KR102181913B1 - 통증의 치료에 유용한 바이시클릭 유레아, 티오유레아, 구아니딘 및 시아노구아니딘 화합물 - Google Patents

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Abstract

식 I의 화합물:
Figure 112015055847616-pct00380

또는 그의 입체이성질체, 호변체, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭, 여기서 링 A, 링 C 및 X은 여기서 정의된 바와 같음,은 TrkA의 저해제 키나제이고 TrkA 키나제 저해제로 치료될 수 있는 질환 가령 통증, 암, 염증/염증성 질환, 신경퇴행성 질환, 특정 감염성 질환, 쇼그렌 증후군, 자궁내막증, 당뇨병성 말초 신경증, 전립선염 및 골반 통증 증후군의 치료에서 유용하다.

Description

통증의 치료에 유용한 바이시클릭 유레아, 티오유레아, 구아니딘 및 시아노구아니딘 화합물 {BICYCLIC UREA, THIOUREA, GUANIDINE AND CYANOGUANIDINE COMPOUNDS USEFUL FOR THE TREATMENT OF PAIN}
본발명은 신규한 화합물, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 상기 화합물을 제조하기 위한 공정 및 치료에서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 더욱 특히, 본발명은 TrkA 키나제 저해를 나타내고 통증, 암, 염증/염증성 질환, 신경퇴행성 질환, 특정 감염성 질환, 쇼그렌 증후군, 자궁내막증, 당뇨병성 말초 신경증, 전립선염 및 골반 통증 증후군의 치료에서 유용한 바이시클릭 유레아, 티오유레아, 구아니딘 및 시아노구아니딘 화합물에 관한 것이다.
통증 병태에 대한 현재의 치료 계획은 몇 가지 부류의 화합물을 이용한다. 오피오이드 (가령 몰핀)는 구토, 변비 및 부정적 호흡 효과, 또한 중독 가능성을 포함하는 몇 가지 단점을 가진다. 비-스테로이드성 항-염증성 진통제 (NSAIDs, 가령 COX-1 또는 COX-2 타입)는 또한 심각한 통증을 치료함에는 불충분한 효능을 포함하는 단점을 가진다. 또한, COX-1 저해제는 점막의 궤양을 유발할 수 있다. 따라서, 통증, 특히 만성 통증의 경감에 대한 새롭고 더욱 효과적인 치료에 대한 계속적인 필요가 있다.
Trk는 뉴트로핀 (NT)이라고 불리는 가용성 성장 인자의 그룹에 의해 활성화되는 고친화성 수용체 티로신 키나제이다. Trk 수용체 패밀리는 세 개의 구성원을 가진다: TrkA, TrkB 및 TrkC. 뉴트로핀 중에는 (i) TrkA를 활성화시키는 신경 성장 인자 (NGF), (ii) TrkB를 활성화시키는 뇌-유래 뉴트로핀 인자 (BDNF) 및 NT-4/5및 (iii) TrkC를 활성화시키는 NT3가 있다. Trk는 뉴런 조직 내에서 널리 발현되고 뉴런 세포의 유지, 신호전달 및 생존에 연루된다 (Patapoutian, A. et al., Current Opinion in Neurobiology, 2001, 11, 272-280).
Trk/뉴트로핀 경로의 저해제는 많은 통증 전-임상 동물 모델에서 효과적인 것으로 입증되었다. 예를 들면, 길항적 NGF 및 TrkA 항체 가령 RN-624는 염증성 및 신경성 통증 동물 모델 (Woolf, C.J. et al. (1994) Neuroscience 62, 327-331; Zahn, P.K. et al. (2004) J. Pain 5, 157-163; McMahon, S.B. et al., (1995) Nat . Med . 1, 774-780; Ma, Q. P. and Woolf, C. J. (1997) NeuroReport 8, 807-810; Shelton, D. L. et al. (2005) Pain 116, 8-16; Delafoy, L. et al. (2003) Pain 105, 489-497; Lamb, K. et al. (2003) Neurogastroenterol . Motil . 15, 355-361; Jaggar, S. I. et al. (1999) Br . J. Anaesth . 83, 442-448) 및 신경성 통증 동물 모델 (Ramer, M. S. and Bisby, M. A. (1999) Eur . J. Neurosci . 11, 837-846; Ro, L. S. et al. (1999); Herzberg, U. et al., Pain 79, 265-274 (1997) Neuroreport 8, 1613-1618; Theodosiou, M. et al. (1999) Pain 81, 245-255; Li, L. et al. (2003) Mol . Cell . Neurosci. 23, 232-250; Gwak, Y. S. et al. (2003) Neurosci . Lett. 336, 117-120)에서 유효하다고 밝혀졌다.
종양 세포 및 마크로파지를 침범하는 종양에 의해 분비된 NGF는 말초 통증 섬유 상에 위치한 TrkA을 직접 자극한다고 또한 밝혀졌다. 마우스 및 래트 둘 다에서 다양한 종양 모델을 사용하여, 모노클로날 항체를 사용한 NGF 중화는 가장 높은 내량의 몰핀과 유사한 또는 더 우수한 정도로 암 관련 통증을 저해한다고 입증되었다. TrkA 키나제는 NGF 구동 생물학적 반응의 매개자로서 작용하기 때문에, TrkA의 저해제 및/또는 다른 Trk 키나제는 만성 통증 상태에 대한 효과적인 치료를 제공한다.
최근의 문헌은 Trk 키나제의 과다발현, 활성화, 증폭 및/또는 돌연변이화는 신경아세포종 (Brodeur, G. M., Nat . Rev . Cancer 2003, 3, 203-216), 난소암 (Davidson. B., et al., Clin . Cancer Res. 2003, 9, 2248-2259), 직장암 (Bardelli, A., Science 2003, 300, 949), 흑색종(Truzzi, F., et al., Dermato - Endocrinology 2008, 3 (1), pp. 32-36), 두경부암(Yilmaz, T., et al., Cancer Biology and Therapy 2010, 10 (6), pp. 644-653), 위암(Du, J. et al., World Journal of Gastroenterology 2003, 9 (7), pp. 1431-1434), 폐암(Ricci A., et al., American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 25 (4), pp. 439-446), 유방암(Jin, W., et al., Carcinogenesis 2010, 31 (11), pp. 1939-1947), 교아종 (Wadhwa, S., et al., Journal of Biosciences 2003, 28 (2), pp. 181-188), 수아세포종 (Gruber-Olipitz, M., et al., Journal of Proteome Research 2008, 7 (5), pp. 1932-1944), 분비성 유방암 (Euthus, D.M., et al., Cancer Cell 2002, 2 (5), pp. 347-348), 침샘암 (Li, Y.-G., et al., Chinese Journal of Cancer Prevention and Treatment 2009, 16 (6), pp. 428-430), 유두성 갑상선암 (Greco, A., et al., Molecular and Cellular Endocrinology 2010, 321 (1), pp. 44-49) 및 성인 골수성 백혈병 (Eguchi, M., et al., Blood 1999, 93 (4), pp. 1355-1363)을 포함하는 많은 암과 관련되어 있다는 것을 또한 밝혀냈다. 암의 전임상 모델에서, TrkA, B 및 C의 비-선택적 소분자 저해제는 종양 성장 저해 및 종양 전이 저지 둘 다에서 유효하였다 (Nakagawara, A. (2001) Cancer Letters 169:107-114; Meyer, J. et al. (2007) Leukemia, 1-10; Pierottia, M.A. and Greco A., (2006) Cancer Letters 232:90-98; Eric Adriaenssens, E., et al. Cancer Res (2008) 68:(2) 346-351).
또한, 뉴트로핀/Trk 경로의 저해는 NGF 항체 또는 비-선택적 소분자 TrkA의 저해제를 사용한 염증성 질환의 전-임상 모델의 치료에서 효과적인 것으로 밝혀졌다. 예를 들면, 뉴트로핀/Trk 경로의 저해는 천식 (Freund-Michel, V; Frossard, N., Pharmacology & Therapeutics (2008) 117(1), 52-76), 간질성 방광염 (Hu Vivian Y; et. al. The Journal of Urology (2005), 173(3), 1016-21), 방광 통증 증후군 (Liu, H.-T., et al., (2010) BJU International, 106 (11), pp. 1681-1685), 궤양성 대장염 및 크론병을 포함하는 염증성 장 질환 (Di Mola, F. F, et. al., Gut (2000) 46(5), 670-678) 및 염증성 피부 질환 가령 아토피성 피부염 (Dou, Y.-C., et. al. Archives of Dermatological Research (2006) 298(1), 31-37), 습진 및 건선 (Raychaudhuri, S. P., et al., J. Investigative Dermatology (2004) 122(3), 812-819)을 포함하는 염증성 폐 질환의 전임상 모델에서 연루되었다.
TrkA 수용체는 또한 인간 숙주 내에서 트리파노소마 크루지의 기생충 감염(샤가스병)의 질환 과정에 중요하다고 생각된다 (de Melo-Jorge, M. et al., Cell Host & Microbe (2007) 1(4), 251-261).
Trk 저해제는 골 재형성의 조절의 불균형에 관련된 질환, 가령 골다공증, 류마티스성 관절염, 및 골 전이를 치료함에도 또한 용도를 찾을 수 있다. 골 전이는 중증 유방 또는 전립선암에 걸린 환자의 70 퍼센트까지 및 폐, 대장, 위, 방광, 자궁, 직장, 갑상선, 또는 신장의 암종에 걸린 환자의 대략 15 내지 30 퍼센트에서 발생하는 암의 흔한 합병증이다. 용골성 전이는 심각한 통증, 병리학적 골절, 생명을 위협하는 칼슘과잉혈증, 척수 압착, 및 다른 신경-압착 증후군을 일으킬 수 있다. 이러한 이유로, 골 전이는 암의 심각하고 값비싼 합병증이다. 따라서, 증식하는 골아세포의 세포자멸을 유도할 수 있는 약품은 매우 유리하다. TrkA 수용체의 발현이 골절의 마우스 모델 내에서 골-형성 영역 내에서 관찰되었다 (K. Asaumi, et al., Bone (2000) 26(6) 625-633). 또한, NGF의 국소화가 거의 모든 골-형성 세포 내에서 관찰되었다 (K. Asaumi, et al.). 최근, 저해제는 인간 hFOB 골아세포 내에서 모든 세 가지 Trk 수용체에 결합하는 뉴트로핀에 의해 활성화되는 신호전달을 저해한다고 입증되었다 (J. Pinski, et al., (2002) 62, 986-989). 이들 데이터는 골 재형성 질환, 가령 암 환자 내에서 골 전이의 치료에 대한 Trk 저해제의 용도에 대한 근거를 뒷받침한다.
Trk 저해제는 또한 질환 및 장애 가령 쇼그렌 증후군 (Fauchais, A.L., et al., (2009) Scandinavian Journal of Rheumatology, 38(1), pp. 50-57), 자궁내막증 (Barcena De Arellano, M.L., et al., (2011) Reproductive Sciences, 18(12), pp. 1202-1210; Barcena De Arellano, et al., (2011) Fertility and Sterility, 95(3), pp. 1123-1126; Cattaneo, A., (2010) Current Opinion in Molecular Therapeutics, 12(1), pp. 94-106), 당뇨병성 말초 신경증 (Kim, H.C., et al., (2009) Diabetic Medicine, 26 (12), pp. 1228-1234; Siniscalco, D., et al., (2011) Current Neuropharmacology, 9(4), pp. 523-529; Ossipov, M.H., (2011) Current Pain and Headache Reports, 15(3), pp. 185-192), 및 전립선염 및 골반 통증 증후군 (Watanabe, T., et al., (2011) BJU International, 108(2), pp. 248-251; 및 Miller, L.J., et al., (2002) Urology, 59(4), pp. 603-608)을 치료함에서 용도를 발견할 수 있다.
통증 또는 암을 치료하기 위해 유용하다고 불리는 Trk 키나제의 저해제의 몇 가지 부류의 소분자가 공지되어 있다 (Expert Opin . Ther . Patents (2009) 19(3), 305-319).
발명의 요약
피롤리디닐 유레아, 티오유레아, 구아니딘 및 시아노구아니딘 화합물은 Trk의 저해제이고, 장애 및 질환 가령 만성 및 급성 통증을 포함하는 통증을 치료하기 위해 유용하다는 것을 이제 발견하였다. 본발명의 화합물은 염증성 통증, 신경성 통증, 및 암, 수술, 또는 골절과 관련된 통증을 포함하는 통증의 여러 타입의 치료에서 유용하다. 또한, 본발명의 화합물은 암, 염증 또는 염증성 질환, 신경퇴행성 질환, 특정 감염성 질환, 쇼그렌 증후군, 자궁내막증, 당뇨병성 말초 신경증, 전립선염 또는 골반 통증 증후군, 및 골 재형성의 조절의 불균형에 관련된 질환, 가령 골다공증, 류마티스성 관절염, 및 골 전이를 치료하기 위해 유용하다.
대표적인 본발명의 화합물 (아래 표 B 참조)은, 10 μM 농도에서 약 230개 다른 키나제의 패널보다 TrkA에 대해 매우 선택적인 것으로 발견되었다. 또한, 본발명의 화합물 가령 아래 표 A에 나타낸 화합물은, p38α 대비 TrkA에 대해 적어도 1000 배 더욱 선택적인 것으로 발견되었다.
더욱 상세하게는, 본 명세서에서 제공되는 것은 식 I의 화합물:
Figure 112015055847616-pct00001
또는 그의 입체이성질체, 호변체, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭이고, 여기서 링 A, 링 C 및 X은 여기서 정의된 바와 같다.
본발명의 또다른 양상은 TrkA에 의해 조절되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법이되, 효과적인 양의 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 그러한 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 하나의 구체예에서, 상기 질환 및 장애는 염증성 통증, 신경성 통증, 및 암, 수술, 또는 골절과 관련된 통증을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 만성 및 급성 통증을 포함한다. 또다른 구체예에서, 상기 질환 및 장애는 암, 염증 또는 염증성 질환, 신경퇴행성 질환, 특정 감염성 질환, 쇼그렌 증후군, 자궁내막증, 당뇨병성 말초 신경증, 전립선염 또는 골반 통증 증후군, 및 골 재형성의 조절의 불균형에 관련된 질환, 가령 골다공증, 류마티스성 관절염, 및 골 전이를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 하나의 구체예에서, 상기 치료는 부가적인 치료제와 조합하여 본 발명의 화합물을 사용하여 상기 포유동물을 치료하는 것을 포함한다.
본발명의 또다른 양상은 본발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본발명의 또다른 양상은 치료에서의 용도를 위한 본발명의 화합물을 제공한다.
본발명의 또다른 양상은 가령 만성 및 급성 통증, 염증성 통증, 신경성 통증, 및 암, 수술, 또는 골절과 관련된 통증을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 질환 및 장애의 치료에서의 용도를 위한 본발명의 화합물을 제공한다. 본발명의 또다른 양상은 암, 염증 또는 염증성 질환, 신경퇴행성 질환, 특정 감염성 질환, 쇼그렌 증후군, 자궁내막증, 당뇨병성 말초 신경증, 전립선염 또는 골반 통증 증후군, 및 골 재형성의 조절의 불균형에 관련된 질환, 가령 골다공증, 류마티스성 관절염, 및 골 전이로부터 선택되는 질환 및 장애의 치료에서의 용도를 위한 본발명의 화합물을 제공한다.
본발명의 또다른 양상은 질환 및 장애 가령 염증성 통증, 신경성 통증, 및 암, 수술, 또는 골절과 관련된 통증을 포함하지만 이에 제한되지 않는 만성 및 급성 통증의 치료를 위한 약제의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
본발명의 또다른 양상은 암, 염증 또는 염증성 질환, 신경퇴행성 질환, 특정 감염성 질환, 쇼그렌 증후군, 자궁내막증, 당뇨병성 말초 신경증, 전립선염 또는 골반 통증 증후군, 및 골 재형성의 조절의 불균형에 관련된 질환, 가령 골다공증, 류마티스성 관절염, 및 골 전이로부터 선택되는 질환 및 장애의 치료를 위한 약제의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
본발명의 또다른 양상은 식 I의 화합물을 제조하기 위한 중간체를 제공한다.
본발명의 또다른 양상은 본 발명의 화합물을 제조하는 방법, 분리하는 방법, 및 정제하는 방법을 포함한다.
본발명의 상세한 설명
본 명세서에서 제공되는 것은, TrkA에 의해 조절되는 질환, 병태 및/또는 장애의 치료에서 잠재적으로 유용한 화합물, 및 그의 약제학적 제제이다.
대표적인 본발명의 화합물 (아래 표 B 참조)은, 10 μM 농도에서 약 230개 다른 키나제의 패널보다 TrkA에 대해 매우 선택적인 것으로 발견되었다. 또한, 본발명의 화합물 가령 아래 표 A에 나타낸 화합물은, p38α 대비 TrkA에 대해 적어도 1000 배 더욱 선택적인 것으로 발견되었다.
하나의 구체예는 식 I의 화합물:
Figure 112015055847616-pct00002
또는 그의 입체이성질체, 호변체, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭을 제공하고, 여기서:
X는 O, S, NH 또는 N-CN;
링 A는 식 A-1 또는 A-2
Figure 112015055847616-pct00003
Y는 H, 할로겐, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (1-6C)알킬 [1-5 플루오로로 임의로 치환된], 시아노(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, 디히드록시(2-6C)알킬, 아미노카르보닐(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시 [1-5 플루오로로 임의로 치환된], CN, 아미노카르보닐 또는 (1-4C 알콕시)카르보닐;
Ra, Rb 및 Rc는 H, 할로겐, (1-3C)알킬, (1-3C)알콕시 및 CN으로부터 독립적으로 선택되고;
B는 NR1, O, 결합, CRdRe, S 또는 SO2;
D는 NR1, O, 결합, CRfRg, S 또는 SO2;
E는 NR1, O, 결합, CRhRi, S 또는 SO2;
F는 CRjRk;
단 B, D, E, 및 F에 의해 형성된 링은 자신들이 부착된 원자와 함께 적어도 5 원자를 함유하고, B, D 또는 E 중 0 또는 하나는 NR1 또는 O;
G는 CRmRn;
K는 NR1;
R1은 (1-6C)알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], (1-6C)시클로알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], (1-3C 알콕시)(2-6C)알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], (1-6C)알킬C(=O)- 또는 (1-6C 알콕시)C=O-;
Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj 및 Rk는 독립적으로 H, OH, (1-6C)알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], (3-6C)시클로알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], (1-3C 알콕시)(2-6C)알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], 히드록시(2-6C)알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], (2-6C)시아노알킬, (1-6C)알콕시 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], 또는 (1-3C 알콕시)(2-6C)알콕시 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된],
또는 Rd 및 Re, 또는 Rf 및 Rg, 또는 Rh 및 Ri, 또는 Rj 및 Rk의 쌍 중 하나는, 자신들이 부착된 탄소 원자와 함께 (3-6C)시클로알킬, 옥세타닐 또는 아제티디닐 링을 형성하고,
또는 Rd 및 Re, 또는 Rf 및 Rg, 또는 Rh 및 Ri, 또는 Rj 및 Rk의 쌍 중 하나는 옥소 기를 형성하고,
및 여기서 Rd 및 Re 중 단지 하나는 OH일 수 있고, 만약 B가 헤테로원자에 연결되면 어느 것도 OH가 아니고, Rf 및 Rg 중 단지 하나는 OH일 수 있고, 만약 D가 헤테로원자에 연결되면 어느 것도 OH가 아니고, Rh 및 Ri 중 단지 하나는 OH일 수 있고, 만약 E가 헤테로원자에 연결되면 어느 것도 OH가 아니고, Rj 및 Rk 중 단지 하나는 OH일 수 있고, 만약 F가 헤테로원자에 연결되면 어느 것도 OH가 아니고;
Rm는 H, (1-3C)알킬 [1-5 플루오로로 임의로 치환된], 시클로프로필 또는 시클로부틸, 및
Rn는 H 또는 (1-3C)알킬 [1-5 플루오로로 임의로 치환된], 또는
Rm 및 Rn는 함께 옥소 기를 형성하고;
Rp는 H, (1-6C)알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], (3-6C)시클로알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], (1-3C 알콕시)(2-6C)알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], 히드록시(2-6C)알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], 또는 (2-6C)시아노알킬;
링 C는 식 C-1 또는 C-2
Figure 112015055847616-pct00004
R3은 (1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, Ar2, hetCyc1, (3-7C)시클로알킬, 또는 hetAr2;
Ar2는 할로겐 및 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된 페닐;
hetCyc1은 N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1-2 링 헤테로원자를 가지는 5-6-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 링;
hetAr2은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3 링 헤테로원자를 가지고 (1-6C)알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5-6 원 헤테로아릴 링;
R4는 OH, (1-6C)알킬, 모노플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 테트라플루오로(2-6C)알킬, 펜타플루오로(2-6C)알킬, 시아노(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, 디히드록시(2-6C)알킬, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, 아미노(1-6C)알킬, 아미노카르보닐(1-6C)알킬, (1-3C)알킬설폰아미도(1-6C)알킬, 설파미도(1-6C)알킬, 히드록시카르보닐(1-6C)알킬, hetAr3(1-6C)알킬, Ar3(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, 모노플루오로(1-6C)알콕시, 디플루오로(1-6C)알콕시, 트리플루오로(1-6C)알콕시, 테트라플루오로(2-6C)알콕시, 펜타플루오로(2-6C)알콕시, 시아노(1-6C)알콕시, 히드록시(1-6C)알콕시, 디히드록시(2-6C)알콕시, 아미노(2-6C)알콕시, 히드록실-카르보닐(1-6C)알콕시, hetCyc2(1-6C)알콕시, hetAr3(1-6C)알콕시, Ar3(1-6C)알콕시, (1-4C 알콕시)(1-6C)알콕시, (1-3C 알킬설포닐)(1-6C)알콕시, (3-6C)시클로알킬 [F, OH, (1-6C 알킬), (1-6C) 알콕시, 또는 (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬로 임의로 치환된], hetAr4, hetAr4-O-, Ar4, hetCyc2(O)CH2-, (1-4C 알콕시카르보닐)(1-6C)알콕시, 히드록시카르보닐(1-6C)알콕시, 아미노카르보닐(1-6C)알콕시, hetCyc2C(=O)(1-6C)알콕시, 히드록시(1-3C 알콕시)(1-6C)알콕시, 히드록시트리플루오로(1-6C)알콕시, (1-3C)알킬설폰아미도(1-6C)알콕시, (1-3C)알킬아미도(1-6C)알콕시, 디(1-3C 알킬)아미노-카르복시, hetCyc2C(=O)O-, 히드록시디플루오로(1-6C)알킬, (1-4C 알킬카르복시)(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐, 히드록실카르보닐, 아미노카르보닐, (1-3C 알콕시)아미노카르보닐, hetCyc3, 할로겐, CN, 트리플루오로메틸설포닐, N-(1-3C 알킬)옥사디아졸로닐, hetAr5 또는 hetCyc4-O-;
hetCyc2은 N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1-2 링 헤테로원자를 가지고 (1-6C)알킬, (1-4C 알킬카르복시)(1-6C)알킬, 및 (1-6C)아실로부터 독립적으로 선택된 1-2 기로 임의로 치환된 4-6 원 헤테로시클릭 링;
hetCyc3은 N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1-2 링 헤테로원자를 가지고 F, CN, (1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (1-6C)아실-, (1-6C)알킬설포닐, 트리플루오로메틸설포닐 및 (1-4C 알콕시)카르보닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 4-7 원 헤테로사이클;
hetAr3은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3 링 원자를 가지고 (1-6C)알킬로 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴 링;
Ar3는 (1-4C)알콕시로 임의로 치환된 페닐;
hetAr4은 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1-3 링 헤테로원자를 가지고 (1-6C)알킬, 할로겐, CN, 히드록시(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬, (3-6C 시클로알킬)CH2- (3-6C 시클로알킬)C(=O)-, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬설포닐, NH2, (1-6C 알킬)아미노, 디(1-6C 알킬)아미노, (1-3C 트리플루오로알콕시), 플루오로(1-6C 알킬)아미노, 디플루오로(1-6C 알킬)아미노, 트리플루오로(1-6C 알킬)아미노, 및 (3-4C 시클로알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된5-6 원 헤테로아릴 링;
hetAr5은 다음 구조로부터 선택되는 기이고:
Figure 112015055847616-pct00005
여기서 Rz은 (3-4C)시클로알킬 또는 (1-3C)알킬 (1-3 플루오로로 임의로 치환된), 여기서 각각의 상기 hetAr5 기는 F 및 1-3 플루오로로 임의로 치환된 (1-3C)알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 더욱 치환되고;
hetCyc4은 링 질소 원자를 가지고 (1-6C)알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된 7-8 원 가교 헤테로사이클 링;
Ar4는 (1-6C)알킬, 할로겐, CN, CF3, CF3O-, (1-6C)알콕시, (1-6C알킬)OC(=O)-, 아미노카르보닐, (1-6C)알킬티오, 히드록시(1-6C)알킬, (1-6C 알킬)SO2-, HOC(=O)- 및 (1-3C 알콕시)(1-3C 알킬)OC(=O)-로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된 페닐;
R5은 (1-6C)알킬, 모노플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 테트라플루오로(2-6C)알킬, 펜타플루오로(2-6C)알킬, 할로겐, CN, (1-4C)알콕시, 히드록시(1-4C)알킬, (1-3C 알콕시)(1-4C)알킬, (1-4C 알킬)OC(=O)-, (1-6C)알킬티오, (3-4C)시클로알킬, 아미노, 아미노카르보닐, 트리플루오로(1-3C 알킬)아미도, 또는 페닐 (할로겐, (1-6C)알킬 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된); 또는
R4 및 R5는 자신들이 부착된 원자와 함께 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 5-6 원 포화, 부분 불포화 또는 불포화 카르보시클릭 링을 형성하고, 또는
R4 및 R5는 자신들이 부착된 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택되는 링 헤테로원자를 가지는 5-6 원 포화, 부분 불포화 또는 불포화 헤테로시클릭 링을 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 링은 (1-6C 알킬)C(=O)O-, (1-6C)아실, (1-6C)알킬 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 황 링 원자는 S(=O) 또는 SO2로 임의로 산화되고;
R3a은 수소, 할로겐, (1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬, 할로겐 및 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐, 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3 링 헤테로원자를 가지고 (1-6C)알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5-6 원 헤테로아릴 링;
R4a은 수소, (1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 페닐 [(1-6C)알킬, 할로겐, CN, CF3, CF3O-, (1-6C)알콕시, (1-6C알킬)OC(=O)-, 아미노카르보닐, (1-6C)알킬티오, 히드록시(1-6C)알킬, (1-6C 알킬)SO2-, HOC(=O)- 및 (1-3C 알콕시)(1-3C 알킬)OC(=O)-로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된], 또는 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1-3 링 헤테로원자를 가지고 (1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬, (3-6C 시클로알킬)CH2- (3-6C 시클로알킬)C(=O)-, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬설포닐, NH2, (1-6C 알킬)아미노, 디(1-6C 알킬)아미노 및 (1-3C 트리플루오로알콕시)(1-3C)트리플루오로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1-2 치환기로 임의로 치환된 5-6 원 헤테로아릴 링; 및
R5a은 수소, 할로겐, (1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬, 할로겐 및 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐, 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3 링 헤테로원자를 가지고 (1-6C)알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5-6 원 헤테로아릴 링이다.
하나의 구체예에서 식 I의 화합물은 식 I-1:
Figure 112015055847616-pct00006
또는 그의 입체이성질체, 호변체, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물 또는 프로드럭을 포함하고, 여기서:
X는 O, S, NH 또는 N-CN;
링 A는 식 A-1 또는 A-2
Figure 112015055847616-pct00007
Y는 H, 할로겐, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (1-6C)알킬 [1-5 플루오로로 임의로 치환된], 시아노(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, 디히드록시(2-6C)알킬, 아미노카르보닐(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시 [1-5 플루오로로 임의로 치환된], 또는 CN;
Ra, Rb 및 Rc는 H, 할로겐, (1-3C)알킬, (1-3C)알콕시 및 CN으로부터 독립적으로 선택되고;
B는 NR1, O, 결합, 또는 CRdRe;
D는 NR1, O, 결합, 또는 CRfRg;
E는 NR1, O, 결합, 또는 CRhRi;
F는 CRjRk;
단 B, D, E, 및 F에 의해 형성된 링은 자신들이 부착된 원자와 함께 적어도 5 원자를 함유하고, B, D 또는 E 중 0 또는 하나는 NR1 또는 O;
G는 CRmRn;
K는 NR1;
R1은 (1-6C)알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], (1-6C)시클로알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], (1-3C 알콕시)(2-6C)알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], (1-6C)알킬C(=O)- 또는 (1-6C 알콕시)C=O-;
Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj 및 Rk는 독립적으로 H, OH, (1-6C)알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], (3-6C)시클로알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], (1-3C 알콕시)(2-6C)알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], 히드록시(2-6C)알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], 또는 (2-6C)시아노알킬,
또는 Rd 및 Re, 또는 Rf 및 Rg, 또는 Rh 및 Ri, 또는 Rj 및 Rk의 쌍 중 하나는, 자신들이 부착된 탄소 원자와 함께 (3-6C)시클로알킬, 옥세타닐 또는 아제티디닐 링을 형성하고,
또는 Rd 및 Re, 또는 Rf 및 Rg, 또는 Rh 및 Ri, 또는 Rj 및 Rk의 쌍 중 하나는 옥소 기를 형성하고,
및 여기서 Rd 및 Re 중 단지 하나는 OH일 수 있고, 만약 B가 헤테로원자에 연결되면 어느 것도 OH가 아니고, Rf 및 Rg 중 단지 하나는 OH일 수 있고, 만약 D가 헤테로원자에 연결되면 어느 것도 OH가 아니고, Rh 및 Ri 중 단지 하나는 OH일 수 있고, 만약 E가 헤테로원자에 연결되면 어느 것도 OH가 아니고, Rj 및 Rk 중 단지 하나는 OH일 수 있고, 만약 F가 헤테로원자에 연결되면 어느 것도 OH가 아니고;
Rm는 H, (1-3C)알킬 [1-5 플루오로로 임의로 치환된], 시클로프로필 또는 시클로부틸, 및
Rn는 H 또는 (1-3C)알킬 [1-5 플루오로로 임의로 치환된], 또는
Rm 및 Rn는 함께 옥소 기를 형성하고;
Rp는 H, (1-6C)알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], (3-6C)시클로알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], (1-3C 알콕시)(2-6C)알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], 히드록시(2-6C)알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], 또는 (2-6C)시아노알킬;
링 C는 식 C-1 또는 C-2
Figure 112015055847616-pct00008
R3은 (1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, Ar2, hetCyc1, (3-7C)시클로알킬, 또는 hetAr2;
Ar2는 할로겐 및 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된 페닐;
hetCyc1은 N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1-2 링 헤테로원자를 가지는 5-6-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 링;
hetAr2은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3 링 헤테로원자를 가지고 (1-6C)알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5-6 원 헤테로아릴 링;
R4는 OH, (1-6C)알킬, 모노플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 테트라플루오로(2-6C)알킬, 펜타플루오로(2-6C)알킬, 시아노(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, 디히드록시(2-6C)알킬, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, 아미노(1-6C)알킬, 아미노카르보닐(1-6C)알킬, (1-3C)알킬설폰아미도(1-6C)알킬, 설파미도(1-6C)알킬, 히드록시카르보닐(1-6C)알킬, hetAr3(1-6C)알킬, Ar3(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, 모노플루오로(1-6C)알콕시, 디플루오로(1-6C)알콕시, 트리플루오로(1-6C)알콕시, 테트라플루오로(2-6C)알콕시, 펜타플루오로(2-6C)알콕시, 시아노(1-6C)알콕시, 히드록시(1-6C)알콕시, 디히드록시(2-6C)알콕시, 아미노(2-6C)알콕시, 히드록실-카르보닐(1-6C)알콕시, hetCyc2(1-6C)알콕시, hetAr3(1-6C)알콕시, Ar3(1-6C)알콕시, (1-4C 알콕시)(1-6C)알콕시, (1-3C 알킬설포닐)(1-6C)알콕시, (3-6C)시클로알킬 [F, OH, (1-6C 알킬), (1-6C) 알콕시, 또는 (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬로 임의로 치환된], hetAr4, hetAr4-O-, Ar4, hetCyc2(O)CH2-, (1-4C 알콕시카르보닐)(1-6C)알콕시, 히드록시카르보닐(1-6C)알콕시, 아미노카르보닐(1-6C)알콕시, hetCyc2C(=O)(1-6C)알콕시, 히드록시(1-3C 알콕시)(1-6C)알콕시, 히드록시트리플루오로(1-6C)알콕시, (1-3C)알킬설폰아미도(1-6C)알콕시, (1-3C)알킬아미도(1-6C)알콕시, 디(1-3C 알킬)아미노-카르복시, hetCyc2C(=O)O-, 히드록시디플루오로(1-6C)알킬, (1-4C 알킬카르복시)(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐, 히드록실카르보닐, 아미노카르보닐, (1-3C 알콕시)아미노카르보닐, hetCyc3, 할로겐, CN, 트리플루오로메틸설포닐, N-(1-3C 알킬)옥사디아졸로닐, 또는 hetAr5;
hetCyc2은 N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1-2 링 헤테로원자를 가지고 (1-6C)알킬, (1-4C 알킬카르복시)(1-6C)알킬, 및 (1-6C)아실로부터 독립적으로 선택된 1-2 기로 임의로 치환된 4-6 원 헤테로시클릭 링;
hetCyc3은 N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1-2 링 헤테로원자를 가지고 F, CN, (1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (1-6C)아실-, (1-6C)알킬설포닐, 트리플루오로메틸설포닐 및 (1-4C 알콕시)카르보닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 4-7 원 헤테로사이클;
hetAr3은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3 링 원자를 가지고 (1-6C)알킬로 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴 링;
Ar3는 (1-4C)알콕시로 임의로 치환된 페닐;
hetAr4은 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1-3 링 헤테로원자를 가지고 (1-6C)알킬, 할로겐, CN, 히드록시(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬, (3-6C 시클로알킬)CH2- (3-6C 시클로알킬)C(=O)-, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬설포닐, NH2, (1-6C 알킬)아미노, 디(1-6C 알킬)아미노, (1-3C 트리플루오로알콕시), 플루오로(1-6C 알킬)아미노, 디플루오로(1-6C 알킬)아미노, 트리플루오로(1-6C 알킬)아미노, 및 (3-4C 시클로알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 5-6 원 헤테로아릴 링;
hetAr5은 다음 구조로부터 선택되는 기이고:
Figure 112015055847616-pct00009
여기서 Rz은 (3-4C)시클로알킬 또는 (1-3C)알킬 (1-3 플루오로로 임의로 치환된), 여기서 각각의 상기 hetAr5 기는 F 및 1-3 플루오로로 임의로 치환된 (1-3C)알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 더욱 치환되고;
Ar4는 (1-6C)알킬, 할로겐, CN, CF3, CF3O-, (1-6C)알콕시, (1-6C알킬)OC(=O)-, 아미노카르보닐, (1-6C)알킬티오, 히드록시(1-6C)알킬, (1-6C 알킬)SO2-, HOC(=O)- 및 (1-3C 알콕시)(1-3C 알킬)OC(=O)-로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된 페닐;
R5은 (1-6C)알킬, 모노플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 테트라플루오로(2-6C)알킬, 펜타플루오로(2-6C)알킬, 할로겐, CN, (1-4C)알콕시, 히드록시(1-4C)알킬, (1-3C 알콕시)(1-4C)알킬, (1-4C 알킬)OC(=O)-, (1-6C)알킬티오, (3-4C)시클로알킬, 아미노, 아미노카르보닐, 트리플루오로(1-3C 알킬)아미도, 또는 페닐 (할로겐, (1-6C)알킬 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된); 또는
R4 및 R5는 자신들이 부착된 원자와 함께 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 5-6 원 포화, 부분 불포화 또는 불포화 카르보시클릭 링을 형성하고, 또는
R4 및 R5는 자신들이 부착된 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택되는 링 헤테로원자를 가지는 5-6 원 포화, 부분 불포화 또는 불포화 헤테로시클릭 링을 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 링은 (1-6C 알킬)C(=O)O-, (1-6C)아실, (1-6C)알킬 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 황 링 원자는 S(=O) 또는 SO2로 임의로 산화되고;
R3a은 수소, 할로겐, (1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬, 할로겐 및 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐, 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3 링 헤테로원자를 가지고 (1-6C)알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5-6 원 헤테로아릴 링;
R4a은 수소, (1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 페닐 [(1-6C)알킬, 할로겐, CN, CF3, CF3O-, (1-6C)알콕시, (1-6C알킬)OC(=O)-, 아미노카르보닐, (1-6C)알킬티오, 히드록시(1-6C)알킬, (1-6C 알킬)SO2-, HOC(=O)- 및 (1-3C 알콕시)(1-3C 알킬)OC(=O)-로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된], 또는 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1-3 링 헤테로원자를 가지고 (1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬, (3-6C 시클로알킬)CH2- (3-6C 시클로알킬)C(=O)-, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬설포닐, NH2, (1-6C 알킬)아미노, 디(1-6C 알킬)아미노 및 (1-3C 트리플루오로알콕시)(1-3C)트리플루오로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1-2 치환기로 임의로 치환된 5-6 원 헤테로아릴 링; 및
R5a은 수소, 할로겐, (1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬, 할로겐 및 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐, 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3 링 헤테로원자를 가지고 (1-6C)알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5-6 원 헤테로아릴 링이다.
하나의 구체예에서 식 I의 화합물은 식 I-2:
Figure 112015055847616-pct00010
또는 그의 입체이성질체, 호변체, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭을 포함하고, 여기서:
X는 O, S, NH 또는 N-CN;
링 A는 식 A-1 또는 A-2
Figure 112015055847616-pct00011
Y는 H, 할로겐, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (1-6C)알킬 [1-5 플루오로로 임의로 치환된], 시아노(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, 디히드록시(2-6C)알킬, 아미노카르보닐(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시 [1-5 플루오로로 임의로 치환된], CN, 아미노카르보닐 또는 (1-4C 알콕시)카르보닐;
Ra, Rb 및 Rc는 H, 할로겐, (1-3C)알킬, (1-3C)알콕시 및 CN으로부터 독립적으로 선택되고;
B는 NR1, O, 결합, CRdRe, S 또는 SO2;
D는 NR1, O, 결합, CRfRg, S 또는 SO2;
E는 NR1, O, 결합, 또는 CRhRi, S 또는 SO2 ;
F는 CRjRk;
단 B, D, E, 및 F에 의해 형성된 링은 자신들이 부착된 원자와 함께 적어도 5 원자를 함유하고, B, D 또는 E 중 0 또는 하나는 NR1 또는 O;
G는 CRmRn;
K는 NR1;
R1은 (1-6C)알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], (1-6C)시클로알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], (1-3C 알콕시)(2-6C)알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], (1-6C)알킬C(=O)- 또는 (1-6C 알콕시)C=O-;
Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj 및 Rk는 독립적으로 H, OH, (1-6C)알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], (3-6C)시클로알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], (1-3C 알콕시)(2-6C)알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], 히드록시(2-6C)알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], (2-6C)시아노알킬, (1-6C)알콕시 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], 또는 (1-3C 알콕시)(2-6C)알콕시 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된],
또는 Rd 및 Re, 또는 Rf 및 Rg, 또는 Rh 및 Ri, 또는 Rj 및 Rk의 쌍 중 하나는, 자신들이 부착된 탄소 원자와 함께 (3-6C)시클로알킬, 옥세타닐 또는 아제티디닐 링을 형성하고,
또는 Rd 및 Re, 또는 Rf 및 Rg, 또는 Rh 및 Ri, 또는 Rj 및 Rk의 쌍 중 하나는 옥소 기를 형성하고,
및 여기서 Rd 및 Re 중 단지 하나는 OH일 수 있고, 만약 B가 헤테로원자에 연결되면 어느 것도 OH가 아니고, Rf 및 Rg 중 단지 하나는 OH일 수 있고, 만약 D가 헤테로원자에 연결되면 어느 것도 OH가 아니고, Rh 및 Ri 중 단지 하나는 OH일 수 있고, 만약 E가 헤테로원자에 연결되면 어느 것도 OH가 아니고, Rj 및 Rk 중 단지 하나는 OH일 수 있고, 만약 F가 헤테로원자에 연결되면 어느 것도 OH가 아니고;
Rm는 H, (1-3C)알킬 [1-5 플루오로로 임의로 치환된], 시클로프로필 또는 시클로부틸, 및
Rn는 H 또는 (1-3C)알킬 [1-5 플루오로로 임의로 치환된], 또는
Rm 및 Rn는 함께 옥소 기를 형성하고;
Rp는 H, (1-6C)알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], (3-6C)시클로알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], (1-3C 알콕시)(2-6C)알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], 히드록시(2-6C)알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], 또는 (2-6C)시아노알킬;
링 C는 식 C-1 또는 C-2
Figure 112015055847616-pct00012
R3은 (1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, Ar2, hetCyc1, (3-7C)시클로알킬, 또는 hetAr2;
Ar2는 할로겐 및 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된 페닐;
hetCyc1은 N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1-2 링 헤테로원자를 가지는 5-6-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 링;
hetAr2은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3 링 헤테로원자를 가지고 (1-6C)알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5-6 원 헤테로아릴 링;
R4는 OH, (1-6C)알킬, 모노플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 테트라플루오로(2-6C)알킬, 펜타플루오로(2-6C)알킬, 시아노(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, 디히드록시(2-6C)알킬, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, 아미노(1-6C)알킬, 아미노카르보닐(1-6C)알킬, (1-3C)알킬설폰아미도(1-6C)알킬, 설파미도(1-6C)알킬, 히드록시카르보닐(1-6C)알킬, hetAr3(1-6C)알킬, Ar3(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, 모노플루오로(1-6C)알콕시, 디플루오로(1-6C)알콕시, 트리플루오로(1-6C)알콕시, 테트라플루오로(2-6C)알콕시, 펜타플루오로(2-6C)알콕시, 시아노(1-6C)알콕시, 히드록시(1-6C)알콕시, 디히드록시(2-6C)알콕시, 아미노(2-6C)알콕시, 히드록실-카르보닐(1-6C)알콕시, hetCyc2(1-6C)알콕시, hetAr3(1-6C)알콕시, Ar3(1-6C)알콕시, (1-4C 알콕시)(1-6C)알콕시, (1-3C 알킬설포닐)(1-6C)알콕시, (3-6C)시클로알킬 [F, OH, (1-6C 알킬), (1-6C) 알콕시, 또는 (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬로 임의로 치환된], hetAr4, hetAr4-O-, Ar4, hetCyc2(O)CH2-, (1-4C 알콕시카르보닐)(1-6C)알콕시, 히드록시카르보닐(1-6C)알콕시, 아미노카르보닐(1-6C)알콕시, hetCyc2C(=O)(1-6C)알콕시, 히드록시(1-3C 알콕시)(1-6C)알콕시, 히드록시트리플루오로(1-6C)알콕시, (1-3C)알킬설폰아미도(1-6C)알콕시, (1-3C)알킬아미도(1-6C)알콕시, 디(1-3C 알킬)아미노-카르복시, hetCyc2C(=O)O-, 히드록시디플루오로(1-6C)알킬, (1-4C 알킬카르복시)(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐, 히드록실카르보닐, 아미노카르보닐, (1-3C 알콕시)아미노카르보닐, hetCyc3, 할로겐, CN, 트리플루오로메틸설포닐, N-(1-3C 알킬)옥사디아졸로닐, hetAr5 또는 hetCyc4-O-;
hetCyc2은 N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1-2 링 헤테로원자를 가지고 (1-6C)알킬, (1-4C 알킬카르복시)(1-6C)알킬, 및 (1-6C)아실로부터 독립적으로 선택된 1-2 기로 임의로 치환된 4-6 원 헤테로시클릭 링;
hetCyc3은 N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1-2 링 헤테로원자를 가지고 F, CN, (1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (1-6C)아실-, (1-6C)알킬설포닐, 트리플루오로메틸설포닐 및 (1-4C 알콕시)카르보닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 4-7 원 헤테로사이클;
hetAr3은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3 링 원자를 가지고 (1-6C)알킬로 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴 링;
Ar3는 (1-4C)알콕시로 임의로 치환된 페닐;
hetAr4은 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1-3 링 헤테로원자를 가지고 (1-6C)알킬, 할로겐, CN, 히드록시(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬, (3-6C 시클로알킬)CH2- (3-6C 시클로알킬)C(=O)-, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬설포닐, NH2, (1-6C 알킬)아미노, 디(1-6C 알킬)아미노, (1-3C 트리플루오로알콕시), 플루오로(1-6C 알킬)아미노, 디플루오로(1-6C 알킬)아미노, 트리플루오로(1-6C 알킬)아미노, 및 (3-4C 시클로알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 5-6 원 헤테로아릴 링;
hetAr5은 다음 구조로부터 선택되는 기이고:
Figure 112015055847616-pct00013
Figure 112015055847616-pct00014
여기서 Rz은 (3-4C)시클로알킬 또는 (1-3C)알킬 (1-3 플루오로로 임의로 치환된), 여기서 각각의 상기 hetAr5 기는 F 및 1-3 플루오로로 임의로 치환된 (1-3C)알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 더욱 치환되고;
hetCyc4은 링 질소 원자를 가지고 (1-6C)알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된 7-8 원 가교 헤테로사이클 링;
Ar4는 (1-6C)알킬, 할로겐, CN, CF3, CF3O-, (1-6C)알콕시, (1-6C알킬)OC(=O)-, 아미노카르보닐, (1-6C)알킬티오, 히드록시(1-6C)알킬, (1-6C 알킬)SO2-, HOC(=O)- 및 (1-3C 알콕시)(1-3C 알킬)OC(=O)-로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된 페닐;
R5은 (1-6C)알킬, 모노플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 테트라플루오로(2-6C)알킬, 펜타플루오로(2-6C)알킬, 할로겐, CN, (1-4C)알콕시, 히드록시(1-4C)알킬, (1-3C 알콕시)(1-4C)알킬, (1-4C 알킬)OC(=O)-, (1-6C)알킬티오, (3-4C)시클로알킬, 아미노, 아미노카르보닐, 트리플루오로(1-3C 알킬)아미도, 또는 페닐 (할로겐, (1-6C)알킬 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된); 또는
R4 및 R5는 자신들이 부착된 원자와 함께 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 5-6 원 포화, 부분 불포화 또는 불포화 카르보시클릭 링을 형성하고, 또는
R4 및 R5는 자신들이 부착된 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택되는 링 헤테로원자를 가지는 5-6 원 포화, 부분 불포화 또는 불포화 헤테로시클릭 링을 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 링은 (1-6C 알킬)C(=O)O-, (1-6C)아실, (1-6C)알킬 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 황 링 원자는 S(=O) 또는 SO2로 임의로 산화되고;
R3a은 할로겐, (1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬, 할로겐 및 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐, 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3 링 헤테로원자를 가지고 (1-6C)알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5-6 원 헤테로아릴 링;
R4a은 수소, (1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 페닐 [(1-6C)알킬, 할로겐, CN, CF3, CF3O-, (1-6C)알콕시, (1-6C알킬)OC(=O)-, 아미노카르보닐, (1-6C)알킬티오, 히드록시(1-6C)알킬, (1-6C 알킬)SO2-, HOC(=O)- 및 (1-3C 알콕시)(1-3C 알킬)OC(=O)-로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된], 또는 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1-3 링 헤테로원자를 가지고 (1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬, (3-6C 시클로알킬)CH2- (3-6C 시클로알킬)C(=O)-, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬설포닐, NH2, (1-6C 알킬)아미노, 디(1-6C 알킬)아미노 및 (1-3C 트리플루오로알콕시)(1-3C)트리플루오로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1-2 치환기로 임의로 치환된 5-6 원 헤테로아릴 링; 및
R5a은 할로겐, (1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬, 할로겐 및 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐, 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3 링 헤테로원자를 가지고 (1-6C)알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5-6 원 헤테로아릴 링이다.
두 개 이상의 라디칼이 구조에 부착된 치환기를 정의하기 위해 연속으로 사용된 경우, 첫번째 명명된 라디칼이 말단으로 간주되고, 마지막에 명명된 라디칼이 관심 대상 구조물에 부착된다고 간주된다고 이해되어야만 한다. 따라서, 예를 들면, 라디칼 "알콕시알킬"은 알킬 기에 의해 관심 대상 구조물에 부착된다.
본 명세서에서 사용된 용어 "(1-6C)알킬", "(1-4C)알킬" 및 "(1-3C)알킬"은 1 내지 6 탄소 원자, 1 내지 4 탄소 원자, 및 1 내지 3 탄소 원자, 각각의 포화 선형 1가 탄화수소 라디칼, 또는 3 내지 6 탄소 원자, 3 내지 4 탄소 원자, 또는 3 탄소 원자, 각각의 분지된 포화 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예시는 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-메틸-1-프로필, 2-부틸, 2-메틸-2-프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 2-메틸-2-부틸, 3-메틸-2-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-1-부틸, 1-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 3-메틸-3-펜틸, 2-메틸-3-펜틸, 2,3-디메틸-2-부틸, 및 3,3-디메틸-2-부틸을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
"(1-4C)알콕시", "(1-3C)알콕시", "(1-6C)알콕시" 및 "(2-6C)알콕시" 는 -OR 라디칼을 지칭하고 여기서 R은 각각 위에서 정의된 바와 같은 (1-4C)알킬, (1-3C)알킬, (1-6C)알킬, 또는 (2-6C)알킬이다. 예시는 메톡시, 에톡시, 등을 포함한다.
"(1-6)아실"은 RC(=O)- 라디칼을 의미하고 여기서 R은 1 내지 5 탄소 원자의 선형 포화 1가 탄화수소 라디칼 또는3 내지 5 탄소 원자의 분지된 포화 1가 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 메틸카르보닐, 등이다.
"(1-3C 알콕시)(1-6C)알킬" 및 "(1-3C 알콕시)(1-4C)알킬"은 각각 1 내지 6 탄소 원자 또는 1 내지 4 탄소 원자의 선형 포화 1가 탄화수소 라디칼, 또는 3 내지 6 탄소 원자 또는 3 내지 4 탄소 원자의 분지된 포화 1가 탄화수소 라디칼을 의미하고, 여기서 상기 탄소 원자 중 하나는 여기서 정의된 바와 같은 하나의 (1-3C)알콕시 기로 치환된다.
"(1-3C 알콕시)(1-6C)알콕시"는 여기서 정의된 바와 같은 (1-6C)알콕시 기를 의미하고, 여기서 상기 탄소 원자 중 하나는 여기서 정의된 바와 같은 (1-3C)알콕시 기로 치환된다. 예시는 메톡시메톡시, 메톡시에톡시, 등을 포함한다.
"(1-3C 알콕시)아미노카르보닐"은 (1-3C 알킬)-O-NH-C(=O)- 기를 의미한다.
"(1-6C)알콕시카르보닐" 및 "(1-4C)알콕시카르보닐"은 각각 (1-6C)-O-C(=O)- 및 (1-4C)-O-C(=O)- 기를 의미한다.
"(1-4C 알콕시카르보닐)(1-6C 알콕시)"는 여기서 정의된 바와 같은 (1-6C) 알콕시 기를 의미하고 여기서 상기 탄소 원자 중 하나는 하나의 (1-4C 알콕시)카르보닐 기, 즉, 알킬-O-C(=O)- 기로 치환된다.
"(1-3C 알콕시)히드록시카르보닐알킬"은 여기서 정의된 바와 같은 히드록시카르보닐알킬 기를 의미하고 여기서 상기 탄소 원자 중 하나는 하나의 (1-3C 알콕시) 기로 치환된다.
"아미노"는 -NRR' 기를 의미하고 여기서 R 및 R'는 수소 또는 여기서 정의된 바와 같은 (1-3C)알킬로부터 독립적으로 선택된다. 예시는 H2N-, CH3NH-, (CH3)2N, 등을 포함한다. "아미노(1-6C)알킬"은 1 내지 6 탄소 원자의 선형 포화 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6 탄소 원자의 분지된 포화 1가 탄화수소 라디칼을 의미하고, 여기서 상기 탄소 원자 중 하나는 하나의 -NRR' 기로 치환되고 여기서 R 및 R'는 수소 또는 여기서 정의된 바와 같은 (1-3C)알킬로부터 독립적으로 선택된다. 예시는 아미노메틸, 메틸아미노에틸, 2-에틸아미노-2-메틸에틸, 등을 포함한다.
"아미노(2-6C)알콕시"는 여기서 정의된 바와 같은 (2-6C)알콕시 기를 의미하고, 여기서 상기 탄소 원자 중 하나는 하나의 -NRR' 기로 치환되고 여기서 R 및 R'은 수소 또는 여기서 정의된 바와 같은 (1-3C)알킬로부터 독립적으로 선택된다.
"아미노카르보닐"은 RR'NCO- 라디칼을 의미하고 여기서 R 및 R'는 독립적으로 수소 또는 여기서 정의된 바와 같은 (1-6C)알킬이다. 예시는 H2NCO-, 디메틸아미노카르보닐, 등을 포함한다.
"아미노카르보닐(1-6C)알킬"은 1 내지 6 탄소 원자의 선형 포화 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6 탄소의 분지된 포화 1가 탄화수소 라디칼을 의미하고 여기서 상기 탄소 원자 중 하나는 여기서 정의된 바와 같은 하나의 아미노카르보닐 기, 예를 들면, 2-아미노카르보닐에틸, 1-, 2-, 또는 3-디메틸아미노카르보닐프로필, 등으로 치환된다.
"아미노카르보닐(1-6C)알콕시"는 여기서 정의된 바와 같은 (1-6C)알콕시를 의미하고, 여기서 상기 탄소 원자 중 하나는 여기서 정의된 바와 같은 하나의 아미노카르보닐 기로 치환된다.
"(1-3C)알킬아미도(1-6C)알콕시"는 여기서 정의된 바와 같은 (1-6C)알콕시를 의미하고, 여기서 상기 탄소 원자 중 하나는 하나의 알킬아미도 기로 치환되고, 즉, (1-3C)C(=O)NH- 기로 치환된다.
"(1-4C 알킬)카르복시"은 R'-C(=O)O- 기를 의미하고 여기서 R'은 (1-4C)알킬이다.
"(1-4C 알킬실옥시)(1-6C)알콕시"는 여기서 정의된 바와 같은 (1-6C)알콕시 기를 의미하고 여기서 상기 탄소 원자 중 하나는 하나의 (1-4C 알킬)실옥시 기, 예를 들면, (1-4C 알킬)Si-O- 기 가령 tert-부틸실옥시 기로 치환된다.
"(1-3C)알킬설폰아미도"은 (1-3C)알킬SO2NH- 라디칼을 의미하고 여기서 (1-3C)알킬은 여기서 정의된 바와 같다
"(1-3C 알킬설폰아미도)(1-6C)알킬"은 여기서 정의된 바와 같은 하나의 (1-3C)알킬설폰아미도 기로 치환된 1 내지 6 탄소 원자의 선형 포화 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6 탄소의 분지된 포화 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다.
"(1-3C)알킬설폰아미도(1-6C)알콕시"는 여기서 정의된 바와 같은 (1-6C)알콕시 기를 의미하고 여기서 상기 탄소 원자 중 하나는 여기서 정의된 바와 같은 하나의 (1-3C)알킬설폰아미도 기로 치환된다.
"히드록시카르보닐"은 HOC(=O)-를 의미한다.
"(1-4C 알킬)카르복시(1-6C)알킬"은 여기서 정의된 바와 같은 (1-6C)알킬 기를 의미하고 여기서 상기 탄소 원자 중 하나는 여기서 정의된 바와 같은 (1-4C 알킬)카르복시 기로 치환된다.
"시아노(1-6C)알킬"은 시아노 (CN) 기로 치환된 1 내지 6 탄소 원자의 선형 포화 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6 탄소의 분지된 포화 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다.
"(3-6C)시클로알킬"은 3 내지 6 탄소 원자의 시클릭 포화 1가 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실을 의미한다.
"디히드록시(2-6C)알킬"은 두 개의 히드록시 (OH) 기, 단 두 개의 히드록시 기는 둘 다 동일한 탄소 원자 상에 있지는 않음,로 치환된 2 내지 6 탄소 원자의 선형 포화 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6 탄소의 분지된 포화 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다.
"디히드록시(2-6C)알콕시"는 여기서 정의된 바와 같은 (2-6C)알콕시 기를 의미하고, 여기서 상기 탄소 원자 중 두 개는 히드록시 기로 치환된다.
본 명세서에서 사용된 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
"헤테로사이클"은 상기 특정의 헤테로시클릭 기에 대해 언급된 바와 같은 하나 이상의 링 헤테로원자를 가지는 포화 또는 부분 불포화 링 시스템을 지칭하고, 여기서 상기 헤테로사이클은 상기 특정 헤테로시클릭 기에 대해 정의된 바와 같은 치환기로 임의로 치환된다.
"헤테로아릴"은 상기 특정의 헤테로아릴 기에 대해 언급된 바와 같은 하나 이상의 링 헤테로원자를 가지는5-6 원 불포화 링시스템을 지칭하고, 여기서 상기 헤테로아릴은 상기 특정 헤테로아릴 기에 대해 정의된 바와 같은 치환기로 임의로 치환된다.
"hetCyc2C(=O)(1-6C)알콕시"는 여기서 정의된 바와 같은 (1-6C)알콕시를 의미하고, 여기서 상기 탄소 원자 중 하나는 hetCyc2C(=O) 기로 치환되고, 여기서 hetCyc2은 여기서 정의된 바와 같다.
"히드록시(1-6C)알킬" 및 "히드록시(1-4C)알킬"은 각각 1 내지 6 탄소 원자 또는 1 내지 4 탄소 원자의 선형 포화 탄화수소 라디칼, 또는 각각 3 내지 6 탄소 원자 또는 3 내지 4 탄소 원자의 분지된 포화 1가 탄화수소 라디칼을 의미하고, 여기서 상기 탄소 원자 중 하나는 히드록시 (OH) 기로 치환된다.
"히드록시(1-6C)알콕시"는 여기서 정의된 바와 같은 (1-6C)알콕시 기를 의미하고, 여기서 상기 탄소 원자 중 하나는 히드록시 기로 치환된다.
"히드록시(1-3C 알콕시)(1-6C)알콕시"는 여기서 정의된 바와 같은 (1-3C 알콕시)(1-6C)알콕시를 의미하고, 여기서 상기 탄소 원자 중 하나는 히드록시 기로 치환된다.
"히드록시디플루오로(1-6C)알킬"은 여기서 정의된 바와 같은 디플루오로(1-6C)알킬 기를 의미하고, 여기서 상기 탄소 원자 중 하나는 히드록시 기로 치환된다.
"히드록시트리플루오로(1-6C)알콕시"는 여기서 정의된 바와 같은 트리플루오로(1-6C)알콕시 기를 의미하고, 여기서 상기 탄소 원자 중 하나는 히드록시 기로 치환된다.
"히드록시카르보닐알킬"은 하나의 -COOH 기로 치환된 1 내지 6 탄소 원자의 선형 포화 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6 탄소의 분지된 포화 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예시는 2-히드록시카르보닐에틸, 1-, 2-, 또는 3-히드록시카르보닐프로필, 등을 포함한다.
"이소인돌린-1,3-디오닐(1-6C)알콕시"는 여기서 정의된 바와 같은 (1-6C)알콕시 기를 의미하고, 여기서 상기 탄소 원자 중 하나는 이소인돌린-1,3-디오닐 기로 치환된다.
"모노플루오로(1-6C)알킬", "디플루오로(1-6C)알킬" 및 "트리플루오로(1-6C)알킬"은 여기서 정의된 바와 같은 (1-6C)알킬 기를 지칭하고 여기서 1 내지 3 수소 원자는, 각각 플루오로 기에 의해 대체된다.
"테트라플루오로(2-6C)알킬" 및 "펜타플루오로(2-6C)알킬"은 2 내지 6 탄소 원자의 선형 포화 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6 탄소 원자의 분지된 포화 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하고 여기서 4 내지 5 수소 원자는 각각 플루오로 기에 의해 대체된다.
"트리플루오로(1-3C 알킬)아미도"은 (1-3C 알킬)C(=O)NH- 기를 의미하고 여기서 상기 탄소 중 하나는 3 플루오로로 치환된다.
"트리플루오로(1-6C)알콕시"는 여기서 정의된 바와 같은 (1-6C)알콕시 기를 의미하고, 여기서 상기 탄소 원자 중 하나는 3 플루오로로 치환된다.
"설파미도(1-6C)알킬"은 하나의 설파미도 (H2NSO2NH-) 기로 치환된 1 내지 6 탄소 원자의 선형 포화 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6 탄소의 분지된 포화 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다.
본발명의 화합물은 호변이성질체 형태로 존재할 수 있는 기, 가령 헤테로원자 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 기 등을 함유할 수 있음에 유의해야하고, 이는 다음 일반적인 및 특정의 예시에서 예시되고:
Figure 112015055847616-pct00015
여기서 G' = O, S, 또는 NR이고, 여기서 하나의 형태가 명명, 기술, 표시 및/또는 청구되지만, 그러한 이름, 기술, 표시 및/또는 청구에는 모든 호변이성질체 형태가 고유하게 포함되는 것으로 의도된다.
식 I의 하나의 구체예에서, X는 O이다.
식 I의 하나의 구체예에서, X는 S이다.
식 I의 하나의 구체예에서, X는 NH이다.
식 I의 하나의 구체예에서, X는 N-CN이다
식 I의 하나의 구체예에서, Y는 H이다.
식 I의 하나의 구체예에서, Y은 할로겐이다. 하나의 구체예에서, Y는 F, Cl 또는 Br이다.
식 I의 하나의 구체예에서, Y은 (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬이다. 하나의 구체예에서, Y는 CH3OCH2-이다.
식 I의 하나의 구체예에서, Y은 1-5 플루오로로 임의로 치환된 (1-6C)알킬이다. 하나의 구체예에서, Y는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 트리플루오로메틸이다.
식 I의 하나의 구체예에서, Y는 시아노(1-6C)알킬이다. 하나의 구체예에서, Y는 CNCH2-이다.
식 I의 하나의 구체예에서, Y는 히드록시(1-6C)알킬이다. 하나의 구체예에서, Y는 HOCH2이다.
식 I의 하나의 구체예에서, Y는 디히드록시(2-6C)알킬이다. 하나의 구체예에서, Y는 HOCH2CH(OH)이다
식 I의 하나의 구체예에서, Y는 아미노카르보닐(1-6C)알킬이다. 하나의 구체예에서, Y는 H2NC(=O)CH2CH2-, CH3NHC(=O)CH2CH2-, 또는 (CH3)2NC(=O)CH2CH2-이다.
식 I의 하나의 구체예에서, Y은 1-5 플루오로로 임의로 치환된 (1-6C)알콕시이다. 하나의 구체예에서, Y는 CH3O-, CH3CH2O-, CF3O- 또는 CF3CH3O-이다.
식 I의 하나의 구체예에서, Y는 CN이다.
식 I의 하나의 구체예에서, Y는 아미노카르보닐이다. 하나의 구체예에서, Y는 H2NC(=O)-이다.
식 I의 하나의 구체예에서, Y은 (1-4C 알콕시)카르보닐이다. 하나의 구체예에서, Y는 CH3OC(=O)-이다.
식 I의 하나의 구체예에서, Y는 H, 할로겐 또는 (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬이다.
식 I의 하나의 구체예에서, Ra, Rb 및 Rc는 수소이다.
식 I의 하나의 구체예에서, Ra, Rb 및 Rc는 할로겐, (1-3C)알킬, (1-3C)알콕시 및 CN으로부터 독립적으로 선택된다.
식 I의 하나의 구체예에서, Ra, Rb 및 Rc 중 하나는 할로겐, (1-3C)알킬, (1-3C)알콕시 및 CN로부터 선택되고 나머지 두 개는 수소이다.
식 I의 하나의 구체예에서, Ra, Rb 및 Rc 중 하나는 할로겐 및 (1-3C)알콕시로부터 선택되고 나머지 두 개는 수소이다.
식 I의 하나의 구체예에서, 0 내지 4의 Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj 및 Rk는 독립적으로 H, OH, (1-6C)알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], (3-6C)시클로알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], (1-3C 알콕시)(2-6C)알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], 히드록시(2-6C)알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], (2-6C)시아노알킬, (1-6C)알콕시 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], 또는 (1-3C 알콕시)(2-6C)알콕시 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], 또는 Rd 및 Re, 또는 Rf 및 Rg, 또는 Rh 및 Ri, 또는 Rj 및 Rk의 쌍 중 하나는, 자신들이 부착된 탄소 원자와 함께 (3-6C)시클로알킬, 옥세타닐 또는 아제티디닐 링을 형성하고, 또는 Rd 및 Re, 또는 Rf 및 Rg, 또는 Rh 및 Ri, 또는 Rj 및 Rk의 쌍 중 하나는 옥소 기를 형성하고, 나머지는 수소, 여기서 Rd 및 Re 중 단지 하나는 OH일 수 있고, 만약 B가 헤테로원자에 연결되면 어느 것도 OH가 아니고, Rf 및 Rg 중 단지 하나는 OH일 수 있고, 만약 D가 헤테로원자에 연결되면 어느 것도 OH가 아니고, Rh 및 Ri 중 단지 하나는 OH일 수 있고, 만약 E가 헤테로원자에 연결되면 어느 것도 OH가 아니고, Rj 및 Rk 중 단지 하나는 OH일 수 있고, 만약 F가 헤테로원자에 연결되면 어느 것도 OH가 아니다.
식 I의 하나의 구체예에서, 0 내지 4의 Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj 및 Rk는 독립적으로 OH, (1-6C)알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], (3-6C)시클로알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], (1-3C 알콕시)(2-6C)알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], (1-6C)알콕시 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], 또는 (1-3C 알콕시)(2-6C)알콕시 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], 또는 Rd 및 Re, 또는 Rf 및 Rg, 또는 Rh 및 Ri, 또는 Rj 및 Rk의 쌍 중 하나는, 자신들이 부착된 탄소 원자와 함께 (3-6C)시클로알킬, 옥세타닐 또는 아제티디닐 링을 형성하고, 또는 Rd 및 Re, 또는 Rf 및 Rg, 또는 Rh 및 Ri, 또는 Rj 및 Rk의 쌍 중 하나는 옥소 기를 형성하고, 나머지는 수소, 여기서 Rd 및 Re 중 단지 하나는 OH일 수 있고, 만약 B가 헤테로원자에 연결되면 어느 것도 OH가 아니고, Rf 및 Rg 중 단지 하나는 OH일 수 있고, 만약 D가 헤테로원자에 연결되면 어느 것도 OH가 아니고, Rh 및 Ri 중 단지 하나는 OH일 수 있고, 만약 E가 헤테로원자에 연결되면 어느 것도 OH가 아니고, Rj 및 Rk 중 단지 하나는 OH일 수 있고, 만약 F가 헤테로원자에 연결되면 어느 것도 OH가 아니다.
식 I의 하나의 구체예에서, 0 내지 4의 Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj 및 Rk는 독립적으로 OH, 메틸, 메톡시, 시클로프로필, 또는 2-메톡시에톡시, 또는 Rd 및 Re, 또는 Rf 및 Rg, 또는 Rh 및 Ri, 또는 Rj 및 Rk의 쌍 중 하나는 자신들이 부착된 탄소 원자와 함께 (3-6C)시클로알킬, 옥세타닐 또는 아제티디닐 링을 형성하고, 또는 Rd 및 Re, 또는 Rf 및 Rg, 또는 Rh 및 Ri, 또는 Rj 및 Rk의 쌍 중 하나는 옥소 기를 형성하고, 나머지는 수소, 여기서 Rd 및 Re 중 단지 하나는 OH일 수 있고, 만약 B가 헤테로원자에 연결되면 어느 것도 OH가 아니고, Rf 및 Rg 중 단지 하나는 OH일 수 있고, 만약 D가 헤테로원자에 연결되면 어느 것도 OH가 아니고, Rh 및 Ri 중 단지 하나는 OH일 수 있고, 만약 E가 헤테로원자에 연결되면 어느 것도 OH가 아니고, Rj 및 Rk 중 단지 하나는 OH일 수 있고, 만약 F가 헤테로원자에 연결되면 어느 것도 OH가 아니다.
식 I의 하나의 구체예에서, 0 내지 2의 Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj 및 Rk는 독립적으로 OH, (1-6C)알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], (3-6C)시클로알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], (1-3C 알콕시)(2-6C)알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], 히드록시(2-6C)알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], (2-6C)시아노알킬, (1-6C)알콕시 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], 또는 (1-3C 알콕시)(2-6C)알콕시 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], 또는 Rd 및 Re, 또는 Rf 및 Rg, 또는 Rh 및 Ri, 또는 Rj 및 Rk의 쌍 중 하나는 자신들이 부착된 탄소 원자와 함께 (3-6C)시클로알킬, 옥세타닐 또는 아제티디닐 링을 형성하고, 또는 Rd 및 Re, 또는 Rf 및 Rg, 또는 Rh 및 Ri, 또는 Rj 및 Rk의 쌍 중 하나는 옥소 기를 형성하고, 나머지는 수소, 여기서 Rd 및 Re 중 단지 하나는 OH일 수 있고, 만약 B가 헤테로원자에 연결되면 어느 것도 OH가 아니고, Rf 및 Rg 중 단지 하나는 OH일 수 있고, 만약 D가 헤테로원자에 연결되면 어느 것도 OH가 아니고, Rh 및 Ri 중 단지 하나는 OH일 수 있고, 만약 E가 헤테로원자에 연결되면 어느 것도 OH가 아니고, Rj 및 Rk 중 단지 하나는 OH일 수 있고, 만약 F가 헤테로원자에 연결되면 어느 것도 OH가 아니다.
식 I의 하나의 구체예에서, 0 내지 2의 Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj 및 Rk는 독립적으로 OH, (1-6C)알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], (3-6C)시클로알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], (1-3C 알콕시)(2-6C)알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], (1-6C)알콕시 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], 또는 (1-3C 알콕시)(2-6C)알콕시 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], 또는 Rd 및 Re, 또는 Rf 및 Rg, 또는 Rh 및 Ri, 또는 Rj 및 Rk의 쌍 중 하나는 자신들이 부착된 탄소 원자와 함께 (3-6C)시클로알킬, 옥세타닐 또는 아제티디닐 링을 형성하고, 또는 Rd 및 Re, 또는 Rf 및 Rg, 또는 Rh 및 Ri, 또는 Rj 및 Rk의 쌍 중 하나는 옥소 기를 형성하고, 나머지는 수소, 여기서 Rd 및 Re 중 단지 하나는 OH일 수 있고, 만약 B가 헤테로원자에 연결되면 어느 것도 OH가 아니고, Rf 및 Rg 중 단지 하나는 OH일 수 있고, 만약 D가 헤테로원자에 연결되면 어느 것도 OH가 아니고, Rh 및 Ri 중 단지 하나는 OH일 수 있고, 만약 E가 헤테로원자에 연결되면 어느 것도 OH가 아니고, Rj 및 Rk 중 단지 하나는 OH일 수 있고, 만약 F가 헤테로원자에 연결되면 어느 것도 OH가 아니다.
식 I의 하나의 구체예에서, 0 내지 2의 Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj 및 Rk는 독립적으로 OH, 메틸, 메톡시, 시클로프로필, 또는 2-메톡시에톡시, 또는 Rd 및 Re, 또는 Rf 및 Rg, 또는 Rh 및 Ri, 또는 Rj 및 Rk의 쌍 중 하나는 자신들이 부착된 탄소 원자와 함께 (3-6C)시클로알킬, 옥세타닐 또는 아제티디닐 링을 형성하고, 또는 Rd 및 Re, 또는 Rf 및 Rg, 또는 Rh 및 Ri, 또는 Rj 및 Rk의 쌍 중 하나는 옥소 기를 형성하고, 나머지는 수소, 여기서 Rd 및 Re 중 단지 하나는 OH일 수 있고, 만약 B가 헤테로원자에 연결되면 어느 것도 OH가 아니고, Rf 및 Rg 중 단지 하나는 OH일 수 있고, 만약 D가 헤테로원자에 연결되면 어느 것도 OH가 아니고, Rh 및 Ri 중 단지 하나는 OH일 수 있고, 만약 E가 헤테로원자에 연결되면 어느 것도 OH가 아니고, Rj 및 Rk 중 단지 하나는 OH일 수 있고, 만약 F가 헤테로원자에 연결되면 어느 것도 OH가 아니다.
식 I의 하나의 구체예에서, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj 및 Rk 중 하나는 할로겐 또는 (1-3C)알콕시, 및 나머지는 수소이다.
식 I의 하나의 구체예에서, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj 및 Rk는 수소이다.
본 명세서에서 사용된, 상기 구절 "Rd 및 Re, 또는 Rf 및 Rg, 또는 Rh 및 Ri, 또는 Rj 및 Rk의 쌍 중 하나는 자신들이 부착된 탄소 원자와 함께 (3-6C)시클로알킬, 옥세타닐 또는 아제티디닐 링을 형성한다"은 상기 R 기의 한 쌍으로부터 형성된 스피로시클릭 (3-6C)시클로알킬, 옥세타닐 또는 아제티디닐 링을 지칭하고, 여기서 상기 쌍의 각각의 R 기는 동일한 탄소 원자에 부착된다. 그러한 구조의 예시는 다음:
Figure 112015055847616-pct00016
등을 포함하지만 이에 제한되지는 않고, 여기서 나머지 Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj 및 Rk는 독립적으로 H, OH, (1-6C)알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], (3-6C)시클로알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], (1-3C 알콕시)(2-6C)알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], 히드록시(2-6C)알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], 또는 (2-6C)시아노알킬 및 R1는 H, (1-6C)알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], (3-6C)시클로알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], (1-3C 알콕시)(2-6C)알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], 히드록시(2-6C)알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], 또는 (2-6C)시아노알킬이다.
본 명세서에서 사용된, 상기 구절 "Rd 및 Re, 또는 Rf 및 Rg, 또는 Rh 및 Ri, 또는 Rj 및 Rk의 쌍 중 하나는 자신들이 부착된 탄소 원자와 함께 옥소 기를 형성하고"은 상기 R 기의 한 쌍으로부터 형성된 옥소 기를 지칭하고, 여기서 상기 쌍의 각각의 R 기는 동일한 탄소 원자에 부착된다. 그러한 구조의 예시는:
Figure 112015055847616-pct00017
등을 포함하지만 이에 제한되지는 않고, 여기서 나머지 Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj 및 Rk는 독립적으로 H, OH, (1-6C)알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], (3-6C)시클로알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], (1-3C 알콕시)(2-6C)알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], 히드록시(2-6C)알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], 또는 (2-6C)시아노알킬이고 R1는 H, (1-6C)알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], (3-6C)시클로알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], (1-3C 알콕시)(2-6C)알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], 히드록시(2-6C)알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], 또는 (2-6C)시아노알킬이다.
구절 "Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj 및 Rk는 독립적으로 H, OH, (1-6C)알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], (3-6C)시클로알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], (1-3C 알콕시)(2-6C)알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], 히드록시(2-6C)알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], 또는 (2-6C)시아노알킬이고, 또는 Rd 및 Re, 또는 Rf 및 Rg, 또는 Rh 및 Ri, 또는 Rj 및 Rk의 쌍 중 하나는, 자신들이 부착된 탄소 원자와 함께 (3-6C)시클로알킬, 옥세타닐 또는 아제티디닐 링을 형성하고, 또는 Rd 및 Re, 또는 Rf 및 Rg, 또는 Rh 및 Ri, 또는 Rj 및 Rk의 쌍 중 하나는 옥소 기를 형성한다"은 상기 R 기의 제 1 쌍으로부터 형성된 스피로시클릭 기를 가지는 화합물을 지칭하고, 여기서 상기 제 1 쌍의 각각의 R 기는 제 1 탄소 원자에 부착되고, 상기 R 기의 제 2 쌍으로부터 형성된 옥소 기를 더욱 함유하고, 여기서 상기 제 2 쌍의 각각의 R 기는 제 2 탄소 원자에 부착된다. 그러한 구조의 예시는 다음:
Figure 112015055847616-pct00018
등을 포함하지만 이에 제한되지는 않고, 여기서 나머지 기 가령 Rf, Rg, Rh, Ri, Rj 및 Rk는 H, OH, (1-6C)알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], (3-6C)시클로알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], (1-3C 알콕시)(2-6C)알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], 히드록시(2-6C)알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], 및 (2-6C)시아노알킬 및 R1는 H, (1-6C)알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], (3-6C)시클로알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], (1-3C 알콕시)(2-6C)알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], 히드록시(2-6C)알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], 또는 (2-6C)시아노알킬로부터 독립적으로 선택된다.
식 I의 하나의 구체예에서, 링 A는 식 A-1이다.
식 I의 하나의 구체예에서, 링 A는 식 A-1이고, 여기서 B는 결합 또는 CRdRe, D는 결합 또는 CRfRg, E는 결합 또는 CRhRi, 및 F는 CRjRk, 단 B, D, E, 및 F에 의해 형성된 링은 자신들이 부착된 원자와 함께 적어도 5 원자를 함유하고, 여기서 Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, 및 Rk는 식 I에 대해 정의된 바와 같다.
그러한 링 시스템의 예시는 다음 구조를 포함하고:
Figure 112015055847616-pct00019
여기서 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk 및 Y는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 식 I의 하나의 구체예에서, 링 A는 식 A-1, 여기서 B는 결합 또는 CRdRe, D는 결합 또는 CRfRg, E는 결합 또는 CRhRi, 및 F는 CRjRk, 단 B, D, E, 및 F에 의해 형성된 링은 자신들이 부착된 원자와 함께 5-6 원자를 함유한다.
식 I의 하나의 구체예에서, 식 A-1에 의해 나타내어질 때 링 A는 다음 구조를 포함하지만 이에 제한되지는 않고:
Figure 112015055847616-pct00020
Figure 112015055847616-pct00021
여기서 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk 및 Y는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 상기 구조의 하나의 구체예에서, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk 및 Y는 식 I-2에 대해 정의된 바와 같다. 상기 구조의 하나의 구체예에서, 및 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk 및 Y는 식 I-2에 대해 정의된 바와 같다.
식 I의 하나의 구체예에서, 식 A-1에 의해 나타내어질 때 링 A는 다음 구조로부터 선택된다:
Figure 112015055847616-pct00022
Figure 112015055847616-pct00023
식 I의 하나의 구체예에서, 링 A는 A-1, 여기서 B는 O, 결합 또는 CRdRe; D는 O, 결합 또는 CRfRg; E는 O, 결합 또는 CRhRi; 및 F는 CRjRk, 단 B, D, E, 및 F에 의해 형성된 링은 자신들이 부착된 원자와 함께 적어도 5 원자를 함유하고 하나의 산소 원자를 함유하고, 여기서 Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, 및 Rk는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 그러한 링 시스템의 예시는 다음 구조를 포함하지만 이에 제한되지는 않고:
Figure 112015055847616-pct00024
Figure 112015055847616-pct00025
여기서 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk 및 Y는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 상기 구조의 하나의 구체예에서, 및 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk 및 Y는 식 I-2에 대해 정의된 바와 같다.
식 I의 하나의 구체예에서, 식 A-1에 의해 나타내어질 때 링 A는 다음 구조로부터 선택된다:
Figure 112015055847616-pct00026
식 I의 하나의 구체예에서, 링 A는 식 A-1, 여기서 B는 NR1, 결합 또는 CRdRe; D는 NR1, 결합 또는 CRfRg; E는 NR1, 결합 또는 CRhRi; 및 F는 CRjRk, 단 B, D, E, 및 F에 의해 형성된 링은 자신들이 부착된 원자와 함께 적어도 5 원자를 함유하고 하나의 질소 원자를 함유하고, 여기서 Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, 및 Rk는 식 I에 대해 정의된 바와 같다.
식 I의 하나의 구체예에서, 식 A-1에 의해 나타내어질 때 링 A는 다음 구조:
Figure 112015055847616-pct00027
등을 포함하지만 이에 제한되지는 않고, 여기서 R1, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk 및 Y는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 상기 구조의 하나의 구체예에서, 및 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk 및 Y는 식 I-2에 대해 정의된 바와 같다.
