ES2664331T3 - Compuestos de N-pirrolidinilo, N'-pirazolilurea, tiourea, guanidina y cianoguanidina como inhibidores de la cinasa Trka - Google Patents

Abstract

Un compuesto seleccionado - de entre los compuestos de Fórmula I: **(Ver fórmula)** o estereoisómeros, tautómeros o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde el anillo B y el resto NH-C(>=X)-NH están en configuración trans; Ra, Rb, Rc y Rd se seleccionan independientemente de entre H y alquilo (1-3C), o Rc y Rd se seleccionan independientemente de entre H y alquilo (1-3C), y Ra y Rb, junto con el átomo al que están enlazados, forman un anillo de ciclopropilo; X es O, S, NH o N-CN; R1 es (alcoxi 1-3C)(alquilo 1-6C), (trifluorometoxi)alquilo (1-6C), (alquil 1-3C-sulfanil)alquilo (1-6C), monofluoroalquilo (1-6C), difluoroalquilo (1-6C), trifluoroalquilo (1-6C), tetrafluoroalquilo (2-6C), pentafluoroalquilo (2-6C), cianoalquilo (1-6C), aminocarbonilalquilo (1-6C), hidroxialquilo (1-6C), dihidroxialquilo (2-6C), alquilo (1-6C), (alquil 1-3C-amino)alquilo (1-3C), (alcoxi 1-4C-carbonil)alquilo (1-6C), aminoalquilo (1-6C), hidroxi(alcoxi 1-3C)alquilo (1-6C), di(alcoxi 1-3C)alquilo (1-6C), (alcoxi 1-3C)trifluoroalquilo (1-6C), hidroxitrifluoroalquilo (1-6C), (alcoxi 1-4C-carbonil)(alcoxi 1-3C)alquilo (1-6C) o hidroxicarbonil(alcoxi 1-3C)alquilo (1-6C); R2 es H, F u OH; el anillo B es Ar1 o hetAr1; Ar1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre halógeno, CF3, CF3O-, alcoxi (1-4C), hidroxialquilo (1-4C), alquilo (1-6C) y CN; hetAr1 es un heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados de entre N, S y O, y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre alquilo (1-6C), halógeno, OH, CF3, NH2 e hidroxialquilo (1-2C); el anillo C es **(Ver fórmula)** R3 es H, alquilo (1-6C), hidroxialquilo (1-6C), Ar2, hetCyc1, cicloalquilo (3-7C), hetAr2, o un anillo carbocíclico con puente C5-C8; Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre halógeno y alquilo (1-6C); hetCyc1 es un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de entre N y O; hetAr2 es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de entre N, O y S, y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre alquilo (1-6C) y halógeno; R4 se selecciona de entre (alquil 1-6C)SO2-, (alquil 1-6C)-C(>=O)- y de las estructuras: **(Ver fórmula)** Rm es alquilo (1-3C) sustituido con 1-3 fluoros o cicloalquilo (3-4C); Rq es alquilo (1-3C) opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros; 1 Ry es F o alquilo (1-3C) opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros; p es 0, 1 o 2; Rz es cicloalquilo (3-4C) o alquilo (1-3C) opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros; y R5 es H, alquilo (1-6C), monofluoroalquilo (1-6C), difluoroalquilo (1-6C), trifluoroalquilo (1-6C), tetrafluoroalquilo (2-6C), pentafluoroalquilo (2-6C), halógeno, CN, alcoxi (1-4C), hidroxialquilo (1-4C), (alcoxi 1-3C)alquilo (1-4C), (alquil 1-4C)-OC(>=O)-, alquil (1-6C)sulfanilo, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre halógeno, alquilo (1-6C) y alcoxi (1-6C), cicloalquilo (3-4C), amino, aminocarbonilo o trifluoro(alquil 1-3C)amido; o - de entre los compuestos de las siguientes fórmulas: **(Ver fórmula)** o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

Compuestos de N-pirrolidinilo, N'-pirazolilurea, tiourea, guanidina y cianoguanidina como inhibidores de la cinasa

T,kA

ANTECEDENTES DE LA INVENCiÓN

La presente invención se refiere a compuestos novedosos, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, a procesos para elaborar los compuestos y al uso de los compuestos en terapia. Más particularmente, se refiere a compuestos de pirrolidinilurea, tiourea, guanidina y cianoguanidina que exhiben inhibición de la cinasa TrkA, y que son útiles en el tratamiento de dolor, cáncer, inflamaci6nlenfermedades inflamatorias, enfermedades neurOOegenerativas, ciertas enfermedades infecciosas, síndrome de Sjogren, endometriosis, neuropatía periférica diabética, prostatitis o sindrome de dolor pélvico

Los regímenes de tratamiento actuales para cuadros de dolor utilizan varias clases de compuestos Los opiáceos (tales como morfina) tienen varios inconvenientes incluyendo efectos eméticos, de estreñimiento y respiratorios negativos, asi como el potencial de adicciones. Los analgésicos antiinflamatorios no esteroideos (AINE tales como los de tipo COX-1 o COX-2) tienen también inconvenientes, incluyendo una eficacia insuficiente en el tratamiento de dolor grave. Además, los inhibidores de COX-1 pueden causar úlceras de la mucosa. Por consiguiente, existe una necesidad continua de tratamientos nuevos y más efectivos para el alivio del dolor, especialmente dolor crónico

Las Trk son tirasina cinasas receptoras de alta afinidad activadas por un grupo de factores de crecimiento solubles llamado neurotrofinas (NT). La familia de receptores Trk tiene tres miembros: TM, TrkB Y TrkC. Entre las neurotrofinas, están (i) el factor de crecimiento nervioso (NGF) que activa TM, (ii) el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y NT -4 /5 que activan TrkB y (iii) NT3 que activa TrkC. Las Trk se expresan ampliamente en tejido neuronal y están implicadas en el mantenimiento, senalización y supervivencia de células neuronales (Patapoutian

A. y col., Current Opinion in Neurobiology, 2001 , 11 , 272-280).

Los inhibidores de la ruta de Tr1<Jneurotrofina han demostrado ser efectivos en numerosos modelos animales preclínicos de dolor. Por ejemplo, los anticuerpos antagonistas de NGF y TrkA tales como RN-624 han mostrado ser eficaces en modelos animales de dolor inflamatorio y neuropático (Woolf, C.J. y col. (1994) Neuroscience 62, 327 331;Zahn, P.K. y col. (2004) J. Pain 5, 157-163;McMahon, S.B. y col., (1995) Na!. Med. 1, 774-780;Ma, Q. P. Y Woolf, C. J. (1997) NeuroReport8, 807-810;Shelton, D. l. Y col. (2005) Pain 116, 8-16;Delafoy, l. y col. (2003) Pain 105, 489-497;Lamb, K. y col. (2003) Neurogastroenterol. Motil. 15, 355-361 ;Jaggar, S. l. y col. (1999) Br. J. Anaesth 83, 442-448) Y modelos animales de dolor neuropático (Ramer, M. S. y Bisby, M. A. (1999) Eur. J. Neurosci. 11, 837846; Ro, l. S. y col. (1999);Herzberg, U. y col., Pain 79, 265-274 (1997)Neuroreport8, 1613-1618;TheOOosiou, M. y col. (1999) Pain 81, 245-255;Li, L Y col. (2003) Mol. Celt. Neurosci. 23, 232-250;Gwak, Y. S. y col. (2003) Neurosci Let!. 336, 117-120).

Se ha mostrado también que el NGF secretado por células tumorales y macrófagos invasores tumorales estimula directamente la TrkA localizada en fibras de dolor periférico. Usando diversos modelos tumorales tanto en ratones como en ratas, se demostró que neutralizar NGF con un anticuerpo monoclonal inhibe el dolor relacionado con cáncer en un grado similar o superior a la dosis máxima tolerada de morfina. Debido a que la cinasa TrkA puede servir como mediador de respuestas biológicas impulsadas por NGF, los inhibidores de TM y/u otras cinasas Tri< pueden proporcionar un tratamiento efectivo para estados de dolor crónico.

La bibliografía reciente ha mostrado también que la sobreexpresión, activación, amplificaciórJ ylo mutación de cinasas Tri< están asociadas a muchos cánceres, incluyendo neuroblastoma (Brodeur, G. M., Na!. Rev. Cancer 2003, 3, 203-216), de ovario (Davidson. B., y col., Clin. Cancer Res. 2003, 9, 2248-2259), cáncer colorrectal (Bardelli, A., Science 2003, 300, 949), melanoma (Truzzi, F., y col., Dermato-Endocrinology 2008, 3 (1), pág. 32-36), cáncer de cabeza y cuello (Yilmaz, T. , y col., Cancer Biology and Therapy 2010, 10 (6), pág. 644-653), carcinoma gástrico (Du,

J. y col., World Joumal of Gastroenterology 2003, 9 (7), pág. 1431-1434), carcinoma pulmonar (Ricci A., y col., American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 25 (4), pág. 439-446), cáncer de mama (Jin, W., y col., CarcillOgenesis 2010, 31 (11), pág. 1939-1947), glioblastoma (Wadhwa, S., y col., Joumal of Biosciences 2003, 28 (2), pág. 181-188), meduloblastoma (Gruber-Olipilz, M., y col., Joumal of Proteome Research 2008,7 (5), pág. 19321944), cáncer secretor de mama (Euthus, D.M., y col., Cancer Gell 2002, 2 (5), pág. 347-348), cáncer de glándula salival (Lí, Y.-G., Y col., Chinese Joumal of Gancer Prevention and Trealment 2009,16 (6), pág. 428-430), carcillOma papilar del tiroides (Greco, A., y col., Molecular and Cellular EndocrillOlogy 2010, 321 (1), pág. 44-49) Y leucemia mieloide del adulto (Eguchi, M., y col., BloOO 1999, 93 (4), pág. 1355-1363). En modelos preclínicos de cáncer, los inhibidores no selectivos de TrkA, B Y C de molécula pequeña eran eficaces tanto en la inhibición del crecimiento

tumoral como la delención de la metástasis tumoral (Nakagawara, A. (2001) Cancer Letlers 169: 107~114;Meyer, J. y

col. (2007) Leukemia, 1·10;Pierotlia, M.A y Greco A., (2006) Cancer Letters 232: 90 -98;Eric Adriaenssens, E., y col

Cancer Res (2008 ) 68: (2) 346-351 ).

5 Además, la inhibición de la ruta de neurolrofinarrr1< se ha mostrado que es efectiva en el tratamiento de modelos preclinicos de enfermedades innamalorias con anlicuerpos de NGF o inhibidores no selectivos de TrkA de molécula pequeña. Por ejemplo, la inhibición de la ruta de neurotrofinaITrk se ha implicado en modelos preclínicos de enfermedades pulmonares inflamatorias incluyendo asma (Freund-Michel, V; Frossard, N., Pharmacology & Therapeutics (2008) 117(1 ), 52-76), cistitis intersticial (Hu Vivian Y; y col. The Joumal of Urology (2005), 173(3), 1016-21), sindrome de dolor de vejiga (Liu, H.-T., y col., (2010) BJU International, 106 (11), pág. 1681-1685), enfermedades intestinales inflamatorias incluyendo colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn (Di Mola, F. F, Y col., Gut (2000) 46(5), 670-678) Y enfermedades cutáneas inflamatorias tales como dermatitis atópica (OOU, Y.-C., y col. Archives of Oermatological Research (2006) 298(1), 31-37), eccema y psoriasis (Raychaudhuri, S. P., y col., J Investigative Oermatology (2004) 122(3), 812-819).

Se cree también que el receptor TrkA es crítico para el proceso patológico de la infección parasitaria de Trypanosoma cruzi (enfermedad de Chagas) en hospedadores humanos (de Melo-Jorge, M. y col., Cell Host & Microbe (2007) 1(4), 251-261).

Los inhibidores de Trk pueden encontrar uso también en el tratamiento de enfermedades relacionadas con un desequilibrio de la regulación de la remodelación ósea, tal como osteoporosis, artritis reumatoide y metástasis óseas. Las metástasis óseas son una complicación frecuente del cáncer, apareciendo en hasta un 70 % de los pacientes con cáncer de mama o próstata avanzado y en aproximadamente un 15 a 30 % de los pacientes con carcinoma de pulmón, colon, estómago, vejiga, útero, recto, tiroides o riñón. Las metástasis osteolílicas pueden

25 causar dolor grave, fracturas patológicas, hipercalcemia potencialmente mortal, compresión de la médula espinal y otros slndromes de compresión nerviosa. Por estas razones, la metástasis ósea es una complicación grave y costosa del cáncer. Por lo tanto, lo agentes que puedan inducir la apoptosis de osteoblastos proliferantes serían altamente ventajosos. Se ha observado la expresión de receptores TrkA en la zona de formación ósea en modelos de ratán de fractura ósea (K. Asaumi, y col., Sone (2000) 26(6) 625-633). Además, se observó la localización de NGF en casi todas las células formadoras de hueso (K. Asaumi y col.). Recientemente, se ha demostrado que un inhibidor de Tri< inhibe la señalización activada por neurotrofinas que se unen a los tres receptores Tri< en osteoblastos hFOB humanos (J. Pinski, y col., (2002) 62, 986-989). Estos datos apoyan el fundamento del uso de inhibidores de Trk para el tratamiento de enfermedades de remodelación ósea, tales como metástasis óseas en pacientes de cáncer

35 Los inhibidores de Tri< pueden encontra r uso también en el tratamiento de enfermedades y trastomos tales como el sindrome de Sjogren (Fauchais, A.L., y col., (2009) Scandinavian Joumal of Rheumatology, 38(1), pág. 50-57), endometriosis (Barcena De Arellano, M.L., y col., (2011) Reproductive Sciences, 18(12), pág. 1202-1210;Barcena De Arellano, y col., (2011) Fertility and Sterility, 95(3), pág. 1123-1126;Cattaneo, A., (2010) Current Opinion in Molecular Therapeutics, 12(1), pág. 94-106), neuropatía periférica diabética (Kim, H.C., y col., (2009) oiabetic Medicine, 26 (12), pág. 1228-1234;Siniscalco, D., y col., (2011) Current Neuropharmacology, 9(4), pág. 523-529;Ossipov, M.H., (2011) Current Pain and Headache Reports, 15(3), pág. 185-192), Y prostatitis y sindrome de dolor pélvico (Watanabe, T., y col., (2011) BJU Intemational, 108(2), pág. 248-251, Y Miller, L.J., y col., (2002) Urology, 59(4), pág. 603-608)

45 Son conocidas varias clases de inhibidores de cinasas Trk de molécula pequeña que se dice que son útiles para tratar dolor o cáncer (Expert Opino Ther. Patents (2009) 19(3), 305-319).

La publicación de solicitud internacional WO 2010f032856describe compuestos representados por la fórmula

donde el anillo B es un anillo aromático, el anillo O es un anillo aromático y L es NR3, NR3C(R48R4b), O U OC(R48R4b), que se afirma que son antagonistas de receptor de taquicinina

RESUMEN DE LA INVENCiÓN

Se ha encontrado ahora que los compuestos de pirrolidinilurea, tiourea, guanidina y cianoguanidina son inhibidores de TrkA y útiles para tratar trastomos y enfermedades tales como dolor, incluyendo dolor crónico y agudo. Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de múltiples tipos de dolor, incluyendo dolor inflamatorio, dolor neuropático y dolor asociado a cáncer, cirugia o fractura ósea. Además, los compuestos de la invención son útiles para tratar cáncer, inflamación o enfermedades inflamatorias, enfermedades neurodegenerativas, ciertas enfermedades infecciosas, síndrome de Sjogren, endometriosis, neuropatía periférica diabética, prostatitis o síndrome de dolor pélvico, y enfermedades relacionadas con un desequilibrio de la regulación de la remodelación ósea, tales como osteoporosis, artritis reumatoide y metástasis óseas

Más específicamente, se proporcionan en la presente memoria compuestos de Fórmula l·

R,-~

R' " R'

R' B

NH

x~

NH

o estereoisémeros, tautémeros o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde el anillo B y el resto NH-C(=X)-NH están en configuración trans y R\ R2, R3, Rb, Re, Rd, X, anillo B y anillo C son como se definen en la presente memoria .

Otro aspecto de la presente divulgación describe procedimientos de tratamiento de una enfermedad o trastomo modulado por TrkA, que comprenden administrar a un mamífero necesitado de tallratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de esta invención o un estereoisómeros, solvato o sal farmacéuticamenle aceptable del mismo. En una realización, la enfermedad y trastomos incluyen dolor crónico y agudo, incluyendo pero sin limitación dolor inflamatorio, dolor neuropático y dolor asociado a cáncer, cirugía o fractura ósea. En otra rea lización, la enfermedad y trastomos incluyen, pero sin limitación, cáncer, inflamación o enfermedades inflamatorias, enfermedades neurodegenerativas, ciertas enfermedades infecciosas, síndrome de Sjogren, endometriosis, neuropatía periférica diabética, prostatitis o síndrome de dolor pélvico, y enfermedades relacionadas con un desequilibrio de la regulación de la remodelación ósea, tales como osteoporosis, artritis reumatoide y metástasis óseas. En un aspecto, el tratamiento incluye tratar el mamífero con un compuesto de esta invención en combinación con un agente terapéutico adicional.

Otro aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención o una sal farmacéutica mente aceptable del mismo.

Otro aspecto de la presente invención proporciona los compuestos de la presente invenciÓfl para uso en terapia

Otro aspecto de la presente invención proporciona los compuestos de la presente invención para uso en el tratamiento de una enfermedad y trastomos tales como dolor crónico y agudo, incluyendo pero sin limitación dolor inflamatorio, dolor neuropático y dolor asociado a cáncer, cirugía o fractura ósea. Otro aspecto de la presente invención proporciona los compuestos de la presente invención para uso en el tratamiento de una enfermedad y trastomos seleccionados de entre cáncer, inflamación o enfermedades inflamatorias, enfermedades neurodegenerativas, ciertas enfermedades infecciosas, síndrome de Sjogren, endometriosis, neuropalía periférica diabética, prostatitis o sindrome de dolor pélvico, y enfermedades relacionadas con un desequilibrio de la remodelación ósea, tales como osteoporosis, artritis reumatoide y metástasis óseas

Otro aspecto de la presente invención proporciona el uso de un compuesto de esta invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad y trastornos tales como dolor crónico y agudo, incluyendo pero sin limitación dolor inflamatorio, dolor neuropático y dolor asociado a cáncer, cirugia o fractura ósea

Otro aspecto de la presente invención proporciona el uso de un compuesto de esta invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad y trastomos seleccionados de entre cáncer, inflamación o enfermedades inflamatorias, enfermedades neurodegenerativas, ciertas enfermedades infecciosas, síndrome de

5 Sjogren, endometriosis, neuropatía periférica diabética, prostatitis o síndrome de dolor pélvico, y enfermedades relacionadas con un desequilibrio de la remodelación ósea, tales como osteoporosis, artritis reumatoide y metástasis óseas

Otro aspecto de la presente divulgación decribe intermedios para preparar compuestos de Fórmula I

Otro aspecto de la presente invención incluye procedimientos de preparación, procedimientos de separación y procedimientos de purificación de los compuestos de esta invención.

DESCRIPCiÓN DETALLADA DE LA INVENCiÓN

Se proporcionan en la presente memoria compuestos, y formulaciones farmacéuticas de los mismos, que son útiles en el tratamiento de enfermedades, afecciones y/o trastomos modulados por TrkA

Se encontró que un compuesto representativo de la invención (véase la Tabla B a continuación) era altamente

20 selectivo de TrkA frente a un panel de aproximadamente otras 230 cinasas a concentración 10 ~M. Además, se encontró que los compuestos de la invención, tales como aquellos mostrados en la Tabla A a continuación, eran al menos 1000 veces más selectivos por TrkA frente a p38a

Una realización proporciona un compuesto seleccionado de entre compuestos de Fórmula 1:

25

R"

R"

,

R' S

NH

x~

0 NH

o estereoisómeros, tautómeros o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde:

30 el anillo B y el resto NH-C(=X)-NH están en configuración trans; R3, Rb, Re y Rd se seleccionan independientemente de entre H y alquilo (1 -3C),

o Re y Rd se seleccionan independientemente de entre H y alquilo (1 -3C), y R3 Y Rb, junto con el átomo al que están enlazados, forman un anillo de ciclopropilo; X es O, S, NH o N-CN;

R1

35 es (alcoxi 1-3C)(alquilo 1-6C), (trifluorometoxi)alquilo (1-6C), (alquil 1-3C-sulfanil)alquilo (1-6C), monofluoroalquilo (1-6C), difluoroalquilo (1-6C), trifluoroalquilo (1-6C), tetrafluoroalquilo (2-6C), pentafluoroalquilo (2-6C), cianoalquilo (1-6C), aminocarbonilalquilo (1-6C), hidroxialquilo (1-6C), dihidroxialquilo (2-6C), alquilo (1-6C), (alquiI1-3C-amino)alquilo (1-3C), (alcoxi 1-4C-carbonil)alquilo (1-6C), aminoalquilo (1 -6C), hidroxi(alcoxi 1-3C)alquilo (1 -6C), di(alcoxi 1-3C}alquilo (1 -6C), (alcoxi 1

40 3C)trifluoroalquilo (1 -6C), hidroxitrifluoroalquilo (1-6C), (alcoxi 1-4C-carbonil)(alcoxi 1-3C)alquilo (1 -6C) o hidroxicarbonil(alcoxi 1-3C)alquilo (1-6C); R2es H, F u OH; el anillo B es Ar1 o hetAr'; Ar1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de

45 entre halógeno, CF3, CF30 -, alcoxi (1 -4C), hidroxialquilo (1-4C), alquilo (1-6C) yeN; hetAr' es un heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos de anillo independientemente

seleccionados de entre N, S Y O, Y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes

independientemente seleccionados de entre alquilo (1.-6C), halógeno, OH, CF3, NH2 e hidroxialquilo (1·2C); el anillo C es

R' ;,.

R,b-R,

5 N ;

R3

es H, alquilo (1-6C), hidroxialquilo (1+6C), Al, hetCyc\ cicloalquilo (3-7C), hetA~, o un anillo carbociclico con puente CS-C8; A(l es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de

10 entre halógeno y alquilo (1-6C); hetCyc' es un anillo heterociclico saturado o parcialmente insaturado de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de entre N y O; heW es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de entre N, O Y S, Y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes

15 independientemente seleccionados de entre alquilo (1-6C) y halógeno;

R4

se selecciona de entre (alquiI1-6C)S02-, (alquiI1.-6C)-C(=0}-y de las estructuras:

(R'),\~<

(\ I

O

Rm

es alquilo (1-3C) sustituido con 1-3 fluoros o cicloalquilo (3-4C); Rq es alquilo (1-3C) opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros;

RY

es F o alquilo (1-3C) opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros; pesa, 1 02; 30 ~es cicloalquilo (3-4C) o alquilo (1-3C) opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros; y

R5

es H, alquilo (1.-6C), monofluoroalquilo (1.-6C), difluoroalquilo (1-6C), trifluoroalquilo (1.-6C), telrafluoroalquilo (2-6C), pentafluoroalquilo (2-6C), halógeno, CN, alcoxi (1-4C), hidroxialquilo (1-4C), (alcoxi 1-3C)alquilo (1-4C), (alquil 1-4C)-0C(=0}-, alquil (1-6C)sulfanilo, fenilo [opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre halógeno, alquilo (1-6C) y alcoxi (1-6C)],

35 cicloalquilo (3-4C), amino, aminocarbonilo o trifluoro(alquil 1-3C)amido;

o

-

de los compuestos de las sigu ientes fórmu las

o

o sales o solvatos farmacéL.rticamente aceptables de los mismos

En una realización, los compuestos de Fórmula I incluyen compuestos donde R4 es distinto de (alquil 1-6C}-S02-y (alquiI 1-6C)C(=O)

Se entiende que en aspectos donde dos o más radicales se usan en sucesiórJ para definir un suslituyente enlazado con una estructura, el primer radical nombrado se considera que es terminal y el último radical nombrado se considera que está enlazado con la estructura en cuestión. Por tanto, por ejemplo, el radical ~alcoxjalqujlo" está enlazado con la estructura en cuestión por el grupo alquilo

Los términos "alquilo (1-6Cr, "alquilo (1-4C)" y "alquilo (1-3Cr como se usan en la presente memoria hacen referencia a radicales hidrocarburo monovalentes lineales saturados de uno a seis átomos de carbono, uno a cuatro átomos de carbono y uno a tres átomos de carbono, respectivamente, o a un radical hidrocarburo monovalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono, tres a cuatro átomos de carbono o tres átomos de carbono, respectivamente. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1·butilo, 2-metil-1· propilo, 2-butilo, 2-metil-2-propilo, 2,2--dimetilpropilo, 1-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 2-metil-2-butilo, 3-metil-2-butilo, 3metil-1-butilo, 2-metil-1-butilo, 1-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 3metil-3-pentilo, 2-metil-3-penlilo, 2,3-dimetil-2-bulilo y 3,3-dimetil-2-bulilo.

"Alquil (1-6C)-sulfanilo" como se usa en la presente memoria hace referencia a un grupo (alquiI1-6C)-S-donde el radical está en el átomo de azufre y la porción (alquilo 1-6C) es como se define anteriormente. Los ejemplos incluyen metilsulfanilo (CH3S.) y etilsulfanilo (CH2CH2S-)

"Alcoxi (1-4C)", "alcoxi (1 -3C)" y "alcoxi (1 -6C)" hacen referencia a un radical -OR donde R es alquilo (1-4C), alquilo (1 -3C), alquilo (1 -6C) o alquilo (2-6C), respectivamente, como se define anteriormente. Los ejemplos incluyen metoxi, etoxi y similares.

"(Alcoxi 1-4C-carbonilo)alquilo (1.6C)" significa un grupo alquilo (1.6C) como se define en la presente memoria, donde uno de los carbooos está sustituido con un grupo (alcoxi 1-4C)carbonilo como se define en la presente memoria.

"(Alcoxi 1.3C)trifluoroalquilo (1-6Cr significa un grupo alquilo (1-6C) como se define en la presente memoria, donde

uno de los carbonos esta sustituido con tres fluoros, y otro carbono esta sustituido con un grupo alcoxi (1-3C) como

se define en la presente memoria

"(Alcoxi 1-4C-carbonil)(alcoxi 1-3C)alquilo (1-6C)" significa un grupo (alcoxi 1-3Cjalquilo (1-6C) como se define en la presente memoria, donde uno de los atamos de carbono está sustituido con un grupo alcoxi (l-4C)-carbonilo, es decir, un grupo alquil-O-C(=O)-.

"Amino" significa un grupo -NRR' donde R y R' se seleccionan independientemente de entre hidrógeno o alquilo (13C) como se define en la presente memoria. Los ejemplos incluyen H2N-, CH3NH-, (CH3)2N y similares.

"Aminoalquilo (1 -6C)" significa un radical hidrocarburo monovalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono

o un radical hidrocarburo monovalente saturado ramificado de tres a seis atamos de carbono, donde uno de los atamos de carbono está sustituido con un grupo -NRR', donde R y R' se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo (1-3C) como se define en la presente memoria. Los ejemplos incluyen aminometilo, metilaminoetilo, 2-etilamino-2-metiletilo y similares

"Aminocarbonilo" significa un radical RR'NCO-, donde R y R' son independientemente hidrógeno o alquilo (1 -6C) como se definen en la presente memoria. Los ejemplos incluyen H2NCO-, dimetilaminocarbonilo y similares.

"Aminocarbonilalquilo (1-6C)" significa un radical hidrocarburo saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente saturado ramificado de tres a seis carbonos, donde uno de los álamos de carbono esta sustituido con un grupo aminocarbonilo como se define en la presente memoria, p.ej., 2-aminocarboniletilo, 1-, 2-o 3-dimetilaminocarbon ilpropilo y similares.

"Hidroxicarbonilo" significa HOC(=O)

"Cianoalquilo (1-6C)" significa un radical hidrocarburo saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente saturado ramificado de tres a seis carbonos sustituido con un grupo ciano (CN)

"Cicloalquilo (3-6C)" significa un radical hidrocarburo monovalente saturado cíclico de tres a seis átomos de carbono, p.ej. ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo

"Di(alcoxi 1-3Cjalquilo (1-6C)" significa un grupo alquilo (1-6C) como se define en la presente memoria, donde dos carbonos están sustituidos cada uno con un grupo alcoxi (1-3C) como se define en la presente memoria

"Dihidroxialquilo (2-6C)" significa un radical hidrocarburo saturado lineal de dos a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono sustituido con dos grupos hidroxi (OH), a condición de que los dos grupos hidroxi no estén ambos en el mismo átomo de carbono.

