ES2834027T3

ES2834027T3 - Compuestos de N-pirrolidinil, N'-pirazolil-urea como inhibidores de TrkA quinasa

Info

Publication number: ES2834027T3
Application number: ES17210335T
Authority: ES
Inventors: Shelley Allen; Barbara Brandhuber; Timothy Kercher; Gabrielle Kolakowski; Shannon Winski
Original assignee: Array Biopharma Inc
Current assignee: Array Biopharma Inc
Priority date: 2012-11-13
Filing date: 2013-11-12
Publication date: 2021-06-16
Anticipated expiration: 2033-11-12
Also published as: LT2922844T; MY178262A; NO2876058T3; AU2017206195B2; CN104781255A; SG11201503728XA; JP2019081786A; UA116455C2; CN104781255B; AU2013344943A1; JP2016501191A; MX374242B; IL238496B; CA2890876A1; PT2922844T; RS57001B1; EP2922844B1; DK2922844T3; PH12015500939A1; CN107857755A

Abstract

Un compuesto seleccionado entre compuestos de las siguientes Fórmulas: **(Ver fórmula)** o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento de cistitis intersticial.

Description

DESCRIPCIÓN

Compuestos de N-pirrolidinil, N'-pirazolil-urea como inhibidores de TrkA quinasa

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a nuevos compuestos para su uso en el tratamiento de la cistitis intersticial. Más particularmente, se refiere a compuestos de pirrolidinilurea que exhiben inhibición de la TrkA quinasa y que son útiles en el tratamiento de la cistitis intersticial.

Los regímenes de tratamiento actuales para las condiciones de dolor utilizan varias clases de compuestos. Los opioides (como la morfina) tienen varios inconvenientes que incluyen efectos eméticos, estreñimiento y respiratorios negativos, así como el potencial de adicciones. Los analgésicos antiinflamatorios no esteroides (AINE, como los tipos COX-1 o COX-2) también tienen inconvenientes, incluida una eficacia insuficiente para tratar el dolor intenso. Además, los inhibidores de la COX-1 pueden causar úlceras en la mucosa. Por consiguiente, existe una necesidad continua de tratamientos nuevos y más eficaces para el alivio del dolor, especialmente el dolor crónico.

Las Trk son las tirosina quinasas receptoras de alta afinidad activadas por un grupo de factores de crecimiento solubles denominados neurotrofinas (NT). La familia de receptores Trk tiene tres miembros: TrkA, TrkB y TrkC. Entre las neurotrofinas se encuentran (i) factor de crecimiento nervioso (NGF) que activa TrkA, (ii) factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y NT-4/5 que activan TrkB y (iii) NT3 que activa TrkC. Las Trk se expresan ampliamente en el tejido neuronal y están implicadas en el mantenimiento, la señalización y la supervivencia de las células neuronales (Patapoutian, A. et al., Current Opinion in Neurobiology, 2001, 11, 272-280).

Se ha demostrado que los inhibidores de la ruta Trk/neurotrofina son eficaces en numerosos modelos animales preclínicos de dolor. Por ejemplo, se ha demostrado que los anticuerpos antagonistas contra NGF y TrkA tales como RN-624 son eficaces en modelos animales con dolor inflamatorio y neuropático (Woolf, C.J. et al. (1994) Neuroscience 62, 327-331; Zahn, P.K. et al. (2004) J. Pain 5, 157-163; McMahon, S.B. et al., (1995) Nat. Med. 1, 774-780; Ma, Q.P. and Woolf, C.J. (1997) NeuroReport 8, 807-810; Shelton, D.L. et al. (2005) Pain 116, 8-16; Delafoy, L. et al. (2003) Pain 105, 489-497; Lamb, K. et al. (2003) Neurogastroenterol. Motil,15, 355-361; Jaggar, S.I. et al. (1999) Br. J. Anaesth. 83, 442-448) and neuropathic pain animal models (Ramer, M.S. and Bisby, M.A. (1999) Eur. J. Neurosci. 11, 837-846; Ro, L.S. et al. (1999); Herzberg, U. et al., Pain 79, 265-274 (1997) Neuroreport 8, 1613-1618; Theodosiou, M. etal. (1999) Pain 81,245-255; Li, L. etal. (2003) Mol. Cell. Neurosci. 23, 232-250; Gwak, Y.S. etal. (2003) Neurosci. Lett. 336, 117-120).

También se ha demostrado que el NGF secretado por las células tumorales y los macrófagos invasores del tumor estimula directamente la TrkA localizada en las fibras periféricas del dolor. Utilizando varios modelos tumorales tanto en ratones como en ratas, se demostró que la neutralización del NGF con un anticuerpo monoclonal inhibe el dolor relacionado con el cáncer en un grado similar o superior a la dosis de morfina más tolerada. Dado que TrkA quinasa puede servir como mediador de respuestas biológicas impulsadas por NGF, los inhibidores de TrkA y/u otras Trk quinasas pueden proporcionar un tratamiento eficaz para estados de dolor crónico.

La literatura reciente también ha demostrado que la sobreexpresión, activación, amplificación y/o mutación de Trk quinasas están asociadas con muchos cánceres, incluido el neuroblastoma (Brodeur, G.M., Nat. Rev. Cancer 2003, 3, 203-216), de ovario (Davidson. B., et al., Clin. Cancer Res. 2003, 9, 2248-2259), cáncer colorrectal (Bardelli, A., Science 2003, 300, 949), melanoma (Truzzi, F., et al., Dermato-Endocrinology 2008, 3(1), págs. 32-36), cáncer de cabeza y cuello (Yilmaz, T., et al., Cancer Biology and Therapy 2010, 10(6), págs. 644-653), carcinoma gástrico (Du, J. et al., World Journal of Gastroenterology 2003, 9(7), págs. 1431-1434), carcinoma de pulmón (Ricci A., et al., American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 25(4), págs. 439-446), cáncer de mama (Jin, W., et al., Carcinogenesis 2010, 31 (11 ), págs. 1939-1947), Glioblastoma (Wadhwa, S., et al., Journal of Biosciences 2003, 28 (2), págs. 181-188), meduloblastoma (Gruber-Olipitz, M., et al., Journal of Proteome Research 2008, 7 (5), págs. 1932 1944), cáncer de mama secretorio (Euthus, D.M., et al., Cancer Cell 2002, 2 (5), págs. 347-348), cáncer de glándulas salivales (Li, Y.-G., et al., Chinese Journal of Cancer Prevention and Treatment 2009, 16 (6), págs. 428-430), carcinoma papilar de tiroides (Greco, A., et al., Molecular and Cellular Endocrinology 2010, 321 (1), págs. 44-49) y leucemia mieloide de adultos (Eguchi, M. et al., Blood 1999, 93 (4), págs. 1355-1363). En modelos preclínicos de cáncer, los inhibidores no selectivos de moléculas pequeñas de TrkA, B y C fueron eficaces tanto para inhibir el crecimiento tumoral como para detener la metástasis tumoral (Nakagawara, A. (2001) Cancer Letters 169: 107-114; Meyer, J. et al. (2007) Leucemia, 1-10; Pierottia, M.A. and Greco A., (2006) Cancer Letters 232: 90-98; Eric Adriaenssens, E., et al. Cancer Res (2008) 68: (2) 346 -351).

Además, se ha demostrado que la inhibición de la ruta neurotrofina/Trk es eficaz en el tratamiento de modelos preclínicos de enfermedades inflamatorias con anticuerpos NGF o inhibidores no selectivos de moléculas pequeñas de TrkA. Por ejemplo, la inhibición de la ruta neurotrofina/Trk se ha implicado en modelos preclínicos de enfermedades pulmonares inflamatorias, incluido el asma (Freund-Michel, V; Frossard, N., Pharmacology & Therapeutics (2008) 117(1), 52-76), cistitis intersticial (Hu Vivian Y; et. al. The Journal of Urology (2005), 173(3), 1016-21), síndrome de dolor de vejiga (Liu, H.-T., et al., (2010) BJU International, 106(11), págs,1681-1685), enfermedades inflamatorias del intestino que incluyen colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn (Di Mola, F.F, et. Al., Gut (2000) 46(5), 670-678) y enfermedades de la piel como la dermatitis atópica (Dou, Y.-C., et. al. Archives of Dermatological Research (2006) 298(1), 31-37), eczema y psoriasis (Raychaudhuri, S.P., et al., J. Investigative Dermatology (2004) 122(3), 812-819).

También se cree que el receptor TrkA es crítico para el proceso de enfermedad de la infección parasitaria de Trypanosoma cruzi (enfermedad de Chagas) en huéspedes humanos (de Melo-Jorge, M. et al., Cel1Host & Microbe (2007) 1(4), 251-261).

Los inhibidores de Trk también pueden encontrar uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con un desequilibrio de la regulación de la remodelación ósea, tales como osteoporosis, artritis reumatoide y metástasis óseas. Las metástasis óseas son una complicación frecuente del cáncer, que ocurren hasta en el 70 por ciento de los pacientes con cáncer de mama o de próstata avanzado y en aproximadamente el 15 al 30 por ciento de los pacientes con carcinoma de pulmón, colon, estómago, vejiga, útero, recto, tiroides, o riñón. Las metástasis osteolíticas pueden causar dolor intenso, fracturas patológicas, hipercalcemia potencialmente mortal, compresión de la médula espinal y otros síndromes de compresión nerviosa. Por estas razones, la metástasis ósea es una complicación grave y costosa del cáncer. Por tanto, los agentes que pueden inducir la apoptosis de los osteoblastos en proliferación serían muy ventajosos. Se ha observado expresión de los receptores TrkA en el área de formación de hueso en modelos de ratón de fractura ósea (K. Asaumi, et al., Bone (2000) 26(6) 625-633). Además, se observó la localización de NGF en casi todas las células formadoras de hueso (K. Asaumi, et al.). Recientemente, se demostró que un inhibidor de Trk inhibe la señalización activada por la unión de neurotrofinas a los tres receptores de Trk en osteoblastos de hFOB humanos (J. Pinski, et al., (2002) 62, 986-989). Estos datos respaldan la justificación del uso de inhibidores de Trk para el tratamiento de enfermedades de remodelación ósea, como las metástasis óseas en pacientes con cáncer.

Los inhibidores de Trk también pueden encontrar uso en el tratamiento de enfermedades y trastornos como el síndrome de Sjogren (Fauchais, A.L., et al., (2009) Scandinavian Journal of Rheumatology, 38(1), págs. 50-57), endometriosis (Barcena De Arellano, M.L., et al., (2011) Reproductive Sciences, 18(12), págs. 1202-1210; Barcena De Arellano, M.L. et al., (2011) Fertility and Sterility, 95(3), págs. 1123-1126; Cattaneo, A., (2010) Current Opinion in Molecular Therapeutics, 12(1), págs. 94-106), neuropatía periférica diabética (Kim, H.C., et al., (2009) Diabetic Medicine, 26(12), págs. 1228-1234; Siniscalco, D., et al., (2011) Current Neuropharmacology, 9(4), págs. 523-529; Ossipov, M.H., (2011) Current Pain and Headache Reports, 15(3), págs. 185-192) y prostatitis y síndrome de dolor pélvico (Watanabe, T., etal., (2011) BJU International, 108(2), págs. 248-251; y Miller, L.J, etal., (2002) Urology, 59(4), págs. 603-608).

Se conocen varias clases de inhibidores de moléculas pequeñas de Trk quinasas que se consideran útiles para tratar el dolor o el cáncer (Expert Opin. Ther. Patents (2009) 19(3), 305-319).

La publicación de solicitud internacional WO 2010/032856 describe compuestos representados por la Fórmula

en la que el anillo B es un anillo aromático, el anillo D es un anillo aromático y L es NR3, NR3C(R4aR4b), O u OC(R4aR4b), que se consideran antagonistas del receptor de taquiquinina. La publicación de solicitud internacional WO 2009/140128 describe compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y procedimientos de uso de dichos compuestos para tratar o prevenir enfermedades o trastornos asociados con la actividad quinasa anormal o desregulada, particularmente Ros, KDR, FMS, C-FMS, FLT3, c-Kit, JAK2, JAK3, Aurora, PDGFR, Lck, TrkA, TrkB, TrkC, IGF-IR, ALK4, ALK5 y ALKo combinaciones de los mismos. La publicación de solicitud internacional WO 2011/006074 describe compuestos de Fórmula (I) y sus sales.

en la que R1, R2, R3, R4, X, Y y n tienen los significados dados, son inhibidores de Trk quinasas y son útiles en el tratamiento de enfermedades que pueden tratarse con un inhibidor de Trk quinasas tales como dolor, cáncer, inflamación, enfermedades neurodegenerativas y determinadas enfermedades infecciosas.

Sumario de la invención

Se ha descubierto que compuestos de pirrolidinilurea, tiourea, guanidina y cianoguanidina son inhibidores de TrkA y son útiles para tratar trastornos y enfermedades tales como dolor, incluido el dolor crónico y agudo. Los compuestos descritos en el presente documento son útiles en el tratamiento de múltiples tipos de dolor que incluyen dolor inflamatorio, dolor neuropático y dolor asociado con cáncer, cirugía o fractura ósea. Además, los compuestos descritos en el presente documento son útiles para tratar cáncer, inflamación o enfermedades inflamatorias, enfermedades neurodegenerativas, ciertas enfermedades infecciosas, síndrome de Sjogren, endometriosis, neuropatía periférica diabética, prostatitis o síndrome de dolor pélvico y enfermedades relacionadas con un desequilibrio de la regulación de la remodelación ósea, como osteoporosis, artritis reumatoide y metástasis óseas.

Más específicamente, la presente invención proporciona compuestos de las siguientes Fórmulas:

o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento de la cistitis intersticial.

Los compuestos para su uso de acuerdo con la invención proporcionados en este documento son compuestos particulares entre los compuestos de Fórmula I descritos más generalmente en el presente documento:

o estereoisómeros, tautómeros o sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que el Anillo B y el resto NH-C(=X)-NH están en configuración trans y R1, R2, Ra, Rb, Rc, Rd, X, el Anillo B y el Anillo C son como se define aquí.

El presente documento también describe procedimientos para tratar una enfermedad o trastorno modulado por TrkA, que comprenden administrar a un mamífero que necesite tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto descrito en este documento o un estereoisómero, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un ejemplo, la enfermedad y los trastornos incluyen dolor crónico y agudo, que incluyen, pero no se limitan a dolor inflamatorio, dolor neuropático y dolor asociado con cáncer, cirugía o fractura ósea. En otro ejemplo, la enfermedad y los trastornos incluyen, pero no se limitan a, cáncer, inflamación o enfermedades inflamatorias, enfermedades neurodegenerativas, ciertas enfermedades infecciosas, síndrome de Sjogren, endometriosis, neuropatía periférica diabética, prostatitis o síndrome de dolor pélvico y enfermedades relacionadas con un desequilibrio de la regulación de la remodelación ósea, como osteoporosis, artritis reumatoide y metástasis óseas. En un ejemplo, el tratamiento incluye tratar al mamífero con un compuesto descrito aquí en combinación con un agente terapéutico adicional.

También se describen en el presente documento intermedios para preparar compuestos de Fórmula I .

El presente documento también describe procedimientos de preparación, procedimientos de separación y procedimientos de purificación de los compuestos útiles en esta invención.

Descripción detallada de la invención

En el presente documento se describen compuestos y formulaciones farmacéuticas de los mismos que son útiles en el tratamiento de enfermedades, afecciones y/o trastornos modulados por TrkA.

Se descubrió que un compuesto representativo para el uso de la invención (véase la Tabla B más adelante) era altamente selectivo para TrkA sobre un panel de aproximadamente otras 230 quinasas a una concentración de 10 pM. Además, se encontró que los compuestos para su uso de la invención, como los que se muestran en la Tabla A más adelante, son al menos 1000 veces más selectivos para TrkA frente a p38a.

En general se describen en el presente documento compuestos de Fórmula I:

o estereoisómeros, tautómeros o sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que:

El anillo B y el resto NH-C(=X)-NH están en configuración trans;

Ra, Rb, Rc y Rd se seleccionan independientemente de H y alquilo(C1-3),

o Rc y Rd se seleccionan independientemente de H y alquilo(C1-3), y Ra y Rb junto con el átomo al que están unidos forman un anillo de ciclopropilo;

X es O, S, NH o N-CN;

R1 es alcoxi (C1-3)alquilo(C1-6), (trifluorometoxi)alquilo(C1-6), sulfanil(C1-3)alquilo(C1-6), monofluoroalquilo(C1 -6), difluoro(C1-6)alquilo, trifluoro alquilo(C1 -6), tetrafluoro alquilo(C2-6), pentafluro alquilo(C2-6), ciano alquilo(C1-6), aminocarbonil(C1-6)alquilo, hidroxi(C1-6)alquilo, dihidroxi(C2-6)alquilo, alquilo(C1-6), (alquilamino C1-3)alquilo(C1-3), (alcoxicarbonil (C1-4)alquilo(C1-6), amino alquilo(C1-6), hidroxi(alcoxi C1 -3)alquilo(C1-6), di(alcoxi C1-3)alquilo(C1-6), (alcoxiC1-3) trifluoro-alquilo(C1 -6), hidroxitrifluoro-alquilo(C1 -6), (alcoxicarbonil C1-4)(alcoxi C1-3)alquilo (C1-6) o hidroxicarbonil(alcoxi C1-3)alquilo(C1-6);

R2 es H, F u OH;

El anillo B es Ar1 o hetAr1;

Ar1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CF3, CF3O-, alcoxi(C1-4), hidroxi alquilo(C1-4), alquilo(C1-6) y CN;

hetAr1 es un heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N, S y O, y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo(C1-6), halógeno, OH, CF3, NH2 e hidroxi alquilo(C1-2);

El anillo C es

R3 es H, alquilo (C1-6), hidroxi alquilo(C1-6), Ar2, hetCyc1, cicloalquilo(C3-7), hetAr2 o un anillo carbocíclico con puente C5-C8;

Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno y alquilo(C1-6);

hetCyc1 es un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N y O;

hetAr2 es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N, O y S y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo(C1-6) y halógeno;

R4 se selecciona de (alquilo C1-6)SO2-, (alquilo C1-6)C(=O)- y de las estructuras:

Rm es alquilo(C1-3) sustituido con 1-3 fluoros o cicloalquilo(C3-4);

Rn es alquilo(C1-3);

Rq es alquilo(C1-3) opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros;

Rx es alquilo(C1-6), halógeno, CN, hidroxi alquilo (C1-6), trifluoro-alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-6), cicloalquilo(C3-6)CH2-, cicloalquilo (C3-6)C(=O)-, (alcoxi C1-3)alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6), alquilsulfonilo(C1-6), NH2, (alquil C1-6)amino, di(C1-6)alquil) amino o trifluoro alcoxi(C1-3);

n es 0, 1, 2, 3 o 4;

m es 0, 1, 2 o 3;

Ry es F o alquilo(C1-3) opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros;

p es 0, 1 o 2 ;

Rz es cicloalquilo(C3-4) o alquilo(C1-3) opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros; y

R5 es H, alquilo(C1-6), monofluoro-alquilo(C1-6), difluoro-alquilo(C1-6), trifluoro-alquilo(C1-6), tetrafluoroalquilo(C2-6), pentafluoro-alquilo(C2-6), halógeno, CN, alcoxi (C1-4), hidroxi alquilo(C1-4), (alcoxi C1 -3)alquilo(C1-4), (alquilo C1-4)OC(=O)-, alquilsulfanilo(C1-6), fenilo [opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo(C1-6) y alcoxi(C1-6)], cicloalquilo(C3-4), amino, aminocarbonilo o trifluoro(alquilo C1-3)amido.

Ciertos compuestos de Fórmula I incluyen compuestos en los que R4 es distinto de (alquil C1 -6)SO2- y (alquil C1-6)C(=O)-.

Debe entenderse que en los casos en que se utilizan dos o más radicales en sucesión para definir un sustituyente unido a una estructura, el primer radical nombrado se considera terminal y el último radical nombrado se considera unido a la estructura en cuestión. Así, por ejemplo, el radical "alcoxialquilo" está unido a la estructura en cuestión por el grupo alquilo.

Los términos "alquilo (C1-6)", "alquilo (C1-4)" y "alquilo (C1-3)" como se usan en este documento se refieren a radicales hidrocarburo monovalentes lineales saturados de uno a seis átomos de carbono, uno a cuatro átomos de carbono y uno a tres átomos de carbono, respectivamente, o un radical hidrocarburo monovalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono, tres a cuatro átomos de carbono o tres átomos de carbono, respectivamente. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, 1 -propilo, 2-propilo, 1 -butilo, 2-metil-1 -propilo, 2-butilo, 2-metil-2-propilo, 2,2-dimetilpropilo, 1 -pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 2-metil-2-butilo, 3-metil-2-butilo, 3-metil-1-butilo, 2-metil-1 -butilo, 1-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 3-metil-3-pentilo, 2-metil-3-pentilo, 2,3-dimetil-2-butilo y 3,3-dimetil-2-butilo.

“Alquilsulfanilo (C1-6)”, como se usa en este documento, se refiere a un grupo (alquilo C1-6)S-, en el que el radical está en el átomo de azufre y la porción (alquilo C1-6) es como se definió anteriormente. Ejemplos incluyen metilsulfanilo (CH3S-) y etilsulfanilo (CH2CH2S-).

"Alcoxi(C1-4)", "alcoxi(C1-3)" y "alcoxi(C1-6)" se refieren a un radical -OR donde R es alquilo(C1-4), alquilo(C1-3), alquilo(C1-6) o alquilo(C2-6), respectivamente, como se definió anteriormente. Ejemplos incluyen metoxi, etoxi y similares.