식 I의 하나의 구체예에서, 식 A-1에 의해 나타내어질 때 링 A는 다음 구조로부터 선택된다:
Figure 112015055847616-pct00028
Figure 112015055847616-pct00029
식 I의 하나의 구체예에서, 식 A-1에 의해 나타내어질 때 링 A는 다음 구조:
Figure 112015055847616-pct00030
등을 포함하지만 이에 제한되지는 않고, 여기서 R1, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk 및 Y는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 상기 구조의 하나의 구체예에서, 및 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk 및 Y는 식 I-2에 대해 정의된 바와 같다.
식 I의 하나의 구체예에서, 식 A-1에 의해 나타내어질 때 링 A는 다음 구조로부터 선택된다:
Figure 112015055847616-pct00031
식 I의 하나의 구체예에서, 링 A는 식 A-1, 여기서 B는 NR1 또는 O; D는 결합 또는 CRfRg; E는 결합 또는 CRhRi; 및 F는 CRjRk, 단 B, D, E, 및 F에 의해 형성된 링은 자신들이 부착된 원자와 함께 적어도 5 원자를 함유하고, 여기서 Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, 및 Rk는 식 I에 대해 정의된 바와 같다.
식 I의 하나의 구체예에서, 링 A는 식 A-1, 여기서 B는 결합 또는 CRdRe; D는 NR1 또는 O; E는 결합 또는 CRhRi; 및 F는 CRjRk, 단 B, D, E, 및 F에 의해 형성된 링은 자신들이 부착된 원자와 함께 적어도 5 원자를 함유하고, 여기서 Rd, Re, Rh, Ri, Rj, 및 Rk는 식 I에 대해 정의된 바와 같다.
식 I의 하나의 구체예에서, 링 A는 식 A-2, 여기서 G는 CRmRn이고 K는 NR1, 및 Rm, Rn, Rp 및 R1는 식 I에 대해 정의된 바와 같다.
식 I의 하나의 구체예에서, 링 A는 식 A-2, 여기서 G는 CRmRn이고 K는 NR1; Rm는 H, (1-3C)알킬 [1-5 플루오로로 임의로 치환된], 시클로프로필 또는 시클로부틸; Rn는 H 또는 (1-3C)알킬 [1-5 플루오로로 임의로 치환된]; 및 R1 및 Rp는 식 I에 대해 정의된 바와 같다.
식 I의 하나의 구체예에서, 링 A는 식 A-2, 여기서 G는 CRmRn이고 K는 NR1; Rm 및 Rn는 함께 옥소 기를 형성하고; 및 R1 및 Rp는 식 I에 대해 정의된 바와 같다.
식 I의 하나의 구체예에서, 식 A-2에 의해 나타내어질 때 링 A는 다음 구조:
Figure 112015055847616-pct00032
등으로부터 선택되고, 여기서 R1 및 Rp는 식 I에 대해 정의된 바와 같다.
식 I의 하나의 구체예에서, 식 A-2에 의해 나타내어질 때 링 A는
Figure 112015055847616-pct00033
이다.
이제 링 C에 대해 언급할 것이다.
하나의 구체예에서, 링 C는 식 C-1:
Figure 112015055847616-pct00034
여기서 R3, R4 및 R5는 식 I에 대해 정의된 바와 같다.
하나의 구체예에서, R3은 (1-6C)알킬이다. 하나의 구체예에서, R3는 메틸 또는 에틸이다.
하나의 구체예에서, R3는 히드록시(1-6C)알킬이다. R3의 예시는 2-히드록시에틸이다.
하나의 구체예에서, R3는 Ar2, 여기서 Ar2는 할로겐 및 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된 페닐이다.
하나의 구체예에서, Ar2에 의해 나타내어질 때 R3는 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 3-클로로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐 또는 3-클로로-2-플루오로페닐이다. 하나의 구체예에서, Ar2에 의해 나타내어질 때 R3는 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐 또는 4-메틸페닐이다. 하나의 구체예에서, R3는 페닐이다.
하나의 구체예에서, R3는 hetCyc1, 여기서 hetCyc1은 N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1-2 링 헤테로원자를 가지는 5-6-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 링이다. 하나의 구체예에서, R3은 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 또는 모르폴리닐 링이다. 하나의 구체예에서, R3는 테트라하이드로-2H-피란-4-일이다.
하나의 구체예에서, R3은 (3-7C)시클로알킬이다. 하나의 구체예에서 R3는 시클로헥실이다.
하나의 구체예에서, R3는 hetAr2, 여기서 hetAr2은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3 링 헤테로원자를 가지고 (1-6C)알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된5-6 원 헤테로아릴 링이다. 하나의 구체예에서, R3는 (1-6C)알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 또는 피리다지닐이다. 하나의 구체예에서, R3는 (1-6C)알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된 피라졸릴, 피리딜 또는 피리다지닐이다. 하나의 구체예에서, R3는 (1-6C)알킬 또는 할로겐으로 임의로 치환된 피라졸릴, 피리딜 또는 피리다지닐이다. 하나의 구체예에서, hetAr2에 의해 나타내어질 때 R3는 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 피리드-2-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 피리다지닐 또는 3-클로로피리드-5-일이다.
하나의 구체예에서, R3은 Ar2 및 hetAr2로부터 선택된다.
하나의 구체예에서, R3는 Ar2이다. 하나의 구체예에서, R3는 페닐이다.
하나의 구체예에서, R4는 OH이다. R4는 OH 일 때 C-1 링의 예시는 다음 호변이성질체 구조를 포함한다:
Figure 112015055847616-pct00035
하나의 구체예에서, R4은 (1-6C)알킬이다. 하나의 구체예에서, R4는 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 tert-부틸이다.
하나의 구체예에서, R4는 모노플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 테트라플루오로(2-6C)알킬 또는 펜타플루오로(2-6C)알킬이다. 하나의 구체예에서, R4는 플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 디플루오로메틸 및 2,2-디플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 2,2,3,3-테트라플루오로프로필 또는 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필이다
하나의 구체예에서, R4는 트리플루오로(1-6C)알킬이다. 하나의 구체예에서, R4는 CF3이다.
하나의 구체예에서, R4는 시아노(1-6C)알킬이다. 하나의 구체예에서, R4는 시아노메틸 또는 2-시아노프로판-2-일이다.
하나의 구체예에서, R4는 히드록시(1-6C)알킬이다. 하나의 구체예에서, R4는 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필, 2-히드록시-2-메틸프로필 또는 1-히드록시-2-메틸프로판-2-일이다.
하나의 구체예에서, R4는 디히드록시(2-6C)알킬이다. 하나의 구체예에서, R4는 2,3-디히드록시프로필이다.
하나의 구체예에서, R4은 (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬이다. 하나의 구체예에서, R4는 메톡시메틸, 2-메톡시에틸 또는 3-메톡시프로필이다.
하나의 구체예에서, R4는 아미노(1-6C)알킬이다. 하나의 구체예에서, R4는 아미노메틸, 2-아미노에틸 또는 3-아미노프로필이다.
하나의 구체예에서, R4는 아미노카르보닐(1-6C)알킬이다. 하나의 구체예에서, R4는 아미노카르보닐메틸 및 2-(아미노카르보닐)에틸이다.
하나의 구체예에서, R4은 (1-3C)알킬설폰아미도(1-6C)알킬이다. 하나의 구체예에서, R4는 CH3SO2NHCH2- 또는 CH3SO2NHCH2CH2-이다.
하나의 구체예에서, R4는 히드록시카르보닐(1-6C)알킬이다. 하나의 구체예에서, R4는 HOC(=O)CH2- 및 HOC(=O)CH2CH2-이다.
하나의 구체예에서, R4는 hetAr3(1-6C)알킬, 여기서 hetAr3은 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1-3 링 원자를 가지고 (1-6C)알킬로 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴 링이다. 하나의 구체예에서, hetAr3은 (1-6C)알킬로 임의로 치환된 티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴 또는 옥사디아졸릴 링이다. 하나의 구체예에서, hetAr3(1-6C)알킬에 의해 나타내어질 때 R4은 (1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸 또는 (5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸이다.
하나의 구체예에서, R4는 Ar3(1-6C)알킬, 여기서 페닐은 (1-4C)알콕시 또는 히드록시(1-4C)알킬로 임의로 치환된다. 하나의 구체예에서, Ar3(1-6C)알킬은 벤질이다.
하나의 구체예에서, R4은 (1-6C)알콕시이다. 예시는 메톡시 및 에톡시를 포함한다.
하나의 구체예에서, R4는 모노플루오로(1-6C)알콕시, 디플루오로(1-6C)알콕시 트리플루오로(1-6C)알콕시, 테트라플루오로(2-6C)알콕시 또는 펜타플루오로(2-6C)알콕시이다. 하나의 구체예에서, R4는 플루오로메톡시, 2-플루오로에톡시, 2,2-디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시 또는 2,2-디플루오로에톡시이다. 하나의 구체예에서, R4는 2-플루오로에톡시이다.
하나의 구체예에서, R4는 시아노(1-6C)알콕시이다. 하나의 구체예에서, R4는 시아노메톡시 또는 2-시아노에톡시이다.
하나의 구체예에서, R4는 히드록시(1-6C)알콕시이다. 하나의 구체예에서, R4는 2-히드록시-2-메틸프로폭시, 2-히드록시에톡시, 2-히드록시프로폭시, 2-히드록시-2-메틸프로폭시 또는 2-히드록시부톡시이다.
하나의 구체예에서, R4는 디히드록시(2-6C)알콕시이다. 하나의 구체예에서, R4는 2,3-디히드록시프로폭시 또는 3-히드록시-2-(히드록시메틸)프로폭시이다.
하나의 구체예에서, R4는 아미노(2-6C)알콕시이다. 하나의 구체예에서, R4는 H2NCH2CH2O- 또는 (CH3)3NCH2CH2O-이다.
하나의 구체예에서, R4는 hetCyc2(1-6C)알콕시, 여기서 hetCyc2은 N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1-2 링 헤테로원자를 가지는 4-6 원 헤테로시클릭 링이고, 여기서 hetCyc2은 (1-6C)알킬, (1-4C 알콕시)카르보닐, 및 (1-6C)아실로부터 독립적으로 선택된 1-2 기로 임의로 치환된다. 하나의 구체예에서, hetCyc2는 (1-6C)알킬, (1-4C 알콕시)카르보닐 및 (1-6C)아실로부터 독립적으로 선택된 1-2 기로 임의로 치환된 옥세타이닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 또는 1,3-디옥솔라닐이다. 하나의 구체예에서, hetCyc2(1-6C)알콕시에 의해 나타내어질 때 R4는 (1-6C)알킬, (1-4C 알콕시)카르보닐 및 (1-6C)아실로부터 독립적으로 선택된 1-2 기로 임의로 치환된 옥세탄-2-일메톡시, 2-(옥세탄-2-일)프로폭시, (2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시, (1,3-디옥솔란-4-일)메톡시, 2-모르폴리노에톡시, 2-모르폴리노메톡시, 피페라지닐에티옥시, 피페리디닐에톡시 또는 피페리디닐메톡시이다. 하나의 구체예에서, R4는 다음 구조에 의해 나타내어진다:
Figure 112015055847616-pct00036
하나의 구체예에서, R4는 hetAr3(1-6C)알콕시, 여기서 hetAr3은 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1-3 링 원자를 가지고 (1-6C)알킬로 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴 링이다. 하나의 구체예에서, hetAr3은 (1-6C)알킬로 임의로 치환된 티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴 또는 옥사디아졸릴 링이다. 하나의 구체예에서, hetAr3는 (1-6C)알킬 기 가령 메틸 기로 임의로 치환된 트리아졸릴 또는 옥사디아졸릴 링이다. 하나의 구체예에서, hetAr3(1-6C)알콕시에 의해 나타내어질 때 R4은 (1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시 또는 (5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메톡시이고, 이는 다음 구조에 의해 나타내어질 수 있다:
Figure 112015055847616-pct00037
하나의 구체예에서, R4는 Ar3(1-6C)알콕시, 여기서 Ar3는 (1-4C)알콕시로 임의로 치환된 페닐이다. 하나의 구체예에서, R4는 다음 구조를 가지는 페닐메톡시 또는 (4-메톡시페닐)메톡시이다:
Figure 112015055847616-pct00038
하나의 구체예에서, R4은 (1-4C 알콕시)(1-6C)알콕시이다. 하나의 구체예에서, R4는 다음 구조를 가지는 (2-메톡시)에톡시이다:
Figure 112015055847616-pct00039
하나의 구체예에서, R4은 (1-3C알킬설포닐)(1-6C)알콕시이다. 하나의 구체예에서, R4은 다음 구조를 가지는 (2-메틸설포닐)에톡시이다:
Figure 112015055847616-pct00040
하나의 구체예에서, R4은 F, OH, (1-6C 알킬), (1-6C)알콕시 또는 (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬로 임의로 치환된 (3-6C)시클로알킬이다. 예시는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 2-히드록시시클로부틸을 포함한다. 하나의 구체예에서, R4는 시클로프로필 또는 2-히드록시시클로부틸이다. 하나의 구체예에서, R4는 시클로프로필이다.
하나의 구체예에서, R4는 hetAr4, 여기서 hetAr4은 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1-3 링 헤테로원자를 가지고 (1-6C)알킬, 할로겐, CN, 히드록시(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬, (3-6C 시클로알킬)CH2- (3-6C 시클로알킬)C(=O)-, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬설포닐, NH2, (1-6C 알킬)아미노, 디(1-6C 알킬)아미노, (1-3C 트리플루오로알콕시), 플루오로(1-6C 알킬)아미노, 디플루오로(1-6C 알킬)아미노, 트리플루오로(1-6C 알킬)아미노, 및 (3-4C 시클로알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 5-6 원 헤테로아릴 링이다.
하나의 구체예에서, R4는 hetAr4 여기서 hetAr4는 (1-6C)알킬, 할로겐, CN, 히드록시(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬, (3-6C 시클로알킬)CH2- (3-6C 시클로알킬)C(=O)-, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬설포닐, NH2, (1-6C 알킬)아미노, 디(1-6C 알킬)아미노, (1-3C 트리플루오로알콕시), 플루오로(1-6C 알킬)아미노, 디플루오로(1-6C 알킬)아미노, 트리플루오로(1-6C 알킬)아미노, 및 (3-4C 시클로알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 피리딜, 피리미디닐 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 또는 1,2,4-옥사디아졸릴이다.
하나의 구체예에서, R4는 hetAr4 여기서 hetAr4는 (1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬, (3-6C 시클로알킬)CH2- (3-6C 시클로알킬)C(=O)-, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬설포닐, NH2, (1-6C 알킬)아미노, 디(1-6C 알킬)아미노, (1-3C 트리플루오로알콕시)(1-3C)트리플루오로알킬 및 시클로프로필NH-로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 피리딜, 피리미디닐 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 또는 1,2,4-옥사디아졸릴이다.
하나의 구체예에서, R4는 hetAr4, 여기서 hetAr4는 플루오로, 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필메틸, 시클로프로필, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 메톡시, 에톡시, CN, H2N-, (CH3)2N-, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 1-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2,2,2-트리플루오로에틸, 시클로프로필카르보닐, 메틸설포닐 및 시클로프로필NH-로부터 독립적으로 선택된 1-3 치환기로 임의로 치환된 피리딜, 피리미디닐 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티오닐, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 또는 1,2,4-옥사디아졸릴이다.
하나의 구체예에서, R4는 hetAr4, 여기서 hetAr4는 플루오로, 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필메틸, 시클로프로필, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 메톡시, 에톡시, CN, H2N-, CH3NH-, (CH3)2N-, 및 시클로프로필NH-로부터 독립적으로 선택된 1-3 치환기로 임의로 치환된 피리딜, 피리미디닐 또는 피리다지닐이다.
하나의 구체예에서, hetAr4에 의해 나타내어질 때 R4는 다음 구조로부터 선택된다:
Figure 112015055847616-pct00041
Figure 112015055847616-pct00042
하나의 구체예에서, R4는 hetAr4-O-이다. 하나의 구체예에서, R4는 다음 구조이다:
Figure 112015055847616-pct00043
하나의 구체예에서, R4는 Ar4, 여기서 Ar4는 (1-6C)알킬, 할로겐, CN, CF3, CF3O-, (1-6C)알콕시, (1-6C알킬)OC(=O)-, 아미노카르보닐, (1-6C)알킬티오, 히드록시(1-6C)알킬, (1-6C 알킬)SO2-, HOC(=O)- 및 (1-3C 알콕시)(1-3C 알킬)OC(=O)-로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된 페닐이다. 하나의 구체예에서, Ar4는 메틸, F, Cl, CN, 메톡시, CH3OC(=O)-, 아미노카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 메틸티오, CH3SO2-, HOC(=O)- 및 CH3OCH2CH2OC(=O)-로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된 페닐이다. 하나의 구체예에서, Ar4는 상기 치환기 중 하나 또는 두 개로 임의로 치환된 페닐이다. 하나의 구체예에서, Ar4는 다음 구조로부터 선택된다:
Figure 112015055847616-pct00044
Figure 112015055847616-pct00045
하나의 구체예에서, R4는 hetCyc2(O)CH2, 여기서 hetCyc2은 N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1-2 링 헤테로원자를 가지는 4-6 원 헤테로시클릭 링이고, 여기서 hetCyc2은 (1-6C)알킬, (1-4C 알콕시)카르보닐, 및 (1-6C)아실로부터 독립적으로 선택된 1-2 기로 임의로 치환된다. hetCyc2의 예시는 (1-6C)알킬, (1-4C 알콕시)카르보닐 및 (1-6C)아실로부터 독립적으로 선택된 1-2 기로 임의로 치환된 옥세타이닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 및 1,3-디옥솔라닐 링을 포함한다. 하나의 구체예에서, hetCyc2(O)CH2에 의해 나타내어질 때, R4는 다음 구조로부터 선택된다:
Figure 112015055847616-pct00046
하나의 구체예에서, R4은 (1-4C 알콕시카르보닐)(1-6C)알콕시이다. 하나의 구체예에서, R4는 메톡시카르보닐(1-6C)알콕시 또는 에틸카르보닐(1-6C)알콕시이다. 특정 예시는 에톡시카르보닐메톡시이다.
하나의 구체예에서, R4는 히드록시카르보닐(1-6C)알콕시이다. 하나의 구체예에서, R4는 히드록시카르보닐메톡시이다.
하나의 구체예에서, R4는 아미노카르보닐(1-6C)알콕시이다. 하나의 구체예에서, R4는 H2NC(=O)(1-6C)알콕시, (1-6C 알킬)NHC(=O)(1-6C)알콕시, 또는 디(1-6C알킬)NC(=O)(1-6C)알콕시이다. 하나의 구체예에서, R4는 H2NC(=O)CH2O-, H2NC(=O)CH2CH2O, 또는 CH3CH2NC(=O)CH2O-이다.
하나의 구체예에서, R4는 hetCyc2C(=O)(1-6C)알콕시이고, 여기서 hetCyc2은 N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1-2 링 헤테로원자를 가지고 (1-6C)알킬, (1-4C 알콕시)카르보닐, 및 (1-6C)아실로부터 독립적으로 선택된 1-2 기로 임의로 치환된 4-6 원 헤테로시클릭 링이다. 하나의 구체예에서, hetCyc2는 (1-6C)알킬, (1-4C 알콕시)카르보닐 및 (1-6C)아실로부터 독립적으로 선택된 1-2 기로 임의로 치환된 옥세타이닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 또는 1,3-디옥솔라닐이다. 하나의 구체예에서, hetCyc2는 모르폴리닐이다. 하나의 구체예에서, hetCyc2C(=O)(1-6C)알콕시에 의해 나타내어질 때 R4는 다음 구조이다:
Figure 112015055847616-pct00047
하나의 구체예에서, R4는 히드록시(1-3C 알콕시)(1-6C)알콕시이다. 하나의 구체예에서, R4는 다음 구조를 가지는 2-히드록시-3-메톡시프로폭시이다:
Figure 112015055847616-pct00048
하나의 구체예에서, R4는 히드록시트리플루오로(1-6C)알콕시이다. 하나의 구체예에서, R4는 다음 구조를 가지는 3,3,3-디플루오로-2-히드록시프로폭시이다:
Figure 112015055847616-pct00049
하나의 구체예에서, R4은 (1-3C)알킬설폰아미도(1-6C)알콕시이다. 하나의 구체예에서, R4는 메탄설폰아미도(1-6C)알콕시이다. 하나의 구체예에서, R4는 다음 구조를 가지는 2-메탄설폰아미도에톡시이다:
Figure 112015055847616-pct00050
하나의 구체예에서, R4은 (1-3C)알킬아미도(1-6C)알콕시이다. 하나의 구체예에서, R4는 다음 구조를 가지는 2-(메틸아미도)에톡시이다:
Figure 112015055847616-pct00051
하나의 구체예에서, R4는 디(1-3C 알킬)아미노카르복시이다. 하나의 구체예에서, R4는 다음 구조를 가지는 디메틸아미노카르복시이다:
Figure 112015055847616-pct00052
하나의 구체예에서, R4는 hetCyc2C(=O)O-, 여기서 hetCyc2은 N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1-2 링 헤테로원자를 가지고 (1-6C)알킬, (1-4C 알콕시)카르보닐 및 (1-6C)아실로부터 독립적으로 선택된 1-2 기로 임의로 치환된 4-6 원 헤테로시클릭 링이다. 하나의 구체예에서, hetCyc2는 (1-6C)알킬, (1-4C 알콕시)카르보닐 및 (1-6C)아실로부터 독립적으로 선택된 1-2 기로 임의로 치환된 옥세타이닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 또는 1,3-디옥솔라닐이다. 하나의 구체예에서, hetCyc2는 모르폴리닐이다. 하나의 구체예에서, hetCyc2C(=O)O-에 의해 나타내어질 때 R4는 다음 구조이다:
Figure 112015055847616-pct00053
하나의 구체예에서, R4는 히드록시디플루오로(1-6C)알킬이다. 하나의 구체예에서, R4는 2,2-디플루오로-2-히드록시에틸이다.
하나의 구체예에서, R4은 (1-4C 알킬카르복시)(1-6C)알킬이다. 하나의 구체예에서, R4는 메틸카르복시(1-6C)알킬이다. 하나의 구체예에서, R4는 2-(메틸카르복시)에틸이다.
하나의 구체예에서, R4은 (1-6C)알콕시카르보닐이다. 하나의 구체예에서, R4는 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐이다.
하나의 구체예에서, R4는 히드록시카르보닐이다.
하나의 구체예에서, R4는 아미노카르보닐, 즉, RR'NCO- 라디칼이고 여기서 R 및 R'은 독립적으로 수소 또는 여기서 정의된 바와 같은 (1-6C)알킬이다. 하나의 구체예에서, R4는 아미노카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 에틸카르보닐 또는 이소프로필아미노카르보닐이다.
하나의 구체예에서, R4은 (1-3C 알콕시)아미노카르보닐이다. 하나의 구체예에서, R4는 메톡시아미노카르보닐이다.
하나의 구체예에서, R4는 hetCyc3 일 때 N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1-2 링 헤테로원자를 가지고 F, CN, CF3, (1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (1-6C)아실-, (1-6C)알킬설포닐, 트리플루오로메틸설포닐 및 (1-4C 알콕시)카르보닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된4-7 원 헤테로사이클이다. 하나의 구체예에서, hetCyc3는 F, CN, (1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (1-6C)아실-, (1-6C)알킬설포닐, 트리플루오로메틸설포닐 및 (1-4C 알콕시)카르보닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 아제티디닐이다. 하나의 구체예에서, hetCyc3은 상기 치환기 중 하나 또는 두 개로 임의로 치환된다. 하나의 구체예에서, hetCyc3는 CN, Me, CH3C(=O)-, MeSO2-, 또는 CF3SO2-로 임의로 치환된 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 아제티디닐이다. 하나의 구체예에서, hetCyc3에 의해 나타내어질 때 R4는 다음 구조로부터 선택된다:
Figure 112015055847616-pct00054
하나의 구체예에서, R4은 할로겐이다. 하나의 구체예에서, R4는 Br이다.
하나의 구체예에서, R4는 CN이다.
하나의 구체예에서, R4는 트리플루오로메틸설포닐이다.
하나의 구체예에서, R4는 hetAr5, 여기서 hetAr5은 다음 구조로부터 선택되는 기이고:
Figure 112015055847616-pct00055
여기서 Rz은 (3-4C)시클로알킬 또는 (1-3C)알킬 (1-3 플루오로로 임의로 치환된), 여기서 각각의 상기 hetAr5 기는 F 및 1-3 플루오로로 임의로 치환된 (1-3C)알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 더욱 치환된다.
하나의 구체예에서, hetAr5에 의해 나타내어질 때 R4는 다음 구조로부터 선택된다:
Figure 112015055847616-pct00056
Figure 112015055847616-pct00057
하나의 구체예에서, R4는 N-(1-3C 알킬)옥사디아졸로닐이다. 하나의 구체예에서, R4는 다음 구조에 의해 나타내어진다:
Figure 112015055847616-pct00058
하나의 구체예에서, R4은 H, (1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, 시아노(1-6C)알킬, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, 모노플루오로(1-6C)알콕시, 시아노(1-6C)알콕시, 히드록시(1-6C)알콕시, 디히드록시(2-6C)알콕시, hetCyc2(1-6C)알콕시, Ar3(1-6C)알콕시, (1-4C 알콕시)(1-6C)알콕시, (1-3C 알킬설포닐)(1-6C)알콕시, (3-6C)시클로알킬, hetAr4, hetAr4-O-, Ar4, 및 hetAr5로부터 선택된다.
하나의 구체예에서, R4는 hetAr4, Ar4, 또는 hetAr5이다.
하나의 구체예에서, R4는 hetAr4 또는 hetAr5이다.
하나의 구체예에서, R4는 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된 피라졸릴, 또는 다음 구조를 가지는 hetAr5 기:
Figure 112015055847616-pct00059
여기서 Rz은 (3-4C)시클로알킬 또는 (1-3C)알킬 (1-3 플루오로로 임의로 치환된), 여기서 상기 hetAr5 기는 F 및 1-3 플루오로로 임의로 치환된 (1-3C)알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 더욱 치환된다.
하나의 구체예에서, R5은 (1-6C)알킬이다. 하나의 구체예에서, R5는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸이다.
하나의 구체예에서, R5는 모노플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 테트라플루오로(2-6C)알킬 또는 펜타플루오로(2-6C)알킬이다. 하나의 구체예에서, R5는 플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 디플루오로메틸, 2,2-디플루오로에틸, 1,3-디플루오로프로프-2-일, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 1,1,2,2-테트라플루오로프로판 또는 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필이다.
하나의 구체예에서, R5은 할로겐이다. 하나의 구체예에서, R5는 F이다. 하나의 구체예에서, R5는 Cl이다. 하나의 구체예에서, R5는 Br이다.
하나의 구체예에서, R5는 CN이다.
하나의 구체예에서, R5은 (1-4C)알콕시이다. 하나의 구체예에서, R5는 메톡시 또는 에톡시이다.
하나의 구체예에서, R5는 히드록시(1-4C)알킬이다. 하나의 구체예에서, R5는 히드록시메틸 또는 3-히드록시프로필이다.
하나의 구체예에서, R5은 (1-4C 알킬)OC(=O)-이다. 하나의 구체예에서, R5는 CH3CH2OC(=O)-이다.
하나의 구체예에서, R5은 (1-6C)알킬티오이다. 하나의 구체예에서, R5는 메틸티오 (MeS-)이다.
하나의 구체예에서, R5는 할로겐, (1-6C)알킬 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된 페닐이다. 하나의 구체예에서, R5는 F, Cl, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된 페닐이다. 하나의 구체예에서, R5는 페닐이다.
하나의 구체예에서, R5은 (3-4C)시클로알킬이다. 하나의 구체예에서, R5는 시클로프로필이다. 하나의 구체예에서, R5는 시클로부틸이다.
하나의 구체예에서, R5는 아미노이다. 하나의 구체예에서, R5는 NH2이다.
하나의 구체예에서, R5는 아미노카르보닐이다. 하나의 구체예에서, R5는 H2NC(=O)-이다.
하나의 구체예에서, R5는 트리플루오로(1-3C 알킬)아미도이다. 하나의 구체예에서, R5는 CF3C(=O)NH-이다.
하나의 구체예에서, R5은 할로겐, CN, (1-6C)알킬, (1-4C)알콕시, 히드록시(1-4C)알킬, 또는 할로겐, (1-6C)알킬 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된 페닐이다.
하나의 구체예에서, R5은 할로겐, 및 (1-6C)알킬로부터 선택된다.
하나의 구체예에서, R5은 메틸, Cl 및 Br로부터 선택된다.
식 I의 하나의 구체예에서, R4은 H, (1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 시아노(1-6C)알킬, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, 시아노(1-6C)알콕시, 히드록시(1-6C)알콕시, (1-4C 알콕시)(1-6C)알콕시, (3-6C)시클로알킬, hetAr4, Ar4, 및 hetAr5로부터 선택되고; 및 R5은 할로겐, CN, (1-6C)알킬, (1-4C)알콕시, 히드록시(1-4C)알킬, (1-6C)알킬티오, 및 할로겐, (1-6C)알킬 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된 페닐로부터 선택된다.
식 I의 하나의 구체예에서, R4은 hetAr4, Ar4, 및 hetAr5로부터 선택되고; 및 R5은 (1-6C)알킬로부터 선택된다.
식 I의 하나의 구체예에서, R4은 hetAr4 및 hetAr5로부터 선택되고; 및 R5은 (1-6C)알킬로부터 선택된다.
식 I의 하나의 구체예에서, R4는 hetAr4 이고 R5은 (1-6C)알킬로부터 선택된다.
식 I의 하나의 구체예에서, R4는 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 피라졸릴; R5은 (1-6C)알킬로부터 선택된다.
식 I의 하나의 구체예에서, R4는 hetAr5; 및 R5은 (1-6C)알킬로부터 선택된다.
식 I의 하나의 구체예에서, R4은 다음 구조를 가지는 hetAr5 기이고:
Figure 112015055847616-pct00060
여기서 Rz은 (3-4C)시클로알킬 또는 (1-3C)알킬 (1-3 플루오로로 임의로 치환된), 여기서 상기 hetAr5 기는 F 및 1-3 플루오로로 임의로 치환된 (1-3C)알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 더욱 치환되고; 및 R5은 (1-6C)알킬로부터 선택된다.
하나의 구체예에서, R4 및 R5는 자신들이 부착된 원자와 함께 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 5-6 원 포화, 부분 불포화 또는 불포화 카르보시클릭 링을 형성하고; 또는 R4 및 R5는 자신들이 부착된 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택되는 링 헤테로원자를 가지는 5-6 원 포화, 부분 불포화 또는 불포화 헤테로시클릭 링을 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 링은 (1-6C 알킬)C(=O)O-, (1-6C)아실, (1-6C)알킬 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 황 링 원자는 S(=O) 또는 SO2로 임의로 산화된다.
하나의 구체예에서, R4 및 R5는 자신들이 부착된 원자와 함께 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 5-6 원 포화, 부분 불포화 또는 불포화 카르보시클릭 링을 형성한다. 하나의 구체예에서, R4 및 R5가 자신들이 부착된 원자와 함께 5-6 원 포화 또는 불포화 카르보시클릭 링을 형성할 때 링 C는 다음 구조로부터 선택되고:
Figure 112015055847616-pct00061
Figure 112015055847616-pct00062
여기서 R3는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 상기 구조의 하나의 구체예에서, R3는 페닐이다.
하나의 구체예에서, R4 및 R5는 자신들이 부착된 원자와 함께 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 5-6 원 포화 카르보시클릭 링을 형성하고, 또는 R4 및 R5는 자신들이 부착된 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택되는 링 헤테로원자를 가지는 5-6 원 포화 헤테로시클릭 링을 형성하고, 여기서 상기 링 질소 원자는 (1-6C 알킬)C(=O)O- 또는 (1-6C)아실로 임의로 치환되고, 상기 황 링 원자는 S(=O) 또는 SO2로 임의로 산화된다.
하나의 구체예에서, R4 및 R5는 자신들이 부착된 원자와 함께 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 5-6 원 포화 카르보시클릭 링을 형성한다. 하나의 구체예에서, R4 및 R5가 자신들이 부착된 원자와 함께 5-6 원 포화 카르보시클릭 링을 형성할 때, 링 C는 다음 구조로부터 선택되고:
Figure 112015055847616-pct00063
여기서 R3는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 상기 구조의 하나의 구체예에서, R3는 페닐이다.
하나의 구체예에서, R4 및 R5는 자신들이 부착된 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택되는 링 헤테로원자를 가지는 5-6 원 포화, 부분 불포화 또는 불포화 헤테로시클릭 링을 형성하고, 여기서 상기 링 N 원자는 (1-6C 알킬)C(=O)O-, (1-6C 알킬)C(=O)-, (1-6C)알킬 또는 옥소로 임의로 치환되고, 상기 S 링 원자는 S(=O) 또는 SO2로 임의로 산화된다. 하나의 구체예에서, R4 및 R5가 자신들이 부착된 원자와 함께 5-6 원 포화 헤테로시클릭 링을 형성할 때 링 C는 다음 구조로부터 선택되고:
Figure 112015055847616-pct00064
Figure 112015055847616-pct00065
여기서 R3는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 상기 구조의 하나의 구체예에서, R3는 페닐이다.
하나의 구체예에서, R4 및 R5는 자신들이 부착된 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택되는 링 헤테로원자를 가지는 5-6 원 포화 헤테로시클릭 링을 형성하고, 여기서 상기 링 N 원자는 (1-6C 알킬)C(=O)O- 또는 (1-6C 알킬)C(=O)-로 임의로 치환되고, 상기 S 링 원자는 S(=O) 또는 SO2로 임의로 산화된다. 하나의 구체예에서, R4 및 R5가 자신들이 부착된 원자와 함께 5-6 원 포화 헤테로시클릭 링을 형성할 때 링 C는 다음 구조로부터 선택되고:
Figure 112015055847616-pct00066
여기서 R3는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 상기 구조의 하나의 구체예에서, R3는 페닐이다.
하나의 구체예에서, 링 C는 식 C-2
Figure 112015055847616-pct00067
여기서 R3a, R4a 및 R5a는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 하나의 구체예에서, R3a, R4a 및 R5a는 식 I에 대해 정의된 바와 같고, 단 R3a 및 R5a는 수소가 아니다.
하나의 구체예에서, R3a은 수소이다.
하나의 구체예에서, R3a은 할로겐이다.
하나의 구체예에서, R3a은 (1-6C)알킬이다. 하나의 구체예에서, R3a는 메틸이다.
하나의 구체예에서, R3a는 트리플루오로(1-6C)알킬이다. 하나의 구체예에서, R3a는 CF3이다.
하나의 구체예에서, R3a은 (3-6C)시클로알킬이다. 하나의 구체예에서, R3a는 시클로프로필이다.
하나의 구체예에서, R3a는 할로겐 및 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다. 하나의 구체예에서, R3a는 페닐, 플루오로페닐 또는 메틸페닐이고, 예를 들면 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 3-클로로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐 또는 3-클로로-2-플루오로페닐을 포함한다. 하나의 구체예에서, R3a는 페닐이다.
하나의 구체예에서, R3a은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3 링 헤테로원자를 가지고 (1-6C)알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5-6 원 헤테로아릴 링이다. 하나의 구체예에서, R3a은 (1-6C)알킬 또는 할로겐으로 임의로 치환된 티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 또는 피리다지닐 링이다. 하나의 구체예에서, R3a는 (1-6C)알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된 피라졸릴, 피리딜 또는 피리다지닐이다. 하나의 구체예에서, R3a는 (1-6C)알킬 또는 할로겐으로 임의로 치환된 피라졸릴, 피리딜 또는 피리다지닐이다.
하나의 구체예에서, R4a은 수소이다.
하나의 구체예에서, R4a은 (1-6C)알킬이다. 하나의 구체예에서, R4a는 메틸, 에틸 또는 이소프로필이다.
하나의 구체예에서, R4a는 트리플루오로(1-6C)알킬이다. 하나의 구체예에서, R4a는 2,2,2-트리플루오로에틸이다.
하나의 구체예에서, R4a는 (1-6C)알킬, 할로겐, CN, CF3, CF3O-, (1-6C)알콕시, (1-6C알킬)OC(=O)-, 아미노카르보닐, (1-6C)알킬티오, 히드록시(1-6C)알킬, (1-6C 알킬)SO2-, HOC(=O)- 및 (1-3C 알콕시)(1-3C 알킬)OC(=O)-로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된 페닐이다. 하나의 구체예에서, R4a는 메틸, F, Cl, CN, 메톡시, CH3OC(=O)-, 아미노카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 메틸티오, CH3SO2-, HOC(=O)- 또는 CH3OCH2CH2OC(=O)-로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된 페닐이다. 특정 구체예에서, R4a는 상기 치환기 중 하나 또는 두 개로 임의로 치환된 페닐이다. 하나의 구체예에서, R4a는 페닐이다.
하나의 구체예에서, R4a은 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1-3 링 헤테로원자를 가지고 (1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬, (3-6C 시클로알킬)CH2- (3-6C 시클로알킬)C(=O)-, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬설포닐, NH2, (1-6C 알킬)아미노, 디(1-6C 알킬)아미노, 및 (1-3C 트리플루오로알콕시)(1-3C)트리플루오로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1-2 치환기로 임의로 치환된 5-6 원 헤테로아릴 링이다. 하나의 구체예에서, R4a는 (1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬, (3-6C 시클로알킬)CH2- (3-6C 시클로알킬)C(=O)-, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬설포닐, NH2, (1-6C 알킬)아미노, 디(1-6C 알킬)아미노, 및 (1-3C 트리플루오로알콕시)(1-3C)트리플루오로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1-2 치환기로 임의로 치환된 피리딜, 피리미디닐 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티오닐, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴 또는 이미다조[1,2-a]피리디닐이다. 하나의 구체예에서, R4a는 피라지닐이다.
하나의 구체예에서, R5a는 식 I에 대해 정의된 바와 같다.
하나의 구체예에서, R5a은 수소, 할로겐, (1-6C)알킬 및 페닐로부터 선택된다.
하나의 구체예에서, R5a은 수소이다.
하나의 구체예에서, R5a은 할로겐이다.
하나의 구체예에서, R5a은 (1-6C)알킬이다. 하나의 구체예에서, R5a는 메틸이다.
하나의 구체예에서, R5a는 페닐이다.
하나의 구체예에서, 링 C는 식 C-2이고, 여기서 R3a은 (1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬 또는 페닐; R4a은 (1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 페닐 또는 피라지닐; 및 R5a은 수소, (1-6C)알킬 또는 페닐이다.
본발명의 또다른 구체예에서 식 I-a라고 명명된 식 I에 따른 화합물이 제공되고, 여기서:
X는 O;
링 C는 C-1
Figure 112015055847616-pct00068
R3은 (1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, Ar2, hetCyc1, (3-7C)시클로알킬, 또는 hetAr2;
R4는 H, OH, (1-6C)알킬, 모노플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 테트라플루오로(2-6C)알킬, 펜타플루오로(2-6C)알킬, 시아노(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, 디히드록시(2-6C)알킬, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, 아미노(1-6C)알킬, 아미노카르보닐(1-6C)알킬, (1-3C)알킬설폰아미도(1-6C)알킬, 설파미도(1-6C)알킬, 히드록시카르보닐(1-6C)알킬, hetAr3(1-6C)알킬, Ar3(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, 모노플루오로(1-6C)알콕시, 디플루오로(1-6C)알콕시 트리플루오로(1-6C)알콕시, 테트라플루오로(2-6C)알콕시, 펜타플루오로(2-6C)알콕시 시아노(1-6C)알콕시, 히드록시(1-6C)알콕시, 디히드록시(2-6C)알콕시, 아미노(2-6C)알콕시, 히드록실-카르보닐(1-6C)알콕시, hetCyc2(1-6C)알콕시, hetAr3(1-6C)알콕시, Ar3(1-6C)알콕시, (1-4C 알콕시)(1-6C)알콕시, (1-3C 알킬설포닐)(1-6C)알콕시, (3-6C)시클로알킬 [F, OH, (1-6C 알킬), (1-6C) 알콕시, 또는 (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬로 임의로 치환된], hetAr4, hetAr4-O-, Ar4, hetCyc2(O)CH2-, (1-4C 알콕시카르보닐)(1-6C)알콕시, 히드록시카르보닐(1-6C)알콕시, 아미노카르보닐(1-6C)알콕시, hetCyc2C(=O)(1-6C)알콕시, 히드록시(1-3C 알콕시)(1-6C)알콕시, 히드록시트리플루오로(1-6C)알콕시, (1-3C)알킬설폰아미도(1-6C)알콕시, (1-3C)알킬아미도(1-6C)알콕시, 디(1-3C 알킬)아미노-카르복시, hetCyc2C(=O)O-, 히드록시디플루오로(1-6C)알킬, (1-4C 알킬카르복시)(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐, 히드록실카르보닐, 아미노카르보닐, (1-3C 알콕시)아미노카르보닐, hetCyc3, 할로겐, CN, 트리플루오로메틸설포닐, N-(1-3C 알킬)옥사디아졸로닐, 또는 hetAr5;
R5은 (1-6C)알킬, 모노플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 테트라플루오로(2-6C)알킬, 펜타플루오로(2-6C)알킬, 할로겐, CN, (1-4C)알콕시, 히드록시(1-4C)알킬, (1-3C 알콕시)(1-4C)알킬, (1-4C 알킬)OC(=O)-, 또는 할로겐, (1-6C)알킬 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된 페닐; 또는
R4 및 R5는 자신들이 부착된 원자와 함께 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 5-6 원 포화, 부분 불포화 또는 불포화 카르보시클릭 링을 형성하고, 또는
R4 및 R5는 자신들이 부착된 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택되는 링 헤테로원자를 가지는 5-6 원 포화, 부분 불포화 또는 불포화 헤테로시클릭 링을 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 링은 (1-6C 알킬)C(=O)O-, (1-6C)아실, (1-6C)알킬 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 황 링 원자는 S(=O) 또는 SO2로 임의로 산화되고;
및
링 A, Y, Ra, Rb, Rb, B, D, E, F, G, K, R1, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Rm, Rm, Rp, Ar2, hetCyc1, hetCyc2, hetCyc3, hetAr3, Ar3, hetAr4 hetAr5, 및 Ar4는 식 I에 대해 정의된 바와 같다.
식 I-a의 하나의 구체예에서, R4은 (1-6C)알콕시, hetAr4, Ar4 또는 hetAr5; 및 링 A, Y, Ra, Rb, Rb, B, D, E, F, G, K, Rp, R3, R5, Ar2, hetAr4, Ar4, 및 hetAr5는 식 I에 대해 정의된 바와 같다.
식 I-a의 하나의 구체예에서, 링 A는 식 A-1; B는 결합 또는 CRdRe, D는 결합 또는 CRfRg, E는 결합 또는 CRhRi, 및 F는 CRjRk, 여기서 B, D, E, 및 F에 의해 형성된 링은 자신들이 부착된 원자와 함께 5-6 원자를 함유하고, Y, Ra, Rb, Rb, Rp, R3, R4, R5, Ar2, hetAr4, Ar4, 및 hetAr5는 식 I에 대해 정의된 바와 같다.
식 I-a의 하나의 구체예에서, R3는 Ar2; R4은 (1-6C)알콕시, hetAr4, Ar4 또는 hetAr5; R5은 (1-6C)알킬; 및 링 A, Y, Ra, Rb, Rb, B, D, E, F, G, K, R1, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Rm, Rm, Rp, Ar2, hetAr4, Ar4, 및 hetAr5는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 하나의 구체예에서, R3는 페닐이다.
식 I-a의 하나의 구체예에서, R3는 Ar2; R4은 (1-6C)알콕시, hetAr4 또는 hetAr5; R5은 (1-6C)알킬; 및 링 A, Y, Ra, Rb, Rb, B, D, E, F, G, K, R1, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Rm, Rm, Rp, Ar2, hetAr4, 및 hetAr5는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 하나의 구체예에서, R3는 페닐이다.
식 I-a의 하나의 구체예에서, R3는 Ar2; R4은 (1-6C)알콕시 또는 hetAr5; R5은 (1-6C)알킬; 및 링 A, Y, Ra, Rb, Rb, B, D, E, F, G, K, R1, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Rm, Rm, Rp, Ar2, hetAr5 및 Ar4는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 하나의 구체예에서, R3는 페닐이다.
식 I-a의 하나의 구체예에서, R3는 Ar2; R4은 (1-6C)알콕시 또는 hetAr4; R5은 (1-6C)알킬; 링 A는 식 A-1; 및 Y, Ra, Rb, Rb, B, D, E, F, R1, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Ar2, hetAr4 및 Ar4는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 하나의 구체예에서, R3는 페닐이다.
식 I-a의 하나의 구체예에서, R3는 Ar2; R4은 (1-6C)알콕시 또는 hetAr4; R5은 (1-6C)알킬; Y는 H; 링 A는 식 A-1; B는 결합 또는 CRdRe, D는 결합 또는 CRfRg, E는 결합 또는 CRhRi, 및 F는 CRjRk, 여기서 B, D, E, 및 F에 의해 형성된 링은 자신들이 부착된 원자와 함께 5-6 원자를 함유하고, Ra, Rb, Rb, R1, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Ar2, hetAr4 및 Ar4는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 하나의 구체예에서, R3는 페닐이다.
식 I-a의 하나의 구체예에서, R3는 Ar2; R4은 (1-6C)알콕시, hetAr4 또는 hetAr5; R5은 할로겐 또는 (1-6C)알킬; 링 A는 식 A-2; 및 Y, Ra, Rb, Rb, G, K, R1, Rm, Rn, Rp, Ar2, hetAr4, 및 hetAr5는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 하나의 구체예에서, R3는 페닐이다.
본발명의 또다른 구체예에서 식 I-b라고 명명된 식 I에 따른 화합물이 제공되고, 여기서:
X는 O;
링 A는 식 A-1:
B는 결합 또는 CRdRe,
D는 결합 또는 CRfRg,
E는 결합 또는 CRhRi, 및
F는 CRjRk,
단 B, D, E, 및 F에 의해 형성된 링은 자신들이 부착된 원자와 함께 적어도 5 원자를 함유하고;
0 내지 4의 Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj 및 Rk는 독립적으로 OH, (1-6C)알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], (3-6C)시클로알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], (1-3C 알콕시)(2-6C)알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], (1-6C)알콕시 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], 또는 (1-3C 알콕시)(2-6C)알콕시 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된],
또는 Rd 및 Re, 또는 Rf 및 Rg, 또는 Rh 및 Ri, 또는 Rj 및 Rk의 쌍 중 하나는, 자신들이 부착된 탄소 원자와 함께 (3-6C)시클로알킬, 옥세타닐 또는 아제티디닐 링을 형성하고, 또는 Rd 및 Re, 또는 Rf 및 Rg, 또는 Rh 및 Ri, 또는 Rj 및 Rk의 쌍 중 하나는 옥소 기를 형성하고, 나머지는 수소,
및 여기서 Rd 및 Re 중 단지 하나는 OH일 수 있고, 만약 B가 헤테로원자에 연결되면 어느 것도 OH가 아니고, Rf 및 Rg 중 단지 하나는 OH일 수 있고, 만약 D가 헤테로원자에 연결되면 어느 것도 OH가 아니고, Rh 및 Ri 중 단지 하나는 OH일 수 있고, 만약 E가 헤테로원자에 연결되면 어느 것도 OH가 아니고, Rj 및 Rk 중 단지 하나는 OH일 수 있고, 만약 F가 헤테로원자에 연결되면 어느 것도 OH가 아니고;
및 Ra, Rb, Rc, Y 및 링 C는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 식 I-b의 추가의 구체예에서, 링 C는 C-1이다. 식 I-b의 추가의 구체예에서, R4은 (1-6C)알콕시, hetAr4 또는 hetAr5이다. 식 I-b의 추가의 구체예에서, R3는 Ar2이다. 식 I-b의 추가의 구체예에서, R5은 할로겐 또는 (1-6C)알킬이다. 식 I-b의 추가의 구체예에서, Y는 H, 할로겐, 또는 (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬이다. 식 I-b의 추가의 구체예에서, R3는 페닐이다.
본발명의 또다른 구체예에서 식 I-c라고 명명된 식 I에 따른 화합물이 제공되고, 여기서:
X는 O;
B는 O, 결합 또는 CRdRe,
D는 O, 결합 또는 CRfRg,
E는 O, 결합 또는 CRhRi, 및
F는 CRjRk,
단 B, D, E, 및 F에 의해 형성된 링은 자신들이 부착된 원자와 함께 적어도 5 원자를 함유하고 하나의 산소 원자를 함유하고;
0 내지 4의 Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj 및 Rk는 독립적으로 OH, (1-6C)알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], (3-6C)시클로알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], (1-3C 알콕시)(2-6C)알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], (1-6C)알콕시 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], 또는 (1-3C 알콕시)(2-6C)알콕시 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된],
또는 Rd 및 Re, 또는 Rf 및 Rg, 또는 Rh 및 Ri, 또는 Rj 및 Rk의 쌍 중 하나는, 자신들이 부착된 탄소 원자와 함께 (3-6C)시클로알킬, 옥세타닐 또는 아제티디닐 링을 형성하고, 또는 Rd 및 Re, 또는 Rf 및 Rg, 또는 Rh 및 Ri, 또는 Rj 및 Rk의 쌍 중 하나는 옥소 기를 형성하고, 나머지는 수소,
및 여기서 Rd 및 Re 중 단지 하나는 OH일 수 있고, 만약 B가 헤테로원자에 연결되면 어느 것도 OH가 아니고, Rf 및 Rg 중 단지 하나는 OH일 수 있고, 만약 D가 헤테로원자에 연결되면 어느 것도 OH가 아니고, Rh 및 Ri 중 단지 하나는 OH일 수 있고, 만약 E가 헤테로원자에 연결되면 어느 것도 OH가 아니고, Rj 및 Rk 중 단지 하나는 OH일 수 있고, 만약 F가 헤테로원자에 연결되면 어느 것도 OH가 아니고;
및 Ra, Rb, Rc, Y 및 링 C는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 하나의 구체예에서, B는 O, D는 결합 또는 CRfRg, 및 E는 결합 또는 CRhRi이다. 하나의 구체예에서, B는 결합 또는 CRdRe, D는 O, 및 E는 결합 또는 CRhRi이다. 하나의 구체예에서, B는 결합 또는 CRdRe, D는 결합 또는 CRfRg, 및 E는 O이다. 식 I-c의 추가의 구체예에서, R4은 (1-6C)알콕시, hetAr4 또는 hetAr5이다. 식 I-c의 추가의 구체예에서, R3는 Ar2이다. 식 I-c의 추가의 구체예에서, R5은 할로겐 또는 (1-6C)알킬이다. 식 I-c의 추가의 구체예에서, Y는 H, 할로겐 또는 (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬이다. 식 I-c의 추가의 구체예에서, R3는 페닐이다.
본발명의 또다른 구체예에서 식 I-d라고 명명된 식 I에 따른 화합물이 제공되고, 여기서:
X는 O;
B는 NR1, 결합 또는 CRdRe,
D는 NR1, 결합 또는 CRfRg,
E는 NR1, 결합 또는 CRhRi,
F는 CRjRk,
단 B, D, E, 및 F에 의해 형성된 링은 자신들이 부착된 원자와 함께 적어도 5 원자를 함유하고 하나의 질소 원자를 함유하고;
0 내지 4의 Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj 및 Rk는 독립적으로 OH, (1-6C)알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], (3-6C)시클로알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], (1-3C 알콕시)(2-6C)알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], (1-6C)알콕시 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], 또는 (1-3C 알콕시)(2-6C)알콕시 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된],
또는 Rd 및 Re, 또는 Rf 및 Rg, 또는 Rh 및 Ri, 또는 Rj 및 Rk의 쌍 중 하나는, 자신들이 부착된 탄소 원자와 함께 (3-6C)시클로알킬, 옥세타닐 또는 아제티디닐 링을 형성하고, 또는 Rd 및 Re, 또는 Rf 및 Rg, 또는 Rh 및 Ri, 또는 Rj 및 Rk의 쌍 중 하나는 옥소 기를 형성하고, 나머지는 수소,
및 여기서 Rd 및 Re 중 단지 하나는 OH일 수 있고, 만약 B가 헤테로원자에 연결되면 어느 것도 OH가 아니고, Rf 및 Rg 중 단지 하나는 OH일 수 있고, 만약 D가 헤테로원자에 연결되면 어느 것도 OH가 아니고, Rh 및 Ri 중 단지 하나는 OH일 수 있고, 만약 E가 헤테로원자에 연결되면 어느 것도 OH가 아니고, Rj 및 Rk 중 단지 하나는 OH일 수 있고, 만약 F가 헤테로원자에 연결되면 어느 것도 OH가 아니고;
및 R1, Ra, Rb, Rc, Y 및 링 C는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 하나의 구체예에서, B는 NR1, D는 결합 또는 CRfRg, 및 E는 결합 또는 CRhRi이다. 하나의 구체예에서, B는 결합 또는 CRdRe, D는 NR1, 및 E는 결합 또는 CRhRi이다. 하나의 구체예에서, B는 결합 또는 CRdRe, D는 결합 또는 CRfRg, 및 E는 NR1이다. 식 I-d의 추가의 구체예에서, R4은 (1-6C)알콕시, hetAr4 또는 hetAr5이다. 식 I-d의 추가의 구체예에서, R3는 Ar2이다. 식 I-d의 추가의 구체예에서, R5은 할로겐 또는 (1-6C)알킬이다. 식 I-d의 추가의 구체예에서, Y는 H, 할로겐 또는 (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬이다. 식 I-d의 추가의 구체예에서, R3는 페닐이다.
본발명의 또다른 구체예에서 식 I-e라고 명명된 식 I에 따른 화합물이 제공되고, 여기서:
X는 O;
링 A는 식 A-2;
및 G, K, Y, R1, Rm, Rn, Rp, 및 링 C는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 식 I-e의 추가의 구체예에서, 링 C는 C-1이다. 식 I-e의 추가의 구체예에서, R4은 (1-6C)알콕시, hetAr4 또는 hetAr5, 및 R3 및 R5는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 식 I-e의 추가의 구체예에서, R3는 Ar2, 및 R5는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 식 I-e의 추가의 구체예에서, R5은 (1-6C)알킬이다. 식 I-e의 추가의 구체예에서, Rp는 H이다. 식 I-e의 추가의 구체예에서, Y는 H, 할로겐 또는 (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬이다. 식 I-e의 추가의 구체예에서, R3는 페닐이다.
본발명의 또다른 구체예에서 식 I-f라고 명명된 식 I에 따른 화합물이 제공되고, 여기서:
X는 O;
링 A는 식 A-2;
B는 NR1 또는 O, D는 결합 또는 CRfRg, E는 결합 또는 CRhRi, 및 F는 CRjRk, 단 B, D, E, 및 F에 의해 형성된 링은 자신들이 부착된 원자와 함께 적어도 5 원자를 함유하고;
0 내지 4의 Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj 및 Rk는 독립적으로 OH, (1-6C)알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], (3-6C)시클로알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], (1-3C 알콕시)(2-6C)알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], (1-6C)알콕시 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], 또는 (1-3C 알콕시)(2-6C)알콕시 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된],
또는 Rd 및 Re, 또는 Rf 및 Rg, 또는 Rh 및 Ri, 또는 Rj 및 Rk의 쌍 중 하나는, 자신들이 부착된 탄소 원자와 함께 (3-6C)시클로알킬, 옥세타닐 또는 아제티디닐 링을 형성하고, 또는 Rd 및 Re, 또는 Rf 및 Rg, 또는 Rh 및 Ri, 또는 Rj 및 Rk의 쌍 중 하나는 옥소 기를 형성하고, 나머지는 수소,
및 여기서 Rd 및 Re 중 단지 하나는 OH일 수 있고, 만약 B가 헤테로원자에 연결되면 어느 것도 OH가 아니고, Rf 및 Rg 중 단지 하나는 OH일 수 있고, 만약 D가 헤테로원자에 연결되면 어느 것도 OH가 아니고, Rh 및 Ri 중 단지 하나는 OH일 수 있고, 만약 E가 헤테로원자에 연결되면 어느 것도 OH가 아니고, Rj 및 Rk 중 단지 하나는 OH일 수 있고, 만약 F가 헤테로원자에 연결되면 어느 것도 OH가 아니고;
및 R1, Ra, Rb, Rc, Y 및 링 C는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 식 I-f의 추가의 구체예에서, R4은 (1-6C)알콕시, hetAr4 또는 hetAr5이다. 식 I-f의 추가의 구체예에서, R3는 Ar2이다. 식 I-f의 추가의 구체예에서, R5은 할로겐 또는 (1-6C)알킬이다. 식 I-f의 추가의 구체예에서, Y는 H, 할로겐 또는 (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬이다. 식 I-f의 추가의 구체예에서, R3는 페닐이다.
본발명의 또다른 구체예에서 식 I-g라고 명명된 식 I에 따른 화합물이 제공되고, 여기서:
X는 O;
링 A는 식 A-2;
B는 결합 또는 CRdRe; D는 NR1 또는 O, E는 결합 또는 CRhRi, 및 F는 CRjRk, 단 B, D, E, 및 F에 의해 형성된 링은 자신들이 부착된 원자와 함께 적어도 5 원자를 함유하고;
0 내지 4의 Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj 및 Rk는 독립적으로 OH, (1-6C)알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], (3-6C)시클로알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], (1-3C 알콕시)(2-6C)알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], (1-6C)알콕시 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], 또는 (1-3C 알콕시)(2-6C)알콕시 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된],
또는 Rd 및 Re, 또는 Rf 및 Rg, 또는 Rh 및 Ri, 또는 Rj 및 Rk의 쌍 중 하나는, 자신들이 부착된 탄소 원자와 함께 (3-6C)시클로알킬, 옥세타닐 또는 아제티디닐 링을 형성하고, 또는 Rd 및 Re, 또는 Rf 및 Rg, 또는 Rh 및 Ri, 또는 Rj 및 Rk의 쌍 중 하나는 옥소 기를 형성하고, 나머지는 수소,
및 여기서 Rd 및 Re 중 단지 하나는 OH일 수 있고, 만약 B가 헤테로원자에 연결되면 어느 것도 OH가 아니고, Rf 및 Rg 중 단지 하나는 OH일 수 있고, 만약 D가 헤테로원자에 연결되면 어느 것도 OH가 아니고, Rh 및 Ri 중 단지 하나는 OH일 수 있고, 만약 E가 헤테로원자에 연결되면 어느 것도 OH가 아니고, Rj 및 Rk 중 단지 하나는 OH일 수 있고, 만약 F가 헤테로원자에 연결되면 어느 것도 OH가 아니고;
및 R1, Ra, Rb, Rc, Y 및 링 C는 식 I에 대해 정의된 바와 같다. 식 I-g의 추가의 구체예에서, R4은 (1-6C)알콕시, hetAr4 또는 hetAr5이다. 식 I-g의 추가의 구체예에서, R3는 Ar2이다. 식 I-g의 추가의 구체예에서, R5은 할로겐 또는 (1-6C)알킬이다. 식 I-g의 추가의 구체예에서, Y는 H, 할로겐 또는 (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬이다. 식 I-g의 추가의 구체예에서, R3는 페닐이다.
본발명에 따른 상기 특정 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고 따라서 이성질체의 혼합물 가령 라세미 혼합물로, 또는 거울상체 면에서 순수한 형태로 제조하고 분리될 수 있다는 것이 이해될 것이다.
상기 식 I의 화합물 또는 그의 염은 용매화물 형태로 분리될 수 있고, 따라서 어느 그러한 용매화물은 본발명의 범위 내에 포함된다는 것이 더욱 이해될 것이다. 예를 들면, 식 I의 화합물은 비용매화된 형태 또한 약제학적으로 허용가능한 용매 가령 물, 에탄올, 등과 함께 용매화된 형태로 존재할 수 있다.
상기 식 I의 화합물은 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 또한, 상기 식 I의 화합물은 또한 반드시 약제학적으로 허용가능한 염이 아니고, 식 I의 화합물을 제조 및/또는 정제하기 위한 및/또는 식 I의 화합물의 거울상체 분리를 위한 중간체로서 유용한, 그러한 화합물의 다른 염을 포함한다. 특정 염의 예시는 염산 염 또는 트리플루오로아세테이트 염을 포함한다.
하나의 구체예에서, 상기 식 I의 화합물은 실시예 1-160의 화합물의 유리 염기 형태, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
하나의 구체예에서, 상기 식 I의 화합물은 실시예 1-160의 화합물의 염산 염을 포함한다.
하나의 구체예에서, 상기 식 I의 화합물은 실시예 1-160의 화합물의 트리플루오로아세테이트 염을 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용가능한"은 제제를 포함하는 나머지 성분, 및/또는 이로 처리된 포유동물과 화학적으로 및/또는 독성학적으로 적합성있는 물질 또는 조성물을 나타낸다.
본발명은 또한 여기서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물 또는 그의 염의 제조를 위한 공정을 제공하고, 이는 다음을 포함한다:
(a) X는 O인 식 I의 화합물에 대해, 식 II을 가지는 상응하는 화합물을
Figure 112015055847616-pct00069
식 III을 가지는 상응하는 화합물과
Figure 112015055847616-pct00070
카르보닐디이미다졸 또는 트리포스겐 및 염기의 존재 하에서 커플링하는 단계; 또는
(b) X는 S인 식 I의 화합물에 대해, 식 II을 가지는 상응하는 화합물을
Figure 112015055847616-pct00071
식 III을 가지는 상응하는 화합물과
Figure 112015055847616-pct00072
디(1H-이미다졸-2-일)메탄티온 및 염기의 존재 하에서 커플링하는 단계; 또는
(c) X는 O인 식 I의 화합물에 대해, 식 II을 가지는 상응하는 화합물을
Figure 112015055847616-pct00073
식 IV을 가지는 상응하는 화합물과
Figure 112015055847616-pct00074
여기서 L1은 이탈 기, 염기의 존재 하에서 커플링하는 단계; 또는
(d) X는 O인 식 I의 화합물에 대해, 식 V를 가지는 상응하는 화합물을
Figure 112015055847616-pct00075
여기서 L2은 이탈 기, 식 III을 가지는 상응하는 화합물과
Figure 112015055847616-pct00076
염기의 존재 하에서 커플링하는 단계; 또는
(e) X는 O인 식 I의 화합물에 대해, 식 VI를 가지는 상응하는 화합물을
Figure 112015055847616-pct00077
디페닐포스포릴 아지드로 활성화시키고, 이후 상기 활성화된 중간체를 식 III을 가지는 상응하는 화합물과
Figure 112015055847616-pct00078
염기의 존재 하에서 커플링하는 단계; 또는
(f) X는 O인 식 I의 화합물에 대해, 식 II을 가지는 상응하는 화합물을
Figure 112015055847616-pct00079
식 VII를 가지는 상응하는 화합물과
Figure 112015055847616-pct00080
염기의 존재 하에서 커플링하는 단계; 또는
(g) X는 O인 식 I의 화합물에 대해, 식 VIII를 가지는 상응하는 화합물을
Figure 112015055847616-pct00081
식 III을 가지는 상응하는 화합물과
Figure 112015055847616-pct00082
염기의 존재 하에서 커플링하는 단계; 및
임의로 보호 기를 제거하고 임의로 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계.
상기 방법에서, 용어 "상응하는"은 다르게 언급되지 않는 한 "상응하는 화합물"에 대한 정의가 식 I에 대해 정의된 바와 같음을 의미한다.
방법 (a)와 관련하여, 상기 염기는 아민 염기, 가령 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민일 수 있다. 적절한 용매는 디클로로메탄, 디클로로에탄, THF, DMA 및 DMF을 포함한다. 반응은 주변 온도에서 편리하게 수행된다.
방법 (b)와 관련하여, 상기 염기는 아민 염기, 가령 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민일 수 있다. 적절한 용매는 디클로로메탄, 디클로로에탄, THF, DMA 및 DMF을 포함한다. 반응은 주변 온도에서 편리하게 수행된다.
방법 (c)와 관련하여, 상기 이탈 기는, 예를 들면, 페녹시 또는 4-니트로페녹시일 수 있다. 상기 염기는 아민 염기, 가령 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민일 수 있다. 적절한 용매는 DMA, DMF 및 DCE을 포함한다. 반응은 주변 온도에서 편리하게 수행된다.
방법 (d)와 관련하여, 상기 이탈 기는, 예를 들면, 페녹시 또는 4-니트로페녹시일 수 있다. 상기 염기는 아민 염기, 가령 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민일 수 있다. 적절한 용매는 DCE, DMA 및 DMF을 포함한다. 반응은 주변 온도에서 편리하게 수행된다.
방법 (e)와 관련하여, 상기 염기는 아민 염기, 가령 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민일 수 있다. 적절한 용매는 톨루엔 및 DMF을 포함한다. 반응은 상승 온도, 예를 들면 용매의 환류 온도에서 편리하게 수행된다.
방법 (f) 및 (g)와 관련하여, 상기 염기는 아민 염기, 가령 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민일 수 있다. 적절한 용매는 DCM, DCE, DMF 및 THF을 포함한다. 반응은 약 0 ℃ 및 주변 온도 사이에서의 온도에서 편리하게 수행된다.
상기 어느 방법에서 기술된 화합물 내에서 아민 기는 예를 들면 Greene & Wuts, eds., "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2nd ed. New York; John Wiley & Sons, Inc., 1991에서 기술된 바와 같은 어느 편리한 아민 보호 기에 의해 보호될 수 있다. 아민 보호 기의 예시는 아실 및 알콕시카르보닐 기, 가령 t-부톡시카르보닐 (BOC), 벤질옥시카르보닐 (Cbz), 및 [2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸 (SEM)을 포함한다. 유사하게, 카르복실 기는, 예를 들면 Greene & Wuts, eds., "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2nd ed. New York; John Wiley & Sons, Inc., 1991 에서 기술된 바와 같은 어느 편리한 카르복실 보호 기에 의해 보호될 수 있다. 카르복실 보호 기의 예시는 (1-6C)알킬 기, 가령 메틸, 에틸 및 t-부틸을 포함한다. 알콜 기는, 예를 들면 Greene & Wuts, eds., "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2nd ed. New York; John Wiley & Sons, Inc., 1991에서 기술된 바와 같은 어느 편리한 알콜 보호 기에 의해 보호될 수 있다. 알콜 보호 기의 예시는 아세틸, 벤질, 트리틸, 실릴 에테르, 등을 포함한다.
식 II, III , IV , V, VI, VII 및 VIII의 화합물은 또한 본발명의 추가 양상으로서 제공된다. 하나의 구체예에서, 식 II, III , IV , V, VI, VII 및 VIII의 화합물은 식 I의 화합물의 제조를 위한 중간체로서 유용하다.
식 I의 화합물은 통증, 암, 염증/염증성 질환, 신경퇴행성 질환, 특정 감염성 질환, 쇼그렌 증후군, 자궁내막증, 당뇨병성 말초 신경증, 전립선염 또는 골반 통증 증후군의 치료에서 유용하다.
하나의 구체예에서, 식 I의 화합물은, 만성 및 급성 통증을 포함하는 통증을 치료하기 위해 유용하다. 예를 들면, 식 I의 화합물은 염증성 통증, 신경성 통증, 및 암, 수술 또는 골절과 관련된 통증을 포함하는 다중 타입의 통증의 치료에서 유용하다.
하나의 구체예에서, 식 I의 화합물은 급성 통증을 치료하기 위해 유용하다. 급성 통증은, 국제 암 연구 협회(the International Association for the Study of Pain)에서 정의된 바와 같이, 질환, 염증, 또는 조직 손상으로 인해 발생한다. 이 타입의 통증은 일반적으로 갑자기, 예를 들면, 외상 또는 수술 후 발생하고, 불안 또는 스트레스를 동반할 수 있고 주어진 기간 및 경중도에 한정된다. 어떤 경우, 만성화될 수 있다.
하나의 구체예에서, 식 I의 화합물은 만성 통증을 치료하기 위해 유용하다. 만성 통증은, 국제 암 연구 협회(International Association for the Study of Pain)에서 정의된 바와 같이, 그 자체가 잘환을 나타낸다고 널리 생각된다. 환경 및 심리적 인자에 의해 훨씬 심해질 수 있다. 만성 통증은 급성 통증보다 더 긴 기간 지속하고 일반적으로 3개월 이상에 걸쳐 대부분의 의약 치료에 내성이다. 만성 통증은 환자에 대해 심각한 문제를 유발할 수 있거나 종종 유발한다.
식 I의 화합물은 또한 암을 치료하기 위해 유용하다. 특정 예시는 신경아세포종, 난소암, 췌장암, 직장 및 전립선암을 포함한다.
식 I의 화합물은 또한 염증 및 특정 감염성 질환을 치료하기 위해 유용하다. 예를 들면, 식 I의 화합물은 간질성 방광염 (IC), 통증성 방광 증후군 (PBS), 요실금, 천식, 아토피성 피부염, 및 건선을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
식 I의 화합물은 또한 신경퇴행성 질환을 치료하기 위해 효과적인 양으로 하나 이상의 식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 포유동물에서의 신경퇴행성 질환을 치료하기 위해 유용하다. 하나의 구체예에서, 식 I의 화합물은 또한 Sp35-TrkA 상호작용 차단을 통하여 수초 형성, 뉴런 생존, 및 희돌기교세포 분화를 촉진함에 의해 수초 탈락 및 수초 비형성을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 하나의 구체예에서, 상기 신경퇴행성 질환은 다중 경화증이다. 하나의 구체예에서, 상기 신경퇴행성 질환은 파킨스병이다. 하나의 구체예에서, 상기 신경퇴행성 질환은 알츠하이머병이다.
식 I의 화합물은 또한 포유동물에서의 특정 감염성 질환 가령 트리파노소마 크루지 감염을 치료하기 위해 유용하다.
식 I의 화합물은 또한 포유동물에서의 쇼그렌 증후군을 치료하기 위해 유용하다.
식 I의 화합물은 또한 포유동물에서의 자궁내막증을 치료하기 위해 유용하다.
식 I의 화합물은 또한 포유동물에서의 당뇨병성 말초 신경증을 치료하기 위해 유용하다.
식 I의 화합물은 또한 포유동물에서의 전립선염을 치료하기 위해 유용하다.
식 I의 화합물은 또한 포유동물에서의 골반 통증 증후군을 치료하기 위해 유용하다.
식 I의 화합물은 또한 골 재형성의 조절의 불균형에 관련된 질환, 가령 골다공증, 류마티스성 관절염, 및 골 전이를 치료함에 있어서 유용하다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "치료하는" 또는 "치료"은 치료적인 또는 일시적인 대처를 지칭한다. 유용한 또는 소정의 임상 결과는, 전체 또는 부분적, 장애 또는 병태와 관련된 증상의 완화, 질환의 정도의 감소, 질환이 안정화된 상태 (즉, 나빠지지 않음), 질환 진행의 지연 또는 느려짐, 질환 상태의 완화 경감, 및 검출가능 또는 검출불가능하든지, 차도 (전체적이든 또는 부분적이든)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. "치료"은 만약 치료를 받지 않을 경우 예상되는 생존과 비교하여 생존이 연장됨을 또한 의미할 수 있다.
특정 구체예에서, 식 I의 화합물은 여기서 정의된 바와 같은 질환 및 장애를 예방하기 위해 유용하다. 본 명세서에서 사용된 용어 "예방하는"은 본명세서에서 기술된 바와 같은 질환 또는 병태, 또는 그의 증상의 온셋, 재발 또는 확산의 전체적 또는 부분적 예방을 의미하고, 증상 온셋 이전의 식 I의 화합물의 투여를 포함한다.
따라서, 본 발명의 하나의 구체예는 하나 이상의 식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 통증을 치료하기 위해 효과적인 양으로 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 포유동물에서의 통증을 치료하는 방법을 제공한다. 하나의 구체예에서, 상기 통증은 만성 통증이다. 하나의 구체예에서, 상기 통증은 급성 통증이다. 하나의 구체예에서, 상기 통증은 염증성 통증, 신경성 통증, 또는 암, 수술, 또는 골절과 관련된 통증이다.
본 발명의 또다른 구체예는, 하나 이상의 식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 효과적인 양으로 통증을 예방하기 위해 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 포유동물에서의 통증을 예방하는 방법을 제공한다. 하나의 구체예에서, 상기 통증은 만성 통증이다. 하나의 구체예에서, 상기 통증은 급성 통증이다. 하나의 구체예에서, 상기 통증은 염증성 통증, 신경성 통증, 또는 암, 수술, 또는 골절과 관련된 통증이다.
본 발명의 또다른 구체예는 하나 이상의 식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 포유동물에게 암을 치료하기 위해 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함하는 포유동물에서의 암을 치료하는 방법을 제공한다.
하나의 구체예에서, 치료적으로 효과적인 양의 본발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, TrkA의 조절장애를 가지는 암에 걸린 것으로 진단된 환자를 치료하기 위한 방법이 본 명세서에서 제공된다.
하나의 구체예에서, 상기 TrkA의 조절장애는 야생-타입 TrkA의 과발현 (내분비 활성화)을 포함한다.
하나의 구체예에서, TrkA의 조절장애는 TrkA 유전자 융합을 유발하는 하나 이상의 염색체 전좌 또는 반전을 포함한다. 하나의 구체예에서, 상기 조절장애는 유전자 전좌의 결과이고 여기서 발현된 단백질은 비-TrkA 및 TrkA 단백질로부터의 잔기, 및 최소한 TrkA 키나제 도메인을 함유하는 융합 단백질이다. 하나의 구체예에서, 상기 TrkA 융합 단백질은 LMNA-TrkA, TFG-TrkA, TPM3-TrkA, CD74-TrkA, NFASC-TrkA, MPRIP-TrkA, BCAN-TrkA, 또는 TPR-TrkA이고, 여기서:
Figure 112015055847616-pct00083
하나의 구체예에서, TrkA의 조절장애는 TrkA 단백질 내 하나 이상의 결실, 삽입 또는 돌연변이화를 포함한다. 하나의 구체예에서, 상기 조절장애는 TrkA 키나제의 구성적 활성을 유발하는 TrkA 단백질로부터 하나 이상의 잔기의 결실을 포함한다. 하나의 구체예에서 상기 결실은 TrkA 이소폼 2 내에서 잔기 303-377의 결실을 포함한다.
하나의 구체예에서, TrkA의 조절장애는 발현된 단백질이 TrkA 키나제의 구성적 활성을 유발하는 하나 이상의 결실된 잔기를 가지는 TrkA의 택일적으로 스플라이싱된 변형체인 스플라이싱된 변형체를 포함한다. 하나의 구체예에서, 구성적 활성을 가지는 TrkA의 택일적으로 스플라이싱된 형태는 TrkA 이소폼 2에 대해 잔기 192-284 및 393-398가 없는 발현된 단백질을 유발하는 엑손 8, 9, 및 11의 결실을 가진다.
TrkA의 조절장애를 가진다고 확인된 암 (아래 참고문헌 참조; 또한 www. cancer.gov 및 www.nccn.org 참조)은 다음을 포함한다:
(A) TrkA의 조절장애가 다음을 포함하는 TrkA 유전자 융합을 유발하는 하나 이상의 염색체 전좌 또는 반전을 포함하는 암:
Figure 112015055847616-pct00084
Figure 112015055847616-pct00085
(B) 다음을 포함하는, TrkA의 조절장애가 TrkA 단백질 내 하나 이상의 결실, 삽입 또는 돌연변이화를 포함하는 암:
Figure 112015055847616-pct00086
(C) 다음을 포함하는 야생-타입 TrkA 과발현 (내분비 활성화)에 의해 유발된 암:
Figure 112015055847616-pct00087
Figure 112015055847616-pct00088
하나의 구체예에서, 치료적으로 효과적인 양의 본발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 TrkA의 조절장애를 가지는 암으로 진단된 환자를 치료하기 위한 방법이 본 명세서에서 제공되고, 여기서 상기 암은 비-소세포 폐암, 갑상선 유두암, 다형교아세포종, 급성 골수성 백혈병, 결장 직장암, 대세포 신경내분비암, 전립선암, 신경아세포종, 췌장암, 흑색종, 구경부 편평상피암 및 위암으로부터 선택된다.
하나의 구체예에서, 본발명의 화합물은 동일한 또는 상이한 작용 메커니즘에 의해 작용하는 하나 이상의 부가적인 치료제 또는 요법과 조합하여 암을 치료하기 위해 유용하다.
하나의 구체예에서, 상기 부가적인 치료제는, 카보잔티니브, 크리조티니브, 얼로티니브, 게피티니브, 이마티니브, 라파티니브, 닐로티니브, 파조파니브, 퍼투주마브, 레고라페니브, 수니티니브, 및 트라스투주마브를 포함하는 수용체 티로신 키나제-표적 치료제로부터 선택된다.
하나의 구체예에서, 상기 부가적인 치료제는, Ras-Raf-MEK-ERK 경로 저해제 (예를 들면 소라페니브, 트라메티니브, 베무라페니브), PI3K-Akt-mTOR-S6K 경로 저해제 (예를 들면 에버롤리무스, 라파마이신, 페리포신, 템시롤리무스) 및 세포자멸 경로 조절제 (예를 들면 오바타클락스)를 포함하는 신호 전달 경로 저해제로부터 선택된다.
하나의 구체예에서, 상기 부가적인 치료제는, 3산화 비소, 블레오마이신, 카바지탁셀, 카페시타빈, 카르보플라틴, 시스플라틴, 시클로포스포아미드, 시타라빈, 다카바진, 다우노루비신, 도세탁셀, 독소루비신, 에토포시드, 플루오로유라실, 젬시타빈, 이리노테칸, 로무스틴, 메토트렉세이트, 미토마이신 C, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 페메트렉세드, 테모졸로미드, 및 빈크리스틴을 포함하는 세포독성 화합요법제로부터 선택된다.
하나의 구체예에서, 상기 부가적인 치료제는, 아플리베르셉트 및 베바시주마브를 포함하는 혈관생성-표적 요법으로부터 선택된다.
하나의 구체예에서, 상기 부가적인 치료제는, 알데스루킨, 이필리무마브, 람브롤리주마브, 니볼루마브, 시풀루셀-T을 포함하는 면역-표적 약물로부터 선택된다.
하나의 구체예에서, 상기 부가적인 치료제는, NGF-표적 생물학적 약제 가령 NGF 항체, 및 panTrk 저해제를 포함하는 TrkA 경로에 대해 활성인 약물로부터 선택된다.
하나의 구체예에서, 상기 부가적인 치료제 또는 치료는, 방사선아이오다이드 치료, 외부-빔 방사선 및 라듐 223 치료를 포함하는 방사선치료이다.
하나의 구체예에서, 상기 부가적인 치료제는 TrkA의 조절장애를 가지는 암에서 치료 표준인 상기 위에서 나열된 요법 또는 치료제 중 어느 하나를 포함한다.
하나의 구체예에서, 방사선치료 (예를 들면 방사선아이오다이드 치료, 외부-빔 방사선, 라듐 223 치료), 세포독성 화합요법제 (예를 들면 3산화 비소, 블레오마이신, 카바지탁셀, 카페시타빈, 카르보플라틴, 시스플라틴, 시클로포스포아미드, 시타라빈, 다카바진, 다우노루비신, 도세탁셀, 독소루비신, 에토포시드, 플루오로유라실, 젬시타빈, 이리노테칸, 로무스틴, 메토트렉세이트, 미토마이신 C, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 페메트렉세드, 테모졸로미드, 빈크리스틴), 티로신 키나제 표적-치료제 (예를 들면 아파티니브, 카보잔티니브, 세툭시마브, 크리조티니브, 다브라페니브, 얼로티니브, 게피티니브, 이마티니브, 라파티니브, 닐로티니브, 파조파니브, 파니투무마브, 퍼투주마브, 레고라페니브, 수니티니브, 트라스투주마브), 세포자멸 조절제 및 신호 전달 저해제 (예를 들면 에버롤리무스, 페리포신, 라파마이신, 소라페니브, 템시롤리무스, 트라메티니브, 베무라페니브), 면역-표적 요법 (예를 들면 알데스루킨, 인터페론 알파-2b, 이필리무마브, 람브롤리주마브, 니볼루마브, 프레드니손, 시풀루셀-T) 및 혈관생성-표적 요법 (예를 들면 아플리베르셉트, 베바시주마브)으로부터 선택되는 적어도 하나의 부가적인 치료 또는 치료제와 조합하여, 환자에게 본발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 환자 내 암을 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되고, 여기서 본발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 양은, 부가적인 치료 또는 치료제와 조합하여, 상기 암을 치료하는데 효과적이다. 이들 부가적인 치료제는 동일한 또는 분리된 투여 형태의 일부로서, 동일한 또는 상이한 투여 경로를 통하여, 및 업계에서의 숙련가에게 공지된 표준 약제학적 실무에 따른 동일한 또는 상이한 투여 스케줄에 따라 하나 이상의 본발명의 화합물과 함께 투여될 수 있다.
또한 본 명세서에서 제공되는 것은 (i) 다음을 포함하는 이를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하기 위한 약제학적 조합물: (a) 본발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, (b) 부가적인 치료제 및 (c) 임의로 종양 질환의 치료를 위한 동시, 분리된 또는 순차적 사용을 위한 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체, 여기서 상기 화합물 또는 그의 염의 양 및 부가적인 치료제의 양은 함께 상기 암을 치료하기에 효과적임; (ii) 그러한 조합을 포함하는 약제학적 조성물; (iii) 암의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 그러한 조합의 용도; 및 (iv) 동시, 분리된 또는 순차적 사용을 위한 조합된 제제로서의 그러한 조합을 포함하는 상업적 포장 또는 제품; 및 이를 필요로 하는 환자의 암의 치료 방법이다.
하나의 구체예에서, 상기 조합 치료는 암을 치료하기 위한 것이고, 암은 비-소세포 폐암, 갑상선 유두암, 다형교아세포종, 급성 골수성 백혈병, 결장 직장암, 대세포 신경내분비암, 전립선암, 신경아세포종, 췌장암, 흑색종, 구경부 편평상피암 및 위암으로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 구체예는, 하나 이상의 식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 염증을 치료하기 위해 효과적인 양으로 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 포유동물에서의 염증 또는 염증성 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 하나의 구체예에서, 상기 염증성 질환은 염증성 폐 질환 (가령 천식), 간질성 방광염, 방광 통증 증후군, 염증성 장 질환 (궤양성 대장염 및 크론병을 포함하는), 및 염증성 피부 질환 가령 아토피성 피부염이다.
하나의 구체예에서, 상기 염증 또는 염증성 질환 또는 장애를 치료하는 방법은 본발명의 화합물을 하나 이상의 부가적인 약물과 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 부가적인 약물의 예시는 항-TNF 치료제 (예를 들면 모노클로날 항체 가령 인플릭시마브 (Remicade), 아달리무마브 (Humira), 세르톨리주마브 페골 (Cimzia), 및 골리무마브 (Simponi), 또는 순환하는 수용체 융합 단백질 가령 에타너셉트 (Enbrel)), 항대사물 및 엽산저해제 (예를 들면 메토트렉세이트), 또는 표적 키나제 저해제 (예를 들면 JAK 패밀리 저해제 룩솔리티니브, 토파시티니브, CYT387, 레스타우르티니브, 파크리티니브 및 TG101348)을 포함한다.
본 발명의 또다른 구체예는, 하나 이상의 식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 트리파노소마 크루지 감염을 치료하기 위해 효과적인 양으로 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 포유동물에서의 트리파노소마 크루지 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 구체예는 포유동물에서의 쇼그렌 증후군을 치료하는 방법을 제공하고, 이는 하나 이상의 식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 상기 증후군을 치료하기 위해 효과적인 양으로 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또다른 구체예는 포유동물에서의 자궁내막증을 치료하는 방법을 제공하고, 이는 하나 이상의 식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 상기 자궁내막증을 치료하기 위해 효과적인 양으로 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또다른 구체예는 포유동물에서의 당뇨병성 말초 신경증을 치료하는 방법을 제공하고, 이는 하나 이상의 식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 상기 당뇨병성 말초 신경증을 치료하기 위해 효과적인 양으로 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또다른 구체예는 포유동물에서의 전립선염을 치료하는 방법을 제공하고, 이는 하나 이상의 식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 상기 전립선염을 치료하기 위해 효과적인 양으로 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또다른 구체예는 포유동물에서의 골반 통증 증후군을 치료하는 방법을 제공하고, 이는 하나 이상의 식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 상기 골반 통증 증후군을 치료하기 위해 효과적인 양으로 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또다른 구체예는 포유동물에서의 신경퇴행성 질환을 치료하는 방법을 제공하고, 이는 하나 이상의 식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 신경퇴행성 질환을 치료하기 위해 효과적인 양으로 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다..
본 명세서에서 사용된, "효과적인 양"은 그러한 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여될 때, (i) 식 I의 화합물로 치료될 수 있는 특정 질환, 병태, 또는 장애를 치료하거나, 또는 (ii) 여기서 기술된 상기 특정 질환, 병태, 또는 장애 중 하나 이상의 증상을 상쇄, 완화 또는 제거하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다.
그러한 양에 해당하는 식 I의 화합물의 양은 인자 가령 상기 특정 화합물, 질환 병태 및 그 경중도, 상기 상기 치료을 필요로 하는 포유동물의 정체성 (예를 들면, 체중)에 따라 다르지만, 그럼에도 불구하고 업계에서의 숙련가에 의해 일상적으로 결정될 수 있다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "포유동물"은 여기서 기술된 질환에 걸리거나 발병할 위험성이 있는 온혈 동물을 지칭하고 기니아 피그, 고양이, 래트, 마우스, 햄스터, 및 인간을 포함하는 유인원을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본발명의 화합물은 동일한 또는 상이한 작용 메커니즘에 의해 작용하는 하나 이상의 부가적인 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 부가적인 치료제의 예시는 항-염증성 화합물, 스테로이드 (예를 들면, 덱사메타손, 코르티손 및 플루티카손), 진통제 가령 NSAIDs (예를 들면, 아스피린, 이부프로펜, 인도메타신, 및 케토프로펜), 및 오피오이드 (가령 몰핀), 및 화학요법 약물을 포함한다.