"Halógeno" como se usa en la presente memoria significa F, CI, Sr o l.

"Heterociclo" hace referencia a un sistema de anillo saturado o parcialmente insaturado que tiene uno o mas heteroátomos de ani llo como se enumera para el grupo heterocíclico específico, donde el heterociclo está opcionalmente sustituido con sustituyentes como se definen para ese grupo heterocíclico particular

"Heteroarilo" hace referencia a un sistema de anillo insaturado de 5-6 miembros que tiene uno o más heteroátomos como se enumera para el grupo heteroarilo específico, donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con sustituyentes como se definen para ese grupo heteroarilo particular.

"Hidroxialquilo (1-6C)" e "hidroxialquilo (1-4C)" significan un radical hidrocarburo saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o uno a cuatro átomos de carbono, respectivamente, o un radical hidrocarburo monovalente saturado ramificado de tres a seis atamos de carbono o tres a cuatro átomos de carbono, respectivamente, donde uno de los átomos de carbono está sustituido con un grupo hidroxi (OH)

"Hidroxi(alcoxi 1-3C)alquilo (1-6C)" significa un grupo (alcoxi 1-3C)alquilo (1-6C) como se define en la presente memoria, donde uno de los carbonos está sustituido con un grupo hidroxi.

"Monofluoroalquilo (1 -6C)", "dínuoroalquilo (1 -6C)" y "trifluoroalquilo (1-6C)" hacen referencia a un grupo alquilo (1 6C) como se define en la presente memoria, donde uno a tres átomos de hidrógeno, respectivamente, se reemplazan por un grupa nuoro

"Tetrafluoroalquilo (2-6C)" Y "pentafluoroalquilo (2-6C)" hacen referencia a un radical hidrocarburo monovalente saturado lineal de dos a seis átomos de carbono o a un radical hidrocarburo monovalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono, donde cuatro a cinco átomos de hidrógeno, respectivamente, se reemplazan pOf un

5 grupo fluoro

"(Triftuorometoxi)alquilo (1 -6C)" significa un radical hidrocarburo saturado lineal de uno a seis átomos de carbono sustituido con un grupo CF~O-.

10 "Triftuoro(alquiI1 -3C)amido" significa un grupo (alquil1 3C)C(:::O)NH-donde uno de los carbonos está sustituido con tres ftuoros

"Triftuoroalcoxi (1-3C)" significa un grupo alcoxi (1 -3C) como se define en la presente memoria, donde uno de los átomos de carbono está sustituido con tres ftuoros.

15 "(Sulfanil 1-3C)alquilo (1-6C)" significa un radical hidrocarburo saturado lineal de uno a seis átomos de carbono sustituido con un grupo (1 -3C)S-

Debería señalarse que los compuestos de la invención pueden contener grupos que pueden existir en formas 20 tautoméricas, tales como grupos heteroarilo o heterocíclicos sustituidos con heteroátomos y similares, que se ilustran en los siguientes ejemplos generales y específicos

donde y::: 0 , S o NR, y aunque se nombra, describe, exhibe ylo reivindica una forma en la presente memoria, se 30 pretende que todas las formas tautoméricas estén incluidas inherentemente en tal nombre, descripción, exhibición y/o reivindicacion.

En una realización de Fórmula 1, R8, Rb, Re y Rd se seleccionan independientemente de entre H y metilo. En una realización, R8, Rb, Re y Rd son hidrógeno. En una realización, R8 es metilo y Rb, Re y Rd son hidrógeno. En una 35 realización, R3 y Rbson metilo y Re y Rd son hidrógeno. En una realización, R3, RbY Re son hidrógeno y Rd es metilo. En una realización, R3 y Rb son hidrógeno y Re y Rd son metilo.

En una realización, Re y Rd se seleccionan independientemente de entre H y alquilo (1-3C), y R3 Y Rb, junto con el átomo al que están enlazados, fOfman un anillo de ciclopropilo

En una realización, X es O.

En una rea lización, X es S

45 En una realización, X es NH

En una realización, X es N-CN

En una realización, R1 es (alcoxi 1-3C}alquilo (1-6C), por ejemplo metoxietilo, metoxipfOpilo, etoxietilo y 250 metoxipropilo Los ejemplos particulares incluyen 2-metoxietilo y 2-metoxipropilo que tienen las estructuras:

En una rea lización, R1 es 2-metoxietilo.

En una rea lización, R1 es (trinuorometoxi)alquilo (1-6C), por ejemplo (trifluorometoxi)etilo, (trinuorometoxi)propilo y similares. En una realización, R1es (trifluorometoxi)etilo

En una realización, R1 es (sulfanil 1-3C)alquilo (1-6C), por ejemplo metilsulfaniletilo, etilsulfaniletilo y similares. En una rea lización, R1 es metilsulfaniletilo

En una realización, R1 es monofluoroalquilo (1-6C), difluoroalquilo (1-6C) o trifluoroalquilo (1-6C). En una rea lización, R1

es 1 ,3-difluoroprop-2-ilo, 2,2-difluoroetilo, 4,4,4-trifluorobutilo o 2,2,2-trifluoroetilo que tienen las estructuras:

F'['/

F

En una rea lización, R1 es tetrafluoroalquilo (2-6C) o pentafluoroalquilo (2-6C) En una realización, R1 es 3,3,4,4,4pentafluorobutilo.

En una realización, R1 es cianoalqu ilo (1-6C). En una realización, R1 es 2-cianoetilo. En una realización, R1 es aminocarbonilalquilo (1-6C). En una realización, R1 es aminocarbonilmetilo. En una realización, R1 es metilaminocarbonilmetilo que tiene la fórmula MeNHC(=O)CH2-.

En una realización, R1 es hidroxialquilo (1-6C). En una rea lización, R1 es 2-hidroxietilo o 2-hidroxipropilo En una realización, R1 es dihidroxialquilo (2-6C) En una realización, R1 es la estructura '

~

OH

En una rea lización, R1 es alquilo (1-6C) En una realización, R1es metilo, etilo o propilo.

En una realización, R1 es (alquiI1-3C-amino)alquilo (1-3C), que es un grupo alquilo (1-3C) que está sustituido con un grupo (alquiI1-3C)amino, por ejemplo, un grupo (alquil 1-3C}-NH-tal como metilamino. En una rea lización, R1 es (2meti lamino)etilo

En una realización, R1 es (alcoxi 1-4C-carbonil)alquilo (1-6C). En una realización, R1 es metoxicarbonilmetilo que tiene la estructura:

En una realización, R' es aminoalquilo (1-6C), tal como metilaminoalquilo (1-6C) En una realización, R' es 2metilaminoetilo.

En una realización, R1 es hidroxi(alcoxi 1-3C)alquilo (1-6C). Los ejemplos incluyen hidroximetoxialquilo (1-6C). En una realización, R' se selecciona de entre las estructuras:

~OH

/J /.

En una realización, R' es di(alcoxi 1-3C)alquilo (1-6C). Los ejemplos incluyen dimetoxialquilo (1--6C). En una realización, R1 es 1,3-dimetoxiprop-2-ilo que tiene la estructura:

En una realización, R' es (alcoxi 1-3C)trifluoroalquilo (1-6C). Los ejemplos incluyen metoxitrifluoroalquil0 (1-6C). En una rea lización, R1 es 3,3,3-trifluoro-2-metoxipropilo.

En una realización, R' es hidroxitrifluoroalquilo (1--6C). En una realización, R' es 3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilo

En una realización, R' es (alcoxi 1-4C-carbonil)(alcoxi 1-3C)alquilo (1-6C). Los ejemplos incluyen (metoxicarbonil)metoxialquilo (1-6C) En una realización, R1 es un grupo que tiene la estructura:

En una realización, R' es hidroxicarbonil(alcoxi 1-3C)alquilo (1-6C) Los ejemplos incluyen (metoxicarbonil)hidroxialquilo (1-6C). En una realización, R' es un grupo que tiene la estructura:

En una realización, R' se selecciona de entre (alcoxi 1.3C)alquilo (1-6C), difluoroalquilo (1--6C) y trifluoroalquilo (16C)

En una rea lización, R2 es H

En una realización, Res F.

En una realización, R2 es OH.

En una realización de Fórmula 1, el anillo B es Ar\ donde Ar' es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre halógeno, CF3, CF30-, alcoxi (1-4C), hidroxialquilo (1-4C), alquilo (1-6C) y CN. En una realización, Ar' es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre halógeno, CF3, alcoxi (1-4C) y CN. En una realización, Ar' es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre F, CI, CF3, MeO yeN

En una realización, el anillo B cuando se representa por Ar' se selecciona de entre fen ilo, 2-fluorofenilo, 3f1uorofenilo, 4-fluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 3,4,5trifluorofenilo, 2--clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenil0, 3-trifluorometilfenilo, 3-metoxifenilo, 3-cloro-4-f1uorofenilo, 4cloro-3-fluofOfenilo, 3-cloro-5-f1uorofenilo, 3-ciano-5-fluorofenilo, 2--cianofenil0, 4--cianofenilo y 3-ciano-4-f1uorofenilo.

En una realización, el an illo B es Ar', donde Ar' es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos. En una realización, Ar' es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más F o CI. En una realización, Ar' es 3-fluorofenilo, 4f1uorofenilo, 3,4-difluorofen ilo, 3,5-difluorofenilo, 3,4,5-trifluorofen il0, 3-clorofenil0, 3--cloro-4-fluorofenil0, 3--cloro-5fluorofenilo o 4--cloro-3-fluorofen il0

En una realizaciÓfl de Fórmula 1, el anillo B es helAr', donde helAr' es un heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de entre N, S Y 0, Y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre al~uilo (1-6C), halógeno, OH, CF3, NH2 e hidroxialquilo (1-2C). En una realización, el anillo B es helAr" donde helAr es un heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de entre N, S Y 0, Y opcionalmente sustituido con 1-2 grupos independientemente seleccionados de entre alquilo (1-6C), halógeno, OH, CF3, NH2 e hidroxialquilo (1-2C) Los ejemplos de anillo B incluyen anillos de piridilo, tiofenilo, liazolilo, oxazol ilo e isoxazolilo opcionalmente sustituidos con 1-2 grupos independientemente seleccionados de entre alquilo (1-6C), halógeno, OH, CF3, NH2 e hidroxialquilo (1-2C). En una realización, el anillo B es un anillo de piridilo, tiofenilo, tiazolilo, oxazol ilo o isoxazolilo opcionalmente sustituido con 1-2 grupos independientemente seleccionados de entre halógeno y alquilo (1-6C).

5 En una realización, el anillo B cuando se representa por helAr' se selecciona de entre pirid-4-ilo, pirid-3-ilo, pirid-2ilo, 5-fluoropirid-3-ilo, tien-2-ilo, tiazol-2-ilo, 2,4-dimetiltiazol-5-ilo, oxazol-5-ilo, isoxazol-5-ilo, 5-cloropirid-3-ilo, 5fluoropirid-2-ilo, 3-fluoropirid-4-ilo y 1-metilpirazol-4-il0 que tienen las estructuras'

rCN

re> KJ r--d F

S S O

H,] l-f1

l-G li-t l~l. O-N

N

!--Q ¡V , li=?N \-CN-.

,

el

15 En una realización, el anillo B es un anillo de piridilo opcionalmente sustituido con 1-2 grupos independientemente seleccionados de entre alquilo (1-6C) y halógeno

Se haré referencia ahora al anillo C:

En una realización, R3 es H

En una realización, R3 es alquilo (1-6C). En una realización, R3es metilo o etilo.

En una realización, R3 es hidroxialquilo (1-6C) En una rea lización, R3 es 2-hidroxietilo

En una realización, Res Ar, donde Ar es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre halógeno y alquilo (1-6C). En una realización, R3 es fenilo, 2

30 fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluomfenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 3-(hidroximetil)fenilo, 3-clorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo y 3-cloro-2-fluorofenilo. Los ejemplos particulares de R3 cuando se representa por Al incluyen fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofen ilo, 4-fluorofen ilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo y 4-metilfenilo

En una realización, R3 es fenilo.

35 En una realización, R3 es hetCyc', donde hetCyc 1es un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 56 miembros ~ue tiene 1-2 heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de entre N y o. En una realización, R es un anillo de pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, imidazolinilo, piperidinil0, piperazinilo, tetrahidropiranilo

o morlolinilo. En una realización, R3 es tetrahidro-2H-piran-4-ilo.

En una realización, R3 es cicloalquilo (3-7C). En una realización, R3 es ciclohexilo

En una realización, Res helAr, donde helAr es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de entre N, O Y S Y opcionalmente sustituido con uno o más

45 sustituyentes independientemente seleccionados de entre alquilo (1 -6C) y halógeno. En una realización, Res un tienilo, turilo, imidazolilo, pirazol ilo, tiazolilo, isotiazol ilo, oxazol ilo, isoxazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, pirid ilo, pirimidilo, pirazinilo o piridazinilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente 3

seleccionados de entre alquilo (1-6C) y halógeno. En una realización, Res pirazolilo, piridilo o piridazlnilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre alquilo (1-6C) y halógeno. En una realización, R3 es 1-metil-1 H-pirazol-4-ilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, piridazinilo o 3-cloropiridS-ilo.

En una realización, Res un anillo carbocíclico con puente CS-CS. Un ejemplo incluye la estructura:

10 En una realización, R3 se selecciona de entre Al, hetA~ y alquilo (1 -6C) En una realización, R3 se selecciona de entre A~ y hetAr. En una realización, R3 se selecciona de entre A~.

En una realización de Fórmula 1, R4 se selecciona de entre (alquiI1-6C)SOz-, (alquiI1-6C)C(=O) y de las estructuras:

N"';(í. N-v\

l~ "

T(R~p

I ;--(R~

OAN P O N I I

R'

20 R"

{R~,\~

J'J .

O N

lo

donde Rrn, Rq, RY, RZ y P soo como se definen para la Fórmula l. En una realización de Fórmula 1, R4 se selecciona de entre (alquiI1-6C)SOz-y (alquiI1 -6C)C(=O)-.

30 En una realización de Fórmula I,R4 es (alquiI1 -6C)S02-. En una realización, R4 es CH3S0.z-En una realización de Fórmula 1, R4 es (alquiI1-6C)C(=O)-. En una realización, R4 es CH3C(=O)-. En una realización de Fórmula 1, R4 se selecciona de entre las estructuras:

]"1(\

N0¡y\ N~

y-(RY)p

Ny~(RY)p A y-(R~ 7 I

o N • O N

R"

I I

R' R'

(RY)1.2

O (R'¡'J (R'¡'J

Nr' I N r' I

R",N

~ v er

O O O

(R~'_,'i' (R~'"'j\ (R~'"'j\

J I JI II

O N

O N, ¿ O N R"

<>

RZ

donde Rm, Rq, RY, y P son como se definen para la Fórmula I

En una realización de Fórmula 1, R4 es

donde Rrn, RY y P son como se definen para la Fórmula l. En una realización, pes O. En una realizacion, p es 1. En una realización, R4 tiene la estructura"

En una realización de Fórmula 1, R4 es

(R~.\; >,.

ff)'

O-;::;l..N

I

R'

donde RZ, RY y P son como se definen para la Fórmula I En una realización, RZ es alquilo (1 -3C) En una realización,

RZ

es metilo. En una realización, RZ es alquilo (1+3C) sustituido con 1-3 nuoros. En una realización, RZ es CF3_En Rl

una realización, es ciclopropilo o ciclobutilo En una realización, p es O. En una realizacion, p es 1 En una realización, R4 tiene la estructura:

En una rea lización de Fórmula 1, R4 es

donde RZ, RY y P son como se definen para la Fórmula l. En una realización, RZ es alquilo (1-3C). En una realización,

~es metilo. En una realización, RZ es alquilo (1-3C) sustituido con 1-3 fluoros. En una realización, RZ es CF3. En

una realización, RZ es ciclopropilo o ciclobutilo En una realización, p es o. En una realizacion, p es 1

En una realización de Fórmula 1, R4 es

15 donde RZ, RY y P son como se definen para la Fórmula l. En una realización, RZ es alquilo (1-3C). En una realización, ~es metilo. En una realización, RZ es alquilo (1-3C) sustituido con 1-3 fluoros. En una realización, Rl es CF3. En una realización, RZ es ciclopropilo o ciclobutilo En una rea lización, pes O. En una rea lizacion, pes 1

En una rea lización de Fórmula 1, R4 es

donde Rl, RY Y P son como se definen para la Fórmula l. En una realización, RZ es alquilo (1-3C). En una realización,

RZ

es metilo. En una realización, RZ es alquilo (1-3C) sustituido con 1-3 fluoros. En una rea lización, RZ es CF3 En 25 una rea lización, RZ es ciclopropilo o ciclobutilo. En una rea lización, pes O. En una rea lizacion, pes 1.

En una realización de Fórmula 1, R4 se selecciona de entre las estructuras·

(R'),\~< (R~,\~,

V Nr' I Nr' I

er

O O 30

donde Rq, RY Y P son como se definen para la Fórmula l. En una realización, Rq es alquilo (1-3C) En una realización, Rq es metilo. En una rea lización, RQ es alqu ilo (1-3C) sustituido con 1-3 fluoros . En una rea lización , RQ es CF3. En una realización, p es O. En una realizacion, p es 1

35 En una realización de Fórmula 1, R4 se selecciona de entre las estructuras· donde Rq, RY Y P son como se definen para la Fórmula l. En una realización, Rq es alquilo (1·3C). En una realización,

Rq

es metilo. En una rea lización, Rq es alquilo (1-3C) sustituido con 1-3 fluoros. En una realización, Rq es CF3. En 5 una rea lización, p es O. En una realizacion, p es 1.

En una realización, Rq es alquilo (1-3C). En una rea lización, Rq es metilo. En una rea lización, Rq es alquilo (1-3C) sustituido con 1-3 flueros. En una realización, Rq es CF3

10 En una realización de Fórmula 1, R4 se selecciona de entre las siguientes estructuras:

j)\ 0\ a\ ((I

~ I ~ I ~ I ~

N MeO N N F N

n\ M'0'(Y\ NC'(Y\ :')'\

~ I ~ I ~ I )'1

N N N N

N:')'\ N:')'\ N:')'\

Al Al Al

,",o N EtO N NC N

vl:l

M'OYJ '(:-y\ M'O'(-y\

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0\ ;::r\ y\

lA I A lA \

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20 7\ y\ a\ n\

I¿-1",

~'N/. ~'N/.

OM,

/NY ~

oA NJJ

I

O

En una realización, R5 es H.

En una realización, R5 es alquilo (1-6C) En una realización, R5 es metilo, etilo, propilo, isopropilo o butilo. En una realización, R5 es metilo.

En una realización, R5 es monofluoroalquilo (1-6C), difluoroalquilo (1-6C), trifluoroalquilo (1-6C), tetrafluoroalquilo (26C) o pentafluoroalquilo (2-6C). En una realización, R5 es ftuorometilo, 2-ftuoroetilo, difluorometilo, 2,2-difluoroetilo, 1,3-difluoroprop-2-ilo, Irifluoromelilo, 2,2,2-lriftuoroelilo, 3,3,3-lrifluoropropilo, 1,1 ,2,2-lelrafluoropropilo o 2,2,3,3,3pentafluoropropilo.

En una realización, R$ es halógeno. En una realización, R$ es F. En una realización R5 es Cl. En una realización, RS 5 es Sr

En una rea lización, RS es eN

En una realización, RS es alcoxi (1-4C). En una realización, RSes meloxi o etoxi.

En una realización , RS es hidroxialquilo (1-4C)_ En una rea lización, RS es hidroximetilo o 3-hidroxipropilo

En una realización, RS es (alquiI1-4C)OC(=Or_ En una realización, RS es CH3CH20C(=O)

15 En una realización, RS es alquil (1-6C)sulfanilo_ En una realización, RS es metilsulfanilo (MeS)

En una realización, RS es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre halógeno, alquilo (1-6C) y alcoxi (1-6C). En una realización, RS es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre F, el, metilo, etilo, metoxi y etoxi. En una realización, RS es fenilo

En una realización, RS es cicloalquilo (3-4C)-En una realización, RS es ciclopropilo_ En una realización RS es ciclobutilo.

25 En una realización , RS es amino_ En una realización, RSes NH2

En una realización , RS es aminocarbonil0. En una realización, RS es H2NC(=O)-.

En una realización , R5 es trifluoro(alquiI1-3C)amido_ En una realización, RS es CF3C(:::O)NH-.

En una realización, RS es H, halógeno, eN, alquilo (1-6e), alcoxi (1-4C), hidroxialquilo (1-4C), alquil (1-6e)sulfanilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre halógeno, alquilo (1 -6C) y alcoxi (1-6C).

35 En una realización, RS es H, halógeno, CN, alquilo (1-6C), alcoxi (1-4C), hidroxialquilo (1-4C) o fenil0 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre halógeno, alquilo (1-6C) y alcoxi (1 -6C)

En una realización, RS es H, halógeno o alqu ilo (1-6C)

En una realización, R5 es H, metilo, el o Br.

En una realización, la Fórmula I comprende compuestos donde·

45 el anillo B y el resto NH-C(=X)-NH están en configuración trans; R8, Rb, Re y Rd son H; XesO; R' es (alcoxi 1-3C)alquilo (1-6C); R2es H· el anillo 'B es Ar'; Ar' es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre halógeno, eF3, CF30-, alcoxi (1-4C), hidroxialquilo (1-4C), alquilo (1-6C) yeN; el anillo e es R3

es Ar'-· Al es fe~ilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre halógeno y alquilo (1-6C);

R4

se selecciona de entre las estructuras:

(R~.~ ;,.

N"'Y\

h T(R~. J'I(

O N,N

HN N

,

Rm

N0;0

Ny~(Ry)p

R"

O (RY)1 .2

t,),

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O N

,

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N"i('í.

A ;;-(R~

O N • I

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ifN I

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O

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JI

O N

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N \

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O N I

R'

(RY)p

UN

O

(R~.~y

JI

O N

<>

Rm

es alquilo (1-3C) sustituido con 1-3 fluoros o cicloalquilo (3-4C);

15 Rq es alquilo (1-3C) opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros; RY es F o alquilo (1-3C) opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros; pesO, 1 02;

RZ

es cicloalquilo (3-4C) o alquilo (1-3C) opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros; y R5es alquilo (1-6C)

20 En una rea lización, la Fórmula I comprende compuestos donde· el anillo B y el resto NH -C(=X)-NH están en configuración trans; R3, Rb, Re y Rd son H; XesO;

R1

es (alcoxi 1-3C)alquilo (1-6C);

25 R2es H· el anillo'B es Ar\ Ar1

es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; el an illo C es de fórmu la

R3es fen ilo; R4 se selecciona de entre las estructuras:

N"';(í.

I ;r--(R~

O?--N p

RI '

Rm

es alquilo (1-3C) sustituido con 1·3 f1uoros o cicloalquilo (3-4C); Rq

10 es alquilo (1-3C) opcionalmente sustituido con 1-3 f1uoros;

RY

es F o alquilo (1-3C) opcionalmente sustituido con 1·3 nuoros; pesO, 102;

Rl

es cicloalquilo (3-4C) o alquilo (1-3C) opcionalmente sustituido con 1-3 f1uoros; y

R5

es alquilo (1-6C) 15

En otra realización de Fórmula 1, se proporcionan compuestos de acuerdo con la Fórmula lA, donde" el anillo B y el resto NH-C(=X)-NH están en configuración trans; Ra, Rb, Re y Rd se seleccionan independientemente de entre H y alquilo (1-3C),

d

o Re y Rse seleccionan independientemente de entre H y alquilo (1 -3C), y R3 'f Rb, junto COfl el átomo al

20 que están enlazados, forman un anillo de ciclopropilo X es 0 , S, NH o N-eN;

R1

es (alco:xi 1-3C)(alquilo 1-6C), (trifluorometo:xi}alquilo (1-6C), (sulfanil 1-3C}alquilo (1-6C), monofluoroalquilo (1-6C), difluoroalquilo (1-6C), trinuoroalquilo (1-6C), tetranuoroalquilo (2-6C), pentafluoroalquilo (2-6C), cianoalquilo (1-6C), aminocarbonilalquilo (1-6C), hidro:xialquilo (1-6C),

25 dihidroxialquilo (2-6C), alquilo (1-6C), (alquiI1 -3C-amino}alquilo (1-3C), (alcoxi 1-4C-carbonil)alquilo (1-6C), aminoalquilo (1-6C), hidroxi(alcoxi 1-3C)alquilo (1-6C), di(alcoxi 1-3C}alquilo (1-6C), (alcoxi 13C)trifluoroalquilo (1-6C), hidroxitrifluoroalquilo (1-6C), alcoxi (1 -4C-carbon ilo)(alcoxi 1-3C)alquilo (1-6C) o hidroxicarbon il(alcoxi 1-3C}alquilo (1-6C); R2 es H, F u OH;

30 el anillo B es Ar' o hetAr'; Ar' es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre halógeno, CF3, CF30-, alcoxi (1-4C), hidroxialquilo (1-4C), alquilo (1-6C) yeN; hetAr' es un heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados de entre N, S Y O, Y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente

35 seleccionados de entre alquilo (1-6C), halógeno, OH, CF3, NH2 e hidroxialquilo (1-2C); el an illo C es de fórmu la C-1

C-I

R3

es H, alquilo (1-6C), hidroxialquilo (1-6C), Ar, hetCyc\ cicloalquilo (3-7C), hetAr, o un anillo carbocíclico con puente CS-C8;

5 Al es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre halógeno y alquilo (1-6C); hetCyc1 es un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de S-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de entre N y O; heW es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos de anillo independientemente

10 seleccionados de entre N, O Y S, Y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre alquilo (1-6C) y halógeno;

R4

se selecciona de entre las estructuras·

N"'+0 N~ lY\

y-(RY)p

Ny L...-(RY)p A ;;---(R~ O N '

I

"" O O N

RI ' R'

(RY)1.2 (RY)p (RY)p

N

R'/N

UN

'l ~ 'l

O O O

(Rry'~T

(Rry'~T

(Rry, 'y

ti JI J I

O N

O N

O N

R" ¿ , <>

Rm

es alquilo (1-3C) sustituido con 1-3 fluoros o cicloalquilo (3-4C); Rq es alquilo (1-3C) opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros; RY

es F o alquilo (1-3C) opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros; 25 pesa, 1 0 2;

~es cidoalquilo (3-4C) o alquilo (1-3C) opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros; y R5 es H, alquilo (1-6C), monofluoroalquilo (1-6C), difluoroalquilo (1-6C), trifluoroalquilo (1-6C), tetrafluoroalquilo (26C), pentafluoroalquilo (2-6C), halógeno, CN, alcoxi (1-4C), hidroxialquilo (1-4C), (alcoxi 1-3C)alquilo (1-4C), (alquil 1-4C)-OC(=O}-, alquil (1-6C)sulfanilo, fenilo [opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes

30 independientemente seleccionados de entre halógeno, alquilo (1-6C) y alcoxi (1-6C»), cidoalquilo (3-4C), amino, aminocarbonilo o trifluoro(alquil 1-3Cjamido.

En una realización de Fórmula lA, R8, Rb, Re y Rd son H.

35 En una realización de Fórmula lA, X es O En una realización de Fórmula lA, R' es (alcoxi 1-3C)alquilo (1-6C).

En una realización de Fórmula lA, R2 es H

5 En una realización de Fórmula lA, el anillo B es Ar', donde Ar' es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, CF3, CF30-, alcoxi (1-4C), hidroxialquilo (1-4C), alqu ilo (1-6C) y CN .

