 b4 c4 d4 b4 (O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R e S(O)2

[00037] cada Ra1, Rb1, Rc1 e Rd1 is independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila de 5-10 componentes, heterocicloal- quila de 4-10 componentes, C6-10 aril-C1-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquil-, (heteroarila de 5-10 componentes)-C1-4 alquil-, e (heterocicloal- quila de 4-10 componentes)-C1-4 alquil-, em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila de 5-10 componentes, heterocicloalquila de 4-10 componentes, C6-10 aril-C1-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquil-, (heteroarila de 5-10 compo- nentes)-C1-4 alquil-, e (heterocicloalquila de 4-10 componentes)-C1-4 alquil- cada um opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substi- tuintes selecionados independentemente de C1-4 alquila, C1-4 haloalqui- la, C1-4 cianoalquila, halo, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O) NRc5Rd5, a5 b5 c5 d5 c5 d5 c5 b5 c5 C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR ^^B B ^^^B V ^^^B B^B K ■ B^B ^^^B B ^^^B B K ■ B^B ^1 B^B ^^^B B KB B^B V l^\ B^B ^^^B B KB B^B B K B B^B B^B K B B^B ^^^B a5 c5 c5 d5 e5 b5 e5 c5 d5 c5 C(O)OR , NR C(O)NR R , C(=NR )R , C(=NR )NR R , NR C ( =NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5 e S(O)2NRc5Rd5;

[00038] ou qualquer Rc1 e Rd1 juntamente com o átomo N ao qual eles estão ligados formam um grupa heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 componentes substituído opcionalmente com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados independentemente de C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, hete- rocicloalquila de 4-7 componentes, C6-10 arila, heteroarila de 5-6 com-ponentes, C1-6 haloalquila, halo CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5 Rd5 a5 b5 c5 d5 c5 d5 c5 b5 c5 , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR a5 c5 c5 d5 e5 b5 e5 c5 d5 c5 C(O)OR , NR C(O)NR R , C(=NR )R , C(=NR )NR R , NR C ( =NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, b5 c5 d5 b5 c5 d5 S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , and S(O)2NR R , em que as referidas C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-7 componentes, C6-10 arila e heteroarila de 5-6 componentes são cada um opcio- nalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados indepen-dentemente de halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 cianoalquila, CN, a5 a5 b5 c5 d5 a5 b5 OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC (O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C (=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, c5 b5 c5 c5 d5 b5 c5 d5 b5 NR S (O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R e S(O)2NRc5 Rd5;

[00039] cada Ra2, Rb2, Rc2 e Rd2 é selecionado independentemente de H, C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila de 5-10 componentes, heterocicloal- quila de 4-10 componentes, C6-10 aril-C1-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquil-, (heteroarila de 5-10 componentes)-C1-4 alquil- e (heterocicloal- quila de 4-10 componentes)-C1-4 alkyl-, onde as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila de 5-10 componentes, heterocicloalquila de 4-10 componentes, C6-10 aril- C1-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquil-, (heteroarila de 5-10 componen- tes)-C1-4 alquil- e (heterocicloalquila de 4-10 componentes)-C1-4 alquil- são cada um opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados independentemente de C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 a5 a5 b5 c5 d5 a5 cianoalquila, halo, CN, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , b5 c5 d5 c5 d5 c5 b5 c5 a5 OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O) OR , c5 c5 d5 e5 b5 e5 c5 d5 c5 e5 NR C(O)NR R , C(=NR )R , C(=NR )NR R , NR C(=NR ) c5 d5 c5 b5 c5 b5 c5 c5 d5 b5 NR R , NR S(O)R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O) NRc5Rd5, S(O)2Rb5 e S(O)2NRc5Rd5;

[00040] ou qualquer Rc2 e Rd2 juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um grupa heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 componentes opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituin- tes selecionados independentemente de C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-7 componentes, fenila, heteroarila de 5-6 compo-nentes, C1-6 haloalquila, halo, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, a5 b5 c5 d5 c5 d5 c5 b5 c5 C(O)OR , OC(O)R , OC(O) NR R , NR R , NR C(O)R , NR C I ^^^B V ^^^B B^B K ■ B^B ^^^B B ^^^B B K ■ B^B ^1 B^B ^^^B B KB B^B V l^\ B^B ^^^B B KB B^B B K B B^B B^B K B B^B ^^^B a5 c5 c5 d5 e5 b5 e5 c5 d5 c5 (O)OR , NR C(O)NR R , C(=NR ) R , C(=NR )NR R , NR C ( =NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O) Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5 e S(O)2NRc5Rd5, onde as referidas C1-6 al-quila, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-7 componentes, fenila e heteroarila de 5-6 componentes são cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados independentemente de halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 cianoalquila, CN, ORa5, SRa5, b5 c5 d5 a5 b5 c5 d5 c5 d5 C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , c5 b5 c5 a5 c5 c5 d5 e5 b5 NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , C(=NR )R , e5 c5 d5 c5 e5 c5 d5 c5 b5 c5 b5 C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , NR S(O)R , NR S(O)2R , c5 c5 d5 b5 c5 d5 b5 c5 d5 NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R e S(O)2NR R ;

[00041] cada Ra3, Rb3, Rc3 e Rd3 é selecionado independentemente de H, C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila de 5-10 componentes, heterocicloal- quila de 4-10 componentes, C6-10 aril-C1-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquil-, (heteroarila de 5-10 componentes)-C1-4 alquil- e (heterocicloal- quila de 4-10 componentes)-C1-4 alquil-, onde as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila de 5-10 componentes, heterocicloalquila de 4-10- componentes, C6-10 aril- C1-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquil-, (heteroarila de 5-10 componen- tes)-C1-4 alquil- e (heterocicloalquila de 4-10 componentes)-C1-4 alquil- são cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituin- tes independentemente selecionados de C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 cianoalquila, halo, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O) a5 b5 c5 d5 c5 d5 c5 b5 c5 OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O) *^\ K B *^\ B B K B *^\ *^\ B KB B^B B l^\ B^B B KB B^B B K a *^\ *^\ K B *^\ a5 c5 c5 d5 e5 b5 e5 c5 d5 c5 OR , NR C(O)NR R , C(=NR )R , C(=NR )NR R , NR C ( =NRe5) NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O) NRc5Rd5, S(O)2Rb5 e S(O)2NRc5Rd5;

[00042] ou qualquer Rc3 e Rd3 juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um grupa heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 componentes opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituin- tes selecionados independentemente de C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-7 componentes, fenila, heteroarila de 5-6 com-ponentes, C1-6 haloalquila, halo, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5 Rd5 a5 b5 c5 d5 c5 d5 c5 b5 , C(O)OR , OC(O)R , OC(O) NR R , NR R , NR C(O)R , c5 a5 c5 c5 d5 e5 b5 e5 c5 d5 NR C(O)OR , NR C(O)NR R , C (=NR )R , C(=NR )NR R , c5 e5 c5 d5 c5 b5 c5 b5 c5 c5 d5 NR C(=NR )NR R , NR S(O)R , NR S (O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5 e S(O)2NRc5 Rd5, onde as referidas C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-7 componentes, fenila e heteroarila de 5-6 componentes são cada um opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados indepententemente de halo, C1-4 alkyl, C1-4 haloalquila, C1-4 cianoalquila, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, c5 d5 a5 b5 c5 d5 c5 d5 c5 C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C b5 c5 a5 c5 c5 d5 e5 b5 e5 (O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , C(=NR )R , C (=NR ) K B *^\ *^\ K B *^\ ^^^B B KB *^\ B K B *^\ *^\ K B *^\ B V l^\ *^\ K B *^\ B B l^\ *^\ K B *^\ NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S c5 d5 b5 c5 d5 b5 c5 d5 (O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R e S(O)2NR R ;

[00043] cada Ra4, Rb4, Rc4 e Rd4 é selecionado independentemente de H, C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila, onde as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são cada um op-cionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados independentemente de C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 cianoalquila, a5 a5 b5 c5 d5 a5 b5 halo, CN, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c5 d5 c5 d5 c5 b5 c5 a5 c5 c5 OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR Rd5 e5 b5 e5 c5 d5 c5 e5 c5 d5 c5 , C(=NR )R , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , NR S(O) R b5 c5 b5 c5 c5 d5 b5 c5 d5 , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2Rb5 e S(O)2NRc5Rd5;

[00044] ou qualquer Rc4 e Rd4 juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um grupa heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 componentes opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituin- tes selecionados independentemente de C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, a5 a5 b5 c5 d5 a5 b5 halo, CN, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c5 d5 c5 d5 c5 b5 c5 a5 c5 c5 OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O) NR R d5 e5 b5 e5 c5 d5 c5 e5 c5 d5 c5 , C(=NR )R , C(=NR ) NR R , NR C(=NR )NR R , NR S(O) R b5 c5 b5 c5 c5 d5 b5 c5 d5 , NR S(O)2R , NR S(O)2 NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2 Rb5 e S(O)2NRc5Rd5;

[00045] cada Ra5, Rb5, Rc5 e Rd5 é selecionado independentemente de H, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C2-4 alquenila, and C2-4 alquinila, onde as referidas C1-4 alquila, C2-4 alquenila e C2-4 alquinila são cada um opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados independentemente de OH, CN, amino, halo, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 alquiltio, C1-4 alquilamino, di(C1-4 alkyl)amino, C1-4 haloalquila e C1-4 haloalcóxi;

[00046] cada Re1, Re2, Re3, Re4 e Re5 é selecionado independentemente de H, C1-4 alquila, e CN;

[00047] o subscrito m é 1 ou 2; e

[00048] o subscrito n é 1, 2, 3 ou 4.

[00049] Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm a Fórmula II: II.

[00050] Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm a Fórmula III:

[00051] Em algumas modalidades, U é CRU.

[00052] Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm a Fórmula IIIb:

[00053] Em algumas modalidades, U é N.

[00054] Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm a Fórmula IIIa:

[00055] Em algumas modalidades, Y é N.

[00056] Em algumas modalidades, Y é CR4.

[00057] Em algumas modalidades, Z é N.

[00058] Em algumas modalidades, Z é CR5.

[00059] Em algumas modalidades, Y e Z são cada um CH.

[00060] Em algumas modalidades, (i) U, Y e Z são cada um N; (ii) U e Z são N e Y é CR4; (iii) U e Y são N e Z é CR5; (iv) U é N, Y é CR4e Z é CR5; (v) U é CRU e ambos Y e Z são N; (vi) U é CRU, Y é N e Z é CR5; ou (vii) U é CRU, Y é CR4e Z é N.

[00061] Em algumas modalidades, U, Y e Z são cada um N.

[00062] Em algumas modalidades, U e Z são N e Y é CR4.

[00063] Em algumas modalidades, U e Y são N e Z é CR5.

[00064] Em algumas modalidades, U é N, Y é CR4e Z é CR5.

[00065] Em algumas modalidades, U é CRU e ambos Y e Z são N.

[00066] Em algumas modalidades, U é CRU, Y é N e Z é CR5.

[00067] Em algumas modalidades, U é CRU, Y é CR4e Z é N.

[00068] Em algumas modalidades, dois de U, Y e Z são N.

[00069] Em algumas modalidades, um de U, Y e Z são N.

[00070] Em algumas modalidades, o anel A é C6-10 arila, heteroarila de 5-10 componentes ou heterocicloalquila com 4-10 componentes, em que a heteroarila de 5-10 componentes ou a heterocicloalquila de 4-10 componentes do anel A têm, cada um, pelo menos um átomo de carbono formador de anel e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos formadores de anel selecionados dentre N, O e S, em que N ou S é opcionalmente oxidado; e em que um átomo de carbono formador de anel do hetero- cicloalquila com 4-10 componentes é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila.

[00071] Em algumas modalidades, o anel A é fenila, heteroarila de 5-6 componentes ou heterocicloalquila de 4 a 7 componentes, em que a heteroarila de 5-6 componentes ou a heterocicloalquila de 4 a 7 componentes do anel A tem cada um pelo menos um átomo de carbono formador de anel e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos formadores de anel selecionados de N, O e S, em que N ou S é opcionalmente oxidado; e em que um átomo de carbono formador de anel da heterocicloalquila de 4-10 componentes é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila.

[00072] Em algumas modalidades, o anel A é C6-10 arila.

[00073] Em algumas modalidades, o anel A é fenila.

[00074] Em algumas modalidades, o anel A é heteroarila de 5 a 10 componentes. Em algumas modalidades, o anel A é heteroarila de 5-6 componentes. Em algumas modalidades, o anel A é heteroarila de 6 componentes. Em algumas modalidades, o anel A é heteroarila de 5 componentes.

[00075] Em algumas modalidades, o anel A é piridila, 1H-indazolila, 1H-pirrolo[2,3-b]piridinila ou 1H-benzo[d]imidazolila.

[00076] Em algumas modalidades, o anel A é piridila.

[00077] Em algumas modalidades, o anel A é heterocicloalquila de 4 a 10 componentes possuindo pelo menos um átomo de carbono formador de anel e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos formadores de anel selecionados de N, O e S, em que N ou S é opcionalmente oxidado, e em que um átomo de carbono formador de anel é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila.

[00078] Em algumas modalidades, o anel A é heterocicloalquila de 4 a 7 componentes possuindo pelo menos um átomo de carbono formador de anel e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos formadores de anel selecionados de N, O e S, em que N ou S opcionalmente oxidados, e em que um átomo de carbono formador de anel é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila.

[00079] Em algumas modalidades, o anel A é 2-oxo-2,3-di-hidro-1H- indolila; 2-oxo-2,3-di-hidro-1,3-benzoxazolila; 3,4-di-hidro-2H-pirido [3,2-b][1,4] oxazinila; 3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazinila; 1H- pirazolo[3,4-b]piridinila; 3-metil-2-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,3-benzoxazina- 7-ila; 2-oxo-2,3-di-hidro-1H-benzimidazolila; 1H-benzimidazolila; 2-oxo- 2,3-di-hidro[1,3]oxazol[4,5-b]piridinila ou 2,3-di-hidro-1-benzofuranila.

[00080] Em algumas modalidades, o anel A é2,3-di-hidro-1H-indo- lila; 2,3 -di-hidro-1,3-benzoxazolila; 3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2-b][1,4] oxazinila; 3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazinila; ou 2,3-di-hidro-1-benzo- furano.

[00081] Em algumas modalidades, o anel A é2-oxo-2,3-di-hidro-1H- indolila; 2-oxo-2,3-di-hidro-1,3-benzoxazolila; 3,4-di-hidro-2H-pirido [3,2-b] [1,4]oxazinila; 3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazinila; ou 2,3- di-hidro-1-benzofurano.

[00082] Em algumas modalidades, o anel A é fenila; 2,3-di-hidro- 1,4-benzodioxina; 2,3- di-hidro-1H-pirrol[2,3-b]piridina-5-ila; 5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridina-3-ila; 2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-7-ilo; piridila; 2-oxo-2,3-di-hidro-1,3-benzoxazolila; 1,3-benzotiazol-5-ila; 2,3- di-hidro-1H-indeno-5-ila; 1H-pirrol[2,3-b]piridinila; 8-quinoxalina-6-ila; 2- oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-6-ila; ou 1H-pirazol[3,4-b]piridinila.

[00083] Em algumas modalidades, o anel A é fenila; piridila; 1H- indazolila; 1H-pirrol[2,3-b]piridinila; 1H-benzo[d]imidazolila; 2-oxo-2,3- di-hidro-1H-indolila; 2-oxo-2,3-di-hidro-1,3-benzoxazolila; 3,4-di-hidro- 2H-pirido[3,2-b] [1,4]oxazinila; 3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazinila; 1H-pirazolo[3,4-b] piridinila; 3-metil-2-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,3-benzo- xazin-7-ilo; 2-oxo-2,3-di-hidro-1H-benzimidazolila; 1H-benzimidazolila; 2-oxo-2,3-di-hidro[1,3]oxazol [4,5-b]piridinila; 2,3-di-hidro-1-benzofura- nilo; 2,3-di-hidro-1H-indolilo; 2,3-di-hidro-1,3-benzoxazolilo; 3,4-di- hidro-2H-1,4-benzoxazinila; 2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina; 2,3-di-hidro- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-ila; 5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridina-3-ilo; 2- oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-7-ila; 1,3-benzotiazol-5-ila; 2,3-di-hidro -1H-indeno-5-ila; 8-quinoxalina-6-ilo; ou 2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquino- lina-6-ila.

[00084] Em algumas modalidades, R3, em cada ocorrência, é selecionado independentemente de Ci2, C1-6 alquila, CN, ORa2, C(O)NRc2 Rd2e NRc2 Rd2; em que as referidas C1-6 alquila é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de Ci2, C (O) Rb2e C (O) NRc2Rd2.

[00085] Em algumas modalidades, R3 é, em cada ocorrência, CN, metila, metóxi, 1-pirrolidinila, 2-oxo-1-pirrolidinila, -C(O)N(CH3)2, dimeti- lamino, 4-metilpiperazinilmetila, morfolinila, 4-metilpiperazinilcarbonil- metila, morfolinilmetila, morfolinoetila ou 3-ciano-1-pirrolidinilmetila.

[00086] Em algumas modalidades, dois substituintes de R3 adjacentes no anel A, juntamente com os átomos aos qual eles estão ligados, formam um anel heterocicloalquila com 5 ou 6 componentes fundido, um anel C3-6 cicloalquila fundido ou um anel heteroarila com 5 ou 6 componentes fundido, cada um dos quais é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes de RA independentemente selecionados; em que um carbono do anel do anel de heterocicloalquila ou do anel ciclo- alquil C3-6 com fundido de 5 ou 6 componentes é opcionalmente substituído por um grupo carbonila;

[00087] alternativamente, dois substituintes de RA ligados ao mesmo carbono do anel heterocicloalquila de 5 ou 6 componentes fundido ou C 3-6cicloalquil fundido, juntos, formam um anel C3-6cicloalquila ou heterocicloalquila de 4 a 7 componentes.

[00088] Em algumas modalidades, dois substituintes RA ligados ao mesmo carbono da heterocicloalquila de 5 ou 6 componentes fundido ou C3-6 cicloalquil fundido em conjunto formam um grupo ciclopropila.

[00089] Em algumas modalidades, dois substituintes R3 adjacentes no anel A em conjunto com os átomos aos quais estão ligados formam um anel fundido selecionado de 1-metilpirrolidina, 4-metil-3-oxo-morfo- lina, 1-metilimidazol, 1-metilpiperidina, 1-metil-2-oxopirrolidina e 1-me- tilpirazol, cada um dos quais é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes RA.

[00090] Em algumas modalidades, dois substituintes R3 adjacentes no anel A em conjunto com os átomos aos quais estão ligados formam um anel fundido selecionado de pirrolidina, 3-oxo-morfolina, imidazol, piperidina, 2-oxopirrolidina e pirazol, cada um dos quais é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes RA.

[00091] Em algumas modalidades, R3 é C1-6 alquila, halo, C1-6 hidró- xialquila, C1-6 haloalquila, CN, ORa2, 1-pirrolidinila, 2-oxo-1-pirrolidinila, c2 a2 c2 a2 c2 d2 c2 d2 NR C (O)OR , -(C1-6 alquil)-NR C(O)OR , C(O)NR R , NR R , piperazinilmetila, 4-metilpiperazinilmetila, piperidinila, morfolinila, 4- metilpiperazinilcarbonilmetila, morfolinilmetila ou 3-ciano-1-pirrolidinila.

[00092] Em algumas modalidades, R3 é C1-6 alquila, CN, ORa2, 1- pirrolidinila, 2-oxo-1-pirrolidinila, C(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, piperazinilmeti- la, 4-metilpiperazinilmetila, piperidinila, morfolinila, 4-metilpiperazinil- carbonilmetila, morfolinilmetila ou 3-ciano-1-pirrolidinila.

[00093] Em algumas modalidades, R3 é CN, F, hidroximetila, (CH3O)C (O)N(CH3)-, (CH3O)C(O)N(CH3)-metila, difluorometila, amino, metila, metóxi, 1-pirrolidinila, 2-oxo-1-pirrolidinila, -C(O)N(CH3)2, dime- tilamino, 4-metilpiperazinilmetila, morfolinila, 4-metilpiperazinilcarbo- nilmetila, morfolinilmetila, morfolinoetila ou 3-ciano-1-pirrolidinilmetila.

[00094] Em algumas modalidades, R3 é, em cada ocorrência, CN, F, idroximetila, (CH3O)C(O)N(CH3)-, (CH3O)C(O)N(CH3)-metila, difluo- rometila, metila, metóxi, -C(O)N(CH3)2, dimetilamino, morpólinilmetila, (CH3)S (O2)N(CH3)-metila, (CH3)2NC(O)N(CH3)-metil , Cl, 1-idroxietila, metoximetila, isopropila, etila, (CH3)S(O2)N(CH3)- ou etóxi.

[00095] Em algumas modalidades, R3 é CN, F, idroximetila, (CH3O) C(O)N(CH3)-, (CH3O)C(O)N(CH3)-metila, difluorometila, amino, metila, metóxi, 1-pirrolidinila, 2-oxo-1-pirrolidinila, -C(O)N(CH3)2, dimetilamino, 4-metilpiperazinilmetila, morfolinila, 4-metilpiperazinilcarbonilmetila, morfolinilmetila, morfolinoetila, ou 3-ciano-1-pirrolidinilmetila, (CH3)S (O2)N(CH3)-metila, (CH3)2NC(O)N(CH3)-metil, Cl, 1-idroxietila, metoxi- metila, isopropila, etila, (CH3)S(O2)N(CH3)- ou etóxi.

[00096] Em algumas modalidades, dois substituintes de R3 adjacentes no anel A, juntamente com os átomos aos qual eles estão ligados, formam um anel heterocicloalquila com 5 ou 6 componentes fundido, um C3-6 cicloalquil fundido ou um heteroarila com 5 ou 6 componentes fundido, cada um dos quais é opcionalmente substituído com 1-2 subs- tituintes de RA independentemente selecionados; em que um carbono do anel do anel de heterocicloalquila de 5 ou 6 componentes fundido ou C3-6 cicloalquila é opcionalmente substituído por um grupo carbonila.

[00097] Em algumas modalidades, dois substituintes R3 adjacentes no anel A em conjunto com os átomos aos quais estão ligados formam heterocicloalquila de 5 ou 6 componentes fundido, o qual é opcionalmente substituído com 1-2 substituintes RA selecionados independentemente, em que um carbono do anel da heterocicloalquila de 5 ou 6 componentes fundido é opcionalmente substituído por um grupo carbonila.

[00098] Em algumas modalidades, dois substituintes R3 adjacentes no anel A em conjunto com os átomos aos quais estão ligados formam um 2,3-di-hidro-1H-pirrolil fundido; 2-oxo-2,3-di-hidro-1H-pirrolila; 2,3- di-hidro-oxazolila; 2-oxo-2,3-di-hidro-oxazolila; 3,4-di-hidro-2H-1,4- oxazinila; 3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4-oxazinila; ou grupo 2,3-di-hidro- furanila, cada um dos quais é opcionalmente substituído com 1-2 subs- tituintes RA selecionados independentemente.

[00099] Em algumas modalidades, dois substituintes R3 adjacentes no anel A em conjunto com os átomos aos quais estão ligados formam um grupo 2,3-di-hidro-1H-pirrolil fundido, que é opcionalmente substituído com um substituinte RA.

[000100] Em algumas modalidades, dois substituintes R3 adjacentes no anel A em conjunto com os átomos aos quais estão ligados formam um grupo 2-oxo-2,3-di-hidro-1H-pirrolila, que é opcionalmente substituído com um substituinte RA.

[000101] Em algumas modalidades, dois substituintes R3 adjacentes no anel A em conjunto com os átomos aos quais estão ligados formam um grupo 2,3-di-hidro-oxazolil fundido, que é opcionalmente substituído com um substituinte RA.

[000102] Em algumas modalidades, dois substituintes R3 adjacentes no anel A em conjunto com os átomos aos quais estão ligados formam um grupo 2-oxo-2,3-di-hidro-oxazolil fundido, que é opcionalmente substituído com um substituinte RA.

[000103] Em algumas modalidades, dois substituintes R3 adjacentes no anel A em conjunto com os átomos aos quais estão ligados formam um grupo 2,3-di-hidro-furanil fundido, que é opcionalmente substituído com um substituinte RA.

[000104] Em algumas modalidades, RA é C1-4 alquila.

[000105] Em algumas modalidades, RA é metila.

[000106] Em algumas modalidades, RA é -C(O)NRc4Rd4em que Rc4 e Rd4 são cada um selecionados independentemente de H e C1-4 alquila.

[000107] Em algumas modalidades, RA é -C(O)N(CH3)2.

[000108] Em algumas modalidades, R1 é -L1-R6 ou -L2-NR7R8.

[000109] Em algumas modalidades, R1 é -L2-NR7R8em que L2 é uma ligação, -C(O)-, C1-4 alquileno, -O-C1-4 alquileno, -C1-4 alquileno-O-, C1-4 alquileno-NH- ou -NH-C1-4 alquileno.

[000110] Em algumas modalidades, L2 é um -OC1-4 alquileno.

[000111] Em algumas modalidades, R7 e R8, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel heteroci- cloalquila de 4 a 6 componentes tendo 0, 1 ou 2 heteroátomos selecionados dentre N e S, além do átomo de nitrogênio conectado ao R7 e R8, em que um átomo de carbono formador de anel do grupo heteroci- cloalquila é opcionalmente substituído por um grupo oxo, e em que o heterocicloalquila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substi- tuintes de RB independentemente selecionados.

[000112] Em algumas modalidades, R1 é -L1-R6.

[000113] Em algumas modalidades, L1 é -O-.

[000114] Em algumas modalidades, R6 é heteroaril-C1-4 alquila de 5 a 10 componentes ou heterocicloalquil-C1-4 alquila de 4 a 10 componentes, cada um dos quais é opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes RA selecionados independentemente.

[000115] Em algumas modalidades, R6 é heterocicloalquil-C1-4 alquila de 4 a 10 componentes que é opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes RA selecionados independentemente.

[000116] Em algumas modalidades, R6 é pirrolidinil-C1-4 alquil- que é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes RA selecionados independentemente. Em algumas modalidades, R6 é pirrolidinil- metileno que é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes RA selecionados independentemente.

[000117] Em algumas modalidades, R6 é piperidinil-C1-4 alquil- que é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes RA selecionados independentemente. Em algumas modalidades, R6 é piperidinil- metileno que é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes RA selecionados independentemente.

[000118] Em algumas modalidades, R1 é ORa1.

[000119] Em algumas modalidades, R1 é ORa1em que Ra1 é C1-6 al- quil substituído com Ci4.

[000120] Em algumas modalidades, R1 é ORa1em que Ra1 é metileno substituído com Ci4.

[000121] Em algumas modalidades, R1 é ORa1em que Ra1 é metileno substituído com heterocicloalquila de 4-10 componentes opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados independen-temente de RCi.

[000122] Em algumas modalidades, R1 é ORa1em que Ra1 é metileno substituído por heterocicloalquila de 4-7 componentes opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados independente-mente de RCi.

[000123] Em algumas modalidades, Ci4 é pirrolidinila ou piperidinil opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados inde-pendentemente de RCi.

[000124] Em algumas modalidades, R1 é (1-metilpiperidina-3-il) me- tóxi, (1-etilpiperidina-3-il)metóxi, (2-cianoetilpiperidina-3-il)metóxi, (2-hi- droxietilpiperidina-3-il)metóxi, (2-metoxietilpiperidina-3-il)metóxi, 4-dime- tilaminopiperidina-1-ila, 3-dimetilaminopirrolidina-1-ila, 7-metil-2,7-dia- zaspiro[4.4]non-2-ila ou (1-metilpirrolidina-3-il)metóxi.

[000125] Em algumas modalidades, R1 é (1-metilpiperidina-3-il) me- tóxi ou (1-metilpirrolidina-3-il)metóxi.

[000126] Em algumas modalidades, R1 é (1-metilpiperidina-3-il)me- tóxi, (1-etilpiperidina-3-il)metóxi, (2-cianoetilpiperidina-3-il)metóxi, 4-di- metilaminopiperidina-1-ila, 3-dimetilaminopirrolidina-1-ila, (2-hidróxipro- pilpiperidina-3-il)metóxi ou 2-hidróxi-2-metilpropil)piperidina-3-il]metóxi.

[000127] Em algumas modalidades, R1 é (1-metilpiperidina-3-il)metóxi, (1-etilpiperidina-3-il)metóxi, (2-cianoetilpiperidina-3-il)metóxi, (2-hidro- xietilpiperidina-3-il)metóxi, (2-metoxietilpiperidina-3-il)metóxi, 4-dime- tilaminopiperidina -1-ila, 3-dimetilaminopirrolidina-1-ila, 7-metil-2,7-dia- zaspiro[4.4]non-2-ila ou (1-metilpirrolidina-3-il)metóxi ou 2-hidróxi-2- metilpropil)piperidina-3-il] metóxi.

[000128] Em algumas modalidades, R2 é H.

[000129] Em algumas modalidades, R4 é H.

[000130] Em algumas modalidades, R5 é H.

[000131] Em algumas modalidades, RU é H.

[000132] Em algumas modalidades, RX é H.

[000133] Em algumas modalidades, m é 1.

[000134] Em algumas modalidades, n é 1.

[000135] Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm Fórmula IVa, IVb, IVc, IVd, IVe ou IVf: ou um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas.

[000136] Em algumas modalidades, os compostos fornecidos neste documento possuem Fórmula IVg, IVh ou IVi: ou um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas.

[000137] Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm a Fórmula IVa ou IVb: ou um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas.

[000138] Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm a Fórmula IVa.

[000139] Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm a Fórmula IVb.

[000140] Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm a Fórmula IVc.

[000141] Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm a Fórmula IVd.

[000142] Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm a Fórmula IVe.

[000143] Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm a Fórmula IVf.

[000144] Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm a Fórmula IVg.

[000145] Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm a Fórmula IVh.

[000146] Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm a Fórmula IVi.

[000147] Em algumas modalidades dos compostos da Fórmula I, a presente divulgação proporciona compostos com a Fórmula V:em que X1 é CH ou N.

[000148] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula V:

[000149] dois substituintes de R3, juntamente com os átomos de carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 5 componentes fundido ou um anel heteroarila de 5 componentes fundido, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1 ou 2 inde-pendentemente selecionados dentre os substituintes de RA , em que um carbono do anel heterocicloalquila de 5 componentes fundido é opcionalmente substituído por um grupo carbonila;

[000150] X1 é N ou CH;

[000151] L2 é uma ligação ou O-C 1-4 alquileno; e

[000152] R7 e R8, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 4 a 7 componentes tendo 0, 1 ou 2 heteroátomos selecionados dentre N e S, além do átomo de nitrogênio conectado ao R7 e R8, em que o heterocicloalquila é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 independentemente sele-cionados dentre os substituintes de RB .

[000153] Em alguns aspectos dessas modalidades, X1 é CH. Em outros aspectos dessas modalidades, X1 é N. Em alguns aspectos dessas modalidades, L2 é uma ligação, -C(O)-, C1-4 alquileno, -O-C1-4 al- quileno-, -C1-4 alquileno-O-, -C1-4 alquileno-NR9-, ou -NR9-C1-4 alquile- no-. Em alguns aspectos dessas modalidades, dois substituintes de R3, juntamente com os átomos de carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 5 componentes fundido ou um anel heteroarila de 5 componentes fundido, cada um dos quais é opci-onalmente substituído por 1 ou 2 independentemente selecionados dentre os substituintes de RA , em que um carbono do anel heteroci- cloalquila de 5 componentes fundido é opcionalmente substituído por um grupo carbonila. Em alguns casos, um carbono do anel do anel he- terocicloalquila de 5 componentes fundido é substituído por um grupo carbonila. Em alguns casos, RA é C1-4 alquil tal como metila. Em alguns casos, o anel heterocicloalquila de 5 componentes fundido ou a hete- roarila de 5 componentes fundido tem 1 ou 2 heteroátomos como componentes do anel selecionados a partir de O, N ou S. Em alguns aspectos dessas modalidades, R7 e R8 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 4 a 7 componentes possuindo 0, 1 ou 2 heteroátomos adicionais sele-cionados de N e S como membros de anel, em que um átomo de carbono formador de anel do grupo heterocicloalquila é opcionalmente substituído por um grupo oxo, e em que o heterocicloalquila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes RB selecionados independentemente. Em alguns casos, RB é C1-4 alquil tal como metila.