"(Alcoxicarbonil C1-4) alquilo(C1-6)" significa un grupo alquilo(C1-6) como se define en este documento, en el que uno de los carbonos está sustituido con un grupo (alcoxi C1-4) carbonilo como se define aquí.

"(Alcoxi C1-3)trifluoroalquilo(C1-6)" significa un grupo alquilo(C1-6) como se define en el presente documento, en el que uno de los carbonos está sustituido con tres fluoros y otro carbono está sustituido con un grupo alcoxi (C1-3) como se define en este documento.

"(Alcoxicarbonil C1-4)) (alcoxi C1-3) alquilo(C1-6)" significa un grupo (alcoxi C1-3) alquilo(C1-6) como se define en el presente documento en el que uno de los átomos de carbono está sustituido con un grupo (alcoxicarbonilo C1-4, es decir, un grupo alquil-O-C(=O)-.

"Amino" significa un grupo -NRR' en el que R y R' se seleccionan independientemente entre hidrógeno o alquilo (C1-3) como se define en el presente documento. Ejemplos incluyen H2N-, CH3NH-, (CH3)2N y similares.

"Amino alquilo(C1-6)" significa un radical hidrocarburo monovalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono, en el que uno de los átomos de carbono está sustituido con un grupo -NRR' en el que R y R' se seleccionan independientemente entre hidrógeno o alquilo (C1-3) como se define en la presente. Ejemplos incluyen aminometilo, metilaminoetilo, 2-etilamino-2-metiletilo y similares.

"Aminocarbonilo" significa un radical RR'NCO- donde R y R' son independientemente hidrógeno o alquilo (C1-6) como se define en el presente documento. Ejemplos incluyen H2NCO-, dimetilaminocarbonilo y similares.

"Aminocarbonil (C1-6)alquilo" significa un radical hidrocarburo saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente saturado ramificado de tres a seis carbonos en el que uno de los átomos de carbono está sustituido con un grupo aminocarbonilo como se define en el presente documento, por ejemplo, 2-aminocarboniletilo, 1-, 2- o 3-dimetilaminocarbonilpropilo y similares.

""Hidroxicarbonilo" significa HOC(=O)-.

" Ciano alquilo(C1-6)” significa un radical hidrocarburo saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente saturado ramificado de tres a seis carbonos sustituido con un grupo ciano (CN).

"Cicloalquilo (C3-6)" significa un radical hidrocarburo monovalente saturado cíclico de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.

" Di(alcoxi C1-3)alquilo(C1-6)” significa un grupo alquilo(C1-6) como se define en este documento, en el que dos carbonos están sustituidos cada uno con un grupo alcoxi(C1-3) como se define en este documento.

"Dihidroxi(C2-6)alquilo" significa un radical hidrocarburo saturado lineal de dos a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente saturado ramificado de tres a seis carbonos sustituido con dos grupos hidroxi (OH), siempre que los dos grupos hidroxi no estén ambos sobre el mismo átomo de carbono.

"Halógeno", como se usa en este documento, significa F, Cl, Br o I.

"Heterociclo" se refiere a un sistema de anillo saturado o parcialmente insaturado que tiene uno o más heteroátomos de anillo como se indica para el grupo heterocíclico específico, en el que el heterociclo está opcionalmente sustituido con sustituyentes como se define para ese grupo heterocíclico particular.

"Heteroanlo" se refiere a un sistema de anillo insaturado de 5-6 miembros que tiene uno o más heteroátomos de anillo como se indica para el grupo heteroarilo específico, en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con sustituyentes como se define para ese grupo heteroarilo particular.

"Hidroxi(C1-6)alquilo" e "hidroxi(C1-4)alquilo" significa un radical hidrocarburo saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o uno a cuatro átomos de carbono, respectivamente, o un radical hidrocarburo monovalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono o de tres a cuatro átomos de carbono, respectivamente, en el que uno de los átomos de carbono está sustituido con un grupo hidroxi (OH).

“Hidroxi(alcoxi C1-3)alquilo(C1-6)” significa un grupo (alcoxi C1-3)alquilo(C1-6) como se define en el presente documento, en el que uno de los carbonos está sustituido con un grupo hidroxi.

"Monofluoro alquilo(C1-6)", "difluoro alquilo(C1-6)" y "trifluoro alquilo(C1-6)" se refieren a un grupo alquilo (C1-6) como se define en el presente documento en el que uno a tres átomos de hidrógeno, respectivamente, está reemplazado por un grupo flúor.

"Tetrafluoro alquilo(C2-6)" y "pentafluoro alquilo(C2-6)" se refieren a un radical hidrocarburo monovalente saturado lineal de dos a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono en el que, de cuatro a cinco átomos de hidrógeno, respectivamente, están reemplazados por un grupo flúor.

"(Trifluorometoxi)alquilo(C1-6)" significa un radical hidrocarburo saturado lineal de uno a seis átomos de carbono sustituido con un grupo CF3O-.

"Trifluoro (alquil C1-3)amido" significa un grupo (alquil C1-3)C=O)NH- en el que uno de los carbonos está sustituido con tres fluoros.

"Trifluoro alcoxi(C1-3)" significa un grupo alcoxi(C1-3) como se define en el presente documento, en el que uno de los átomos de carbono está sustituido con tres fluoros.

(Sulfanil C1-3)alquilo (C1-6)” significa un radical hidrocarburo saturado lineal de uno a seis átomos de carbono sustituido con un grupo (C1-3)S-.

Cabe señalar que los compuestos para su uso de la invención pueden contener grupos que pueden existir en formas tautoméricas, tales como grupos heteroarilo o heterocíclicos sustituidos con un heteroátomo y similares, que se ilustran en los siguientes ejemplos generales y específicos:

donde Y'= O, S o NR, y aunque una forma se nombra, describe, presenta y/o reivindica en el presente documento, se pretende que todas las formas tautoméricas estén incluidas inherentemente en tal nombre, descripción, presentación y/o reivindicación.

En ciertos compuestos de Fórmula I . Ra, Rb, Rc y Rd se seleccionan independientemente entre H y metilo. En un ejemplo, Ra, Rb, Rc y Rd son hidrógeno. En un ejemplo, Ra es metilo y Rb, Rc y Rd son hidrógeno. En un ejemplo, Ra y Rb son metilo y Rc y Rd son hidrógeno. En un ejemplo, Ra, Rb y Rc son hidrógeno y Rd es metilo. En un ejemplo, Ra y Rb son hidrógeno y Rc y Rd son metilo.

En un ejemplo, Rc y Rd se seleccionan independientemente de H y alquilo(C1-3), y Ra y Rb junto con el átomo al que están unidos forman un anillo de ciclopropilo.

En un ejemplo, X es O.

En un ejemplo, X es S.

En un ejemplo, X es NH

En un ejemplo, X es N-CN.

En un ejemplo, R1 es (alcoxi C1-3)alquilo(C1-6), por ejemplo, metoxietilo, metoxipropilo, etoxietilo y 2-metoxipropilo. Ejemplos particulares incluyen 2-metoxietilo y 2-metoxipropilo que tienen las estructuras:

En un ejemplo, R1 es 2-metoxietilo.

En un ejemplo, R1 es (trifluorometoxi)alquilo(C1-6), por ejemplo, (trifluorometoxi)etilo, (trifluorometoxi)propilo y similares. En un ejemplo, R1 es (trifluorometoxi)etilo.

En un ejemplo, R1 es (sulfanil C1-3)alquilo(C1-6), por ejemplo, metilsulfaniletilo, etilsulfaniletilo y similares. En un ejemplo, R1 es metilsulfaniletilo.

En un ejemplo, R1 es monofluoro-alquilo(C1-6), difluoro-alquilo(C1-6) o trifluoro-alquilo (C1-6). En un ejemplo, R1 es 1,3-difluoroprop-2-ilo, 2,2-difluoroetilo, 4,4,4-trifluorobutilo o 2,2,2-trifluoroetilo que tiene las estructuras:

En un ejemplo, R1 es tetrafluoro-alquilo(C2-6) o pentafluoro-alquilo(C2-6). En un ejemplo, R1 es 3,3,4,4,4-pentafluorobutilo.

En un ejemplo, R1 es ciano alquilo(C1-6). En un ejemplo, R1 es 2-cianoetilo.

En un ejemplo, R1 es aminocarbonil(C1-6)alquilo. En un ejemplo, R1 es aminocarbonilmetilo. En un ejemplo, R1 es metilaminocarbonilmetilo que tiene la Fórmula MeNHC(=O)CH2-.

En un ejemplo, R1 es hidroxi(C1-6)alquilo. En un ejemplo, R1 es 2-hidroxietilo o 2-hidroxipropilo.

En un ejemplo, R1 es dihidroxi(C2-6)alquilo. En un ejemplo, R1 es la estructura:

En un ejemplo, R1 es alquilo(C1-6). En un ejemplo, R1 es metilo, etilo o propilo.

En un ejemplo, R1 es (alquilamino C1-3)alquilo (C1-3), es decir, un grupo alquilo(C1-3) que está sustituido con un grupo (alquil C1-3)amino, por ejemplo un (alquil C1-3)NH- tal como metilamino. En un ejemplo, R1 es (2-metilamino)etilo.

En un ejemplo, R1 es (alcoxicarbonil C1-4)alquilo(C1-6). En un ejemplo, R1 es metoxicarbonilmetilo, que tiene la estructura:

En un ejemplo, R1 es amino alquilo(C1-6), tal como metilamino alquilo(C1-6). En un ejemplo, R1 es 2-metilaminoetilo. En un ejemplo, R1 es hidroxi(alcoxi C1-3)alquilo(C1-6). Ejemplos incluyen hidroximetoxi(C1-6)alquilo. En un ejemplo, R1 se selecciona de las estructuras:

En un ejemplo, R1 es di(alcoxi C1-3)alquilo(C1-6). Ejemplos incluyen dimetoxi(C1-6)alquilo. En un ejemplo, R1 es 1,3-dimetoxiprop-2-ilo que tiene la estructura:

En un ejemplo, R1 es (alcoxi C1-3)trifluoro alquilo(C1-6). Ejemplos incluyen metoxitrifluoro-alquilo(C1-6). En un ejemplo, R1 es 3,3,3-trifluoro-2-metoxipropilo.

En un ejemplo, R1 es hidroxitrifluoro-alquilo(C1-6). En un ejemplo, R1 es 3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilo.

En un ejemplo, R1 es (alcoxicarbonil C1-4)(alcoxi C1-3)alquilo(C1-6). Ejemplos incluyen (metoxicarbonil) metoxi(C1-6)alquilo. En un ejemplo, R1 es un grupo que tiene la estructura:

En un ejemplo, R1 es hidroxicarbonil(alcoxi C1-3)alquilo(C1-6). Ejemplos incluyen (metoxicarbonil)hidroxi (C1-6)alquilo. En un ejemplo, R1 es un grupo que tiene la estructura:

c o 2h

' ° ^ xy

En un ejemplo, R1 se selecciona entre (alcoxi C1-3 alquilo(C1-6), difluoro-alquilo(C1-6) y trifluoro-alquilo(C1-6).

En un ejemplo, R2 es H.

En un ejemplo, R2 es F.

En un ejemplo, R2 es OH.

En un ejemplo de Fórmula I . el Anillo B es Ar1, donde Ar1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, CF3, CF3O-, alcoxi(C1-4), hidroxi(C1-4)alquilo, alquilo(C1-6) y CN. En un ejemplo, Ar1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CF3, alcoxi(C1-4) y CN. En un ejemplo, Ar1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, CF3, MeO y CN.

En un ejemplo, el Anillo B, cuando está representado por Ar1, se selecciona entre fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 3,4,5-trifluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3-trifluorometilfenil 3-metoxifenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 3-cloro-5-fluorofenilo, 3-ciano-5-fluorofenilo, 2-cianofenilo, 4-cianofenilo y 3-ciano-4-fluorofenilo.

En un ejemplo, El anillo B es Ar1, en el que Ar1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos. En un ejemplo, Ar1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más F o Cl. En un ejemplo, Ar1 es 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,4,5-trifluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-cloro- 5-fluorofenilo o 4-cloro-3-fluorofenilo.

En un ejemplo de Fórmula I . el Anillo B es hetAr1, donde hetAr1 es un heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N, S y O, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo(C1-6), halógeno, OH, CF3, NH2 e hidroxi alquilo(C1-2). En un ejemplo, el Anillo B es hetAr1, en el que hetAr1 es un heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N, S y O, y opcionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente entre alquilo(C1-6), halógeno, OH, CF3, NH2 e hidroxi(C1-2)alquilo. Ejemplos de anillo B incluyen anillos de piridilo, tiofenilo, tiazolilo, oxazolilo e isoxazolilo opcionalmente sustituidos con 1-2 grupos seleccionados independientemente entre alquilo(C1-6), halógeno, OH, CF3, NH2 e hidroxi alquilo(C1-2). En un ejemplo, el Anillo B es un anillo de piridilo, tiofenilo, tiazolilo, oxazolilo o isoxazolilo opcionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno y alquilo(C1-6).

En un ejemplo, el Anillo B cuando se representa por hetAr1 se selecciona de pirid-4-ilo, pirid-3-ilo, pirid-2-ilo, 5-fluoropirid-3-ilo, tien-2-ilo, tiazol-2-ilo, 2,4-dimetiltiazol-5-ilo, oxazol-5-ilo, isoxazol-5-ilo, 5-cloropirid-3-ilo, 5-fluoropirid-2-ilo, 3-fluoropirid-4-ilo y 1 -metilpirazol-4-ilo que tiene las estructuras:

En un ejemplo, el Anillo B es un anillo de piridilo opcionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente entre alquilo(C1-6) y halógeno.

Ahora se hará referencia al anillo C:

En un ejemplo, R3 es H.

En un ejemplo, R3 es alquilo(C1-6). En un ejemplo, R3 es metilo o etilo.

En un ejemplo, R3 es hidroxi(C1-6)alquilo. En un ejemplo, R3 es 2-hidroxietilo.

En un ejemplo, R3 es Ar2, donde Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno y alquilo(C1-6). En un ejemplo, R3 es fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 3-(hidroximetil)fenilo, 3-clorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo y 3-cloro-2-fluorofenilo. Ejemplos particulares de R3 cuando se representa por Ar2 incluyen fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo y 4-metilfenilo.

En un ejemplo, R3 es fenilo.

En un ejemplo, R3 es hetCyc1, donde hetCyc1 es un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N y O. En un ejemplo, R3 es un anillo de pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo o morfolinilo. En un ejemplo, R3 es tetrahidro-2H-piran-4-ilo.

En un ejemplo, R3 es cicloalquilo(C3-7). En un ejemplo, R3 es ciclohexilo.

En un ejemplo, R3 es hetAr2, donde hetAr2 es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N, O y S y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo (C1-6) y halógeno. En un ejemplo, R3 es tienilo, furilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo o piridazinilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes alquilo (C1 -6) y halógeno. En un ejemplo, R3 es pirazolilo, piridilo o piridazinilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo(C1-6) y halógeno. En un ejemplo, R3 es 1-metil-1H-pirazol-4-ilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, piridazinilo o 3-cloropirid-5-ilo.

En un ejemplo, R3 es un anillo carbocíclico con puente C5-C8. Un ejemplo incluye la estructura:

En un ejemplo, R3 se selecciona de Ar2, hetAr2 y alquilo(C1-6).

En un ejemplo, R3 se selecciona de Ar2 y hetAr2.

En un ejemplo, R3 se selecciona de Ar2.

En un ejemplo de Fórmula I . R4 se selecciona de (alquil C1 -6)SO2-, (alquil C1-6)C(=O)- y de las estructuras:

En un ejemplo de Fórmula I . R4 se selecciona entre (alquilo C1 -6)SO2- y (alquilo C1-6)C(=O)-.

En un ejemplo de Fórmula I . R4es (alquil C1 -6)SO2-. En un ejemplo, R4 es CH3SO2-.

En un ejemplo de Fórmula I . R4 es (alquilo C1-6)C(=O)-. En un ejemplo, R4 es CH3C(=O) -.

En un ejemplo de Fórmula I . R4 se selecciona de las estructuras:

donde Rm, Rq, Ry, Rz y p son los definidos para la Fórmula I .

En un ejemplo de Fórmula I . R4 es

donde Rm, Ry y p son como se definen para la Fórmula I . En un ejemplo, p es 0. En un ejemplo, p es 1. En un ejemplo, R4 tiene la estructura:

En un ejemplo de Fórmula I . R4 es

donde Rz, Ry y p son como se definen para la Fórmula I . En un ejemplo, Rz es alquilo(C1-3). En un ejemplo, Rz es metilo. En un ejemplo, Rz es alquilo(C1-3) sustituido con 1-3 fluoros. En un ejemplo, Rz es CF3. En un ejemplo, Rz es ciclopropilo o ciclobutilo. En un ejemplo, p es 0. En un ejemplo, p es 1. En un ejemplo, R4 tiene la estructura:

En un ejemplo de Fórmula I . R4 es

donde Rz, Ry y p son como se definen para la Fórmula I . En un ejemplo, Rz es alquilo(C1-3). En un ejemplo, Rz es metilo. En un ejemplo, Rz es alquilo(C1-3) sustituido con 1-3 fluoros. En un ejemplo, Rz es CF3. En un ejemplo, Rz es ciclopropilo o ciclobutilo. En un ejemplo, p es 0. En un ejemplo, p es 1.

En un ejemplo de Fórmula I . R4 es

En un ejemplo de Fórmula I . R4 es

En un ejemplo de Fórmula I . R4 se selecciona de las estructuras:

donde Rq, Ry y p son como se definen para la Fórmula I . En un ejemplo, Rq es alquilo(C1-3). En un ejemplo, Rq es metilo. En un ejemplo, Rq es alquilo(C1-3) sustituido con 1-3 fluoros. En un ejemplo, Rq es CF3. En un ejemplo, p es 0. En un ejemplo, p es 1.

En un ejemplo de Fórmula I . R4 se selecciona de las estructuras:

En un ejemplo de Fórmula I . R4 se selecciona de las estructuras:

donde Rn, Rq, Rx, Ry, n y m son los definidos para la Fórmula I .

En un ejemplo, Rq es alquilo(C1-3). En un ejemplo, Rq es metilo. En un ejemplo, Rq es alquilo(C1-3) sustituido con 1 3 fluoros. En un ejemplo, Rq es CF3.

En un ejemplo, Rx es flúor, metilo, etilo, metoxi, etoxi, ciano o ciclopropilo.

En un ejemplo, n es 0 o 1.

En un ejemplo, m es 0 o 1.

En un ejemplo de Fórmula I . R4 se selecciona de las siguientes estructuras:

En un ejemplo, R5 es H.

En un ejemplo, R5 es alquilo (C1-6). En un ejemplo, R5 es metilo, etilo, propilo, isopropilo o butilo. En un ejemplo, R5 es metilo.

En un ejemplo, R5 es monofluoro-alquilo(C1-6), difluoro-alquilo(C1-6), trifluoro-alquiloC(1-6), tetrafluoro-alquilo (C2-6) o pentafluoro-alquilo(C2-6). En un ejemplo, R5 es fluorometilo, 2-fluoroetilo, difluorometilo, 2,2-difluoroetilo, 1,3-difluoroprop-2-ilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 1,1,2,2-tetrafluoropropilo o 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo.

En un ejemplo, R5 es halógeno. En un ejemplo, R5 es F. En un ejemplo, R5 es Cl. En un ejemplo, R5 es Br.

En un ejemplo, R5 es CN.

En un ejemplo, R5 es alcoxi(C1-4). En un ejemplo, R5 es metoxi o etoxi.

En un ejemplo, R5 es hidroxi(C1-4)alquilo. En un ejemplo, R5 es hidroximetilo o 3-hidroxipropilo.

En un ejemplo, R5 es (alquil C1-4)OC(=O)-. En un ejemplo, R5 es CH3CH2OC(=O)-.

En un ejemplo, R5 es alquilsulfanilo(C1-6). En un ejemplo, R5 es metilsulfanilo (MeS-).

En un ejemplo, R5 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo(C1-6) y alcoxi(C1-6). En un ejemplo, R5 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, metilo, etilo, metoxi y etoxi. En un ejemplo, R5 es fenilo. En un ejemplo, R5 es cicloalquilo(C3-4). En un ejemplo, R5 es ciclopropilo. En un ejemplo, R5 es ciclobutilo.

En un ejemplo, R5 es amino. En un ejemplo, R5 es NH2.

En un ejemplo, R5 es aminocarbonilo. En un ejemplo, R5 es H2NC(=O)-.

En un ejemplo, R5 es trifluoro(alquil C1-3)amido. En un ejemplo, R5 es CF3C(=O)NH-.

En un ejemplo, R5 es H, halógeno, CN, alquilo(C1-6), alcoxi(C1-4), hidroxi alquilo(C1-4), alquilsulfanilo(C1-6) o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo(C1-6) y alcoxi(C1-6).

En un ejemplo, R5 es H, halógeno, CN, alquilo(C1-6), alcoxi(C1-4), hidroxi alquilo(C1-4) o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo(C1-6) y alcoxi (C1-6). En un ejemplo, R5 es H, halógeno o alquilo(C1-6).

En un ejemplo, R5 es H, metilo, Cl o Br.

