CN104903310A - 可用于治疗疼痛的双环脲、硫脲、胍及氰基胍化合物 - Google Patents

可用于治疗疼痛的双环脲、硫脲、胍及氰基胍化合物 Download PDF

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Abstract

本发明公开了式I的化合物：

Description

可用于治疗疼痛的双环脲、硫脲、胍及氰基胍化合物
发明背景
本发明涉及新型化合物，涉及包含所述化合物的药物组合物，涉及用于制备所述化合物的方法和涉及所述化合物在治疗中的用途。更具体地说，它涉及双环脲、硫脲、胍和氰基胍化合物，所述化合物显示出TrkA激酶抑制并且可用于治疗疼痛、癌症、炎症/炎性疾病、神经变性疾病、某些感染性疾病、斯耶格伦氏综合征、子宫内膜异位症、糖尿病性周围神经病变、前列腺炎和骨盆疼痛综合征。
用于疼痛病患的当前治疗方案利用若干类化合物。阿片类药物(诸如吗啡)具有若干缺点，包括催吐、便秘(constipatory)和负呼吸效应以及成瘾的可能性。非甾体抗炎镇痛药(NSAID，诸如COX-1或COX-2型)也有缺点，包括治疗剧痛中的效力不足。此外，COX-1抑制剂可引起粘膜溃疡。因此，存在对缓解疼痛，尤其是慢性疼痛的新的且更有效治疗的持续需求。
Trk为由一组被称为神经营养因子(NT)的可溶性生长因子活化的高亲和力受体酪氨酸激酶。所述Trk受体家族具有三个成员：TrkA、TrkB和TrkC。在神经营养因子当中为(i)神经生长因子(NGF)，其活化TrkA，(ii)脑源性神经营养因子(BDNF)和NT-4/5，它们活化TrkB以及(iii)NT3，其活化TrkC。Trk在神经元组织中广泛表达并牵涉于神经细胞的维护、信号传导和存活(Patapoutian,A等，Current Opinionin Neurobiology,2001,11,272-280)。
已证实Trk/神经营养因子途径的抑制剂在疼痛的许多临床前动物模型中是有效的。例如，已示出拮抗的NGF和TrkA抗体诸如RN-624在炎性和神经性疼痛动物模型(Woolf,C.J等(1994)Neuroscience 62,327–331；Zahn,P.K等(2004)J.Pain 5,157–163；McMahon,S.B等,(1995)Nat.Med.1,774–780；Ma,Q.P.和Woolf,C.J.(1997)NeuroReport 8,807–810；Shelton,D.L等(2005)Pain 116,8–16；Delafoy,L等(2003)Pain 105,489–497；Lamb,K等(2003)Neurogastroenterol.Motil.15,355–361；Jaggar,S.I等(1999)Br.J.Anaesth.83,442–448)以及神经性疼痛动物模型(Ramer,M.S和Bisby,M.A.(1999)Eur.J.Neurosci.11,837–846；Ro,L.S等(1999)；Herzberg,U等,Pain 79,265–274(1997)Neuroreport 8,1613–1618；Theodosiou,M等(1999)Pain 81,245–255；Li,L等(2003)Mol.Cell.Neurosci.23,232–250；Gwak,Y.S等(2003)Neurosci.Lett.336,117–120)中是有效的。
还已示出由肿瘤细胞和侵入肿瘤的巨噬细胞分泌的NGF直接刺激位于外周疼痛纤维上的TrkA。使用小鼠和大鼠中的各种肿瘤模型，证实用单克隆抗体中和NGF以类似于或优于最高耐受剂量的吗啡的程度抑制癌症相关的疼痛。因为TrkA激酶可以用作NGF驱动的生物响应的调控者，所以TrkA和/或其它Trk激酶的抑制剂可以提供慢性疼痛状态的有效治疗。
最近的文献也示出Trk激酶的过表达、激活、扩增和/或突变与许多癌症相关，包括神经母细胞瘤(Brodeur,G.M.,Nat.Rev.Cancer2003,3,203-216)、卵巢癌(Davidson.B等,Clin.Cancer Res.2003,9,2248-2259)、结直肠癌(Bardelli,A.,Science 2003,300,949)、黑素瘤(Truzzi,F等,Dermato-Endocrinology 2008,3(1),第32-36页)、头颈癌(Yilmaz,T等,Cancer Biology and Therapy 2010,10(6),第644-653页)、胃癌(Du,J等,World Journal of Gastroenterology 2003,9(7),第1431-1434页)、肺癌(Ricci A等,American Journal of Respiratory Celland Molecular Biology 25(4),第439-446页)、乳腺癌(Jin,W等,Carcinogenesis 2010,31(11),第1939-1947页)、胶质母细胞瘤(Wadhwa,S等,Journal of Biosciences 2003,28(2),第181-188页)、髓母细胞瘤(Gruber-Olipitz,M等,Journal of Proteome Research 2008,7(5),第1932-1944页)、分泌性乳腺癌(Euthus,D.M等,Cancer Cell 2002,2(5),第347-348页)、涎腺癌(Li,Y.-G等,Chinese Journal of CancerPrevention and Treatment 2009,16(6),第428-430页)、乳突状甲状腺癌(Greco,A等,Molecular and Cellular Endocrinology 2010,321(1),第44-49页)和成人髓性白血病(Eguchi,M等,Blood 1999,93(4),第1355-1363页)。在癌症的临床前模型中，TrkA、B和C的非选择性小分子抑制剂在抑制肿瘤生长和停止肿瘤转移中是有效的(Nakagawara,A.(2001)Cancer Letters 169:107-114；Meyer,J等(2007)Leukemia,1–10；Pierottia,M.A和Greco A.,(2006)Cancer Letters 232:90–98；EricAdriaenssens,E等Cancer Res(2008)68:(2)346-351)。
此外，已示出神经营养因子/Trk途径的抑制在用NGF抗体或TrkA的非选择性小分子抑制剂治疗炎性疾病的临床前模型中是有效的。例如，神经营养因子/Trk途径的抑制已牵涉于炎性肺病的临床前模型，包括哮喘(Freund-Michel,V；Frossard,N.,Pharmacology&Therapeutics(2008)117(1),52-76)，间质性膀胱炎(Hu Vivian Y；等TheJournal of Urology(2005),173(3),1016-21)，膀胱疼痛综合征(Liu,H.-T等,(2010)BJU International,106(11),第1681-1685页)，炎性肠病(包括溃疡性结肠炎和克罗恩病)(Di Mola,F.F等,Gut(2000)46(5),670-678)和炎症性皮肤病诸如特应性皮炎(Dou,Y.-C.等,Archives ofDermatological Research(2006)298(1),31-37)、湿疹和银屑病(Raychaudhuri,S.P等,J.Investigative Dermatology(2004)122(3),812-819)。
TrkA受体也被认为在人宿主的克氏锥虫(Trypanosoma cruzi)的寄生虫感染(查加斯病(Chagas disease))的疾病过程中是重要的(deMelo-Jorge,M等,Cell Host&Microbe(2007)1(4),251-261)。
Trk抑制剂也可以用于治疗与骨重塑的调节失衡相关的疾病，诸如骨质疏松症、风湿性关节炎和骨转移。骨转移为癌症的常见并发症，在患有晚期乳腺癌或前列腺癌的高达70％的患者中出现以及在患有肺癌、结肠癌、胃癌、膀胱癌、子宫癌、直肠癌、甲状腺癌或肾癌的大约15至30％的患者中出现。溶骨性转移可引起剧痛、骨折、危及生命的高血钙症、脊髓压迫和其它神经卡压综合征。由于这些原因，骨转移为严重的且昂贵的癌症并发症。因此，可诱导增殖的成骨细胞凋亡的药剂将是非常有利的。已经在骨折的小鼠模型的成骨区观察到TrkA受体的表达(K.Asaumi等,Bone(2000)26(6)625-633)。此外，在几乎所有成骨细胞中观察到NGF的定位(K.Asaumi等)。最近，证实Trk抑制剂抑制通过结合于人体hFOB成骨细胞中的所有三个Trk受体的神经营养因子活化的信号传导(J.Pinski等,(2002)62,986-989)。这些数据支持Trk抑制剂用于治疗癌症患者中骨重塑疾病，诸如骨转移的基本原理。
Trk抑制剂也可以用于治疗疾病和病症，诸如斯耶格伦氏综合征(Fauchais,A.L等,(2009)Scandinavian Journal of Rheumatology,38(1),第50-57页)、子宫内膜异位症(Barcena De Arellano,M.L等,(2011)Reproductive Sciences,18(12),第1202-1210页；Barcena De Arellano等,(2011)Fertility and Sterility,95(3),第1123-1126页；Cattaneo,A.,(2010)Current Opinion in Molecular Therapeutics,12(1),第94-106页)、糖尿病性周围神经病变(Kim,H.C等,(2009)DiabeticMedicine,26(12),第1228-1234页；Siniscalco,D等,(2011)Current Neuropharmacology,9(4),第523-529页；Ossipov,M.H.,(2011)Current Pain and Headache Reports,15(3),第185-192页)和前列腺炎以及骨盆疼痛综合征(Watanabe,T等,(2011)BJU International,108(2),第248-251页；和Miller,L.J等,(2002)Urology,59(4),第603-608页)。
已知据说可用于治疗疼痛或癌症的Trk激酶的若干类小分子抑制剂(Expert Opin.Ther.Patents(2009)19(3),305-319)。
发明概述
现已发现吡咯烷基脲、硫脲、胍和氰基胍化合物为TrkA的抑制剂，并且可用于治疗诸如疼痛(包括慢性疼痛和急性疼痛)的病症和疾病。本发明的化合物可用于治疗多种类型的疼痛，包括炎性疼痛，神经性疼痛以及与癌症、手术或骨折相关的疼痛。此外，本发明的化合物可用于治疗癌症、炎症或炎性疾病、神经变性疾病、某些感染性疾病、斯耶格伦氏综合征、子宫内膜异位症、糖尿病性周围神经病变、前列腺炎和骨盆疼痛综合征以及与骨重塑的调节失衡相关的疾病，诸如骨质疏松症、风湿性关节炎和骨转移。
发现本发明的代表性化合物(参见下表B)在10μM的浓度下对TrkA具有超过一组约230种其它激酶的高度选择性。此外，发现本发明的化合物，诸如下表A中示出的那些，对于TrkA相对于p38α具有至少1000倍高的选择性。
更具体地说，本文提供了式I的化合物：
或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中环A、环C和X如本文所定义。
本发明的另一方面提供了治疗由TrkA介导的疾病或病症的方法，所述方法包括向需要此种治疗的哺乳动物施用有效量的本发明的化合物或其立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述疾病和病症包括慢性疼痛和急性疼痛，包括但不限于炎性疼痛，神经性疼痛以及与癌症、手术或骨折相关的疼痛。在又一实施方案中，所述疾病和病症包括但不限于癌症、炎症或炎性疾病、神经变性疾病、某些感染性疾病、斯耶格伦氏综合征、子宫内膜异位症、糖尿病性周围神经病变、前列腺炎和骨盆疼痛综合征以及与骨重塑的调节失衡相关的疾病，诸如骨质疏松症、风湿性关节炎和骨转移。在一个实施方案中，所述治疗包括用本发明的化合物与另外的治疗剂联合治疗哺乳动物。
本发明的又一方面提供了包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
本发明的又一方面提供了本发明化合物以供用于治疗。
本发明的又一方面提供了本发明的化合物以供用于治疗诸如慢性疼痛和急性疼痛的疾病和病症，包括但不限于炎性疼痛，神经性疼痛以及与癌症、手术或骨折相关的疼痛。本发明的又一方面提供了本发明的化合物以供用于治疗选自以下的疾病和病症：癌症、炎症或炎性疾病、神经变性疾病、某些感染性疾病、斯耶格伦氏综合征、子宫内膜异位症、糖尿病性周围神经病变、前列腺炎和骨盆疼痛综合征以及与骨重塑的调节失衡相关的疾病，诸如骨质疏松症、风湿性关节炎和骨转移。
本发明的又一方面提供了本发明的化合物在制造用于治疗诸如慢性疼痛和急性疼痛的疾病和病症的药剂的用途，所述慢性疼痛和急性疼痛包括但不限于炎性疼痛，神经性疼痛以及与癌症、手术或骨折相关的疼痛。
本发明的又一方面提供了本发明的化合物在制造用于治疗选自以下的疾病和病症的药剂的用途：癌症、炎症或炎性疾病、神经变性疾病、某些感染性疾病、斯耶格伦氏综合征、子宫内膜异位症、糖尿病性周围神经病变、前列腺炎和骨盆疼痛综合征以及与骨重塑的调节失衡相关的疾病，诸如骨质疏松症、风湿性关节炎和骨转移。
本发明的又一方面提供了用于制备式I的化合物的中间体。
本发明的又一方面包括本发明化合物的制备方法、分离方法以及纯化方法。
发明详述
本文提供了潜在地用于治疗由TrkA介导的疾病、病患和/或病症的化合物及其药物制剂。
发现本发明的代表性化合物(参见下表B)在10μM的浓度下对TrkA具有超过一组约230种其它激酶的高度选择性。此外，发现本发明的化合物，诸如下表A中示出的那些，对于TrkA相对于p38α具有至少1000倍高的选择性。
一个实施方案提供了式I的化合物：
或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：
X为O、S、NH或N-CN；
环A为式A-1或A-2
Y为H、卤素、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-6C)烷基[任选地被1-5个氟取代]、氰基(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、二羟基(2-6C)烷基、氨基羰基(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基[任选地被1-5个氟取代]、CN、氨基羰基或(1-4C烷氧基)羰基；
Ra、Rb和Rc独立地选自H、卤素、(1-3C)烷基、(1-3C)烷氧基和CN；
B为NR1、O、键、CRdRe、S或SO2；
D为NR1、O、键、CRfRg、S或SO2；
E为NR1、O、键或CRhRi、S或SO2；
F为CRjRk；
条件是由B、D、E和F连同它们连接的原子一起形成的所述环含有至少五个原子并且B、D或E中的零个或一个为NR1或O；
G为CRmRn；
K为NR1；
R1为(1-6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]、(1-6C)环烷基[任选地被一至五个氟取代]、(1-3C烷氧基)(2-6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]、(1-6C)烷基C(＝O)-或(1-6C烷氧基)C＝O-；
Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj和Rk独立地为H、OH、(1-6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]、(3-6C)环烷基[任选地被一至五个氟取代]、(1-3C烷氧基)(2-6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]、羟基(2-6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]、(2-6C)氰基烷基、(1-6C)烷氧基[任选地被一至五个氟取代]或(1-3C烷氧基)(2-6C)烷氧基[任选地被一至五个氟取代]，
或一对Rd和Re、或Rf和Rg、或Rh和Ri、或Rj和Rk中的一者连同它们连接的所述碳原子一起形成(3-6C)环烷基环、氧杂环丁基环或氮杂环丁基环，
或一对Rd和Re、或Rf和Rg、或Rh和Ri、或Rj和Rk中的一者形成氧代基团，
并且其中Rd和Re中仅一者可为OH但是如果B连接至杂原子，则两者均不为OH，并且Rf和Rg中仅一者可为OH但是如果D连接至杂原子，则两者均不为OH，并且Rh和Ri中仅一者可为OH但是如果E连接至杂原子，则两者均不为OH，并且Rj和Rk中仅一者可为OH但是如果F连接至杂原子，则两者均不为OH；
Rm为H、(1-3C)烷基[任选地被1-5个氟取代]、环丙基或环丁基，并且
Rn为H或(1-3C)烷基[任选地被1-5个氟取代]，或
Rm和Rn一起形成氧代基团；
Rp为H、(1-6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]、(3-6C)环烷基[任选地被一至五个氟取代]、(1-3C烷氧基)(2-6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]、羟基(2-6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]或(2-6C)氰基烷基；
环C为式C-1或C-2
R3为(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、Ar2、hetCyc1、(3-7C)环烷基或hetAr2；
Ar2为任选地被一个或多个独立地选自卤素和(1-6C)烷基的基团取代的苯基；
hetCyc1为具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环；
hetAr2为具有1-3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基和卤素的基团取代的5-6元杂芳基环；
R4为OH、(1-6C)烷基、一氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、四氟(2-6C)烷基、五氟(2-6C)烷基、氰基(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、二羟基(2-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、氨基(1-6C)烷基、氨基羰基(1-6C)烷基、(1-3C)烷基亚磺酰氨基(1-6C)烷基、磺酰胺基(1-6C)烷基、羟基羰基(1-6C)烷基、hetAr3(1-6C)烷基、Ar3(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、一氟(1-6C)烷氧基、二氟(1-6C)烷氧基、三氟(1-6C)烷氧基、四氟(2-6C)烷氧基、五氟(2-6C)烷氧基、氰基(1-6C)烷氧基、羟基(1-6C)烷氧基、二羟基(2-6C)烷氧基、氨基(2-6C)烷氧基、羟基-羰基(1-6C)烷氧基、hetCyc2(1-6C)烷氧基、hetAr3(1-6C)烷氧基、Ar3(1-6C)烷氧基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷氧基、(1-3C烷基磺酰基)(1-6C)烷氧基、(3-6C)环烷基[任选地被F、OH、(1-6C烷基)、(1-6C)烷氧基或(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基取代]、hetAr4、hetAr4-O-、Ar4、hetCyc2(O)CH2-、(1-4C烷氧基羰基)(1-6C)烷氧基、羟基羰基(1-6C)烷氧基、氨基羰基(1-6C)烷氧基、hetCyc2C(＝O)(1-6C)烷氧基、羟基(1-3C烷氧基)(1-6C)烷氧基、羟基三氟(1-6C)烷氧基、(1-3C)烷基亚磺酰氨基(1-6C)烷氧基、(1-3C)烷基酰氨基(1-6C)烷氧基、二(1-3C烷基)氨基-羧基、hetCyc2C(＝O)O-、羟基二氟(1-6C)烷基、(1-4C烷基羧基)(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基、羟基羰基、氨基羰基、(1-3C烷氧基)氨基羰基、hetCyc3、卤素、CN、三氟甲基磺酰基、N-(1-3C烷基)噁二唑酮基、hetAr5或hetCyc4-O-；
hetCyc2为具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子并且任选地被1-2个独立地选自(1-6C)烷基、(1-4C烷基羧基)(1-6C)烷基和(1-6C)酰基的基团取代的4-6元杂环；
hetCyc3为具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子并且任选地被一个或多个独立地选自F、CN、(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-6C)酰基-、(1-6C)烷基磺酰基、三氟甲基磺酰基和(1-4C烷氧基)羰基的取代基取代的4-7元杂环；
hetAr3为具有1-3个独立地选自N、O和S的环原子并且任选地被(1-6C)烷基取代的5元杂芳基环；
Ar3为任选地被(1-4C)烷氧基取代的苯基；
hetAr4为具有1-3个独立地选自N、S和O的环杂原子并且任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基、卤素、CN、羟基(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、(3-6C环烷基)CH2-(3-6C环烷基)C(＝O)-、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺酰基、NH2、(1-6C烷基)氨基、二(1-6C烷基)氨基、(1-3C三氟烷氧基)、氟(1-6C烷基)氨基、二氟(1-6C烷基)氨基、三氟(1-6C烷基)氨基和(3-4C环烷基)氨基的取代基取代的5-6元杂芳基环；
hetAr5为选自以下结构的基团：
其中Rz为(3-4C)环烷基或(1-3C)烷基(任选地被1-3个氟取代)，其中每个所述hetAr5基团任选地被一个或多个独立地选自F和任选地被1-3个氟取代的(1-3C)烷基的基团进一步取代；
hetCyc4为具有环氮原子并任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基和卤素的基团取代的7-8元桥接杂环；
Ar4为任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基、卤素、CN、CF3、CF3O-、(1-6C)烷氧基、(1-6C烷基)OC(＝O)-、氨基羰基、(1-6C)烷硫基、羟基(1-6C)烷基、(1-6C烷基)SO2-、HOC(＝O)-和(1-3C烷氧基)(1-3C烷基)OC(＝O)-的基团取代的苯基；
R5为(1-6C)烷基、一氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、四氟(2-6C)烷基、五氟(2-6C)烷基、卤素、CN、(1-4C)烷氧基、羟基(1-4C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-4C)烷基、(1-4C烷基)OC(＝O)-、(1-6C)烷硫基、(3-4C)环烷基、氨基、氨基羰基、三氟(1-3C烷基)酰氨基或苯基(任选地被一个或多个独立地选自卤素、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基的基团取代)；或
R4和R5连同它们连接的原子一起形成任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基的取代基取代的5-6元饱和、部分不饱和或不饱和碳环，或
R4和R5连同它们连接的原子一起形成具有选自N、O或S的环杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或不饱和杂环，其中所述杂环任选地被一个或两个独立地选自(1-6C烷基)C(＝O)O-、(1-6C)酰基、(1-6C)烷基和氧代的取代基取代，并且所述硫环原子任选地被氧化成S(＝O)或SO2；
R3a为氢，卤素，(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，任选地被一个或多个独立地选自卤素和(1-6C)烷基的取代基取代的苯基，或具有1-3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基和卤素的基团取代的5-6元杂芳基环；
R4a为氢，(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，苯基[任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基、卤素、CN、CF3、CF3O-、(1-6C)烷氧基、(1-6C烷基)OC(＝O)-、氨基羰基、(1-6C)烷硫基、羟基(1-6C)烷基、(1-6C烷基)SO2-、HOC(＝O)-和(1-3C烷氧基)(1-3C烷基)OC(＝O)-的基团取代]，或具有1-3个独立地选自N、S和O的环杂原子并且任选地被1-2个独立地选自(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、(3-6C环烷基)CH2-(3-6C环烷基)C(＝O)-、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺酰基、NH2、(1-6C烷基)氨基、二(1-6C烷基)氨基和(1-3C三氟烷氧基)(1-3C)三氟烷基的取代基取代的5-6元杂芳基环；并且
R5a为氢，卤素，(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，任选地被一个或多个独立地选自卤素和(1-6C)烷基的取代基取代的苯基，或具有1-3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基和卤素的基团取代的5-6元杂芳基环。
在一个实施方案中，式I的化合物包括式I-1：
或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物或前药，其中：
X为O、S、NH或N-CN；
环A为式A-1或A-2
Y为H、卤素、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-6C)烷基[任选地被1-5个氟取代]、氰基(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、二羟基(2-6C)烷基、氨基羰基(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基[任选地被1-5个氟取代]或CN；
Ra、Rb和Rc独立地选自H、卤素、(1-3C)烷基、(1-3C)烷氧基和CN；
B为NR1、O、键或CRdRe；
D为NR1、O、键或CRfRg；
E为NR1、O、键或CRhRi；
F为CRjRk；
条件是由B、D、E和F连同它们连接的原子一起形成的所述环含有至少五个原子并且B、D或E中的零个或一个为NR1或O；
G为CRmRn；
K为NR1；
R1为(1-6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]、(1-6C)环烷基[任选地被一至五个氟取代]、(1-3C烷氧基)(2-6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]、(1-6C)烷基C(＝O)-或(1-6C烷氧基)C＝O-；
Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj和Rk独立地为H、OH、(1-6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]、(3-6C)环烷基[任选地被一至五个氟取代]、(1-3C烷氧基)(2-6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]、羟基(2-6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]或(2-6C)氰基烷基，
或一对Rd和Re、或Rf和Rg、或Rh和Ri、或Rj和Rk中的一者连同它们连接的所述碳原子一起形成(3-6C)环烷基环、氧杂环丁基环或氮杂环丁基环，
或一对Rd和Re、或Rf和Rg、或Rh和Ri、或Rj和Rk中的一者形成氧代基团，
并且其中Rd和Re中仅一者可为OH但是如果B连接至杂原子，则两者均不为OH，并且Rf和Rg中仅一者可为OH但是如果D连接至杂原子，则两者均不为OH，并且Rh和Ri中仅一者可为OH但是如果E连接至杂原子，则两者均不为OH，并且Rj和Rk中仅一者可为OH但是如果F连接至杂原子，则两者均不为OH；
Rm为H、(1-3C)烷基[任选地被1-5个氟取代]、环丙基或环丁基，并且
Rn为H或(1-3C)烷基[任选地被1-5个氟取代]，或
Rm和Rn一起形成氧代基团；
Rp为H、(1-6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]、(3-6C)环烷基[任选地被一至五个氟取代]、(1-3C烷氧基)(2-6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]、羟基(2-6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]或(2-6C)氰基烷基；
环C为式C-1或C-2
R3为(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、Ar2、hetCyc1、(3-7C)环烷基或hetAr2；
Ar2为任选地被一个或多个独立地选自卤素和(1-6C)烷基的基团取代的苯基；
hetCyc1为具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环；
hetAr2为具有1-3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基和卤素的基团取代的5-6元杂芳基环；
R4为OH、(1-6C)烷基、一氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、四氟(2-6C)烷基、五氟(2-6C)烷基、氰基(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、二羟基(2-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、氨基(1-6C)烷基、氨基羰基(1-6C)烷基、(1-3C)烷基亚磺酰氨基(1-6C)烷基、磺酰胺基(1-6C)烷基、羟基羰基(1-6C)烷基、hetAr3(1-6C)烷基、Ar3(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、一氟(1-6C)烷氧基、二氟(1-6C)烷氧基、三氟(1-6C)烷氧基、四氟(2-6C)烷氧基、五氟(2-6C)烷氧基、氰基(1-6C)烷氧基、羟基(1-6C)烷氧基、二羟基(2-6C)烷氧基、氨基(2-6C)烷氧基、羟基-羰基(1-6C)烷氧基、hetCyc2(1-6C)烷氧基、hetAr3(1-6C)烷氧基、Ar3(1-6C)烷氧基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷氧基、(1-3C烷基磺酰基)(1-6C)烷氧基、(3-6C)环烷基[任选地被F、OH、(1-6C烷基)、(1-6C)烷氧基或(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基取代]、hetAr4、hetAr4-O-、Ar4、hetCyc2(O)CH2-、(1-4C烷氧基羰基)(1-6C)烷氧基、羟基羰基(1-6C)烷氧基、氨基羰基(1-6C)烷氧基、hetCyc2C(＝O)(1-6C)烷氧基、羟基(1-3C烷氧基)(1-6C)烷氧基、羟基三氟(1-6C)烷氧基、(1-3C)烷基亚磺酰氨基(1-6C)烷氧基、(1-3C)烷基酰氨基(1-6C)烷氧基、二(1-3C烷基)氨基-羧基、hetCyc2C(＝O)O-、羟基二氟(1-6C)烷基、(1-4C烷基羧基)(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基、羟基羰基、氨基羰基、(1-3C烷氧基)氨基羰基、hetCyc3、卤素、CN、三氟甲基磺酰基、N-(1-3C烷基)噁二唑酮基或hetAr5；