[000154] Em uma modalidade dos compostos da Fórmula V, L2 é uma ligação. Em outra modalidade dos compostos de Fórmula V, L2 é -OC1-4 alquileno-. Em ainda outra modalidade dos compostos de Fórmula V, L2 é -OCH2-.

[000155] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula V, dois substituintes R3 em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um anel pirazol fundido opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes RA. Em alguns aspectos dessas modalidades, RA é C1-4 alquil tal como metila.

[000156] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula V, dois substituintes R3 em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um anel 2-oxo-oxazolidina fundido, que é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes RB. Em alguns aspectos dessas modalidades, RB é C1-4 alquila tal como metila.

[000157] Em algumas modalidades, a fração na Fórmula V é 1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-ila, 1-metil-1H-indazol-5-ila, 3- metil-2-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,3-benzoxazina-7-ila; 1,3-dimetil-2-oxo- 2,3-di-hidro-1H -benzimidazol-5-ila; 3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1,3- benzoxazol-6-ila; 5-flúor-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1,3-benzoxazol-6- io; 4-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazina-7-ila; 2- (difluorome- til)-1-metil-1H-benzimidazol-5-ila; 1,2-dimetil-1H-benzimidazol-5-ila, 6- metoxipiridina-3-ila, 5-flúor-6-metoxipiridina-3-ila, 6-(2-oxopirrolidina-1- il)piridina-3-ila, 1-metil-1H-benzimidazol-5-ila, 6-metoói-5-metilpiridina- 3-ila, 4-flúor-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1,3-benzoxazol-6 -ila, 3-metil-2- oxo-2,3-di-hidro[1,3]oxazolo[4,5-b]piridina-6-ila, 1-metil-2-oxo-2,3-di- hidro-1H-indol-5-ila, 2-metilnicotinonitrila ou 5,6-dimetilpiridina-3-ila.

[000158] Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm a Fórmula VIa, VIb ou VIc:

[000159] Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm a Fórmula VIa.

[000160] Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm a Fórmula VIb.

[000161] Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm a Fórmula VIc.

[000162] É reconhecido que determinadas características da invenção, que são, para clareza, descritas no contexto de modalidades separadas, também podem ser fornecidas em combinação em uma única modalidade. Por outro lado, várias características da invenção que são, por concisão, descritas no contexto de uma única modalidade, também podem ser fornecidas separadamente ou em qualquer sub- combinação adequada.

[000163] Neste documento, a expressão "opcionalmente substituído" significa não substituído ou substituído. Neste documento, o termo "substituído" significa que um átomo de hidrogênio é removido e subs-tituído por um substituinte monovalente, ou dois átomos de hidrogênio são substituídos por um substituinte divalente como um grupo oxo terminal. Deve-se entender que a substituição em um determinado átomo é limitada pela valência. Ao longo das definições, o termo "Ci-j" Indica um intervalo que inclui os pontos de extremidade, em que i e j são números inteiros e indicam o número de átomos de carbono. Exemplos incluem C1-4, C1-6, e similares.

[000164] O termo "de z componentes" (onde z é um número inteiro) tipicamente descreve o número de átomos que formam o anel em uma fração, onde o número de átomos que formam o anel é z. Por exemplo, piperidinila é um exemplo de um anel de heterocicloalquila de 6 componentes, pirazolila é um exemplo de um anel de heteroarilo de 5 componentes, piridila é um exemplo de um anel de heteroarilo de 6 componentes, e 1, 2, 3, 4-tetra-hidro-naftaleno é um exemplo de um grupo cicloalquila de 10 componentes.

[000165] Neste documento, o termo "Ci-j alquila", utilizado por si só ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo hidrocar- boneto saturado que pode ser de cadeia linear ou ramificada, tendo de i a j carbonos. Em algumas modalidades, o grupo alquil contém de 1 a 6 átomos de carbono ou de 1 a 4 átomos de carbono ou de 1 a 3 átomos de carbono. Exemplos de radicais de alquil incluem, mas não estão limitados a grupos químicos tais como metila, etila, n-propila, iso- propila, n-butila, s-butila e t-butila.

[000166] Neste documento, o termo "Ci-j alquileno", utilizado por si só ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo hidrocar- boneto de ligação divalente saturado que pode ser de cadeia linear ou ramificada, tendo de i a j carbonos. Em algumas modalidades, o grupo alquileno contém de 1 a 4 átomos de carbono, de 1 a 3 átomos de carbono, ou de 1 a 2 átomos de carbono. Exemplos de frações alqui- leno incluem, mas não estão limitados a grupos químicos, tais como metileno, etileno, 1,1-etileno, 1,2-etileno, 1,3-propileno, 1,2-propileno, 1,1-propileno, isopropileno e semelhantes.

[000167] Neste documento, o termo "Ci-j alcóxi ", utilizado por si só ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo com a fórmula -O-alquila, em que o grupo alquila tem i a j átomos de carbono. Exemplos de grupos alcóxi incluem metóxi, etóxi e propóxi (por exemplo, propóxi e isopropóxi). Em algumas modalidades, o grupo alquila tem de 1 a 3 átomos de carbono.

[000168] Neste documento, "Ci-j alquenila", usado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo hidrocarboneto insaturado tendo uma ou mais ligações duplas carbono-carbono e tendo de i a j carbonos. Em algumas modalidades, a porção alquenil contém 2 a 6 ou de 2 a 4 átomos de carbono. Os exemplos de grupos al- quenil incluem, mas não estão limitados a etenila, n-propenila, isopro- penila, n-butenila, sec-butenila e semelhantes.

[000169] Neste documento, "Ci-j alquinila", empregado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo hidrocarboneto insaturado tendo uma ou mais ligações duplas carbono-carbono e tendo de i a j carbonos. Exemplos de grupos alquinil incluem, mas não estão limitados a, etinila, propin-1-ila, propin-2-ila e afins. Em algumas modalidades, a porção alquinil contém 2 a 6 ou de 2 a 4 átomos de carbono.

[000170] Neste documento, o termo "Ci-j alquilamino ", empregado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo de fórmula geral -NH(alquil), em que o grupo alquila tem i a j átomos de carbono. Em algumas modalidades, o grupo alquila tem de 1-6 ou de 1-4 átomos de carbono. Em algumas modalidades, o grupo alqui- lamino é -NH(C1-4 alquil) tal como, por exemplo, metilamino, etilamino ou propilamino.

[000171] Neste documento, o termo "di-Ci-jalquilamino", empregado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo de fórmula geral -N(alquil)2, em que cada um de dois grupos alquila tem independentemente i a j átomos de carbono. Em algumas modalidades, cada grupo alquila tem independentemente 1-6 ou 1-4 átomos de carbono. Em algumas modalidades, o grupo dialquilamino é -N(C1-4 alquil)2 tal como, por exemplo, dimetilamino ou dietilamino.

[000172] Neste documento, o termo "Ci-j alquiltio ", empregado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo de fórmula geral -S-alquila, em que o grupo alquila tem i a j átomos de carbono. Em algumas modalidades, o grupo alquila tem de 1-6 ou de 1-4 átomos de carbono. Em algumas modalidades, o grupo alquiltio é C1-4 alquiltio, tais como, por exemplo, metiltio ou etiltio.

[000173] Neste documento, o termo "amino", empregado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo de fórmula - NH2.

[000174] Neste documento, o termo "arila", utilizado por si só ou em combinação com outros termos, refere-se a um hidrocarboneto mono- cíclico ou policíclico (por exemplo, com 2, 3 ou 4 anéis fundidos) aro-mático, tal como, mas não limitado a fenila, 1-naftila, 2-naftila, antrace- nila, fenantrenila e semelhantes. Em algumas modalidades, arila é C610 arila. Em algumas modalidades, o grupo arila é um anel de fenila ou anel de naftaleno. Em algumas modalidades, o grupo arila é fenila.

[000175] Neste documento, o termo "aril-Ci-j alquila", empregado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo al- quil substituído por um grupo arila. Um exemplo de grupo aril-Ci-j alquila é benzila.

[000176] Neste documento, o termo "carbonila", empregado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo -C(O) -.

[000177] Neste documento, o termo "Ci-j cicloalquila", utilizado por si só ou em combinação com outros termos, refere-se a um radical de hidrocarboneto cíclico não aromático tendo de i a j átomos de carbono que formam o anel, que pode opcionalmente conter um ou mais grupos alquenileno como parte da estrutura do anel. Os grupos cicloalquil podem incluir sistemas de anéis mono ou policíclicos (por exemplo, com 2, 3 ou 4 anéis fundidos). Também estão incluídos na definição de cicloalquila as frações que têm um ou mais anéis aromáticos fundidos (isto é, com uma ligação em comum com) ao anel de cicloalquila, por exemplo, benzo derivados de ciclopentano, ciclopenteno, ciclohe- xano e afins. Um grupo cicloalquilo que inclui um anel aromático fundido pode ser ligado ao núcleo ou suporte através de qualquer átomo formador de anel, incluindo um átomo formador de anel do grupo aromático condensado. Um ou mais átomos de carbono que formam o anel de um grupo cicloalquil podem ser oxidados para formar ligações de carbonila. Em algumas modalidades, cicloalquila é C3-10 cicloalquila, C3-7cicloalquila ou C5-6 cicloalquila. Exemplos de grupos cicloalquil in-cluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclopentenila, ciclo-hexenila, ciclo-hexadienila, cicloheptatrienila, nor- bornila, norpinila, norcarnila e semelhantes. Outros grupos cicloalquil exemplares incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila.

[000178] Neste documento, o termo "Ci-j cicloalquil-Ci-j alquila", empregado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo alquila substituído por um grupo cicloalquila. Um exemplo de um grupo Ci-j cicloalquil-Ci-jalquila é ciclopropilmetila.

[000179] Neste documento, "Ci-jhaloalcóxi", empregado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo de fórmula - O-haloalquil tendo de i a j átomos de carbono. Um grupo haloalcóxi exemplificativo é OCF3. Um exemplo adicional de grupo haloalcóxi é OCHF2. Em algumas modalidades, o grupo haloalcóxi é apenas fluo- rado. Em algumas modalidades, o grupo alquila tem de 1-6 ou de 1-4 átomos de carbono. Em algumas modalidades, o grupo haloalcóxi é C1-4 haloalcóxi.

[000180] Neste documento, o termo "halo", empregado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um átomo de halogê- nio selecionado de F, Cl, I ou Br. Em algumas modalidades, "halo" refere-se a um átomo de halogênio selecionado de F, Cl, ou Br. Em algumas modalidades, o substituinte de halo é F.

[000181] Neste documento, o termo "Ci-j haloalquila", empregado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo alquila que possua entre um átomo de halogênio para 2s+1 átomos de halogênio, os quais podem ser iguais ou diferentes, em que "S" é o número de átomos de carbono no grupo alquila, em que o grupo alquila tem i a j átomos de carbono. Em algumas modalidades, o grupo ha- loalquil só é fluorado. Em algumas modalidades, o grupo haloalquila é fluorometila, difluorometila ou trifluorometila. Em algumas modalida- des, o grupo haloalquila é trifluorometila. Em algumas modalidades, o grupo alquila tem de 1-6 ou de 1-4 átomos de carbono.

[000182] Neste documento, o termo "heteroarila", utilizado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a uma fração hetero- cíclica aromática monocíclica ou policíclica (por exemplo, tendo 2, 3 ou 4 anéis fundidos), tendo um ou mais componentes de anel de heteroá- tomo selecionados dentre nitrogênio, enxofre e oxigênio. Em algumas modalidades, o grupo heteroarila tem 1, 2, 3, ou 4 componentes no anel de heteroátomo. Em algumas modalidades, o grupo heteroarila tem 1, 2, ou 3 membros do anel de heteroátomo. Em algumas modalidades, o grupo heteroarila tem 1 ou 2 membros do anel de heteroáto- mo. Em algumas modalidades, o grupo heteroarila tem um componente de anel de heteroátomo. Em algumas modalidades, o grupo hetero- arila é de 5 a 10 componentes ou de 5 a 6 componentes. Em algumas modalidades, o grupo heteroarila é de 5 componentes. Em algumas modalidades, o grupo heteroarila é de 6 componentes. Quando o grupo heteroaril contiver mais de um componente de anel de heteroáto- mo, os heteroátomos podem ser iguais ou diferentes. Os átomos de nitrogênio no anel(éis) do grupo heteroaril pode ser oxidado para formar N-óxidos. Exemplos de grupos heteroaril incluem, mas não estão limitados a piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, pirrolila, pira- zolila, azolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, imidazolila, furanila, tiofenila, triazolila, tetrazolila, tiadiazolila, quinolinila, isoquino- linila, indolila, benzotiofenila, benzofuranila, benzisoxazolila, imidazo [1,2-b]tiazolila, purinila, triazinila e outros semelhantes. Em algumas modalidades, o grupo heteroarila é piridila, 1H-indazolila, 1H-pirrolo [2,3-b]piridinilo ou 1H-benzo[d]imidazolila.

[000183] Uma heteroarila de 5 componentes é um grupo heteroarila com cinco átomos que formam o anel compreendendo em que um ou mais dos átomos que formam o anel são independentemente selecio- nados a partir de N, O, e S. Em algumas modalidades, o grupa hetero- arila de 5 componentes possui 1, 2, 3 ou 4 componentes do anel de heteroátomo. Em algumas modalidades, o grupa heteroarila de 5 com-ponentes tem 1, 2 ou 3 componentes do anel de heteroátomo. Em al-gumas modalidades, o grupa heteroarila de 5 componentes tem 1 ou 2 componentes do anel de heteroátomo. Em algumas modalidades, o grupa heteroarila de 5 componentes tem 1 componente de anel de he- teroátomo. Exemplo de componentes formadores de anel incluem CH, N, NH, O e S. Exemplos de heteroaris do anel de cinco membros são tienila, furila, pirrolila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, pirazolila, isotiazo- lila, isoxazolila, 1, 2, 3-triazolila, tetrazolila, 1, 2, 3-tiadiazolila, 1, 2, 3- oxadiazolila, 1, 2, 4-triazolila, 1, 2, 4-tiadiazolila, 1, 2, 4-oxadiazolila, 1, 3, 4-triazolila, 1, 3, 4-tiadiazolila e 1, 3, 4-oxadiazolila.

[000184] Uma heteroarila de 6 componentes é um grupo heteroarila com seis átomos formadores de anel em que um ou mais dos átomos que formam o anel é N. Em algumas modalidades, o grupa heteroarila de 6 componentes tem 1, 2, ou 3 componentes do anel de heteroáto- mo. Em algumas modalidades, o grupa heteroarila de 6 componentes tem 1 ou 2 componentes do anel de heteroátomo. Em algumas modalidades, o grupa heteroarila de 6 componentes tem um componente de anel de heteroomo. Exemplo de componentes formadores de anel incluem CH e N. Exemplos de heteroaris do anel de 6 componentes são piridila, pirazinila, pirimidinila, triazinila e piridazinila.

[000185] Neste documento, o termo "heteroaril-Ci-j alquila", empregado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo alquil substituído por um grupo heteroarila. Um exemplo de um grupo heteroaril-Ci-j alquila é piridilmetila.

[000186] Neste documento, o termo "heterocicloalquila", empregado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se ao sistema de anel heterocíclico não aromático, que pode opcionalmente conter um ou mais insaturações, como parte da estrutura do anel, e o qual tem pelo menos um heteroátomo membro do anel selecionado inde-pendentemente a partir de nitrogênio, enxofre e oxigênio. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquila tem 1, 2, 3, ou 4 componentes no anel de heteroátomo. Em algumas modalidades, o grupo heteroci- cloalquila tem 1, 2, ou 3 componentes do anel de heteroátomo. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquila tem 1 ou 2 compo-nentes no anel de heteroátomo. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquila tem um componente de anel de heteroátomo. Quando o grupo heterocicloalquila contém mais do que um heteroátomo no anel, os heteroátomos podem ser iguais ou diferentes. Exemplo de componentes formadores de anel incluem CH, CH2, C(O), N, NH, O, S, S(O) e S(O)2. Os grupos heterocicloalquil podem incluir sistemas de anel mono- ou policíclicos (por exemplo, tendo 2, 3 ou 4 anéis fundidos), incluindo sistemas espiro. Também estão incluídos na definição de heterocicloalquila porções que têm um ou mais anéis aromáticos fundidos (isto é, com uma ligação em comum com) ao anel não-aro-mático, por exemplo: 1,2,3,4-tetra-hidroquinolina, di-hidrobenzofurano e afins. Um grupo heterocicloalquil que inclui um anel aromático fundido pode ser ligado ao núcleo ou suporte (scaffold) através de qualquer átomo formador de anel, incluindo um átomo formador de anel do grupo aromático condensado. Os átomos formadores de anel S ou N podem ser opcionalmente "oxidados" para incluir um ou dois grupos oxo à medida que a valência permite (por exemplo, sulfonila ou sulfinila ou N-óxido). Um ou mais átomos de carbono formadores de anel do grupo heterocicloalquil podem incluir uma porção oxo para formar um car- bonil formador de anel. Em algumas modalidades, um átomo de nitrogênio formador de anel pode ser quaternizado. Em algumas modalidades, o heterocicloalquila é de 5 a 10 componentes, de 4 a 10 componentes, de 4 a 7 componentes, 5 componentes ou 6 componentes. Exemplos de grupos heterocicloalquil incluem 1, 2, 3, 4-tetra-hidro- quinolinila, di-hidrobenzofuranila, azetidinila, azepanila, pirrolidinila, pi- peridinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, di-hidrofuranila, tetra- hidrofuranila, 2-oxopirrolidinila, 3-oxomorfolinila, 2-oxooxazolidinila e piranila. Outros exemplos de grupos heterocicloalquil incluem 2,3-di- hidro-1H-pirrolila; 2-oxo-2,3-di-hidro-1H-pirrolila; 2,3-di-hidro-oxazolila; 2-oxo-2,3-di-hidro-oxazolila; 3,4-di-hidro-2H-1,4-oxazinila; 3-oxo-3,4-di- hidro-2H-1,4-oxazinila; ou 2,3-di-hidro-furanila. Em outras modalidades, o grupo heterocicloalquila é azetidinila, piperidinila, pirrolidinila, diazapanila ou diazaspirononanila. Em ainda outras modalidades, o grupo heterocicloalquila é 2,3-di-hidro-1H-indolila; 2,3-di-hidro-1,3-ben- zoxazolila; 3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazinila; 3,4-di-hidro-2H- 1,4-benzoxazinila; ou 2,3-di-hidro-1-benzofurano.

[000187] Neste documento, o termo "heterocicloalquil-Ci-j alquila", empregado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo alquil substituído por um grupo heterocicloalquila. Um exemplo de um grupo heterocicloalquil-Ci-j alquila é pirrolidinilmetila.

[000188] Os compostos descritos neste documento podem ser assi-métricos (por exemplo, tendo um ou mais estereocentros). Todos os estereoisômeros, como diastereoisômeros e enantiômeros, são visados, salvo quando houver indicação contrária. Os compostos da presente invenção que contêm átomos de carbono assimetricamente substituídos podem ser isolados em formas opticamente ativas ou ra- cêmicas. Métodos de como preparar formas oticamente ativas a partir de materiais de partida oticamente inativos são conhecidos na técnica, como por resolução das misturas racêmicas ou por síntese estereos- seletiva. Muitos isômeros geométricos de olefinas, ligações duplas de C=N, e similares também podem estar presentes nos compostos descritos neste documento, e todos esses isômeros estáveis são contemplados na presente invenção. Isômeros geométricos Cis e trans dos compostos da presente invenção são descritos e podem ser isolados como uma mistura de isômeros ou como formas isoméricas separadas.

[000189] Quando os compostos da invenção contêm um centro qui- ral, os compostos podem ser qualquer um dos estereoisômeros possíveis. Nos compostos com um único centro quiral, a estereoquímica do centro quiral pode ser (R) ou (S). Nos compostos com dois centros qui- rais, a estereoquímica dos centros quirais pode ser cada uma, inde-pendentemente, (R) ou (S) de modo que a configuração dos centros quirais pode ser (R) e (R), (R) e (S); (S) e (R) ou (S) e (S). Nos com-postos com três centros quirais, a estereoquímica de cada um dos três centros quirais pode ser cada uma, independentemente, (R) ou (S) para que a configuração dos centros quirais possa ser (R), (R) e (R); (R), (R) e (S); (R), (S) e (R); (R), (S) e (S); (S), (R) e (R); (S), (R) e (S); (S), (S) e (R); ou (S), (S) e (S).

[000190] A resolução de misturas racêmicas de compostos pode ser efetuada por qualquer um dos vários métodos conhecidos na técnica. Um método de exemplo inclui a recristalização fracionada utilizando um ácido de resolução quiral que é, um ácido orgânico que forma um sal opticamente ativo. Os agentes de dissolução adequados para os métodos de recristalização fracionada são, por exemplo, ácidos opti- camente ativos, tais como as formas D e L do ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido máli- co, ácido lático ou os diversos ácidos canforsulfônicos opticamente ativos, tais como o e-ácido canforsulfônico. Outros agentes de dissolução adequados, por métodos de cristalização fracionada incluem formas estereoisomericamente puras de α-metilbenzilamina (por exemplo, formas S e R, ou formas diastereomericamente puras), 2-fenil- glicinol, norefedrina, efedrina, N-metilefedrina, ciclo-hexiletilamina, 1,2- diaminociclo-hexano, e semelhantes.

[000191] A dissolução de misturas racêmicas também podem ser re-alizadas pela eluição em uma coluna embalada com um agente de dissolução opticamente ativo ( por exemplo, dinitrobenzoilfenilglicina). As composições de solvente de eluição adequadas podem ser determinadas por um versado na técnica.

[000192] Os compostos da invenção também incluem formas tauto- méricas. As formas tautoméricas resultam da troca de uma ligação simples por uma ligação dupla adjacente junto com a migração con-comitante de um próton. As formas tautoméricas incluem tautômeros prototrópicos que são estados de protonação isomérica tendo a mesma fórmula empírica e carga total. Exemplos de tautômeros prototrópi- cos incluem pares de cetona-enol, pares de amida-ácido imídico, pares de lactam-lactim, pares de amida-ácido imídico, pares de enamina- imina, e formas anulares, onde um próton pode ocupar duas ou mais posições de um sistema heterocíclico, por exemplo, 1H- e 3H-imidazol, 1H-, 2H- e 4H-1,2,4-triazol, 1H- e 2H-isoindol, e 1H- e 2H-pirazol. As formas tautoméricas podem estar em equilíbrio ou estericamente bloqueadas em uma forma por substituição apropriada.

[000193] Os compostos da invenção também podem incluir todos os isótopos de átomos que ocorrem nos compostos intermediários ou finais. Isótopos incluem aqueles átomos com o mesmo número atômico, mas diferentes números de massa.

[000194] O termo "composto", neste documento, pretende incluir todos os estereoisômeros, isóteros geométricos, tautômeros, e os isótopos de estruturas representadas. Os compostos identificados neste documento pelo nome ou estrutura como uma forma tautomérica particular, destinam-se a incluir outras formas tautoméricas, a menos que especificado de outra forma. Os compostos da invenção não estão li-mitados pelo modo como são feitos ou formados. Por exemplo, a pre-sente invenção inclui compostos que são preparados sinteticamente, formados através de um processo biológico ou transformação, ou uma combinação destes.

[000195] Todos os compostos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser encontrados em conjunto com outras substâncias, tais como água e solventes (por exemplo, hidratos e solvatos) ou podem ser isolados.

[000196] Em algumas modalidades, os compostos da invenção, ou seus sais, estão substancialmente isolados. Por "substancialmente isolado" entende-se que o composto seja, pelo menos, parcial ou subs-tancialmente separado do ambiente no qual ele foi formado ou detectado. Separação parcial pode incluir, por exemplo, uma composição enriquecida em um composto da invenção. A separação substancial pode incluir composições contendo pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 97%, ou pelo menos cerca de 99% em peso dos compostos da invenção, ou de seu sal. Os métodos para isolar compostos e seus sais são rotina na técnica.

[000197] A expressão "farmaceuticamente aceitável" é empregada neste documento para se referir a esses compostos, materiais, composições e/ou de formas de administração que estão, no âmbito do julgamento médico, adequadas para uso em contato com os tecidos dos seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alér-gica, ou outro problema ou complicação, avaliado de acordo com uma relação risco/benefício razoável.

[000198] A expressão "temperatura ambiente", neste documento, é compreendida na técnica e refere-se geralmente a uma temperatura de, por exemplo, uma temperatura de reação, que é aproximadamente a temperatura do ambiente onde a reação é realizada, por exemplo, uma temperatura de cerca de 20°C a cerca de 30°C.

[000199] A presente invenção também inclui sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos descritos neste documento. Neste documento, "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a derivados dos compostos divulgados em que o composto de origem é modificado através da conversão de um ácido ou uma fração de base existente na sua forma de sal. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis in-cluem, entre outros, sais de ácido mineral ou orgânico de resíduos bá-sicos como aminas; alcalinos ou sais orgânicos de resíduos ácidos, como ácidos carboxílicos; e semelhantes. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção incluem os sais não tóxicos convenci-onais do composto de origem formado, por exemplo, a partir de ácidos orgânicos ou inorgânicos não tóxicos. Os sais farmaceuticamente acei-táveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto de origem que contém uma fração básica ou ácida por métodos químicos convencionais. Geralmente, esses sais podem ser preparados reagindo as formas de ácido ou base livres destes compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou ácido apropriada em água ou em um solvente orgânico ou uma mistura dos dois; geralmente, meios não aquosos como éter, acetato de etila, álcoois (por exemplo, metanol, etanol, iso-propanol ou butanol) ou acetonitrila (MeCN) são preferenciais. Listas de sais adequados são encontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a Ed., (Mack Publishing Company, Easton, 1985), p. 1418, Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66(1), 1-19, and in Stahl et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Wiley, 2002).

[000200] As abreviaturas seguintes podem ser utilizadas neste do-cumento: AcOH (ácido acético); Ac2O (anidrido acético); aq. (aquoso); atm. (atmosfera (s)); Boc (t-butóxicarbonil); BOP (hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-ilóxi)tris(dimetilamino)fosfônio); br (amplo); Cbz (carbo- xibenzil); calc. (calculado); d (dupleto); dd (dupleto de dupletos); DBU (1,8-diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno); DCM (diclorometano); DIAD (N, N 'diisopropil azidodicarboxilato); DIEA (N,N-diisopropiletilamina); DIPEA (N, N-diisopropiletilamina); DMF (N, N-dimetilformamida); Et (etil); EtOAc (acetato de etila); g (grama(s)); h (hora(s)); HATU (Hexafluoro- fosfato de N, N, N ', N '-hetetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)urônio); HCl (ácido clorídrico); HPLC (cromatografia líquida de alto desempenho); Hz (hertz); IPA (álcool isopropílico); J (constante de acoplamento); LCMS (cromatografia líquida - espectrometria de massa); m (multi- pleto); M (molar); mCPBA (ácido 3-cloroperoxibenzoico); MS (espec- trometria de massa); Me (metil); MeCN (acetonitrila); MeOH (metanol); mg (miligramas); min. (minutos (s)); mL (mililitro (s)); mmol (milimol(s)); N (normal); nM (nanomolar); NMP (N-metilpirrolidinona); RMN (espec- troscopia de ressonância magnética nuclear); OTf (trifluorometanossul- fonato); Ph (fenil); pM (picomolar); RP-HPLC (cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa); s (singuleto); t (tripleto ou terciário); TBS (terc-butildimetilsilil); terc (terciário); tt (tripleto de tripletos); TFA (ácido trifluoroacético); THF (tetra-hidrofurano); μg (micrograma(s)); μL (microlitro(s)); μM (micromolar); % em peso (percentual em peso). Síntese

[000201] Os compostos da invenção, incluindo os seus sais, podem ser preparados utilizando técnicas de síntese orgânica conhecidas e podem ser sintetizados de acordo com qualquer uma de numerosas vias de síntese possíveis.

[000202] As reações para a preparação de compostos da invenção podem ser realizadas em solventes adequados que podem ser facilmente selecionados por um versado na técnica da síntese orgânica. Os solventes adequados podem ser substancialmente não reativos com a matéria-prima (reagentes), os intermediários ou produtos a temperaturas às quais as reações são realizadas, por exemplo, temperaturas que podem variar desde a temperatura de congelação do sol- vente até à temperatura de ebulição do solvente. Pode se realizar uma determinada reação em um solvente ou uma mistura de mais de um solvente. Dependendo da etapa de reação particular, solventes ade-quados para uma etapa de reação específica podem ser selecionados por uma pessoa versada na técnica.

[000203] A preparação dos compostos da invenção pode envolver a proteção e a desproteção de vários grupos químicos. A necessidade de proteção e desproteção e a seleção de grupos de proteção adequados podem ser determinados facilmente por pessoas versadas na técnica. A química de grupos protetores pode ser encontrada, por exemplo, em P. G. M. Wuts and T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (2006), que é incorporado neste documento por referência na sua totalidade. Grupos protetores nos esquemas sintéticos são normalmente representado por "PG".