R3

En una realización de Fórmula lA, es A?, donde A? es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más 10 sustituyentes independientemente seleccionados de entre halógeno y alquilo (1-6C)

En una rea lización de Fórmula lA, RSes alquilo (1-6C)

En una rea lización , los compuestos de Fórmula lA incluyen compuestos donde·

el anillo B y el resto NH-C(=X)-NH están en configuración trans; R3, Rb, Re y Rd son H; XesO; R' es (alcoxi 1-3C)alquilo (1-6C);

R2

20 es H· el anillo'B es Ar'; Al' es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre halógeno, CF3, CF30-, alcoxi (1-4C), hidroxialquilo (1-4C), alquilo (1-6C) y CN; el anillo C es

R3 es A(2; A? es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de

entre halógeno y alquilo (1-6C);

R4

se selecciona de entre las estructuras·

N0;0

Ny~(RY)p

",'

O

(RY)' .2

R'/ N

\t

O

N"ir\

J-. ;;---(R~

O N '

RI '

(R~,~

f I

VN O

~ I

lY\

::::;--(RY)p O N I

R' (R'¡,'l

[fNf I

O

Rm

es alquilo (1-3C) sustituido con 1-3 f1uoros o cicloalquilo (3-4C); Rq es alquilo (1-3C) opcionalmente sustituido con 1-3 f1uoros; 5 RY es F o alquilo (1-3C) opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros; pesa, 1 02;

RZ

es cicloalquilo (3-4C) o alquilo (1-3C) opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros; y

R5 es alquilo (1-6C). 10

En una realización, los compuestos de Fórmula lA incluyen compuestos donde:

el anillo B y el resto NH-C(=X)-NH están en configuración trans; R3, Rb, Re y Rd son H; 15 XesO;

Res (alcoxi 1-3C)alquilo (1-6C); R2 es H; el an illo B es Ar1; AJ1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos;

20 el anillo C es

R3es fen ilo;

R4

25 se selecciona de entre las estructuras:

, I

N~

/N

O

y

R5 es alquilo (1-6C)

En otra realización de Fórmula 1, se proporcionan compuestos de acuerdo con la Fórmula lB, donde:

35 el anillo B y el resto NH -C(=X)-NH están en configuración trans; R3, Rb, Re y Rd se seleccionan independientemente de entre H y alquilo (1 -3C),

o Re y Rd se seleccionan independientemente de entre H y alquilo (1 -3C), y R3 Y Rb, junto con el átomo al que están enlazados, forman un anillo de ciclopropilo. X es 0, S, NH o N-CN;

R1

40 es (alcoxi 1-3C)(alquilo 1-6C), (trifluorometoxi)alquilo (1-6C), (sulfanil 1-3C}alquilo (1-6C), monofluoroalquilo (1-6C), difluoroalquilo (1-6C), trifluoroalquilo (1-6C), tetrafluoroalquilo (2-6C), pentafluoroalquilo (2-6C), cianoalquilo (1-6C), aminocarbonilalquilo (1-6C), hidroxialquilo (1-6C), dihidroxialquilo (2-6C), alquilo (1-6C), (alquiI1-3C-amino}alquilo (1-3C), (alcoxi 1-4C-carbonil)alquilo (1-6C), aminoalquilo (1-6C), hidroxi(alcoxi 1-3C)alquilo (1-6C), di(alcoxi 1-3C}alquil0 (1-6C), (alcoxi 1

45 3C)trifluoroalquilo (1-6C), hidroxitrifluoroalquilo (1-6C), alcoxi (1-4C-carbonil)(alcoxi 1-3C)alquilo (1-6C) o hidroxicarbon il(alcoxi 1-3C}alquilo (1-6C);

R2

es H, F u OH; el anillo B es Ar' o hetAr1; Ar' es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre halógeno, CF3, CF30-, alcoxi (1-4C), hidroxialquilo (1-4C), alquilo (1-6C) yeN;

5 hetAr1 es un heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heleroálomos independientemente seleccionados de entre N, S Y 0 , Y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre alquilo (1 -6C), halógeno, OH, CF3. NH2 e hidroxialquilo (1 -2C); el an illo e es

R' "

R'b-R,

N

R3

es H, alquilo (1-6C), hidroxialquilo (1-6C), Al, hetCyc\ cicloalquilo (3-7C), hetA~, o un anillo carbocíclico con puente eS-C8; A? es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de

15 entre halógeno y alquilo (1-6C);

hetCyces un anillo heterocíciico saturado o parcialmente insaturado de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de entre N y O; heW es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de entre N, O Y S, Y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre alquilo (1-6C) y halógeno; Rq es alquilo (1-3C) opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros; RY es F o alquilo (1-3C) opcionalmente sustituido con 1-3 nuoros; pesO, 102; y

R5 es H, alquilo (1-6C), monofluoroalquilo (1-6C), difluoroalquilo (1-6C), trifluoroalquilo (1-6C), tetrafluoroalquilo (2

25 6C), pentafluoroalquilo (2-6C), halógeno, CN, alcoxi (1-4C), hidroxialquilo (1-4C), (alcoxi 1-3C)alquilo (1-4C), (alquil 1-4C)-OC(=O}-, alquil (1-6C)sulfan ilo, fenilo [opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre halógeno, alquilo (1-6C) y alcoxi (1-6C)], cicloalquilo (3-4C), amino, aminocarbonilo o trinuoro(alquil 1-3C)amido

En una realización de Fórmula lB, R-, Rb, Re y Rd son H

En una realización de Fórmula lB, X es O

En una rea lización de Fórmula lB, R1es (alcoxi 1-3C)alquilo (1-6C).

En una realización de Fórmula lB, R2 es H.

En una realización de Fórmula lB, el anillo B es Ar\ donde Ar1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre halógeno, CF3, CF30-, alcoxi (1 -4C), hidroxialquilo (1 -4C), alquilo (1-6C) y CN.

R3

En una realización de Fórmula lB, es Arz., donde A? es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre halógeno y alquilo (1-6C).

45 En una rea lización de Fórmula lB, R5 es alquilo (1 -6C)

En una realización, los compuestos de Fórmula lB incluyen compuestos donde·

el anillo B y el resto NH -C(=X)-NH están en configuración trans; R8, Rb, RO Y Rd son H; XesO;

R1

es (alcoxi 1-3C)alquilo (1-6C);

R2

es H; el anillo B es Ar1;

55 Ar1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre halógeno, CF3, CF30-, alcoxi (1-4C), hidroxialquilo (1-4C), alquilo (1-6C) yeN; el anillo C es

R3

es Ar'2

5 Ar'2 es fe~ilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre halógeno y alquilo (1-6C); Rq es alquilo (1-3C) opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros; R~ es F o alquilo (1 -3C) opcionalmente sustituido con 1·3 nuoros; pesa, 1 02; y

R5

10 es alquilo (1-6C).

En una rea lización, los compueslos de Fónnula lB incluyen compuestos donde·

el anillo B y el resto NH-C(=X)-NH están en configuración trans;

15 R", Rb, Re y Rd son H; XesO; R' es (alcoxi 1-3C)alquilo (1-6C); R2 es H· el an illo 'B es Ar';

20 Ar' es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; el anillo C es

R3

25 es fenilo;

R4

se selecciona de entre las estructuras:

NS ~y ~y NS

MeoAN I EloAN I

Meoy)"

MeOy)"

N, N~

N~ N~

30 Yy Ys

/N

fY

O N

Y'

I

O

y 35 RSes alquilo (1-6C).

Como se señala, el anillo B y el resto -NH-C(=X}-NH-de FÓfmulas 1, lA Y lB están en coofiguracion trans en el anillo de pirrolidina, cuya estereoquímica relativa puede ilustrarse por la estructura genérica A y la estructura B·

R\.~"

·

N B

R'

Rd :~ NH

X~

NH

Estructura A Estructura B

en que las barras gruesas rectas (-) y las barras discontinuas rectas ("',,,) indican la estereoquímica relativa

En una realización de las Fórmulas 1, lA Y lB, el anillo B y el reslo -NH-C(=X)-NH-están en trans en la configuración absoluta que puede ilustrarse por las estructuras genéricas e y D:

en que las cuñas sólidas (-) y cuñas discontinuas (''''' '1111) indican la eslereoqulmica absoluta

Se apreciará que ciertos compuestos de acuerdo con la invención pueden contener uno o más centros de asimetría, 15 y por lo tanto pueden prepararse y aislarse en una mezcla de isómeros tales como una mezcla racémica, o en una forma enanlioméricamenle pura

Se apreciará además que los compuestos de Fórmula I o sus sales pueden aislarse en forma de solvatos y, pOf consiguiente, que cualquiera de tales solvatos está incluido dentro del alcance de la presente invención. Por

20 ejemplo, los compuestos de Fórmula I pueden existir en formas no solvatada así como solvatada con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares.

Los compuestos de Fórmula I incluyen las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Además, los compuestos de Fórmula I incluyen también otras sales de tales compuestos que no son necesariamente sales

25 farmacéuticamente aceptables, y que son útiles como intermedios para preparar y/o purificar compuestos de Fórmula I y{o para separar enantiómeros de compuestos de Fórmula l. Los ejemplos particulares de sales incluyen sales clorhidrato y sales trifluoroacelato.

En una realización, los compuestos de Fórmula I incluyen la forma de base libre de los compuestos de los Ejemplos 30 1-31 , o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos

En una realización, los compuestos de Fórmula I incluyen las sales clorhidrato de los compuestos de los Ejemplos 1

31 .

35 En una realización, los compuestos de Fórmula I incluyen las sales trifluoroacelalo de los compuestos de los Ejemplos 1-31 .

El término "farmacéuticamente aceptable" indica que la sustancia o composición es compatible química y/o toxicol6gicamente con los demás ingredientes que comprenden una formulación, y/o con el mamífero que se esté 5 tratando

La presente invención proporciona tambiérJ un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula l o una sal del mismo como se define en la presente memoria, que comprende :

10 (a) para un compuesto de Fórmula I donde X es O, acoplar el correspondiente compuesto que tiene la fórmula 11

"

con un correspondiente compuesto que tiene la fórmula 111

en presencia de carbonildiimidazol o trifosgeno y una base; o 20 (b) para un compuesto de Fórmula I donde X es S, acoplar el correspondiente compuesto que tiene la fórmula 11

"

con un correspondiente compuesto que tiene la fórmula 111

en presencia de di(1H-imidazol-2-il)metanotiona y una base; o 30 (e) para un compuesto de Fórmula I donde X es O, acoplar el correspondiente compuesto que tiene la Fórmula 11

"

con un correspondiente compuesto que tiene la fórmula IV

IV

donde L 1 es un grupo saliente, en presencia de una base; o

(d) para un compuesto de Fórmula I donde X es 0 , acoplar el correspondiente compuesto que tiene la fórmula V

V 10 donde L2 es un grupo saliente, con un correspondiente compuesto que tiene la fórmula 111

en presencia de una base; o

(e) para un compuesto de Fórmula I donde X es 0 , activar el correspondiente compuesto que tiene la fórmula VI

VI

20 con difenilfosforilazida seguido de acoplamiento del intermedio activado con un correspondiente compuesto que tiene la fórmu la 111

25 en presencia de una base; o

(f) para un compuesto de Fórmula I donde X es O, acoplar el correspondiente compuesto que tiene la fórmula 11

"

con un correspondiente compuesto que tiene la fórmula VII

5 VII

en presencia de una base; o

(9) para un compuesto de Fórmula I donde X es O, acoplar el correspondiente compuesto que tiene la fórmula VIII

con un correspondiente compuesto que tiene la fórmula 111

15 UI en presencia de una base; o

(h) para un compuesto de Fórmula 1, donde R1 es {triftuorometoxi)alquilo (1...fiC), (alqui11-3C-sulfanil)alquilo (1+6C),

20 monofluoroalquilo (1-6C), difluoroalquilo (1-6C), trifluOfoalquilo (1+6C), tetrafluoroalquilo (2-6C) o pentaftuoroalquilo (2-6C), hacer reaccionar el correspoodienle compuesto que tiene la fórmula IX

R' ~,

R'

i{B

R' B

NH

O~

0 NH IX

con el correspondiente compuesto que tiene (Irifluorometoxi)alquil (1_6C}-L3, (sulfanil 1-3C)alquil (1-6C)-L3, monofluoroalqUlI (1-6C)-L3, dlfluoroalqUlI (1_6C)-L3, tnnuoroalqUlI (1 -6C)-L3, tetrafluoroalqUlI (2-6C}-L o 5 pentafluoroalquil (2_6C}-L3, doode L3 es un álomo saliente o un grupo sa liente, en presencia de una base; o

(i) hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmula X:

x

donde L 4 es Sr o on, y R\ Ra, Rb, Ce, Rd, R2, R3 Y R5 son como se definen para la Fórmula 1, a condición de que R5 no sea halógeno, con el correspondiente éster boránico o ácido borónico que tiene la fórmula:

respectivamente, en presencia de un catalizador de paladio y una base; y

opcionalmente retirar los grupos protectores y, opcionalmente, preparar una sal fannacéuticamente aceptable de los mismos.

En los procedimientos anteriores, el término ~correspondiente~ significa que las definiciones para el ~compuesto correspondiente~ son como se definen para la Fórmula I a menos que se afirme olra cosa.

Haciendo referencia al procedimiento (a), la base puede ser una base de amina, tal como trietilamina o 25 diisopropiletilamina. Los disolventes adecuados incluyen diclorometano, didoroetano, THF, DMA Y DMF. La reacción se practica convenientemente a temperatura ambiente.

Haciendo referencia al procedimiento (b), la base puede ser una base de amina, tal como trietilamina o diisopropiletilamina. Los disolventes adecuados incluyen dicloromelano, dicloroetallO, THF, DMA Y DMF La reacción 30 se practica convenientemente a temperatura ambiente.

Haciendo referencia al procedimiento (c), el grupo saliente puede ser, por ejemplo, fenoxi o 4-nitrofenoxi. La base puede ser una base de amina, tal como trietilamina o diisopropiletilamina. Los disolventes adecuados incluyen DMA, DMF Y DCE. La reacción se practica convenientemente a temperatura ambiente.

5 Haciendo referencia al procedimiento (d), el grupo saliente puede ser, por ejemplo, fenoxi o 4-nitrofenox i. La base puede ser una base de amina, tal como trietilamina o diisopropiletilamina. Los disolventes adecuados incluyen DCE, DMA y DMF. La reacción se practica convenientemente a temperatura ambiente

Haciendo referencia al procedimiento (e), la base puede ser una base de amina, tal como trietilamina o diisopropiletilamina. Los disolventes adecuados incluyen tolueno y DMF. La reacción se practica convenientemente a temperaturas elevadas, por ejemplo la temperatura de reflujo del disolvente

Haciendo referencia al procedimiento (f), la base puede ser una base de amina, tal como trietilamina o diisopropiletilamina. Los disolventes adecuados incluyen DCM, DCE, DMF Y THF. La reacción se practica 15 convenientemente a temperaturas entre aproximadamente OoC y temperatura ambiente

Puede prepararse un compuesto de Fórmula VII haciendo reaccionar un compuesto de Fó rmula 111 con carbonato de bis(triclorometilo) en presencia de una base, tal como una base de amina.

Haciendo referencia al procedimiento (h), la base puede ser una base de amina, tal como trietilamina o diisopropiletilamina Los disolventes adecuados incluyen DMF, DMA Y THF La reacción se practica convenientemente a temperaturas de entre temperatura ambiente y 60 oC

Haciendo referencia al procedimiento (i), la reacción se practica convenientemente en presencia de un ligando, tal

25 como PPh3 o triciclohexilfosfina. Los cata lizadores de paladio adecuados incluyen Pd:zdba3 o Pd(PPh3k Las bases adecuadas incluyen un carbonato de metal alcalino tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio o fosfato de potasio. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen dioxano, tolueno o DME. La reacción se practica convenientemente a temperaturas de entre 80-110 oC

Los grupos amina en los compuestos descritos en cualquiera de los procedimientos anteriores pueden protegerse con cualquier grupo protector de amina conveniente, por ejemplo como se describe en Greene & Wuts, eds., "Protecting Groups in Organic Synthesis", 23 ed. Nueva York; John Wiley & Sons, Inc., 1991. Los ejemplos de grupos protectores de amina incluyen grupos acilo y alcoxicarbonilo tales como terc-butoxicarbon ilo (BOC) y [2(trimetilsilil)etoxi]metilo (SEM). Igualmente, los grupos carboxilo pueden estar protegidos con cualquier grupo

35 protector de carboxilo conveniente, por ejemplo, como se describe en Greene & Wuts, eds., ~Protecting Groups in 23

Organic Synthesis~, ed. Nueva York; John Wiley & Sons, Inc., 1991. Los ejemplos de grupos protectores de carboxilo incluyen grupos alquilo (1--6C), tales como metilo, etilo y terc-butilo. Los grupos alcohol pueden estar protegidos con cualquier grupo protector de alcohol conveniente, por ejemplo, como se describe en Greene & Wuts, eds. , ~Protecting Groups in Organic Synthesis", 23 ed. Nueva York; John Wiley & Sons, Inc., 1991 Los ejemplos de grupos protectores de alcohol incluyen éteres de bencilo, tritilo, sililo y similares.

Los compuestos de las fórmulas 11, 111, IV, V, VI, VII Y VIII son útiles como intermedios para la síntesis de compuestos de Fórmula I

45 En una realización de los procesos (a), (b), (c) y (f) anteriormente descritos, donde el anillo Bes Ar1 y Ra, Rb, Re, Rd y R2 son hidrógeno, se prepara un único enantiómero del intermedio 11, a saber el enantiómero 1 de II-A, mediante cristalizaciórJ quiral previa al uso. Por consiguiente, en una realización, el proceso para preparar el enantiómero 1 de II-A comprende

preparar el racémico tfans II-A

NH2

U-A

donde el anillo B y el grupo NH2 están en configuración trans; el anillo B es Arl o hetAr1; Ar1 es fenilo 55 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre halógeno, CF3, CF30-, alcoxi (14C), hidroxialquilo (14C), alquilo (1-6C) yeN; y hetAr1 es un heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de entre N, S Y O, Y opcionalmente sustituido con 1-2 grupos independientemente seleccionados de entre alquilo (1-6C), halógeno, OH, CF3, NH2 e hidroxialquilo (1-2C); comprendiendo dicho procedimiento:

5 tratar tfans II-A racemico con ácido di-p-Ioluoil-D-Iartárico, proporciooando la sal de ácido di-p-Ioluoil-Dtartárico de tfans II-A racémico; recrislalizar la sal de ácido di-p-Ioluoil-D-Iartárico de trans II-A, proporcionando la sal de ácido dip-Ioluoil-Dtartárico del enantiómero1 de trans II-A; y

10 tratar la sal del ácido di-p-Ioluoil-D-Iartárico del enantiómero 1 de trans II-A con una base inorgánica, proporcionando la base libre del enantiómero1 de trans n-A que tiene la configuración absoluta que se ilustra:

enanti6mero I de U-A

15 En una realización del enantiómero 1 de tfans U-A, R' es 2-metoxietoxi y el ani llo B es 4-f1uorofenilo y el tfans U-A racémico se prepara mediante el proceso que comprende:

hacer reaccionar 4-ftuOfobenzaldehído con nitromelano en presencia de ácido acético y acetalo de amonio, proporcionando (E)-1-fluOf0-4-(2 -n itrovinil)benceno

hacer reaccionar (E)-1-fluoro-4-(2-nitrovinil)benceno con 2-metoxi-N-(metoximetil}-N«trimetilsili l)metil)etanamina en presencia de una cantidad catalítica de un ácido (tal como TFA), 25 proporcionando trans-3-( 4-fluorofenil }-1-(2-metoxietil)-4-nitropirrolid ina

y

tratar trans-3-(4-f1uorofenil)-1-(2-metoxietil)-4-nitropirrolidina con óxido de platino (IV) o níquel Raney en atmósfera de hidrógeno, proporcionando trans-4-( 4-f1uorofenil)-1-(2 -metoxietoxietil)pi rrolidin-3-amina

donde eI4-f1uorofenilo y el grupo amino están en configuración transo

En una rea lización del enantiómero 1 de tfans U-A, R' es 2-metoxietoxi y el anillo B es 3,4-difluorofenilo En una realización , la base inorgánica es un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sodio.

Puede usarse un proceso similar a anteriormente utilizando ácido di-p-toluoil-L-tartárico, proporcionando el enantiómero 2 de II-A·

enantiómero 2 de U-A

donde R 1 Yel anillo B son como se definen en la presente memoria. En una realización del enantiómero 2 de tfans 11 A, R1 es 2-metoxietoxi y el anillo B es 4-fluorofenilo. En una realización del enantiómero 2 de tfans II-A, R1 es 210 metoxietoxi y el anillo B es 3,4-difluorofenilo

La capacidad de los compuestos de la invención de aduar como inhibidores de TM puede demostrarse mediante el ensayo descrito en el Ejemplo A

15 Los compuestos de Fórmula I son útiles en el tratamiento de dolor, cáncer, inflamaciónfenfermedades inflamatorias, enfermedades neurodegenerativas, ciertas enfermedades infecciosas, síndrome de Sjogren, endometriosis, neuropalía periférica diabética, prostatitis o síndrome de dolor pélvico.

En una realización, los compuestos de Fórmula I son útiles para tratar dolor, incluyendo dolor crónico y agudo. Por 20 ejemplo, los compuestos de Fórmula I son útiles en el tratamiento de múltiples tipos de dolor, incluyendo dolor inflamatorio, dolor neuropático y dolor asociado a cáncer, cirugía o fractura ósea

En una realizaciÓfl, los compuestos de Fórmula I son útiles para tratar dolor agudo. El dolor agudo, como se define por la Asociación intemacional para el estudio del dolor, es el resultado de enfermedad, inflamación o lesión en los

25 tejidos. Este tipo de dolor surge generalmente de repente, por ejemplo después de traumatismo o cirugía, y puede estar acompañado por ansiedad o estrés, y está confinado a un periodo de tiempo y gravedad dados En algunos aspectos, puede volverse crÓflico

En una realización, los compuestos de Fórmula I son útiles para tratar dolor crÓflico El dolor crónico, como se define

30 por la Asociación internacional para el estudio del dolor, se cree ampliamente que representa una enfermedad en sí Puede empeorar mucho por factores ambientales y psicológicos. El dolor crónico persiste durante un periodo más largo que el dolor agudo y es resistente a la mayoría de tratamientos médicos, generalmente durante 3 meses o más. Puede causar, ya menudo lo hace, problemas graves en los pacientes.

35 Los compuestos de Fórmula I son también útiles para tratar el cáncer Los ejemplos particulares incluyen neuroblastoma, cáncer de ovario, pancreático, colorrectal y de próstata

Los compuestos de Fórmula I son también útiles para tratar la inflamación y ciertas enfermedades infecciosas. Por ejemplo, los compuestos de Fórmula I pueden usarse para tratar cistitis intersticial (GI), síndrome de vejiga dolorosa

40 (SVD), incontinencia urinaria, asma, dermatitis atópica y psoriasis.

Los compuestos de Fórmula I son también útiles para tratar una enfermedad neurodegenerativa en un mamífero, que comprende admin istrar a dicho mamífero uno o más compuestos de Fórmula l auna sal farmacéuticamente aceptable de los mismos en una cantidad efectiva para tratar dicha enfermedad neurodegenerativa. En una

45 realización, los compuestos de Fórmula I pueden usarse también para tratar desmielinización y dismielinización al promover la mielinizaciÓfl, supervivencia neuronal y diferenciación oligodendrocítica a través del bloqueo de la interacción Sp35-TrkA. En una realización, la enfermedad neurodegenerativa es esclerosis múltiple. En una realización, la enfermedad neurodegenerativa es enfermedad de Parkinson. En una realización, la enfermedad neurodegenerativa es enfermedad de Alzheimer.

Los compuestos de Fórmula I son también útiles para tratar ciertas enfermedades infecciosas tales como infección por Trypanosoma cruzi en un mamífero.

Los compuestos de Fórmula I son también útiles para tratar síndrome de Sjogren en un mamífero.

Los compuestos de Fórmula I son también útiles para tratar endometriosis en un mamífero.

Los compuestos de Fórmula I son también útiles para tratar neuropatia periférica diabética en un mamífero.

Los compuestos de Fórmula I son también útiles para tratar prostatitis en un mamífero

Los compuestos de Fórmula I son también útiles para tratar síndrome de dolor pélvico en un mamífero.

Los compuestos de Fórmula I son también útiles para tratar enfermedades relacionadas con un desequilibrio de la regulación de la remodelaciórJ ósea, tales como osteoporosis, artritis reumatoide y metástasis óseas.

Como se usa en la presente memoria, los términos "tratar" o "tratamiento" hacen referencia a medidas terapéuticas o paliativas. Los resultados clínicos beneficiosos o deseados incluyen, pero sin limitación, el alivio, total o parcial, de los síntomas asociados a un trastomo o afección, la disminución de la extensiórJ de una enfermedad, un estado patológico estabilizado (es decir que no empeora), el retardo o ralentización de la progresión patológica, la mejora o paliación del estado patológico y la remisión (tanto parcial como completa), detectable o indetectable. "Tratamiento" puede significar también prolongar la supervivencia en comparación con la supervivencia esperada si no se recibe tratamiento

En ciertas realizaciones, los compuestos de Fórmula I son útiles para prevenir enfermedades y trastornos como se definen en la presente memoria. El término "prevenir" como se usa en la presente memoria significa la prevenciórJ del inicio, recurrencia o difusión, total o parcial, de la enfermedad o afección como se describe en la presente memoria, o un síntoma de la misma, e incluye la administración de un compuesto de Fórmula I previa al inicio de los síntomas

Por consiguiente, un aspecto de esta divulgación describe un procedimiento de tratamiento del dolor en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero necesitado de ello uno o más compuestos de Fórmula l o una sal farmacéutica mente aceptable de los mismos en una cantidad efectiva para tratar dicho dolor. En una realización, el dolor es dolor crónico. En una realización, el dolor es dolor agudo. En una realización, el dolor es dolor innamatorio, dolor neuropático o dolor asociado a cáncer, cirugía o fractura ósea

Otro aspecto de esta divulgaciórJ describe un procedimiento de prevención del dolor en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero necesitado de ello uno o más compuestos de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos en una cantidad efectiva para prevenir dicho dolor. En una realización, el dolor es dolor crónico. En una realización, el dolor es dolor agudo. En una realización, el dolor es dolor innamatorio, dolor neuropático o dolor asociado a cáncer, cirugía o fractura ósea.

Otro aspecto de esta divulgación describe un procedimiento de tratamiento del cáncer en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero necesitado de ello uno o más compuestos de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos en una cantidad efectiva para tratar dicho cáncer

En un aspecto, se describe en la presente memoria un procedimiento para tratar un paciente diagnosticado con un cáncer que tiene disregulación de TrkA, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una realización, la disregulación de TrkA comprende sobreexpresiórJ de TM de tipo silvestre (activaciórJ autocrina).

En una realización, la disregulación de TM comprende una o más translocaciones o inversiones cromosómicas que dan como resultado fusiones del gen Tr1<A. En una realización, la disregulación es el resultado de translocaciones genéticas en que la proteína expresada es una proteína de fusión que contiene residuos de proteínas no TM y TrkA, y como mínimo el dominio de cinasa TM. En una realización, la proteína de fusión de TrkA es LMNA-TM, TFG-TrkA, TPM3-TrkA, CD74 -TrkA, NFASC-TrkA, MPRIP-TrkA, BCAN-TrkA o TPR-TrkA, donde·

LMNA = prelamina-AlC; TFG =proteína génica fusionada con TRK;

TPM3 =tropomiosina alfa-3; CD74 == cadena gamma del antígeno de incompatibilidad de HLA de clase JI ; NFASC =neurofascina; MPRIP =proteína MPRIP;

5 SAN = proteína núcleo de brevicano; y TPR =nucleoproteína TPR

En una realización, la disregulación de TM comprende una o más deleciones, inserciones o mutaciones en la proteína TM. En una realización, la disregulaciÓfl comprende una deleci6n de uno o más residuos de la proteína 10 TrkA, dando como resultado la actívidad constitutiva de la cinasa TrkA. En una realización, deleción incluye la deleción de los residuos 303-377 en la isoforma 2 de TrkA

En una realización, la disregulación de TrkA comprende una variación de corte y empalme en que la proteína expresada es una variante cortada y empalmada altemativamente de TM que tiene uno o más residuos eliminados,

15 dando como resultado la actividad constitutiva de la cinasa TM. En una realización, una forma cortada y empalmada alternativamente de TrkA con actividad constitutiva tiene deleciones de los exones 8, 9 Y 11 , dando como resultado una proteína expresada que carece de los residuos 192-284 y 393-398 respecto a la isoforma 2 de TrkA.