또한 본 명세서에서는 포유동물에서의 통증의 치료에서의 용도를 위한 효과적인 양의: (a) 적어도 하나의 식 I의 화합물; 및 (b) 항-염증성 화합물, 스테로이드 (예를 들면, 덱사메타손, 코르티손 및 플루티카손), 진통제 가령 NSAIDs (예를 들면, 아스피린, 이부프로펜, 인도메타신, 및 케토프로펜), 및 오피오이드 (가령 몰핀)로부터 선택되는 적어도 하나의 부가적인 치료제를 포함하는 약제학적 조합물이 제공되고, 여기서 (a) 및 (b)는 분리된 투여 형태 또는 동일한 투여 형태일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "약제학적 조합물"은 하나 초과의 활성 성분의 혼합 또는 조합으로부터 얻어지는 약제학적 치료제를 지칭하고 활성 성분의 고정 및 비-고정 조합물 둘 다를 포함한다. 용어 "고정 조합"은 적어도 하나의 상기 식 I의 화합물, 및 적어도 하나의 부가적인 치료제가 둘 다 단일 개체 또는 투여량의 형태로 동시에 환자에게 투여됨을 의미한다. 용어 "비-고정 조합"은 적어도 하나의 상기 식 I의 화합물, 및 적어도 하나의 부가적인 치료제가 동시에 또는 가변적 시간 제한으로 순차적으로 분리되어 환자에게 투여됨을 의미하고, 여기서 그러한 투여는 환자의 체내에서 두 개 이상의 화합물의 효과적인 레벨을 제공한다. 이들은 또한 칵테일 요법, 예를 들면 3 이상의 활성 성분의 투여에도 적용한다.
또한 효과적인 양의: (a) 적어도 하나의 식 I의 화합물; 및 (b) 항-염증성 화합물, 스테로이드 (예를 들면, 덱사메타손, 코르티손 및 플루티카손), 진통제 가령 NSAIDs (예를 들면, 아스피린, 이부프로펜, 인도메타신, 및 케토프로펜), 오피오이드 (가령 몰핀), 칼시토닌 유전자-관련 펩티드 수용체 길항제, 서브타입-선택적 이온 채널 조절제, 항전간제 (예를 들면 프레가발린 및 가바펜틴), 듀얼 세로토닌-노어에피네프린 재흡수 저해제 (예를 들면 둘록세틴, 벤라팍신 및 밀나시프란), 및 트리시클릭 항우울제 (가령 아미트립틸린, 노르트립틸린 및 데시프라민)로부터 선택되는 적어도 하나의 부가적인 치료제를 이를 필요로 하는 포유동물에게 공-투여함을 포함하는 포유동물에서의 통증을 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공된다.
본 발명의 또다른 구체예는 하나 이상의 식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 포유동물에게 골 재형성의 조절의 불균형에 관련된 질환을 치료하기 위해 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함하는 포유동물에서의 골 재형성의 조절의 불균형에 관련된 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 하나의 구체예에서, 상기 질환은 골다공증, 류마티스성 관절염, 및 골 전이이다.
하나의 구체예에서, 상기 포유동물에서의 골 재형성의 조절의 불균형에 관련된 질환을 치료하기 위한 방법은 하나 이상의 부가적인 치료제 또는 요법와 조합하여 본발명의 TrkA 저해제을 투여하는 것을 포함한다. 부가적인 치료제 또는 요법의 예시는 항-TNF 치료제 (예를 들면 모노클로날 항체 가령 인플릭시마브 (Remicade), 아달리무마브 (Humira), 세르톨리주마브 페골 (Cimzia), 및 골리무마브 (Simponi)을, 또는 순환하는 수용체 융합 단백질 가령 에타너셉트 (Enbrel)), 항대사물 및 엽산저해제 (예를 들면 메토트렉세이트), 또는 표적 키나제 저해제 (예를 들면 JAK 패밀리 저해제 룩솔리티니브, 토파시티니브, CYT387, 레스타우르티니브, 파크리티니브 및 TG101348)와 함께 포함한다.
용어 "공-투여"은 상기 선택된 치료제의 단일 환자로의 투여를 포함하는 의미이고, 동일한 또는 상이한 투여 경로에 의해 또는 동일한 또는 상이한 시간에서 약물이 투여되는 치료 계획을 포함한다고 의도된다. 이 용어는 약물 및/또는 그의 대사물이 둘 다 동일한 시간에 상기 포유동물 내에 존재하도록 두 개 이상의 약물의 포유동물로의 투여를 포함한다. 이는 분리된 조성물 내 동시 투여, 분리된 조성물 내 상이한 시간에서의 투여, 및/또는 두 약물이 모두 존재하는 조성물 내 투여를 포함한다. 어떤 구체예에서, 본발명의 상기 화합물(들) 및 나머지 치료제는 단일 조성물 내에서 투여된다. 어떤 구체예에서, 본발명의 화합물(들) 및 나머지 약물(들)은 조성물 내에서 혼합시킨다.
또한 항-염증성 화합물, 스테로이드 (예를 들면, 덱사메타손, 코르티손 및 플루티카손), 진통제 가령 NSAIDs (예를 들면, 아스피린, 이부프로펜, 인도메타신, 및 케토프로펜), 및 오피오이드 (가령 몰핀)로부터 선택되는 부가적인 치료제와 조합하여 포유동물에서의 통증의 치료를 위한 식 I의 화합물을 함유하는 약제가 본 명세서에서 제공된다.
또한 식 I의 화합물와 조합하여 포유동물에서의 통증의 치료를 위한, 항-염증성 화합물, 스테로이드 (예를 들면, 덱사메타손, 코르티손 및 플루티카손), 진통제 가령 NSAIDs (예를 들면, 아스피린, 이부프로펜, 인도메타신, 및 케토프로펜), 및 오피오이드 (가령 몰핀)로부터 선택되는 치료제를 함유하는 약제가 본 명세서에서 제공된다.
본발명의 화합물은 어느 편리한 경로, 예를 들면 위장관 (예를 들면 직장 또는 경구), 코, 폐, 근육 또는 혈관, 또는 경피 또는 진피로 투여될 수 있다. 화합물은 어느 편리한 투여 형태, 예를 들면 정제, 산제, 캅셀제, 액제, 분산제, 현탁제, 시럽제, 분무제, 좌제, 겔제, 유제, 패치제로 투여될 수 있다. 그러한 조성물은 약제학적 제제에서 통상적인 성분, 예를 들면 희석제, 담체, pH 조절제, 감미제, 벌킹제 및 기타 활성 약물을 함유할 수 있다. 비경구 투여가 바람직하다면, 상기 조성물은 멸균되고 주사 또는 주입에 적합한 용액 또는 현탁액 형태일 것이다. 그러한 조성물은 더욱 본발명의 추가적 양상을 형성한다.
또다른 제제는 기술된 화합물 및 담체 또는 첨가제를 혼합하여 제조될 수 있다. 적절한 담체 및 첨가제는 본업계에서의 숙련자에게 널리 공지되어 있고, 예를 들면, Ansel, Howard C., et al., Ansel' s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington : The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; and Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005에 기술되어 있다. 상기 제제는 또한 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁화제, 보존제, 항산화제, 불투명화제, 활택제, 가공보조제, 착색제, 감미제, 향료, 풍미제, 희석제 및 약물(즉, 여기서 기술된 화합물 또는 그의 약제학적 조성물)의 고상한 외관을 제공하기 위한 기타 공지된 첨가제 또는 약제학적 제품 (즉, 약제)의 제조에서의 보조제를 포함할 수 있다.
따라서, 본발명의 또다른 양상은 위에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을, 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또다른 구체예에 따르면, 본발명은, 포유동물에서의 통증의 치료에서의 용도를 위한 식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 하나의 구체예에서, 상기 통증은 만성 통증이다. 하나의 구체예에서 상기 통증은 급성 통증이다. 하나의 구체예에서, 상기 통증은 염증성 통증, 신경성 통증, 또는 암, 수술, 또는 골절과 관련된 통증이다.
또다른 구체예에 따르면, 본발명은, 포유동물에서의 암의 치료에서의 용도를 위한 식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 구체예에서, 본발명은 포유동물에서의 염증 또는 염증성 질환 또는 장애의 치료에서의 용도를 위한 식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 하나의 구체예에서, 상기 염증성 질환은 염증성 폐 질환 (가령 천식), 간질성 방광염, 방광 통증 증후군, 염증성 장 질환 (을 포함하는 궤양성 대장염 및 크론병), 및 염증성 피부 질환 가령 아토피성 피부염이다.
또다른 구체예에서, 본발명은 포유동물에서의 감염성 질환, 예를 들면 트리파노소마 크루지 감염의 치료에서의 용도를 위한 식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 구체예에서, 본발명은 포유동물에서의 쇼그렌 증후군의 치료에서의 용도를 위한 식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 구체예에서, 본발명은 포유동물에서의 자궁내막증의 치료에서의 용도를 위한 식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 구체예에서, 본발명은 포유동물에서의 당뇨병성 말초 신경증의 치료에서의 용도를 위한 식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다
또다른 구체예에서, 본발명은 포유동물에서의 전립선염의 치료에서의 용도를 위한 식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다
또다른 구체예에서, 본발명은 포유동물에서의 골반 통증 증후군의 치료에서의 용도를 위한 식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다
또다른 구체예에서, 본발명은 포유동물에서의 신경퇴행성 질환의 치료에서의 용도를 위한 식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
추가의 양상에 따르면, 본발명은 통증, 암, 염증, 신경퇴행성 질환 또는 트리파노소마 크루지 감염로부터 선택되는 병태의 치료를 위한 약제의 제조에서의 식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다. 하나의 구체예에서, 상기 병태는 만성 통증이다. 하나의 구체예에서, 상기 병태는 급성 통증이다. 하나의 구체예에서, 상기 통증은 염증성 통증, 신경성 통증, 또는 암, 수술, 또는 골절과 관련된 통증이다. 하나의 구체예에서, 상기 병태는 암이다. 하나의 구체예에서, 상기 병태는 염증이다. 하나의 구체예에서, 상기 병태는 신경퇴행성 질환이다. 하나의 구체예에서, 상기 병태는 트리파노소마 크루지 감염이다. 하나의 구체예에서, 상기 병태는 쇼그렌 증후군이다. 하나의 구체예에서, 상기 병태는 자궁내막증이다. 하나의 구체예에서, 상기 병태는 당뇨병성 말초 신경증이다. 하나의 구체예에서, 상기 병태는 전립선염이다. 하나의 구체예에서, 상기 병태는 골반 통증 증후군이다.
실시예
다음 실시예는 본발명을 예시한다. 아래 기술된 실시예에서, 다르게 표시되어 있지 않는다면 모든 온도는 섭씨 도로 규정된다. 시약은 다르게 표시되어 있지 않는다면 상업적 공급자 가령 Aldrich Chemical Company, Lancaster, TCI 또는 Maybridge로부터 구입하였고, 추가 정제 없이 사용하였다. THF, DCM, 톨루엔, DMF 및 디옥산을 Aldrich Sure/Seal™ 병 내 Aldrich로부터 구입하였고 받은 그대로 사용하였다.
아래 규정된 반응은 무수 용매 내에서 질소 또는 아르곤의 양압 하에서 또는 건조 튜브 (다르게 표시되어 있지 않는다면)를 사용하여 일반적으로 행해졌고, 반응 플라스크는 시린지를 통한 기질 및 시약의 도입을 위한 고무 격벽을 대표적으로 장착하였다. 유리용기를 오븐 건조 및/또는 열건조시켰다.
실리카 겔 또는 C-18 역상 칼럼을 가지는 Biotage 시스템 (제조자: Dyax Corporation), 또는 실리카 SepPak cartridge (Waters) 상에서 칼럼 크로마토그래피를 수행하였다.
생물학적 어세이
실시예 A-1
TrkA 키나제 결합 어세이
TrkA 결합 활성을 TrkA LanthaScreenTM Eu 키나제 결합 어세이로 결정하였다. 5 nM His-태그된 재조합 인간 TrkA (Invitrogen으로부터의 6HIS 태그된 세포질 도메인, 카탈로그 번호 PV3144)을 완충제 (25 mM MOPS, pH 7.5, 5 mM MgCl2, 0.005% Triton X-100) 내에서 4 nM Alexa-Fluor® Tracer 236 (Invitrogen 카탈로그 번호PV5592), 2 nM 비오틴화 항-His (Invitrogen 카탈로그 번호 PV6090), 및 2 nM 유로퓸-표지 Streptavidin (Invitrogen 카탈로그 번호 PV5899)와 함께 배양하였다. DMSO 내 본발명의 화합물의 3 배 시리즈 희석액을 2% DMSO의 최종 퍼센트에 부가하였다. 22 ℃에서 60-분 배양 후, 반응을 615 nM 및 665 nM에서 TR-FRET 듀얼 파장 검출을 통하여 EnVision 멀티모드 플레이트 판독기 (PerkinElmer)을 사용하여 측정하였다. 대조구의 퍼센트를 비율척도 방출 인자를 사용하여 계산하였다. IC50 값을 4 파라미터 모델을 대조구 데이터의 퍼센트에 피팅함에 의해 결정하였다.
표 A는 실시예 A의 어세이에서 시험된 때 본발명의 화합물에 대한 평균화된 IC50 값을 제공하고, 여기서 A는 <100 nM인 평균화된 IC50 값을 나타내고; B는 100 내지 1,000 nM인 평균화된 IC50 값을 나타내고, C는 >1,000 nM 및 3,000 nM 사이에서의 평균화된 IC50 값을 나타낸다.
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Figure 112015055847616-pct00091
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p38 α 키나제 결합 어세이
p38α 결합 활성을 p38α LanthaScreenTM Eu 키나제 결합 어세이로 결정하였다. 5 nM의 불활성, GST-태그된 재조합 인간 p38α (Invitrogen으로부터의 GST-태그된 세포질 도메인, 카탈로그 번호 PV3305)을 완충제 (25 mM [Na+] HEPES pH 7.3, 10 mM MgCl2, 100 μM NaVO4) 내에서 5 nM Alexa-Fluor® Tracer 199 (Invitrogen 카탈로그 번호 PV5830), 및 2 nM 유로퓸 표지 항-GST 항체 (Invitrogen 카탈로그 번호 PV5594)와 함께 배양하였다. DMSO 내 본발명의 화합물의 3 배 시리즈 희석액을 2% DMSO 최종 퍼센트에 부가하였다. 22 ℃에서 60-분 배양 후, 반응을 615 nM 및 665 nM에서 TR-FRET 듀얼 파장 검출을 통하여 EnVision 멀티모드 플레이트 판독기 (PerkinElmer)을 사용하여 측정하였다. 대조구의 퍼센트를 비율척도 방출 인자를 사용하여 계산하였다. IC50 값을 4 파라미터 모델을 대조구 데이터의 퍼센트에 피팅함에 의해 결정하였다. 이 어세이에서 시험된 실시예 1-160의 화합물, 및 모든 화합물은 p38α보다 TrkA에 대해 약 1000 배 더욱 강력한 것으로 발견되었다.
실시예 B
오프 - 타겟 키나제 프로파일링
본발명의 대표적인 화합물 (실시예 12, 32, 26 및 2)을, Millipore, Inc.에 의해 그의 키나제ProfilerTM 서비스에서 10 μM 농도에서 오프-타겟 키나제 활성에 대해 그의 모든 키나제 패널에서 모든 사용가능한 키나제에 대해 시험하였다. 화합물을 Millipore의 규격에 따라 각각의 개별 키나제에 대한 Km 근처에서 ATP의 농도에서 이중으로 수행하였다. 그 결과를 표 B에 나타낸다. 데이터는 대조구의 퍼센트 (POC)로서 보고되고 두 개의 복제물의 평균이다.
키나제ProfilerTM에서 대표적인 화합물은 패널 내 다른 키나제와 대비하여 TrkA 및 TrkB을 저해하는 현저하고 예상외의 선택성을 나타내었다. 사실, 상기 화합물은 10 μM 농도에서 오프-타겟 키나제에 대해 크게 불활성이고, 따라서 포유동물 내에서 치료적인 투여량에서 오프-타겟 키나제를 저해한다고 기대되지 않는다. 다른 오프-타겟 키나제를 저해함 없이 Trk 경로를 선택적으로 저해하는 본발명의 화합물의 능력은 오프-타겟 키나제 저해에 관련된 부작용이 본질적으로 없는 약물 프로필로 해석될 수 있다. 그러한 약물 프로필은 이전에 보고된 것보다 통증, 염증, 암 및 특정 피부 질환을 치료하는 더 안전한 접근법임을 나타낼 것이다.
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합성 중간체의 제조
중간체 1
Figure 112015055847616-pct00102
페닐 (3- 메틸 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일) 카바메이트의 제조
EtOAc (25 mL) 내 3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-아민 (500 mg, 2.887 mmol)의 용액에 수성 소듐 히드록사이드 (2 M) (4.33 mL, 8.660 mmol), 이후 페닐 카르보노클로리데이트 (0.54 mL, 4.33 mmol)을 부가하였다. 반응물을 주변 온도에서 밤새 교반하고, EtOAc (10 mL)로 희석하고 상들을 분리하였다. 유기 상을 H2O (10 mL), 식염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 옅은 황색 고체로 농축하였다. 크루드 생성물을 헥산 (20 mL)으로 분쇄하고 여과하여, 순수한 생성물을 회색 고체로서 얻었다. MS (apci) m/z = 294.1 (M+H).
중간체 2
Figure 112015055847616-pct00103
3- 메톡시 -4- 메틸 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-아민
단계 A: 5-아미노-4- 메틸 -1- 페닐 -1 H - 피라졸 -3(2 H )-온의 제조: 디옥산 (10 mL) 내 에틸 2-시아노프로파노에이트 (5.0 g, 46 mmol) 및 페닐히드라진 (5.9 g, 46 mmol)의 혼합물을 110 ℃에서 17 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 주변 온도까지 냉각하고 농축하였다. 잔류 고체를 차가운 EtOH로 분쇄하고 Et2O 내에 현탁시켰다. 고체를 여과하고, Et2O로 세척하고 진공 하에서 건조시켜 백색 고체로서 생성물을 얻었다 (3.4 g, 39% 수율). MS (apci) m/z = 190.0 (M-H).
단계 B: 3- 메톡시 -4- 메틸 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -5- 아민의 제조: 1:1 CH2Cl2-MeOH (6.0 mL) 내 5-아미노-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3(2H)-온 (300 mg, 1.59 mmol)의 미세 현탁액에 헥산 (951 μL, 1.90 mmol) 내2M TMSCHN2을 부가하였다. 상기 혼합물을 주변 온도에서 2 시간 동안 교반하고 부가적인 헥산 (1.0 mL) 내 2M TMSCHN2을 부가하였다. 상기 혼합물을 2 시간 동안 교반하고 농축하였다. 잔류 시럽을 H2O 및 50% EtOAc-헥산 내로 분배시키고 15 분 동안 교반하였다. 유기 층을 제거하고 수성 층을 50% EtOAc-헥산 (2X)로 추출하였다. 조합시킨 유기 분획을 포화 NaCl로 세척하고 MgSO4/활성 탄소 상에서 건조시켰다. 건조시킨 용액을 50% EtOAc-헥산으로 용리하면서 SiO2 플러그를 통해 용리하였다. 용리제를 무색 시럽으로 농축하고 이를 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (153 mg, 47 % 수율). 1H NMR (CDCl3) δ 7.52 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.42 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.24 (t, J=7.3 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.59 (br s, 2H), 1.83 (s, 3H) ppm.
중간체 3
Figure 112015055847616-pct00104
페닐 (3- 메톡시 -4- 메틸 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일) 카바메이트
EtOAc (3.0 mL) 내 3-메톡시-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-아민 (140 mg, 0.689 mmol)의 용액을 0 ℃까지 냉각하고 2M NaOH (689 μL, 1.38 mmol) 및 페닐클로로포르메이트 (129 μL, 1.03 mmol)을 순차적으로 부가하였다. 상기 혼합물을 5 분 동안 교반하고, 주변 온도에 도달하도록 방치하고 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 헥산 (3 mL)으로 희석하고 H2O (2x), 1M HCl, H2O 및 포화 NaCl로 세척하였다. 유기 분획을 MgSO4/활성 탄소 상에서 건조시키고 50 % EtOAc-헥산으로 용리하면서 SiO2 플러그를 통해 여과하였다. 용리제를 농축하고, 잔류 무색 시럽을 건조 Et2O 내에 용해시키고 백색 발포체로 농축하였다. 발포체를 미세 과립 현탁액이 형성될 때까지 헥산 하에서 초음파처리하였다. 용매를 옮겨붓고, 잔류 고체를 헥산으로 세척하고 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (185 mg, 83% 수율). 1H NMR (CDCl3) δ 7.50-7.10 (m, 9H), 6.75 (br 광학분해안됨, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 1.96 (s, 3H) ppm.
중간체 4
Figure 112015055847616-pct00105
3- 에톡시 -4- 메틸 -1- 페닐 -1 H - 피라졸 -5-아민
단계 A: 5-아미노-4- 메틸 -1- 페닐 -1 H - 피라졸 -3(2 H )-온의 제조: 디옥산 (10 mL) 내 에틸 2-시아노프로파노에이트 (5.0 g, 46 mmol) 및 페닐히드라진 (5.9 g, 46 mmol)의 혼합물을 110 ℃에서 17 시간 동안 가열하였다. 크루드 재료를 주변 온도까지 냉각하고, 농축하고, 차가운 EtOH 및 Et2O로 분쇄하였다. 결과로 얻어진 고체를 여과하고, Et2O로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 백색 고체로서 생성물을 얻었다 (3.4 g, 39 % 수율). MS (apci) m/z = 190.0 (M-H).
단계 B: 3- 에톡시 -4- 메틸 -1- 페닐 -1 H - 피라졸 -5- 아민의 제조: DMF (100 mL) 내 5-아미노-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3(2H)-온 (10.0 g, 52.9 mmol)의 현탁액에 K2CO3 (14.6 g, 106 mmol) 및 브로모에탄 (4.34 mL, 58.1)을 주변 온도에서 부가하였다. 17 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 처리하고 물 (3x) 및 식염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축하여 생성물을 얻었다 (5.35 g, 47 % 수율). MS (apci) m/z = 218.1 (M+H).
중간체 5
Figure 112015055847616-pct00106
페닐 3- 에톡시 -4- 메틸 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -5- 일카바메이트
3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-아민 대신에 3-에톡시-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-아민을 사용하여 중간체 1에 대해 기술된 바와 같은 방법에 의해 제조하였다. 상기 재료 (4.43 g, 13.13 mmol, 99.8 % 수율)을 정제 없이 사용하였다. MS (apci) m/z = 338.1 (M+H).
중간체 6
Figure 112015055847616-pct00107
3- 브로모 -4- 메틸 -1- 페닐 -1 H - 피라졸 -5-아민
MeCN (20 mL) 내 5-아미노-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3(2H)-온 (1.00 g, 5.29 mmol)의 교반 용액에 POBr3 (2.27 g, 7.93 mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 가열하였다. 반응물을 진공 하에서 농축하였다. 잔사를 DCM 내에 취했다. 포화 수성 NaHCO3 용액을 조심스럽게 부가하였다. 수성 층을 DCM로 추출하였다. 조합시킨 유기 추출물을 식염수로 세척하고, 건조시키고 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피 (1:2 헥산/EtOAc에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.23 g, 17% 수율). MS (apci) m/z = 252.0; 254.0 (M+H).
중간체 7
Figure 112015055847616-pct00108
5-(5-아미노-4- 메틸 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -3-일)-1- 메틸피리딘 -2(1H)-온
3-브로모-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-아민 (763 mg, 3.03 mmol), 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)온 (1.42 g, 6.05 mmol), K2CO3 (1.67 g, 12.1 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (350 mg, 0.30 mmol)을 톨루엔 (10 mL), 물 (5 mL) 및 EtOH (2.5 mL) 내에 조합하고 밀봉 튜브 내에서 16 시간 동안95 ℃까지 데웠다. 냉각된 혼합물을 여과하고 여액을 물 (30 mL) 및 EtOAc (30 mL) 사이에서 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하고 조합시킨 유기 추출물을 식염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축하였다. 잔사를 2% MeOH/DCM로 용리하면서 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 발포체로서 얻었다 (504 mg, 59% 수율). MS (apci) m/z = 281.2 (M+H).
중간체 8
Figure 112015055847616-pct00109
페닐 (4- 메틸 -3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리딘 -3-일)-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일) 카바메이트
EtOAc (120 mL) 내 5-(5-아미노-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (2.80 g, 9.99 mmol)의 현탁액에 2N NaOH (14.98 mL, 29.97 mmol), 이후 페닐 클로로포르메이트 (2.5 mL, 19.98 mmol)을 부가하였다. 상기 혼합물을 주변 온도에서 16 시간 동안 교반하고 이후 물 (100 mL) 및 EtOAc (100 mL) 사이에서 분배시키고 수성 층을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합시킨 유기 추출물을 포화 NaHCO3 (50 mL) 및 식염수 (50 mL)로 세척하고 이후 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물을 옅은 황색 시럽으로서 얻었고 이를 100% 수율이라고 추정하면서 직접 정제 없이 사용하였다. MS (apci) m/z = 401.2 (M+H).
중간체 9
Figure 112015055847616-pct00110
1- 메틸 -4-(4- 메틸 -5-( 페녹시카르보닐아미노 )-1- 페닐 -1H- 피라졸 -3-일)-3-( 페녹시카르보닐 )-1H- 이미다졸 -3- 이움 클로라이드의 제조
단계 A: 2- 메틸 -3-(1- 메틸 -1H- 이미다졸 -4-일)-3- 옥소프로판니트릴의 제조. 프로피오노니트릴 (0.893 g, 16.2 mmol)을 THF 내 LHMDS (13.0 mL, 13.0 mmol)의 1M 용액에 -78 ℃에서 한방울씩 부가하였다. 상기 혼합물을 30 분 동안 교반하고 THF (20 mL, 출발 재료를 용해시키기 위해 가열됨) 내 에틸 1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (1.00 g, 6.49 mmol)의 용액을 한방울씩 부가하였다. 반응물을 방치하여 주변 온도까지 데우고, 밤새 교반하고, 얼음 물 (50 mL) 내로 붓고 EtOAc (100 mL)로 추출하였다. pH을 2N HCl을 사용하여 6.5로 조정하고 상기 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 추출하였다. pH을 이후 2N HCl을 사용하여 6으로 조정하고 상기 혼합물을 EtOAc (2x 100 mL)로 추출하였다. pH 6.5 및 pH 6 추출물로부터 조합시킨 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축하여 표제 화합물을 제공하였다 (1.02 g, 6.25 mmol, 96.4 % 수율). MS (apci) m/z = 164.2 (M+H).
단계 B: 4- 메틸 -3-(1- 메틸 -1H- 이미다졸 -4-일)-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-아민 염산의 제조. 압력 용기를 2-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-3-옥소프로판니트릴 (1.00 g, 6.13 mmol), 절대 EtOH (12.3 mL, 6.13 mmol) 및 페닐히드라진 염산 (0.975 g, 6.74 mmol)으로 충전하였다. 반응물을 밀봉하고, 80 ℃에서 밤새 가열하고 농축하여 표제 화합물을 얻었다 (1.70 g, 5.87 mmol, 95.7% 수율). MS (apci) m/z = 254.1 (M+H).
단계 C: 1- 메틸 -4-(4- 메틸 -5-( 페녹시카르보닐아미노 )-1- 페닐 -1H- 피라졸 -3-일)-3-( 페녹시카르보닐 )-1H- 이미다졸 -3- 이움 클로라이드의 제조. 4-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-아민 염산 (2 g, 6.90 mmol)을 100 mL의 CHCl3 내에 용해시키고 피리딘 (6.386 mL, 78.96 mmol), 이후 페닐클로로포르메이트 (2.972 mL, 23.69 mmol)을 부가하였다. 반응물을 주변에서 2 시간 동안 교반하고 1N NaOH (100 mL)로 ??칭하였다. 상기 층을 분리하고 수성 층을 DCM로 세척하였다. 조합시킨 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4) 및 농축하였다. 크루드 재료를 25-100% 아세톤/헥산으로 용리하면서, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (2.35 g, 4.752 mmol, 68.8 % 수율). MS (apci) m/z = 494.1 (M+H). 이 중간체는 소정의 유레아 생성물을 얻기 위해 2 당량의 아민과 반응시킬 필요가 있다.
중간체 10
Figure 112015055847616-pct00111
5-아미노-N,4-디메틸-1- 페닐 -1H- 피라졸 -3- 카복사미드
단계 A: 에틸 3- 시아노 -2- 옥소부타노에이트의 제조: N2 하에서 -78 ℃에서 THF (100 mL) 내 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 내 1M, 46.4 mL, 46.39 mmol)의 용액에 프로피오니트릴 (3.08 mL, 53.01 mmol)을 한방울씩 2분에 걸쳐 부가하였다. 상기 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이후 디에틸 옥살레이트 (6.0 mL, 44.18 mmol)을 한방울씩 5 분에 걸쳐 부가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 45 분 동안, 이후 0 ℃에서 4 시간 동안 교반하고, 이후 H2O (100 mL)로 희석하고 Et2O (100 mL)로 추출하였다. 수성 상을 6M HCl (7 mL)로 중화시키고, 이후 Et2O (3 x 100 mL)로 추출하고, 조합시킨 유기 추출물을 식염수 (100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축하여 생성물을 황색 시럽으로서 얻었다 (6.6 g, 96% 수율). 1H NMR (CDCl3) δ 4.46 (q, 2H), 4.38 (dq, 1H), 1.44 (t, 3H), 1.38 (dt, 3H) ppm.
단계 B: 에틸 5-아미노-4- 메틸 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -3- 카르복실레이트의 제조: EtOH (150 mL) 내 페닐히드라진 염산 (6.15 g, 42.54 mmol)의 현탁액에 에틸 3-시아노-2-옥소부타노에이트 (6.6 g, 42.54 mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 환류까지 16 시간 동안 가열하고, 이후 주변 온도까지 냉각하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (50 mL)로 희석하고, DCM (3 x 100 mL)로 추출하고, 조합시킨 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공 하에서 농축하였다. 크루드 생성물을 헥산 내 0-60% 아세톤으로 용리하면서 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 생성물을 황색 고체로서 얻었다 (7.1 g, 68 % 수율). MS (apci) m/z = 246.1 (M+H).
단계 C: 5-아미노-4- 메틸 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -3- 카르복실산의 제조: THF (12 mL) 및 MeOH (6 mL) 내 에틸 5-아미노-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (1.52 mg, 6.21 mmol)의 용액에 LiOH (2M aq, 9.31 mL, 18.6 mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 19 시간 동안 교반하고, 이후 감압 하에서 부분 농축하고, 이후 6M HCl (3.2 mL)로 중화시키고, 10:90 MeOH/DCM (3 x 25 mL)로 추출하고, 조합시킨 유기 추출물을 식염수로 세척하고 (50 mL), 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축하여 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다 (1.3 g, 96% 수율). MS (apci) m/z = 218.1 (M+H).
단계 D: 5-아미노-N,4-디메틸-1- 페닐 -1H- 피라졸 -3- 카복사미드의 제조: 아세토니트릴 (10 mL) 내 5-아미노-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 (223 mg, 1.02 mmol)의 용액에 DIEA (0.71 mL, 4.10 mmol), 메탄아민 염산 (138 mg, 2.05 mmol), DMF (2 mL)을 부가하고, 이후 HATU (428 mg, 1.13 mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 19 시간 동안 교반하고 이후 감압 하에서 부분 농축하였다. 상기 혼합물을 5-60% 아세토니트릴/물로 용리하면서 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 옅은 황색 고체로서 얻었다 (182 mg, 77% 수율). MS (apci) m/z = 231.1 (M+H).
중간체 11
Figure 112015055847616-pct00112
페닐 4- 메틸 -3-( 메틸카바모일 )-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5- 일카바메이트
3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-아민 대신에5-아미노-N,4-디메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-카복사미드를 사용하여 중간체 1에 대해 기술된 바와 같은 방법에 의해 제조하였다. 크루드 재료 (75.6 mg, 0.2158 mmol, 99.4% 수율)를 정제 없이 사용하였다. MS (apci) m/z = 351.1 (M+H).
중간체 12
Figure 112015055847616-pct00113
1' ,4-디메틸-1- 페닐 -1H, 1' H-[3, 4' - 바이피라졸 ]-5-아민
단계 A: 에틸 1- 메틸 -1H- 피라졸 -4- 카르복실레이트 : 3000-mL 3-목 플라스크에 에틸 2-포밀-3-옥소프로파노에이트 (100 g, 694 mmol), 이후 무수 200-프루프 EtOH (694 mL)를 부가하여 투명한 황색을 띤 용액을 얻었다. 반응물을 얼음 배쓰 내에서 5 ℃까지 냉각하고, 이후 메틸히드라진 (35.8 mL, 680 mmol)을 한방울씩 부가하였다. 히드라진 부가 동안 강한 발열을 관찰하고 부가 속도를 제어함에 의해 온도를 12 ℃ 아래로 유지하였다. 히드라진 부가 완료 후, 상기 얼음 배쓰를 제거하고, 반응물을 주변 온도에서 밤새 교반하도록 방치하였다. 반응물을 회전 증발기 상에서 크루드 오렌지색 오일까지 농축하였다. 크루드를 DCM 내에 취하고 이후 높은 진공에서 2 일 동안 재-농축하여 표제 화합물을 황갈색 오렌지색 오일로서 얻었다 (106 g, 99.1% 수율).
단계 B: 2- 메틸 -3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3- 옥소프로판니트릴: 오버헤드 교반기 및 부가 퍼넬을 장착한 4-목 5-리터 둥근 바닥 플라스크에 LHMDS (1444 mL, 1444 mmol) (THF 내 1.0M)을 충전하였다. 상기 용액을 질소 하에서 아세톤/건조 얼음 배쓰 (-79 ℃의 내부 온도) 내에서 냉각하고, 이후 천천히 프로피오니트릴 (103 mL, 1444 mmol)을 점적 퍼넬을 통하여 부가하였다. 상기 혼합물을 -80 ℃에서 90 분 동안 교반하였다. 무수 THF (500 mL) 내 에틸 1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (106 g, 688 mmol)의 용액을 이후 부가 퍼넬을 통하여 (부가 시간: 약 45 분; 부가 동안 내부 온도가 -76 ℃ 아래로 유지됨) 한방울씩 도입하였다. 부가 완료 후, 반응물을 천천히 주변 온도까지 데워지도록 방치하고 밤새 교반하였다. 오렌지색 유리를 플라스크의 바닥 상에 배치하였다. 유기물을 옮겨붓고 상기 오렌지색 유리를 따뜻한 물 내에 용해시켰다. 수성 혼합물을 에테르 (3 x 1000 mL)로 세척하였다. 수성 상을 이후 농축 HCl 및 포화 바이카보네이트 용액을 사용하여 pH 5 (pH 종이)로 조정하였다. 수성 층을 DCM (3 x 1000 mL)로 추출하였다. 조합시킨 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 2-메틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-옥소프로판니트릴을 호박색 오일로서 얻었다 (92 g, 82 % 수율). MS (apci) m/z = 162.1 (M-H).
단계 C: 1' ,4-디메틸-1- 페닐 -1H, 1' H-[3, 4' - 바이피라졸 ]-5-아민: 3L, 3 목 둥근 바닥 플라스크를 2-메틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-옥소프로판니트릴 (60 g, 368 mmol) 절대 무수 에탄올 (1000 mL) 및 페닐히드라진 염산 (58 g, 404 mmol)으로 주변 온도에서 충전하여 황색을 띤 현탁액을 형성하였다. 반응물 용기는 물 농축기를 구비하였고 밤새 환류시켰다 (가열 맨틀을 사용하여). 반응물을 농축하고 1M NaOH (1L)을 부가하고 고체를 분쇄하고 수집하였다. 고체를 물 및 헥산으로 세척하였다. 제 2 수확물을 여액 내에 탈락시키고 수집하였다. 조합시킨 고체를 분쇄하고 에테르 (500 mL)로 분쇄하였다. 고체를 수집하고 여과하고, 헥산으로 세척하고 공기 진공 하에서 건조시켜 1',4-디메틸-1-페닐-1H,1'H-3,4'-바이피라졸-5-아민을 제공하였다 (93 g, 100 % 수율).
단계 D: 페닐 1' ,4-디메틸-1- 페닐 -1H, 1' H-3, 4' - 바이피라졸 -5- 일카바메이트: 3 L, 둥근 바닥 플라스크 내를 1',4-디메틸-1-페닐-1H,1'H-3,4'-바이피라졸-5-아민 (50 g, 197.4 mmol) 및 EtOAc (1000 mL)로 충전하여 투명한 갈색 용액을 얻었다. 여기에 NaOH (2M aq) (500 mL)를 한번에 부가하여 탁한 혼합물을 얻었다 (수성 및 유기 층 둘 다 투명하였지만 침전물을 두 층 사이에서 관찰하였다). 3 분 후, 페닐 카르보노클로리데이트 (74.29 mL, 592.2 mmol)을 천천히 주변 온도에서 부가하여 33 ℃까지 발열하였다. 반응물을 주변 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 부가적인 페닐 카르보노클로리데이트 (10 mL)을 부가하였다. 30 분 후 유기물을 분리하고, 식염수로 세척하고 진공 하에서 농축하였다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (헥산 내 75% 에틸 아세테이트로 용리하면서) 페닐 1',4-디메틸-1-페닐-1H,1'H-3,4'-바이피라졸-5-일카바메이트를 제공하였다 (60 g, 81.4% 수율).
중간체 13
Figure 112015055847616-pct00114
페닐 ( 1' ,4-디메틸-1- 페닐 -1H, 1' H-[3, 4' - 바이피라졸 ]-5-일) 카바메이트
3 L, 둥근 바닥 플라스크를 1',4-디메틸-1-페닐-1H,1'H-3,4'-바이피라졸-5-아민 (50 g, 197.4 mmol) 및 EtOAc (1000 mL)로 충전하여 투명한 갈색 용액을 얻었다. 여기에 수성 NaOH (2M; 500 mL)를 한번에 부가하여 탁한 혼합물을 얻었다 (수성 및 유기 층은 투명하였지만 침전물을 두 층 사이에서 관찰하였다). 3 분 후, 페닐 카르보노클로리데이트 (74.29 mL, 592.2 mmol)을 천천히 주변 온도에서 부가하였다 (반응 혼합물의 온도가 부가 동안 33 ℃까지 증가하였다). 반응물을 주변 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 부가적인 페닐 카르보노클로리데이트 (10 mL)을 부가하였다. 30 분 후 유기물 층을 분리하고, 식염수로 세척하고 진공 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (헥산 내 75% 에틸 아세테이트로 용리하면서) 페닐 1',4-디메틸-1-페닐-1H,1'H-3,4'-바이피라졸-5-일카바메이트를 제공하였다 (60 g, 81.4% 수율).
중간체 14
Figure 112015055847616-pct00115
페닐 (2- 페닐 -2,4,5,6- 테트라하이드로시클로펜타[ c ]피라졸 -3-일) 카바메이트
EtOAc (250 mL) 내 2-페닐-2,4,5,6-테트라하이드로시클로펜타[c]피라졸-3-아민 (6.0 g, 30.11 mmol)의 현탁액을 우선 얼음 배쓰 내에서 냉각하고, 이후 NaOH (2N aq, 30.11 mL, 60.23 mmol)을 한번에 부가하고 이후 PhOCOCl (6.800 mL, 54.20 mmol)를 한방울씩 부가하였다. 반응물을 주변 온도까지 데우고 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고 상-분리하였다. 유기 층을 물 (2 x 150 mL) 및 식염수 (150 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축하였다. 크루드를 DCM 내에 취하고 건조시까지 농축하였다. 크루드 고체를 에테르/헥산 (2:1, 2 x 100 mL)으로 분쇄하고, 여과하고 건조시키고, 생성물을 회색 고체로서 제공하였다 (7.4 g, 77 % 수율). MS (apci) m/z = 320.1 (M+H).
중간체 15
Figure 112015055847616-pct00116
3,4-디메틸-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-아민
EtOH (40 mL) 내 2-메틸-3-옥소부탄니트릴 (295 mg, 3.038 mmol)의 용액에 HCl (iPrOH, 0.6 mL 내에서 5-6M) 및 페닐히드라진 (0.299 mL, 3.038 mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 17 시간 동안 가열하고, 이후 주변 온도까지 냉각하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (20 mL)로 희석하고, DCM로 추출하고 (2 x 25 mL), 및 조합시킨 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축하였다. 크루드 생성물을 0-3% MeOH/DCM로 용리하면서 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 생성물을 황갈색 고체로서 얻었다 (555 mg, 97% 수율). MS (apci) m/z = 188.2 (M+H).
중간체 16
Figure 112015055847616-pct00117
페닐 3,4-디메틸-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5- 일카바메이트
3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-아민 대신에 3,4-디메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-아민을 사용하여 중간체 1에 대해 기술된 바와 같은 방법에 의해 제조하였다. 크루드 생성물 (0.933 g, 3.036 mmol, 정량적 수율)을 정제 없이 사용하였다. MS (apci) m/z = 308.1 (M+H).
합성 실시예
표 1은 중간체 및 실시예의 합성에서 사용된 상업적으로 이용가능한 화합물의 리스트를 제공한다.
Figure 112015055847616-pct00118
Figure 112015055847616-pct00119
Figure 112015055847616-pct00120
표 1 은 실시예에서 기술된 화합물의 합성에서 사용될 수 있는 상업적으로 이용가능한 피라졸 중간체의 리스트를 제공한다.
Figure 112015055847616-pct00121
Figure 112015055847616-pct00122
Figure 112015055847616-pct00123
Figure 112015055847616-pct00124
중간체 P1
Figure 112015055847616-pct00125
에틸 3-(5-아미노-3- tert -부틸-1 H - 피라졸 -1-일) 벤조에이트
EtOH (20 mL) 내 에틸 3-히드라지닐벤조에이트 염산 (500 mg, 2.31 mmol)의 현탁액에 4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴 (318 mg, 2.54 mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 환류까지 가열하고, 이후 주변 온도까지 냉각하고 진공 내에서 농축하였다. 크루드 생성물을 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 0-5% MeOH/DCM로 용리하면서 생성물을 황색 오일로서 얻었다 (154 mg, 23% 수율). MS (apci) m/z = 288.2 (M+H).
4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴을 적절한 시아노케톤으로 및 에틸 3-히드라지닐벤조에이트 염산을 적절한 히드라진으로 대체하여 중간체 P1에 대해 기술된 바와 같은 방법에 의해 표 2 내 화합물을 제조하였다.
Figure 112015055847616-pct00126
Figure 112015055847616-pct00127
중간체 P101
Figure 112015055847616-pct00128
2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-2,4,5,6- 테트라하이드로시클로펜타 -[c] 피라졸 -3-아민
단계 A: di - tert -부틸 1-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)히드라진-1,2- 디카르복실레이트의 제조: 에테르 (37.3 mL) 내 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸 (1.93 mL, 18.6 mmol)의 용액에 -78 ℃까지 냉각하고 nBuLi (23.3 mL, 37.3 mmol)을 부가하였다. -78 ℃에서 30 분 동안 교반 후, Et2O (37.3 mL, 18.6 mmol) 내 di-t-부틸 아조디카르복실레이트 (4.29 g, 18.6 mmol)의 용액을 한방울씩 부가하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 -20 ℃까지 데우고 얼음으로 ??칭하였다. 주변 온도까지 데운 후, 상기 혼합물을 여과하고 Et2O로 헹궜다. 결과로 얻어진 고체를 DCM 및 물의 혼합물 내에 취하고, 상기 혼합물을 상 분리하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공 내에서 농축하여 생성물의 제 1 배치를 백색 고체로서 얻었다 (1.64 g, 28% 수율). 생성물의 제 2 배치를 40-60% 헥산/EtOAc로 용리하면서 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 여액으로부터 회수하였다 (0.51 g, 8.8% 수율). MS (apci) m/z = 313.0 (M+H).
단계 B: 2-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-2,4,5,6- 테트라하이드로시클로펜타 -[c] 피라졸 -3-아 민 의 제조: EtOH (1.65 mL, 0.330 mmol) 내 di-tert-부틸 1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)히드라진-1,2-디카르복실레이트 (103 mg, 0.330 mmol)의 용액에 농축 HCl (137 μL, 1.65 mmol)을 부가하였다. 상기 혼합물을 주변 온도에서 5 분 동안 교반하고, 이후 얼음 배쓰 내에서 냉각하고, 이후 2-옥소시클로펜탄카보니트릴 (36.0 mg, 0.330 mmol)을 부가하였다. 5 분 동안 교반 후, 반응 혼합물을 주변 온도까지 밤새 데웠다. 반응 혼합물을 농축하고 물 및 DCM 내에서 분배시켰다. 상-분리 후, 수성 층을 염기화하고 (pH 10) 및 이후 DCM (3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합시킨 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공 내에서 농축하였다. 크루드 재료를 0-100% 아세토니트릴/물로 용리하면서 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 생성물을 황색 고체로서 얻었다 (4.5 mg, 6.7% 수율). MS (apci) m/z = 204.1 (M+H).
중간체 P102
Figure 112015055847616-pct00129
3- tert -부틸-1-( 테트라하이드로 - 2 H-피란-4-일)-1 H - 피라졸 -5-아민
단계 A: ( 테트라하이드로 -2 H -피란-4-일)히드라진 염산의 제조: 헥산 (20.0 mL) 내 디하이드로-2H-피란-4(3H)-온 (2.00 g, 20.0 mmol) 및 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 (2.64 g, 20.0 mmol)의 현탁액을 2 시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, BH3-THF 복합체 (20.0 mL, 20.0 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 이후 디옥산 (20.0 mL, 79.9 mmol) 내 4 N HCl, 이후 3 방울의 물로 처리하였다. 주변 온도에서 1 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 여과하고 EtOAc로 헹궈 생성물을 고체로서 얻었다 (2.39 g, 78.4% 수율). MS (apci) m/z = 117.0 (M+H).
단계 B: 3- tert -부틸-1-( 테트라하이드로 - 2 H-피란-4-일)-1 H - 피라졸 -5- 아민의 제조: 에틸 3-히드라지닐벤조에이트 염산을 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)히드라진 2염산으로 대체하여 중간체 P1의 제조에 대해 기술된 바와 같은 방법에 의해 제조하여, 생성물을 황색 오일로서 얻었다 (0.472 g, 99.9% 수율). MS (apci) m/z = 224.1 (M+H).
중간체 P103
Figure 112015055847616-pct00130
2-(피리딘-2-일)-2,4,5,6- 테트라하이드로시클로펜타[c]피라졸 -3-아민
단계 A: 2-(2-(피리딘-2-일) 히드라조노 )시클로펜탄- 카보니트릴의 제조: MeOH (9.16 mL) 내 2-히드라지닐피리딘 (0.200 g, 1.83 mmol) 및 2-옥소시클로펜탄카보니트릴 (0.200 g, 1.83 mmol)의 용액을 농축 HCl (0.764 mL, 9.16 mmol)로 처리하고 16 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공 내에서 농축하고, 이후 물 및 DCM 내에서 분배시켰다. 상-분리 후, 수성 층을 DCM로 세척하고, 염기화하고 (포화 NaHCO3 , pH 10), 및 DCM로 추출하였다. 조합시킨 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 크루드 재료를 100% EtOAc로 용리하면서 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 생성물을 얻었다 (0.289 g, 78.6% 수율). MS (apci) m/z = 201.2 (M+H).
단계 B: 2-(피리딘-2-일)-2,4,5,6- 테트라하이드로시클로펜타[c]피라졸 -3- 아민의 제조: EtOH (6.06 mL, 1.21 mmol) 내 2-(2-(피리딘-2-일)히드라조노)시클로펜탄카보니트릴 (0.243 g, 1.21 mmol)의 용액을 6 M HCl (0.202 mL, 1.21 mmol)로 처리하고 3 일 동안 환류시켰다. 용매의 제거 후, 크루드 잔사를 물 내에서 희석하고, 염기화하고 (포화 NaHCO3 , pH 10) 및 DCM로 추출하였다. 조합시킨 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 크루드 재료를 50% EtOAc/헥산으로 용리하면서 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 생성물을 얻었다 (0.198 g, 81.6% 수율). MS (apci) m/z = 201.2 (M+H).
중간체 P104
Figure 112015055847616-pct00131
2-(피리딘-3-일)-2,4,5,6- 테트라하이드로시클로펜타[c]피라졸 -3-아민
2-히드라지닐 피리딘에 대해 3-히드라지닐피리딘을 대체하여 중간체 P103에 대해 위에서 기술된 방법에 의해 제조하여, 표제 생성물을 얻었다. MS (apci) m/z = 201.1 (M+H).
중간체 P105
Figure 112015055847616-pct00132
6,6-디메틸-2- 페닐 -2,4,5,6- 테트라하이드로시클로펜타[c]피라졸 -3-아민
단계 A: 5- 클로로 -2,2- 디메틸펜탄니트릴의 제조: 이소부티로니트릴 (1.38 g, 20.0 mmol) 및 1-브로모-3-클로로프로판 (3.46 g, 22.0 mmol)을 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (20.0 mL, 20.0 mmol)의 1 M 용액에 교반하면서 순차적으로 부가하였다. 70 ℃에서 16 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 물로 ??칭하고 이후 DCM로 추출하였다. 조합시킨 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공 내에서 농축하여 5-클로로-2,2-디메틸펜탄니트릴을 얻었다 (2.91 g, 100% 수율). 1H NMR (CDCl3) δ 3.57-3.61 (m, 2H), 1.94-2.02 (m, 2H), 1.67-1.72 (m, 2H), 1.37 (s, 6H).
단계 B: 2,2- 디메틸헥산디니트릴의 제조: DMF (20.0 mL) 및 물 (1 mL) 내 5-클로로-2,2-디메틸펜탄니트릴 (2.91 g, 20.0 mmol) 및 NaCN (1.57 g, 32.0 mmol)의 현탁액을 100 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 30 분 동안 환류시키고, 이후 냉각하고, 물 내로 붓고 3 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 이후 Et2O로 추출하였다. 조합시킨 Et2O 추출물을 H2O로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공 내에서 농축하여 생성물을 얻었다 (2.20 g, 80.7% 수율). 1H NMR (CDCl3) δ 2.42-2.47 (m, 2H), 1.83-1.92 (m, 2H), 1.67-1.72 (m, 2H), 1.39 (s, 6H).
단계 C: 3,3-디메틸-2- 옥소시클로펜탄카보니트릴의 제조: 톨루엔 (18.4 mL) 내 KOtBu (0.511 g, 4.55 mmol)의 현탁액을 2,2-디메틸헥산디니트릴 (1.00 g, 7.34 mmol)의 톨루엔 (2.0 mL) 용액으로 처리하고 80 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 이후 주변 온도까지 냉각하고 물로 ??칭하였다. 상기 혼합물을 분리하고 유기 층을 2 N HCl (20 mL) 내에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 분리하고 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공 내에서 황-백색 고체로 농축하였다. 크루드 고체를 10-40% EtOAc/헥산으로 용리하면서 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 생성물을 얻었다 (0.250 g, 24.8% 수율). 1H NMR (CDCl3) δ 3.20-3.26 (m, 1H), 2.38-2.47 (m, 1H), 2.14-2.25 (m, 1H), 1.97-2.05 (m, 1H), 1.74-1.83 (m, 1H), 1.14 (s, 6H).
단계 D: 6,6-디메틸-2- 페닐 -2,4,5,6- 테트라하이드로시클로펜타[c]의 제조
피라졸-3-아민: 에틸 3-히드라지닐벤조에이트 염산에 대해 페닐히드라진 및 4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴에 대해 3,3-디메틸-2-옥소시클로펜탄카보니트릴로 대체하여 중간체 P1에 대해 기술된 바와 같은 방법에 의해 제조하여, 생성물을 황색 고체로서 얻었다 (0.192 g, 46.2% 수율). MS (apci) m/z = 228.2 (M+H).
중간체 P106
Figure 112015055847616-pct00133
7,7-디메틸-2- 페닐 -4,5,6,7- 테트라하이드로 -2 H - 인다졸 -3-아민
단계 A: 2,2- 디메틸헵탄디니트릴의 제조: 1-브로모-4-클로로부탄 대신 1-브로모-3-클로로프로판으로 대체하여 중간체 P105, 단계 A 및 B에 대해 기술된 바와 같은 방법에 의해 제조하여, 생성물을 얻었다 (2.21 g, 73.7% 수율). 1H NMR (CDCl3) δ 2.37-2.42 (m, 2H), 1.53-1.77 (m, 6H), 1.36 (s, 6H).
단계 B: 3,3-디메틸-2- 옥소시클로헥산카보니트릴의 제조: 톨루엔 (16.6 mL) 내 KOtBu (0.463 g, 4.13 mmol)의 현탁액을 톨루엔 (2.0 mL) 내 2,2-디메틸헵탄디니트릴 (1.00 g, 6.66 mmol)의 용액으로 처리하고 80 ℃에서 48 시간 동안 가열하였다. 주변 온도까지 냉각 후, 반응 혼합물을 물로 ??칭하고 상-분리하고, 유기 층을 2 N HCl (20 mL)와 함께 16 시간 동안 교반하였다. 상-분리 후, 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공 내에서 농축하였다. 크루드 재료를 10-20% EtOAc/헥산으로 용리하면서 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 생성물을 얻었다 (0.374 g, 37.2% 수율). 1H NMR (CDCl3) δ 3.72-3.78 (m, 1H), 2.42-2.50 (m. 1H), 1.78-2.04 (m, 4H), 1.60-1.70 (m, 1H), 1.21 (s, 3H), 1.16 (s, 3H).
단계 C: 7,7-디메틸-2- 페닐 -4,5,6,7- 테트라하이드로 -2 H - 인다졸 -3- 아민의 제조: 에틸 3-히드라지닐벤조에이트 염산 대신 페닐히드라진으로 및 3,3-디메틸-2-옥소시클로헥산카보니트릴 대신 4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴로 대체하여 중간체 P1에 대해 기술된 바와 같은 방법에 의해 제조하여, 생성물을 회색 고체로서 얻었다 (0.490 g, 54.2% 수율, 66% 순도). MS (apci) m/z = 242.2 (M+H).
중간체 P107
Figure 112015055847616-pct00134
3-이소프로필-4- 메틸 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-아민
단계 A: 2,4-디메틸-3- 옥소펜탄니트릴의 제조: THF (50 mL, 7.83 mmol) 내 프로피오니트릴 (518 mg, 9.40 mmol)의 용액에 -78 ℃에서 N2 하에서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 내 1M) (7.83 mL, 7.83 mmol)를 천천히 부가하였다. 30 분 후, 메틸 이소부티레이트 (0.898 mL, 7.83 mmol)을 한방울씩 부가하고, 반응 혼합물을 0 ℃까지 데웠다. 형성된 황색 침전물, 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 이후 H2O (50 mL)로 희석하여 고체를 용해시켰다. 상기 혼합물을 Et2O (25 mL)로 추출하고, 염기성 수성 상을 2M HCl (5 mL)로 산성화시키고 Et2O (2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합시킨 유기 상을 식염수 (50 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 생성물을 얻었다 (421 mg, 42.9% 수율)
단계 B: 3-이소프로필-4- 메틸 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -5- 아민의 제조: 에틸 3-히드라지닐벤조에이트 염산 대신 페닐 히드라진으로 및 2,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴 대신 4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴로 대체하여 중간체 P1에 대해 기술된 바와 같은 방법에 의해 제조하여 생성물을 황색 시럽으로서 얻었다 (0.587 g, 81.1% 수율). MS (apci) m/z = 216.2 (M+H).
중간체 P108
Figure 112015055847616-pct00135
2- 페닐 -4,6- 디하이드로 -2H- 푸로[3,4-c]피라졸 -3-아민
단계 A: 4- 옥소테트라하이드로푸란 -3- 카보니트릴의 제조: 0 ℃까지 냉각된 THF (640.4 mg, 8.881 mmol) 내 KOtBu (996.6 mg, 8.881 mmol)의 현탁액에 메틸 2-히드록시아세테이트 (675.7 μL, 8.881 mmol)를 한방울씩 부가하고 10 분 동안 교반하였다. 아크릴로니트릴 (589.1 μL, 8.881 mmol)을 이후 부가하고 반응물을 주변 온도에서 교반하였다. 3 시간 후, 반응을 H2O (50 mL)로 희석하고, 이후 Et2O (25 mL)로 추출하여 출발 에스테르를 제거하였다. 염기성 수성 상을 2M HCl (5 mL)로 산성화시키고, 이후 Et2O (2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합시킨 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 옅은 갈색 오일을 얻었다 (446 mg, 45.2% 수율). 1H NMR (CDCl3) δ 4.63 (t, 1H), 4.24 (t, 1H), 4.14 (d, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.57 (t, 1H).
단계 B: 2- 페닐 -4,6- 디하이드로 -2H- 푸로[3,4-c]피라졸 -3- 아민의 제조: 에틸 3-히드라지닐벤조에이트 염산 대신 페닐 히드라진으로 및 4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴 대신 4-옥소테트라하이드로푸란-3-카보니트릴로 대체하여 중간체 P1에 대해 기술된 바와 같은 방법에 의해 제조하여, 생성물을 적색을 띤-갈색 시럽으로서 얻었다 (182 mg, 22.5% 수율). MS (apci) m/z = 202.1 (M+H).
중간체 P109
Figure 112015055847616-pct00136
3-( 메톡시메틸 )-1- 페닐 -1 H - 피라졸 -5-아민
단계 A: 4- 메톡시 -3- 옥소부탄니트릴의 제조: -78 ℃에서 N2 하에서 THF (20 mL, 4.803 mmol) 내 메틸 2-메톡시아세테이트 (0.4753 mL, 4.803 mmol)의 용액에 아세토니트릴 (0.3033 mL, 5.763 mmol), 이후 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 내 1M) (4.803 mL, 4.803 mmol)를 부가하였다. 교반 1 시간 후, 반응 혼합물을 0 ℃까지 데우고 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이후 H2O (25 mL)로 희석하고, Et2O (25mL)로 세척하고, 이후 2 M HCl (1.5 mL)로 중화시켰다. 이를 Et2O (2 x 25 mL)로 추출하고 조합시킨 유기 상을 식염수 (25 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 생성물을 얻었다 (169 mg, 31.1% 수율). 1H NMR (CDCl3) δ 4.09 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.46 (s, 3H)
단계 B: 3-( 메톡시메틸 )-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5- 아민의 제조: 에틸 3-히드라지닐벤조에이트 염산 대신 페닐 히드라진으로 및 4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴을 4-메톡시-3-옥소부탄니트릴로 대체하여 중간체 P1에 대해 기술된 바와 같은 방법에 의해 제조하여, 생성물을 옅은 황색 잔사로서 얻었다 (6.0 mg, 2.0% 수율). MS (apci) m/z = 204.0 (M+H).
중간체 P110
Figure 112015055847616-pct00137
3-( 메톡시메틸 )-4- 메틸 -1- 페닐 -1 H - 피라졸 -5-아민
아세토니트릴을 프로피오니트릴로 대체하여 중간체 P109에 대해 기술된 바와 같은 방법에 따라 제조하여, 생성물을 오렌지색 잔사로서 얻었다. MS (apci) m/z = 218.0 (M+H).
중간체 P111
Figure 112015055847616-pct00138
2-(5-아미노-1- 페닐 -1 H - 피라졸 -3-일)-2- 메틸프로판 -1-올
단계 A: 메틸 3-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-2,2-디메틸- 프로파노에이트의 제조: 메틸 3-히드록시-2,2-디메틸프로파노에이트 (1.000 g, 7.567 mmol), TBDMS-Cl (1.140 g, 7.567 mmol) 및 이미다졸 (0.5666 g, 8.323 mmol)을 DMF (5 mL, 7.567 mmol) 내에 용해시키고 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (25 mL)로 희석하고 EtOAc (2 x 25mL)로 추출하였다. 조합시킨 유기 상을 (25 mL) 식염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 생성물을 얻었다 (1.92 g, 103% 수율). 1H NMR (CDCl3) δ 3.66 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 1.15 (s, 6H), 0.87 (s, 9H), 0.02 (s, 6H).
단계 B: 5-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-4,4-디메틸-3- 옥소펜탄니트릴의 제조: 메틸 2-메톡시아세테이트를 메틸 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2,2-디메틸프로파노에이트로 대체하여 중간체 P109에 대해 기술된 방법에 따라 제조하여, 옅은 황색 잔사로서 생성물을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 3.70 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 1.15 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 0.06 (s, 6H).
단계 C: 2-(5-아미노-1- 페닐 -1 H - 피라졸 -3-일)-2- 메틸프로판 -1-올의 제조: 에틸 3-히드라지닐벤조에이트 염산 대신 페닐 히드라진으로 및 4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴을 메틸 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2,2-디메틸프로파노에이트로 대체하여 중간체 P1에 대해 기술된 바와 같은 방법에 의해 제조하여, 생성물을 황색 시럽으로서 얻었다 (74 mg, 66% 수율). MS (apci) m/z = 232.2 (M+H).
중간체 P112
Figure 112015055847616-pct00139
2-(5-아미노-4- 메틸 -1- 페닐 -1 H - 피라졸 -3-일)-2- 메틸프로판 -1-올
아세토니트릴을 프로피오니트릴로 대체하여 중간체 P111에 대해 기술된 방법에 따라 제조하여 생성물을 황색 잔사로서 얻었다. MS (apci) m/z = 246.2 (M+H).
중간체 P113
Figure 112015055847616-pct00140
3-(3- 메톡시프로필 )-4- 메틸 -1- 페닐 -1 H - 피라졸 -5-아민
단계 A에서 메틸 2-메톡시아세테이트를 메틸 4-메톡시부타노에이트로 대체하고 아세토니트릴을 프로피오니트릴로 대체하여 중간체 P109에 대해 기술된 방법에 따라 제조하여, 생성물을 오렌지색-갈색 시럽으로서 얻었다. MS (apci) m/z = 246.1 (M+H).
중간체 P114
Figure 112015055847616-pct00141
1, 1' -디메틸-1 H , 1' H -3, 4' - 바이피라졸 -5-아민
단계 A: 3-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-3- 옥소프로판니트릴의 제조: 에틸 1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (500 mg, 3.24 mmol), 톨루엔 (7.50 mL, 70.4 mmol), 및 아세토니트릴 (346 μL, 6.49 mmol)의 용액을 한번에 KOtBu (1092 mg, 9.73 mmol)로 처리하고 흐린 용액을 얻었다. 반응물을 주변 온도에서 한 시간 동안 교반하도록 방치하고, HPLC 분석에 의해 완료된 것으로 결정되었다. 상기 혼합물을 물 (7.5 mL)로 처리하고 1 분 동안 교반하고, 이후 3M HCl (3027 μL, 9.08 mmol)로 pH 5.5-6로 산성화시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 5 mL)로 추출하고 조합시킨 유기 추출물을 진공 내에서 농축하여 황색 점성 오일을 얻었고, 이를 높은 진공 하에서 배치함에 의해 완전히 고체화시켜 생성물을 얻었다 (102 mg, 21.1% 수율). 1H NMR (CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.82 (s, 2H)
단계 B: 1, 1' -디메틸-1 H , 1' H -3, 4' - 바이피라졸 -5- 아민의 제조: 에틸 3-히드라지닐벤조에이트 염산에 대해 메틸 히드라진으로 대체하고 4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴을 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-옥소프로판니트릴로 대체하여 중간체 P1에 대해 기술된 바와 같은 방법에 의해 제조하여, 생성물을 아이보리 백색 고체로서 얻었다 (45 mg, 44.6% 수율). MS (apci) m/z = 178.1 (M+H).
중간체 P115
Figure 112015055847616-pct00142
4- 클로로 -1,3- 디페닐 -1 H - 피라졸 -5-아민
아세토니트릴 (2 mL) 내 1,3-디페닐-1H-피라졸-5-아민 (표 1; 0.100 g, 0.425 mmol)의 용액에 N-클로로숙신이미드 (0.0568 g, 0.425 mmol)을 부가하였다. 옅은 황색 용액을 주변 온도에서 3 시간 동안 교반하고, 이후 진공 내에서 농축하고 20% EtOAc/헥산으로 용리하면서 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 옅은 갈색 오일로서 얻었다 (0.10 g, 87% 수율). MS (apci) m/z = 270.0 (M+H).
중간체 P116
Figure 112015055847616-pct00143
4- 브로모 -1,3- 디페닐 -1 H - 피라졸 -5-아민
N-클로로 숙신이미드를 N-브로모-숙신이미드로 대체하여 중간체 P115에 대해 기술된 절차에 따라 제조하였다. MS (apci) m/z = 313.9 (M+H).
중간체 P117
Figure 112015055847616-pct00144
4- 클로로 -3- 메틸 -1- 페닐 -1 H - 피라졸 -5-아민
1,3-디페닐-1H-피라졸-5-아민을 3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-아민으로 대체하여 중간체 P115에 대해 기술된 절차에 따라 제조하였다. MS (apci) m/z = 207.9 (M+H).
중간체 P118
Figure 112015055847616-pct00145
4- 브로모 -3- 메틸 -1- 페닐 -1 H - 피라졸 -5-아민
N-클로로 숙신이미드를 N-브로모-숙신이미드로 대체하여 중간체 P117에 대해 기술된 절차에 따라 제조하였다. MS (apci) m/z = 251.9 (M+H).
중간체 P119
Figure 112015055847616-pct00146
4- 클로로 -1- 메틸 -3- 페닐 -1 H - 피라졸 -5-아민
1,3-디페닐-1H-피라졸-5-아민을 1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-5-아민으로 대체하여 중간체 P115에 대해 기술된 절차에 따라 제조하였다 (표 1). MS (apci) m/z = 208.0 (M+H).
중간체 P120
Figure 112015055847616-pct00147
4- 브로모 -1- 메틸 -3- 페닐 -1 H - 피라졸 -5-아민
N-클로로 숙신이미드를 N-브로모-숙신이미드로 대체하여 중간체 P119에 대해 기술된 절차에 따라 제조하였다. MS (apci) m/z = 251.9 (M+H).
중간체 P121
Figure 112015055847616-pct00148
1- 메틸 -3-(4-( 메틸티오 ) 페닐 )-1 H - 피라졸 -5-아민
단계 A: 3-(4-( 메틸티오 ) 페닐 )-3- 옥소프로판니트릴의 제조: 디옥산 (25.0 mL, 2.74 mmol) 내 NaH (미네랄 오일 내에서60%) (154 mg, 3.84 mmol)의 현탁액에 아세토니트릴 (0.217 mL, 4.12 mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 30 분 동안 교반하고, 이후 메틸 4-(메틸티오)벤조에이트 (500 mg, 2.74 mmol)로 처리하고 환류까지 15 시간 동안 가열하였다. 상기 현탁액을 냉각하고, 이후 물 (25 mL)로 희석하고 Et2O (25 mL)로 세척하였다. 수성 층을 2M HCl (1.8 mL)로 중화시키고 Et2O (2 x 25 mL)로 추출하였다. 조합시킨 유기 상을 식염수 (25 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공 내에서 농축하였다. 결과로 얻어진 잔사를 0-5% MeOH/DCM로 용리하면서 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 얻었다 (317 mg, 60.4% 수율). 1H NMR (CDCl3) δ 7.82 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 4.02 (s, 2H), 2.54 (s, 3H).
단계 B: 1- 메틸 -3-(4-( 메틸티오 ) 페닐 )-1 H - 피라졸 -5- 아민의 제조: 에틸 3-히드라지닐벤조에이트 염산에 대해 메틸히드라진으로 대체하고 4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴에 대해 3-(4-(메틸티오)페닐)-3-옥소프로판니트릴로 대체하여 중간체 P1에서 기술된 바와 같은 방법에 의해 제조하여, 생성물을 황색 고체로서 얻었다 (0.307 g, 96.7% 수율). MS (apci) m/z = 220.0 (M+H).
중간체 P122
Figure 112015055847616-pct00149
2-(5-아미노-1- 페닐 -1 H - 피라졸 -3-일)-2- 메틸프로판니트릴
단계 A에서 메틸 4-(메틸티오)벤조에이트를 에틸 2-시아노-2-메틸프로파노에이트로 및 단계 B에서 메틸 히드라진에 대해 페닐 히드라진 염산으로 대체하여 중간체 P121에 대한 절차에 따라 제조하였다. MS (apci) m/z = 227.1 (M+H).
중간체 P123
Figure 112015055847616-pct00150
3-(4-(2- 메톡시에톡시 ) 페닐 )-1- 메틸 -1 H - 피라졸 -5-아민
단계 A: 3-(4-( 벤질옥시 ) 페닐 )-3- 옥소프로판니트릴의 제조: 단계 A에서 메틸 4-(메틸티오)벤조에이트를 메틸 4-(벤질옥시)벤조에이트로 대체하여 중간체 P121에 대해 기술된 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.90 (d, 2H), 7.42 (m, 4H), 7.37 (m, 1H), 7.05 (d, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.00 (s, 2H).
단계 B: 3-(4-( 벤질옥시 ) 페닐 )-1- 메틸 -1 H - 피라졸 -5- 아민의 제조: 에틸 3-히드라지닐벤조에이트 염산에 대해 메틸히드라진으로 및 4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴에 대해 3-(4-(벤질옥시)페닐)-3-옥소프로판니트릴로 대체하여 중간체 P1에 대해 기술된 바와 같은 방법에 의해 제조하여 생성물을 황색 고체로서 얻었다. MS (apci) m/z = 280.1 (M+H).
단계 C: 4-(5-아미노-1- 메틸 -1 H - 피라졸 -3-일)페놀의 제조: EtOH (5.0 mL) 내 3-(4-(벤질옥시)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-아민 (47 mg, 0.17 mmol)의 용액에 5% Pd/C (9.0 mg, 0.0084 mmol)을 부가하고 H2 풍선 하에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite®을 통해 여과하고, EtOH로 헹구고 진공 내에서 농축하여 생성물을 얻었다 (28 mg, 88% 수율). MS (apci) m/z = 190.1 (M+H).
단계 D: 3-(4-(2- 메톡시에톡시 ) 페닐 )-1- 메틸 -1 H - 피라졸 -5- 아민의 제조: DMSO (0.50 mL, 7.0 mmol) 내 4-(5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-3-일)페놀 (14 mg, 0.074 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (48 mg, 0.15 mmol) 및 1-브로모-2-메톡시에탄 (9.7 μL, 0.10 mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 교반하고, 이후 물 (10 mL)로 희석하고 DCM (3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합시킨 유기 추출물을 식염수 (10 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 크루드 생성물을 얻었다 (22 mg, 120% 수율). 크루드 생성물을 이후의 단계에서 정제 없이 사용하였다. MS (apci) m/z = 248.0 (M+H).
중간체 P124
Figure 112015055847616-pct00151
1' - 메틸 -1- 페닐 -1 H , 1' H -3, 4' - 바이피라졸 -5-아민
단계 B에서 메틸히드라진을 페닐히드라진으로 대체하여 중간체 P114에 대해 기술된 절차에 따라 제조하였다. MS (apci) m/z = 240.0 (M+H).
중간체 P125
Figure 112015055847616-pct00152
4- 메톡시 -3- 메틸 -1- 페닐 -1 H - 피라졸 -5-아민
단계 A에서 메틸 4-(메틸티오)벤조에이트를 에틸 아세테이트로 및 아세토니트릴을 2-메톡시아세토니트릴로 대체하고 단계 B에서 메틸 히드라진에 대해 페닐 히드라진 염산으로 대체하여 중간체 P121에 대한 절차에 따라 제조하였다. MS (apci) m/z = 204.0 (M+H).
중간체 P126
Figure 112015055847616-pct00153
(5-아미노-4- 메틸 -1- 페닐 -1 H - 피라졸 -3-일)메탄올
단계 A에서 메틸 3-히드록시-2,2-디메틸프로파노에이트를 에틸 2-히드록시아세테이트로 대체하여 중간체 P112에 대한 절차에 따라 제조하였다. MS (apci) m/z = 204.1 (M+H).
중간체 P127
Figure 112015055847616-pct00154
2-(5-아미노-4- 메틸 -1- 페닐 -1 H - 피라졸 -3-일)에탄올
단계 A에서 메틸 3-히드록시-2,2-디메틸프로파노에이트를 메틸 3-히드록시프로파노에이트로 대체하여 중간체 P112에 대한 절차에 따라 제조하였다. MS (apci) m/z = 218.0 (M+H).
중간체 P128
Figure 112015055847616-pct00155
3-(2- 메톡시에틸 )-4- 메틸 -1- 페닐 -1 H - 피라졸 -5-아민
단계 A: 5- 메톡시 -2- 메틸 -3- 옥소펜탄니트릴의 제조: N2 하에서 -78 ℃에서 THF (25 mL, 4.23 mmol) 내 NaNH2 (50 wt% 현탁액 내에서 톨루엔) (330 mg, 4.23 mmol)의 현탁액에 프로피오니트릴 (0.448 mL, 6.35 mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 메틸 3-메톡시프로파노에이트 (0.495 mL, 4.23 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안, 이후 0 ℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (25 mL)로 희석하고 Et2O (25 mL)로 세척하였다. 염기성 수성 상을 2M HCl (1.6 mL)로 중화시키고, 이후 Et2O (3 x 25 mL)로 추출하였다. 조합시킨 유기 상을 식염수 (25 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 크루드 생성물을 옅은 녹색 오일 (171 mg)로서 얻었다. 크루드 혼합물을 직접 다음 단계로 가져갔다.
단계 B: 3-(2- 메톡시에틸 )-4- 메틸 -1- 페닐 -1 H - 피라졸 -5- 아민의 제조: 4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴에 대해5-메톡시-2-메틸-3-옥소펜탄니트릴로 대체하고 에틸 3-히드라지닐벤조에이트 염산에 대해 페닐히드라진 염산으로 대체하여 중간체 P1에 대해 기술된 바와 같은 방법에 의해 제조하여, 생성물을 황색 고체로서 얻었다 (56 mg, 20% 수율). MS (apci) m/z = 232.0 (M+H).
중간체 P129
Figure 112015055847616-pct00156
페닐 (5- 옥사이도 -2- 페닐 -4,6- 디하이드로 -2 H - 티에노[3,4-c]피라졸 -3-일) 카바메이트
페닐 2-페닐-4,6-디하이드로-2H-티에노[3,4-c]피라졸-3-일카바메이트 (중간체 P130, 단계 B; 50 mg, 0.15 mmol)의 THF (4 mL) 용액을 외부 건조-얼음/MeCN 배쓰로-50 ℃까지 냉각하고 3-클로로벤조퍼옥소산 (33 mg, 0.13 mmol)의 THF (2 mL) 용액으로 처리하였다. 1 시간 동안 교반 후, 상기 혼합물을 Na2S2O3 및 물로 ??칭하고, EtOAc로 추출하고, NaHCO3 및 식염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 생성물을 얻었고 이를 직접 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. MS (apci) m/z = 354.1 (M+H).
중간체 P130
Figure 112015055847616-pct00157
페닐 (5,5- 디옥사이도 -2- 페닐 -4,6- 디하이드로 -2 H - 티에노[3,4-c]피라졸 -3-일)카바메이트
단계 A: 2- 페닐 -4,6- 디하이드로 -2 H - 티에노[3,4-c]피라졸 -3- 아민의 제조: 절대 EtOH (40 mL) 내 4-옥소테트라하이드로티오펜-3-카보니트릴 (1.00 g, 7.86 mmol) 및 페닐히드라진 염산 (1.25 g, 8.65 mmol)의 현탁액을 2 시간 동안 환류시켰다. 감압 하에서 용매의 제거 후, 상기 백색 고체 잔사를 1 N NaOH (40 mL)로 분쇄하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 0.1 N NaOH, 물, 및 헥산 (대략 10 mL 각각)으로 세척하고 이후 높은 진공에서 건조시키고 생성물을 백색 고체로서 얻었다 (1.6 g, 95% 수율). MS (apci pos) m/z = 218.1 (M+H).
단계 B: 페닐 2- 페닐 -4,6- 디하이드로 -2 H - 티에노[3,4-c]피라졸 -3- 일카바메이트의 제조. EtOAc (10 mL) 내 2-페닐-4,6-디하이드로-2H-티에노[3,4-c]피라졸-3-아민 (500 mg, 2.30 mmol)의 현탁액에 NaOH (2M aq, 2.3 mL, 4.60 mmol)을 부가하고, 이후 한방울씩 페닐 카르보노클로리데이트 (0.400 mL, 3.22 mmol)를 부가하였다. 주변 온도에서 2 시간 동안 교반 후, 또다른 부분의 페닐 카르보노클로리데이트 (0.16 mL, 1.3 mmol)을 한방울씩 부가하고, 반응물을 주변 온도에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고 상-분리하였다. 유기 상을 H2O, 식염수 (25 mL 각각)로 세척하고, 이후 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 크루드 재료를 5-70% 아세토니트릴/물로 용리하면서 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 생성물을 백색 고체로서 얻었다 (0.5 g, 64% 수율). MS (apci pos) m/z = 338.1 (M+H).
단계 C: 페닐 (5,5- 디옥사이도 -2- 페닐 -4,6- 디하이드로 -2 H - 티에노[3,4-c]피라졸 -3-일) 카바메이트의 제조. 0 ℃에서 DCM (1.5 mL) 내 페닐 2-페닐-4,6-디하이드로-2H-티에노[3,4-c]피라졸-3-일카바메이트 (50 mg, 0.15 mmol)의 탁한 용액에 MCPBA (91 mg, 0.37 mmol, 70-75% 물 복합체)를 부가하고, 상기 혼합물을 주변 온도에서 10분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 이후 DCM (3 mL)로 희석하고 포화 수성 NaHCO3 (3 x 2 mL) 및 포화 수성 Na2S2O3 (3 x 2 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 표제 생성물을 옅은 황색을 띤 발포성 고체로서 얻었다 (31 mg, 57% 수율, 95% 순수한). MS (apci pos) m/z = 371.0 (M+H).
중간체 P132
Figure 112015055847616-pct00158
1- 메틸 -3-(피라진-2-일)-1 H - 피라졸 -5-아민
단계 A: 3-옥소-3-(피라진-2-일) 프로판니트릴의 제조: 디옥산 (15 mL) 내 NaH (미네랄 오일 내 60%, 81.1 mg, 2.03 mmol)의 현탁액에 아세토니트릴 (0.114 mL, 2.17 mmol), 이후 메틸 피라진-2-카르복실레이트 (200 mg, 1.45 mmol)을 부가하고 반응물을 2.5 시간 동안 환류까지 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도까지 냉각하고 H2O (25 mL)로 희석하고 Et2O (25 mL)로 추출하였다. 수성 상을 2M 수성 HCl (0.7 mL)로 중화시키고, 이후 10% MeOH/DCM (3 x 25 mL)로 추출하였다. 조합시킨 유기 상을 식염수 (25 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 크루드 생성물을 오렌지색 시럽으로서 얻었다 (134 mg, 62.9% 수율). 1H NMR (CDCl3) δ 9.32 (d, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.68 (dd, 1H), 4.34 (s, 2H).
단계 B: 1- 메틸 -3-(피라진-2-일)-1 H - 피라졸 -5- 아민의 제조: EtOH (5 mL) 내 3-옥소-3-(피라진-2-일)프로판니트릴 (67.0 mg, 0.455 mmol)의 현탁액에 메틸히드라진 (0.024 mL, 0.455 mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 15 시간 동안 환류시키고, 이후 진공 내에서 농축하였다. 크루드 생성물을 0-5% MeOH/DCM로 용리하면서 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 생성물을 갈색 잔사로서 얻었다 (33 mg, 41% 수율). MS (apci) m/z = 176.2 (M+H).
중간체 P133
Figure 112015055847616-pct00159
1- 메틸 -3-(5- 메틸피라진 -2-일)-1 H - 피라졸 -5-아민
단계 A에서 메틸 이소부티레이트를 메틸 5-메틸피라진-2-카르복실레이트로 및 프로피오니트릴을 아세토니트릴로 대체하여 중간체 P107에 대해 기술된 바와 같은 방법에 의해 제조하여, 3-(5-메틸피라진-2-일)-3-옥소프로판니트릴을 얻었다. 단계 B에서, 페닐히드라진을 메틸히드라진으로 대체하여 표제 피라졸을 얻었다. MS (apci) m/z = 190.2 (M+H).
중간체 P134
Figure 112015055847616-pct00160
1,4-디메틸-3-(5- 메틸피라진 -2-일)-1 H - 피라졸 -5-아민
단계 A에서 메틸 이소부티레이트를 메틸 5-메틸피라진-2-카르복실레이트로 대체하여 중간체 P107에 대해 기술된 바와 같은 방법에 의해 제조하여, 2-메틸-3-(5-메틸피라진-2-일)-3-옥소프로판니트릴을 얻었다. 단계 B에서, 페닐히드라진을 메틸히드라진으로 대체하여 표제 화합물을 얻었다. MS (apci) m/z = 204.1 (M+H).
중간체 P135
Figure 112015055847616-pct00161
3- 에톡시 -4- 메틸 -1- 페닐 -1 H - 피라졸 -5-아민
단계 A: 5-아미노-4- 메틸 -1- 페닐 -1 H - 피라졸 -3(2 H )-온의 제조: 디옥산 (10 mL) 내 에틸 2-시아노프로파노에이트 (5.0 g, 46 mmol) 및 페닐히드라진 (5.9 g, 46 mmol)의 혼합물을 110 ℃에서 17 시간 동안 가열하였다. 크루드 재료를 주변 온도까지 냉각하고, 농축하고, 차가운 EtOH 및 Et2O로 분쇄하였다. 결과로 얻어진 고체를 여과하고, Et2O로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 백색 고체로서 생성물을 얻었다 (3.4 g, 39% 수율). MS (apci) m/z = 190.0 (M-H).
단계 B: 3- 에톡시 -4- 메틸 -1- 페닐 -1 H - 피라졸 -5- 아민의 제조: DMF (100 mL) 내 5-아미노-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3(2H)-온 (10.0 g, 52.9 mmol)의 현탁액에 K2CO3 (14.6 g, 106 mmol) 및 브로모에탄 (4.34 mL, 58.1)을 주변 온도에서 부가하였다. 17 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 처리하고 물 (3x, N-알킬화 생성물을 얻기 위해) 및 식염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 생성물을 얻었다 (5.35 g, 47% 수율). MS (apci) m/z = 218.1 (M+H).
브로모에탄을 적절한 알킬 할라이드 또는 알킬 메탄설포네이트로 대체하여 중간체 P135에 대해 기술된 바와 같은 방법에 의해 표 3에서 상기 화합물을 제조하였다.
Figure 112015055847616-pct00162
Figure 112015055847616-pct00163
중간체 P136
Figure 112015055847616-pct00164
3-( 벤질옥시 )-1- 메틸 -1 H - 피라졸 -5-아민
단계 A: 5-아미노-1- 메틸 -4- 페닐 -1 H - 피라졸 -3(2H)-온의 제조: EtOH (10 mL) 내 에틸 2-시아노-2-페닐아세테이트 (2.56 g, 13.3 mmol)의 현탁액에 메틸히드라진 (1.09 mL, 19.9 mmol)을 한방울씩 부가하였다. 반응물을 85 ℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0 ℃까지 냉각하고 여과하였다. 결과로 얻어진 고체를 차가운 EtOH (20 mL) 및 Et2O (20 mL)로 세척하고 소정의 생성물 (2.10 g, 83.7% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 190.2 (M+H)
단계 B: 3-( 벤질옥시 )-1- 메틸 -1 H - 피라졸 -5- 아민의 제조: DMF (4 mL) 내 5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-3(2H)-온 (0.35 g, 3.1 mmol), 벤질 클로라이드 (0.43 g, 3.4 mmol), 및 K2CO3 (1.3 g, 9.3 mmol)의 현탁액을 70 ℃에서 17 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 처리하고, 물 및 식염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공 내에서 농축하였다. 크루드 생성물을 2-6% MeOH/DCM로 용리하면서 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.16 g, 25% 수율). MS (apci) m/z = 204.0 (M+H).
중간체 P137
Figure 112015055847616-pct00165
3- 메톡시 -1- 메틸 -4- 페닐 -1 H - 피라졸 -5-아민
DMF (5 mL) 내 5-아미노-1-메틸-4-페닐-1H-피라졸-3(2H)-온 (중간체 P136의 제조의 단계 A; 208 mg, 1.10 mmol) 및 K2CO3 (456 mg, 3.30 mmol)의 현탁액에 아이오도메탄 (172 mg, 1.21 mmol)을 한방울씩 부가하였다. 반응 혼합물을 15 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 잔사를 33% EtOAc/헥산으로 용리하면서 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 피라졸을 얻었다 (66.0 mg, 30.4% 수율). MS (apci) m/z = 204.1 (M+H).
중간체 P138
Figure 112015055847616-pct00166
3- 에톡시 -1- 메틸 -4- 페닐 -1 H - 피라졸 -5-아민
단계 B에서 아이오도메탄을 아이오도에탄으로 대체하여 중간체 P137에서 기술된 바와 같이 제조하여 표제 화합물을 얻었다. MS (apci) m/z = 218.2 (M+H).
중간체 P139
Figure 112015055847616-pct00167
3- 에톡시 -1- 페닐 -1 H - 피라졸 -5-아민
단계 A에서 에틸-2-시아노프로파노에이트를 에틸-2-시아노아세테이트로 대체하여 중간체 135에 대해 기술된 절차에 따라 제조하였다. MS (apci) m/z = 204.0 (M+H).