hetCyc2为具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子并且任选地被1-2个独立地选自(1-6C)烷基、(1-4C烷基羧基)(1-6C)烷基和(1-6C)酰基的基团取代的4-6元杂环；
hetCyc3为具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子并且任选地被一个或多个独立地选自F、CN、(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-6C)酰基-、(1-6C)烷基磺酰基、三氟甲基磺酰基和(1-4C烷氧基)羰基的取代基取代的4-7元杂环；
hetAr3为具有1-3个独立地选自N、O和S的环原子并且任选地被(1-6C)烷基取代的5元杂芳基环；
Ar3为任选地被(1-4C)烷氧基取代的苯基；
hetAr4为具有1-3个独立地选自N、S和O的环杂原子并且任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基、卤素、CN、羟基(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、(3-6C环烷基)CH2-(3-6C环烷基)C(＝O)-、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺酰基、NH2、(1-6C烷基)氨基、二(1-6C烷基)氨基、(1-3C三氟烷氧基)、氟(1-6C烷基)氨基、二氟(1-6C烷基)氨基、三氟(1-6C烷基)氨基和(3-4C环烷基)氨基的取代基取代的5-6元杂芳基环；
hetAr5为选自以下结构的基团：
其中Rz为(3-4C)环烷基或(1-3C)烷基(任选地被1-3个氟取代)，其中每个所述hetAr5基团任选地被一个或多个独立地选自F和任选地被1-3个氟取代的(1-3C)烷基的基团进一步取代；
Ar4为任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基、卤素、CN、CF3、CF3O-、(1-6C)烷氧基、(1-6C烷基)OC(＝O)-、氨基羰基、(1-6C)烷硫基、羟基(1-6C)烷基、(1-6C烷基)SO2-、HOC(＝O)-和(1-3C烷氧基)(1-3C烷基)OC(＝O)-的基团取代的苯基；
R5为(1-6C)烷基、一氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、四氟(2-6C)烷基、五氟(2-6C)烷基、卤素、CN、(1-4C)烷氧基、羟基(1-4C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-4C)烷基、(1-4C烷基)OC(＝O)-、(1-6C)烷硫基、(3-4C)环烷基、氨基、氨基羰基、三氟(1-3C烷基)酰氨基或苯基(任选地被一个或多个独立地选自卤素、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基的基团取代)；或
R4和R5连同它们连接的原子一起形成任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基的取代基取代的5-6元饱和、部分不饱和或不饱和碳环，或
R4和R5连同它们连接的原子一起形成具有选自N、O或S的环杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或不饱和杂环，其中所述杂环任选地被一个或两个独立地选自(1-6C烷基)C(＝O)O-、(1-6C)酰基、(1-6C)烷基和氧代的取代基取代，并且所述硫环原子任选地被氧化成S(＝O)或SO2；
R3a为氢，卤素，(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，任选地被一个或多个独立地选自卤素和(1-6C)烷基的取代基取代的苯基，或具有1-3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基和卤素的基团取代的5-6元杂芳基环；
R4a为氢，(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，苯基[任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基、卤素、CN、CF3、CF3O-、(1-6C)烷氧基、(1-6C烷基)OC(＝O)-、氨基羰基、(1-6C)烷硫基、羟基(1-6C)烷基、(1-6C烷基)SO2-、HOC(＝O)-和(1-3C烷氧基)(1-3C烷基)OC(＝O)-的基团取代]，或具有1-3个独立地选自N、S和O的环杂原子并且任选地被1-2个独立地选自(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、(3-6C环烷基)CH2-(3-6C环烷基)C(＝O)-、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺酰基、NH2、(1-6C烷基)氨基、二(1-6C烷基)氨基和(1-3C三氟烷氧基)(1-3C)三氟烷基的取代基取代的5-6元杂芳基环；并且
R5a为氢，卤素，(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，任选地被一个或多个独立地选自卤素和(1-6C)烷基的取代基取代的苯基，或具有1-3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基和卤素的基团取代的5-6元杂芳基环。
在一个实施方案中，式I的化合物包括式I-2：
或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：
X为O、S、NH或N-CN；
环A为式A-1或A-2
Y为H、卤素、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-6C)烷基[任选地被1-5个氟取代]、氰基(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、二羟基(2-6C)烷基、氨基羰基(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基[任选地被1-5个氟取代]、CN、氨基羰基或(1-4C烷氧基)羰基；
Ra、Rb和Rc独立地选自H、卤素、(1-3C)烷基、(1-3C)烷氧基和CN；
B为NR1、O、键、CRdRe、S或SO2；
D为NR1、O、键、CRfRg、S或SO2；
E为NR1、O、键或CRhRi、S或SO2；
F为CRjRk；
条件是由B、D、E和F连同它们连接的原子一起形成的所述环含有至少五个原子并且B、D或E中的零个或一个为NR1或O；
G为CRmRn；
K为NR1；
R1为(1-6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]、(1-6C)环烷基[任选地被一至五个氟取代]、(1-3C烷氧基)(2-6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]、(1-6C)烷基C(＝O)-或(1-6C烷氧基)C＝O-；
Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj和Rk独立地为H、OH、(1-6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]、(3-6C)环烷基[任选地被一至五个氟取代]、(1-3C烷氧基)(2-6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]、羟基(2-6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]、(2-6C)氰基烷基、(1-6C)烷氧基[任选地被一至五个氟取代]或(1-3C烷氧基)(2-6C)烷氧基[任选地被一至五个氟取代]，
或一对Rd和Re、或Rf和Rg、或Rh和Ri、或Rj和Rk中的一者连同它们连接的所述碳原子一起形成(3-6C)环烷基环、氧杂环丁基环或氮杂环丁基环，
或一对Rd和Re、或Rf和Rg、或Rh和Ri、或Rj和Rk中的一者形成氧代基团，
并且其中Rd和Re中仅一者可为OH但是如果B连接至杂原子，则两者均不为OH，并且Rf和Rg中仅一者可为OH但是如果D连接至杂原子，则两者均不为OH，并且Rh和Ri中仅一者可为OH但是如果E连接至杂原子，则两者均不为OH，并且Rj和Rk中仅一者可为OH但是如果F连接至杂原子，则两者均不为OH；
Rm为H、(1-3C)烷基[任选地被1-5个氟取代]、环丙基或环丁基，并且
Rn为H或(1-3C)烷基[任选地被1-5个氟取代]，或
Rm和Rn一起形成氧代基团；
Rp为H、(1-6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]、(3-6C)环烷基[任选地被一至五个氟取代]、(1-3C烷氧基)(2-6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]、羟基(2-6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]或(2-6C)氰基烷基；
环C为式C-1或C-2
R3为(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、Ar2、hetCyc1、(3-7C)环烷基或hetAr2；
Ar2为任选地被一个或多个独立地选自卤素和(1-6C)烷基的基团取代的苯基；
hetCyc1为具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环；
hetAr2为具有1-3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基和卤素的基团取代的5-6元杂芳基环；
R4为OH、(1-6C)烷基、一氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、四氟(2-6C)烷基、五氟(2-6C)烷基、氰基(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、二羟基(2-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、氨基(1-6C)烷基、氨基羰基(1-6C)烷基、(1-3C)烷基亚磺酰氨基(1-6C)烷基、磺酰胺基(1-6C)烷基、羟基羰基(1-6C)烷基、hetAr3(1-6C)烷基、Ar3(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、一氟(1-6C)烷氧基、二氟(1-6C)烷氧基、三氟(1-6C)烷氧基、四氟(2-6C)烷氧基、五氟(2-6C)烷氧基、氰基(1-6C)烷氧基、羟基(1-6C)烷氧基、二羟基(2-6C)烷氧基、氨基(2-6C)烷氧基、羟基-羰基(1-6C)烷氧基、hetCyc2(1-6C)烷氧基、hetAr3(1-6C)烷氧基、Ar3(1-6C)烷氧基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷氧基、(1-3C烷基磺酰基)(1-6C)烷氧基、(3-6C)环烷基[任选地被F、OH、(1-6C烷基)、(1-6C)烷氧基或(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基取代]、hetAr4、hetAr4-O-、Ar4、hetCyc2(O)CH2-、(1-4C烷氧基羰基)(1-6C)烷氧基、羟基羰基(1-6C)烷氧基、氨基羰基(1-6C)烷氧基、hetCyc2C(＝O)(1-6C)烷氧基、羟基(1-3C烷氧基)(1-6C)烷氧基、羟基三氟(1-6C)烷氧基、(1-3C)烷基亚磺酰氨基(1-6C)烷氧基、(1-3C)烷基酰氨基(1-6C)烷氧基、二(1-3C烷基)氨基-羧基、hetCyc2C(＝O)O-、羟基二氟(1-6C)烷基、(1-4C烷基羧基)(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基、羟基羰基、氨基羰基、(1-3C烷氧基)氨基羰基、hetCyc3、卤素、CN、三氟甲基磺酰基、N-(1-3C烷基)噁二唑酮基、hetAr5或hetCyc4-O-；
hetCyc2为具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子并且任选地被1-2个独立地选自(1-6C)烷基、(1-4C烷基羧基)(1-6C)烷基和(1-6C)酰基的基团取代的4-6元杂环；
hetCyc3为具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子并且任选地被一个或多个独立地选自F、CN、(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-6C)酰基-、(1-6C)烷基磺酰基、三氟甲基磺酰基和(1-4C烷氧基)羰基的取代基取代的4-7元杂环；
hetAr3为具有1-3个独立地选自N、O和S的环原子并且任选地被(1-6C)烷基取代的5元杂芳基环；
Ar3为任选地被(1-4C)烷氧基取代的苯基；
hetAr4为具有1-3个独立地选自N、S和O的环杂原子并且任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基、卤素、CN、羟基(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、(3-6C环烷基)CH2-(3-6C环烷基)C(＝O)-、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺酰基、NH2、(1-6C烷基)氨基、二(1-6C烷基)氨基、(1-3C三氟烷氧基)、氟(1-6C烷基)氨基、二氟(1-6C烷基)氨基、三氟(1-6C烷基)氨基和(3-4C环烷基)氨基的取代基取代的5-6元杂芳基环；
hetAr5为选自以下结构的基团：
其中Rz为(3-4C)环烷基或(1-3C)烷基(任选地被1-3个氟取代)，其中每个所述hetAr5基团任选地被一个或多个独立地选自F和任选地被1-3个氟取代的(1-3C)烷基的基团进一步取代；
hetCyc4为具有环氮原子并任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基和卤素的基团取代的7-8元桥接杂环；
Ar4为任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基、卤素、CN、CF3、CF3O-、(1-6C)烷氧基、(1-6C烷基)OC(＝O)-、氨基羰基、(1-6C)烷硫基、羟基(1-6C)烷基、(1-6C烷基)SO2-、HOC(＝O)-和(1-3C烷氧基)(1-3C烷基)OC(＝O)-的基团取代的苯基；
R5为(1-6C)烷基、一氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、四氟(2-6C)烷基、五氟(2-6C)烷基、卤素、CN、(1-4C)烷氧基、羟基(1-4C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-4C)烷基、(1-4C烷基)OC(＝O)-、(1-6C)烷硫基、(3-4C)环烷基、氨基、氨基羰基、三氟(1-3C烷基)酰氨基或苯基(任选地被一个或多个独立地选自卤素、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基的基团取代)；或
R4和R5连同它们连接的原子一起形成任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基的取代基取代的5-6元饱和、部分不饱和或不饱和碳环，或
R4和R5连同它们连接的原子一起形成具有选自N、O或S的环杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或不饱和杂环，其中所述杂环任选地被一个或两个独立地选自(1-6C烷基)C(＝O)O-、(1-6C)酰基、(1-6C)烷基和氧代的取代基取代，并且所述硫环原子任选地被氧化成S(＝O)或SO2；
R3a为卤素，(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，任选地被一个或多个独立地选自卤素和(1-6C)烷基的取代基取代的苯基，或具有1-3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基和卤素的基团取代的5-6元杂芳基环；
R4a为氢，(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，苯基[任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基、卤素、CN、CF3、CF3O-、(1-6C)烷氧基、(1-6C烷基)OC(＝O)-、氨基羰基、(1-6C)烷硫基、羟基(1-6C)烷基、(1-6C烷基)SO2-、HOC(＝O)-和(1-3C烷氧基)(1-3C烷基)OC(＝O)-的基团取代]，或具有1-3个独立地选自N、S和O的环杂原子并且任选地被1-2个独立地选自(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、(3-6C环烷基)CH2-(3-6C环烷基)C(＝O)-、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺酰基、NH2、(1-6C烷基)氨基、二(1-6C烷基)氨基和(1-3C三氟烷氧基)(1-3C)三氟烷基的取代基取代的5-6元杂芳基环；并且
R5a为卤素，(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，任选地被一个或多个独立地选自卤素和(1-6C)烷基的取代基取代的苯基，或具有1-3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基和卤素的基团取代的5-6元杂芳基环。
应理解在连续使用两个或更多个基团以定义连接于结构的取代基的情况下，首先命名的基团被认为是末端的，而最后命名的基团被认为是连接至所讨论的结构。因此，例如，基团“烷氧基烷基”通过烷基连接至所讨论的结构。
如本文使用的术语“(1-6C)烷基”、“(1-4C)烷基”和“(1-3C)烷基”是指分别为一至六个碳原子、一至四个碳原子和一至三个碳原子的饱和直链单价烃基，或分别为三至六个碳原子、三至四个碳原子或三个碳原子的支链饱和单价烃基。实例包括但不限于，甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2,2-二甲基丙基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基和3,3-二甲基-2-丁基。
“(1-4C)烷氧基”、“(1-3C)烷氧基”、“(1-6C)烷氧基”和“(2-6C)烷氧基”是指-OR基团，其中R分别为如上文定义的(1-4C)烷基、(1-3C)烷基、(1-6C)烷基或(2-6C)烷基。实例包括甲氧基、乙氧基等。
“(1-6)酰基”意指RC(＝O)-基团，其中R为一至五个碳原子的直链饱和单价烃基或三至五个碳原子的支链饱和单价烃基，如，甲基羰基等。
“(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基”和“(1-3C烷氧基)(1-4C)烷基”分别意指一至六个碳原子或一至四个碳原子的直链饱和单价烃基，或三至六个碳原子或三至四个碳原子的支链饱和单价烃基，其中所述碳原子中的一者被如本文所定义的一个(1-3C)烷氧基取代。
“(1-3C烷氧基)(1-6C)烷氧基”意指如本文所定义的(1-6C)烷氧基，其中碳原子中的一者被如本文所定义的(1-3C)烷氧基取代。实例包括甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基等。
“(1-3C烷氧基)氨基羰基”意指(1-3C烷基)-O-NH-C(＝O)-基团。
“(1-6C)烷氧基羰基”和“(1-4C)烷氧基羰基”分别意指(1-6C)-O-C(＝O)-和(1-4C)-O-C(＝O)-基团。
“(1-4C烷氧基羰基)(1-6C烷氧基)”意指如本文所定义的(1-6C)烷氧基，其中碳原子中的一者被一个(1-4C烷氧基)羰基，即，烷基-O-C(＝O)-基团取代。
“(1-3C烷氧基)羟基羰基烷基”意指如本文所定义的羟基羰基烷基，其中碳原子中的一者被一个(1-3C烷氧基)基团取代。
“氨基”意指-NRR'基团，其中R和R'独立地选自如本文所定义的氢或(1-3C)烷基。实例包括H2N-、CH3NH-、(CH3)2N等。“氨基(1-6C)烷基”意指一至六个碳原子的直链饱和单价烃基或三至六个碳原子的支链饱和单价烃基，其中碳原子中的一者被一个-NRR'基团取代，其中R和R'独立地选自如本文所定义的氢或(1-3C)烷基。实例包括氨基甲基、甲氨基乙基、2-乙基氨基-2-甲基乙基等。
“氨基(2-6C)烷氧基”意指如本文所定义的(2-6C)烷氧基，其中碳原子中的一者被一个-NRR'基团取代，其中R和R'独立地选自如本文所定义的氢或(1-3C)烷基。
“氨基羰基”意指RR'NCO-基团，其中R和R'独立地为如本文所定义的氢或(1-6C)烷基。实例包括H2NCO-、二甲基氨基羰基等。
“氨基羰基(1-6C)烷基”意指一至六个碳原子的直链饱和烃基或或三至六个碳原子的支链饱和单价烃基，其中碳原子中的一者被如本文所定义的一个氨基羰基(如2-氨基羰基乙基，1-、2-或3-二甲基氨基羰基丙基等)取代。
“氨基羰基(1-6C)烷氧基”意指如本文所定义的(1-6C)烷氧基，其中碳原子中的一者被如本文所定义的一个氨基羰基取代。
“(1-3C)烷基酰氨基(1-6C)烷氧基”意指如本文所定义的(1-6C)烷氧基，其中碳原子中的一者被一个烷基酰氨基取代，即，被(1-3C)C(＝O)NH-基团取代。
“(1-4C烷基)羧基”意指R'-C(＝O)O-基团，其中R'为(1-4C)烷基。
“(1-4C烷基甲硅烷氧基)(1-6C)烷氧基”意指如本文所定义的(1-6C)烷氧基，其中碳原子中的一者被一个(1-4C烷基)甲硅烷氧基，如(1-4C烷基)Si-O-基团诸如叔丁基甲硅烷氧基取代。
“(1-3C)烷基亚磺酰氨基”意指(1-3C)烷基SO2NH-基团，其中(1-3C)烷基如本文所定义
“(1-3C烷基亚磺酰氨基)(1-6C)烷基”意指被如本文所定义的一个(1-3C)烷基亚磺酰氨基取代的一至六个碳原子的直链饱和烃基或三至六个碳原子的支链饱和单价烃基。
“(1-3C)烷基亚磺酰氨基(1-6C)烷氧基”意指如本文所定义的(1-6C)烷氧基，其中碳原子中的一者被如本文所定义的一个(1-3C)烷基亚磺酰氨基取代。
“羟基羰基”意指HOC(＝O)-。
“(1-4C烷基)羧基(1-6C)烷基”意指如本文所定义的(1-6C)烷基，其中碳原子中的一者被如本文所定义的(1-4C烷基)羧基取代。
“氰基(1-6C)烷基”意指被氰基(CN)取代的一至六个碳原子的直链饱和烃基或三至六个碳原子的支链饱和单价烃基。
“(3-6C)环烷基”意指三至六个碳原子的环状饱和单价烃基，如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
“二羟基(2-6C)烷基”意指被两个羟基(OH)取代的二至六个碳原子的直链饱和烃基或三至六个碳原子的支链饱和单价溶剂，条件是两个羟基不在相同碳原子上。
“二羟基(2-6C)烷氧基”意指如本文所定义的(2-6C)烷氧基，其中碳原子中的两个被羟基取代。
如本文所用的“卤素”意指F、Cl、Br或I。
“杂环”是指具有如对于具体的杂环基团所述的一个或多个环杂原子的饱和或部分不饱和环系，其中所述杂环任选地被如该特定杂环基团所定义的取代基取代。
“杂芳基”是指具有如对于具体杂芳基基团所述的一个或多个环杂原子的5-6元不饱和环系，其中所述杂芳基任选地被如该特定杂芳基所定义的取代基取代。
“hetCyc2C(＝O)(1-6C)烷氧基”意指如本文所定义的(1-6C)烷氧基，其中碳原子中的一者被hetCyc2C(＝O)基团取代，其中hetCyc2如本文所定义。
“羟基(1-6C)烷基”和“羟基(1-4C)烷基”分别意指一至六个碳原子或一至四个碳原子的直链饱和烃基，或分别意指三至六个碳原子或三至四个碳原子的支链饱和单价烃基，其中碳原子中的一者被羟基(OH)取代。
“羟基(1-6C)烷氧基”意指如本文所定义的(1-6C)烷氧基，其中碳原子中的一者被羟基取代。
“羟基(1-3C烷氧基)(1-6C)烷氧基”意指如本文所定义的(1-3C烷氧基)(1-6C)烷氧基，其中碳原子中的一者被羟基取代。
“羟基二氟(1-6C)烷基”意指如本文所定义的二氟(1-6C)烷基，其中碳原子中的一者被羟基取代。
“羟基三氟(1-6C)烷氧基”意指如本文所定义的三氟(1-6C)烷氧基，其中碳原子中的一者被羟基取代。
“羟基羰基烷基”意指被一个-COOH基团取代的一至六个碳原子的直链饱和烃基或三至六个碳原子的支链饱和单价烃基。实例包括2-羟基羰基乙基，1-、2-或3-羟基羰基丙基等。
“异吲哚啉-1,3-二酮基(1-6C)烷氧基”意指如本文所定义的(1-6C)烷氧基，其中碳原子中的一者被异吲哚啉-1,3-二酮基取代。
“一氟(1-6C)烷基”、“二氟(1-6C)烷基”和“三氟(1-6C)烷基”是指如本文所定义的(1-6C)烷基，其中一至三个氢原子分别被氟基团取代。
“四氟(2-6C)烷基”和“五氟(2-6C)烷基”是指二至六个碳原子的直链饱和单价烃基或三至六个碳原子的支链饱和单价烃基，其中四至五个氢原子分别被氟基团取代。
“三氟(1-3C烷基)酰氨基”意指(1-3C烷基)C(＝O)NH-基团，其中碳中的一者被三个氟取代。
“三氟(1-6C)烷氧基”意指如本文所定义的(1-6C)烷氧基，其中碳原子中的一者被三个氟取代。
“磺酰胺基(1-6C)烷基”意指被一个磺酰胺基(H2NSO2NH-)取代的一至六个碳原子的直链饱和烃基或三至六个碳原子的支链饱和单价烃基。
应注意本发明的化合物可以含有可以在互变异构形式中存在的基团，诸如杂原子取代的杂芳基或杂环基等，这在以下一般实施例和具体实例中举例说明：
其中G'＝O、S或NR，尽管本文命名、描述、展示和/或要求保护一种形式，但是所有互变异构形式意欲固有地包括在此类命名、描述、展示和/或权利要求中。
在式I的一个实施方案中，X为O。
在式I的一个实施方案中，X为S。
在式I的一个实施方案中，X为NH。
在式I的一个实施方案中，X为N-CN
在式I的一个实施方案中，Y为H。
在式I的一个实施方案中，Y为卤素。在一个实施方案中，Y为F、Cl或Br。
在式I的一个实施方案中，Y为(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基。在一个实施方案中，Y为CH3OCH2-。
在式I的一个实施方案中，Y为任选地被1-5个氟取代的(1-6C)烷基。在一个实施方案中，Y为甲基、乙基、丙基、异丙基或三氟甲基。
在式I的一个实施方案中，Y为氰基(1-6C)烷基。在一个实施方案中，Y为CNCH2-。
在式I的一个实施方案中，Y为羟基(1-6C)烷基。在一个实施方案中，Y为HOCH2。
在式I的一个实施方案中，Y为二羟基(2-6C)烷基。在一个实施方案中，Y为HOCH2CH(OH)
在式I的一个实施方案中，Y为氨基羰基(1-6C)烷基。在一个实施方案中，Y为H2NC(＝O)CH2CH2-、CH3NHC(＝O)CH2CH2-或(CH3)2NC(＝O)CH2CH2-。
在式I的一个实施方案中，Y为任选地被1-5个氟取代的(1-6C)烷氧基。在一个实施方案中，Y为CH3O-、CH3CH2O-、CF3O-或CF3CH3O-。
在式I的一个实施方案中，Y为CN。
在式I的一个实施方案中，Y为氨基羰基。在一个实施方案中，Y为H2NC(＝O)-。
在式I的一个实施方案中，Y为(1-4C烷氧基)羰基。在一个实施方案中，Y为CH3OC(＝O)-。
在式I的一个实施方案中，Y为H、卤素或(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基。
在式I的一个实施方案中，Ra、Rb和Rc为氢。
在式I的一个实施方案中，Ra、Rb和Rc独立地选自卤素、(1-3C)烷基、(1-3C)烷氧基和CN。
在式I的一个实施方案中，Ra、Rb和Rc中的一者选自卤素、(1-3C)烷基、(1-3C)烷氧基和CN并且其它两个为氢。
在式I的一个实施方案中，Ra、Rb和Rc中的一者选自卤素和(1-3C)烷氧基并且其它两个为氢。
在式I的一个实施方案中，Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj和Rk中的零至四个独立地为H、OH、(1-6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]、(3-6C)环烷基[任选地被一至五个氟取代]、(1-3C烷氧基)(2-6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]、羟基(2-6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]、(2-6C)氰基烷基、(1-6C)烷氧基[任选地被一至五个氟取代]或(1-3C烷氧基)(2-6C)烷氧基[任选地被一至五个氟取代]，或一对Rd和Re、或Rf和Rg、或Rh和Ri、或Rj和Rk中的一者连同它们连接的原子一起形成(3-6C)环烷基环、氧杂环丁基环或氮杂环丁基环，或一对Rd和Re、或Rf和Rg、或Rh和Ri、或Rj和Rk中的一者形成氧代基团，而剩余的为氢，其中Rd和Re中仅一者可为OH，但是如果B连接至杂原子，则两者均不为OH，并且Rf和Rg中仅一者可为OH，但是如果D连接至杂原子，则两者均不为OH，并且Rh和Ri中仅一者可为OH，但是如果E连接至杂原子，则两者均不为OH，并且Rj和Rk中仅一者可为OH，但是如果F连接至杂原子，则两者均不为OH。
在式I的一个实施方案中，Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj和Rk中的零至四个独立地为OH、(1-6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]、(3-6C)环烷基[任选地被一至五个氟取代]、(1-3C烷氧基)(2-6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]、(1-6C)烷氧基[任选地被一至五个氟取代]或(1-3C烷氧基)(2-6C)烷氧基[任选地被一至五个氟取代]，或一对Rd和Re、或Rf和Rg、或Rh和Ri、或Rj和Rk中的一者连同它们连接的原子一起形成(3-6C)环烷基环、氧杂环丁基环或氮杂环丁基环，或一对Rd和Re、或Rf和Rg、或Rh和Ri、或Rj和Rk中的一者形成氧代基团，而剩余的为氢，其中Rd和Re中仅一者可为OH，但是如果B连接至杂原子，则两者均不为OH，并且Rf和Rg中仅一者可为OH，但是如果D连接至杂原子，则两者均不为OH，并且Rh和Ri中仅一者可为OH，但是如果E连接至杂原子，则两者均不为OH，并且Rj和Rk中仅一者可为OH，但是如果F连接至杂原子，则两者均不为OH。
在式I的一个实施方案中，Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj和Rk中的零至四个独立地为OH、甲基、甲氧基、环丙基或2-甲氧基乙氧基，或一对Rd和Re、或Rf和Rg、或Rh和Ri、或Rj和Rk中的一者连同它们连接的原子一起形成(3-6C)环烷基环、氧杂环丁基环或氮杂环丁基环，或一对Rd和Re、或Rf和Rg、或Rh和Ri、或Rj和Rk中的一者形成氧代基团，而剩余的为氢，其中Rd和Re中仅一者可为OH，但是如果B连接至杂原子，则两者均不为OH，并且Rf和Rg中仅一者可为OH，但是如果D连接至杂原子，则两者均不为OH，并且Rh和Ri中仅一者可为OH，但是如果E连接至杂原子，则两者均不为OH，并且Rj和Rk中仅一者可为OH，但是如果F连接至杂原子，则两者均不为OH。
在式I的一个实施方案中，Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj和Rk中的零至两个独立地为OH、(1-6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]、(3-6C)环烷基[任选地被一至五个氟取代]、(1-3C烷氧基)(2-6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]、羟基(2-6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]、(2-6C)氰基烷基、(1-6C)烷氧基[任选地被一至五个氟取代]或(1-3C烷氧基)(2-6C)烷氧基[任选地被一至五个氟取代]，或一对Rd和Re、或Rf和Rg、或Rh和Ri、或Rj和Rk中的一者连同它们连接的原子一起形成(3-6C)环烷基环、氧杂环丁基环或氮杂环丁基环，或一对Rd和Re、或Rf和Rg、或Rh和Ri、或Rj和Rk中的一者形成氧代基团，而剩余的为氢，其中Rd和Re中仅一者可为OH，但是如果B连接至杂原子，则两者均不为OH，并且Rf和Rg中仅一者可为OH，但是如果D连接至杂原子，则两者均不为OH，并且Rh和Ri中仅一者可为OH，但是如果E连接至杂原子，则两者均不为OH，并且Rj和Rk中仅一者可为OH，但是如果F连接至杂原子，则两者均不为OH。