En un ejemplo, la Fórmula I comprende compuestos en los que:

El anillo B y el resto NH-C(=X)-NH están en configuración trans;

Ra, Rb, Rc y Rd son H;

X es O;

R1 es (alcoxi C1-3) alquilo(C1-6);

R2 es H;

El anillo B es Ar1;

El anillo C es

R3 es Ar2;

R4 se selecciona de las estructuras:

Rm es alquilo(C1-3) sustituido con 1-3 fluoros o cicloalquilo(C3-4);

Rn es alquilo(C1-3);

Rq es alquilo(C1-3) opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros;

Rx es alquilo(C1-6), halógeno, CN, hidroxi alquilo(C1-6), trifluoro-alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-6), cicloalquilo(C3-6)CH2-(cicloalquilo C3-6)C(=O)-, (alcoxi C1-3)alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6), alquilsulfonilo(C1-6), NH2, (alquil C1-6)amino, di(alquilo C1-6)amino, trifluoro alcoxi(C1-3) otrifluoro alquilo(C1-6);

n es 0, 1, 2, 3 o 4;

m es 0, 1, 2 o 3;

Ry es F o alquilo(C1-3) opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros;

p es 0, 1 o 2 ;

R5 es alquilo(C1-6).

En un ejemplo, la Fórmula I comprende compuestos en los que:

El anillo B y el resto NH-C(=X)-NH están en configuración trans;

Ra, Rb, Rc y Rd son H;

X es O;

R1 es (alcoxi C1-3)alquilo(C1-6);

R2 es H;

El anillo B es Ar1;

Ar1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos;

El anillo C es la Fórmula

R3 es fenilo;

R4se selecciona de las estructuras:

Rn es alquilo(C1-3);

Rq es alquilo (C1-3) opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros;

Rx es alquilo(C1-6), halógeno, CN, hidroxi alquilo(C1-6), trifluoro-alquilo(C1-6), cicloalquilo (C3-6), cicloalquilo (C3-6)CH2-(cicloalquilo C3-6)C(=O)-, (alcoxi C1-3)alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6), alquilsulfonilo (C1-6), NH2, (alquil C1-6)amino, di(alquilo C1-6)amino, trifluoro alcoxi(C1-3) otrifluoro alquilo(C1-6);

n es 0, 1, 2, 3 o 4;

m es 0, 1, 2 o 3;

Ry es F o alquilo(C1-3) opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros;

p es 0, 1 o 2 ;

R5 es alquilo(C1-6).

En otro ejemplo de Fórmula I . se proporcionan compuestos de acuerdo con la Fórmula IA, en los que: El anillo B y el resto NH-C(=X)-NH están en configuración trans;

Ra, Rb, Rc y R dse seleccionan independientemente de H y alquilo(C1-3)

o Rc y Rd se seleccionan independientemente de H y alquilo(C1-3) y Ra y Rb junto con el átomo al que están unidos forman un anillo de ciclopropilo.

X es O, S, NH o N-CN;

R1 es (alcoxi C1-3) alquilo(C1-6), (trifluorometoxi) alquilo(C1-6), sulfanil(C1-3) alquilo(C1-6), monofluoroalquil(C1-6), difluoro(C1-6)alquilo, trifluoro(C1-6)alquilo, tetrafluoro alquilo(C2-6), pentafluro alquilo(C2-6), ciano alquilo(C1-6), aminocarbonil(C1-6)alquilo, hidroxi(C1-6)alquilo, dihidroxi(C2-6)alquilo, alquilo(C1-6), (alquilamino C1-3) alquilo(C1-3), (alcoxicarbonil(C1-4) alquilo(C1 -6), amino alquilo(C1 -6), hidroxi (alcoxi C1-3) alquilo(C1-6), di(alcoxi C1-3) alquilo(C1-6), (alcoxi C1-3) trifluoro-alquilo(C1-6), hidroxitrifluoro-alquilo(C1-6), (alcoxicarbonil C1-4)(alcoxi C1-3) alquilo(C1-6) o hidroxicarbonil (alcoxi C1-3) alquilo(C1-6);

R2 es H, F u OH;

El anillo B es Ar1 o hetAr1;

hetAr1 es un heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N, S y O, y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo(C1-6), halógeno, OH, CF3, NH2 e hidroxi alquilo (C1-2);

El anillo C es la Fórmula C-1

R3 es H, alquilo(C1-6), hidroxi alquilo(C1-6), Ar2, hetCyc1, cicloalquilo(C3-7), hetAr2 o un anillo carbocíclico con puente C5-C8;

R4 se selecciona de las estructuras:

Rm es alquilo(C1-3) sustituido con 1-3 fluoros o cicloalquilo(C3-4);

Rq es alquilo(C1-3) opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros;

Ry es F o alquilo(C1-3) opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros;

p es 0, 1 o 2 ;

R5 es H, alquilo(C1-6), monofluoro-alquilo(C1-6), difluoro-alquilo(C1-6), trifluoro-alquilo(C1-6) tetrafluoroalquilo(C2-6), pentafluoro-alquilo (C2-6), halógeno, CN, alcoxi(C1-4), hidroxi alquilo(C1-4), (alcoxi C1 -3)alquilo(C1-4), (alquilo C1-4)OC(=O)-, alquilsulfanilo(C1-6), fenilo [opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo(C1-6) y alcoxi(C1-6)], cicloalquilo(C3-4), amino, aminocarbonilo otrifluoro (alquilo C1-3)amido.

En un ejemplo de Fórmula IA, Ra, Rb, Rc y Rd son H.

En un ejemplo de Fórmula IA, X es O.

En un ejemplo de Fórmula IA, R1 es (alcoxi C1-3) alquilo(C1-6).

En un ejemplo de Fórmula IA, R2 es H.

En un ejemplo de Fórmula IA, el Anillo B es Ar1, donde Ar1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CF3, CF3O-, alcoxi(C1-4), hidroxi alquilo(C1-4), alquilo (C1-6) y CN.

En un ejemplo de Fórmula IA, R3 es Ar2, donde Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno y alquilo(C1-6).

En un ejemplo de Fórmula IA, R5 es alquilo(C1-6).

En un ejemplo, los compuestos de Fórmula IA incluyen compuestos en los que:

El anillo B y el resto NH-C(=X)-NH están en configuración trans;

Ra, Rb, Rc y Rd son H;

X es O;

R1 es (alcoxi C1-3) alquilo(C1-6);

R2 es H;

El anillo B es Ar1;

El anillo C es

R3 es Ar2;

R4 se selecciona de las estructuras:

Rm es alquilo(C1-3) sustituido con 1-3 fluoros o cicloalquilo(C3-4);

Rq es alquilo(C1-3) opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros;

Ry es F o alquilo(C1-3) opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros;

p es 0, 1 o 2 ;

R5 es alquilo(C1-6).

En un ejemplo, los compuestos de Fórmula IA incluyen compuestos en los que:

El anillo B y el resto NH-C(=X)-NH están en configuración trans;

Ra, Rb, Rc y Rd son H;

X es O;

R1 es (alcoxi C1-3) alquilo(C1-6);

R2 es H;

El anillo B es Ar1;

Ar1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos;

El anillo C es

R3 es fenilo;

R4 se selecciona de las estructuras:

R5 es alquilo (C1-6).

En otro ejemplo de Fórmula I . se proporcionan compuestos de acuerdo con la Fórmula IB, en los que:

El anillo B y el resto NH-C(=X)-NH están en configuración trans;

Ra, Rb, Rc y Rd se seleccionan independientemente de H y alquilo(C1-3),

X es O, S, NH o N-CN;

R1 es (alcoxi C1-3)alquilo(C1-6), (trifluorometoxi)alquilo(C1-6), sulfanil(C1-3)alquilo(C1-6), monofluoroalquilo(C1 -6), difluoro(C1-6)alquilo, trifluoro alquilo(C1 -6), tetrafluoro alquilo(C2-6), pentafluro alquilo(C2-6), ciano alquilo(C1-6), aminocarbonil(C1-6)alquilo, hidroxi(C1-6)alquilo, dihidroxi(C2-6)alquilo, alquilo(C1-6), (alquilamino C1-3) alquilo(C1-3), (alcoxicarbonil(C1-4)) alquilo(C1-6), amino alquilo(C1-6), hidroxi (alcoxi C1-3)alquilo (C1-6), di(alcoxi C1-3) alquilo(C1-6), (alcoxi C1-3) trifluoro-alquilo(C1-6), hidroxitrifluoro-alquilo(C1-6), (alcoxicarbonil C1-4) (alcoxi C1-3) alquilo(C1 -6), o hidroxicarbonil (alcoxi C1-3) alquilo(C1 -6);

R2 es H, F u OH;

El anillo B es Ar1 o hetAr1;

El anillo C es

R4 se selecciona de las estructuras:

Rn es alquilo(C1-3);

Rq es alquilo(C1-3) opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros;

Rx es alquilo(C1-6), halógeno, CN, hidroxi alquilo(C1-6), trifluoro-alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-6), cicloalquilo(C3-6)CH2-(cicloalquilo C3-6)C(=O)-, (alcoxi C1-3) alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6), alquilsulfonilo(C1-6), NH2, (alquil C1-6)amino, di(alquilo C1-6)amino, trifluoro alcoxi(C1-3) otrifluoro alquilo(C1-6);

n es 0, 1, 2, 3 o 4;

m es 0, 1, 2 o 3;

Ry es F o alquilo(C1-3) opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros;

p es 0, 1 o 2 ; y

, R5 es H, alquilo(C1-6), monofluoro-alquilo(C1-6), difluoro-alquilo(C1-6), trifluoro-alquilo(C1-6), tetrafluoroalquilo(C2-6), pentafluoro-alquilo(C2-6), halógeno, CN, alcoxi(C1-4), dihidroxi alquilo(C1-4), (alcoxi C1-3) alquilo(C1-4), (alquilo C1-4)OC(=O)-, alquilsulfanilo(C1-6), fenilo [opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo(C1-6) y alcoxi(C1-6)], cicloalquilo(C3-4), amino, aminocarbonilo otrifluoro (alquilo C1-3)amido.

En un ejemplo de Fórmula IB, Ra, Rb, Rc y Rd son H.

En un ejemplo de Fórmula IB, X es O.

En un ejemplo de Fórmula IB, R1 es (alcoxi C1-3) alquilo(C1-6).

En un ejemplo de Fórmula IB, R2 es H.

En un ejemplo de Fórmula IB, el anillo B es Ar1, donde Ar1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CF3, CF3O-, alcoxi(C1-4), hidroxi (alquilo C1-4), alquilo(C1-6) y CN.

En un ejemplo de Fórmula IB, R3 es Ar2, donde Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno y alquilo(C1-6).

En un ejemplo de Fórmula IB, R5 es alquilo(C1-6).

En un ejemplo de Fórmula IB, Rx se selecciona de halógeno, alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6), CN y ciclopropilo.

En un ejemplo de Fórmula IB, n es 0 o 1.

En un ejemplo, los compuestos de Fórmula IB incluyen compuestos en los que:

El anillo B y el resto NH-C(=X)-NH están en configuración trans;

Ra, Rb, Rc y Rd son H;

X es O;

R1 es (alcoxi C1-3) alquilo(C1-6);

R2 es H;

El anillo B es Ar1;

El anillo C es

R3 es Ar2;

R4 se selecciona de las estructuras:

Rq es alquilo(C1-3) opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros;

Rx es alquilo(C1-6), halógeno, CN, hidroxi alquilo(C1-6), trifluoro-alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-6), cidoalquilo(C3-6)CH2-(cidoalquilo C3-6)C(=O)-, (alcoxi C1-3) alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6), alquilsulfonilo(C1-6), NH2, (alquil C1-6)amino, di(alquilo C1-6)amino, trifluoro alcoxi(C1-3) otrifluoro alquilo(C1-6);

n es 0, 1, 2, 3 o 4;

m es 0, 1, 2 o 3;

Ry es F o alquilo(C1-3) opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros;

p es 0, 1 o 2 ; y

R5 es alquilo(C1-6).

En un ejemplo, los compuestos de Fórmula IB incluyen compuestos en los que:

El anillo B y el resto NH-C(=X)-NH están en configuración trans;

Ra, Rb, Rc y Rd son H;

X es O;

R1 es (alcoxi C1-3) alquilo(C1-6);

R2 es H;

El anillo B es Ar1;

Ar1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos;

El anillo C es

R3 es fenilo;

R4 se selecciona de las estructuras:

y

R5 es alquilo(C1-6).

Como se señaló, el anillo B y el resto -NH-C(=X)-NH- de las Fórmulas I, IA e IB están en configuración trans en el anillo de pirrolidina, cuya estereoquímica relativa se puede ilustrar mediante la estructura genérica A y la estructura B:

en el que las barras rectas y gruesas ( ) y barras de trazos rectos ( ....) indican estereoquímica relativa. En un ejemplo de Fórmulas I, IA y IB, el anillo B y el resto -NH-C(=X)-NH-son trans en la configuración absoluta que puede ilustrarse mediante estructuras genéricas C y D:

en el que las cuñas sólidas ( 1 ') y cuñas discontinuas ( ' ...... ) indican estereoquímica absoluta.

Se apreciará que ciertos compuestos para su uso según la invención pueden contener uno o más centros de asimetría y, por tanto, pueden prepararse y aislarse en una mezcla de isómeros tal como una mezcla racémica, o en una forma enantioméricamente pura.

Se apreciará además que los compuestos de Fórmula I o sus sales se pueden aislar en forma de solvatos. Por ejemplo, los compuestos de Fórmula I pueden existir en formas no solvatadas, así como solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares.

Los compuestos de Fórmula I incluyen sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Además, los compuestos de Fórmula I también incluyen otras sales de dichos compuestos que no son necesariamente sales farmacéuticamente aceptables y que son útiles como productos intermedios para preparar y/o purificar compuestos de Fórmula I y/o para separar enantiómeros de compuestos de Fórmula I . Ejemplos particulares de sales incluyen sales de hidrocloruro y sales de trifluoroacetato.

En un ejemplo, los compuestos de Fórmula I incluyen la forma de base libre de los compuestos de los Ejemplos 1-31, o sus sales farmacéuticamente aceptables.

En un ejemplo, los compuestos de Fórmula I incluyen las sales de hidrocloruro de los compuestos de los Ejemplos 1 31.

En un ejemplo, los compuestos de Fórmula I incluyen las sales de trifluoroacetato de los compuestos de los Ejemplos 1-31.

El término "farmacéuticamente aceptable" indica que la sustancia o composición es compatible química y/o toxicológicamente, con los otros ingredientes que comprenden una formulación y/o el mamífero que se está tratando con ella.

El presente documento también describe un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula I o una sal del mismo como se define en este documento, que comprende:

(a) para un compuesto de Fórmula I donde X es O, acoplar un compuesto correspondiente que tiene la Fórmula II

con un compuesto correspondiente que tiene la Fórmula III

en presencia de carbonildiimidazol o trifosgeno y una base; o

(b) para un compuesto de Fórmula I donde X es S, acoplar un compuesto correspondiente que tiene la Fórmula II

con un compuesto correspondiente que tiene la Fórmula III

en presencia de di(1H-imidazol-2-il)metanotiona y una base; o

(c) para un compuesto de Fórmula I donde X es O, acoplar un compuesto correspondiente que tiene la Fórmula II

con un compuesto correspondiente que tiene la Fórmula IV

donde L1 es un grupo saliente, en presencia de una base; o

(d) para un compuesto de Fórmula I donde X es O, acoplar un compuesto correspondiente que tiene la Fórmula V

donde L2 es un grupo saliente, con un compuesto correspondiente que tiene la Fórmula III

en presencia de una base; o

(e) para un compuesto de Fórmula I donde X es O, activar un compuesto correspondiente que tiene la Fórmula VI

con difenilfosforil azida seguido de acoplamiento del intermedio activado con un compuesto correspondiente que tiene la Fórmula III

en presencia de una base; o

(f) para un compuesto de Fórmula I donde X es O, acoplar un compuesto correspondiente que tiene la Fórmula II

con un compuesto correspondiente que tiene la Fórmula VII

en presencia de una base; o

(g) para un compuesto de Fórmula I donde X es O, acoplar un compuesto correspondiente que tiene la Fórmula VIII

con un compuesto correspondiente que tiene la Fórmula III

en presencia de una base; o

(h) para un compuesto de Fórmula I en la que R1 es (trifluorometoxi) alquilo(C1-6), (sulfanil C1-3) alquilo(C1-6), monofluoro-alquilo(C1-6), difluoro-alquilo(C1-6), trifluoro alquilo(C1-6), tetrafluoroalquilo(C2-6) o pentafluoroalquilo (C2-6), haciendo reaccionar un compuesto correspondiente que tiene la Fórmula IX

con un compuesto correspondiente que tiene el (trifluorometoxi) alquil-L3(C1-6), (sulfanil C1-3)(alquil-L3 C1-6, monofluoro(C1-6)alquil-L3, difluoro(C1-6)alquilo -L3, trifluoro alquil-L3 (C1-6), tetrafluoro alquil-L3 (C2-6) o pentafluoro alquil-L3 (C2-6), donde L3 es un átomo saliente o un grupo saliente, en presencia de un base; o

(i) hacer reaccionar un compuesto que tiene la Fórmula X:

donde L4 es Br u OTf, y R1, Ra, Rb, Cc, Rd, R2, R3 y R5 son como se definen para la Fórmula I . siempre que R5 no sea halógeno, con un éster borónico o ácido borónico correspondiente que tiene la Fórmula:

respectivamente, en presencia de un catalizador de paladio y una base; y

opcionalmente eliminar grupos protectores y opcionalmente preparar una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En los procedimientos anteriores, el término "correspondiente" significa que las definiciones del "compuesto correspondiente" son como se definen para la Fórmula I a menos que se indique lo contrario.

Con referencia al procedimiento (a), la base puede ser una base amina, tal como trietilamina o diisopropiletilamina. Los disolventes adecuados incluyen diclorometano, dicloroetano, THF, DMA y DMF. La reacción se realiza convenientemente a temperatura ambiente.

Con referencia al procedimiento (b), la base puede ser una base amina, tal como trietilamina o diisopropiletilamina. Los disolventes adecuados incluyen diclorometano, dicloroetano, THF, DMA y DMF. La reacción se realiza convenientemente a temperatura ambiente.

Con referencia al procedimiento (c), el grupo saliente puede ser, por ejemplo, fenoxi o 4-nitrofenoxi. La base puede ser una base de amina, como trietilamina o diisopropiletilamina. Los disolventes adecuados incluyen DMA, DMF y DCE. La reacción se realiza convenientemente a temperatura ambiente.

Con referencia al procedimiento (d), el grupo saliente puede ser, por ejemplo, fenoxi o 4-nitrofenoxi. La base puede ser una base de amina, como trietilamina o diisopropiletilamina. Los disolventes adecuados incluyen DCE, DMA y DMF. La reacción se realiza convenientemente a temperatura ambiente.

Con referencia al procedimiento (e), la base puede ser una base amina, tal como trietilamina o diisopropiletilamina. Los disolventes adecuados incluyen tolueno y DMF. La reacción se realiza convenientemente a temperaturas elevadas, por ejemplo, la temperatura de reflujo del disolvente.

Con referencia al procedimiento (f), la base puede ser una base amina, tal como trietilamina o diisopropiletilamina. Los disolventes adecuados incluyen DCM, DCE, DMF y THF. La reacción se realiza convenientemente a temperaturas entre aproximadamente 0°C y la temperatura ambiente.

Se puede preparar un compuesto de Fórmula VII haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula III con carbonato de bis(triclorometil) en presencia de una base, tal como una base amina.

Con referencia al procedimiento (h), la base puede ser una base amina, tal como trietilamina o diisopropiletilamina. Los disolventes adecuados incluyen DMF, DMA y THF. La reacción se realiza convenientemente a temperaturas entre la temperatura ambiente y 60°C.

Haciendo referencia al procedimiento (i), la reacción se realiza convenientemente en presencia de un ligando, tal como PPh3 o triciclohexilfosfina. Los catalizadores de paladio adecuados incluyen Pd2dba3 o Pd(PPh3)4. Las bases adecuadas incluyen un carbonato de metal alcalino, tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio o fosfato de potasio. Ejemplos de disolventes adecuados incluyen dioxano, tolueno o DME. La reacción se realiza convenientemente a temperaturas entre 80-110°C.

Los grupos amina en los compuestos descritos en cualquiera de los procedimientos anteriores pueden protegerse con cualquier grupo protector de amina conveniente, por ejemplo, como se describe en Greene & Wuts, eds., Protecting Groups in Organic Synthesis, 2a ed. Nueva York; John Wiley & Sons, Inc., 1991. Ejemplos de grupos protectores de amina incluyen grupos acilo y alcoxicarbonilo, tales como t-butoxicarbonilo (BOC) y [2-(trimetilsilil) etoxi]metilo (SEM). Asimismo, los grupos carboxilo pueden protegerse con cualquier grupo protector carboxilo conveniente, por ejemplo, como se describe en Greene & Wuts, eds., Protecting Groups in Organic Synthesis, 2a ed. Nueva York; John Wiley & Sons, Inc., 1991. Ejemplos de grupos protectores de carboxilo incluyen grupos alquilo (C1-6), tales como metilo, etilo y t-butilo. Los grupos alcohol pueden protegerse con cualquier grupo protector de alcohol conveniente, por ejemplo, como se describe en Greene & Wuts, eds., Protecting Groups in Organic Synthesis, 2a ed. Nueva York; John Wiley & Sons, Inc., 1991. Ejemplos de grupos protectores de alcohol incluyen bencilo, tritilo, silil éteres y similares.

Los compuestos de Fórmulas II. III. III. IV. V . VI. VII y VIII se proporcionan como aspectos adicionales de la presente divulgación. En un ejemplo, los compuestos de Fórmulas II. III. III. IV. V . VI. VII y VIII son útiles como intermedios para la síntesis de compuestos de Fórmula I .