다음 표 내 화합물을 브로모에탄을 적절한 알킬 할라이드, 알킬 메탄설포네이트 또는 에폭사이드로 대체하여 중간체 P135에 대해 기술된 바와 같은 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112015055847616-pct00168
중간체 151
Figure 112015055847616-pct00169
1' -(2- 메톡시에틸 )-1- 페닐 -1 H , 1' H -[3, 4' - 바이피라졸 ]-5-아민
단계 A: 메틸 1- 메틸 -1 H -1,2,4- 트리아졸 -3- 카르복실레이트의 제조: DMF (20 mL) 내 NaH (60% 오일 분산액, 0.346 g, 8.66 mmol)의 교반 현탁액에 DMF (20 mL) 내 메틸 1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실레이트 (1.00 g, 7.87 mmol)의 용액을 한방울씩 0 ℃에서 질소 하에서 부가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. MeI (0.982 mL, 15.7 mmol)을 한방울씩 부가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 반응물을 차가운 물 내로 붓고 EtOAc로 추출하였다. 조합시킨 유기 층을 식염수로 세척하고, 건조시키고 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (3:1 헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (0.380 g, 34% 수율). MS (apci) m/z = 142.1 (M+H).
단계 B: 1' -(2- 메톡시에틸 )-1- 페닐 -1 H , 1' H -[3, 4' - 바이피라졸 ]-5- 아민의 제조: 단계 A에서 메틸 2-메톡시아세테이트에 대한 대체물로서 메틸 1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실레이트를 사용하고 아세토니트릴에 대해 프로피오니트릴로 대체하여 중간체 P109에 대해 기술된 방법에 따라 제조하였다. MS (apci) m/z = 255.1 (M+H).
중간체 152
Figure 112015055847616-pct00170
1'-(2- 메톡시에틸 )-4- 메틸 -1- 페닐 -1 H ,1' H -[3,4'- 바이피라졸 ]-5-아민
단계 A에서 메틸 2-메톡시아세테이트에 대한 대체물로서 에틸 1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트를 사용하고, 아세토니트릴에 대해 프로피오니트릴로 대체하여 중간체 P109에 대해 기술된 방법에 따라 제조하였다.
중간체 153
Figure 112015055847616-pct00171
5-아미노-4- 메틸 -1- 페닐 -1 H - 피라졸 -3- 카보니트릴
6 N HCl (22 mL) 내 아닐린 (2.02 g, 21.7 mmol)의 교반 용액에 물 (20 mL) 내 NaNO2 (1.50 g, 21.7 mmol)의 용액을 한방울씩 0-5 ℃에서 부가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 15 분 동안 교반하였다. 아세트산 (10 mL)을 부가하였다. 이 용액을 아세트산 (12 mL) 및 물 (18 mL) 내 에틸 2,3-디시아노부타노에이트 (Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2004, 12,　3345 - 3356에서 기술된 절차에 따라 제조된, 3.60 g, 21.7 mmol)의 교반 용액에 0 ℃에서 한방울씩 부가하였다. 1 시간 동안 교반 후, 농축 암모늄 히드록사이드 (50 mL)를, 이후 THF (50 mL)를 한방울씩 부가하였다. 반응물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 조합시킨 유기 층을 식염수로 세척하고, 건조시키고 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (3:1 헥산/EtOAc) 표제 화합물을 얻었다 (2.95 g, 69% 수율). MS (apci) m/z = 198.9 (M+H).
중간체 155
Figure 112015055847616-pct00172
4- 메틸 -3-(2- 메틸 -2 H -1,2,3- 트리아졸 -4-일)-1- 페닐 -1 H - 피라졸 -5-아민
단계 A: 에틸 2- 메틸 -2 H -1,2,3- 트리아졸 -4- 카르복실레이트의 제조: 아세토니트릴 (40 mL) 내 에틸 2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (2.00 g, 14.2 mmol), K2CO3 (3.53 g, 25.5 mmol) 및 메틸 아이오다이드 (3.54 mL, 56.7 mmol)의 혼합물을 50 ℃에서 질소 하에서 밤새 교반하였다. 주변 온도까지 냉각 후, 상기 혼합물을 Celite®을 통해 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (4:1 헥산/EtOAc) 표제 화합물을 얻었다 (0.780 g, 35% 수율). MS (apci) m/z = 156.0 (M+H).
단계 B: 4- 메틸 -3-(2- 메틸 -2 H -1,2,3- 트리아졸 -4-일)-1- 페닐 -1 H - 피라졸 -5- 아민의 제조: 단계 A에서 메틸 2-메톡시아세테이트에 대한 대체물로서 에틸 2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트를 사용하고, 아세토니트릴에 대해 프로피오니트릴로 대체하여 중간체 P109에 대해 기술된 방법에 따라 제조하였다. MS (apci) m/z = 254.9 (M+H).
중간체 156
Figure 112015055847616-pct00173
3- 브로모 -4- 메틸 -1- 페닐 -1 H - 피라졸 -5-아민:
MeCN (20 mL) 내 5-아미노-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3(2H)-온 (중간체 P135, 단계 A, 1.00 g, 5.29 mmol)의 교반 용액에 POBr3 (2.27 g, 7.93 mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 가열하였다. 반응물을 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 DCM 내에 취했다. 포화 수성 NaHCO3 용액을 조심스럽게 부가하였다. 수성 층을 DCM로 추출하였다. 조합시킨 유기 층을 식염수로 세척하고, 건조시키고 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피(1:2 헥산/EtOAc에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.23g, 17% 수율). MS (apci) m/z = 251.8 (M+H).
중간체 157
Figure 112015055847616-pct00174
3-아미노-5- 메틸 -2- 페닐 -4,5- 디하이드로피롤로[3,4- c ]피라졸 -6(2 H )-온
단계 A: 에틸 5-아미노-4-(( 메틸아미노 ) 메틸 )-1- 페닐 -1 H - 피라졸 -3- 카르복실레이트의 제조: DCM (3 mL) 내 에틸 5-아미노-4-포밀-1-페닐-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (J. Heterocyclic Chemistry, 2010, 47, p. 287-291에서 기술된 절차에 따라 제조된, 142 mg, 0.548 mmol)의 교반 용액에 THF (0.822 mL, 1.64 mmol) 내 2.0 M MeNH2을 부가하였다. 두 방울의 아세트산을 부가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. MeOH (0.4 mL), 이후 NaBH4 (31 mg, 0.82 mmol)을 조금씩 부가하였다. 반응물을 천천히 물 부가에 의해 ??칭하였다. 상기 혼합물을 DCM로 추출하였다. 조합시킨 유기 층을 식염수로 세척하고, 건조시키고 농축하였다. 크루드를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. MS (apci) m/z = 275.0 (M+H).
단계 B: 3-아미노-5- 메틸 -2- 페닐 -4,5- 디하이드로피롤로[3,4- c ]피라졸 -6(2 H )-온의 제조: MeOH (0.5 mL) 및 THF (0.5 mL) 내 에틸 5-아미노-4-((메틸아미노)메틸)-1-페닐-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (크루드, 65 mg, 0.24 mmol)의 교반 용액에 2 N NaOH (0.24 mL, 0.47 mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 4 시간 동안 교반하고 이후 진공 내에서 농축하였다. 잔사에 물을 부가하였다. pH을1 N HCl을 사용하여 4-5로 조정하였다. 물을 감압 하에서 증발시켰다. 크루드 산 (58 mg)을 DMF (3 mL) 내에 용해시켰다. Et3N (66 μL, 0.47 mmol), 이후 EDCI (90 mg, 0.47 mmol) 및 HOBt (32 mg, 0.24 mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하고 이후 EtOAc 및 물 사이에서 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 조합시킨 유기 층을 물 및 식염수로 세척하고, 건조시키고 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (DCM 내에서 2% MeOH) 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (15 mg, 28%). MS (apci) m/z = 228.9 (M+H).
중간체 158
Figure 112015055847616-pct00175
3- 메틸 -4-( 메틸티오 )-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-아민
단계 A에서 메틸 2-메톡시아세테이트를 에틸 아세테이트로 대체하고 아세토니트릴을 2-(메틸티오)아세토니트릴로 대체하여 중간체 P109에 대해 기술된 방법에 따라 제조하여, 생성물을 갈색 오일로서 얻었다. MS (apci) m/z = 220.1 (M+H).
중간체 159
Figure 112015055847616-pct00176
2-(5-아미노-4- 메틸 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -3-일)-2,2- 디플루오로에탄올
아세토니트릴을 프로피오니트릴로 대체하고 메틸 3-히드록시-2,2-디메틸프로파노에이트를 에틸 2,2-디플루오로-3-히드록시프로파노에이트로 대체하여 중간체 P111에 대해 기술된 방법에 따라 제조하여, 생성물을 옅은 황색 고체로서 얻었다. MS (apci) m/z = 254.1 (M+H).
중간체 160
Figure 112015055847616-pct00177
2-(5-아미노-1- 페닐 -1H- 피라졸 -3-일)-2,2- 디플루오로에탄올
메틸 3-히드록시-2,2-디메틸프로파노에이트를 에틸 2,2-디플루오로-3-히드록시프로파노에이트로 대체하여 중간체 P111에 대해 기술된 방법에 따라 제조하여, 생성물을 옅은 황색 고체로서 얻었다. MS (apci) m/z = 240.0 (M+H).
중간체 161
Figure 112015055847616-pct00178
2-(5-아미노-1- 페닐 -1H- 피라졸 -3-일)에탄올
단계 A에서 메틸 3-히드록시-2,2-디메틸프로파노에이트를 메틸 3-히드록시프로파노에이트로 대체하여 중간체 P111에서 기술된 방법에 따라 제조하였다. MS (apci) m/z = 204.1 (M+H).
중간체 162
Figure 112015055847616-pct00179
1-(5-아미노-4- 메틸 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -3-일)-2- 메틸프로판 -2-올
단계 A: 에틸 3-히드록시-3- 메틸부타노에이트의 제조: N2 하에서 및 -78 ℃까지 냉각된 THF (100 mL) 내 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 내 1M) (100 mL, 100 mmol)의 용액에 에틸 아세테이트 (9.74 mL, 100 mmol)를 부가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 이후 아세톤 (8.81 mL, 120 mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 이후 HCl (2M 수성, 70 mL, 140 mmol)로 ??칭하고 방치하여 주변 온도까지 데웠다. 반응 혼합물을 EtOAc (2 x 150 mL)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고 포화 수성 NaHCO3 (2 x 50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축하여 생성물을 황색 오일로서 얻었다 (12.8 g, 88% 수율). 1H NMR (CDCl3) δ 4.18 (q, 3H), 2.49 (s, 2H), 1.29 (m, 9H).
단계 B: 5-히드록시-5- 메틸 -3- 옥소헥산니트릴의 제조: N2 하에서 -78 ℃에서 THF (100 mL) 내 프로피오니트릴 (1.77 mL, 30.5 mmol)의 용액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 내 1M) (27.9 mL, 27.9 mmol)를 부가하였다. 1 시간 교반하고, 이후 에틸 3-히드록시-3-메틸부타노에이트 (1.86 g, 12.7 mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이후 0 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하고, 이후 H2O (100 mL)로 희석하고 Et2O로 추출하였다 (50 mL). 상을 분리하고 염기성 수성 상을 HCl (6M 수성, 4.5 mL)로 중화시키고, 이후 Et2O (3 x 75 mL)로 추출하였다. 조합시킨 유기 상을 식염수로 세척하고 (75 mL), 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축하여 생성물을 옅은 황색 오일로서 얻었다 (1.24 g, 63% 수율). 1H NMR (CDCl3) δ 3.54 (m, 1H), 2.89 (s, 2H), 1.50 (d, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.31 (s, 3H).
단계 C: 1-(5-아미노-4- 메틸 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -3-일)-2- 메틸프로판 -2-올의 제조: EtOH (25 mL) 내 페닐히드라진 (0.793 mL, 7.99 mmol) 및 HCl (iPrOH 내에서5-6M, 1.60 mL, 7.99 mmol)의 현탁액에 EtOH (25 mL) 내 5-히드록시-2,5-디메틸-3-옥소헥산니트릴 (1.24 g, 7.99 mmol)의 용액을 부가하였다. 반응 혼합물을 17 시간 동안 환류시키고, 이후 주변 온도까지 냉각하고, 포화 수성 NaHCO3 (10 mL)로 희석하고, 10:90 MeOH/DCM (3 x 25 mL) 추출하고, 조합시킨 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축하였다. 0-75% 아세톤/헥산으로 용리하면서 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 얻었다 (1.13 g, 58% 수율). MS (apci) m/z = 246.1 (M+H).
다음 피라졸 중간체를 적절한 출발 재료를 사용하여 중간체 162, 단계 B 및 C의 제조에 대해 사용된 방법에 따라 제조하였다. 중간체 168 및 169의 제조에 대해, 상기 출발 재료 (Oakwood로부터 구입)는 cis 및 trans 부분입체이성질체의 혼합물이었다.
Figure 112015055847616-pct00180
중간체 170
Figure 112015055847616-pct00181
에틸 5-아미노-4- 메틸 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -3- 카르복실레이트
단계 A에서 메틸 2-메톡시아세테이트를 디에틸 옥살레이트로 대체하고 아세토니트릴을 프로피오니트릴로 대체하여 중간체 P109에 대해 기술된 방법에 따라 제조하여, 생성물을 황색 고체로서 얻었다. MS (apci) m/z = 246.1 (M+H).
중간체 171
Figure 112015055847616-pct00182
5-아미노-4- 메틸 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -3- 카르복실산
THF (12 mL) 및 MeOH (6 mL) 내 에틸 5-아미노-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (중간체 170, 1.52 mg, 6.21 mmol)의 용액에 LiOH (2M aq, 9.31 mL, 18.6 mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 19 시간 동안 교반하고, 이후 감압 하에서 부분 농축하고, 이후 6M HCl (3.2 mL)로 중화시키고, 10:90 MeOH/DCM (3 x 25 mL)로 추출하고, 조합시킨 유기 추출물을 식염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축하여 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다 (1.3 g, 96% 수율) MS (apci) m/z = 218.1 (M+H).
중간체 172
Figure 112015055847616-pct00183
5-아미노-N,4-디메틸-1- 페닐 -1H- 피라졸 -3- 카복사미드
아세토니트릴 (10 mL) 내 5-아미노-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 (중간체 171, 223 mg, 1.02 mmol)의 용액에 DIEA (0.71 mL, 4.10 mmol), 메탄아민 염산 (138 mg, 2.05 mmol), DMF (2 mL), 및 이후 HATU (428 mg, 1.13 mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 19 시간 동안 교반하고 이후 감압 하에서 부분 농축하였다. 상기 혼합물을 5-60% 아세토니트릴/물로 용리하면서 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 옅은 황색 고체로서 얻었다 (182 mg, 77% 수율). MS (apci) m/z = 231.1 (M+H).
중간체 173
Figure 112015055847616-pct00184
5-아미노-4- 메틸 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -3- 카복사미드
농축 H2SO4 (0.5 mL) 내 5-아미노-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-카보니트릴 (150 mg, 0.757 mmol)의 용액을 주변 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 수성 NaOH (2M, 11 mL)의 부가에 의해 중화시키고, 이후 10% MeOH/DCM (5 x 10 mL) 추출하고, 조합시킨 유기 추출물을 식염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 감압 하에서 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (151 mg, 95% 수율). MS (apci) m/z = 239.1 (M+Na).
중간체 174
Figure 112015055847616-pct00185
에틸 5-아미노-3- 에톡시 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -4- 카르복실레이트
단계 A: 디에틸 2- 시아노말로네이트의 제조: N2 하에서 0 ℃에서THF (100 mL) 내 NaH (미네랄 오일 내60 wt%, 499 mg, 12.49 mmol)의 현탁액에 디에틸 말로네이트 (1.90 mL, 12.49 mmol)를 부가하였다. 얼음 배쓰를 제거하고 반응 혼합물을 주변 온도에서 30 분 동안 교반하고, 이후 0 ℃까지 냉각하고 시안 브로미드 (MeCN 내에서 5M, 2.5 mL, 12.49 mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 19 시간 동안 교반하고, 이후 H2O (50 mL)로 희석하고, Et2O (50 mL)로 추출하였다. 수성 상을 HCl (2M aq, 3 mL)로 중화시키고 이후 DCM (2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합시킨 DCM 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축하여 생성물을 황색 오일로서 얻었다 (837 mg, 36% 수율). 1H NMR (CDCl3) δ 4.46 (s, 1H), 4.35 (q, 4H), 1.35 (t, 6H).
단계 B: 에틸 5-아미노-3- 에톡시 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -4- 카르복실레이트의 제조: 단계 A에서 에틸 2-시아노프로파노에이트를 디에틸 2-시아노말로네이트로 대체하여 중간체 P135에 대해 기술된 방법에 따라 제조하여, 생성물을 갈색 시럽으로서 얻었다 (400 mg, 32% 수율). MS (apci) m/z = 276.1 (M+H).
중간체 175
Figure 112015055847616-pct00186
4- 메틸 -3-(5- 메틸 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-아민
단계 A: N'-아세틸-5-아미노-4- 메틸 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -3- 카르보히드라지드의 제조: DCM (5 mL) 및 DIEA (0.149 mL, 0.856 mmol) 내 5-아미노-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 (중간체 171, 93 mg, 0.428 mmol)의 용액에 이소부틸 카르보노클로리데이트 (0.061 mL, 0.471 mmol)를 부가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 이후 아세토히드라지드 (48 mg, 0.642 mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 18 시간 동안 교반하고, 이후 H2O (10 mL)로 희석하고, DCM (2 x 10 mL) 추출하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 감압 하에서 농축하여 생성물을 옅은 황색 고체로서 얻었다 (119 mg, 101% 수율). MS (apci) m/z = 274.1 (M+H).
단계 B: 4- 메틸 -3-(5- 메틸 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5- 아민의 제조: N'-아세틸-5-아미노-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-카르보히드라지드 (117 mg, 0.428 mmol) 및 POCl3 (0.5 mL)의 혼합물을 압력 튜브 내에서 90 ℃까지 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (5 mL)와 함께 분리 퍼넬로 옮기고, 이후 포화 수성 NaHCO3 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 15 mL)로 추출하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축하였다. 잔사를 0-75% 아세톤/헥산으로 용리하면서 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다 (19.6 mg, 18% 수율). MS (apci) m/z = 256.1 (M+H).
중간체 176
Figure 112015055847616-pct00187
4- 메틸 -3-(3- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-아민
N2 하에서 THF (5 mL) 내 NaH (미네랄 오일 내 60%, 36 mg, 0.897 mmol)의 현탁액에 N-히드록시아세트이미다미드 (66 mg, 0.897 mmol)를 부가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류까지 가열하고, 이후 주변 온도까지 냉각하고 에틸 5-아미노-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (중간체 170, 200 mg, 0.815 mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 환류까지 가열하고, 이후 주변 온도까지 냉각하고 부가적인 NaH (미네랄 오일 내 60%, 18 mg, 0.449 mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 환류까지 4 시간 동안 가열하고, 이후 H2O (10 mL)로 희석하고, DCM (2 x 15 mL) 추출하고, 조합시킨 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 잔사를0-50% 아세톤/헥산으로 용리하면서 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 얻었다 (84 mg, 40% 수율). MS (apci) m/z = 256.1 (M+H).
중간체 177
Figure 112015055847616-pct00188
3-(3- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-아민
에틸 5-아미노-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-카르복실레이트를 에틸 5-아미노-1-페닐-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (Nanjing Chemlin Chemical Co.)로 대체하여 중간체 176에서 기술된 방법에 따라 제조하여 생성물을 황갈색 고체로서 얻었다 (83 mg, 53% 수율). MS (apci) m/z = 242.1 (M+H).
중간체 178
Figure 112015055847616-pct00189
4- 메틸 -1- 페닐 -3-(3-( 트리플루오로메틸 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)-1H- 피라졸 -5-아민
단계 A: 2,2,2- 트리플루오로 -N'- 히드록시아세트이미다미드의 제조: MeOH (100 mL) 내 히드록실아민 염산 (5.45 g, 78.4 mmol)의 현탁액에 NaOMe (MeOH 내 25 wt % 용액, 17.9 mL, 78.4 mmol)을 부가하고 상기 혼합물을 주변 온도에서 10 분 동안 교반하고, 이후 여과하고 고체를 MeOH로 세척하였다. 여액을 0 ℃까지 냉각하고 이후 2,2,2-트리플루오로아세토니트릴 (7.45 g, 78.4 mmol) 가스를 30 분에 걸쳐 용액 내로 발포시켰다. 반응 혼합물을 이후 방치하여 19 시간 동안 주변 온도까지 데웠다. 상기 용액을 감압 하에서 50 mL로 농축하고 고체를 여과하였다. 여액을 농축하고, 차가운 MeOH 내에 재-현탁시키고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 다시 차가운 MeOH 내에 재-현탁시키고, 여과하였다. 여액을 농축하여 생성물을 왁스성 백색 고체로서 얻었다 (6.7 g, 67% 수율). 1H NMR (CD3CN) δ 8.32 (s, 1H), 5.25 (br s, 2H). 19F NMR (CD3CN) δ -71.8 (s).
단계 B: 4- 메틸 -1- 페닐 -3-(3-( 트리플루오로메틸 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)-1H- 피라졸 -5-아민의 제조: N2 하에서 THF (5 mL, 0.815 mmol) 내 NaH (미네랄 오일 내 60%, 356 mg, 0.897 mmol)의 현탁액에 2,2,2-트리플루오로-N'-히드록시아세트이미다미드 (115 mg, 0.897 mmol)를 부가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류까지 가열하고, 이후 주변 온도까지 냉각하고 분말화 4A 분자 체 (200 mg) 및 에틸 5-아미노-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (중간체 170; 200 mg, 0.815 mmol)을 부가하고 환류까지 가열하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 환류까지 가열하고, 이후 여과하고, H2O (15 mL)로 희석하고, DCM (2 x 25 mL) 추출하고, 조합시킨 유기 추출물을 식염수 (25 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 0-50% 아세톤/헥산으로 용리하면서 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (44 mg, 17% 수율). MS (apci) m/z = 310.1 (M+H).
중간체 179
Figure 112015055847616-pct00190
2- 페닐 -2H- 인다졸 -3-아민
단계 A: 1-(2- 아이오도페닐 )-2- 페닐디아젠의 제조: 아세트산 (46 mL) 내 2-아이오도아닐린 (1.00 g, 4.57 mmol)의 용액에 니트로소벤젠 (0.880 g, 8.22 mmol)을 부가하고 상기 혼합물을 85 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 주변 온도까지 냉각하고, 물 내로 붓고 천천히 포화 NaHCO3로 염기성까지 처리하였다. 상기 혼합물을 EtOAc (3X)로 추출하고 조합시킨 추출물을 물, 포화 NaCl로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 상기 용액을 여과하고, 농축하고 잔사를 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 적색 고체로서 제공하였다 (0.880 g, 63% 수율). 1H NMR (CDCl3) δ 7.23-7.39 (m, 3H), 7.64 (d, 1H), 7.56-7.51 (m, 3H), 7.45 (t, 1H), 7.1 (t, 1H).
단계 B: 2-( 페닐디아제닐 ) 벤조니트릴: 1-프로판올 (14 mL) 내 1-(2-아이오도페닐)-2-페닐디아젠 (0.44 g, 1.4 mmol)의 용액에 CuCN (0.900 g, 10.0 mmol)을 부가하고 반응물을 환류에서 16 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 주변 온도까지 냉각하고, 여과하고 수집된 고체를 CH2Cl2로 세척하였다. 조합시킨 여액 및 세척물을 농축하여 표제 화합물을 적색-오렌지색 고체로서 제공하였고 이를 진공 내에서 건조시켰다 (0.280 g, 95% 수율). 1H NMR (CDCl3) δ 8.03-8.06 (m, 2H), 7.88 (dd, 2H), 7.71 (t, 1H), 7.54-7.58 (m, 4H).
단계 C: 2- 페닐 -2H- 인다졸 -3-아민: EtOH (14 mL) 내 2-(페닐디아제닐)벤조니트릴 (0.28 g, 1.35 mmol) 및 SnCl2 디하이드레이트 (0.562 mL, 6.76 mmol)의 혼합물을 환류에서 16 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 주변 온도까지 냉각하고 농축하였다. 잔사를 EtOAc 및 물로 희석하고 여과하였다. 수성 층을 제거하고 EtOAc 층을 물로 세척하였다. 조합시킨 수성 분획을 포화 NaHCO3로 염기화하고 CH2Cl2 (2X)로 추출하였다. 조합시킨 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물을 옅은 보라색 고체로서 제공하였고 이를 진공 내에서 건조시켰다 (0.241 g, 85% 수율). 1H NMR (CDCl3) δ 7.69 (d, 2H), 7.52-7.58 (m, 3H), 7.47 (d, 2H), 7.26 (t, 1H), 6.90 (t, 1H), 4.28 (br s, 2H).
중간체 180
Figure 112015055847616-pct00191
3- 에톡시 -4- 메틸 -1-(피라진-2-일)-1H- 피라졸 -5-아민
단계 A: 5-아미노-4- 메틸 -1-(피라진-2-일)-1H- 피라졸 -3(2H)-온: 절대 EtOH (10 mL) 내 2-히드라지닐피라진 (0.551 g, 5.00 mmol) 및 에틸 2-시아노프로파노에이트 (0.669 g, 5.00 mmol)의 혼합물에 EtOH (0.167 mL, 0.501 mmol) 내 3M NaOEt을 부가하고 상기 혼합물을 환류에서 64 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 농축하고 잔류 황색-갈색 고체를 EtOAc (30 mL)로 처리하고 초음파처리하였다. 결과로 얻어진 황갈색 현탁액을 강하게 8 시간 동안 교반하였다. 고체를 진공 여과를 통하여 수집하고, EtOAc로 세척하고 진공 내에서 건조시켜 표제 화합물을 옅은 황갈색 분말로서 얻었다 (682 mg, 71%). 1H NMR (DMSO d6) δ 10.3 (br s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.30 (d, 2H), 6.55 (s, 2H), 1.71 (s, 3H).
단계 B: 3- 에톡시 -4- 메틸 -1-(피라진-2-일)-1H- 피라졸 -5-아민: 건조 DMF (3.0 mL) 내 5-아미노-4-메틸-1-(피라진-2-일)-1H-피라졸-3(2H)-온 (382 mg, 2.00 mmol) 및 분말화 K2CO3 (552 mg, 4.00 mmol)의 혼합물을 주변 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 0 ℃까지 냉각하고 브로모에탄 (229 mg, 2.10 mmol)을 부가하였다. 상기 혼합물을 주변 온도에 도달하도록 방치하고 24 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 차가운 H2O (12 mL) 내로 붓고, 주변 온도에 도달하도록 방치하고 EtOAc (3X)로 추출하였다. 조합시킨 추출물을 포화 NaCl로 세척하고 (2X), MgSO4 및 활성 탄소 상에서 건조시켰다. 건조시킨 용액을 동일 부피의 헥산으로 희석하고 50% EtOAc-헥산으로 용리하면서 MgSO4 층으로 덮인 SiO2 플러그를 통해 여과하였다. 여액을 농축하고 잔류 황색 고체를 헥산으로 세척하고 (3X) 및 진공 내에서 건조시켜 표제 화합물을 옅은 황색 결정성 고체로서 얻었다 (195 mg, 45%). 1H NMR (CDCl3) δ 9.10 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 5.50 (br s, 2H), 4.33 (q, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.42 (t, 3H).
중간체 181
Figure 112015055847616-pct00192
2-( 피리다진 -4-일)-2,4,5,6- 테트라하이드로시클로펜타[c]피라졸 -3-아민
절대 EtOH (5 mL) 내 4-히드라지닐피리다진 하이드로브로미드 (0.368 g, 1.93 mmol)의 현탁액을 2-옥소시클로펜탄카보니트릴 (0.191 g, 1.75 mmol)로 처리하고 상기 혼합물을 환류에서 22 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 주변 온도까지 냉각하고 오렌지색 고체로 농축하였다. 고체를 1M NaOH 내에 현탁시키고 10 분 동안 교반하였다. 고체를 수집하고, H2O 및 Et2O로 철저히 세척하고 진공 내에서 건조시켜 표제 화합물을 황갈색 분말로서 제공하였다 (.323 g, 92%). MS (apci) m/z = 202.1 (M+H).
중간체 182
Figure 112015055847616-pct00193
(5-아미노-1- 페닐 -1H- 피라졸 -3-일)메탄올
단계 A: 에틸 2-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )아세테이트: 에틸 2-히드록시아세테이트 (3.00 g, 28.8 mmol), TBDMS-Cl (5.21 g, 34.6 mmol) 및 이미다졸 (2.55 g, 37.5 mmol)의 혼합물을 주변 온도에서 60 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축하고 잔사를10% EtOAc-헥산으로 용리하면서 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 제공하였다 (4.12 g, 65%). 1H NMR (CDCl3) δ 4.12 (s, 2H), 4.09 (q, 2H), 1.17 (t, 3H), 0.18 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
단계 B: (5-아미노-1- 페닐 -1H- 피라졸 -3-일)메탄올: 건조 THF (20.4 mL, 9.16 mmol) 내 아세토니트릴 (0.526 mL, 10.1 mmol)의 용액을 -78 ℃까지 냉각하고 헥산 (4.21 mL, 10.5 mmol) 내 2.5M nBuLi을 한방울씩 부가하였다. 반응 혼합물을 15 분 동안 교반하고 에틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)아세테이트 (2.00 g, 9.16 mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 방치하여 주변 온도까지 데우고 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 물로 희석하고 농축하였다. 잔류 수성 혼합물을 pH=5까지 산성화시키고 EtOAc (3X)로 추출하였다. 조합시킨 유기물을 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류 갈색 오일을 MeOH (23 mL) 내에 용해시키고 페닐 히드라진 (0.907 mL, 9.14 mmol)을 부가하였다. 상기 혼합물을 농축 HCl (3.81 mL, 45.7 mmol)로 처리하고 환류에서 18 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 상기 혼합물을 농축하고 잔사를 H2O 및 CH2Cl2 내로 분배시켰다. 상기 혼합물을 여과하고 유기 층을 여액으로부터 제거하였다. 수성 부분을 CH2Cl2로 세척하고 포화 NaHCO3로 염기성까지 처리하였다. 수성 혼합물을 CH2Cl2 (3X)로 추출하고 조합시킨 유기 분획을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 70-100% EtOAc/헥산 구배 용리, 이후 0-5% MeOH/EtOAc을 사용하여 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 집합물을 조합하고 농축하여 표제 화합물을 황색 발포체로서 얻었다 (0.760 g, 44% 수율). MS (apci) m/z = 190.1 (M+H).
중간체 183
Figure 112015055847616-pct00194
4- 메틸 -3-((1- 메틸 -1H-1,2,4- 트리아졸 -3-일) 메톡시 )-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-아민
브로모에탄을 3-(클로로메틸)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸 염산으로 대체하여 표제 화합물을 중간체 P135에 대해 기술된 바와 같은 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 금색 시럽으로서 분리하였다 (110 mg, 27%). MS (apci) m/z = 285.1 (M+H).
중간체 184
Figure 112015055847616-pct00195
5-아미노-4- 메틸 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -3-일 디메틸카바메이트
건조 DMF (4 mL) 내 5-아미노-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3(2H)-온 (중간체 P135 단계 A, 0.378 g, 2.00 mmol) 및 분말화 K2CO3 (0.553 g, 4.00 mmol)의 혼합물을 주변 온도에서 5 분 동안 교반하였다. 디메틸카바모일 클로라이드 (0.206 mL, 2.20 mmol)을 부가하고 상기 혼합물을 6 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 냉각하고 H2O (40 mL) 내로 붓고 EtOAc (3X)로 추출하였다. 조합시킨 추출물을 포화 NaCl로 세척하고 (2X), MgSO4 상에서 건조시키고 MgSO4 층으로 덮인 SiO2 플러그를 통해 여과하였다 (EtOAc 용리). 여액을 농축하고 잔사를 진공 내에서 건조시켜 표제 화합물을 옅은 금색 시럽으로서 얻었다 (.507 g, 97%). MS (apci) m/z = 261.1 (M+H).
중간체 185
Figure 112015055847616-pct00196
5-아미노-4- 메틸 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -3-일 모르폴린-4- 카르복실레이트
5-아미노-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일 디메틸카바메이트 (중간체 184)에 대해 요약된 절차로 모르폴린-4-카르보닐 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 상기 화합물을 옅은 황색 왁스로서 분리하였다 (0.285 g, 47%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.54 (d, 2H), 7.43 (t, 2H), 7.31 (t, 1H), 3.66-3.78 (m, 8H), 3.57 (br s, 2H), 1.85 (s, 3H).
중간체 186
Figure 112015055847616-pct00197
(S)-3-(2-(( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )-3- 메톡시프로폭시 )-4- 메틸 -1-
페닐-1H- 피라졸 -5-아민
단계 A: (S)-1-(5-아미노-4- 메틸 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -3- 일옥시 )-3- 메톡시프로판 -2-올: 건조 DMF (12 mL) 내 5-아미노-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3(2H)-온 (P135 단계 A, 1.21 g, 6.40 mmol) 및 분말화 K2CO3 (1.77 g, 12.8 mmol)의 혼합물을 주변 온도에서 10 분 동안 교반하였다. (S)-2-(메톡시메틸)옥시란 (0.622 mL, 6.72 mmol)을 부가하고 상기 혼합물을 80 ℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 주변 온도까지 냉각하고, 냉각된 H2O (25 mL) 내로 붓고 EtOAc (3X)로 추출하였다. 조합시킨 추출물을 포화 NaCl로 세척하고 (2X), MgSO4 상에서 건조시키고 EtOAc로 용리하면서 MgSO4의 층으로 덮인 SiO2 플러그를 통해 여과하였다. 여액을 농축하여 표제 화합물을 무색, 점성 오일로서 얻었다 (701 mg, 40%). MS (apci) m/z = 278.1 (M+H).
단계 B: (S)-3-(2-(( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )-3- 메톡시프로폭시 )-4- 메틸 -1- 페닐 -1H-피라졸-5-아민: 건조 DMF (7.0 mL) 내 TBDMS-Cl (725 mg, 4.81 mmol) 및 이미다졸 (390 mg, 5.72 mmol)의 용액에 건조 DMF (2 mL) 내 (S)-1-(5-아미노-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일옥시)-3-메톡시프로판-2-올 (635 mg, 2.29 mmol)을 부가하였다. 상기 혼합물을 주변 온도에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 H2O (70 mL)에 부가하고, 5 분 동안 혼합시키고 Et2O (3X)로 추출하였다. 조합시킨 추출물을 포화 NaCl로 세척하고 (2X) 및 MgSO4 상에서 건조시켰다. 건조시킨 용액을 MgSO4의 층으로 덮인 SiO2 플러그를 통해 여과하였다 (Et2O 용리). 여액을 농축하여 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었고 이를 진공 내에서 건조시켰다 (940 mg, 105%). MS (apci) m/z = 392.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 7.50 (d, 2H), 7.40 (t, 2H), 7.23 (t, 1H), 4.09-4.30 (m, 3H), 3.57 (br s, 2H), 3.38-3.44 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.11 (s, 6H).
중간체 187
Figure 112015055847616-pct00198
(R)-3-(2-(( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )-3- 메톡시프로폭시 )-4- 메틸 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-아민
단계 A에서 (S)-2-(메톡시메틸)옥시란을 (R)-2-(메톡시메틸)옥시란으로 대체하여 (S)-3-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-메톡시프로폭시)-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-아민 (중간체 186)에 대해 기술된 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 무색 시럽으로서 얻었다 (921 mg, 38% 2 단계에 걸쳐). MS (apci) m/z = 392.2 (M+H). 1H NMR (CDCl3) δ 7.50 (d, 2H), 7.40 (t, 2H), 7.23 (t, 1H), 4.09-4.30 (m, 3H), 3.57 (br s, 2H), 3.38-3.44 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.11 (s, 6H).
중간체 188
Figure 112015055847616-pct00199
tert -부틸 4-((5-아미노-1- 페닐 -1H- 피라졸 -3-일) 메톡시 )피페리딘-1- 카르복실레이트
단계 A: tert -부틸 4-(2- 에톡시 -2- 옥소에톡시 )피페리딘-1- 카르복실레이트 : 건조 THF (25 mL) 내 tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (2.00 g, 9.94 mmol)의 용액을 0 ℃까지 냉각하고 KOtBu (1.12 g, 9.94 mmol)을 부가하였다. 상기 혼합물을 주변 온도에 도달하도록 방치하고 10 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 0 ℃까지 냉각하고 에틸 2-브로모아세테이트 (1.65 mL, 14.9 mmol)을 한방울씩 부가하였다. 반응물을 주변 온도에 도달하도록 방치하고 17 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 H2O 및 EtOAc 내로 분배시키고, 혼합시키고 유기 층을 제거하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류 진한 황색 오일을 10-25% EtOAc/헥산 구배 용리를 사용하여 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다 (0.967 g, 34% 수율). 1H NMR (CDCl3) δ 4.22 (q, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.67-3.84 (m, 2H), 3.52-3.63 (m, 1H), 3.05-3.11 (m, 2H), 1.81-1.90 (m, 2H), 1.53-1.62 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.29 (t, 3H).
단계 B: tert -부틸 4-((5-아미노-1- 페닐 -1H- 피라졸 -3-일) 메톡시 )피페리딘-1- 카르복실레이트 : 건조 THF (5 mL) 내 디이소프로필아민 (1.08 mL, 7.74 mmol)의 용액을 0 ℃까지 냉각하고 헥산 (2.96 mL, 7.41 mmol) 내 2.5M nBuLi을 천천히 부가하였다. 상기 혼합물을 0 ℃에서 10 분 동안 교반하고 -78 ℃까지 냉각하였다. 아세토니트릴 (0.404 mL, 7.74 mmol)을 부가하고 상기 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. THF (2.5 mL) 내 tert-부틸 4-(2-에톡시-2-옥소에톡시)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.967 g, 3.37 mmol)의 용액을 부가하고 상기 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 주변 온도에 도달하도록 방치하고, 얼음물로 ??칭하고 농축하였다. 잔류 수성 혼합물을 2M HCl로 중화시키고 CH2Cl2 (3X)로 추출하였다. 조합시킨 유기 분획을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 크루드 시아노-케톤을 황색 오일로서 제공하였고 이를 즉시 다음 단계에서 사용하였다.
단계 C: tert -부틸 4-((5-아미노-1- 페닐 -1H- 피라졸 -3-일) 메톡시 )피페리딘-1- 카르복실레이트: 단계 B에서 얻어진 크루드 오일을 EtOH (17 mL) 내에 용해시키고 페닐히드라진 (0.396 mL, 3.99 mmol)을 부가하였다. 상기 혼합물을 60℃에서 60 시간 동안 가열하고, 주변 온도까지 냉각하고 농축하였다. 잔사를 EtOAc 및 물 내로 분배시키고, 혼합시키고 유기 층 제거하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고 (2X) 및 조합시킨 EtOAc 부분을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류 오렌지색 오일을 10-100% EtOAc/헥산 구배 용리를 사용하여 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 집합시킨 생성물 분획을 농축하고 잔류 황색-오렌지색 오일을 0-100% 아세토니트릴/물 구배를 사용하여 역상 HPLC에 의해 재-정제하여 표제 화합물을 오렌지색 발포체로서 제공하였다 (0.264 g, 21% 수율). MS (apci) m/z = 373.2 (M+H).
중간체 189
Figure 112015055847616-pct00200
1- 페닐 -3-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)-1H- 피라졸 -5-아민
단계 A: 3-옥소-3-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 프로판니트릴: 건조 THF (26.3 mL, 26.3 mmol) 내 LHMDS의 1M 용액을 -78 ℃까지 냉각하고 아세토니트릴 (1.43 mL, 27.5 mmol)을 한방울씩 2 분에 걸쳐 부가하였다. 상기 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반하고 건조 THF (12 mL) 내 메틸 테트라하이드로-2H-피란-4-카르복실레이트 (3.41 mL, 25.0 mmol)의 용액을 부가하였다. 상기 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 상기 건조 얼음 배쓰를 제거하고 상기 혼합물을 주변 온도에 도달하도록 방치하였다. 상기 혼합물을 냉각하고 H2O (250 mL) 내로 붓고 Et2O (3X)로 추출하였다. 수성 부분을 0 ℃까지 냉각하고 6M HCl을 한방울씩 pH=3 (출발 pH=12)까지 부가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하고 (3X) 및 조합시킨 추출물을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 상기 용액을 EtOAc로 용리하면서 SiO2 플러그를 통해 용리하였다. 여액을 농축하여 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다 (2.52 g, 66%). 1H NMR (CDCl3) δ 3.99-4.06 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.46 (t, 2H), 2.76-2.86 (m, 1H), 1.70-1.86 (m, 4H).
단계 B: 1- 페닐 -3-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)-1H- 피라졸 -5-아민: 절대 EtOH (35 mL) 내 3-옥소-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로판니트릴 (2.30 g, 12.8 mmol)의 용액에 페닐히드라진 염산 (2.21 g, 15.3 mmol)을 부가하고 상기 혼합물을 환류에서 TLC에 의한 완료시까지 (5 시간) 가열하였다. 상기 혼합물을 주변 온도까지 냉각하고 농축하였다. 잔사를 H2O (75 mL) 및 EtOAc (40 mL) 내에서 분배시켰다. 강한 혼합과 함께 2M NaOH을 pH=5까지 부가하고, 유기 층을 제거하고 수성을 EtOAc (2X)로 추출하였다. 조합시킨 EtOAc 분획을 H2O 및 포화 NaCl로 세척하였다. 상기 용액을 동일 부피의 헥산으로 희석하고, MgSO4/활성 탄소 상에서 건조시키고50% EtOAc-헥산으로 용리하면서 SiO2 플러그를 통해 용리하였다. 여액을 농축하여 금색 시럽을 얻었다. 상기 시럽을 Et2O로 처리하고 미세, 과립 현탁액이 형성될 때까지 교반하였다. 고체를 수집하고, Et2O로 세척하고 진공 내에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다 (2.01 g, 65%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.55 (d, 2H), 7.46 (t, 2H), 7.32 (t, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.00-4.08 (m, 2H), 3.97 (br s, 2H), 3.52 (dt, 2H), 2.86 (m, 1H) 1.73-1.93 (m, 4H).
다음 화합물을 적절한 에스테르와 관련하여 단계 A에서 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴을 사용하여 1-페닐-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-아민 (중간체 189)의 제조에 대해 사용된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112015055847616-pct00201
중간체 199
Figure 112015055847616-pct00202
페닐 1' ,4-디메틸-1- 페닐 -1H, 1' H-3, 4' - 바이피라졸 -5- 일카바메이트
단계 A: 에틸 1- 메틸 -1H- 피라졸 -4- 카르복실레이트 : 3000-mL 3-목 플라스크에 에틸 2-포밀-3-옥소프로파노에이트 (100 g, 694 mmol), 이후 무수 200-프루프 EtOH (694 mL)를 부가하여 투명한 황색을 띤 용액을 얻었다. 반응물을 얼음 배쓰 내에서 5 ℃까지 냉각하고, 이후 메틸히드라진 (35.8 mL, 680 mmol)을 한방울씩 부가하였다. 히드라진 부가 동안 강한 발열을 관찰하고 온도를 부가 속도를 제어함에 의해 12 ℃ 아래로 유지하였다. 히드라진 부가 완료 후, 상기 얼음 배쓰를 제거하고, 반응물을 주변 온도에서 밤새 교반하도록 방치하였다. 반응물을 회전 증발기 상에서 크루드 오렌지색 오일까지 농축하였다. 크루드를 DCM 내에 취하고 이후 높은 진공에서 2 일 동안 재-농축하여 황갈색 오렌지색 오일을 얻었다. LC/MS 및 1H NMR는 본질적으로 순수한 에틸 1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트를 나타내었다 (106 g, 99.1%).
단계 B: 2- 메틸 -3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3- 옥소프로판니트릴: 오버헤드 교반기 및 부가 퍼넬을 장착한 4-목 5-리터 둥근 바닥 플라스크에 LHMDS (1444 mL, 1444 mmol) (THF 내 1.0M)을 충전하였다. 상기 용액을 질소 하에서 아세톤/건조 얼음 배쓰 내에서 우선 냉각하고 (-79 ℃의 내부 온도), 이후 천천히 프로피오니트릴 (103 mL, 1444 mmol)을 점적 퍼넬을 통하여 부가하였다. 상기 혼합물을 -80 ℃에서 90 분 동안 교반하였다. 무수 THF (500 mL) 내 에틸 1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (106 g, 688 mmol)의 용액을 이후 한방울씩 부가 퍼넬 (부가 시간: 약 45 분; 부가 동안 내부 온도가 -76 ℃ 아래로 유지됨)을 통하여 도입하였다. 부가 완료 후, 반응을 천천히 주변 온도까지 데워지도록 방치하고 밤새 교반하였다. 플라스크의 바닥 상에 오렌지색 유리를 배치하였다. 유기물을 옮겨붓고 유리를 따뜻한 물 내에 용해시켰다. 상기 혼합물을 에테르 (3 x 1000 mL)로 세척하였다. 수성 상을 이후 농축 HCl을 사용하여 pH 5 (pH 종이)로 조정하고 포화 바이카보네이트 용액 수성 층을 DCM (3 x 1000 mL)로 추출하였다. 조합시킨 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 농축하여 2-메틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-옥소프로판니트릴을 호박색 오일로서 얻었다 (92 g, 82%). MS (apci) m/z = 162.1 (M-H).
단계 C: 1' ,4-디메틸-1- 페닐 -1H, 1' H-3, 4' - 바이피라졸 -5-아민: 3L, 3 목 둥근 바닥 플라스크를 2-메틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-옥소프로판니트릴 (60 g, 368 mmol) 절대 무수 에탄올 (1000 mL) 및 페닐히드라진 염산 (58 g, 404 mmol)로 주변 온도에서 충전하여 황색을 띤 현탁액을 형성하였다. 반응물 용기는 물 농축기를 구비하였고 밤새 환류시켰다 (가열 맨틀을 사용하여). 반응물을 농축하고 1M NaOH (1L)을 부가하고 고체를 분쇄하고 수집하였다. 고체를 물 및 헥산으로 세척하였다. 제 2 수확물을 여액 내에 탈락시키고 수집하였다. 조합시킨 고체를 분쇄하고 에테르 (500 mL)로 분쇄하였다. 고체를 수집하고 여과하고, 헥산으로 세척하고 공기 진공 하에서 건조시켜 1',4-디메틸-1-페닐-1H,1'H-3,4'-바이피라졸-5-아민을 제공하였다 (93 g, 100%).
단계 D: 페닐 1' ,4-디메틸-1- 페닐 -1H, 1' H-3, 4' - 바이피라졸 -5- 일카바메이트: 3 L, 둥근 바닥 플라스크 내를 1',4-디메틸-1-페닐-1H,1'H-3,4'-바이피라졸-5-아민 (50 g, 197.4 mmol) 및 EtOAc (1000 mL)로 충전하여 투명한 갈색 용액을 얻었다. 여기에 한번에 NaOH (2M aq) (500 mL)를 부가하여 탁한 혼합물 (수성 및 유기 층 둘 다 투명하였지만 침전물은 두 층 사이에서 관찰하였다)을 얻었다. 3 분 후, 페닐 카르보노클로리데이트 (74.29 mL, 592.2 mmol)을 천천히 주변 온도에서 부가하여 33 ℃까지 발열하였다. 반응물을 주변 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 부가적인 페닐 카르보노클로리데이트 (10 mL)을 부가하였다. 30 분 후 유기물을 분리하고, 식염수로 세척하고 진공 내에서 농축하였다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (헥산 내 75% 에틸 아세테이트로 용리하면서) 페닐 1',4-디메틸-1-페닐-1H,1'H-3,4'-바이피라졸-5-일카바메이트를 제공하였다 (60 g, 81.4%).
중간체 200
Figure 112015055847616-pct00203
페닐 1' ,4-디메틸-1- 페닐 -1H, 1' H-3, 4' - 바이피라졸 -5- 일카바메이트
3 L, 둥근 바닥 플라스크를 1',4-디메틸-1-페닐-1H,1'H-3,4'-바이피라졸-5-아민 (50 g, 197.4 mmol) 및 EtOAc (1000 mL)로 충전하여 투명한 갈색 용액을 얻었다. 여기에 한번에 NaOH (2M aq) (500mL)를 부가하여 탁한 혼합물 (수성 및 유기 층은 투명하였지만 침전물을 두 층 사이에서 관찰하였다)을 얻었다. 3 분 후, 페닐 카르보노클로리데이트 (74.29 mL, 592.2 mmol)을 천천히 주변 온도에서 부가하였다 (반응 혼합물의 온도를 부가 동안 33 ℃까지 증가하였다). 반응물을 주변 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 부가적인 페닐 카르보노클로리데이트 (10 mL)을 부가하였다. 30 분 후 유기물 층을 분리하고, 식염수로 세척하고 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (헥산 내 75% 에틸 아세테이트로 용리하면서) 페닐 1',4-디메틸-1-페닐-1H,1'H-3,4'-바이피라졸-5-일카바메이트를 제공하였다 (60 g, 81.4%).
중간체 201
Figure 112015055847616-pct00204
페닐 (4- 클로로 -3- 에톡시 -1- 페닐 -1 H - 피라졸 -5-일) 카바메이트
단계 A: 페닐 (3- 에톡시 -1- 페닐 -1 H - 피라졸 -5-일) 카바메이트의 제조: 0 ℃에서 EtOAc (5 mL) 내 3-에톡시-1-페닐-1H-피라졸-5-아민 (중간체 P139, 169 mg, 0.832 mmol)의 현탁액에 2.0 M 수성 NaOH 용액 (1.25 mL, 2.50 mmol)를 부가하고, 이후 페닐 카르보노클로리데이트 (0.178 mL, 1.41 mmol)을 한방울씩 부가하였다. 반응물을 주변 온도에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 상-분리하였다. 유기 층을 물 및 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (6:1 헥산:EtOAc) 표제 화합물을 얻었다 (219 mg, 81% 수율). MS (apci) m/z = 324.1 (M+H).
단계 B: 페닐 (4- 클로로 -3- 에톡시 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일) 카바메이트의 제조: DCM (2 mL) 내 페닐 3-에톡시-1-페닐-1H-피라졸-5-일카바메이트 (92 mg, 0.28 mmol) 및 피리디늄 4-메틸벤젠설포네이트 (7.2 mg, 0.028 mmol)의 용액에 주변 온도에서 N-클로로숙신이미드 (42 mg, 0.31mmol)을 부가하였다. 상기 혼합물을 주변 온도에서 2 일 동안 교반하고 이후 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (9:1,헥산/EtOAc) 표제 화합물을 얻었다 (76 mg, 75% 수율). MS (apci) m/z = 358.1 (M+H).
중간체 203
Figure 112015055847616-pct00205
페닐 (4- 브로모 -3-(2-히드록시-2- 메틸프로폭시 )-1- 페닐 -1 H - 피라졸 -5-일) 카바메이트
단계 A: 5-아미노-1- 페닐 -1 H - 피라졸 -3(2H)-온의 제조: 4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴을 에틸 2-시아노아세테이트로 대체하고 에틸 3-히드라지닐벤조에이트 염산에 대해 페닐히드라진으로 대체하여 중간체 P1에 대해 기술된 방법에 따라 제조하였다. MS (apci) m/z = 176.0 (M+H).
단계 B: 1-((5-아미노-1- 페닐 -1 H - 피라졸 -3-일) 옥시 )-2- 메틸프로판 -2-올의 제조: DMA (5 mL) 내 5-아미노-1-페닐-1H-피라졸-3(2H)-온 (0.330 g, 1.88 mmol), 2,2-디메틸옥시란 (0.143 g, 1.98 mmol) 및 K2CO3 (0.521 g, 3.77 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 3 일 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 식염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc로 용리하면서 SiO2의 패드를 통해 여과하고 표제 화합물을 얻었다. MS (apci) m/z = 248.1 (M+H).
단계 C: 페닐 (3-(2-히드록시-2- 메틸프로폭시 )-1- 페닐 -1 H - 피라졸 -5-일) 카바메이트의 제조: 3-에톡시-1-페닐-1H-피라졸-5-아민에 대한 대체물로서1-((5-아미노-1-페닐-1H-피라졸-3-일)옥시)-2-메틸프로판-2-올을 사용하여 중간체 201. 단계 A에 대해 기술된 방법에 따라 제조하였다. MS (apci) m/z = 368.1 (M+H).
단계 D: 페닐 (4- 브로모 -3-(2-히드록시-2- 메틸프로폭시 )-1- 페닐 -1 H - 피라졸 -5-일) 카바메이트의 제조: N-클로로숙신이미드에 대한 대체물로서 N-브로모숙신이미드를 사용하여, 및 페닐 3-에톡시-1-페닐-1H-피라졸-5-일카바메이트에 대해 페닐 (3-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)카바메이트로 대체하여 중간체 201, 단계 B에 대해 기술된 방법에 따라 제조하였다. MS (apci) m/z = 446.1 (M+H).
적절한 아미노 피라졸 중간체를 사용하여 중간체 200의 제조에 대해 기술된 방법에 따라 다음 화합물을 제조하였다:
Figure 112015055847616-pct00206
Figure 112015055847616-pct00207
Figure 112015055847616-pct00208
Figure 112015055847616-pct00209
중간체 228
Figure 112015055847616-pct00210
tert -부틸 4-((4- 클로로 -5-(( 페녹시카르보닐 )아미노)-1- 페닐 -1H- 피라졸 -3-일) 메톡시 )피페리딘-1- 카르복실레이트
DCM (2.0 mL) 내 tert-부틸 4-((5-(페녹시카르보닐아미노)-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메톡시)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 226), 98.5 mg, 0.200 mmol)의 현탁액에 피리디늄 4-메틸벤젠설포네이트 (PPTS) (5.03 mg, 0.020 mmol) 및 N-클로로숙신이미드 (40.1 mg, 0.300 mmol)를 부가하였다. 결과로 얻어진 용액을 주변 온도에서 8 일 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물 및 CH2Cl2로 희석하고, 유기 층을 분리하고 수성층을 CH2Cl2 (2X)로 추출하였다. 조합시킨 유기 분획을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 30-40% EtOAc/헥산 구배 용리를 사용하여 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 얻었다 (73.5 mg, 70% 수율). MS (apci) m/z = 527.2 (M+H).
중간체 229
Figure 112015055847616-pct00211
페닐 (4- 클로로 -3-( 히드록시메틸 )-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일) 카바메이트
tert-부틸 4-((4-클로로-5-((페녹시카르보닐)아미노)-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메톡시)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 228)의 제조에 대해 요약된 절차를 사용하여 페닐 3-(히드록시메틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일카바메이트 (중간체 227)로부터 제조하였다. 이 경우, 상기 화합물을 백색 고체로 분리하였다 (108 mg, 28%). MS (apci) m/z = 344.0 (M+H).
중간체 230
Figure 112015055847616-pct00212
페닐 (4- 브로모 -3-( 히드록시메틸 )-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일) 카바메이트
CH2Cl2 (1.6 mL) 내 페닐 3-(히드록시메틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일카바메이트 (중간체 227, 100 mg, 0.323 mmol)의 현탁액에 피리디늄 4-메틸벤젠설포네이트 (PPTS) (8.12 mg, 0.0323 mmol) 및 N-브로모숙신이미드 (86.3 mg, 0.485 mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 결과로 얻어진 현탁액을 여과하고 수집된 고체를 간단히 CH2Cl2로 세척하고 진공 내에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다 (48.5 mg, 39%). MS (apci) m/z = 388.0 (M+H).
중간체 228, 229 또는 230의 제조에 대해 기술된 방법에 따라 다음 피라졸 중간체를 제조하였다.
Figure 112015055847616-pct00213
Figure 112015055847616-pct00214
Figure 112015055847616-pct00215
중간체 245
Figure 112015055847616-pct00216
5- 메틸 -3- 페닐 -1-(피라진-2-일)-1H- 피라졸 -4-아민
단계 A: 2-(5- 메틸 -4- 니트로소 -3- 페닐 -1H- 피라졸 -1-일)피라진. HOAc (6 mL) 내 2-히드라지닐피라진 (0.485 g, 4.40 mmol)의 용액에 (2-(히드록시이미노)-1-페닐부탄-1,3-디온 (0.765 g, 4.00 mmol)을 조금씩 2 분에 걸쳐 부가하였다. 상기 혼합물을 5 분 동안 교반하고 결과로 얻어진 옅은 오렌지색 현탁액을 60 ℃에서 6 시간 동안 교반하였다. EtOH (1 mL)을 부가하고 상기 혼합물을 60 ℃에서 부가적인 6 시간 동안 가열하였다. 결과로 얻어진 어두운 녹색 현탁액을 주변 온도까지 냉각하고 상기 혼합물을 H2O (30 mL)로 희석하였다. 녹색 현탁액을 1 시간 동안 교반하고 고체를 진공 여과를 통하여 수집하였다. 수집된 고체를 H2O로 세척하고 진공 내에서 건조시켰다. 고체를 EtOH (25 mL) 내에 현탁시키고 농축 HCl (500 μL)을 부가하였다. 상기 혼합물을 환류에서 20 시간 동안 가열하고, 주변 온도까지 냉각하고 냉각된 H2O (75 mL)로 희석하였다. 상기 혼합물을 1M NaOH로 pH=7까지 처리하고 Et2O (3X)로 추출하였다. 조합시킨 추출물을 포화 NaCl로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 건조시킨 용액을 패킹된 Celite®을 통해 여과하고 농축하였다. 잔류 녹색-황색 고체를 단계 구배 용리 (25% CH2Cl2, 50% EtOAc/헥산)을 사용하여 SiO2 칼럼 상에서 정제하여 표제 화합물을 청록색 고체로서 제공하였다 (325 mg, 31%). MS (apci) m/z = 266.1 (M+H).
단계 B: 5- 메틸 -3- 페닐 -1-(피라진-2-일)-1H- 피라졸 -4-아민. EtOH (10 mL) 내 2-(5-메틸-4-니트로소-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피라진 (325 mg, 1.04 mmol) 및 Zn 분말 (340 mg, 5.21 mmol)의 혼합물에 농축 HCl (95.5 μL, 1.15 mmol)을 부가하였다. 상기 혼합물을 주변 온도에서 17 시간 동안, 이후 65 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 주변 온도까지 냉각하고 MeOH로 용리하면서 패킹된 Celite®을 통해 여과하였다. 용리제를 농축하고, 잔사를 H2O로 처리하고 혼합시켰다. 결과로 얻어진 오렌지색 현탁액을 2M HCl로 pH=1까지 처리하고 상기 혼합물을 Et2O (3X)로 추출하였다. 수성 부분을 2M NaOH로 pH=8까지 처리하고 EtOAc (3X)로 추출하였다. 조합시킨 EtOAc 추출물을 포화 NaCl로 세척하고 MgSO4/활성 탄소 상에서 건조시켰다. 상기 용액을 EtOAc로 용리하면서 SiO2 플러그를 통해 용리하였다. 용리제를 농축하여 표제 화합물을 옅은 황색 왁스로서 얻었다 (33 mg, 13%). MS (esi) m/z = 252.2 (M+H).
중간체 246
Figure 112015055847616-pct00217
1,5-디메틸-3- 페닐 -1H- 피라졸 -4-아민
단계 A: 1,5-디메틸-4- 니트로소 -3- 페닐 -1H- 피라졸: HOAc (10 mL) 내 메틸히드라진 (0.484 g, 10.5 mmol)의 용액에 2-(히드록시이미노)-1-페닐부탄-1,3-디온 (2.01 g, 10.5 mmol)을 조금씩 5 분에 걸쳐 부가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 1 시간 동안 가열하고 주변 온도까지 냉각하였다. Et2O (50 mL) 및 H2O (10 mL)을 상기 혼합물에 부가하고, 이후 천천히 포화 Na2CO3을 pH=8이 얻어질 때까지 부가하였다. 유기 층을 제거하고 수성 층을 Et2O (2X)로 추출하였다. 조합시킨 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (1:5 EtOAc/헥산) 표제 화합물을 녹색 고체로서 얻었다 (1.32 g, 63%). MS (apci) m/z = 202.1 (M+H).
단계 B: 1,5-디메틸-3- 페닐 -1H- 피라졸 -4-아민: MeOH (50 mL) 내 1,5-디메틸-4-니트로소-3-페닐-1H-피라졸 (1.32 g, 6.60 mmol)의 용액에 탄소 (200 mg, 20 wt%, 0.286 mmol) 상 Pd(OH)2을 부가하고 반응 혼합물을 H2의 50 psi 하에서 3 시간 동안 주변 온도에서 흔들었다. 반응 혼합물을 탈기하고, N2로 퍼징하고 MeOH 용리와 함께 Celite®의 패드를 통해 여과하였다. 용리제를 농축하고 잔사를 진공 내에서 건조시켜 표제 화합물을 황갈색 고체로서 제공하였다 (1.23 g, 100%). MS (apci) m/z = 188.1 (M+H).
중간체 247
Figure 112015055847616-pct00218
1-이소프로필-5- 메틸 -3- 페닐 -1H- 피라졸 -4-아민
표제 화합물을 중간체 246에 대해 기술된 방법에 따라 제조하여, 단계 A에서 메틸히드라진 대신 이소프로필히드라진 염산을 사용하여 620 mg (57%)의 표제 화합물을 2 단계에 걸쳐 제공하였다. MS (apci) m/z = 216.1 (M+H).
중간체 248
Figure 112015055847616-pct00219
5- 메틸 -3- 페닐 -1-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )-1H- 피라졸 -4-아민
단계 A: 5- 메틸 -4- 니트로소 -3- 페닐 -1-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )-1H- 피라졸: 1,5-디메틸-3-페닐-1H-피라졸-4-아민 (중간체 246)의 제조에 대해 기술된 절차의 단계 A에서 메틸히드라진 대신 (2,2,2-트리플루오로에틸)히드라진을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 상기 화합물을 녹색 고체로서 분리하였다 (999 mg, 71%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.60-7.73 (m, 5H), 4.70 (q, 2H), 2.27 (t, 3H).
단계 B: 5- 메틸 -3- 페닐 -1-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )-1H- 피라졸 -4-아민: EtOH (0.4 mL) 내 5-메틸-4-니트로소-3-페닐-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸 (50 mg, 0.186 mmol) 및 Zn 분말 (60.7 mg, 0.929 mmol)의 혼합물에 농축 HCl (17.0 μL, 0.204 mmol)을 부가하고 상기 혼합물을 3 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 주변 온도까지 냉각하고 MeOH로 희석하고 여과하였다. 여액을 농축하고 잔사를 물 내에서 희석하였다. 수성 혼합물을 pH=10이 달성할 때까지 포화 NaHCO3로 처리하였다. 상기 혼합물을 DCM (3X)로 추출하고 조합시킨 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다 (47.1 mg, 99.4% 수율). MS (apci) m/z = 256.1 (M+H).
중간체 249
Figure 112015055847616-pct00220
1-에틸-5- 메틸 -3- 페닐 -1H- 피라졸 -4-아민
단계 A: 1-에틸-5- 메틸 -4- 니트로소 -3- 페닐 -1H- 피라졸: 표제 화합물을 중간체 246의 제조에 대해 기술된 절차에 따라 단계 A에서 메틸히드라진 대신 에틸히드라진 옥살레이트를 사용하여 제조하였다. 1-에틸-5-메틸-4-니트로소-3-페닐-1H-피라졸을 녹색 오일로서 분리하였다 (288 mg, 26%). 1H NMR (CDCl3) δ 8.19 (d, 2H), 7.46-7.50 (m, 3H), 4.15 (q, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.50 (t, 3H). 마이너 구조이성질체, 1-에틸-3-메틸-4-니트로소-5-페닐-1H-피라졸을, 또한 청-녹색 고체로서 얻었다 (165 mg, 15%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.71 (dd, 2H), 7.59 (m, 3H), 4.17 (q, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.51 (t, 3H).
단계 B: 1-에틸-5- 메틸 -3- 페닐 -1H- 피라졸 -4-아민: 중간체 248의 제조에 대해 기술된 절차에 따라 단계 B에서 1-에틸-5-메틸-4-니트로소-3-페닐-1H-피라졸을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물을 옅은 보라색 고체로서 분리하였다 (281 mg, 104%). MS (apci) m/z = 202.1 (M+H).
중간체 250
Figure 112015055847616-pct00221
1-에틸-3- 메틸 -5- 페닐 -1H- 피라졸 -4-아민
단계 A에서 1-에틸-3-메틸-4-니트로소-5-페닐-1H-피라졸을 사용하여 중간체 249의 제조에 대해 기술된 절차에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 단계 B에 따라 제조하였다. 상기 화합물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제 후 무색 오일로서 분리하였다 (82.4 mg, 52.5%). MS (apci) m/z = 202.1 (M+H).
중간체 251
Figure 112015055847616-pct00222
1- 메틸 -5- 페닐 -3-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -4-아민
단계 A: 4,4,4- 트리플루오로 -2-( 히드록시이미노 )-1- 페닐부탄 -1,3- 디온: 10 ℃로 냉각된 HOAc (46.3 mL) 내 4,4,4-트리플루오로-1-페닐부탄-1,3-디온 (5.00 g, 23.1 mmol)의 용액 및 물 (6.0 mL) 내 소듐 니트라이트 (1.84 g, 26.6 mmol)을 부가하였다. 상기 혼합물을 주변 온도에서 90 분 동안 교반하고 H2O (150 mL)로 희석하였다. 상기 혼합물을 Et2O (3X)로 추출하고 조합시킨 유기 분획을 조심스럽게 포화 NaHCO3로 pH=9까지 세척하였다. Et2O 용액을 H2O 및 포화 NaCl로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 건조시킨 용액을 여과하고 농축하여 표제 화합물을 황색 발포체로서 얻었다 (4.21 g, 74.2% 수율). MS (apci) m/z = 244.1 (M-H).
단계 B: 4- 니트로소 -3- 페닐 -5-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸: EtOH (5 mL) 내 히드라진 모노하이드레이트 (0.204 g, 4.08 mmol)의 용액을 0 ℃까지 냉각하고 EtOH (15 mL) 내 4,4,4-트리플루오로-2-(히드록시이미노)-1-페닐부탄-1,3-디온 (1.00 g, 4.08 mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 3 시간 동안 교반하고, 과량 분말화 MgSO4을 부가하고 상기 혼합물을 60 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 주변 온도까지 냉각하고, 여과하고 농축하여 크루드 표제 화합물을 녹색 고체로서 얻었다 (78.7 mg, 8.0%) 이를 가져갔다 직접 다음 단계로. MS (apci) m/z = 240.0 (M-H).
단계 C: 1- 메틸 -5- 페닐 -3-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -4-아민: DMF (1.6 mL) 내 4-니트로소-3-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸 (78.7 mg, 0.326 mmol)의 용액에 NaH (14.4 mg, 0.359 mmol)을 부가하고 상기 혼합물을 주변 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 메틸 아이오다이드 (40.6 μL, 0.653 mmol)로 처리하고 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20-100% 아세토니트릴/물 구배 용리를 사용하여 직접 역상 HPLC에 의해 정제하여 옅은 청색 고체를 제공하였다 (40.2 mg). 고체를 EtOH (0.35 mL) 내에 용해시키고 5-메틸-3-페닐-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-아민 (중간체 248)의 제조의 단계 B에서 기술된 환원 절차로 처리하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (25.1 mg, 66.1%).
중간체 252
Figure 112015055847616-pct00223
1- 메틸 -3- 페닐 -5-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -4-아민
단계 A: 1- 메틸 -4- 니트로소 -3- 페닐 -5-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸. EtOH (20 mL) 내 메틸히드라진 (0.214 mL, 4.08 mmol)의 용액에 4,4,4-트리플루오로-2-(히드록시이미노)-1-페닐부탄-1,3-디온 (중간체 251, 단계 A; 1.00 g, 4.079 mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 1 시간 동안 교반하고 과량 MgSO4을 부가하였다. 상기 혼합물을 60 ℃에서 48 시간 동안 교반하고 주변 온도까지 냉각하였다. 상기 혼합물을 여과하고 여액을 녹색 잔사로 농축하였다. 잔사를 용리를 위한 10-30% EtOAc/헥산 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 녹색 고체로서 제공하였다 (482 mg, 46%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.89 (d, 2H), 7.45-7.52 (m, 3H), 4.15 (s, 3H).
단계 B: 1- 메틸 -3- 페닐 -5-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -4-아민. 중간체 248, 단계 B의 제조에 대해 기술된 방법에 따라 1-메틸-4-니트로소-3-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로부터 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (309 mg, 68%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.65 (d, 2H), 7.45 (t, 2H), 7.35 (t, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.52 (br s, 2H).
중간체 X1
Figure 112015055847616-pct00224
trans -1-아미노-4,4-디메틸-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -2-올
단계 A: 4,4-디메틸-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -1-올의 제조: 4:1 THF:MeOH (250 mL) 내 소듐 보로하이드라이드 (3.12 g, 82.5 mmol)의 현탁액에 4,4-디메틸-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온 (13.1 g, 75.0 mmol)을 한방울씩 15 분에 걸쳐 부가하였다. 상기 혼합물을 주변 온도에서 15 분 동안 교반하고 1M NaOH (50 mL)로 ??칭하였다. 15 분 동안 교반 후, 상기 혼합물을 농축하고 수성 잔사를 1M NaOH (50 mL) 및 H2O (50 mL)로 희석하였다. 상기 혼합물을 헥산 (3X)으로 추출하고 조합시킨 추출물을 H2O 및 포화 NaCl로 세척하였다. 유기 부분을 MgSO4 /활성 차콜 상에서 건조시키고, 패킹된 Celite®을 통해 여과하고 농축하여 크루드 생성물을 진공에서 건조 후 희미한 황색 시럽으로서 제공하였다 (11.8 g, 89%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.41 (dd, J=7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.25 (dt, J=7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=7.5, 1.5 Hz, 1H), 4.72 (dd, J=5.5, 5.1 Hz, 1H), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 2H), 1.73 (br s, 1H), 1.63-1.57 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.24 (s, 3H) ppm.
단계 B: 1,1-디메틸-1,2- 디하이드로나프탈렌의 제조: 건조 벤젠 (150 mL) 내 크루드 4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-올 (11.3 g, 64.1 mmol)의 용액에 MP-TsOH (0.788 g, 3.21 mmol, 4.07 mmol/g)을 부가하고 상기 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 분자 체 (4 옹스트롱, 10 g) 및 제 2 충전분의 MP-TsOH (0.80 g)을 부가하고 상기 혼합물을 6 시간 교반하였다. 상기 혼합물을 MgSO4 층으로 덮인 SiO2 플러그를 통해 여과하고 (벤젠 용리) 및 농축하였다. 잔사를 SiO2 칼럼 상에서 정제하여 (헥산 용리) 무색 오일로서 생성물을 얻었다 (4.54 g, 45%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.29 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.20-7.12 (m, 2H), 7.04 (dd, J=7.2, 1.6 Hz, 1H), 6.45 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.93 (app. dt, J=9.6,4.4 Hz, 2H), 2.24 (dd, J=4.4, 1.8 Hz, 2H), 1.24 (s, 6H) ppm.
단계 C: 3,3-디메틸-1a,2,3,7b- 테트라하이드로나프토[1,2-b]옥시렌의 제조: 톨루엔 (60 mL) 내 1,1-디메틸-1,2-디하이드로나프탈렌 (2.64 g, 14.5 mmol)의 용액에 mCPBA (4.29 g, 17.4 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 주변 온도에서 4.5 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 MgSO4의 층으로 덮인 SiO2 플러그 (톨루엔 용리를 위한)를 통해 용리하고 농축하여 표제 화합물을 진공에서 건조 후 무색 오일로서 제공하였다 (1.62 g, 64%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.44-7.13 (m, 4H), 3.84 (d, J=4.2, 1H), 3.72 (ddd, J=4.2, 2.1, 2.1, 1H), 2.21(dd, J=15, 2.6 Hz, 1H), 1.83 (d, J=15 Hz, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.31 (s, 3H) ppm.
단계 D: trans -1-아미노-4,4-디메틸-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -2-올의 제조: 밀봉 압력 용기를 3,3-디메틸-1a,2,3,7b-테트라하이드로나프토[1,2-b]옥시렌 (1.60 g, 8.26 mmol), MeOH (30 mL) 내 7M NH3 및 농축 NH4OH (30 mL)로 충전하였다. 반응물 용기를 밀봉하고 반응 혼합물을 70 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응물을 주변 온도까지 냉각하고 수성 혼합물로 농축하였다. 상기 혼합물을 H2O (50 mL)로 희석하고 EtOAc (3X)로 추출하였다. 상기 추출물을 조합하고 H2O (2X) 및 포화 NaCl로 세척하였다. 상기 용액을 MgSO4/활성 차콜 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류 고체를 헥산으로 세척하고 진공 내에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다 (1.17 g, 74%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.46 (dd, 6.4, 4.7 Hz, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 2.20 (br s, 3H), 1.99 (dd, J=13, 2.8 Hz, 1H), 1.75 (dd, J=12, 12 Hz, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.31 (s, 3H) ppm.
중간체 X2
Figure 112015055847616-pct00225
(1R,2R)-1-아미노-4,4-디메틸-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -2-올
분취용 카이랄 HPLC (Chiral Tech OD-H®, 5% EtOH/헥산, 피크 1)을 사용하여 라세미 trans-1-아미노-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올 (중간체 X1)의 분리로부터 백색 고체로서 표제 화합물을 분리하였다.
중간체 X3
Figure 112015055847616-pct00226
(1S,2S)-1-아미노-4,4-디메틸-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -2-올
분취용 카이랄 HPLC (Chiral Tech OD-H®, 5% EtOH/헥산, 피크 2)을 사용하여 라세미 trans-1-아미노-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올 (중간체 X1)의 분리로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 분리하였다.
중간체 X4
Figure 112015055847616-pct00227
trans -1-아미노-7- 클로로 -4,4-디메틸-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -2-올
단계 A: 7- 브로모 -4,4-디메틸-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -1-올의 제조: 7-브로모-4,4-디메틸-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온 (1.60 g, 6.32 mmol)을 MeOH (100 mL) 내에 용해시키고 NaBH4 (0.287 g, 7.58 mmol)을 조금씩 부가하였다. 반응물을 주변 온도에서 1 시간 동안 교반하고 진공에서 일부분씩 농축하였다. 2N NaOH (50 mL)을 부가하고 상기 혼합물을 EtOAc (2x 100 mL)로 추출하고, 상 분리기 종이를 통해 여과하고 농축하여 7-브로모-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-올을 얻었다 (1.60 g, 6.27 mmol, 99.2 % 수율). MS (apci) m/z = 255.1; 257.1 (M+H).
단계 B: 6- 브로모 -1,1-디메틸-1,2- 디하이드로나프탈렌의 제조: 7-브로모-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-올 (1.60 g, 6.27 mmol) 및 MP-TsOH (1.17 g, 6.27 mmol)을 50 mL의 톨루엔 내에 조합하고 밤새 방치하였다. 반응물을 여과하고, 농축하고 용리제로서 100% 헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 6-브로모-1,1-디메틸-1,2-디하이드로나프탈렌 (520 mg, 2.19 mmol, 35.0 % 수율)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.25-7.30 (m, 1H), 7.12-7.17 (m, 2H), 6.35-6.39 (m, 1H), 5.95-6.01 (m, 1H), 2.22-2.25 (m, 2H), 1.24 (s, 6H) ppm.
단계 C: 6- 클로로 -1,1-디메틸-1,2- 디하이드로나프탈렌의 제조: 6-브로모-1,1-디메틸-1,2-디하이드로나프탈렌 (200 mg, 0.843 mmol)을 THF (10 mL) 내에 용해시키고 -78 ℃까지 냉각하였다. 펜탄 (1637 μL, 2.78 mmol) 내 tert -BuLi의 용액을 한방울씩 부가하고 반응물을 -78 ℃에서 20 분 동안 교반하였다. 1,1,1,2,2,2-헥사클로로에탄 (477 μL, 4.22 mmol)을 부가하고 반응물을 방치하여 주변 온도까지 밤새 데우고, 식염수 (10 ml)로 ??칭하고 EtOAc (2x25 mL)로 추출하였다. 조합시킨 유기 추출물을 상 분리기 종이를 통해 여과하고 농축하였다. 크루드 생성물을 실리카 겔 칼럼(100% 헥산)에 의해 정제하여 6-클로로-1,1-디메틸-1,2-디하이드로나프탈렌을 얻었다 (17 mg, 0.09 mmol, 10.5 % 수율). 1H NMR (CDCl3) δ 7.18-7.22 (m, 1H), 7.11-7.14 (m, 1H), 6.99-7.01 (m, 1H), 6.35-6.40 (m, 1H), 5.95-6.01 (m, 1H), 2.22-2.26 (m, 2H), 1.24 (s, 6H) ppm.
단계 D:의 제조 trans -1-아미노-7- 클로로 -4,4-디메틸-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -2-올: 6-클로로-1,1-디메틸-1,2-디하이드로나프탈렌 (15 mg, 0.08 mmol)을 DCM (5 mL) 및 NaHCO3 (포화 수성, 5 ml) 내에 용해시키고 0 ℃에서 교반하였다. mCPBA (20 mg, 0.08 mmol)을 부가하고 반응물을 방치하여 주변 온도까지 데우고 3 일 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 상 분리기 프릿 내에서 몇 가지 부분의 DCM로 추출하고, 농축하고, 농축 암모늄 히드록사이드 (906 μL, 8.1 mmol) 내에 취했다. 반응물을 주변 온도에서 밤새 및 이후 100 ℃ 샌드 배쓰 내에 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각하고 농축하여 trans-1-아미노-7-클로로-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올 (21 mg)을 얻었다. 이 재료는 일부 mCPBA-유래 불순물을 함유하였지만 이후의 반응에서 정제 없이 사용되었다. MS (apci) m/z = 226.1 (M+H).
중간체 X5
Figure 112015055847616-pct00228
trans -1-아미노-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -2-올
단계 A: 1a,2,3,7b- 테트라하이드로나프토[1,2-b]옥시렌의 제조: 1,2-디하이드로나프탈렌 (2.00 g, 15.4 mmol)을 DCM (75 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (75 mL) 내에 용해시키고 0 ℃까지 냉각하였다. mCPBA (4.17 g, 16.9 mmol)을 부가하고 반응물을 방치하여 주변 온도까지 밤새 데웠다. 상기 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 조합시킨 유기 추출물을 상 분리기 종이를 통해 여과하고 농축하여 1a,2,3,7b-테트라하이드로나프토[1,2-b]옥시렌을 얻었다 (2.20 g, 15.0 mmol, 98.0 % 수율). MS (apci) m/z = 147.1 (M+H).