20 Los cánceres identíficados por tener disregulacion de TrkA (véanse las referencia bibliográficas siguientes; también véanse 'MVW.cancer.oov y 'MVW.nccn.org) incluyen

(A) Cánceres donde la disregulación de TM comprende una o más translocaciones o inversiones cromosómicas que dan como resultado fusiones del gen de TrkA, incluyendo:

Cáncer

Blbliografia de referencia Tratamiento de referencia

Carcinoma

Vaishnavi y col. radioterapia (p.ej., terapia por radioyodo, radiación por

pulmonar no

20n Nature rayos externos, terapia con radio 223), productos

microcítíco

Medicine 19, 1469-1472 quimioterapéuticos como agentes únicos (p.ej., dimaleato de afatinib, bevacizumab, carboplatino, cetuximab, cisplatino, crizotinib, erlotinib, gefitinib, gemcitabina, metotrexato, paclitaxel, pemetrexed) o combinaciones (p.ej., carboplatino-paclitaxel, gemcitabina-paclitaxel, quimiorradiación)

Carcinoma papilar de tiroides

Caria y col. 2010· Cancer Genetics and Cylogenetics 203: 21-29 Rad ioterapias (p.ej., terapia con radioyodo, radiación con rayos extemos) y productos quimioterapéuticos (p.ej., sorafenib, sunitinib, pazopanib)

Glioblastoma multiforme

Frattini y ,," 2013: Nature Genet 45(10)· 1141 -9 Productos quimioterapéuticos (p.ej., bevacizumab, everolimús, lomustina, temozolomida)

Carcinoma

Martin-Zanca y Productos quimioterapéuticos como agentes únicos

colorrectal

col. 1986· Nature 319: 743 (aflibercept, bevacizumab, capecitabina, cetuximab, fluorouracilo, irillOtecán, leucovorina, oxaliplatino, panitumumab, regorafenib) o combinaciones (p.ej., folfox, folfiri , capox, folfiri-bevacizumab, folfi ri-cetuximab, xelox)

Melanoma

WO 2013f059740 A1 Productos quimioterapéuticos (p.ej., aldesleucina, dabrafenib, dacarbazina, interierón alfa-2b, ipilimumab, peQinterferón alfa-2b, trametinib, vemurafen ib)

(B) Cánceres donde la disregulacion de TM comprende una o más deleciones, inserciones o mutaciones en la proteína TrkA, incluyendo

Cáncer

Bibliografía de referencia Tratamiento de referencia

Leucemia

mieloide Meyer 2007· Leukemia Productos quimioterapéutícos como

aguda

21 : 2171-2180Reuther y col. 2000: Mol Cell Biol 20: 8655-8666 agentes ún icos (p.ej., trióxido de arsén ico, ciclofosfamida , citarabina, daunorrubicina, doxorrubicina, vincristina) o combinaciones (p .e ., ADE)

Carcinoma neuroendocrino de células grandes

Marchetti y col. 2008: Human Mutation 29(5): 609-616 Rad ioterapia (p.ej. , terapia con rad ioyodo, radiaci ó~)con rayos externos, terapia con rad iO 223) y/o

Productos qUimi oteraP:~~o~) (p.ej., cisplatino, carbOplatino, eto sido

Neuroblastoma

Tacconelli y col . 2004· Cancer Ce1l6: 347 Productos quimioterapéuticos (p.ej., ciclofosfamida doxorrubicina vincrislina)

(C) Cánceres impulsados por la sobreexpresiÓfl de TrkA de tipo silvestre (activación autocrina), incluyendo:

Cáncer Carcinoma de próstata

Biblio rafia de referencia Walch y col. Clinical & Experimental Metastasis 17: 307-314Papatsoris y col. 2007· Expert Opinion on Investigational Drugs 16(3): 303-309 Tratamiento de referencia Radioterapia (p.ej ., terapia con radio 223) o productos quimioterapéulicos (p.ej., abiraterona, cabazitaxel, degarel ix, denosumab, docetaxel, enza lutamida, leuprolida, prednisona, sipuleucel-T) .

Neuroblastoma

Van Noesel y 001 2004· Gene 325: 1-15 Productos quimioterapéuticos (p.ej., ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina) .

Carcinoma

Zhang y col. 2005: Oncology Productos quimioterapéuticos como

pancreático

Reports 14: 161-171 agentes únicos (p.ej., erlotinib, fluorouraci lo, gemcitabina, mitomicina C) o combinaciones (p.ej. gemcitabina-oxaliplatino)

Melanoma

Truzzi y col. 2008: Joumal of Investigative Dermatology 128(8): 2031 Productos quimioterapéuticos (p.ej., aldesleucina , dabrafenib, dacarbazina, intelierón alfa-2b, ipil imumab, peginterferón alfa-2b, trametin ib, vemurafenib)

Carcinoma

Kolokythas y 001. 2010: Radioterapia y/o productos

espinocelular de

Joumal o, 0",1 and quimioterapéuticos (p.ej., bleomicina ,

cabeza y cuello

Maxillofacial Surgery 68(6): 1290-1295 cetuximab, cisplatino, docetaxel, fluorouraci lo, metotrexat~)

Carcinoma gástrico

Ni y col. 2012: Asian Pacific Journal of Cancer Prevention 13: 1511 Productos quimioterapéuticos (p.ej. , docetaxel, doxorrubicina, fluorouracilo, mitomicina C, trastuzumab)

5 En un aspecto, se describe en la presente memoria un procedimiento para tratar un paciente diagnosticado con un cáncer que tiene disregulación de TrkA, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéutica mente efectiva de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el cáncer se selecciona de entre carcinoma pulmonar no microcítico, carcinoma papilar de tiroides, glioblastoma multiforme, leucemia mieloide aguda, carcinoma colorreclal, carcinoma neuroendocrino de células grandes, cáncer de próstata,

10 neuroblastoma, carcinoma pancreático, melanoma, carcinoma espinocelular de cabeza y cuello y carcinoma gástrico.

En una rea lización, los compuestos de la presente invención son útiles para tratar cáncer en combinación con uno o más agentes terapéuticos o terapias adicionales que funcionan con el mismo o un diferente mecanismo de acción.

15 En una realización, el agente o agentes terapéuticos adicionales se seleccionan de entre agentes terapéuticos orientados a lirosina cinasa receptora, incluyendo cabozantinib, crizotinib, erlotinib, gefilinib, imatinib, lapatinib, nilotinib, pazopanib, pertuzumab, regorafenib, sunitinib y trastuzumab

20 En una realización, el agente o agentes terapéuticos adicionales se seleccionan de entre inhibidores de la ruta de transducción de señal, incluyendo inhibidores de la ruta de Ras-Raf-MEK-ERK {p_ej., sorafenib, trametinib,

vemurafenib), inhibidores de la ruta de PI3K-Akt-mTOR-S6K (p.ej., everolimús, rapamicina, perifosina, temsirolimús)

y moduladores de la ruta de la apoptosis (p.ej., obataclax).

En una realización, el agente o agentes terapéuticos adicionales se seleccionan de entre productos quimioterapéuticos citotóxicos, incluyendo trióxido de arsénico, bleomicina, cabazitaxel, capecitabina, carboplatino, cisplatino, ciclofosfamida, citara bina, dacarbazina, daunorrubicina, docetaxel, doxorrubicina, etopósido, nuorouracilo, gemcitabina, irillOtecán, lomustina, metotrexato, mitomicina e, oxaliplatino, paclitaxel, pemetrexed, temozolomida y vincristina .

En una realización, el agente o agentes terapéuticos adicionales se seleccionan de entre terapias orientadas a la angiogénesis, incluyendo aflibercept y bevacizumab.

En una realización, el agente o agentes terapéuticos adicionales se seleccionan de entre agentes de orientación inmunitaria, incluyendo aldesleucina, ipilimumab, lambrolizumab, nivolumab, sipuleucel-T.

En una realización, el agente o agentes terapéuticos adicionales se seleccionan de entre agentes activos contra la ruta de TrkA, incluyendo productos biofarmacéuticos orientados a NGF tales como anticuerpos de NGF e inhibidores panTr1c

En una realización, el agente terapéutico o terapia adicional es radioterapia, incluyendo terapia con radioyodo, radiación con rayos extemos y terapia con radio 223

En una rea lización, el agente o agentes terapéuticos adicionales incluyen uno cualquiera de las terapias o agentes terapéuticos anteriormente detallados, que son tratamientos de referencia en cánceres donde el cáncer tiene una disregu lación de TrkA

En un aspecto, se describe en la presente memoria un procedimiento de tratamiento de cáncer en un paciente, que comprende administrar a dicho paciente un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con a mellOs una terapia o agente terapéutico adicional seleccionado de entre radioterapia (p.ej., terapia con radioyodo, radiación con rayos externos, terapia con radio 223), productos quimioterapéuticos citotóxicos (p.ej., trióxido de arsénico, bleomicina, cabazitaxel, capecitabina, carboplatino, cisplatino, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, daunorrubicina, docetaxel, doxorrubicina, etopósido, fluorouracilo, gemcitabina, irinotecán, lomustina, metotrexato, mitomicina e, oxaliplatino, paclitaxel, pemetrexed, temozolomida, vincristina), productos terapéuticos orientados a tirosina cinasa (p.ej., afatinib, cabozantinib, cetuximab, crizotinib, dabrafenib, erlotinib, gefitinib, imatinib, lapatinib, nilotinib, pazopanib, panitumumab, pertuzumab, regorafenib, sunitinib, trastuzumab), moduladores de la apoptosis e inhibidores de la transducción de señal (p.ej ., everolimús, perifosina, rapamicina, sorafenib, temsirolimús, trametinib, vemurafenib), terapias de orientación inmunitaria (p.ej., aldesleucina, interterón alfa-2b, ipilimumab, lambrolizumab, nivolumab, prednisona, sipuleucel-T) y terapias orientadas a la angiogénesis (p.ej., aflibercept, bevacizumab), donde la cantidad del compuesto de la invención o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinaciÓfl con la terapia o agente terapéutico adicional, es efectiva en el tratamiento de dicho cáncer. Estos agentes terapéuticos adicionales pueden administrarse con uno o más compuestos de la invención como parte de la misma forma de dosificación o separadas, a través de la misma o diferentes vías de administración, y con el mismo o diferentes programas de administración de acuerdo coo la práctica farmacéutica estándar cOllOcida por el especialista en la materia

Se proporciona también en la presente memoria (i) una combinación farmacéutica para uso en el tratamiento de cáncer en un paciente necesitado de ello, que comprende (a) un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (b) un agente terapéutico adicional y (c) opcionalmente al menos un vehículo farmacéutica mente aceptable para uso simultáneo, separado o secuencial para el tratamiento de una enfermedad tumoral, donde las cantidades del compuesto o sal del mismo y del agente terapéutico adicional son conjuntamente efectivas en el tratamiento de dicho cáncer; (ii) una composición farmacéutica que comprende tal combinación; (iii) el uso de tal combinación para la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer y

(iv) un paquete comercial o producto que comprende tal combinación en forma de preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial

En una realización, la terapia de combinación es para uso en el tratamiento de un cáncer seleccionado de entre carcinoma pulmonar no microcítico, carcinoma papilar de tiroides, glioblastoma multiforme, leucemia mieloide aguda, carcinoma colorrectal, carcillOma neuroendocrino de células grandes, cáncer de próstata, neuroblastoma, carcínoma pancreático, melallOma, carcinoma espinocelular de cabeza y cuello y carcinoma gástrico.

Otro aspecto de esta divulgación describe un procedimiento de tratamiento de inflamación o una enfermedad o trastorno inflamatorio en un mamifero, que comprende administrar a dicho mamifero necesitado de ello uno o más compuestos de Fórmula I o una sal farmacéutica mente aceptable del mismo en una cantidad efectiva para tratar dicha inflamación. En una realización, la enfermedad inflamatoria es enfermedad pulmonar inflamatoria (tal como asma), cistitis intersticial, sindrome de dolor de vejiga, enfermedades intestinales inflamatorias (incluyendo colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn) y enfermedades cutáneas inflamatorias tales como dermatitis atópica.

En un aspecto, el procedimiento de tratamiento de inflamación o una enfermedad o trastorno inflamatorio comprende administrar un compuesto de la invención en combinación con uno o mas agentes adicionales. Los ejemplos de agentes adicionales incluyen tratamientos anti-TNF (por ejemplo, anticuerpo monoclonal tal como inftiximab (Remicade), adalimumab (Humira), certolizumab pegol (Cimzia) y golimumab (Simponi), o una proteína de fusión receptora en circulación tal como etanercept (Enbrel)), fármacos antimetabolitos y antifolato (por ejemplo, metotrexato), o inhibidores de cinasa orientados (por ejemplo, los inhibidores de la famlia JAK Ruxolitinib, Tofacitinib, CYT387, Lestaurtinib, Pacritinib y TG101348).

Otro aspecto de esta divulgación describe un procedimiento de tratamiento de infección por Trypanosoma cruzi en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero necesitado de ello uno o más compuestos de Fórmula I

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad efectiva para tratar dicha infección por Trypanosoma cruzi .

Otro aspecto de esta divulgación describe un procedimiento de tratamiento de síndrome de Sjogren en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero necesitado de ello uno o más compuestos de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos en una cantidad efectiva para tratar dicho síndrome .

Otro aspecto de esta divulgación describe un procedimiento de tratamiento de endometriosis en un mamifero, que comprende adm inistrar a dicho mamlfero necesitado de ello uno o más compuestos de Fórmu la I o una sa l farmacéuticamente aceptable de los mismos en una cantidad efectiva para tratar dicha endometriosis.

Otro aspecto de esta divulgación describe un procedimiento de tratamiento de neuropatia periférica diabética en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero necesitado de ello uno o más compuestos de Fórmula l o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos en una cantidad efectiva para tratar dicha neuropatia periférica diabética.

Otro aspecto de esta divulgación describe un procedimiento de tratamiento de prostatitis en un mamifero, que comprende administrar a dicho mamifero necesitado de ello uno o más compuestos de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos en una cantidad efectiva para tratar dicha prostatitis.

Otro aspecto de esta divulgación describe un procedimiento de tratamiento de síndrome de dolor pélvico en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero necesitado de ello uno o más compuestos de Fórmula l o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos en una cantidad efectiva para tratar dicho síndrome de dolor pélvico .

Otro aspecto de esta divulgación describe un procedimiento de tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa en un mamifero, que comprende administrar a dicho mamifero necesitado de ello uno o más compuestos de Fórmula l auna sal farmacéuticamente aceptable de los mismos en una cantidad efectiva para tratar dicha enfermedad neurodegenerativa

Otro aspecto de esta divulgación describe un procedimiento de tratamiento de enfermedades relacionadas con un desequilibrio de la regulación de la remodelación ósea en un mamifero, que comprende administrar a dicho mamífero necesitado de ello uno o más compuestos de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos en una cantidad efectiva para tratar dicha enfermedad. En un aspecto, la enfermedad es osteoporosis, artritis reumatoide y metástasis óseas

En un aspecto, el procedimiento para tratar enfermedades relacionadas con un desequilibrio de la regulación de la remodelación ósea en un mamífero comprende administrar un inhibidor de TrkA de la invención en combinación con uno o más agentes terapéuticos o terapias adicionales. Los ejemplos de agentes terapéuticos o terapias adicionales incluyen tratamientos anti-TNF (por ejemplo, anticuerpo monodonal tal como infliximab (Remicade), adalimumab (Humira), certolizumab pegol (Cimzia) y golimumab (Simponi), o una protelna de fusión receptora en circulación tal como etanercept (Enbrel)), fármacos antimetabolitos y antifolato (por ejemplo, metotrexato), o inhibidores de cinasa orientados (por ejemplo, los inhibidores de la fam lia JAK Ruxolitinib, Tofacitinib, CYT387, Lestaurtinib, Pacritinib y TG101348).

Como se usa en la presente memoria, una "cantidad efectiva" significa una cantidad de compuesto que, cuando se administra a un mamífero necesitado de dicho tratamiento, es suficiente para (i) tratar una enfermedad, afección o trastorno particular que pueda tratarse con un compuesto de Fórmula 1, o (ii) atenuar, mejorar o eliminar uno o más síntomas de la enfermedad, afección o trastorno particular descrito en la presente memoria.

La cantidad de compuesto de Fórmula I que cOfresponderá a tal cantidad variará dependiendo de factores tales como el compuesto particular, la afección patológica y su gravedad y la identidad (p.ej ., peso) del mamífero necesitado de tratamiento, no obstante puede determinarse rutinariamente por un especialista en la materia

Como se usa en la presente memoria, el término "mamífero" hace referencia a un animal de sangre caliente que tiene o esta en riesgo de desarrollar una enfermedad descrita en la presente memoria, e incluye, pero sin limitación, conejillos de Indias, perros, gatos, ratas, ratones, hámsteres y primates, incluyendo seres humanos.

Los compuestos de la presente invención pueden usarse en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales que funcionan con el mismo o diferente mecanismo de acción. Los ejemplos de agentes terapéuticos adicionales incluyen compuestos antiinflamatorios, esteroides (p.ej., dexametasona, cortisona y fluticasona), analgésicos tales como AINE (p.ej., aspirina, ibuprofeno, indometacina y ketoprofeno), opiáceos (tales como morfina) y agentes quimioterapéuticos

Se proporciona también en la presente memoria una combinación farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de: (a) al menos un compuesto de Fórmula 1; y (b) al menos un agente terapéutico adicional seleccionado de entre compuestos antiinflamatorios, esteroideos (p.ej., dexametasona, cortisona y fluticasona), analgésicos tales como AINE (p.ej., aspirina, ibuprofeno, indometacina y ketoprofeno) y opiáceos (tales como morfina) para uso en el tratamiento de dolor en un mamffero, donde (a) y (b) pueden estar en formas de dosificación separadas o en la misma forma de dosificación.

El término "combinaci6n farmacéutica" como se usa en la presente memoria hace referencia a una terapia farmacéutica resultante del mezclado o combinación de más de un ingrediente activo e incluye combinaciones tanto fijas como no fijas de los ingredientes activos. El término "combinación fija" significa que al menos uno de los compuestos de Fórmula 1, y al menos un agente terapéutico adicional, se administran ambos a un paciente simultáneamente en forma de una única entidad o dosificación. El término "combinación no fija" significa que al menos uno de los compuestos de Fórmula 1, y al menos un agente terapéutico adicional, se administran a un paciente como entidades separadas simultánea o secuencialmente con límites temporales intermedios variables, donde tal administración proporciona niveles efectivos de los dos o más compuestos en el cuerpo del paciente. Esto se aplica también a terapias de cóctel, p.ej. la administración de tres o mas ingredientes activos

Se divulga también en la presente memoria un procedimiento de tratamiento de dolor en un mamifero, que comprende coadministrar a un mamífero necesitado de ello una cantidad efectiva de: (a) al menos un compuesto de Fórmula I y (b) al menos un agente terapéutico adicional seleccionado de entre compuestos antiinflamatorios, esteroides (p.ej., dexametasona, cortisona y f1uticasona), analgésicos tales como AINE (p.ej., aspirina, ibuprofeno, indometacina y ketoprofeno), opiáceos (tales como morfina), antagonistas de receptor de péptido relacionado con el gen de calcitonina, moduladores de canal iónico selectivos de subtipo, anticonvulsivos (por ejemplo, pregabalina y gabapentina), inhibidores duales de la recaptación de serotonina-norepinefrina (por ejemplo, duloxetina, venlafaxina y milnaciprán) y antidepresivos tricíclicos (tales como amitriptilina, nortriptilina y desipramina)

El término "coadministración" pretende abarcar la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un único paciente, y pretende incluir regímenes de tratamiento en que los agentes se administran por la misma o diferentes vías de administración en el mismo o diferentes momentos. Este término abarca la administración de dos

o más agentes a un mamífero de modo que ambos agentes ylo sus metabolitos estén presentes en el mamífero al mismo tiempo. Incluye la administración simultánea en composiciones separadas, la administración en momentos diferentes en composiciones separadas y/o la administración en una composición en que están presentes ambos agentes. En algunas realizaciones, el compuesto o compuestos de la invención y el otro u otros agentes terapéuticos se administran en una única composición. En algunas realizaciones, el compuesto o compuestos de la invención y el otro agente o agentes se mezclan en la composición.

Se proporciona también en la presente memoria un medicamento que contiene un compuesto de Fórmula I para uso en el tratamiento de dolor en un mamífero en combinación con un agente terapéutico adicional seleccionado de entre compuestos antiinflamatorios, esteroides (p.ej., dexametasona, cortisona y f1uticasona), analgésicos tales como AINE (p.ej., aspirina, ibuprofeno, indometacina y ketoprofeno) y opiáceos (tales como morfina).

Se proporciona también en la presente memoria un medicamento que contiene un agente terapéutico seleccionado de entre compuestos antiinflamatorios, esteroides (p.ej., dexametasona, cortisona y fluticasona), analgésicos tales como AINE (p.ej., aspirina, ibuprofeno, indometacina y ketoprofeno) y opiáceos (tales como morfina) para uso en el tratamiento de dolor en un mamífero en combinación con un compuesto de Fórmula I

Los compuestos de la invención pueden administrarse mediante cualquier vía conveniente, p.ej. en el tracto gastrointestinal (p.ej., rectal u oral), la nariz, pulmones, musculatura o vasos, o por vía transdérmica o dérmica. Los compuestos pueden administrarse en cualquier forma de administraciÓfl conveniente, p.ej. comprimidos, polvos, cápsulas, soluciones, dispersiooes, suspensiones, jarabes, pulverizadores, supositorios, geles, emulsiooes, parches, etc. Tales composiciones pueden contener componentes convencionales en preparaciones farmacéuticas, p.ej. diluyentes, vehiculos, modificadores del pH, edulcorantes, agentes voluminizantes y agentes activos adicionales. Si se desea la administración parenteral, las composiciones serán estériles y en forma de solución o suspensión adecuada para inyección o infusión. Tales composiciones forman un aspecto adicional de la invención

Puede prepararse otra formu lación mezclando un compuesto descrito en la presente memoria y un vehiculo o excipiente. Los vehículos y excipientes adecuados son bien conocidos por los especialistas en la materia y se describen con detalle en, p.ej., Ansel, Howard C., y col. , Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Del ivery Systems. Filadelfia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004;Gennaro, Alfonso R., y col. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Filadelfia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000 y Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. Las formulaciones pueden incluir también uno o más tampooes, agentes estabilizantes, tensioactivos, agentes humectantes, agentes lubricantes, emulsionantes, agentes de suspensión, conservantes, antioxidantes, agentes opacificantes, deslizantes, auxiliares de procesamiento, colorantes, edulcorantes, agentes perfumantes, agentes aromatizantes, diluyentes y otros aditivos conocidos por proporcionar una presentación elegante del fármaco (es decir, un compuesto descrito en la presente memoria o una composición farmacéutica del mismo) o ayudar en la fabricación del producto farmacéutico (es decir, medicamento)

Por consiguiente, otro aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula l o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en la presente memoria, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula 1, o una sa l farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de dolor en un mamífero. En una realización, el dolor es dolor crónico. En una realización, el dolor es dolor agudo. En una realización, el dolor es dolor inflamatorio, dolor neuropático o dolor asociado a cáncer, cirugía o fractura ósea

De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de cáncer en un mamífero.

En otra rea lización, la presente invención proporciooa un compuesto de Fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de inflamación o una enfermedad o trastorno inflamatorio en un mamífero. En una realización, la enfermedad inflamatoria es enfermedad pulmonar inflamatoria (tal como asma), cistitis intersticial, síndrome de dolor de vejiga, enfermedades intestinales inflamatorias (incluyendo colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn) y enfermedades cutáneas inflamatorias tales como dermatitis atópica

En otra realización, la presente invención proporciooa un compuesto de Fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de enfermedades infecciosas, por ejemplo infección por Trypanosoma cruzi, en un mamífero.

En otra rea lización, la presente invención proporciooa un compuesto de Fórmula 1, o una sal farmacéutica mente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de síndrome de Sjogren en un mamífero

En otra rea lización, la presente invención proporciooa un compuesto de Fórmula 1, o una sal farmacéutica mente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de endometriosis en un mamífero.

En otra realización, la presente invención proporciooa un compuesto de Fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de neuropatía periférica diabética en un mamífero.

En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de prostatitis en un mamifero

En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de síndrome de dolor pélvico en un mamífero

En otra rea lización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula 1, o una sal farmacéutica mente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa en un mamífero.

De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección seleccionada de dolor, cáncer, inflamación, enfermedad neurodegenerativa o infección por Trypanosoma cruzi. En una realización, la afección es dolor crónico. En una realización, la afección es dolor agudo. En una realización, el dolor es dolor inflamatorio, dolor neuropático o dolor asociado a cáncer, cirugía o fractura ósea. En una realización, la afección es cáncer. En una realización, la afección es inflamación. En una realización, la afección es una enfermedad neurodegenerativa. En una realización, la afección es infección con Trypanosoma cruzi. En una realización, la afección es síndrome de Sjogren. En una realización, la afección es endometriosis En una realización, la afección es neuropatía periférica diabética. En una realización, la afección es prostatitis. En una realización, la afección es síndrome de dolor pélvico.

EJEMPLOS

los siguientes ejemplos ilustran la invención. En los ejemplos descritos a continuación, a menos que se indique otra cosa, todas las temperaturas se exponen en grados centígrados. Los reactivos se adquirieron en suministradores comerciales tales como A1drich Chemical Company, lancaster, TCI o Maybridge, y se usaron sin purificación adiciona l a menos que se ind ique otra cosa

Las reacciones expuestas a continuación se real izaron generalmente bajo una presión positiva de nitrógeno o argón

o con un tubo de secado (a menos que se afirme otra cosa) en disolventes anhidros, y los matraces de reacción se ajustaron típicamente con septos de caucho para la introducción de sustratos y reactivos a través de jeringa. El material de vidrio se secó en estufa y/o se secó con calor

La cromatografia en columna se realizó en un sistema Biotage (Fabricante: Dyax Corporation) que tiene una columna de gel de sílice o C· 18 en fase inversa, o en un cartucho de sílice SepPak (Waters)

Ensayo biológico

Ejemplo A

Ensayo de unión de cinasa TrkA

Se determinó la actividad de unión de TrkA en un ensayo de unión de cinasa TrkA Lantha8creen™ Eu Se incubó TrkA humana recombinante marcada con His 5 nM (dominio citoplasmálico marcado con 6HIS de Invitrogen, nO de catálogo PV3144) con Alexa-Fluor® Tracer 236 4 nM (nO cal. Invitrogen PV5592), anti -His biotinilado 2 nM (nO de cat Invitrogen PV6090) y estreptavidina marcada con europio 2 nM (nO de cal. Invitrogen PV5S99), en tampón (MOPS 25 mM, pH 7,5, MgCI2 5 mM, 0,005 % de Trilon X-100). Se añadieron diluciones en serie triples de los compuestos de la invención en DMSO a un porcentaje final de 2 % de DMSO. Después de incubación de 60 minutos a 22 oC, se midió la reacción usando el lector de placas multimodal EnVision (PerkinElmer) mediante detección de longitud de onda dual TR-FRET a 615 nm y 665 nm. Se calculó el porcentaje de control usando un factor de emisión ratiometrico. Se determinaron los valores de Cl so ajustando un modelo de cuatro parámetros al porcentaje de datos de cont rol.

La Tabla A proporciona los valores de C1so promediados para los compuestos de la invención cuando se ensayan en el ensayo del Ejemplo A, donde A representa un valor de Clso promediado < 100 nM.

Ejemplo B

Ensayo de unión de cinasa p38

Se determinó la actividad de unión de p38a en un ensayo de unión de cinasa p38a LanlhaScreen TM Eu. Se incubó

p38a humana recombinante marcada con GST inactiva 5 nM (dominio citoplasmático marcado con GST de Invitrogen, nO de catálogo PV3305) con Alexa-FluOl® Tracer 199 5 nM (nO de cal. Invitrogen PV5830) y anticuerpo anti-GST marcado con europio 2 nM (nO cal. Invitrogen PV5594), en tampón ([Na ') HEPES 25 mM, pH 7,3, MgCI2 10 mM, NaV04 100 ~M). Se añadieron diluciones en serie triples de compuestos de la invención en DMSO a un 5 porcentaje final de 2 % de DMSO. Después de incubación de 60 minutos a 22 oc, se midió la reacción usando el lector de placas multimodal EnVision (PerkinElmer) mediante detección de longitud de onda dual TR-FRET a 615 nm y 665 nm. Se calculó el porcentaje de control usando un factor de emisión ratiométrico. Se determinaron los valores de Clso ajustando un modelo de cuatro parámetros al porcentaje de datos de control. Se ensayaron los compuestos de los ejemplos 1-31 en este ensayo, y se encontró que todos los compuestos eran 1000 veces más potentes frente

10 a TrkA que a p38a

Tabla A

N° de e'emplo

Clso de ta enzima TrkA nMI

1

A

2

A

3•5

A A A

6

A

7

A

8

A

•10

A A

11

A

12

A

13 ,.

A A

15

A

16

A

17

A

18 ,.

A A

20

A

21

A

22

A

23

A

2.

A

25

A

26

A

27

A

28

A

2.

A

30

A

31

A

Ejemplo C

Determinación det perfit de cinasa fuera de diana

Se ensayó en dos compuestos representativos (Ejemplos 2, 14) de la invención la actividad anasa fuera de diana a una concentración 10 ~M por Millipore, Inc. con su seNicio KinaseProfiler™ frente a todas las cinasas disponibles en

20 su panel de cinasas completo. Estos compuestos se procesaron por duplicado a una concentración de ATP cercana a la Km para cada cinasa individual de acuerdo con las especificaciones de Millipore. Se muestran los resultados en la Tabla B. Los datos se reseñan como porcentaje del control (PDC) y son la media de dos duplicados.