En un ejemplo de los procesos (a), (b), (c) y (f) descritos anteriormente, donde el anillo B es Ar1 y Ra, Rb, Rc, Rd y R2 son hidrógeno, un solo enantiómero del intermedio II, a saber, el enantiómero 1 de II-A, se prepara mediante cristalización quiral antes de su uso. Por consiguiente, en un ejemplo, un proceso para preparar el enantiómero 1 de II-A comprende:

Preparar trans II-A racémico

donde el anillo B y el grupo NH2 están en la configuración trans; El anillo B es Ar1 o hetAr1; Ar1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CF3, CF3O-, alcoxi(C1-4), hidroxi alquilo(C1-4), alquilo(C1-6) y CN; y hetAr1 es un heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N, S y O, y opcionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente entre alquilo (C1-6), halógeno, OH, CF3, NH2 e hidroxi alquilo(C1-2); dicho procedimiento comprende:

tratar el trans II-A racémico con ácido di-p-toluoil-D-tartárico para proporcionar la sal del ácido di-p-toluoil-D-tartárico del trans II-A racémico;

recristalizar la sal del ácido di-p-toluoil-D-tartárico del trans II-A para proporcionar la sal del ácido dip-toluoil-D-tartárico del enantiómero 1 del trans II-A; y

tratar la sal del ácido di-p-toluoil-D-tartárico del enantiómero 1 de trans II-A con una base inorgánica para proporcionar la base libre del enantiómero 1 de trans II-A que tiene la configuración absoluta como se ilustra: En un ejemplo de enantiómero 1 de trans II-A, R1 es 2-metoxietoxi y el anillo B es 4-fluorofenilo, y el trans II-A racémico se prepara mediante el proceso que comprende:

hacer reaccionar 4-fluorobenzaldehído con nitrometano en presencia de ácido acético y acetato de amonio para proporcionar (E)-1-fluoro-4-(2-nitrovinil)benceno

hacer reaccionar (E)-1-fluoro-4-(2-nitrovinil)benceno con 2-metoxi-N-(metoximetil)-N-((trimetilsilil)metil)etanamina en presencia de una cantidad catalítica de un ácido (como TFA) para proporcionar trans-3-(4-fluorofenil)-1-(2-metoxietil)-4-nitropirrolidina

y

tratar trans-3-(4-fluorofenil)-1-(2-metoxietil)-4-nitropirrolidina con óxido de platino (IV) o níquel Raney en una atmósfera de hidrógeno para proporcionar trans-4-(4-fluorofenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-amina

en el que el grupo 4-fluorofenilo y amino están en configuración trans.

En un ejemplo de enantiómero 1 de trans II-A, R1 es 2-metoxietoxi y el anillo B es 3,4-difluorofenilo.

En un ejemplo, la base inorgánica es un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sodio.

Se puede usar un proceso similar al anterior utilizando ácido di-p-toluoil-L-tartárico para proporcionar el enantiómero 2 de II-A:

donde R1 y Anillo B son como se definen aquí. En un ejemplo de enantiómero 2 de trans II-A, R1 es 2-metoxietoxi y el Anillo B es 4-fluorofenilo. En un ejemplo de enantiómero 2 de trans II-A, R1 es 2-metoxietoxi y el Anillo B es 3,4-difluorofenilo.

La capacidad de los compuestos para su uso de la invención para actuar como inhibidores de TrkA puede demostrarse mediante el ensayo descrito en el Ejemplo A.

Los compuestos de Fórmula I son útiles en el tratamiento del dolor, cáncer, inflamación/enfermedades inflamatorias, enfermedades neurodegenerativas, ciertas enfermedades infecciosas, síndrome de Sjogren, endometriosis, neuropatía periférica diabética, prostatitis o síndrome de dolor pélvico.

En un ejemplo, los compuestos de Fórmula I son útiles para tratar el dolor, incluido el dolor crónico y agudo. Por ejemplo, los compuestos de Fórmula I son útiles en el tratamiento de múltiples tipos de dolor que incluyen dolor inflamatorio, dolor neuropático y dolor asociado con cáncer, cirugía o fractura ósea.

En un ejemplo, los compuestos de Fórmula I son útiles para tratar el dolor agudo. El dolor agudo, según lo define la International Association forthe Study of Pain, es el resultado de una enfermedad, inflamación o lesión de los tejidos. Este tipo de dolor generalmente aparece repentinamente, por ejemplo, después de un trauma o una cirugía, y puede ir acompañado de ansiedad o estrés, y se limita a un período de tiempo y gravedad determinados. En algunos casos, puede volverse crónico.

En un ejemplo, los compuestos de Fórmula I son útiles para tratar el dolor crónico. Se cree ampliamente que el dolor crónico, según lo define la International Association for the Study of Pain, representa una enfermedad en sí misma. Puede empeorar mucho por factores ambientales y psicológicos. El dolor crónico persiste durante un período más prolongado que el dolor agudo y es resistente a la mayoría de los tratamientos médicos, generalmente durante 3 meses o más. Puede causar problemas graves a los pacientes, y a menudo lo hace.

Los compuestos de Fórmula I también son útiles para tratar el cáncer. Ejemplos particulares incluyen neuroblastoma, cáncer de ovario, páncreas, colorrectal y de próstata.

Los compuestos de Fórmula I también son útiles para tratar la inflamación y ciertas enfermedades infecciosas. Por ejemplo, los compuestos de Fórmula I pueden usarse para tratar la cistitis intersticial (CI), el síndrome de vejiga dolorosa (PBS), la incontinencia urinaria, el asma, la dermatitis atópica y la psoriasis.

Los compuestos de Fórmula I también son útiles para tratar una enfermedad neurodegenerativa en un mamífero, que comprenden administrar a dicho mamífero uno o más compuestos de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad efectiva para tratar dicha enfermedad neurodegenerativa. En un ejemplo, los compuestos de Fórmula I también pueden usarse para tratar la desmielinización y la dismielinización al promover la mielinización, la supervivencia neuronal y la diferenciación de oligodendrocitos mediante el bloqueo de la interacción Sp35-TrkA. En un ejemplo, la enfermedad neurodegenerativa es la esclerosis múltiple. En un ejemplo, la enfermedad neurodegenerativa es la enfermedad de Parkinson. En un ejemplo, la enfermedad neurodegenerativa es la enfermedad de Alzheimer.

Los compuestos de Fórmula I también son útiles para tratar ciertas enfermedades infecciosas como la infección por Trypanosoma cruzi en un mamífero.

Los compuestos de Fórmula I también son útiles para tratar el síndrome de Sjogren en un mamífero.

Los compuestos de Fórmula I también son útiles para tratar la endometriosis en un mamífero.

Los compuestos de Fórmula I también son útiles para tratar la neuropatía periférica diabética en un mamífero.

Los compuestos de Fórmula I también son útiles para tratar la prostatitis en un mamífero.

Los compuestos de Fórmula I también son útiles para tratar el síndrome de dolor pélvico en un mamífero.

Los compuestos de Fórmula I también son útiles en el tratamiento de enfermedades relacionadas con un desequilibrio de la regulación de la remodelación ósea, tales como osteoporosis, artritis reumatoide y metástasis óseas.

Como se usa en este documento, los términos "tratar" o "tratamiento" se refieren a medidas terapéuticas o paliativas. Los resultados clínicos beneficiosos o deseados incluyen, pero no se limitan a, alivio, total o parcial, de los síntomas asociados con un trastorno o afección, disminución de la extensión de la enfermedad, estado estabilizado (es decir, sin empeoramiento) de la enfermedad, retraso o desaceleración de progresión de la enfermedad, mejora o paliación del estado de la enfermedad y remisión (ya sea parcial o total), ya sea detectable o indetectable. "Tratamiento" también puede significar prolongar la supervivencia en comparación con la supervivencia esperada si no se recibe tratamiento.

En ciertos ejemplos, los compuestos de Fórmula I son útiles para prevenir enfermedades y trastornos como se definen en este documento. El término "prevenir" como se usa en este documento significa la prevención de la aparición, recurrencia o diseminación, en su totalidad o en parte, de la enfermedad o condición como se describe en el presente documento, o un síntoma de la misma, e incluye la administración de un compuesto de Fórmula I antes de la aparición de los síntomas.

Por consiguiente, un ejemplo describe un procedimiento para tratar el dolor en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero que lo necesite uno o más compuestos de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad efectiva para tratar dicho dolor. En un ejemplo, el dolor es un dolor crónico. En un ejemplo, el dolor es un dolor agudo. En un ejemplo, el dolor es dolor inflamatorio, dolor neuropático o dolor asociado con cáncer, cirugía o fractura ósea.

Otro ejemplo describe un procedimiento para prevenir el dolor en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero que lo necesite uno o más compuestos de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad efectiva para prevenir dicho dolor. En un ejemplo, el dolor es un dolor crónico. En un ejemplo, el dolor es un dolor agudo. En un ejemplo, el dolor es dolor inflamatorio, dolor neuropático o dolor asociado con cáncer, cirugía o fractura ósea.

Otro ejemplo describe un procedimiento para tratar el cáncer en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero que lo necesite uno o más compuestos de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad efectiva para tratar dicho cáncer.

En un ejemplo, se proporciona aquí un procedimiento para tratar a un paciente diagnosticado con un cáncer que tiene una desregulación de TrkA, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto para su uso de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En un ejemplo, la desregulación de TrkA comprende la sobreexpresión de TrkA de tipo salvaje (activación autocrina). En un ejemplo, la desregulación de TrkA comprende una o más translocaciones o inversiones cromosómicas que dan como resultado fusiones del gen TrkA. En un ejemplo, la desregulación es el resultado de translocaciones genéticas en las que la proteína expresada es una proteína de fusión que contiene residuos de proteínas que no son TrkA y TrkA y, como mínimo, el dominio de TrkA quinasa. En un ejemplo, la proteína de fusión TrkA es LMNA-TrkA, TFG-TrkA, TPM3-TrkA, CD74-TrkA, NFASC-TrkA, MPRIP-TrkA, BCAN-TrkA o TPR-TrkA, donde:

LMNA = Prelamina-A/C;

TFG = proteína génica fusionada con TRK;

TPM3 = tropomisina alfa-3;

CD74 = cadena gamma del antígeno de histocompatibilidad HLA de clase II;

NFASC = neurofascina;

MPRIP = proteína MPRIP;

BCAN = proteína del núcleo de Brevican; y

TPR = nucleoproteína TPR

En un ejemplo, la desregulación de TrkA comprende una o más eliminaciones, inserciones o mutaciones en la proteína TrkA. En un ejemplo, la desregulación comprende una eliminación de uno o más residuos de la proteína TrkA, lo que da como resultado la actividad constitutiva de la TrkA quinasa. En un ejemplo, la eliminación incluye la eliminación de los residuos 303-377 en la isoforma 2 de TrkA.

En un ejemplo, la desregulación de TrkA comprende una variación de corte y empalme en la que la proteína expresada es una variante de corte y empalme alternativo de TrkA que tiene uno o más residuos eliminados dando como resultado la actividad constitutiva de la TrkA quinasa. En un ejemplo, una forma de TrkA empalmada alternativamente con actividad constitutiva tiene eliminaciones de los exones 8, 9 y 11 dando como resultado una proteína expresada que carece de los residuos 192-284 y 393-398 con respecto a la isoforma 2 de TrkA.

Los cánceres identificados por tener desregulación de TrkA (véanse las referencias bibliográficas a continuación; véanse también www.cancer.gov y www.nccn.org) incluyen:

(A) Cánceres en los que la desregulación de TrkA comprende una o más translocaciones o inversiones cromosómicas que dan como resultado fusiones del gen TrkA, que incluyen:

(B) Cánceres en los que la desregulación de TrkA comprende una o más eliminaciones, inserciones o mutaciones en la proteína TrkA, que incluyen:

(C) Cánceres provocados por la sobreexpresión de TrkA de tipo salvaje (activación autocrina), que incluyen:

Cáncer

En un ejemplo, se proporciona en este documento un procedimiento para tratar a un paciente diagnosticado con un cáncer que tiene una desregulación de TrkA, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el cáncer se selecciona de cáncer de pulmón de células no pequeñas, carcinoma papilar de tiroides, glioblastoma multiforme, leucemia mieloide aguda, carcinoma colorrectal, carcinoma neuroendocrino de células grandes, cáncer de próstata, neuroblastoma, carcinoma pancreático, melanoma, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello y carcinoma gástrico.

En un ejemplo, los compuestos descritos en el presente documento son útiles para tratar el cáncer en combinación con uno o más agentes terapéuticos o terapias adicionales que funcionan mediante el mismo mecanismo de acción o uno diferente.

En un ejemplo, el agente o agentes terapéuticos adicionales se seleccionan de agentes terapéuticos dirigidos a receptores de tirosina quinasa, que incluyen cabozantinib, crizotinib, erlotinib, gefitinib, imatinib, lapatinib, nilotinib, pazopanib, pertuzumab, regorafenib, sunitinib y trastuzumab.

En un ejemplo, los agentes terapéuticos adicionales se seleccionan de inhibidores de la ruta de transducción de señales, incluidos los inhibidores de la ruta Ras-Raf-MEK-ERK (por ejemplo, sorafenib, trametinib, vemurafenib), inhibidores de la ruta PI3K-Akt-mTOR-S6K (por ejemplo, everolimus, rapamicina, perifosina, temsirolimus) y moduladores de la ruta de la apoptosis (por ejemplo, obataclax).

En un ejemplo, el agente o agentes terapéuticos adicionales se seleccionan de agentes quimioterapéuticos citotóxicos, que incluyen trióxido de arsénico, bleomicina, cabazitaxel, capecitabina, carboplatino, cisplatino, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, daunorrubicina, docetaxel, doxorrubicina, etopósido, fluorouracilo, gemcitabina, irinotecán, lomustina, metotrexato, mitomicina C, oxaliplatino, paclitaxel, pemetrexed, temozolomida y vincristina.

En un ejemplo, el agente o agentes terapéuticos adicionales se seleccionan de terapias dirigidas a la angiogénesis, que incluyen aflibercept y bevacizumab.

En un ejemplo, el agente o agentes terapéuticos adicionales se seleccionan de agentes dirigidos inmunológicamente, que incluyen aldesleucina, ipilimumab, lambrolizumab, nivolumab, sipuleucel-T.

En un ejemplo, el agente o agentes terapéuticos adicionales se seleccionan de agentes activos contra la ruta de TrkA, incluidos los biofarmacéuticos dirigidos a NGF tales como anticuerpos contra NGF e inhibidores de panTrk.

En un ejemplo, el agente terapéutico o terapia adicional es la radioterapia, que incluye la terapia con radioyodo, la radiación de haz externo y la terapia con radio 223.

En un ejemplo, el o los agentes terapéuticos adicionales incluyen cualquiera de las terapias o agentes terapéuticos enumerados anteriormente que son estándares de atención en cánceres en los que el cáncer tiene una desregulación de TrkA.

En un ejemplo, se proporciona aquí un procedimiento para tratar el cáncer en un paciente, que comprende administrar a dicho paciente un compuesto descrito en este documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con al menos una terapia o agente terapéutico adicional seleccionado de radioterapia (por ejemplo, terapia con radioyoduro, radiación de haz externo, terapia con radio 223), quimioterapéuticos citotóxicos (por ejemplo, trióxido de arsénico, bleomicina, cabazitaxel, capecitabina, carboplatino, cisplatino, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, daunorrubicina, docetaxel, doxorrubicina, etopósido, fluorouracilo, gemcitabina, irinotecán, lomustina, metotrexato, mitomicina C, oxaliplatino, paclitaxel, pemetrexed, temozolomida, vincristina), terapias dirigidas a tirosina quinasa (por ejemplo, afatinib, cabozantinib, cetuximab, crizotinib, dabrafenib, erlotinib, gefitinib, imatinib, lapatinib, nilotinib, pazopanib, panitumumab, pertuzumab, regorafenib, sunitinib, trastuzumab), moduladores de apoptosis y transducción de señales inhibidores (por ejemplo, everolimus, perifosina, rapamicina, sorafenib, temsirolimus, trametinib, vemurafenib), terapias inmunodirigidas (por ejemplo, aldesleucina, interferón alfa-2b, ipilimumab, lambrolizumab, nivolumab, prednisona, sipuleucel-T) y terapias dirigidas a la angiogénesis (por ejemplo, aflibercept, bevacizumab), en las que la cantidad del compuesto descrito en este documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es, en combinación con la terapia o agente terapéutico adicional, es eficaz para tratar dicho cáncer. Estos agentes terapéuticos adicionales pueden administrarse con uno o más compuestos descritos en el presente documento como parte de la misma o formas de dosificación separadas, mediante la misma o diferentes rutas de administración, y en los mismos o diferentes programas de administración de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar conocida por un experto en la técnica.

También se proporciona en el presente documento (i) una combinación farmacéutica para tratar el cáncer en un paciente que lo necesita, que comprende (a) un compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (b) un agente terapéutico adicional y (c) opcionalmente, al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable para su uso simultáneo, separado o secuencial para el tratamiento de una enfermedad tumoral, en el que las cantidades del compuesto o sal del mismo y del agente terapéutico adicional son juntas eficaces en el tratamiento de dicho cáncer; (ii) una composición farmacéutica que comprende dicha combinación; (iii) el uso de dicha combinación para la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer; y (iv) un paquete o producto comercial que comprende una combinación tal como una preparación combinada para su uso simultáneo, separado o secuencial; y a un procedimiento de tratamiento del cáncer para un paciente que lo necesite.

En un ejemplo, la terapia de combinación para tratar un cáncer se selecciona de cáncer de pulmón de células no pequeñas, carcinoma papilar de tiroides, glioblastoma multiforme, leucemia mieloide aguda, carcinoma colorrectal, carcinoma neuroendocrino de células grandes, cáncer de próstata, neuroblastoma, carcinoma pancreático, melanoma, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello y carcinoma gástrico.

Otro ejemplo describe un procedimiento para tratar la inflamación o una enfermedad o trastorno inflamatorio en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero que lo necesite uno o más compuestos de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad efectiva para tratar dicha inflamación. En un ejemplo, la enfermedad inflamatoria son enfermedades pulmonares inflamatorias (como asma), cistitis intersticial, síndrome de dolor de vejiga, enfermedades inflamatorias del intestino (que incluyen colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn) y enfermedades inflamatorias de la piel como dermatitis atópica.

En un ejemplo, el procedimiento para tratar la inflamación o una enfermedad o trastorno inflamatorio comprende administrar un compuesto descrito en el presente documento en combinación con uno o más agentes adicionales. Ejemplos de agentes adicionales incluyen tratamientos anti-TNF (por ejemplo, anticuerpos monoclonales como infliximab (Remicade), adalimumab (Humira), certolizumab pegol (Cimzia) y golimumab (Simponi), o una proteína de fusión del receptor circulante como etanercept (Enbrel), fármaco antimetabolito y antifolato (por ejemplo, metotrexato) o inhibidores de quinasas dirigidos (por ejemplo, inhibidores de la familia JAK Ruxolitinib, Tofacitinib, CYT387, Lestaurtinib, Pacritinib y TG101348).

Otro ejemplo describe un procedimiento para tratar la infección por Trypanosoma cruzi en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero que lo necesite uno o más compuestos de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad efectiva para tratar dicha infección por Trypanosoma cruzi.

Otro ejemplo describe un procedimiento para tratar el síndrome de Sjogren en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero que lo necesite uno o más compuestos de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad efectiva para tratar dicho síndrome.

Otro ejemplo describe un procedimiento para tratar la endometriosis en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero que lo necesite uno o más compuestos de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad efectiva para tratar dicha endometriosis.

Otro ejemplo describe un procedimiento para tratar la neuropatía periférica diabética en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero que lo necesite uno o más compuestos de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad efectiva para tratar dicha neuropatía periférica diabética.

Otro ejemplo describe un procedimiento para tratar la prostatitis en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero que lo necesite uno o más compuestos de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad efectiva para tratar dicha prostatitis.

Otro ejemplo describe un procedimiento para tratar el síndrome de dolor pélvico en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero que lo necesite uno o más compuestos de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad efectiva para tratar dicho síndrome de dolor pélvico.

Otro ejemplo describe un procedimiento para tratar una enfermedad neurodegenerativa en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero que lo necesite uno o más compuestos de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad efectiva para tratar dicha enfermedad neurodegenerativa.

Otro ejemplo describe un procedimiento para tratar enfermedades relacionadas con un desequilibrio de la regulación de la remodelación ósea en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero que lo necesite uno o más c o m p u e s to s de F ó rm u la I o una sal fa rm a c é u tic a m e n te a ce p ta b le de l m ism o en una ca n tid a d e fe c tiva para tra ta r d icha e n fe rm e d a d . En un e jem plo , la e n fe rm e d a d es o s te o p o ro s is , a rtr itis re u m a to id e y m e tá s ta s is óseas.

En un ejemplo, el procedimiento para tratar enfermedades relacionadas con un desequilibrio de la regulación de la remodelación ósea en un mamífero comprende administrar un inhibidor de TrkA descrito en este documento en combinación con uno o más agentes terapéuticos o terapias adicionales. Ejemplos de agentes terapéuticos o terapias adicionales incluyen tratamientos anti-TNF (por ejemplo, anticuerpos monoclonales como infliximab (Remicade), adalimumab (Humira), certolizumab pegol (Cimzia) y golimumab (Simponi), o con una proteína de fusión de receptor circulante como etanercept (Enbrel)), fármaco antimetabolito y antifolato (por ejemplo, metotrexato), o inhibidores de quinasas dirigidos (por ejemplo, inhibidores de la familia JAK Ruxolitinib, Tofacitinib, CYT387, Lestaurtinib, Pacritinib y TG101348).

Como se usa en el presente documento, una "cantidad efectiva" significa una cantidad de compuesto que, cuando se administra a un mamífero que necesita dicho tratamiento, es suficiente para (i) tratar una enfermedad, afección o trastorno particular que puede tratarse con un compuesto de Fórmula I . o (ii) atenuar, mejorar o eliminar uno o más síntomas de la enfermedad, afección o trastorno particular descrito en este documento.