단계 B: trans -1-아미노-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -2-올의 제조: 1a,2,3,7b-테트라하이드로나프토[1,2-b]옥시렌 (1.00 g, 6.8 mmol) 및 NH4OH (4.8 g, 136 mmol)을 밀봉 튜브 내에 조합하고 60 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 형성된 침전물을 수집하고 물 및 에테르로 세척하여 trans-1-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올을 얻었다 (122 mg, 0.7475 mmol, 10.93 % 수율). MS (apci) m/z = 147.1 (M-NH3).
중간체 X6
Figure 112015055847616-pct00229
trans -1-아미노-7-( 메톡시메틸 )-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올
단계 A: 7-( 메톡시메틸 )-4,4-디메틸-3,4- 디하이드로나프탈렌 -1(2H)-온의 제조: 포타슘 메톡시메틸트리플루오로보레이트 (1.20 g, 7.90 mmol), 7-브로모-4,4-디메틸-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온 (1.00 g, 3.95 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로로메탄 부가물 (0.645 g, 0.790 mmol) 및 Cs2CO3 (6.44 g, 19.8 mmol)을 디옥산 (2 mL) 및 물 (0.5 mL) 내에 조합하고 상기 용액을 10 분 동안 N2를 통해 발포시킴에 의해 탈기시키고, 반응을 이후 유리 튜브 내에 밀봉하고 100 ℃ 샌드 배쓰 내에서 6 시간 동안 및 이후 120 ℃ 샌드 배쓰 내에 15 시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각하고, 식염수 (50 mL) 내로 붓고 EtOAc (2x100 mL)로 추출하였다. 조합시킨 유기 추출물을 농축하고 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 (0-10% EtOAc/헥산) 7-(메톡시메틸)-4,4-디메틸-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온을 얻었다 (162 mg, 0.742 mmol, 18.8 % 수율). MS (apci) m/z = 219.1 (M+H).
단계 B: 7-( 메톡시메틸 )-4,4-디메틸-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -1-올의 제조: 7-(메톡시메틸)-4,4-디메틸-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온 (210 mg, 0.962 mmol)을 MeOH (20 mL) 내에 용해시키고 NaBH4 (54.6 mg, 1.44 mmol)을 조금씩 부가하였다. 반응물을 주변 온도에서 1 시간 동안 교반하고 부분 농축하였다. 2N NaOH (20 mL)을 부가하고 상기 혼합물을 EtOAc (2x 50 mL)로 추출하고, 상 분리기 종이를 통해 여과하고 농축하여 7-(메톡시메틸)-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-올을 얻었다 (203 mg, 0.921 mmol, 95.8 % 수율). 1H NMR (CDCl3) δ 7.38-7.40 (m, 1H), 7.30-7.34 (m, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H), 4.71-4.75 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.02-2.12 (m, 1H), 1.82-1.93 (m, 2H), 1.56-1.64 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.24 (s, 3H) ppm.
단계 C: 6-( 메톡시메틸 )-1,1-디메틸-1,2- 디하이드로나프탈렌의 제조: 7-(메톡시메틸)-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-올 (130 mg, 0.590 mmol)을 10 ml의 건조 에테르 내에 용해시키고 Martin 설퓨란 (516 mg, 0.767 mmol)을 부가하였다. 반응물을 주변 온도에서 밤새 교반하고, 5 mL의 2M 포화 수성 Na2CO3 부가하고 반응물을 1 시간 동안 교반하고 Celite®을 통해 여과하였다. 식염수를 여액에 부가하고 상기 혼합물을 몇 가지 부분의 EtOAc로 추출하였다. 조합시킨 유기 추출물을 상 분리기 종이를 통해 여과하고, 농축하고 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 (0-10% EtOAc/헥산) 6-(메톡시메틸)-1,1-디메틸-1,2-디하이드로나프탈렌을 얻었다 (100 mg, 0.49 mmol, 83.8 % 수율). MS (apci) m/z = 203.1 (M+H).
단계 D: trans -1-아미노-7-( 메톡시메틸 )-4,4-디메틸-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -2-올의 제조: 6-(메톡시메틸)-1,1-디메틸-1,2-디하이드로나프탈렌 (100 mg, 0.494 mmol)을 DCM (10 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (10 ml) 내에 용해시키고 0 ℃에서 교반하였다. mCPBA (183 mg, 0.742 mmol)을 부가하고 반응물을 방치하여 주변 온도까지 밤새 데웠다. 상기 혼합물을 상 분리기 프릿 내에서 몇 가지 부분의 DCM로 추출하고, 농축하고, 농축 암모늄 히드록사이드 (2623.2 μL, 45.810 mmol) 내에 취했다. 반응물을 60 ℃ 샌드 배쓰 내에 2 시간 동안 교반하고, 냉각하고 농축하여 trans-1-아미노-7-(메톡시메틸)-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올을 얻었다 (100 mg, 0.42 mmol, 88 % 2 단계에 대한 수율). 이 재료는 일부 불순물을 함유하였지만 이후의 반응에서 정제 없이 사용되었다. MS (apci) m/z = 219.1 (M-NH3).
중간체 X7
Figure 112015055847616-pct00230
trans -5-아미노-6,7,8,9- 테트라하이드로 -5H- 벤조[7]아눌렌 -6-올
trans-5-아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-6-올을 중간체 X1, 단계 A-D에 대해 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 23.9% 전체 수율로 1-벤조수베론으로부터 합성하였다. 얻어진 trans-5-아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-6-올은 일부 불순물을 함유하였지만 이후의 반응에서 정제 없이 사용되었다 MS (apci) m/z = 178.1 (M+H).
중간체 X8
Figure 112015055847616-pct00231
6-( 메톡시메틸 )-1- 메틸 -2-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-아민
단계 A: 2,2- 디메톡시 -N-(1-(4-( 메톡시메틸 ) 페닐 )에틸) 에탄아민의 제조: 1-(4-(메톡시메틸)페닐)에타논 (500 mg, 3.05 mmol) 및 2,2-디메톡시에탄아민 (480 mg, 4.57 mmol)을 3 mL의 CHCl3 내에 조합하고 15 분 동안 교반하였다. Na(OAc)3BH (839 mg, 3.96 mmol)을 부가하고 반응물을 2 시간 동안 교반하였다. AcOH (1 방울)을 부가하고 반응물을 주변 온도에서 밤새 교반하고, 물로 ??칭하고 (3 mL) 및 상 분리기 프릿 내 DCM (3x 10 mL)로 추출하였다. 조합시킨 유기 추출물을 농축하여 2,2-디메톡시-N-(1-(4-(메톡시메틸)페닐)에틸)에탄아민을 얻었다 (610 mg, 2.41 mmol, 79.1 % 수율). MS (apci) m/z = 254.2 (M+H).
단계 B: N-(2,2- 디메톡시에틸 )-2,2,2- 트리플루오로 -N-(1-(4-( 메톡시메틸 ) 페닐 )에틸) 에탄아민의 제조: 2,2-디메톡시-N-(1-(4-(메톡시메틸)페닐)에틸)에탄아민 (250 mg, 0.987 mmol), NEt3 (413 μl, 2.96 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 (275 mg, 1.18 mmol)을 조합하고 주변 온도에서 밤새, 60 ℃에서 24 시간 동안 및 이후 100 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응물을 샘플렛 상으로 로딩하고 역상 칼럼에 의해 정제하여 (0-80% 아세토니트릴/H2O) N-(2,2-디메톡시에틸)-2,2,2-트리플루오로-N-(1-(4-(메톡시메틸)페닐)에틸)에탄아민을 얻었다 (278 mg, 0.829 mmol, 84.0 % 수율). MS (apci) m/z = 254.2 (M-MeOH).
단계 C: 6-( 메톡시메틸 )-1- 메틸 -2-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-올의 제조: N-(2,2-디메톡시에틸)-2,2,2-트리플루오로-N-(1-(4-(메톡시메틸)페닐)에틸)에탄아민 (330 mg, 0.984 mmol) 및 과염소산 (물 내 70%, 2 mL)을 조합하고 주변 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응물을 얼음 및 2N NaOH (50 mL)의 혼합물 내로 붓고 몇 가지 부분의 EtOAc로 추출하고, PS 종이를 통해 여과하고 농축하였다. 상기 혼합물을 용리제로서 0-70% 아세토니트릴/H2O을 사용하여 역상 칼럼에 의해 정제하여 6-(메톡시메틸)-1-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-올을 ~1:2 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다 (143 mg, 0.494 mmol, 50.2 % 수율). MS (apci) m/z = 290.1 (M+H)
단계 D: 4- 아지도 -6-( 메톡시메틸 )-1- 메틸 -2-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린의 제조: 6-(메톡시메틸)-1-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-올 (25 mg, 0.086 mmol)을 DCM (2 mL) 내에 용해시키고 티오닐 클로라이드 (13 μL, 0.17 mmol)을 부가하였다. 반응물을 주변 온도에서 2시간 동안 및 이후 50 ℃에서 20 분 동안 교반하고, 농축하고, DMF 및 NaN3 (52.8 mg, 0.812 mmol)을 부가하였다. 반응물을 주변 온도에서 1 시간 동안 및 이후 100 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 샘플렛 상으로 로딩하고 용리제로서 0-70% 아세토니트릴/H2O을 사용하여 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-아지도-6-(메톡시메틸)-1-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 얻었다 (20 mg, 0.0636 mmol, 78.3 % 수율). MS (apci) m/z = 287.1 (M-N2).
단계 E: 6-( 메톡시메틸 )-1- 메틸 -2-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4- 아민의 제조: 4-아지도-6-(메톡시메틸)-1-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (20 mg, 0.064 mmol) 및 10 % Pd/C (6.8 mg, 0.0064 mmol)을 1 mL의 MeOH 내에서 혼합시키고 H2 풍선 하에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고 농축하여 6-(메톡시메틸)-1-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-아민을 얻었고 (18 mg, 0.062 mmol, 98 % 수율) 이를 정제 없이 사용하였다. MS (apci) m/z = 272.1 (M-NH3).
중간체 X9
Figure 112015055847616-pct00232
(2'R,3'R)-3'-아미노-2',3'- 디하이드로스피로 [ 시클로프로판 -1,1'- 인덴 ]-2'-올 염산
단계 A: tert -부틸 ( trans - 2' -히드록시- 2' , 3' -디하이드로스피로[ 시클로프로판 -1, 1'- 인덴 ]- 3' -일) 카바메이트의 제조: DCM (15 mL) 내 trans-3'-아미노-2',3'-디하이드로스피로[시클로프로판-1,1'-인덴]-2'-올 (실시예 55, 단계 C, 425 mg, 2.425 mmol)의 용액에 DIEA (845 μL, 4.851 mmol) 및 Boc2O (582 mg, 2.668 mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 22 시간 동안 교반하고, 이후 H2O (25 mL)로 희석하고, DCM로 추출하고 (2 x 25 mL), 및 조합시킨 유기 상을 식염수로 세척하고 (40 mL), 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축하여 생성물을 베이지색 고체로서 얻었다 (636 mg, 95% 수율).
단계 B: trans -3'-(( tert - 부톡시카르보닐 )아미노)-2',3'-디하이드로스피로[시 클로프로판 -1,1'- 인덴 ]-2'-일 아세테이트의 제조: 피리딘 (4.13 mL, 1.65 mmol) 내 tert-부틸 (trans-2'-히드록시-2',3'-디하이드로스피로[시클로프로판-1,1'-인덴]-3'-일)카바메이트 (455 mg, 1.65 mmol)의 용액에 DMAP (20.2 mg, 0.165 mmol) 이후 Ac2O (468 μl, 4.96 mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 17 시간 동안 교반하고, 이후 수성 HCl (1 M, 60 mL)로 희석하고, 이후 DCM (2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합시킨 유기 상을 H2O로 세척하고 (50 mL), 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축하고, 높은 진공 하에서 건조시켜 생성물을 갈색 고체로서 얻었다 (477 mg, 91% 수율).
단계 C: (2'R,3'R)-3'-(( tert - 부톡시카르보닐 )아미노)-2',3'-디하이드로스피로[ 시클로프로판 -1,1'- 인덴 ]-2'-일 아세테이트의 제조: 라세미 trans-3'-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2',3'-디하이드로스피로[시클로프로판-1,1'-인덴]-2'-일 아세테이트 (477 mg, 1.503 mmol)을 카이랄 HPLC (Chiral Tech OJ-H, 22 mm x 250 mm, 5 μ 입자 크기, 7.5% 에탄올 : 92.5% 헥산, 22 mL/min, 220 nm)에 의해 분리하였다. 용리하는 제 1 피크를 수집하고 농축하여 생성물을 백색 고체로서 얻었다 (168 mg, 35% 수율). 1H NMR (CDCl3) δ 7.33 (d, 1H), 7.28-7.19 (m, 2H), 6.71 (d, 1H), 5.28 (d, 1H), 5.20 (br m, 1H), 4.82 (br m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.25 (m, 1H), 1.16 (m, 1H), 1.00 (m, 1H), 0.88 (m, 1H).
단계 D: tert -부틸 (( 2' R, 3' R)- 2' -히드록시- 2' , 3' -디하이드로스피로[ 시클로프로판 -1, 1' - 인덴 ]- 3' -일) 카바메이트의 제조: MeOH (2 mL) 내 (2'R,3'R)-3'-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2',3'-디하이드로스피로[시클로프로판-1,1'-인덴]-2'-일 아세테이트 (168 mg, 0.529 mmol)의 용액에 K2CO3 (109.7 mg, 0.794 mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 2 시간 동안 교반하고, 이후 20% iPrOH / 80% DCM (10 mL)로 희석하고, 실리카의 플러그를 통해 여과하고, 20% iPrOH / 80% DCM (2 x 20 mL)로 헹궜다. 용리제를 농축하여 생성물을 회색 고체로서 얻었다 (145 mg, 99% 수율). 1H NMR (CDCl3) δ 7.15-7.25 (m, 3H), 6.73 (d, 1H), 5.03 (br s, 1H), 4.93 (t, 1H), 4.25 (d, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.10 (m, 1H), 0.96 (m, 1H), 0.60 (m, 1H).
단계 E: ( 2' R, 3' R)- 3' -아미노- 2' , 3' -디하이드로스피로[ 시클로프로판 -1,1'- 인덴 ]- 2'-올 염산의 제조: iPrOH (2.5 mL) 내 tert-부틸 ((2'R,3'R)-2'-히드록시-2',3'-디하이드로스피로[시클로프로판-1,1'-인덴]-3'-일)카바메이트 (145 mg, 0.527 mmol)의 용액에 HCl (iPrOH 내 5-6M, 1.05 mL)을 부가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 17 시간 동안 교반하고 이후 농축하였다. 고체를 Et2O (1 mL)로 희석하고 농축하였고 (3x), 이후 높은 진공 하에서 건조시켜 생성물의 HCl 염을 옅은 황색 고체로서 얻었다 (110 mg, 99% 수율). 1H NMR (CD3OD) δ 7.43 (dd, 1H), 7.34 (tt, 1H), 7.26 (dt, 1H), 6.87 (br d, 1H), 4.51 (d, 1H), 4.25 (d, 1H), 1.41 (m, 1H), 1.16 (m, 1H), 1.02 (m, 1H), 0.75 (m, 1H).
중간체 X10
Figure 112015055847616-pct00233
(2'S,3'S)-3'-아미노-2',3'- 디하이드로스피로 [ 시클로프로판 -1,1'- 인덴 ]-2'-올
단계 A: ( 2' S, 3' S)- 3' -(( tert - 부톡시카르보닐 )아미노)- 2' , 3' -디하이드로스피로[ 시클로프로판 -1, 1' - 인덴 ]- 2' -일 아세테이트의 제조: 라세미 trans-3'-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2',3'-디하이드로스피로[시클로프로판-1,1'-인덴]-2'-일 아세테이트 (중간체 X9, 단계 B, 176 mg, 0.555 mmol)을 카이랄 HPLC (Chiral Tech OJ-H, 22 mm x 250 mm, 5 μ 입자 크기, 7.5% 에탄올 : 92.5% 헥산, 22 mL/min, 220 nm)에 의해 분리하였다. 용리하는 제 2 피크를 수집하고 농축하여 생성물을 베이지색 고체로서 얻었다 (63.4 mg, 36% 수율). 1H NMR (CDCl3) δ 7.32 (d, 1H), 7.21 (m, 2H), 6.70 (d, 1H), 5.26 (d, 1H), 5.19 (br s, 1H), 4.80 (br s, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.24 (m, 1H), 1.13 (m, 1H), 1.00 (m, 1H), 0.86 (m, 1H).
단계 B: tert -부틸 (( 2' S, 3' S)- 2' -히드록시- 2' , 3' -디하이드로스피로[ 시클로프로판 -1, 1' - 인덴 ]- 3' -일) 카바메이트의 제조: MeOH (2 mL) 내 (2'S,3'S)-3'-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2',3'-디하이드로스피로[시클로프로판-1,1'-인덴]-2'-일 아세테이트 (55.4 mg, 0.200 mmol)의 용액에 K2CO3 (41.4 mg, 0.300 mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 2 시간 동안 교반하고, 이후 20% iPrOH/80% DCM (10 mL)로 희석하고, 실리카의 플러그를 통해 여과하고, 20% iPrOH / 80% DCM (2 x 20 mL)로 헹궜다. 용리제를 농축하여 생성물을 옅은 오렌지색 고체로서 얻었다 (55.4 mg, 100% 수율).
단계 C: ( 2' S, 3' S)- 3' -아미노- 2' , 3' -디하이드로스피로[ 시클로프로판 -1,1'- 인덴 ]- 2'-올의 제조: iPrOH (1.3 mL) 내 tert-부틸 ((2'S,3'S)-2'-히드록시-2',3'-디하이드로스피로[시클로프로판-1,1'-인덴]-3'-일)카바메이트 (55.4 mg, 0.201 mmol)의 용액에 HCl (iPrOH 내 5-6M, 0.2 mL)을 부가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 부가적인 HCl (iPrOH 내 5-6M, 0.2 mL)을 부가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 19 시간 동안 교반하고, 부가적인 HCl (iPrOH 내 5-6M, 0.2 mL)을 부가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 2 시간 동안 교반하고, 이후 포화 수성 NaHCO3 (25 mL)로 희석하고, 10% MeOH/90% DCM (3 x 25 mL)로 추출하고, 조합시킨 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축하여 생성물을 옅은 청색 고체로서 얻었다 (18.4 mg, 52% 수율). 1H NMR (CD3OD) δ 7.31 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 6.75 (m, 1H), 4.17 (d, 1H), 3.98 (d, 1H), 1.36 (m, 1H), 1.12 (m, 1H), 0.96 (m, 1H), 0.68 (m, 1H).
중간체 X11
Figure 112015055847616-pct00234
trans -4'-아미노-3',4'- 디하이드로 -2'H- 스피로 [ 시클로프로판 -1,1'-나프탈렌]-3'-올
단계 A: 1-메틸렌-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌의 제조: N2 하에서 Et2O (90 mL) 내 메틸트리페닐포스포늄 브로미드 (8.797 g, 24.626 mmol)의 현탁액에 KOtBu (2.763 g, 24.626 mmol)를 몇 가지 부분으로 5 분에 걸쳐 부가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 2 시간 동안 교반하고, 이후 0 ℃까지 냉각하고 Et2O (10 mL) 내 3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온 (2.737 mL, 20.522 mmol)의 용액을 부가하였다. 반응 혼합물을 방치하여 주변 온도까지 데우고 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite®을 통해 여과하고 Et2O (4 x 100 mL)로 헹구고, 농축하였다. 크루드 오일을 헥산으로 용리하면서, 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 생성물을 무색 오일로서 얻었다 (3.02 g, 102% 수율). 1H NMR (CDCl3) δ 7.64 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.09 (m, 1H), 5.47 (dd, 1H), 4.95 (dd, 1H), 2.85 (dd, 2H), 2.55 (m, 2H), 1.88 (m, 2H).
단계 B: 3' , 4' - 디하이드로 - 2' H- 스피로[시클로프로판-1,1'-나프탈렌]의 제조: N2 흐름 하에서 및 0 ℃까지 냉각된 디에틸 아연 (헥산 내 1M, 31.2 mL, 31.2 mmol) 및 DCM (80 mL)의 용액에, 한방울씩 25 분에 걸쳐 DCM (10 mL) 내 TFA (2.40 mL, 31.204 mmol)의 용액을 부가하였다. 부가의 말기에, DCM (10 mL)을 부가하고, 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 디아이오도메탄 (2.51 mL, 31.204 mmol)을 한방울씩 5 분에 걸쳐 부가하고, 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. DCM (10 mL) 내 1-메틸렌-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌 (3.0 g, 20.803 mmol)의 용액을 한방울씩 5 분에 걸쳐 부가하고, 이후 반응 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (50 mL)로 희석하고, 30 분 동안 교반하고, 이후 Celite®을 통해 여과하고, DCM (3 x 50 mL)로 헹궜다. 상을 분리하고 수성 상을 DCM (50 mL)으로 추출하였다. 조합시킨 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 부분 농축하여 생성물을 황색 오일로서 얻었다 (12.88 g, 389% 수율). 생성물은1H NMR 분석에 의해 DCM 및 CH2I2 둘 다를 함유하였고 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.04 (m, 3H), 6.66 (d, 1H), 5.30 (s, 5H, CH2Cl2), 3.87 (s, 10H, CH2I2), 2.88 (dd, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 0.96 (m, 2H), 0.78 (m, 2H).
단계 C: 2' H- 스피로 [ 시클로프로판 -1, 1' -나프탈렌]- 4' ( 3' H)-온의 제조: 0 ℃까지 냉각된 DCM (100 mL) 내 3',4'-디하이드로-2'H-스피로[시클로프로판-1,1'-나프탈렌] (3.29 g, 20.791 mmol)의 용액에 CrO3 (0.416 g, 4.158 mmol), 이후 tert-부틸 하이드로퍼옥사이드 (43.1 mL, 311.9 mmol)를 부가하였다. 반응 혼합물을 방치하여 주변 온도까지 천천히 데우고 24 시간 동안 교반하고, 이후 반응 혼합물을 MeOH (50 mL) 및 물 (200 mL)로 희석하고, 이후 Et2O (3 x 150 mL)로 추출하였다. 조합시킨 유기 상을 포화 수성 NaHCO3 (100 mL) 및 식염수 (100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축하였다. 크루드 오일을 0-30% 아세톤/헥산으로 용리하면서 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 생성물을 오렌지색 오일로서 얻었다 (1.68 g, 47% 수율). 1H NMR (CDCl3) δ 8.04 (dd, 1H), 7.45 (ddd, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.83 (dd, 1H), 2.78 (dd, 2H), 1.99 (dd, 2H), 1.10 (m, 2H), 0.99 (m, 2H).
단계 D: 3' , 4' - 디하이드로 - 2' H- 스피로 [ 시클로프로판 -1, 1' -나프탈렌]- 4' -올의 제조: 0 ℃까지 냉각된 MeOH (32 mL) 내 2'H-스피로[시클로프로판-1,1'-나프탈렌]-4'(3'H)-온 (1.68 g, 9.755 mmol)의 용액에 NaBH4 (0.443 g, 11.706 mmol)를 몇 가지 부분으로 10분에 걸쳐 부가하였다. 반응 혼합물을 방치하여 주변 온도까지 천천히 데우고 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (100 mL)로 희석하고 DCM (3 x 100 mL)로 추출하였다. 조합시킨 유기 추출물을 식염수로 세척하고 (50 mL), 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축하여 생성물을 복숭아색-오렌지색 시럽으로서 얻었다 (927 mg, 55% 수율).
단계 E: 2' H- 스피로[시클로프로판-1,1'-나프탈렌]의 제조: 톨루엔 (17 mL) 내 3',4'-디하이드로-2'H-스피로[시클로프로판-1,1'-나프탈렌]-4'-올 (927 mg, 5.320 mmol)의 용액에 TsOH-H2O (50.6 mg, 0.266 mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 110 ℃까지 90 분 동안 가열하고, 이후 주변 온도까지 냉각하였다. 반응 혼합물을 H2O (50 mL)로 희석하고 DCM (3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합시킨 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 크루드 오일을 헥산으로 용리하면서, 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 생성물을 헥산 및 톨루엔 내 용액으로서 얻었다 (3.13 g, 377% 수율). 생성물은 1H NMR 분석에 의해 헥산 및 톨루엔 둘 다를 함유하였고 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 F: trans - 3' - 브로모 - 3' , 4' - 디하이드로 - 2' H-스피로[ 시클로프로판 -1,1'-나프탈렌]- 4' -올의 제조: DMSO (1.3 mL) 내 2'H-스피로[시클로프로판-1,1'-나프탈렌] (100 mg, 0.640 mmol)의 용액에 H2O (115 μL, 6.401 mmol) 이후 NBS (125 mg, 0.704 mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 21 시간 동안 교반하고, 이후 물 (20 mL)로 희석하고 Et2O (3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합시킨 유기 상을 식염수로 세척하고 (25 mL), 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축하였다. 크루드 오일을 0-50% 아세톤/헥산으로 용리하면서 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 생성물을 옅은 황색 잔사로서 얻었다 (13 mg, 8% 수율). 1H NMR (CDCl3) δ 7.56 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 6.63 (m, 1H), 4.99 (d, 1H), 4.49 (ddd, 1H), 2.62 (br s, 1H), 2.53 (dd, 1H), 2.05 (dd, 1H), 1.22 (m, 1H), 0.94 (m, 2H), 0.86 (m, 1H).
단계 G: 2' ,7b'- 디하이드로 -1a'H-스피로[ 시클로프로판 -1, 3' - 나프토[1,2-b]옥시렌 ]의 제조: Et2O (2.5 mL) 내 trans-3'-브로모-3',4'-디하이드로-2'H-스피로[시클로프로판-1,1'-나프탈렌]-4'-올 (13 mg, 0.0514 mmol)의 용액에 KOH (140 mg, 2.495 mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 23 시간 동안 교반하고, 이후 부가적인 KOH (140 mg, 2.495 mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 3 시간 동안 교반하고, 이후 여과하고, Et2O로 헹구고, 농축하여 생성물을 무색 오일로서 얻었다 (18 mg, 204% 수율). 생성물은 NMR 분석에 의해 Et2O을 함유하였고, 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 H: trans - 4' -아미노- 3' , 4' - 디하이드로 - 2' H-스피로[ 시클로프로판 -1,1'-나프탈렌]- 3' -올의 제조: 2',7b'-디하이드로-1a'H-스피로[시클로프로판-1,3'-나프토[1,2-b]옥시렌] (8 mg, 0.047 mmol) NH3 (MeOH 내7N, 0.5 mL)의 용액에 NH4OH (0.5 mL)을 부가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃까지 2.5 시간 동안 가열하고, 이후 주변 온도까지 냉각하였다. 반응 혼합물을 H2O (10 mL)로 희석하고, HCl (1 M 수성, 4 mL)로 산성화시키고, 이후 Et2O (10 mL)로 추출하고, 이를 버렸다. 수성 상을 이후 수성 NaOH (4 M 수성, 0.5 mL)을 부가함에 의해 염기성으로 만들고, 이후 10% MeOH/90% DCM (3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합시킨 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축하고, 높은 진공 하에서 건조시켜 생성물을 베이지색 고체로서 얻었다 (5.6 mg, 64% 수율). 1H NMR (CDCl3) δ 7.45 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 6.62 (m, 1H), 3.75 (m, 2H), 2.16 (m, 1H), 1.99 (br s, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.18 (m, 1H), 0.90 (m, 2H), 0.81 (m, 1H).
중간체 X12
Figure 112015055847616-pct00235
trans -4- 아미노스피로 [ 크로만 -2,1'- 시클로부탄 ]-3-올
단계 A: 스피로 [ 크로만 -2, 1' - 시클로부탄 ]-4-온: MeOH (37 mL) 내 1-(2-히드록시페닐)에타논 (3.0 g, 22.035 mmol)의 현탁액에 피롤리딘 (3.679 mL, 44.070 mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 15 분 동안 교반하고, 이후 시클로부탄온 (1.65 mL, 22.035 mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃까지 19 시간 동안 가열하고, 이후 부가적인 시클로부탄온 (1.0 mL)을 부가하고 반응 혼합물을 65 ℃까지 5 일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 H2O (100 mL)로 희석하고, DCM (3 x 100 mL) 추출하고, 조합시킨 유기 상을 수성 HCl (1 M, 200 mL), 이후 H2O (200 mL), 이후 식염수 (200 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 크루드 오일을 0-30% 아세톤/헥산으로 용리하면서, 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 생성물을 오렌지색 오일로서 얻었다 (2.92 mg, 70% 수율). 1H NMR (CDCl3) δ 7.85 (dd, 1H), 7.47 (ddd, 1H), 6.99 (m, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.72 (m, 1H).
단계 B: 스피로 [ 크로만 -2, 1' - 시클로부탄 ]-4-올: 0 ℃까지 냉각된 MeOH (17 mL) 내 스피로[크로만-2,1'-시클로부탄]-4-온 (1.00 g, 5.313 mmol)의 용액에 NaBH4 (0.241 g, 6.375 mmol)를 몇 가지 부분으로 10 분에 걸쳐 부가하였다. 반응 혼합물을 방치하여 주변 온도까지 천천히 데우고 19 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (100 mL)로 희석하고 DCM (3 x 100 mL)로 추출하였다. 조합시킨 유기 추출물을 식염수로 세척하고 (50 mL), 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축하여 생성물을 진한 황색 시럽으로서 얻었다 (715 mg, 71% 수율). 1H NMR (CDCl3) δ 7.38 (dd, 1H), 7.17 (ddd, 1H), 6.91 (ddd, 1H), 6.82 (dd, 1H), 4.84 (dd, 1H), 2.35-2.23 (m, 4H), 2.13-2.03 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.78-1.66 (m, 1H).
단계 C: 스피로 [ 크로멘 -2, 1' - 시클로부탄 ]: DCM (7.5 mL) 내 스피로[크로만-2,1'-시클로부탄]-4-올 (715 mg, 3.758 mmol)의 용액에 분자 체 (350 mg, 4A, 분말화, 활성, 오븐-건조됨) 및 MP-TsOH (46 mg, 0.188 mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 4 일 동안 교반하고, 이후 부가적인 분자 체 (300 mg, 4A, 분말화, 활성, 오븐-건조됨) 및 MP-TsOH (46 mg, 0.188 mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, DCM로 헹구고, 농축하였다. 크루드 오일을 0-25% 아세톤/헥산으로 용리하면서, 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 생성물을 옅은 황색 오일로서 얻었다 (135 mg, 21% 수율). 생성물은 1H NMR 분석에 의해 불순하였고 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 D: trans -3- 브로모스피로 [ 크로만 -2, 1' - 시클로부탄 ]-4-올: DMSO (1.5 mL) 내 스피로[크로멘-2,1'-시클로부탄] (135 mg, 0.784 mmol)의 용액에 H2O (141 μL, 7.839 mmol) 이후 NBS (153 mg, 0.862 mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 17 시간 동안 교반하고, 이후 물 (20 mL)로 희석하고 Et2O (3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합시킨 유기 상을 식염수로 세척하고 (25 mL), 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축하였다. 크루드 오일을 0-25% 아세톤/헥산으로 용리하면서 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 생성물을 진한 무색 시럽으로서 얻었다 (115 mg, 55% 수율). 1H NMR (CDCl3) δ 7.37 (dd, 1H), 7.26 (dt, 1H), 7.00 (dd, 1H), 6.94 (dt, 1H), 4.98 (d, 1H), 4.45 (d, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.86 (m, 1H).
단계 E: 1a',7b'-디하이드로스피로[ 시클로부탄 -1, 2' - 옥시레노[2,3-c]크로멘 ]: Et2O (21 mL) 내 trans-3-브로모스피로[크로만-2,1'-시클로부탄]-4-올 (115 mg, 0.427 mmol)의 용액에 KOH (1.2 g, 21.4 mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 19 시간 동안 교반하고, 이후 여과하고, Et2O로 헹구고, 농축하여 생성물을 무색 오일로서 얻었다 (79.8 mg, 99% 수율). 1H NMR (CDCl3) δ 7.31 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 1.79 (m, 1H).
단계 F: trans -4- 아미노스피로 [ 크로만 -2, 1' - 시클로부탄 ]-3-올: NH3 (MeOH 내 7N, 0.5 mL) 내 1a',7b'-디하이드로스피로[시클로부탄-1,2'-옥시레노[2,3-c]크로멘] (80 mg, 0.425 mmol)의 흐린 용액에 NH4OH (1 mL)을 부가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃까지 2 시간 동안 가열하고, 이후 주변 온도까지 냉각하였다. 반응 혼합물을 H2O (10 mL)로 희석하고, 이후 10% MeOH/90% DCM (2 x 15 mL)로 추출하였다. 조합시킨 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축하고, 높은 진공 하에서 건조시켜 생성물을 백색 고체로서 얻었다 (76 mg, 87% 수율). 1H NMR (CDCl3) δ 7.35 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.54 d, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.52 (br s, 2H), 2.31 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.83 (m, 1H).
중간체 Y1
Figure 112015055847616-pct00236
(S)-4- 메틸 -3-((4- 메틸모르폴린 -2-일) 메톡시 )-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-아민
단계 A: (S)- tert -부틸 2-(((5-아미노-4- 메틸 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -3-일) 옥시 ) 메틸 )모르폴린-4- 카르복실레이트의 제조: 건조 DMF (15 mL) 내 5-아미노-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3(2H)-온 (중간체 2, 단계 A, 335 mg, 1.77 mmol), (S)-tert-부틸 2-(브로모메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (496 mg, 1.77 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (612 mg, 4.43 mmol)의 혼합물을 70 ℃에서 45 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도까지 냉각하고 모든 K2CO3을 용해시키면서 얼음-H2O (10 mL)에 부가하였다. 상기 혼합물을 50% EtOAc/헥산 (3X)로 추출하고 조합시킨 추출물을 H2O (2X) 및 포화 NaCl로 세척하였다. 유기 부분을 MgSO4/활성 차콜 상에서 건조시키고, 얇은 SiO2 플러그 (50% EtOAc/헥산)를 통해 용리하고 농축하여 생성물을 백색 발포체로서 얻었고 이를 진공 내에서 건조시켰다 (418 mg, 61%). MS (apci) m/z = 389.3 (M+H).
단계 B: (S)-4- 메틸 -3-(모르폴린-2- 일메톡시 )-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5- 아민의 제조: (S)-tert-부틸 2-(((5-아미노-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)옥시)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (332 mg, 0.855 mmol)을 iPrOH (10 mL) 내 냉각된 5M HCl 내에 용해시키고 용액을 주변 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축하고 잔류 백색 고체를 Et2O로 세척하고 (2X) 및 건조시켰다. 고체를 H2O (5 mL) 내에 용해시키고 2M NaOH을 pH=13까지 부가하였다. 상기 용액을 NaCl(s)로 포화시키고 EtOAc (5 mL)을 부가하였다. 2상 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 유기 층을 제거하고 수성 부분을 EtOAc (2X)로 추출하였다. 조합시킨 EtOAc 분획을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 결과로 얻어진 무색 시럽을 진공 내에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 발포체로서 제공하였다 (220 mg, 89%). MS (apci) m/z = 289.2 (M+H).
단계 C: (S)-4- 메틸 -3-((4- 메틸모르폴린 -2-일) 메톡시 )-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-아민: 1,2-DCE (4 mL) 내 (S)-4-메틸-3-(모르폴린-2-일메톡시)-1-페닐-1H-피라졸-5-아민 (218 mg, 0.756 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (506 mg, 2.27 mmol)의 혼합물을 0 ℃까지 냉각하고 37% 수성 형태알데히드 (62.5 μL, 0.832 mmol)을 부가하였다. 상기 혼합물을 15 시간 동안 교반하고 그 시간 동안 온도는 점차 주변온도에 도달하였다. 상기 혼합물을 냉각하고 1.0M NaOH (8 mL)로 처리하고 주변 온도에서 30 분 동안 혼합시켰다. NaCl (s)을 포화까지 부가하고 유기 층을 제거하였다. 수성 부분을 CH2Cl2 (2X)로 추출하고 조합시킨 유기 분획을 Na2SO4/활성 차콜 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 상기 용액을 용리를 위한 CH2Cl2, EtOAc 이후 5% (9:1 MeOH/NH4OH)/EtOAc을 사용하여 MgSO4의 층으로 덮인 SiO2 플러그를 통해 여과하였다. 생성물 집합물을 농축하여 표제 화합물을 무색 왁스성 고체로서 얻었고 이를 진공 내에서 건조시켰다 (155 mg, 68%). MS (apci) m/z = 303.2 (M+H).
중간체 Y2
Figure 112015055847616-pct00237
(R)-4- 메틸 -3-((4- 메틸모르폴린 -2-일) 메톡시 )-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-아민
중간체 Y1에 대해 기술된 절차에서 (R)-tert-부틸 2-(브로모메틸)모르폴린-4-카르복실레이트를 사용하여, 상기 표제 화합물을 백색 발포체로서 제조하였다 (44% 상에서 3 단계). MS (apci) m/z = 303.2 (M+H).
중간체 Y3
Figure 112015055847616-pct00238
4- 메틸 -3-((1- 메틸피페리딘 -4-일) 메톡시 )-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-아민
중간체 Y1에 대해 기술된 절차에서 tert-부틸 4-(브로모메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 상기 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다 (3 단계에 걸쳐 25%). MS (apci) m/z = 301.2 (M+H).
중간체 Y4
Figure 112015055847616-pct00239
4- 메틸 -3-(2- 메틸피리미딘 -5-일)-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-아민
단계 A: 5-아미노-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3(2H)-온의 제조: 디옥산 (100 mL) 내 에틸 2-시아노프로파노에이트 (50.5 g, 397.2 mmol) 및 페닐히드라진 (39 mL, 397.2 mmol)의 혼합물을 110 ℃에서 5 일 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 1/2 부피로 농축하였고 이후 얼음 내에서 냉각하고 차가운 Et2O로 분쇄하였다. 결과로 얻어진 고체를 여과하고, Et2O로 널리 세척하고 진공 내에서 건조시켜 5-아미노-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3(2H)-온을 솜털같은 백색 분말로서 얻었다 (34.69 g, 46% 수율). MS (apci) m/z = 190.1 (M+H).
단계 B: 5-아미노-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일 트리플루오로메탄 설포네이트의 제조: DMF (100 mL) 내 5-아미노-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3(2H)-온 (13.72 g, 72.5 mmol) 및 N-페닐비스(트리플루오로메틸설폰아미드) (27.2 g, 76.1 mmol)의 현탁액을 DIEA (37.9 mL, 217.5 mmol)로 처리하고 상기 혼합물을 주변 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 포화 NaHCO3 (400 mL) 및 EtOAc (200 mL) 사이에서 분배시키고 수성 층을 EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하였다. 조합시킨 유기 상을 물 (5 x 50 mL) 및 식염수 (50 mL)로 세척하고 이후 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 4:1 헥산/EtOAc로 용리하면서 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 5-아미노-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일 트리플루오로메탄 설포네이트를 옅은 황색 고체로서 얻었다 (23.1 g, 99% 수율). MS (apci) m/z = 322.0 (M+H).
단계 C: 4-메틸-3-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-아민의 제조: 5-아미노-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일 트리플루오로메탄 설포네이트 (900 mg, 2.8 mmol), 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘 (925 mg, 4.2 mmol), K2CO3 (1.55 g, 11.2 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (324 mg, 0.28 mmol)을 톨루엔 (10 mL), 물 (5 mL) 및 EtOH (2.5 mL) 내에 조합하고 95 ℃까지 밀봉 튜브 내에서 16 시간 동안 데웠다. 냉각된 혼합물을 여과하고 여액을 물 (50 mL) 및 EtOAc (50 mL) 사이에서 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하고 조합시킨 유기 상을 식염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 정제하여 2% MeOH/DCM로 용리하면서 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 표제 화합물을 분홍색 고체로서 얻었다 (533 mg, 72% 수율). MS (apci) m/z = 266.1 (M+H).
중간체 Y5
Figure 112015055847616-pct00240
3-(2- 메톡시피리미딘 -5-일)-4- 메틸 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-아민
단계 C에서 2-메톡시피리미딘-5-일보론산에 대해2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘으로 대체하여 중간체 Y4에 대한 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 크림 발포체로서 얻었다 (138 mg, 78% 수율). MS (apci) m/z = 282.1 (M+H).
중간체 Y6
Figure 112015055847616-pct00241
3-(2-(디메틸아미노) 에톡시 )-4- 메틸 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-아민
5-아미노-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3(2H)-온 (중간체 2, 단계 A, 171 mg, 0.903 mmol), 2-클로로-N,N-디메틸에탄아민 염산 (130 mg, 0.903 mmol) 및 Cs2CO3 (882 mg, 2.71 mmol)의 혼합물로 충전된 두꺼운-벽 압력 반응 튜브에 DMA (1.8 mL)을 부가하였다. 백색 현탁액을 주변 온도에서 30 분 동안 및 이후 100 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 DCM (20 mL 각각) 사이에서 분배시켰다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM (2 x 10 mL)로 추출하였다. 조합시킨 유기 상을 식염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 어두운 갈색 오일로 농축하였다. 크루드를 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 (10-20% MeOH/DCM) 생성물을 베이지색 고체로서 얻었다 (0.13 g, 51% 수율). MS (apci) m/z = 261.2 (M+H).
중간체 Y6
Figure 112015055847616-pct00242
3-(2-(디메틸아미노) 에톡시 )-4- 메틸 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-아민
5-아미노-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3(2H)-온 (중간체 2, 단계 A, 171 mg, 0.903 mmol), 2-클로로-N,N-디메틸에탄아민 염산 (130 mg, 0.903 mmol) 및 Cs2CO3 (882 mg, 2.71 mmol)의 혼합물로 충전된 두꺼운-벽 압력 반응 튜브에 DMA (1.8 mL)을 부가하였다. 백색 현탁액을 주변 온도에서 30 분 동안 및 이후 100 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 DCM (20 mL 각각) 사이에서 분배시켰다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM (2 x 10 mL)로 추출하였다. 조합시킨 유기 상을 식염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 어두운 갈색 오일로 농축하였다. 크루드를 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 (10-20% MeOH/DCM) 생성물을 베이지색 고체로서 얻었다 (0.13 g, 51% 수율). MS (apci) m/z = 261.2 (M+H).
중간체 Y7
Figure 112015055847616-pct00243
(R)- tert -부틸 2-(((5-아미노-4- 메틸 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -3-일) 옥시 ) 메틸 )모르폴린-4- 카르복실레이트
단계 A: (R)- tert -부틸 2-((( 메틸설포닐 ) 옥시 ) 메틸 )모르폴린-4- 카르복실레이트의 제조: 0 ℃까지 냉각된 DCM (46 mL) 내 (R)-tert-부틸 2-(히드록시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (2.0 g, 9.205 mmol) 및 DIEA (2.084 mL, 11.97 mmol)의 용액에, MsCl (0.819 mL, 10.59 mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 2 시간에 걸쳐 천천히 주변 온도까지 데워지도록 방치하고, 이후 H2O (50 mL)로 희석하고, 상 분리하고, 수성 상을 DCM (2 x 25 mL)로 추출하였다. 조합시킨 유기 상을 식염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축하여 생성물을 옅은 황색 오일로서 얻었다 (3.11 g, 114% 수율). 1H NMR (CDCl3) δ 4.24 (d, 2H), 3.99-3.80 (m, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.95 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).
단계 B: (R)- tert -부틸 2-(((5-아미노-4- 메틸 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -3-일) 옥시 ) 메틸 )모르폴린-4- 카르복실레이트의 제조: 5-아미노-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3(2H)-온 (중간체 2, 단계 A, 640 mg, 3.386 mmol)에 DMA (7 mL), Cs2CO3 (2.21 g, 6.772 mmol), 및 (R)-tert-부틸 2-(((메틸설포닐)옥시)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (1.00 g, 3.386 mmol)을 부가하였다. 상기 혼합물을 110 ℃에서 17 시간 동안 밀봉 압력 튜브 내에서 가열하고, 이후 주변 온도까지 냉각하였다. 반응 혼합물을 물 (40 mL) 및 DCM (40 mL) 사이에서 분배시켰다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM (2 x 25 mL)로 추출하였다. 조합시킨 유기 상을 식염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 크루드 오일을 0-50% 아세톤/헥산으로 용리하면서 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 생성물을 진한 호박색 시럽으로서 얻었다 (871 mg, 66% 수율). MS (apci) m/z = 389.2 (M+H).
중간체 Y8
Figure 112015055847616-pct00244
(R)- tert -부틸 2-(((5-아미노-1- 페닐 -1H- 피라졸 -3-일) 옥시 ) 메틸 )모르폴린-4-카르복실레이트
단계 B에서 5-아미노-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3(2H)-온을 5-아미노-1-페닐-1H-피라졸-3(2H)-온 (중간체 203, 단계 A)로 대체하여 중간체 Y7의 절차에 따라 제조하여, 생성물을 진한 호박색 시럽으로서 얻었다 (489 mg, 39% 수율). MS (apci) m/z = 375.2 (M+H).
중간체 Y9
Figure 112015055847616-pct00245
3-(2-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )에틸)-4- 메틸 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-아민
DMF (1 mL) 내 2-(5-아미노-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)에탄올 (중간체 P127, 172 mg, 0.792 mmol)의 용액에 TBDMS-Cl (263 mg, 1.74 mmol), 이후 이미다졸 (135 mg, 1.98 mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 17 시간 동안 교반하고, 이후 H2O (20 mL)로 희석하고 DCM (3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합시킨 유기 상을 식염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축하여 생성물을 옅은 갈색 시럽으로서 얻었다 (249 mg, 95% 수율). MS (apci) m/z = 332.2 (M+H).
아래 표는 중간체 및 실시예의 합성에서 사용된 상업적으로 이용가능한 화합물의 리스트를 제공한다.
Figure 112015055847616-pct00246
합성 실시예의 제조
실시예 1
Figure 112015055847616-pct00247
1-( 1' ,4-디메틸-1- 페닐 -1H, 1' H-3, 4' - 바이피라졸 -5-일)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일) 유레아
1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-아민 (59.1 mg, 0.402 mmol), 페닐 1',4-디메틸-1-페닐-1H,1'H-3,4'-바이피라졸-5-일카바메이트 (중간체 13; 100 mg, 0.268 mmol) 및 DIEA (233 μL, 1.34 mmol)을 0.2 mL의 DMF 내에 조합하고 주변 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 샘플렛 상으로 로딩하고 10-80% 아세토니트릴/물로 용리하면서 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (71 mg, 0.166 mmol, 62.2 % 수율). (MS (apci) m/z = 427.2 (M+H).
표 2 내 화합물을 실시예 1에 대해 기술된 방법을 사용하여 표 1로부터 적절한 아민을 적절한 중간체 페닐카바메이트와 반응시킴에 의해 제조하였다.
Figure 112015055847616-pct00248
Figure 112015055847616-pct00249
실시예 11
Figure 112015055847616-pct00250
(S)-1-(4- 브로모 -3- 메틸 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일)-3-(1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -1-일) 유레아
페닐 (3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)카바메이트 (중간체 1; 40 mg, 0.136 mmol)을 1 mL의 DCM 내에 용해시키고 N-브로모숙신이미드 (29.1 mg, 0.164 mmol)을 부가하였다. (S)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-아민 (30.1 mg, 0.205 mmol), 이후 DIEA (119 μL, 0.682 mmol)을 부가하였다. 반응물을 2 시간 동안 교반하고, 농축하고 0-90% 아세토니트릴/물로 용리하면서, 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (56 mg, 0.132 mmol, 96.5% 수율). (MS (apci) m/z = 425.0; 427.0 (M+H).
실시예 12
Figure 112015055847616-pct00251
1-( 1' ,4-디메틸-1- 페닐 -1H, 1' H-[3, 4' - 바이피라졸 ]-5-일)-3-(7- 플루오로크로만 -4-일) 유레아
단계 A: 7- 플루오로크로만 -4-온 옥심의 제조. 7-플루오로크로만-4-온 (1.00 g, 6.02 mmol), 히드록실아민 염산 (0.627 g, 9.03 mmol) 및 NaOAc (0.741 g, 9.03 mmol)을 EtOH (40 mL) 내에 조합하고 100 ℃에서 밀봉 용기 내에서 밤새 가열하였다. 반응물을 Celite®을 통해 여과하여 표제 화합물을 EtOH (40 mL, 6.02 mmol) 내 0.15M 용액으로서 얻었다. MS (apci) m/z = 182.1 (M+H).
단계 B: 7- 플루오로크로만 -4- 아민의 제조. Zn 분말 (1970 mg, 30.1 mmol)을 7-플루오로크로만-4-온 옥심 (EtOH 내 용액, 20056 μL, 3.01 mmol) 에 부가하고 반응물을 주변 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응물을 Celite®을 통해 여과하고 농축하였다. 크루드 생성물을 1N HCl (20 ml) 내에 취하고 EtOAc (40 mL)로 세척하였다. 수성 층을 2N NaOH로 pH >10로 조정하고 DCM (2x 50 mL)로 추출하였다. 조합시킨 DCM 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축하여 표제 화합물을 제공하였다 (488 mg, 2.92 mmol, 97.0% 수율). MS (apci) m/z = 151.1 (M+H-NH3).
단계 C: 1-( 1' ,4-디메틸-1- 페닐 -1H, 1' H-[3, 4' - 바이피라졸 ]-5-일)-3-(7- 플루오로크로만 -4-일) 유레아의 제조. 페닐 (1',4-디메틸-1-페닐-1H,1'H-[3, 4' - 바이피라졸 ]-5-일)카바메이트 (25 mg, 0.0670 mmol), 7-플루오로크로만-4-아민 (16.8 mg, 0.100 mmol) 및 DIEA (117 μL, 0.670 mmol)을 0.2 mL의 DMF 내에 조합하고 주변 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 샘플렛 상으로 로딩하고 0-70% 아세토니트릴/물로 용리하면서, 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (19.5 mg, 0.0437 mmol, 65.2% 수율). MS (apci) m/z = 447.1 (M+H).
표 3 내 화합물을 단계 C에서 실시예 12에 대해 기술된 바와 같은 방법에 따라 표 1로부터의 적절한 케톤을 사용하고 적절한 중간체 페닐카바메이트를 사용하여 제조하였다.
Figure 112015055847616-pct00252
실시예 17
Figure 112015055847616-pct00253
1-(1',4-디메틸-1- 페닐 -1H,1'H-3,4'- 바이피라졸 -5-일)-3-(3-(2-메톡시에틸)-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1H- 벤조[d]아제핀 -1-일) 유레아
단계 A: 1-(1',4-디메틸-1- 페닐 -1H,1'H-3,4'- 바이피라졸 -5-일)-3-(2-옥소-2,3,4,5-테 트라 하이드로-1H- 벤조[d]아제핀 -1-일) 유레아의 제조. 1-아미노-4,5-디하이드로-1H-벤조[d]아제핀-2(3H)-온 (260 mg, 1.47 mmol), 페닐 1',4-디메틸-1-페닐-1H,1'H-3,4'-바이피라졸-5-일카바메이트 (중간체 13; 500 mg, 1.34 mmol) 및 DIEA (1166 μL, 6.70 mmol)을 0.2 mL의 DMF 내에 조합하고 주변 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 진한 백색 슬러리가 형성되었다. 물 (2 mL)을 부가하고 백색 고체를 수집하고, 물 (1 mL) 및 DCM (2 x 1 mL)로 세척하고 공기-건조시켜 표제 화합물을 얻었다 (517 mg, 1.13 mmol, 84.8 % 수율). MS (apci) m/z = 456.2 (M+H).
단계 B: 1-( 1' ,4-디메틸-1- 페닐 -1H, 1' H-3, 4' - 바이피라졸 -5-일)-3-(2,3,4,5-테 트라 하이드로-1H- 벤조[d]아제핀 -1-일) 유레아의 제조. 1-(1',4-디메틸-1-페닐-1H,1'H-3,4'-바이피라졸-5-일)-3-(2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-일)유레아 (100 mg, 0.2195 mmol)을 5 mL의 THF 내에 용해시키고 THF 내 LAH의 용액 (548.8 μL, 0.5488 mmol)을 한방울씩 부가하였다. 반응물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 부가적인 LAH (548.8 μL, 0.5488 mmol)을 부가하고 반응물을 주변 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. Na2SO4 .(10 H2O) (3537 mg, 10.98 mmol)을 부가하고 반응물을 2 시간 동안 교반하고, 여과하고 농축하였다. 크루드 생성물을 0-70% 아세토니트릴/물로 용리하면서, 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해, 표제 화합물을 얻었다 (40 mg, 0.09059 mmol, 41.27% 수율). MS (apci) m/z = 442.2 (M+H).
단계 C: 1-( 1' ,4-디메틸-1- 페닐 -1H, 1' H-3, 4' - 바이피라졸 -5-일)-3-(3-(2- 메톡시에틸 )-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1H- 벤조[d]아제핀 -1-일) 유레아의 제조. 1-(1',4-디메틸-1-페닐-1H,1'H-3,4'-바이피라졸-5-일)-3-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-일)유레아 (20.00 mg, 0.04530 mmol), 1-브로모-2-메톡시에탄 (18.89 mg, 0.1359 mmol) 및 DIEA (39.45 μl, 0.2265 mmol)을 0.2 mL의 DMF 내에 조합하고 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 샘플렛 상으로 로딩하고 0-70 % 아세토니트릴/물로 용리하면서, 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (6.3 mg, 0.01261 mmol, 27.84 % 수율). MS (apci) m/z = 500.3 (M+H).
단계 C에서 1-브로모-2-메톡시에탄 대신에 특정된 친핵체를 사용하여 실시예 17에 대해 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 표 4 내 화합물을 제조하였다.
Figure 112015055847616-pct00254
실시예 21
Figure 112015055847616-pct00255
(1-(1',4-디메틸-1- 페닐 -1H,1'H-3,4'- 바이피라졸 -5-일)-3-(3-프로필-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1H- 벤조[d]아제핀 -1-일) 유레아
1-(1',4-디메틸-1-페닐-1H,1'H-3,4'-바이피라졸-5-일)-3-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-일)유레아 (15.00 mg, 0.03397 mmol), 프로피온알데히드 (9.866 mg, 0.1699 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (14.40 mg, 0.06795 mmol)을 1 mL의 DCM 내에 조합하고 주변 온도에서 3 일 동안 교반하였다. 부가적인 NaBH(OAc)3 (14.40 mg, 0.06795 mmol) 및 1 mL의 THF을 부가하고 반응물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. NaOH (1N, 1 mL) 및 DCM (3 mL)을 부가하고 반응물을 교반하고 상 분리기 프릿을 통해 여과하고. 유기 추출물을 농축하고 0-80% 아세토니트릴/물로 용리하면서, 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (1.0 mg, 0.0021 mmol, 6.09% 수율). (MS (apci) m/z = 484.3 (M+H).
실시예 22
Figure 112015055847616-pct00256
1-(2-에틸-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일)-3-(2- 페닐 -2,4,5,6- 테트라하이드로시클로펜타[c]피라졸 -3-일) 유레아
단계 A: 2-( tert - 부톡시카르보닐 )-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4- 카르복실산의 제조. 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-카르복실산 (530 mg, 2.99 mmol), Boc2O (685 mg, 3.14 mmol) 및 NEt3 (1251 μl, 8.97 mmol)을 DCM (20 mL) 내에 조합하고 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 반응물을 1N HCl (20 mL) 내로 붓고, 상기 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc (2x25 mL)로 추출하였다. 조합시킨 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4) 및 농축하여 표제 화합물을 제공하였다 (830 mg, 2.99 mmol, 100 % 수율). MS (apci) m/z = 178.1 (M+H-Boc).
단계 B: tert -부틸 4-(3-(2- 페닐 -2,4,5,6- 테트라하이드로시클로펜타[c]피라졸 -3-일)우레이도)-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)- 카르복실레이트의 제조. 2-(tert-부톡시카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-카르복실산 (325 mg, 1.17 mmol), NEt3 (490 μL, 3.52 mmol), 및 디페닐포스포릴 아지드 (379 μL, 1.76 mmol)을 2 mL의 압력 튜브 내의 톨루엔 내에 조합하고 80 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응물을 냉각하고 2-페닐-2,4,5,6-테트라하이드로시클로펜타[c]피라졸-3-아민 (304 mg, 1.52 mmol)을 부가하였다. 반응물을 80 ℃에서 밤새 교반하고, 냉각하고, 농축하고 0-70% 아세토니트릴/물로 용리하면서, 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (320 mg, 0.676 mmol, 57.7 % 수율). MS (apci) m/z = 474.2 (M+H).
단계 C: 1-(2- 페닐 -2,4,5,6- 테트라하이드로시클로펜타[c]피라졸 -3-일)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일) 유레아 염산의 제조. IPA (507 μL, 2.53 mmol) 내 Tert-부틸 4-(3-(2-페닐-2,4,5,6-테트라하이드로시클로펜타[c]피라졸-3-일)우레이도)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (400 mg, 0.845 mmol) 및 HCl을 2 mL의 DCM 내에 조합하고 주변 온도에서 3 일 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축하여 표제 화합물을 얻었다 (320 mg, 0.781 mmol, 92.4 % 수율). MS (apci) m/z = 374.2 (M+H).
단계 D: 1-(2-에틸-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일)-3-(2- 페닐 -2,4,5,6- 테트라하이드로시클로펜타[c]피라졸 -3-일) 유레아의 제조. 1-(2-페닐-2,4,5,6-테트라하이드로시클로펜타[c]피라졸-3-일)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)유레아 염산 (15 mg, 0.037 mmol), 아이오도에탄 (17 mg, 0.11 mmol) 및 DIEA (32 μL, 0.18 mmol)을 0.2 mL의 DMF 내에 조합하고 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 샘플렛 상으로 로딩하고 0-70 % 아세토니트릴/물로 용리하면서, 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (4.0 mg, 0.0100 mmol, 27 % 수율. MS (apci) m/z = 402.2 (M+H).
실시예 23
Figure 112015055847616-pct00257
1-(2-(2- 메톡시에틸 )-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일)-3-(2-페닐-2,4,5,6- 테트라하이드로시클로펜타[c]피라졸 -3-일) 유레아
아이오도에탄 대신에 1-브로모-2-메톡시에탄을 사용하여 실시예 28, 단계 D에서 기술된 바와 같은 방법에 의해 제조하였다. 상기 재료를 용리제로서 0-60% 아세토니트릴/H2O을 사용하여 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다 (10.1 mg, 0.0234 mmol, 64.0% 수율). MS (apci) m/z = 432.2 (M+H).
실시예 24
Figure 112015055847616-pct00258
1-(2-아세틸-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일)-3-(2- 페닐 -2,4,5,6- 테트라하이드로시클로펜타[c]피라졸 -3-일) 유레아
1-(2-페닐-2,4,5,6-테트라하이드로시클로펜타[c]피라졸-3-일)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)유레아 염산 (20 mg, 0.049 mmol), Ac2O (7.58 μL, 0.0803 mmol) 및 NEt3 (7.46 μL, 0.0536 mmol)을 2 mL의 DCM 내에 조합하고 주변 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. NaOH (1N, 3mL)을 부가하고 반응물을 상 분리기 프릿 내에서 몇 가지 부분의 DCM로 추출하고 농축하여 표제 화합물을 제공하였다 (18.6 mg, 0.0448 mmol, 91.8% 수율). MS (apci) m/z = 416.2 (M+H).
실시예 25
Figure 112015055847616-pct00259
1-(1',4-디메틸-1- 페닐 -1H,1'H-3,4'- 바이피라졸 -5-일)-3-(2-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 유레아
단계 A: 2-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4- 아민의 제조. 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-아민 2염산 (660 mg, 2.98 mmol)을 DMF (5 mL) 내에 현탁시키고 NEt3 (437 μL, 3.13 mmol)을 부가하였다. 상기 혼합물을 4 시간 동안 교반하고 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 (693 mg, 2.98 mmol)를 부가하였다. 상기 혼합물을 4 일 동안 교반하고, 수성 NaOH (4477 μL, 8.95 mmol)로 ??칭하고 몇 가지 부분의 EtOAc로 추출하였다. 조합시킨 유기 추출물을 상 분리기 종이를 통해 여과하고, 농축하고 0-60% 아세토니트릴/물로 용리하면서 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-아민 (195 mg, 0.847 mmol, 28.4% 수율). 1H NMR (CDCl3) 7.32-7.39 (m, 1H), 7.15-7.26 (m, 2H), 7.00-7.06 (m, 1H), 3.91-4.04 (m, 2H), 3.78 (d, J = 15 Hz, 1H), 3.14-3.25 (m, 2H), 2.91-3.09 (m, 2H), 1.71 (bs, 2H) ppm.
단계 B: 1-( 1' ,4-디메틸-1- 페닐 -1H, 1' H-3, 4' - 바이피라졸 -5-일)-3-(2-(2,2,2-트 리플루오 로에틸)-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 유레아의 제조. 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-아민 (19 mg, 0.0825 mmol), 페닐 1',4-디메틸-1-페닐-1H,1'H-3,4'-바이피라졸-5-일카바메이트 (중간체 13; 28.0 mg, 0.0750 mmol) 및 NEt3 (31.4 μL, 0.225 mmol)을 0.2 mL의 DMF 내에 조합하고 주변 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 샘플렛 상으로 로딩하고 10-80% 아세토니트릴/물로 용리하면서 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (27.7 mg, 0.0544 mmol, 72.5% 수율). MS (apci) m/z = 510.2 (M+H).
표 5 내 화합물을 페닐 1',4-디메틸-1-페닐-1H,1'H-3,4'-바이피라졸-5-일카바메이트 대신에 적절한 중간체 페닐카바메이트를 사용하여 실시예 25, 단계 C에 대해 기술된 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure 112015055847616-pct00260
실시예 30
Figure 112015055847616-pct00261
1-(4- 메틸 -5-옥소-2- 페닐 -2,5- 디하이드로 -1H- 피라졸 -3-일)-3-(2-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 유레아
CDI (360 mg, 2.22 mmol), 5-아미노-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3(2H)-온 (350 mg, 1.85 mmol) 및 DIEA (805 μL, 4.62 mmol)을 3 mL의 DMF 내에 조합하고 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 부가적인 CDI (360 mg, 2.22 mmol)을 부가하고 반응물을 24 시간 동안 교반하였다. 일부 반응 혼합물 (365 μL; 0.182 mmol)을 0.1 mL의 DMF 내 NEt3 (63.6 μL, 0.456 mmol) 및 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-아민 (35 mg, 0.152 mmol)과 조합하고, 상기 혼합물을 주변 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 샘플렛 상으로 로딩하고 용리제로서 0-60% 아세토니트릴/H2O을 사용하여 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다 (59 mg, 0.132 mmol, 87.1% 수율). MS (apci) m/z = 446.2 (M+H).
실시예 31
Figure 112015055847616-pct00262
3- 메틸 -1- 페닐 -5-(3-(2-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 우레이도 )-1H- 피라졸 -4- 카복사미드
단계 A: 1-(4- 시아노 -3- 메틸 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일)-3-(2-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 유레아의 제조. 5-아미노-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-카보니트릴 (23.7 mg, 0.119 mmol), CDI (22.9 mg, 0.141 mmol) 및 NEt3 (45.4 μL, 0.326 mmol)을 0.2 mL의 DMF 내에 조합하고 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-아민 (25 mg, 0.109 mmol)을 부가하고 반응물을 주변 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 샘플렛 상으로 로딩하고 용리제로서 0-80% 아세토니트릴/H2O을 사용하여 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었고 (38 mg, 0.084 mmol, 77.0% 수율), 이를 즉시 다음 단계에서 사용하였다. MS (apci) m/z = 453.2 (M-H).
단계 B: 3- 메틸 -1- 페닐 -5-(3-(2-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일) 우레이도 )-1H- 피라졸 -4- 카복사미드의 제조. 1-(4-시아노-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)유레아 (35 mg, 0.07702 mmol), 및 수성 농축 HCl (390.01 mg, 3.8508 mmol)을 조합하고 주변 온도에서 5 일 동안 교반하였다. 반응물을 NaOH (수성, 3850.8 μL, 7.702 mmol) 및 얼음 (2 g) 내로 붓고 상 분리기 프릿 내에서 몇 가지 부분의 10% IPA/DCM로 추출하였다. 조합시킨 유기 추출물을 농축하고 용리제로서 0-80% 아세토니트릴/H2O을 사용하여 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다 (5.3 mg, 0.0112 mmol, 14.6% 수율). MS (apci) m/z = 471.2 (M-H).
실시예 32
Figure 112015055847616-pct00263
1-( 1' ,4-디메틸-1- 페닐 -1H, 1' H-[3, 4' - 바이피라졸 ]-5-일)-3-(6-( 메톡시메틸 ) 이소크로만 -4-일) 유레아
포타슘 메톡시메틸트리플루오로보레이트 (12 mg, 0.079 mmol), 1-(6-브로모이소크로만-4-일)-3-(1',4-디메틸-1-페닐-1H,1'H-[3,4'-바이피라졸]-5-일)유레아 (20 mg, 0.039 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로로메탄 부가물 (6.4 mg, 0.0079 mmol) 및 Cs2CO3 (64 mg, 0.20 mmol)을 압력 튜브 내 디옥산 (2 mL) 및 물 (0.5 mL) 내에 조합하고 상기 혼합물을 10 분 동안 N2를 통해 발포시킴에 의해 탈기시키고, 반응을 밀봉하고 100 ℃에서 16 시간 동안 가열하고, 냉각하고, 식염수 (10 mL) 내로 붓고, EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 조합시킨 유기 추출물을 농축하고 용리제로서 0-70% 아세토니트릴/H2O을 사용하여 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다 (9.8 mg, 0.021 mmol, 53% 수율). MS (apci) m/z = 473.2 (M+H).
실시예 33
Figure 112015055847616-pct00264
1-(6- 브로모 -2- 시클로프로필크로만 -4-일)-3-( 1' ,4-디메틸-1- 페닐 -1H, 1'H-[3, 4'- 바이피라졸 ]-5-일) 유레아
단계 A: 6- 브로모 -2- 시클로프로필크로만 -4-온의 제조. 1-(5-브로모-2-히드록시페닐)에타논 (2.0 g, 9.3 mmol), 시클로프로판카브알데히드 (0.78 g, 11 mmol), 및 피롤리딘 (0.78 mL, 9.3 mmol)을 CH3CN (20 mL) 내에 조합하고, 주변 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축하고 디에틸 에테르 (50 mL) 및 수성 1N HCl (20 mL)로 희석하였다. 상을 분리하고 유기 상을 수성 1N NaOH (20 mL), 이후 식염수 (200 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 크루드 생성물을 용리제로서 5-20% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (1.7 g, 6.4 mmol, 68% 수율). MS (apci) m/z = 264.9; 266.9 (M-H).
단계 B: 1-(6- 브로모 -2- 시클로프로필크로만 -4-일)-3-( 1' ,4-디메틸-1- 페닐 -1H, 1' H-[3, 4' - 바이피라졸 ]-5-일) 유레아의 제조. 실시예 12, 단계 A-C에서 기술된 절차에 따라6-브로모-2-시클로프로필크로만-4-온을 사용하여 제조하였다. 최종 화합물을 용리제로서 0-80 % 아세토니트릴/H2O을 사용하여 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 제공하였다 (85 mg, 0.1553 mmol, 23.8% 3 단계에 대한 수율). MS (apci) m/z = 545.1; 547.2 (M-H).
실시예 34
Figure 112015055847616-pct00265
1-(6- 브로모스피로 [ 크로만 -2, 1' - 시클로부탄 ]-4-일)-3-( 1' ,4-디메틸-1-페닐-1H, 1' H-[3, 4' - 바이피라졸 ]-5-일) 유레아
단계 A: 6- 브로모스피로 [ 크로만 -2, 1' - 시클로부탄 ]-4-온의 제조. 톨루엔 (150 mL, 93.00 mmol) 내 1-(5-브로모-2-히드록시페닐)에타논 (20 g, 93.00 mmol), 시클로부탄온 (27.80 mL, 372.0 mmol) 및 피롤리딘 (8.540 mL, 102.3 mmol)의 용액을 환류에서 밤새 가열하였다. 반응물을 EtOAc 및 2 N HCl 사이에서 분배시키고, 수성 층을 EtOAc로 세척하고, 조합시킨 유기 추출물을 식염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 및 농축하였다. 크루드 생성물을 용리제로서 1-15% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다 (14.04 g, 52.56 mmol, 56.5% 수율). MS (apci) m/z = 266.0; 268.0 (M+).
단계 B: 제조 1-(6- 브로모스피로 [ 크로만 -2, 1' - 시클로부탄 ]-4-일)-3-( 1' ,4-디메틸-1- 페닐 -1H, 1' H-[3, 4' - 바이피라졸 ]-5-일) 유레아 . 실시예 12, 단계 A-C에서 기술된 절차에 따라 6-브로모-2-시클로프로필크로만-4-온으로부터 제조하였다. 최종 화합물을 용리제로서 0-80% 아세토니트릴/H2O을 사용하여 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다 (99 mg, 0.1808 mmol, 20.0 % 3 단계에 대한 수율). MS (apci) m/z = 545.2; 547.2 (M-H).
실시예 35A 및 35B
Figure 112015055847616-pct00266
1-(1',4-디메틸-1- 페닐 -1H,1'H-[3,4'- 바이피라졸 ]-5-일)-3-(6-( 메톡시메틸 )스피로[ 크로만 -2,1'- 시클로부탄 ]-4-일) 유레아
및
1-( 1' ,4-디메틸-1- 페닐 -1H, 1' H-[3, 4' - 바이피라졸 ]-5-일)-3-(스피로[크로만-2, 1'- 시클로부탄 ]-4-일) 유레아
포타슘 메톡시메틸트리플루오로보레이트 (18 mg, 0.12 mmol), 1-(6-브로모스피로[크로만-2,1'-시클로부탄]-4-일)-3-(1',4-디메틸-1-페닐-1H,1'H-[3,4'-바이피라졸]-5-일)유레아 (실시예 34; 33 mg, 0.060 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]팔라듐 (II) 디클로로메탄 부가물 (9.8 mg, 0.012 mmol) 및 Cs2CO3 (98 mg, 0.30 mmol)을 디옥산 (2 mL) 및 물 (0.5 mL) 내에 조합하고 상기 혼합물을 10 분 동안 N2를 통해 발포시킴에 의해 탈기시키고, 반응을 이후 유리 튜브 내에 밀봉하고 100 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각하고, 식염수 (10 mL) 내로 붓고 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 조합시킨 유기 추출물을 농축하고 용리제로서 0-70% 아세토니트릴/H2O을 사용하여 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다: 1-(1',4-디메틸-1-페닐-1H,1'H-[3,4'-바이피라졸]-5-일)-3-(6-(메톡시메틸)스피로[크로만-2,1'-시클로부탄]-4-일)유레아 [제 2 피크, 2.8 mg, 0.0055 mmol, 9.1% 수율, MS (apci) m/z = 513.3 (M+H)] 및 1-(1',4-디메틸-1-페닐-1H,1'H-[3,4'-바이피라졸]-5-일)-3-(스피로[크로만-2,1'-시클로부탄]-4-일)유레아 [우선 피크, 2.50 mg, 0.0053 mmol, 8.8% 수율, MS (apci) m/z = 469.2 (M+H)].
실시예 36
Figure 112015055847616-pct00267
1-( 1' ,4-디메틸-1- 페닐 -1H, 1' H-[3, 4' - 바이피라졸 ]-5-일)-3-(4-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -1-일) 유레아
4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카르복실산 (50 mg, 0.263 mmol), 1',4-디메틸-1-페닐-1H,1'H-[3,4'-바이피라졸]-5-아민 (중간체 12; 66.6 mg, 0.263 mmol), NEt3 (110 μL, 0.789 mmol) 및 디페닐포스포릴 아지드 (85.0 μL, 0.394 mmol)을 밀봉 압력 튜브 내 2 mL의 톨루엔 내에 조합하고 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 냉각하고, 농축하고 용리제로서 0-60% 아세토니트릴/H2O을 사용하여 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다 (68 mg, 0.154 mmol, 58.7 % 수율). MS (apci) m/z = 441.2 (M+H).
실시예 37
Figure 112015055847616-pct00268
1-( 1' ,4-디메틸-1- 페닐 -1H, 1' H-[3, 4' - 바이피라졸 ]-5-일)-3-(4-히드록시-4- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -1-일) 유레아
1-(1',4-디메틸-1-페닐-1H,1'H-[3,4'-바이피라졸]-5-일)-3-(4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)유레아 (20 mg, 0.0454 mmol)을 5 mL의 THF 내에 용해시키고 용액을 0 ℃까지 냉각하였다. THF (81.1 μL, 0.114 mmol) 내 MeMgBr을 부가하고 반응물을 방치하여 주변 온도까지 2 시간에 걸쳐 데웠다. THF (81.1 μL, 0.114 mmol) 내 부가적인 MeMgBr을 부가하고 반응물을 주변 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 ??칭하고 몇 가지 부분의 EtOAc로 추출하였다. 조합시킨 유기 추출물을 상 분리기 종이를 통해 여과하고, 농축하고 용리제로서 5-100% 아세톤/헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (4.4 mg, 0.00964 mmol, 21.2% 수율). MS (apci) m/z = 457.2 (M+H).
실시예 38
Figure 112015055847616-pct00269
1-( 1' ,4-디메틸-1- 페닐 -1H, 1' H-[3, 4' - 바이피라졸 ]-5-일)-3-(1-옥소-2-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )-1,2- 디하이드로이소퀴놀린 -4-일) 유레아
단계 A: 4-니트로-2-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조. 4-니트로이소퀴놀린-1(2H)-온 (50 mg, 0.26 mmol), 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 (79 mg, 0.34 mmol) 및 K2CO3 (182 mg, 1.3 mmol)을 0.2 mL의 DMF 내에 조합하고 주변 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 샘플렛 상으로 로딩하고, 0-80% 아세토니트릴/물로 용리하면서 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (63 mg, 0.23 mmol, 88 % 수율). 1H NMR (CDCl3) 8.66-8.71 (m, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.49-8.54 (m, 1H), 7.87-7.94 (m, 1H), 7.66-7.72 (m, 1H), 4.73-4.82 (m, 2H).
단계 B: 4-아미노-2-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조. 4-니트로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온 (5.00 mg, 0.0184 mmol)을 MeOH (0.5 mL) 내에 용해시키고 수성 포화 NH4Cl (0.2 mL), 이후 Zn 분말 (6.01 mg, 0.0919 mmol)을 부가하였다. 반응물을 주변 온도에서 밤새 교반하고, 여과하고, 상 분리기 프릿 내에서 몇 가지 부분의 DCM로 추출하였다. 조합시킨 DCM 추출물을 농축하여 표제 화합물을 제공하였다 (4.00 mg, 0.0165 mmol, 89.9 % 수율). MS (apci) m/z = 243.1 (M+H).
단계 C: 1-( 1' ,4-디메틸-1- 페닐 -1H, 1' H-[3, 4' - 바이피라졸 ]-5-일)-3-(1-옥소-2-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )-1,2- 디하이드로이소퀴놀린 -4-일) 유레아의 제조. 4-아미노-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온 (2.60 mg, 0.0107 mmol), 페닐 (1',4-디메틸-1-페닐-1H,1'H-[3,4'-바이피라졸]-5-일)카바메이트 (4.01 mg, 0.0107 mmol) 및 NEt3 (4.49 μL, 0.0322 mmol)을 0.2 mL의 DMF 내에 조합하고 주변 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 샘플렛 상으로 로딩하고 0-70% 아세토니트릴/물로 용리하면서, 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (2.63 mg, 0.00504 mmol, 47.0% 수율). MS (apci) m/z = 522.2 (M+H).
실시예 39
Figure 112015055847616-pct00270
1-(3- 메톡시 -4- 메틸 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일)-3-(1- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -4-일) 유레아