在式I的一个实施方案中，Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj和Rk中的零至两个独立地为OH、(1-6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]、(3-6C)环烷基[任选地被一至五个氟取代]、(1-3C烷氧基)(2-6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]、(1-6C)烷氧基[任选地被一至五个氟取代]或(1-3C烷氧基)(2-6C)烷氧基[任选地被一至五个氟取代]，或一对Rd和Re、或Rf和Rg、或Rh和Ri、或Rj和Rk中的一者连同它们连接的原子一起形成(3-6C)环烷基环、氧杂环丁基环或氮杂环丁基环，或一对Rd和Re、或Rf和Rg、或Rh和Ri、或Rj和Rk中的一者形成氧代基团，而剩余的为氢，其中Rd和Re中仅一者可为OH，但是如果B连接至杂原子，则两者均不为OH，并且Rf和Rg中仅一者可为OH，但是如果D连接至杂原子，则两者均不为OH，并且Rh和Ri中仅一者可为OH，但是如果E连接至杂原子，则两者均不为OH，并且Rj和Rk中仅一者可为OH，但是如果F连接至杂原子，则两者均不为OH。
在式I的一个实施方案中，Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj和Rk中的零至两个独立地为OH、甲基、甲氧基、环丙基或2-甲氧基乙氧基，或一对Rd和Re、或Rf和Rg、或Rh和Ri、或Rj和Rk中的一者连同它们连接的原子一起形成(3-6C)环烷基环、氧杂环丁基环或氮杂环丁基环，或一对Rd和Re、或Rf和Rg、或Rh和Ri、或Rj和Rk中的一者形成氧代基团，而剩余的为氢，其中Rd和Re中仅一者可为OH，但是如果B连接至杂原子，则两者均不为OH，并且Rf和Rg中仅一者可为OH，但是如果D连接至杂原子，则两者均不为OH，并且Rh和Ri中仅一者可为OH，但是如果E连接至杂原子，则两者均不为OH，并且Rj和Rk中仅一者可为OH，但是如果F连接至杂原子，则两者均不为OH。
在式I的一个实施方案中，Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj和Rk中的一者为卤素或(1-3C)烷氧基，并且剩余的为氢。
在式I的一个实施方案中，Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj和Rk为氢。
如本文所用，短语“一对Rd和Re、或Rf和Rg、或Rh和Ri、或Rj和Rk中的一者连同它们连接的原子一起形成(3-6C)环烷基环、氧杂环丁基环或氮杂环丁基环”指由一对所述R基团形成的螺环(3-6C)环烷基环、氧杂环丁基环或氮杂环丁基环，其中所述对的每个R基团连接于相同碳原子。此类结构的实例包括但不限于以下：
等，其中所述剩余的Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj和Rk独立地为H、OH、(1-6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]、(3-6C)环烷基[任选地被一至五个氟取代]、(1-3C烷氧基)(2-6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]、羟基(2-6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]、或(2-6C)氰基烷基并且R1为氢、(1-6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]、(3-6C)环烷基[任选地被一至五个氟取代]、(1-3C烷氧基)(2-6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]、羟基(2-6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]或(2-6C)氰基烷基。
如本文所用，短语“一对Rd和Re、或Rf和Rg、或Rh和Ri、或Rj和Rk中的一者连同它们连接的原子一起形成氧代基团”是指由一对所述R基团形成的氧代基团，其中所述对的每个R基团连接于相同碳原子。此类结构的实例包括但不限于以下：
等，其中所述剩余的Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj和Rk独立地为H、OH、(1-6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]、(3-6C)环烷基[任选地被一至五个氟取代]、(1-3C烷氧基)(2-6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]、羟基(2-6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]、或(2-6C)氰基烷基并且R1为氢、(1-6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]、(3-6C)环烷基[任选地被一至五个氟取代]、(1-3C烷氧基)(2-6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]、羟基(2-6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]或(2-6C)氰基烷基。
短语“Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj和Rk独立地为H、OH、(1-6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]、(3-6C)环烷基[任选地被一至五个氟取代]、(1-3C烷氧基)(2-6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]、羟基(2-6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]或(2-6C)氰基烷基，或一对Rd和Re、或Rf和Rg、或Rh和Ri、或Rj和Rk中的一者连同它们连接的原子一起形成(3-6C)环烷基环、氧杂环丁基环或氮杂环丁基环，或一对Rd和Re、或Rf和Rg、或Rh和Ri、或Rj和Rk中的一者形成氧代基团”是指具有由第一对所述R基团形成的螺环基团并且还含有由第二对所述R基团的形成的氧代基团的化合物，其中所述第一对的每个R基团连接于第一碳原子，其中所述第二对的每个R基团连接于第二碳原子。此类结构的实例包括但不限于以下：
等，其中所述剩余的基团诸如Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk独立地选自H、OH、(1-6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]、(3-6C)环烷基[任选地被一至五个氟取代]、(1-3C烷氧基)(2-6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]、羟基(2-6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]以及(2-6C)氰基烷基并且R1为氢、(1-6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]、(3-6C)环烷基[任选地被一至五个氟取代]、(1-3C烷氧基)(2-6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]、羟基(2-6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]或(2-6C)氰基烷基。
在式I的一个实施方案中，环A为式A-1。
在式I的一个实施方案中，环A为式A-1，其中B为键或CRdRe，D为键或CRfRg，E为键或CRhRi，并且F为CRjRk，条件是由B、D、E和F连同它们连接的原子一起形成的环含有至少五个原子，其中Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj和Rk如式I所定义。
此类环系的实例包括以下结构：
其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk和Y如式I所定义。在式I的一个实施方案中，环A为式A-1，其中B为键或CRdRe，D为键或CRfRg，E为键或CRhRi，并且F为CRjRk，条件是由B、D、E和F连同它们连接的原子一起形成的环含有5-6个原子。
在式I的一个实施方案中，当由式A-1表示时，环A包括但不限于以下结构：
其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk和Y如式I所定义。在上述结构的一个实施方案中，Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk和Y如式I-2所定义。在上述结构的一个实施方案中，Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk和Y如式I-2所定义。
在式I的一个实施方案中，当由式A-1表示时，环A选自以下结构：
在式I的一个实施方案中，环A为A-1，其中B为O、键或CRdRe；D为O、键或CRfRg；E为O、键或CRhRi；并且F为CRjRk，条件是由B、D、E和F连同它们连接的原子一起形成的环含有至少五个原子并且含有一个氧原子，其中Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj和Rk如式I所定义。此类环系的实例包括但不限于以下结构：
其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk和Y如式I所定义。在上述结构的一个实施方案中，Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk和Y如式I-2所定义。
在式I的一个实施方案中，当由式A-1表示时，环A选自以下结构：
在式I的一个实施方案中，环A为式A-1，其中B为NR1、键或CRdRe；D为NR1、键或CRfRg；E为NR1、键或CRhRi；并且F为CRjRk，条件是由B、D、E和F连同它们连接的原子一起形成的环含有至少五个原子并且含有一个氮原子，其中Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj和Rk如式I所定义。
在式I的一个实施方案中，当由式A-1表示时，环A包括但不限于以下结构：
等，其中R1、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk和Y如式I所定义。在上述结构的一个实施方案中，Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk和Y如式I-2所定义。
在式I的一个实施方案中，当由式A-1表示时，环A选自以下结构：
在式I的一个实施方案中，当由式A-1表示时，环A包括但不限于以下结构：
等，其中R1、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk和Y如式I所定义。在上述结构的一个实施方案中，Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk和Y如式I-2所定义。
在式I的一个实施方案中，当由式A-1表示时，环A选自以下结构：
在式I的一个实施方案中，环A为式A-1，其中B为NR1或O；D为键或CRfRg；E为键或CRhRi；并且F为CRjRk，条件是由B、D、E和F连同它们连接的原子一起形成的环含有至少五个原子，其中Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj和Rk如式I所定义。
在式I的一个实施方案中，环A为式A-1，其中B为键或CRdRe；D为NR1或O；E为键或CRhRi；并且F为CRjRk，条件是由B、D、E和F连同它们连接的原子一起形成的环含有至少五个原子，其中Rd、Re、Rh、Ri、Rj和Rk如式I所定义。
在式I的一个实施方案中，环A为式A-2，其中G为CRmRn并且K为NR1，并且Rm、Rn、Rp和R1如式I所定义。
在式I的一个实施方案中，环A为式A-2，其中G为CRmRn并且K为NR1；Rm为H、(1-3C)烷基[任选地被1-5个氟取代]、环丙基或环丁基；Rn为H或(1-3C)烷基[任选地被1-5个氟取代]；并且R1和Rp如式I所定义。
在式I的一个实施方案中，环A为式A-2，其中G为CRmRn并且K为NR1；Rm和Rn一起形成氧代基团；并且R1和Rp如式I所定义。
在式I的一个实施方案中，当由式A-2表示时，环A选自以下结构：
等，其中R1和Rp如式I所定义。
在式I的一个实施方案中，当由式A-2表示时，环A为
现将参考环C。
在一个实施方案中，环C为式C-1：
其中R3、R4和R5如式I所定义。
在一个实施方案中，R3为(1-6C)烷基。在一个实施方案中，R3为甲基或乙基。
在一个实施方案中，R3为羟基(1-6C)烷基。R3的实例为2-羟乙基。
在一个实施方案中，R3为Ar2，其中Ar2为任选地被一个或多个独立地选自卤素和(1-6C)烷基的基团取代的苯基。
在一个实施方案中，R3(当由Ar2表示时)为苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-氯苯基、3-氯-4-氟苯基或3-氯-2-氟苯基。在一个实施方案中，R3(当由Ar2表示时)为苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基或4-甲基苯基。在一个实施方案中，R3为苯基。
在一个实施方案中，R3为hetCyc1，其中hetCyc1为具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环。在一个实施方案中，R3为吡咯烷基、四氢呋喃基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基或吗啉基环。在一个实施方案中，R3为四氢-2H-吡喃-4-基。
在一个实施方案中，R3为(3-7C)环烷基。在一个实施方案中，R3为环己基。
在一个实施方案中，R3为hetAr2，其中hetAr2为具有1-3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基和卤素的取代基取代的5-6元杂芳基环。在一个实施方案中，R3为任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基和卤素的取代基取代的噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。在一个实施方案中，R3为任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基和卤素的基团取代的吡唑基、吡啶基或哒嗪基。在一个实施方案中，R3为任选地被(1-6C)烷基或卤素取代的吡唑基、吡啶基或哒嗪基。在一个实施方案中，R3(当被hetAr2表示时)为1-甲基-1H-吡唑-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、哒嗪基或3-氯吡啶-5-基。
在一个实施方案中，R3选自Ar2和hetAr2。
在一个实施方案中，R3为Ar2。在一个实施方案中，R3为苯基。
在一个实施方案中，R4为OH。当R4为OH时，C-1环的实例包括以下互变异构结构：
在一个实施方案中，R4为(1-6C)烷基。在一个实施方案中，R4为甲基、乙基、异丙基或叔丁基。
在一个实施方案中，R4为一氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、四氟(2-6C)烷基或五氟(2-6C)烷基。在一个实施方案中，R4为氟甲基、2-氟乙基、二氟甲基和2,2-二氟乙基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、2,2,3,3-四氟丙基或2,2,3,3,3-五氟丙基
在一个实施方案中，R4为三氟(1-6C)烷基。在一个实施方案中，R4为CF3。
在一个实施方案中，R4为氰基(1-6C)烷基。在一个实施方案中，R4为氰基甲基或2-氰基丙-2-基。
在一个实施方案中，R4为羟基(1-6C)烷基。在一个实施方案中，R4为羟甲基、2-羟乙基、2-羟丙基、2-羟基-2-甲基丙基或1-羟基-2-甲基丙-2-基。
在一个实施方案中，R4为二羟基(2-6C)烷基。在一个实施方案中，R4为2,3-二羟基丙基。
在一个实施方案中，R4为(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基。在一个实施方案中，R4为甲氧基甲基、2-甲氧基乙基或3-甲氧基丙基。
在一个实施方案中，R4为氨基(1-6C)烷基。在一个实施方案中，R4为氨基甲基、2-氨基乙基或3-氨基丙基。
在一个实施方案中，R4为氨基羰基(1-6C)烷基。在一个实施方案中，R4为氨基羰基甲基和2-(氨基羰基)乙基。
在一个实施方案中，R4为(1-3C)烷基亚磺酰氨基(1-6C)烷基。在一个实施方案中，R4为CH3SO2NHCH2-或CH3SO2NHCH2CH2-。
在一个实施方案中，R4为羟基羰基(1-6C)烷基。在一个实施方案中，R4为HOC(＝O)CH2-和HOC(＝O)CH2CH2-。
在一个实施方案中，R4为hetAr3(1-6C)烷基，其中hetAr3为具有1-3个独立地选自N、S和O的环原子并且任选地被(1-6C)烷基取代的5元杂芳基环。在一个实施方案中，hetAr3为任选地被(1-6C)烷基取代的噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、噻二唑基或噁二唑基环。在一个实施方案中，R4(当由hetAr3(1-6C)烷基表示时)为(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基或(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基。
在一个实施方案中，R4为Ar3(1-6C)烷基，其中苯基任选地被(1-4C)烷氧基或羟基(1-4C)烷基取代。在一个实施方案中，Ar3(1-6C)烷基为苄基。
在一个实施方案中，R4为(1-6C)烷氧基。实例包括甲氧基和乙氧基。
在一个实施方案中，R4为一氟(1-6C)烷氧基、二氟(1-6C)烷氧基三氟(1-6C)烷氧基、四氟(2-6C)烷氧基或五氟(2-6C)烷氧基。在一个实施方案中，R4为氟甲氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基或2,2-二氟乙氧基。在一个实施方案中，R4为2-氟乙氧基。
在一个实施方案中，R4为氰基(1-6C)烷氧基。在一个实施方案中，R4为氰基甲氧基或2-氰基乙氧基。
在一个实施方案中，R4为羟基(1-6C)烷氧基。在一个实施方案中，R4为2-羟基-2-甲基丙氧基、2-羟基乙氧基、2-羟基丙氧基、2-羟基-2-甲基丙氧基或2-羟基丁氧基。
在一个实施方案中，R4为二羟基(2-6C)烷氧基。在一个实施方案中，R4为2,3-二羟基丙氧基或3-羟基-2-(羟甲基)丙氧基。
在一个实施方案中，R4为氨基(2-6C)烷氧基。在一个实施方案中，R4为H2NCH2CH2O-或(CH3)3NCH2CH2O-。
在一个实施方案中，R4为hetCyc2(1-6C)烷氧基，其中hetCyc2为具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子的4-6元杂环，其中hetCyc2任选地被1-2个独立地选自(1-6C)烷基、(1-4C烷氧基)羰基和(1-6C)酰基的基团取代。在一个实施方案中，hetCyc2为任选地被1-2个独立地选自(1-6C)烷基、(1-4C烷氧基)羰基和(1-6C)酰基的基团取代的氧杂环丁基(oxetaynyl)、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或1,3-二氧戊环基。在一个实施方案中，R4(当由hetCyc2(1-6C)烷氧基表示时)为任选地被1-2个独立地选自(1-6C)烷基、(1-4C烷氧基)羰基和(1-6C)酰基的基团取代的氧杂环丁-2-基甲氧基、2-(氧杂环丁-2-基)丙氧基、(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基、(1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基、2-吗啉代乙氧基、2-吗啉代甲氧基、哌嗪基乙氧基、哌啶基乙氧基或哌啶基甲氧基。在一个实施方案中，R4由以下结构表示：
在一个实施方案中，R4为hetAr3(1-6C)烷氧基，其中hetAr3为具有1-3个独立地选自N、S和O的环原子并且任选地被(1-6C)烷基取代的5元杂芳基环。在一个实施方案中，hetAr3为任选地被(1-6C)烷基取代的噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、噻二唑基或噁二唑基环。在一个实施方案中，hetAr3为任选地被(1-6C)烷基诸如甲基取代的三唑基或噁二唑基环。在一个实施方案中，R4(当由hetAr3(1-6C)烷氧基表示时)为(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基或(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基，其可通过以下结构表示：
在一个实施方案中，R4为Ar3(1-6C)烷氧基，其中Ar3为任选地被(1-4C)烷氧基取代的苯基。在一个实施方案中，R4为具有以下结构的苯基甲氧基或(4-甲氧基苯基)甲氧基：
在一个实施方案中，R4为(1-4C烷氧基)(1-6C)烷氧基。在一个实施方案中，R4为具有以下结构的(2-甲氧基)乙氧基：
在一个实施方案中，R4为(1-3C烷基磺酰基)(1-6C)烷氧基。在一个实施方案中，R4为具有以下结构的(2-甲基磺酰基)乙氧基：
在一个实施方案中，R4为任选地被F、OH、(1-6C烷基)、(1-6C)烷氧基或(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基取代的(3-6C)环烷基。实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、2-羟基环丁基。在一个实施方案中，R4为环丙基或2-羟基环丁基。在一个实施方案中，R4为环丙基。
在一个实施方案中，R4为hetAr4，其中hetAr4为具有1-3个独立地选自N、S和O的环杂原子并且任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基、卤素、CN、羟基(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、(3-6C环烷基)CH2-(3-6C环烷基)C(＝O)-、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺酰基、NH2、(1-6C烷基)氨基、二(1-6C烷基)氨基、(1-3C三氟烷氧基)、氟(1-6C烷基)氨基、二氟(1-6C烷基)氨基、三氟(1-6C烷基)氨基和(3-4C环烷基)氨基的取代基取代的5-6元杂芳基环；
在一个实施方案中，R4为hetAr4，其中hetAr4为任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基、卤素、CN、羟基(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、(3-6C环烷基)CH2-(3-6C环烷基)C(＝O)-、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺酰基、NH2、(1-6C烷基)氨基、二(1-6C烷基)氨基、(1-3C三氟烷氧基)、氟(1-6C烷基)氨基、二氟(1-6C烷基)氨基、三氟(1-6C烷基)氨基和(3-4C环烷基)氨基的取代基取代的吡啶基、嘧啶基哒嗪基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、1,2,4-三唑基、1,2,3-三唑基、噻唑基、噁唑基、1,3,4-噁二唑基或1,2,4-噁二唑基。
在一个实施方案中，R4为hetAr4，其中hetAr4为任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、(3-6C环烷基)CH2-(3-6C环烷基)C(＝O)-、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺酰基、NH2、(1-6C烷基)氨基、二(1-6C烷基)氨基、(1-3C三氟烷氧基)、(1-3C)三氟烷基和环丙基NH-的取代基取代的吡啶基、嘧啶基哒嗪基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、1,2,4-三唑基、1,2,3-三唑基、噻唑基、噁唑基、1,3,4-噁二唑基或1,2,4-噁二唑基。
在一个实施方案中，R4为hetAr4，其中hetAr4为任选地被1-3个独立地选自氟代、甲基、乙基、异丙基、环丙基甲基、环丙基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、甲氧基、乙氧基、CN、H2N-、(CH3)2N-、2-羟乙基、2-甲氧基乙基、1-(2,2,2-三氟乙氧基)-2,2,2-三氟乙基、环丙基羰基、甲基磺酰基和环丙基NH-的取代基取代的吡啶基、嘧啶基哒嗪基、吡唑基、咪唑基、亚硫酰基、1,2,4-三唑基、1,2,3-三唑基、噻唑基、噁唑基、1,3,4-噁二唑基或1,2,4-噁二唑基。
在一个实施方案中，R4为hetAr4，其中hetAr4为任选地被1-3个独立地选自氟代、甲基、乙基、异丙基、环丙基甲基、环丙基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、甲氧基、乙氧基、CN、H2N-、CH3NH-、(CH3)2N-和环丙基NH-的取代基取代的吡啶基、嘧啶基或哒嗪基。
在一个实施方案中，R4(当由hetAr4表示时)选自以下结构：
在一个实施方案中，R4为hetAr4-O-。在一个实施方案中，R4为以下结构：
在一个实施方案中，R4为Ar4，其中Ar4为任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基、卤素、CN、CF3、CF3O-、(1-6C)烷氧基、(1-6C烷基)OC(＝O)-、氨基羰基、(1-6C)烷硫基、羟基(1-6C)烷基、(1-6C烷基)SO2-、HOC(＝O)-和(1-3C烷氧基)(1-3C烷基)OC(＝O)-的基团取代的苯基。在一个实施方案中，Ar4为任选地被一个或多个独立地选自甲基、F、Cl、CN、甲氧基、CH3OC(＝O)-、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、甲基硫基、CH3SO2-、HOC(＝O)-和CH3OCH2CH2OC(＝O)-的基团取代的苯基。在一个实施方案中，Ar4为任选地被一个或两个所述取代基取代的苯基。在一个实施方案中，Ar4选自以下结构：
在一个实施方案中，R4为hetCyc2(O)CH2，其中hetCyc2为具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子的4-6元杂环，其中hetCyc2任选地被1-2个独立地选自(1-6C)烷基、(1-4C烷氧基)羰基和(1-6C)酰基的基团取代。hetCyc2的实例包括任选地被1-2个独立地选自(1-6C)烷基、(1-4C烷氧基)羰基和(1-6C)酰基的基团取代的氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和1,3-二氧戊环基环。在一个实施方案中，R4(当由hetCyc2(O)CH2表示时)选自以下结构：
在一个实施方案中，R4为(1-4C烷氧基羰基)(1-6C)烷氧基。在一个实施方案中，R4为甲氧基羰基(1-6C)烷氧基或乙基羰基(1-6C)烷氧基。特定的实例为乙氧基羰基甲氧基。
在一个实施方案中，R4为羟基羰基(1-6C)烷氧基。在一个实施方案中，R4为羟基羰基甲氧基。
在一个实施方案中，R4为氨基羰基(1-6C)烷氧基。在一个实施方案中，R4为H2NC(＝O)(1-6C)烷氧基、(1-6C烷基)NHC(＝O)(1-6C)烷氧基或二(1-6C烷基)NC(＝O)(1-6C)烷氧基。在一个实施方案中，R4为H2NC(＝O)CH2O-、H2NC(＝O)CH2CH2O或CH3CH2NC(＝O)CH2O-。
在一个实施方案中，R4为hetCyc2C(＝O)(1-6C)烷氧基，其中hetCyc2为具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子并且任选地被1-2个独立地选自(1-6C)烷基、(1-4C烷氧基)羰基和(1-6C)酰基的基团取代的4-6元杂环。在一个实施方案中，hetCyc2为任选地被1-2个独立地选自(1-6C)烷基、(1-4C烷氧基)羰基和(1-6C)酰基的基团取代的氧杂环丁基(oxetaynyl)、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或1,3-二氧戊环基。在一个实施方案中，hetCyc2为吗啉基。在一个实施方案中，R4(当由hetCyc2C(＝O)(1-6C)烷氧基表示时)为以下结构：
在一个实施方案中，R4为羟基(1-3C烷氧基)(1-6C)烷氧基。在一个实施方案中，R4为具有以下结构的2-羟基-3-甲氧基丙氧基：
在一个实施方案中，R4为羟基三氟(1-6C)烷氧基。在一个实施方案中，R4为具有以下结构的3,3,3-二氟-2-羟基丙氧基：
在一个实施方案中，R4为(1-3C)烷基亚磺酰氨基(1-6C)烷氧基。在一个实施方案中，R4为甲烷亚磺酰氨基(1-6C)烷氧基。在一个实施方案中，R4为具有以下结构的2-甲烷亚磺酰氨基乙氧基：
在一个实施方案中，R4为(1-3C)烷基酰氨基(1-6C)烷氧基。在一个实施方案中，R4为具有以下结构的2-(甲基酰氨基)乙氧基：
在一个实施方案中，R4为二(1-3C烷基)氨基羧基。在一个实施方案中，R4为具有以下结构的二甲基氨基羧基：
在一个实施方案中，R4为hetCyc2C(＝O)O-，其中hetCyc2为具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子并且任选地被1-2个独立地选自(1-6C)烷基、(1-4C烷氧基)羰基和(1-6C)酰基的基团取代的4-6元杂环。在一个实施方案中，hetCyc2为任选地被1-2个独立地选自(1-6C)烷基、(1-4C烷氧基)羰基和(1-6C)酰基的基团取代的氧杂环丁基(oxetaynyl)、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或1,3-二氧戊环基。在一个实施方案中，hetCyc2为吗啉基。在一个实施方案中，R4(当由hetCyc2C(＝O)O-表示时)为以下结构：
在一个实施方案中，R4为羟基二氟(1-6C)烷基。在一个实施方案中，R4为2,2-二氟-2-羟乙基。
在一个实施方案中，R4为(1-4C烷基羧基)(1-6C)烷基。在一个实施方案中，R4为甲基羧基(1-6C)烷基。在一个实施方案中，R4为2-(甲基羧基)乙基。
在一个实施方案中，R4为(1-6C)烷氧基羰基。在一个实施方案中，R4为甲氧基羰基或乙氧基羰基。
在一个实施方案中，R4为羟基羰基。
在一个实施方案中，R4为氨基羰基，即RR'NCO-基团，其中R和R'独立地为如本文所定义的氢或(1-6C)烷基。在一个实施方案中，R4为氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、乙基羰基或异丙基氨基羰基。
在一个实施方案中，R4为(1-3C烷氧基)氨基羰基。在一个实施方案中，R4为甲氧基氨基羰基。