La cantidad de un compuesto de Fórmula I que corresponderá a dicha cantidad variará dependiendo de factores tales como el compuesto particular, el estado de la enfermedad y su gravedad, la identidad (por ejemplo, el peso) del mamífero que necesita tratamiento, pero, no obstante, puede ser determinado de forma rutinaria por un experto en la técnica.

Como se usa en este documento, el término "mamífero" se refiere a un animal de sangre caliente que tiene o está en riesgo de desarrollar una enfermedad descrita en este documento e incluye, pero no se limita a, cobayas, perros, gatos, ratas, ratones, hámsteres y primates, incluidos los humanos.

Los compuestos descritos en el presente documento se pueden usar en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales que actúan mediante el mismo mecanismo de acción o uno diferente. Ejemplos de agentes terapéuticos adicionales incluyen compuestos antiinflamatorios, esteroides (por ejemplo, dexametasona, cortisona y fluticasona), analgésicos como AINE (por ejemplo, aspirina, ibuprofeno, indometacina y ketoprofeno) y opioides (como morfina) y agentes quimioterapéuticos.

También se proporciona en el presente documento una combinación farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de: (a) al menos un compuesto de Fórmula I; y (b) al menos un agente terapéutico adicional seleccionado de compuestos antiinflamatorios, esteroides (por ejemplo, dexametasona, cortisona y fluticasona), analgésicos como AINE (por ejemplo, aspirina, ibuprofeno, indometacina y ketoprofeno) y opioides (como morfina), para su uso en el tratamiento del dolor en un mamífero, en el que (a) y (b) pueden estar en formas de dosificación separadas o en la misma forma de dosificación.

El término "combinación farmacéutica" como se usa en este documento se refiere a una terapia farmacéutica resultante de la mezcla o combinación de más de un ingrediente activo e incluye combinaciones tanto fijas como no fijas de los ingredientes activos. El término "combinación fija" significa que al menos uno de los compuestos de Fórmula I y al menos un agente terapéutico adicional se administran simultáneamente a un paciente en forma de una única entidad o dosis. El término "combinación no fija" significa que al menos uno de los compuestos de Fórmula I . y al menos un agente terapéutico adicional, se administran a un paciente como entidades separadas de forma simultánea o secuencial con límites de tiempo intermedios variables, en la que dicha administración proporciona niveles efectivos de los dos o más compuestos en el cuerpo del paciente. Estos también se aplican a las terapias de cóctel, por ejemplo, la administración de tres o más ingredientes activos.

También se proporciona en el presente documento un procedimiento para tratar el dolor en un mamífero, que comprende la coadministración a un mamífero que lo necesite de una cantidad efectiva de: (a) al menos un compuesto de Fórmula I; y (b) al menos un agente terapéutico adicional seleccionado entre compuestos antiinflamatorios, esteroides (por ejemplo, dexametasona, cortisona y fluticasona), analgésicos como AINE (por ejemplo, aspirina, ibuprofeno, indometacina y ketoprofeno), opioides (como morfina), antagonistas del receptor de péptidos relacionados con el gen de la calcitonina, moduladores de canales iónicos selectivos de subtipo, anticonvulsivos (por ejemplo, pregabalina y gabapentina), inhibidores duales de la recaptación de serotonina-norepinefrina (por ejemplo, duloxetina, venlafaxina y milnaciprán) y antidepresivos tricíclicos (como la amitipilina) nortriptilina y desipramina).

El término "coadministración" pretende abarcar la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un solo paciente, y pretende incluir regímenes de tratamiento en los que los agentes se administran por la misma o diferente ruta de administración o en la misma o en diferentes momentos. Este término abarca la administración de dos o más agentes a un mamífero de modo que ambos agentes y/o sus metabolitos estén presentes en el mamífero al mismo tiempo. Incluye la administración simultánea en composiciones separadas, la administración en diferentes momentos en composiciones separadas y/o la administración en una composición en la que están presentes ambos agentes. En algunos ejemplos, el (los) compuesto(s) descritos en este documento y el (los) otro(s) agente(s) terapéutico(s) se administran en una única composición. En algunos ejemplos, el (los) compuesto(s) descritos en este documento y el (los) otro(s) agente(s) se mezclan en la composición.

También se proporciona en este documento un medicamento que contiene un compuesto de Fórmula I para el tratamiento del dolor en un mamífero en combinación con un agente terapéutico adicional seleccionado entre compuestos antiinflamatorios, esteroides (por ejemplo, dexametasona, cortisona y fluticasona), analgésicos tales como AINE (por ejemplo, aspirina, ibuprofeno, indometacina y ketoprofeno) y opioides (como morfina).

También se proporciona en la presente un medicamento que contiene un agente terapéutico seleccionado de compuestos antiinflamatorios, esteroides (por ejemplo, dexametasona, cortisona y fluticasona), analgésicos como AINE (por ejemplo, aspirina, ibuprofeno, indometacina y ketoprofeno) y opioides. (como morfina) para el tratamiento del dolor en un mamífero en combinación con un compuesto de Fórmula I .

Los compuestos para su uso de la invención pueden administrarse mediante cualquier ruta conveniente, por ejemplo, en el tracto gastrointestinal (por ejemplo, por ruta rectal u oral), la nariz, los pulmones, la musculatura o la vasculatura, o por ruta transdérmica o dérmica. Los compuestos se pueden administrar en cualquier forma administrativa conveniente, por ejemplo, tabletas, polvos, cápsulas, soluciones, dispersiones, suspensiones, jarabes, aerosoles, supositorios, geles, emulsiones, parches, etc. Tales composiciones pueden contener componentes convencionales en preparaciones farmacéuticas, por ejemplo, diluyentes, vehículos, modificadores de pH, edulcorantes, agentes de carga y otros agentes activos. Si se desea la administración parenteral, las composiciones serán estériles y en una forma de solución o suspensión adecuada para inyección o infusión.

Puede prepararse otra formulación mezclando un compuesto descrito en el presente documento y un vehículo o excipiente. Los vehículos y excipientes adecuados son bien conocidos por los expertos en la técnica y se describen en detalle en, por ejemplo, Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia:: Lippincott, Williams and Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams and Wilkins, 2000; y Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. Las formulaciones también pueden incluir uno o más tampones, agentes estabilizantes, tensioactivos, agentes humectantes, agentes lubricantes, emulsionantes, agentes de suspensión, conservantes, antioxidantes, agentes opacificantes, deslizantes, coadyuvantes de procesamiento, colorantes, edulcorantes, perfumes, agentes aromatizantes, diluyentes y otros aditivos conocidos para proporcionar una presentación elegante del fármaco (es decir, un compuesto descrito en el presente documento o una composición farmacéutica del mismo) o ayudar en la fabricación del producto farmacéutico (es decir, un medicamento).

Por consiguiente, el presente documento describe además una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

De acuerdo con otro ejemplo, el presente documento describe un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del dolor en un mamífero. En un ejemplo, el dolor es un dolor crónico. En un ejemplo, el dolor es un dolor agudo. En un ejemplo, el dolor es dolor inflamatorio, dolor neuropático o dolor asociado con cáncer, cirugía o fractura ósea.

De acuerdo con otro ejemplo, el presente documento describe un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del cáncer en un mamífero.

En otro ejemplo, el presente documento describe un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de la inflamación o una enfermedad o trastorno inflamatorio en un mamífero. En un ejemplo, la enfermedad inflamatoria es enfermedad pulmonar inflamatoria (como asma), cistitis intersticial, síndrome de dolor de vejiga, enfermedades inflamatorias del intestino (que incluyen colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn) y enfermedades inflamatorias de la piel como dermatitis atópica.

En otro ejemplo, el presente documento describe un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de enfermedades infecciosas, por ejemplo, infección porTrypanosoma cruzi, en un mamífero.

En otro ejemplo, el presente documento describe un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del síndrome de Sjogren en un mamífero.

En otro ejemplo, el presente documento describe un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de la endometriosis en un mamífero.

En otro ejemplo, el presente documento describe un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de la neuropatía periférica diabética en un mamífero,

En otro ejemplo, el presente documento describe un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de la prostatitis en un mamífero,

En otro ejemplo, el presente documento describe un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del síndrome de dolor pélvico en un mamífero,

En o tro e jem plo , el p re se n te d o c u m e n to d e sc rib e un c o m p u e s to de F ó rm u la I o una sal fa rm a c é u tic a m e n te a c e p ta b le de l m ism o, para su uso en el tra ta m ie n to de una e n fe rm e d a d n e u ro d e g e n e ra tiv a en un m am ífe ro .

Según un aspecto adicional, el presente documento describe el uso de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección seleccionada entre dolor, cáncer, inflamación, enfermedad neurodegenerativa. o Infección por Trypanosoma cruzi. En un ejemplo, la condición es dolor crónico. En un ejemplo, la afección es un dolor agudo. En un ejemplo, el dolor es dolor inflamatorio, dolor neuropático o dolor asociado con cáncer, cirugía o fractura ósea. En un ejemplo, la afección es cáncer. En un ejemplo, la afección es inflamación. En un ejemplo, la afección es una enfermedad neurodegenerativa. En un ejemplo, la afección es infección por Trypanosoma cruzi. En un ejemplo, la afección es el síndrome de Sjogren. En un ejemplo, la condición es endometriosis. En un ejemplo, la afección es neuropatía periférica diabética. En un ejemplo, la condición es prostatitis. En un ejemplo, la afección es el síndrome de dolor pélvico.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos ilustran la invención. En los ejemplos que se describen a continuación, a menos que se indique lo contrario, todas las temperaturas se indican en grados Celsius. Los reactivos se adquirieron de proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Company, Lancaster, TCI o Maybridge, y se usaron sin purificación adicional a menos que se indique lo contrario.

Las reacciones que se indican a continuación se realizaron generalmente bajo presión positiva de nitrógeno o argón o con un tubo de secado (a menos que se indique lo contrario) en disolventes anhidros, y los matraces de reacción se equiparon típicamente con septos de goma para la introducción de sustratos y reactivos mediante jeringa. El material de vidrio se secó en horno y/o se secó con calor.

La cromatografía en columna se realizó en un sistema Biotage (fabricante: Dyax Corporation) que tenía una columna de gel de sílice o de fase reversa C-18, o en un cartucho SepPak de sílice (Waters).

Ensayo biológico

Ejemplo A

Ensayo de unión de TrkA quinasa

Se determinó la actividad de unión de TrkA en un ensayo de unión de quinasa de Eu TrkA LanthaScreen™. Se incubó TrkA humano recombinante etiquetado con His 5 nM (dominio citoplásmico etiquetado con 6HIS de Invitrogen, No. de catálogo PV3144) con Alexa-Fluor® Tracer 236 4 nM (No. de cat. de Invitrogen PV5592), anti-His biotinilado 2 nM (Invitrogen Cat. No. PV6090), y estreptavidina marcada con europio 2 nM (Invitrogen Cat. No. PV5899), en tampón (MOPS 25 mM, pH 7,5, MgCh 5 mM, Triton X-100 al 0,005 %). Se añadieron diluciones seriadas de tres veces de los compuestos útiles en la invención en DMSO hasta un porcentaje final de DMSO al 2 %. Después de 60 minutos de incubación a 22°C, la reacción se midió usando el lector de placas multimodo EnVision (PerkinElmer) mediante detección de longitud de onda dual TR-FRET a 615 nM y 665 nM. El porcentaje de control se calculó utilizando un factor de emisión radiométrico. Los valores de IC50 se determinaron ajustando un modelo de cuatro parámetros al porcentaje de datos de control.

La Tabla A proporciona valores de IC50 promediados para los compuestos para su uso de la invención cuando se prueban en el ensayo del Ejemplo A, donde A representa un valor de IC50 promedio <100 nM.

Ejemplo B

Ensayo de unión a quinasa p38

La actividad de unión de p38a se determinó en un ensayo de unión de quinasa Eu de p38a LanthaScreen™. Se incubaron 5 nM de p38a humano recombinante etiquetado con GST inactivo (dominio citoplasmático etiquetado con GST de Invitrogen, número de catálogo PV3305) con Alexa-Fluor® Tracer 1995 nM (número de catálogo de Invitrogen PV5830) y anti-GST marcado con europio 2 nM anticuerpo (Invitrogen Cat. No. PV5594), en tampón ([Na+] HEPES 25 mM pH 7,3, MgCl210 mM, NaVO4100 ^jM). Se añadieron diluciones seriadas de tres veces de los compuestos útiles en la invención en DMSO hasta un porcentaje final de DMSO al 2 %. Después de 60 minutos de incubación a 22°C, la reacción se midió usando el lector de placas multimodo EnVision (PerkinElmer) mediante detección de longitud de onda dual TR-FRET a 615 nM y 665 nM. El porcentaje de control se calculó utilizando un factor de emisión radiométrico. Los valores de IC50 se determinaron ajustando un modelo de cuatro parámetros al porcentaje de datos de control. Los compuestos de los Ejemplos 1-31 se probaron en este ensayo y se encontró que todos los compuestos eran 1000 veces más potentes contra TrkA que p38a.

Tabla A

Ejemplo C

Perfillado de quinasa fuera de diana

Se ensayaron dos compuestos representativos (Ejemplo 2, 14) de la invención para determinar la actividad quinasa fuera de diana a una concentración de 10 pM por Millipore, Inc. en su servicio KinaseProfiler™ frente a todas las quinasas disponibles en su panel de quinasas completo. Estos compuestos se procesaron por duplicado a una concentración de ATP cercana a Km para cada quinasa individual de acuerdo con las especificaciones de Millipore. Los resultados se muestran en la Tabla B. Los datos se informan como porcentaje de control (POC) y son el promedio de las dos repeticiones.

En el KinaseProfiler™, los compuestos del Ejemplo 2 y del Ejemplo 14 mostraron una selectividad notable e inesperada para inhibir TrkA frente a otras quinasas en el panel. De hecho, los compuestos eran en gran medida inactivos frente a quinasas fuera de diana a una concentración de 10 pM y, por tanto, no se esperaría que inhibieran las quinasas fuera de diana a dosis terapéuticas en mamíferos. La capacidad de los compuestos útiles en la invención para inhibir selectivamente la ruta Trk sin inhibir otras quinasas fuera de diana podría traducirse en perfiles de fármacos que están esencialmente libres de efectos secundarios relacionados con la inhibición de quinasas fuera de diana. Tal perfil de fármaco representaría un enfoque más seguro para tratar el dolor, la inflamación, el cáncer y ciertas enfermedades de la piel que lo que se ha reportado anteriormente.

Tabla B

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

Preparación de intermedios sintéticos

Preparación A

2-metox¡-N-(metox¡metil)-N-((tr¡met¡ls¡l¡l)met¡l)etanam¡na

Paso A: Preparac¡ón de 2-metox¡-N-((tr¡met¡ls¡l¡l)met¡l)etanam¡na: A una soluc¡ón de DMSO (15 ml) de 2-metox¡etanam¡na (14,2 ml, 163 mmol) a 90°C se añad¡ó un DMSO (10 ml) de una soluc¡ón de (cloromet¡l)tr¡met¡ls¡lano (11,4 ml, 81,5 mmol) med¡ante embudo de ad¡c¡ón durante 40 m¡nutos. La mezcla se calentó a 90°C durante 3,5 horas y luego se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. Después, la mezcla se diluyó con H2O (150 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 150 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con salmuera (150 ml), se secaron con MgSO4, se f¡ltraron y se concentraron para produc¡r el producto como un ace¡te amar¡llo (8,14 g, rend¡m¡ento del 62 %). MS (apc¡) m/z = 162,0 (M+H).

Paso B: Preparación de 2-metox¡-N-(metox¡met¡l)-N-((tr¡met¡ls¡l¡l)met¡l)etanam¡na: Se enfrió una solución de formaldehído en MeOH (2,45 ml) (acuosa al 37 %, 4,91 g, 60,6 mmol) a 0°C y se trató con una ad¡c¡ón gota a gota de 2-metox¡-N-((tr¡met¡ls¡l¡l)met¡l)etanam¡na (8,14 g, 50,5 mmol). La mezcla b¡fás¡ca se ag¡tó a 0°C durante 3 horas, luego se añad¡ó K2CO3 (6,97 g, 50,5 mmol) y la mezcla se ag¡tó a 0°C durante 1 hora. El ace¡te amar¡llo se decantó sobre K2CO3 (2,00 g, 14,4 mmol) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas. Después de decantar el ace¡te amar¡llo, el K2CO3 sól¡do se lavó con Et2O (2 x 10 ml) y los lavados de Et2O se comb¡naron con el ace¡te amar¡llo decantado y se concentraron en un evaporador rotator¡o para produc¡r el compuesto del título como un ace¡te amar¡llo (9,92 g, Rend¡m¡ento del 96 %). 1H RMN (CDCh) 84,00 (s, 2H), 3,37-3,43 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 2,77 2,82 (m, 2H), 2,18 (s, 2H), 0,00 (s, 9H).

Preparación B1

(3S.4R)-4-(4-fluorofen¡l)-1-(2-metox¡et¡l)p¡rrol¡d¡n-3-am¡na

Paso A: Preparac¡ón de (E)-1-fluoro-4-(2-n¡trov¡n¡l)benceno: Se ag¡taron ác¡do acét¡co (2,0 l, 35,5 mol) y acetato de amon¡o (310,5 g, 4,03 mol) a temperatura amb¡ente durante 1 hora, luego se añad¡eron n¡trometano (611 ml, 11,3 mol) y 4-fluorobenzaldehído (200 g, 1,61 mol) y la mezcla de reacc¡ón se calentó a 90°C durante 3 horas. Se dejó enfr¡ar la reacc¡ón a temperatura amb¡ente, luego se añad¡ó H2O (4 l) durante 2 horas con ag¡tac¡ón mecán¡ca. La suspens¡ón se ag¡tó durante 1 hora, luego se f¡ltró y se lavó con agua/ác¡do acét¡co 2:1 (500 ml). Los sól¡dos se secaron en un horno de vacío (50°C) para proporc¡onar el producto del título como un sól¡do amar¡llo pál¡do (238 g, 1,42 mol, 88 % de rend¡m¡ento). 1H RMN (CDCh) 87,98 (1H), 7,55 (3H), 7,16 (2H).

Paso B: Preparac¡ón de trans-3-(4-fluorofen¡l)-1-(2-metox¡et¡l)-4-n¡tro-p¡rrol¡d¡na: A una suspens¡ón de (E)-1-fluoro-4-(2-n¡trov¡n¡l) (201 g, 1,20 mol) en DCM (1,09 l) y TFA (9,3 ml, 120 mmol) se añad¡ó gota a gota benceno durante 30 m¡nutos 2-metox¡-N-(metox¡met¡l)-N-((tr¡met¡ls¡l¡l)met¡l)etanam¡na (Preparac¡ón A; 383 g, 1,86 mol) y la temperatura de reacc¡ón ¡nterna se mantuvo entre 23-36 °C enfr¡ando en un baño de h¡elo. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en una soluc¡ón tampón de fosfato acuosa (pH 7, 500 ml) y se d¡luyó con DCM (300 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (400 ml). Las fases orgán¡cas se comb¡naron, se lavaron con salmuera (300 ml), se secaron (MgSO4), se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El ace¡te crudo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de síl¡ce eluyendo con EtOAc al 40 %/heptano para proporc¡onar el compuesto del título como un ace¡te amar¡llo (245 g, rend¡m¡ento del 76 %). MS (apc¡) m/z = 269,1 (M+H).

Paso C: Preparac¡ón de trans-4-(4-fluorofen¡l)-1-(2-metox¡et¡l)p¡rrol¡d¡n-3-am¡na: A una soluc¡ón de trans-3-(4-fluorofen¡l)-1-(2-metox¡et¡l)-4-n¡trop¡rrol¡d¡na (289 g, 1,08 mol) en EtOH (1 l), se añad¡ó óx¡do de plat¡no (IV) (24,5 g, 108 mmol) en un rec¡p¡ente Parr y se ¡nstaló en un ag¡tador Parr. El rec¡p¡ente se evacuó y se volv¡ó a llenar con n¡trógeno (3x), luego se evacuó y se volv¡ó a llenar con h¡drógeno (60 ps¡). El rec¡p¡ente se recargó con h¡drógeno según fue necesar¡o hasta que se completó la reacc¡ón. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de Cel¡te® y se enjuagó con MeOH (50 ml), luego se concentró a pres¡ón reduc¡da para produc¡r el compuesto del título como un ace¡te amar¡llo (243 g, rend¡m¡ento del 95 %). MS (apc¡) m/z = 239,1 (M+H).

Paso D: Preparac¡ón de (3SAR)-4-(4-fluorofen¡l)-1-(2-metox¡et¡l)p¡rrol¡d¡n-3-am¡na (2S,3S)-2,3-b¡s(4-met¡lbenzo¡lox¡)succ¡nato: A una soluc¡ón de (3S,4R)-4-(4-fluorofen¡l)-1-(2-metox¡et¡l)p¡rrol¡d¡n-3-am¡na (120 g, 504 mmol) en THF (3,0 l) y H2O (333 ml) se añad¡ó ác¡do d¡-p-toluo¡l-D-tartár¡co (195 g, 504 mmol). Se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora, luego se colocó en un congelador (-11°C) durante 18 horas. La mezcla se ag¡tó para dar una suspens¡ón, se f¡ltró y se enjuagó con Et2O (4 x 100 ml). El sól¡do se secó en un horno de vacío (40°C) durante 4 horas, luego se recr¡stal¡zó dos veces med¡ante el s¡gu¡ente proced¡m¡ento: el sól¡do se d¡solv¡ó en THF (1,06 ml) y H2O (118 ml) con calentam¡ento a 45°C, luego se dejó enfr¡ar a temperatura amb¡ente durante 2 horas, luego se colocó en un congelador (-11°C) durante 18 horas; la mezcla se ag¡tó para dar una suspens¡ón, se f¡ltró y se aclaró con Et2O (4 x 100 ml). Después de dos recr¡stal¡zac¡ones, el sól¡do se secó en un horno de vacío (40°C) durante 18 horas para produc¡r el compuesto del título como un sól¡do cr¡stal¡no blanco (96 g, 31 % de rend¡m¡ento). MS (apc¡) m/z = 239,2 (M+H).