단계 A: tert -부틸 (1- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -4-일) 카바메이트의 제조: 건조 DMF (2.0 mL) 내 tert-부틸 (1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카바메이트 (250 mg, 1.01 mmol) 및 DIEA (526 μL, 3.02 mmol)의 용액에 메틸 아이오다이드 (66.1 μL, 1.06 mmol)를 부가하였다. 상기 혼합물을 주변 온도에서 7 시간 동안 교반하였다. 부가적인 메틸 아이오다이드 (33 μL)을 부가하고 상기 혼합물을 부가적인 16 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 H2O (6 mL)로 희석하고 Et2O (3X)로 추출하였다. 조합시킨 추출물을 H2O (2x) 및 식염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 및 SiO2 플러그를 통해 여과하였다 (Et2O 용리). 용리제를 농축하고 잔류 무색 시럽을 SiO2 칼럼 상에서 정제하여 (CH2Cl2 용리) 표제 화합물을 무색 필름으로서 제공하였다 (150 mg, 57% 수율). 1H NMR (CDCl3) δ 7.16 (dd, J=18.4, 8.7 Hz, 2H), 6.66 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.78 (br s, 1H), 4.74 (br s, 1H), 3.21 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.06, (m, 2H), 1.47 (s, 9H) ppm.
단계 B: 1- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -4-아민 2염산의 제조: EtOAc (4 mL) 내 tert-부틸 (1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카바메이트 (145 mg, 0.553 mmol)의 용액에 디옥산 내 4M HCl (2.07 mL, 8.29 mmol)을 부가하고 상기 혼합물을 주변 온도에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 결과로 얻어진 백색 현탁액을 Et2O (6 mL)로 희석하고 고체를 진공 여과를 통하여 수집하였다. 고체를 Et2O로 세척하고 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (100 mg, 77% 수율). 1H NMR (CD3OD) δ 7.47-7.38 (m, 2H), 7.18-7.05 (m, 2H), 4.62 (광학분해안됨, 1H), 3.60-3.48 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.51-2.41 (m, 1H), 2.33-2.24 (m, 1H) ppm.
단계 C: 1-(3- 메톡시 -4- 메틸 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일)-3-(1- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -4-일) 유레아의 제조: 건조 CH2Cl2 (0.4 mL) 내 페닐 (3-메톡시-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)카바메이트 (32.3 mg, 0.100 mmol) 및 1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-아민 2염산 (28.2 mg, 0.120 mmol)의 혼합물에 DIEA (69.7 μL, 0.400 mmol)을 부가하고 결과로 얻어진 용액을 주변 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (3 mL)로 희석하고 H2O, 1M NaOH (2X) 및 H2O로 순차적으로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4) CH2Cl2, 이후 50% EtOAc-헥산으로 용리하면서 짧은 SiO2 칼럼을 통해 통과시켰다. 50% EtOAc-헥산 집합물을 농축하고 잔류 백색 고체를 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물을 제공하였다 (34 mg, 87% 수율). 1H NMR (DMSO6) δ 7.81 (s, 1H), 7.49 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.43 (t, J=7.3 Hz, 2H), 7.26 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.07 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.66 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.59 (app. dd, J=12.8, 7.4 Hz, 2H), 4.71 (dd, J=13.5, 5.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.23-3.10 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 1.94-1.81 (m, 2H), 1.78 (s, 3H) ppm.
실시예 40
Figure 112015055847616-pct00271
1-( 1' ,4-디메틸-1- 페닐 -1H, 1' H-[3, 4' - 바이피라졸 ]-5-일)-3-(1-메틸-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -4-일) 유레아
건조 CH2Cl2 (0.4 mL) 내 페닐 (1',4-디메틸-1-페닐-1H,1'H-[3,4'-바이피라졸]-5-일)카바메이트 (중간체 13; 37.3 mg, 0.100 mmol) 및 1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-아민 2염산 (28.2 mg, 0.120 mmol)의 혼합물에 DIEA (69.7 μL, 0.400 mmol)을 부가하고 결과로 얻어진 용액을 주변 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (3 mL)로 희석하고 H2O, 1M NaOH (2x) 및 H2O로 순차적으로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4) 및 CH2Cl2, 50% EtOAc-헥산, 이후 EtOAc로 용리하면서 짧은 SiO2 칼럼을 통해 통과시켰다. EtOAc 집합물을 농축하고 잔류 백색 고체를 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물을 제공하였다 (42 mg, 95% 수율). MS (apci) m/z = 442.2 (M+H).
실시예 41
Figure 112015055847616-pct00272
1-(1- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -4-일)-3-(4- 메틸 -3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리딘 -3-일)-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일) 유레아
건조 CH2Cl2 (0.4 mL) 내 페닐 (4-메틸-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)카바메이트 (중간체 8; 20.0 mg, 0.050 mmol) 및 1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-아민 2염산 (14.1 mg, 0.060 mmol)의 혼합물에 DIEA (34.8 μL, 0.200 mmol)을 부가하고 결과로 얻어진 용액을 주변 온도에서 4.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (2 mL)로 희석하고 H2O, 1M NaOH (2x) 및 H2O로 순차적으로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4) 및 CH2Cl2, EtOAc 이후 5% MeOH/EtOAc로 용리하면서 짧은 SiO2 칼럼을 통해 통과시켰다. 5% MeOH/EtOAc 집합물을 농축하고 잔류 고체를 Et2O로 세척하고 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다 (17 mg, 73% 수율). MS (apci) m/z = 467.2 (M-H).
실시예 42
Figure 112015055847616-pct00273
1-(1-에틸-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -4-일)-3-(4- 메틸 -3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일) 유레아
단계 A: tert -부틸 (1-에틸-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -4-일) 카바메이트의 제조: 건조 DMF (2.0 mL) 내 tert-부틸 (1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카바메이트 (250 mg, 1.01 mmol) 및 DIEA (526 μL, 3.02 mmol)의 용액에 에틸 아이오다이드 (121 μL, 1.50 mmol)을 부가하고 상기 혼합물을 주변 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 50 ℃에서 16 시간 동안 가열하고 부가적인 에틸 아이오다이드 (50.0 μL을 부가하였다. 상기 혼합물을 70 ℃에서 5 시간 동안 가열하고 주변 온도까지 냉각하였다. 상기 혼합물을 H2O (12 mL)로 희석하고 Et2O (3x)로 추출하였다. 조합시킨 추출물을 H2O(2x) 및 식염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 및 SiO2 플러그를 통해 여과하였다 (Et2O 용리). 용리제를 농축하고 잔류 무색 시럽을 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물을 제공하였다 (264 mg, 95 % 수율). 1H NMR (CDCl3) δ 7.17 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.12 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.61 (t, J=7.5 Hz, 2H), 4.73 (광학분해안됨, 2H), 3.44-3.28 (m, 2H), 3.28-3.17 (m, 2H), 2.06-1.99, (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.13 (t, J=7.1 Hz, 3H) ppm.
단계 B: 1-에틸-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -4-아민 2염산의 제조: EtOAc (3 mL) 내 tert-부틸 (1-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카바메이트 (264 mg, 0.955 mmol)의 용액에 디옥산 내 4M HCl (3.58 mL, 14.3 mmol)을 부가하고 상기 혼합물을 주변 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 결과로 얻어진 백색 현탁액을 Et2O (8 mL)로 희석하고 고체를 진공 여과를 통하여 수집하였다. 고체를 Et2O로 세척하고 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (222 mg, 93 % 수율). 1H NMR (CD3OD) δ 7.68-7.59 (m, 1H), 7.57-7.50 (m, 1H), 7.47-7.36 (m, 2H), 4.78-4.72 (m, 1H), 3.80-3.60 (m, 4H), 2.67-2.56 (m, 1H), 2.41-2.30 (m, 1H), 1.40 (m, 3H) ppm.
단계 C: 1-(1-에틸-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -4-일)-3-(4- 메틸 -3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리딘 -3-일)-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일) 유레아의 제조: 1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-아민 2염산 대신에 1-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-아민 2염산을 사용하여 실시예 41에서 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 상기 화합물을 백색 고체로서 분리하였다 (25.0 mg, 83 % 수율). MS (apci) m/z = 483.2 (M+H).
실시예 43
Figure 112015055847616-pct00274
1-(8- 플루오로 -1- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -4-일)-3-(4- 메틸 -3-(1-메틸-6-옥소-1,6- 디하이드로피리딘 -3-일)-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일) 유레아
단계 A: 8- 플루오로 -2,3- 디하이드로퀴놀린 -4(1H)-온 옥심의 제조: 절대 EtOH (18 mL) 내 8-플루오로-2,3-디하이드로퀴놀린-4(1H)-온 (300 mg, 1.82 mmol) 및 히드록실아민 염산 (379 mg, 5.45 mmol)의 혼합물에 피리딘 (294 μL, 3.63 mmol)을 부가하고 상기 혼합물을 환류에서 16 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 주변 온도까지 냉각하고 농축하였다. 잔류 오일성 고체를 H2O로 처리하고 상기 혼합물을 CH2Cl2 (3x)로 추출하였다. 조합시킨 유기 추출물을 H2O로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 SiO2 플러그를 통해 통과시켰다 (용리를 위한 CH2Cl2 및 이후 25% EtOAc-헥산으로 용리하면서). 용리제를 농축하여 혼탁한 필름을 얻었고 이를 헥산으로 세척하고 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다 (245 mg, 75 % 수율). MS (apci) m/z = 181.1 (M+H).
단계 B: 8- 플루오로 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -4- 아민의 제조: MeOH (5 mL) 내 8-플루오로-2,3-디하이드로퀴놀린-4(1H)-온 옥심 (225 mg, 1.25 mmol)의 용액을 0 ℃까지 냉각하고 Zn 분말 (<10 마이크론, 408.2 mg, 6.24 mmol)을 한번에 부가하였다. 포화 NH4Cl (1.0 mL)을 2 분에 걸쳐 부가하고 상기 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 주변 온도에 도달하도록 방치하고 6 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 패킹된 Celite®을 통해 여과하고 (헹굼 및 용리를 위한 MeOH) 및 무색 시럽으로 농축하였다. 상기 시럽을 1M K2CO3 (5 mL)로 처리하고 EtOAc (3x)로 추출하였다. 조합시킨 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 패킹된 Celite®을 통해 여과하고 농축하여 표제 화합물을 무색 시럽으로서 제공하였고 이를 진공 하에서 건조시켰다 (183 mg, 88 % 수율). 1H NMR (CDCl3) δ 6.99 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.84 (dd, J=11.3, 8.0 Hz, 1H), 6.56 (app dt, J=8.0, 5.2 Hz, 1H), 4.14 (br s, 1H), 4.03 (t, J=4.8 Hz, 1H), 3.46-3.33 (m, 2H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.88-1.81 (m, 1H), 1.56 (br s, 2H) ppm.
단계 C: tert -부틸 (8- 플루오로 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -4-일) 카바메이트의 제조: THF (3 mL) 내 8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-아민 (180 mg, 1.08 mmol)의 용액을 0 ℃까지 냉각하고 Boc2O (244 mg, 1.08 mmol)을 한번에 부가하였다. 상기 혼합물을 15 분 동안 이후 주변 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 무색 시럽으로 농축하고 이를 진공 하에서 16 시간 동안 건조시켰다. 상기 시럽을 Et2O 내에 용해시키고 Et2O로 용리하면서 SiO2 플러그를 통해 용리하였다. 용리제를 농축하고 잔류 무색 필름을 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 발포체로서 제공하였다 (289 mg, 100% 수율). 1H NMR (CDCl3) δ 6.98 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.86 (dd, J=11.0, 8.0 Hz, 1H), 6.56 (app dt, J=7.9, 5.3 Hz, 1H), 4.84 (광학분해안됨, 1H), 4.74 (광학분해안됨, 1H), 4.13 (br s, 1H), 3.43-3.36 (m, 1H), 3.34-2.26 (m, 1H), 2.05 (q, J=5.4 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H) ppm.
단계 D: tert -부틸 (8- 플루오로 -1- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -4-일) 카바메이트의 제조: 건조 DMA (4 mL) 내 tert-부틸 (8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카바메이트 (288 mg, 1.08 mmol) 및 DIEA (565 μL, 3.24 mmol)의 용액에 메틸 아이오다이드 (101 μL, 1.62 mmol)을 부가하고 상기 혼합물을 주변 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 부가적인 메틸 아이오다이드 (101 μL, 1.62 mmol)을 부가하고 상기 혼합물을 50 ℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도까지 냉각하고 H2O (25 mL)로 희석하였다. 상기 혼합물을 Et2O로 추출하고 (3x) 및 조합시킨 유기 추출물을 H2O (2x) 및 포화 NaCl로 세척하였다. 유기 부분을 MgSO4/활성 탄소 상에서 건조시키고SiO2 플러그를 통해 용리하였다 (Et2O 용리). 용리제를 농축하여 진공 하에서 건조 후 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다 (100 mg, 33% 수율). 1H NMR (CDCl3) δ 7.00 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.89 (dd, J=11.0, 8.0 Hz, 1H), 6.68 (app dt, J=7.9, 5.3 Hz, 1H), 4.84 (광학분해안됨, 1H), 4.74 (br s, 2H), 3.18-3.08 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.06-1.95 (m, 2H), 1.47 (s, 9H) ppm.
단계 E: 8- 플루오로 -1- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -4-아민 2염산의 제조: EtOAc (0.6 mL) 내 tert-부틸 (8-플루오로-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카바메이트 (45.0 mg, 0.161 mmol)의 용액에 디옥산 내 4M HCl (602 μL, 2.41 mmol)을 부가하고 상기 혼합물을 주변 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 결과로 얻어진 백색 현탁액을 Et2O (5 mL)로 희석하고 고체를 진공 여과를 통하여 수집하였다. 고체를 Et2O로 세척하고 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물을 아이보리 백색 고체로서 얻었다 (39 mg, 96% 수율). MS (apci) m/z = 181.1 (M+H).
단계 F: 1-(8- 플루오로 -1- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -4-일)-3-(4- 메틸 -3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리딘 -3-일)-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일) 유레아 : 실시예 41에 대해 요약된 제조에서 1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-아민 2염산 대신에8-플루오로-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-아민 2염산을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 상기 화합물을 백색 고체로서 분리하였다 (18 mg, 59 % 수율). MS (apci) m/z = 487.2 (M+H).
실시예 44
Figure 112015055847616-pct00275
1-(6- 클로로 -8- 플루오로 -1- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -4-일)-3-(4-메틸-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리딘 -3-일)-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일) 유레아
단계 A: tert -부틸 (6- 클로로 -8- 플루오로 -1- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -4-일) 카바메이트의 제조: CH3CN (1.6 mL) 내 tert-부틸 (8-플루오로-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카바메이트 (45.0 mg, 0.160 mmol)의 용액을 0 ℃까지 냉각하고 N-클로로숙신이미드 (23.6 mg, 0.177 mmol)을 한번에 부가하였다. 상기 혼합물을 4 시간 동안 교반하고 그 시간 동안 온도가 1 시간 후 주변 온도까지 상승했다. 상기 혼합물을 피리딘-1-이움 4-메틸벤젠설포네이트 (PPTS) (4.03 mg, 0.016 mmol)로 처리하고 45 ℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 반-포화 NaHCO3 (4 mL)에 부가하고 혼합시켰다. 상기 혼합물을 CH2Cl2 (3x)로 추출하고 조합시킨 추출물 H2O로 세척하고 (2x) 및 Na2SO4/활성 탄소 상에서 건조시켰다. 건조시킨 용액을 SiO2 플러그를 통해 여과하고 (CH2Cl2 용리) 및 농축하였다. 잔사를 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물을 옅은 황색 고체로서 얻었다 (30 mg, 59% 수율). MS (apci) m/z = 315.1 (M+H).
단계 B: 6- 클로로 -8- 플루오로 -1- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -4-아민 2염산의 제조: EtOAc (1.0 mL) 내 tert-부틸 (6-클로로-8-플루오로-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카바메이트 (29.0 mg, 0.083 mmol)의 용액에 디옥산 내 4M HCl (1.04 μL, 4.15 mmol)을 부가하고 상기 혼합물을 주변 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 결과로 얻어진 백색 현탁액을 Et2O (5 mL)로 희석하고 고체를 진공 여과를 통하여 수집하였다. 고체를 Et2O로 세척하고 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (18 mg, 75% 수율). 1H NMR (CD3OD) δ 7.19-7.14 (m, 2H), 4.51 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.10-3.08 (m, 2H), 2.29-2.19 (m, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H) ppm.
단계 C: 1-(6- 클로로 -8- 플루오로 -1- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -4-일)-3-(4-메틸-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리딘 -3-일)-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일) 유레아의 제조: 실시예 41의 방법에 따라, 1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-아민 2염산 대신에 6-클로로-8-플루오로-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-아민 2염산을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (16 mg, 56% 수율). MS (apci) m/z = 519.2 (M-H).
실시예 45
Figure 112015055847616-pct00276
1-(6- 클로로 -1-에틸-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -4-일)-3-(4- 메틸 -3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리딘 -3-일)-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일) 유레아
단계 A: tert -부틸 (6- 클로로 -1-에틸-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -4-일) 카바메이트의 제조: 건조 CH3CN (3 mL) 내 tert-부틸 (1-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카바메이트 (165 mg, 0.597 mmol)의 용액을 0 ℃까지 냉각하고 N-클로로숙신이미드 (85.4 mg, 0.627 mmol)을 한번에 부가하였다. 상기 혼합물을 6 시간 동안 교반하고 그 시간 동안 온도가1 시간 후 주변 온도까지 상승했다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (4 mL) 및 H2O (4 mL)로 처리하고 혼합시켰다. 상기 혼합물을 Et2O로 추출하고 (3X) 및 조합시킨 추출물을 H2O (2x), 포화 NaCl로 세척하고 MgSO4/활성 탄소 상에서 건조시켰다. 건조시킨 용액을 SiO2 플러그를 통해 여과하고 (Et2O 용리) 및 농축하였다. 잔사를 SiO2 칼럼 상에서 정제하여 (25%, 50%, 100% CH2Cl2-헥산 단계 구배) 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다 (70 mg, 38% 수율). 1H NMR (CDCl3) δ 7.13 (s, 1H), 7.05 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.52 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.70 (광학분해안됨, 2H), 3.42-3.24 (m, 2H), 3.23 (dd, J=5.4, 5.4 Hz, 2H), 2.01 (dd, J=10.6, 4.7 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.12 (t, J=7.1 Hz, 3H) ppm.
단계 B: 6- 클로로 -1-에틸-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -4-아민 2염산의 제조: 건조 EtOAc (2.0 mL) 내 tert-부틸 (6-클로로-1-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카바메이트 (69.0 mg, 0.220 mmol)의 용액에 디옥산 내 4M HCl (1.67 mL, 6.68 mmol)을 부가하고 상기 혼합물을 주변 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 디옥산 내 부가적인 4M HCl (1.67 mL, 6.68 mmol) 및 MeOH (0.5 mL)로 처리하고 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 투명한 유리로 농축하였고 이를 Et2O로 처리하고 미세 백색 현탁액이 형성될 때까지 교반하였다. 고체를 침전하도록 방치하고, 용매를 옮겨붓고 잔류 고체를 Et2O (2x)로 세척하였다. 고체를 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다 (56 mg, 89% 수율). MS (apci) m/z = 194.1 (M-NH2).
단계 C: 1-(6- 클로로 -1-에틸-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -4-일)-3-(4- 메틸 -3-(1-메틸-6-옥소-1,6- 디하이드로피리딘 -3-일)-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일) 유레아의 제조: 실시예 41에 대해 요약된 제조에서 1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-아민 2염산 대신에 6-클로로-1-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-아민 2염산을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 상기 화합물을 백색 고체로서 분리하였다 (16 mg, 62 % 수율). MS (apci) m/z = 515.2 (M-H).
실시예 46
Figure 112015055847616-pct00277
1-(6- 클로로 -1-에틸-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -4-일)-3-(3- 메톡시 -4- 메틸 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일) 유레아
실시예 39, 단계 C에 대해 요약된 제조에서1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-아민 2염산 대신에 6-클로로-1-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-아민 2염산을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 상기 화합물을 백색 고체로서 분리하였다 (20 mg, 98% 수율). MS (apci) m/z = 440.1 (M+H).
실시예 47
Figure 112015055847616-pct00278
1-((1 S ,2 S )-2- 메톡시 -2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -1-일)-3-(2- 페닐 -2,4,5,6- 테트라하이드로시클로펜타[ c ]피라졸 -3-일) 유레아
단계 A: tert -부틸 ((1S,2S)-2-히드록시-2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-일) 카바메이트의 제조: DCM (4.7 mL, 0.938 mmol) 내 (1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-올 (140 mg, 0.938 mmol)의 탁한 현탁액에 트리에틸아민 (262 μL, 1.88 mmol), 이후 Boc2O (215 mg, 0.985 mmol)을 한번에 주변 온도에서 부가하였다. 반응물을 2 일 동안 교반하고, 여과하고 (GF/F 종이), DCM로 헹구고 농축하였다. 크루드 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (3:1 헥산/EtOAc) 생성물을 백색 고체로서 얻었다 (200 mg, 86% 수율). 1H NMR (CDCl3) δ 7.20-7.26 (m, 4 H), 5.05 (br s, 1 H), 4.88-4.92 (m, 1 H), 4.38-4.45 (m, 1 H), 4.29 (br s, 1 H), 3.25-3.31 (m, 1 H), 2.88-2.94 (m, 1 H), 1.50 (s, 9 H) ppm.
단계 B: tert -부틸 ((1 S ,2 S )-2- 메톡시 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-일) 카바메이트의 제조: DMF (1.34 mL) 내 tert-부틸 (1S,2S)-2-히드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일카바메이트 (50 mg, 0.20 mmol), 바륨 옥사이드 (369 mg, 2.4 mmol), Ba(OH)2 (206 mg, 1.2 mmol) 및 CH3I (28 mg, 0.20 mmol)의 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (15 mL) 내로 붓고, 수성 혼합물을 DCM (3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합시킨 유기 추출물을 물 (3 x 15 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축하였다. 크루드 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(20 % EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 백색 왁스성 고체로서 얻었다 (17 mg, 32 % 수율). 1H NMR (CDCl3) δ 7.18-7.30 (m, 4 H), 5.08 (m, 1 H), 4.72 (m, 1 H), 3.93-3.98 (m, 1 H), 3.50 (s, 3 H), 3.24-3.30 (m, 1 H), 2.83-2.88 (m, 1 H), 1.49 (s, 9 H) ppm.
단계 C: 1-((1 S ,2 S )-2- 메톡시 -2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -1-일)-3-(2- 페닐 -2,4,5,6-테 트라하이드로시클로펜타[ c ]피라졸-3-일) 유레아의 제조: 수소 클로라이드 (이소프로필 알콜 내 5-6 N, 604 μL, 3.02 mmol) 내 tert-부틸 (1S,2S)-2-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일카바메이트 (15.9 mg, 0.0604 mmol)의 용액을 주변 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 진공 하에서 용매의 제거 후, 상기 백색 고체 잔사를 DMA (302 μL) 내에 취하고, 이후 페닐 2-페닐-2,4,5,6-테트라하이드로시클로펜타[c]피라졸-3-일카바메이트 (19.3 mg, 0.0604 mmol) 및 DIEA (52.6 μL, 0.302 mmol)을 부가하였고, 반응물을 주변 온도에서 20 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 직접 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (5 내지 60% 아세토니트릴/물) 생성물을 백색 고체로서 얻었다 (6 mg, 26% 수율). MS (apci) m/z = 389.1 (M+H).
실시예 48
Figure 112015055847616-pct00279
1-((1 S ,2 S )-2-(2- 메톡시에톡시 )-2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -1-일)-3-(2- 페닐 -2,4,5,6-테트라하이드로시클로펜타[ c ]피라졸 -3-일) 유레아
단계 A: tert -부틸 ((1 S ,2 S )-2-(2- 메톡시에톡시 )-2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-일) 카바메이트의 제조: DMF (1.3 mL) 내 tert-부틸 (1S,2S)-2-히드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일카바메이트 (50 mg, 0.20 mmol), 바륨 옥사이드 (369 mg, 2.4 mmol), Ba(OH)2 (206 mg, 1.2 mmol) 및 1-브로모-2-메톡시에탄 (28 mg, 0.20 mmol)의 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 (GF/F 종이), 아세토니트릴로 헹구고, 농축하고 직접 역상 크로마토그래피(5 내지 60% 아세토니트릴/물)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 얻었다 (14 mg, 23% 수율). 1H NMR (CDCl3) δ 7.16-7.29 (m, 4 H), 5.08 (m, 1 H), 4.74-4.76 (m, 1 H), 4.08-4.12 (m, 1 H), 3.87-3.92 (m, 1 H), 3.73-3.79 (m, 1 H), 3.55-3.59 (m, 2 H), 3.38 (s, 3 H), 3.24-3.30 (m, 1 H), 2.90-2.95 (m, 1 H), 1.48 (s, 9 H)ppm.
단계 B: 1-((1 S ,2 S )-2-(2- 메톡시에톡시 )-2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -1-일)-3-(2- 페닐 -2,4,5,6-테 트라하이드로시클로펜타[ c ]피라졸-3-일) 유레아의 제조: 수소 클로라이드 (455 μL, 2.3 mmol) [5-6 N, IPA] 내 tert-부틸 (1S,2S)-2-(2-메톡시에톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일카바메이트 (14 mg, 0.046 mmol)의 용액을 주변 온도에서 10 분 동안 교반하고, 이후 감압 하에서 농축하였다. 백색 고체 잔사를 DMA (228 μL) 내에 취하고, 이후 페닐 2-페닐-2,4,5,6-테트라하이드로시클로펜타[c]피라졸-3-일카바메이트 (15 mg, 0.046 mmol) 및 DIEA (40 μL, 0.23 mmol)을 부가하였다. 반응물을 주변 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 직접 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (5 내지 60% 아세토니트릴/물) 생성물을 백색 고체로서 얻었다 (15 mg, 76% 수율). MS (apci) m/z = 433.2 (M+H).
실시예 49
Figure 112015055847616-pct00280
1-(3- 에톡시 -4- 메틸 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일)-3-((1 S ,2 S )-2-(2- 메톡시에톡시 )-2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-일) 유레아
DMA (410 μL) 내 (1S,2S)-2-(2-메톡시에톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-아민 염산 (30 mg, 0.12 mmol) 및 페닐 3-에톡시-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일카바메이트 (39 mg, 0.12 mmol)의 탁한 용액에 DIEA (107 μL, 0.62 mmol)을 부가하여 투명한 용액을 얻었고, 반응물을 주변 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 직접 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (5 내지 70% 아세토니트릴/물) 생성물을 백색 고체로서 얻었다 (27 mg, 49 % 수율). MS (apci) m/z = 451.2 (M+H).
실시예 50
Figure 112015055847616-pct00281
1-((1 R ,2 R )-2-(2- 메톡시에톡시 )-2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-일)-3-(2-페닐-2,4,5,6- 테트라하이드로시클로펜타[ c ]피라졸 -3-일) 유레아
초기 단계에서 (1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-올 대신에 (1R,2R)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-올을 사용하여 실시예 48에 대해 기술된 바와 같이 표제 생성물을 제조하였다. MS (apci) m/z = 433.2 (M+H).
실시예 51
Figure 112015055847616-pct00282
1-( 1' ,4-디메틸-1- 페닐 -1 H , 1' H -[3, 4' - 바이피라졸 ]-5-일)-3-((1 S ,2 S )-2-(2-메톡시에톡시)-2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-일) 유레아
유레아 커플링 단계에서 페닐 2-페닐-2,4,5,6-테트라하이드로시클로펜타[c]피라졸-3-일카바메이트 대신 페닐 (1',4-디메틸-1-페닐-1H,1'H-[3,4'-바이피라졸]-5-일)카바메이트를 사용하여 실시예 48에 대해 기술된 바와 같이 표제 생성물을 제조하였다. MS (apci) m/z = 487.2 (M+H).
실시예 52
Figure 112015055847616-pct00283
1-(4- 브로모 -3- 메틸 -1- 페닐 -1 H - 피라졸 -5-일)-3-((1 S ,2 S )-2-(2- 메톡시에톡시 )-2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-일) 유레아
DCM (136 μL) 내 페닐 3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일카바메이트 (20 mg, 0.0682 mmol)의 용액에 NBS (12.7 mg, 0.0716 mmol)을 한번에 부가하고, 이후 피리딘-1-이움 4-메틸벤젠설포네이트 (PPTS, 1.71 mg, 0.00682 mmol)을 부가하였다. 주변 온도에서 10 분 동안 교반 후, (1S,2S)-2-(2-메톡시에톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-아민 염산 (17.4 mg, 0.0716 mmol)을 도입하고, 이후 DIEA (59.4 μL, 0.341 mmol)을 도입하였다. 반응물을 1 시간 동안 교반하고 직접 역상 크로마토그래피(5 내지 60% 아세토니트릴/물)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 얻었다 (17 mg, 50% 수율). MS (apci) m/z = 485.0 (M+H).
실시예 53
Figure 112015055847616-pct00284
1-(2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-일)-3-(3- 에톡시 -4- 메틸 -1- 페닐 -1 H - 피라졸 -5-일) 유레아
(1S,2S)-2-(2-메톡시에톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-아민 염산 대신 2,3-디하이드로-1H-인덴-1-아민을 사용하여 실시예 49에 대해 기술된 바와 같이 표제 생성물을 제조하였다. MS (apci) m/z = 376.9 (M+H).
실시예 54
Figure 112015055847616-pct00285
( S )-1-(2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-일)-3-(3- 에톡시 -4- 메틸 -1- 페닐 -1 H - 피라졸 -5-일)유레아
2,3-디하이드로-1H-인덴-1-아민 대신에 (S)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-아민을 사용하여 실시예 53에 대해 기술된 바와 같이 표제 생성물을 제조하였다. MS (apci) m/z = 376.9 (M+H).
실시예 55
Figure 112015055847616-pct00286
1-( 1' ,4-디메틸-1- 페닐 -1H, 1' H-[3, 4' - 바이피라졸 ]-5-일)-3-( trans - 2' -히드록시- 2' , 3' - 디하이드로스피로 [ 시클로프로판 -1, 1' - 인덴 ]- 3' -일) 유레아
단계 A: 스피로 [ 시클로프로판 -1, 1' - 인덴 ]: 0 ℃까지 냉각된 NaOH (50 wt % 수성, 18 mL) 내 N-벤질-N,N-디에틸에탄아미늄 클로라이드 (111 mg, 0.487 mmol)의 현탁액에 DMSO (7 mL) 내 1H-인덴 (4.463 g, 38.42 mmol) 및 디브로모에탄 (6.6 mL, 76.84 mmol)의 용액을 한방울씩 부가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃까지 5 시간 동안 가열하고 이후 주변 온도까지 냉각하였다. 반응 혼합물을 H2O (30 mL)로 희석하고 Et2O (3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합시킨 유기 상을 H2O (30 mL), 이후 식염수 (3 x 30 mL)로 세척하고, 이후 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 크루드 오일을 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 헥산으로 용리하면서 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다 (1.24 g, 23% 수율). 1H NMR (CDCl3) δ 7.42 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.23 (d, 1H), 1.70-1.65 (m, 2H), 1.63-1.59 (m, 2H).
단계 B: 1a',6a'-디하이드로스피로[ 시클로프로판 -1, 6' - 인데노[1,2-b]옥시렌 ]: 0 ℃까지 냉각된 MeOH (40 mL) 내 스피로[시클로프로판-1,1'-인덴] (817 mg, 5.745 mmol)의 용액에 DCC (2.37 g, 11.49 mmol), KHCO3 (1.15 g, 11.49 mmol), 이후 H2O2 (30% 수성, 8 mL)를 부가하였다. 반응 혼합물을 방치하여 주변 온도까지 3 시간에 걸쳐 데우고, 이후 포화 수성 NaHCO3 (50 mL) 및 H2O (50 mL)로 희석하고, DCM (3 x 100 mL)로 추출하였다. 조합시킨 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 무색 오일/백색 고체 혼합물로서 얻었고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 C: trans - 3' -아미노- 2' , 3' -디하이드로스피로[ 시클로프로판 -1, 1' -인덴]- 2' -올: 1a',6a'-디하이드로스피로[시클로프로판-1,6'-인데노[1,2-b]옥시렌] (909 mg, 5.75 mmol) 및 농축 NH4OH (22 mL)의 혼합물을 60 ℃까지 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 부분 농축하고, 이후 5-50% 아세토니트릴/물로 용리하면서, 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 옅은 청색 고체로서 얻었다 (493 mg, 49% 수율). 1H NMR (CDCl3) δ 7.32 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 6.75 (m, 1H), 4.18 (d, 1H), 3.98 (d, 1H), 1.99 (br s, 3H), 1.35 (m, 1H), 1.12 (m, 1H), 0.97 (m, 1H), 0.69 (m, 1H).
단계 D: 1-( 1' ,4-디메틸-1- 페닐 -1H, 1' H-[3, 4' - 바이피라졸 ]-5-일)-3-( trans -2'-히드록시- 2' , 3' - 디하이드로스피로 [ 시클로프로판 -1, 1' - 인덴 ]-3'-일) 유레아 : i-PrOH (1 mL) 내 trans-3'-아미노-2',3'-디하이드로스피로[시클로프로판-1,1'-인덴]-2'-올 (18.6 mg, 0.106 mmol)의 용액에 페닐 (1',4-디메틸-1-페닐-1H,1'H-[3,4'-바이피라졸]-5-일)카바메이트 (중간체 13, 41.6 mg, 0.111 mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 75 ℃까지 1 시간 동안 가열하고, 주변 온도까지 냉각하고, 이후 0.1% 포름산과 함께 5-70% 아세토니트릴/물로 용리하면서, 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (38.9 mg, 81% 수율). MS (apci) m/z = 455.2 (M+H).
실시예 56
Figure 112015055847616-pct00287
1-( trans - 2' -히드록시- 2' , 3' -디하이드로스피로[ 시클로프로판 -1, 1' -인덴]- 3' -일)-3-(4- 메틸 -3-(2- 메틸피리미딘 -5-일)-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일) 유레아
DCM (1 mL) 내 4-메틸-3-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-아민 (중간체 Y4, 22.7 mg, 0.086 mmol)의 현탁액에 트리포스겐 (12.7 mg, 0.043 mmol) 이후 DIEA (0.045 mL, 0.257 mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 2 시간 동안 교반하고, 이후 DCM (1 mL) 내 trans-3'-아미노-2',3'-디하이드로스피로[시클로프로판-1,1'-인덴]-2'-올 (실시예 55, 단계 C, 15 mg, 0.086 mmol) 및 DIEA (0.045 mL, 0.257 mmol)의 용액을 부가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 농축하고, MeCN (1 mL)로 희석하고 교반하고, 결과로 얻어진 현탁액을 여과하고 Et2O로 헹궜다. 크루드 고체 생성물을 0-10% MeOH/DCM로 용리하면서 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (7.7 mg, 19% 수율). MS (apci) m/z = 467.2 (M+H).
실시예 57
Figure 112015055847616-pct00288
1-( trans - 2' -히드록시- 2' , 3' -디하이드로스피로[ 시클로프로판 -1, 1' -인덴]- 3' -일)-3-(3-(2- 메톡시피리미딘 -5-일)-4- 메틸 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일) 유레아
4-메틸-3-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-아민을 3-(2-메톡시피리미딘-5-일)-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-아민 (중간체 Y5, 24.1 mg, 0.086 mmol)으로 대체하여 실시예 56에 대한 절차에 따라 제조하였다. 크루드 생성물을 분취용 TLC (1 mm 플레이트)에 의해 정제하여, 10% MeOH/DCM로 용리하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (10.4 mg, 25% 수율). MS (apci) m/z = 483.2 (M+H).
실시예 58
Figure 112015055847616-pct00289
1-( trans -5',6'- 디플루오로 -2'-히드록시-2',3'-디하이드로스피로[ 시클로프로판 -1,1'- 인덴 ]-3'-일)-3-(1',4-디메틸-1- 페닐 -1H,1'H-[3,4'- 바이피라졸 ]-5-일) 유레아
단계 A: 5,6- 디플루오로 -2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -1-올: 0 ℃까지 냉각된 MeOH (40 mL) 내 5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온 (2.0 g, 11.90 mmol)의 용액에 NaBH4 (540 mg, 14.27 mmol)를 일부분씩 5 분에 걸쳐 부가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이후 방치하여 주변 온도까지 데우고 19 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (50 mL)로 희석하고 DCM (3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합시킨 유기 추출물을 식염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다 (2438 mg, 120% 수율), 이를 정제 없이 이론 수율이라고 추정하면서 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.17 (dd, 1H), 7.00 (dd, 1H), 5.18 (t, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 1.95 (m, 1H).
단계 B: 5,6- 디플루오로 -1H- 인덴 : 톨루엔 (40 mL) 내 5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-올 (2024 mg, 11.90 mmol)의 용액에 TsOH-H2O (113 mg, 0.595 mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 110 ℃까지 1 시간 동안, 가열하고 이후 주변 온도까지 냉각하였다. 반응 혼합물을 H2O (50 mL)로 희석하고 DCM (3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합시킨 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 크루드 오일을 헥산으로 용리하면서 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 및 톨루엔 둘 다를 함유하는 무색 오일을 얻었다 (3.60 g, 200% 수율). 1H NMR (CDCl3) δ 7.25 (m, 2H, 톨루엔), 7.13-7.18 (m, 6H, 생성물 2H 및 톨루엔 4H), 7.14 (m, 2H, 생성물), 6.78 (m, 1H, 생성물), 6.59 (m, 1H, 생성물), 3.36 (m, 2H, 생성물), 2.36 (s, 6H, 톨루엔).
단계 C: 1-( trans - 5' , 6' - 디플루오로 - 2' -히드록시- 2' , 3' -디하이드로스피로[ 시클로프로판 -1, 1' - 인덴 ]- 3' -일)-3-( 1' ,4-디메틸-1- 페닐 -1H, 1' H-[3,4'- 바이피라졸 ]-5-일) 유레아 : 단계 A에서 1H-인덴을 5,6-디플루오로-1H-인덴으로 대체하여, 실시예 55에 대한 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (13.9 mg, 86% 수율). MS (apci) m/z = 491.2 (M+H).
표 2의 화합물을 중간체 13을 적절한 중간체 3, 5, 또는 11로 대체하여 실시예 55 및 58의 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112015055847616-pct00290
실시예 63
Figure 112015055847616-pct00291
1-( 1' ,4-디메틸-1- 페닐 -1H, 1' H-[3, 4' - 바이피라졸 ]-5-일)-3-( trans - 5' -플루오로- 2' -히드록시- 2' , 3' -디하이드로스피로[ 시클로프로판 -1, 1' -인덴]- 3' -일) 유레아
단계 A: 5- 플루오로 -1H- 인덴 : 5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온을 6-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온으로 대체하여 실시예 58, 단계 A-B에 대한 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다 (0.78 g, 87% 수율). 1H NMR (CDCl3) δ 7.26 (dd, 1H), 7.07 (dd, 1H), 6.81-6.89 (m, 2H), 6.63 (m, 1H), 3.35 (m, 2H).
단계 B: 5' - 플루오로피로 [ 시클로프로판 -1, 1' - 인덴 ] 및 6' -플루오로피로[ 시클로프로판 -1, 1' - 인덴 ]의 1:1 혼합물: 1H-인덴을 5-플루오로-1H-인덴으로 대체하여 실시예 55, 단계 A에 대한 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물 혼합물을 무색 오일로서 얻었다 (183 mg, 20% 수율). 1H NMR (CDCl3) δ 7.30 (dd, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.81-6.86 (m, 4H), 6.66 (dd, 1H), 6.29 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), 1.65-1.70 (m, 4H), 1.54-1.58 (m, 4H).
단계 C: 1-( 1' ,4-디메틸-1- 페닐 -1H, 1' H-[3, 4' - 바이피라졸 ]-5-일)-3-( trans -5'- 플루오로 - 2' -히드록시- 2' , 3' -디하이드로스피로[ 시클로프로판 -1,1'- 인덴 ]- 3' -일) 유레아 및 1-( 1' ,4-디메틸-1- 페닐 -1H, 1' H-[3, 4' -바이피라졸]-5-일)-3-( trans - 6' - 플루오로 - 2' -히드록시- 2' , 3' -디하이드로스피로[ 시클로프로판 -1, 1' - 인덴 ]- 3' -일) 유레아의 1:1 혼합물: 스피로[시클로프로판-1,1'-인덴] 5'-플루오로피로[시클로프로판-1,1'-인덴] 및 6'-플루오로피로[시클로프로판-1,1'-인덴]의 1:1 혼합물로 대체하여 실시예 55, 단계 B-D에 대한 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물 혼합물을 백색 고체로서 얻었다 (20.3 mg, 55% 수율). MS (apci) m/z = 473.2 (M+H).
단계 D: 1-( 1' ,4-디메틸-1- 페닐 -1H, 1' H-[3, 4' - 바이피라졸 ]-5-일)-3-( trans -5'- 플루오로 - 2' -히드록시- 2' , 3' -디하이드로스피로[ 시클로프로판 -1,1'- 인덴 ]- 3' -일) 유레아 : 1-(1',4-디메틸-1-페닐-1H,1'H-[3,4'-바이피라졸]-5-일)-3-(trans-5'-플루오로-2'-히드록시-2',3'-디하이드로스피로[시클로프로판-1,1'-인덴]-3'-일)유레아 및 1-(1',4-디메틸-1-페닐-1H,1'H-[3,4'-바이피라졸]-5-일)-3-(trans-6'-플루오로-2'-히드록시-2',3'-디하이드로스피로[시클로프로판-1,1'-인덴]-3'-일)유레아 (20.3 mg, 0.043 mmol)의 1:1 혼합물을 Chiral Tech IA 칼럼 (4.6 mm x 250 mm, 5 μ) 상 카이랄 HPLC에 의해 정제하고, 25% EtOH/헥산으로 용리하고, 용리하는 두 개의 생성물 피크 중 두번째를 수집하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (4.5 mg, 22% 수율). MS (apci) m/z = 473.2 (M+H). 1H NMR (CD2Cl2) δ 7.80 (d, 1H), 7.45-7.53 (m, 5H), 7.38 (m, 1H), 6.88 (dt, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 4.96 (d, 1H), 3.99 (d, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.31 (m, 1H), 1.00 (m, 1H), 0.85 (m, 1H), 0.59 (m, 1H).
실시예 64
Figure 112015055847616-pct00292
1-(1',4-디메틸-1- 페닐 -1H,1'H-[3,4'- 바이피라졸 ]-5-일)-3-( trans -6'- 플루오로 -2'-히드록시-2',3'- 디하이드로스피로 [ 시클로프로판 -1,1'- 인덴 ]-3'-일) 유레아
실시예 63에 대한 절차에 따라 제조하되, 단계 D에서 용리하는 두 개의 생성물 피크 중 첫번째를 수집하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (3.7 mg, 18% 수율). MS (apci) m/z = 473.2 (M+H). 1H NMR (CD2Cl2) δ 7.80 (d, 1H), 7.45-7.53 (m, 5H), 7.38 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.81 (dt, 1H), 6.41 (dd, 1H), 4.92 (d, 1H), 3.97 (d, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.37 (m, 1H), 1.00 (m, 1H), 0.91 (m, 1H), 0.66 (m, 1H).
실시예 65
Figure 112015055847616-pct00293
1-(1',4-디메틸-1- 페닐 -1H,1'H-[3,4'- 바이피라졸 ]-5-일)-3-((1R,2R)-2-히드록시-2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -1-일) 유레아
iPrOH (1.4 mL) 내 (1R,2R)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-올 (50 mg, 0.335 mmol)의 탁한 용액에 페닐 (1',4-디메틸-1-페닐-1H,1'H-[3,4'-바이피라졸]-5-일)카바메이트 (125 mg, 0.335 mmol)을 한번에 부가하였다. 백색 현탁액을 40 ℃ 샌드 배쓰 내에 2 시간 동안 교반하고, 이후 환류까지 가열하였다. 이를 이후 천천히 주변 온도까지 냉각하고 여과하고, IPA, MeOH 및 에테르 (10 mL 각각)로 헹궈서, 미세 백색 고체로서 표제 생성물을 얻었다 (90 mg, 63% 수율). 1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ 8.06 (s, 1H), 7.94 (br s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.56-7.58 (m, 2H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.34-7.38 (m, 1 H), 7.12-7.17 (m, 3H), 6.91-6.93 (m, 1H), 6.78 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.25 (br d, J=5.5 Hz, 1H), 4.83 (br t, J=7.4 Hz, 1H), 4.13-4.18 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.03-3.08 (m, 1H), 2.61-2.67 (m, 1H), 2.05 (s, 3H). MS (apci) m/z = 429.2 (M+H).
실시예 66
Figure 112015055847616-pct00294
1-((1R,2R)-2-히드록시-2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -1-일)-3-(4- 메틸 -3-(2- 메틸피리미딘 -5-일)-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일) 유레아
DriSolve DCM (1.0 mL) 내 4-메틸-3-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-아민 (중간체 Y4, 53.4 mg, 0.20 mmol)의 오렌지색 현탁액에 트리포스겐 (29.8 mg, 0.10 mmol), 이후 DIEA (105 μL, 0.60 mmol)을 부가하였다. 2 시간 후, (1R,2R)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-올 (30 mg, 0.20 mmol)을 한번에 부가하였다. 30 분 후, 반응 혼합물을 진공-여과하고, DCM 및 에테르 (2 mL 각각)로 헹구고, 생성물을 백색 분말로서 얻었다 (54 mg, 58% 수율). 1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ 9.01 (s, 2H), 8.40 (br s, 1H), 7.62-7.64 (m, 2H), 7.49-7.54 (m, 2H), 7.40-7.44 (m, 1 H), 7.11-7.19 (m, 3H), 6.87-6.91 (m, 2H), 5.26 (br d, J=5.5 Hz, 1H), 4.83 (br t, J=7.8 Hz, 1H), 4.12-4.19 (m, 1H), 3.03-3.09 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.61-2.66 (m, 1H), 2.15 (s, 3H). MS (apci) m/z = 441.2 (M+H).
실시예 67
Figure 112015055847616-pct00295
1-(3-(2- 에톡시피리미딘 -5-일)-4- 메틸 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일)-3-((1R,2R)-2-히드록시-2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -1-일) 유레아
4-메틸-3-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-아민 대신 3-(2-에톡시피리미딘-5-일)-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-아민 (49.5 mg, 0.17 mmol)을 사용하여 실시예 66에 대해 기술된 바와 같이 표제 생성물을 제조하였다. 생성물을 백색 고체로서 분리하였다 (51 mg, 61% 수율). 1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ 8.90 (s, 2H), 7.61-7.63 (m, 2H), 7.48-7.53 (m, 2H), 7.40-7.43 (m, 1 H), 7.25-7.31 (m, 1H), 7.14 (m, 3H), 6.84-6.91 (m, 2H), 5.26 (br d, J=5.5 Hz, 1H), 4.83 (br t, J=7.8 Hz, 1H), 4.39 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.11-4.19 (m, 1H), 3.03-3.08 (m, 1H), 2.61-2.67 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.35 (t, J=7.0 Hz, 3H). MS (apci) m/z = 471.2 (M+H).
실시예 68
Figure 112015055847616-pct00296
1-((1R,2R)-2-히드록시-2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -1-일)-3-(3-(2- 메톡시피리미딘 -5-일)-4- 메틸 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일) 유레아
4-메틸-3-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-아민 대신 3-(2-메톡시피리미딘-5-일)-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-아민 (47 mg, 0.17 mmol)을 사용하여 실시예 66에 대해 기술된 바와 같이 표제 생성물을 제조하였다. 생성물을 백색 고체로서 분리하였다 (50 mg, 62% 수율). 1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ 8.92 (s, 2H), 7.61-7.63 (m, 2H), 7.49-7.53 (m, 2H), 7.40-7.43 (m, 1 H), 7.24-7.30 (m, 1H), 7.11-7.17 (m, 3H), 6.85-6.92 (m, 2H), 5.26 (br d, J=5.5 Hz, 1H), 4.83 (br t, J=7.4 Hz, 1H), 4.12-4.18 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.03-3.09 (m, 1H), 2.61-2.67 (m, 1H), 2.12 (s, 3H). MS (apci) m/z = 457.2 (M+H).
실시예 69
Figure 112015055847616-pct00297
1-(3-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6- 디하이드로피리딘 -3-일)-4- 메틸 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일)-3-((1R,2R)-2-히드록시-2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -1-일) 유레아
4-메틸-3-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-아민 대신 5-(5-아미노-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온 (49 mg, 0.17 mmol)을 사용하여 실시예 66에 대해 기술된 바와 같이 표제 생성물을 제조하였다. 생성물을 백색 고체로서 분리하였다 (45 mg, 54% 수율). MS (apci) m/z = 468.2 (M-H).
실시예 70
Figure 112015055847616-pct00298
1-((1,2- trans )-6- 클로로 -2-히드록시-2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -1-일)-3-( 1' ,4-디메틸-1- 페닐 -1H, 1' H-[3, 4' - 바이피라졸 ]-5-일) 유레아
(1R,2R)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-올 대신 trans-1-아미노-6-클로로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-올 (30 mg, 0.16 mmol)을 사용하여 실시예 65에 대해 기술된 바와 같이 표제 생성물을 제조하였다. 생성물을 결정성 백색 고체로서 분리하였다 (65 mg, 84% 수율). 1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ 8.03 (s, 1H), 7.99 (br s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.55-7.58 (m, 2H), 7.45-7.49 (m, 2H), 7.33-7.37 (m, 1 H), 7.15-7.22 (m, 2H), 6.93 (br, 1H), 6.90 (m, 1H), 5.33 (br d, J=5.9 Hz, 1H), 4.81 (br t, J=7.8 Hz, 1H), 4.14-4.21 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.00-3.06 (m, 1H), 2.57-2.63 (m, 1H), 2.04 (s, 3H). MS (apci) m/z = 461.1 (M-H).
실시예 71
Figure 112015055847616-pct00299
1-((1,2- trans )-6- 클로로 -2-히드록시-2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -1-일)-3-(4- 메틸 -3-(2- 메틸피리미딘 -5-일)-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일) 유레아
(1R,2R)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-올 대신 trans-1-아미노-6-클로로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-올 (30 mg, 0.16 mmol)을 사용하여 실시예 66에 대해 기술된 바와 같이 표제 생성물을 제조하였다. 생성물을 결정성 백색 고체로서 분리하였다 (12 mg, 44% 수율). MS (apci) m/z = 473.2 (M-H).
실시예 72
Figure 112015055847616-pct00300
1-( 1' ,4-디메틸-1- 페닐 -1H, 1' H-[3, 4' - 바이피라졸 ]-5-일)-3-((1,2- trans )-2-히드록시-3,3-디메틸-2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -1-일) 유레아
단계 1. 3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-올의 합성. DriSolve MeOH (52 mL) 내 3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온 (2.5 g, 16 mmol)의 옅은 현탁액을 우선 얼음-물 배쓰 내에서 냉각하고, 이후 NaBH4 (0.71 g, 19 mmol)을 조금씩 부가하였다. 반응물을 이후 주변 온도까지 데우고 30 분 동안 교반하였다. 반응물을 분리 퍼넬 내 얼음 물 (50 mL) 내로 붓고, 물로 여러번 헹구고, 백색 현탁액을 얻었다. 상기 현탁액을 DCM (3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합시킨 유기 추출물을 물, 식염수 (50 mL 각각)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축하여 크루드 생성물을 투명한 무색 오일로서 얻었고 (2.5 g, 99% 수율), 이를 다음 반응에 대해 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.40 (m, 1H), 7.17-7.31 (m, 3H), 5.23-5.28 (m, 1H), 2.35-2.40 (m, 1H), 1.79-1.85 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.22 (s, 3H).
단계 2. 1,1-디메틸-1H-인덴의 합성. 톨루엔 (37.6 mL) 내 3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-올 (1.83 g, 11.3 mmol) 및 4-메틸벤젠설폰산 하이드레이트 (0.107 g, 0.564 mmol) [5 mol%]의 투명한 무색 용액을 110 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 옅은 황색을 띤 반응 용액을 주변 온도까지 냉각하고, Et2O (50 mL)로 희석하고 포화 수성 NaHCO3 및 식염수 (50 mL 각각)로 세척하였다. 유기 층을 상-분리하고 Na2SO4 상에서 건조시키고, 이후 진공 내에서 농축하였다. 크루드를 헥산 내 취하고 실리카 크로마토그래피(헥산)에 의해 정제하여 생성물을 투명한 무색 오일로서 얻었다 (0.85 g, 52% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28-7.32 (m, 2H), 7.16-7.23 (m, 2H), 6.62 (d, J=6.3 Hz 1H), 6.36 (d, J=5.5 Hz, 1H), 1.31 (s, 6H).
단계 3. 6,6-디메틸-6,6a-디하이드로-1aH-인데노[1,2-b]옥시렌의 합성. DCM (20 mL) 내 1,1-디메틸-1H-인덴 (590 mg, 4.09 mmol)의 용액에 mCPBA (1210 mg, 4.91 mmol)을 4 부분으로 20-분 간격으로 부가하고 주변 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3 (20 mL)로 처리하고, 부가적인 30 분 동안 교반하고, 이후 물 및 DCM (20 mL 각각)로 희석하였다. 수성 층을 분리하고 DCM (2 x 30 mL)로 추출하였다. 조합시킨 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축하였다. 크루드 생성물을 실리카 크로마토그래피(DCM)에 의해 정제하여 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23-7.31 (m, 2H), 7.15-7.20 (m, 2H), 4.24 (d, J=2.7 Hz 1H), 3.71 (d, J=2.7 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.23 (s, 3H).
단계 4. (2,3-trans)-3-아미노-1,1-디메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-올의 합성. 농축 NH4OH (3.8 g, 109 mmol) 내 6,6-디메틸-6,6a-디하이드로-1aH-인데노[1,2-b]옥시렌 (0.35 g, 2.2 mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 간단히 약한 진공으로 처리하여, 이후 여과하고 물로 헹궜다. 고체를 이후 소량의 에테르로 헹궈서 생성물의 제 1 배치를 미세 고체로서 얻었다 (13 mg). 부가적인 생성물을 회수하기 위해, 수성 층 및 에테르 여액을 농축하고 역상 크로마토그래피 (C18, 5 내지 40% 아세토니트릴/물)로 처리하고 생성물의 제 2배치를 고체로서 얻었다 (78 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22-7.29 (m, 3H), 7.15-7.18 (m, 1H), 4.08 (d, J=8.2 Hz 1H), 3.65 (d, J=8.2 Hz, 1H), 2.79 (br, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.11 (s, 3H).
단계 5. 1-(1',4-디메틸-1-페닐-1H,1'H-[3,4'-바이피라졸]-5-일)-3-((1,2-trans)-2-히드록시-3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)유레아의 합성. iPrOH (282 μL) 내 (2,3-trans)-3-아미노-1,1-디메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-올 (12 mg, 0.0677 mmol)의 투명한 용액에 페닐 (1',4-디메틸-1-페닐-1H,1'H-[3,4'-바이피라졸]-5-일)카바메이트 (25.3 mg, 0.0677 mmol)을 한번에 부가하였다. 결과로 얻어진 우유상 현탁액을 40 ℃에서 4 시간 동안 교반하고 이후 환류시켰다. 반응 혼합물을 천천히 주변 온도까지 냉각하고 또다른 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공-여과하고, iPrOH 및 에테르 (2 mL 각각)로 헹구고, 제 1 배치 생성물 (14 mg)을 얻었다. 생성물의 제 2 배치를 여액의 역상 정제로부터 얻었다 (C18, 5 내지 60% 아세토니트릴/물). 두 개의 생성물의 배치를 조합하여 백색 고체를 얻었다 (26 mg, 82% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.56-7.60 (m, 2H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.35-7.39 (m, 1 H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.16-7.20 (m, 3H), 6.94-6.96 (m, 1H), 5.55 (br, 1H), 5.04 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.66 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 2.29 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.10 (s, 3H). MS (apci) m/z = 457.2 (M+H).
실시예 73
Figure 112015055847616-pct00301
1-((1,2- trans )-2-히드록시-3,3-디메틸-2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -1-일)-3-(4-메틸-3-(2- 메틸피리미딘 -5-일)-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일) 유레아
DriSolve DCM (0.7 mL) 내 4-메틸-3-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-아민 (중간체 Y4, 37 mg, 0.14 mmol)의 현탁액에 트리포스겐 (21 mg, 0.07 mmol), 이후 DIEA (74 μL, 0.4 mmol)을 부가하였다. 1 시간 후, trans-3-아미노-1,1-디메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-올 (25 mg, 0.14105 mmol)을 한번에 부가하였다. 30 분 후, 반응물을 농축하고 직접 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (C18, 0.1 v/v% 포름산과 함께 5 내지 60% 아세토니트릴/물) 생성물을 백색 고체로서 얻었다 (20 mg, 29% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.97 (s, 2H), 7.57-7.59 (m, 2H), 7.43-7.47 (m, 2H), 7.34-7.38 (m, 1 H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.14-7.18 (m, 2H), 6.94-6.96 (m, 1H), 5.48 (br, 1H), 5.00 (br t, J=7.0 Hz, 1H), 3.72 (d, J=7.8 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.20 (m, 1H), 1.08 (s, 3H). MS (apci) m/z = 467.2 (M-H).
실시예 74
Figure 112015055847616-pct00302
1-((1R, 2R)-2-히드록시-4,4-디메틸-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -1-일)-3-(4-메틸-3-(((R)-4- 메틸모르폴린 -2-일) 메톡시 )-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일) 유레아
건조 CH2Cl2 (1.0 mL) 내 트리포스겐 (44.1 mg, 0.146 mmol)의 용액에 건조 CH2Cl2 (1.0 mL) 내 (R)-4-메틸-3-((4-메틸모르폴린-2-일)메톡시)-1-페닐-1H-피라졸-5-아민 (중간체 Y2, 110 mg, 0.364 mmol) 및 DIEA (76.0 μL, 0.437 mmol)의 용액을 한방울씩 45 분에 걸쳐 부가하였다. 상기 혼합물을 15 분 동안 교반하고 (1R,2R)-1-아미노-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올 (중간체 X2, 83.5 mg, 0.437 mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 교반하고 CH2Cl2 (4 mL)로 희석하였다. 상기 혼합물을 1M NaOH (2X) 및 H2O로 세척하였다. 유기 부분을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고 잔사를 SiO2 칼럼 상에서 정제하였다 (EtOAc, 5%, 10% MeOH/EtOAc). 결과로 얻어진 백색 발포체를 50% CH2Cl2-헥산 내에 용해시키고 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였고 이를 진공 내에서 건조시켰다 (187 mg, 99%). MS(apci) m/z = 520.3 (M+H).
실시예 75
Figure 112015055847616-pct00303
1-((1S, 2S)-2-히드록시-4,4-디메틸-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -1-일)-3-(4- 메틸 -3-(((R)-4- 메틸모르폴린 -2-일) 메톡시 )-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일) 유레아
실시예 74에 대한 절차에서 (1S,2S)-1-아미노-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올 (중간체 X3)을 사용하여, 상기 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (94 mg, 55%). MS(apci) m/z = 520.3 (M+H).
실시예 76
Figure 112015055847616-pct00304
1-((1R, 2R)-2-히드록시-4,4-디메틸-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -1-일)-3-(4- 메틸 -3-(((S)-4- 메틸모르폴린 -2-일) 메톡시 )-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일) 유레아
실시예 74에 대한 절차에서 (S)-4-메틸-3-((4-메틸모르폴린-2-일)메톡시)-1-페닐-1H-피라졸-5-아민 (중간체 Y1)을 사용하여, 상기 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (54 mg, 35%). MS(apci) m/z = 520.3 (M+H).
실시예 77
Figure 112015055847616-pct00305
1-( trans -6,7- 디플루오로 -2-히드록시-4,4-디메틸-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -1-일)-3-(4- 메틸 -3-(((R)-4- 메틸모르폴린 -2-일) 메톡시 )-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일) 유레아
실시예 74에 대해 기술된 절차에서 trans-1-아미노-6,7-디플루오로-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올을 사용하여, 상기 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (31 mg, 28%). MS(apci) m/z = 556.3 (M+H).
실시예 78
Figure 112015055847616-pct00306
1-( trans - 2' -히드록시- 2' , 3' -디하이드로스피로[ 시클로프로판 -1, 1' -인덴]- 3' -일)-3-(4- 메틸 -3-(((R)-4- 메틸모르폴린 -2-일) 메톡시 )-1- 페닐 -1H-피라졸-5-일) 유레아
건조 DMF (1.0 mL) 내 (R)-4-메틸-3-((4-메틸모르폴린-2-일)메톡시)-1-페닐-1H-피라졸-5-아민 (중간체 Y2, 51.8 mg, 0.171 mmol)의 용액에 카르보닐디이미다졸 (33.3 mg, 0.205 mmol)을 부가하고 상기 혼합물을 주변 온도에서 64 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조 DMF (0.5 mL) 내 trans-3'-아미노-2',3'-디하이드로스피로[시클로프로판-1,1'-인덴]-2'-올 (실시예 55, 단계 C, 30.0 mg, 0.171 mmol)로 처리하고 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (6 mL)에 부가하고, 2M NaOH로 pH=11까지 처리하고 EtOAc (4X)로 추출하였다. 조합시킨 추출물을 포화 NaCl로 세척하고 (2X), MgSO4/활성 차콜 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 SiO2 칼럼 상에서 정제하여 (EtOAc, 5%, 10% (9:1 MeOH/NH4OH)/EtOAc) 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다 (36 mg, 42%). MS(apci) m/z = 504.2 (M+H).
실시예 79
Figure 112015055847616-pct00307
5-(3-((1,2- trans )-6,7- 디플루오로 -2-히드록시-4,4-디메틸-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -1-일) 우레이도 )-N,4-디메틸-1- 페닐 -1H- 피라졸 -3- 카복사미드
단계 A: 6,7-디플루오로-4,4-디메틸-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온의 제조: Teflon 삽입물 및 교반 바를 구비한 스테인레스 스틸 밤을 1,2-디플루오로벤젠 (9.5 g, 83 mmol), 5,5-디메틸디하이드로푸란-2(3H)-온 (9.5 g, 83 mmol), 및 마지막으로 알루미늄 트리클로라이드 (13 g, 100 mmol)로 충전하였다. 반응 혼합물을 안전 쉴드 뒤에서 교반하면서 밤새 100 ℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도까지 냉각하고 밤을 개방 이전에 얼음 배쓰 내에 배치하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL) 및 EtOAc (150 mL) 사이에서 분배시켰다. 상을 분리하고 수성 상을 수성 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합시킨 유기 상을 포화 NaHCO3 (100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 크루드 재료를 10% EtOAc/헥산으로 용리하면서 Redi-Sep 330 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하였다. 수율: 4.4 g (24%).
단계 B: 6,7-디플루오로-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-올의 제조: 둥근 바닥 플라스크를 6,7-디플루오로-4,4-디메틸-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온 (4.4 g, 21 mmol) 및 MeOH (75 mL)로 충전하였다. 다음 NaBH4 (0.87 g, 23 mmol)을 일부분씩 15 분에 걸쳐 부가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 3 시간 동안 교반하고 이후 진공 하에서 농축하였다. 잔사를 2N NaOH (30 mL) 및 EtOAc (50 mL) 사이에서 분배시켰다. 상을 분리하고 수성 상을 EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 조합시킨 유기 상을 식염수 (30 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 수율: 4.6 g (93%).
단계 C: 6,7-디플루오로-1,1-디메틸-1,2-디하이드로나프탈렌의 제조: 둥근 바닥 플라스크를 6,7-디플루오로-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-올 (4.4 g, 21 mmol), 1,2-디클로로에탄 (50 mL) 및 4-메틸벤젠설폰산 하이드레이트 (0.20 g, 1.0 mmol)로 충전하였다. 반응 혼합물을 60 ℃까지 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도까지 식도록 방치하였다. 크루드 반응 혼합물을 직접 다음 단계에서 후처리 없이 사용하였다.
단계 D: 5,6-디플루오로-3,3-디메틸-1a,2,3,7b-테트라하이드로나프토[1,2-b]옥시렌의 제조: 단계 C로부터의 반응 혼합물을 얼음 배쓰 내에서 냉각하고 포화 수성 NaHCO3 (50 mL)을 부가하였다. 3-클로로벤조퍼옥소산 (5.6 g, 23 mmol)을 10분에 걸쳐 일부분씩 부가하고, 반응 혼합물을 방치하여 주변 온도까지 데우고 강하게 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 GF/F 종이를 통해 여과하고, DCM로 헹궜다. 상을 분리하고 수성 상을 DCM (50 mL)로 추출하였다. 조합시킨 유기 상을 1N NaOH (50 mL)로 세척하였다. 결과로 얻어진 에멀전을 GF/F 종이를 통해 여과하고 상들이 분리되게 했다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 내에서 농축하였다 (회전 증발기, 생성물의 손실을 방지하기 위해 물 온도로 30 ℃로 설정함). 크루드 재료를 높은 진공 하에서 10 분 동안 배치하여 5.7 g의 크루드 생성물을 제공하였고, 이를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다.
단계 E: trans-1-아미노-6,7-디플루오로-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올의 제조: Teflon 삽입물 및 교반 바를 구비한 스테인레스 스틸 밤을 옮기기 위해 몇 mL의 EtOH을 사용하여 5,6-디플루오로-3,3-디메틸-1a,2,3,7b-테트라하이드로나프토[1,2-b]옥시렌 (4.3 g, 20 mmol)로 충전하고, 이후 수성 암모늄 히드록사이드 (30 mL)을 부가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃까지 오일 배쓰 내에서 밤새 교반하면서 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도까지 냉각하고 밤을 개방 이전에 얼음 배쓰 내에 배치하였다. 밤의 내용물을 둥근 바닥 플라스크로 옮기고 (밤을 헹구기 위해 EtOH을 사용하여) 및 진공 내에서 농축하였다. EtOH (3 x 30 mL)을 잔류 물 및 암모늄 히드록사이드를 공비증류하기 위해 사용하였다. 잔사를 2N 수성 HCl (75 mL) 및 디에틸 에테르 (75 mL) 사이에서 분배시켰다. 상을 분리하고 유기 상을 1N HCl (25 mL)로 추출하였다. 조합시킨 유기 상을 디에틸 에테르 (50 mL)로 추출하였다. 수성 상을 얼음 배쓰 내에서 냉각하고 NaOH 펠릿으로 염기화하였다 (용해를 위한 소니케이션과 함께, pH >12까지 한번에 5-6 부가함). 생성물을 염기성 수성 상으로부터 침전시켰다. 생성물을 2:1 디에틸 에테르/EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합시킨 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하여 소정의 생성물을 얻었다. 수율: 1.7 g (33%).
단계 F: 5-(3-((1,2-trans)-6,7-디플루오로-2-히드록시-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)우레이도)-N,4-디메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-카복사미드의 제조: 바이알을 5-아미노-N,4-디메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-카복사미드 (중간체 10; 25 mg, 0.11 mmol), DCM (0.5 mL) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (58 μL, 0.33 mmol)로 충전하였다. 트리포스겐 (20 mg, 0.066 mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. trans-1-아미노-6,7-디플루오로-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올 (25 mg, 0.11 mmol), 이후 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (58 μL, 0.33 mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 편의상 주말에 걸쳐 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 DCM로 희석하였다. 상을 분리하고 수성 상을 DCM로 추출하였다. 조합시킨 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 크루드 재료를 역상 YMC ODS-AQ (250 x 20 mm) 칼럼을 사용하여 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 집합시키고 농축하고, 이후 EtOAc (10 mL) 및 포화 NaHCO3 (10 mL) 사이에서 분배시켰다. 수성 상을 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 조합시킨 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 생성물을 더욱 10% MeOH/DCM로 용리하면서 분취용 TLC (0.5 mm 두께, Rf = 0.60)에 의해 정제하였다. 수율: 9 mg (17%). MS m/z (APCI-neg) M-1 = 482.2.
실시예 80
Figure 112015055847616-pct00308
1-((1,2- trans )-6,7- 디플루오로 -2-히드록시-4,4-디메틸-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -1-일)-3-(1',4-디메틸-1- 페닐 -1H,1'H-[3,4'- 바이피라졸 ]-5-일) 유레아
표제 화합물을 실시예 79, 단계 F에 대해 기술된 절차에 따라 (1,2-trans)-1-아미노-6,7-디플루오로-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올 (실시예 79, 단계 E; 25 mg, 0.11 mmol) 및 1',4-디메틸-1-페닐-1H,1'H-[3,4'-바이피라졸]-5-아민 (중간체 12, 단계 C; 28 mg, 0.11 mmol)로부터 제조하였다. 수율: 9 mg (16%). MS m/z (APCI-pos) M+1 = 507.2.
실시예 81
Figure 112015055847616-pct00309
1-((1,2- trans )-6,7- 디플루오로 -2-히드록시-4,4-디메틸-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -1-일)-3-(4- 메틸 -3-((1- 메틸피페리딘 -4-일) 메톡시 )-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일)유레아
표제 화합물을 실시예 79, 단계 F에 대해 기술된 절차에 따라 (1,2-trans)-1-아미노-6,7-디플루오로-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올 (실시예 79, 단계 E; 25 mg, 0.11 mmol) 및 4-메틸-3-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-1-페닐-1H-피라졸-5-아민 (중간체 Y3; 33 mg, 0.11 mmol)로부터 제조하였다. 수율: 10 mg (16%). MS m/z (APCI-pos) M+1 = 554.3.
실시예 82
Figure 112015055847616-pct00310
1-((1,2- trans )-6,7- 디플루오로 -2-히드록시-4,4-디메틸-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -1-일)-3-(3- 메톡시 -4- 메틸 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일) 유레아