[000204] As reações podem ser monitoradas de acordo com qualquer método adequado conhecido na técnica. Por exemplo, a formação do produto pode ser monitorada por meios espectroscópicos, tais como a espectroscopia de ressonância magnética nuclear (por exemplo., 1H ou 13C), espectroscopia de infravermelho, espectrofotometria (por exemplo, , UV-visível), espectrometria de massa ou por meio de métodos cromatográficos tais como cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC), cromatografia líquida-espectroscopia de massa (LCMS) ou cro- matografia em camada fina (TLC). Os compostos podem ser purificados pelos versados na técnica por uma variedade de métodos, incluindo cro- matografia líquida de alto desempenho (HPLC) ("Preparative LC-MS Pu-rification: Improved Compound Specific Method Optimization" Karl F. Blom, Brian Glass, Richard Sparks, Andrew P. Combs J. Combi. Chem. 2004, 6(6), 874-883, que é incorporado neste documento por referência na sua totalidade) e cromatografia em sílica de fase normal. Esquema 1

[000205] Os compostos da invenção podem ser preparados através da via sintética descrita no Esquema 1. O material de partida comerci-almente disponível 1 pode sofrer acoplamento de Suzuki com o ácido borônico ou éster da fórmula 2 (R=H ou alquil) sob condições padrão de Suzuki (por exemplo, na presença de um catalisador de paládio e uma base tal como carbonato de potássio) para proporcionar o composto 3. Bromação do composto 3 na presença de N-bromossuccinimida (NBS) pode fornecer o composto da fórmula 4. Condensação do composto 4 com os derivados de carbonil da fórmula 5 (Hal é um haleto tal como Cl ou Br) a temperatura elevada pode gerar o composto bicíclico de fórmula 6. O brometo no composto 6 pode ser acoplado a um composto da fór-mula 7, em que M é um ácido borônico, um éster borônico ou um metal adequadamente substituído [por exemplo, M é B(OU)2, Sn(Alquil)4ou Zn- Hal], sob condições de acoplamento de Suzuki padrão (por exemplo, na presença de um catalisador de paládio e uma base adequada) ou condi-ções de acoplamento de Stille padrão (por exemplo, na presença de um catalisador de paládio) ou condições de acoplamento de Negishi padrão (por exemplo, na presença de um catalisador de paládio) para fornecer o derivado de fórmula 8. Alternativamente, o composto 7 pode ser uma amina cíclica (onde M é H e ligado a um nitrogênio de amina) e o aco- plamento de arilbrometo 6 com a amina cíclica 7 pode ser realizada sob condições de aminação de Buchwald (por exemplo, na presença de um catalisador de paládio e uma base tal como terc-butóxido de sódio). A conversão do grupo metóxi no composto 8 ao cloreto pode ser obtida na presença de cloreto de fosforil (POCl3) a uma temperatura adequada para fornecer o composto da fórmula 9. Deslocamento do cloreto no composto 9 com um nucleófilo da fórmula 10 (em que R1-M é um álcool ou uma amina, por exemplo, M é H que está ligado a um álcool, oxigênio ou a um nitrogênio de amina) na presença de uma base adequada tal como hidreto de sódio, hidróxido de sódio, carbonato de potássio ou diisopropi- letilamina a temperatura elevada pode fornecer o composto da fórmula 11. Alternativamente, o acoplamento do composto 9 com composto 10 pode ser realizado de acordo com as condições padrão de Suzuki (quando M é ácido ou éster borônico) ou condições padrão de acopla-mento Stille [quando M é Sn(Alquil)4], ou condições padrão de acopla-mento de Negishi (quando M é Zn-Hal) para fornecer o composto 11. Esquema 2

[000206] Os compostos da invenção podem ser preparados através da via sintética descrita no Esquema 2 partindo do composto 4 que pode ser preparado como descrito no Esquema 1. O composto 4 pode ser convertido em um derivado de formamidoxima da fórmula 12 por reação com N,N-dimetilformamida dimetil acetal, seguido por tratamento com hidroxilamina. O derivado de formamidoxima 12 pode so- frer ciclização após tratamento com anidrido trifluoroacético (TFAA) para se obter o composto de triazol da fórmula 13. A preparação do composto 14 a partir do composto 13 pode ser obtida usando condições similares descritas no Esquema1 (isto é, condições utilizadas para a preparação do composto 11 a partir do composto 8). Esquema 3

[000207] Os compostos da invenção podem ser preparados através da via sintética descrita no Esquema3. Bromação do composto 1 com um reagente adequado tal como NBS pode fornecer o composto 15. O grupo amino no composto 15 pode ser convertido em iodo na presença de um nitrito adequado tal como nitrito de isoamila e uma fonte de iodo tal como iodeto de cobre (CuI) para fornecer o composto 16. A cianação seletiva do composto 16 usando Zn(CN)2 na presença de um catalisador pode administrar o cianeto de pirimidil da fórmula 17. Redução do cianeto com um agente redutor adequado tal como hidreto de diisobutilalumínio (DIBAL), hidreto de alumínio e lítio (LAH) ou borano (BH3) pode proporcionar a amina 18. A acilação da amina 18 usando anidrido fórmico acético pode gerar um intermediário amida 19, que pode sofrer ciclização após tratamento com POCl3 para proporcionar um derivado de imidazol bicíclico da fórmula 20. A introdução do anel A pode ser obtida por acoplamento seletivo do composto 20 com composto 7 usando condições semelhantes às descritas no Esquema1 (isto é, condições para a preparação do composto 8 a partir do composto 6) para fornecer o composto da fórmula 21. O acoplamento de Suzuki do com-posto 21 com éster borônico/ácido de fórmula 2 pode fornecer o compos-to 22, que pode ser convertido em cloreto de arila 23 por reagir com POCl3. O acoplamento de cloreto de arila 23 com composto 10 usando condições semelhantes às descritas no Esquema 1 pode gerar o composto da fórmula 24. Esquema 4

[000208] Os compostos da invenção podem ser preparados através da via sintética descrita no Esquema 4 partindo do composto comerci-almente disponível 25. A introdução da unidade de hidrazina pode ser obtida através do deslocamento SNAr do cloreto no composto 25 com hidrazina para fornecer o composto 26. Uma reação de condensação pode ser realizada entre o composto 26 com composto de fórmula 27 a temperatura elevada para produzir composto 28. A preparação do com-posto 29 a partir do composto 28 pode ser obtida usando procedimentos semelhantes, conforme descrito no Esquema 3 (isto é, condições utili-zadas para a preparação do composto 24 a partir do composto 20). Esquema 5

[000209] Os compostos da invenção podem ser preparados através da via sintética descrita no Esquema 5. O acoplamento seletivo de Suzuki de derivado de iodo da fórmula 30 com ácido borônico/éster 2 sob condições de acoplamento padrão de Suzuki (isto é, na presença de um catalisador de paládio e uma base adequada) pode fornecer composto dicloro 31. O deslocamento seletivo de um dos cloretos no composto 31 com metóxi por reação com metóxido de sódio pode fornecer o composto 32. A bromação do composto 32 em condições adequadas (isto é, na presença de NBS) pode fornecer o composto 33, que pode reagir com amônia para fornecer o derivado de aminopi- ridina 34. A condensação do composto 34 com composto 5 pode fornecer o composto bicíclico 35. A instalação do Anel A pode ser obtida usando condições similares descritas no Esquema 1 (isto é, condições utilizadas para a preparação do composto 8 a partir do composto 6) para fornecer o composto 36. O derivado de fenol 37 pode ser preparado por desmetilação do composto 36 sob uma condição adequada [ou seja, tribrometo de boro (BBr3) ou iodeto de trimetilsilil (TMSI)]. O composto 38 pode ser preparado a partir do composto 37 via reação de Mitsunobu com álcool (Ra1-OH) ou alquilação com Ra1-Lg (Lg é um grupo de saída, como haleto ou OMs). Alternativamente, o fenol 37 pode ser convertido em triflato 39 em condições adequadas (isto é, na presença de anidrido trifílico e uma base tal como piridina). O acoplamento do triflato 39 com composto 10 pode ser realizado de acordo com as condições padrão de Suzuki (quando M é ácido ou éster borô- nico) ou condições padrão de acoplamento de Stille [quando M é Sn(Alquil)4], ou condições padrão de acoplamento de Negishi (quando M é Zn-Hal) para fornecer o composto 40. Esquema 6

[000210] Os compostos da invenção podem ser preparados usando a via sintética descrita no Esquema 6. A condensação da aminopiridi- na 34 com N,N-dimetilformamida dimetil acetal, seguido por tratamento com hidroxilamina pode fornecer o derivado de formamidoxima da fórmula 41, que pode sofrer ciclização após tratamento com anidrido trifluoroacético (TFAA) para se obter o composto de triazola da fórmula 42. A preparação do composto 43 a partir do composto 42 pode ser obtida usando condições sintéticas similares, conforme descrito no Esquema 5 (isto é, procedimentos utilizados para a preparação do composto 40 ou 38 do composto 35). Esquema 7

[000211] Os compostos da invenção podem ser preparados usando a via sintética descrita no Esquema 7. A introdução da unidade de hi- drazina pode ser obtida através do deslocamento SNAr do cloreto no composto 33 com hidrazina para fornecer o composto 44. Uma reação de condensação pode ser realizada entre o composto 44 com composto de fórmula 27 a temperatura elevada para produzir composto 45. A preparação do composto 46 a partir do composto 45 pode ser obtida usando procedimentos semelhantes, conforme descrito no Esquema 5 (isto é, procedimentos utilizados para a preparação do composto 40 ou 38 a partir do composto 35). Esquema 8

[000212] Os compostos da invenção podem ser preparados através da via sintética descrita no Esquema 8 partindo do composto comerci-almente disponível 47. A introdução seletiva do grupo ciano pode ser conseguida por oxidação da piridina 47 com ácido meta-cloroperoxi- benzoico (m-CPBA) para N-óxido, seguido por tratamento com cianeto de trimetilsilil (TMS-CN) para fornecer o derivado ciano 48. A redução do cianeto com um agente redutor adequado tal como hidreto de diisobutilalumínio (DIBAL), hidreto de alumínio e lítio (LAH) ou borano (BH3) pode proporcionar a amina 49. A ccilação da amina 49 usando anidrido fórmico acético pode gerar um intermediário amida 50, que pode sofrer ciclização após tratamento com POCl3 para proporcionar um derivado de imidazol bicíclico da fórmula 51. A instalação de anel A pode ser obtida sob condições padrão de acoplamento cruzado (ou seja, condições utilizadas para a preparação do composto 8 a partir do composto 6 como descrito no Esquema1) para fornecer o composto 52. O acoplamento de Suzuki do cloreto de imidazopiridina 52 com ácido borônico/éster 2 pode fornecer o composto 53. O composto 54 pode ser preparado a partir do composto 53 usando condições semelhantes às descritas no Esquema5 (isto é, condições utilizadas para a preparação do composto 38 ou 40 a partir do composto 36). Esquema 9

[000213] Os compostos da invenção podem ser preparados através da via sintética descrita no Esquema 9. O material de partida comerci-almente disponível 1 pode sofrer acoplamento de Suzuki com o ácido borônico ou éster da fórmula 2 (R=H ou alquil) sob condições padrão de Suzuki (por exemplo, na presença de um catalisador de paládio e uma base tal como carbonato de potássio) para proporcionar o composto 3. Bromação do composto 3 na presença de N-bromossuccini- mida (NBS) pode fornecer o composto da fórmula 4. A condensação do composto 4 com os derivados de carbonil da fórmula 55 (Hal é um haleto tal como Cl ou Br) a temperatura elevada pode gerar o composto bicíclico de fórmula 60. O brometo no composto 60 pode ser acoplado a um composto da fórmula 7, em que M é um ácido borônico, um éster borônico ou um metal adequadamente substituído [por exemplo, M é B(OR)2, Sn(Alquil)4ou Zn-Hal], sob condições de acoplamento de Suzuki padrão (por exemplo, na presença de um catalisador de paládio e uma base adequada) ou condições de acoplamento de Stille padrão (por exemplo, na presença de um catalisador de paládio) ou condições de acoplamento de Negishi padrão (por exemplo, na presença de um catalisador de paládio) para fornecer o derivado de fórmula 61. Alternativamente, o composto 7 pode ser uma amina cíclica (onde M é H e ligado a um nitrogênio de amina) e o acoplamento de arilbrometo 60 com a amina cíclica 7 pode ser realizada sob condições de aminação de Buchwald (por exemplo, na presença de um catalisador de paládio e uma base tal como terc-butóxido de sódio) para render o composto da fórmula 61. A conversão do grupo metóxi no composto 61 ao cloreto pode ser obtida na presença de cloreto de fosforil (POCl3) a uma temperatura adequada para fornecer o composto da fórmula 62. O deslocamento do cloreto no composto 62 com um nu- cleófilo da fórmula 10 (em que R1-M’ é um álcool ou uma amina, por exemplo, M’ é H que está ligado a um oxigênio, álcool ou a um nitrogênio de amina) na presença de uma base adequada tal como hidreto de sódio, hidróxido de sódio, carbonato de potássio ou diisopropileti- lamina a temperatura elevada pode fornecer o composto da fórmula 59. Alternativamente, o acoplamento do composto 62 com composto 10 pode ser realizado de acordo com as condições padrão de Suzuki (quando M é ácido ou éster borônico) ou condições padrão de acoplamento de Stille [quando M é Sn(Alquil)4], ou condições padrão de acoplamento de Negishi (quando M é Zn-Hal) para fornecer o compos- to 59. Esquema 10

[000214] Os compostos da invenção podem ser preparados através da via sintética descrita no Esquema 10. O material de partida comer-cialmente disponível 1 pode sofrer acoplamento de Suzuki com o ácido borônico ou éster da fórmula 2 (R=H ou alquil) sob condições padrão de Suzuki (por exemplo, na presença de um catalisador de paládio e uma base tal como carbonato de potássio) para proporcionar o composto 3. Bromação do composto 3 na presença de N-bromossuccini- mida (NBS) pode fornecer o composto da fórmula 4. A condensação do composto 4 com os derivados de carbonil da fórmula 55 (Hal é um haleto tal como Cl ou Br) a temperatura elevada pode gerar o composto bicíclico de fórmula 56. O grupo hidroxil no composto 56 pode ser substituído por um haleto (tal como, por exemplo, Cl), tratando o composto 56 com um haleto de ácido (por exemplo, cloreto de ácido, tal como, por exemplo, tricloreto de fósforo ou cloreto de fosforil (oxiclore- to de fósforo)) para produzir um composto da fórmula 57. O deslocamento do cloreto no composto 57 com um nucleófilo da fórmula 10 (em que R1-M’ é um álcool ou uma amina, por exemplo, M’ é H que está ligado a um oxigênio, álcool ou a um nitrogênio de amina) na presença de uma base adequada tal como hidreto de sódio, hidróxido de sódio, carbonato de potássio ou diisopropiletilamina a temperatura elevada pode fornecer o composto da fórmula 58. Alternativamente, o acoplamento do composto 57 com composto 10 pode ser realizada de acordo com as condições padrão de Suzuki (quando M é ácido ou éster borô- nico) ou condições padrão de acoplamento de Stille [quando M é Sn(Alquil)4], ou condições padrão de acoplamento de Negishi (quando M é Zn-Hal) para fornecer o composto 58. O brometo no composto 58 pode ser acoplado a um composto da fórmula 7, em que M é um ácido borônico, um éster borônico ou um metal adequadamente substituído [por exemplo, M é B(OU)2, Sn(Alquil)4, ou Zn-Hal], sob condições de acoplamento de Suzuki padrão (por exemplo, na presença de um catalisador de paládio e uma base adequada) ou condições de acoplamento de Stille padrão (por exemplo, na presença de um catalisador de paládio) ou condições de acoplamento de Negishi padrão (por exemplo, na presença de um catalisador de paládio) para fornecer o derivado da fórmula 59. Alternativamente, o composto 7 pode ser uma amina cíclica (onde M é H e ligado a um nitrogênio de amina) e o acoplamento de brometo de aril 58 com a amina cíclica 7 pode ser realizado em condições de aminação de Buchwald (por exemplo, na presença de um catalisador de paládio e uma base tal como terc-butóxido de sódio) para produzir um composto da fórmula 59.

Métodos de uso

[000215] Exemplos de cânceres do sistema nervoso de exemplo incluem os cânceres do crânio (osteoma, hemangioma, granuloma, xan- toma, osteíte deformante), meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatose), cérebro (astrocitoma, meduoblastoma, glioma, ependi- moma, germinoma (pinealoma), glioblastoma multiforme, oligodendro- glioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congênitos), e medula espinhal (neurofibroma, meningioma, glioma, sarcoma), assim como neuroblastoma e doença de Lhermitte-Duclos.

[000216] Exemplos de cânceres ginecológicos incluem, por exemplo, câncer do útero (carcinoma do endométrio), colo do útero (carcinoma cervical, displasia pré-tumor do colo do útero), ovário (carcinoma do ovário (cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma não classificado), tumores de células da granulosa-tecal, tumores de Sertoli-Leydig celulares, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intra-epitelial, ade-nocarcinoma, fibrossarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioide (rab- domiossarcoma embrionário) e as trompas de falópio (carcinoma).

[000217] Exemplos de cânceres cutâneos incluem o mieloma basal, o carcinoma de células escamosas, o sarcoma de Kaposi, os nevos displásicos moles, lipoma, angioma, dermatofibroma e queloides.

[000218] Os compostos da invenção podem ainda ser utilizados para o tratamento de tipos de câncer onde LSD1 podem ser superexpresso, incluindo, por exemplo, da mama, da próstata, cabeça e pescoço, da laringe, oral, e cânceres da tiroide (por exemplo, carcinoma papilar da tiroide).

[000219] Os compostos da invenção podem ainda ser utilizados para o tratamento de doenças genéticas, tais como a síndrome de Cowden e síndrome de Bannayan-Zonana.

[000220] Os compostos da invenção podem ainda ser utilizados para o tratamento de doenças virais, tais como vírus herpes simplex (HSV), vírus da varicela zóster (VZV), o citomegalovírus humano, vírus da he-patite B (HBV) e adenovírus.

[000221] Os compostos da invenção podem ainda ser utilizados para tratar a beta-globinopatias incluindo, por exemplo, beta-talassemia e a anemia falciforme.

[000222] Neste documento, o termo "contato" refere-se ao contato das unidades indicadas em um sistema in vitro ou um sistema in vivo. Por exemplo, "contato" de uma proteína LSD1 com um composto da invenção inclui a administração de um composto da presente invenção a um indivíduo ou paciente, tal como um humano, possuindo uma proteína LSD1, bem como, por exemplo, a introdução de um composto da invenção em uma amostra contendo uma preparação celular ou purificada contendo a proteína LSD1.

[000223] Neste documento, os termos "indivíduo" ou "paciente", utilizados alternativamente, referem-se a qualquer animal, incluindo mamíferos, de preferência camundongos, ratos, outros roedores, coelhos, cães, gatos, suínos, bovinos, ovinos, cavalos, ou primatas, e mais preferencialmente seres humanos.

[000224] Neste documento, a frase "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se à quantidade do composto ativo ou do agente farmacêutico que provoca a resposta biológica ou medicinal que está sendo buscada em um tecido, sistema, animal, indivíduo ou humano por um pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico.

[000225] Neste documento, o termo "tratar" ou "tratamento" refere-se à inibição da doença; por exemplo, inibição de uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que sofre ou exibe a patologia ou sinto-matologia da doença, condição ou distúrbio (ou seja, retardar o desen-volvimento adicional da patologia e/ou sintomatologia), ou melhoria da doença; por exemplo, melhoria de uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que sofre ou exibe a patologia ou sintomatologia da doença, condição ou distúrbio (ou seja, reverter a patologia e/ou sintomatologia) tal como diminuir a gravidade da doença.

[000226] Neste documento, o termo "prevenir" ou "prevenção" refere- se à prevenção do início e desenvolvimento de uma doença; por exemplo, prevenção de uma doença, condição ou distúrbio em um in-divíduo que pode estar predisposto à doença, condição ou distúrbio mas ainda não sofre ou apresenta a patologia ou sintomatologia da doença.

Terapias de Combinação

[000227] Os compostos da invenção podem ser usados em tratamentos de combinação em que o composto da invenção é administrado em conjunção com outros tratamentos tais como a administração de um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Os agentes terapêuticos adicionais são tipicamente aqueles que são normalmente usados para tratar a condição particular a ser tratada. Os agentes terapêuticos adicionais podem incluir, por exemplo, quimioterapêuticos, agentes anti-inflamatórios, esteroides, imunossupressores, bem como Bcr-Abl, Flt-3, RAF, FAK, JAK, PIM, PI3K, PD-1, PD-L1, bromodomínio, indole- amina 2,3-dioxigenase (IDO), TAM, inibidores de FGFR e outras terapias dirigidas a tumores (moléculas pequenas ou biológicas na natureza) para o tratamento de doenças, distúrbios ou condições mediadas por LSD1. Um ou mais agentes farmacêuticos adicionais podem ser administrados a um paciente simultaneamente ou sequencialmente. Em algumas modalidades, os compostos da presente descrição podem ser utilizados em combinação com uma vacina, uma imunotera- pia, tal como Imunoterapia LADD, CRS-207 ou DPX-Survivac para o tratamento de câncer.

[000228] Em algumas modalidades, os compostos da invenção podem ser utilizados em combinação com um agente terapêutico que tem como alvo um regulador epigenético. Exemplos de reguladores epigenéticos inclueminibidores de bromodomínio, as lisina metiltrans- ferases de histona, arginina metil transferase de histona, demetilases de histona, histona-desacetilases, histona-acetilases e DNA metiltrans- ferases. Inibidores de histona-desacetilase incluem, por exemplo, Vo- rinostat.

[000229] Para o tratamento de câncer e outras doenças proliferati- vas, os compostos da invenção podem ser utilizados em combinação com agentes quimioterapêuticos, agonistas ou antagonistas de receptores nucleares ou outros agentes anti-proliferativos. Os compostos da invenção também podem ser utilizados em combinação com uma terapia médica, tais como a cirurgia ou radioterapia, por exemplo, radiação gama, radioterapia de feixe de nêutrons, radioterapia de feixe de elétrons, terapia de prótons, a braquiterapia e isótopos radioativos sistêmicos. Exemplos de agentes quimioterápicos adequados incluem qualquer um dos: abarelix, aldesleucina, alemtuzumabe, alitretinoína, alopurinol, altretamina, anastrozol, trióxido de arsênio, asparaginase, azacitidina, bendamustina, bevacizumabe, bexaroteno, bleomicina, bortezombi, bortezomibe, busulfan intravenoso, busulfan oral, caluste- rone, capecitabina, carboplatina, carmustina, cetuximabe, clorambuci- la, cisplatina, cladribina, clofarabine, ciclofosfamida, citarabina, dacar- bazina, dactinomicin, sódio dalteparina, dasatinibe, daunorrubicina, decitabina, denileucina, denileucina diftitox, dexrazoxane, docetaxel, doxorrubicina, propionato de dromostanolona, eculizumabe, epirubici- na, erlotinibe, estramustina, etoposido fosfato, etoposide, exemestano, citrato de fentanila, filgrastim, floxuridina, fludarabina, fluorouracila, ful- vestrant, gefitinieb, gemcitabina, gentuzumabe ozogamicina, acetato de goserelina, acetato de histrelin, ibritumomab tiuxetan, idarubicina, ifosfamida, mesilato de imatinib, interferon alfa 2a, irinotecano, lapati- nib ditosilato, lenalidomida, letrozol, leucovorina, acetato de leuprolida, levamisole, Lomustina, mecloretamina, acetato de megestrol, melfala- no, mercaptopurina, metotrexato, metoxsalen, mitomicina C, mitotano, mitoxantrona, fepropionato de nandrolona, nelarabine, nofetumomabe, oxaliplatina, paclitaxel, pamidronato, panobinostat, panitumumabe, pe- gaspargase, pegfilgrastim, pemetrexed dissódico, pentostatina, pipo- broman, plicamicin, procarbazina, quinacrina, rasburicase, rituximabe, ruxotilinibe, sorafenibe, streptozocin, sunitinibe, maleato de sunitinibe, tamoxifeno, temozolomida, teniposida, testolactona, talidomida, tio- guanina, tiotepa, topotecano, toremifena, tositumomabe, rastuzumabe, tretinoína, mostarda de uracila, valrubicin, vimblastina, vincristina, vino- relbina, vorinostate e zoledronato.

[000230] Em algumas modalidades, fármacos anticancerígenos bio-lógicos, tais como anticorpos e citocinas, podem ser combinados com os compostos da presente invenção. Além disso, fármacos que modulam microambiente ou respostas imunes podem ser combinados com os compostos da invenção. Exemplos desses fármacos são anticorpos anti-Her2, os anticorpos anti-CD20, anti-CTLA1, anti-DP-1, anti-PDL1, e outros fármacos imunoterapêuticos.

[000231] Para o tratamento de câncer e outras doenças proliferati- vas, os compostos da invenção podem ser utilizados em combinação com terapias específicas, incluindo Inibidores da quinase JAK (Ruxoli- tinib, JAK1/2 e JAK1-seletivos adicionais), inibidores de Pim quinase, inibidores de TAM quinase, inibidores da PI3 quinase incluindo PI3K- delta seletivo (por exemplo, INCB50797), inibidores de PI3K-gama e PI3K de largo espectro, inibidores de MEK, Inibidores de quinase dependentes de ciclina, inibidores de BRAF, inibidores de mTOR, inibidores de proteassoma (Bortezomibe, Carfilzomibe), inibidores de HDAC (panobinostat, vorinostat), inibidores de DNA metiltransferase, dexa- metasona, inibidores de família de terminal bromo e extra (por exemplo, inibidores de bromodomínios ou inibidores BET, como INCB54329 e INCB57643), inibidores de FGFR (por exemplo, INCB54828, INCB62079 e INCB63904) e inibidores de indolamina 2,3-dioxigenase (por exemplo, epacadostat e GDC0919).

[000232] Para o tratamento de condições autoimunes ou inflamatórias, o composto da invenção pode ser administrado em combinação com um corticosteroide tal como triancinolona, dexametasona, fluoci- nolona, cortisona, prednisolona ou flumetolona.

[000233] Para o tratamento de condições autoimunes ou inflamatórias, o composto da invenção pode ser administrado em combinação com um imunosupressor, tal como acetonido de fluocinolona (Reti- sert®), rimexolona (AL-2178, Vexol, Alcon), ou ciclosporina (Restasis®).

[000234] Para tratar condições inflamatórias ou autoimunes, o composto da invenção pode ser administrado em combinação com um mais agentes adicionais selecionados de entre Dehydrex ™ (Holles Labs), Civamida (OPKO), hialuronato de sódio (Vismed, Lantibio/TRB Chemedia), ciclosporina (ST-603, Sirion Therapeutics), ARG101 (T) (tes- tosterona, Argentis), AGR1012 (P) (Argentis), sódio de ecabet (Senju- Ista), gefarnato (Santen), 15-(s)ácido-hidróxi-eicosatetraenoico (15 (S) -HETE), cevilemina, doxiciclina (ALTY-0501, Alacrity), minociclina, iDestrin™ (NP50301, Nascent Pharmaceuticals), ciclosporina A (No- va22007, Novagali), oxitetraciclina (Duramicina, MOLI1901, Lantibio), CF101 (2S, 3S, 4R, 5R) -3,4-di-hidróxi-5-[6-[(3-iodofenil)metilamino]pu- rina-9-il]-N-metil-2-oxolano-carbamila, Can-Fite Biopharma), voclospo- rina (LX212 ou LX214, Lux Biosciences), ARG103 (Agentis), RX - 10045 (análogo de resolvina sintética, Resolvyx), DYN15 (Dyanmis Therapeutics), rivoglitazona (DE011, Daiichi Sanko), TB4 (RegeneRx), OPH-01 (Ophtalmis Monaco), PCS101 (Pericor Science), REV1-31 (Evolutec), Lacritina (Senju), rebamipida (Otsuka-Novartis), OT-551 (Othera), PAI-2 (Universidade da Pensilvânia e Universidade de Temple), pilocarpina, tacrolimus, pimecrolimus (AMS981, Novartis), etabo- nato de loteprednol, rituximabe, tetrasódio de diquafosol (INS365, Inspire), KLS-0611 (Kissei Pharmaceuticals), dehidroepiandrosterona, anakinra, efalizumabe, sódio de micofenolato, etanercept (Embrel®), hidroxicloroquina, NGX267 (TorreyPines Therapeutics) ou talidomida.

[000235] Para tratar a beta-talassemia ou a anemia falciforme, o composto da invenção pode ser administrado em combinação com um ou mais agentes adicionais tais como Hydrea® (hidroxiureia).

[000236] Em algumas modalidades, o composto da invenção pode ser administrado em combinação com um ou mais agentes selecionados a partir de um antibiótico, antiviral, antifúngico, anestésico, agentes anti-inflamatórios, incluindo esteroides e anti-inflamatórios não- esteroides, e agentes antialérgicos. Exemplos de medicamentos adequados incluem aminoglicosídeos tais como amicacina, gentamicina, tobramicina, estreptomicina, netilmicina, e canamicina; fluoroquinolo- nas, como a ciprofloxacina, norfloxacina, ofloxacina, trovafloxacina, lomefloxacina, levofloxacina e enoxacina; naftiridina; sulfonamidas; polimixina; cloranfenicol; neomicina; paramomicina; colistimetato; baci- tracina; vancomicina; tetraciclinas; rifampina e seus derivados ("rifam- pinas"); cicloserina; beta-lactâmicos; cefalosporinas; anfotericinas; flu- conazol; flucitosina; natamicina; miconazol; cetoconazol; corticosteroi- des; diclofenaco; flurbiprofeno; cetorolaco; suprofeno; cromolino; lodo- xamida; levocabastina; nafazolina; antazolina; feniramina; ou antibiótico azalido.

[000237] Outros exemplos de agentes, com os quais um ou mais do que um composto fornecido inibidor de LSD1 também pode ser combinado incluem: um tratamento para a doença de Alzheimer como do- nepezila e rivastigmine; um tratamento para a doença de Parkinson, tais como L-DOPA/carbidopa, entacapona, ropinirol, pramipexol, bro- mocriptina, pergolida, triexifenidila e amantadina; um agente para o tratamento da esclerose múltipla (MS) tais como o interferon beta (por exemplo, Avonex® e Rebif®), acetato de glatiramer e mitoxantrona; um tratamento para a asma como salbutamol e montelucast; um agente no tratamento de esquizofrenia, tais como risperdal, ziprexa, seroquel e haloperidol; um agente anti-inflamatório, como um corticosteroide, como a dexametasona ou prednisona, um bloqueador de TNF, Il-1 RA, azatiopri- na, ciclofosfamida e sulfassalazina; um agente imunomodulador, incluindo agentes imunossupressores, como ciclosporina, tacrolimus, rapamici- na, micofenolato de mofetila, um interferon, um corticosteroide, ciclofos- famida, azatioprina e sulfassalazina; um fator neurotrófico como um ini-bidor da acetilcolinesterase, um inibidor de MAO, um interferon, um anticonvulsivante, um bloqueador dos canais de íon, riluzol ou agente de um anti-mal de Parkinson; um agente no tratamento de doenças cardio-vasculares, tais como beta-bloqueadores, um inibidor da ECA, um diuré-tico, um nitrato, um bloqueador dos canais de cálcio ou uma estatina; um agente no tratamento de doença hepática como um corticosteroide, co- lestiramina, um interferon e um agente anti-viral; um agente no trata-mento de transtornos de sangue como um corticosteroide, um agente anti-leucêmico ou um fator de crescimento; ou um agente no tratamento de distúrbios de imunodeficiência como a gamaglobulina.

[000238] Os compostos da presente divulgação podem ser utilizados em combinação com um ou mais inibidores imunes de ponto de verificação. Exemplos de inibidores imunes de pontos de verificação incluem inibidores contra moléculas imune de ponto de verificação tais como CD27, CD28, CD40, CD122, CD96, CD73, CD47, OX40, GITR, CSF1R, JAK, PI3K delta, PI3K gama, TAM, arginase, CD137 (também conhecido como 4 -1BB), ICOS, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, VISTA, PD-1, PD-L1 e PD-L2. Em algumas modalidades, a molécula imune de ponto de verificação é uma molécula estimulante de ponto de verificação selecionada de CD27, CD28, CD40, ICOS, OX40, GITR e CD137. Em algumas modalidades, a molécula imune de ponto de verificação é uma molécula inibidora de ponto de verificação selecionada de A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, PD-1, TIM3 e VISTA. Em algumas modalidades, os compostos fornecidos neste documento podem ser utilizados em combinação com um ou mais agentes selecionados de inibidores de KIR, inibidores de TI- GIT, inibidores de LAIR1, inibidores de CD160, inibidores de 2B4 e inibidores de TGFR beta.

[000239] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula imune de ponto de verificação é anticorpo anti-PD1, anticorpo anti-PD-L1 ou anticorpo anti-CTLA-4.

[000240] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula imune de ponto de verificação é um inibidor de PD-1, por exemplo, um anticorpo monoclonal anti-PD-1. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal anti-PD-1 é nivolumabe, pembrolizumabe (também conhecido como MK-3475), pidilizumabe, SHR-1210, PDR001 ou AMP-224. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal anti-PD-1 é nivolu- mabe ou pembrolizumabe. Em algumas modalidades, o anticorpo anti- PD1 é pembrolizumabe. Em algumas modalidades, o anticorpo anti- PD-1 é SHR-1210.

[000241] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula imune de ponto de verificação é um inibidor de PD-L1, por exemplo, um anticorpo monoclonal anti-PD-L1. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal anti-PD-L1 é BMS-935559, MEDI4736, MPDL3280A (também conhecido como RG7446) ou MSB0010718C. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal anti-PD-L1 é MPDL3280A ou MEDI4736.

[000242] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula imune de ponto de verificação é um inibidor de CTLA-4, por exemplo, um anticorpo anti-CTLA-4. Em algumas modalidades, o anticorpo anti- CTLA-4 é ipilimumabe.

[000243] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula imune de ponto de verificação é um inibidor de LAG3, por exemplo, um anticorpo anti-LAG3. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-LAG3 é BMS-986016 ou LAG525.

[000244] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula imune de ponto de verificação é um inibidor de GITR, por exemplo, um anticorpo anti-GITR. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-GITR é TRX518 ou MK-4166.

[000245] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula imune de ponto de verificação é um inibidor de OX40, por exemplo, um anticorpo anti-OX40 ou proteína de fusão OX40L. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-OX40 é MEDI0562. Em algumas modalidades, a proteína de fusão OX40L é MEDI6383.

[000246] Os compostos da presente descrição podem ser utilizados em combinação com um ou mais agentes para o tratamento de doenças tais como câncer. Em algumas modalidades, o agente é um agente alqui- lante, um inibidor de proteassoma, um corticosteroide ou um agente imu- nomodulador. Exemplos de um agente alquilante incluem ciclofosfamida (CY), melfalano (MEL) e bendamustina. Em algumas modalidades, o ini-bidor do proteassoma é o carfilzomibe. Em algumas modalidades, o cor- ticosteroide é a dexametasona (DEX). Em algumas modalidades, o agen-te imunomodulador é lenalidomida (LEN) ou pomalidomida (POM).

Formulação, Formas de Dosagem e Administração

[000247] Quando empregados como produtos farmacêuticos, os compostos da invenção podem ser administrados na forma de compo-sições farmacêuticas. Essas composições podem ser preparadas de um modo bem conhecido na técnica farmacêutica, e podem ser admi-nistrados por uma variedade de vias, dependendo de se o tratamento local ou sistêmico desejado está sobre a área a ser tratada. A adminis-tração pode ser tópica (incluindo oftálmica e as membranas mucosas, incluindo a distribuição vaginal e retal), pulmonar, (por exemplo, por inalação ou insuflação de pós ou aerossóis, incluindo por nebulização; intratraqueal ou intranasal), oral ou parenteral. A administração parenteral inclui injeção ou infusão intravenosa, intra-arterial, subcutânea, intraperitoneal ou intramuscular; ou administração intracraniana, por exemplo, intratecal ou intraventricular. A administração parentérica pode estar na forma de uma única dose de bolus, ou pode ser, por exemplo, por uma bomba de perfusão contínua. As composições farmacêuticas e formulações para a administração tópica podem incluir adesivos transdérmicos, pomadas, loções, cremes, géis, gotas, supositórios, sprays, líquidos e pós. Veículos farmacêuticos convencionais, aquosos, à base de pó ou oleosos, espessantes e similares podem ser necessários ou desejáveis.