En el KinaseProfilerTu , los compuestos del Ejemplo 2 y del Ejemplo 14 mostraron una selectividad notable e

25 inesperada para inhibir TrkA frente a otras cinasas del panel. De hecho, los compuestos eran inactivos en gran medida frente a cinasas fuera de diana a una concentración 10 ~M, Y por tanto no se esperaría que inhibieran

cinasas fuera de diana a dosis terapéuticas en mamíferos. La capacidad de los compuestos de la invención de inhibir selectivamente la ruta de Trk sin inhibir otras cinasas fuera de diana podria traducirse en perfiles farmacológicos que están esencialmente libres de efectos secundarios relacionados con la inhibiciÓll de cinasas fuera de diana. Tal perfil farmacológico representaría un enfoque más seguro para tratar dolor, inflamación, cáncer y

5 ciertas enfermedades cutáneas que lo que se ha reseñado anteriormente

DRAKl

86,5 101,5

DYRK2

90,5 85

eEF-2K EGFR

98,5 1055 103 965

EphAl

97 99

E hA2 EphA3

110,5 101 ,5 96 106,5

EphA4

1085 1035

E hAS EphA7

1025 101 ,5 101 5 106,5

EphA8 E hBl

104,5 93,5 104,5 97,5

E hB2 EphB3

1095 1055 120 1385

EphB4

104 96

ErbB4 ERKl

98 103 101,5 78,5

ERK2

1065 925

FAK FAK2

111 5 99,5 985 107

Fe, Fe,

105 135,5 100,5 125

FGFRl FGFR2

1065 91 5 101 5 103

FGFR3 FGFR4

111 ,5 105,5 133,5 110

F9'

108,5 80,5

Fltl

86 81

FI13 Flt4 Fm,

119,5 95 101 ,5 90 92,5 76

F n GRK5

97 1035 91 5 91

GRK6

96,5 97

GRK7 GSK3alfa

104 94 97 101,5

GSK3beta

108 1145

Has ¡naH,'

71 5 116,5 96 108,5

HIPK1 HIPK2

96,5 95 97,5 99

HIPK3 IGF-1R

995 63 89 79

IGF-l R activado

102 106

IKKalfa lKKbeta

121 87 118,5 99

IR

745 84

IR activada IRAK1

1065 112,5 1005 108,5

IRAK4

132 11 05

IRR ITK

105 111 96 101

JAK2

1125 109

JAK3 JNK1alfa1

103,5 98 101 105

JNK2alfa2

100 97

JNK3

111 5 121

.7

Txk

99,5 98 ,5

ULK2

96,5 106,5

ULK3 VRK2

100 101 5 98 1095

WNK2

98 99,5

WNK3 s;

99 104 96 55,S

ZAP-70

93 101

Preparación de intermedios sintéticos

Preparación A 5

\ TM&,

0,--)

N) C\

2 metoxi N lmetoximetill N Htrimelilsi l"llmetillelanamina

10 Etapa A:Preparación de 2-metoxi-N-Wrimelilsilillmetillelanamina:Se añadió una solución de (clorometil)trimetilsilano

(11,4 mi, 81,5 mmol) en DMSO (10 mi) a una solución de 2-metoxielanamina (14,2 mi, 163 mmol) en DMSO (15 mi)

a 90 oC mediante embudo de adición durante 40 minutos. Se calentó la mezcla a 90 oC durante 3,5 horas y se enfrió

entonces a temperatura ambiente. Se diluyó entonces la mezcla con H20 (150 mi) y se extrajo con AcüE! (2 x 150

mi). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (150 mi ), se secaroo con MgS04, se filtraron y se 15 concentraron, facilitando el producto en forma de un aceite amarillo (8,14 g, 62 % de rend imiento). MS (apci) miz::: 162,0 (M+H).

Etapa 8:Preparación de 2-metoxi-N-(metoximetill-N-Wrimetilsil"llmetilletanamina: Se enfrió a O oC una solución de

formaldehído (acuosa al 37 %, 4,91 g, 60,6 mmol) en MeOH (2,45 mi) y se trató con la adición gota a gota de 220 metoxi-N-«trimetilsilil)metil)etanamina (8,14 g, SO,5 mmol). Se agitó la mezcla bifásica a O OC durante 3 horas, se

añadió entonces K2C03 (6,97 g, 50,5 mmol) y se agitó la mezcla a OOC durante 1 hora. Se decantó el aceite amarillo

sobre K2C03 (2,00 g, 14 ,4 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de decantar

el aceite amarillo, se lavó el K2C03 sólido con E~O (2 )( 10 mi), se combinaron los lavados de Et20 con el aceite

amarillo decantado y se concentraron en un rotavapor, facilitando el compuesto del título en forma de un aceite 25 amarillo (9,92 g, 96 % de rendimiento). RMN_1H (CDCh) ti 4,00 (s, 2H), 3,37-3,43 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,19 (s, 3H),

2,77-2,82 (m, 2H ), 2,18 (s, 2H), 0,00 (s, 9H)

Preparación 81

(38 4R}-4-f4-fluorofeni1l-1-(2-metoxietillpirrolidin-3-a mina

Etapa A:PreparaciÓfl de (El-1-fluoro-4 (2 nitrovinillbenceno· Se agitaron ácido acético (2,0 1, 35,5 mol) y acetato de

35 amonio (310,5 g, 4,03 mol) a temperatura ambiente durante 1 hora, se añadieron entonces nitrometano (611 mi, 11 ,3 mol) y 4-fluorobenzaldehído (200 g, 1,61 mol) y se calentó la mezcla de reacción a 90 oC durante 3 horas. Se dejó enfriar la reacción a temperatura ambiente y se añadió entonces H20 (4 1) durante 2 horas con agitación mecánica. Se agitó la suspensión durante 1 hora, se filtró entonces y se lavó con aguafácido acético 2:1 (500 mi). Se secaron los sólidos en una estufa a vacío (50 OC), procurando el producto del título en forma de un sólido amari llo pálido (238

40 g, 1,42 mol, SS % de rendimiento). RMN_1H (CDCI3) ~ 7,9S (1H), 7,55 (3H), 7,16 (2H)

Etapa S· Preparación de trans-3-(4-fluorofenill-1-l2-metoxietill-4-nitropirrolidina· Se añadió gota a gota durante 30 minutos 2-metoxi-N-(metoximetil)-N-«trimetilsilil)metil)etanamina (Preparación A; 383 g, 1,86 mol) a una suspension de (E)-1-ftuoro4-(2-nitrovinil)benceno (201 g, 1,20 mol) en DCM (1,091) Y TFA (9,3 mi, 120 mmol) y se mantuvo la temperatura interna de reacción entre 23-36 oC enfriando en baño de hielo. Se vertió la mezcla de reacción en solución de tampón fosfato acuoso (pH 7, 500 mi) y se diluyó con DCM (300 mi). Se separaron las fases y se extrajo

5 la fase acuosa con DCM (400 mi). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera (300 mi), se secaron (MgSO..¡), se filtraron y se concentraron a presiórl reducida. Se purificó el aceite bruto por cromatografía en columna de silice eluyendo con 40 % de AcOEtlheptano, procurando el compuesto del titulo en forma de un aceite amarillo (245 g, 76 % de rendimiento). MS (apci) miz= 269,1 (M+H).

10 Etapa C:Preparación de trans-4-(4-fluorofenill-1-(2.metoxietillpirrolidin-3-amina· Se añadió óxido de platino (IV) (24,5 g, 108 mmol) a una solución de trans-3-(4-fluorofenil)-1 -(2-metoxietil)-4-nitropirrolidina (289 g, 1,08 mol) en EtOH (1 1) en un recipiente Parr y se colocó en un agitador Parro Se hizo el vacío en el recipiente y se rellenó con nitrógeno (3x), se hizo entonces el vacío y se rellenó con hidrógeno (60 psi). Se recargó el recipiente con hidrógeno según fuera necesario hasta completar la reacción. Se filtró la mezcla de reacción a través de Celite® y se aclaró con

15 MeOH (50 mi), se concentró entonces a presión reducida procurando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (243 g, 95 % de rendimiento). MS (apci) miz= 239,1 (M+H).

Etapa D:Preparación de (2S 381-2 3-bis-(4-metilbenzoiloxi1succinato de (384R14-(4-fluorofenill-1-(2metoxietillpirrolidin-3-amina:Se añadió ácido di-p-toluoil-O-tartárico (195 g, 504 mmol) a una solución de (3S,4R)-420 (4 fluorofenil) 1·(2 metoxietil)pirrolidin-3-amina (120 g, 504 mmol) en THF (3,0 1) Y H20 (333 mi). Se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se dispuso entonces en un congelador (-11°C) durante 18 horas. Se agitó la mezcla dando una suspensión, se filtró y se aclaró con Et20 (4 x 100 mi). Se secó el sólido en estufa a vacío (40 oC) durante 4 horas, se recrista lizó entonces dos veces mediante el siguiente procedimiento: se disolvió el sólido en THF (1,06 mi) y H20 (118 mi) con calentamiento a 45 OC, se dejó entonces enfriar a temperatura ambiente durante 2

25 horas y se dispuso entonces en un congelador (_11 °C) durante 18 horas; se agitó la mezcla dando una suspensión, se filtró y se aclaró con Et20 (4 x 100 mi). Después de dos recristalizaciones, se secó el sólido en estufa de vaclo (40 OC) durante 18 horas, procurando el compuesto del título en forma de un sólido crista lino blanco (96 g, 31 % de rendimiento). MS (apci) miz= 239,2 (M+H)

30 Etapa E:Preparación de (3S 4Rl-4-(4-fluorofenill-1-í2-metoxietillpirrolidin-3-amina:Se disolvió (2S,3S)-2,3-bis-(4metilbenzoiloxi)succinato de (3S,4R)-4 (4 fluorofenil) 1-(2 metoxietil)pirrolidin 3 amina (20 g, 32,0 mmol) en DCM (300 mi) y se lavó con NaOH 1 M (2 x 200 mi). Se extrajeron las fases acuosas combinadas con DCM (200 mi). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (200 mi), se secaron (MgS04), se filtraron, se concentraron y se secaron entonces a vaclo, procurando el compuesto del titulo en forma de un aceite amarillo (6,17

35 g, 81 %, > 99 % de ee). MS (apci) mlz= 239,1 (M+H).

Se elaboraron los siguientes intermedios de pirrolidina 82 y 83 de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 81 , Etapas A-E, incluyendo cristalización quiral y usando el benzaldehído apropiado en la Etapa A y reemplazando EtOH y óxido de platino (IV) por MeOH y níquel Raney, respectivamente, en la Etapa C Los intermedios 84-87 se

40 elaboraron de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 81, Etapas A-C.

N' de I preparación

Estructura Nombre Datos

B2

F /O~Q-Ó ~ A J,H, F (3S,4R)-4 (3,5 difluorofenil)-1 (2 metoxietil)pirrolidin-3-amina MS (apci) miz= 257,1I (M+H)

B3

/O----CrC(~ A F NH, F (2S,3S )-2,3-bis-( 4· metilbenzoiloxi)succinato de (3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil )-1-(2metoxietil)pirrolidin-3-amina MS (apci) miz= I ~57,~)M+H

B4

/O----CrC(~ j F '. NH, e l trans-4-(3-cloro4-fluorofen il)-1-(2metoxietil)pirrolidin-3-amina MS (apci) mlz= 273,1I (M+H)

B5

/O~C(-C(, ,A el NH, F trans-4-(4-cloro-3-fluorofenil)-1 ~(2metoxietil)pirrolidin-3-amina MS (apci) miz::: 273,1 IIM+H)

B6

F /O~q--Q , h NH, e l trans-4 (3 cloro 5 fluorofen il) 1 (2 meloxietil)pirrolidin-3-amina MS (apci) mIz: 273,1 (M+H)

B7

/O----C(-C(, /¡ -NH, el trans-4-(3-clorofenil}-1-(2metoxietil)pirrolidin-3-amina MS (apci) mlz= 255,1 [lM+H]

Preparación e

-

O'-----~2Hel

F

,

~ -: F

NH,

F

5

Diclort1idralo de {3S 4Rl-1-(2-metoxielill-4-{3 4 5-lrifluorofenillpirrolidin-3-amina

Etapa APreparación de cloruro de (&3-(34 5-lrifluorafenillacriloilo: Se añadió cloruro de oxalilo (4,43 mi, 51 ,0 mmol) a una suspensión de ácido (E)-3-(3,4,5-trifluorofenil)acrílico (5,15 g, 25,5 mmol) en tolueno (50 mi) y se agitó 10 la mezcla durante 5 minutos a temperatura ambiente. Se enfrió la mezcla a O oC y se añadió DMF (0,0493 mi, 0,637 mmol) (desprendimiento inmediato moderado de gas). Se agitó la mezcla durante 10 minutos, se retiró el baño de hielo y se dejó alcanzar la mezcla la temperatura ambiente (desprendimiento mantenido de gas). Se continuó la agitación durante 16 horas y se concentró la mezcla a vacío. Se disolvió el residuo en EbO (100 mi), se trató con carbooo activado y se fi ltró a través de un tapón de Celite® envasado con una capa superior de MgS04 (elución con

15 EbO). Se concentró el filtrado a vacío, procurando cloruro de (E)-3-(3,4,S-trifluorofenil)acriloilo (6,1 g, 109 %) en forma de un aceite verde claro que se usó directamente en la siguiente etapa. RMN -'H (CDCI3) ~ 7,66 (d,J= 15,6 Hz, 1 H), 7,22 (m, 2H), 6,57 (d,J= 15,6 Hz, 1 H) ppm.

Etapa B:Preparación de IR 8-4-fenil-3 13 1345 trifluorofenillacriloilloxazolidin 2-ona:Se enfrió a -78 OC una solución

20 de (R)-4 feniloxazolidin 2 ona (3,92 g, 24,0 mmol) en THF (60 mi) y se añadió gota a gota bis(trimetilsilil)amiduro de litio (25,2 mi, 25,2 mmol, 1,0 M en THF) durante 10 minutos. Se agitó la mezcla a -78 OC durante 45 minutos y se añadió una solución de cloruro de (E)-3-(3,4,5-trifluorofen il)acriloílo (5,56 g, 25,2 mmol) en THF (15 mi). Se agitó la mezcla durante 17 horas, durante cuyo tiempo la mezcla alcanzó la temperatura ambiente, y se vertió en agua fría (300 mi). Se extrajo la mezcla acuosa con 50 % de AcOEtlhexanos (3 x) y se lavaron las fases orgánicas

25 combinadas con salmuera, se secaron sobre MgS04carbono activado y se filtraron a través de un tapón de Si0 2 envasado con una capa superior de MgS04 (50 % de AcOEtlhexanos para elución). Se concentró el filtrado a vacío, procurando (R,E)-4-fenil-3-(3-(3,4,S-trifluorofenil)acriloil)oxazolidin-2-ona (8,40 g, 100 %) en forma de un sólido blanco marfil. RMN-'H (CDCh) ~ 7,84 (d,J= 15,7 Hz, lH), 7,57 (d,J= 15,7 Hz, 1H), 7,42-7,33 (m, 5H), 7,21-7,18 (m, 2H), 5,54 (dd,J:: 8,7, 3,9 Hz, 1 H), 4,75 (t,J:: 8,8 Hz, 1H), 4,34 (dd,J= 8,9, 3,9 Hz, 1H) ppm

Etapa C: Preparación de 1R}-3-((3S 4Rl-1-12-metoxietil}-4-13 4 5-trifluorofenillpirrolidin-3-carbon il}-4-feniloxazol idin-2

ona: Se enfrió a O OC una solución de (R.E)-4-fenil-3-(3-(3,4,5-trifluorofenil)acriloil)oxazolidin-2-ona (9,50 g, 27,4

mmol) y TFA (2,11 mi, 2,74 mmol) en tolueno (270 mi) y se añadió gota a gota durante 15 minutos 2-metoxi-N

(metoximetil)-N-«trimetilsilil)metil)etanamina (Preparación A, 8,43 g, 41,0 mmol) en tolueno (25 mi). Se agitó la

35 mezcla durante 2,5 horas a OoC, se trató con K2C03 1 M (200 m) y se calentó a temperatura ambiente. Se separó la capa orgánica y se lavó con agua y salmuera. Se secó la solución sobre MgS04 y se filtró a través de un tapón de Si0 2 envasado con una capa superior de MgSO.., eluyendo con Et20 y entonces 30 % de AcOEtlhexanos. Se concentró el filtrado y se purificó el residuo por cromatografía en columna de sílice, eluyendo con 25 % de AcOEtI hexa nos, procu rando (R)-3-( (3S,4R)-1-(2 -metoxietil }-4-(3,4 ,S-trifluorofen il)pirrol idin-3-ca rbonil }-4

feniloxazolidin-2-ona (7,1 g, 58 °/0 de rendimiento) en fonna de un jarabe incoloro. RMN·H (CDCb) O 7,42+7,35 (m, 3H), 7,28-7,26 (m, 2H), 6,96-6,93 (m, 2H), 5,40 (dd,J::: 8,8, 4,1 Hz, 1H), 4,67 (I,J::: 8,9 Hz, 1H), 4,26 (dd,.J::: 9,0, 4,1 Hz, 1H), 4,12 (c,J::: 14,3, 7,1 Hz, 1H), 4,14-4,01 (m, 1H), 3,47 (I,J::: 5,7 Hz, 2H), 3,39 (I,J::: 9,5 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,02 (m, 1 H), 2,73-2,59 (m, 4H) ppm.

Etapa D:Preparación de ácido (3S 4Rl-1-(2-metoxietill-4-(3 4 5-trifluorofenillpirrolidin-3-carboxilico: Se enfrió a O oC una solución acuosa de liOH 1 M (39,0 mi, 39,0 mmol) y se añadió H202 (3,37 mi, 33,0 mmol, 30 % en peso). Se añadió la mezcla enfriada a una solución de (R)-3-«3S,4R)-1+(2-metoxietil)-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-3-carbonil)4-feniloxazolidin-2-ona (7,0 g, 15,6 mmol) en THF (75 mi) durante 30 minutos a O oC. Después de agitar durante 1 hora, se introdujo Na2S03 acuoso 2,0 M (33,0 mi, 65,9 mmol) y se calentó la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 horas, se diluyó la mezcla con agua (100 mi) y se acidificó con HCI 6 N a pH

5. Se trató la mezcla con NaCI y se extrajo con 10 % de iPrOHfOCM (8 x). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na2S04 y se filtraron a través de un tapón de Celite® envasado con una capa superior de MgS04, eluyendo con DCM Se concentró el fi ltrado a vacío, procurando ácido (3S,4R)+1 -(2-metoxietil)-4-(3,4,5triftuorofenil)pirrolidin-3-carboxilico (4,0 g, 85 % de rendimiento) en forma de un jarabe incoloro. MS (apci) mIz::: 304,1 (M+H).

Etapa E:Preparación de (3S 4R)..1-(2-metoxietil}-4-(3 4 5-lrifluorofenillpirrolidin-3-ilcarbamato de bencilo: Se añadió OlEA (5,18 mi, 29,7 mmol) a una solución de ácido (3S,4R)-1-(2-metoxietil)-4-(3,4,5-triftuorofenil)pirrolidin-3carboxilico (4,0 g, 11,9 mmol) en tolueno (50 mi), seguido de difenilfosforilazida (5,3 mi, 27,3 mmol). Se agitó la mezda a temperatura ambiente durante 1 hora y se ca lentó entonces a reflujo durante 1 hora. Se añadió alcohol bencílico (2,47 mi, 23,7 mmol) y se calentó a reflujo la mezcla de reacción durante 3 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se añadió a agua (150 mi). Se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa con AcOEt (2 x). Se lavaroo las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre MgS04fcarbono activado y se filtraron a través de Celite® envasado. Se concentró el filtrado a vacío y se purificó el residuo por cromatograffa en columna de sUice (gradiente por etapas de 50 % de AcOEUhexanos, AcOEt, 5 % de MeOH/AcOEt) , procurando (3S,4R)-1-(2-metoxietil)-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-3-ilcarbamato de bencilo (1,07 g, 22 % de rendimiento) en forma de un jarabe de color bronce. MS (apci) miz::: 409,1 (M+H)

Etapa F:Preparación de diclorhidrato de (3S 4R)..1-(2-metoxietill-4-(3 4 5-trifluorofenillpirrolidin-3-amina:Se calentó a 60 "C durante 7 horas una mezcla de (3S,4R)-1-(2-metoxietil)-4-(3,4,5-triftuorofenil)pirrolidin-3-ilcarbamato de bencilo (1,05 g, 2,31 mmol) y TFA (15 mi). Se añadió TFA adicional (10 mi) y se calentó la mezcla a 75 oC durante 1 hora. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se concentró a vacío. Se disolvió el residuo en una cantidad minima de DCM y se añadió gota a gota a HCI 1 M en Et20 (200 mi) a O OC. Se filtró la suspensión resultante, se lavó el sólido recogido con éter y se secó a vacío, procurando el compuesto del titulo (785 mg, 98 % de rendimiento) en fonna de un polvo gris claro. RMN_1H (020) i5 7,06-7,1 O (m, 2H), 4,13-4,20 (m, 1H), 3,92-3,99 (m, 2H), 3,71+3,74 (m, 1H), 3,57-3,63 (m, 3H), 3,41+3,49 (m, 3H), 3,25 (s, 3H) ppm

Preparación D

\

H'N~

HCI ~ HCI F

Oiclomidrato de {3S 4Rl-4-( 3-fluorofenil)..1-<2-metoxietilloirrolidin-3-amina

Etapa APreparación de {3S4R}-4-(3-fluorofenill-1-(2-metoxietillpirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo:Se agitó una solución de (3S,4R)-4-(3-ftuorofenil)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (250 mg, 0,89 mmol, comercialmente dispooible), OlEA (0,48 mi, 2,68 mmol) y 1-bromo-2-metoxietano (149 mg, 1,07 mmol) en DMF (3 mi) a temperatura

ambiente durante 2 horas, se calentó entonces a 60 oC durante 4 horas y se enfrió entonces a temperatura ambiente durante una noche. Después de repartir entre AcOEt y NaHC03 saturado (10 mi cada uno), se lavó la capa orgánica

con agua y salmuera (2x10 mi cada uno), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró, facilitando (3S,4R}-4-(3fluorofenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-bulilo (250 mg, 83 % de rendimiento) en forma de un aceite naranja viscoso. LCMS (apci) mIz::: 339,1 (M+H).

Etapa B:Preparación de diclorhidrato de (3S 4R1A-(3-ftuorofenill.1 -(2-metoxietillpirrolidin+3-amina:Se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora una solución de (3S,4R}-4-(3-fluorofenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (250 mg, 0,74 mmol) en HCI 5-6 N en alcohol isopropílico (1 4,8 mi, 73,9 mmol). Se concentró la mezcla

5 a vacío y se trituró con Et20, procurando el compuesto del titulo (230 mg, 100 % de rend imiento) en forma de un sólido beis. LCMS (apci) m/z= 239,1 (M+H).

Preparación A-100

trans-4-fenilpirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo

Etapa APreparación de trans-1-bencil-3-nitro-4-fenilpirrolidina: Se añadió TFA (19,5 mi, 0,250 mol) a una solución

15 de (E)-(2-nitrovinil)benceno (149 g, 1,00 mol) en DCM (2 1), seguido de enfriamiento a -15 oC y entonces adición lenta de una solución de N-metoximetil-N-(trimetilsililmetil)bencilamina (274 g, 1,00 mol) en DCM (500 mi) durante 3 horas, manteniendo la temperatura de reacción entre -15 y -10 oC. Se calentó la reacción a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas, se lavó entonces con NaOH 2 N (500 mi) y se trató con HCI 2 N (1 1). Se agitó la suspensión blanca resultante durante 1 hora antes de filtrar y lavar con DCM. Se añadieron entonces DCM (1 1) Y

20 NaOH 2 N (750 mi) al sólido blanco recogido y se agitaron hasta que se disolvió todo el sólido. Después de la separación de fases, se extrajo la capa acuosa con DCM (2 x 1 1). Se secaron las capas orgánicas combinadas con MgS04, se filtraron y se concentraron, procurando el producto del título en forma de un sólido blanquecino (205 g, 73 % de rend imiento). MS (apci) mlz= 283, 1 (M+H)

25 Etapa B:Preparación de trans-1-bencil-4-feni lpirrolidin-3-am ina: Se añadió Hel concentrado (450 mi) a una suspensión de trans-1 bencil-3 nitro-4 fenilpirrolidina (93,9 g, 333 mmol) en EtOH (1,20 1), seguido de la adición de cinc en polvo (173 g, 2,66 mol) en pequeñas porciones durante 1,5 horas, manteniendo la temperatura entre 55-60 OC. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas y se enfrió entonces en un baño de hielo/agua, seguido de adición de NH40H concentrado (900 mi). Se filtró la mezcla (pH= 10-11) Y se lavó el cinc

30 recogido con CHCb. Se separó entonces en fases el filtrado y se extrajo la capa acuosa con CHCb (2 x 400 mi). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con H20 , salmuera, se secaron con MgS04, se filtraron y se concentraron, procurando el compuesto del título en forma de un aceite ámbar (85,0 g, 100 % de rendimiento) MS (apci) mlz= 253,2 (M+H).

35 Etapa C:Preparación de éster terc-butílico del ácido trans-l1-benciIA-fen ilpirrolidin-3-il>Carbámico: Se añadió lentamente (Boc)20 (72,7 g, 333 mmol) en porciones durante 30 minutos a una mezcla de trans-1-bencil-4fenilpirrolidin-3-amina (85,0 g, 333 mmol), THF (750 mi) y trietilamina (69,6 mi, 500 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas y se concentró a vacío. Se disolvió el residuo en CHCI3 y se lavó con Na2C03 acuoso y salmuera. Se secó la fase orgánica con MgS04, se filtró y se concentró, procurando el

40 compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (116 g, 99 % de rendimiento). MS (apci) m/z= 353 ,0 (M+H)

Etapa D:Preparación de trans-4-fenilpirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo: Se cargó un reactor Parr de 2 galones con éster terc-bulílico del ácido trans-(1 -bencil-4-fenilpirrolidin-3-il)carbámico (114 g, 323 mmol), EtOH (2 1) Y Pd al 10

45 %IC (50 % húmedo, 11 ,0 g). Se purgó el reactor con N2varias veces, se llenó con H2 a 56-57 psi y se removió a 80 OC. Cuando se completó la reacciórl de acuerdo con el análisis de HPLC, se filtró la mezcla de reacción y se concentró el filtrado, propOfcionando el producto bruto en forma de un sólido amarillo. Se trituró el material bruto de tolueno, procurando el producto del título en forma de un sólido blanco (68,4 g, 78 % de rendimiento). MS (apci) mlz= 262,9 (M+H).

Preparación A-101

Soc N:P

NH,

3 amino-4 fenilpirrolidin 1 carboxilalo de trans tere buli lo

5 Etapa A:Preparación de trans-N-(1-bencil-4-fenilpirrolidin-3-ill-2 2 2-trifluoroacelamida: Se añadió OlEA (64,1 mi, 368 mmol) a una solución de trans-1-bencil-4-fenilpirrolidin-3 -amina (Preparación A-100, Etapa B, 61 ,9 g, 245 mmol) en DCM (400 mi) y se enfrió la mezcla en un baño de hielo. Se añadió gota a gota anhídrido trifluoroacético (38,1 mi, 270 mmol) durante 30 minutos bajo atmósfera de N2_Después de la adición, se agitó la mezcla durante 30 minutos y se coocenlr6 entonces a vacío. Se disolvió el residuo en DCM y se lavó con NaHC03 acuoso saturado y salmuera. Se secó la solución con MgS04, se filtró y se concentró a vacío. Se trató el material bruto con hexanos y se agitó la suspensión amarilla resultante a temperatura ambiente durante 1 hora. Se recogió el sólido por filtración, se lavó con hexanos y se secó a vacio, procurando el compuesto del título (78,7 g, 92 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo. MS (apci) m/z= 349,1 (M+H).