표제 화합물을 실시예 79, 단계 F에 대해 기술된 절차에 따라 trans-1-아미노-6,7-디플루오로-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올 (실시예 79, 단계 E; 25 mg, 0.11 mmol) 및 3-메톡시-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-아민 (중간체 2; 22 mg, 0.11 mmol)로부터 제조하였다. 수율: 6 mg (12%). MS m/z (APCI-neg) M-1 = 455.1.
실시예 83
Figure 112015055847616-pct00311
1-((1,2- trans )-6,7- 디플루오로 -2-히드록시-4,4-디메틸-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -1-일)-3-(4- 메틸 -3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리딘 -3-일)-1- 페닐 -1H-피라졸-5-일) 유레아
표제 화합물을 실시예 79, 단계 F에 대해 기술된 절차에 따라 trans-1-아미노-6,7-디플루오로-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올 (실시예 79, 단계 E; 25 mg, 0.11 mmol) 및 5-(5-아미노-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (중간체 7; 31 mg, 0.11 mmol)로부터 제조하였다. 수율: 2 mg (3%). MS m/z (APCI-neg) M-1 = 532.2.
실시예 84
Figure 112015055847616-pct00312
1-((1,2- trans )-6,7- 디플루오로 -2-히드록시-4,4-디메틸-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -1-일)-3-(4- 메틸 -3-(2- 메틸피리미딘 -5-일)-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일) 유레아
표제 화합물을 실시예 79, 단계 F에 대해 기술된 절차에 따라 trans-1-아미노-6,7-디플루오로-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올 (실시예 79, 단계 E; 25 mg, 0.11 mmol) 및 4-메틸-3-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-아민 (중간체 Y4, 29 mg, 0.11 mmol)로부터 제조하였다. 수율: 8 mg (14%). MS m/z (APCI-neg) M-1 = 517.2.
실시예 85
Figure 112015055847616-pct00313
5-(3-(( r -1, t -2, t -3)-2-히드록시-3- 메톡시 -4,4-디메틸-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -1-일) 우레이도 )-N,4-디메틸-1- 페닐 -1H- 피라졸 -3- 카복사미드
단계 A: 1-메틸나프탈렌-2-올의 제조: 둥근 바닥 플라스크를 나프탈렌-2-올 (100 g, 694 mmol) 및 무수 MeOH (250 mL)로 충전하였다. 상기 용액을 얼음 배쓰 내에서 냉각하고 소듐 메탄올레이트 (158 mL, 694 mmol; MeOH 내 25 wt%)을 교반하면서 N2의 스트림 하에서 1 시간에 걸쳐 부가 퍼넬에 의해 부가하였다. 얼음 배쓰를 제거하고 반응 혼합물을 30 분 동안 주변 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물은 잔류 MeOH를 공비증류하기 위해 톨루엔 (3 x 150 mL)을 사용하여 진공 내 농축된 혼합물이었다. 결과로 얻어진 고체를 높은 진공 하에서 건조시켰다. 고체를 무수 톨루엔 (500 mL) 내에 현탁시키고, 아이오도메탄 (129 mL, 2076 mmol)을 교반하면서 부가하였다. 상기 혼합물을 N2 하에서 밤새 환류까지 가열하고 (오일 배쓰 온도 = 70 ℃). 불완전 반응으로 인해, 부가적인 아이오도메탄 (100 mL)을 부가하고, 반응 혼합물을 70-75 ℃에서 2 일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도까지 냉각하고 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 1N NaOH (600 mL) 및 디에틸 에테르 (400 mL) 사이에서 분배시켰다. 상을 분리하고 유기 상을 1N NaOH (200 mL)로 추출하였다. 조합시킨 수성 상을 디에틸 에테르 (300 mL)로 추출하였다. 수성 상을 이후 얼음 배쓰 내에서 냉각하고, 조심스럽게 농축 HCl (대략 70 mL)로 산성화시키고, 이후 디에틸 에테르 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 조합시킨 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축하고, 이후 높은 진공 하에서 1 시간 동안 건조시켜 57.8 g의 69:31 비의 출발 재료 나프탈렌-2-올에 대한 소정의 1-메틸나프탈렌-2-올을 함유하는 갈색 고체를 제공하였다. 상기 혼합물을 다음 단계로 분리 없이 가져갔다.
단계 B: 1,1-디메틸나프탈렌-2(1H)-온의 제조: 둥근 바닥 플라스크를 단계 A로부터의 1-메틸나프탈렌-2-올 (57.8 g, 365 mmol) 및 무수 MeOH (100 mL)로 충전하였다. 상기 용액을 얼음 배쓰 내에서 냉각하고 소듐 메탄올레이트 (83.1 mL, 365 mmol; MeOH 내 25 wt%)을 교반하면서 N2 하에서 부가 퍼넬에 의해 한방울씩 부가하였다. 얼음 배쓰를 제거하고 반응 혼합물을 30 분 동안 주변 온도에서 교반하고, 이후 진공 내에서 농축하였다. 잔류 MeOH를 공비증류하기 위해 톨루엔 (3 x 100 mL)을 사용하였다. 결과로 얻어진 고체에 아이오도메탄 (203 mL, 3257 mmol)를 부가하고, 상기 혼합물을 교반하면서4 시간 동안 환류까지 가열하였다(오일 배쓰 온도 = 50 ℃). 불완전 반응으로 인해, 톨루엔 (300 mL) 및 DMF (50 mL)을 부가하고 열을 60 ℃까지 증가하였다. 크루드의 1H NMR 분석은 출발 재료가 소모되었음을 나타내었다. 반응물을 주변 온도까지 식도록 방치하고, 이후 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 1N NaOH (300 mL) 및 디에틸 에테르 (300 mL) 사이에서 분배시켰다. 상을 분리하고 수성 상을 디에틸 에테르 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합시킨 유기 상을, 식염수 (200 mL), 물(200 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 어두운 오일 (75 g)로 농축하였다. 크루드 재료를 헥산, 이후 10% EtOAc/헥산으로 용리하면서 Biotage Flash 75L 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하였다. 1,1-디메틸나프탈렌-2(1H)-온의 수율: 6.5 g (9%). 주요 부산물 (헥산으로 실리카 겔 칼럼으로부터 용리한)은 O-메틸화로부터 얻어지는 2-메톡시-1-메틸나프탈렌이었다.
단계 C: 1,1-디메틸-1,2-디하이드로나프탈렌-2-올의 제조: 둥근 바닥 플라스크를 1,1-디메틸나프탈렌-2(1H)-온 (3.4 g, 20 mmol) 및 MeOH (50 mL)로 충전하였다. 상기 용액을 얼음 배쓰 내에서 냉각하고 NaBH4 (0.76 g, 20 mmol)을 일부분씩 10 분에 걸쳐 부가하였다. 반응 혼합물을 부가 완료 후 10 분 동안 교반하였다. 얼음 배쓰를 제거하고 반응 혼합물을 30 분 동안 주변 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 배쓰 내에서 냉각하고 조심스럽게 2N NaOH (20 mL)로 ??칭하고, 이후 진공 내에서 부분 혼합물 농축하였다. 잔사를 EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하였다. 조합시킨 유기 상을 식염수 (30 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 수율: 3.2 g (87%).
단계 D: 2-메톡시-1,1-디메틸-1,2-디하이드로나프탈렌의 제조: 둥근 바닥 플라스크를 1,1-디메틸-1,2-디하이드로나프탈렌-2-올 (1.74 g, 10 mmol) 및 무수 DMF (30 mL)로 충전하였다. 상기 용액을 얼음 배쓰 내에서 냉각하고 소듐 하이드라이드 (0.480 g, 12.0 mmol; 오일 내에서 60%)을 N2의 스트림 하에서 일부분씩 10 분에 걸쳐 부가하였다. 반응 혼합물을 얼음 배쓰 내에서 30 분 동안 교반하고, 이후 아이오도메탄 (0.93 mL, 15 mmol)을 부가하였다. 얼음 배쓰를 제거하고 반응 혼합물을 주변 온도까지 데우고 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 조심스럽게 포화 수성 NH4Cl (20 mL)로 ??칭하고, 수성 층을 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 조합시킨 유기 상을 물 (2 x 20 mL), 식염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축하여 소정의 생성물을 제공하였다. 수율: 1.98 g (95%).
단계 E: (r-1a,c-2,c-7b)-2-메톡시-3,3-디메틸-1a,2,3,7b-테트라하이드로나프토[1,2-b]옥시렌의 제조: 2-메톡시-1,1-디메틸-1,2-디하이드로나프탈렌 (1.5 g, 8.0 mmol) 및 1,2-디클로로에탄 (50 mL)을 플라스크 내에 조합하고, 플라스크를 얼음 배쓰 내에서 배치하였다. 포화 수성 NaHCO3 (50 mL)을 부가하고, 이후 3-클로로벤조퍼옥소산 (3.9 g, 16 mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 방치하여 주변 온도까지 데우고 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 물 (30 mL) 및 DCM (30 mL)로 희석하였다. 상을 분리하고 수성 상을 DCM (30 mL)로 추출하였다. 조합시킨 유기 상을 2N NaOH (30 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축하여 소정의 생성물을 제공하였다. 수율: 1.8 g. 상대 입체화학 할당은 젬-디메틸 수소 원자 및 포화 링 수소 원자 사이에서의 NOE 상관관계에 기초하였다. 크루드 생성물을 정제 없이 다음 단계로 가져갔다.
단계 F: (r-1,t-2,t-3)-1-아미노-3-메톡시-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올의 제조: 표제 화합물을 실시예 79, 단계 E에 대해 기술된 절차에 따라 (r-1a,c-2,c-7b)-2-메톡시-3,3-디메틸-1a,2,3,7b-테트라하이드로나프토[1,2-b]옥시렌 (1.6 g, 7.83 mmol)로부터 제조하였다. 수율: 538 mg (28%).
단계 G: 5-(3-((r-1,t-2,t-3)-2-히드록시-3-메톡시-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)우레이도)-N,4-디메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-카복사미드의 제조: 표제 화합물을 실시예 79, 단계 F에 대해 기술된 절차에 따라 단계 F로부터의 (r-1,t-2,t-3)-1-아미노-3-메톡시-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올 (20 mg, 0.090 mmol) 및 5-아미노-N,4-디메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-카복사미드 (중간체 10; 21 mg, 0.090 mmol)로부터 제조하였다. 수율: 12 mg (27%). MS m/z (APCI-neg) M-1 = 476.2.
실시예 86
Figure 112015055847616-pct00314
1-(1',4-디메틸-1- 페닐 -1H,1'H-[3,4'- 바이피라졸 ]-5-일)-3-(( r -1, t -2, t -3)-2-히드록시-3- 메톡시 -4,4-디메틸-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -1-일) 유레아
표제 화합물을 실시예 79, 단계 F에 대해 기술된 절차에 따라 (r-1,t-2,t-3)-1-아미노-3-메톡시-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올 (실시예 85, 단계 F; 20 mg, 0.090 mmol) 및 1',4-디메틸-1-페닐-1H,1'H-[3,4'-바이피라졸]-5-아민 (중간체 12, 단계 C; 23 mg, 0.090 mmol)로부터 제조하였다. 수율: 10 mg (22%). MS m/z (APCI-pos) M+1 = 501.2.
실시예 87
Figure 112015055847616-pct00315
1-(( r -1, t -2, t -3)-2-히드록시-3- 메톡시 -4,4-디메틸-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -1-일)-3-(4- 메틸 -3-((1- 메틸피페리딘 -4-일) 메톡시 )-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일) 유레아
표제 화합물을 실시예 79, 단계 F에 대해 기술된 절차에 따라 (r-1,t-2,t-3)-1-아미노-3-메톡시-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올 (실시예 85, 단계 F; 20 mg, 0.090 mmol) 및 4-메틸-3-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-1-페닐-1H-피라졸-5-아민 (중간체 Y3; 27 mg, 0.090 mmol)로부터 제조하였다. 수율: 12 mg (24%). MS m/z (APCI-pos) M+1 = 548.3.
실시예 88
Figure 112015055847616-pct00316
5-(3-((1,2- trans )-6- 플루오로 -2-히드록시-4,4-디메틸-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -1-일) 우레이도 )-N,4-디메틸-1- 페닐 -1H- 피라졸 -3- 카복사미드
단계 A: 6-플루오로-4,4-디메틸-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온의 제조: 5,5-디메틸디하이드로푸란-2(3H)-온 (10.0 g, 87.6 mmol) 및 플루오로벤젠 (16.8 g, 175 mmol)을 밀봉 튜브 내에 조합하고 AlCl3 (26.9 g, 202 mmol)을 조금씩 2 시간에 걸쳐 부가하였다. 밀봉 튜브를 100 ℃까지 밤새 교반하면서 가열하였다. 주변 온도까지 냉각 후, 반응 혼합물을 이동을 돕기 위해 추가 얼음 (50 mL) 및 EtOAc (100 mL)을 사용하여 얼음 (75 mL) 내로 부었다. 상을 분리하고 수성 상을 EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하였다. 조합시킨 유기 상을 포화 수성 NaHCO3 (50 mL)로 세척하였다. 결과로 얻어진 에멀전을 GF/F 종이를 통해 여과하고, EtOAc로 헹궜다. 상을 분리하고 유기 상을 건조시키고 (MgSO4) 여과하고, 농축하였다. 크루드 재료를5%-10% EtOAc/헥산의 구배로 용리하면서 Redi-Sep 330 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하였다. 1H NMR는 70:30 비의 두 개의 구조이성질체: 6-플루오로-4,4-디메틸-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온 및 7-플루오로-4,4-디메틸-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온, 각각을 나타내었다. 혼합물의 수율: 2.7 g (11%). 상기 혼합물을 직접 다음 단계에서 사용하였다.
단계 B: 6-플루오로-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-올의 제조: 둥근 바닥 플라스크를 단계 A로부터의 두 개의 구조이성질체 70:30의 혼합물 (6-플루오로-4,4-디메틸-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온 및 7-플루오로-4,4-디메틸-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온, 각각) (2.7 g, 14.0 mmol) 및 MeOH (30 mL)로 충전하였다. 상기 용액을 얼음 배쓰 내에서 냉각하였다. NaBH4 (0.585 g, 15.5 mmol)을 일부분씩 15 분에 걸쳐 부가하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매의 대부분을 진공 내에서 제거하였다. 잔사를 2N NaOH (20 mL) 및 EtOAc (30 mL) 사이에서 분배시켰다. 상을 분리하고 수성 상을 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 조합시킨 유기 상을 식염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 두 개의 구조이성질체를 20%-30% EtOAc/헥산의 구배로 용리하면서 RediSep 330 실리카 겔 칼럼에 의해 분리하였다. 6-플루오로-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-올의 수율: 1.48 g (49%). 7-플루오로-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-올의 수율: 601 mg (13%).
단계 C: 7-플루오로-1,1-디메틸-1,2-디하이드로나프탈렌의 제조: 둥근 바닥 플라스크를 6-플루오로-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-올 (1.48 g, 7.62 mmol), 1,2-디클로로에탄 (20 mL) 및 4-메틸벤젠설폰산 하이드레이트 (0.0725 g, 0.381 mmol)로 충전하였다. 반응 혼합물을 60 ℃까지 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도까지 냉각하고, 이후 직접 후처리 또는 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 D: 5-플루오로-3,3-디메틸-1a,2,3,7b-테트라하이드로나프토[1,2-b]옥시렌의 제조: 단계 C로부터의 7-플루오로-1,1-디메틸-1,2-디하이드로나프탈렌 (1.34 g, 7.60 mmol)을 함유하는 반응 혼합물을 얼음 배쓰 내에서 교반하고 포화 수성 NaHCO3 (20 mL)을 부가하였다. 3-클로로벤조퍼옥소산 (2.81 g, 11.4 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 방치하여 주변 온도까지 데우고, 교반을 밤새 계속하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL) 및 DCM (20 mL)로 희석하였다. 상을 분리하고 수성 상을 DCM (20 mL)로 추출하였다. 조합시킨 유기 상을 2N NaOH (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 크루드를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다. 수율: 1.49 g (71%).
단계 E: trans-1-아미노-6-플루오로-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올의 제조: Teflon 삽입물 및 교반 바를 구비한 스테인레스 스틸 밤을 옮기기 위해 몇 mL의 EtOH을 사용하여 5-플루오로-3,3-디메틸-1a,2,3,7b-테트라하이드로나프토[1,2-b]옥시렌 (1.46 g, 7.60 mmol), 및 수성 암모늄 히드록사이드 (15 mL)로 충전하였다. 반응 혼합물을 90 ℃까지 오일 배쓰 내에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도까지 냉각하고 밤을 얼음 배쓰 내에 개방 이전에 배치하였다. 밤의 내용물을 EtOH을 사용하여 둥근 바닥 플라스크로 옮기고, 이후 진공 내에서 농축하였다. 크루드 혼합물을 1N 수성 HCl (15 mL) 및 디에틸 에테르 (15 mL) 사이에서 분배시켰다. 상을 분리하고 유기 상을 1N HCl (5 mL)로 추출하였다. 조합시킨 수성 상을 디에틸 에테르 (20 mL)로 추출하였다. 수성 상을 얼음 배쓰 내에서 냉각하고 NaOH 펠릿으로 염기화하였다 (용해시키기 위해 소니케이션과 함께 한번에 몇 개 부가함, pH >12까지). 생성물을 염기성 수성 상으로부터 침전시켰다. 생성물을 디에틸 에테르 내 20% EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 조합시킨 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 내에서 농축하여 소정의 크루드 생성물을 제공하였다. 수율: 572 mg (32%). 얻은 크루드를 직접 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다.
단계 F: 5-(3-((1,2-trans)-6-플루오로-2-히드록시-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)우레이도)-N,4-디메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-카복사미드의 제조: 표제 화합물을 실시예 79, 단계 F에 대한 절차에 따라 trans-1-아미노-6-플루오로-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올 (20 mg, 0.096 mmol) 및 5-아미노-N,4-디메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-카복사미드 (중간체 10, 22 mg, 0.096 mmol)로부터 제조하였다. 수율: 12 mg (26%). MS m/z (APCI-neg) M-1 = 464.2.
실시예 89
Figure 112015055847616-pct00317
1-(1',4-디메틸-1- 페닐 -1H,1'H-[3,4'- 바이피라졸 ]-5-일)-3-((1,2- trans )-6-플루오로-2-히드록시-4,4-디메틸-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -1-일) 유레아
표제 화합물을 실시예 79, 단계 F에 대한 절차에 따라 trans-1-아미노-6-플루오로-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올 (실시예 88, 단계 E; 20 mg, 0.096 mmol) 및 1',4-디메틸-1-페닐-1H,1'H-[3,4'-바이피라졸]-5-아민 (중간체 12, 24 mg, 0.096 mmol)로부터 제조하였다. 수율: 9 mg (19%). MS m/z (APCI-pos) M+1 = 489.2.
실시예 90
Figure 112015055847616-pct00318
1-((1,2- trans )-6- 플루오로 -2-히드록시-4,4-디메틸-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -1-일)-3-(4- 메틸 -3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리딘 -3-일)-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일) 유레아
표제 화합물을 실시예 79, 단계 F에 대한 절차에 따라 trans-1-아미노-6-플루오로-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올 (실시예 88, 단계 E; 20 mg, 0.096 mmol) 및 5-(5-아미노-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (중간체 7, 27 mg, 0.096 mmol)로부터 제조하였다. 수율: 11 mg (22%). MS m/z (APCI-neg) M-1 = 514.2.
실시예 91
Figure 112015055847616-pct00319
5-(3-((1,2- trans )-7- 플루오로 -2-히드록시-4,4-디메틸-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -1-일) 우레이도 )-N,4-디메틸-1- 페닐 -1H- 피라졸 -3- 카복사미드
단계 A: 6-플루오로-1,1-디메틸-1,2-디하이드로나프탈렌의 제조: 실시예 88, 단계 C에 대한 절차에 따라 7-플루오로-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-올 (실시예 88, 단계 B; 601 mg, 3.09 mmol)로부터 제조하였다. 크루드 반응 혼합물을 후처리 또는 정제 없이 다음 단계로 가져갔다.
단계 B: 6-플루오로-3,3-디메틸-1a,2,3,7b-테트라하이드로나프토[1,2-b]옥시렌의 제조: 실시예 88, 단계 D에 대한 절차에 따라 단계 A로부터의 6-플루오로-1,1-디메틸-1,2-디하이드로나프탈렌을 함유하는 크루드 반응 혼합물로부터 제조하였다. 크루드를 5%-10% EtOAc/헥산의 구배로 용리하면서 Red-Sep 120 실리카 겔 칼럼에 의해 정제함. 수율: 110 mg (17%). 구조 할당은 1H NMR NOE 상관관계에 기초하였다.
단계 C: trans-1-아미노-7-플루오로-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올의 제조: 실시예 88, 단계 E에 대한 절차에 따라 6-플루오로-3,3-디메틸-1a,2,3,7b-테트라하이드로나프토[1,2-b]옥시렌 (110 mg, 0.572 mmol)로부터 제조하였다. 수율: 93 mg (70%).
단계 D: 5-(3-((1,2-trans)-7-플루오로-2-히드록시-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)우레이도)-N,4-디메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-카복사미드의 제조: 실시예 7, 단계 F에 대한 절차에 따라 trans-1-아미노-7-플루오로-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올 (20 mg, 0.096 mmol) 및 5-아미노-N,4-디메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-카복사미드 (중간체 10, 22 mg, 0.096 mmol)로부터 제조하였다. 수율: 9 mg (20%). MS m/z (APCI-neg) M-1 = 464.2.
실시예 92
Figure 112015055847616-pct00320
1-(1',4-디메틸-1- 페닐 -1H,1'H-[3,4'- 바이피라졸 ]-5-일)-3-((1,2- trans )-7-플루오로-2-히드록시-4,4-디메틸-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -1-일) 유레아
표제 화합물을 실시예 79, 단계 F에 대한 절차에 따라 trans-1-아미노-7-플루오로-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올 (실시예 91, 단계 C; 20 mg, 0.096 mmol) 및 1',4-디메틸-1-페닐-1H,1'H-[3,4'-바이피라졸]-5-아민 (중간체 12, 24 mg, 0.096 mmol)로부터 제조하였다. 수율: 12 mg (24%). MS m/z (APCI-pos) M+1 = 489.2.
실시예 93
Figure 112015055847616-pct00321
1-((1,2- trans )-7- 플루오로 -2-히드록시-4,4-디메틸-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -1-일)-3-(4- 메틸 -3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리딘 -3-일)-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일) 유레아
표제 화합물을 실시예 79, 단계 F에 대한 절차에 따라 trans-1-아미노-7-플루오로-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올 (실시예 91, 단계 C; 20 mg, 0.096 mmol) 및 5-(5-아미노-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (중간체 7, 27 mg, 0.096 mmol)로부터 제조하였다. 수율: 10 mg (19%). MS m/z (APCI-neg) M-1 = 514.2.
실시예 94
Figure 112015055847616-pct00322
1-( trans -2-히드록시-4,4-디메틸-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -1-일)-3-(3-(2- 히드록시에틸 )-4- 메틸 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일) 유레아
단계 A: 1-(3-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(trans-2-히드록시-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)유레아의 제조: 페닐 (3-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)카바메이트 (13.4 mg, 0.03 mmol), trans-1-아미노-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올 (중간체 X1, 12.5 mg, 0.033 mmol) 및 트리에틸아민 (15.0 mg, 0.15 mmol)의 혼합물을 0.2 mL의 DMF 내에 조합하고 주변 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 샘플렛 상으로 로딩하고 0-70 % 아세토니트릴/물로 용리하면서, 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (7.5 mg, 0.014 mmol, 46 % 수율). MS (apci) m/z = 549.3 (M+H).
단계 B: 1-(trans-2-히드록시-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-3-(3-(2-히드록시에틸)-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)유레아의 제조: 1-(3-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(trans-2-히드록시-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)유레아 (7.0 mg, 0.0128 mmol) 및 HCl (21.3 μL, 0.128 mmol) (IPA 내)을 1 mL의 DCM 내에 조합하고 주변 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축하고 0-60 % 아세토니트릴/물로 용리하면서 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (2.3 mg, 0.00529 mmol, 41.5 % 수율). MS (apci) m/z = 435.2 (M+H).
실시예 95
Figure 112015055847616-pct00323
1-( trans -2-히드록시-4,4-디메틸-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -1-일)-3-(4- 메틸 -5-옥소-2- 페닐 -2,5- 디하이드로 -1H- 피라졸 -3-일) 유레아
CDI (565.6 mg, 3.488 mmol), 5-아미노-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3(2H)-온 (중간체 2, 단계 A, 300 mg, 1.586 mmol) 및 NEt3 (497.2 μL, 3.567 mmol)을 3 mL의 DMF 내에 조합하고 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 부가적인 CDI (200 mg)을 부가하고 반응물을 3 일 동안 교반하였다. 1 mL의 결과로 얻어진 용액을 0.2 mL의 DMF 내 trans-1-아미노-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올 (중간체 X1, 50 mg, 0.26 mmol) 및 NEt3 (109 μL, 0.78 mmol)의 용액에 부가하였다. 상기 혼합물을 주변 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 샘플렛 상으로 로딩하고 0-70 % 아세토니트릴/물로 용리하면서, 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (36 mg, 0.089 mmol, 34 % 수율). MS (apci) m/z = 407.2 (M+H).
실시예 96
Figure 112015055847616-pct00324
1-(6-( 메톡시메틸 )-1- 메틸 -2-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일)-3-(4- 메틸 -5-옥소-2- 페닐 -2,5- 디하이드로 -1H- 피라졸 -3-일) 유레아
CDI (565.6 mg, 3.488 mmol), 5-아미노-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3(2H)-온 (중간체 2, 단계 A, 300 mg, 1.586 mmol) 및 NEt3 (497 μL, 3.567 mmol)을 3 mL의 DMF 내에 조합하고 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 부가적인 CDI (200 mg)을 부가하고 반응물을 3 일 동안 교반하였다. 0.1 mL의 결과로 얻어진 용액을 0.1 mL의 DMF 내 6-(메톡시메틸)-1-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-아민 (10 mg, 0.035 mmol), 및 NEt3 (11 μL, 0.078 mmol)의 용액에 부가하였다. 상기 혼합물을 주변 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 샘플렛 상으로 로딩하고 0-50 % 아세토니트릴/물로 용리하면서, 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (6.9 mg, 0.014 mmol, 40 % 수율). MS (apci) m/z = 504.2 (M+H).
실시예 97
Figure 112015055847616-pct00325
1-( trans -2-히드록시-4,4-디메틸-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -1-일)-3-(3- 메톡시 -4- 메틸 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일) 유레아
1-(trans-2-히드록시-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-3-(4-메틸-5-옥소-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)유레아 (실시예 95, 77 mg, 0.19 mmol)을 DCM (10 mL) 및 MeOH (10 mL) 내에 용해시키고 헥산 내 TMS-디아조메탄의 용액 (142 μL, 0.28 mmol)을 한방울씩 부가하였다. 반응물을 주변 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 농축하고 0-70 % 아세토니트릴/물로 용리하면서, 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체로서의 표제 생성물 (40 mg, 0.095 mmol, 50 % 수율) (피크 2, MS (apci) m/z = 421.1 (M+H)) 및 구조이성질체 부산물 1-(1,4-디메틸-5-옥소-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)-3-(trans-2-히드록시-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)유레아 (11 mg, 0.026 mmol, 14 % 수율) (피크 1, MS (apci) m/z = 421.2 (M+H))을 얻었다.
실시예 98
Figure 112015055847616-pct00326
trans -8-(3-(3,4-디메틸-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일) 우레이도 )-7-히드록시-5,5-디메틸-5,6,7,8- 테트라하이드로나프탈렌 -2- 카복사미드
단계 A: 메틸 3,3-디메틸-1a,2,3,7b- 테트라하이드로나프토[1,2-b]옥시렌 -6- 카르복실레이트의 제조: 6-브로모-1,1-디메틸-1,2-디하이드로나프탈렌 (200 mg, 0.843 mmol) (단계 B, 중간체 X4에서 기술된 바와 같이 제조된)을 THF (10 mL) 내에 용해시키고 -78 ℃까지 냉각하였다. 1.7N 펜탄 (1.141 mL, 1.94 mmol) 내 tert-BuLi의 용액을 한방울씩 부가하고 반응물을 -78 ℃에서 20 분 동안 교반하였다. 메틸 클로로포르메이트 (130 μL, 1.69 mmol)을 부가하고 반응물을 방치하여 주변 온도까지 밤새 데우고, 식염수 (10 mL)로 ??칭하고 EtOAc (2x25 mL)로 추출하였다. 조합시킨 유기 추출물을 상 분리기 종이를 통해 여과하고 농축하였다. 크루드 생성물을 0-10% EtOAc/헥산으로 용리하면서, 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여, 메틸 5,5-디메틸-5,6-디하이드로나프탈렌-2-카르복실레이트 (69 mg, 0.319 mmol, 37.8 % 수율)을 얻었고 이를 DCM (5 mL) 및 NaHCO3 (포화 수성, 5 ml) 내에 용해시키고 0 ℃에서 교반하였다. 3-클로로벤조퍼옥소산 (87 mg, 0.35 mmol)을 부가하고 반응물을 방치하여 주변 온도까지 밤새 데웠다. 상기 혼합물을 몇 가지 부분의 DCM로 추출하고, 조합시킨 유기 추출물을 상 분리기 종이를 통해 여과하고 농축하여 메틸 3,3-디메틸-1a,2,3,7b-테트라하이드로나프토[1,2-b]옥시렌-6-카르복실레이트를 얻었다 (66 mg, 0.28 mmol, 89 % 수율). 1H NMR (CDCl3) 8.10-8.12 (m, 1H), 7.96-8.00 (m, 1H), 7.41-7.46 (m, 1H), 3.90-3.95 (m, 4H), 3.72-3.77 (m, 1H), 2.18-2.28 (s, 6H), 1.18-1.90 (m, 1H), 1.37 (s, 1H), 1.32 (s, 1H) ppm.
단계 B: "용액 A" 의 제조: CDI (144 mg, 0.534 mmol), 3,4-디메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-아민 (100 mg, 0.534 mmol) 및 NEt3 (250 μL, 1.79 mmol)을 1.75 mL의 DMF 내에 조합하고 주말에 걸쳐 주변 온도에서 교반하였다. 결과로 얻어진 용액을 아래에 기술된 절차에서 사용하였다.
단계 C: trans -8-(3-(3,4-디메틸-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일) 우레이도 )-7-히드록시-5,5-디메틸-5,6,7,8- 테트라하이드로나프탈렌 -2- 카복사미드의 제조: 메틸 3,3-디메틸-1a,2,3,7b-테트라하이드로나프토[1,2-b]옥시렌-6-카르복실레이트 (66 mg, 0.2841 mmol) 및 농축 암모늄 히드록사이드 (3.161 mL, 28.41 mmol)를 밀봉 용기 내에 조합하고 50 ℃ 샌드 배쓰 내에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각하고, 농축하고 DMF (1 mL) 내에 용해시켰다. 1052 μL의 "용액 A", 이후 NEt3 (196 μL, 1.40 mmol)을 부가하였다. 반응물을 주변 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 샘플렛 상으로 로딩하고 0-70 % 아세토니트릴/물로 용리하면서, 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체로서의 표제 생성물 (4.1 mg, 0.00916 mmol, 3.26 % 수율) (피크 2, MS (apci) m/z = 448.3 (M+H)), 또한 부산물 trans-8-(3-(3,4-디메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-7-히드록시-5,5-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카르복실산 (11.3 mg, 0.0252 mmol, 8.97 % 수율) (피크 1, (MS (apci) m/z = 449.2 (M+H))을 얻었다.
실시예 99
Figure 112015055847616-pct00327
trans - 메틸 8-(3-(3,4-디메틸-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일) 우레이도 )-7-히드록시-5,5-디메틸-5,6,7,8- 테트라하이드로나프탈렌 -2- 카르복실레이트
trans-8-(3-(3,4-디메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-7-히드록시-5,5-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카르복실산 (실시예 98 부산물, 5.0 mg, 0.011 mmol)을 MeOH (0.5 mL) 및 DCM (0.5 mL) 내에 용해시키고 2M 헥산 내 TMS-디아조메탄의 용액 (11.1 μL, 0.022 mmol)을 부가하였다. 반응물을 1 시간 동안 교반하고, 포름산 (1 방울)을 부가하고 반응물을 농축하여 trans-메틸 8-(3-(3,4-디메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-7-히드록시-5,5-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카르복실레이트를 얻었다 (5.10 mg, 0.011 mmol, 98.9 % 수율). MS (apci) m/z = 463.3 (M+H).
실시예 100
Figure 112015055847616-pct00328
(1-(3,4-디메틸-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일)-3-( trans -2-히드록시-7-( 히드록시메틸 )-4,4-디메틸-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -1-일) 유레아
trans-메틸 8-(3-(3,4-디메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레이도)-7-히드록시-5,5-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카르복실레이트 (10 mg, 0.0216 mmol)을 THF (1 mL) 내에 용해시키고 0 ℃까지 냉각하였다. 1M THF 내 LiAlH4 용액 (21.6 μl, 0.0216 mmol)을 부가하고 반응물을 방치하여 주변 온도까지 밤새 데웠다. 소듐 설페이트 데카하이드레이트 (69 mg, 0.22 mmol)을 부가하고 반응물을 2 시간 동안 교반하고, 여과하고 농축하였다. 크루드 생성물을 0-60 % 아세토니트릴/물로 용리하면서, 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 1-(3,4-디메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(trans-2-히드록시-7-(히드록시메틸)-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)유레아를 얻었다 (4.2 mg, 0.01 mmol, 44.7 % 수율). MS (apci) m/z = 435.2 (M+H).
표 3에 나열된 화합물을, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-아민 및 페닐 1',4-디메틸-1-페닐-1H,1'H-3,4'-바이피라졸-5-일카바메이트를 적절한 아민 및 페닐카바메이트 출발 재료, 각각으로 대체하여 실시예 1에서 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112015055847616-pct00329
Figure 112015055847616-pct00330
Figure 112015055847616-pct00331
Figure 112015055847616-pct00332
실시예 117
Figure 112015055847616-pct00333
1-((1,2- trans )-2-히드록시-4,4-디메틸-1,2,3,4-테 트라하이드로 나프탈렌-1-일)-3-(4- 메틸 -3-(2-메 틸피리 미딘-5-일)-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일) 유레아
CDI (61.1 mg, 0.226 mmol)의 혼합물 (이전 실험에 기초하여 60% 강도 추정), 4-메틸-3-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-아민 (중간체 Y4, 60 mg, 0.226 mmol) 및 NEt3 (99.3 μL, 0.712 mmol)을 DMF (0.9 mL) 내에 조합하고 주변 온도에서 48 시간 동안 교반하였다. 분취량의 5-(5-이소시아네이토-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)-2-메틸피리미딘 (대략 0.22 M, 108 μL, 0.024 mmol)를 함유하는 이 용액을 DMF (0.2 mL)로 희석하고, 이후 trans-1-아미노-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올 (중간체 X1, 5 mg, 0.026 mmol) 및 트리에틸아민 (12 mg, 0.12 mmol)을 부가하였다. 주변 온도에서 1 시간 동안 교반 후, 상기 혼합물을 직접 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (C18, 0-70% 아세토니트릴/물) 표제 생성물을 백색 고체로서 얻었다 (4.3 mg, 37 % 수율). MS (apci) m/z = 483.3 (M+H).
표 4에 나열된 화합물을, 4-메틸-3-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-아민 및 trans-1-아미노-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올을 적절한 아미노피라졸 및 아민 출발 재료, 각각으로 대체하여 실시예 117에서 기술된 바와 같은 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112015055847616-pct00334
Figure 112015055847616-pct00335
Figure 112015055847616-pct00336
Figure 112015055847616-pct00337
실시예 132
Figure 112015055847616-pct00338
1-((1R,2R)-2-히드록시-4,4-디메틸-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -1-일)-3-(4- 메틸 -1- 페닐 -3-( 퀴누클리딘 -3- 일옥시 )-1H- 피라졸 -5-일) 유레아
얼음-물 배쓰 내에서 냉각된 DriSolve DCM (1.7 mL) 내 4-메틸-1-페닐-3-(퀴누클리딘-3-일옥시)-1H-피라졸-5-아민 (0.051 g, 0.17 mmol)의 용액에 트리포스겐 (0.0304 g, 0.10 mmol), 이후 DIEA (0.089 mL, 0.51 mmol)를 부가하였다. 이를 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이후 (1R,2R)-1-아미노-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올 (중간체 X2, 0.033 g, 0.17 mmol)을 한번에 부가하였다. 반응 혼합물을 방치하여 주변 온도까지 데우고 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 직접 역상 크로마토그래피(C18, 5 내지 70% 메탄올/물)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 얻었다 (28.3 mg, 32% 수율). MS (apci) m/z = 516.3 (M+H).
실시예 133
Figure 112015055847616-pct00339
1-((1R,2R)-2-히드록시-4,4-디메틸-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -1-일)-3-(4- 메틸 -3-(2- 모르폴리노에톡시 )-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일) 유레아
표제 생성물을 실시예 132에 대해 기술된 바와 같이, 4-메틸-1-페닐-3-(퀴누클리딘-3-일옥시)-1H-피라졸-5-아민 대신 4-메틸-3-(2-모르폴리노에톡시)-1-페닐-1H-피라졸-5-아민 (중간체 P141, 0.025 g, 0.0827 mmol)을 사용하여 제조하였다. 크루드 재료를 역상 크로마토그래피 (C18, 5 내지 50% 아세토니트릴/물)를 통하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다 (24 mg, 55% 수율. MS (apci) m/z = 520.3 (M+H).
실시예 134
Figure 112015055847616-pct00340
1-(3-(2-(디메틸아미노) 에톡시 )-4- 메틸 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일)-3-((1R,2R)-2-히드록시-4,4-디메틸-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -1-일) 유레아
표제 생성물을 실시예 132에 대해 기술된 바와 같이, 4-메틸-1-페닐-3-(퀴누클리딘-3-일옥시)-1H-피라졸-5-아민 대신 3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-아민 (중간체 Y6, 0.030 g, 0.115 mmol)을 사용하여 제조하였다. 생성물을 역상 크로마토그래피 (C18, 5 내지 50% 아세토니트릴/물)를 통하여 백색 고체로서 분리하였다 (10 mg, 18% 수율. MS (apci) m/z = 478.3 (M+H).
실시예 135
Figure 112015055847616-pct00341
1-((1R,2S)-2-히드록시-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -1-일)-3-(3- 메톡시 -4-메틸-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일) 유레아
단계 1. tert-부틸 ((1R,2S)-2-히드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)카바메이트의 합성. Tert-부틸 카바메이트 (363 mg, 3.10 mmol)을 자기 교반 바를 구비한 20-mL 신틸레이션 바이알 내1-프로판올 (4 mL) 내에 용해시켰다. 이 용액에 교반하면서 새로 제조한 물 (7.5 mL) 내 소듐 히드록사이드의 용액 (122 mg, 3.05 mmol), 이후 새로 제조한 tert-부틸 하이포클로라이트 (331 mg, 3.05 mmol, 0.35 mL)을 부가하였다. 1-프로판올 (3.5 mL) 내 리간드 (DHQD)2PHAL (38.9 mg, 0.0499 mmol)의 용액을 부가하고 투명한 무색 용액을 제공하였다. 반응물 용기를 주변-온도 물 배쓰 내에 침적하고 몇분 동안 교반하고, 이후 1,2-디하이드로나프탈렌 (130 mg, 0.999 mmol)을 부가하고, 이후 K2OsO4-2H2O (14.7 mg, 0.0399 mmol)을 한번에 부가하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc (7 mL)로 희석하고 상들을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 조합시킨 유기 층을 물 및 식염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축하였다. 크루드 재료를 우선 실리카 크로마토그래피 (10% 아세톤 헥산 내)에 의해 및 이후 역상 크로마토그래피 (C18, 5 내지 65% MeOH/물)에 의해 정제하여 생성물을 무색 유리상 고체로서 얻었다 (50 mg, 19% 수율).
단계 2. 1-((1R,2S)-2-히드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-3-(3-메톡시-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)유레아의 합성. Tert-부틸 ((1R,2S)-2-히드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)카바메이트 (25 mg, 0.095 mmol)을 1:1 v/v TFA/DCM (1 mL)로 주변 온도에서 1 시간 동안 처리하고, 이후 농축하였다. 잔사를 DCM (2 mL) 내에 취하고 1N NaOH 및 식염수 (1 mL 각각)로 세척하고, 유기 상을 분리하고 농축하였다. 잔사를 IPA (0.4 mL) 내에 취하고, 이후 페닐 (3-메톡시-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)카바메이트 (중간체 3, 31 mg, 0.095 mmol)을 한번에 부가하였다. 결과로 얻어진 우유상 현탁액을 히트 건으로 간단히 데워 투명한 용액을 얻었고 이후 50 ℃에서 3 시간 동안, 이후 환류에서 1 시간 동안 가열하였다. 주변 온도까지 냉각 후, 반응 혼합물을 여과하고, 우선 얼음-냉각 IPA, 이후 에테르 (0.5 mL 각각)로 헹구고, 생성물을 백색 고체로서 얻었다 (10 mg, 27% 수율). MS (apci) m/z = 393.2 (M+H).
실시예 136
Figure 112015055847616-pct00342
1-(1',4-디메틸-1- 페닐 -1H,1'H-[3,4'- 바이피라졸 ]-5-일)-3-(2'-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )-3',4'- 디하이드로 -2'H- 스피로 [ 시클로프로판 -1,1'-이소퀴놀린]-4'-일) 유레아 트리플루오로아세테이트
단계 A: N-(2,2-디메톡시에틸)-1-페닐시클로프로판아민의 제조: 무수 DCM (100 mL) 내 1-페닐시클로프로판아민 (3.14 g, 23.6 mmol)의 용액을 2,2-디메톡시아세트알데히드 (4.09 g, 물 내 60%, 23.6 mmol), 이후 아세트산 (135 μL, 2.36 mmol) 및 MgSO4 (6.0 g)로 처리하였다. 상기 혼합물을 주변 온도에서 16 시간 동안 교반하고 이후 여과하고, 소량의 DCM로 세척하고 여액을 Na(OAc)3BH (5.5 g, 25.9 mmol)로 처리하였다. 주변 온도에서 16 시간 동안 교반 후, 상기 혼합물을 얼음 및 2N NaOH로 처리하고 이후 DCM (3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합시킨 유기 상을 식염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 4:1 헥산:EtOAc로 용리하면서, 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 옅은 황색 오일로서 N-(2,2-디메톡시에틸)-1-페닐시클로프로판아민을 얻었다 (2.31 g, 44% 수율). MS (EI) m/z = 220.05 (M-H).
단계 B: N-(2,2-디메톡시에틸)-1-페닐-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)시클로프로판아민의 제조: 무수 DMF (10 mL) 내 N-(2,2-디메톡시에틸)-1-페닐시클로프로판아민 (2.31 g, 10.44 mmol)의 용액에 2,2,2-트리플루오로에틸트리플레이트 (3.76 mL, 26.1 mmol), 이후 Et3N (6.36 mL, 36.5 mmol)을 부가하였다. 상기 혼합물을 45 ℃에서 밀봉 바이알 내에 16 시간 동안 가열하고, 이후 2,2,2-트리플루오로에틸트리플레이트 (5 mL)로 처리하고 65 ℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 물 (50 mL) 및 EtOAc (50 mL) 사이에서 분배시키고 수성 층을 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 조합시킨 유기 상을 물 (4 x 20 mL) 및 식염수 (20 mL)로 세척하고 이후 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 9:1 내지 4:1 헥산:EtOAc로 용리하면서, 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(2,2-디메톡시에틸)-1-페닐-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)시클로프로판아민 (934 mg, 29% 수율)을 옅은 황색 오일로서 얻었다. MS (apci) m/z = 303.2 (M+H).
단계 C: 2'-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3',4'-디하이드로-2'H-스피로[시클로프로판-1,1'-이소퀴놀린]-4'-올의 제조: N-(2,2-디메톡시에틸)-1-페닐-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)시클로프로판아민 (934 mg, 3.08 mmol)을 과염소산 (3.72 mL, 61.6 mmol)으로 처리하고 주변 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 얼음 및 2N NaOH로 처리하고, 1 시간 동안 교반하고 이후 DCM (3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합시킨 유기 상을 식염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 9:1 헥산:EtOAc로 용리하면서, 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2'-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3',4'-디하이드로-2'H-스피로[시클로프로판-1,1'-이소퀴놀린]-4'-올 (328 mg, 41% 수율)을 크림, 결정성 고체로서 얻었다. MS (apci) m/z = 258.1 (M+H).
단계 D: 4'-클로로-2'-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3',4'-디하이드로-2'H-스피로[시클로프로판-1,1'-이소퀴놀린]의 제조: 0 ℃에서 무수 DCM (1 mL) 내 2'-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3',4'-디하이드로-2'H-스피로[시클로프로판-1,1'-이소퀴놀린]-4'-올 (50 mg, 0.19 mmol)의 용액에 메실 클로라이드 (17 μL, 0.21 mmol), 이후 DIEA (68 μL, 0.39 mmol)를 부가하였다. 상기 혼합물을 주변 온도에서 2 시간 동안 교반하고 이후 물 (10 mL) 및 DCM (10 mL) 사이에서 분배시켰다. 수성 층을 DCM (2 x 5 mL)로 추출하고 조합시킨 유기 상을 식염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 DCM (10 mL) 내에 용해시키고 농축하여 4'-클로로-2'-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3',4'-디하이드로-2'H-스피로[시클로프로판-1,1'-이소퀴놀린] (50 mg, 93% 수율)을 옅은 황색 오일로서 얻었다. MS (EI) m/z = 275.89 (M+H).
단계 E: 4'-아지도-2'-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3',4'-디하이드로-2'H-스피로[시클로프로판-1,1'-이소퀴놀린]의 제조: 무수 DMF (1 mL) 내 4'-클로로-2'-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3',4'-디하이드로-2'H-스피로[시클로프로판-1,1'-이소퀴놀린] (50 mg, 0.18 mmol)의 용액에 소듐 아지드 (24 mg, 0.36 mmol)를 부가하였다. 상기 혼합물을 65 ℃에서 3 시간 동안 교반하고 이후 냉각하고 물 (10 mL) 및 EtOAc (10 mL) 사이에서 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc (2 x 5 mL)로 추출하고 조합시킨 유기 상을 물 (4 x 5 mL) 및 식염수 (5 mL)로 세척하고 이후 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 9:1 헥산:EtOAc로 용리하면서, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4'-아지도-2'-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3',4'-디하이드로-2'H-스피로[시클로프로판-1,1'-이소퀴놀린] (19 mg, 37% 수율)을 무색 오일로서 얻었다. MS (apci) m/z = 255.1 (M[-N2]+H).
단계 F: 2'-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3',4'-디하이드로-2'H-스피로[시클로프로판-1,1'-이소퀴놀린]-4'-아민의 제조: 메탄올 (5 mL) 내 4'-아지도-2'-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3',4'-디하이드로-2'H-스피로[시클로프로판-1,1'-이소퀴놀린] (19 mg, 0.067 mmol)의 용액을 5% Pd/C (습윤, Degussa 타입, 2 mg)로 처리하고 수소 풍선 기압 하에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 GF 종이를 통해 여과하고 여액을 농축하여 2'-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3',4'-디하이드로-2'H-스피로[시클로프로판-1,1'-이소퀴놀린]-4'-아민 (14 mg, 81% 수율)을 무색 검으로서 얻었다. MS (apci) m/z = 257.1 (M+H).
단계 G: 1-(1',4-디메틸-1-페닐-1H,1'H-[3,4'-바이피라졸]-5-일)-3-(2'-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3',4'-디하이드로-2'H-스피로[시클로프로판-1,1'-이소퀴놀린]-4'-일)유레아 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조: 무수 DCM (1 mL) 내 2'-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3',4'-디하이드로-2'H-스피로[시클로프로판-1,1'-이소퀴놀린]-4'-아민 (14 mg, 0.055 mmol)의 용액에 페닐 (1',4-디메틸-1-페닐-1H,1'H-[3,4'-바이피라졸]-5-일)카바메이트 [중간체 13] (18 mg, 0.50 mmol), 이후 DIEA (26 μL, 0.15 mmol)을 부가하였다. 상기 혼합물을 주변 온도에서 16 시간 동안 교반하고 이후 물 (10 mL) 및 DCM (10 mL) 사이에서 분배시켰다. 수성 층을 DCM (2 x 5 mL)로 추출하고 조합시킨 유기 상을 식염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 2% MeOH/DCM로 용리하면서, 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해, 이후 역상 HPLC (5-95% ACN/물/0.1% TFA 20 분에 걸쳐)에 의해 정제하여 표제 화합물 TFA 염 (3.7 mg, 11% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. MS (apci) m/z = 534.2 (M-H).
실시예 137
Figure 112015055847616-pct00343
1-(1',4-디메틸-1- 페닐 -1H,1'H-[3,4'- 바이피라졸 ]-5-일)-3-((2'R,3'R)-2'-히드록시-2',3'-디하이드로스피로[ 시클로프로판 -1,1'- 인덴 ]-3'-일) 유레아
(2'R,3'R)-3'-아미노-2',3'-디하이드로스피로[시클로프로판-1,1'-인덴]-2'-올 (중간체 X9, 10.6 mg, 0.0605 mmol)에 iPrOH (0.6 mL), 이후 페닐 (1',4-디메틸-1-페닐-1H,1'H-[3,4'-바이피라졸]-5-일)카바메이트 (중간체 13, 22.6 mg, 0.0605 mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃까지 15 분 동안 가열하고, 이후 천천히 주변 온도까지 식도록 방치하였다. 상기 현탁액을 여과하고, Et2O (4 x 1 mL)로 헹구고, 고체를 수집하여 생성물을 백색 고체로서 얻었다 (20.4 mg, 74% 수율). MS (apci) m/z = 455.2 (M+H).
실시예 138
Figure 112015055847616-pct00344
1-(1',4-디메틸-1- 페닐 -1H,1'H-[3,4'- 바이피라졸 ]-5-일)-3-((2'S,3'S)-2'-히드록시-2',3'-디하이드로스피로[ 시클로프로판 -1,1'- 인덴 ]-3'-일) 유레아
(2'S,3'S)-3'-아미노-2',3'-디하이드로스피로[시클로프로판-1,1'-인덴]-2'-올 (중간체 X10, 18.4 mg, 0.105 mmol)에 iPrOH (1 mL) 이후 페닐 (1',4-디메틸-1-페닐-1H,1'H-[3,4'-바이피라졸]-5-일)카바메이트 (중간체 13, 39.2 mg, 0.105 mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃까지 15 분 동안 가열하고 이후 천천히 주변 온도까지 식도록 방치하였다. 상기 현탁액을 여과하고, Et2O (4 x 1 mL)로 헹구고, 고체를 수집하여 생성물을 백색 고체로서 얻었다 (37.4 mg, 78% 수율). MS (apci) m/z = 455.2 (M+H).
실시예 139
Figure 112015055847616-pct00345
(R)- tert -부틸 2-(((4- 클로로 -5-(3-((2'R,3'R)-2'-히드록시-2',3'-디하이드로스피로[ 시클로프로판 -1,1'- 인덴 ]-3'-일) 우레이도 )-1- 페닐 -1H- 피라졸 -3-일) 옥시 ) 메틸 )모르폴린-4- 카르복실레이트
단계 A: (R)- tert -부틸 2-(((5-(( 페녹시카르보닐 )아미노)-1- 페닐 -1H- 피라졸 -3-일) 옥시 ) 메틸 )모르폴린-4- 카르복실레이트의 제조: EtOAc (5 mL) 내 (R)-tert-부틸 2-(((5-아미노-1-페닐-1H-피라졸-3-일)옥시)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (중간체 Y8, 200 mg, 0.534 mmol)의 용액에 수성 NaOH (2M, 0.534 ml, 1.068 mmol) 이후 페닐 클로로포르메이트 (100 μL, 0.8012 mmol)를 부가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 23 시간 동안 교반하고 이후 EtOAc (25 mL)와 함께 분리 퍼넬로 옮겼다. 상을 분리하고, 유기 상을 H2O (25 mL), 식염수 (25 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진한 시럽으로 농축하였다. 헥산 (10 mL)을 부가하고, 초음파처리하고, 헥산을 옮겨붓고, 이후 높은 진공 하에서 건조시켜 생성물을 갈색 고체로서 얻었다 (242 mg, 92% 수율). MS (apci) m/z = 495.2 (M+H).
단계 B: (R)- tert -부틸 2-(((4- 클로로 -5-(( 페녹시카르보닐 )아미노)-1- 페닐 -1H- 피라졸 -3-일) 옥시 ) 메틸 )모르폴린-4- 카르복실레이트의 제조: DCM (5 mL) 내 (R)-tert-부틸 2-(((5-((페녹시카르보닐)아미노)-1-페닐-1H-피라졸-3-일)옥시)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (242 mg, 0.489 mmol)의 용액에 NCS (85 mg, 0.636 mmol) 및 PPTS (12.3 mg, 0.049 mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 6 일 동안 교반하고, 이후 H2O (10 mL)로 희석하고, DCM (3 x 10 mL)로 추출하고, 조합시킨 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 크루드 오일을 0-30% 아세톤/헥산으로 용리하면서, 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 생성물을 오렌지색 고체로서 얻었다 (153 mg, 66% 수율). MS (apci) m/z = 429.1 (M-Boc).
단계 C: (R)- tert -부틸 2-(((4- 클로로 -5-(3-(( 2' R, 3' R)- 2' -히드록시- 2' , 3' - 디하이드로스피로 [ 시클로프로판 -1, 1' - 인덴 ]- 3' -일) 우레이도 )-1- 페닐 -1H-피라졸-3-일) 옥시 ) 메틸 )모르폴린-4- 카르복실레이트의 제조: iPrOH (1.4 mL) 내 (2'R,3'R)-3'-아미노-2',3'-디하이드로스피로[시클로프로판-1,1'-인덴]-2'-올 (중간체 X9, 24.2 mg, 0.138 mmol)의 용액에 (R)-tert-부틸 2-(((4-클로로-5-((페녹시카르보닐)아미노)-1-페닐-1H-피라졸-3-일)옥시)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (73 mg, 0.138 mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 16 시간 동안 교반하고, 이후 DCM (2 mL)로 희석하고 0-10% MeOH/DCM로 용리하면서, 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 생성물을 회색 고체로서 얻었다 (64 mg, 76% 수율). MS (apci) m/z = 510.2 (M-Boc).
실시예 140
Figure 112015055847616-pct00346
1-(4- 클로로 -3-((R)-모르폴린-2- 일메톡시 )-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일)-3-((2'R,3'R)-2'-히드록시-2',3'-디하이드로스피로[ 시클로프로판 -1,1'- 인덴 ]-3'-일)유레아
iPrOH (0.2 mL) 내 (R)-tert-부틸 2-(((4-클로로-5-(3-((2'R,3'R)-2'-히드록시-2',3'-디하이드로스피로[시클로프로판-1,1'-인덴]-3'-일)우레이도)-1-페닐-1H-피라졸-3-일)옥시)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (실시예 139, 61 mg, 0.100 mmol)의 현탁액에 HCl (iPrOH 내 5-6M, 500 μL)을 부가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 19 시간 동안 교반하고, 이후 포화 수성 NaHCO3 (10 mL)로 희석하고 DCM (15 mL)로 추출하였다. 수성 상을 H2O (5 mL)로 희석하고, 이후 수성 상을 10% MeOH/90% DCM (2 x 10 mL)로 추출하였다. 조합시킨 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축하고, 높은 진공 하에서 건조시키고 백색 고체로서 생성물을 얻었다 (44.7 mg, 88% 수율). MS (apci) m/z = 510.2 (M+H).
실시예 141
Figure 112015055847616-pct00347
1-(4- 클로로 -3-(((R)-4- 메틸모르폴린 -2-일) 메톡시 )-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일)-3-((2'R,3'R)-2'-히드록시-2',3'-디하이드로스피로[ 시클로프로판 -1,1'- 인덴 ]-3'-일) 유레아
DCE (1 mL) 내 1-(4-클로로-3-((R)-모르폴린-2-일메톡시)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-((2'R,3'R)-2'-히드록시-2',3'-디하이드로스피로[시클로프로판-1,1'-인덴]-3'-일)유레아 (실시예 140, 25 mg, 0.049 mmol)의 현탁액에 파라포름알데히드 (3.5 mg, 0.117 mmol) 이후 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (15.6 mg, 0.074 mmol)를 부가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 16 시간 동안, 이후 50 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 부가적인 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (8 mg, 0.038 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 주변 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 이후 부가적인 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (8 mg, 0.038 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 주변 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (10 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (10 mL)로 희석하였다. 상을 분리하고 수성 상을 10% MeOH/90% DCM (2 x 10 mL)로 추출하였다. 조합시킨 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 크루드 생성물을 DCM 내 0-10% NH3/MeOH로 용리하면서, 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 생성물을 백색 고체로서 얻었다 (14.3 mg, 56% 수율). MS (apci) m/z = 524.2 (M+H).
실시예 142
Figure 112015055847616-pct00348
1-(1',4-디메틸-1- 페닐 -1H,1'H-[3,4'- 바이피라졸 ]-5-일)-3-( trans -2'-히드록시-2',3'-디하이드로스피로[ 시클로부탄 -1,1'- 인덴 ]-3'-일) 유레아
단계 A: 스피로[시클로부탄-1,1'-인덴]의 제조: DMSO (43 mL) 내 1H-인덴 (1.00 g, 8.609 mmol) 및 1,3-디브로모프로판 (967 μL, 9.470 mmol)의 용액에 KOtBu (2.125 g, 18.939 mmol)을 4 부분으로 5분에 걸쳐 부가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 3 일 동안 교반하고, 이후 H2O (50 mL)로 희석하고 Et2O (3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합시킨 유기 상을 H2O (50 mL), 이후 식염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, 이후 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 크루드 오일을 헥산으로 용리하면서, 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 생성물을 무색 오일로서 얻었다 (0.57 g, 42% 수율).
단계 B: 1-( 1' ,4-디메틸-1- 페닐 -1H, 1' H-[3, 4' - 바이피라졸 ]-5-일)-3-( trans -2'-히드록시- 2' , 3' - 디하이드로스피로 [ 시클로부탄 -1, 1' - 인덴 ]- 3' -일) 유레아의 제조: 단계 B에서 스피로[시클로프로판-1,1'-인덴]을 스피로[시클로부탄-1,1'-인덴]로 대체하여 실시예 55, 단계 B-D의 절차에 따라 제조하였다. 반응 혼합물을 0-60% 아세톤/헥산으로 용리하면서, 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 생성물을 백색 고체로서 얻었다 (5.2 mg, 42% 수율). MS (apci) m/z = 469.2 (M+H).
실시예 143
Figure 112015055847616-pct00349
(R)- tert -부틸 2-(((5-(3-( trans -2-히드록시-4,4-디메틸-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -1-일) 우레이도 )-4- 메틸 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -3-일) 옥시 ) 메틸 )모르폴린-4- 카르복실레이트
단계 A: (R)-tert-부틸 2-(((4-메틸-5-((페녹시카르보닐)아미노)-1-페닐-1H-피라졸-3-일)옥시)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트의 제조: EtOAc (0.5 mL) 내 (R)-tert-부틸 2-(((5-아미노-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)옥시)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (중간체 Y7, 20 mg, 0.0515 mmol)의 용액에 수성 NaOH (2M, 51 μL, 0.103 mmol) 이후 페닐 클로로포르메이트 (10 μL, 0.077 mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 4 일 동안 교반하고, 이후 EtOAc (10 mL)와 함께 분리 퍼넬로 옮겼다. 상을 분리하고 유기 상을 H2O (10 mL), 식염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진한 시럽으로 농축하였다. 헥산 (10 mL)을 부가하고, 초음파처리하고, 헥산을 옮겨붓고, 이후 높은 진공 하에서 건조시켜 생성물을 오렌지색 고체로서 얻었다 (20.5 mg, 78% 수율). MS (apci) m/z = 509.2 (M+H).
단계 B: (R)-tert-부틸 2-(((5-(3-(trans-2-히드록시-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)우레이도)-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)옥시)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트의 제조: iPrOH (0.5 mL) 내 (R)-tert-부틸 2-(((4-메틸-5-((페녹시카르보닐)아미노)-1-페닐-1H-피라졸-3-일)옥시)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (20 mg, 0.033 mmol)의 용액에 trans-1-아미노-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올 (중간체 X1, 7.5 mg, 0.039 mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 18 시간 동안 교반하고, 이후 0-10% MeOH/DCM로 용리하면서, 직접 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 생성물을 회색 고체로서 얻었다 (13.7 mg, 53% 수율). MS (apci) m/z = 606.3 (M+H).
실시예 144
Figure 112015055847616-pct00350
1-((1R,2R)-2-히드록시-4,4-디메틸-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -1-일)-3-(3- 메톡시 -4- 메틸 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일) 유레아
단계 A: 페닐 (3-메톡시-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)카바메이트의 제조: EtOAc (32 mL) 내 3-메톡시-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-아민 (중간체 2, 646 mg, 3.179 mmol)의 용액에 수성 NaOH (2M, 3.18 mL, 6.357 mmol) 이후 페닐 클로로포르메이트 (0.5981 ml, 4.768 mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 17 시간 동안 교반하고 이후 EtOAc (25 mL)와 함께 분리 퍼넬로 옮겼다. 상을 분리하고 유기 상을 H2O (25 mL), 식염수 (25 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진한 시럽으로 농축하였다. 헥산 (10 mL)을 부가하고, 상기 혼합물을 초음파처리하였다. 헥산을 옮겨붓고 이후 높은 진공 하에서 건조시켜 생성물을 옅은 황색 고체로서 얻었다 (908 mg, 88% 수율). MS (apci) m/z = 324.1 (M+H).
단계 B: 1-((1R,2R)-2-히드록시-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-3-(3-메톡시-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)유레아의 제조: (1R,2R)-1-아미노-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올 (중간체 X2, 198 mg, 1.04 mmol)에 iPrOH (5 mL) 및 페닐 (3-메톡시-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)카바메이트 (335 mg, 1.04 mmol)를 부가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃까지 45 분 동안 가열하고, 이후 주변 온도까지 냉각하였다. 상기 현탁액을 여과하고, iPrOH (2 x 0.5 mL) 이후 Et2O (5 x 1 mL)로 헹궜다. 고체를 수집하고, 이후 iPrOH (2 mL) 내 재결정화시켜, 생성물을 백색 고체로서 얻었다 (95 mg, 22% 수율). MS (apci) m/z = 421.2 (M+H).
표 5 내 실시예를 단계 A에서 적절한 아미노피라졸 중간체를 대체하여 실시예 144의 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112015055847616-pct00351
실시예 148
Figure 112015055847616-pct00352
1-((1R,2R)-2-히드록시-4,4-디메틸-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -1-일)-3-(3-(2- 히드록시에틸 )-4- 메틸 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일) 유레아
단계 A: 1-(3-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-((1R,2R)-2-히드록시-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)유레아의 제조: 단계 A에서 3-메톡시-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-아민을 3-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-아민 (중간체 Y9)로 대체하여 실시예 144의 절차에 따라 제조하였다. 반응 혼합물을 0-60% 아세톤/헥산으로 용리하면서, 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 생성물을 옅은 황색 고체로서 얻었다 (26.8 mg, 47% 수율). MS (apci) m/z = 549.3 (M+H).
단계 B: 1-((1R,2R)-2-히드록시-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-3-(3-(2-히드록시에틸)-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)유레아의 제조: EtOH (0.5 mL) 내 1-(3-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-((1R,2R)-2-히드록시-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)유레아 (26.8 mg, 0.0488 mmol)의 용액에 HCl (iPrOH 내 5-6M, 0.2 mL)을 부가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 이후 Et2O (3 x 3 mL)로 희석하고 각각의 부가 후 농축하였고, 높은 진공 하에서 건조시켜 생성물을 옅은 황색 고체로서 얻었다 (24.1 mg, 113% 수율). MS (apci) m/z = 435.3 (M+H).
실시예 149
Figure 112015055847616-pct00353
1-((1R,2R)-2-히드록시-4,4-디메틸-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -1-일)-3-(3-(2- 히드록시에톡시 )-4- 메틸 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일) 유레아
단계 A에서 3-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-아민을 3-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-아민 (중간체 P203)로 대체하여, 실시예 148의 절차에 따라 제조하여 생성물을 회색 고체로서 얻었다 (33.7 mg, 106% 수율). MS (apci) m/z = 451.3 (M+H).
실시예 150
Figure 112015055847616-pct00354
1-((1R,2R)-2-히드록시-4,4-디메틸-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -1-일)-3-(4- 메틸 -3-((R)-모르폴린-2- 일메톡시 )-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일) 유레아
단계 A: (R)-tert-부틸 2-(((5-(3-((1R,2R)-2-히드록시-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)우레이도)-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)옥시)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트의 제조: 단계 B에서 trans-1-아미노-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올을(1R,2R)-1-아미노-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올 (중간체 X2)로 대체하여 실시예 143의 절차에 따라 제조하여, 생성물을 옅은 황색 고체로서 얻었다 (134 mg, 75% 수율). MS (apci) m/z = 606.3 (M+H).
단계 B: 1-((1R,2R)-2-히드록시-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-3-(4-메틸-3-((R)-모르폴린-2-일메톡시)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)유레아의 제조: iPrOH (3 mL) 내 (R)-tert-부틸 2-(((5-(3-((1R,2R)-2-히드록시-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)우레이도)-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)옥시)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (134 mg, 0.221 mmol)의 용액에 HCl (iPrOH 내 5-6M, 350 μL)을 부가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 17 시간 동안 교반하고, 이후 부가적인 HCl (iPrOH 내 5-6M, 1 mL)을 부가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 24 시간 동안 교반하고, 이후 포화 수성 NaHCO3 (25 mL)로 희석하고 DCM (3 x 25 mL)로 추출하였다. 조합시킨 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축하고, 높은 진공 하에서 건조시켜 황색을 띤-황갈색 고체로서 생성물을 얻었다 (99 mg, 81% 수율). MS (apci) m/z = 506.3 (M+H).
실시예 151
Figure 112015055847616-pct00355
1-((1R,2R)-2-히드록시-4,4-디메틸-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -1-일)-3-(3-(((R)-4- 이소프로필모르폴린 -2-일) 메톡시 )-4- 메틸 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일)유레아
DCE (0.5 mL) 내 1-((1R,2R)-2-히드록시-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-3-(4-메틸-3-((R)-모르폴린-2-일메톡시)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)유레아 (실시예 150, 20 mg, 0.040 mmol)의 현탁액에 아세톤 (29 μL, 0.396 mmol) 이후 NaBH(OAc)3 (13 mg, 0.059 mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 19 시간 동안 교반하고, 이후 아세톤 (60 μL, 0.817 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (20 mg, 0.094 mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 2 시간 동안 교반하고, 이후 DCM (10 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (10 mL)로 희석하였다. 상을 분리하고 수성 상을 10% MeOH/90% DCM (2 x 10 mL)로 추출하였다. 조합시킨 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 크루드 생성물을 DCM 내 0-10% NH3/MeOH로 용리하면서, 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 생성물을 백색 고체로서 얻었다 (16.3 mg, 75% 수율). MS (apci) m/z = 548.3 (M+H).
실시예 152
Figure 112015055847616-pct00356
1-( trans -3'-히드록시-3',4'- 디하이드로 -2'H- 스피로 [ 시클로프로판 -1,1'-나프탈렌]-4'-일)-3-(3- 메톡시 -4- 메틸 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일) 유레아
단계 B에서 (1R,2R)-1-아미노-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올을 trans-4'-아미노-3',4'-디하이드로-2'H-스피로[시클로프로판-1,1'-나프탈렌]-3'-올 (중간체 X11)로 대체하여 실시예 144의 절차에 따라 제조하였다. 반응 혼합물을 DCM 내 0-10% NH3/MeOH로 용리하면서, 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 생성물을 백색 고체로서 얻었다 (5.0 mg, 40% 수율). MS (apci) m/z = 419.2 (M+H).
표 6 내 다음 실시예를 적절한 아미노피라졸 중간체를 사용하여 실시예 85의 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112015055847616-pct00357
실시예 156
Figure 112015055847616-pct00358
5-(3-(( r -1, t -2, c -3)-2-히드록시-3- 메톡시 -4,4-디메틸-1,2,3,4- 테트라하이드로나프탈렌 -1-일) 우레이도 )-N,4-디메틸-1- 페닐 -1H- 피라졸 -3- 카복사미드
단계 A: (r-1a,c-2,t-7b)-3,3-디메틸-1a,2,3,7b-테트라하이드로나프토[1,2-b]옥시렌-2-올의 제조: 얼음 배쓰 내에서 1,2-디클로로에탄 (15 mL)과 함께 1,1-디메틸-1,2-디하이드로나프탈렌-2-올 (실시예 85, 단계 C, 1.2 g, 6.89 mmol)을 교반하고 포화 수성 NaHCO3 (15 mL)을 부가하였다. 3-클로로벤조퍼옥소산 (2.55 g, 10.3 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 방치하여 주변 온도까지 데우고 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 물 (30 mL) 및 DCM (30 mL)로 희석하였다. 상을 분리하고 수성 상을 DCM (30 mL)로 추출하였다. 조합시킨 유기 층을 2N NaOH (30 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 크루드 생성물을 25% EtOAc/헥산, 이후 40% EtOAc/헥산으로 용리하면서, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 662 mg (51%).
단계 B: (r-1a,c-2,t-7b)-2-메톡시-3,3-디메틸-1a,2,3,7b-테트라하이드로나프토[1,2-b]옥시렌의 제조: 둥근 바닥 플라스크를 (r-1a,c-2,t-7b)-3,3-디메틸-1a,2,3,7b-테트라하이드로나프토[1,2-b]옥시렌-2-올 (662 mg, 3.48 mmol) 및 무수 DMF (10 mL)로 충전하였다. 반응 혼합물을 얼음 배쓰 내에서 냉각하고 소듐 하이드라이드 (209 mg, 5.22 mmol; 오일 내에서 60%)을 일부분씩 10 분에 걸쳐 N2의 스트림 하에서 부가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 얼음 배쓰 내에서 교반하고, 이후 아이오도메탄 (433 μL, 6.96 mmol)을 부가하였다. 플라스크를 얼음 배쓰로부터 제거하고 반응 혼합물을 주변 온도까지 데우고 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 조심스럽게 포화 수성 NH4Cl (10 mL)로 ??칭하고, 이후 H2O (20 mL)로 희석하고 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 조합시킨 유기 상을 물 (20 mL), 식염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 크루드 재료를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다 (이론 수율이라고 추정하면서. 수율: 777 g (109%).
단계 C: (r-1,t-2,c-3)-1-아미노-3-메톡시-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올의 제조: 표제 화합물을 실시예 79, 단계 E에 대해 기술된 절차에 따라 (r-1a,c-2,t-7b)-2-메톡시-3,3-디메틸-1a,2,3,7b-테트라하이드로나프토[1,2-b]옥시렌 (711 mg, 3.48 mmol)로부터 제조하였다. 수율: 315 mg (41%).
단계 D: 5-(3-((r-1,t-2,c-3)-2-히드록시-3-메톡시-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)우레이도)-N,4-디메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-카복사미드의 제조: 표제 화합물을 실시예 79, 단계 F에 대해 기술된 절차에 따라 (r-1,t-2,c-3)-1-아미노-3-메톡시-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올 (20 mg, 0.090 mmol) 및 5-아미노-N,4-디메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-카복사미드 (중간체 10; 21 mg, 0.090 mmol)로부터 제조하였다. 수율: 4 mg (9%). MS m/z (APCI-pos) M+1 = 478.2.
표 7 내 화합물을, 적절한 아미노피라졸 중간체를 사용하여 실시예 156의 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112015055847616-pct00359
실시예 159
Figure 112015055847616-pct00360
1-( trans -3- 히드록시스피로 [ 크로만 -2,1'- 시클로부탄 ]-4-일)-3-(3- 메톡시 -4-메틸-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일) 유레아
단계 B에서 (1R,2R)-1-아미노-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올을 trans-4-아미노스피로[크로만-2,1'-시클로부탄]-3-올 (중간체 X12, 10 mg, 0.049 mmol)로 대체하여 실시예 144의 절차에 따라 제조하였다. 반응 혼합물을 0-50% 아세톤/헥산으로 용리하면서, 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 생성물을 백색 고체로서 얻었다 (17.2 mg, 81% 수율). MS (apci) m/z = 435.3 (M+H).
실시예 160
Figure 112015055847616-pct00361
1-(1',4-디메틸-1- 페닐 -1H,1'H-[3,4'- 바이피라졸 ]-5-일)-3-( trans -3-히드록시스피로[ 크로만 -2,1'- 시클로부탄 ]-4-일) 유레아
페닐 (3-메톡시-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)카바메이트를 페닐 (1',4-디메틸-1-페닐-1H,1'H-[3,4'-바이피라졸]-5-일)카바메이트 (중간체 13, 18.2 mg, 0.049 mmol)로 대체하여 실시예 159의 절차에 따라 제조하였다. 반응 혼합물을 여과하고 Et2O (3 x 0.5 mL)로 헹구고 생성물을 백색 고체로서 얻었다 (17.1 mg, 72% 수율). MS (apci) m/z = 485.2 (M+H).