[000248] Esta invenção também inclui composições farmacêuticas que contêm, como ingrediente ativo, o composto da invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em combinação com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis (excipientes). Em algumas modalidades, a composição é adequada para administração tópica. Em fazer as composições da invenção, o ingrediente ativo é tipicamente misturado com um excipiente, diluído por um excipiente ou colocado dentro de um tal transportador na forma de, por exemplo, uma cápsula, saquinho, papel ou outro recipiente. Quando o excipiente serve como diluente, pode ser um sólido, semissólido ou material líquido, o qual atua como um veículo, veículo ou meio, para o ingrediente ativo. Assim, as composições podem estar na forma de comprimidos, pílulas, pós, pastilhas, sachês, cápsulas, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis (como um sólido ou em um meio líquido), pomadas contendo, por exemplo, até 10% em peso, do composto ativo, capsulas de gelatina macias e duras, supositórios, soluções injetáveis estéreis e pós embalados estéreis.

[000249] Ao preparar uma formulação, o composto ativo pode ser moído para se obter o tamanho de partícula apropriada antes de combinar com os outros ingredientes. Se o composto ativo for substancialmente insolúvel, ele pode ser moído a um tamanho de partícula infe rior a 200 mesh. Se o composto ativo for substancialmente solúvel em água, o tamanho de partícula pode ser ajustado pela moagem para fornecer uma distribuição substancialmente uniforme na formulação, por exemplo, cerca de 40 mesh.

[000250] Os compostos da invenção podem ser moídos usando pro-cedimentos de moagem conhecidos tais como moagem a úmido para se obter um tamanho de partícula apropriado para a formação de comprimidos e para outros tipos de formulação. Finamente dividido (nanoparticulados) as preparações dos compostos da invenção podem ser preparadas por processos conhecidos na técnica, por exemplo, ver Pedido Internacional n° WO 2002/000196.

[000251] Alguns exemplos de excipientes apropriados incluem, lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma acácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulose mi- crocristalina, polivinilpirrolidona, celulose, água, xarope e metilcelulose. As formulações podem incluir adicionalmente: agentes lubrificantes, tais como talco, estearato de magnésio e óleo mineral; agentes mo- lhantes; agentes de suspensão e emulsificantes; agentes conservantes, tais como metil- e propil-hidróxi-benzoatos; agentes adoçantes; e agentes aromatizantes. As composições da invenção podem ser formuladas de modo a proporcionar uma liberação rápida, contínua ou retardada do ingrediente ativo após a administração ao paciente, empregando-se os procedimentos conhecidos na técnica.

[000252] As composições podem ser formuladas em uma forma de dosagem unitária, contendo cada dosagem desde cerca de 5 até cerca de 1000 mg (1 g), mais usualmente cerca de 100 mg a cerca de 500 mg, do ingrediente ativo. O termo "formas de dosagem unitárias" refere-se a unidades fisicamente discretas apropriadas como doses unitárias para seres humanos e outros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade pré-determinada de material ativo calculada para pro- duzir o início desejado, tolerabilidade e/ou efeitos terapêuticos, em as-sociação com um excipiente farmacêutico adequado.

[000253] O composto ativo pode ser eficaz sobre uma escala larga de dosagem e é geralmente administrado em uma quantidade farma- ceuticamente eficaz. Será entendido, entretanto, que a quantidade dos compostos atualmente administrados será geralmente determinada por um médico, de acordo com as circunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a via escolhida de administração, o composto real administrado, a idade, peso e resposta do paciente individual, a gravidade dos sintomas do paciente, e similares.

[000254] Para a preparar composições sólidas, tais como comprimidos, o principal ingrediente ativo é misturado com um excipiente farmacêutico para formar uma composição sólida de pré formulação contendo uma mistura homogênea de um composto da presente invenção. Ao se referir a essas composições de pré-formulação como homogêneas, o ingrediente ativo está tipicamente disperso uniformemente por toda a composição, para que a composição possa ser facilmente subdividida em formas de dosagem unitárias igualmente eficazes, tais como comprimidos, pílulas e cápsulas. Esta pré-formulação sólida então é subdividida em formas de dosagem de unidade do tipo descrito acima contendo a partir, por exemplo, cerca de 0,1 a cerca de 1000 mg do ingrediente ativo da presente invenção.

[000255] As pastilhas ou pílulas da presente invenção podem ser re-vestidas ou caso contrário compostas para prover uma forma de dosa-gem, proporcionando a vantagem de ação prolongada. Por exemplo, o comprimido ou pílula pode compreender um componente de dosagem interna e um de dosagem externa, o último estando na forma de um envelope sobre o anterior. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que serve para resistir à desintegração no estômago e permitir que o componente interno passe intacto no duo deno ou tenha uma liberação retardada. Uma variedade de materiais pode ser usada para tais camadas entéricas ou revestimentos, tais materiais, incluindo uma série de ácidos poliméricos e misturas de ácidos poliméricos com tais materiais, como goma-laca, álcool cetílico e acetato de celulose.

[000256] As formas líquidas nas quais os compostos e as composições da presente invenção podem ser incorporadas para a administração oral ou por injeção, incluem soluções aquosas, xaropes adequadamente aromatizados, suspensões aquosas ou oleosas, e emulsões aromatizadas com óleos comestíveis, com óleos comestíveis tais como óleo de semente de algodão, óleo de gergelim, óleo de coco, ou óleo de amendoim, bem como elixires e veículos farmacêuticos semelhantes.

[000257] As composições para inalação ou insuflação incluem soluções e suspensões em solventes aquosos ou orgânicos farmaceuti- camente aceitáveis, ou misturas dos mesmos, e pós. As composições de líquidos ou sólidos podem conter excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados como descrito acima. Em algumas modalidades, as composições são administradas pela via oral ou nasal respiratória para efeito local ou sistêmico. As composições podem ser nebulizadas através da utilização de gases inertes. Soluções de nebulização podem ser respiradas diretamente do dispositivo de nebulização ou o aparelho de nebulização pode ser associado a uma máscara de nebu- lização de rosto, máquina de respiração com pressão positiva intermitente. As composições em solução, suspensão ou em pó também podem ser administradas, oralmente ou nasalmente, a partir de dispositivos que distribuem a formulação de uma forma apropriada.

[000258] As formulações tópicas podem conter um ou mais veículos convencionais. Em algumas modalidades, pomadas podem conter água e um ou mais veículos hidrofóbicos selecionados a partir de, por exemplo, parafina líquida, éter de alquila de polioxietileno, propileno- glicol, vaselina branca, e semelhantes. As composições de veículo de cremes podem se basear em água na combinação com glicerol e um ou mais de outros componentes, por exemplo monoestearato de glice- rila, PEG-Monoestearato de glicerila e álcool cetilestearila. Os géis podem ser formulados usando álcool isopropílico e água, adequadamente em combinação com outros componentes tais como, por exemplo, glicerol, hidroxietil celulose e semelhantes. Em algumas modalidades, as formulações tópicas contêm, pelo menos, cerca de 0,1, pelo menos cerca de 0,25, pelo menos, cerca de 0,5, pelo menos cerca de 1, pelo menos cerca de 2, ou, pelo menos, cerca de 5% em peso do composto da invenção. As formulações tópicas podem ser adequadamente embaladas em tubos de, por exemplo, 100 g, o qual está opcionalmente associado com instruções para o tratamento da indicação selecionada, por exemplo, psoríase ou outras condições da pele.

[000259] A quantidade do composto ou composição farmacêutica administrada ao paciente irá variar dependendo do que está sendo administrado, o propósito da administração, tais como profilaxia ou te-rapia, o estado do paciente, da forma de administração e afins. Em aplicações terapêuticas, composições podem ser administradas a um paciente que já sofre de uma doença em quantidade suficiente para curar ou, pelo menos parcialmente controlar os sintomas da doença e suas complicações. Quantidades eficazes dependerão da condição da doença a ser tratada, bem como pelo julgamento do médico atenden- te, dependendo de fatores como a gravidade da doença, a idade, peso e condição geral do paciente e afins.

[000260] As composições administradas a um paciente podem ser na forma de composições farmacêuticas descritas acima. Estas com-posições podem ser esterilizadas por técnicas de esterilização con-vencionais ou podem ser filtradas estéreis. As soluções aquosas podem ser embaladas para uso na forma como estão ou liofilizadas, a preparação liofilizada sendo combinada com uma transportadora aquosa estéril antes da administração. O pH das preparações compostas tipicamente será entre 3 e 11, mais preferencialmente, de 5 a 9 e, o mais preferencialmente, de 7 a 8. Será entendido que o uso de determinados dos excipientes, veículos ou estabilizadores anteriores resultará na formação de sais farmacêuticos.

[000261] A dose terapêutica de um composto da presente invenção variará de acordo com, por exemplo, o uso particular para que o trata-mento é feito, a forma de administração do complexo, a saúde e a condição do paciente e o julgamento do médico que prescreveu. A proporção ou a concentração de um composto da invenção em uma composição farmacêutica pode variar dependendo de inúmeros fatores, incluindo a dosagem, as características químicas (por exemplo, hidrofobicidade) e a via de administração. Por exemplo, os compostos da invenção podem ser proporcionados em uma solução de tampão fisiológico aquoso contendo cerca de 0,1 a cerca de 10% p/v do com-posto para administração parentérica. Alguns intervalos típicos de do-sagem são de cerca de 1 μg/kg a cerca de 1 g/kg de peso corporal por dia. Em algumas modalidades, o intervalo das doses varia entre cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia. A dosagem é provavelmente dependente de tais variáveis como o tipo e extensão da progressão da doença ou distúrbio, o estado geral de saúde do paciente particular, da eficácia biológica relativa do composto selecionado, da formulação do excipiente, e sua via de administração. As doses eficazes podem ser extrapoladas a partir de curvas de dose- resposta derivadas de sistemas de teste in vitro ou de modelo animal.

[000262] As composições da invenção podem ainda incluir um ou mais agentes farmacêuticos adicionais, tais como um agente quimiote- rapêutico, de esteroides, o composto anti-inflamatório, ou imunossu- pressor, exemplos dos quais estão listados acima.

[000263] Os compostos da invenção podem ser fornecidos com ou usados em combinação com um diagnóstico complementar. Neste do-cumento, o termo "diagnóstico complementar" refere-se a um dispositivo de diagnóstico útil para determinar a utilização segura e eficaz de um agente terapêutico. Por exemplo, um diagnóstico complementar pode ser utilizado para personalizar dosagem de um agente terapêutico para um dado sujeito, identificar subpopulações apropriadas para o tratamento, ou identificar populações que não devem receber um tratamento em particular devido a um aumento do risco de um efeito colateral grave.

[000264] Em algumas modalidades, o diagnóstico complementar é utilizado para monitorizar a resposta ao tratamento em um paciente. Em algumas modalidades, o diagnóstico complementar é utilizado para identificar um sujeito que seja susceptível de se beneficiar de um dado composto ou agente terapêutico. Em algumas modalidades, o diagnóstico complementar é utilizado para identificar um sujeito com um risco aumentado de efeitos colaterais adversos a partir da administração de um agente terapêutico, em comparação com um padrão de referência. Em algumas modalidades, o diagnóstico complementar é uma ferramenta de diagnóstico ou geração de imagens in vitro selecionada a partir da lista de dispositivos diagnósticos complementares autorizados e aprovados pela FDA. Em algumas modalidades, o diagnóstico complementar é selecionado da lista de testes que foram liberados ou aprovados pelo Center for Devices and Radiological Health.

Compostos Marcados e Métodos de Ensaio

[000265] Outro aspecto da presente invenção diz respeito a compostos marcados da invenção (marcado com rádio, marcado com fluorescência, etc.) que seriam úteis não apenas em técnicas de geração de imagem, mas também em ensaios, tanto in vitro ein vivo, para localizar e quantificar LSD1 em amostras de tecido, incluindo humano, e para identi-ficar os ligantes de LSD1 por inibição da ligação de um composto marca- do. Por conseguinte, a presente invenção inclui ensaios de LSD1 que contêm tais compostos marcados.

[000266] A presente invenção também inclui compostos marcados isotopicamente da invenção. Um composto "isotopicamente marcado" ou "marcado por rádio" é um composto da invenção em que um ou mais átomos são repostos ou substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa normalmente encontrado na natureza (ou seja, ocorrendo natu-ralmente). Os radionuclídeos adequados que podem ser incorporados em compostos da presente invenção incluem, mas não estão limitados a 3 11 13 14 13 15 15 17 H (também escrito como T para trítio), C, C, C, N, N, O, O, 18 18 35 36 82 75 76 77 123 124 125 131 O, F, S, Cl, Br, Br, Br, Br, I, I, I e I. O radionuclídeo que é incorporado nos compostos marcados por rádio instantâneos dependerá da aplicação específica do composto marcado com rádio.

[000267] É para ser entendido que um ou composto "marcado por rádio" ou "composto marcado" é um composto que incorporou pelo menos um radionuclídeo. Em algumas modalidades o radionuclídeo é selecionado do grupo constituído por 3H, 14C, 125I, 35S e 82Br. Em algumas modalidades, o composto incorpora 1, 2, ou 3 átomos de deutério.

[000268] A presente invenção pode incluir ainda métodos sintéticos para a incorporação de radioisótopos em compostos da invenção. Os métodos sintéticos para a incorporação de radioisótopos em compostos orgânicos são bem conhecidos na técnica, e um versado na técnica reconhecerá facilmente os métodos aplicáveis para os compostos da invenção.

[000269] Um composto marcado da invenção pode ser utilizado em um ensaio de triagem para identificar/avaliar compostos. Por exemplo, um composto sintetizado ou identificado (ou seja, composto de teste), que é marcado pode ser avaliado pela sua capacidade de se ligar a LSD1, monitorando a sua variação de concentração ao entrar em con- tato com a LSD1, por meio de acompanhamento da marcação. Por exemplo, um composto de teste (marcado) pode ser avaliado quanto à sua capacidade para reduzir a ligação de outro composto conhecido por ligar-se a uma LSD1 (ou seja, composto padrão). Por conseguinte, a capacidade de um composto de teste para competir com o composto padrão para a ligação ao LSD1 se correlaciona com a sua afinidade de ligação. Por outro lado, em alguns outros ensaios de triagem, o composto padrão é marcado e compostos de teste são não marcados. Por conseguinte, a concentração do composto padrão marcado é monitorada a fim de avaliar a competição entre o composto padrão e o composto de teste, e a afinidade de ligação relativa do composto de teste é assim verificada.

[000270] A invenção será descrita em mais detalhes por meio de exemplos específicos. Os exemplos a seguir são apresentados para fins ilustrativos, não sendo destinados a impor limitações à presente invenção, de qualquer maneira. Os versados na técnica reconhecerão facilmente uma variedade de parâmetros não críticos que podem ser alterados ou modificados para produzir essencialmente os mesmos resultados. Os compostos dos Exemplos foram encontrados como sendo inibidores de LSD1 como descrito abaixo.

EXEMPLOS

[000271] Procedimentos experimentais para compostos da invenção são fornecidos abaixo. Purificações de LC-MS Preparativa de alguns dos compostos preparados foram realizadas em sistemas de fracionamento dirigidos a massa de Waters. A configuração básica do equipamento, protocolos e software de controle para o funcionamento desses sistemas têm sido descritas em detalhes na literatura. Ver p. ex. "Two- Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS", K. Blom, J. Combi. Chem., 4, 295 (2002); "Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification", K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs, J. Combi. Chem., 5, 670 (2003); and "Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Combi. Chem., 6, 874-883 (2004). Os compostos separados eram normalmente submetidos a análise de espectrometria de massa de cro- matografia líquida (LCMS) para conferir a pureza sob as seguintes condi-ções: Instrumento; Agilent 1100 series, LC/MSD, Coluna: Waters Sunfi- reTM C18 5μm de tamanho de partícula, 2,1 x 5,0 mm, Tampões: fase móvel A: 0,025% de TFA em água e fase móvel B: acetonitrila; Gradiente 2% a 80% de B em 3 minutos, com uma vazão de 2,0 mL/minuto.

[000272] Alguns dos compostos preparados foram também separados em uma escala preparativa de cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa (RP-HPLC) com um detector de MS ou por cromatografia flash (sílica gel), tal como indicado nos Exemplos. As condições de coluna típicas de cromatografia líquida de alto desempenho de fase inversa preparativa típica (RP-HPLC) são as seguintes:

[000273] pH = 2 purificações: Waters SunfireTM C18 5 μm de tamanho de partícula, 19 x 100 mm coluna, eluição com a fase móvel A: 0,1% de TFA (ácido trifluoroacético) em água e a fase móvel B: acetonitrila; a vazão foi de 30 mL/minuto, o gradiente de separação foi otimizado para cada composto utilizando o protocolo de Otimização de Método Específico de Composto tal como descrito na literatura [Ver "Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)]. Tipicamente, a vazão utilizada com coluna de 30 x 100 mm foi de 60 mL/minuto.

[000274] pH = 10 purificações: Waters XBridge C 18 5 μm de tamanho de partícula, 19 x 100 mm coluna, eluição com a fase móvel A: 0,15% de NH4OH em água e a fase móvel B: acetonitrila; a vazão foi de 30 mL/minuto, o gradiente de separação foi otimizado para cada composto utilizando o protocolo de Otimização de Método Específico de Composto tal como descrito na literatura [Ver "Preparative LCMS Purification: Im-proved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)]. Tipicamente, a vazão utilizada com coluna de 30 x 100 mm foi de 60 mL/minuto. EXEMPLOS Exemplo 1 4-(8-(4-metilfenil)-5-{[(3R)-1-metilpiperidina-3-il]metóxi}imidazo[ 1,2-c] pirimidina-7-il)benzonitrila

[000275] Etapa 1: 4-(6-amino-2-metoxipirimidina-4-il)benzonitrila

[000276] A uma mistura de 6-cloro-2-metoxipirimidina-4-amina (Ark Pharm, cat#AK-25131:1,3 g, 8,0 mmol), ácido (4-cianofenil)borônico (1,41 g, 9,60 mmol) e carbonato de sódio (1,7 g, 16 mmol) em 1,4-dio- xano (15 mL) e água (5 mL) adicionou-se (bis{di-terc-butil[4-(dimetila- mino)fenil] fosforanil})paládio (170 mg, 0,24 mmol). A mistura de reação foi purgada com nitrogênio e depois agitada a 95°C durante a noite. A mistura de reação foi arrefecida até à temperatura ambiente e depois adicionou-se água (20 mL). O precipitado resultante foi recolhido por filtração e depois seco para fornecer o produto desejado (1,7 g, 94%), o qual foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS calculado para C12H11N4O (M+H)+: m/z = 227,1; encontrado 227,1.

[000277] Etapa 2: 4-(6-amino-5-bromo-2-metoxipirimidina-4-il)benzo- nitrila

[000278] Adicionou-se N-Bromossuccinimida (1,3 g, 7,5 mmol) a uma solução de 4-(6-amino-2-metoxipirimidina-4-il)benzonitrila (1,7 g, 7,5 mmol) em dimetilsulfóxido (15 mL)/acetonitrila (8 mL)/água (0,5 mL) a 0°C. A mistura resultante foi agitada a 0°C durante 2 h e depois adici-onou-se água (25 mL). O precipitado resultante foi recolhido por filtração e depois seco para fornecer o produto desejado (2,1 g, 92%), o qual foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS calculado para C12H10BrN4O (M+H)+: m/z = 305,0; encontrado 305,0.

[000279] Etapa 3: 4-(8-bromo-5-hidroxiimidazo[1,2-c]pirimidina-7-il) benzonitrila

[000280] Adicionou-se cloroacetaldeído (7 M em água, 6 mL, 42 mmol) a uma mistura de 4-(6-amino-5-bromo-2-metoxipirimidina-4-il)benzonitrila (1,5 g, 4,9 mmol) em álcool isopropílico (15 mL). A mistura resultante foi agitada a 110°C durante 4 h, em seguida, arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi titulado com acetato de etila para fornecer o produto desejado como o sal de HCl (1,3 g, 84%), que foi utili-zado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS calculado para C13H8BrN4O (M+H)+: m/z = 315,0; encontrado 315,1.

[000281] Etapa 4: 4-(8-bromo-5-cloroimidazo[1,2-c]pirimidina-7-il) benzonitrila

[000282] Adicionou-se cloreto de fosforila (12 mL, 130 mmol) a uma mistura de 4-(8-bromo-5-hidroximidazo[1,2-c]pirimidina-7-il)benzonitril (1,0 g, 3,2 mmol) em acetonitrila (12 mL). A mistura resultante foi agitada a 110°C durante a noite, em seguida, arrefecid a até à temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi dissolvido em cloreto de me- tileno e depois lavado com solução de NaHCO3 saturado, água e solução salina. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de sílica-gel eluindo com 0 a 30% de EtOAc/DCM para fornecer o produto desejado (0,68 g, 64%). LC-MS calculado para C13H7BrClN4 (M+H)+: m/z = 333,0; encontrado 333,0.

[000283] Etapa 5: (3R)-3-({[8-bromo-7-(4-cianofenil)imidazo[1,2-c]pi- rimidina-5-il]óxi}metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila

[000284] Foi adicionado hidreto de sódio (49 mg, 1,2 mmol) a uma solução de (3R)-3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (D-L Chiral Chemicals, cat#LAC-B-393: 260 mg, 1,2 mmol) em N,N- dimetilformamida (3 mL) a 0°C. A mistura resultante foi agitada à tem-peratura ambiente durante 20 min, depois adicionada a uma suspensão de 4-(8-bromo-5-cloroimidazo [1,2-c]pirimidina-7-il)benzonitrila (370 mg, 1,1 mmol) em N,N-dimetilformamida (3 mL) a 0°C. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, em seguida, temperada com água e extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com NaHCO3 saturado, água e solução salina. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de sílica-gel eluindo com 0 a 40% de EtOAc/DCM para fornecer o produto desejado (0,52 g, 91%). LC-MS calculado para C24H27BrN5O3 (M+H)+: m/z = 512,1; encontrado 512,1.

[000285] Etapa 6: cloridrato de 4-{8-bromo-5-[(3R)-piperidina-3-ilme- tóxi] imidazo[1,2-c]pirimidina-7-il}benzonitrila

[000286] Adicionou-se cloreto de hidrogênio a 4,0 M em dioxano (3 mL, 12 mmol) a uma solução de (3R)-3-({[8-bromo-7-(4-cianofenil) imi- dazo[1,2-c]pirimidina-5-il]óxi}metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,52 g, 1,0 mmol) em cloreto de metileno (2 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min, em seguida concentrada. O resíduo foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS calculado para C19H19BrN5O (M+H)+: m/z = 412,1; encontrado 412,1.

[000287] Etapa 7: 4-(8-bromo-5-{[(3R)-1-metilpiperidina-3-il]metóxi} imidazo [1,2-c]pirimidina-7-il)benzonitrila

[000288] Adicionou-se formaldeído a 7,0 M em água (2 mL, 14 mmol) a uma mistura de 4-{8-bromo-5-[(3R)-piperidina-3-ilmetoxi]imidazo[1,2- c]pirimidina-7-il}benzonitrila (400 mg, 0,89 mmol) e N,N-diisopropile- tilamina (310 μL, 1,8 mmol) em cloreto de metileno (8 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min, depois adicionou-se triacetóxiborohidreto de sódio (380 mg, 1,8 mmol). A mis-tura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h e depois diluída com cloreto de metileno, lavada com 1 N de NaOH, água e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de sílica- gel eluindo com 0 a 10% de MeOH/DCM para fornecer o produto dese-jado (0,35 g, 92%). LC-MS calculado para C20H21BrN5O (M+H)+: m/z = 426,1; encontrado 426,1.

[000289] Etapa 8: 4-(8-(4-metilfenil)-5-{[(3R)-1-metilpiperidina-3-il] metóxi} imidazo[1,2-c]pirimidina-7-il)benzonitrila

[000290] Uma mistura de ácido (4-metilfenil) borônico (6,4 mg, 0,047 mmol), 4-(8-bromo-5-{[(3R)-1-metilpiperidina-3-il]metóxi}imidazo[1,2- c]pirimidina-7-il)benzonitrila (10, mg, 0,023 mmol), carbonato de sódio (7,5 mg, 0,070 mmol) e dicloro[1,1'-bis(diciclohexilfosfino) ferroce- no]paládio(II) (1,8 mg, 0,0023 mmol) em álcool terc-butílico (0,1 mL) e água (0,2 mL) foi primeiro purgada com nitrogênio, depois aquecida a 105°C e agitada durante 4 h. A mistura de reação fo i arrefecida até à temperatura ambiente e depois purificada por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água + TFA) para fornecer o produto desejado como o sal de TFA. LC-MS calculado para C27H28N5O (M+H)+: m/z = 438,2; encontrado 438,2. Exemplo 2 4-(8-(4-metilfenil)-5-{[(3R)-1-metilpirrolidina-3-il]metóxi}imidazo[ 1,2-c]pi- rimidina-7-il)benzonitrila

[000291] Etapa 1: 4-(8-bromo-5-{[(3R)-1-metilpirrolidina-3-il]metóxi} imidazo [1,2-c]pirimidina-7-il)benzonitrila

[000292] Esse composto foi preparado usando procedimentos seme-lhantes aos descritos para Exemplo 1, Etapa 1-7, com (3R)-3-(hidroxi- metil) pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (Synnovator, cat # PB00887) substituindo (3R)-3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila na Etapa 5. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de sílica-gel eluindo com 0 a 10% de MeOH/DCM para fornecer o produto desejado. LC-MS calculado para C19H19BrN5O (M+H)+: m/z = 412,1; encontrado 412,1.

[000293] Etapa 2: 4-(8-(4-metilfenil)-5-{[(3R)-1-metilpirrolidina-3- il]metóxi} imidazo[1,2-c]pirimidina-7-il)benzonitrila

[000294] Uma mistura de ácido (4-metilfenil) borônico (23 mg, 0,17 mmol), 4-(8-bromo-5-{[(3R)-1-metilpirrolidina-3-il]metóxi}imidazo[1,2- c]pirimidina-7-il)benzonitrila (35 mg, 0,085 mmol), carbonato de sódio (18 mg, 0,17 mmol) e dicloro[1,1'-bis(diciclohexilfosfino)ferroceno] pa- ládio(II) (6,4 mg, 0,0085 mmol) em álcool terc-butílico (0,5 mL) e água (0,3 mL) foi purgada com nitrogênio, depois agitada a 105°C durante 4 h. A mistura de reação foi arrefecida até à temperatura ambiente e depois purificada por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para fornecer o produto desejado como o sal de TFA. LC-MS calculado para C26H26N5O (M+H)+: m/z = 424,2; encontrado 424,2. Exemplo 3 4-(8-(6-metoxipiridina-3-il)-5-{[(3R)-1-metilpiperidina-3-il]metóxi}imidazo [ 1,2-c]pirimidina-7-il)benzonitrila

[000295] Este composto foi preparado usando procedimentos seme-lhantes aos descritos para Exemplo 1 com ácido (6-metoxipiridina-3-il) borônico (Aldrich, cat # 637610) substituindo o ácido (4-metilfenil) borônico na Etapa 8. O produto foi purificado por meio de HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para fornecer o produto desejado como o sal TFA. LC-MS calculado para C26H27N6O2 (M+H)+: m/z = 455,2; encontrado 455,2. 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 8,09 - 8,04 (m, 2H), 7,83 - 7,78 (m, 2H), 7,73 - 7,71 (m, 1H), 7,66 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,60 - 7,54 (m, 2H), 6,88 - 6,83 (m, 1H), 4,68 - 4,62 (m, 1H), 4,59 - 4,52 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,71 - 3,63 (m, 1H), 3,49 - 3,41 (m, 1H), 3,00 - 2,78 (m, 5H), 2,46 - 2,36 (m, 1H), 1,97 - 1,85 (m, 2H), 1,81 - 1,65 (m, 1H), 1,46 - 1,32 (m, 1H). Exemplo 4 4-(8-[6-(dimetilamino)piridina-3-il]-5-{[(3R)-1-metilpiperidina-3-il]metóxi} imidazo [1,2-c]pirimidina-7-il)benzonitrila

[000296] Esse composto foi preparado usando procedimentos seme-lhantes aos descritos para Exemplo 1 com ácido [6-(dimetilamino) piri- dina-3-il] borônico (Combi-Blocks, cat # FA-2296) substituindo o ácido (4-metilfenil) borônico na Etapa 8. O produto foi purificado por meio de HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para fornecer o produto desejado como o sal TFA. LC-MS calculado para C27H30N7O (M+H)+: m/z = 468,3; encontrado 468,2. Exemplo 5 4-[5-{[(3R)-1-metilpiperidina-3-il]metóxi-8-(6-pirrolidina-1-ilpiridina-3- il)imidazo [1,2-c]pirimidina-7-ilo]benzonitrila

[000297] Esse composto foi preparado usando procedimentos seme-lhantes aos descritos para Exemplo 1 com 2-pirrolidina-1-il-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)piridina (Combi-Blocks, cat # PN- 8695) substituindo o ácido (4-metilfenil) borônico na Etapa 8. O produto foi purificado por meio de HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+ TFA) para fornecer o produto desejado como o sal TFA. LC-MS calculado para C29H32N7O (M+H)+: m/z = 494,3; encontrado 494,3. Exemplo 6 4-(8-( 1 -metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-5-il)-5-{[(3R)-1-metilpiperidina- 3-il]metóxi}imidazo[ 1,2-c]pirimidina-7-il)benzonitrila

[000298] Etapa 1: 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2- il)-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona

[000299] Uma mistura de 5-bromo-1-metil-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona (Maybridge, cat # CC63010: 0,30 g, 1,3 mmol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-octame- til-[2,2']bi [[1,3,2]dioxaborolanil] (500 mg, 2,0 mmol), [1,1'-bis(difenilfos- fino)ferroceno] dicloropaládio(II) complexado com diclorometano (1:1) (50 mg, 0,07 mmol) e acetato de potássio (390 mg, 4,0 mmol) em 1,4 - dioxano (10 mL) foi purgada com nitrogênio, depois aquecida a 90°C durante a noite. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash sobre uma coluna de sílica-gel eluindo com 0 a 25% de EtO- Ac/Hexanos para fornecer o produto desejado. LC-MS calculado para C15H21BNO3 (M+H)+: m/z = 274,2; encontrado 274,1.

[000300] Etapa 2: 4-(8-(1-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-5-il)-5-{[(3R) -1-metilpiperidina-3-il]metóxi}imidazo[1,2-c]pirimidina-7-il)benzonitrila

[000301] Esse composto foi preparado usando procedimentos seme-lhantes aos descritos para Exemplo 1 com 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborol-2-il)-1,3-Di-hidro-2H-indol-2-ona (preparado na Etapa 1) substituindo o ácido (4-metilfenil) borônico na Etapa 8. O produto foi purificado por meio de HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) pa- ra fornecer o produto desejado como o sal TFA. LC-MS calculado para C29H29N6O2 (M+H)+: m/z = 493,2; encontrado 493,2. Exemplo 7 4-(8-(3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1,3-benzoxazol-6-il)-5-{[(3R)-1-metilpi- peridina-3-il]metóxi}imidazo[1,2-c]pirimidina-7-il)benzonitrila

[000302] Etapa 1: 6-bromo-3-metil-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona

[000303] Uma mistura de 6-bromo-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona (Aldrich, cat # 697036: 0,32 g, 1,5 mmol), iodeto de metila (0,28 mL, 4,5 mmol) e carbonato de potássio (210 mg, 1,5 mmol) em acetona (3 mL) foi aquecida a 80°C e agitada durante 3 h. A mistura de reação foi arrefecida até à temperatura ambiente, depois diluída com água e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS calculado para C8H7BrNO2 (M+H)+: m/z = 228,0; encontrado 227,9.