Paso E: Preparac¡ón de (3S.4R)-4-(4-fluorofen¡l)-1-(2-metox¡et¡l)p¡rrol¡d¡n-3-am¡na: se d¡solv¡ó (3S,4R)-4-(4-fluorofen¡l)-1-(2-metox¡et¡l)p¡rrol¡d¡n-3-am¡na (2S,3S)-2,3-b¡s(4-met¡lbenzo¡lox¡)succ¡nato (20 g, 32,0 mmol) en DCM (300 ml) y se lavó con NaOH 1M (2 x 200 ml). Las fases acuosas comb¡nadas se extrajeron con DCM (200 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron (MgSO4), se f¡ltraron y se concentraron, luego se secaron al vacío para produc¡r el compuesto del título como un ace¡te amar¡llo (6,17 g, 81 %, >99 % ee). MS (apc¡) m/z = 239,1 (M+H).

Los siguientes intermedios de pirrolidina B2 y B3 se prepararon de acuerdo con el procedimiento de la Preparación B1, Pasos A-E, incluida la cristalización quiral y usando el benzaldehído apropiado en el Paso A y reemplazando EtOH y óxido de platino (IV) con MeOH y níquel Raney respectivamente en Paso C. Los intermedios B4-B7 se prepararon de acuerdo con el procedimiento de la Preparación B1, Pasos A-C.

Preparación C

Diclorhidrato de (3S.4R)-1-(2-metox¡et¡l)-4-(3.4.5-tr¡fluorofenil)p¡rrol¡d¡n-3-am¡na

Paso A: Preparación de cloruro de ÍE)-3-í3.4.5-tr¡fluorofen¡l)acr¡lo¡lo: a una suspensión de ácido (E)-3-(3.4.5-trifluorofenil)acrílico (5.15 g. 25.5 mmol) en tolueno (50 ml) se añadió cloruro de oxalilo (4.43 ml, 51.0 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a 0°C y se agregó DMF (0.0493 ml. 0.637 mmol) (desprendimiento de gas suave e inmediato). La mezcla se agitó durante 10 minutos. se retiró el baño de hielo y se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente (desprendimiento sostenido de gas). Se continuó la agitación durante 16 horas y la mezcla se concentró al vacío. El residuo se disolvió en Et2O (100 ml). se trató con carbón activado y se filtró a través de un tapón de Celite® empaquetado tapado con una capa de MgSO4 (elución con Et2O). El filtrado se concentró al vacío para producir cloruro de (E ^-^^^-trifluo ro fen i^acrilo ílo (6.1 g. 109 %) como un aceite verde pálido que se utilizó directamente en el siguiente paso. 1H RMN (CDCI3) 87.66 (d. J = 15.6 Hz. 1H).

7.22 (m. 2H). 6.57 (d. J =15.6 Hz. 1H) ppm.

Paso B: Preparación de (R .EM -fenil^-^-^^^-tnfluorofeninacrilo inoxazolid in^-ona: Una solución de (R)-4-feniloxazolidina-2-ona (3.92 g. 24.0 mmol) en THF (60 ml) se enfrió a -78°C y se añadió gota a gota bis(trimet¡ls¡lil) amida de litio (25.2 ml. 25.2 mmol. 1.0 M en THF) durante 10 minutos. La mezcla se agitó a -78°C durante 45 minutos y se añadió una solución de cloruro de (E ^-^^^-trifluo ro fen i^acrilo ílo (5.56 g. 25.2 mmol) en THF (15 ml). La mezcla se agitó durante 17 horas durante las cuales la mezcla alcanzó la temperatura ambiente y se vertió en agua fría (300 ml). La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc al 50 %/hexanos (3 x) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera. se secaron sobre MgSO4/carbón activado y se filtraron a través de un tapón de SO 2 empaquetado tapado con una capa de MgSO4 (EtOAc al 50 %/hexanos elución). El filtrado se concentró al vacío para producir (R.E)-4-fenil-3- (3-(3,4,5-tr¡fluorofen¡l)acr¡lo¡l)oxazol¡d¡n-2-ona (8.40 g. 100 %) como un sólido color blanco marfil. 1H ^rMⁿ(C^dCI3) 8 7.84 (d. J = 15.7 Hz. 1H). 7.57 (d. J = 15.7 Hz. 1H). 7.42-7.33 (m. 5H). 7.21-7.18 (m. 2H). 5.54 (dd. J = 8.7. 3.9 Hz.

1H). 4.75 (t. J = 8.8 Hz. 1H). 4.34 (dd. J = 8.9. 3.9 Hz. 1H) ppm.

Paso C: Preparación de ÍR)-3-ÍÍ3S.4R)-1-Í2-metox¡et¡l)-4-Í3.4.5-tr¡fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡n-3-carbon¡l)-4-fen¡loxazol¡d¡na-2-ona: Una solución de (R.E^-fenil^-^-^^^-tnfluorofeniO acriloiO oxazolidin^-ona (9.50 g. 27.4 mmol) y TFA (2.11 mL. 2.74 mmol) en tolueno (270 ml) se enfrió a 0°C y 2-metox¡-N-(metox¡met¡l)-N-((tr¡met¡ls¡l¡l) metil)etanamina (Preparación A, 8,43 g, 41,0 mmol) en tolueno ( 25 ml) se añadió gota a gota durante 15 minutos. La mezcla se agitó durante 2.5 horas a 0°C. se trató con K2CO31M (200 ml) y se calentó a temperatura ambiente. La capa orgánica se separó y se lavó con agua y salmuera. La solución se secó sobre MgSO4 y se filtró a través de un tapón de SO 2 empaquetado tapado con una capa de MgSO4 eluyendo con Et2O y luego con EtOAc al 30 %/hexanos. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílice eluyendo con EtOAc al 25 %/hexanos para producir (R)-3-((3S,4R)-1-(2-metox¡et¡l)-4-(3,4,5-tr¡fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡n-3-carbon¡l)-4-fen¡loxazol¡d¡n-2-ona (7.1 g. rendimiento del 58 %) como un jarabe incoloro. 1H RMN (CDCI3) 87.42-7.35 (m. 3H). 7.28-7.26 (m. 2H). 6.96-6.93 (m.

2H). 5.40 (dd. J = 8.8. 4.1 Hz. 1H). 4.67 (t. J = 8.9 Hz. 1H). 4.26 (dd. J = 9.0. 4.1 Hz. 1H). 4.12 (q. J = 14.3. 7.1 Hz.

1H). 4.14-4.01 (m. 1H). 3.47 (t. J = 5.7 Hz. 2H). 3.39 (t. J = 9.5 Hz. 1H). 3.33 (s. 3H). 3.02 (m. 1H). 2.73-2.59 (m. 4H) ppm.

Paso D: Preparación de ácido Í3S.4R)-1-Í2-metox¡et¡l)-4-Í3.4.5-tr¡fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡n-3-carboxíl¡co: Una solución acuosa 1M de LiOH (39.0 ml. 39.0 mmol) se enfrió a 0°C y se añadió H2O2 (3.37 ml. 33.0 mmol. 30 % en peso). La mezcla enfriada se añadió a una solución de (R)-3-((3S.4R)-1-(2-metox¡et¡l)-4-(3.4.5-tr¡fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡n-3-carbon¡l)-4- feniloxazolidina-2-ona (7.0 g. 15.6 mmol) en THF (75 ml) durante 30 minutos a 0°C. Después de agitar durante 1 hora. se introdujo Na2SO3 acuoso 2.0 M (33.0 ml. 65.9 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 horas. la mezcla se diluyó con agua (100 ml) y se acidificó con HCl 6 N a pH 5. La mezcla se trató con NaCI y se extrajo con iPrOH al 10 %/d Cm (8 x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron a través de un tapón de Celite® empaquetado tapado con una capa de MgSO4 eluyendo con DCM. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar ácido (3S,4R)-1-(2-metox¡et¡l) -4-(3.4.5-trifluorofeni^pirrolidin^-carboxílico (4.0 g. 85 % de rendimiento) como un jarabe incoloro. MS (apci) m/z = 304.1 (M+H).

Paso E: Preparación de Í3S.4R)-1-Í2-metox¡et¡l)-4-Í3.4.5-tr¡fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡lcarbamato de bencilo: A una solución de ácido (3S,4R)-1-(2-metox¡et¡l)-4-(3,4,5-tr¡fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡n-3-carboxíl¡co (4.0 g. 11.9 mmol) en tolueno (50 ml) se añadió DIEA (5.18 ml. 29.7 mmol) seguido de difenilfosforil azida (5.3 ml. 27.3 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se calentó a reflujo durante 1 hora. Se añadió alcohol bencílico (2.47 ml.

23.7 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió a agua (150 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera. se secaron sobre MgSO^carbón activado y se filtraron a través de Celite® empaquetado. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (50 % EtOAc/hexanos. EtOAc. gradiente escalonado de 5 % MeOH/EtOAc) para producir (3S.4R)-1-(2-m etoxietil^-^^^-trifluorofeni^pirrolidin^-ilcarbam ato de bencilo (1.07 g. rendimiento del 22 %) como un jarabe color bronce. MS (apci) m/z = 409.1 (M+H).

Paso F: Preparación de diclorhidrato de Í3S.4R)-1-Í2-metox¡et¡l)-4-Í3.4.5-tr¡fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡n-3-am¡na: Una mezcla de (3S,4R)-1-(2-metox¡et¡l)-4-(3,4,5-tr¡fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡lcarbamato de bencilo (1.05 g. 2.31 mmol) y TFA (15 ml) se calentó a 60°C durante 7 horas. Se añadió más TFA (10 ml) y la mezcla se calentó a 75°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en una cantidad mínima de DCM y se añadió gota a gota a HCl 1M en Et2O (200 ml) a 0°C. La suspensión resultante se filtró y el sólido recogido se lavó con éter y se secó al vacío para producir el compuesto del título (785 mg. rendimiento del 98 %) como un polvo gris claro. 1H RMN (D2O) 57,06-7,10 (m, 2H), 4,13-4,20 (m, 1H), 3,92-3,99 (m, 2H), 3,71-3,74 (m, 1H), 3,57 3,63 (m, 3H), 3,41-3,49 (m, 3H), 3,25 (s, 3H) ppm.

Preparación D

Diclorhidrato de (3S.4R)-4-(3-fluorofen¡l)-1-(2-metoxiet¡l)p¡rrol¡d¡n-3-am¡na

Paso A: Preparación de (3S.4R)-4-(3-fluorofen¡l)-1-(2-metox¡et¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡lcarbamato de tert-butilo: Una solución de (3S,4R)-4-(3-fluorofenil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tert-butilo (250 mg, 0,89 mmol, disponible en el mercado), DIEA (0,48 ml, 2,68 mmol) y 1-bromo-2-metoxietano (149 mg, 1,07 mmol) en DMF (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se calentó a 60°C durante 4 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente durante la noche. Después de someter a partición entre EtOAc y NaHCO3 saturado (10 ml cada uno), la capa orgánica se lavó con agua y salmuera (2 x 10 ml cada una), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para producir (3S,4R)-4-(3-fluorofenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tert-butilo (250 mg, rendimiento del 83 %) como un aceite naranja viscoso. LCMS (apci) m/z = 339,1 (M+H).

Paso B: Preparación de diclorhidrato de (3S.4R)-4-(3-fluorofen¡l)-1-(2-metox¡et¡l)p¡rrol¡d¡n-3-am¡na: Una solución de (3S,4R)-4-(3-fluorofenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tert-butilo (250 mg, 0,74 mmol) en HCl 5-6 N en alcohol isopropílico (14,8 ml, 73,9 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró al vacío y se trituró con Et2O para producir el compuesto del título (230 mg, rendimiento del 100 %) en forma de un sólido beige. LCMS (apci) m/z = 239,1 (M+H).

Preparación A-100

Trans-4-fenilp¡rrol¡d¡n-3-¡lcarbamato de tert-butilo

Paso A: Preparación de trans-1-bencil-3-n¡tro-4-fen¡lp¡rrol¡d¡na: A una solución de DCM (2 l) de (E)-(2-nitrovinil)benceno (149 g, 1,00 mol) se añadió TFA (19,5 ml, 0,250 mol), seguido de enfriamiento a -15°C y luego adición lenta de una solución de DCM (500 ml) de N-metoximetil-N-(trimetilsililmetil)bencilamina (274 g, 1,00 mol) durante 3 horas , manteniendo la temperatura de reacción entre -15 y -10°C. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas, luego se lavó con NaOH 2 N (500 mL) y se trató con HCl 2 N (1 l). La suspensión blanca resultante se agitó durante 1 hora antes de filtrarse y lavarse con DCM. Después se añadieron DCM (1 l) y NaOH 2 N (750 ml) al sólido blanco recogido y se agitó hasta que se disolvió todo el sólido. Después de la separación de fases, la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 1 l). Las capas orgánicas combinadas se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron para producir el producto del título como un sólido blanquecino (205 g, 73 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 283,1 (M+H).

Paso B: Preparación de trans-1-bencil-4-fen¡lp¡rrol¡d¡n-3-amina: A una suspensión de trans-1-bencil-3-nitro-4-fenilpirrolidina (93,9 g, 333 mmol) en EtOH (1,20 l) se añadió HCl concentrado (450 ml), seguido de la adición de polvo de zinc (173 g, 2,66 mol) en pequeñas porciones durante 1,5 horas mientras se mantenía la temperatura entre 55-60°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, luego se enfrió en un baño de hielo/agua seguido de la adición de NH4OH concentrado (900 ml). La mezcla (pH = 10-11) se filtró y el zinc recogido se lavó con CHCl3. A continuación, el filtrado se separó en fases y la capa acuosa se extrajo con CHCl3 (2 x 400 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron para producir el compuesto del título como un aceite ámbar (85,0 g, rendimiento del 100 %). MS (apci) m/z = 253,2 (M+H).

Paso C: Preparación de éster tert-butílico del ácido trans-(1-bencil-4-fenil-pirrolidin-3-il)-carbámico: Para una mezcla de trans-1-bencil-4-fenilpirrolidin-3-amina (85,0 g, 333 mmol), THF (750 ml) y trietilamina (69,6 ml, 500 mmol), se añadió lentamente (BOC)2O (72,7 g, 333 mmol) en porciones durante 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en CHCh y se lavó con Na2CO3 acuoso y salmuera. La capa orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se concentró para producir el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (116 g, rendimiento del 99 %). MS (apci) m/z = 353,0 (M+H).

Paso D: Preparación de trans-4-fenilp¡rrol¡d¡n-3-¡lcarbamato de tert-butilo: Se cargó un reactor Parr de 2 galones con ácido trans-(1-bencil-4-fenil-pirrolidin-3-il)-carbámico tert-butil éster (114 g, 323 mmol), EtOH (2 l) y Pd/C al 10 % (50 % húmedo, 11,0 g). El reactor se purgó con N2 varias veces, se llenó con H2 a 56-57 psi y se agitó a 80°C. Cuando se completó la reacción de acuerdo con el análisis de HPLC, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar el producto crudo como un sólido amarillo. El material crudo se trituró en tolueno para proporcionar el producto del título como un sólido blanco (68,4 g, 78 % de rendimiento). MS (apci) m/z = 262,9 (M+H).

Preparación A-101

Trans-3-am¡no-4-fen¡lp¡rrolid¡na-1-carbox¡lato de tert-butilo

Paso A: Preparación de trans-N-(1-benc¡l-4-fen¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)-2,2.2-tr¡fluoroacetam¡da: A una solución de trans-1-bencil-4-fenilpirrolidin-3-amina (Preparación A-100, Paso B, 61,9 g, 245 mmol) en DCM (400 ml) se añadió DIEA(64,1 ml, 368 mmol) y la mezcla se enfrió en un baño de hielo. Se añadió gota a gota anhídrido trifluoroacético (38,1 ml, 270 mmol) durante 30 minutos en una atmósfera de N2. Después de la adición, la mezcla se agitó durante 30 minutos y luego se concentró al vacío. El residuo se disolvió en ^dC^my se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. La solución se secó con MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El material crudo se trató con hexanos y la suspensión amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El sólido se recogió por filtración, se lavó con hexanos y se secó al vacío para producir el compuesto del título (78,7 g, 92 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo. MS (apci) m/z = 349,1 (M+H).

Paso B: Preparación de trans- 3-fen¡l-4-(2.2.2-tr¡fluoroacetam¡do)p¡rrol¡d¡na-1-carbox¡lato de tert-butilo: Una solución de trans-N-(1-bencil-4-fenilpirrolidina-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (78,7 g, 226 mmol) en EtOH (400 ml) se purgó con N2 y se trató con Pd(OH)2 al 20 % sobre carbón activado (31,7 g, 45,2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo 206,84 kPa de H2 en un reactor Parr durante 7 horas, y luego se filtró a través de papel GF/F y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DCM (250 ml), seguido de la adición de TEA (49,4 ml, 355 mmol) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió lentamente Boc2O (56,8 g, 260 mmol) durante 15 minutos y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, luego se secó con MgSO4. La solución se filtró, se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílice eluyendo con EtOAc al 40 %/hexanos para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (63,2 g, 75 % de rendimiento). 1H RMN (CDCh) 87,23-7,39 (m, 5H), 6,36 (br s, 1H), 4,47-4,55 (m, 1H), 3,92 4,00 (m, 1H), 3,78-4,00 (m, 1H), 3,50-3,59 (m, 1H), 3,22-3,45 (m, 2H), 1,49 (s, 9H).

Paso C: Preparación de 3-am¡no-4-fen¡lp¡rrolid¡na-1-carbox¡lato de trans-tert-butilo: Una solución de 3-fenil-4- (2,2,2-trifluoroacetamido)pirrolidina-1 de trans-tert-butilo-carboxilato (63,2 g, 176 mmol) en MeOH (200 ml) se enfrió en un baño de hielo y se añadió NaOH 2 N (220 ml, 440 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche, luego se concentró hasta aproximadamente 200 ml y se diluyó con H2O (200 ml). La mezcla acuosa se extrajo con DCM y los extractos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. La solución se filtró y se concentró para dar el compuesto del título como un aceite amarillo claro (46,2 g, rendimiento del 99 %). MS (apci) m/z = 163,0 (M+H-Boc).

Preparación B-100

Diclorhidrato de trans-1-(2-metox¡etil)-4-fen¡lp¡rrol¡d¡n-3-am¡na

Paso A: Preparación de trans-1-(2-metox¡et¡l)-4-fen¡lp¡rrol¡din-3-¡lcarbamato de tert-butilo. A una solución de trans-4-fenilpirrolidin-3-ilcarbamato de tert-butilo (Preparación A-100, 4,82 g, 17,5 mmol) en DMF seca (50 ml) se añadió secuencialmente DIEA (9,12 ml, 52,4 mmol) y 1-bromo-2-metoxietano (1,97 ml, 20,9 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 46 horas y luego se vertió en H2O (300 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml) y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4/carbón activado, se filtraron a través de un tapón de S O 2 cubierto con MgSO4 empaquetado y se eluyeron con EtOAc. La solución se concentró y se secó al vacío dando el producto como un sólido blanco (5,15 g, rendimiento del 92 %). MS (apci) m/z = 321,1 (M+H).

Paso B: Preparación de diclorhidrato de trans-1-(2-metox¡etil)-4-fen¡l¡d¡rrol¡d¡n-3-am¡na: A una solución de trans-1-(2-metoxiet¡l)-4-fen¡lp¡rrol¡din-3-¡lcarbamato de tert-butilo (5,10 g, 15,9 mmol) en EtOAc-MeOH 2:1 (150 ml), HCl 4 N en dioxano (59,7 ml, 239 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos y luego se concentró al vacío. La espuma resultante se trató con EtOAc (200 ml), se sometió a sonicación durante 5 minutos y se agitó vigorosamente hasta que se formó una suspensión blanca fina. La suspensión se filtró, se lavó con EtOAc y se secó al vacío para producir el compuesto del título como un polvo blanco (5,10 g, rendimiento del 100 %). MS (apci) m/z = 221,1 (M+H).

Preparación D-100

Diclorhidrato de (3S.4R)-1-(2-metox¡etil)-4-fen¡lp¡rrol¡d¡n-3-am¡na

Paso A: Preparación de (R)-3-cinamo¡l-4-fen¡loxazol¡d¡n-2-ona: Una solución en THF (50 ml) de (R)-4-feniloxazolidin-2-ona (5,90 g, 36,2 mmol) se enfrió a -78°C y se trató con bis(tr¡met¡lsil¡l)am¡da de litio (36,9 ml, 36,9 mmol, 1,0 M en THF) gota a gota durante 15 minutos. Después de 15 minutos de agitación a -78°C, se introdujo una solución en THF (10 ml) de cloruro de cinamoílo (6,33 g, 38,0 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora a -78°C y 2 horas a temperatura ambiente antes de inactivarse con NaHCO3 saturado (50 ml) y se agitó durante 1 hora. La mezcla se diluyó con EtOAc (200 ml), se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar el producto como un sólido amarillo pálido (10,6 g, rendimiento del 99,9 %). MS (apci) m/z = 293,9 (M+H).