在一个实施方案中，R4为hetCyc3，其中为具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子并且任选地被一个或多个独立地选自F、CN、CF3、(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-6C)酰基-、(1-6C)烷基磺酰基、三氟甲基磺酰基和(1-4C烷氧基)羰基的取代基取代的4-7元杂环。在一个实施方案中，hetCyc3为任选地被一个或多个独立地选F、CN、(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-6C)酰基-、(1-6C)烷基磺酰基、三氟甲基磺酰基和(1-4C烷氧基)羰基的取代基取代的四氢吡喃基、哌啶基、吡咯烷基或氮杂环丁基。在一个实施方案中，hetCyc3任选地被一个或两个所述取代基取代。在一个实施方案中，hetCyc3为任选地被CN、Me、CH3C(＝O)-、MeSO2-或CF3SO2-取代的四氢吡喃基、哌啶基、吡咯烷基或氮杂环丁基。在一个实施方案中，R4(当由hetCyc3表示时)选自以下结构：
在一个实施方案中，R4为卤素。在一个实施方案中，R4为Br。
在一个实施方案中，R4为CN。
在一个实施方案中，R4为三氟甲基磺酰基。
在一个实施方案中，R4为hetAr5，其中hetAr5为选自以下结构的基团：
其中Rz为(3-4C)环烷基或(1-3C)烷基(任选地被1-3个氟取代)，其中每个所述hetAr5基团任选地被一个或多个独立地选自F和任选地被1-3个氟取代的(1-3C)烷基的基团进一步取代。
在一个实施方案中，R4(当由hetAr5表示时)选自以下结构：
在一个实施方案中，R4为N-(1-3C烷基)噁二唑酮基。在一个实施方案中，R4由以下结构表示：
在一个实施方案中，R4选自H、(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、氰基(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、一氟(1-6C)烷氧基、氰基(1-6C)烷氧基、羟基(1-6C)烷氧基、二羟基(2-6C)烷氧基、hetCyc2(1-6C)烷氧基、Ar3(1-6C)烷氧基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷氧基、(1-3C烷基磺酰基)(1-6C)烷氧基、(3-6C)环烷基、hetAr4、hetAr4-O-、Ar4和hetAr5。
在一个实施方案中，R4为hetAr4、Ar4或hetAr5。
在一个实施方案中，R4为hetAr4或hetAr5。
在一个实施方案中，R4为任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基或hetAr5基团的基团取代的具有以下结构的吡唑基：
其中Rz为(3-4C)环烷基或(1-3C)烷基(任选地被1-3个氟取代)，其中所述hetAr5基团任选地被一个或多个独立地选自F和任选地被1-3个氟取代的(1-3C)烷基的基团进一步取代。
在一个实施方案中，R5为(1-6C)烷基。在一个实施方案中，R5为甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基。
在一个实施方案中，R5为一氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、四氟(2-6C)烷基或五氟(2-6C)烷基。在一个实施方案中，R5为氟甲基、2-氟乙基、二氟甲基、2,2-二氟乙基、1,3-二氟丙-2-基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、1,1,2,2-四氟丙烷或2,2,3,3,3-五氟丙基。
在一个实施方案中，R5为卤素。在一个实施方案中，R5为F。在一个实施方案中，R5为Cl。在一个实施方案中，R5为Br。
在一个实施方案中，R5为CN。
在一个实施方案中，R5为(1-4C)烷氧基。在一个实施方案中，R5为甲氧基或乙氧基。
在一个实施方案中，R5为羟基(1-4C)烷基。在一个实施方案中，R5为羟甲基或3-羟丙基。
在一个实施方案中，R5为(1-4C烷基)OC(＝O)-。在一个实施方案中，R5为CH3CH2OC(＝O)-。
在一个实施方案中，R5为(1-6C)烷硫基。在一个实施方案中，R5为甲基硫基(MeS-)。
在一个实施方案中，R5为任选地被一个或多个独立地选自卤素、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基的基团取代的苯基。在一个实施方案中，R5为任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基的基团取代的苯基。在一个实施方案中，R5为苯基。
在一个实施方案中，R5为(3-4C)环烷基。在一个实施方案中，R5为环丙基。在一个实施方案中，R5为环丁基。
在一个实施方案中，R5为氨基。在一个实施方案中，R5为NH2。
在一个实施方案中，R5为氨基羰基。在一个实施方案中，R5为H2NC(＝O)-。
在一个实施方案中，R5为三氟(1-3C烷基)酰氨基。在一个实施方案中，R5为CF3C(＝O)NH-。
在一个实施方案中，R5为卤素，CN，(1-6C)烷基，(1-4C)烷氧基，羟基(1-4C)烷基，或任选地被一个或多个独立地选自卤素、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基的基团取代的苯基。
在一个实施方案中，R5选自卤素和(1-6C)烷基。
在一个实施方案中，R5选自甲基、Cl和Br。
在式I的一个实施方案中，R4选自H、(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、氰基(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氰基(1-6C)烷氧基、羟基(1-6C)烷氧基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷氧基、(3-6C)环烷基、hetAr4、Ar4和hetAr5；并且R5选自卤素，CN，(1-6C)烷基，(1-4C)烷氧基，羟基(1-4C)烷基，(1-6C)烷硫基以及任选地被一个或多个独立地选自卤素、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基的基团取代的苯基。
在式I的一个实施方案中，R4选自hetAr4、Ar4和hetAr5；并且R5选自(1-6C)烷基。
在式I的一个实施方案中，R4选自hetAr4和hetAr5；并且R5选自(1-6C)烷基。
在式I的一个实施方案中，R4为hetAr4；并且R5选自(1-6C)烷基。
在式I的一个实施方案中，R4为任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基的取代基取代的吡唑基；并且R5选自(1-6C)烷基。
在式I的一个实施方案中，R4为hetAr5；并且R5选自(1-6C)烷基。
在式I的一个实施方案中，R4为具有以下结构的hetAr5基团：
其中Rz为(3-4C)环烷基或(1-3C)烷基(任选地被1-3个氟取代)，其中所述hetAr5基团任选地被一个或多个独立地选自F和任选地被1-3个氟取代的(1-3C)烷基的基团进一步取代；并且R5选自(1-6C)烷基。
在一个实施方案中，R4和R5连同它们连接的原子一起形成任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基的取代基取代的5-6元饱和、部分不饱和或不饱和碳环；或R4和R5连同它们连接的原子一起形成具有选自N、O或S的环杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或不饱和杂环，其中所述杂环任选地被一个或两个独立地选自(1-6C烷基)C(＝O)O-、(1-6C)酰基、(1-6C)烷基和氧代的取代基取代，并且所述硫环原子任选地被氧化成S(＝O)或SO2。
在一个实施方案中，R4和R5连同它们连接的原子一起形成任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基的取代基取代的5-6元饱和、部分不饱和或不饱和碳环。在一个实施方案中，当R4和R5连同它们连接的原子一起形成5-6元饱和或不饱和碳环时，环C选自以下结构：
其中R3如式I所定义。在所述结构的一个实施方案中，R3为苯基。
在一个实施方案中，R4和R5连同它们连接的原子一起形成任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基的取代基取代的5-6元饱和碳环，或R4和R5连同它们连接的原子一起形成具有选自N、O或S的环杂原子的5-6元饱和杂环，其中所述环氮原子任选地被(1-6C烷基)C(＝O)O-或(1-6C)酰基取代，并且所述硫环原子任选地被氧化成S(＝O)或SO2。
在一个实施方案中，R4和R5连同它们连接的原子一起形成任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基的取代基取代的5-6元饱和碳环。在一个实施方案中，当R4和R5连同它们连接的原子一起形成5-6元饱和碳环时，环C选自以下结构：
其中R3如式I所定义。在所述结构的一个实施方案中，R3为苯基。
在一个实施方案中，R4和R5连同它们连接的原子一起形成具有选自N、O或S的环杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或不饱和杂环，其中所述环N原子任选地被(1-6C烷基)C(＝O)O-、(1-6C烷基)C(＝O)-、(1-6C)酰基或氧代取代，并且所述S环原子任选地被氧化成S(＝O)或SO2。在一个实施方案中，当R4和R5连同它们连接的原子一起形成5-6元饱和杂环时，环C选自以下结构：
其中R3如式I所定义。在所述结构的一个实施方案中，R3为苯基。
在一个实施方案中，R4和R5连同它们连接的原子一起形成具有选自N、O或S的环杂原子的5-6元饱和杂环，其中所述环N原子任选地被(1-6C烷基)C(＝O)O-或(1-6C烷基)C(＝O)-取代，并且所述S环原子任选地被氧化成S(＝O)或SO2。在一个实施方案中，当R4和R5连同它们连接的原子一起形成5-6元饱和杂环时，环C选自以下结构：
其中R3如式I所定义。在所述结构的一个实施方案中，R3为苯基。
在一个实施方案中，环C为式C-2
其中R3a、R4a和R5a如式I所定义。在一个实施方案中，除了R3a和R5a不为氢以外，R3a、R4a和R5a如式I所定义。
在一个实施方案中，R3a为氢。
在一个实施方案中，R3a为卤素。
在一个实施方案中，R3a为(1-6C)烷基。在一个实施方案中，R3a为甲基。
在一个实施方案中，R3a为三氟(1-6C)烷基。在一个实施方案中，R3a为CF3。
在一个实施方案中，R3a为(3-6C)环烷基。在一个实施方案中，R3a为环丙基。
在一个实施方案中，R3a为任选地被一个或多个独立地选自卤素和(1-6C)烷基的取代基取代的苯基。在一个实施方案中，R3a为苯基、氟苯基或甲基苯基，例如包括苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-氯苯基、3-氯-4-氟苯基或3-氯-2-氟苯基。在一个实施方案中，R3a为苯基。
在一个实施方案中，R3a为具有1-3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基和卤素的基团取代的5-6元杂芳基环；在一个实施方案中，R3a为任选地被(1-6C)烷基或卤素取代的噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基环。在一个实施方案中，R3a为任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基和卤素的基团取代的吡唑基、吡啶基或哒嗪基。在一个实施方案中，R3a为任选地被(1-6C)烷基或卤素取代的吡唑基、吡啶基或哒嗪基。
在一个实施方案中，R4a为氢。
在一个实施方案中，R4a为(1-6C)烷基。在一个实施方案中，R4a为甲基、乙基或异丙基。
在一个实施方案中，R4a为三氟(1-6C)烷基。在一个实施方案中，R4a为2,2,2-三氟乙基。
在一个实施方案中，R4a为任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基、卤素、CN、CF3、CF3O-、(1-6C)烷氧基、(1-6C烷基)OC(＝O)-、氨基羰基、(1-6C)烷硫基、羟基(1-6C)烷基、(1-6C烷基)SO2-、HOC(＝O)-和(1-3C烷氧基)(1-3C烷基)OC(＝O)-的基团取代的苯基。在一个实施方案中，R4a为任选地被一个或多个独立地选自甲基、F、Cl、CN、甲氧基、CH3OC(＝O)、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、甲基硫基、CH3SO2-、HOC(＝O)-或CH3OCH2CH2OC(＝O)-的基团取代的苯基。在某些实施方案中，R4a为任选地被一个或两个所述取代基取代的苯基。在一个实施方案中，R4a为苯基。
在一个实施方案中，R4a为具有1-3个独立地选自N、S和O的环杂原子并且任选地被1-2个独立地选自(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、(3-6C环烷基)CH2-(3-6C环烷基)C(＝O)-、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺酰基、NH2、(1-6C烷基)氨基、二(1-6C烷基)氨基和(1-3C三氟烷氧基)(1-3C)三氟烷基的取代基取代的5-6元杂芳基环。在一个实施方案中，R4a为任选地被1-2个独立地选自(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、(3-6C环烷基)CH2-(3-6C环烷基)C(＝O)-、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺酰基、NH2、(1-6C烷基)氨基、二(1-6C烷基)氨基和(1-3C三氟烷氧基)(1-3C)三氟烷基的取代基取代的吡啶基、嘧啶基哒嗪基、吡唑基、咪唑基、亚硫酰基、1,2,4-三唑基、1,2,3-三唑基、噻唑基、噁唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基或咪唑并[1,2-a]吡啶基。在一个实施方案中，R4a为吡嗪基。
在一个实施方案中，R5a如式I所定义。
在一个实施方案中，R5a选自氢、卤素、(1-6C)烷基和苯基。
在一个实施方案中，R5a为氢。
在一个实施方案中，R5a为卤素。
在一个实施方案中，R5a为(1-6C)烷基。在一个实施方案中，R5a为甲基。
在一个实施方案中，R5a为苯基。
在一个实施方案中，环C为式C-2，其中R3a为(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基或苯基；R4a为(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、苯基或吡嗪基；并且R5a为氢、(1-6C)烷基或苯基。
在本发明的又一实施方案中，提供了根据式I的化合物，其被指定为式I-a，其中：
X为O；
环C为C-1
R3为(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、Ar2、hetCyc1、(3-7C)环烷基或hetAr2；
R4为H、OH、(1-6C)烷基、一氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、四氟(2-6C)烷基、五氟(2-6C)烷基、氰基(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、二羟基(2-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、氨基(1-6C)烷基、氨基羰基(1-6C)烷基、(1-3C)烷基亚磺酰氨基(1-6C)烷基、磺酰胺基(1-6C)烷基、羟基羰基(1-6C)烷基、hetAr3(1-6C)烷基、Ar3(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、一氟(1-6C)烷氧基、二氟(1-6C)烷氧基、三氟(1-6C)烷氧基、四氟(2-6C)烷氧基、五氟(2-6C)烷氧基氰基(1-6C)烷氧基、羟基(1-6C)烷氧基、二羟基(2-6C)烷氧基、氨基(2-6C)烷氧基、羟基-羰基(1-6C)烷氧基、hetCyc2(1-6C)烷氧基、hetAr3(1-6C)烷氧基、Ar3(1-6C)烷氧基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷氧基、(1-3C烷基磺酰基)(1-6C)烷氧基、(3-6C)环烷基[任选地被F、OH、(1-6C烷基)、(1-6C)烷氧基或(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基取代]、hetAr4、hetAr4-O-、Ar4、hetCyc2(O)CH2-、(1-4C烷氧基羰基)(1-6C)烷氧基、羟基羰基(1-6C)烷氧基、氨基羰基(1-6C)烷氧基、hetCyc2C(＝O)(1-6C)烷氧基、羟基(1-3C烷氧基)(1-6C)烷氧基、羟基三氟(1-6C)烷氧基、(1-3C)烷基亚磺酰氨基(1-6C)烷氧基、(1-3C)烷基酰氨基(1-6C)烷氧基、二(1-3C烷基)氨基-羧基、hetCyc2C(＝O)O-、羟基二氟(1-6C)烷基、(1-4C烷基羧基)(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基、羟基羰基、氨基羰基、(1-3C烷氧基)氨基羰基、hetCyc3、卤素、CN、三氟甲基磺酰基、N-(1-3C烷基)噁二唑酮基或hetAr5；
R5为(1-6C)烷基，一氟(1-6C)烷基，二氟(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，四氟(2-6C)烷基，五氟(2-6C)烷基，卤素，CN，(1-4C)烷氧基，羟基(1-4C)烷基，(1-3C烷氧基)(1-4C)烷基，(1-4C烷基)OC(＝O)-或任选地被一个或多个独立地选自卤素、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基的基团取代的苯基；或
R4和R5连同它们连接的原子一起形成任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基的取代基取代的5-6元饱和、部分不饱和或不饱和碳环，或
R4和R5连同它们连接的原子一起形成具有选自N、O或S的环杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或不饱和杂环，其中所述杂环任选地被一个或两个独立地选自(1-6C烷基)C(＝O)O-、(1-6C)酰基、(1-6C)烷基和氧代的取代基取代，并且所述硫环原子任选地被氧化成S(＝O)或SO2；
并且
环A、Y、Ra、Rb、Rb、B、D、E、F、G、K、R1、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rm、Rm、Rp、Ar2、hetCyc1、hetCyc2、hetCyc3、hetAr3、Ar3、hetAr4hetAr5和Ar4如式I所定义。
在式I-a的一个实施方案中，R4为(1-6C)烷氧基、hetAr4、Ar4或hetAr5；并且环A、Y、Ra、Rb、Rb、B、D、E、F、G、K、Rp、R3、R5、Ar2、hetAr4、Ar4和hetAr5如式I所定义。
在式I-a的一个实施方案中，环A为式A-1；B为键或CRdRe，D为键或CRfRg，E为键或CRhRi，并且F为CRjRk，其中由B、D、E和F连同它们连接的原子一起形成的环含有5-6个原子，并且Y、Ra、Rb、Rb、Rp、R3、R4、R5、Ar2、hetAr4、Ar4和hetAr5如式I所定义。
在式I-a的一个实施方案中，R3为Ar2；R4为(1-6C)烷氧基、hetAr4、Ar4或hetAr5；R5为(1-6C)烷基；并且环A、Y、Ra、Rb、Rb、B、D、E、F、G、K、R1、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rm、Rm、Rp、Ar2、hetAr4、Ar4和hetAr5如式I所定义。在一个实施方案中，R3为苯基。
在式I-a的一个实施方案中，R3为Ar2；R4为(1-6C)烷氧基、hetAr4或hetAr5；R5为(1-6C)烷基；并且环A、Y、Ra、Rb、Rb、B、D、E、F、G、K、R1、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rm、Rm、Rp、Ar2、hetAr4和hetAr5如式I所定义。在一个实施方案中，R3为苯基。
在式I-a的一个实施方案中，R3为Ar2；R4为(1-6C)烷氧基或hetAr5；R5为(1-6C)烷基；并且环A、Y、Ra、Rb、Rb、B、D、E、F、G、K、R1、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rm、Rm、Rp、Ar2、hetAr5和Ar4如式I所定义。在一个实施方案中，R3为苯基。
在式I-a的一个实施方案中，R3为Ar2；R4为(1-6C)烷氧基或hetAr4；R5为(1-6C)烷基；环A为式A-1；并且Y、Ra、Rb、Rb、B、D、E、F、R1、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Ar2、hetAr4和Ar4如式I所定义。在一个实施方案中，R3为苯基。
在式I-a的一个实施方案中，R3为Ar2；R4为(1-6C)烷氧基或hetAr4；R5为(1-6C)烷基；Y为H；环A为式A-1；B为键或CRdRe，D为键或CRfRg，E为键或CRhRi，并且F为CRjRk，其中由B、D、E和F连同它们连接的原子一起形成的环含有5-6个原子，并且Ra、Rb、Rb、R1、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Ar2、hetAr4和Ar4如式I所定义。在一个实施方案中，R3为苯基。
在式I-a的一个实施方案中，R3为Ar2；R4为(1-6C)烷氧基、hetAr4或hetAr5；R5为卤素或(1-6C)烷基；环A为式A-2；并且Y、Ra、Rb、Rb、G、K、R1、Rm、Rn、Rp、Ar2、hetAr4和hetAr5如式I所定义。在一个实施方案中，R3为苯基。
在本发明的又一实施方案中，提供了根据式I的化合物，其被指定为式I-b，其中：
X为O；
环A为式A-1：
B为键或CRdRe，
D为键或CRfRg，
E为键或CRhRi，并且
F为CRjRk，
条件是由B、D、E和F连同它们连接的原子一起形成的所述环含有至少五个原子；
Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj和Rk中的零至四个独立地为OH、(1-6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]、(3-6C)环烷基[任选地被一至五个氟取代]、(1-3C烷氧基)(2-6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]、(1-6C)烷氧基[任选地被一至五个氟取代]或(1-3C烷氧基)(2-6C)烷氧基[任选地被一至五个氟取代]，
或一对Rd和Re、或Rf和Rg、或Rh和Ri、或Rj和Rk中的一者连同它们连接的碳原子一起形成(3-6C)环烷基环、氧杂环丁基环或氮杂环丁基环，或一对Rd和Re、或Rf和Rg、或Rh和Ri、或Rj和Rk中的一者形成氧代基团，而剩余的为氢，
并且其中Rd和Re中仅一者可为OH但是如果B连接至杂原子，则两者均不为OH，并且Rf和Rg中仅一者可为OH但是如果D连接至杂原子，则两者均不为OH，并且Rh和Ri中仅一者可为OH但是如果E连接至杂原子，则两者均不为OH，并且Rj和Rk中仅一者可为OH但是如果F连接至杂原子，则两者均不为OH；
并且Ra、Rb、Rc、Y和环C如式I所定义。在式I-b的其它实施方案中，环C为C-1。在式I-b的其它实施方案中，R4为(1-6C)烷氧基、hetAr4或hetAr5。在式I-b的其它实施方案中，R3为Ar2。在式I-b的其它实施方案中，R5为卤素或(1-6C)烷基。在式I-b的其它实施方案中，Y为H、卤素或(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基。在式I-b的其它实施方案中，R3为苯基。
在本发明的又一实施方案中，提供了根据式I的化合物，其被指定为式I-c，其中：
X为O；
B为O、键或CRdRe，
D为O、键或CRfRg，
E为O、键或CRhRi，并且
F为CRjRk，
条件是由B、D、E和F连同它们连接的原子一起形成的所述环含有至少五个原子并且含有一个氧原子；
Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj和Rk中的零至四个独立地为OH、(1-6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]、(3-6C)环烷基[任选地被一至五个氟取代]、(1-3C烷氧基)(2-6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]、(1-6C)烷氧基[任选地被一至五个氟取代]或(1-3C烷氧基)(2-6C)烷氧基[任选地被一至五个氟取代]，
或一对Rd和Re、或Rf和Rg、或Rh和Ri、或Rj和Rk中的一者连同它们连接的碳原子一起形成(3-6C)环烷基环、氧杂环丁基环或氮杂环丁基环，或一对Rd和Re、或Rf和Rg、或Rh和Ri、或Rj和Rk中的一者形成氧代基团，而剩余的为氢，
并且其中Rd和Re中仅一者可为OH但是如果B连接至杂原子，则两者均不为OH，并且Rf和Rg中仅一者可为OH但是如果D连接至杂原子，则两者均不为OH，并且Rh和Ri中仅一者可为OH但是如果E连接至杂原子，则两者均不为OH，并且Rj和Rk中仅一者可为OH但是如果F连接至杂原子，则两者均不为OH；
并且Ra、Rb、Rc、Y和环C如式I所定义。在一个实施方案中，B为O，D为键或CRfRg，并且E为键或CRhRi。在一个实施方案中，B为键或CRdRe，D为O，并且E为键或CRhRi。在一个实施方案中，B为键或CRdRe，D为键或CRfRg，并且E为O。在式I-c的其它实施方案中，R4为(1-6C)烷氧基、hetAr4或hetAr5。在式I-c的其它实施方案中，R3为Ar2。在式I-c的其它实施方案中，R5为卤素或(1-6C)烷基。在式I-c的其它实施方案中，Y为H、卤素或(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基。在式I-c的其它实施方案中，R3为苯基。
在本发明的又一实施方案中，提供了根据式I的化合物，其被指定为式I-d，其中：
X为O；
B为NR1、键或CRdRe，
D为NR1、键或CRfRg，
E为NR1、键或CRhRi，
F为CRjRk，
条件是由B、D、E和F连同它们连接的原子一起形成的所述环含有至少五个原子并且含有一个氮原子；
Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj和Rk中的零至四个独立地为OH、(1-6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]、(3-6C)环烷基[任选地被一至五个氟取代]、(1-3C烷氧基)(2-6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]、(1-6C)烷氧基[任选地被一至五个氟取代]或(1-3C烷氧基)(2-6C)烷氧基[任选地被一至五个氟取代]，
或一对Rd和Re、或Rf和Rg、或Rh和Ri、或Rj和Rk中的一者连同它们连接的碳原子一起形成(3-6C)环烷基环、氧杂环丁基环或氮杂环丁基环，或一对Rd和Re、或Rf和Rg、或Rh和Ri、或Rj和Rk中的一者形成氧代基团，而剩余的为氢，
并且其中Rd和Re中仅一者可为OH但是如果B连接至杂原子，则两者均不为OH，并且Rf和Rg中仅一者可为OH但是如果D连接至杂原子，则两者均不为OH，并且Rh和Ri中仅一者可为OH但是如果E连接至杂原子，则两者均不为OH，并且Rj和Rk中仅一者可为OH但是如果F连接至杂原子，则两者均不为OH；
并且R1、Ra、Rb、Rc、Y和环C如式I所定义。在一个实施方案中，B为NR1，D为键或CRfRg，并且E为键或CRhRi。在一个实施方案中，B为键或CRdRe，D为NR1，并且E为键或CRhRi。在一个实施方案中，B为键或CRdRe，D为键或CRfRg，并且E为NR1。在式I-d的其它实施方案中，R4为(1-6C)烷氧基、hetAr4或hetAr5。在式I-d的其它实施方案中，R3为Ar2。在式I-d的其它实施方案中，R5为卤素或(1-6C)烷基。在式I-d的其它实施方案中，Y为H、卤素或(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基。在式I-d的其它实施方案中，R3为苯基。
在本发明的又一实施方案中，提供了根据式I的化合物，其被指定为式I-e，其中：
X为O；
环A为式A-2；
并且G、K、Y、R1、Rm、Rn、Rp和环C如式I所定义。在式I-e的其它实施方案中，环C为C-1。在式I-e的其它实施方案中，R4为(1-6C)烷氧基、hetAr4或hetAr5，并且R3和R5如式I所定义。在式I-e的其它实施方案中，R3为Ar2，并且R5如式I所定义。在式I-e的其它实施方案中，R5为(1-6C)烷基。在式I-e的其它实施方案中，Rp为H。在式I-e的其它实施方案中，Y为H、卤素或(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基。在式I-e的其它实施方案中，R3为苯基。
在本发明的又一实施方案中，提供了根据式I的化合物，其被指定为式I-f，其中：
X为O；
环A为式A-2；
B为NR1或O，D为键或CRfRg，E为键或CRhRi，并且F为CRjRk，条件是由B、D、E和F连同它们连接的原子一起形成的所述环含有至少五个原子；
Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj和Rk中的零至四个独立地为OH、(1-6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]、(3-6C)环烷基[任选地被一至五个氟取代]、(1-3C烷氧基)(2-6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]、(1-6C)烷氧基[任选地被一至五个氟取代]或(1-3C烷氧基)(2-6C)烷氧基[任选地被一至五个氟取代]，
或一对Rd和Re、或Rf和Rg、或Rh和Ri、或Rj和Rk中的一者连同它们连接的碳原子一起形成(3-6C)环烷基环、氧杂环丁基环或氮杂环丁基环，或一对Rd和Re、或Rf和Rg、或Rh和Ri、或Rj和Rk中的一者形成氧代基团，而剩余的为氢，
并且其中Rd和Re中仅一者可为OH但是如果B连接至杂原子，则两者均不为OH，并且Rf和Rg中仅一者可为OH但是如果D连接至杂原子，则两者均不为OH，并且Rh和Ri中仅一者可为OH但是如果E连接至杂原子，则两者均不为OH，并且Rj和Rk中仅一者可为OH但是如果F连接至杂原子，则两者均不为OH；
并且R1、Ra、Rb、Rc、Y和环C如式I所定义。在式I-f的其它实施方案中，R4为(1-6C)烷氧基、hetAr4或hetAr5。在式I-f的其它实施方案中，R3为Ar2。在式I-f的其它实施方案中，R5为卤素或(1-6C)烷基。在式I-f的其它实施方案中，Y为H、卤素或(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基。在式I-f的其它实施方案中，R3为苯基。
在本发明的又一实施方案中，提供了根据式I的化合物，其被指定为式I-g，其中：
X为O；
环A为式A-2；
B为键或CRdRe；D为NR1或O，E为键或CRhRi，并且F为CRjRk，条件是由B、D、E和F连同它们连接的原子一起形成的所述环含有至少五个原子；
Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj和Rk中的零至四个独立地为OH、(1-6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]、(3-6C)环烷基[任选地被一至五个氟取代]、(1-3C烷氧基)(2-6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]、(1-6C)烷氧基[任选地被一至五个氟取代]或(1-3C烷氧基)(2-6C)烷氧基[任选地被一至五个氟取代]，
或一对Rd和Re、或Rf和Rg、或Rh和Ri、或Rj和Rk中的一者连同它们连接的碳原子一起形成(3-6C)环烷基环、氧杂环丁基环或氮杂环丁基环，或一对Rd和Re、或Rf和Rg、或Rh和Ri、或Rj和Rk中的一者形成氧代基团，而剩余的为氢，