[000304] Etapa 2: 3-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2- il)-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona

[000305] Uma mistura do produto bruto da Etapa 1,4,4,5,5,4',4',5',5'- octametil-[2,2']bi[[1,3,2]dioxaborolanil] (580 mg, 2,3 mmol), [1,1'-bis(dife- nilfosfino) ferroceno]dicloropaládio(II) complexado com diclorometano (1:1) (60 mg, 0,08 mmol) e acetato de potássio (440 mg, 4,5 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) foi purgada com nitrogênio, depois aquecida a 90°C durante a noite. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de croma- tografia flash sobre uma coluna de sílica-gel eluindo com 0 a 25% de EtOAc/Hexanos para fornecer o produto desejado. LC-MS calculado para C14H19BNO4 (M+H)+: m/z = 276,1; encontrado 276,2.

[000306] Etapa 3: 4-(8-(3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1,3-benzoxazol-6- il)-5-{[(3R)-1-metilpiperidina-3-il]metóxi}imidazo[1,2-c]pirimidina-7-il) benzonitrila

[000307] Esse composto foi preparado usando procedimentos seme-lhantes aos descritos para Exemplo 1 com 3-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano-2-il)-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona (preparado na Etapa 2) substituindo ácido (4-metilfenil) borônico na Etapa 8. O produto foi purificado por meio de HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+ TFA) para fornecer o produto desejado como o sal TFA. LC-MS calculado para C28H27N6O3 (M+H)+: m/z = 495,2; encontrado 495,2. 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 8,07 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,57 - 7,52 (m, 2H), 7,36 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 4,68 - 4,62 (m, 1H), 4,59 - 4,52 (m, 1H), 3,70 - 3,62 (m, 1H), 3,47 - 3,40 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,00 - 2,77 (m, 5H), 2,46 - 2,37 (m, 1H), 1,97 - 1,85 (m, 2H), 1,82 - 1,67 (m, 1H), 1,45 - 1,32 (m, 1H). Exemplo 8 4-(8-( 1 -metil-1 H-indazol-5-il)-5-{[(3R)-1-metilpiperidina-3-il]metóxi} imi- dazo [1,2-c]pirimidina-7-ilo)benzonitrila

[000308] Esse composto foi preparado usando procedimentos seme- lhantes aos descritos para Exemplo 1 com 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano-2-il)-1H-indazol (Adv ChemBlocks, cat # C-2063) substituindo o ácido (4-metilfenil) borônico na Etapa 8. O produto foi purificado por meio de HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para fornecer o produto desejado como o sal TFA. LC-MS calculado para C28H28N7O (M+H)+: m/z = 478,2; encontrado 478,2. Exemplo 9 4-(8-{4-[(4-metilpiperazina-1-il)metil]fenil}-5-{[(3R)-1-metilpiperidina-3- il]metóxi}imidazo[ 1,2-c]pirimidina-7-il)benzonitrila

[000309] Esse composto foi preparado usando procedimentos seme-lhantes aos descritos para Exemplo 1 com 1-metil-4-[4-(4,4,5,5-tetra- metil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)benzil]piperazina (Combi-Blocks, cat # PN-8801) substituindo o ácido (4-metilfenil) borônico na Etapa 8. A mistura de reação foi purificada por HPLC prep (pH = 10, acetonitri- la/água+NH4OH) para fornecer o produto desejado. LC-MS calculado para C32H38N7O (M+H)+: m/z = 536,3; encontrado 536,3. Exemplo 10 4-(8-{4-[2-(4-metilpiperazina-1-il)-2-oxoetil]fenil}-5-{[(3R)-1-metilpiperi- dina-3-il]metóxi}imidazo[ 1,2-c]pirimidina-7-il)benzonitrila

[000310] Esse composto foi preparado usando procedimentos seme-lhantes aos descritos para Exemplo 1 com 1-metil-4-{[4-(4,4,5,5-tetra- metil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)fenil]acetil}piperazina (Combi-Blocks, cat # PN-6945) substituindo o ácido (4-metilfenil) borônico na Etapa 8. A mistura de reação foi purificada por HPLC prep (pH = 10, acetonitri- la/água+NH4OH) para fornecer o produto desejado. LC-MS calculado para C33H38N7O2 (M+H)+: m/z = 564,3; encontrado 564,3. Exemplo 11 4-{5-{[(3R)-1-metilpiperidina-3-il]metóxi}-8-[4-(2-morfolin-4-iletil)fenil] imidazo[ 1,2-c]pirimidina-7-il}benzonitrila

[000311] Esse composto foi preparado usando procedimentos seme-lhantes aos descritos para Exemplo 1 com ácido[4- (2-morfolin-4-iletil) fenil] borônico (Combi-Blocks, cat # BB-5640) substituindo o ácido (4- metilfenil) borônico na Etapa 8. A mistura de reação foi purificada por HPLC prep (pH = 10, acetonitrila/água+NH4OH) para fornecer o produto desejado. LC-MS calculado para C32H37N6O2 (M+H)+: m/z = 537,3; encontrado 537,3. Exemplo 12 4-{5-{[(3R)-1-metilpiperidina-3-il]metóxi-8-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil] imidazo [1,2-c]pirimidina-7-il}benzonitrila

[000312] Etapa 1: 4-(8-(4-formilfenil)-5-{[(3R)-1-metilpiperidina-3- il]metóxi} imidazo[1,2-c]pirimidina-7-il)benzonitrila

[000313] Esse composto foi preparado usando procedimentos seme- lhantes aos descritos para Exemplo 1 com ácido (4-formilfenil) borôni- co (Aldrich, cat # 431966) substituindo o ácido (4-metilfenil) borônico na Etapa 8. A mistura de reação foi purificada por cromatografia flash sobre uma coluna de sílica-gel eluindo com 0 a 10% de MeOH/DCM para fornecer o produto desejado. LC-MS calculado para C27H26N5O2 (M+H)+: m/z = 452,2; encontrado 452,2.

[000314] Etapa 2: 4-{5-{[(3R)-1-metilpiperidina-3-il]metóxi}-8-[4-(mor- folin-4-ilmetil)fenil]imidazo[1,2-c]pirimidina-7-il}benzonitrila

[000315] Uma mistura de 4-(8-(4-formilfenil)-5-{[(3R)-1-metilpiperidi- na-3-il]metóxi}imidazo[1,2-c]pirimidina-7-il)benzonitrila (9,0 mg, 0,020 mmol) e morfolina (20 μL, 0,2 mmol) em cloreto de metileno (1 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos, depois adicionou- se triacetoxiborohidreto de sódio (9,0 mg, 0,043 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h e depois temperada com solução de NaHCO3 saturado e extraída com DCM. Os extratos combinados foram secos sobre Na2SO4 e concentrados. O resíduo foi purificado por HPLC Prep (pH = 10, acetonitrila/água+ NH4OH) para fornecer o produto desejado. LC-MS calculado para C31H35N6O2 (M+H)+: m/z = 523,3; encontrado 523,2. Exemplo 13 (3S)-1-[4-(7-(4-cianofenil)-5-{[(3R)-1-metilpiperidina-3-il]metóxi}imidazo [ 1,2-c]pirimidina-8-il)benzil]pirrolidina-3-carbonitrila

[000316] Esse composto foi preparado usando procedimentos seme-lhantes aos descritos para Exemplo 12 com cloridrato de (3S)-pirrolidina- 3-carbonitrila (Tyger, cat # C90004) substituindo morfolina na Etapa 2. A mistura de reação foi purificada por HPLC prep (pH = 10, acetonitri- la/água+ NH4OH) para fornecer o produto desejado. LC-MS calculado para C32H34N7O (M+H)+: m/z = 532,3; encontrado 532,3. Exemplo 14 4-(8-(4-metil-3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-7-il)-5-{[(3R)-1- metilpiperidina-3-il]metóxi}imidazo[1,2-c]pirimidina-7-il)benzonitrila

[000317] Etapa 1: 4-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2- il)-3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina

[000318] Uma mistura de 7-bromo-4-metil-3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2- b][1,4] oxazina (Maybridge, cat # CC62010: 300 mg, 1 mmol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-octametil-[2,2']bi[[1,3,2]dioxaborolanil] (660 mg 2,6 mmol), acetato de potássio (380 mg, 3,9 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloropaládio(II) complexado com diclorometano (1:1) (50 mg, 0,06 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL, 100 mmol) foi purgada com nitrogênio, depois aquecida a 90°C e agitada durante a noite. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash sobre uma coluna de sílica-gel eluindo com 0 a 40% de EtOAc/DCM para fornecer o produto desejado. LC-MS calculado para C14H22BN2O3 (M+H)+: m/z = 277,2; encontrado 277,1.

[000319] Etapa 2: 4-(8-(4-metil-3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2-b][1,4] oxa- zina-7-il)-5-{[(3R)-1-metilpiperidina-3-il]metóxi}imidazo[1,2-c]pirimidina- 7-il)benzonitrila

[000320] Esse composto foi preparado usando procedimentos seme- lhantes aos descritos para Exemplo 1 com 4-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano-2-il)-3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina (pre-parado na Etapa 1) substituindo o ácido (4-metilfenil) borônico na Etapa 8. A mistura da reação foi purificada por meio de HPLC prep (pH = 2, acetonitril/água+ TFA) para dar o produto desejado como o sal TFA. LC-MS calculado para C28H30N7O2 (M+H)+: m/z = 496,2; encontrado 496,2. Exemplo 15 4-(8-(4-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazina-7-il)-5-{[(3R)-1- metilpiperidina-3-il]metóxi}imidazo[1,2-c]pirimidina-7-il)benzonitrila

[000321] Etapa 1:4-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2- il)-2H-1,4-benzoxazina-3(4H)-ona

[000322] Uma mistura de 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2- il)-2H-1,4-benzoxazina-3(4H)-ona (Combi-Blocks, cat # FM-4852: 0,54 g, 2,0 mmol), iodeto de metila (0,18 mL, 2,9 mmol) e carbonato de potássio (0,81 g, 5,9 mmol) em N,N-dimetilformamida (8 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h, em seguida, diluída com água e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secos so-bre Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi utilizado na etapa se-guinte sem purificação adicional. LC-MS calculado para C15H21BNO4 (M+H)+: m/z = 290,2; encontrado 290,1.

[000323] Etapa 2: 4-(8-(4-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxa- zina-7-il)-5-{[(3R)-1-metilpiperidina-3-il]metóxi}imidazo[1,2-c]pirimidina- 7-il)benzonitrila

[000324] Esse composto foi preparado usando procedimentos seme-lhantes aos descritos para Exemplo 1 com 4-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano-2-il)-2H-1,4-benzoxazina-3(4H)-ona (preparado na Etapa 1 ) substituindo o ácido (4-metilfenil) borônico na Etapa 8. A mis-tura da reação foi purificada por meio de HPLC prep (pH = 2, acetoni- tril/água+TFA) para dar o produto desejado como o sal TFA. LC-MS calculado para C29H29N6O3 (M+H)+: m/z = 509,2; encontrado 509,2. Exemplo 16 4-{5-{[(3R)-1-metilpiperidina-3-il]metóxi}-8-[6-(2-oxopirrolidina-1-il)piri- dina-3-il]imidazo[ 1,2-c]pirimidina-7-il}benzonitrila

[000325] Esse composto foi preparado usando procedimentos seme-lhantes aos descritos para Exemplo 1 com 1-[5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano-2-il)piridina-2-il]pirrolidina-2-ona (JPM2 Pharma, cat # JPM2-00-744) substituindo o ácido (4-metilfenil) borônico na Etapa 8. A mistura da reação foi purificada por meio de HPLC prep (pH = 2, acetoni- tril/água+TFA) para dar o produto desejado como o sal TFA. LC-MS cal-culado para C29H30N7O2 (M+H)+: m/z = 508,2; encontrado 508,2. Exemplo 17 4-(8-(1-metil-1H-benzimidazol-5-il)-5-{[(3R)-1-metilpiperidina-3-il]metóxi} imidazo[ 1,2-c]pirimidina-7-ilo)benzonitrila

[000326] Esse composto foi preparado usando procedimentos seme-lhantes aos descritos para Exemplo 1 com ácido (1-metil-1H-benzimi- dazol-5-il)borônico (Combi-Blocks, cat # FA-4841) substituindo o ácido (4-metilfenil) borônico na Etapa 8. A mistura da reação foi purificada por meio de HPLC prep (pH = 2, acetonitril/água+TFA) para dar o produto desejado como o sal TFA. LC-MS calculado para C28H28N7O (M+H)+: m/z = 478,2; encontrado 478,2. Exemplo 18 4-(8-(1-metil-1H-indazol-6-il)-5-{[(3R)-1-metilpiperidina-3-il]metóxi}imidazo [ 1,2-c]pirimidina-7-ilo)benzonitrila

[000327] Esse composto foi preparado usando procedimentos seme-lhantes aos descritos para Exemplo 1 com ácido (1-metil-1H-indazol-6- il) borônico (Aldrich, cat # 720798) substituindo o ácido (4-metilfenil) borônico na Etapa 8. A mistura da reação foi purificada por meio de HPLC prep (pH = 2, acetonitril/água+TFA) para dar o produto desejado como o sal TFA. LC-MS calculado para C28H28N7O (M+H)+: m/z = 478,2; encontrado 478,1. Exemplo 19 4-[5-{[(3R)-1-metilpiperidina-3-il]metóxi-8-( 1 -metil-1 H-pirrolo[2,3- b]piridina-5-il)imidazo[ 1,2-c]pirimidina-7-il]benzonitrila

[000328] Esse composto foi preparado usando procedimentos seme-lhantes aos descritos para Exemplo 1 com 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (AstaTech, cat # 37406) substituindo o ácido (4-metilfenil) borônico na Etapa 8. A mistura da rea-ção foi purificada por meio de HPLC prep (pH = 2, acetonitril/água+ TFA) para dar o produto desejado como o sal TFA. LC-MS calculado para C28H28N7O (M+H)+: m/z = 478,2; encontrado 478,4. Exemplo 20 5-(7-(4-cianofenil)-5-{[(3R)-1-metilpiperidina-3-il]metóxi}imidazo[ 1,2-c] pirimidina-8-il)-N,N-dimetil-2,3-di-hidro-1-benzofurano-2-carboxamida

[000329] Etapa 1: 5-bromo-N,N-dimetil-2,3-di-hidro-1-benzofurano-2- carboxamida

[000330] Uma mistura de ácido 5-bromo-2,3-di-hidro-1-benzofuran-2- carboxílico (0,50 g, 2,0 mmol), dimetilamina 2,0 M em THF (4 mL, 8 mmol), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino) fos- fônio (1,2 g, 2,7 mmol) em cloreto de metileno (4 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e depois concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de sílica-gel elu- indo com 0 a 40% de EtOAc/Hexanos para fornecer o produto desejado (0,49 g, 88%). LC-MS calculado para C11H13BrNO2 (M+H)+: m/z = 270,0; encontrado 270,0.

[000331] Etapa 2: N,N-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboro- lano-2-il)-2,3-di-hidro-1-benzofurano-2-carboxamida

[000332] Uma mistura de 5-bromo-N,N-dimetil-2,3-di-hidro-1-benzo- furano-2-carboxamida (0,49 g, 1,8 mmol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-octametil- [2,2']bi[[1,3,2] dioxaborolanil] (0,51 g, 2,0 mmol), acetato de potássio (0,44 g, 4,5 mmol) e [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) complexado com diclorometano (1:1) (70 mg, 0,09 mmol) e 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno (50 mg, 0,09 mmol) em 1,4-dioxano (9,0 mL) foi purgado com nitrogênio, em seguida, agitada a 100°C durante 3 h. A mistura de reação foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash sobre uma coluna de sílica-gel eluindo com 0 a 50% de EtO- Ac/Hexanos para fornecer o produto desejado. LC-MS calculado para C17H25BNO4 (M+H)+: m/z = 318,2; encontrado 318,1.

[000333] Etapa 3: 5-(7-(4-cianofenil)-5-{[(3R)-1-metilpiperidina-3-il]me- tóxi} imidazo[1,2-c]pirimidina-8-il)-N,N-dimetil-2,3-di-hidro-1-benzofurano- 2-carboxamida

[000334] Esse composto foi preparado usando procedimentos seme-lhantes aos descritos para Exemplo 1 com N,N-dimetil-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)-2,3-di-hidro-1-benzofurano-2- carboxamida (preparado na Etapa 2) substituindo o ácido (4-metilfenil) borônico na Etapa 8. A mistura da reação foi purificada por meio de HPLC prep (pH = 2, acetonitril/água+TFA) para dar o produto desejado como o sal TFA. LC-MS calculado para C31H33N6O3 (M+H)+: m/z = 537,3; encontrado 537,3. Exemplo 21 4-(8-[6-(dimetilamino)piridina-3-il]-5-{[(3R)-1-metilpirrolidina-3-il]metóxi} imidazo[ 1,2-c]pirimidina-7-il)benzonitrila

[000335] Esse composto foi preparado usando procedimentos seme lhantes aos descritos para Exemplo 2 com ácido [6-(dimetilamino) piri- dina-3-il] borônico (Combi-Blocks, cat # FA-2296) substituindo o ácido (4-metilfenil) borônico na Etapa 2. A mistura de reação foi purificada por HPLC prep (pH = 10, acetonitrila/água+NH4OH) para fornecer o produto desejado. LC-MS calculado para C26H28N7O (M+H)+: m/z = 454,2; encontrado 454,2. Exemplo 22 4-[5-{[(3R)-1-metilpirrolidina-3-il]metóxi-8-(6-pirrolidina-1-ilpiridina-3- il)imidazo[ 1,2-c]pirimidina-7-il]benzonitrila

[000336] Esse composto foi preparado usando procedimentos seme-lhantes aos descritos para Exemplo 2 com 2-pirrolidina-1-il-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolana-2-il)piridina (Combi-Blocks, cat # PN- 8695) substituindo o ácido (4-metilfenil) borônico na Etapa 2. A mistura de reação foi purificada por HPLC prep (pH = 10, acetonitrila/água+ NH4OH) para fornecer o produto desejado. LC-MS calculado para C28H30N7O (M+H)+: m/z = 480,3; encontrado 480,3. Exemplo 23 4-(8-( 1 -metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-5-il)-5-{[(3R)-1-metilpirrolidina- 3-il] metóxi}imidazo[1,2-c]pirimidina-7-il)benzonitrila

[000337] Esse composto foi preparado usando procedimentos seme-lhantes aos descritos para Exemplo 2 com 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano-2-il)-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona (Exemplo 6, Eta- pa 1) substituindo o ácido (4-metilfenil) borônico na Etapa 2. A mistura de reação foi purificada por HPLC prep (pH = 10, acetonitrila/água+ NH4OH) para fornecer o produto desejado. LC-MS calculado para C28H27N6O2 (M+H)+: m/z = 479,2; encontrado 479,2. Exemplo 24 4-(8-(4-metil-3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-7-il)-5-{[(3R)-1- metilpirrolidina-3-il]metóxi}imidazo[1,2-c]pirimidina-7-il)benzonitrila

[000338] Esse composto foi preparado usando procedimentos seme-lhantes aos descritos para Exemplo 2 com 4-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano-2-il)-3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina (Exemplo 14, Etapa 1) substituindo o ácido (4-metilfenil) borônico na Etapa 2. A mistura da reação foi purificada por meio de HPLC prep (pH = 2, acetonitril/água+TFA) para dar o produto desejado como o sal TFA. LC-MS calculado para C27H28N7O2 (M+H)+: m/z = 482,2; encontrado 482,2. Exemplo 25 4-(8-(1-metil-1H-benzimidazol-5-il)-5-{[(3R)-1-metilpirrolidina-3-il]metóxi} imidazo[ 1,2-c]pirimidina-7-ilo)benzonitrila

[000339] Esse composto foi preparado usando procedimentos seme-lhantes aos descritos para Exemplo 2 com ácido (1-metil-1H-benzimi- dazol-5-il) borônico (Combi-Blocks, cat # FA-4841) substituindo o ácido (4-metilfenil) borônico na Etapa 2. A mistura da reação foi purificada por meio de HPLC prep (pH = 2, acetonitril/água+TFA) para dar o produto desejado como o sal TFA. LC-MS calculado para C27H26N7O (M+H)+: m/z = 464,2; encontrado 464,2. Exemplo 26 4-(8-(3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1,3-benzoxazol-6-il)-5-{[(3R)-1-metil- pirrolidina-3-il]metóxi}imidazo[1,2-c]pirimidina-7-il)benzonitrila

[000340] Esse composto foi preparado usando procedimentos seme-lhantes aos descritos para Exemplo 2 com 3-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano-2-il)-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona (Exemplo 7, Etapa 2) substituindo o ácido (4-metilfenil) borônico na Etapa 2. A mistura de rea-ção foi purificada por HPLC prep (pH = 10, acetonitrila/água+NH4OH) para fornecer o produto desejado. LC-MS calculado para C27H25N6O3 (M+H)+: m/z = 481,2; encontrado 481,2. Exemplo 27 4-(8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-5-{[(3R)-1-metilpirrolidina-3-il]metóxi}imidazo [ 1,2-c]pirimidina-7-ilo)benzonitrila

[000341] Esse composto foi preparado usando procedimentos seme-lhantes aos descritos para Exemplo 2 com 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano-2-il)-1H-indazol (Adv ChemBlocks, cat # C-2063) substituindo o ácido (4-metilfenil) borônico na Etapa 2. A mistura de rea- ção foi purificada por HPLC prep (pH = 10, acetonitrila/água+NH4OH) para fornecer o produto desejado. LC-MS calculado para C27H26N7O (M+H)+: m/z = 464,2; encontrado 464,3. Exemplo 28 4-[5-{[(3R)-1-metilpiperidina-3-il]metóxi}-8-( 1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-b] piridina -5-il)imidazo[1,2-c]pirimidina-7-il]benzonitrila

[000342] Esse composto foi preparado usando procedimentos seme-lhantes aos descritos para Exemplo 1 com 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (PharmaBlock, cat # PB02930) substituindo o ácido (4-metilfenil) borônico na Etapa 8. A mistura resultante foi purificada por meio de HPLC prep (pH = 2, ace- tonitrila/água+TFA) para dar o produto desejado como o sal TFA. LC- MS calculado para C27H27N8O (M+H)+: m/z = 479,2; encontrado 479,2. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,38 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,86 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,65 - 7,58 (m, 4H), 4,86 - 4,83 (m, 1H), 4,77 - 4,72 (m, 1H), 4,14 (s, 3H), 3,85 - 3,79 (m, 1H), 3,61 - 3,55 (m, 1H), 3,08 - 2,97 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,64 - 2,52 (m, 1H), 2,15 - 2,05 (m, 2H), 1,96 - 1,84 (m, 1H), 1,61 - 1,50 (m, 1H). Exemplo 29 4-[5-{[(3R)-1-etilpiperidina-3-il]metóxi}-8-( 1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piri- dina-5-il)imidazo[ 1,2-c]pirimidina-7-il]benzonitrila

[000343] Etapa 1: (3R)-3-({[7-(4-cianofenil)-8-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-b] piridina-5-il)imidazo[1,2-c]pirimidina-5-il]óxi}metil)piperidina-1-carboxilato

[000344] Uma mistura de 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxabo- rolano-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (PharmaBlock, cat # PB02930: 127 mg, 0,492 mmol), (3R)-3-({[8-bromo-7-(4-cianofenil)imidazo[1,2- c]pirimidina-5-il]óii} metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (preparado no Exemplo 1, Etapa 5: 126 mg, 0,246 mmol), carbonato de sódio (52,1 mg, 0,492 mmol) e dicloro[1,1'-bis(diciclohexilfosfino) ferroce- no]paládio (II) (19 mg, 0,024 mmol) em álcool terc-butílico (4 mL) e água (2 mL) foi primeiro purgada com nitrogênio, depois agitada e aquecida a 105°C durante 2 h. A mistura de reação foi arrefecida até à temperatura ambiente, depois diluída com cloreto de metileno, lavada com NaHCO3 saturado, água e solução salina. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de sílica-gel eluindo com 0 a 10% de MeOH em cloreto de metileno para fornecer o produto desejado (119 mg, 86%). LCMS calculado para C31H33N8O3 (M+H)+: m/z = 565,3; encontrado 565,2

[000345] Etapa 2: 4-{8-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-il)-5-[(3R)- piperidina-3-ilmetóxi]imidazo[1,2-c]pirimidina-7-il}benzonitrila

[000346] A uma solução de (3R)-3-({[7-(4-cianofenil)-8-(1-metil-1H-pira- zolo[3,4-b]piridina-5-il)imidazo[1,2-c]pirimidina-5-il]óxi}metil)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (29,5 mg, 0,0522 mmol) em cloreto de meti- leno (100 μL) foi adicionado ácido trifluoroacético (50 μL). A mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min, em seguida concentrada. O resíduo foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS calculado para C26H25N8O (M+H)+: m/z = 465,2; encontrado 465,2.

[000347] Etapa 3: 4-[5-{[(3R)-1-etilpiperidina-3-il]metóxi}-8-(1-metil- 1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-il)imidazo[1,2-c]pirimidina-7-il]benzonitrila

[000348] O produto bruto da Etapa 2 foi dissolvido em cloreto de me- tileno (0,6 mL), depois adicionou-se N,N-diisopropiletilamina (30 μL, 0,2 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos e depois adicionou-se acetaldeído (17 μL, 0,5 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada durante 30 min, depois adicionou-se triacetoxiborohidreto de sódio (30 mg, 0,2 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h, depois diluída com MeOH e purificada por meio de HPLC prep (pH = 2, acetoni- tril/água+TFA) para dar o produto desejado como o sal TFA. LC-MS calculado para C28H29N8O (M+H)+: m/z = 493,2; encontrado 493,3. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,40 - 8,35 (m, 3H), 8,15 (s, 1H), 8,01 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,66 - 7,60 (m, 4H), 4,93 - 4,88 (m, 1H), 4,83 - 4,77 (m, 1H), 4,14 (s, 3H), 3,91 - 3,83 (m, 1H), 3,69 - 3,60 (m, 1H), 3,30 - 3,22 (m, 2H), 3,06 - 2,91 (m, 2H), 2,72 - 2,59 (m, 1H), 2,17 - 2,07 (m, 2H), 2,02 - 1,88 (m, 1H), 1,67 - 1,55 (m, 1H), 1,39 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Exemplo 30 4-(8-[3-flúor-4-(hidroximetil)-5-metilfenil]-5-{[(3R)-1-metilpiperidina-3-il] metóxi} imidazo[1,2-c]pirimidina-7-il)benzonitrila

[000349] Etapa 1: [2-flúor-6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxabo- rolano -2-il)fenil]metanol

[000350] Esse composto foi preparado usando procedimentos seme-lhantes aos descritos para Exemplo 6 com (4-bromo-2-flúor-6-metilfenil) metanol (Oxchem, cat # AX8271172) substituindo 5-bromo-1-metil-1,3- di-hidro-2H-indol-2-ona na Etapa 1. A mistura de reação foi filtrada através de celite e concentrada. O produto bruto foi usado sem purificação adicional. LC-MS calculado para C14H19BFO2 (M+H-H2O)+: m/z = 249,1; encontrado 249,1.

[000351] Etapa 2: 4-(8-[3-flúor-4-(hidroximetil)-5-metilfenil]-5-{[(3R)-1- metilpiperidina-3-il]metóxi}imidazo[1,2-c]pirimidina-7-il)benzonitrila

[000352] Esse composto foi preparado usando procedimentos seme-lhantes aos descritos para Exemplo 1 com [2-flúor-6-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)fenil]metanol substituindo o ácido (4- metilfenil) borônico na Etapa 8. A mistura resultante foi purificada por meio de HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para dar o produto desejado como o sal TFA. LC-MS calculado para C28H29FN5O2 (M+H)+: m/z = 486,2; encontrado 486,2. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,29 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,71 - 7,63 (m, 4H), 7,07 (s, 1H), 6,97 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,86 - 4,83 (m, 2H, overlapped with H2O peak), 4,76 - 4,72 (m, 2H), 3,87 - 3,78 (m, 1H), 3,62 - 3,52 (m, 1H), 3,09 - 2,96 (m, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,67 - 2,54 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,15 - 2,03 (m, 2H), 2,02 - 1,84 (m, 1H), 1,62 - 1,47 (m, 1H). Exemplo 31 4-(8-[3-flúor-4-(hidroximetil)fenil]-5-{[(3R)-1-metilpiperidina-3-il]metóxi} imidazo[ 1,2-C]pirimidina-7-il)benzonitrila

[000353] Esse composto foi preparado usando procedimentos seme-lhantes aos descritos para Exemplo 1 com ácido 3-flúor-4-hidroximetil- benzeno borônico (Combi-Blocks, cat # FA-4306) substituindo o ácido (4-metilfenil) borônico na Etapa 8. A mistura resultante foi purificada por meio de HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para dar o produto desejado como o sal TFA. LC-MS calculado para C27H27FN5O2 (M+H)+: m/z = 472,2; encontrado 472,2. Exemplo 32 4-(8-[3,5-diflúor-4-(hidroximetil)fenil]-5-{[(3R)-1-metilpiperidina-3-il]me- tóxi} imidazo[1,2-c]pirimidina-7-il)benzonitrila

[000354] Esse composto foi preparado usando procedimentos seme-lhantes aos descritos para Exemplo 1 com ácido 3,5-diflúor-4- (hidro- ximetil) fenilborônico (Combi-Blocks, cat # BB-8390) substituindo o ácido (4-metilfenil) borônico na Etapa 8. A mistura resultante foi purificada por meio de HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para dar o produto desejado como o sal TFA. LC-MS calculado para C27H26F2N5O2 (M+H)+: m/z = 490,2; encontrado 490,2. Exemplo 33 4-[5-{[(3R)-1-(2-cianoetil)piperidina-3-il]metóxi}-8-( 1 -metil-1 H-pirazolo [3,4-b]piridina-5-il)imidazo[1,2-c]pirimidina-7-il]benzonitrila

[000355] A uma solução de 2-propenenitrila (2,0 μL, 0,030 mmol) e 4-{8-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-il)-5-[(3R)-piperidina-3-ilmetóxi] imidazo [1,2-c]pirimidina-7-il}benzonitrila (preparado no Exemplo 29, Eta-pa 2: 10 mg, 0,02 mmol) em acetonitrila (0,4 mL) adicionou-se 1,8- diazabiciclo[5,4,0] undec-7-eno (9 μL, 0,06 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80°C durante 3 h. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com metanol e depois purificada por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para fornecer o produto desejado como o sal de TFA. LC-MS calculado para C29H28N9O (M+H)+: m/z = 518,2; encontrado 518,1. Exemplo 34 4-[5-{[(3R)-1-(2-hidroxietil)piperidina-3-il]metóxi}-8-( 1 -metil-1 H-pirazolo [3,4-b]piridina-5-il)imidazo[1,2-c]pirimidina-7-il]benzonitrila

[000356] A uma solução de 4-{8-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5- il)-5-[(3R)-piperidina-3-ilmetóxi]imidazo[1,2-c]pirimidina-7-il}benzonitrila (preparada no Exemplo 29, Etapa 2: 10 mg, 0,02 mmol) e 2-bromo- etanol (7 μL, 0,1 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,4 mL) adicionou- se carbonato de potássio (30 mg, 0,2 mmol). A mistura de reação foi agitada a 45 ° C durante 2 h. A mistura foi arrefec ida até à temperatura ambiente, filtrada e purificada por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitri- la/água+TFA) para fornecer o produto desejado como o sal de TFA. LC-MS calculado para C28H29N8O2 (M+H)+: m/z = 509,2; encontrado 509,2. Exemplo 35 4-(8-[4-(hidroximetil)-3-metilfenil]-5-{[(3R)-1-metilpiperidina-3-il]metóxi} imidazo [1,2-c]pirimidina-7-il)benzonitrila

[000357] Esse composto foi preparado usando procedimentos seme-lhantes aos descritos para Exemplo 1 com ácido 4-hidroximetil-3- metilfenilborônico (Aurum Pharmatech, cat # B-6677) substituindo o ácido (4-metilfenil) borônico na Etapa 8. A mistura resultante foi purificada por meio de HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para dar o produto desejado como o sal TFA. LC-MS calculado para C28H30N5O2 (M+H)+: m/z = 468,2; encontrado 468,2. Exemplo 36 4-(8-[4-(hidroximetil)fenil]-5-{[(3R)-1-metilpiperidina-3- il]metóxi}imidazo[ 1,2-c]pirimidina-7-il)benzonitrila

[000358] Esse composto foi preparado usando procedimentos seme-lhantes aos descritos para Exemplo 1 com ácido 4-hidróximetilben- zenoborônico (Combi-Blocks, cat # BB-2317) substituindo o ácido (4- metilfenil) borônico na Etapa 8. A mistura resultante foi purificada por meio de HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para dar o produto desejado como o sal TFA. LC-MS calculado para C27H28N5O2 (M+H)+: m/z = 454,2; encontrado 454,2. Exemplo 37 4-[5-[4-(dimetilamino)piperidina-1-il]-8-( 1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridi- na-5-il)imidazo[ 1,2-c]pirimidina-7-il]benzonitrila

[000359] Etapa 1: 4-{8-bromo-5-[4-(dimetilamino)piperidina-1-il]imi- dazo [1,2-c]pirimidina-7-il}benzonitrila

[000360] A uma mistura de N,N-diisopropiletilamina (0,63 mL, 3,6 mmol) e 4-(8-bromo-5-cloroimidazo[1,2-c]pirimidina-7-il)benzonitrila (preparado em Exemplo 1, Etapa 4: 600. mg, 1,80 mmol) em acetoni- trila (10 mL) adicionou-se N,N-dimetilpiperidina-4-amina (Alfa Aesar, cat # L20176: 0,51 mL, 3,6 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h e depois adicionou-se água (80 mL). O precipitado resultante foi recolhido por filtração, depois lavado com água e seco para fornecer o produto desejado (660 mg, 86%), que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS calculado para C20H22BrN6 (M+H)+: m/z = 425,1; encontrado 425,1.