15 Etapa B:Preparación de trans-3-fenil-4-C2 2 2-trifluoroacetamido)pirroiidin-1-carboxilato de tere-butilo: Se purgó una solución de trans-N-(1-bencil-4-fenilpirrolidin-3-il}-2,2,2-trifluoroacetamida (78,7 g, 226 mmoi) en EtOH (400 mi) coo N2 y se trató con Pd(OH)2 al 20 % sobre carbono activado (31,7 g, 45,2 mmol). Se removió la mezcla a temperatura ambiente bajo 30 psi de H2 en un reactor Parr durante 7 horas, se filtró entonces a través de papel GF/F y se concentró a vacío. Se disolvió el residuo en OCM (250 mi), seguido de la adición de TEA (49,4 mi, 355 mmol) y enfriamiento en un baño de hielo. Se añadió lentamente BOC20 (56,8 g, 260 mmol) durante 15 minutos, se calentó la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se lavó la mezcla con NaHC03 acuoso saturado y salmuera, se secó entonces con MgS04. Se filtró la solución, se coocentró y se purificó el residuo por cromatografia en columna de silice, eluyendo con 40 % de AcOEtlhexanos, proporcionando el compuesto del titulo en forma de un sólido blanco (63,2 g, 75 % de rendimiento). RMN_1H (COCI3) i5 7,23-7,39 (m, 5H), 6,36 (s a, 1H),

25 4,47-4,55 (m, 1H), 3,92-4,00 (m, 1H), 3,78-4,00 (m, 1H), 3,50-3,59 (m, 1H), 3,22-3,45 (m, 2H), 1,49 (5, 9H).

Etapa C :Preparación detrans 3 amino-4 fenilpirrolidin 1 carboxilato de terc butilo: Se enfrió en un baño de hielo una solución de trans-3-fenil-4-(2,2,2-trifiuoroacetamido)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (63,2 g, 176 mmol) en MeOH (200 mi) y se añadió NaOH 2 N (220 mi, 440 mmol). Se dejó calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche y entonces se concentró a aproximadamente 200 mi y se diluyó con H20 (200 mi). Se extrajo la mezcla acuosa con OCM, se lavaron los extractos combinados con salmuera y se secaron sobre Na2S04 Se filtró la solución y se concentró, dando el compuesto del titulo en fonna de un aceite amarillo claro (46,2 g, 99 % de rendimiento). MS (apci) mlz= 163,0 (M+H-Boc).

35 Preparación B-100

diclorhidrato de trans-1-(2-metoxietill-4-fen ilpirrolidin-3-amina

Etapa A:Preparación de trans-1-<2-metoxietiIH-fenilpirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo. Se añadieron secuencialmente OlEA (9,12 mL, 52,4 mmoi) y 1 bromo 2-metoxietano (1,97 mi, 20,9 mmol) a una solución de trans4-fenilpirrolidin-3-ilcarbamato de terc-bulilo (Preparación A-100, 4,82 g, 17,5 mmol) en DMF seca (50 mi). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 46 horas y se vertió entonces en H20 (300 mi). Se extrajo la mezcla con

45 AcOEt (3 x 150 mi) y se lavaroo los extractos combinados con salmuera, se secaron sobre MgS04/carbono activado, se filtraron a través de un tapón de Si0 2 con una capa superior de MgS04 envasado y se eluyeroo con AcOEI. Se concenró la solución y se secó a vacío, facilitando el producto en forma de un sólido blanco (5,15 g, 92 % de rendimiento). MS (apci) miz:: 321 ,1 (M+H)

Etapa 8:Preparación de diclorhidrato de trans-1-(2-metoxietill-4-fenilpirrolidin-3-amina: Se añadió HCI 4 N en dioxano (59,7 mi, 239 mmol) a una solución de trans 1 (2 metoxietil)-4 fenilpirrolidin 3 ilcarbamato de tere-butilo (5,10 g, 15,9 mmol) en AcOEt-MeOH 2:1 (150 mi) Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 90 minutos y se concentró entonces a vacío. Se trató la espuma resultante con AcOEt (200 mi), se sOflicó durante 5 minutos y se agitó vigorosamente hasta que se formó una suspensión blanca fina. Se filtró la suspensión, se lavó con AcOEt y se secó a vacío, procurando el compuesto del título en forma de un polvo blanco (5,10 g, 100 % de rendimiento). MS (apci) rnlz= 221 ,1 (M+H ).

Preparación D-100

10 diclortJidrato de {3S 4R}-1-(2-metoxietill-4-fenilpirrolidin-3-amina

Etapa APreparación de (R}-3-cinamoil-4-feniloxazolidin-2-ona: Se enfrió a -78 oC una solución de (R}-4feniloxazolidin-2-ona (5,90 g, 36,2 mmol) en THF (50 mi) y se trató gota a gota con bis(trimetilsilil)amiduro de litio (36,9 mi, 36,9 mmol, 1,0 M en THF) durante 15 minutos. Después de 15 minutos de agitación a ·78 oC, se introdujo

15 entonces una solución de cloruro de cinamoílo (6,33 g, 38,0 mmol) en THF (10 mi). Se agitó la mezcla durante 1 hora a -78 oC y durante 2 horas a temperatura ambiente antes de inactivar con NaHC03 (50 mi) y agitar durante 1 hora Se diluyó la mezcla con AcOEt (200 mi), se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró, dando el producto en forma de un sólido amarillo pálido (10,6 g, 99,9 % de rendimiento). MS (apci) mlz= 293,9 (M+H).

Etapa B:Preparación de lRl-3-((3S 4Rl-1-(2-metoxietil}4-fenilpirrolidin-3-carbonil}4-feniloxazolidin-2-ona· Se enfrió en primer lugar a 5-10 oC una solución de (R)-3-cinamoil-4-feniloxazolidin-2-ona (8,00 g, 27,3 mmol) y TFA (0,210 mi, 2,73 mmol) en tolueno (500 mi), seguido de la adición gota a gota de una solución de 2-metoxi-N-(metoximetil)N-«trimetilsilil)metil)etanamina (Preparación C, 8,40 g, 40,9 mmol) en tolueno (30 mi). Se calentó la mezcla

25 resultante a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas, se lavó entonces con NaHC03 saturado yagua, se secó con MgS04, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el material bruto por cromatografía en columna de sílice, eluyendo con 16-20 % de AcOEtfhexanos, procurando el producto (6,5 g, 60 % de rendimiento). MS (apci) rnlz= 395,2 (M+H)

30 Etapa C:Preparación de ácido {3S4Rl-1-f2-metoxietill-4-fenilpirrolidin-3-carboxílico: Se añadió H¡O¡ (3,37 mi, 33,0 mmol, 30 % en peso) a una solución acuosa de LiOH 1 M (41 ,2 mi, 41 ,2 mmol) a OoC. Se añadió entonces la mezcla a una solución de (R)-3-«3S,4R}-1 -(2-metoxietil)-4-fenilpirrolidin-3-carbon il)-4-feniloxazolidin-2-ona (6,50 g, 16,5 mmol) en THF (100 mi) durante 10 minutos a 0° C. Después de 1 hora de agitación, se introdujo Na¡S03 acuoso 2,0 M (33,0 mi, 65,9 mmol) a 0° C y se calentó la mezcla de reacción a temperatura ambiente Después de agitar

35 durante 10 minutos, se lavó la mezcla COfl AcOEt (SO mi). Se acidificó la capa acuosa con HCI1 N hasta pH 3-5, se trató entonces con NaCl (10 g) Y se extrajo entonces con 10 % de iPrOHfDCM. Se secó la capa orgánica COfl MgS04, se filtró y se concentró, dando el producto (4,11 g, 100 % de rendimiento). MS (apci) mlz= 250,1 (M+H)

Etapa D :Preparación de (3S4Rl 1 (2 metoxietill-4 fenilpirrolidin 3-ilcarbamato de bencilo: Se añadió TEA (5,74 mi,

40 41,2 mmol) a una solución de ácido (3S,4R}-1-(2-metoxietil)-4-fenilpirrolidin-3-carboxílico (4,11 g, 16,5 mmol) en tolueno (70 mi), seguido de difenilfosforilazida (4,99 mi, 23,1 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora y se calentó entonces a reflujo durante 1 hora. Se añadió entonces alcohol bencílico (3,42 mi, 33,0 mmol) y se calentó a reHujo la mezcla de reacción durante 15 horas. Se trató la mezcla de reacción con AcOE!, se lavó con agua, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el material bruto por cromatografía

45 en columna de sílice, eluyendo con 1 % de MeOHIDCM, procurando el producto (2,5 g, 43 % de rendimiento). MS (apci) mlz= 355,2 (M+H).

Etapa E:Preparación de diclortJidrato de f3S 4Rl-1-f2-metoxietill-4-fenilpirrolidin-3-amina: Se calentarOfl (3S,4R}-1(2-metoxietil)-4-fen ilpirrolidin-3-ilcarbamato de bencilo (0,257 g, 0,725 mmol) y TFA (3,91 mi, 50,8 mmol) a 60 oC

50 durante 17 horas. Se concentró la mezcla de reacción a vacío usando tolueno como azeótropo, se traló entonces con Hel 2 N en EhO y se concentró de nuevo, dando el compuesto del titulo (0,21 g, 100 % de rendimiento) en forma de un sólido blanquecino MS (apei) mlz= 221 ,2 (M+H)

Preparación E-100

ÓN~>{

'O~ '={

F

Iriftuoroacetato de (35 4R)-4-{3 5-difluorofenill-1·(2-metoxietillpirrolidin-3-amina

5 Etapa APreparación de iR 8-3-(3-(3 5-difluorofenillacrilojll-4-feniloxazolidin-2-ona: Se añadió DIEA (9,48 mi, 54,3 mmol) a una solución de ácido (E)-3-(3,S-difluorofenil)acrílico (10,0 g, 54,3 mmol) en EbO (150 mi) a OOC , seguido de cloruro de pivaloílo (6,69 mi, 54,3 mmol). Se agitó la mezcla a O oC durante 1 hora y se enfrió a -78 oC. Mientras tanto, se enfrió (R)-4-feniloxazolidin-2-ona (8,86 g, 54,3 mmol) en THF (200 mi) a ·78 oC y se añadió lentamente butil-litio (21,7 mi, 2,5 M, 54,3 mmol). Se a9il6 1a mezcla durante 20 minutos a ·78 oC y se transfirió por cánula a la

10 solución de anhídrido mixto. Se agitó la mezcla combinada a -78 oC durante 15 min, se dejó calentar a O oC y se agitó durante 30 minutos adicionales. Se inactivó la mezcla de reacción con NH4 CI saturado (25 mi), se diluyó con AcOEt (600 mi), se lavó con agua, NaHC03 y salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró a vacío. Se purificó el material bruto por cromatografía en columna de sílice, eluyendo con 10-20 % de acetato de etilo/hexanos, procurando el producto (11,0 g, 61,5 % de rendimiento).

Etapa B:Preparación de sal del ácido trifluoroacético de (3S4R}-4-(35-difluorofenil}-1-(2-metoxietillpirrolidin-3amina:Se preparó mediante los procedimientos descritos en la Preparación 0-100, etapas B a E, reemptazando la (R)-3-c inamoi 14 -feniloxazolidin-2 -ona por (R,E)-3-(3 -(3 ,5-difluorofeni l)acriloil)-4-feni loxazolid in-2-ona, prorurando el compuesto del titulo (1,70 g, 102 % de rendimiento). MS (apci) mlz= 257,2 (M+H).

Preparac ión F-100

25 (35 4R}-4 {3 4-dinuorofenill 1-(2 metoxietillpirrolidin 3 amina Se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en ta Preparación 0 -100, reemplazando el cloruro de cinamoílo por cloruro de (E)-3-(3,4-difluorofenil)acriloílo. MS (apci) mlz= 257,1 (M+H). 30 Preparación 0-100

diclorflidrato de (3S 4R).1-(2-metoxietill-4-( 3-(lrifluorometil lfenillpirroJidin-3-amina

Etapa A:Preparación de {354Rl H2 metoxietill-4 {3 ítrinuorometillfenillpirrolidin 3 ilcarbamato de tere butilo:Se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas una solución de (3S,4R)-4 (3 (triftuorometil)fenil)pirrolidin 3ilcarbamato de terc-butilo (100 mg, 0,303 mmol, comercialmente disponible),N,N-dietilpropan-2-amina (0,145 mi, 0,908 mmol) y 1-bromo-2-metoxietano (0,0361 mi, 0,363 mmol) en OMF (1 mi), se calentó entonces a 60 oC durante 40 4 horas y se enfrió entonces a temperatura ambiente durante una noche. Después de repartir entre AcOEt y NaHC03 saturado (10 mi cada uno), se lavó la capa orgánica con agua y salmuera (2 x 10 mi cada uno), se secó

sobre Na2S04, se filtró y se concentró, facilitando el producto bruto en forma de un sólido blanco (80 mg, 68 % de rendimiento). LCMS (apci) mlz= 389,1 (M+H)

Etapa B: Preparación de diclorhidrato de (3S4R)..1-(2-metoxietill-4-(3-(trifluorometillfenillpifTolidin-3-amina: Se agitó

5 a temperatura ambiente durante 1 hora una solución de (3S,4R)-1-(2-metoxietil)-4-(3-(triftuorometil)fenil)pirrolidin-3ilcarbamato de terc-bulilo (80,0 mg, 0,206 mmol) en HCI 5-6 N en IPA (4,12 mi, 20,6 mmol), seguido de concentración a vacío y trituración con EllO, procurando el producto en forma de un sólido beis (74 mg, 99,5 % de rend imiento). LCMS (apci ) mlz= 289,1 (M+H).

10 Preparación H-100

\

H}~~~

He l ~ Hel F

d iclorhid rato de (3S 4R}-4-(3-fluorofenill-1-(2-metoxietillpirrolid in-3-amina

15 Se prepara de acuerdo con el proced imiento de la preparación G-100, reemplazando el (3S,4R)-4-(3(trifluorometil)fenil)pifTolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo por (3S,4R}-4-(3-fluorofenil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tercbutilo, procurando el compuesto del titulo LCMS (apci) miz: 239,1 (M+H)

20 Preparación 1-100

\

~Ñ~

He l

Q

Hel F

diclortlidralo de (3S 4R}-4-(2 4-difluorofenill-1-(2-meloxieti llpirrol idin-3-amina

25 Se prepara de acuerdo con el procedimiento de la Preparación G-100, reemplazando el (3S,4R}-4-(3(trifluorometil)fenil)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo por (3S,4R}-4-(2,4 difluorofenil)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo, procurando el compuesto del título LCMS (apci) mIz:: 257,1 (M+H)

30 Preparación J-100

\

H~~

Hel ~

Hel F

diclortlidrato de (3S 4R}-4-(2 5-difluorofenin-1-(2-metoxietillpirrolidin-3-amina

Se prepara de acuerdo con el procedimiento de la Preparación G-100, reemplazando el (3S,4R}-4-(3 (trifluorometil)fenil)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo por (3S,4R}-4-(2 ,5 difluorofenil)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-bu1i1o, procurando el compuesto del título LCMS (apci) mIz::: 257,1 (M+H)

Preparación K-100

\ :p¡F

o~

~

N

." HCI

NH2

HCI

diclorhidrato de {3S 4R}4 (4 f1uorofenill 1-<2 metoxietilloirrolidin 3 amina

10 Se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en la Preparación 0-100, reemplazando el cloruro de cinamoílo por cloruro de (E)-3-(4-fluorofenil)acriloílo. MS (apci) mJz::: 239 ,1 (M+H).

Se elaboraron los siguientes intermedios de pirrolidina de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 81, Etapas A-C, usando el benzaldehído apropiado en la Etapa A y reemplazando EtOH y óxido de platino (IV) por 15 MeOH y níquel Raney, respectivamente, en la Etapa C

N' de

Estructura Nombre

Datos I preparación L-101

F

trans-4-(2,4-d ifluorofenil)-1MS (apci) mlz

(2-metoxietil)pirrolid in-3256,1 (M+H)

/Ov-"~

\-¿ Famina

--

"el,

L-102 trans-4-(5-f1uoropiridin-3-ilr MS (apci) rnlz

/O~Q-Q

1-(2-metoxietil)pirrolidin-3240,1 (M+H)

~ fi

amina NH~ F

L-103 trans-4 (5 f1uoropiridin 2 ilr

RMN-H

/o~()--{)

F 1-(2-metoxietil)pirrolidin-3consistente oon

\- fi

amlna

el producto NH2

esperado L-104

F

trans-4-(3-f1uoropiridin-4-ilr No disponible

1-(2-metoxietil)pirrolidin-3

/o.........,..-..~

~ ,N

amina

NH,

trans-4-(5-cloropiridin-3-il)L-105 MS (apci) rnlz

/O~Q-Q

1-(2-metoxietil)pirrolidin-3256,1 (M+H)

~ fi

amlna ~H2 el

L-106 trans-1-(2-metoxietil}4-( 1

RMN-H

/O............... t[)----(~/

metil-1 H-pirazol-4consistente oon

-

N

il )pirrol id in-3-am ina el producto

"NH

esperado 2

L-107 trans-1-(2-metoxietil}4No disponible

/O.........,..-..~N

(1,2,3-tiad iazol-4

" S

il)pirrolidin-3 -amina

NH

Preparación L-108

4-ltrans-4-amino-1-(2-metoxietil lpi rrol idin-3-iIlbenzon itrilo

5 Se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en la Preparación 81, Etapas A a C, reemplazando el 4fluorobenzaldehído por 4-formilbenzonitrilo en la Etapa A y reemplazando EtOH y óxido de platino (IV) por MeOH, Zn (en polvo) y NH4CI saturado, respectivamente, en la Etapa C MS (apci) miz: 246,1 (M+H)

Preparación L-109

3-( trans-4-amillO-1 -(2-metoxietil ¡pirrol idin-3-iIlbenzon itrilo

15 Se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en la Preparación 81, Etapas A a C, reemplazando el 4fluorobenzaldehído por 3-formilbenzonitrilo en la Etapa A, y reemplazando EtOH y óxido de platino (IV) por MeOH, Zn (en polvo) y NH4 CI saturado, respectivamente, en la Etapa C. MS (apci) mIz: 246,2 (M+H).

Preparación N-100

trans 5 (4 amillO-1 (2 metoxietillpirrolidin 3 ill2 fluorobenzonitrilo

25 Etapa A:(E}-2 fluoro 5 (2 nitrovinillbenzonitrilo. Se añadió DMAP (0,305 g, 2,50 mmol) a una solución de 2-fluoro-5formilbenzonitrilo (3,84 g, 25,0 mmol) en CH3N021CH3CN 3:1 (25 mi) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 23 horas. Se enfrió la mezcla en un baño de hielo y se añadió AC20 (3,54 mi, 37,5 mmol). Se agitó la mezcla durante 5 minutos, se dejó alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se concentró la mezcla hasta un sólido amarillo. Se suspendió el sólido en iPrOH (70 mi) y se agitó durante 10 minutos. Se recogió la suspensión

30 por filtración a vacío, se lavó la torta con iPrOH y se secó a vacío, procurando el compuesto del título en forma de un polvo tostado claro (3,36 g, 70 %). RMN_1H (CDCh) i5 7,96 (d, 1H), 7,79-7,88 (m, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,36 (t, 1H).

Etapa 8: trans-2-f1uoro-5-lU2 -metoxietil H -nitropirrol idin-3-iIlbenzonitrilo: Usando (E)-2-f1uoro-5-(2nitrovinil)benzonitrilo en la Etapa 8 del procedimiento descrito en la Preparación 81 , se preparó el compuesto del 35 título en forma de un jarabe dorado claro (1,56 g, 53 %). MS (apci) mIz: 294,1 (M+H)

Etapa C:trans-5-(4-amino-1-(2-metoxietillpirrolidin-3-iII-2-fluorobenzonitrilo: Se enfrió a 0° una solución de trans-2fluoro-5-(1-(2-metoxietil)-4-nitropirrolidin-3-il)benzonitrilo (450 mg, 1,53 mmol) en MeOH (6,0 mi). Se añadieron secuencialmente Zn en polvo (1 ,00 mg, 15,3 mmol) y NH4 CI acuoso saturado (1,0 mi) y se agitó la mezcla durante 5

40 minutos. Se dejó alcanzar la mezcla la temperatura ambiente y se agitó hasta terminación por análisis de LCMS. Se fi ltró la mezcla a través de Celite® envasado usando MeOH para aclarado y elución y se concentró el filtrado hasta un jarabe incoloro. Se trató el jarabe con K2C031M (15 mi), se mezcló y se extrajo con CH2CI2(3X). Se secaron los extractos combinados de CH2Ci2 sobre Na2S04, se filtraron y concentraron, proporcionando el compuesto del lítulo en forma de un jarabe incoloro (412 mg, 100 %) MS (apci) miz: 264,1 (M+H)

Preparación 0 -100

trans-3-(4-amino-1-(2-metoxietil Jpirrol idin-3-iIl-5-fluorobenzonitrilo

5 Etapa A3-fluoro-5-formilbenzonitrilo: Se enfrió a O oC una solución de 3-bromo-5-fluorobenzonitrilo (5,00 g, 25,0 mmol) en THF seco (25 mi) y se añadió gota a gota iPrMgCI2 M (15,0 mi, 30,0 mmol) en THF durante 5 minutos. Se agitó la mezcla a O OC durante 15 minutos y entonces a temperatura ambiente durante 1 hora. Se enfrió la mezcla a O oC y se añadió DMF seca (5,81 mi, 75,0 mmol). Se agitó la mezcla durante 17 horas, durante cuyo tiempo la temperatura alcanzó la temperatura ambiente después de 2 horas. Se añadió la mezcla a agua con hielo (150 mi) y

10 E120 (1 00 mi). Se agitó la mezcla bifásica y se trató con HCI acuoso 6 M hasta pH= 3. Se retiró la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con El20 (2X). Se lavaron las fracciones combinadas de Et20 con NaCI saturado y se secaron sobre MgS04{carbono activado. Se filtró la solución secada a través de un tapón de Si0 2 eluyendo con E120. Se concentró el filtrado, dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo que se secó a vacío (3,68 g, 99 %). RMN_1H (CDCJ3) 6 10,0 (s, 1H), 8,00 (s, 1 H), 7,81-7,86 (m, 1H), 7,62-7,67 (m, 1 H)

15 Etapa B:trans-3-(4-amino-1-(2-metoxietillpirrolidin-3-ill-5-fluorobenzonitrilo: Se preparó el compuesto del titulo usando 3 fluoro 5 formilbenzonitrilo en el procedimiento descrito para la preparación de trans-5-(4-amino-1 -(2metoxietil)pirrolidin-3-il)-2-fluorobenzonitrilo (Preparación N-100). Se aisló el compuesto en forma de un jarabe incoloro (542 mg, 93 %) MS (apci) mlz= 264,1 (M+H)

Preparación P-100

25 trans 1 (2 metoxietill-4 (4 clorofenillpirrolidin 3 amina

Etapa Atrans-3-í4-clorofeniI1-1-í2-metoxietil}-4-nitropirrolidina: Usando (E} 1-cloro-4-(2-nitrovinil)benceno en la Etapa B del procedimiento descrito en la Preparación 81, se preparó el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro viscoso (5,10 g, 64 %). MS (apci) mIz::: 285,0 (M+H).

Etapa B:trans-1-(2-metoxietill-4-(4-clorofenillpirrolidin-3-amina: Se añadió trans-3-(4-clorofenil)-1-(2-metoxietil )-4nitropirrolidina (2,90 g, 10,2 mmol) en MeOH (25 mi) a una suspensión de niquel Raney 2800 (50 % en peso en H20 , 0,873 g, 5,10 mmol) en MeOH (25 mi). Se barrió la mezcla con gas H2 y se agitó bajo atmósfera de balón de H2 durante 16 horas. Se purgó la mezcla con gas N2 y se filtró a través de Celite® envasado usando MeOH para

35 aclarado y elución. Se concentró el filtrado hasta un aceite turbio. Se disolvió el aceite en CH2CI2 y se secó sobre Na2S04/carbono activado. Se filtró la solución y se concentró, proporcionando el compuesto del titulo en forma de un aceite dorado claro que se secó a vacío (2,46 g, 95 %) MS (apci) mfz= 255,1 (M+H)

Preparación E

triftuorometanosulfonato de 5 amino 4 metil 1 fen il 1 H pirazol 3 ilo

45 Etapa A:Preparación de 5-amino-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-3í2H}-ona: Se calentó a 110 oC durante 5 dias una mezcla de 2-cianopropanoato de etilo (50,5 g, 397,2 mmol) y fenilhidrazina (39 mi, 397,2 mmol) en dioxano (100 mi) Se concentró la mezcla enfriada a la mitad del volumen, se enfrió entonces en hielo y se trituró con EhO frío. Se filtraron los sólidos, se lavaron extensamente con Et20 y se secaron a vacío, procurando 5-amino-4-metil-1 -fenil-1Hpirazol-3(2H)-ona (34,69 g, 46 % de rendimiento) en forma de un polvo blanco esponjoso. MS (apci) miz:::. 190,1 (M+H).

Etapa B:Preparación de trifluorometanosulfonato de 5-amin0-4-metil-1-fenil-l H-pirazol-3-ilo: Se trató una suspensión de 5-amino-4-melil-1·fenil-l H-pirazol-3(2H)-ona (13,72 g, 72,5 mmol) y N-fenilbis(trifluorometilsulfonamida) (27,2 g, 76 ,1 mmol) en OMF (100 mi) con OlEA (37 ,9 mi, 217 ,5 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. Se repartió la mezcla entre NaHC03 saturado (400 mi), y AcOEt (200 mi) y se extrajo la capa acuosa con

10 AcOEt (2 x 200 mi). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (5 x 50 mi) y salmuera (50 mi), se secaron entonces sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de silice eluyendo con hexanos/AcOEt 4:1, procurando el compuesto del título (23,1 g, 99 % de rend imiento) en forma de un sólido amarillo pálido MS (apci) mIz:::. 322,0 (M+H)

15 Preparación F

3-bromo-4-metil-1-fenil-l H-pirazol-5-amina

20 Se añadió oxibromuro de fósforo (3,64 g, 12,7 mmol) en una porción a una suspensión de 5-amino-4-metil-1-fenil1 H-pirazol-3(2H)-ona [Preparación E, etapa Al (1,60 g, 8,46 mmol) en acetonitril0 (30 mi). Se agitó la mezcla a reflujo durante 3 horas y entonces se enfrió y se concentró a vacío. Se trató el residuo con OCM (50 mi) y se añadió entonces lentamente NaHC03 saturado (50 mi). Se agitó la mezcla durante 30 minutos, se separaron entonces las

25 capas y se extrajo la capa acuosa con DCM (2 x 50 mi). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (20 mi), se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a vacío Se purificó el residuo por cromatografía en columna de sílice eluyendo con hexanoslAcOEt 2:1, procurando el compuesto del título (273 mg, 13 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco MS (apci) mfz:::. 254,0 (M+H)

30 Preparación G

5-( 5-amino-4-metil-1-feni 1-1 H-pirazol-3-i Il-1-metil pirid in-2( 1 H}-ona

Se combinaron 3-bromo-4-metil.1.fenil-1H-pirazol-5-amina [Preparación Fl (763 mg, 3,03 mmol), 1.metil-5-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2(lH)ona (1,42 g, 6,05 mmol), K2C03(1,67 g, 12,1 mmol) y Pd(PPh3)4(350 mg, 0,30 mmol) en tolueno (10 mi), agua (5 mi) y EtOH (2,5 mi) y se calentaron a 95 oC en un tubo sellado durante 16 horas. Se filtró la mezcla enfriada y se repartió el filtrado entre agua (30 mi) y AcOEt (30 mi). Se extrajo la capa

40 acuosa con AcOEt (2 x 20 mi) y se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (20 mi), se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de sil ice eluyendo con 2 % de MeOHIOCM, procurando el compuesto del titulo (504 mg, 59 % de rend imiento) en forma de una espuma amarilla. MS (apci) mfz:::. 281 ,2 (M+H).

45 Preparación H

(4 meti! 3 (1 metil-6 oxo 1 6-(fhidropiridin 3 il>:1 feni!~1H pirazol 5 i!>Carbamato de fenilo

5 Se añadió NaOH 2 N (14,98 mi, 29,97 mmol) a una suspensión de 5-(5-amino-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-3-il}-1metilpiridin-2(1H)-ona [Preparación G] (2,80 g, 9,99 mmol) en AcOEt (120 mi), seguido de cloroformiato de fen ilo (2,5 mi, 19,98 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas, se repartió entonces entre agua (100 mi) y AcOEt (100 mi) y se extrajo la capa acuosa con AcOEt (2 x 50 mi). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con NaHC03saturado (50 mi) y salmuera (50 mi), se secaron entonces sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron,

10 procurando el compuesto del titulo en forma de un jarabe amarillo pálido que se usó directamente sin purificación, suponiendo un 100 % de rendimiento. MS (apci) miz: 401 ,2 (M+H).