并且其中Rd和Re中仅一者可为OH但是如果B连接至杂原子，则两者均不为OH，并且Rf和Rg中仅一者可为OH但是如果D连接至杂原子，则两者均不为OH，并且Rh和Ri中仅一者可为OH但是如果E连接至杂原子，则两者均不为OH，并且Rj和Rk中仅一者可为OH但是如果F连接至杂原子，则两者均不为OH；
并且R1、Ra、Rb、Rc、Y和环C如式I所定义。在式I-g的其它实施方案中，R4为(1-6C)烷氧基、hetAr4或hetAr5。在式I-g的其它实施方案中，R3为Ar2。在式I-g的其它实施方案中，R5为卤素或(1-6C)烷基。在式I-g的其它实施方案中，Y为H、卤素或(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基。在式I-g的其它实施方案中，R3为苯基。
应理解根据本发明的某些化合物可以含有一个或多个不对称中心并且因此可以在异构体的混合物诸如外消旋混合物中，或以对映体纯的形式制备和分离。
还应理解的是，式I的化合物或其盐可以以溶剂化物的形式分离，并且因此任何此类溶剂化物包括在本发明的范围内。例如，式I的化合物可以非溶剂化的形式或与药学上可接受的溶剂(诸如水、乙醇等)一起以溶剂化的形式存在。
式I的化合物包括其药学上可接受的盐。此外，式I的化合物还包括此类化合物的其它盐，它们不一定是药学上可接受的盐，且可以用作制备和/或纯化式I的化合物和/或分离式I的化合物的对映体的中间体。盐的具体的实例包括盐酸盐或三氟乙酸盐。
在一个实施方案中，式I的所述化合物包括实施例1-160的化合物或其药学上可接受的盐的游离碱形式。
在一个实施方案中，式I的所述化合物包括实施例1-160的化合物的盐酸盐。
在一个实施方案中，式I的所述化合物包括实施例1-160的化合物的三氟乙酸盐。
术语“药学上可接受的”表示物质或组合物在化学上和/或毒理学上与构成制剂的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物是可相容的。
本发明还提供了用于制备如本文所定义的式I的化合物或其盐的方法，所述方法包括：
(a)对于其中X为O的式I的化合物，将具有所述式II的相应化合物
与具有所述式III的相应化合物
在存在羰二咪唑或三光气和碱的情况下偶联；或
(b)对于其中X为S的式I的化合物，将具有所述式II的相应化合物
与具有所述式III的相应化合物
在存在二(1H-咪唑-2-基)甲烷硫酮和碱的情况下偶联；或
(c)对于其中X为O的式I的化合物，将具有所述式II的相应化合物
与具有所述式IV的相应化合物
其中L1为离去基团，在存在碱的情况下偶联；或
(d)对于其中X为O的式I的化合物，将具有所述式V的相应化合物
其中L2为离去基团，与具有所述式III的相应化合物
在存在碱的情况下偶联；或
(e)对于其中X为O的式I的化合物，将具有所述式VI的相应化合物
用叠氮磷酸二苯酯活化，随后将活化的中间体与具有所述式III的相应化合物
在存在碱的情况下偶联；或
(f)对于其中X为O的式I的化合物，将具有所述式II的相应化合物
与具有所述式VII的相应化合物
在存在碱的情况下偶联；或
(g)对于其中X为O的式I的化合物，将具有所述式VIII的相应化合物
与具有所述式III的相应化合物
在存在碱的情况下偶联；并
任选地去除保护基团和任选地制备其药学上可接受的盐。
在上述方法中，术语“相应”意指对“相应化合物”的定义如式I所定义(除非另有说明)。
参考方法(a)，所述碱可以为胺碱，诸如三乙胺或二异丙基乙胺。合适的溶剂包括二氯甲烷、二氯乙烷、THF、DMA和DMF。所述反应便利地在环境温度下进行。
参考方法(b)，所述碱可以为胺碱，诸如三乙胺或二异丙基乙胺。合适的溶剂包括二氯甲烷、二氯乙烷、THF、DMA和DMF。所述反应便利地在环境温度下进行。
参考方法(c)，离去基团可以为，例如，苯氧基或4-硝基苯氧基。所述碱可以为胺碱，诸如三乙胺或二异丙基乙胺。合适的溶剂包括DMA、DMF和DCE。所述反应便利地在环境温度下进行。
参考方法(d)，离去基团可以为，例如，苯氧基或4-硝基苯氧基。所述碱可以为胺碱，诸如三乙胺或二异丙基乙胺。合适的溶剂包括DCE、DMA和DMF。所述反应便利地在环境温度下进行。
参考方法(e)，所述碱可以为胺碱，诸如三乙胺或二异丙基乙胺。合适的溶剂包括甲苯和DMF。反应便利地在高温，例如溶剂的回流温度下进行。
参考方法(f)和(g)，所述碱可以为胺碱，诸如三乙胺或二异丙基乙胺。合适的溶剂包括DCM、DCE、DMF和THF。反应便利地在约0℃至环境温度的温度下进行。
在任何上述方法中描述的化合物中的胺基可以用任何便利的胺保护基团进行保护，例如如Greene&Wuts编辑,“Protecting Groups inOrganic Synthesis”,第2版.New York；John Wiley&Sons,Inc.,1991中所描述。胺保护基团的实例包括酰基和烷氧基羰基，诸如叔丁氧基羰基(BOC)、苄氧基羰基(Cbz)和[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基(SEM)。同样，羧基可以用任何便利的羧基保护基团进行保护，例如如在Greene&Wuts编辑,“Protecting Groups in Organic Synthesis”,第2版.New York；John Wiley&Sons,Inc.,1991中所描述。羧基保护基团的实例包括(1-6C)烷基，诸如甲基、乙基和叔丁基。醇基可以用任何便利的醇保护基团进行保护，例如如在Greene&Wuts编辑,“Protecting Groups in Organic Synthesis”,第2版.New York；JohnWiley&Sons,Inc.,1991中所描述。醇保护基团的实例包括乙酰基、苄基、三苯甲基、甲硅烷基醚等。
式II、III、IV、V、VI、VII和VIII的化合物也以本发明的其它方面提供。在一个实施方案中，式II、III、IV、V、VI、VII和VIII的化合物可用作用于制备式I的化合物的中间体。
式I的化合物可用于治疗疼痛、癌症、炎症/炎性疾病、神经变性疾病、某些感染性疾病、斯耶格伦氏综合征、子宫内膜异位症、糖尿病性周围神经病变、前列腺炎或骨盆疼痛综合征。
在一个实施方案中，式I的化合物可用于治疗疼痛，包括慢性疼痛和急性疼痛。例如，式I的化合物可用于治疗多种类型的疼痛，包括炎性疼痛，神经性疼痛以及与癌症、手术或骨折相关的疼痛。
在一个实施方案中，式I的化合物可用于治疗急性疼痛。急性疼痛，如由国际疼痛研究协会所定义，来自疾病、炎症或组织损伤。这种类型的疼痛通常例如，在创伤或手术之后突然出现，可能伴有焦虑或紧张，并且限制于给定时段和严重程度。在某些情况下，它可以变成慢性的。
在一个实施方案中，式I的化合物可用于治疗慢性疼痛。慢性疼痛，如由国际疼痛研究协会所定义，被广泛认为是代表疾病本身。环境和心理因素可使其变得更严重。慢性疼痛比急性疼痛持续更长的时间并且通常在3个月以上或更长耐大多数医学治疗。它可而且经常会给患者造成严重的问题。
式I的化合物也可用于治疗癌症。特定的实例包括神经母细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、结直肠癌和前列腺癌。
式I的化合物也可用于治疗炎症和某些感染性疾病。例如，式I的化合物也可以用于治疗间质性膀胱炎(IC)、膀胱疼痛综合征(PBS)、尿失禁、哮喘、特应性皮炎和银屑病。
式I的化合物也可用于治疗哺乳动物的神经变性疾病，其包括向所述哺乳动物施用有效治疗所述神经变性疾病的量的式I的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，式I的化合物也可用于通过经由阻断Sp35-TrkA相互作用促进髓鞘形成、神经元存活以及少突胶质细胞分化来治疗脱髓鞘和髓鞘形成障碍。在一个实施方案中，所述神经变性疾病为多发性硬化。在一个实施方案中，所述神经变性疾病为帕金森病。在一个实施方案中，所述神经变性疾病为阿尔茨海默氏病。
式I的化合物也可用于治疗哺乳动物的某些感染性疾病诸如克氏锥虫传染。
式I的化合物也可用于治疗哺乳动物的斯耶格伦氏综合征。
式I的化合物也可用于治疗哺乳动物的子宫内膜异位症。
式I的化合物也可用于治疗哺乳动物的糖尿病性周围神经病变。
式I的化合物也可用于治疗哺乳动物的前列腺炎。
式I的化合物也可用于治疗哺乳动物的骨盆疼痛综合征。
式I的化合物也可用于治疗与骨重塑的调节失衡相关的疾病，诸如骨质疏松症、风湿性关节炎和骨转移。
如本文所用，术语“治疗(treat)”或“治疗(treatment)”是指治疗性或姑息性措施。有益的或期望的临床结果包括但不限于，与病症或病患相关的症状的整体或部分减轻、疾病范围的减小、稳定的(即，不恶化)疾病状态、疾病进展的延迟或减慢、疾病状态的改善或减轻以及缓解(无论是部分还是全部)，无论是可检测的还是不可检测的。“治疗”还可意指相比于不接受治疗时的预期生存，延长生存。
在某些实施方案中，式I的化合物可用于预防如本文所定义的疾病和病症。如本文所用的术语“预防”意指预防如本文所定义的疾病或病患或其症状的(整体或部分)发作、复发或扩散并且包括在症状发作之前施用式I的化合物。
因此，本发明的一个实施方案提供了治疗哺乳动物的疼痛的方法，其包括以有效治疗所述疼痛的量向需要其的所述哺乳动物施用一种或多种式I的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述疼痛为慢性疼痛。在一个实施方案中，所述疼痛为急性疼痛。在一个实施方案中，所述疼痛为炎性疼痛，神经性疼痛或与癌症、手术或骨折相关的疼痛。
本发明的又一实施方案提供了预防哺乳动物的疼痛的方法，其包括以有效地预防所述疼痛的量向需要其的所述哺乳动物施用式I的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述疼痛为慢性疼痛。在一个实施方案中，所述疼痛为急性疼痛。在一个实施方案中，所述疼痛为炎性疼痛，神经性疼痛或与癌症、手术或骨折相关的疼痛。
本发明的又一实施方案提供了治疗哺乳动物的癌症的方法，其包括以有效治疗所述癌症的量向需要其的所述哺乳动物施用一种或多种式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了用于治疗被诊断患有TrkA失调的癌症的患者的方法，其包括向患者施用治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，TrkA的失调包括野生型TrkA的过表达(自泌激活)。
在一个实施方案中，TrkA的失调包括导致TrkA基因融合的一种或多种染色体易位或倒位。在一个实施方案中，失调为基因易位的结果，其中所述表达蛋白为含有来自非-TrkA和TrkA蛋白的残基以及至少TrkA激酶结构域的融合蛋白。在一个实施方案中，TrkA融合蛋白为LMNA-TrkA、TFG-TrkA、TPM3-TrkA、CD74-TrkA、NFASC-TrkA、MPRIP-TrkA、BCAN-TrkA或TPR-TrkA，其中：
LMNA    ＝    Prelamin-A/C；
TFG     ＝    TRK-融合基因蛋白；
TPM3    ＝    原肌球蛋白α-3(Tropomysin alpha-3)；
CD74    ＝    HLA类II组织相容性抗原γ链；
NFASC   ＝    神经束蛋白；
MPRIP   ＝    MPRIP蛋白；
BCAN    ＝    短小蛋白聚糖核心蛋白；以及
TPR     ＝    核蛋白TPR
在一个实施方案中，TrkA的失调包括TrkA蛋白的删除、插入或突变中的一个或多个。在一个实施方案中，失调包括从TrkA蛋白中删除一个或多个残基，产生TrkA激酶的组成型活性。在一个实施方案中，所述删除包括删除TrkA同种型2的残基303-377。
在一个实施方案中，TrkA的失调包括剪接变体，其中所述表达蛋白为删除一个或多个残基的TrkA而产生TrkA激酶的组成型活性的可选剪接变体。在一个实施方案中，具有组成型活性的TrkA的可选剪接形式删除外显子8、9和11，产生相对于TrkA同种型2的缺失残基192-284和393-398的表达蛋白。
鉴定为TrkA失调的癌症(参见以下文献参考资料；也参见www.cancer.gov和www.nccn.org)包括：
(A)其中TrkA的失调包括导致TrkA基因融合的一种或多种染色体易位或倒位的癌症，包括：
(B)其中TrkA的失调包括TrkA蛋白中的一个或多个删除、插入或突变的癌症，包括：
(C)由野生型TrkA的过表达驱动的癌症(自泌激活)，包括：
在一个实施方案中，本文提供了一种用于治疗被诊断患有TrkA的失调的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述癌症选自非小细胞肺癌、乳头状甲状腺癌、多形性胶质母细胞瘤、急性髓性白血病、结肠直肠癌、大细胞神经内分泌癌、前列腺癌、神经母细胞瘤、胰腺癌、黑素瘤、头颈鳞状细胞癌和胃癌。
在一个实施方案中，本发明的化合物可与通过相同或不同的作用机制发挥作用的一种或多种另外的治疗剂或疗法联合用于治疗癌症。
在一个实施方案中，另外的治疗剂选自受体酪氨酸激酶靶向的治疗剂，包括卡博替尼(cabozantinib)、克唑替尼、埃罗替尼、吉非替尼、伊马替尼、拉帕替尼(lapatinib)、尼洛替尼(nilotinib)、帕唑帕尼、帕妥珠单抗、瑞格非尼、舒尼替尼和曲妥珠单抗。
在一个实施方案中，另外的治疗剂选自信号转导途径抑制剂，包括Ras-Raf-MEK-ERK途径抑制剂(如索拉非尼、曲美替尼、威罗菲尼)，PI3K-Akt-mTOR-S6K途径抑制剂(如依维莫司、雷帕霉素、哌立福新(perifosine)、替西罗莫司(temsirolimus))以及凋亡途径的调节剂(如奥巴克拉(obataclax))。
在一个实施方案中，另外的治疗剂选自细胞毒素化学治疗剂，包括三氧化二砷、博来霉素、卡巴他赛、卡培他滨、卡铂、顺铂、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、柔红霉素、多西他赛、多柔比星、依托泊苷、氟尿嘧啶、吉西他滨、伊立替康、洛莫司汀、甲氨蝶呤、丝裂霉素C、奥沙利铂、紫杉醇、培美曲塞、替莫唑胺和长春新碱。
在一个实施方案中，另外的治疗剂选自血管生成靶向疗法，包括阿柏西普和贝伐单抗。
在一个实施方案中，另外的治疗剂选自免疫靶向的药剂，包括阿地白介素、拉贝珠单抗、lambrolizumab、nivolumab、sipuleucel-T。
在一个实施方案中，另外的治疗剂选自对抗TrkA途径有活性的药剂，包括NGF靶向的生物药剂诸如NGF抗体，以及panTrk抑制剂。
在一个实施方案中，另外的治疗剂或治疗为放射疗法，包括放射性碘疗法、外照射放疗和镭223疗法。
在一个实施方案中，另外的治疗剂包括上文所列的疗法或治疗剂中的任一种，所述疗法或治疗剂为癌症的护理标准，其中所述癌症具有TrkA失调。
在一个实施方案中，本文提供了治疗患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用与至少一种选自以下的另外的疗法或治疗剂联合的本发明的化合物或其药学上可接受的盐：放射疗法(如放射性碘疗法、外照射放疗、镭223疗法)，细胞毒素化学治疗剂(如三氧化二砷、博来霉素、卡巴他赛、卡培他滨、卡铂、顺铂、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、柔红霉素、多西他赛、多柔比星、依托泊苷、氟尿嘧啶、吉西他滨、伊立替康、洛莫司汀、甲氨蝶呤、丝裂霉素C、奥沙利铂、紫杉醇、培美曲塞、替莫唑胺、长春新碱)，酪氨酸激酶靶向的治疗剂(如阿法替尼、卡博替尼、西妥昔单抗、克唑替尼、达拉菲尼、埃罗替尼、吉非替尼、伊马替尼、拉帕替尼、尼洛替尼、帕唑帕尼、帕尼单抗、帕妥珠单抗、瑞格非尼、舒尼替尼、曲妥珠单抗)，凋亡调节剂和信号转导抑制剂(如依维莫司、哌立福新、雷帕霉素、索拉非尼、替西罗莫司、曲美替尼、威罗菲尼)，免疫靶向疗法(如阿地白介素、干扰素α-2b、拉贝珠单抗、lambrolizumab、nivolumab、泼尼松、sipuleucel-T)和血管生成靶向疗法(如阿柏西普、贝伐单抗)，其中与另外的疗法或治疗剂联合的本发明的化合物或其药学上可接受的盐的量在治疗所述癌症中为有效的。根据本领域技术人员已知的标准药学实践，这些另外的治疗剂可以与本发明的一种或多种化合物以部分相同或分开的剂型经由相同或不同的施用途径并以相同或不同的施用方案施用。
本文还提供了(i)用于治疗需要其的患者的癌症的药物组合，其包含同时、分开或顺序用于治疗肿瘤疾病的(a)本发明的化合物或其药学上可接受的盐，(b)另外的治疗剂以及(c)任选地至少一种药学上可接受的载体，其中所述化合物或其盐以及另外的治疗剂的量一起有效于治疗所述癌症；(ii)包含此类组合的药物组合物；(iii)用于制备治疗癌症的药剂的此类组合的用途；和(iv)包含作为用于同时、分开或顺序使用的组合制剂的此类组合的商业包装或产品；以及治疗需要其的患者的癌症的方法。
在一个实施方案中，所述组合疗法为用于治疗选自以下的癌症：非小细胞肺癌、乳头状甲状腺癌、多形性胶质母细胞瘤、急性髓性白血病、结肠直肠癌、大细胞神经内分泌癌、前列腺癌、神经母细胞瘤、胰腺癌、黑素瘤、头颈鳞状细胞癌和胃癌。
本发明的又一实施方案提供了治疗哺乳动物的炎症或炎性疾病或病症的方法，其包括向需要其的所述哺乳动物施用有效治疗所述炎症的量的一种或多种式I的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述炎性疾病为炎性肺病(诸如哮喘)、间质性膀胱炎、膀胱疼痛综合征、炎性肠病(包括溃疡性结肠炎和克罗恩病)以及炎症性皮肤病诸如特应性皮炎。
在一个实施方案中，治疗炎症或炎性疾病或病症的方法包括将本发明的化合物与一种或多种另外的药剂联合施用。另外的药剂的实例包括抗-TNF治疗(例如单克隆抗体诸如英利昔单抗(Remicade)、阿达木单抗(修美乐(Humira))、赛妥珠单抗(certolizumab pegol)(Cimzia)和戈利木单抗(golimumab)(欣普尼(Simponi))或循环受体融合蛋白诸如依那西普(etanercept)(Enbrel))，抗代谢物和抗叶酸药物(例如甲氨蝶呤)或靶向激酶抑制剂(例如JAK家族抑制剂Ruxolitinib、Tofacitinib、CYT387、来妥替尼(Lestaurtinib)、Pacritinib和TG101348)。
本发明的又一实施方案提供了治疗哺乳动物的克氏锥虫传染的方法，其包括以有效治疗所述克氏锥虫传染的量向需要其的所述哺乳动物施用一种或多种式I的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的又一实施方案提供了治疗哺乳动物的斯耶格伦氏综合征的方法，其包括以有效治疗所述综合征的量向需要其的所述哺乳动物施用一种或多种式I的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的又一实施方案提供了治疗哺乳动物的子宫内膜异位症的方法，其包括以有效治疗所述子宫内膜异位症的量向需要其的所述哺乳动物施用一种或多种式I的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的又一实施方案提供了治疗哺乳动物的糖尿病性周围神经病变的方法，其包括以有效治疗所述糖尿病性周围神经病变的量向需要其的所述哺乳动物施用一种或多种式I的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的又一实施方案提供了治疗哺乳动物的前列腺炎的方法，其包括以有效治疗所述前列腺炎的量向需要其的所述哺乳动物施用一种或多种式I的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的又一实施方案提供了治疗哺乳动物的骨盆疼痛综合征的方法，其包括以有效治疗所述骨盆疼痛综合征的量向需要其的所述哺乳动物施用一种或多种式I的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的又一实施方案提供了治疗哺乳动物的神经变性疾病的方法，其包括以有效治疗所述神经变性疾病的量向需要其的所述哺乳动物施用一种或多种式I的化合物或其药学上可接受的盐。
如本文所用，“有效量”意指当施用于需要此种治疗的哺乳动物时足以(i)治疗特定疾病、病患或病症，其可用式I的化合物治疗，或(ii)减少、改善或消除本文描述的特定疾病、病患或病症的一种或多种症状的化合物的量。
将对应于这样的量的式I的化合物量将取决于各种因素而变化，但仍然可以由本领域技术人员常规确定，所述因素诸如具体化合物、疾病状态及其严重度、需要治疗的哺乳动物的身份(如，重量)。
如本文所用，术语“哺乳动物”是指患有本文描述的疾病或处于形成本文描述的疾病的风险且包括但不限于豚鼠、犬、猫、大鼠、小鼠、仓鼠和灵长类(包括人类)的温血动物。
本发明的化合物可与通过相同或不同的作用机制发挥作用的一种或多种另外的治疗剂联合使用。另外的治疗剂的实例包括抗炎化合物，类固醇(如，地塞米松、可的松和氟替卡松)，镇痛药诸如NSAID(如，阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛和酮洛芬)和阿片类药物(诸如吗啡)以及化学治疗剂。
本文还提供了药物组合，其包含用于治疗哺乳动物的疼痛的有效量的：(a)至少一种式I的化合物；和(b)至少一种选自抗炎化合物，类固醇(如，地塞米松、可的松和氟替卡松)，镇痛药诸如NSAID(如，阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛和酮洛芬)和阿片类药物(诸如吗啡)的另外的治疗剂，其中(a)和(b)可呈分开的剂型或呈相同剂型。
如本文所用的术语“药物组合”是指由混合或联合多于一种的活性成分所产生的药物疗法，并包括所述活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合”意指将至少一种式I的化合物与至少一种另外的治疗剂均以单一实体或剂量的形式同时地施用于患者。术语“非固定组合”意指至少一种式I的化合物与至少一种另外的治疗剂以单独实体同时地或以可变的干预时间限制顺序地施用于患者，其中此类施用为患者体内提供有效水平的两种或更多种化合物。这些也可用于混合物疗法，如，施用三种或更多种活性成分。
本文还提供了治疗哺乳动物的疼痛的方法，其包括向需要其的哺乳动物共施用有效量的：(a)至少一种式I的化合物；和(b)至少一种选自以下的另外的治疗剂：抗炎化合物，类固醇(如，地塞米松、可的松和氟替卡松)，镇痛药诸如NSAID(如，阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛和酮洛芬)和阿片类药物(诸如吗啡)，降血钙素基因相关的肽受体拮抗剂，亚型-选择性离子通道调节剂，抗惊厥药(例如普瑞巴林(Pregabalin)和加巴喷丁(gabapentin)，双重血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(例如度洛西汀、文拉法辛和米那普仑(milnacipran))以及三环抗抑郁药(诸如阿米替林、去甲替林和去甲丙咪嗪)。
本发明的又一实施方案提供了治疗哺乳动物的骨重塑的调节失衡相关的疾病的方法，其包括以有效治疗所述炎症的量向需要其的所述哺乳动物施用一种或多种式I的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述疾病为骨质疏松症、风湿性关节炎和骨转移。
在一个实施方案中，用于治疗与哺乳动物的骨重塑的调节失衡相关的疾病的方法包括与一种或多种另外的治疗剂或疗法联合施用本发明的TrkA抑制剂。另外的治疗剂或疗法的实例包括抗-TNF治疗(例如单克隆抗体诸如英利昔单抗(Remicade)、阿达木单抗(修美乐)、赛妥珠单抗(Cimzia)和戈利木单抗(欣普尼)或与循环受体融合蛋白诸如依那西普(Enbrel))，抗代谢物和抗叶酸药物(例如甲氨蝶呤)或靶向激酶抑制剂(例如JAK家族抑制剂Ruxolitinib、Tofacitinib、CYT387、来妥替尼、Pacritinib和TG101348)。
术语“共施用”意在涵盖将选定的治疗剂施用至单一患者，并且旨在包括这样的治疗方案，其中通过相同或不同的施用途径或在相同或不同的时间施用所述药剂。该术语涵盖将两种或更多种药剂施用至哺乳动物使得药剂和/或其代谢物同时存在于哺乳动物中。它包括在分开的组合物中同时施用，在分开的组合物中在不同的时间施用和/或在两种药剂均存在的组合物中施用。在一些实施方案中，本发明的化合物和其它治疗剂以单一组合物施用。在一些实施方案中，本发明的化合物和其它药剂在组合物中混合。
本文还提供了含有与选自以下的另外的治疗剂联合治疗哺乳动物的疼痛的式I的化合物的药剂：抗炎化合物，类固醇(如，地塞米松、可的松和氟替卡松)，镇痛药诸如NSAID(如，阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛和酮洛芬)和阿片类药物(诸如吗啡)。
本文还提供了用于与式I的化合物联合治疗哺乳动物的疼痛的含有选自以下的治疗剂的药剂：抗炎化合物，类固醇(如，地塞米松、可的松和氟替卡松)，镇痛药诸如NSAID(如，阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛和酮洛芬)和阿片类药物(诸如吗啡)。
本发明的化合物可以通过任何便利的途径施用，如进入胃肠道(如经直肠或口服)、鼻、肺、肌肉组织或血管或透皮或经皮。化合物可以以任何便利的施用形式被施用，如，片剂、粉末、胶囊、溶液、分散体、悬浮液、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等。此类组合物可以含有药物制剂中常规的组分，如，稀释剂、载体、pH调节剂、增甜剂、填充剂和另外的活性剂。如果期望胃肠外施用，则组合物将为无菌的且呈适合于注射或输注的溶液或悬浮液形式。此类组合物形成本发明的其它方面。
又一制剂可以通过混合本文描述的化合物和载体或赋形剂来制备。合适的载体和赋形剂为本领域技术人员熟知的并且详细描述于，如，Ansel,Howard C等,Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and  Drug Delivery Systems.Philadelphia：Lippincott,Williams&Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R等Remington：The Science and Practic  eof Pharmacy.Philadelphia：Lippincott,Williams&Wilkins,2000；和Rowe,Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,Pharmaceutical Press，2005。制剂还可以包括缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、增甜剂、芳香剂、调味剂、稀释剂和其它已知的添加剂中的一种或多种以提供药物(即，本文描述的化合物或其药物组合物)的精致外观或帮助制造药物产品(即，药剂)。
因此，本发明的又一方面提供了药物组合物，其包含如上文所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐连同药学上可接受的稀释剂或载体。
根据又一实施方案，本发明提供了用于治疗哺乳动物的疼痛的式I的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述疼痛为慢性疼痛。在一个实施方案中，所述疼痛为急性疼痛。在一个实施方案中，所述疼痛为炎性疼痛，神经性疼痛或与癌症、手术或骨折相关的疼痛。
根据又一实施方案，本发明提供了用于治疗哺乳动物的癌症的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在又一实施方案中，本发明提供了用于治疗哺乳动物的炎症或炎性疾病或病症的式I的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述炎性疾病为炎性肺病(诸如哮喘)、间质性膀胱炎、膀胱疼痛综合征、炎性肠病(包括溃疡性结肠炎和克罗恩病)以及炎症性皮肤病诸如特应性皮炎。
在又一实施方案中，本发明提供了用于治疗哺乳动物的感染性疾病，例如克氏锥虫传染的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在又一实施方案中，本发明提供了用于治疗哺乳动物的斯耶格伦氏综合征的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在又一实施方案中，本发明提供了用于治疗哺乳动物的子宫内膜异位症的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在又一实施方案中，本发明提供了用于治疗哺乳动物的糖尿病性周围神经病变的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在又一实施方案中，本发明提供了用于治疗哺乳动物的前列腺炎的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在又一实施方案中，本发明提供了用于治疗哺乳动物的骨盆疼痛综合征的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在又一实施方案中，本发明提供了用于治疗哺乳动物的神经变性疾病的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
根据其它方面，本发明提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗选自疼痛、癌症、炎症、神经变性疾病或克氏锥虫传染的病患的药剂中的用途。在一个实施方案中，所述病患为慢性疼痛。在一个实施方案中，所述病患为急性疼痛。在一个实施方案中，所述疼痛为炎性疼痛，神经性疼痛或与癌症、手术或骨折相关的疼痛。在一个实施方案中，所述病患为癌症。在一个实施方案中，所述病患为炎症。在一个实施方案中，所述病患为神经变性疾病。在一个实施方案中，所述病患为克氏锥虫传染。在一个实施方案中，所述病患为斯耶格伦氏综合征。在一个实施方案中，所述病患为子宫内膜异位症。在一个实施方案中，所述病患为糖尿病性周围神经病变。在一个实施方案中，所述病患为前列腺炎。在一个实施方案中，所述病患为骨盆疼痛综合征。
实施例
以下实施例阐释本发明。在以下描述的实施例中，除非另外指出，否则所有温度以摄氏度阐明。试剂购自商业供应商诸如AldrichChemical Company,Lancaster,TCI或Maybridge并且除非另外指出，否则不经进一步纯化即使用。THF、DCM、甲苯、DMF和二噁烷购自Aldrich(在Sure/SealTM瓶中)并原样使用。
下面阐明的反应通常在氮气或氩气的正压力下或采用干燥管(除非另外说明)在无水溶剂中进行，且反应烧瓶通常配备有橡胶隔垫，用于经由注射器引入基质和试剂。玻璃器皿为烘箱干燥和/或加热干燥的。
柱色谱法在具有硅胶凝胶或C-18反相柱的Biotage系统(制造商：Dyax Corporation)上或在硅胶SepPak筒(Waters)上进行。
生物测定
实施例A-1
TrkA激酶结合测定
TrkA结合活性在TrkALanthaScreenTM Eu激酶结合测定中确定。将5nM His-标记的重组人TrkA(来自Invitrogen，目录No.PV3144的6HIS标记的胞浆区)与含4nM Alexa-Tracer 236(InvitrogenCat.No.PV5592)、2nM生物素化抗-His(Invitrogen Cat.No.PV6090)，以及2nM铕标记的链霉亲和素(Invitrogen Cat.No.PV5899)的缓冲液(25mM MOPS,pH 7.5,5mM MgCl2,0.005％Triton X-100)中孵育。将本发明化合物在DMSO中的三倍连续稀释液加入至最终百分比为2％的DMSO中。在22℃孵育60分钟之后，使用EnVision多模式读板仪(PerkinElmer)经由615nM和665nM处的TR-FRET双波长检测测量反应。使用比率计量的发射因子(ratiometric emission factor)计算对照百分比。通过对对照数据的百分比拟合四参数模型来确定IC50值。
表A提供了当在实施例A的测定中测试时本发明化合物的平均IC50值，其中A表示平均IC50值<100nM；B表示平均IC50值为100至1,000nM，以及C表示平均IC50值为>1,000nM至3,000nM。
表A
p38α激酶结合测定
在p38αLanthaScreenTM Eu激酶结合测定中确定p38α结合活性。将5nM失活的、GST-标记的重组人p38α(来自Invitrogen,目录No.PV3305的GST-标记的胞浆区)与含5nM Alexa-Tracer 199(Invitrogen Cat.No.PV5830)以及2nM铕标记的抗-GST抗体(Invitrogen Cat.No.PV5594)的缓冲液(25mM[Na+]HEPES pH 7.3,10mM MgCl2,100μM NaVO4)中孵育。将本发明化合物在DMSO中的三倍连续稀释液加入至最终百分比为2％的DMSO中。在22℃孵育60分钟之后，使用EnVision多模式读板仪(PerkinElmer)经由615nM和665nM处的TR-FRET双波长检测测量反应。使用比率计量的发射因子计算对照百分比。通过对对照数据的百分比拟合四参数模型确定IC50值。将实施例1-160的化合物在本测定中测试，并发现所有化合物对TrkA的效力比p38α高约1000倍。