[000361] Etapa 2: 4-[5-[4-(dimetilamino)piperidina-1-il]-8-(1-metil-1H- pirazolo[3,4-b]piridina-5-il)imidazo[1,2-c]pirimidina-7-il]benzonitrila

[000362] Uma mistura de 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxabo- rolano-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (PharmaBlock, cat # PB02930: 366 mg, 1,41 mmol), 4-{8-bromo-5-[4-(dimetilamino)piperidina-1-il]imi- dazo[1,2-c]pirimidina-7-il}benzonitrila (300 mg, 0,71 mmol ), carbonato de sódio (150 mg, 1,41 mmol) e dicloro[1,1'-bis(diciclohexilfosfino) fer- roceno]paládio(II) (53 mg, 0,07 mmol) em álcool terc-butílico (10 mL) e água (6 mL) foi primeiro purgada com nitrogênio, depois aquecida a 95°C e agitado durante 3 h. A mistura de reação foi arrefecida até à temperatura ambiente e depois purificada por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/água+TFA) para fornecer o produto desejado como o sal de TFA. LC-MS calculado para C27H28N9 (M+H)+: m/z = 478,2; encontrado 478,2. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,38 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,97 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,67 - 7,57 (m, 4H), 4,43 - 4,33 (m, 2H), 4,14 (s, 3H), 3,69 - 3,57 (m, 1H), 3,41 - 3,32 (m, 2H), 2,96 (s, 6H), 2,36 - 2,26 (m, 2H), 2,19 - 2,05 (m, 2H). Exemplo 38 4-[5-[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-il]-8-( 1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-b] piridina-5-il)imidazo[ 1,2-c]pirimidina-7-il]benzonitrila

[000363] Etapa 1: 4-{8-bromo-5-[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1- il]imidazo[1,2-c]pirimidina-7-il}benzonitrila

[000364] (3R)-N,N-dimetilpirrolidina-3-amina (Aldrich, cat # 656712: Adicionou-se 6,8 mg, 0,060 mmol) a uma solução de 4-(8-bromo-5- cloroimidazo [1,2-c]pirimidina-7-il)benzonitrila (preparada no Exemplo 1, Etapa 4: 10 mg, 0,03 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,2 mL). A mistura de reação foi levada ao micro-ondas a 120°C durante 10 min., e depois arrefecida até à temperatura ambiente e concentrado até à secura. A mistura de reação bruta foi utilizada na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS calculado para C19H20BrN6 (M+H)+: m/z = 411,1; encontrado 411,2.

[000365] Etapa 2: 4-[5-[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-il]-8-(1-metil -1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-il)imidazo[1,2-c]pirimidina-7-il]benzonitrila

[000366] Esse composto foi preparado usando procedimentos seme-lhantes aos descritos para Exemplo 37 com 4-{8-bromo-5-[(3R)-3- (dimetilamino) pirrolidina-1-il]imidazo[1,2-c]pirimidina-7-il}benzonitrila substituindo 4-{8-bromo-5-[4-(dimetilamino)piperidina-1-il]imidazo[1,2- c]pirimidina-7-il}benzonitrila na Etapa 2. A mistura resultante foi purificada por meio de HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para dar o produto desejado como o sal TFA. LC-MS calculado para C26H26N9 (M+H)+: m/z = 464,2; encontrado 464,2. Exemplo 39 4-[5-(7-metil-2,7-diazaspiro[4,4]non-2-il)-8-( 1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-b] piridina -5-il)imidazo[1,2-c]pirimidina-7-il]benzonitrila

[000367] Etapa 1: 7-[8-bromo-7-(4-cianofenil)imidazo[1,2-c]pirimidina -5-il]-2,7-diazaspiro[4,4]nonano-2-carboxilato de terc-butila

[000368] Esse composto foi preparado usando procedimentos seme-lhantes aos descritos para Exemplo 38 com 2,7-diazaspiro[4,4]nonano- 2-carboxilato de terc-butila (Synthonix, cat # D5983) substituindo (3R)- N,N-dimetilpirrolidina-3-amina na Etapa 1. A mistura de reação foi con-centrada e o resíduo foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS calculado para C25H28BrN6O2 (M+H)+: m/z = 523,1; encontrado 523,2.

[000369] Etapa 2: 7-[7-(4-cianofenil)-8-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piri- dina-5-il)imidazo[1,2-c]pirimidina-5-il]-2,7-diazaspiro[4,4]nonano-2-car- boxilato de terc-butila

[000370] Esse composto foi preparado usando procedimentos seme-lhantes aos descritos para Exemplo 37, Etapa 2 com 7-[8-bromo-7-(4- cianofenil) imidazo[1,2-c]pirimidina-5-il]-2,7-diazaspiro[4,4]nonano-2- carboxilato de terc -butila substituindo 4-{8-bromo-5-[4-(dimetilamino) piperidina-1-il]imidazo [1,2-c]pirimidina-7-il}benzonitrila. A mistura de reação foi diluída com cloreto de metileno, lavada com NaHCO3 saturado, água e solução salina. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS calculado para C32H34N9O2 (M+H)+: m/z = 576,3; encontrado 576,2.

[000371] Etapa 3: 4-[5-(7-metil-2,7-diazaspiro[4,4]non-2-il)-8-(1-metil- 1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-ilo)imidazo[1,2-c]pirimidina-7-il]benzonitrila

[000372] À solução de 7-[7-(4-cianofenil)-8-(1-metil-1H-pirazolo[3,4- b]piridina-5-il)imidazo[1,2-c]pirimidina-5-il]-2,7-diazaspiro[4,4]nonano- 2-carboxilato de terc-butila (20 mg) em cloreto de metileno (0,4 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,1 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, em seguida concentrada. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (0,4 mL), depois adicionou-se N,N- diisopropiletilamina (50 μL, 0,3 mmol), seguido da adição de formaldeído 7,0 M em água (0,08 mL, 0,6 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min, depois adicionou-se triacetóxibo- rohidreto de sódio (60 mg, 0,3 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h, em seguida, temperada com MeOH e purificada por HPLC Prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para fornecer o produto desejado como o sal de TFA. LC-MS calculado para C28H28N9 (M+H)+: m/z = 490,2; encontrado 490,2. Exemplo 40 [4-(7-(4-cianofenil)-5{[(3R)-1-metilpiperidina-3-il]metóxi}imidazo[ 1,2-c] pimiridina-8-il)-2-fluorobenzil]metilcarbamato de metila

[000373] Etapa 1: 1-[2-flúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano- 2-il) fenil]-N-metilmetanamina

[000374] A uma solução de metilamina 2,0 M em tetra-hidrofurano (3 mL, 6 mmol) adicionou-se gota a gota uma solução de 2-[4-(bromometil)- 3-fluorofenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (Combi-Blocks, cat # PN-5654: 200 mg, 0,6 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h, em seguida concentrada. O produto bruto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.

[000375] Etapa 2: [2-flúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2- il) benzil]metilcarbamato de metila

[000376] A uma solução de 1-[2-flúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dio- xaborolano-2-il)fenil]-N-metilmetanamina (40 mg, 0,2 mmol) e N,N- diisopropiletilamina (0,056 mL, 0,32 mmol) em cloreto de metileno (2 mL) adicionou-se cloroformato de metil (19 μL, 0,24 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h, em seguida concentrada. O produto bruto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. LC-MS calculado para C16H24BFNO4 (M+H)+: m/z = 324,2; encontrado 324,2.

[000377] Etapa 3: [4-(7-(4-cianofenil)-5-{[(3R)-1-metilpiperidina-3-il] metóxi} imidazo[1,2-c]pirimidina-8-il)-2-fluorobenzil]metilcarbamato

[000378] Esse composto foi preparado usando procedimentos seme-lhantes aos descritos para Exemplo 1 com [2-flúor-4-(4,4,5,5-tetrame- til-1,3,2-dioxaborolano-2-il)benzil]metilcarbamato de metil substituindo o ácido (4-metilfenil) borônico na Etapa 8. A mistura resultante foi puri- ficada por meio de HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para dar o produto desejado como o sal TFA. LC-MS calculado para C30H32FN6O3 (M+H)+: m/z = 543,2; encontrado 543,3. Exemplo 41 4-[5-{[(3R)-1-(2-metoxietil)piperidina-3-il]metóxi}-8-( 1 -metil-1 H-pirazolo [3,4-b]piridina-5-il)imidazo[1,2-c]pirimidina-7-il]benzonitrila

[000379] Esse composto foi preparado usando procedimentos seme-lhantes aos descritos para Exemplo 34 com 1-bromo-2-metóxietano substituindo 2-bromoetanol. A mistura resultante foi purificada por meio de HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para dar o produto desejado como o sal TFA. LC-MS calculado para C29H32N8O2 (M+H)+: m/z = 523,3; encontrado 523,3. Exemplo 42 4-(8-(3-amino-1-metil-1 H-indazol-5-il)-5-{[(3R)-1-metilpiperidina-3-il] metóxi}imidazo[ 1,2-c]pirimidina-7-ilo)benzonitrila

[000380] Esse composto foi preparado usando procedimentos seme-lhantes aos descritos para Exemplo 1 com 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano-2-il)-1H-indazol-3-amina (Combi-Blocks, cat # FF- 5931) substituindo o ácido (4-metilfenil) borônico na Etapa 8. A mistura resultante foi purificada por meio de HPLC prep (pH = 2, acetonitri- la/água+TFA) para dar o produto desejado como o sal TFA. LC-MS calculado para C28H29N8O (M+H)+: m/z = 493,2; encontrado 493,2. Exemplo 43 4-(8-(3-metil-2-oxo-3,4-di-hidro-2H-l,3-benzoxazina-7-il)-5-{[(3R)-1- metilpiperidina-3-il]metóxi}imidazo[1,2-c]pirimidina-7-il)benzonitrila

[000381] Etapa 1: 5-bromo-2-[(metilamino)metil]fenol

[000382] A uma solução de 4-bromo-2-hidroxibenzaldeído (Ark Pharm, cat # AK-24055: 800 mg, 4 mmol) e metilamina (4,0 mL, 30 mmol) em 1,2-dicloroetano (20 mL, 200 mmol) foi adicionado triacetoxiborohidre- to de sódio (1,3 g, 6,0 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi então diluída com cloreto de metileno, lavada com NaHCO 3 saturado. A fase aquosa foi extraída com cloreto de metileno. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi concentrado e utilizado para a próxima etapa sem purificação adicional. LC-MS calculado para C8H11BrNO4 (M+H)+: m/z = 216,1; encontrado 216,1.

[000383] Etapa 2: 7-bromo-3-metil-3,4-di-hidro-2H-1,3-benzoxazina- 2-ona

[000384] A uma solução de 5-bromo-2-[(metilamino)metil]fenol (produto bruto da Etapa 1) e trietilamina (3 mL, 20 mmol) em tetra-hidro- furano (30 mL) adicionou-se trifosgeno (1,4 g, 4,8 mmol) a 0°C. A mistura resultante foi agitada durante 1 h antes de se adicionar de NaOH a 1M (2 mL). A mistura de reação foi deixada em agitação durante mais 1 h, depois diluída com cloreto de metileno, lavada com NaHCO3 saturado. A fase aquosa foi extraída com cloreto de metileno. As ca- madas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS calculado para C9H9BrNO2 (M+H)+: m/z = 242,1; encontrado 242,1.

[000385] Etapa 3: 3-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2- il)-3,4-di-hidro-2H-1,3-benzoxazina-2-ona

[000386] Esse composto foi preparado usando procedimentos seme-lhantes aos descritos para Exemplo 6, Etapa 1 com 7-bromo-3-metil- 3,4-di-hidro-2H-1,3-benzoxazina-2-ona (produto bruto a partir da Etapa 2) substituindo 5-bromo-1-metil-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona. Após arre-fecimento até à temperatura ambiente, a mistura de reação foi concen-trada, diluída com cloreto de metileno, lavada sobre NaHCO3 saturado. A fase aquosa foi extraída com cloreto de metileno. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre uma coluna de sílica-gel eluindo com 0 a 25% de AcOEt em hexanos para fornecer o produto desejado. LC-MS calculado para C15H21BNO4 (M+H)+: m/z = 290,2; encontrado 290,1.

[000387] Etapa 4: 4-(8-(3-metil-2-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,3-benzoxa- zina-7-il)-5-{[(3R)-1-metilpiperidina-3-il]metóxi}imidazo[1,2-c]pirimidina- 7-il)benzonitrila

[000388] Esse composto foi preparado usando procedimentos seme-lhantes aos descritos para Exemplo 1 com 3-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano-2-il)-3,4-di-hidro-2H-1,3-benzoxazina-2-ona subs-tituindo ácido (4-metilfenil) borônico na Etapa 8. A mistura resultante foi purificada por meio de HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para dar o produto desejado como o sal TFA. LC-MS calculado para C29H29N6O3 (M+H)+: m/z = 509,2; encontrado 509,3. Exemplo 44 4-(8-(1,3-dimetil-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-benzimidazol-5-il)-5-{[(3R)-1- metilpiperidina-3-il]metóxi}imidazo[1,2-c]pirimidina-7-il)benzonitrila

[000389] Etapa 1: 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboro- lano-2-il)-1,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona

[000390] Esse composto foi preparado usando procedimentos seme-lhantes aos descritos para Exemplo 6, Etapa 1 com 5-bromo-1,3- dimetil-1,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona (Aurum Pharmatech, cat #NE22745) substituindo 5-bromo-1-metil-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada, diluída com cloreto de metileno e depois lavada com NaHCO3 saturado. A fase aquosa foi extraída com cloreto de metileno. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre uma coluna de sílica-gel eluindo com 0 a 4% de metanol em cloreto de metileno para fornecer o produto desejado. LC-MS calculado para C15H22BN2O3 (M+H)+: m/z = 289,2; encontrado 289,1.

[000391] Etapa 2: 4-(8-(1,3-dimetil-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-benzimidazol- 5-il)-5-{[(3R)-1-metilpiperidina-3-il]metóxi}imidazo[1,2-c]pirimidina-7- il)benzonitrilo

[000392] Esse composto foi preparado usando procedimentos seme-lhantes aos descritos para Exemplo 1 com 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetra- metil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)-1,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona substituindo ácido (4-metilfenil) borônico na Etapa 8. A mistura resultante foi purificada por meio de HPLC prep (pH = 2, acetonitri- la/água+TFA) para dar o produto desejado como o sal TFA. LC-MS calculado para C29H30N7O2 (M+H)+: m/z = 508,2; encontrado 508,3. Exemplo 45 4-(8-(5-flúor-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1,3-benzoxazol-6-il)-5-{[(3R)-1- metilpiperidina-3-il]metóxi}imidazo[1,2-c]pirimidina-7-il)benzonitrila

[000393] Etapa 1: 6-bromo-5-flúor-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona

[000394] A uma mistura de 2-amino-5-bromo-4-fluorofenol (0,3 g, 1 mmol) e trietilamina (1,0 mL, 7,3 mmol) em tetra-hidrofurano (20 mL) adicionou-se trifosgeno (0,52 g, 1,7 mmol) a 0°C e a mistura de reação resultante foi agitada durante 1 h antes de se adicionar 1 M de NaOH (2 mL). A mistura de reação foi deixada em agitação durante mais 1 h, depois diluída com cloreto de metileno, lavada com NaHCO3 saturado. A fase aquosa foi extraída com cloreto de metileno. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi utilizado para a próxima etapa sem purificação adicional. LC-MS calculado para C7H4BrFNO2 (M+H)+: m/z = 231,9; encontrado 231,9.

[000395] Etapa 2: 6-bromo-5-flúor-3-metil-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona

[000396] A uma mistura de 6-bromo-5-flúor-1,3-benzoxazol-2(3H)- ona (produto bruto da Etapa 1) e carbonato de potássio (0,4 g, 3 mmol) em acetona (5 mL) adicionou-se iodeto de metila (0,2 mL, 3 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 80°C dura nte a noite, depois arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre uma coluna de sílica-gel eluindo com 0 a 4% de metanol em cloreto de metileno para fornecer o produto desejado. LC-MS calculado para C8H6BrFNO2 (M+H)+: m/z = 246,0; encontrado 245,9.

[000397] Etapa 3: 5-flúor-3-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxabo- rolano-2-il)-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona

[000398] Esse composto foi preparado usando procedimentos seme-lhantes aos descritos para Exemplo 6, Etapa 1 com 6-bromo-5-flúor-3- metil-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona (produto da Etapa 2) substituindo 5- bromo-1-metil-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada, diluída com cloreto de metileno, lavada sobre NaHCO3 saturado. A fase aquosa foi extraída com cloreto de metileno. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre uma coluna de sílica-gel eluindo com 0 a 4% de metanol em cloreto de metileno para fornecer o produto desejado. LC-MS calculado para C14H18BFNO4 (M+H)+: m/z = 294,1; encontrado 294,1.

[000399] Etapa 4: 4-(8-(5-metil-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1,3-benzo- xazol-6-il)-5-{[(3R)-1-metilpiperidina-3-il]metóxi}imidazo[1,2-c]pirimidina -7-il)benzonitrila

[000400] Esse composto foi preparado usando procedimentos seme-lhantes aos descritos para Exemplo 1 com 5-fluro-3-metil-6-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona substi- tuindo ácido (4-metilfenil) borônico na Etapa 8. A mistura resultante foi purificada por meio de HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para dar o produto desejado como o sal TFA. LC-MS calculado para C28H26FN6O3 (M+H)+: m/z = 513,2; encontrado 513,2. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8,17 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,70 - 7,62 (m, 4H), 7,30 (dd, J = 5,5, 2,1 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,84 - 4,78 (m, 1H), 4,77 - 4,68 (m, 1H), 3,86 - 3,76 (m, 1H), 3,63 - 3,53 (m, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,08 - 2,96 (m, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,64 - 2,50 (m, 1H), 2,15 - 2,03 (m, 2H), 2,01 - 1,82 (m, 1H), 1,63 - 1,47 (m, 1H). Exemplo 46 4-[5-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]-8-( 1 -metil-1 H-indazol-5-il)imidazo [ 1,2-c]pirimidina-7-il]benzonitrila

[000401] Esse composto foi preparado usando procedimentos seme-lhantes aos descritos para Exemplo 37 com ácido (1-metil-1H-indazol- 5-il) borônico (Ark Pharm, cat # AK-39590) substituindo 1-metil-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina na Etapa 2. A mistura resultante foi purificada por meio de HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para dar o produto desejado como o sal TFA. LC-MS calculado para C28H29N8 (M+H)+: m/z = 477,2; encontrado 477,3. Exemplo 47 4-[5-[4-(dimetilamino)piperidina-1-il]-8-(3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1,3- benzoxazol-6-il)imidazo[ 1,2-c]pirimidina-7-il]benzonitrila

[000402] Esse composto foi preparado usando procedimentos seme-lhantes aos descritos para Exemplo 37 com 3-metil-6-(4,4,5,5-tetrame- til-1,3,2-dioxaborolano-2-il)-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona (preparado no Exemplo 7, Etapa 2) substituindo 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dio- xaborolano-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina na Etapa 2. A mistura resul-tante foi purificada por meio de HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+ TFA) para dar o produto desejado como o sal TFA. LC-MS calculado para C28H28N7O2 (M+H)+: m/z = 494,2; encontrado 494,2. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,17 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,66 - 7,61 (m, 4H), 7,34 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 4,40 - 4,31 (m, 2H), 3,67 - 3,56 (m, 1H), 3,44 (s, 3H), 3,39 - 3,34 (m, 2H), 2,95 (s, 6H), 2,35 - 2,27 (m, 2H), 2,17 - 2,05 (m, 2H). Exemplo 48 4-[5-[4-(dimetilamino)piperidina-1-il]-8-(6-metoxipiridina-3-il)imidazo [ 1,2-c]pirimidina-7-il]benzonitrila

[000403] Esse composto foi preparado usando procedimentos seme-lhantes aos descritos para Exemplo 37 com ácido (6-metoxipiridina-3- il) borônico (Aldrich, cat # 637610) substituindo 1-metil-5-(4,4,5,5-tetra- metil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina na Etapa 2. A mistura resultante foi purificada por meio de HPLC prep (pH = 2, ace- tonitrila/água+TFA) para dar o produto desejado como o sal TFA. LC- MS calculado para C26H28N7O (M+H)+: m/z = 454,2; encontrado 454,2. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,16 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,11 - 8,09 (m, 1H), 7,96 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,71 - 7,68 (m, 2H), 7,66 - 7,61 (m, 3H), 6,94 - 6,89 (m, 1H), 4,39 - 4,31 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,66 - 3,55 (m, 1H), 3,38 - 3,32 (m, 2H), 2,95 (s, 6H), 2,35 - 2,25 (m, 2H), 2,17 - 2,05 (m, 2H). Exemplo 49 4-[5-[4-(dimetilamino)piperidina-1-il]-8-(5-flúor-6-metoxipiridina-3-il)imi- dazo [1,2-c]pirimidina-7-il]benzonitrila

[000404] Esse composto foi preparado usando procedimentos seme-lhantes aos descritos para Exemplo 37 com ácido 3-flúor-2-metoxipiri- dina-5-borônico (Combi-Blocks, cat # BB-8460) substituindo 1-metil-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina na Etapa 2. A mistura resultante foi purificada por meio de HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para dar o produto desejado como o sal TFA. LC-MS calculado para C26H27FN7O (M+H)+: m/z = 472,2; encontrado 472,2. Exemplo 50 4-{5-[4-(dimetilamino)piperidina-1-il]-8-[6-(2-oxopirrolidina-1-il)piridina- 3-il] imidazo[1,2-c]pirimidina-7-il}benzonitrila

[000405] Esse composto foi preparado usando procedimentos seme-lhantes aos descritos para Exemplo 37 com 1-[5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano-2-il)piridina-2-il]pirrolidina-2-ona (JPM2 Pharma, cat # JPM2-00-744) substituindo 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dióxaborolano-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina na Etapa 2. A mistura re-sultante foi purificada por meio de HPLC prep (pH = 2, acetonitri- la/água+TFA) para dar o produto desejado como o sal TFA. LC-MS calculado para C29H31N8O (M+H)+: m/z = 507,2; encontrado 507,2. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,46 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,42 - 4,29 (m, 2H), 4,12 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,68 - 3,54 (m, 1H), 3,38 - 3,32 (m, 2H), 2,95 (s, 6H), 2,69 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,34 - 2,25 (m, 2H), 2,23 - 2,03 (m, 4H). Exemplo 51 4-[5-[4-(dimetilamino)piperidina-1-il]-8-(4-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- 1,4-benzoxazina-7-il)imidazo[ 1,2-c]pirimidina-7-il]benzonitrila

[000406] Esse composto foi preparado usando procedimentos seme-lhantes aos descritos para Exemplo 37 com4-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano-2-il)-2H-1,4-benzoxazina-3(4H)-ona (Preparado no Exemplo 15, Etapa 1) substituindo 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina na Etapa 2. A mistura re-sultante foi purificada por meio de HPLC prep (pH = 2, acetonitri- la/água+TFA) para dar o produto desejado como o sal TFA. LC-MS calculado para C29H30N7O2 (M+H)+: m/z = 508,2; encontrado 508,2. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,17 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,70 - 7,64 (m, 4H), 7,24 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,39 - 4,30 (m, 2H), 3,66 - 3,56 (m, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,38 - 3,32 (m, 2H), 2,95 (s, 6H), 2,34 - 2,25 (m, 2H), 2,16 - 2,04 (m, 2H). Exemplo 52 4-{8-[2-(difluorometil)-1-metil-1H-benzimidazol-5-il]-5-[4-(dimetilamino) piperidina-1-Il]imidazo[1,2-c]pirimidina-7-il}benzonitrila

[000407] Etapa 1: 5-bromo-2-(difluorometil)-1-metil-1H-benzimidazol

[000408] Uma mistura de 4-bromo-N1-metilbenzeno-1,2-diamina (Combi-Blocks, cat # AN-3666: 0,5 g, 2,5 mmol), ácido difluoroacético (0,79 mL) e algumas gotas de ácido clorídrico concentrado foram agitadas a 120°C durante a noite. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada, diluída com EtOAc, lavada com NaHCO3 saturado. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS calculado para C9H8BrF2N2 (M+H)+: m/z = 261,0; encontrado 261,0.

[000409] Etapa 2: 2-(difluorometil)-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano-2-il)-1H-benzimidazol

[000410] Uma mistura de 5-bromo-2-(difluorometil)-1-metil-1H-benzi- midazol (0,59 g, 2,2 mmol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-octametil-[2,2']bi [[1,3,2] dioxaborolanil] (860 mg, 3,4 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino) ferroce- no]dicloropaládio(II) complexado com diclorometano (1:1) ( 90 mg, 0,1 mmol) e acetato de potássio (660 mg, 6,8 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) foi purgada com nitrogênio, depois aquecida a 90°C durante a noite. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reaccio- nal foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre uma coluna de sílica-gel eluindo com 0 a 15% de AcOEt em he- xanos para fornecer o produto desejado. LC-MS calculado para C15H20BF2N2O2 (M+H)+: m/z = 309,2; encontrado 309,2.

[000411] Etapa 3: 4-{8-[2-(difluorometil)-1-metil-1H-benzimidazol-5- il]-5-[4-(dimetilamino)piperidina-1-il]imidazo[1,2-c]pirimidina-7-il}benzo- nitrila

[000412] Esse composto foi preparado usando procedimentos seme-lhantes aos descritos para Exemplo 37 com 2-(difluorometil)-1-metil-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)-1H-benzimidazol substituindo 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)-1H-pirazo- lo[3,4-b]piridina na Etapa 2. A mistura resultante foi purificada por meio de HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para dar o produto desejado como o sal TFA. LC-MS calculado para C29H29F2N8 (M+H)+: m/z = 527,2; encontrado 527,2. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,18 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,84 - 7,80 (m, 1H), 7,76 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,62 - 7,57 (m, 4H), 7,36 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 52,3 Hz, 1H), 4,41 - 4,31 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,68 - 3,56 (m, 1H), 3,40 - 3,32 (m, 2H), 2,96 (s, 6H), 2,36 - 2,26 (m, 2H), 2,19 - 2,06 (m, 2H). Exemplo 53 4-[5-[4-(dimetilamino)piperidina-1-il]-8-(6-metóxi-5-metilpiridina-3-il) imidazo [1,2-c]pirimidina-7-il]benzonitrila

[000413] Esse composto foi preparado usando procedimentos seme lhantes aos descritos para Exemplo 37 com ácido (6-metóxi-5-metil- piridina-3-il) borônico (Combi-Blocks, cat # BB-6068) substituindo 1- metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b] piridina na Etapa 2. A mistura resultante foi purificada por meio de HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para dar o produto desejado como o sal TFA. LC-MS calculado para C27H30N7O (M+H)+: m/z = 468,2; encontrado 468,2. Exemplo 54 4-[5-[4-(dimetilamino)piperidina-1-il]-8-(5-flúor-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro- 1,3-benzoxazol-6-il)imidazo[ 1,2-c]pirimidina-7-il]benzonitrila

[000414] Esse composto foi preparado usando procedimentos seme-lhantes aos descritos para Exemplo 37 com 5-flúor-3-metil-6-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona (Preparado no Exemplo 45, Etapa 3) substituindo 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina na Etapa 2. A mistura resultante foi purificada por meio de HPLC prep (pH = 2, acetoni- trila/água+TFA) para dar o produto desejado como o sal TFA. LC-MS calculado para C28H27FN7O2 (M+H)+: m/z = 512,2; encontrado 512,2. Exemplo 55 4-[5-{[(3R)-1-etilpiperidina-3-il]metóxi}-8-(3-metil-2-oxo-2,3-Di-hidro- 1,3-benzoxazol-6-il)imidazo[ 1,2-c]pirimidina-7-il]benzonitrila

[000415] Esse composto foi preparado usando procedimentos seme-lhantes aos descritos para Exemplo 29 com 3-metil-6-(4,4,5,5-tetra- metil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona (preparado no Exemplo 7, Etapa 2) substituindo 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina na Etapa 1. A mistura re-sultante foi purificada por meio de HPLC prep (pH = 2, acetonitri- la/água+TFA) para dar o produto desejado como o sal TFA. LC-MS calculado para C29H29N6O3 (M+H)+: m/z = 509,2; encontrado 509,3. Exemplo 56 4-[5-{[(3R)-1-(2-hidroxietil)piperidina-3-il]metóxi}-8-(6-metoxipiridina-3- il)imidazo[ 1,2-c]pirimidina-7-il]benzonitrila

[000416] Esse composto foi preparado usando procedimentos seme-lhantes aos descritos para Exemplo 34 com ácido (6-metoxipiridina-3- il) borônico (Aldrich, cat # 637610) substituindo 1-metil-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina. A mistura da reação foi purificada por meio de HPLC prep (pH = 2, acetoni- tril/água+TFA) para dar o produto desejado como o sal TFA. LC-MS calculado para C27H29N6O3 (M+H)+: m/z = 485,2; encontrado 485,2. Exemplo 57 4-(8-(5-flúor-6-metoxipiridina-3-il)-5-{[(3R)-1-(2-hidroxietil)piperidina-3- il]metóxi}imidazo[ 1,2-c]pirimidina-7-il)benzonitrila

[000417] Esse composto foi preparado usando procedimentos seme-lhantes aos descritos para Exemplo 34 com ácido 3-flúor-2-metoxi- piridina-5-borônico (Combi-Blocks, cat # BB-8460) substituindo 1-metil- 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina. A mistura da reação foi purificada por meio de HPLC prep (pH = 2, acetoni- tril/água+TFA) para dar o produto desejado como o sal TFA. LC-MS cal-culado para C27H28FN6O3 (M+H)+: m/z = 503,2; encontrado 503,2. Exemplo 58 4-[5-[4-(dimetilamino)piperidina-1-il]-8-(4-flúor-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro- 1,3-benzoxazol-6-il)imidazo[ 1,2-c]pirimidina-7-il]benzonitrila

[000418] Etapa 1: 1-(benzilóxi)-3-flúor-2-nitrobenzeno

[000419] Uma mistura de 1,3-diflúor-2-nitrobenzeno (1 g, 6 mmol), álcool benzílico (0,81 mL, 7,8 mmol), carbonato de potássio (1,79 g, 13,0 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 mL) foi aquecida a 60°C durante 18 h. A mistura de reação foi arrefecida até à temperatura ambiente, depois diluída com EtOAc e lavada com água e solução salina. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash sobre uma coluna de sílica-gel eluindo com 0 a 20% de EtOAc em Hexanos para fornecer o produto desejado.

[000420] Etapa 2: 2-(benzilóxi)-6-fluoroanilina

[000421] Uma mistura de 1-(benzilóxi)-3-flúor-2-nitrobenzeno (2 g, 8 mmol), dicloreto de estanho (4 g, 20 mmol), cloreto de hidrogênio (1 M em água, 4,8 mL, 4,8 mmol) em etanol ( 25 mL) foi submetida a refluxo durante 18 h. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e depois concentrada. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e água depois ajustado a básico com NaOH. O precipitado foi filtrado e a fase orgâni- ca foi separada e depois seca sobre Na2SO4 e concentrado. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash sobre uma coluna de sílica-gel eluindo com 0 a 20% de EtOAc em Hexanos para fornecer o produto desejado. LC-MS calculado para C13H13FNO (M+H)+: m/z = 218,1; encontrado 218,1.