Ejemplos sintéticos

15 Ejemplo 1

1-((3S 4R}-4-{3 4-d ifluorofen ill-1-(2-metoxietil lpirrolid in-3-il }-3-( 4-metil-3-(6-meflpiridin-3-il}-1-fenil-1 H-pirazol-5-illurea

20 Etapa A:Preparación de 4-metil-3-f6-melilpiridin-3-il}-1-fenil-1 H-pirazol-5-amina:Se combinaron trifluorometanosulfonato de 5-amino-4 metil1-fenil1H pirazol3 ilo [Preparación E] (1,01 g, 3,11 mmol), ácido (6metilpiridin-3-il)borónico (639 mg, 4,67 mmol), K2C03 (1,72 g, 12,45 mmol) y Pd(PPh3l4 (360 mg, 0,31 mmol) en tolueno (10 mi), agua (5 mi) y EtOH (2,5 mi) y se agitaron a 95 oC en un tubo sellado durante 18 horas. Se filtró la

25 mezda enfriada a través de papel GF y se repartió el filtrado entre agua (50 mi) y AcOEt (50 mi). Se extrajo la capa acuosa con AcOEt (2 x 30 mi) y se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (30 mi) , se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo por cromatografia en columna de sílice eluyendo con 2 % de MeOH/DCM, procurando 4-metil-3-(6-metilpiridin-3-il}-1-fenil-1 H-pirazol-5-amina (529 mg, 64 % de rendimiento) en forma de un sólido rojo. MS (apci) mIz: 265,1 (M+H)

Etapa B: Preparación de 1 -((3S 4Rl-4-( 3 4-difluorofenill-1-(2 -meloxietil lpirrolid in-3-il}-3-( 4-metil-3-(6-metilpiridin-3-ill1 fenil 1H pirazol 5 iIlurea: Se añadió trifosgeno (22 mg 0,07 mmol) a una solución de 4 metil 3 (6 metilpiridin 3 il}-1fenil-1H-pirazol-5-amina (40 mg, 0,15 mmol) en DCM (2 mi), seguido de OlEA (79 jJl, 0,46 mmol). Se agitó la solución durante 30 minutos a temperatura ambiente y se trató entonces con (3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil}-1-(235 metoxietil)pirrolidin-3-amina [Preparación B3] (50 mg, 0,15 mmol) y OlEA (79 jJl, 0,46 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, se repartió la mezcla entre NH4CI saturado (10 mi) y OCM (10 mi) y se extrajo la capa acuosa con DCM (2 x 10 mi). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (10 mi), se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo por cromatografia en columna de sílice eluyendo con 2,5-5 % de MeOH/DCM, procurando el compuesto del título (63 mg, 76 % de rendimiento) en

40 forma de un sólido amarillo pálido MS (apci) mIz:; 547,2 (M+H)

Ejemplo 2 1-((3S 4R}-4-{3 4-<1 iftuorofenill-1 (2-metoxietilloirrolid in-3-il }-3-t 4-metil-3-(2 -metil piridin-4-il)-1-fenil-1 H-pirazol-5-illurea

5 Se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, reemplazando el ácido (6-metilpiridin-3-il)borónico por ácido (2-metilpiridin-4-il)borónico en la Etapa A_ Se purificó el material bruto por cromatografía en columna de sílice eluyendo con 3-5 % de MeOHIDCM, y entonces HPLC en fase inversa (5-95 % de ACN/agua/0,1 % de TFA), procurando el compuesto del título (27 mg, 16 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco_ MS (apci) miz:: 547,3 (M+H).

Ejemplo 3

......O............... ~F

0"'<NH F

HN1=Í \ ,"

~N~>--V

15 1-((3S 4R}-4-{3 4-<1 iftuorofen ill-1-(2-metoxietillpirrolidin-3-il }-3-<3-<2-ftuoropiridin-3-ill-4-meti 1-1-fenil-1 H-pirazol-5illurea

Se preparó de acuerdo del procedimiento del Ejemplo 1, reemplazando el ácido (6-metilpiridin-3-il)borónico por ácido (2-fluoropiridin-3-il)borónico en la Etapa A_ Se purifiCÓ el material bruto por cromatografia en columna de sílice

20 eluyendo con 1-2,5 % de MeOHIDCM, procurando el compuesto del titulo (69 mg, 75 % de rendimiento) en foona de un sólido crema. MS (apci) miz:: 551,2 (M+H).

Ejemplo 4

1-((3S 4R}-4-{3.4-<1 iftuorofen ill-1-(2-metoxietillpirrolid in-3-il }-3-í 4-metil-3-(2-metil piridin-3-il}-1-fenil-1 H-pirazol-5-iIlurea

Se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, reemplazando el ácido (6-metilpiridin-3-il)borónico por

30 ácido (2-metilpiridin-3-il)borónico en la Etapa A_ Se purificó el material bruto por cromatografía en columna de si lice eluyendo con 2-5 % de MeOH/DCM, procurando el compuesto del título (70 mg, 68 % de rendimiento) en forma de una goma incolora. MS (apci) mIz:: 547,3 (M+H).

Ejemplo 5

1-((3S 4R)..4-(3 4-d ifluorofen ill-1-(2-metoxietilloirrolid in-3-il)..3-( 4-metil-3-(5-metil piridin-3-il)..1-fenil-1 H-oirazol-5-iIlurea

5 Se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, reemplazando el ácido (6-metilpiridin-3-il)borónico por ácido (5-metilpiridin-3-il)borónico en la Etapa A. Se purificó el material bruto por cromatografía en columna de sílice eluyendo con 2,5 % de MeOH/DCM, procurando el compuesto del titulo (51 mg, 49 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco MS (apci) mIz: 547,2 (M+H)

10 Ejemplo 6

1-((3S 4R)..4-(3 4-d ifluorofenill-1-(2-metoxietillpirrolid in-3-il)..3-(3-(5-metoxi piridin-3-il}-4-metil-1-fenil-1 H-pirazol-515 illurea

Se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, reemplazando el ácido (6-metilpiridin-3-il)borónico por ácido (5-metoxipiridin-3-il)borónico en la Etapa A_ Se purificó el material bruto por cromatografia en columna de sílice eluyendo con 2,5 % de MeOHIDCM, procurando el compuesto del título (51 mg, 49 % de rendimiento) en forma de

20 un sólido blanco. MS (apci) miz: 547,2 (M+H).

Ejemplo 7

1 (3 (5--cianopiridin-3 ill-4 metil-1-fenil-1 H pirazol 5 ill 3 ((3S 4RH-(3 4-d ifluorofenill-1-(2-meloxietillpirrolidin 3

illurea

Se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, reemplazando el ácido (6-metilpiridin-3-il)borónico por 5

30 (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)nicotinooitrilo en la Etapa A. Se purificó el material bruto por cromatografía en columna de sílice eluyendo con 2 % de MeOH/DCM, procurando el compuesto del titulo (70 mg, 69 % de

rendimiento) en forma de un sólido rosa pálido. MS (apci) mIz: 558,2 (M+H). Ejemplo 8

1 ((3S 4R}4 (3 4-diftuorofenill-1-(2 metoxietillpirrolidin-3 il}-3 (3 (6 metoxipiridin 3 il}4 metil 1 fenil·1 H pirazol 5

illurea

10 Se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, reemplazando el ácido (6-metilpiridin-3-il)borónico por ácido (6-metoxipiridin-3-il)borónico en la Etapa A. Se purificó el material bruto por cromatografía en columna de sílice eluyendo con 2,5 % de MeOHIDCM, procurando el compuesto del título (31 mg, 31 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco. MS (apci) miz: 563,3 (M+H).

15 Ejemplo 9

1-((38 4R}-4-(3 4 -d iftuorofenill-1 (2-metoxietilloirrolid in-3-il }-3-(3-(2 -etoxipi rimidin-5-il}-4-metil-1-fenil-1 H-oirazol-520 illurea

Se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, reemplazando el ácido (6-metilpiridin-3-il)borónico por ácido (2-etoxipirimidin-5-il)borónico en la Etapa A. Se purificó el material bruto por cromatografía en columna de sílice eluyendo con 2-4 % de MeOH/DCM, procurando el compuesto del título (42 mg , 43 % de rendimiento) en

25 forma de un sólido blanco. MS (apei) miz: 578,3 (M+H).

Ejemplo 10

1-(3-(2-ciclopropilpirimidin-5-il}4-meti1-1-fenil-1 H-pirazol-5-il}-3-(( 3S 4Rl-4-(3 4-difluorofenil}-1-(2 -metoxietil lpirrolidin3 il)urea

Se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, reemplazando el ácido (6-metilpiridin-3-il)borónico por 235 ciclopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina en la Etapa A. Se purificó el material bruto por

cromatografía en columna de sílice eluyendo con 2,5-5 % de MeOHfOCM, procurando el compuesto del título (38

mg, 39 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo pálido. MS (apci) miz::: 574,3 (M+H) Ejemplo 11

1-{3-l2-ciclopropilpirimidin-5-il}4.meti 1-1-fenil·1 H-oirazol-5-il}-3-((3S 4Rl-4· ( 4·fluorofenil}-1 ~(2-metoxieti l lpirrolid in·3· íllurea

10 Se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 10, reemplazando la (3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil}-1-(2metoxietil)pirrolid in-3-a mina [Prepa ración B3] pOf (3S, 4R)-4-( 4-fI uorofenil}-1 ~(2-metoxietil )pirrolid i n-3-amina [Preparación B1] en la Etapa B_ Se purificó el material bruto por cromatografía en columna de sílice eluyendo con 2,5-5 % de MeOHfOCM, procurando el compuesto del título (44 mg, 47 % de rendimiento) en forma de un sólido

15 amarillo pálido. MS (apci) mlz= 556,3 (M+H).

Ejemplo 12

1-((3S 4R}-4-{3 5-<1 ifluOfofenill-1-(2-metoxietillpirrolid in-3-il }-3-{3-(2 -metoxi pirimidin-5-iIl-4-metil-1 -fen il-1 H-pirazol-5

illurea

Se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejempto 1, reemplazando el ácido {6-metilpiridin+3-il)borónico por

25 ácido (2-metoxipirimidin -5-il)borónico en la Etapa A y la (3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil}-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-amina [Preparación B3] por (3S,4R}4-(3,5-difluorofenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-amina [Preparación B2] en la Etapa B Se purificó el material bruto por cromatografía en columna de sil ice eluyendo con 2,5-5 % de MeOHfDCM, procurando el compuesto del titulo (21 mg, 25 % de rendimiento) en forma de un sólido crema. MS (apci) m1z= 564,2 (M+H)

Ejemplo 13

1-((3S 4R}-4-f 4-fluorofenil 1-1-f2-metoxietillpirrolidin-3-il}-3-f 4-metil-3-f2-metil pirimid in-5-il}-1-fen il-1 H-pirazol-5-illu rea

5 Se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, reemplazando el ácido (6-metilpiridin-3-il)borónico por 2metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina en la Etapa A y la (3S,4R}-4-(3,4-difluorofenil)-1-(2metoxietil)pirrolidin-3-a mina [Prepa ración B3] pOI" (3S, 4R}-4-( 4-fI uorofenil}-1-(2 -metoxietil )pirrolid i n-3-amina [Preparación B1] en la Etapa B_ Se purificó el material bruto por cromatografia en columna de sílice eluyendo con 3-5 % de MeOHIDCM, procurando el compuesto del título (49 mg, 44 % de rend imiento) en forma de un sólido amarillo

10 pálido. MS (apci) mIz: 530,2 (M+H).

Ejemplo 14

1-((3S 4R}-4-(3 5-d ifluorofen ill-1-(2-metoxietillpirrolid in-3-il }-3-( 4-metil-3-(2-metil piri mid in-S-il }-1-fen il-1 H-pirazol-5

illurea

Se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 13, reemplazando la (3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil}-1 -(2

20 metoxietil)pirrolidin-3-amina [Preparación B3) por (3S,4R)-4-(3,5-difluorofenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-amina [Preparación B2) en la Etapa B. Se purificó el material bruto por cromatografía en columna de sílice eluyendo con 3-5 % de MeOHIDCM, procurando el compuesto del título (34 mg, 41 % de rendimiento) en forma de un sólido crema. MS (apci) mIz: 548,2 (M+H)

25 Ejemplo 15

1-l3-l2-etoxipirimid in-5-il)-4-metil-1-fenil-1 H-pirazol-5-il }-3-ll3SAR )-4-( 4-fluorofenil)-1-l2 -metoxietil )pirrolid in-3-il)u rea Se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 9, reemplazando la (3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-1-(2

metoxietil)pirrolidin-3-a m ina [Preparación B3] por (3S,4R)A-( 4-fI uorofenil)-1·(2 -metoxietil )pirrolid i n-3-amina [Preparación B1] en la Etapa B. Se purificó el material bruto por cromatografia en columna de silice eluyendo con 2,5 % de MeOH/DCM, procurando el compuesto del título (20 mg, 33 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco. MS (apci) mIz: 560,3 (M+H).

Ejemplo 16

1O 1-((3S 4R)..4-(3 5-d ifluorofen ill-1-(2-metoxietilloirrolid in-3-il)..3-(3-(2 -etoxipi rimidin-5-il}-4-metil-1-fenil-1 H-oirazol-5illurea

Se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 9, reemplazando la (3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-1-(2metoxietil)pirroiidin-3-a m ina [Preparación B3) por (3S,4R)-4-(3,5-c1ifluorofenil)-1-(2 -metoxietil )pirrolid i n-3-am ¡na

15 [Preparación B2] en la Etapa B. Se purifiCÓ el material bruto por cromatografía en columna de silice eluyendo con 2,5 % de MeOH/DCM, procurando el compuesto del título (16 mg, 26 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco MS (apci) m/z= 578,3 (M+H)

Ejemplo 17

1 ((3S 4R)..4 (3 4-difluorofenill-1 (2 metoxietillpirrolidin-3 il)..3 (4 metil-3 (1 metil 6 oxo-1 6--dihidropiridazin-3 il)..1fenil-1 H-pirazol-5-il )urea

25 Se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, reemplazando el ácido (6-metilpiridin-3-il)borónico por 2metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2--dioxaborolan-2-il)piridazin·3(2H)-ona en la Etapa A. Se purificó el material bruto por cromatografía en columna de sílice eluyendo con 2-3 % de MeOH/DCM, procurando el compuesto del título (48 mg, 48 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco. MS (apci) m/z= 564,3 (M+H).

Ejemplo 18 1·((38 4R}-4-{ 4-fluorofenil 1-1-(2-metoxietillpirrolidin-3-il)..3-f 4-melil-3·( 1-metil-6-oxo-1 6-d ihi d ropiridazin-3-il }-1-fen jl

1 H-pirazol-5-illurea

Se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 17, reemplazando la (3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil}-1-(2metoxietil)pirrolid in-3-a m ¡na [Prepa ración B3] por (3S ,4R)-4-( 4-ti uorofenil)-1-(2 -meloxietil )pirrolid in-3-amina [Preparación B1] en la Etapa B_ Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de sílice eluyendo con 2,5-4 % de MeOHIDCM, procurando el compuesto del título (32 mg, 41 % de rendimiento) en forma de un sólido

10 crema. MS (apci) mIz: 546,2 (M+H).

Ejemplo 19

1·((38 4R}-4-(3 5-d ifluorofenill-1·(2-metoxietil lpirrolid in-3-il}-3-( 4-metil-3-( 1 -metil-6-oxo-1 6-d ihidrooiridazin-3-il }-1

fenil-1 H-pirazol-5-il )urea

Se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 17, reemplazando la (3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil}-1-(2

20 metoxietil)pirrolidin-3-amina [Preparación B3] por (3S,4R)-4-(3,5-difluorofenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-amina [Preparación B2] en la Etapa B_ Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna de sílice eluyendo con 2,5 % de MeOHfOCM, procurando el compuesto del título (25 mg, 31 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco_ MS (apci) miz:: 564,2 (M+H)

25 Ejemplo 20

F

~o'--'"Ncró

-

, /¡ F

NH

Q ~

HN--{O

~ ~

N

~

N N

\ --{

<:/H

1·(3·(2·( ciclopropilamino ¡pirimid in-S-i1l-4-metil-1-fenil-1 H-pirazol-S-ill-3-((3S 4R).4-{3 4-difluorofen il}-1-(2

metoxielillpirrolidin-3-illurea

5 Etapa APreparación de (3-bromo-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)carbamato de fenjlo· Se añadió NaOH 2 N (2 mi, 4,0 mmol) a una solución de 3 bromo-4 metil 1 fenil1H pirazol 5 amina [Preparacion F] (339 mg, 1,34 mmol) en ACüE! (10 mi), seguido de cloroformialo de fenilo (337 ~I, 2,69 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 5 horas y entonces se repartió entre agua (30 mi) y AcOEt (30 mi) y se extrajo la capa acuosa con AcüE! (2 x 20 mi)

10 Se lavaron las fases orgánicas combinadas con NaHC03saturado (30 mi) y salmuera (30 mi), se secaron entonces sobre Na2S0., se filtraron y se concentraron a vacío, procurando (3-bromo-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il}carbamato de fenilo, que se usó directamente en la siguiente etapa, suponiendo rendimiento cuantitativo MS (apci) miz: 374,0 (M+H).

15 Etapa B:Preparación de 1 (3 bromo4 metil-1-fenil-1H pirazoI5-il}-3 «3S4RH-(34-difluorofenill-1 (2metoxietillpirrolidin 3 illurea Se añadió OlEA (819 ¡.JL, 4,7 mmol) a una solución de (3S,4R) 4 (3,4 difluorofenil) 1 (2 metoxietil)pirrolidin-3 amina [Preparación 83] (464 mg, 1,41 mmol) y (3 bromo4 metil 1 fenil 1H pirazol 5 il)carbamato de fenilo (500 mg, 1,34 mmol) en OCM (10 mi). Se agitó la solución a temperatura ambiente durante 18 horas. Se repartió la mezcla de reacción entre NH4CI saturado (30 mi) y OCM (30 mi) y se extrajo la capa acuosa

20 con OCM (2 x 20 mi). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (20 mi), se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a vacío Se purificó el residuo por cromatografía en columna de sil ice eluyendo con 2 % de MeOHIDCM, procurando 1 -(3-bromo-4-metil-1-fenil-1 H-pirazol-5-il)-3-«3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil}-1-(2metoxietil)pirrolidin-3-il)urea (483 mg, 67 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco. MS (apci) miz:: 534,1 (M+)

25 Etapa C:1 (3 (2 (ciclopropilaminolpirimidin 5 iI}-4 metil 1 fenil1H pirazol 5 iI}-3 ((3S 4R}4 (34 dinuorofenill-1 (2metoxietillpirrolidin-3 illurea· Se combinaron 1-(3 bromo4 metil 1 fenil 1H pirazol 5 il) 3 «3S,4R}4 (3 ,4difluorofen il) 1-(2 metoxietil)pirrolidin 3 il)urea (100 mg, 0,19 mmol), N-ciclopropil 5 (4,4,5,5 tetrametiI 1,3,2 dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-amina (147 mg, 0,56 mmol) y triciclohexilfosfina (11 mg, 0,04 mmol) en 1 ,4-dioxanos (3

30 mi) y se purgaron con argón durante 5 minutos. Se añadieron Pd2ba3 (17 mg, 0,02 mmol) y K3P04 (432 IJI, 1,3 M, 0,56 mmol) y se purgó la mezcla con argón durante 30 segundos adicionales, se selló entonces y se agitó a 100 OC durante 16 horas. Se filtró la mezcla enfriada y se repartió el filtrado entre agua (20 mi) y AcOEt (20 mi). Se extrajo la capa acuosa con AcOEI (2 x 10 mi) y se lavaron las fases orgánicas combinadas coo salmuera (10 mi), se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraroo a vacío. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de sílice

35 eluyendo con 2,5-5 % de MeOHfOCM, se trituró entonces con OCM, se filtró y se concentró el filtrado, procurando el compuesto del título (14 mg, 13 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo pálido. MS (apci) mIz:: 589,3 (M+H).

Ejemplo 21

/o~q-G-F

NH

N-~-<o

~ ~

I N

N--{

<i NH

d ilrifluoroacetato de 1-{3-<2·{ ciclopropi lamino lpirimidin-5-ill-4-melil-1-fenil-1 H-pirazol-5-ill-3-((3S 4R }-4-1 4-11 uorofenil).. 1-f2-meloxietillpirrolidin-3-illurea

Se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 20, reemplazando la (3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil }-1-(2metoxietil)pirrolidin-3-amina [Preparación B3] PO( (3S,4R)-4-(4-f1uorofenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-amina [Preparación B1] en la Etapa B_ Se purificó el material bruto por cromatografía en columna de sílice eluyendo con 2,5-5 % de MeOHfDCM y entonces HPLC en fase inversa (5·95 % de ACN/agua/O, 1 % de TFA), procurando el

10 compuesto del titulo (26 mg, 17 % de rendimiento) en forma de una sal di-TFA en forma de un vidrio incoloro MS (apci) rnlz= 571 ,3 (M+H ).

Ejemplo 22

1-ítrans-4-(3-cloro-4-f1uorofenill-1-(2 -meloxieti Ilpirrolidin-3-il}-3-( 4-metil-3-( 1-metil-6-oxo-1 S-d·hidropiridi n-3-iIl-1-fenil1 H-pirazol 5 illurea

20 Se añadió OlEA (0,016 mi, 0,093 mmol) a una solución de trans-4-(3-cloro-4-fluorofenil }-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3amina (Preparación 94, 12,7 mg, 0,0467 mmol) en DCM (1 mi), seguido de la adición de 4-metil-3-(1-metil-6-oxo-1 ,6dihidropiridin-3-il)-1-fenil-1H-pirazol-5-ilcarbamato de fenilo (Preparación H, 18,7 mg, 0,047 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora, se purificó entonces por cromatografía en columna en fase inversa eluyendo con 0-70 % de acetonitrilo/agua, procurando el compuesto del título (15 mg, 56 % de

25 rendimiento) en forma de un sólido amarillo pálido. MS (apci) m/z= 579,2 (M+H ).

Ejemplo 23

/O--./'~~

~ 4 -c,

NH F

0,"<

O-N'~~

~

N

"

O

1-ítrans4-f4-cloro-3-f1 uorofenil \-1-(2 -meloxieti Ilpirrolidin-3-il}-3-( 4-metil-3-( 1-melil-6-oxo-1 S-d"h idropi ridin-3-iI \-1-len il1 H-pirazol-5-iIlurea

Se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 22, reemplazando la trans-4-(3-cloro-4-ftuorofenil}-1-(2metoxietil)pirrolidin-3-amina por trans-4-(4-cloro-3-fluorofenil)-1-(2-metoxielil)pirrolidin-3-amina [Preparación 8SJ. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía en columna de fase inversa eluyendo con 0-70 % de acetooilrilofagua, procurando el compuesto del título (16 mg, 60 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo

10 pálido. MS (apci) mfz= 579,2 (M+H).

Ejemplo 24

1-{trans-4-{3-cloro-5-f1uorofenil)-1-(2 -metoxieti Ilpirrolidin-3-il}-3-( 4-meti 1-3-( 1-metil-6-oxo-1 6-d-hidropiridin-3-ill-1-fenil1 H-pirazol-5-illurea

Se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 22, reemplazando la trans-4-(3-cloro-4-ftuorofenil}-1-(2

20 metoxietil)pirroiidin-3-amina por trans-4-(3-cloro-5-ftuorofenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-amina [Preparación 86]. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía en columna en fase inversa eluyendo con 0-70 % de acetonitrilolagua, procurando el compuesto del título (17 mg, 63 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo pálido_ MS (apci) mIz:: 579,2 (M+H)

25 Ejemplo 25

1-ítrans-4-f3-clorofenil 1-1-f2-metoxietillpirrolidin-3-il)..3-í 4-melil-3-( 1-metil-6-oxo-1 6-d ihidropirid in-3-il)..1-fen .1-1 Hpirazol-5-illurea

Se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 22, reemplazando la trans-4-(3-cloro-4-ftuorofenil}-1-(2metoxietil)pirrolidin-3-amina por trans-4-(3-clorofenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-amina [Preparación 87]_ Se purificó la mezcla de reacción pOI" cromatografla en columna en fase inversa eluyendo con 0-70 % de acetonitrilo/agua, procurando el compuesto del título (15 mg, 57 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco. MS (apei) m/z=

10 561 ,2 (M+H).

Ejemplo 26

1-((38 4R}-1-(2 -meloxielil )-4-(3 4 5-trifluorofen illpirrolidin-3-ill-3-( 4-melil-3-( 1-metil-6-oxo-1 6-d ihid ropirid in-3-ill-1

fenil-1 H-pirazol-5-il )urea

Se enfrió a O oC una solución de trifosgellO (23,1 mg, 0,0740 mmol) en CH3CN seco (1 mi) y se añadieron gota a

20 gota una solución de didortlidrato de (3S,4R)-1-(2-metoxietil)-4-(3,4,5-trinuorofenil)pirrolidin-3-amina (Preparación C, 76,4 mg, 0,220 mmol) y DIEA (115 ~I , 0,660 mmol) en CH3CN seco (0,5 mi) durante 45 minutos. Se agitó la mezcla durante 1 hora, durante cuyo tiempo la temperatura alcanzó los 15 oC. Se añadió 5-(5-amino-4-metil-1-fenil-1Hpirazol-3-il)-1-metilpiridin-2(1H}-ona (Preparación G, 56,1 mg, 0,200 mmol) en una porción y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 7 horas, seguido de calentamiento a 40 oC durante 17 horas. Se enfrió la mezcla de

25 reaccion a temperatura ambiente y se diluyó con H20 enfriada (4 mi) con mezclado concienzudo. Se trató la mezcla fría (pH= 5) con NaOH 2M hasta pH= 10 Yse extrajo con AcOEt (3X). Se lavaron los extractos combinados con H20 y NaCI saturado (2X). Se secó la solución de AcOEt sobre MgS04 y se eluyó a través de una columna corta de Si0 2 eluyendo con AcOEt, 10 % de MeOHfAcOEt y entonces 10 % de (CH30H-NH40H 9:1)fAcOEI. Se concentró el conjunto que contenia producto hasta un vidrio incoloro. Se trató el vidrio con Et20 y se removió hasta que se formó

30 una suspensión blanca. Se decantó el disolvente, se lavó el sólido residual con Et20 (2X) y se secó a vacío, procurando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (34 mg, 29 % de rendimiento). MS (apci) miz= 581 ,2 (M+·H).

Ejemplo 27

1-((38 4R}-4-(3-fluorofenil1-1-(2-metoxietillpirrolidin-3-il }-3-( 4-melil-3-( 1-metil-6-oxo-1 6-dihi dropirid in-3-il }-1-fen il-1 H

pirazol-S-illurea

Se trató una mezcla de 4-metil-3-(1-melil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-3-il}-1-fenil-1 H-pirazol-S-ilcarbamato de fenilo (Preparación H, 60,1 mg, 0,150 mmol) y didorhidralo de (3S,4R)-4-(3-fluorofenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-amina (PreparaciórJ D, 51 ,4 mg, 0,165 mmol) en DCM (1,0 mi) con OlEA (86,3 ~I , 0,495 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas y se diluyó con DCM (3 mi). Se lavó la mezcla de reacción diluida con H20

10 (2X), NaOH 1 M (2X) y H20 Y se secó sobre Na2S04/carbono activado. Se filtró la solución, se concentró y se purificó el residuo por cromatografía en columna de sílice (AcOEt, 5 % de MeOHfAcOEt, 10 % de (elución en gradiente por etapas de MeOHfNH40H 9:1 )/AcOEt). Se trató el vidrio incoloro resultante con Et20 y se removió hasta formar una suspensión granular blanca. Se filtró la suspensión, se lavó el sólido con Et20 y se secó a vacío, aportando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (46 mg, 56 % de rendimiento). MS (apci) m/z= 545,2 (M+H).

Ejemplo 28

20 1-((3S 4R}-4-{3 4--diHuorofenill-1 (2-metoxietillpirrolidin-3-il}-3-(4-metil-3-(1 metil-2-oxo-1 2-dihidropirimidin-5-il)..1fenil-1 H-pirazol-5-il Jurea

Etapa APreparación de clorhidrato de 5 (5 amino-4 meti I 1 ~fenil-1H pirazoI3-illpirimidin-2{1Hl--ona: Se trató una solución de 3~(2~metoxipirimidin~S~jl}-4~metil~1~fenil~1H~pirazol~5~amina [Preparada como en 1, Etapa Al (200 mg,

25 0,71 mmol) en metanol (5 mi) con HCI 5--6 N/alcohol isopropilico (5 mi) y se agitó a reHujo durante 4 hOfaS_Se enfrió la mezda a temperatura ambiente y se filtró el sólido resultante, se lavó con metanol y se secó a vacío, procurando 3-(2-metoxipirimidin-S-il}4-metil-1-fenil-1H-pirazol-S-amina (152 mg, 72 % de rendimiento) en forma de un polvo amarillo pálido. MS (apci) rnlz= 268,1 (M+H).