实施例B
脱靶激酶剖析
在10μM的浓度下通过Millipore,Inc.以针对其全酶图谱中可获得的所有激酶的KinaseProfilerTM服务测试本发明的代表性化合物(实施例12、32、26和2)的脱靶激酶活性。根据Millipore的说明书在近似于每个单独激酶的Km的ATP浓度下以一式两份运行化合物。结果示于表B。数据报告为对照的百分比(POC)并且为两个平行测定的平均值。
在KinaseProfilerTM中，代表性化合物示出对于抑制TrkA和TrkB的选择性(相对于图中的其它激酶)是显著的且出人意料的。事实上，在10μM的浓度下，所述化合物对于脱靶激酶大部分为失活的，因此预期在治疗剂量下将不会抑制哺乳动物的脱靶激酶。本发明的化合物选择性抑制Trk途径而不会抑制其它脱靶激酶的能力能够翻译成基本上不含与脱靶激酶的抑制相关的副作用的药物谱图。此类药物谱图将代表比先前已经报道的治疗疼痛、炎症、癌症和某些皮肤疾病的更安全方法。
表B
合成中间体的制备
中间体1
(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸苯酯的制备
向3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺(500mg,2.887mmol)在EtOAc(25mL)中的溶液加入氢氧化钠水溶液(2M)(4.33mL,8.660mmol)，随后加入氯甲酸苯酯(0.54mL,4.33mmol)。将反应物在环境温度搅拌过夜，用EtOAc(10mL)稀释并分离各相。将有机相用H2O(10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩成浅黄色固体。将粗产物用己烷(20mL)研磨并过滤，得到呈灰黄色固体的纯产物。MS(apci)m/z＝294.1(M+H)。
中间体2
3-甲氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺
步骤A：5-氨基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3(2H)-酮的制备：将2-氰基丙酸乙酯(5.0g,46mmol)和苯肼(5.9g,46mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物在110℃加热17小时。将混合物冷却至环境温度并浓缩。将残余固体用冷的EtOH研磨并悬浮于Et2O。将固体过滤，用Et2O洗涤并在真空下干燥以得到呈白色固体的产物(3.4g,39％收率)。MS(apci)m/z＝190.0(M-H)。
步骤B：3-甲氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺的制备：向5-氨基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3(2H)-酮(300mg,1.59mmol)在1:1CH2Cl2-MeOH(6.0mL)中的超细悬浮液加入含2M TMSCHN2的己烷(951μL,1.90mmol)。将混合物在环境温度搅拌2小时并加入另外的含2M TMSCHN2的己烷(1.0mL)。将混合物搅拌2小时并浓缩。将残余浆料分配于H2O和50％EtOAc-己烷并搅拌15分钟。去除有机层并用50％EtOAc-己烷(2X)萃取水层。将合并的有机级分用饱和NaCl洗涤并经MgSO4/活性炭干燥。将干燥溶液通过用50％EtOAc-己烷洗脱的SiO2塞洗脱。将洗脱液浓缩成无色浆料，所述浆料在真空下干燥以得到呈白色固体的标题化合物(153mg,47％收率)。1H NMR(CDCl3)δ7.52(d,J＝7.7Hz,2H),7.42(t,J＝7.6Hz,2H),7.24(t,J＝7.3Hz,1H),3.94(s,3H),3.59(br s,2H),1.83(s,3H)ppm。
中间体3
(3-甲氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸苯酯
将3-甲氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺(140mg,0.689mmol)在EtOAc(3.0mL)中的溶液冷却至0℃并依次加入2M NaOH(689μL,1.38mmol)和氯甲酸苯酯(129μL,1.03mmol)。将混合物搅拌5分钟，使其达到环境温度并搅拌3小时。将反应混合物用己烷(3mL)稀释并用H2O(2x)、1M HCl、H2O和饱和NaCl洗涤。将有机级分经MgSO4/活性炭干燥并通过用50％EtOAc-己烷洗脱的SiO2塞过滤。将洗脱液浓缩，并将残余的无色浆料溶解于无水Et2O并浓缩成白色泡沫。将泡沫在己烷下超声处理直至形成超细颗粒悬浮液。将溶剂滗析，将残余固体用己烷洗涤并在真空下干燥以得到呈白色固体的标题化合物(185mg,83％收率)。1H NMR(CDCl3)δ7.50-7.10(m,9H),6.75(未解析的宽峰，1H),6.47(s,1H),3.97(s,3H),1.96(s,3H)ppm。
中间体4
3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺
步骤A：5-氨基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3(2H)-酮的制备：将2-氰基丙酸乙酯(5.0g,46mmol)和苯肼(5.9g,46mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物在110℃加热17小时。将粗物质冷却至环境温度、浓缩并用冷的EtOH和Et2O研磨。将所得固体过滤、用Et2O洗涤并在真空下干燥以得到呈白色固体的产物(3.4g,39％收率)。MS(apci)m/z＝190.0(M-H)。
步骤B：3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺的制备：在环境温度下向5-氨基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3(2H)-酮(10.0g,52.9mmol)在DMF(100mL)中的悬浮液加入K2CO3(14.6g,106mmol)和溴乙烷(4.34mL,58.1)。在搅拌17小时之后，将反应混合物用EtOAc处理并用水(3x)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)、过滤并浓缩以得到产物(5.35g,47％收率)。MS(apci)m/z＝218.1(M+H)。
中间体5
3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸苯酯
使用3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺代替3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺通过如中间体1所述的方法制备。将所述物质(4.43g,13.13mmol,99.8％收率)不经纯化即使用。MS(apci)m/z＝338.1(M+H)。
中间体6
3-溴-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺
向5-氨基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3(2H)-酮(1.00g,5.29mmol)在MeCN(20mL)中的搅拌溶液加入POBr3(2.27g,7.93mmol)。将反应混合物加热回流3小时。将反应物在真空下浓缩。将残余物溶于DCM。小心地加入饱和的NaHCO3水溶液。用DCM萃取水层。将合并的有机萃取物用盐水洗涤、干燥并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(1:2己烷/EtOAc)纯化以得到标题化合物(0.23g,17％收率)。MS(apci)m/z＝252.0；254.0(M+H)。
中间体7
5-(5-氨基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
将3-溴-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺(763mg,3.03mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2(1H)酮(1.42g,6.05mmol)、K2CO3(1.67g,12.1mmol)和Pd(PPh3)4(350mg,0.30mmol)在甲苯(10mL)、水(5mL)和EtOH(2.5mL)中组合并在密封管中升温至95℃保持16小时。将冷却的混合物过滤并将滤液在水(30mL)和EtOAc(30mL)之间分配。用EtOAc(2x20mL)萃取水层并将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并在真空下浓缩。将残余物通过用2％MeOH/DCM洗脱的二氧化硅柱色谱法纯化以获得呈黄色泡沫的标题化合物(504mg,59％收率)。MS(apci)m/z＝281.2(M+H)。
中间体8
(4-甲基-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)氨 基甲酸苯酯
向5-(5-氨基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(2.80g,9.99mmol)在EtOAc(120mL)中的悬浮液加入2N NaOH(14.98mL,29.97mmol)，随后加入氯甲酸苯酯(2.5mL,19.98mmol)。将混合物在环境温度搅拌16小时，然后在水(100mL)和EtOAc(100mL)之间分配并用EtOAc(2x50mL)萃取水层。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO3(50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥、过滤并浓缩以得到呈浅黄色浆料的标题化合物(假定100％收率)，其不经纯化立即使用。MS(apci)m/z＝401.2(M+H)。
中间体9
1-甲基-4-(4-甲基-5-(苯氧基羰基氨基)-1-苯基-1H-吡唑-3-基)-3-(苯氧 基羰基)-1H-咪唑-3-鎓氯化物的制备
步骤A：2-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-3-氧代丙腈的制备。在-78℃下将丙腈(0.893g,16.2mmol)逐滴加入至1M LHMDS(13.0mL,13.0mmol)在THF中的溶液。将混合物搅拌30分钟并逐滴加入1-甲基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(1.00g,6.49mmol)在THF(20mL,加热以溶解原料)中的溶液。使反应物升温至环境温度，搅拌过夜，倒入冰水(50mL)中并用EtOAc(100mL)萃取。使用2N HCl将pH调节至6.5并用EtOAc(100mL)萃取混合物。然后使用2N HCl将pH调节至6并用EtOAc(2x100mL)萃取混合物。将来自pH 6.5的合并的萃取物和pH 6的萃取物干燥(MgSO4)、过滤并浓缩以提供标题化合物(1.02g,6.25mmol,96.4％收率)。MS(apci)m/z＝164.2(M+H)。
步骤B：4-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-胺盐 酸盐的制备。将压力容器装载2-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-3-氧代丙腈(1.00g,6.13mmol)、无水EtOH(12.3mL,6.13mmol)和盐酸苯肼(0.975g,6.74mmol)。将反应物密封，在80℃加热过夜并浓缩以得到标题化合物(1.70g,5.87mmol,95.7％收率)。MS(apci)m/z＝254.1(M+H)。
步骤C：1-甲基-4-(4-甲基-5-(苯氧基羰基氨基)-1-苯基-1H-吡唑-3- 基)-3-(苯氧基羰基)-1H-咪唑-3-鎓氯化物的制备。将4-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-胺盐酸盐(2g,6.90mmol)溶解于100mL CHCl3，加入吡啶(6.386mL,78.96mmol)，随后加入氯甲酸苯酯(2.972mL,23.69mmol)。将反应物在环境温度搅拌2小时并用1NNaOH(100mL)猝灭。分离各层并用DCM洗涤水层。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)并浓缩。将粗物质通过用25-100％丙酮/己烷洗脱的硅胶柱色谱法纯化以得到标题化合物(2.35g,4.752mmol,68.8％收率)。MS(apci)m/z＝494.1(M+H)。该中间体需要与两当量的胺反应以得到所需的脲产物。
中间体10
5-氨基-N,4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酰胺
步骤A：3-氰基-2-氧代丁酸乙酯的制备：于-78℃在N2下在2分钟内向双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(1M于THF中,46.4mL,46.39mmol)在THF(100mL)中的溶液逐滴加入丙腈(3.08mL,53.01mmol)。将混合物在-78℃搅拌1小时，然后在5分钟内逐滴加入草酸二乙酯(6.0mL,44.18mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌45分钟，然后在0℃搅拌4小时，然后用H2O(100mL)稀释并用Et2O(100mL)萃取。将水相用6M HCl(7mL)中和，然后用Et2O(3x100mL)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并浓缩以得到呈黄色浆料的产物(6.6g,96％收率)。1H NMR(CDCl3)δ4.46(q,2H),4.38(dq,1H),1.44(t,3H),1.38(dt,3H)ppm。
步骤B：5-氨基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯的制备：向盐酸苯肼(6.15g,42.54mmol)在EtOH(150mL)中的悬浮液加入3-氰基-2-氧代丁酸乙酯(6.6g,42.54mmol)。将反应混合物加热回流16小时，然后冷却至环境温度。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(50mL)稀释，用DCM(3x100mL)萃取，并将合并的有机相干燥(MgSO4)、过滤并在真空下浓缩。将粗产物通过用含0-60％丙酮的己烷溶液洗脱的二氧化硅柱色谱法纯化以得到呈黄色固体的产物(7.1g,68％收率)。MS(apci)m/z＝246.1(M+H)。
步骤C：5-氨基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸的制备：向5-氨基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.52mg,6.21mmol)在THF(12mL)和MeOH(6mL)中的溶液加入LiOH(2M水溶液,9.31mL,18.6mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌19小时，然后在减压下部分浓缩，然后用6M HCl(3.2mL)中和，用10:90MeOH/DCM(3x25mL)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并浓缩以得到呈黄色固体的标题化合物(1.3g,96％收率)。MS(apci)m/z＝218.1(M+H)。
步骤D：5-氨基-N,4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酰胺的制备：向5-氨基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸(223mg,1.02mmol)在乙腈(10mL)中的溶液加入DIEA(0.71mL,4.10mmol)、盐酸甲胺(138mg,2.05mmol)、DMF(2mL)，随后加入HATU(428mg,1.13mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌19小时，然后在减压下部分浓缩。将混合物通过用5-60％乙腈/水洗脱的反相柱色谱法纯化以得到呈浅黄色固体的标题化合物(182mg,77％收率)。MS(apci)m/z＝231.1(M+H)。
中间体11
4-甲基-3-(甲基氨甲酰基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸苯酯
使用5-氨基-N,4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酰胺代替3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺通过如中间体1所述的方法制备。该粗物质(75.6mg,0.2158mmol,99.4％收率)不经纯化即使用。MS(apci)m/z＝351.1(M+H)。
中间体12
1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-二吡唑]-5-胺
步骤A：1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯：向3000-mL三颈烧瓶中加入2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯(100g,694mmol)，随后加入无水200-proof EtOH(694mL)以获得澄清的浅黄色溶液。将反应物在冰浴中冷却至5℃，然后逐滴加入甲基肼(35.8mL,680mmol)。在肼加入期间观察到剧烈的放热并通过控制加入速率将温度保持在低于12℃。在腈加入完成之后，移除冰浴，并使反应物在环境温度搅拌过夜。将反应物在旋转蒸发器上浓缩成粗制的橙色油状物。将粗产物溶于DCM并再浓缩，然后在高真空保持2天以得到呈褐橙色油状物的标题化合物(106g,99.1％收率)。
步骤B：2-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代丙腈：向配备有顶置式搅拌器和加料漏斗的四颈5升圆底烧瓶装载LHMDS(1444mL,1444mmol)(1.0M于THF中)。在氮气下将溶液在丙酮/干冰浴(内部温度为-79℃)中冷却，随后经由滴液漏斗缓慢加入丙腈(103mL,1444mmol)。将混合物在-80℃搅拌90分钟。然后经由加料漏斗(加入时间：约45分钟；加入期间内部温度保持低于-76℃)逐滴引入1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(106g,688mmol)在无水THF(500mL)中的溶液。在加入完成之后，使反应物缓慢升温至环境温度并搅拌过夜。橙色玻璃沉积在烧瓶底部。将有机物滗析并将橙色玻璃溶解于温水中。将含水混合物用乙醚(3x1000mL)洗涤。然后使用浓HCl和饱和碳酸氢钠溶液将水相的pH调节至5(pH试纸)。用DCM(3x1000mL)萃取水层。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥、过滤并浓缩以得到呈琥珀油状物的2-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代丙腈(92g,82％收率)。MS(apci)m/z＝162.1(M-H)。
步骤C：1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-二吡唑]-5-胺：在环境温度下将3L，3颈圆底烧瓶装载2-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代丙腈(60g,368mmol)、无水乙醇(1000mL)和盐酸苯肼(58g,404mmol)以形成浅黄色悬浮液。将反应容器装配有水冷凝器并回流(使用加热套)过夜。将反应物浓缩，加入1M NaOH(1L)以及析出并收集固体。将固体用水和己烷洗涤。在滤液中沉淀出第二批并收集。压碎合并的固体并用乙醚(500mL)研磨。通过过滤收集固体，用己烷洗涤并在真空下空气干燥以提供1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-3,4'-二吡唑-5-胺(93g,100％收率)。
步骤D：1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-3,4'-二吡唑-5-基氨基甲酸苯酯：在3L圆底烧瓶中装载1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-3,4'-二吡唑-5-胺(50g,197.4mmol)和EtOAc(1000mL)以获得澄清的褐色溶液。向此一次性加入NaOH(2M水溶液)(500mL)以获得浑浊的混合物(水层和有机层均为澄清的，但是在这两层之间观察到沉淀物)。在3分钟之后，在环境温度缓慢加入氯甲酸苯酯(74.29mL,592.2mmol)，放热至33℃。将反应物在环境温度搅拌2小时。加入另外的氯甲酸苯酯(10mL)。在30分钟之后，分离有机物，用盐水洗涤并在真空下浓缩。将产物通过硅胶色谱法(用含75％乙酸乙酯的己烷洗脱)纯化以提供1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-3,4'-二吡唑-5-基氨基甲酸苯酯(60g,81.4％收率)。
中间体13
(1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-二吡唑]-5-基)氨基甲酸苯酯
向3L圆底烧瓶中装载1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-3,4'-二吡唑-5-胺(50g,197.4mmol)和EtOAc(1000mL)以获得澄清的褐色溶液。向此一次性加入NaOH水溶液(2M；500mL)以获得浑浊的混合物(水层和有机层为澄清的，但是在这两层之间观察到沉淀物)。在3分钟之后，在环境温度缓慢加入氯甲酸苯酯(74.29mL,592.2mmol)(在加入期间反应混合物的温度增至33℃)。将反应物在环境温度搅拌2小时。加入另外的氯甲酸苯酯(10mL)。在30分钟之后，分离有机层，用盐水洗涤并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(用含75％乙酸乙酯的己烷洗脱)纯化以提供1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-3,4'-二吡唑-5-基氨基甲酸苯酯(60g,81.4％收率)。
中间体14
(2-苯基-2,4,5,6-四氢环戊并[c]吡唑-3-基)氨基甲酸苯酯
将2-苯基-2,4,5,6-四氢环戊并[c]吡唑-3-胺(6.0g,30.11mmol)在EtOAc(250mL)中的悬浮液首先在冰浴中冷却，随后一次性加入NaOH(2N水溶液,30.11mL,60.23mmol)，然后滴加PhOCOCl(6.800mL,54.20mmol)。将反应物升温至环境温度并搅拌18小时。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释并进行相分离。将有机层用水(2×150mL)和盐水(150mL)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。将粗品溶于DCM并浓缩至干。将粗固体用乙醚/己烷(2:1,2×100mL)研磨、过滤并干燥以提供呈灰白色固体的产物(7.4g,77％收率)。MS(apci)m/z＝320.1(M+H)。
中间体15
3,4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑5-胺
向2-甲基-3-氧代丁腈(295mg,3.038mmol)在EtOH(40mL)中的溶液加入HCl(5-6M于iPrOH中,0.6mL)和苯肼(0.299mL,3.038mmol)。将反应混合物加热回流17小时，然后冷却至环境温度。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释，用DCM(2x25mL)萃取，并将合并的有机相干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。将粗产物通过用0-3％MeOH/DCM洗脱的二氧化硅柱色谱法纯化以得到呈褐色固体的产物(555mg,97％收率)。MS(apci)m/z＝188.2(M+H)。
中间体16
3,4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸苯酯
使用3,4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺代替3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺通过如中间体1所述的方法制备。该粗产物(0.933g,3.036mmol,定量收率)不经纯化即使用。MS(apci)m/z＝308.1(M+H)。
合成实施例
表1提供了一系列可商购获得的化合物，所述化合物可用于合成中间体和实施例。
表1
N/A＝不可用
表1提供了一系列可商购获得的吡唑中间体可用于合成实施例中所述的化合物。
表1
N/A＝不可用
中间体P1
3-(5-氨基-3-叔丁基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸乙酯
向3-肼基苯甲酸乙酯盐酸盐(500mg,2.31mmol)在EtOH(20mL)中的悬浮液加入4,4-二甲基-3-氧代戊腈(318mg,2.54mmol)。将反应混合物加热回流18小时，然后冷却至环境温度并在真空下浓缩。将粗产物通过用0-5％MeOH/DCM洗脱的二氧化硅柱色谱法纯化以得到呈黄色油状物的产物(154mg,23％收率)。MS(apci)m/z＝288.2(M+H)。
用适合的氰基酮替代4,4-二甲基-3-氧代戊腈以及用适合的肼替代3-肼基苯甲酸乙酯盐酸盐通过如中间体P1所述的方法制备表2中的化合物。
表2
中间体P101
2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,4,5,6-四氢环戊并-[c]吡唑-3-胺
步骤A：1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)肼-1,2-二羧酸二叔丁酯的制备：向冷却至-78℃的4-溴-1-甲基-1H-吡唑(1.93mL,18.6mmol)在乙醚(37.3mL)中的溶液加入nBuLi(23.3mL,37.3mmol)。在-78℃搅拌30分钟之后，逐滴加入偶氮二羧酸二叔丁酯(4.29g,18.6mmol)在Et2O(37.3mL,18.6mmol)中的溶液。在1小时之后，将反应混合物升温至-20℃并用冰猝灭。在升温至环境温度之后，将混合物过滤并用Et2O漂洗。将所得固体溶于DCM和水的混合物，并对混合物进行相分离。将有机层用MgSO4干燥、过滤并在真空下浓缩以得到呈白色固体的第一批产物(1.64g,28％收率)。通过用40-60％己烷/EtOAc洗脱的二氧化硅柱色谱法从滤液回收第二批产物(0.51g,8.8％收率)。MS(apci)m/z＝313.0(M+H)。
步骤B：2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,4,5,6-四氢环戊并-[c]吡唑-3- 胺的制备：向1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)肼-1,2-二羧酸二叔丁酯(103mg,0.330mmol)在EtOH(1.65mL,0.330mmol)中的溶液加入浓HCl(137μL,1.65mmol)。将混合物在环境温度搅拌5分钟，然后在冰浴中冷却，随后加入2-氧代环戊烷甲腈(36.0mg,0.330mmol)。在搅拌5分钟之后，将反应混合物升温至环境温度过夜。将反应混合物浓缩并在水与DCM之间进行分配。在相分离之后，将水层碱化(pH 10)，然后用DCM(3×10mL)萃取。将合并的有机萃取物用MgSO4干燥、过滤并在真空下浓缩。将粗物质通过用0-100％乙腈/水洗脱的反相柱色谱法纯化以得到呈黄色固体的产物(4.5mg,6.7％收率)。MS(apci)m/z＝204.1(M+H)。
中间体P102
3-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-胺
步骤A：(四氢-2H-吡喃-4-基)肼盐酸盐的制备：将二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(2.00g,20.0mmol)和肼羧酸叔丁酯(2.64g,20.0mmol)在己烷(20.0mL)中的悬浮液回流2小时。在冷却之后，加入BH3-THF复合物(20.0mL,20.0mmol)并将反应混合物搅拌1小时。然后将混合物用含4N HCl的二噁烷(20.0mL,79.9mmol)处理，随后用3滴水处理。在环境温度搅拌1小时之后，将反应混合物过滤并用EtOAc漂洗以得到呈固体的产物(2.39g,78.4％收率)。MS(apci)m/z＝117.0(M+H)。
步骤B：3-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-胺的制备：用(四氢-2H-吡喃-4-基)双盐酸肼替代3-肼基苯甲酸乙酯盐酸盐通过如制备中间体P1所述的方法制备以得到呈黄色油状物的产物(0.472g,99.9％收率)。MS(apci)m/z＝224.1(M+H)。
中间体P103
2-(吡啶-2-基)-2,4,5,6-四氢环戊并[c]吡唑-3-胺
步骤A：2-(2-(吡啶-2-基)亚肼基)环戊烷-甲腈的制备：将2-肼基吡啶(0.200g,1.83mmol)和2-氧代环戊烷甲腈(0.200g,1.83mmol)在MeOH(9.16mL)中的溶液用浓HCl(0.764mL,9.16mmol)处理并回流16小时。将反应混合物真空浓缩并在水与DCM之间进行分配。在相分离之后，将水层用DCM洗涤，碱化(饱和的NaHCO3,pH 10)并用DCM萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥、过滤并浓缩。将粗物质通过用100％EtOAc洗脱的二氧化硅柱色谱法纯化以得到产物(0.289g,78.6％收率)。MS(apci)m/z＝201.2(M+H)。
步骤B：2-(吡啶-2-基)-2,4,5,6-四氢环戊并[c]吡唑-3-胺的制备：将2-(2-(吡啶-2-基)亚肼基)环戊烷甲腈(0.243g,1.21mmol)在EtOH(6.06mL,1.21mmol)中的溶液用6M HCl(0.202mL,1.21mmol)处理并回流3天。在去除溶剂之后，将粗残余物用水稀释、碱化(饱和的NaHCO3,pH 10)并用DCM萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥、过滤并浓缩。将粗物质通过用50％EtOAc/己烷洗脱的二氧化硅柱色谱法纯化以得到产物(0.198g,81.6％收率)。MS(apci)m/z＝201.2(M+H)。
中间体P104
2-(吡啶-3-基)-2,4,5,6-四氢环戊并[c]吡唑-3-胺
用3-肼基吡啶替代2-肼基吡啶通过如中间体P103所述的方法制备以得到标题产物。MS(apci)m/z＝201.1(M+H)。
中间体P105
6,6-二甲基-2-苯基-2,4,5,6-四氢环戊并[c]吡唑-3-胺
步骤A：5-氯-2,2-二甲基戊腈的制备：在搅拌下将异丁腈(1.38g,20.0mmol)和1-溴-3-氯丙烷(3.46g,22.0mmol)顺序加入至1M双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂的溶液(20.0mL,20.0mmol)中。在70℃搅拌16小时之后，将反应混合物用水猝灭，然后用DCM萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥、过滤并在真空下浓缩以得到5-氯-2,2-二甲基戊腈(2.91g,100％收率)。1H NMR(CDCl3)3.57-3.61(m,2H),1.94-2.02(m,2H),1.67-1.72(m,2H),1.37(s,6H)。