[000422] Etapa 3: 2-(benzilóxi)-4-bromo-6-fluoroanilina

[000423] Adicionou-se bromo (0,20 mL, 3,8 mmol) a uma mistura de 2-(benzilóxi)-6-fluoroanilina (650 mg, 3,0 mmol) em metanol (2,27 mL) e ácido acético (0,76 mL) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C durante 4 h e depois concentrada. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e depois lavado com NaOH a 1 N, água e solução salina. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS calculado para C13H12BrFNO (M+H)+: m/z = 296,0; encontrado 296,0.

[000424] Etapa 4: 2-amino-5-bromo-3-fluorofenol

[000425] A uma solução de 2-(benzilóxi)-4-bromo-6-fluoroanilina (900 mg, 3 mmol) em tetra-hidrofurano (6,0 mL) adicionou-se dióxido de platina (55 mg, 0,24 mmol). A mistura resultante foi purgada com H2, depois agitada à temperatura ambiente durante a noite até 1 atm de H2. A mistura da reação foi filtrada e concentrada. O resíduo foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS calculado para C6H6BrFNO (M+H)+: m/z = 206,0; encontrado 206,0.

[000426] Etapa 5: 6-bromo-4-flúor-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona

[000427] Adicionou-se 2-amino-5-bromo-3-fluorofenol (0,2 g, 1 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) a 0°C e adicionou-se t rietilamina (0,68 mL, 4,8 mmol), seguida de trifosgeno (0,34 g, 1,2 mmol). A mistura foi agitada a 0°C durante 1 h, depois adicionou-se hidróxido de sódio a 1,0 M em água (1,9 mL, 1,9 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, depois diluída com EtOAc e lavada com água e solução salina. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[000428] Etapa 6: 6-bromo-4-flúor-3-metil-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona

[000429] Uma mistura de 6-bromo-4-flúor-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona (produto bruto da Etapa 5), carbonato de potássio (0,3 g, 2 mmol) e iodeto de metila (0,1 mL, 2 mmol) em acetona (3 mL) foi aquecida a 80°C durante a noite. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de croma- tografia flash sobre uma coluna de sílica-gel eluindo com 0 a 25% de EtOAc em Hexanos para fornecer o produto desejado. LC-MS calculado para C8H6BrFNO (M+H)+: m/z = 246,0; encontrado 245,9.

[000430] Etapa 7: 4-flúor-3-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxabo- rolano-2-il)-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona

[000431] Uma mistura de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropa- ládio(II) complexada com diclorometano (1:1) (10 mg, 0,02 mmol), 6- bromo-4-flúor-3-metil-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona (90 mg, 0,4 mmol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-octametil-[2,2']bi[[1,3,2]dioxaborolanil] (140 mg, 0,55 mmol) e acetato de potássio (100 mg, 1 mmol) em 1,4-dioxano (3 mL) foi purgada com nitrogênio e depois agitado a 90°C durante a noite. A mistura de reação foi arrefecida até à temperatura ambiente e depois diluída com EtOAc e lavada com água e solução salina. A camada or-gânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi pu-rificado por meio de cromatografia flash sobre uma coluna de sílica-gel eluindo com 0 a 25% de EtOAc em Hexanos para fornecer o produto desejado. LC-MS calculado para C14H18BFNO4 (M+H)+: m/z = 294,1; encontrado 294,1.

[000432] Etapa 8: 4-[5-[4-(dimetilamino)piperidina-1-il]-8-(4-flúor-3- metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1,3-benzoxazol-6-il)imidazo[1,2-c]pirimidina-7- il]benzonitrila

[000433] Esse composto foi preparado usando procedimentos seme-lhantes aos descritos para Exemplo 37 com 4-flúor-3-metil-6-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona substituindo 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)-1H-pirazolo[3,4- b]piridina na Etapa 2. A mistura resultante foi purificada por meio de HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para dar o produto desejado como o sal TFA. LC-MS calculado para C28H27FN7O2 (M+H)+: m/z = 512,2; encontrado 512,2. Exemplo 59 4-(8-(3-flúor-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1,3-benzoxazol-6-il)-5-{[(3R)-1- metilpiperidina-3-il]metóxi}imidazo[1,2-c]pirimidina-7-il)benzonitrila

[000434] Esse composto foi preparado usando procedimentos seme-lhantes aos descritos para Exemplo 1 com 4-fluro-3-metil-6-(4,4,5,5-tetra- metil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona (preparado de- no Exemplo 58, Etapa 7) substituindo ácido (4-metilfenil) borônico na Etapa 8. A mistura resultante foi purificada por meio de HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para dar o produto desejado como o sal TFA. LC-MS calculado para C28H26FN6O3 (M+H)+: m/z = 513,2; encontrado 513,2. Exemplo 60 4-[5-[4-(dimetilamino)piperidina-1-il]-8-(3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro[ 1,3] oxazolo[4,5-b]piridina-6-il)imidazo[1,2-c]pirimidina-7-il]benzonitrila

[000435] Etapa 1:6-bromo-3-metil[1,3]oxazolo[4,5-b]piridina-2(3H)-ona

[000436] A uma solução de 6-bromo[1,3]oxazolo[4,5-b]piridina-2(3H)- ona (Ark Pharm, cat # AK-24539: 0,394 g, 1,83 mmol) em N,N- dimetilformamida (5 mL) a -40°C foi adicionado hidreto de sódio (60% em peso em óleo mineral, 290 mg, 7,3 mmol). A mistura resultante foi agitada a -40°C durante 1 hora, depois adicionou-se gota a gota iodeto de metila (1,14 mL, 18,3 mmol). A mistura de reação foi agitada a - 40°C durante mais 2 horas, depois aquecida a 0°C e extinta por solução de NH4Cl aquosa saturada. A mistura foi extraída com EtOAc, depois DCM/iPrOH (2:1). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS calculado para C7H6BrN2O2 (M+H)+: m/z = 229,0; encontrado 229,0.

[000437] Etapa 2: 3-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2- il)[1,3] oxazolo[4,5-b]piridina-2(3H)-1

[000438] Uma mistura de 6-bromo-3-metil[1,3]oxazolo[4,5-b]piridina- 2(3H) -ona (0,15 g, 0,66 mmol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-octametil-[2,2']bi [[1,3,2]dioxaborolanil] (250 mg, 0,98 mmol), complexo [1,1'-bis(difenil- fosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) com diclorometano (1:1) (30 mg, 0,03 mmol) e acetato de potássio (190 mg, 2,0 mmol) em 1,4-dioxano (6 mL) foi purgada com nitrogÊnio e depois aquecida a 90°C durante a noite. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reac- cional foi concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia flash sobre uma coluna de sílica-gel eluindo com 0 a 5% de MeOH em DCM para fornecer o produto desejado. LC-MS calculado para C13H18BN2O4 (M+H)+: m/z = 277,1; encontrado 277,1.

[000439] Etapa 3: 4-[5-[4-(dimetilamino)piperidina-1-il]-8-(3-metil-2- oxo-2,3 -di-hidro[1,3]oxazolo[4,5-b]piridina-6-il)imidazo[1,2-c]pirimidina- 7-il]benzonitrila

[000440] Esse composto foi preparado usando procedimentos seme-lhantes aos descritos para Exemplo 37 com 3-metil-6-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)[1,3]oxazolo[4,5-b]piridina-2(3H)-ona substituindo 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)-1H- pirazolo[3,4-b]piridina na Etapa 2. A mistura resultante foi purificada por meio de HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para dar o produto desejado como o sal TFA. LC-MS calculado para C27H27N8O2 (M+H)+: m/z = 495,2; encontrado 495,2. Exemplo 61 4-(8-(3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro[1,3]oxazolo[4,5-b]piridina-6-il)-5-{[(3R)- 1 -metilpiperidina-3-il]metóxi}imidazo[ 1,2-c]pirimidina-7-il)benzonitrila

[000441] Esse composto foi preparado usando procedimentos seme-lhantes aos descritos para Exemplo 1 com 3-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano-2-il)[1,3]oxazolo[4,5-b]piridina-2(3H)-ona (preparado no Exemplo 60, Etapa 2) substituindo o ácido (4-metilfenil) borô- nico na Etapa 8. A mistura resultante foi purificada por meio de HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para dar o produto desejado como o sal TFA. LC-MS calculado para C27H26N7O3 (M+H)+: m/z = 496,2; encontrado 496,2. Exemplo 62 4-[5-[4-(dimetilamino)piperidina-1-il]-8-( 1 -metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H- indol-5-il)imidazo[ 1,2-c]pirimidina-7-il]benzonitrila

[000442] Esse composto foi preparado usando procedimentos seme-lhantes aos descritos para Exemplo 37 com 1-metil-5-(4,4,5,5-tetra- metil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona (Exemplo 6, Etapa 1) substituindo 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano- 2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina na Etapa 2. A mistura resultante foi purificada por meio de HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para dar o produto desejado como o sal TFA. LC-MS calculado para C29H30N7O (M+H)+: m/z = 492,3; encontrado 492,2. Exemplo 63 4-[5-[4-(dimetilamino)piperidina-1-il]-8-( 1,2-dimetil-1 H-benzimidazol-5- il)imidazo[ 1,2-c]pirimidina-7-il]benzonitrila

[000443] Etapa 1: 1,2-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboro- lano-2-il)-1H-benzimidazol

[000444] Uma mistura de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropa- ládio(II) complexado com diclorometano (1:1) (40 mg, 0,04 mmol), 5- bromo-1,2-dimetil-1H-benzimidazol (200 mg, 0,9 mmol), 4,4,5,5,4',4', 5',5'-octametil-[2,2']bi[[1,3,2]dioxaborolanil] (340 mg, 1,3 mmol) e acetato de potássio (300 mg, 3 mmol) em 1,4-dioxano (7 mL) foi purgada com nitrogÊnio e depois agitada a 90°C durante a no ite. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash eluindo com 0 a 30% de MeOH em DCM para fornecer o produto desejado. LC-MS calculado para C15H22BN2O2 (M+H)+: m/z = 273,2; encontrado 273,2.

[000445] Etapa 2: 4-[5-[4-(dimetilamino)piperidina-1-il]-8-(1,2-dimetil- 1H-benzimidazol-5-il)imidazo[1,2-c]pirimidina-7-il]benzonitrila

[000446] Esse composto foi preparado usando procedimentos seme-lhantes aos descritos para Exemplo 37 com 1,2-dimetil-5- (4,4,5,5-tetra- metil-1,3,2-dioxaborolano-2-il) -1H-benzimidazol substituindo 1-metil-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b] piridina na Etapa 2. A mistura resultante foi purificada por meio de HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para dar o produto desejado como o sal TFA. LC-MS calculado para C29H31N8 (M+H)+: m/z = 491,3; encontrado 491,3. Exemplo 64 4-(8-(2-(difluorometil)-1-metil-1H-benzimidazol-5-il)-5-{[(3R)-1-metilpiperi- dina-3-il]metóxi}imidazo[ 1,2-c]pirimidina-7-ilo)benzonitrila

[000447] Esse composto foi preparado usando procedimentos seme-lhantes aos descritos para Exemplo 1 com 2-(difluorometil)-1-metil-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)-1H-benzimidazol (preparado no Exemplo 52, Etapa 2) substituindo ácido (4-metilfenil) borônico na Etapa 8. A mistura resultante foi purificada por meio de HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para dar o produto desejado como o sal TFA. LC-MS calculado para C29H28F2N7O (M+H)+: m/z = 528,2; encontrado 528,2. Exemplo 65 4-(8-( 1,2-dimetil-1 H-benzimidazol-5-il)-5-{[(3R)-1-metilpiperidina-3- il]metóxi} imidazo[1,2-c]pirimidina-7-ilo)benzonitrila

[000448] Esse composto foi preparado usando procedimentos seme-lhantes aos descritos para Exemplo 1 com 1,2-dimetil-5-(4,4,5,5-tetra- metil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)-1H-benzimidazol (Preparado no Exemplo 63, Etapa 1) substituindo ácido (4-metilfenil) borônico na Etapa 8. A mistura resultante foi purificada por meio de HPLC prep (pH = 2, ace- tonitrila/água+TFA) para dar o produto desejado como o sal TFA. LC- MS calculado para C29H30N7O (M+H)+: m/z = 492,3; encontrado 492,2. Exemplo 66 5-{7-(4-cianofenil)5-(4-(dimetilamino)piperidina-1-il]imidazo[ 1,2-c]pirimi- dina-8-il}-2-metilnicotinonitrila

[000449] Etapa 1: 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborol-2-il) nicotinonitrila

[000450] Uma mistura de 5-bromo-2-metilnicotinonitrila (Combi-Blocks, cat # PY-1861: 100 mg, 0,50 mmol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-octametil-[2,2'] bi[[1,3,2] dioxaborolanil] (140 mg, 0,55 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno] dicloropaládio(II) complexado com diclorometano (1:1) (20 mg, 0,02 mmol) e acetato de potássio (150 mg, 1,5 mmol) em 1,4- dioxano (5 mL) foi purgada com nitrogênio, depois aquecida a 90°C durante a noite. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi concentrada. O resíduo foi purificado por croma- tografia flash sobre uma coluna de sílica-gel eluindo com 0 a 15% de AcOEt em hexanos para fornecer o produto desejado. LC-MS calculado para C13H18BN2O2 (M+H)+: m/z = 245,2; encontrado 245,2.

[000451] Etapa 2: 5-{7-(4-cianofenil)-5-[4-(dimetilamino)piperidina-1- il]imidazo[1,2-c]pirimidina-8-il}-2-metilnicotinonitrila

[000452] Esse composto foi preparado usando procedimentos seme-lhantes aos descritos para Exemplo 37 com 2-metil-5-(4,4,5,5-tetra- metil-1,3,2-dioxaborol-2-il)nicotinonitrila substituindo 1-metil-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina na Etapa 2. A mistura resultante foi purificada por meio de HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para dar o produto desejado como o sal TFA. LC-MS calculado para C27H27N8 (M+H)+: m/z = 463,2; encontrado 463,2. Exemplo 67 (5-{7-(4-cianofenil)5-[4-(dimetilamino)piperidina-1-il]imidazo[ 1,2-c]piri- midina-8-Il}piridina-2-il)metilcarbamato de metila

[000453] Etapa 1: (5-bromopiridina-2-il)metilcarbamato de metila

[000454] A uma solução de 5-bromo-N-metilpiridina-2-amina (Combi- Blocks, cat # PY-1235: 138 mg, 0,738 mmol) em tetra-hidrofurano (4 mL) adicionou-se carbonato de césio (288 mg, 0,885 mmol) e cloro- formato de metila (285 μL, 3,69 mmol). A mistura resultante foi aquecida durante 12 h a 50°C, depois diluída com acetato de etila, filtrada e concentrada. O produto bruto foi usado sem purificação adicional. LC-MS calculado para C8H10BrN2O2 (M+H)+: m/z = 245,0; encontrado 245,0.

[000455] Etapa 2: metil[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) piridina-2-il]carbamato de metila

[000456] Esse composto foi preparado usando procedimentos seme- lhantes aos descritos para Exemplo 6, Etapa 1 com (5-bromopiridina- 2-il) metilcarbamato de metila substituindo 5-bromo-1-metil-1,3-di- hidro-2H-indol-2-ona. A mistura de reação foi filtrada através de celite e concentrada. O produto bruto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.

[000457] Etapa 3: (5-{7-(4-cianofenil)5-(4-(dimetilamino)piperidina-1- il]imidazo[1,2-c]pirimidina-8-il}piridina-2-il)metilcarbamato de metila

[000458] Esse composto foi preparado usando procedimentos seme-lhantes aos descritos para Exemplo 37 com metil[5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborol-2-il)piridina-2-il]carbamato de metila substituindo 1- metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)-1H-pirazolo[3,4- b]piridina na Etapa 2. A mistura resultante foi purificada por meio de HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para dar o produto desejado como o sal TFA. LC-MS calculado para C28H31N8O2 (M+H)+: m/z = 511,3; encontrado 511,2. Exemplo 68 4-[5-[4-(dimetilamino)piperidina-1-il]-8-(5,6-dimetilpiridina-3-il)imidazo [ 1,2-c]pirimidina-7-il]benzonitrila

[000459] Esse composto foi preparado usando procedimentos seme-lhantes aos descritos para Exemplo 37 com 2,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetra- metil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)piridina (Combi-Blocks, cat # FM-6236) substituindo 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)-1H- pirazolo[3,4-b]piridina na Etapa 2. A mistura resultante foi purificada por meio de HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para dar o produto desejado como o sal TFA. LC-MS calculado para C27H30N7 (M+H)+: m/z = 452,3; encontrado 452,2. Exemplo 69 4-(8-(6-metóxi-5-metilpiridina-3-il)-5-{[(3R)-1-metilpiperidina-3-il]metóxi} imidazo[ 1,2-c]pirimidina-7-il)benzonitrila

[000460] Esse composto foi preparado usando procedimentos seme-lhantes aos descritos para Exemplo 1 com ácido (6-metóxi-5-metil- piridina-3- il) borônico (Aurum Pharmatech, cat # A-3579) substituindo o ácido (4-metilfenil) borônico na Etapa 8. A mistura resultante foi puri-ficada por meio de HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para dar o produto desejado como o sal TFA. LC-MS calculado para C27H29N6O2 (M+H)+: m/z = 469,2; encontrado 469,2. Exemplo 70 5-(7-(4-cianofenil)-5-{[(3R)-1-metilpiperidina-3-il]metóxi}imidazo[ 1,2-c] pirimidina-8-il)-2-metilnicotinonitrila

[000461] Esse composto foi preparado usando procedimentos seme-lhantes aos descritos para Exemplo 1 com 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborol-2-il)nicotinonitrila (Exemplo 66, Etapa 1) substituindo o ácido (4-metilfenil) borônico na Etapa 8. A mistura resultante foi puri-ficada por meio de HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para dar o produto desejado como o sal TFA. LC-MS calculado para C27H26N7O (M+H)+: m/z = 464,2; encontrado 464,2. Exemplo 71 4-(8-[3-(hidroximetil)-4-metilfenil]-5-{[(3R)-1-metilpiperidina-3-il]metóxi} imidazo[ 1,2-c]pirimidina-7-il)benzonitrila

[000462] Este composto foi preparado usando procedimentos seme-lhantes aos descritos para Exemplo 1 com [2-metil-5-(4,4,5,5-tetra- metil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)fenil]metanol (Combi-Blocks, cat # FM- 2080) substituindo o ácido (4-metilfenil) borônico na Etapa 8. A mistura resultante foi purificada por meio de HPLC prep (pH = 2, acetonitri- la/água+TFA) para dar o produto desejado como o sal TFA. LC-MS calculado para C28H30N5O2 (M+H)+: m/z = 468,2; encontrado 468,2. Exemplo 72 4-(8-[2-(hidroximetil)-4-metilfenil]-5-{[(3R)-1-metilpiperidina-3-il]metóxi} imidazo[ 1,2-c]pirimidina-7-il)benzonitrila

[000463] Esse composto foi preparado usando procedimentos seme-lhantes aos descritos para Exemplo 1 com ácido [2-(hidroximetil)-4- metilfenil] borônico (Combi-Blocks, cat # 21-2055) substituindo o ácido (4-metilfenil) borônico na Etapa 8. A mistura resultante foi purificada por meio de HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para dar o produto desejado como o sal TFA. LC-MS calculado para C28H30N5O2 (M+H)+: m/z = 468,2; encontrado 468,2. Exemplo 73 4-[5-{[(3R)-1-metilpiperidina-3-il]metóxi}-8-(6-metilpiridina-3-il)imidazo [1,2-c] pirimidina-7-il]benzonitrila

[000464] Esse composto foi preparado usando procedimentos seme-lhantes aos descritos para Exemplo 1 com2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano-2-il)piridina (Combi-Blocks, cat # PN-5068) substi-tuindo o ácido (4-metilfenil) borônico na Etapa 8. A mistura resultante foi purificada por meio de HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para dar o produto desejado como o sal TFA. LC-MS calculado para C26H27N6O (M+H)+: m/z = 439,2; encontrado 439,2. Exemplo 74 4-(8-(5-flúor-6-metilpiridina-3-il)-5-{[(3R)-1-metilpiperidina-3-il]metóxi} imidazo [1,2-c]pirimidina-7-il)benzonitrila

[000465] Esse composto foi preparado usando procedimentos seme-lhantes aos descritos para Exemplo 1 com 3-flúor-2-metil-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)piridina (PharmaBlock Inc, cat # PBS07313) substituindo o ácido (4-metilfenil) borônico na Etapa 8. A mistura resultante foi purificada por meio de HPLC prep (pH = 2, ace- tonitrila/água+TFA) para dar o produto desejado como o sal TFA. LC- MS calculado para C26H26FN6O (M+H)+: m/z = 457,2; encontrado 457,2. Exemplo 75 [4-(7-(4-cianofenil)5-{[(3R)-1-metilpiperidina-3-il]metóxi}imidazo[ 1,2-c] pirimidina-8-il)-2-fluorofenil]metilcarbamato

[000466] Etapa 1: (4-bromo-2-fluorofenil)metilcarbamato de metila

[000467] A uma solução de cloridrato de 4-bromo-2-flúor-N-metila- nilina (Combi-Blocks, cat # HC-3277: 100 mg, 0,4 mmol) e N,N- diisopropiletilamina (220 μL, 1,2 mmol) em cloreto de metileno (0,3 mL, 5 mmol) adicionou-se cloroformato de metila (38 μL, 0,50 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, depois foi temperada com NaHCO3 saturado. A fase aquosa foi extraída com cloreto de metileno e a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash sobre uma coluna de sílica-gel eluindo com 0 a 40% de EtOAc em Hexanos para fornecer o produto desejado.

[000468] Etapa 2: [2-flúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborol-2-il) fenil] metilcarbamato de metila

[000469] Uma mistura de (4-bromo-2-fluorofenil)metilcarbamato de metila (58 mg, 0,22 mmol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-octametil-[2,2']bi[[1,3,2] dioxaborolanil] (62 mg, 0,24 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio(II) complexado com diclorometano (1:1) (9 mg, 0,01 mmol) e acetato de potássio (65 mg, 0,66 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) foi purgada com nitrogÊnio, depois aquecida a 90°C durante a noite. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reaccio- nal foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre uma coluna de sílica-gel eluindo com 0 a 15% de AcOEt em he- xanos para fornecer o produto desejado. LC-MS calculado para C15H22BFNO4 (M+H)+: m/z = 310,2; encontrado 310,2.

[000470] Etapa 3: [4-(7-(4-cianofenil)5-{[(3R)-1-metilpiperidina-3-il] metóxi} imidazo[1,2-C]pirimidina-8-il)-2-fluorofenil]metilcarbamato de metila

[000471] Esse composto foi preparado usando procedimentos seme-lhantes aos descritos para Exemplo 1 com [2-flúor-4-(4,4,5,5-tetrame- til-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metilcarbamato de metila substituindo ácido (4-metilfenil) borônico na Etapa 8. A mistura resultante foi purificada por meio de HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para dar o produto desejado como o sal TFA. LC-MS calculado para C29H30FN6O3 (M+H)+: m/z = 529,2; encontrado 529,2. Tabela 2. Os compostos na Tabela 2 foram preparados usando procedimentos análogos como no Exemplo 75 usando os parceiros de acoplamento de Suzuki apropriados. Exemplo A: Ensaio bioquímico de histona demetilase LSD1

[000472] Ensaio LANCE LSD1/KDM1A desmetilase-10 μL de enzima LSD-1 a 1 nM (ENZO BML-SE544-0050) no tampão de ensaio (Tris 50 mM, pH 7,5, Tween-20 a 0,01%, NaCl a 25 mM, DTT a 5 mM) foram pré-incubados durante 1 hora as 25oC com composto 0,8 μL/DMSO pontilhado em placas de poliestireno de 384 poços preto. As reações foram iniciadas por adição de 10 μL de tampão de ensaio contendo um substrato de peptídeo Histona H3 marcado com Biotina a 0,4 μM : ART-K(Me1)-QTARKSTGGKAPRKQLA-GGK(Biotina) SEQ ID NO:1 (AnaSpec 64355) e incubado durante 1 hora a 25oC. As reações foram interrompidas por adição de 10 μL 1X Tampão de Detecção LANCE (PerkinElmer CR97-100) suplementado com 1,5 nM Eu-anti-anticorpo não modificado H3K4 (PerkinElmer TRF0404), e 225 nM LANCE Ultra estreptavidina (PerkinElmer TRF102) juntamente com 0,9 nM tranilci- promina-HCl (Millipore 616431). Após parar as placas de reação foram incubadas durante 30 minutos e lidas num leitor de placas PHERAstar FS (BMG Labtech). Dados de IC50 para os compostos de exemplo são fornecidos na Tabela 1 (o símbolo "+" refere-se a IC50 < 50 nM; "++" refere-se a IC50> 50 nM e < 500 nM; "+++" refere-se a IC50> 500 nM e < 1000 nM).

[000473] Várias modificações da invenção, além daquelas descritas neste documento, serão aparentes para àqueles versados na técnica a partir da descrição citada acima. Tais modificações destinam-se também a estar no escopo das reivindicações em anexo. Cada referência, incluindo, todas as patentes, pedidos de patentes e publicações citadas no presente pedido, é incorporada neste documento por referência na sua totalidade.

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula IIIa: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: o anel A é C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila de 5-10 membros ou heterocicloalquila com 4-10 membros, em que o heteroarila de 5-10 membros ou o heterocicloalquila com 4-10 membros do anel A têm, cada um, pelo menos, um átomo de carbono formador de anel e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos formadores de anel selecionados de N, O e S, em que N ou S é opcionalmente oxidado; e em que um átomo de carbono formador de anel do C3-10 cicloalquila ou heterocicloalquila com 4-10 membros é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila; Y é CR4; Z é CR5; R1 é H, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C1-6haloalcóxi, NHOH, NHOC1-6 alquila, Cy1, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)Rb1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, S(O)2NRc1Rd1, -L1-R6 ou -L2-NR7R8; em que as referidas Ci-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Cy1, halo, CN, OH, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)Rb1, e1 c1 d1 c1 e1 c1 d1 c1 b1 c1 b1 C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , NR S(O)R , NR S(O)2R , NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1 e S(O)2NRc1Rd1; L1 é uma ligação, -O-, -NR9-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, C1-4 alquileno; em que R9 é H, Ci-6 alquila, -C(O)Ci-6 alquila ou -C(O)OCi—6 alquila; L2 é uma ligação, -C(O)-, C1-4 alquileno, -O-C1-4 alquileno-, - C1-4 alquileno-O-, -C1-4 alquileno-NR9- ou -NR9-Ci-4 alquileno-; R9 is H, C1-6alquila, -C(O)Ci-6 alquila ou -C(O)OCI-6 alquila; R2, em cada ocorrência, é selecionado independentemente dentre H, OH, CN, halo, NH2, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, NHC1-4 alquila, N(C1-4 alquil)2 e C1-4 alquiltio; R3, em cada ocorrência, é selecionado independentemente dentre H, Cy2, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, CN, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 e S(O)2NRc2Rd2; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Cy2, halo, CN, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 e S(O)2NRc2Rd2; dois substituintes de R3 adjacentes no anel A, juntamente com os átomos aos qual eles estão ligados, formam um anel heterocicloalquila com 5 ou 6 membros fundido, um anel C3-6 cicloalquila fundido ou um anel heteroarila com 5 ou 6 membros fundido, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes de RA independentemente selecionados, em que um carbono do anel heterocicloalquila ou do anel C3-6 cicloalquila com 5 ou 6 membros fundido é opcionalmente substituído por um grupo carbonila; alternativamente, dois substituintes de RA ligados ao mesmo carbono do anel heterocicloalquila com 5 ou 6 membros fundido ou anel C3-6 cicloalquila fundido tomados em conjunto formam um anel C3-6 cicloalquila ou anel heterocicloalquila com 4 a 7 membros; R4 e R5 são, cada um, independentemente selecionados dentre H, Cy3, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 e S(O)2NRc3Rd3; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são, cada um, opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Cy3, halo, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 e S(O)2NRc3Rd3; R6 é heteroarila com 5 a 10 membros, heteroaril-C1-4 alquila com 5 a 10 membros, heterocicloalquila com 4 a 10 membros ou heterocicloalquil-C1-4 alquila com 4 a 10 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RA independentemente selecionados; R7 e R8, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocicloalquila com 4 a 10 membros tendo 0, 1 ou 2 heteroátomos selecionados dentre N e S, além do átomo de nitrogênio conectado ao R7 e R8, em que um átomo de carbono formador de anel do grupo heterocicloalquila é opcionalmente substituído por um grupo oxo, e em que o heterocicloalquila é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes de RB independentemente selecionados. cada RA é independentemente selecionado dentre H, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, Cy2, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquila, heteroaril-C1-4 alquila com 5-10 membros, heteroicloalquil-C1-4 alquila com 4-10 membros, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4 e S(O)2NRc4Rd4, em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquila, heteroaril-C1-4 alquila com 5-10 membros e heterocicloalquil-C1-4 alquila com 4-10 membros são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre halo, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4 e S(O)2NRc4Rd4; cada RB é independentemente selecionado dentre H, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, Cy3, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquila, heteroaril-C1-4 alquila com 5-10 membros, heterocicloalquil-C1-4 alquila com 4-10 membros, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5 e S(O)2NRc5Rd5, em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquila, heteroaril-C1-4 alquila com 5-10 membros e heterocicloalquil-C1-4 alquila com 4-10 membros são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre halo, C1-6 haloalquila, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, c5 c5 d5 b5 c5 d5 b5 c5 d5 NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R e S(O)2NR R ; cada Cy1, Cy2, Cy3 e Cy4 é selecionado independentemente dentre C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros e heterocicloalquila com 4-10 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados dentre RCy; cada RCy é selecionado independentemente dentre H, halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 cianoalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, fenila, C3-7 cicloalquila, heteroarila com 5-6 membros, heterocicloalquila com 4-7 membros, fenil-C1-4 alquil-, C3-7 cicloalquil- C1-4 alquil-, (heteroarila com 5-6 membros)-C1-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-7 membros)-C1-4 alquil-, oxo, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4 e S(O)2NRc4Rd4, em que os referidos C1-4 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, fenila, C3- 7 cicloalquila, heteroarila com 5-6 membros, heterocicloalquila com 4-7 membros, fenil-C1-4 alquil-, C3-7 cicloalquil-C1-4 alquil-, (heteroarila com 5-6 membros)-C1-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-7 membros)-C1-4 alquil- são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados independentemente dentre C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, C1-6 cianoalquila, halo, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4 e S(O)2NRc4Rd4; cada Ra1, Rb1, Rc1 e Rd1 é selecionado independentemente dentre H, C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C610 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, C6-10 aril-C1-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-C1-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-C1-4 alquil-, em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, C6-10 aril-C1-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-C1-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-C1-4 alquil- são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados independentemente dentre C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 cianoalquila, halo, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5 e S(O)2NRc5Rd5; em que se Ra1 é C1-6 alquila, a dita C1-6 alquila é opcionalmente substituída por Cy4; ou qualquer Rc1 e Rd1 juntamente com o átomo N ao qual estão ligados formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados independentemente dentre C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-7 membros, C6-10 arila, heteroarila com 5-6 membros, C1-6 haloalquila, halo CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5 e S(O)2NRc5Rd5, em que as referidas C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-7 membros, C6-10 arila e heteroarila com 5-6 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados independentemente dentre halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 cianoalquila, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5 e S(O)2NRc5Rd5; cada Ra2, Rb2, Rc2 e Rd2 é selecionado independentemente dentre H, C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, C6-10 aril-C1-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros) -C1-4 alquil-, e (heterocicloalquila com 4-10 membros) -C1-4 alquil-, em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, C6-10 aril-C1-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros) -C1-4 alquil-, e (heterocicloalquila com 4 a 10 membros) -C1-4 alquila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados dentre C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 cianoalquila, halo, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5 e S(O)2NRc5Rd5; ou qualquer Rc2 e Rd2 juntamente com o átomo N ao qual estão ligados formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados independentemente dentre C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-7 membros, fenila, heteroarila com 5-6 membros, C1-6 haloalquila, halo, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, e5 c5 d5 c5 e5 c5 d5 c5 b5 c5 b5 C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , NR S(O)R , NR S(O)2R , NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5 e S(O)2NRc5Rd5, em que as referidas C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-7 membros, fenila e heteroarila com 5-6 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 cianoalquila, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5 e S(O)2NRc5Rd5; cada Ra3, Rb3, Rc3, e Rd3 é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C610 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, C6-10 aril-C1-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-C1-4 alquil-, e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-C1-4 alquil-, em que a referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, C6-10 aril-C1-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-C1-4 alquil-, e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-C1-4 alquil- são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados dentre C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 cianoalquila, halo, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, e S(O)2NRc5Rd5; ou qualquer um dentre Rc3 e Rd3 , juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-7 membros, fenila, heteroarila com 5-6 membros, C1-6 haloalquila, halo, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, e S(O)2NRc5Rd5, em que a referida C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-7 membros, fenila, e heteroarila com 5-6 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 cianoalquila, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, e S(O)2NRc5Rd5; cada Ra4, Rb4, Rc4, e Rd4 é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, e C2-6 alquinila, em que a referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, e C2-6 alquinila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados dentre C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 cianoalquila, halo, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, e S(O)2NRc5Rd5; ou qualquer um dentre Rc4 e Rd4 , juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halo, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, e S(O)2NRc5Rd5; cada Ra5, Rb5, Rc5, e Rd5 é independentemente selecionado dentre H, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C2-4 alquenila, e C2-4 alquinila, em que a referida C1-4 alquila, C2-4 alquenila, e C2-4 alquinila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre OH, CN, amino, halo, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 alquiltio, C1-4 alquilamino, di(C1-4 alquil)amino, C1-4 haloalquila, e C1-4 haloalcóxi; cada Re1, Re2, Re3, Re4, e Re5 é independentemente selecionado dentre H, C1-4 alquila, e CN; o subscrito m é 1 ou 2; e o subscrito n é 1, 2, 3 ou 4.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Y e Z são, cada um, CH.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o anel A é: (a) C6-10 arila, heteroarila com 5-10 membros, ou heterocicloalquila com 4-10 membros, em que a heteroarila com 5-10 membros ou a heterocicloalquila com 4-10 membros do anel A tem, cada uma, pelo menos um átomo de carbono formador do anel e 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos formadores do anel selecionados dentre N, O, e S, em que N ou S é opcionalmente oxidado; e em que um átomo de carbono formador do anel do heterocicloalquila com 4-10 membros é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila; ou (b) C6-10arila; ou (c) fenila; ou (d) heteroarila com 5-10 membros; ou (e) piridila, 1H-indazolila, 1H-pirrolo[2,3-b]piridinila, ou 1H- benzo[d]imidazolila; ou (f) piridila; ou (g) um heterocicloalquila com 4-10 membros tendo pelo menos um átomo de carbono formador do anel e 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos formadores do anel selecionados dentre N, O e S, em que N ou S é opcionalmente oxidado, e em que um átomo de carbono formador do anel é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila; ou (h) 2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indolila; 2-oxo-2,3-di-hidro-1,3- benzoxazolila; 3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2-b][1,4] oxazinila; 3-oxo-3,4-di- hidro-2H-1,4-benzoxazinila; 1H-pirazolo[3,4-b] piridinila, 3-metil-2-oxo- 3,4-di-hidro-2H-1,3-benzoxazin-7-ila; 2-oxo-2,3-di-hidro-1H- benzimidazolila; 1H-benzimidazolila; 2-oxo-2,3-di-hidro [1,3] oxazolo[4,5-b]piridinila, ou 2,3-di-hidro-1-benzofuranila; ou (i) 2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indolila; 2-oxo-2,3-di-hidro-1,3- benzoxazolila; 3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2-b][1,4] oxazinila; 3-oxo-3,4-di- hidro-2H-1,4-benzoxazinila; ou 2,3-di-hidro-1-benzofuranila; ou (j) fenila; 2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina; 2,3-di-hidro-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ila; 5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-3-ila; 2-oxo- 1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-ila; piridila; 2-oxo-2,3-di-hidro-1,3- benzoxazolila; 1,3-benzotiazol-5-ila; 2,3-di-hidro-1H-inden-5-ila; 1H- pirrolo[2,3-b]piridinila; 8-quinoxalin-6-ila; 2-oxo-1,2,3,4-tetra- hidroquinolin-6-ila; ou 1H-pirazolo[3,4-b]piridinila.