Paso B: Preparación de (R)-3-((3S,4R)-1-(2-metox¡et¡l)-4-fen¡lp¡rrolid¡n-3-carbon¡l)-4-fen¡loxazol¡d¡n-2-ona: Una solución en tolueno (500 ml) de (R)-3-cinamo¡l-4-fen¡loxazolid¡n-2-ona (8,00 g, 27,3 mmol) y TFA (0,210 ml, 2,73 mmol) se enfrió primero a 5-10°C, seguido de la adición gota a gota de una solución en tolueno (30 ml) de 2-metoxi-N-(metox¡metil)-N-((tr¡met¡ls¡l¡l)met¡l)etanam¡na (Preparación C, 8,40 g, 40,9 mmol). La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas, luego se lavó con NaHCO3 saturado y agua, se secó con MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna de sílice, eluyendo con EtOAc al 16-20 %/hexanos, para proporcionar el producto (6,5 g, rendimiento del 60 %). MS (apci) m/z = 395,2 (M+H).

Paso C: Preparación de ácido Í3S.4R)-1-Í2-metox¡et¡l)-4-fen¡lp¡rrol¡d¡n-3-carboxíl¡co: A una solución acuosa 1 M de LiOH (412 ml, 412 mmol) a 0°C se añadió H2O2 (3,37 ml, 33,0 mmol, 30 % en peso). A continuación, la mezcla se añadió a una solución de (R)-3-((3S,4R)-1-(2-metox¡etil)-4-fen¡lp¡rrol¡d¡n-3-carbon¡l)-4-fen¡loxazol¡d¡n-2-ona (6,50 g, 16,5 mmol) en THF (100 ml) durante 10 minutos a 0°C. Después de 1 hora de agitación, se introdujo Na2SO3 acuoso 2,0 M (33,0 ml, 65,9 mmol) a 0°C y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. Después de agitar durante 10 minutos, la mezcla se lavó con EtOAc (50 ml). La capa acuosa se acidificó con HCl 1 N hasta pH 3-5, luego se trató con NaCl (10 g) y luego se extrajo con ¡PrOH al 10 %/DCM. La capa orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se concentró para dar el producto (4,11 g, rendimiento del 100 %). MS (apci) m/z = 250,1 (M+H).

Paso D: Preparación de Í3S.4R)-1-Í2-metox¡et¡l)-4-fen¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡lcarbamato de bencilo: A una solución de ácido (3S,4R)-1-(2-metoxiet¡l)-4-fen¡lp¡rrol¡d¡n-3-carboxíl¡co (4,11 g, 16,5 mmol) en tolueno (70 ml), se añadió TEA (5,74 ml, 41,2 mmol) seguido de difenil fosforilazida (4,99 ml, 23,1 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se calentó a reflujo durante 1 hora. A continuación, se añadió alcohol bencílico (3,42 ml, 33,0 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 15 horas. La mezcla de reacción se trató con EtOAc, se lavó con agua, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna de sílice, eluyendo con MeOH al 1 %/DM para proporcionar el producto (2,5 g, rendimiento del 43 %). MS (apci) m/z = 355,2 (M+H).

Paso E: Preparación de diclorhidrato de Í3S.4R)-1-Í2-metox¡et¡l)-4-fen¡lp¡rrol¡d¡n-3-am¡na: (3S,4R)-1-(2-metoxietil)-4-fenilpirrolidin-3-ilcarbamato de bencilo (0,257 g, 0,725 mmol) y TFA (3,91 ml, 50,8 mmol) se calentaron a 60°C durante 17 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío, usando tolueno para formar azeótropos, luego se trató con H C l 2N en F t²O y se co n ce n tró n u e v a m e n te para d a r el c o m p u e s to de l t ítu lo (0,21 g, re n d im ie n to de l 100 % ) co m o un só lido b lanq ue c ino . M S (ap c i) m /z = 221 ,2 (M H ).

Preparación E-100

Trifluoroacetato de (3S.4R)-4-(3.5-d¡fluorofen¡l)-1-(2-metoxiet¡l)p¡rrol¡d¡n-3-am¡na

Paso A: Preparación de (R.E)-3-(3-(3.5-d¡fluorofen¡l)acrilo¡l)-4-fen¡loxazol¡d¡n-2-ona: A una solución de ácido (E)-3-(3,5-difluorofenil)acrílico (10,0 g, 54,3 mmol) en Ft2O (150 ml) a 0°C, se añadió DIEA (9,48 ml, 54,3 mmol) seguido de cloruro de pivaloilo (6,69 ml, 54,3 mmol). La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora y se enfrió a -78°C. Mientras tanto, se enfrió (R)-4-feniloxazolidin-2-ona (8,86 g, 54,3 mmol) en THF (200 ml) a -78°C y se añadió lentamente butil litio (21,7 ml, 2,5 M, 54,3 mmol). La mezcla se agitó durante 20 minutos a -78°C y se transfirió mediante una cánula a la solución de anhídrido mixto. La mezcla combinada se agitó a -78°C durante 15 min, se dejó calentar a 0°C y se agitó durante 30 minutos más. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl saturado (25 ml), se diluyó con EtOAc (600 ml), se lavó con agua, NaHCO3 y salmuera, se secó sobre MgSO4y se concentró al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 10-20 %/hexanos para proporcionar el producto (11,0 g, rendimiento del 61,5 %).

Paso B: Preparación de sal de ácido trifluoroacético de (3S.4R)-4-(3.5-d¡fluorofen¡l)-1-(2-metox¡et¡l)p¡rrol¡d¡n-3-am¡na: Preparada mediante los procedimientos descritos en la Preparación D-100 , Pasos B a E, reemplazando (R)-3-cinamoil-4-feniloxazolidin-2-ona con (R,E)-3-(3-(3,5-difluorofenil)acriloil)-4-feniloxazolidin-2-ona para producir el compuesto del título (1,70 g, rendimiento del 102 %). MS (apci) m/z = 257,2 (M+H).

Preparación F-100

(3S.4R)-4-(3.4-d¡fluorofen¡l)-1-(2-metox¡et¡l)p¡rrol¡d¡n-3-am¡na

Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en la Preparación D-100, reemplazando el cloruro de cinamoílo por cloruro de (E)-3-(3,4-difluorofenil)acriloílo. MS (apci) m/z = 257,1 (M+H).

Preparación G-100

Diclorhidrato de (3S.4R)-1-(2-metox¡et¡l)-4-(3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)p¡rrol¡d¡n-3-am¡na

Paso A: Preparación de (3S.4R)-1-(2-metox¡et¡l)-4-(3-(tr¡fluoromet¡l)-fen¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡lcarbamato de tert-butilo: Una solución de (3S,4R)-4-(3-(trifluorometil)fenil)-pirrolidin-3-ilcarbamato de tert-butilo (100 mg, 0,303 mmol, disponible comercialmente), N,N-dietilpropan-2-amina (0,45 ml, 0,908 mmol) y 1-bromo-2-metoxietano (0,0361 ml, 0,363 mmol) en DMF (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se calentó a 60°C durante 4 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente durante la noche. Después de someter a partición entre EtOAc y NaHCO3 saturado (10 ml cada uno), la capa orgánica se lavó con agua y salmuera (2 x 10 ml cada una), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para producir el producto crudo como un sólido blanco (80 mg, 68 % rendimiento). LCMS (apci) m/z = 389,1 (M+H).

Paso B: Preparación de diclorhidrato de (3S.4R)-1-(2-metox¡et¡l)-4-(3-(tr¡fluorometil)fen¡l)-p¡rrol¡d¡n-3-am¡na: Una solución de (3S,4R)-1-(2-metoxietil)-4-(3-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tert-butilo (80,0 mg, 0,206 mmol) en HCl 5-6 N en IPA (4,12 ml, 20,6 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, seguido de concentración a vacío y trituración con Ft2O para producir el producto como un sólido beige (74 mg, rendimiento del 99,5 %). LCMS (apci) m/z = 289,1 (M+H).

Preparación H-100

Diclorhidrato de (3S.4R)-4-(3-fluorofen¡l)-1-(2-metox¡et¡l)p¡rrol¡d¡n-3-am¡na

Preparado de acuerdo con el procedimiento de la Preparación G-100, reemplazando (3S,4R)-4-(3- (trifluorometil)fenil)-pirrolidin-3-ilcarbamato de tert-butilo por (3S,4R)-4-(3-fluorofenil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tert-butilo para producir el compuesto del título. LCMS (apci) m/z = 239,1 (M+H).

Preparación I-100

Diclorhidrato de (3S.4R)-4-(2.4-d¡fluorofen¡l)-1-(2-metox¡et¡l)p¡rrol¡d¡n-3-am¡na

Preparado de acuerdo con el procedimiento de Preparación G-100, reemplazando (3S,4R)-4-(3- (trifluorometil)fenil)-pirrolidin-3-ilcarbamato de tert-butilo por (3S,4R)-4-(2,4 di-fluoro-fenil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tert-butilo para producir el compuesto del título. LCMS (apci) m/z = 257,1 (M+H).

Preparación J-100

Diclorhidrato de í3S.4RM-í2.5-d¡fluorofen¡l)-1-í2-metox¡et¡hp¡rrolid¡n-3-am¡na

Preparado de acuerdo con el proced¡m¡ento de la Preparac¡ón G-100, reemplazando (3S,4R)-4-(3- (tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-p¡rrol¡d¡n-3-¡lcarbamato de tert-but¡lo por (3S,4R)-4-(2,5 d¡-fluoro-fen¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡lcarbamato de tert-but¡lo para produc¡r el compuesto del título. LCMS (apc¡) m/z = 257,1 (M+H).

Preparación K-100

D¡clorh¡drato de (3S,4R)-4-(4-fluorofen¡l)-1-(2-metox¡et¡l)p¡rrol¡d¡n-3-am¡na

Preparado de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to en la Preparac¡ón D-100, sust¡tuyendo el cloruro de c¡namoílo por cloruro de (E)-3-(4-fluorofen¡l)acr¡loílo. MS (apc¡) m/z = 239,1 (M+H).

Los s¡gu¡entes ¡ntermed¡os de p¡rrol¡d¡na se prepararon de acuerdo con el proced¡m¡ento de la Preparac¡ón B1, Pasos A-C, usando el benzaldehído aprop¡ado en el Paso A y reemplazando EtOH y óx¡do de platino (IV) por MeOH y níquel Raney respect¡vamente en el Paso C.

(continuación)

Preparación L-108

4-(trans-4-am¡no-1-(2-metox¡et¡l)p¡rrolid¡n-3-¡l)benzon¡tr¡lo

Preparado de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to en la Preparac¡ón B1, Pasos A a C, reemplazando 4-fluorobenzaldehído con 4-form¡lbenzon¡tr¡lo en el Paso A y reemplazando EtOH y óx¡do de platino (IV) con MeOH, Zn (polvo) y NH4Cl saturado, respect¡vamente en el Paso C. MS (apc¡) m/z = 246,1 (M H).

Preparación L-109

3-(trans-4-amino-1-(2-metox¡etil)pirrolidin-3-il)benzonitrilo

Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en la Preparación B1, Pasos A a C, reemplazando 4-fluorobenzaldehído con 3-formilbenzonitrilo en el Paso A, y reemplazando EtOH y óxido de platino (IV) con MeOH, Zn (polvo) y NH4Cl saturado, respectivamente, en el Paso C. MS (apci) m/z = 246,2 (M+H).

Preparación N-100

Trans-5-(4-am¡no-1-(2-metox¡et¡l)p¡rrolid¡n-3-¡l)-2-fluorobenzon¡tr¡lo

Paso A: (E)-2-fluoro-5-(2-nitrov¡n¡l)benzon¡tr¡lo. A una solución de 2-fluoro-5-formilbenzon¡trilo (3,84 g, 25,0 mmol) en 3:1 de CH3NO2/CH3CN (25 ml) se añadió DMAP (0,305 g, 2,50 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 23 horas. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se añadió Ac2O (3,54 ml, 37,5 mmol). La mezcla se agitó durante 5 minutos, se dejó que alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla se concentró hasta un sólido amarillo. El sólido se suspendió en iPrOH (70 ml) y se agitó durante 10 minutos. La suspensión se recogió mediante filtración al vacío, la torta se lavó con iPrOH y se secó al vacío para producir el compuesto del título como un polvo de color bronce claro (3,36 g, 70 %). 1H RMN (CDCla) 87,96 (d, 1H), 7,79-7,88 (m, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,36 (t, 1H).

Paso B: Trans-2-fluoro-5-(1-(2-metox¡et¡l)-4-n¡trop¡rrolid¡n-3-¡l)benzon¡tr¡lo: Usando (E)-2-fluoro-5-(2-nitrovinil) benzonitrilo en el Paso B del procedimiento descrito en la Preparación B1, se preparó el compuesto del título como un jarabe de oro ligero (1,56 g, 53 %). MS (apci) m/z = 294,1 (M+H).

Paso C: Trans-5-(4-am¡no-1-(2-metox¡et¡l)p¡rrolid¡n-3-¡l)-2-fluorobenzon¡tr¡lo: Una solución de trans-2-fluoro-5-(1-(2-metoxietil)-4-nitropirrolidin-3-il)benzonitrilo (450 mg, 1,53 mmol) en MeOH (6,0 ml) se enfrió a 0°. Se añadieron secuencialmente polvo de Zn (1,00 mg, 15,3 mmol) y NH4Cl acuoso saturado (1,0 ml) y la mezcla se agitó durante 5 minutos. Se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente y se agitó hasta que se completó mediante análisis LCMS. La mezcla se filtró a través de Celite® empaquetado usando MeOH para enjuagar y eluir y el filtrado se concentró hasta un jarabe incoloro. El jarabe se trató con K2CO31M (15 ml), se mezcló y se extrajo con CH2Ch (3X). Los extractos de C ^ C h combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título como un jarabe incoloro (412 mg, 100%). MS (apci) m/z = 264,1 (M+H).

Preparación 0-100

Trans-3-(4-am¡no-1-(2-metox¡et¡l)p¡rrolid¡n-3-¡l)-5-fluorobenzon¡tr¡lo

Paso A: 3-fluoro-5-formilbenzon¡tr¡lo: Una solución de 3-bromo-5-fluorobenzonitrilo (5,00 g, 25,0 mmol) en THF seco (25 ml) se enfrió a 0°C y se enfrió ¡PrMgCl 2M (15,0 ml), 30,0 mmol) en THF se añadió gota a gota durante 5 minutos. La mezcla se agitó a 0°C durante 15 minutos y luego a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se enfrió a 0°C y se añadió DMF seca (5,81 ml, 75,0 mmol). La mezcla se agitó durante 17 horas durante las cuales la temperatura alcanzó la temperatura ambiente después de 2 horas. La mezcla se añadió a agua helada (150 ml) y Ft2O (100 ml). La mezcla bifásica se agitó y se trató con HCl 6M hasta pH=3 acuoso. Se eliminó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con Ft2O (2X). Las fracciones de Ft2O combinadas se lavaron con NaCl saturado y se secaron sobre MgSO4/carbón activado. La solución seca se filtró a través de un tapón de SO 2 eluyendo con Et2O. El filtrado se concentró para dar el compuesto del título como un sólido amarillo que se secó al vacío (3,68 g, 99 %). 1H RMN (CDCla) 810,0 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,81-7,86 (m, 1H), 7,62-7,67 (m, 1H).

Paso B: Trans-3-(4-am¡no-1-(2-metox¡et¡l)p¡rrolid¡n-3-¡l)-5-fluorobenzon¡tr¡lo: El compuesto del título se preparó usando 3-fluoro-5-formilbenzonitrilo en el procedimiento descrito para la preparación de trans-5-(4-amino-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-2-fluorobenzonitrilo (Preparación N-100). El compuesto se aisló como un jarabe incoloro (542 mg, 93 %). MS (apci) m/z = 264,1 (M+H).

Preparación P-100

Trans-1-(2-metox¡et¡l)-4-(4-clorofenil)p¡rrol¡d¡n-3-am¡na

Paso A: Trans-3-(4-clorofen¡l)-1-(2-metoxiet¡l)-4-n¡trop¡rrol¡d¡na: Utilizando (E)-1-cloro-4-(2-nitrovinil)benceno en el Paso B del procedimiento descrito en la Preparación B1, el compuesto del título se preparó como un aceite incoloro viscoso (5,10 g, 64 %). MS (apci) m/z = 285,0 (M+H).

Paso B: Trans-1-(2-metox¡et¡l)-4-(4-clorofenil)p¡rrol¡d¡n-3-am¡na: a una suspensión de 2800 níquel Raney (50 % en peso en H2O, 0,873 g, 5,10 mmol) en MeOH (25 ml) se añadió trans-3-(4-clorofenil)-1-(2-metoxietil)-4-nitropirrolidina (2,90 g, 10,2 mmol) en MeOH (25 ml). La mezcla se lavó abundantemente con gas H2 y se agitó bajo una atmósfera de globo de H2 durante 16 horas. La mezcla se purgó con gas N2 y se filtró a través de Celite® empaquetado usando MeOH para enjuagar y eluir. El filtrado se concentró hasta un aceite turbio. El aceite se disolvió en CH2Ch y se secó so b re N a ²S O ^ c a rb ó n ac tivado . La so lu c ió n se filtró y se co n ce n tró para p ro p o rc io n a r el c o m p u e s to de l t ítu lo co m o un a ce ite c o lo r oro c la ro qu e se se có al v a c ío (2 ,46 g, 95 % ). M S (ap c i) m /z = 255,1 (M H ).

Preparación E

Trifluorometanosulfonato de 5-amino-4-met¡l-1-fen¡l-1H-p¡razol-3-¡lo

Paso A: Preparación de 5-am¡no-4-met¡l-1-fen¡l-1H-p¡razol-3(2H)-ona: Una mezcla de 2-cianopropanoato de etilo (50,5 g, 397,2 mmol) y fenilhidrazina (39 ml, 397,2 mmol) en dioxano (100 ml) se calentó a 110°C durante 5 días. La mezcla enfriada se concentró a 1/2 volumen, luego se enfrió en hielo y se trituró con Et2O frío. Los sólidos se filtraron, se lavaron extensamente con Ft2O y se secaron al vacío para proporcionar 5-amino-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-3(2H)-ona (34,69 g, 46 % de rendimiento) como un polvo blanco esponjoso. MS (apci) m/z = 190,1 (M+H).

Paso B: Preparación de 5-am¡no-4-met¡l-1-fen¡l-1H-p¡razol-3-¡lotr¡fluorometano sulfonato: Una suspensión de 5-amino-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-3(2H)-ona (13,72 g, 72,5 mmol) y N-fenilbis(trifluorometilsulfonamida) (27,2 g, 76,1 mmol) en DMF (100 ml) se trató con DIEA (37,9 ml, 217,5 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. durante 16 horas. La mezcla se sometió a partición entre NaHCO3 saturado (400 ml) y EtOAc (200 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (5 x 50 ml) y salmuera (50 ml), luego se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílice eluyendo con hexanos/EtOAc 4:1, para producir el compuesto del título (23,1 g, rendimiento del 99 %) en forma de un sólido amarillo pálido. MS (apci) m/z = 322,0 (M+H).

Preparación F

3-bromo-4-met¡l-1-fen¡l-1H-p¡razol-5-am¡na

A una suspensión de 5-amino-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-3(2H)-ona [Preparación E, paso A] (1,60 g, 8,46 mmol) en acetonitrilo (30 ml) se añadió oxibromuro de fósforo (3,64 g, 12,7 mmol) en una porción. La mezcla se agitó a reflujo durante 3 horas, luego se enfrió y se concentró al vacío. El residuo se trató con DCM (50 ml) y luego se añadió lentamente NaHCO3 saturado (50 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos, luego se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílice eluyendo con 2:1 de hexanos/EtOAc, proporcionando el compuesto del título (273 mg, rendimiento del 13 %) como un sólido blanco. MS (apci) m/z = 254,0 (M+H).

Preparación G

5-(5-am¡no-4-met¡l-1-fen¡l-1H-p¡razol-3-¡l)-1-met¡lp¡r¡d¡n-2(1H)-ona

3-bromo-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-amina [Preparación F] (763 mg, 3,03 mmol), 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2(1H)ona (1,42 g, 6,05 mmol), K2CO3 (1,67 g, 12,1 mmol) y Pd(PPh3)4 (350 mg, 0,30 mmol) fueron combinados en tolueno (10 ml), agua (5 ml) y EtOH (2,5 ml) y se calentaron a 95°C en un tubo sellado durante 16 horas. La mezcla enfriada se filtró y el filtrado se sometió a partición entre agua (30 ml) y EtOAc (30 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de s ílice e lu y e n d o con 2 % de M e O H /D C M pa ra p ro p o rc io n a r el c o m p u e s to de l t ítu lo (504 m g, 59 % de re n d im ie n to ) com o una e sp u m a am arilla . M S (ap c i) m /z = 281 ,2 (M H ).

Preparación H

(4-met¡l-3-(1-met¡l-6-oxo-1.6-d¡h¡drop¡rid¡n-3-¡l)-1-fen¡l-1H-p¡razol-5-¡l)carbamato de fenilo

A una suspensión de 5-(5-amino-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-3-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona [Preparación G] (2.80 g. 9.99 mmol) en EtOAc (120 ml) se añadió NaOH 2N (14.98 ml. 29.97 mmol) seguido de cloroformiato de fenilo (2.5 ml. 19.98 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. luego se sometió a partición entre agua (100 ml) y EtOAc (100 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado (50 ml) y salmuera (50 ml). luego se secaron sobre Na2SO4. se filtraron y se concentraron para producir el compuesto del título como un jarabe amarillo pálido que se usó directamente sin purificación. asumiendo un rendimiento del 100 %. MS (apci) m/z = 401.2 (M+H).