Claims (50)

  1. 식 I을 가지는 화합물:
    Figure 112020050791682-pct00381

    또는 그의 입체이성질체, 호변체, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물, 여기서:
    X는 O;
    링 A는 식 A-1 또는 A-2
    Figure 112020050791682-pct00363

    Y는 H, 할로겐, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (1-6C)알킬 [1-5 플루오로로 임의로 치환된], 시아노(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, 디히드록시(2-6C)알킬, 아미노카르보닐(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시 [1-5 플루오로로 임의로 치환된], CN, 아미노카르보닐 또는 (1-4C 알콕시)카르보닐;
    Ra, Rb 및 Rc는 H, 할로겐, (1-3C)알킬, (1-3C)알콕시 및 CN으로부터 독립적으로 선택되고;
    B는 NR1, O, 결합, 또는 CRdRe;
    D는 NR1, O, 결합, 또는 CRfRg;
    E는 NR1, O, 결합, 또는 CRhRi;
    F는 CRjRk;
    단 B, D, E, 및 F에 의해 형성된 링은 자신들이 부착된 원자와 함께 적어도 5 원자를 함유하고, B, D 또는 E 중 0 또는 하나는 NR1 또는 O;
    G는 CRmRn;
    K는 NR1;
    R1은 (1-6C)알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], (1-6C)시클로알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], (1-3C 알콕시)(2-6C)알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], (1-6C)알킬C(=O)- 또는 (1-6C 알콕시)C=O-;
    Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj 및 Rk는 독립적으로 H, OH, (1-6C)알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], (3-6C)시클로알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], (1-3C 알콕시)(2-6C)알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], 히드록시(2-6C)알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], (2-6C)시아노알킬, (1-6C)알콕시 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], 또는 (1-3C 알콕시)(2-6C)알콕시 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된],
    또는 Rd 및 Re, 또는 Rf 및 Rg, 또는 Rh 및 Ri, 또는 Rj 및 Rk의 쌍 중 하나는, 자신들이 부착된 탄소 원자와 함께 (3-6C)시클로알킬, 옥세타닐 또는 아제티디닐 링을 형성하고,
    또는 Rd 및 Re, 또는 Rf 및 Rg, 또는 Rh 및 Ri, 또는 Rj 및 Rk의 쌍 중 하나는 옥소 기를 형성하고,
    및 여기서 Rd 및 Re 중 단지 하나는 OH일 수 있고, 만약 B가 헤테로원자에 연결되면 어느 것도 OH가 아니고, Rf 및 Rg 중 단지 하나는 OH일 수 있고, 만약 D가 헤테로원자에 연결되면 어느 것도 OH가 아니고, Rh 및 Ri 중 단지 하나는 OH일 수 있고, 만약 E가 헤테로원자에 연결되면 어느 것도 OH가 아니고, Rj 및 Rk 중 단지 하나는 OH일 수 있고, 만약 F가 헤테로원자에 연결되면 어느 것도 OH가 아니고;
    Rm는 H, (1-3C)알킬 [1-5 플루오로로 임의로 치환된], 시클로프로필 또는 시클로부틸, 및
    Rn는 H 또는 (1-3C)알킬 [1-5 플루오로로 임의로 치환된], 또는
    Rm 및 Rn는 함께 옥소 기를 형성하고;
    Rp는 H, (1-6C)알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], (3-6C)시클로알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], (1-3C 알콕시)(2-6C)알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], 히드록시(2-6C)알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], 또는 (2-6C)시아노알킬;
    링 C는 식 C-1
    Figure 112020050791682-pct00382
    ;
    R3은 (1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, Ar2, hetCyc1, (3-7C)시클로알킬, 또는 hetAr2;
    Ar2는 할로겐 및 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된 페닐;
    hetCyc1은 N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1-2 링 헤테로원자를 가지는 5-6-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 링;
    hetAr2은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3 링 헤테로원자를 가지고 (1-6C)알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된 5-6 원 헤테로아릴 링;
    R4는 OH, (1-6C)알킬, 모노플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 테트라플루오로(2-6C)알킬, 펜타플루오로(2-6C)알킬, 시아노(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, 디히드록시(2-6C)알킬, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, 아미노(1-6C)알킬, 아미노카르보닐(1-6C)알킬, (1-3C)알킬설폰아미도(1-6C)알킬, 설파미도(1-6C)알킬, 히드록시카르보닐(1-6C)알킬, hetAr3(1-6C)알킬, Ar3(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, 모노플루오로(1-6C)알콕시, 디플루오로(1-6C)알콕시, 트리플루오로(1-6C)알콕시, 테트라플루오로(2-6C)알콕시, 펜타플루오로(2-6C)알콕시, 시아노(1-6C)알콕시, 히드록시(1-6C)알콕시, 디히드록시(2-6C)알콕시, 아미노(2-6C)알콕시, 히드록실-카르보닐(1-6C)알콕시, hetCyc2(1-6C)알콕시, hetAr3(1-6C)알콕시, Ar3(1-6C)알콕시, (1-4C 알콕시)(1-6C)알콕시, (1-3C 알킬설포닐)(1-6C)알콕시, (3-6C)시클로알킬 [F, OH, (1-6C 알킬), (1-6C) 알콕시, 또는 (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬로 임의로 치환된], hetAr4, hetAr4-O-, Ar4, hetCyc2(O)CH2-, (1-4C 알콕시카르보닐)(1-6C)알콕시, 히드록시카르보닐(1-6C)알콕시, 아미노카르보닐(1-6C)알콕시, hetCyc2C(=O)(1-6C)알콕시, 히드록시(1-3C 알콕시)(1-6C)알콕시, 히드록시트리플루오로(1-6C)알콕시, (1-3C)알킬설폰아미도(1-6C)알콕시, (1-3C)알킬아미도(1-6C)알콕시, 디(1-3C 알킬)아미노-카르복시, hetCyc2C(=O)O-, 히드록시디플루오로(1-6C)알킬, (1-4C 알킬카르복시)(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐, 히드록실카르보닐, 아미노카르보닐, (1-3C 알콕시)아미노카르보닐, hetCyc3, 할로겐, CN, 트리플루오로메틸설포닐, N-(1-3C 알킬)옥사디아졸로닐, hetAr5 또는 hetCyc4-O-;
    hetCyc2은 N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1-2 링 헤테로원자를 가지고 (1-6C)알킬, (1-4C 알킬카르복시)(1-6C)알킬, 및 (1-6C)아실로부터 독립적으로 선택된 1-2 기로 임의로 치환된 4-6 원 헤테로시클릭 링;
    hetCyc3은 N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1-2 링 헤테로원자를 가지고 F, CN, (1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (1-6C)아실-, (1-6C)알킬설포닐, 트리플루오로메틸설포닐 및 (1-4C 알콕시)카르보닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 4-7 원 헤테로사이클;
    hetAr3은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3 링 원자를 가지고 (1-6C)알킬로 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴 링;
    Ar3는 (1-4C)알콕시로 임의로 치환된 페닐;
    hetAr4은 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1-3 링 헤테로원자를 가지고 (1-6C)알킬, 할로겐, CN, 히드록시(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬, (3-6C 시클로알킬)CH2- (3-6C 시클로알킬)C(=O)-, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬설포닐, NH2, (1-6C 알킬)아미노, 디(1-6C 알킬)아미노, (1-3C 트리플루오로알콕시), 플루오로(1-6C 알킬)아미노, 디플루오로(1-6C 알킬)아미노, 트리플루오로(1-6C 알킬)아미노, 및 (3-4C 시클로알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 5-6 원 헤테로아릴 링;
    hetAr5은 다음 구조로부터 선택되는 기이고:
    Figure 112020050791682-pct00365

    여기서 Rz은 (3-4C)시클로알킬 또는 (1-3C)알킬 (1-3 플루오로로 임의로 치환된), 여기서 각각의 상기 hetAr5 기는 F 및 1-3 플루오로로 임의로 치환된 (1-3C)알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 더욱 치환되고;
    hetCyc4은 링 질소 원자를 가지고 (1-6C)알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된 7-8 원 가교 헤테로사이클;
    Ar4는 (1-6C)알킬, 할로겐, CN, CF3, CF3O-, (1-6C)알콕시, (1-6C알킬)OC(=O)-, 아미노카르보닐, (1-6C)알킬티오, 히드록시(1-6C)알킬, (1-6C 알킬)SO2-, HOC(=O)- 및 (1-3C 알콕시)(1-3C 알킬)OC(=O)-로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된 페닐; 및
    R5은 (1-6C)알킬, 모노플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 테트라플루오로(2-6C)알킬, 펜타플루오로(2-6C)알킬, 할로겐, CN, (1-4C)알콕시, 히드록시(1-4C)알킬, (1-3C 알콕시)(1-4C)알킬, (1-4C 알킬)OC(=O)-, (1-6C)알킬티오, (3-4C)시클로알킬, 아미노, 아미노카르보닐, 트리플루오로(1-3C 알킬)아미도, 또는 페닐 (할로겐, (1-6C)알킬 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된); 또는
    R4 및 R5는 자신들이 부착된 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택되는 링 헤테로원자를 가지는 5-6 원 포화, 부분 불포화 또는 불포화 헤테로시클릭 링을 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 링은 (1-6C 알킬)C(=O)O-, (1-6C)아실, (1-6C)알킬 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 황 링 원자는 S(=O) 또는 SO2로 임의로 산화됨.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제 1항에 있어서, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj 및 Rk 중 0 내지 4는 독립적으로 H, OH, (1-6C)알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], (3-6C)시클로알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], (1-3C 알콕시)(2-6C)알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], 히드록시(2-6C)알킬 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], (2-6C)시아노알킬, (1-6C)알콕시 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된], 또는 (1-3C 알콕시)(2-6C)알콕시 [1 내지 5 플루오로로 임의로 치환된],
    또는 Rd 및 Re, 또는 Rf 및 Rg, 또는 Rh 및 Ri, 또는 Rj 및 Rk의 쌍 중 하나는 자신들이 부착된 탄소 원자와 함께 (3-6C)시클로알킬, 옥세타닐 또는 아제티디닐 링을 형성하고, 또는 Rd 및 Re, 또는 Rf 및 Rg, 또는 Rh 및 Ri, 또는 Rj 및 Rk의 쌍 중 하나는 옥소 기를 형성하고, 나머지는 수소, 여기서 Rd 및 Re 중 단지 하나는 OH일 수 있고, 만약 B가 헤테로원자에 연결되면 어느 것도 OH가 아니고, Rf 및 Rg 중 단지 하나는 OH일 수 있고, 만약 D가 헤테로원자에 연결되면 어느 것도 OH가 아니고, Rh 및 Ri 중 단지 하나는 OH일 수 있고, 만약 E가 헤테로원자에 연결되면 어느 것도 OH가 아니고, Rj 및 Rk 중 단지 하나는 OH일 수 있고, 만약 F가 헤테로원자에 연결되면 어느 것도 OH가 아닌 화합물.
  5. 제 4항에 있어서, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj 및 Rk 중 0 내지 2는 독립적으로 OH, 메틸, 메톡시, CH3OCH2CH2O-, 또는 시클로프로필,
    또는 Rd 및 Re, 또는 Rf 및 Rg, 또는 Rh 및 Ri, 또는 Rj 및 Rk의 쌍 중 하나는 자신들이 부착된 탄소 원자와 함께 (3-6C)시클로알킬, 옥세타닐 또는 아제티디닐 링을 형성하고, 또는 Rd 및 Re, 또는 Rf 및 Rg, 또는 Rh 및 Ri, 또는 Rj 및 Rk의 쌍 중 하나는 옥소 기를 형성하고, 나머지는 수소, 여기서 Rd 및 Re 중 단지 하나는 OH일 수 있고, 만약 B가 헤테로원자에 연결되면 어느 것도 OH가 아니고, Rf 및 Rg 중 단지 하나는 OH일 수 있고, 만약 D가 헤테로원자에 연결되면 어느 것도 OH가 아니고, Rh 및 Ri 중 단지 하나는 OH일 수 있고, 만약 E가 헤테로원자에 연결되면 어느 것도 OH가 아니고, Rj 및 Rk 중 단지 하나는 OH일 수 있고, 만약 F가 헤테로원자에 연결되면 어느 것도 OH가 아닌 화합물.
  6. 제 1항, 제 4항, 및 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 링 A는 A-1인 화합물.
  7. 제 6항에 있어서, B는 결합 또는 CRdRe, D는 결합 또는 CRfRg, E는 결합 또는 CRhRi, 및 F는 CRjRk, 단 B, D, E, 및 F에 의해 형성된 링은 자신들이 부착된 원자와 함께 적어도 5 원자를 함유하는 화합물.
  8. 제 6항에 있어서, B는 O, 결합 또는 CRdRe, D는 O, 결합 또는 CRfRg, E는 O, 결합 또는 CRhRi, 및 F는 CRjRk, 단 B, D, E, 및 F에 의해 형성된 링은 자신들이 부착된 원자와 함께 적어도 5 원자를 함유하고 하나의 산소 원자를 함유하는 화합물.
  9. 제 6항에 있어서, B는 NR1, 결합 또는 CRdRe, D는 NR1, 결합 또는 CRfRg, E는 NR1, 결합 또는 CRhRi, 및 F는 CRjRk, 단 B, D, E, 및 F에 의해 형성된 링은 자신들이 부착된 원자와 함께 적어도 5 원자를 함유하고 하나의 질소 원자를 함유하는 화합물.
  10. 제 6항에 있어서, B은 NR1 또는 O, D는 결합 또는 CRfRg, E는 결합 또는 CRhRi, 및 F는 CRjRk, 단 B, D, E, 및 F에 의해 형성된 링은 자신들이 부착된 원자와 함께 적어도 5 원자를 함유하는 화합물.
  11. 제 6항에 있어서, B는 결합 또는 CRdRe, D는 NR1 또는 O, E는 결합 또는 CRhRi, 및 F는 CRjRk, 단 B, D, E, 및 F에 의해 형성된 링은 자신들이 부착된 원자와 함께 적어도 5 원자를 함유하는 화합물.
  12. 제 1항, 제 4항, 및 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 링 A는 A-2인 화합물.
  13. 제 1항, 제 4항, 및 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 H, 할로겐 또는 (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬인 화합물.
  14. 제 1항, 제 4항, 및 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, Ra, Rb 및 Rc는 할로겐, (1-3C)알킬, (1-3C)알콕시 및 CN로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  15. 제 1항, 제 4항, 및 제 5항 중 어느 한 항에 있어서:
    R4는 OH, (1-6C)알킬, 모노플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 테트라플루오로(2-6C)알킬, 펜타플루오로(2-6C)알킬, 시아노(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, 디히드록시(2-6C)알킬, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, 아미노(1-6C)알킬, 아미노카르보닐(1-6C)알킬, (1-3C)알킬설폰아미도(1-6C)알킬, 설파미도(1-6C)알킬, 히드록시카르보닐(1-6C)알킬, hetAr3(1-6C)알킬, Ar3(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, 모노플루오로(1-6C)알콕시, 디플루오로(1-6C)알콕시, 트리플루오로(1-6C)알콕시, 테트라플루오로(2-6C)알콕시, 펜타플루오로(2-6C)알콕시, 시아노(1-6C)알콕시, 히드록시(1-6C)알콕시, 디히드록시(2-6C)알콕시, 아미노(2-6C)알콕시, 히드록실-카르보닐(1-6C)알콕시, hetCyc2(1-6C)알콕시, hetAr3(1-6C)알콕시, Ar3(1-6C)알콕시, (1-4C 알콕시)(1-6C)알콕시, (1-3C 알킬설포닐)(1-6C)알콕시, (3-6C)시클로알킬 [F, OH, (1-6C 알킬), (1-6C) 알콕시, 또는 (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬로 임의로 치환된], hetAr4, hetAr4-O-, Ar4, hetCyc2(O)CH2-, (1-4C 알콕시카르보닐)(1-6C)알콕시, 히드록시카르보닐(1-6C)알콕시, 아미노카르보닐(1-6C)알콕시, hetCyc2C(=O)(1-6C)알콕시, 히드록시(1-3C 알콕시)(1-6C)알콕시, 히드록시트리플루오로(1-6C)알콕시, (1-3C)알킬설폰아미도(1-6C)알콕시, (1-3C)알킬아미도(1-6C)알콕시, 디(1-3C 알킬)아미노-카르복시, hetCyc2C(=O)O-, 히드록시디플루오로(1-6C)알킬, (1-4C 알킬카르복시)(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐, 히드록실카르보닐, 아미노카르보닐, (1-3C 알콕시)아미노카르보닐, hetCyc3, 할로겐, CN, 트리플루오로메틸설포닐, N-(1-3C 알킬)옥사디아졸로닐, 또는 hetAr5;
    및
    R5은 (1-6C)알킬, 모노플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 테트라플루오로(2-6C)알킬, 펜타플루오로(2-6C)알킬, 할로겐, CN, (1-4C)알콕시, 히드록시(1-4C)알킬, (1-3C 알콕시)(1-4C)알킬, (1-4C 알킬)OC(=O)-, (1-6C)알킬티오, (3-4C)시클로알킬, 아미노, 아미노카르보닐, 트리플루오로(1-3C 알킬)아미도, 또는 페닐 (할로겐, (1-6C)알킬 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된)인 화합물.
  16. 제 15항에 있어서, R4은 (1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 시아노(1-6C)알킬, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, 시아노(1-6C)알콕시, 히드록시(1-6C)알콕시, (1-4C 알콕시)(1-6C)알콕시, (3-6C)시클로알킬, hetAr4 및 hetAr5로부터 선택되는 화합물.
  17. 제 15항에 있어서, R4은 (1-6C)알콕시, hetAr4 및 hetAr5로부터 선택되는 화합물.
  18. 제 16항에 있어서, R4는 hetAr4 또는 hetAr5인 화합물.
  19. 제 15항에 있어서, R4는 (1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C)알킬, 시아노(1-6C)알킬, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, 모노플루오로(1-6C)알콕시, 시아노(1-6C)알콕시, 히드록시(1-6C)알콕시, 디히드록시(2-6C)알콕시, hetCyc2(1-6C)알콕시, Ar3(1-6C)알콕시, (1-4C 알콕시)(1-6C)알콕시, (1-3C 알킬설포닐)(1-6C)알콕시, (3-6C)시클로알킬, hetAr4, hetAr4-O-, Ar4, 및 hetAr5로부터 선택되는 화합물.
  20. 제 19항에 있어서, R4는 hetCyc2(1-6C)알콕시인 화합물.
  21. 제 20항에 있어서, R5는 (1-6C)알킬인 화합물.
  22. 제 21항에 있어서, Y는 H인 화합물.
  23. 제 1항, 제 4항, 및 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, R5은 할로겐, CN, (1-6C)알킬, (1-4C)알콕시, 히드록시(1-4C)알킬, (1-6C)알킬티오, 또는 할로겐, (1-6C)알킬 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된 페닐로부터 선택되는 화합물.
  24. 제 23항에 있어서, R5은 할로겐 및 (1-6C)알킬로부터 선택되는 화합물.
  25. 제 24항에 있어서, R5은 (1-6C)알킬인 화합물.
  26. 제 15항에 있어서:
    R4 및 R5는 자신들이 부착된 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택되는 링 헤테로원자를 가지는 5-6 원 포화 헤테로시클릭 링을 형성하고, 여기서 상기 링 질소 원자는 (1-6C 알킬)C(=O)O-, 또는 (1-6)아실로 임의로 치환되고, 상기 황 링 원자는 S(=O) 또는 SO2로 임의로 산화되는 화합물.
  27. 제 1항, 제 4항, 및 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 Ar2, hetAr2 및 (1-6C)알킬로부터 선택되는 화합물.
  28. 제 1항, 제 4항, 및 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 Ar2 및 (1-6C)알킬로부터 선택되는 화합물.
  29. 제 28항에 있어서, R3는 Ar2인 화합물.
  30. 제 1항에 있어서,
    Figure 112020050791682-pct00396

    Figure 112020050791682-pct00397

    Figure 112020050791682-pct00398

    Figure 112020050791682-pct00399

    Figure 112020050791682-pct00400

    Figure 112020050791682-pct00401

    Figure 112020050791682-pct00402

    Figure 112020050791682-pct00403

    Figure 112020050791682-pct00404

    Figure 112020050791682-pct00405

    Figure 112020050791682-pct00406

    Figure 112020050791682-pct00407

    Figure 112020050791682-pct00408

    Figure 112020050791682-pct00409

    Figure 112020050791682-pct00410

    Figure 112020050791682-pct00411

    Figure 112020050791682-pct00412

    Figure 112020050791682-pct00413

    Figure 112020050791682-pct00414

    Figure 112020050791682-pct00415

    Figure 112020050791682-pct00416

    Figure 112020050791682-pct00417

    Figure 112020050791682-pct00418

    Figure 112020050791682-pct00419

    Figure 112020050791682-pct00420

    Figure 112020050791682-pct00421

    Figure 112020050791682-pct00422

    Figure 112020050791682-pct00423

    Figure 112020050791682-pct00424

    Figure 112020050791682-pct00425

    Figure 112020050791682-pct00426

    Figure 112020050791682-pct00427

    Figure 112020050791682-pct00428
    및
    Figure 112020050791682-pct00429

    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  31. 제 1항에 있어서,
    Figure 112020050791682-pct00430

    Figure 112020050791682-pct00431

    Figure 112020050791682-pct00432

    Figure 112020050791682-pct00433

    Figure 112020050791682-pct00434
    , 및
    Figure 112020050791682-pct00435
    ,
    으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  32. 제 1항에 있어서,
    Figure 112020050791682-pct00436

    Figure 112020050791682-pct00437
    및
    Figure 112020050791682-pct00395

    으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  33. 제 1항, 제 4항, 제 5항, 및 제 30-32항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는, 포유동물에서의 통증, 암, 염증 또는 염증성 질환, 신경퇴행성 질환, 감염성 질환, 쇼그렌 증후군, 자궁내막증, 당뇨병성 말초 신경증, 전립선염 및 골반 통증 증후군으로부터 선택되는 질환 또는 장애를 치료하는 데 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  34. 제 1항, 제 4항, 제 5항, 및 제 30-32항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 포유동물에서의 통증, 암, 염증 또는 염증성 질환, 신경퇴행성 질환, 감염성 질환, 쇼그렌 증후군, 자궁내막증, 당뇨병성 말초 신경증, 전립선염 및 골반 통증 증후군으로부터 선택되는 질환 또는 장애를 치료하는 데 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  35. 제 34항에 있어서, 통증을 치료하는 데 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  36. 제 35항에 있어서, 통증이 만성 통증인 약제학적 조성물.
  37. 제 35항에 있어서, 통증이 급성 통증인 약제학적 조성물.
  38. 제 35항에 있어서, 통증이 염증성 통증인 약제학적 조성물.
  39. 제 35항에 있어서, 통증이 신경성 통증인 약제학적 조성물.
  40. 제 35항에 있어서, 통증이 암과 관련된 통증인 약제학적 조성물.
  41. 제 35항에 있어서, 통증이 수술과 관련된 통증인 약제학적 조성물.
  42. 제 35항에 있어서, 통증이 골절과 관련된 통증인 약제학적 조성물.
  43. 제 34항에 있어서, 상기 암은 TrkA의 조절장애를 가지는 암인 약제학적 조성물.
  44. 제 43항에 있어서, 상기 암은 비-소세포 폐암, 갑상선 유두암, 다형교아세포종, 급성 골수성 백혈병, 결장 직장암, 대세포 신경내분비암, 전립선암, 신경아세포종, 췌장암, 흑색종, 두경부 편평상피암 및 위암으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  45. 다음을 포함하는 제 1항의 화합물의 제조를 위한 방법:
    X는 O인 식 I의 화합물에 대해, 식 II을 가지는 상응하는 화합물을
    Figure 112020050791682-pct00366

    식 III을 가지는 상응하는 화합물과
    Figure 112020050791682-pct00367

    카르보닐디이미다졸 또는 트리포스겐 및 염기의 존재 하에서 커플링하는 단계; 및
    임의로 보호 기를 제거하고 임의로 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계.
  46. 다음을 포함하는 제 1항의 화합물의 제조를 위한 방법:
    X는 O인 식 I의 화합물에 대해, 식 II을 가지는 상응하는 화합물을
    Figure 112020050791682-pct00370

    식 IV을 가지는 상응하는 화합물과
    Figure 112020050791682-pct00371

    여기서 L1은 이탈 기, 염기의 존재 하에서 커플링하는 단계; 및
    임의로 보호 기를 제거하고 임의로 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계.
  47. 다음을 포함하는 제 1항의 화합물의 제조를 위한 방법:
    X는 O인 식 I의 화합물에 대해, 식 V를 가지는 상응하는 화합물을
    Figure 112020050791682-pct00372

    여기서 L2은 이탈 기, 식 III을 가지는 상응하는 화합물과
    Figure 112020050791682-pct00373

    염기의 존재 하에서 커플링하는 단계; 및
    임의로 보호 기를 제거하고 임의로 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계.
  48. 다음을 포함하는 제 1항의 화합물의 제조를 위한 방법:
    X는 O인 식 I의 화합물에 대해, 식 VI를 가지는 상응하는 화합물을
    Figure 112020050791682-pct00374

    디페닐포스포릴 아지드로 활성화시키는 단계, 이후 상기 활성화된 중간체를 식 III을 가지는 상응하는 화합물과
    Figure 112020050791682-pct00375

    염기의 존재 하에서 커플링하는 단계; 및
    임의로 보호 기를 제거하고 임의로 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계.
  49. 다음을 포함하는 제 1항의 화합물의 제조를 위한 방법:
    X는 O인 식 I의 화합물에 대해, 식 II을 가지는 상응하는 화합물을
    Figure 112020050791682-pct00376

    식 VII를 가지는 상응하는 화합물과
    Figure 112020050791682-pct00377

    염기의 존재 하에서 커플링하는 단계; 및
    임의로 보호 기를 제거하고 임의로 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계.
  50. 다음을 포함하는 제 1항의 화합물의 제조를 위한 방법:
    X는 O인 식 I의 화합물에 대해, 식 VIII를 가지는 상응하는 화합물을
    Figure 112020050791682-pct00378

    식 III을 가지는 상응하는 화합물과
    Figure 112020050791682-pct00379

    염기의 존재 하에서 커플링하는 단계; 및
    임의로 보호 기를 제거하고 임의로 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계.
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