4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dentre Cy2, C1-6 alquila, CN, ORa2, C(O)NRc2Rd2, e NRc2Rd2; em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Cy2, C(O)Rb2, e C(O)NRc2Rd2.

5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: (a) dois substituintes de R3 adjacentes no anel A, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel heterocicloalquila com 5 ou 6 membros fundido, um anel cicloalquila C3-6 fundido ou um anel heteroarila com 5 ou 6 membros fundido, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes RA independentemente selecionados; em que um carbono do anel heterocicloalquila ou do anel cicloalquila C3-6 com 5 ou 6 membros fundido é opcionalmente substituído por um grupo carbonila; alternativamente, dois substituintes de RA ligados ao mesmo carbono do anel heterocicloalquila com 5 ou 6 membros fundido ou anel cicloalquila C 3-6 fundido, juntos, formam um anel cicloalquila C3-6 ou heterocicloalquila com 4 a 7 membros; ou (b) dois substituintes de R3 adjacentes no anel A, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel selecionado dentre 1-metilpirrolidina, 4-metil-3-oxo-morfolina, 1- metilimidazol, 1-metilpiperidina, 1-metil-2-oxopirrolidina, e 1-metil- pirazol, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes de RA.

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: (a) R3 é C1-6 alquila, halo, C1-6 hidroxialquila, C1-6 haloalquila, CN, ORa2, 1-pirrolidinila, 2-oxo-1-pirrolidinila, NRc2C(O)ORa2, -(C1-6 alquil)-NRc2C(O)ORa2, C(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, piperazinilmetila, 4- metilpiperazinilmetila, piperidinila, morfolinila, 4- metilpiperazinilcarbonilmetila, morfolinilmetila, ou 3-ciano-1-pirrolidinila; ou (b) R3 é C1-6 alquila, CN, ORa2, 1-pirrolidinila, 2-oxo-1- pirrolidinila, C(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, piperazinilmetila, 4-metil- piperazinilmetila, piperidinila, morfolinila, 4-metilpiperazinilcarbonil- metila, morfolinilmetila, ou 3-ciano-1-pirrolidinila; ou (c) R3 é, em cada ocorrência, CN, F, hidroximetila, (CH3O)C(O)N(CH3)-, (CH3O)C(O)N(CH3)-metila, difluorometila, amino, metila, metóxi, 1-pirrolidinila, 2-oxo-1-pirrolidinila, -C(O)N(CH3)2, dimetilamino, 4-metilpiperazinilmetila, morfolinila, 4- metilpiperazinilcarbonilmetila, morfolinilmetila, morfolinoetila, ou 3- ciano-1-pirrolidinilmetila; ou (d) R3 é, em cada ocorrência, CN, metila, metóxi, 1- pirrolidinila, 2-oxo-1-pirrolidinila, -C(O)N(CH3)2, dimetilamino, 4- metilpiperazinilmetila, morfolinila, 4-metilpiperazinilcarbonilmetila, morfolinilmetila, morfolinoetila, ou 3-ciano-1-pirrolidinilmetila; ou (e) R3 é, em cada ocorrência, CN, F, hidroximetila, (CH3O)C(O)N(CH3)-, (CH3O)C(O)N(CH3)-metila, difluorometila, metila, metóxi, -C(O)N(CH3)2, dimetilamino, morfolinilmetila, (CH3)S(O2)N(CH3)-metila, (CH3)2NC(O)N(CH3)-metila, Cl, 1-hidroxieti- la, metoximetila, isopropila, etila, (CH3)S(O2)N(CH3)-, ou etóxi.

7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: (a) R1 é -L1-R6 ou -L2-NR7R8; ou (b) R1 é -L2-NR7R8, em que L2 é uma ligação, -C(O)-, -C1-4 alquileno-, -O-C1-4 alquileno, -C1-4 alquileno-O-, -C1-4 alquileno-NH-, ou - NH-C1-4 alquileno-; ou (c) R1 é ORa1; ou (d) R1 é ORa1, em que Ra1 é C1-6 alquila substituído por Cy4; ou (e) R1 é ORa1, em que Ra1 é metileno substituído por Cy4; ou (f) R1 é ORa1, em que Ra1 é metileno substituído por heterocicloalquila com 4-10 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de RCy; ou (g) R1 é (1-metilpiperidin-3-il)metóxi, (1-etilpiperidin-3- il)metóxi, (2-cianoetilpiperidin-3-il)metóxi, (2-hidroxietilpiperidin-3- il)metóxi, (2-metoxietilpiperidin-3-il)metóxi, 4-dimetilaminopiperidin-1- ila, 3-dimetilaminopirrolidin-1-ila, 7-metil-2,7-diazaspiro[4.4]non-2-ila, ou (1-metilpirrolidin-3-il)metóxi; ou (h) R1 é (1-metilpiperidin-3-il)metóxi ou (1-metilpirrolidin-3- il)metóxi; ou (i) R1 é (1-metilpiperidin-3-il)metóxi, (1-etilpiperidin-3- il)metóxi, (2-cianoetilpiperidin-3-il)metóxi, 4-dimetilaminopiperidin-1-ila, 3-dimetilaminopirrolidin-1-ila, (2-hidroxipropilpiperidin-3-il) metóxi, ou 2- hidróxi-2-metilpropil)piperidin-3-il]metóxi.

8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é H.

9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R4 é H.

10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R5 é H.

11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que m é 1.

12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que n é 1.

13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que possui: (a) a Fórmula IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, ou IVf: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou (b) Fórmula IVg, IVh ou IVi: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou (c) Fórmula IVa ou IVb: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou (d) Fórmula VIa, VIb, ou VIc: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

14. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que possui a Fórmula V: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: dois substituintes de R3, juntamente com os átomos de carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocicloalquila com 5 membros fundido ou um anel heteroarila com 5 membros fundido, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1 ou 2 independentemente selecionados dentre os substituintes de RA , em que um carbono do anel heterocicloalquila com 5 membros fundido é opcionalmente substituído por um grupo carbonila; X1 é N ou CH; L2 é uma ligação ou O-C 1-4 alquileno; e R7 e R8 , juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocicloalquila com 4 a 7 membros tendo 0, 1 ou 2 heteroátomos selecionados dentre N e S, além do átomo de nitrogênio conectado ao R7 e R8, em que o heterocicloalquila é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 independentemente selecionados dentre os substituintes de RB .

15. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto é: (a) selecionado dentre: 4-(8-(4-metilfenil)-5-{[(3R)-1-metilpiperidin-3- il]metóxi}imidazo [1,2-c]pirimidin-7-il)benzonitrila, 4-(8-(4-metilfenil)-5-{[(3R)-1-metilpirrolidin-3- il]metóxi}imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)benzonitrila, 4-(8-(6-metoxipiridin-3-il)-5-{[(3R)-1-metilpiperidin-3- il]metóxi}imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)benzonitrila, 4-(8-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]-5-{[(3R)-1-metilpiperidin-3- il]metóxi}imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)benzonitrila, 4-[5-{[(3R)-1-metilpiperidin-3-il]metóxi}-8-(6-pirrolidin-1- ilpiridin-3-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il]benzonitrila, 4-(8-(1-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-5-il)-5-{[(3R)-1- metilpiperidin-3-il]metóxi}imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)benzonitrila, 4-(8-(3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1,3-benzoxazol-6-il)-5- {[(3R)-1-metilpiperidin-3-il]metóxi}imidazo[1,2-c]pirimidin-7- il)benzonitrila, 4-(8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-5-{[(3R)-1-metilpiperidin-3- il]metóxi}imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)benzonitrila, 4-(8-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil}-5-{[(3R)-1- metilpiperidin-3-il]metóxi}imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)benzonitrila, 4-(8-{4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]fenil}-5-{[(3R)-1- metilpiperidin-3-il]metóxi}imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)benzonitrila, 4-{5-{[(3R)-1-metilpiperidin-3-il]metóxi}-8-[4-(2-morfolin-4- iletil)fenil]imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il}benzonitrila, 4-{5-{[(3R)-1-metilpiperidin-3-il]metóxi}-8-[4-(morfolin-4- ilmetil)fenil]imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il}benzonitrila, (3S)-1-[4-(7-(4-cianofenil)-5-{[(3R)-1-metilpiperidin-3- il]metóxi}imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il)benzil]pirrolidina-3-carbonitrila, 4-(8-(4-metil-3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-il)-5- {[(3R)-1-metilpiperidin-3-il]metóxi}imidazo[1,2-c]pirimidin-7- il)benzonitrila, 4-(8-(4-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-7-il)-5- {[(3R)-1-metilpiperidin-3-il]metóxi}imidazo[1,2-c]pirimidin-7- il)benzonitrila, 4-{5-{[(3R)-1-metilpiperidin-3-il]metóxi}-8-[6-(2-oxopirrolidin- 1-il)piridin-3-il]imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il}benzonitrila, 4-(8-(1-metil-1H-benzimidazol-5-il)-5-{[(3R)-1-metilpiperidin- 3-il]metóxi}imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)benzonitrila, 4-(8-(1-metil-1H-indazol-6-il)-5-{[(3R)-1-metilpiperidin-3-il] metóxi}imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)benzonitrila, 4-[5-{[(3R)-1-metilpiperidin-3-il]metóxi}-8-(1-metil-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il]benzonitrila, 5-(7-(4-cianofenil)-5-{[(3R)-1-metilpiperidin-3- il]metóxi}imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il)-N,N-dimetil-2,3-di-hidro-1- benzofuran-2-carboxamida, 4-(8-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]-5-{[(3R)-1-metilpirrolidin-3- il]metóxi}imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)benzonitrila, 4-[5-{[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]metóxi}-8-(6-pirrolidin-1- ilpiridin-3-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il]benzonitrila, 4-(8-(1-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-5-il)-5-{[(3R)-1- metilpirrolidin-3-il]metóxi}imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)benzonitrila, 4-(8-(4-metil-3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-il)-5- {[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]metóxi}imidazo[1,2-c]pirimidin-7- il)benzonitrila, 4-(8-(1-metil-1H-benzimidazol-5-il)-5-{[(3R)-1-metilpirrolidin- 3-il]metóxi}imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)benzonitrila, 4-(8-(3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1,3-benzoxazol-6-il)-5- {[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]metóxi}imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)benzoni- trila e 4-(8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-5-{[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il] metóxi}imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)benzonitrila; ou (b) selecionado dentre: 4-[5-{[(3R)-1-metilpiperidin-3-il]metóxi}-8-(1-metil-1H- pirazolo [3,4-b]piridin-5-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il]benzonitrila, 4-[5-{[(3R)-1-etilpiperidin-3-il]metóxi}-8-(1-metil-1H-pirazolo [3,4-b]piridin-5-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il]benzonitrila, 4-(8-[3-fluoro-4-(hidroximetil)-5-metilfenil]-5-{[(3R)-1- metilpiperidin-3-il]metóxi}imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)benzonitrila, 4-(8-[3-fluoro-4-(hidroximetil)fenil]-5-{[(3R)-1-metilpiperidin- 3-il]metóxi}imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)benzonitrila, 4-(8-[3,5-difluoro-4-(hidroximetil)fenil]-5-{[(3R)-1- metilpiperidin-3-il]metóxi}imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)benzonitrila, 4-[5-{[(3R)-1-(2-cianoetil)piperidin-3-il]metóxi}-8-(1-metil-1H- pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il]benzonitrila, 4-[5-{[(3R)-1-(2-hidroxietil)piperidin-3-il]metóxi}-8-(1-metil- 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il]benzonitrila, 4-(8-[4-(hidroximetil)-3-metilfenil]-5-{[(3R)-1-metilpiperidin-3- il]metóxi}imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)benzonitrila, 4-(8-[4-(hidroximetil)fenil]-5-{[(3R)-1-metilpiperidin-3- il]metóxi} imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)benzonitrila, 4-[5-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]-8-(1-metil-1H-pirazolo [3,4-b]piridin-5-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il]benzonitrila, 4-[5-[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]-8-(1-metil-1H- pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il]benzonitrila, 4-[5-(7-metil-2,7-diazaspiro[4.4]non-2-il)-8-(1-metil-1H- pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il]benzonitrila, [4-(7-(4-cianofenil)-5-{[(3R)-1-metilpiperidin-3- il]metóxi}imidazo [1,2-c]pirimidin-8-il)-2-fluorobenzil]metilcarbamato de metila, 4-[5-{[(3R)-1-(2-metoxietil)piperidin-3-il]metóxi}-8-(1-metil- 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il]benzonitrila, 4-(8-(3-amino-1-metil-1H-indazol-5-il)-5-{[(3R)-1- metilpiperidin-3-il]metóxi}imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)benzonitrila, 4-(8-(3-metil-2-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,3-benzoxazin-7-il)-5- {[(3R)-1-metilpiperidin-3-il]metóxi}imidazo[1,2-c]pirimidin-7- il)benzonitrila, 4-(8-(1,3-dimetil-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-benzimidazol-5-il)-5- {[(3R)-1-metilpiperidin-3-il]metóxi}imidazo[1,2-c]pirimidin-7- il)benzonitrila, 4-(8-(5-fluoro-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1,3-benzoxazol-6- il)-5-{[(3R)-1-metilpiperidin-3-il]metóxi}imidazo[1,2-c]pirimidin-7- il)benzonitrila, 4-[5-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]-8-(1-metil-1H-indazol-5- il)imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il]benzonitrila, 4-[5-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]-8-(3-metil-2-oxo-2,3-di- hidro-1,3-benzoxazol-6-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il]benzonitrila, 4-[5-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]-8-(6-metoxipiridin-3-il) imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il]benzonitrila, 4-[5-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]-8-(5-fluoro-6- metoxipiridin-3-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il]benzonitrila, 4-{5-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]-8-[6-(2-oxopirrolidin-1- il)piridin-3-il]imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il}benzonitrila, 4-[5-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]-8-(4-metil-3-oxo-3,4-di- hidro-2H-1,4-benzoxazin-7-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il]benzonitrila, 4-{8-[2-(difluorometil)-1-metil-1H-benzimidazol-5-il]-5-[4- (dimetilamino)piperidin-1-il]imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il}benzonitrila, 4-[5-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]-8-(6-metóxi-5- metilpiridin-3-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il]benzonitrila, 4-[5-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]-8-(5-fluoro-3-metil-2-oxo- 2,3-di-hidro-1,3-benzoxazol-6-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il]benzonitrila, 4-[5-{[(3R)-1-etilpiperidin-3-il]metóxi}-8-(3-metil-2-oxo-2,3-di- hidro-1,3-benzoxazol-6-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il]benzonitrila, 4-[5-{[(3R)-1-(2-hidroxietil)piperidin-3-il]metóxi}-8-(6- metoxipiridin-3-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il]benzonitrila, 4-(8-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-5-{[(3R)-1-(2-hidroxietil) piperidin-3-il]metóxi}imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)benzonitrila, 4-[5-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]-8-(4-fluoro-3-metil-2-oxo- 2,3-di-hidro-1,3-benzoxazol-6-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il]benzonitrila, 4-(8-(4-fluoro-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1,3-benzoxazol-6- il)-5-{[(3R)-1-metilpiperidin-3-il]metóxi}imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)ben- zonitrila, 4-[5-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]-8-(3-metil-2-oxo-2,3-di- hidro[1,3]oxazolo[4,5-b]piridin-6-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-7- il]benzonitrila, 4-(8-(3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro[1,3]oxazolo[4,5-b]piridin-6- il)-5-{[(3R)-1-metilpiperidin-3-il]metóxi}imidazo[1,2-c]pirimidin-7- il)benzonitrila, 4-[5-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]-8-(1-metil-2-oxo-2,3-di- hidro-1H-indol-5-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il]benzonitrila, 4-[5-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]-8-(1,2-dimetil-1H- benzimidazol-5-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il]benzonitrila, 4-(8-[2-(difluorometil)-1-metil-1H-benzimidazol-5-il]-5-{[(3R)- 1-metilpiperidin-3-il]metóxi}imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)benzonitrila, 4-(8-(1,2-dimetil-1H-benzimidazol-5-il)-5-{[(3R)-1- metilpiperidin-3-il]metóxi}imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)benzonitrila, 5-{7-(4-cianofenil)-5-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]imidazo [1,2-c]pirimidin-8-il}-2-metilnicotinonitrila, (5-{7-(4-cianofenil)-5-[4-(dimetilamino)piperidin-1- il]imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il}piridin-2-il)metilcarbamato de metila, 4-[5-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]-8-(5,6-dimetilpiridin-3- il)imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il]benzonitrila, 4-(8-(6-metóxi-5-metilpiridin-3-il)-5-{[(3R)-1-metilpiperidin-3- il]metóxi}imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)benzonitrila, 5-(7-(4-cianofenil)-5-{[(3R)-1-metilpiperidin-3- il]metóxi}imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il)-2-metilnicotinonitrila, 4-(8-[3-(hidroximetil)-4-metilfenil]-5-{[(3R)-1-metilpiperidin-3- il]metóxi}imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)benzonitrila, 4-(8-[2-(hidroximetil)-4-metilfenil]-5-{[(3R)-1-metilpiperidin-3- il]metóxi}imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)benzonitrila, 4-[5-{[(3R)-1-metilpiperidin-3-il]metóxi}-8-(6-metilpiridin-3- il)imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il]benzonitrila, 4-(8-(5-fluoro-6-metilpiridin-3-il)-5-{[(3R)-1-metilpiperidin-3- il]metóxi}imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)benzonitrila e [4-(7-(4-cianofenil)-5-{[(3R)-1-metilpiperidin-3- il]metóxi}imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il)-2-fluorofenil]metilcarbamato de metila; ou (c) selecionado dentre: 7-(7-(4-cianofenil)-5-{[(3R)-1-metilpiperidin-3- il]metóxi}imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il)-N,N-dimetil-2,3-di-hidro-1,4- benzodioxina-2-carboxamida, 4-(8-(1-metil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-5- {[(3R)-1-metilpiperidin-3-il]metóxi}imidazo[1,2-c]pirimidin-7- il)benzonitrila, 4-[5-{[(3R)-1-metilpiperidin-3-il]metóxi}-8-(8-metil-5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-3-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il]benzonitrila, 4-(8-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)-5-{[(3R)- 1-metilpiperidin-3-il]metóxi}imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)benzonitrila, 4-(8-[3-fluoro-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-5-{[(3R)-1- metilpiperidin-3-il]metóxi}imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)benzonitrila, 4-[5-{[(3R)-1-(2-cianoetil)piperidin-3-il]metóxi}-8-(5-fluoro-6- metoxipiridin-3-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il]benzonitrila, 4-{8-[6-(dimetilamino)-5-fluoropiridin-3-il]-5-[4-(dimetilamino) piperidin-1-il]imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il}benzonitrila, 4-[5-{[(3R)-1-(2-cianoetil)piperidin-3-il]metóxi}-8-(3-metil-2- oxo-2,3-di-hidro-1,3-benzoxazol-6-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-7- il]benzonitrila, N-[4-(7-(4-cianofenil)-5-{[(3R)-1-metilpiperidin-3-il]metóxi} imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il)-2-fluorobenzil]-N-metilmetanossulfonamida, N-[4-(7-(4-cianofenil)-5-{[(3R)-1-metilpiperidin-3-il]metóxi} imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il)-2-fluorobenzil]-N,N',N'-trimetilurea, N-[4-(7-(4-cianofenil)-5-{[(3R)-1-metilpiperidin-3-il]metóxi} imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il)benzil]-N,N',N'-trimetilurea, [4-(7-(4-cianofenil)-5-{[(3R)-1-metilpiperidin-3-il]metóxi} imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il)benzil]metilcarbamato de metila, 4-(8-(5-cloro-6-metoxipiridin-3-il)-5-{[(3R)-1-metilpiperidin-3- il]metóxi}imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)benzonitrila, 4-{5-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]-8-[3-fluoro-4- (hidroximetil)-5-metilfenil]imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il}benzonitrila, 4-{8-[3,5-difluoro-4-(hidroximetil)fenil]-5-[4-(dimetilamino) piperidin-1-il]imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il}benzonitrila, 4-{5-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]-8-[4-(hidroximetil)-3- metilfenil]imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il}benzonitrila, 4-(8-(5-cloro-6-metilpiridin-3-il)-5-{[(3R)-1-metilpiperidin-3-il] metóxi}imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)benzonitrila, 4-(8-[3-(1-hidroxietil)-4-metilfenil]-5-{[(3R)-1-metilpiperidin-3- il]metóxi}imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)benzonitrila, 4-(8-[4-(metoximetil)fenil]-5-{[(3R)-1-metilpiperidin-3-il]metó- xi} imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)benzonitrila, 4-(8-[2-fluoro-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-5-{[(3R)-1-metilpipe- ridin-3-il]metóxi}imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)benzonitrila, 5-(7-(4-cianofenil)-5-{[(3R)-1-metilpiperidin-3-il]metóxi}imi- dazo[1,2-c]pirimidin-8-il)-2-metilbenzonitrila, N-(4-{7-(4-cianofenil)-5-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]imi- dazo[1,2-c]pirimidin-8-il}-2-fluorobenzil)-N,N',N'-trimetilurea, 4-{5-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]-8-[3-fluoro-4-(morfolin-4- ilmetil)fenil]imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il}benzonitrila, 4-{5-{[(3R)-1-etilpiperidin-3-il]metóxi}-8-[3-(hidroximetil)-4- metilfenil]imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il}benzonitrila, 4-{5-[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]-8-[3-(hidroximetil)- 4-metilfenil]imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il}benzonitrila, 4-(8-[3-cloro-4-(hidroximetil)fenil]-5-{[(3R)-1-metilpiperidin-3- il]metóxi}imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)benzonitrila, 4-{5-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]-8-[3-(hidroximetil)-4-me- tilfenil]imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il}benzonitrila, 4-{8-(5-cloro-6-metilpiridin-3-il)-5-[4-(dimetilamino)piperidin- 1-il]imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il}benzonitrila, 4-{8-(5-cloro-6-metoxipiridin-3-il)-5-[4-(dimetilamino) piperidin-1-il]imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il}benzonitrila, 5-{7-(4-cianofenil)-5-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]imidazo [1,2-c]pirimidin-8-il}-2-metoxinicotinonitrila, [5-(7-(4-cianofenil)-5-{[(3R)-1-metilpiperidin-3-il]metóxi} imidazo [1,2-c]pirimidin-8-il)-2-metilfenil]metilcarbamato de metila, 4-(8-(6-etilpiridin-3-il)-5-{[(3R)-1-metilpiperidin-3-il]metóxi} imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)benzonitrila, 4-(8-(6-isopropilpiridin-3-il)-5-{[(3R)-1-metilpiperidin-3-il]me- tóxi}imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)benzonitrila, 4-{5-{[(3R)-1-etilpiperidin-3-il]metóxi}-8-[3-fluoro-4-(hidroxi- metil)-5-metilfenil]imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il}benzonitrila, 4-{5-[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]-8-[3-fluoro-4-(hidro- ximetil)-5-metilfenil]imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il}benzonitrila, 4-{5-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]-8-[2-(hidroximetil)-4- metilfenil]imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il}benzonitrila, 4-[5-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]-8-(6-metilpiridin-3-il) imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il]benzonitrila, 4-[5-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]-8-(5-fluoro-6-metilpiridin- 3-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il]benzonitrila, (4-{7-(4-cianofenil)-5-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]imidazo [1,2-c]pirimidin-8-il}fenil)metilcarbamato de metila, N-(5-{7-(4-cianofenil)-5-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]imida- zo[1,2-c]pirimidin-8-il}piridin-2-il)-N-metilmetanossulfonamida, (4-{7-(4-cianofenil)-5-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]imida- zo[1,2-c]pirimidin-8-il}-2-fluorofenil)metilcarbamato de metila, 4-[5-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]-8-(6-etoxipiridin-3-il) imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il]benzonitrila, 4-[5-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]-8-(6-isopropilpiridin-3-il) imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il]benzonitrila, 4-{5-{[(3R)-1-etilpiperidin-3-il]metóxi}-8-[2-(hidroximetil)-4- metilfenil]imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il}benzonitrila, 4-{8-(1,3-benzotiazol-5-il)-5-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il] imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il}benzonitrila, 4-[5-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]-8-(3-hidróxi-2,3-di-hidro- 1H-inden-5-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il]benzonitrila, 4-[5-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]-8-(2-hidróxi-2,3-di-hidro- 1H-inden-5-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il]benzonitrila, 4-(8-(3-hidróxi-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)-5-{[(3R)-1-metil- piperidin-3-il]metóxi}imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)benzonitrila, 4-(8-(2-hidróxi-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)-5-{[(3R)-1-metil- piperidin-3-il]metóxi}imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)benzonitrila, 4-[5-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]-8-(1-metil-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il]benzonitrila, 4-{5-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]-8-quinoxalin-6-ilimida- zo[1,2-c]pirimidin-7-il}benzonitrila, 4-[5-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]-8-(4-fluoro-1,3-dimetil-2- oxo-2,3-di-hidro-1H-benzimidazol-5-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il]ben- zonitrila, 4-[5-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]-8-(7-fluoro-1,3-dimetil-2- oxo-2,3-di-hidro-1H-benzimidazol-5-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il]ben- zonitrila, 4-[5-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]-8-(6-fluoro-1,3-dimetil-2- oxo-2,3-di-hidro-1H-benzimidazol-5-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il]ben- zonitrila, 4-[5-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]-8-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetra-hidroquinolin-6-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il]benzonitrila, 4-[5-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]-8-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4- tetra-hidroquinolin-7-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il]benzonitrila, 4-{8-[5-(difluorometil)-6-metilpiridin-3-il]-5-[4-(dimetilamino) piperidin-1-il]imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il}benzonitrila, 4-[5-({(3R)-1-[(2R)-2-hidroxipropil]piperidin-3-il}metóxi)-8-(3- metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1,3-benzoxazol-6-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il] benzonitrila, 4-[5-({(3R)-1-[(2S)-2-hidroxipropil]piperidin-3-il}metóxi)-8-(3- metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1,3-benzoxazol-6-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-7- il]benzonitrila, 4-[5-{[(3R)-1-(2-hidróxi-2-metilpropil)piperidin-3-il]metóxi}-8- (3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1,3-benzoxazol-6-il)imidazo[1,2-c]pirimidin- 7-il]benzonitrila, 4-[5-({(3R)-1-[(2R)-2-hidroxipropil]piperidin-3-il}metóxi)-8-(1- metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il]benzoni- trila, 4-[5-({(3R)-1-[(2S)-2-hidroxipropil]piperidin-3-il}metóxi)-8-(1- metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il]benzoni- trila e 4-[5-{[(3R)-1-(2-hidróxi-2-metilpropil)piperidin-3-il]metóxi}-8- (1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il]benzo- nitrila.

16. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto é 4-[5-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]-8-(1-metil-1H- pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il]benzonitrila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

17. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto é 4-[5-[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]-8-(1-metil- 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il]benzonitrila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

18. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto é 4-[5-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]-8-(1-metil-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il]benzonitrila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

19. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.

20. Método para inibir a demetilase lisina-específica 1 (LSD1), o referido método caracterizado pelo fato de que compreende o contato de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, in vitro com a LSD1.

21. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica, como definida na reivindicação 19, caracterizado pelo fato de ser para preparação de uma composição e/ou medicamento para o tratamento de uma doença, em que a referida doença é: (a) câncer; ou (b) doença viral ou beta globinopatia.

22. Uso, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que a doença é câncer e o dito câncer é: (a) câncer hematológico; ou (b) sarcoma, câncer de pulmão, câncer gastrointestinal, câncer do trato geniturinário, câncer de fígado, câncer dos ossos, câncer do sistema nervoso, câncer ginecológico ou câncer de pele.

23. Uso, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer hematológico e o referido câncer hematológico é selecionado dentre leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia pró-mielocítica aguda (APL), leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia mieloide crônica (CML), linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), linfoma de células do manto, linfoma não Hodgkin (incluindo NHL reincidente ou refratário e folicular recorrente), linfoma de Hodgkin, mielofibrose primária (PMF), policitemia vera (PV), trombocitose essencial (ET), síndrome mielodisplásica (MDS), ou mieloma múltiplo.