步骤B：2,2-二甲基己二腈的制备：将5-氯-2,2-二甲基戊腈(2.91g,20.0mmol)和NaCN(1.57g,32.0mmol)在DMF(20.0mL)和水(1mL)中的悬浮液在100℃加热16小时。在冷却之后，将反应混合物用水稀释并回流30分钟，然后冷却，倒入水并搅拌3小时。然后用Et2O萃取溶液。将合并的Et2O萃取物用H2O洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩以得到产物(2.20g,80.7％收率)。1H NMR(CDCl3)2.42-2.47(m,2H),1.83-1.92(m,2H),1.67-1.72(m,2H),1.39(s,6H)。
步骤C：3,3-二甲基-2-氧代环戊烷甲腈的制备：将KOtBu(0.511g,4.55mmol)在甲苯(18.4mL)中的悬浮液用2,2-二甲基己二腈(1.00g,7.34mmol)的甲苯(2.0mL)溶液处理并在80℃加热2小时。然后将反应混合物冷却至环境温度并用水猝灭。分离混合物并将有机层用2NHCl(20mL)搅拌16小时。分离混合物并将有机层用MgSO4干燥、过滤并在真空下浓缩至黄白色固体。将粗固体通过用10-40％EtOAc/己烷洗脱的二氧化硅柱色谱法纯化以得到产物(0.250g,24.8％收率)。1HNMR(CDCl3)3.20-3.26(m,1H),2.38-2.47(m,1H),2.14-2.25(m,1H),1.97-2.05(m,1H),1.74-1.83(m,1H),1.14(s,6H)。
步骤D：6,6-二甲基-2-苯基-2,4,5,6-四氢环戊并[c]吡唑-3-胺的制备：用苯肼替代3-肼基苯甲酸乙酯盐酸盐并且用3,3-二甲基-2-氧代环戊烷甲腈替代4,4-二甲基-3-氧代戊腈通过如中间体P1所述的方法制备以得到呈黄色固体的产物(0.192g,46.2％产率)。MS(apci)m/z＝228.2(M+H)。
中间体P106
7,7-二甲基-2-苯基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-3-胺
步骤A：2,2-二甲基庚二腈的制备：用1-溴-4-氯丁烷替代1-溴-3-氯丙烷通过如中间体P105，步骤A和B所述的方法制备以得到产物(2.21g,73.7％收率)。1H NMR(CDCl3)2.37-2.42(m,2H),1.53-1.77(m,6H),1.36(s,6H)。
步骤B：3,3-二甲基-2-氧代环己腈的制备：将KOtBu(0.463g,4.13mmol)在甲苯(16.6mL)中的悬浮液用2,2-二甲基庚二腈(1.00g,6.66mmol)在甲苯(2.0mL)中的溶液处理并在80℃加热保持48小时。在冷却至环境温度之后，将反应混合物用水猝灭，进行相分离，并将有机层用2N HCl(20mL)搅拌16小时。在相分离之后，将有机层用MgSO4干燥、过滤并在真空下浓缩。将粗物质通过用10-20％EtOAc/己烷洗脱的二氧化硅柱色谱法纯化以得到产物(0.374g,37.2％收率)。1HNMR(CDCl3)3.72-3.78(m,1H),2.42-2.50(m.1H),1.78-2.04(m,4H),1.60-1.70(m,1H),1.21(s,3H),1.16(s,3H)。
步骤C：7,7-二甲基-2-苯基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-3-胺的制备：用苯肼替代3-肼基苯甲酸乙酯盐酸盐并且用3,3-二甲基-2-氧代环己腈替代4,4-二甲基-3-氧代戊腈通过如中间体P1所述的方法制备以得到呈灰白色固体的产物(0.490g,54.2％收率,66％纯度)。MS(apci)m/z＝242.2(M+H)。
中间体P107
3-异丙基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺
步骤A：2,4-二甲基-3-氧代戊腈的制备：于-78℃在N2下向丙腈(518mg,9.40mmol)在THF(50mL,7.83mmol)中的溶液缓慢加入双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(1M于THF中)(7.83mL,7.83mmol)。在30分钟之后，逐滴加入异丁酸甲酯(0.898mL,7.83mmol)并将反应混合物升温至0℃。形成黄色沉淀物，将反应混合物搅拌1小时，然后用H2O(50mL)稀释以溶解固体。用Et2O(25mL)萃取混合物，将碱性水相用2M HCl(5mL)酸化并用Et2O(2x50mL)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩以得到产物(421mg,42.9％收率)。
步骤B：3-异丙基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺的制备：用苯肼替代3-肼基苯甲酸乙酯盐酸盐并且用4,4-二甲基-3-氧代戊腈替代2,4-二甲基-3-氧代戊腈通过如中间体P1所述的方法制备以得到呈黄色浆料的产物(0.587g,81.1％收率)。MS(apci)m/z＝216.2(M+H)。
中间体P108
2-苯基-4,6-二氢-2H-呋喃并[3,4-c]吡唑-3-胺
步骤A：4-氧代四氢呋喃-3-甲腈的制备：向KOtBu(996.6mg,8.881mmol)在THF(640.4mg,8.881mmol)中的冷却至0℃的悬浮液中逐滴加入2-羟基乙酸甲酯(675.7μL,8.881mmol)并搅拌10分钟。然后加入丙烯腈(589.1μL,8.881mmol)并将反应物在环境温度搅拌。在3小时之后，将反应物用H2O(50mL)稀释，然后用Et2O(25mL)萃取以去除任何起始酯。将碱性水相用2M HCl(5mL)酸化，然后用Et2O(2x50mL)萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥、过滤并浓缩以得到浅棕色油状物(446mg,45.2％收率)。1H NMR(CDCl3)4.63(t,1H),4.24(t,1H),4.14(d,1H),4.02(d,1H),3.57(t,1H)。
步骤B：2-苯基-4,6-二氢-2H-呋喃并[3,4-c]吡唑-3-胺的制备：用苯肼替代3-肼基苯甲酸乙酯盐酸盐并且用4,4-二甲基-3-氧代戊腈替代4-氧代四氢呋喃-3-甲腈通过如中间体P1所述的方法制备以得到呈红褐色浆料的产物(182mg,22.5％收率)。MS(apci)m/z＝202.1(M+H)。
中间体P109
3-(甲氧基甲基)-1-苯基-1H-吡唑-5-胺
步骤A：4-甲氧基-3-氧代丁腈的制备：于-78℃在N2下中向2-甲氧基乙酸甲酯(0.4753mL,4.803mmol)在THF(20mL,4.803mmol)中的溶液加入乙腈(0.3033mL,5.763mmol)，随后加入双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(1M于THF中)(4.803mL,4.803mmol)。在搅拌1小时之后，将反应混合物升温至0℃并搅拌1小时。然后将反应混合物用H2O(25mL)稀释，用Et2O(25mL)洗涤，然后用2M HCl(1.5mL)中和。将其用Et2O(2x25mL)萃取并将合并的有机相用盐水(25mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩以得到产物(169mg,31.1％收率)。1H NMR(CDCl3)δ4.09(s,2H),3.66(s,2H),3.46(s,3H)
步骤B：3-(甲氧基甲基)-1-苯基-1H-吡唑-5-胺的制备：用苯肼替代3-肼基苯甲酸乙酯盐酸盐并且用4,4-二甲基-3-氧代戊腈替代4-甲氧基-3-氧代丁腈通过如中间体P1所述的方法制备以得到呈浅黄色残余物的产物(6.0mg,2.0％收率)。MS(apci)m/z＝204.0(M+H)。
中间体P110
3-(甲氧基甲基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺
根据如中间体P109所述的方法用丙腈取代乙腈制备以得到呈橙色残余物的产物。MS(apci)m/z＝218.0(M+H)。
中间体P111
2-(5-氨基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙-1-醇
步骤A：3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2,2-二甲基-丙酸甲酯的 制备：将3-羟基-2,2-二甲基丙酸甲酯(1.000g,7.567mmol)、TBDMS-Cl(1.140g,7.567mmol)和咪唑(0.5666g,8.323mmol)溶解于DMF(5mL,7.567mmol)并在环境温度搅拌过夜。将反应混合物用H2O(25mL)稀释并用EtOAc(2x25mL)萃取。将合并的有机相用盐水(25mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩以得到产物(1.92g,103％收率)。1H NMR(CDCl3)δ3.66(s,3H),3.57(s,2H),1.15(s,6H),0.87(s,9H),0.02(s,6H)。
步骤B：5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-4,4-二甲基-3-氧代戊腈 的制备：根据中间体P109所述的方法用3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯取代2-甲氧基乙酸甲酯以得到呈浅黄色残余物的产物。1H NMR(CDCl3)δ3.70(s,2H),3.55(s,2H),1.15(s,6H),0.89(s,9H),0.06(s,6H)。
步骤C：2-(5-氨基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙-1-醇的制备：用苯肼替代3-肼基苯甲酸乙酯盐酸盐并且用3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯替代4,4-二甲基-3-氧代戊腈通过如中间体P1所述的方法制备以得到呈黄色浆料的产物(74mg,66％收率)。MS(apci)m/z＝232.2(M+H)。
中间体P112
2-(5-氨基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙-1-醇
根据中间体P111所述的方法用丙腈取代乙腈制备以得到呈黄色残余物的产物。MS(apci)m/z＝246.2(M+H)。
中间体P113
3-(3-甲氧基丙基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺
根据中间体P109所述的方法，在步骤A中用4-甲氧基丁酸甲酯取代2-甲氧基乙酸甲酯并且用丙腈取代该步骤中的乙腈制备以得到呈橙棕色浆料的产物。MS(apci)m/z＝246.1(M+H)。
中间体P114
1,1'-二甲基-1H,1'H-3,4'-二吡唑-5-胺
步骤A：3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代丙腈的制备：将1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(500mg,3.24mmol)、甲苯(7.50mL,70.4mmol)和乙腈(346μL,6.49mmol)的溶液用KOtBu(1092mg,9.73mmol)一次性处理以得到浑浊的溶液。使反应物在环境温度搅拌一小时，并通过HPLC分析确定反应完成。将混合物用水(7.5mL)处理并搅拌1分钟，然后用3M HCl(3027μL,9.08mmol)酸化至pH 5.5-6。用乙酸乙酯(3x5mL)萃取水层并将合并的有机萃取物在真空下浓缩以得到黄色粘性油状物，所述油状物在置于高真空下时完全固化以得到产物(102mg,21.1％收率)。1H NMR(CDCl3)8.02(s,1H),7.94(s,1H),3.98(s,3H),3.82(s,2H)
步骤B：1,1'-二甲基-1H,1'H-3,4'-二吡唑-5-胺的制备：用甲基肼替代3-肼基苯甲酸乙酯盐酸盐并且用3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代丙腈取代4,4-二甲基-3-氧代丙腈通过如中间体P1所述的方法制备以得到呈乳白色固体的产物(45mg,44.6％收率)。MS(apci)m/z＝178.1(M+H)。
中间体P115
4-氯-1,3-二苯基-1H-吡唑-5-胺
向1,3-二苯基-1H-吡唑-5-胺(表1；0.100g,0.425mmol)在乙腈(2mL)中的溶液加入N-氯琥珀酰亚胺(0.0568g,0.425mmol)。将浅黄色溶液在环境温度搅拌3小时，然后在真空下浓缩并通过用20％EtOAc/己烷洗脱的二氧化硅柱色谱法纯化以得到呈浅棕色油状物的产物(0.10g,87％收率)。MS(apci)m/z＝270.0(M+H)。
中间体P116
4-溴-1,3-二苯基-1H-吡唑-5-胺
根据中间体P115所述的程序用N-溴琥珀酰亚胺替代N-氯琥珀酰亚胺来制备。MS(apci)m/z＝313.9(M+H)。
中间体P117
4-氯-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺
根据中间体P115所述的程序用3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺替代1,3-二苯基-1H-吡唑-5-胺来制备。MS(apci)m/z＝207.9(M+H)。
中间体P118
4-溴-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺
根据中间体P117所述的程序用N-溴琥珀酰亚胺替代N-氯琥珀酰亚胺来制备。MS(apci)m/z＝251.9(M+H)。
中间体P119
4-氯-1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-胺
根据中间体P115所述的程序用1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-胺替代1,3-二苯基-1H-吡唑-5-胺来制备(表1)。MS(apci)m/z＝208.0(M+H)。
中间体P120
4-溴-1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-胺
根据中间体P119所述的程序用N-溴琥珀酰亚胺替代N-氯琥珀酰亚胺来制备。MS(apci)m/z＝251.9(M+H)。
中间体P121
1-甲基-3-(4-(甲基硫基)苯基)-1H-吡唑-5-胺
步骤A：3-(4-(甲基硫基)苯基)-3-氧代丙腈的制备：向NaH(60％于矿物油中)(154mg,3.84mmol)在二噁烷(25.0mL,2.74mmol)中的悬浮液加入乙腈(0.217mL,4.12mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌30分钟，然后用4-(甲基硫基)苯甲酸甲酯(500mg,2.74mmol)处理并加热回流保持15小时。将悬浮液冷却，然后用水(25mL)稀释并用Et2O(25mL)洗涤。用2M HCl(1.8mL)中和水层并用Et2O(2x25mL)萃取水层。将合并的有机相用盐水(25mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得残余物通过用0-5％MeOH/DCM洗脱的二氧化硅柱色谱法纯化以得到产物(317mg,60.4％收率)。1H NMR(CDCl3)δ7.82(d,2H),7.30(d,2H),4.02(s,2H),2.54(s,3H)。
步骤B：1-甲基-3-(4-(甲基硫基)苯基)-1H-吡唑-5-胺的制备：用甲基肼替代3-肼基苯甲酸乙酯盐酸盐并且用3-(4-(甲基硫基)苯基)-3-氧代丙腈替代4,4-二甲基-3-氧代戊腈通过如中间体P1所述的方法制备以得到呈黄色固体的产物(0.307g,96.7％收率)。MS(apci)m/z＝220.0(M+H)。
中间体P122
2-(5-氨基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙腈
根据中间体P121的程序，在步骤A中用2-氰基-2-甲基丙酸乙酯替代4-(甲基硫基)苯甲酸甲酯并且在步骤B中用盐酸苯肼替代甲基肼来制备。MS(apci)m/z＝227.1(M+H)。
中间体P123
3-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-胺
步骤A：3-(4-(苄氧基)苯基)-3-氧代丙腈的制备：根据中间体P121所述的程序，在步骤A中用4-(苄氧基)苯甲酸甲酯替代4-(甲基硫基)苯甲酸甲酯来制备。1H NMR(CDCl3)δ7.90(d,2H),7.42(m,4H),7.37(m,1H),7.05(d,2H),5.16(s,2H),4.00(s,2H)。
步骤B：3-(4-(苄氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-胺的制备：用甲基肼替代3-肼基苯甲酸乙酯盐酸盐并且用3-(4-(苄氧基)苯基)-3-氧代丙腈替代4,4-二甲基-3-氧代戊腈通过如中间体P1所述的方法制备以得到呈黄色固体的产物。MS(apci)m/z＝280.1(M+H)。
步骤C：4-(5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯酚的制备：向3-(4-(苄氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(47mg,0.17mmol)在EtOH(5.0mL)中的溶液加入5％Pd/C(9.0mg,0.0084mmol)并在H2气球下搅拌17小时。将反应混合物通过过滤，用EtOH漂洗并在真空下浓缩以得到产物(28mg,88％收率)。MS(apci)m/z＝190.1(M+H)。
步骤D：3-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-胺的制 备：向4-(5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯酚(14mg,0.074mmol)在DMSO(0.50mL,7.0mmol)中的溶液加入Cs2CO3(48mg,0.15mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(9.7μL,0.10mmol)。将反应混合物搅拌16小时，然后用水(10mL)稀释并用DCM(3x10mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩以得到粗产物(22mg,120％收率)。所述粗产物不经纯化即用于随后步骤。MS(apci)m/z＝248.0(M+H)。
中间体P124
1'-甲基-1-苯基-1H,1'H-3,4'-二吡唑-5-胺
根据中间体P114所述的程序，在步骤B中用苯肼替代甲基肼来制备。MS(apci)m/z＝240.0(M+H)。
中间体P125
4-甲氧基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺
根据中间体P121的程序，在步骤A中用乙酸乙酯替代4-(甲基硫基)苯甲酸甲酯以及用2-甲氧基乙腈替代乙腈并且在步骤B中用盐酸苯肼替代甲基肼来制备。MS(apci)m/z＝204.0(M+H)。
中间体P126
(5-氨基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)甲醇
根据中间体P112的程序，在步骤A中用2-羟基乙酸乙酯替代3-羟基-2,2-二甲基丙酸甲酯来制备。MS(apci)m/z＝204.1(M+H)。
中间体P127
2-(5-氨基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)乙醇
根据中间体P112的程序，在步骤A中用3-羟基丙酸甲酯替代3-羟基-2,2-二甲基丙酸甲酯来制备。MS(apci)m/z＝218.0(M+H)。
中间体P128
3-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺
步骤A：5-甲氧基-2-甲基-3-氧代戊腈的制备：于-78℃在N2下向NaNH2(50重量％于甲苯中的悬浮液)(330mg,4.23mmol)在THF(25mL,4.23mmol)中的悬浮液加入丙腈(0.448mL,6.35mmol)，并将反应混合物搅拌30分钟。加入3-甲氧基丙酸甲酯(0.495mL,4.23mmol)并将反应混合物在-78℃搅拌1小时，然后在0℃搅拌2.5小时。将反应混合物用H2O(25mL)稀释并用Et2O(25mL)洗涤。将碱性水相用2M HCl(1.6mL)中和，然后用Et2O(3x25mL)萃取。将合并的有机相用盐水(25mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩以得到呈淡绿色油状物的粗产物(171mg)。将所述粗混合物直接用于下一步骤。
步骤B：3-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺的制备：用5-甲氧基-2-甲基-3-氧代戊腈替代4,4-二甲基-3-氧代戊腈并且用盐酸苯肼替代3-肼基苯甲酸乙酯盐酸盐通过如中间体P1所述的方法制备以得到呈黄色固体的产物(56mg,20％收率)。MS(apci)m/z＝232.0(M+H)。
中间体P129
(5-氧桥-2-苯基-4,6-二氢-2H-噻吩并[3,4-c]吡唑-3-基)氨基甲酸苯 酯
将2-苯基-4,6-二氢-2H-噻吩并[3,4-c]吡唑-3-基氨基甲酸苯酯(中间体P130,步骤B；50mg,0.15mmol)的THF(4mL)溶液用外部干冰/MeCN浴冷却至-50℃并用3-氯过氧苯甲酸(33mg,0.13mmol)的THF(2mL)溶液处理。在搅拌1小时之后，将混合物用Na2S2O3和水猝灭，用EtOAc萃取，用NaHCO3和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩以得到产物，所述产物不经进一步纯化即直接用于下一步。MS(apci)m/z＝354.1(M+H)。
中间体P130
(5,5-二氧桥-2-苯基-4,6-二氢-2H-噻吩并[3,4-c]吡唑-3-基)氨基甲 酸苯酯
步骤A：2-苯基-4,6-二氢-2H-噻吩并[3,4-c]吡唑-3-胺的制备：将4-氧代四氢噻吩-3-甲腈(1.00g,7.86mmol)和盐酸苯肼(1.25g,8.65mmol)在无水EtOH(40mL)中的悬浮液回流2小时。在减压下去除溶剂之后，将白色固体残余物用1N NaOH(40mL)研磨。通过过滤收集固体，用0.1N NaOH、水和己烷(各约10mL)洗涤，然后在高真空干燥以得到呈白色固体的产物(1.6g,95％收率)。MS(apci pos)m/z＝218.1(M+H)。
步骤B：2-苯基-4,6-二氢-2H-噻吩并[3,4-c]吡唑-3-基氨基甲酸苯 酯的制备。向2-苯基-4,6-二氢-2H-噻吩并[3,4-c]吡唑-3-胺(500mg,2.30mmol)在EtOAc(10mL)中的悬浮液加入NaOH(2M水溶液,2.3mL,4.60mmol)，随后滴加氯甲酸苯酯(0.400mL,3.22mmol)。在环境温度搅拌2小时之后，逐滴加入另一部分的氯甲酸苯酯(0.16mL,1.3mmol)并将反应物在环境温度搅拌15小时。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释并进行相分离。将有机相用H2O、盐水(各25mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥、过滤并浓缩。将粗物质通过用5-70％乙腈/水洗脱的反相柱色谱法纯化以得到呈白色固体的产物(0.5g,64％收率)。MS(apci pos)m/z＝338.1(M+H)。
步骤C：(5,5-二氧桥-2-苯基-4,6-二氢-2H-噻吩并[3,4-c]吡唑-3-基) 氨基甲酸苯酯的制备。在0℃下向2-苯基-4,6-二氢-2H-噻吩并[3,4-c]吡唑-3-基氨基甲酸苯酯(50mg,0.15mmol)在DCM(1.5mL)中的浑浊液加入MCPBA(91mg,0.37mmol,70-75％水复合物)，并将混合物在环境温度搅拌10分钟。然后将混合物用DCM(3mL)稀释并用饱和的NaHCO3水溶液(3×2mL)和饱和的Na2S2O3(3×2mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥、过滤并在减压下浓缩以得到呈浅黄色泡沫固体的标题产物(31mg,57％收率,95％纯度)。MS(apci pos)m/z＝371.0(M+H)。
中间体P132
1-甲基-3-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑-5-胺
步骤A：3-氧代-3-(吡嗪-2-基)丙腈的制备：向NaH(60％于矿物油中,81.1mg,2.03mmol)在二噁烷(15mL)中的悬浮液加入乙腈(0.114mL,2.17mmol)，随后加入吡嗪-2-羧酸甲酯(200mg,1.45mmol)并将反应物加热回流2.5小时。将反应混合物冷却至环境温度，用H2O(25mL)稀释并用Et2O(25mL)萃取。将水相用2M HCl水溶液(0.7mL)中和，然后用10％MeOH/DCM(3x25mL)萃取。将合并的有机相用盐水(25mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩以得到呈橙色浆料的粗产物(134mg,62.9％收率)。1H NMR(CDCl3)δ9.32(d,1H),8.87(d,1H),8.68(dd,1H),4.34(s,2H)。
步骤B：1-甲基-3-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑-5-胺的制备：向3-氧代-3-(吡嗪-2-基)丙腈(67.0mg,0.455mmol)在EtOH(5mL)中的悬浮液加入甲基肼(0.024mL,0.455mmol)。将反应混合物回流15小时，然后真空浓缩。将粗产物通过用0-5％MeOH/DCM洗脱的二氧化硅柱色谱法纯化以得到呈棕色残余物的产物(33mg,41％收率)。MS(apci)m/z＝176.2(M+H)。
中间体P133
1-甲基-3-(5-甲基吡嗪-2-基)-1H-吡唑-5-胺
通过如中间体P107所述的方法，在步骤A中用5-甲基吡嗪-2-羧酸甲酯替代异丁酸甲酯并且用乙腈替代丙腈来制备，以得到3-(5-甲基吡嗪-2-基)-3-氧代丙腈。在步骤B中，通过甲基肼取代苯肼以得到标题吡唑。MS(apci)m/z＝190.2(M+H)。
中间体P134
1,4-二甲基-3-(5-甲基吡嗪-2-基)-1H-吡唑-5-胺
通过如中间体P107所述的方法，在步骤A中用5-甲基吡嗪-2-羧酸甲酯替代异丁酸甲酯制备以得到2-甲基-3-(5-甲基吡嗪-2-基)-3-氧代丙腈。在步骤B中，通过甲基肼取代苯肼以得到标题化合物。MS(apci)m/z＝204.1(M+H)。
中间体P135
3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺
步骤A：5-氨基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3(2H)-酮的制备：将2-氰基丙酸乙酯(5.0g,46mmol)和苯肼(5.9g,46mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物在110℃加热17小时。将粗物质冷却至环境温度、浓缩并用冷的EtOH和Et2O研磨。将所得固体过滤、用Et2O洗涤并在真空下干燥以得到呈白色固体的产物(3.4g,39％收率)。MS(apci)m/z＝190.0(M-H)。
步骤B：3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺的制备：在环境温度下向5-氨基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3(2H)-酮(10.0g,52.9mmol)在DMF(100mL)中的悬浮液加入K2CO3(14.6g,106mmol)和溴乙烷(4.34mL,58.1)。在搅拌17小时之后，将反应混合物用EtOAc处理并用水(3x,以获得N-烷基化产物)和盐水洗涤，用MgSO4干燥、过滤并浓缩以得到产物(5.35g,47％收率)。MS(apci)m/z＝218.1(M+H)。
通过如中间体P135所述的方法，用适合的烷基卤化物或甲磺酸烷基酯替代溴乙烷来制备表3中的化合物。
表3
中间体P136
3-(苄氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-胺
步骤A：5-氨基-1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-3(2H)-酮的制备：向2-氰基-2-苯基乙酸乙酯(2.56g,13.3mmol)在EtOH(10mL)中的悬浮液逐滴加入甲基肼(1.09mL,19.9mmol)。将反应物在85℃加热保持15小时。将反应混合物冷却至0℃并过滤。将所得固体用冷的EtOH(20mL)和Et2O(20mL)洗涤以得到所需产物(2.10g,83.7％收率)。MS(apci)m/z＝190.2(M+H)
步骤B：3-(苄氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-胺的制备：将5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3(2H)-酮(0.35g,3.1mmol)、苄基氯(0.43g,3.4mmol)和K2CO3(1.3g,9.3mmol)在DMF(4mL)中的悬浮液在70℃加热17小时。在冷却之后，将反应混合物用EtOAc处理，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥并在真空下浓缩。将粗产物通过用2-6％MeOH/DCM洗脱的二氧化硅柱色谱法纯化以得到标题化合物(0.16g,25％收率)。MS(apci)m/z＝204.0(M+H)。
中间体P137
3-甲氧基-1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-5-胺
向5-氨基-1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-3(2H)-酮(制备中间体P136的步骤A；208mg,1.10mmol)和K2CO3(456mg,3.30mmol)在DMF(5mL)中的悬浮液逐滴加入碘甲烷(172mg,1.21mmol)。将反应混合物搅拌15小时。将溶剂在减压下去除并将残余物通过用33％EtOAc/己烷洗脱的二氧化硅柱色谱法纯化以得到标题吡唑(66.0mg,30.4％收率)。MS(apci)m/z＝204.1(M+H)。
中间体P138
3-乙氧基-1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-5-胺
如中间体P137所述，在步骤B中用碘乙烷取代碘甲烷来制备以得到标题化合物。MS(apci)m/z＝218.2(M+H)。
中间体P139
3-乙氧基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺
根据中间体135所述的程序，在步骤A中用乙基-2-氰基乙酸酯替代乙基-2-氰基丙酸酯来制备。MS(apci)m/z＝204.0(M+H)。
来通过如中间体P135所述的方法，用适合的烷基卤化物、甲磺酸烷酯或环氧化物替代溴乙烷制备下表中的化合物。
中间体151
1'-(2-甲氧基乙基)-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-二吡唑]-5-胺
步骤A：1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸甲酯的制备：在0℃下于氮气中向NaH(60％油状分散体,0.346g,8.66mmol)在DMF(20mL)中的搅拌悬浮液逐滴加入1H-1,2,4-三唑-3-羧酸甲酯(1.00g,7.87mmol)在DMF(20mL)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌1小时。逐滴加入MeI(0.982mL,15.7mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌过夜。将反应物倒入冷水中并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱法(3:1己烷/EtOAc)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(0.380g,34％收率)。MS(apci)m/z＝142.1(M+H)。