30 Etapa B:Preparación de 5 (5 amino-4-metil 1-fenil 1 H pirazol-3-il}-1 metilpirimidin 2(1 Hl--ona:Se trató una solución de 3~(2~metoxipirimidin~S~il}4~metil~1~fenil~1H~pirazol~S~amina (50 mg, 0,16 mmol) y DMA (1 mi) con CS2C03(161 mg, 0,49 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió entonces yoduro de metilo (20 ~I , 0,33 mmol) y se agitó la mezcla, tapada, a temperatura ambiente durante 16 horas. Se repartió la mezcla entre agua (20 mi) y AcOEt (20 mi) y se extrajo la capa acuosa con AcOEt (2 x 10 mi). Se secaron las fases orgánicas combinadas

35 sobre Na2S04, se filtraron y se concentraroo a vacío. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de sílice eluyendo con 2-5 % de MeOHfOCM, procurando 5-(S-amino-4-metil-1-fenil-1 H-pirazol-3-il)-1-metilpirimidin-2(1 H)--ona (23 mg, 50 % de rendimiento) en fOfma de una goma amarilla pálida. MS (apci) rnlz= 282,1 (M+H).

Etapa C:Preparación de 1-((3S 4R)-4-(3 4-difluorofenill-1-(2-metoxietillpirrolidin-3-il}-3-(4-metil-3-(1-metil-2--oxo-1 240 dihidropirimidin~5~il}-1~feni~1H~pirazol~S~i1)urea:Se añadió trifosgeno (12 mg, 0,04 mmol) a una solución de 5~(S~ amino4-metil-l-fenil·1H-pirazol-3-il}-1-metilpirimidin-2(1H)-ona (23 mg, 0,08 mmol) en OCM (1 mi) y se trató la mezcla con OlEA (43 1-11, 0,24 mmol). Se agitó la solución durante 30 minutos a temperatura ambiente, se trató entonces con (3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-amina [Preparación 83] (27 mg, 0,08 mmol) y OlEA (42 1-11, 0,24 mmol) y se continuó la agitación durante 48 horas. Se repartió la mezcla entre NH 4CI saturado (20

5 mi) y OCM (20 mi) y se extrajo la capa acuosa con OCM (2 x 10 mi) más metanol (1 mi). Se filtraron las fases orgánicas combinadas, se concentraron a vacío y se purificaron por cromatografía en columna de sílice eluyendo con 3-1 0 % de MeOH/OCM, procurando el compuesto del título (9 mg, 19 % de rendimiento) en fonna de un vidrio amarillo pálido. MS (apci) mJz:: 564,2 (M+H).

10 Ejemplo 29

1-«3S 4Rr4-{3 4--difluorofenill-1-(2-metoxietmpirrolidin-3-ilr3-{3-(1 5--dimetil-6-oxo-l 6-dihidropiridin-3-ilr4-metil-l· 15 fenil 1 H pirazol 5 illurea

Etapa APreparación de 1 3-dimetil-5-(44 5 5-tetrametil-l 3 2-dioxaborolan-2-illpiridin-2tl Hl-ona: Se combinaron 5bromo-l ,3-dimetilpiridin-1(1H}-ona (1,0 g, 4,94 mmol), bis(pinacolato)diboro (1 ,38 g, 5,44 mmol) y acetato de potasio (1,46 g, 14,8 mmol) en dioxano (10 mi) en un recipiente sellado y se desgasificó la mezcla con argón durante 5

20 minutos. Se añadieron aceato de paladio (111 mg, 0,49 mmol) y XPHOS (354 mg, 0,74 mmol) y se desgasificó la mezcla durante un minuto adicional. Se selló el recipiente y se calentó a 100 oC durante 16 horas. Se filtró la mezcla enfriada a través de papel GF y se concentró el filtrado. Se trituró el residuo con éter, se filtró y se concentró el filtrado procurando 1 ,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-l ,3,2-dioxaborolan-2-il )piridin-2(1 H)-ona (suponiendo rendimiento cuantitativo) en fonna de un sólido tostado. MS (apci) mIz:: 250,2 (M+H).

Etapa 8:Preparación de 5 (5 amlno4 metllfenll lH-OIrazol 3 1111 3 dlmetllolrldln 2(lHl-ona Se combinaron trifluorometanosulfonato de 5-amino-4-metil-l-fenil-l H-pirazol-3-ilo [Preparación E] (516 mg, 1,6 mmol), 1 ,3--dimetil5-(4,4,5,5-tetrametil-l ,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2(lH)-ona (600 mg, 2,41 mmol), K2C03(888 mg, 6,42 mmol) y Pd(PPh3)4(185 mg, 0,16 mmol) en tolueno (10 mi), agua (5 mi) y EtOH (2,5 mi) y se calentaron a 95 OC en un 30 recipiente sellado durante 16 horas. Se filtró la mezcla enfriada a través de papel GF y se repartió el filtrado entre agua (50 mi) y AcüEt (SO mi). Se extrajo la capa acuosa con AcüEt (2 x 30 mi) y se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (30 mi), se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de sílice eluyendo con 2 % de MeOHIOCM, procurando 5-(5-amino-4-metil-1-fenil-1Hpirazol-3-il)-1,3-dimetilpiridin-2(1H)-ona (363 mg, 77 % de rendimiento) en forma de una espuma rosa oscura MS

35 (apci) miz:: 295,1 (M+H)

Etapa C:Preoaración de 1-((3S 4Rl-4-(3 4-dlfluorofenlll-1-(2-metoxletlllolrrohdln-3-11l-3-{3-{1 5-dlmetll-6-oxo-1 6dihidropiridin.3-ill-4-metil.l.fenil-1H-pirazol-5-illurea: Se añadió trifosgeno (23 mg, 0,08 mmol) a una solución de 5(5 amino-4 metil· 1 fenil~1Hpirazol3 il) 1,3--dimetilpiridin-2(1H)-ona (45 mg, 0,15 mmol) en OCM anhidro (2 mi) 40 seguido de OlEA (79 1-1 1, 0,46 mmol). Se agitó la solución durante 30 minutos a temperatura ambiente, se trató entonces con (3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-1-(2-metoxielil)pirrolidin-3-amina [Preparación 83] (50 mg, 0,15 mmol) y OlEA (791-11, 0,46 mmol) y se agitó durante 16 hOfas. Se repartió la mezcla entre NH 4CI saturado (20 mi) y OCM (20 mi) y se extrajo la capa acuosa con DCM (2 x 10 mi). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (10 mi), se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo por cromatografia en columna de

45 sílice eluyendo con 3-5 % de MeOH/DCM, procurando el compuesto del título (33 mg, 38 % de rendimiento) en forma de un vidrio incoloro. MS (apci) miz:: 577,3 (M+H).

Ejemplo 30

1-((3S 4R}-4-{3 4---<1 iHuorofenill-1-(2-metoxietillpirrolid in-3-il }-3-l 4-metil-3-(metilsulfonill-1-feni 1-1 H-pirazol-5-il lurea

5 Etapa A:Preparación de 4-metil-3-lmeti lsu lfonill-1-fenil-1H-pirazol-5-amina:Se combinaron 3-bromo-4-metil-1-fenil1 H-pirazol-5-amina [Preparación F] (300 mg, 1,19 mmol), metanosulfinato de sodio (486 mg, 4,76 mmol) y yoduro de cobre (249 mg, 1,31 mmol) en DMSO (5 mi) y se purgaron con burbujeo de argón durante 5 minutos. Se agitó la mezcla a 100 oC en un tubo sellado durante 6 días y se repartió entonces la mezcla enfriada entre AcüEt (20 mi) y agua (50 mi) que contenia unas pocas gotas de NH40H. Se extrajo la capa acuosa con AcOEt (2 x 30 mi) y se

10 lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (5 x 20 mi) y salmuera (20 mi), se secaron entonces sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de sílice eluyendo con hexanoslAcüEt (2:1), procurando 4-metil-3-(metilsulfonil)-1-fenil-1H-pirazol-5-amina (89 mg, 30 % de rendimiento) en forma de un sólido cristalino amarillo. MS (apci) mlz= 252,1 (M+H)

15 Etapa B:Preparación de (4-metil-3-lmetilsulfon il}-1-fenil-1H-pirazol-5-il)carbamato de fenilo· Se añadió NaOH 2 N (269 jJl, 0,54 mmol) a una solución de 4-metil-3-(metilsulfonil)-1-fenil-1H-pirazol-5-amina (45 mg, 0,18 mmol) en AcüEt (2 mi) seguido de cloroformiato de fenil0 (45 jJl, 0,36 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas, se añadió entonces cloroformiato de fenilo (75 jJl) Yse agitó la mezcla durante 4 horas. Se repartió la mezcla entre agua (10 mi) y AcüEt (10 mi) y se extrajo la capa acuosa con AcüEt (2 x 10 mi). Se lavaron las

20 fases orgánicas combinadas con salmuera (10 mi), se secaron entonces sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron, procurando (4-metil-3-(metilsulfonil)-1-fenil-1H-pirazol-5-il)carbamato de fenilo (SO mg, 75 % de rendimiento) en forma de una espuma amarilla pálida. MS (apci) mlz= 372,1 (M+H).

Etapa C:Preparacion de 1-((3S 4Rl-4-(3 4-difluorofenill-1-(2-metoxietillpirrolidin-3-il}-3-(4-metil-3-lmetilsulfonill-1

25 fenil-1H-pirazol-5-illurea: Se añadió (4-metil-3-(metilsulfonil)-1-fenil-1H-pirazol-5-il)carbamato de fen ilo (50 mg, 0,13 mmol) a una solución de (3S,4R)-4-(3,4-difluorofenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-amina [Preparación B3] (38 mg, 0,15 mmol) en DCM anhidro (2 mi) seguido de DIEA (70 jJl, 0,40 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas, y entonces se repartió entre agua (10 mi) y DCM (10 mi). Se extrajo la capa acuosa con DCM (2 x 10 mi) y se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (10 mi), se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se

30 concentraron. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de sílice eluyendo con 2 % de MeüHIDCM, procurando el compuesto del titulo (27 mg, 37 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco. MS (apei) mIz:

534.2 (M+H)

Ejemplo 31

1-l3-acetil-4-metil-1-fenil-1 H-pirazol-5-ill-3-H3S 4R}-4-( 3 4-difluorofenil )-1-(2-metoxieti1lpirrolidin-3-il )urea

40 Etapa APreparación de 3 ciano 2-oxobutanoato de etilo: Se añadió gota a gota durante 2 minutos propionitrilo (6,304 mi, 88,35 mmol) a una solución de bis(trimetilsilil)amiduro de litio (1,0 M en THF) (73,63 mi, 73,63 mmol) y

THF (75 mi) bajo N2 a -78 oC y se agitó la mezcla durante 1 hora. Se trató entonces la mezcla con oxalato de dietilo (10 mi, 73,63 mmol) gota a gota durante 5 minutos, se agitó a ·78 oC durante 45 minutos y se agitó entonces a O OC durante 1 hora. Se diluyó la mezcla con H20 (100 mi) y se extrajo con EhO (100 mi). Se ajustó la fase acuosa a pH 5 con HCI6M (13 mi) y se extrajo entonces con EhO (3 x 100 mi). Se lavaroo estos extractos orgánicos con salmuera (100 mi), se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron, procurando 3-ciano-2-oxobutanoato de etilo (11 ,42 g, 99 % de rendimiento) en forma de un aceite amarillo anaranjado.

Etapa B:PreparaciÓfl de 5-amino-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo: Se añadió fen ilhidrazina (7,2 mi, 73,6 mmol) a una solución de 3-ciano-2-oxobutanoato de etilo (11,42 g, 73,6 mmol) en EtOH (300 mi) seguido de cloruro de hidrógeno (5-6 M en iPrOH) (14,7 mi, 73,6 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a reflujo durante 16 horas, se enfrió entonces y se concentró hasta 50 mI. Se diluyó el residuo con NaHC03 saturado (150 mi) y H20 (50 mi) y se extrajo con DCM (3 x 200 mi). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre MgS04 se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de sílice eluyendo con O-50 % de acetooafhexanos, procurando 5-amino-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (7,49 g, 49 % de rendimiento) en forma de un sólido naranja después de secado a vacío. MS (apci) miz: 246,1 (M+H).

Etapa C:Preparación de ácido 5-amino-4-metil-1+fenil-1H-pirazol-3-carboxílico:Se añadió liOH (2 M ac) (13,5 mi, 27,0 mmol) a una solución de 5-amino-4-metil-1-fenil-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo (3,0 g, 12,2 mmol) en THF (24 mi) y MeOH (12 mi) y se agitó la mezda a temperatura ambiente durante 3 horas. Se concentró parcialmente la mezcla, se ajustó entonces a pH 3 con HCI 6M (4,5 mi) y se extrajo con 10 % de MeOHIOCM (3 x 25 mi). Se acidificó adicionalmente la fase acuosa con HCI 6M (1 mi) hasta pH 1 Y se extrajo entonces con 10 % de MeOHfDCM (3 x 25 mi). Se saturó la fase acuosa coo NaCI y se extrajo con 10 % de MeOHfDCM (3 x 25 mi). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (50 mi), se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron, procurando ácido 5-amino-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-3-carboxílico (2,4 g, 90 % de rendimiento) en forma de un sólido tostado. MS (apci) miz: 218,1 (M+H)

Etapa D:Preparación de 5-amino-N-metoxi-N 4-dimetil-1-fenil-1H-pirazol-3-carboxamida: Se añadieron clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (539 mg, 5,5 mmol) y OlEA (2,4 mi, 13,8 mmol) a una solución de ácido 5-amino-4-metil-1· fenil-1H-pirazol-3-carboxílico (1,0 g, 4,6 mmol) en ACN (46 mi). Se agitó la mezcla hasta formar una solución, se trató entonces con HATU (2,1 g, 5,52 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. Se diluyó la mezda de reacción con H20 (50 mi) y se extrajo con OCM (2 x 50 mi). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (50 mi), se secaroo sobre MgS04, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo pOf cromatografia en columna de silice eluyendo con O-50 % de acetona en hexanos, procurando 5-amillO-N-metoxi-N,4dimetil-1-fenil-1H-pirazol-3-carboxamida (550 mg, 46 % de rendimiento) en forma de un sólido de color rosado tostado. MS (apci) miz: 261 ,1 (M+H).

Etapa E:Preparación de 1-l5-amino-4 metil-1 fenil-1 H-oirazol 3 il)etanona: Se enfrió a O oC una solución de 5-aminoN-metoxi-N,4-dimetil-1-fenil-1H-pirazol-3-carboxamida (365 mg, 1,40 mmol) en OCM (15 mi) bajo N2, y se añadió MeMgBr (3M en Et(0) (491 jJl , 1,47 mmol) gota a gota durante 4 minutos. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora, se trató entonces con DCM (5 mi) y se agitó durante 90 minutos. Se enfrió la mezcla a O oC y se añadió MeMgBr (0,3 mi). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos, se enfrió entonces a O oC y

se trató con MeMgBr (0,4 mi). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se enfrió la mezcla de reacción a O oC, se inactivó con NH4CI saturado (25 mi) y se extrajo con DCM (3 x 25 mi). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre MgS04, se filtraron y se concentraron. Se pu rificó el residuo por cromatografía en columna de sílice eluyendo con O-50 % de acetooa en hexanos, procurando 1-(5-amino-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-3il)etanona (189 mg, 63 % de rendimiento). MS (apa) miz: 216,1 (M+H)

Etapa F:Preparación de (3-acetil-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)carbamato de fen ilo: Se añadieron NaOH (0,41 mi, 2 M, 0,83 mmol) y entonces cloroformiato de fenilo (62 jJl, 0,49 mmol) a una solución de 1.(5-amino-4-metil-1-fenil-1Hpirazol-3-il)etanona (89 mg , 0,41 mmol) en AcOEt (4 mi). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 17 horas y se diluyó entonces con 10 mi de AcOEt. Se separaron las fases y se lavó la fase orgánica con H20 (20 mi) y salmuera (20 mi), se secó entonces sobre MgS04, se filtró y se concentró. Se trató el residuo con hexanos (3 mi) y se sonicó. Se dejaron sedimentar los sólidos resultantes, se retiraron los hexanos con una pipeta y se secaron los sólidos a vacío, procurando (3-acetil-4-metil-1-fen il-1 H-pirazol-5-il)carbamato de fenilo (133 mg, 99 % de rendimiento) en forma de un polvo amari llo pálido. MS (apci) mIz:: 336,1 (M+H).

Etapa G:PreparaciÓfl de 1-(3-acetil-4-metil-1-fenil-1 H-pirazol-5-iIl-3-«3S 4Rl-4-(3 4-difluorofenilr 1-(2metoxietillpirrolidin-3 i1lurea· Se anadió una solución de (3S,4R) 4 (3,4-difluorofenil) 1-(2 metoxietil)pirrolidin 3 amina [Preparación B3] (105,8 mg, 0,41 mmol) en iPrOH (2 mi) a (3-acetil-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)carbamato de fenilo (133 mg, 0,40 mmol). Se agitó la mezcla a reflujo durante 10 minutos y se dejó enfriar entonces lentamente a temperatura ambiente durante 16 horas. Se diluyó la mezcla con iPrOH (0,5 mi), se filtró entonces, se lavó con ¡PrOH (2 x 0,5 mi) y Et20 (3 x 1 mi) y se secó a vacío, procurando el producto del título (113 mg, 57 % de rendimiento) en forma de un sólido blanquecino. MS (apei) mlz= 498,2 (M+H).

Claims (12)

1. REIVINDICACIONES

   ,. Un compuesto seleccionado

   5 -de entre los compuestos de Fórmula 1:

   B

   o eSlereoisómeros, lautómeros o sales o solvatos farmacéulicamente aceptables de los mismos, donde

   10 el anillo B y el resto NH-C(=X)-NH están en configuración trans; R3, Rb, Re y Rd se seleccionan independientemente de entre H y alquilo (1~3C),

   o Re y Rd se seleccionan independientemente de entre H y alquilo (1 -3C), y R3 Y Rb, junto con el átomo al que están enlazados, forman un anillo de ciclopropilo; X es 0, S, NH o N-CN;

   15 R' es (alcoxi 1-3C)(alquilo 1+6C), (trifluorometoxi)alquilo (1-6C), (alquil 1~3C-sulfani')alquilo (1-6C), monofluoroalquilo (1-6C), difluoroalquilo (1-6C), trifluoroalquilo (1-BC), tetrafluoroalquilo (2-BC), pentafluoroalquilo (2-6C), cianoalquilo (1-6C), aminocarbonilalquilo (1-6C), hidroxialquilo (1-6C), dihidroxialquilo (2-6C), alquilo (1-6C), (alquiI1-3C-amino}alquilo (1-3C), (alcoxi 1-4C-carbonil)alquilo (1-6C), aminoalquilo (1-6C), hidroxi(alcoxi 1-3C)alquilo (1-6C), di(alcoxi 1-3C}alquilo (1-6C), (alcoxi 1

   20 3C)trifluoroalquilo (1-6C), hidroxitrifluoroalquilo (1-6C), (alcoxi 1-4C-carbonil)(alcoxi 1-3C)alquilo (1-6C) o hidroxicarbon il(alcoxi 1-3C}alquilo (1-6C);

   R2

   es H, F u OH; el an illo B es Ar' o hetAr'; Al' es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de

   25 entre halógeno, CF3, CF30-, alcoxi (1-4C), hidroxialquilo (1-4C), alquilo (1+6C) yeN; hetAr' es un heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados de entre N, S Y O, Y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre alquilo (1-6C), halógeno, OH, CF3, NH2 e hidroxialquilo (1-2C); el anillo C es

   30 R' "R,n-RO

   N ;

   R3

   es H, alquilo (1-6C), hidroxialquilo (1-6C), A¡, hetCyc\ cicloalquilo (3-7C), hetA¡, o un anillo carbociclico con puente CS-CS;

   35 Al es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre halógeno y alquilo (1-6C); hetCyc' es un anillo heterociclico saturado o parcialmente insaturado de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de entre N y O; hetAr" es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos de anillo independientemente

   40 seleccionados de entre N, O Y S, Y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre alquilo (1-6C) y hal6geno;

   R4

   se selecciona de entre (alquiI1-6C)S02-, (alquiI1-6C)-C(=0}-y de las estructuras:

   JNv-\ , "

   y-(R~,

   O N

   I

   R'

   (R~'\M

   J'J .

   O N

   1,

   Rmes alquilo (1-3C) sustituido con 1·3 f1uoros o cicloalquilo (3-4C); Rq

   10 es alquilo (1-3C) opcionalmente sustituido con 1-3 f1uoros;

   RY

   es F o alquilo (1-3C) opcionalmente sustituido con 1·3 ftuoros; pesO, 102;

   Rl

   es cicloalquilo (3-4C) o alquilo (1-3C) opcionalmente sustituido con 1-3 f1uoros; y RS es H, alquilo (1-6C), monoftuoroalquilo (1-6C), difluoroalquilo (1.6C), trifluoroalquilo (1-6C),

   15 tetraftuoroalquilo (2-6C), pentafluoroalquilo (2-6C), halógeno, eN, alcoxi (1-4C), hidroxialquilo (1-4C), (alcoxi 1-3C)alquilo (1-4C), (alquil 1-4C)-OC(=O}-, alquil (1-6C)sulfanilo, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más susliluyenles independientemente seleccionados de entre halógeno, alquilo (1-6C) y alcoxi (1-6C), cicloalquilo (3-4C), amino, aminocarbonilo o Irifluoro(alquiI1-3C)amido;

   o 20

   -

   de entre los compuestos de las siguientes fórmu las:

   ......O'V"""q-q-F

   NH F

   O,,\,

   HN~ hN

   ON:::>--V,

   o

   o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

   5 2. Un compuesto de acuerdo coo la reivindicación 1, donde R4 se selecciona de entre las estructuras:

   N

   N"i¡\ ¡"y \ I ;;--(R~ A y-(R~,

   OAN P O N I I

   R' R'

   (R~'\hA

   J'J .

   O N

   ¿

   15 3 Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, donde X es O
2. 4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde R1 es (alcoxi 13C)alquilo (1-6C)

   20 5. Un compuesto de acuerdo COfl una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde el anillo B es Ar\ donde Ar1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.

   6 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde R4 se selecciona de entre las estructuras·

   ("y\

   OÁN'~

   I
3. 7. Un compuesto de acuerdo coo una cualquier de las reivindicaciones 1-6, donde R5 es alquilo (1-6C). 5 B. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 donde R3 es Al
4. 9. Un compuesto de acuerdo COfl una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, donde R2 es H.

   10 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, donde R3, Rb, Roo y Rd son 10 H

   11 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, donde el anillo B y el resto-NH-C(=X}-NH-de Fórmula I están en tfans en la configuración absoluta mostrada en la estructura C:

   R'

   R"

   X~NH

   CfH

   Estructura e 15
5. 12. Un compuesto de la reivindicacion 1, seleccionado de entre

   ÑH

   Q~HN~O

   ~ ~

   N

   ~

   \ N

   N-{

   <i NH

   NH

   Q ~HN~O

   ~ ~

   N

   I

   N-{N

   </H

   o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos
6. 13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I como se define en una

   cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una sal farmacéutica mente aceptable del mismo, y un diluyente o

   vehiculo fannacéuticamente aceptable
7. 14. Un compuesto de Fónnula 1 como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal 5 farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en terapia

   15 Un compuesto de Fónnula I como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sa l farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de dolor, cáncer, inflamaciórJ/enfermedades inflamatorias, enfermedades neurodegenerativas, ciertas enfennedades infecciosas, síndrome de Sjogren,

   10 endometriosis, neuropatia periférica diabética, prostatitis o sindrome de dolor pélvico
8. 16. Uso de un compuesto de Fónnula 1 como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para tratar dolor, cáncer, inflamación/enfennedades inflamatorias, enfennedades neurodegenerativas, ciertas enfermedades infecciosas,

   15 sindrome de Sjogren, neuropatia periférica diabética, prostatitis o sindrome de dolor pélvico

   17 Un proceso para la preparación de un compuesto de la reivindicación 1, que comprende·

   (a) para un compuesto de Fónnula 1 donde X es 0 , acoplar el correspondiente compuesto que tiene la fórmula 11

   con un correspondiente compuesto que tiene la fórmula 111

   25 1II en presencia de carbonildiimidazol y una base; o

   (b) para un compuesto de Fónnula 1 donde X es S, acoplar el correspondiente compuesto que tiene la fórmula JI

   1I con un correspondiente compuesto que tiene la fónnula 111

   "'

   en presencia de di(1H-imidazol-2-il)metanotiona y una base; o

   (c) para un compuesto de Fónnula I donde X es 0 , acoplar el correspondiente compuesto que tiene la Fórmula 11

   1I con un correspondiente compuesto que tiene la fórmula IV

   5 IV

   donde L 1 es un grupo saliente, en presencia de una base; o

   (d) para un compuesto de Fórmula t donde X es O, acoplar el correspondiente compuesto que tiene la fórmula V 10

   V donde L2 es un grupo saliente, con el correspondiente compuesto que tiene la fórmula 111

   15 111

   en presencia de una base; o

   (e) para un compuesto de Fórmula I donde X es 0 , activar el correspondiente compuesto que tiene la fórmula VI

   VI

   con difenilfosforilazida seguido de acoplamiento del intermedio activado con un correspondiente compuesto que tiene la fórmula 111

   en presencia de una base; o

   (f) para un compuesto de Fórmula I donde X es O, acoplar el correspondiente compuesto que tiene la fórmula 11

   "

   con un correspondiente compuesto que tiene la fórmula VII

   VII

   en presencia de una base; o

   (g) para un compuesto de Fórmula I donde X es 0 , acoplar el correspondiente compuesto que tiene la fórmula VIII

   VIII

   con un correspondiente compuesto que tiene la fórmula 111

   UI en presencia de una base; o

   (h) para un compuesto de Fórmula 1, donde R1 es {triftuorometoxi)alquilo (1-6C), (alquiI1-3C-sulfanil)alquilo (1-6C), monofluoroalquilo (1-6C), difluoroalquilo (1-6C), trifluoroalquilo (1-6C), tetrafluoroalquilo (2-Be) o pentafluoroalquilo (2-BC), hacer reaccionar el correspoodiente compuesto que tiene la fórmula IX

   R' ~,

   R' R' B

   ~

   NH

   O~

   a NH IX

   con el correspondiente compuesto que l iene (Irifluorometoxi}alquil (1-6C)-L3, (alquilsulfanil 1-3C)alquil (1-6C)-L3, monofluoroalqUlI (1-6C)-L3, dlfluoroalqUlI (1_6C)-L3, tnnuoroalqUlI (1 -6C)-L3, tetrafluoroalqUlI (2-6C}-L o 5 pentafluoroalquil (2_6C}-L3, doode L3 es un álomo saliente o un grupo saliente, en presencia de una base; o

   (i) hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmu la X:

   x

   4 bd

   donde L es Sr o on, y R1, Ra, R, CC, R, R2, R3 Y R5 son como se definen para la Fórmula 1, a condición de que RS no sea halógeno, con el correspondiente éster boránico o ácido borónico que tiene la fórmula:

   respectivamente, en presencia de un catalizador de paladio y una base; y

   retirar opcionalmente grupos protectores y preparar opcionalmente una sal fannacéuticamente aceptable de los mismos.

   18 Un compuesto para uso como se define en la reivindicación 15, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de dolor.

   19 Un compuesto para uso como se define en la reivindicación 18, donde el dolor es dolor crónico 25
9. 20. Un compuesto para uso como se define en la reivindicación 18, donde el dolor es dolor agudo.
10. 21 . Un compuesto para uso como se define en la reivindicación 18, donde el dolor es dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor asociado a cáncer, dolor asociado a cirugía o dolor asociado a fractura ósea
11. 22 . Un compuesto para uso como se define en la reivindicación 15, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de cáncer
12. 23. Un compuesto para uso como se define en la reivindicación 22, donde dicho cáncer es un cáncer que 5 tiene disregulación de TrkA

    24 Un compuesto para uso como se define en la reivindicación 22, donde dicho cáncer se selecciona de entre carcinoma pulmonar no microcítico, carcinoma papilar de tiroides, g lioblastoma multiforme, leucemia mieloide aguda, carcinoma colorrectal, carcinoma neuroendocrino de células grandes, cáncer de próstata, neuroblastoma,

    10 carcinoma pancreático, mela noma, carcinoma espinocelular de cabeza y cuello y carcinoma gástrico