Ejemplos de síntesis

Ejemplo 1

1-((3S.4R)-4-(3.4-d¡fluorofen¡l)-1-(2-metox¡et¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-3-(4-met¡l-3-(6-metilp¡r¡d¡n-3-¡l)-1-fen¡l-1H-p¡razol-5-¡l)urea

Paso A: Preparación de 4-met¡l-3-(6-metilp¡r¡d¡n-3-¡l)-1-fen¡l-1H-p¡razol-5-am¡na: 5-Amino-4-metil-1-fenil-1H- pirazol-3-ilo de trifluorometano sulfonato [Preparación E] (1.01 g. 3.11 mmol). ácido (6-metilpiridin-3-il)borónico (639 mg. 4.67 mmol). K2CO3 (1.72 g. 12.45 mmol) y Pd(PPh3)4 (360 mg. 0.31 mmol) se combinaron en tolueno (10 ml). agua (5 ml) y EtOH (2.5 ml) y se agitaron a 95°C en un tubo sellado durante 18 horas. La mezcla enfriada se filtró a través de papel GF y el filtrado se sometió a partición entre agua (50 ml) y EtOAc (50 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml). se secaron sobre Na2SO4. se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílice eluyendo con MeOH/DCM al 2 % para producir 4-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)-1-fenil-1H-pirazol-5-amina (529 mg. 64 % rendimiento) como un sólido rojo. MS (apci) m/z = 265.1 (m H).

Paso B: Preparación de 1-((3S.4R)-4-(3.4-d¡fluorofen¡l)-1-(2-metox¡et¡l)p¡rrol¡din-3-¡l)-3-(4-met¡l-3-(6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-1-fenil-1H-p¡razol-5-il)urea: A una solución de 4-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)-1-fenil-1H-pirazol-5-amina (40 mg. 0.15 mmol) en DCM (2 ml) se añadió trifosgeno (22 mg. 0.07 mmol) seguido de DIEA (79 pL. 0.46 mmol). La solución se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y luego se trató con (3S.4R)-4-(3.4-difluorofenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-amina [Preparación B3] (50 mg. 0.15 mmol) y DIEA (79 pL. 0.46 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas. la mezcla se sometió a partición entre NH4Cl saturado (10 ml) y DCM (10 ml) y la capa acuosa se extrajo con DCM ( 2 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml). se secaron sobre Na2SO4. se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílice e lu y e n d o con 2 ,5 -5 % de M e O H /D C M pa ra p ro d u c ir el c o m p u e s to de l t ítu lo (63 m g, 76 % de re n d im ie n to ) co m o un só lido am a rillo pá lido. M S (ap c i) m /z = 547 ,2 (M H ).

Ejemplo 2

1-((3S.4R)-4-(3.4-d¡fluorofen¡l)-1-(2-metox¡et¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-3-(4-met¡l-3-(2-metilp¡r¡d¡n-4-¡l)-1-fen¡l-1H-p¡razol-5-¡l)urea Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, reemplazando el ácido (6-metilpiridin-3-il)borónico con ácido (2-metilpiridin-4-il)borónico en el Paso A. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna de sílice eluyendo con 3-5 % de MeOH/DCM, luego HPLC de fase reversa (5-95 % de ACN/agua/0,1 % de TFA) para producir el compuesto del título (27 mg, 16 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (apci) m/z = 547,3 (M+H). Ejemplo 3

1-((3S.4R)-4-(3.4-d¡fluorofen¡l)-1-(2-metox¡et¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-3-(3-(2-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)-4-met¡l-1-fen¡l-1H-p¡razol-5-il)urea

Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, reemplazando el ácido (6-metilpiridin-3-il)borónico con ácido (2-fluoropiridin-3-il)borónico en el Paso A. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna de sílice eluyendo con 1-2,5 % de MeOH/DCM para producir el compuesto del título (69 mg, 75 % de rendimiento) como un sólido crema. MS (apci) m/z = 551,2 (M+H).

Ejemplo 4

1-((3S.4R)-4-(3.4-d¡fluorofen¡l)-1-(2-metox¡et¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-3-(4-met¡l-3-(2-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-1-fen¡l-1H-p¡razol-5-¡l)urea Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, reemplazando el ácido (6-metilpiridin-3-il)borónico con ácido (2-metilpiridin-3-il)borónico en el Paso A. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna de s ílice e lu y e n d o con 2 -5 % de M e O H /D C M para p ro d u c ir el c o m p u e s to del t ítu lo (70 mg, 68 % de re n d im ie n to ) com o una go m a inco lo ra . M S (a p c i) m /z = 547 ,3 (M H ).

Ejemplo 5

1-((3S.4R)-4-(3.4-d¡fluorofen¡l)-1-(2-metox¡et¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-3-(4-met¡l-3-(5-metilp¡r¡d¡n-3-¡l)-1-fen¡l-1H-p¡razol-5-¡l)urea Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. reemplazando el ácido (6-metilpiridin-3-il)borónico con ácido (5-metilpiridin-3-il)borónico en el Paso A. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna de sílice eluyendo con 2.5 % de MeOH/DCM para proporcionar el compuesto del título (51 mg. 49 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (apci) m/z = 547.2 (M+h ).

Ejemplo 6

1-((3S.4R)-4-(3.4-d¡fluorofen¡l)-1-(2-metox¡et¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-3-(3-(5-metox¡p¡rid¡n-3-¡l)-4-met¡l-1-fen¡l-1H-p¡razol-5-il)urea

Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. reemplazando el ácido (6-metilpiridin-3-il)borónico por ácido (5-metoxipiridin-3-il)borónico en el Paso A. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna de sílice eluyendo con 2.5 % de MeOH/DCM para proporcionar el compuesto del título (51 mg. 49 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (apci) m/z = 547.2 (M+h ).

Ejemplo 7

1-(3-(5-c¡anop¡r¡d¡n-3-¡l)-4-met¡l-1-fen¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-3-((3S.4R)-4-(3.4-d¡fluorofen¡l)-1-(2-metox¡et¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)urea

Preparado según el proced¡m¡ento del Ejemplo 1. sust¡tuyendo el ác¡do (6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)borón¡co por 5- (4,4,5,5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)n¡cot¡non¡tr¡lo en el Paso A. El mater¡al crudo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de síl¡ce eluyendo con MeOH al 2 %/DCM para proporc¡onar el compuesto del título (70 mg. rend¡m¡ento del 69 %) como un sól¡do rosa pál¡do. MS (apc¡) m/z = 558.2 (M+H).

Ejemplo 8

1-((3S.4R)-4-(3.4-d¡fluorofen¡l)-1-(2-metox¡et¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-3-(3-(6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-4-met¡l-1-fen¡l-1H-p¡razol-5-¡l)urea

Se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento del Ejemplo 1. reemplazando el ác¡do (6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)borón¡co con ác¡do (6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)borón¡co en el Paso A. El mater¡al crudo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de síl¡ce eluyendo con 2.5 % de MeOH/DCM para proporc¡onar el compuesto del título (31 mg. 31 % de rend¡m¡ento) como un sól¡do blanco. MS (apc¡) m/z = 563.3 (M+h ).

Ejemplo 9

1-((3S.4R)-4-(3.4-d¡fluorofen¡l)-1-(2-metox¡et¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-3-(3-(2-etox¡p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-4-met¡l-1-fen¡l-1H-p¡razol-5-¡l)urea

Preparado de acuerdo con el proced¡m¡ento del Ejemplo 1. reemplazando el ác¡do (6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)borón¡co con ác¡do (2-etox¡p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)borón¡co en el Paso A. El mater¡al crudo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de síl¡ce eluyendo con 2-4 % de MeOH/DCM para proporc¡onar el compuesto del título (42 mg. 43 % de rend¡m¡ento) como un sól¡do blanco. MS (apc¡) m/z = 578.3 (M+H).

E je m p lo 10

1-í3-í2-c¡cloprop¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡lM-met¡l-1-fen¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-3-íí3S.4R)-4-í3.4-d¡fluorofen¡l)-1-í2-metox¡et¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)urea

Preparado según el proced¡m¡ento del Ejemplo 1. reemplazando el ác¡do (6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)borón¡co por 2-c¡cloprop¡l-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡na en el Paso A. El mater¡al crudo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de síl¡ce eluyendo con 2,5-5 % de MeOH/DCM para produc¡r el compuesto del título (38 mg, 39 % de rend¡m¡ento) como un sól¡do amar¡llo pál¡do. MS (apc¡) m/z = 574,3 (M+H).

Ejemplo 11

1-(3(2-c¡cloprop¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-4-met¡l-1-fen¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-3-((3S.4R)-4-(4-fluorofen¡l)-1-(2-metox¡et¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)urea

Preparado de acuerdo con el proced¡m¡ento del Ejemplo 10, reemplazando (3S,4R)-4-(3,4-d¡fluorofen¡l)-1-(2-metox¡et¡l)p¡rrol¡d¡n-3-am¡na [Preparac¡ón B3] con (3S,4R)-4-(4-fluorofen¡l)-1-(2-metox¡et¡l)p¡rrol¡d¡n-3-am¡na [Preparac¡ón B1] en el Paso B. El mater¡al crudo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de síl¡ce eluyendo con MeOH/DCM al 2,5-5 % para produc¡r el compuesto del título (44 mg, rend¡m¡ento del 47 %) como un sól¡do amar¡llo pál¡do. MS (apc¡) m/z = 556,3 (M+H).

Ejemplo 12

1-((3S.4R)-4-(3.5-d¡fluorofen¡l)-1-(2-metox¡et¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-3-(3-(2-metox¡p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-4-met¡l-1-fen¡l-1H-p¡razol-5-¡l)urea

Preparado de acuerdo con el proced¡m¡ento del Ejemplo 1, reemplazando el ác¡do (6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)borón¡co por ác¡do (2-metox¡p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)borón¡co en el Paso A y (3S,4R)-4-(3,4-d¡fluorofen¡l)-1-(2-metox¡et¡l)p¡rrol¡d¡n-3-am¡na [Preparación B3] con (3S,4R)-4-(3,5-difluorofenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-amina [Preparación B2] en el Paso B. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna de sílice eluyendo con 2,5-5 % de MeOH/DCM para producir el compuesto del título (21 mg, rendimiento del 25 %) como un sólido color crema. MS (apci) m/z = 564,2 (M+H).

Ejemplo 13

1-((3S.4R)-4-(4-fluorofen¡l)-1-(2-metox¡et¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-3-(4-met¡l-3-(2-met¡lp¡rim¡d¡n-5-¡l)-1-fen¡l-1H-p¡razol-5-¡l)urea Preparado según el procedimiento del Ejemplo 1, sustituyendo el ácido (6-metilpiridin-3-il)borónico por 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina en el Paso A y (3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-amina [Preparación B3] con (3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-amina [Preparación B1] en el Paso B. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna de sílice eluyendo con MeOH al 3-5 %/DCM para producir el compuesto del título (49 mg, 44 % de rendimiento) como un sólido amarillo pálido. MS (apci) m/z = 530,2 (M+H).

Ejemplo 14

1-((3S.4R)-4-(3.5-d¡fluorofen¡l)-1-(2-metox¡et¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-3-(4-met¡l-3-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1-fen¡l-1H-p¡razol-5-il)urea

Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 13, reemplazando (3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-amina [Preparación B3] con (3S,4R)-4-(3,5-difluorofenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-amina [Preparación B2] en el Paso B. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna de sílice eluyendo con 3-5 % de MeOH/DCM para proporcionar el compuesto del título (34 mg, rendimiento del 41 %) como un sólido crema. MS (apci) m/z = 548,2 (M+h ).

E je m p lo 15

1-(3-(2-etox¡p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-4-met¡l-1-fen¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-3-((3S.4R)-4-(4-fluorofen¡l)-1-(2-metox¡et¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)urea Preparado de acuerdo con el proced¡m¡ento del Ejemplo 9. reemplazando (3S.4R)-4-(3.4-d¡fluorofen¡l)-1-(2-metox¡et¡l)p¡rrol¡d¡n-3-am¡na [Preparac¡ón B3] con (3S,4R)-4-(4-fluorofen¡l)-1-(2-metox¡et¡l)p¡rrol¡d¡n-3-am¡na [Preparac¡ón B1] en el Paso B. El mater¡al crudo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de síl¡ce eluyendo con MeOH al 2.5 %/DCM para proporc¡onar el título compuesto (20 mg. 33 % de rend¡m¡ento) como un sól¡do blanco. MS (apc¡) m/z = 560.3 (M+H).

Ejemplo 16

1-((3S.4R)-4-(3.5-d¡fluorofen¡l)-1-(2-metox¡et¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-3-(3-(2-etox¡p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-4-met¡l-1-fen¡l-1H-p¡razol-5-¡l)urea

Preparado de acuerdo con el proced¡m¡ento del Ejemplo 9. reemplazando (3S.4R)-4-(3.4-d¡fluorofen¡l)-1-(2-metox¡et¡l)p¡rrol¡d¡n-3-am¡na [Preparac¡ón B3] con (3S.4R)-4-(3.5-d¡fluorofen¡l)-1-(2-metox¡et¡l)p¡rrol¡d¡n-3-am¡na [Preparac¡ón B2] en el Paso B. El mater¡al crudo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de síl¡ce eluyendo con MeOH al 2.5 %/DCM para produc¡r el compuesto del título (16 mg. rend¡m¡ento del 26 %) como un sól¡do blanco. MS (APCI) m/z = 578.3 (M+H).

Ejemplo 22

1-(trans-4-(3-cloro-4-fluorofen¡l)-1-(2-metox¡et¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-3-(4-met¡l-3-(1-met¡l-6-oxo-1.6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l)-1-fen¡l-1H-p¡razol-5-¡l)urea

A una soluc¡ón de trans-4-(3-cloro-4-fluorofen¡l)-1-(2-metox¡et¡l)p¡rrol¡d¡n-3-am¡na (Preparac¡ón B4. 12.7 mg. 0.0467 mmol) en DCM (1 ml) se añad¡do DIEA (0.016 ml. 0.093 mmol). segu¡do de la ad¡c¡ón de 4-met¡l-3-(1-met¡l-6-oxo-1.6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l)-1-fen¡l-1H-p¡razol-5-¡lcarbamato de fen¡lo (Preparac¡ón H. 18.7 mg. 0.047 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora. luego se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de fase reversa. eluyendo con aceton¡tr¡lo/agua al 0-70 %. para produc¡r el compuesto del título (15 mg. rend¡m¡ento del 56 %) como un sól¡do amar¡llo pál¡do. MS (apc¡) m/z = 579.2 (M+H).

Ejemplo 23

1-(trans-4-(-(2-metox¡et¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-3-(4-met¡l-3-(1-met¡l-6-oxo-1.6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l)-1-fen¡l-1H-p¡razol-5-¡l)urea Preparado de acuerdo con el proced¡m¡ento del Ejemplo 22. reemplazando trans-4-(3-cloro-4-fluorofen¡l)-1-(2-metox¡et¡l)p¡rrol¡d¡n-3-am¡na por trans-4-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-1-(2-metox¡et¡l)p¡rrol¡d¡n-3-am¡na [Preparac¡ón B5]. La mezcla de reacc¡ón se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de fase reversa. eluyendo con aceton¡tr¡lo/agua al 0-70 %. para proporc¡onar el compuesto del título (16 mg. rend¡m¡ento del 60 %) como un sól¡do amar¡llo pál¡do. MS (apc¡) m/z = 579.2 (M+H).

E je m p lo 24

1-(trans-4-(3-cloro-5-fluorofen¡l)-1-(2-metox¡et¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-3-(4-met¡l-3-(1-met¡l-6-oxo-1.6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l)-1-fen¡l-1H-p¡razol-5-¡l)urea

Preparado según el proced¡m¡ento del Ejemplo 22. reemplazando trans-4-(3-cloro-4-fluorofen¡l)-1-(2-metox¡et¡l)p¡rrol¡d¡n-3-am¡na por trans-4-(3-cloro-5-fluorofen¡l)-1-(2-metox¡et¡l)p¡rrol¡d¡n-3-am¡na [Preparac¡ón B6]. La mezcla de reacc¡ón se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de fase reversa. eluyendo con aceton¡tr¡lo/agua al 0-70 %, para produc¡r el compuesto del título (17 mg. rend¡m¡ento del 63 %) como un sól¡do amar¡llo pál¡do. MS (apc¡) m/z = 579.2 (M+H).

Ejemplo 25

1-(trans-4-(3-clorofen¡l)-1-(2-metox¡et¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-3-(4-met¡l-3-(1-met¡l-6-oxo-1.6-d¡h¡drop¡r¡d¡na)-3-¡l)-1-fen¡l-1H-p¡razol-5-¡l)urea

Preparado de acuerdo con el proced¡m¡ento del Ejemplo 22. reemplazando trans-4-(3-cloro-4-fluorofen¡l)-1-(2-metox¡et¡l)p¡rrol¡d¡n-3-am¡na portrans-4-(3-clorofen¡l)-1-(2-metox¡et¡l)p¡rrol¡d¡n-3-am¡na [Preparac¡ón B7]. La mezcla de reacc¡ón se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de fase reversa. eluyendo con aceton¡tr¡lo/agua al 0-70 %. para produc¡r el compuesto del título (15 mg. rend¡m¡ento del 57 %) como un sól¡do blanco. MS (apc¡) m/z = 561.2 (M+H).

E je m p lo 26

1-((3S.4R)-1-(2-metox¡et¡l)-4-(3.4.5-tr¡fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-3-(4-met¡l-3-(1-met¡l-6-oxo-1.6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l)-1-fen¡l-1H-p¡razol-5-¡l)urea

Se enfr¡ó una soluc¡ón de tr¡fosgeno (23.1 mg. 0.0740 mmol) en CH3CN seco (1 ml) a 0°C y se añad¡ó una soluc¡ón de d¡clorh¡drato de (3S.4R)-1-(2-metox¡et¡l)-4-(3.4.5-tr¡fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡n-3-am¡na gota a gota (Preparac¡ón C. 76.4 mg. 0.220 mmol) y DIEA(115 pL. 0.660 mmol) en CH3CN seco (0.5 ml) durante 45 m¡nutos. La mezcla se ag¡tó durante 1 horat¡empo durante el cual la temperatura alcanzó los 15°C. Se añad¡ó 5-(5-am¡no-4-met¡l-1-fen¡l-1H-p¡razol-3-¡l)-1-met¡lp¡r¡d¡n-2(1H)-ona (Preparac¡ón G. 56.1 mg. 0.200 mmol) en una porc¡ón y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 7 horas segu¡do de calentam¡ento a 40°C durante 17 horas. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se d¡luyó con H2O enfr¡ada (4 ml) mezclando b¡en. La mezcla fría (pH=5) se trató con NaOH 2M a pH=10 y se extrajo con EtOAc (3X). Los extractos comb¡nados se lavaron con H2O y NaCl saturado (2X). La soluc¡ón de EtOAc se secó sobre MgSO4 y se eluyó a través de una columna corta de S1O2 eluyendo con EtOAc. MeOH al 10 %/EtOAc y luego (9:1/CH3oH-NH4oH)/EtOAc al 10 %. La comb¡nac¡ón que contenía el producto se concentró hasta un cr¡stal ¡ncoloro. El cr¡stal se trató con Ft2O y se ag¡tó hasta que se formó una suspens¡ón blanca. El d¡solvente se decantó y el sól¡do res¡dual se lavó con Ft2O (2X) y se secó al vacío para produc¡r el compuesto del título como un sól¡do blanco (34 mg. rend¡m¡ento del 29 %). e M (APCI) m/z = 581.2 (M+H).

Ejemplo 27

1-((3S.4R)-4-(3-fluorofen¡l)-1-(2-metox¡et¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-3-(4-met¡l-3-(1-met¡l-6-oxo-1.6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l)-1-fen¡l-1H-p¡razol-5-¡l)urea

Una mezcla de 4-met¡l-3-(1-met¡l-6-oxo-1.6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l)-1-fen¡l-1H-p¡razol-5-¡lcarbamato de fen¡lo (Preparac¡ón H. 60.1 mg. 0.150 mmol) y d¡clorh¡drato de (3S.4R)-4-(3-fluorofen¡l)-1-(2-metox¡et¡l)p¡rrol¡d¡n-3-am¡na (Preparac¡ón D.

51.4 mg. 0.165 mmol) en DCM (1.0 ml) se trató con DIEA (86.3 pL. 0.495 mmol). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 3 horas y se d¡luyó con DCM (3 ml). La mezcla de reacc¡ón d¡lu¡da se lavó con H2O (2X). NaOH 1M (2X) y H2O y se secó sobre Na2SO4/carbón act¡vado. La soluc¡ón se f¡ltró. se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de síl¡ce (EtOAc. 5 % MeOH/EtOAc. 10 % (9:1 MeOH/NH4OH)/EtOAc en de eluc¡ón en grad¡ente por pasos). El v¡dr¡o ¡ncoloro resultante se trató con Ft2O y se ag¡tó hasta que se formó una suspens¡ón granular blanca. La suspens¡ón se f¡ltró. el sól¡do se lavó con Ft2O y se secó al vacío para proporc¡onar el compuesto del título como un sól¡do blanco (46 mg. 56 % de rend¡m¡ento). EM (apc¡) m/z = 545.2 (M+H).

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto seleccionado entre compuestos de las siguientes Fórmulas:

o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento de cistitis intersticial.

2. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, que es

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, que es

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, que es

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, que es

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, que es

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, que es

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, que es

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. Un c o m p u e s to para su uso de a cu e rd o con la re iv in d ica c ió n 1, qu e es

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, que es

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, que es

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, que es

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, que es

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

14. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, que es

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

15. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, que es

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

16. Un c o m p u e s to para su uso de a cu e rd o con la re iv in d ica c ió n 1, que es

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

17. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, que es

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

18. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, que es

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

19. Un c o m p u e s to para su uso de a cu e rd o con la re iv in d ica c ió n 1, que es

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

20. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, que es

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

21. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, que es

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

22. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, que es

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

23. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, que es

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.