步骤B：1'-(2-甲氧基乙基)-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-二吡唑]-5-胺的制 备：根据中间体P109所述的方法，在步骤A中使用1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸甲酯取代2-甲氧基乙酸甲酯并且用丙腈替代乙腈来制备。MS(apci)m/z＝255.1(M+H)。
中间体152
1'-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-二吡唑]-5-胺
根据中间体P109所述的方法，在步骤A中使用1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯取代2-甲氧基乙酸甲酯并且用丙腈替代乙腈来制备。
中间体153
5-氨基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲腈
在0-5℃下向苯胺(2.02g,21.7mmol)在6N HCl(22mL)中的搅拌溶液逐滴加入NaNO2(1.50g,21.7mmol)在水(20mL)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌15分钟。加入乙酸(10mL)。在0℃下将该溶液逐滴加入至2,3-二氰基丁酸乙酯(根据如Bioorganic&MedicinalChemistry,2004,12,3345-3356中所述的程序制备,3.60g,21.7mmol)在乙酸(12mL)和水(18mL)中的搅拌溶液。在搅拌1小时之后，逐滴加入浓氢氧化铵(50mL)随后加入THF(50mL)。将反应物在环境温度搅拌过夜。分离有机层。用EtOAc萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤、干燥并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(3:1己烷/EtOAc)纯化以得到标题化合物(2.95g,69％收率)。MS(apci)m/z＝198.9(M+H)。
中间体155
4-甲基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-胺
步骤A：2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-羧酸乙酯的制备：于50℃在氮气下将2H-1,2,3-三唑-4-羧酸乙酯(2.00g,14.2mmol)、K2CO3(3.53g,25.5mmol)和甲基碘(3.54mL,56.7mmol)在乙腈(40mL)中的混合物搅拌过夜。在冷却至环境温度之后，将混合物通过过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(4:1己烷/EtOAc)纯化以得到标题化合物(0.780g,35％收率)。MS(apci)m/z＝156.0(M+H)。
步骤B：4-甲基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-1-苯基-1H-吡唑-5- 胺的制备：根据中间体P109所述的方法，在步骤A中使用2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-羧酸乙酯取代2-甲氧基乙酸甲酯并且用丙腈替代乙腈来制备。MS(apci)m/z＝254.9(M+H)。
中间体156
3-溴-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺：
向5-氨基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3(2H)-酮(中间体P135,步骤A,1.00g,5.29mmol)在MeCN(20mL)中的搅拌溶液加入POBr3(2.27g,7.93mmol)。将反应混合物加热回流3小时。将反应物在真空下浓缩。将残余物溶于DCM。小心地加入饱和的NaHCO3水溶液。用DCM萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤、干燥并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(1:2己烷/EtOAc)纯化以得到标题化合物(0.23g,17％收率)。MS(apci)m/z＝251.8(M+H)。
中间体157
3-氨基-5-甲基-2-苯基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
步骤A：5-氨基-4-((甲基氨基)甲基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯 的制备：向5-氨基-4-甲酰基-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(根据J.Heterocyclic Chemistry,2010,47,第287-291页中所述制备,142mg,0.548mmol)在DCM(3mL)中的搅拌溶液加入含2.0M MeNH2的THF(0.822mL,1.64mmol)。加入两滴乙酸。将反应混合物在环境温度搅拌过夜。加入MeOH(0.4mL)、随后分批加入NaBH4(31mg,0.82mmol)。将反应通过缓慢加入水猝灭。用DCM萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤、干燥并浓缩。将粗品不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(apci)m/z＝275.0(M+H)。
步骤B：3-氨基-5-甲基-2-苯基-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)- 酮的制备：向5-氨基-4-((甲基氨基)甲基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(粗品,65mg,0.24mmol)在MeOH(0.5mL)和THF(0.5mL)中的搅拌溶液加入2N NaOH(0.24mL,0.47mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌4小时，然后在真空下浓缩。向残余物中加入水。使用1N HCl将pH调节至4-5。将水在减压下蒸发。将粗制酸(58mg)溶解于DMF(3mL)。加入Et3N(66μL,0.47mmol)，随后加入EDCI(90mg,0.47mmol)和HOBt(32mg,0.24mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌过夜，然后在EtOAc和水之间分配。用EtOAc萃取水层。将合并的有机层用水和盐水洗涤、干燥并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(2％MeOH于DCM中)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(15mg,28％)。MS(apci)m/z＝228.9(M+H)。
中间体158
3-甲基-4-(甲基硫基)-1-苯基-1H-吡唑-5-胺
根据中间体P109所述的方法，在步骤A中用乙酸乙酯取代2-甲氧基乙酸甲酯并且用2-(甲基硫基)乙腈取代乙腈来制备以得到呈棕色油状物的产物。MS(apci)m/z＝220.1(M+H)。
中间体159
2-(5-氨基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)-2，2-二氟乙醇
根据中间体P111所述的方法，用丙腈取代乙腈并且用2,2-二氟-3-羟基丙酸乙酯取代3-羟基-2,2-二甲基丙酸甲酯来制备以得到呈浅黄色固体的产物。MS(apci)m/z＝254.1(M+H)。
中间体160
2-(5-氨基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)-2,2-二氟乙醇
根据中间体P111所述的方法，用2,2-二氟-3-羟基丙酸乙酯取代3-羟基-2,2-二甲基丙酸甲酯制备以得到呈浅黄色固体的产物。MS(apci)m/z＝240.0(M+H)。
中间体161
2-(5-氨基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)乙醇
根据中间体P111中所述的方法，在步骤A中用3-羟基丙酸甲酯取代3-羟基-2,2-二甲基丙酸甲酯来制备。MS(apci)m/z＝204.1(M+H)。
中间体162
1-(5-氨基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙-2-醇
步骤A：3-羟基-3-甲基丁酸乙酯的制备：向在N2下且冷却至-78℃的双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(1M于THF中)(100mL,100mmol)在THF(100mL)中的溶液加入乙酸乙酯(9.74mL,100mmol)。将反应混合物搅拌30分钟，然后加入丙酮(8.81mL,120mmol)。将反应混合物搅拌10分钟，然后用HCl(2M水溶液,70mL,140mmol)猝灭并升温至环境温度。用EtOAc(2x150mL)萃取反应混合物。将有机相组合并用饱和的NaHCO3水溶液(2x50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩以得到呈黄色油状物的产物(12.8g,88％收率)。1H NMR(CDCl3)δ4.18(q,3H),2.49(s,2H),1.29(m,9H)。
步骤B：5-羟基-5-甲基-3-氧代己腈的制备：于-78℃在N2下中向丙腈(1.77mL,30.5mmol)在THF(100mL)中的溶液加入双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(1M于THF中)(27.9mL,27.9mmol)。搅拌1小时之后，然后加入3-羟基-3-甲基丁酸乙酯(1.86g,12.7mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌1小时，然后在0℃搅拌1.5小时，然后用H2O(100mL)稀释并用Et2O(50mL)萃取。分离各相并将碱性水相用HCl(6M水溶液,4.5mL)中和，然后用Et2O(3x75mL)萃取。将合并的有机相用盐水(75mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩以得到呈浅黄色油状物的产物(1.24g,63％收率)。1H NMR(CDCl3)δ3.54(m,1H),2.89(s,2H),1.50(d,3H),1.32(s,3H),1.31(s,3H)。
步骤C：1-(5-氨基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙-2-醇的 制备：向苯肼(0.793mL,7.99mmol)和HCl(5-6M于iPrOH中,1.60mL,7.99mmol)在EtOH(25mL)中的悬浮液加入5-羟基-2,5-二甲基-3-氧代己腈(1.24g,7.99mmol)在EtOH(25mL)中的溶液。将反应混合物回流17小时，然后冷却至环境温度，用饱和NaHCO3(10mL)水溶液稀释，用10:90MeOH/DCM(3x25mL)萃取并将合并的有机相干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。通过用0-75％丙酮/己烷洗脱的二氧化硅柱色谱法纯化以得到呈橙色油状物的标题化合物(1.13g,58％收率)。MS(apci)m/z＝246.1(M+H)。
以下吡唑中间体根据用于制备中间体162的方法，步骤B和C，使用适合的原料来制备。对于中间体168和169的制备，原料(购自Oakwood)为顺式和反式非对映异构体的混合物。
中间体170
5-氨基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
根据中间体P109所述的方法，在步骤A中用草酸二乙酯取代2-甲氧基乙酸甲酯并且用丙腈取代乙腈来制备以得到呈黄色固体的产物。MS(apci)m/z＝246.1(M+H)。
中间体171
5-氨基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸
向5-氨基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体170,1.52mg,6.21mmol)在THF(12mL)和MeOH(6mL)中的溶液加入LiOH(2M水溶液,9.31mL,18.6mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌19小时，然后在减压下部分浓缩，然后用6M HCl(3.2mL)中和，用10:90MeOH/DCM(3x25mL)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并浓缩以得到呈黄色固体的标题化合物(1.3g,96％收率)MS(apci)m/z＝218.1(M+H)。
中间体172
5-氨基-N,4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酰胺
向5-氨基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸(中间体171,223mg,1.02mmol)在乙腈(10mL)中的溶液加入DIEA(0.71mL,4.10mmol)、盐酸甲胺(138mg,2.05mmol)、DMF(2mL)，然后加入HATU(428mg,1.13mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌19小时，然后在减压下部分浓缩。将混合物通过用5-60％乙腈/水洗脱的反相柱色谱法纯化以得到呈浅黄色固体的标题化合物(182mg,77％收率)。MS(apci)m/z＝231.1(M+H)。
中间体173
5-氨基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酰胺
将5-氨基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲腈(150mg,0.757mmol)在浓H2SO4(0.5mL)中的溶液在环境温度搅拌17小时。将反应混合物冷却并通过加入NaOH水溶液(2M,11mL)中和，然后用10％MeOH/DCM(5x10mL)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩以得到呈白色固体的标题化合物(151mg,95％收率)。MS(apci)m/z＝239.1(M+Na)。
中间体174
5-氨基-3-乙氧基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
步骤A：2-氰基丙二酸二乙酯的制备：于0℃在N 2 下向NaH(60重量％于矿物油中,499mg,12.49mmol)在THF(100mL)中的悬浮液加入丙二酸二乙酯(1.90mL,12.49mmol)。移除冰浴并将反应混合物在环境温度搅拌30分钟，然后冷却至0℃并加入溴化氢(5M于MeCN中,2.5mL,12.49mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌19小时，然后用H2O(50mL)稀释，用Et2O(50mL)萃取。将水相用HCl(2M水溶液,3mL)中和，然后用DCM(2x50mL)萃取。将合并的DCM萃取物干燥(MgSO4)、过滤并浓缩以得到呈黄色油状物的产物(837mg,36％收率)。1H NMR(CDCl3)δ4.46(s,1H),4.35(q,4H),1.35(t,6H)。
步骤B：5-氨基-3-乙氧基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备：根据中间体P135所述的方法，在步骤A中用2-氰基丙二酸二乙酯取代2-氰基丙酸乙酯来制备以得到呈棕色浆料的产物(400mg,32％收率)。MS(apci)m/z＝276.1(M+H)。
中间体175
4-甲基-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-胺
步骤A：N'-乙酰基-5-氨基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酰肼的制 备：向5-氨基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸(中间体171,93mg,0.428mmol)在DCM(5mL)和DIEA(0.149mL,0.856mmol)中的溶液加入氯甲酸异丁酯(0.061mL,0.471mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌1小时，然后加入乙酰肼(48mg,0.642mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌18小时，然后用H2O(10mL)稀释，用DCM(2x10mL)萃取，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩以得到呈浅黄色固体的产物(119mg,101％收率)。MS(apci)m/z＝274.1(M+H)。
步骤B：4-甲基-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-5- 胺的制备：将N'-乙酰基-5-氨基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酰肼(117mg,0.428mmol)和POCl3(0.5mL)的混合物在压力管中加热至90℃保持1小时。将反应混合物转移至含有EtOAc(5mL)的分液漏斗中，然后用饱和的NaHCO3水溶液(20mL)稀释，用EtOAc(2x15mL)萃取，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残余物通过用0-75％丙酮/己烷洗脱的二氧化硅柱色谱法纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(19.6mg,18％收率)。MS(apci)m/z＝256.1(M+H)。
中间体176
4-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-胺
在N2下向NaH(60％于矿物油中,36mg,0.897mmol)在THF(5mL)中的悬浮液加入N-羟基乙脒(66mg,0.897mmol)。将反应混合物加热回流1小时，然后冷却至环境温度并加入5-氨基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体170,200mg,0.815mmol)。将反应混合物加热回流18小时，然后冷却至环境温度并加入另外的NaH(60％于矿物油中,18mg,0.449mmol)。将反应混合物加热回流4小时，然后用H2O(10mL)稀释，用DCM(2x15mL)萃取，并将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过用0-50％丙酮/己烷洗脱的二氧化硅柱色谱法纯化以得到呈橙色固体的标题化合物(84mg,40％收率)。MS(apci)m/z＝256.1(M+H)。
中间体177
3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-胺
根据中间体176中所述的方法，用5-氨基-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(Nanjing Chemlin Chemical Co.)取代5-氨基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备以得到呈棕褐色固体的产物(83mg,53％收率)。MS(apci)m/z＝242.1(M+H)。
中间体178
4-甲基-1-苯基-3-(3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-吡唑-5-胺
步骤A：2,2,2-三氟-N'-羟基乙脒的制备：向盐酸羟胺(5.45g,78.4mmol)在MeOH(100mL)中的悬浮液加入NaOMe(25重量％于MeOH中的溶液,17.9mL,78.4mmol)并将混合物在环境温度搅拌10分钟，然后过滤并将固体用MeOH洗涤。将滤液冷却至0℃，然后在30分钟内将2,2,2-三氟乙腈(7.45g,78.4mmol)气体鼓泡进入溶液。然后使反应混合物升温至环境温度保持19小时。将溶液在减压下浓缩至50mL并将固体过滤。将滤液浓缩、重悬浮于冷的MeOH并过滤。将滤液浓缩、再次重悬浮于冷的MeOH并过滤。将滤液浓缩以得到呈蜡状白色固体的产物(6.7g,67％收率)。1H NMR(CD3CN)δ8.32(s,1H),5.25(br s,2H)。19F NMR(CD3CN)-71.8(s)。
步骤B：4-甲基-1-苯基-3-(3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H- 吡唑-5-胺的制备：在N2下向NaH(60％于矿物油中,356mg,0.897mmol)在THF(5mL,0.815mmol)中的悬浮液加入2,2,2-三氟-N'-羟基乙脒(115mg,0.897mmol)。将反应混合物加热回流1小时，然后冷却至环境温度并磨成粉状的4A分子筛(200mg)，加入5-氨基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体170；200mg,0.815mmol)并加热回流。将反应混合物加热回流18小时，然后过滤，用H2O(15mL)稀释，用DCM(2x25mL)萃取，将合并的有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过用0-50％丙酮/己烷洗脱的二氧化硅柱色谱法纯化以得到呈白色固体的标题化合物(44mg,17％收率)。MS(apci)m/z＝310.1(M+H)。
中间体179
2-苯基-2H-吲唑-3-胺
步骤A：1-(2-碘苯基)-2-苯基二氮烯的制备：向2-碘苯胺(1.00g,4.57mmol)在乙酸(46mL)中的溶液加入亚硝基苯(0.880g,8.22mmol)并将混合物在85℃加热16小时。将混合物冷却至环境温度，倒入水并用饱和NaHCO3处理直至碱性。用EtOAc(3X)萃取混合物，将合并的萃取物用水、饱和NaCl洗涤并经MgSO4干燥。将溶液过滤、浓缩并将残余物通过反相色谱法纯化以提供呈红色固体的标题化合物(0.880g,63％收率)。1H NMR(CDCl3)δ7.23-7.39(m,3H),7.64(d,1H),7.56-7.51(m,3H),7.45(t,1H),7.1(t,1H)。
步骤B：2-(苯基偶氮基)苄腈：向1-(2-碘苯基)-2-苯基二氮烯(0.44g,1.4mmol)在1-丙醇(14mL)中的溶液加入CuCN(0.900g,10.0mmol)并将反应加热回流16小时。将混合物冷却至环境温度、过滤并将收集的固体用CH2Cl2洗涤。将合并的滤液和洗涤液浓缩以提供呈橙红色固体的标题化合物(0.280g,95％收率)，所述标题化合物在真空中干燥。1H NMR(CDCl3)δ8.03-8.06(m,2H),7.88(dd,2H),7.71(t,1H),7.54-7.58(m,4H)。
步骤C：2-苯基-2H-吲唑-3-胺：将2-(苯基偶氮基)苄腈(0.28g,1.35mmol)和SnCl2二水合物(0.562mL,6.76mmol)在EtOH(14mL)中的混合物加热回流16小时。将混合物冷却至环境温度并浓缩。将残余物用EtOAc和水稀释并过滤。去除水层并将EtOAc层用水洗涤。将合并的含水级分用饱和NaHCO3碱化并用CH2Cl2(2X)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥、过滤并浓缩以提供呈浅紫色固体的标题化合物(0.241g,85％收率)，所述标题化合物在真空中干燥。1H NMR(CDCl3)δ7.69(d,2H),7.52-7.58(m,3H),7.47(d,2H),7.26(t,1H),6.90(t,1H),4.28(br s,2H)。
中间体180
3-乙氧基-4-甲基-1-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑-5-胺
步骤A：5-氨基-4-甲基-1-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑-3(2H)-酮：向2-肼基吡嗪(0.551g,5.00mmol)和2-氰基丙酸乙酯(0.669g,5.00mmol)在无水EtOH(10mL)中的混合物加入含3M NaOEt的EtOH(0.167mL,0.501mmol)并将混合物加热回流64小时。将混合物浓缩并将残余的黄棕色固体用EtOAc(30mL)处理并超声处理。将所得棕褐色悬浮液剧烈搅拌8小时。经由真空过滤收集固体，用EtOAc洗涤并在真空下干燥以得到呈浅棕褐色粉末的标题化合物(682mg,71％)。1H NMR(DMSO d6)δ10.3(br s,1H),8.82(s,1H),8.30(d,2H),6.55(s,2H),1.71(s,3H)。
步骤B：3-乙氧基-4-甲基-1-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑-5-胺：将5-氨基-4-甲基-1-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑-3(2H)-酮(382mg,2.00mmol)和粉状K2CO3(552mg,4.00mmol)在无水DMF(3.0mL)中的混合物在环境温度搅拌10分钟。将混合物冷却至0℃并加入溴乙烷(229mg,2.10mmol)。使混合物达到环境温度并搅拌24小时。将反应混合物倒入冷的H2O(12mL)，使达到环境温度并用EtOAc(3X)萃取。将合并的萃取物用饱和NaCl(2X)洗涤，经MgSO4和活性炭干燥。将干燥溶液用等体积的己烷稀释并通过用50％EtOAc-己烷洗脱的以MgSO4层封端的SiO2塞过滤。将滤液浓缩，将残余的黄色固体用己烷(3X)洗涤并在真空中干燥以得到呈浅黄色结晶固体的标题化合物(195mg,45％)。1H NMR(CDCl3)δ9.10(s,1H),8.23(s,1H),8.14(s,1H),5.50(br s,2H),4.33(q,2H),1.80(s,3H),1.42(t,3H)。
中间体181
2-(哒嗪-4-基)-2,4,5,6-四氢环戊并[c]吡唑-3-胺
将4-肼基哒嗪氢溴酸盐(0.368g,1.93mmol)在无水EtOH(5mL)中的悬浮液用2-氧代环戊烷甲腈(0.191g,1.75mmol)处理并将混合物加热回流22小时。将混合物冷却至环境温度并浓缩成橙色固体。将固体悬浮于1M NaOH中并搅拌10分钟。收集固体，用H2O和Et2O充分洗涤并在真空中干燥以得到呈棕褐色粉末的标题化合物(.323g,92％)。MS(apci)m/z＝202.1(M+H)。
中间体182
(5-氨基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)甲醇
步骤A：2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙酸乙酯：将2-羟基乙酸乙酯(3.00g,28.8mmol)、TBDMS-Cl(5.21g,34.6mmol)和咪唑(2.55g,37.5mmol)的混合物在环境温度搅拌60小时。将混合物浓缩并将残余物通过用10％EtOAc-己烷洗脱的SiO2色谱法纯化以提供呈无色油状物的标题化合物(4.12g,65％)。1H NMR(CDCl3)δ4.12(s,2H),4.09(q,2H),1.17(t,3H),0.18(s,9H),0.00(s,6H)。
步骤B：(5-氨基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)甲醇：将乙腈(0.526mL,10.1mmol)在无水THF(20.4mL,9.16mmol)中的溶液冷却至-78℃并逐滴加入含2.5M nBuLi的己烷(4.21mL,10.5mmol)。将反应混合物搅拌15分钟并加入2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙酸乙酯(2.00g,9.16mmol)。使反应混合物升温至环境温度并搅拌2小时。将反应混合物用冰水稀释并浓缩。将残余的含水混合物酸化至pH＝5并用EtOAc(3X)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余的棕色油状物溶解于MeOH(23mL)并加入苯肼(0.907mL,9.14mmol)。该混合物用浓HCl(3.81mL,45.7mmol)处理并加热回流18小时。冷却后，将混合物浓缩并将残余物分配于H2O和CH2Cl2。将混合物过滤并将有机层从滤液中去除。将含水部分用CH2Cl2洗涤并用饱和NaHCO3处理直至碱性。将含水混合物用CH2Cl2(3X)萃取并将合并的有机级分经MgSO4干燥、过滤并浓缩。将残余物通过使用70-100％EtOAc/己烷梯度洗脱，随后通过0-5％MeOH/EtOAc洗脱的二氧化硅柱色谱法纯化。将产物池组合并浓缩以得到呈黄色泡沫的标题化合物(0.760g,44％收率)。MS(apci)m/z＝190.1(M+H)。
中间体183
4-甲基-3-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-1-苯基-1H-吡唑 -5-胺
通过如中间体P135所述的方法，用3-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑盐酸盐替代溴乙烷来制备标题化合物。分离出呈金色浆料的产物(110mg,27％)。MS(apci)m/z＝285.1(M+H)。
中间体184
二甲基氨基甲酸5-氨基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基酯
将5-氨基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3(2H)-酮(中间体P135步骤A,0.378g,2.00mmol)和粉状K2CO3(0.553g,4.00mmol)在无水DMF(4mL)中的混合物在环境温度搅拌5分钟。加入二甲氨基甲酰氯(0.206mL,2.20mmol)并将混合物搅拌6小时。将混合物倒入冷的H2O(40mL)中并用EtOAc(3X)萃取。将合并的萃取物用饱和NaCl(2X)洗涤，经MgSO4干燥并通过用MgSO4层封端的SiO2塞过滤(EtOAc洗脱)。将滤液浓缩并将残余物在真空中干燥以得到呈浅金色浆料的标题化合物(.507g,97％)。MS(apci)m/z＝261.1(M+H)。
中间体185
吗啉-4-羧酸5-氨基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基酯
在二甲基氨基甲酸5-氨基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基酯(中间体184)所概述的程序中使用吗啉-4-碳酰氯来制备标题化合物。分离出呈浅黄色蜡状物的化合物(0.285g,47％)。1H NMR(CDCl3)δ7.54(d,2H),7.43(t,2H),7.31(t,1H),3.66-3.78(m,8H),3.57(br s,2H),1.85(s,3H)。
中间体186
(S)-3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲氧基丙氧基)-4-甲基-1- 苯基-1H-吡唑-5-胺
步骤A：(S)-1-(5-氨基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基氧基)-3-甲氧 基丙-2-醇：将5-氨基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3(2H)-酮(P135步骤A,1.21g,6.40mmol)和粉状K2CO3(1.77g,12.8mmol)在无水DMF(12mL)中的混合物在环境温度搅拌10分钟。加入(S)-2-(甲氧基甲基)环氧乙烷(0.622mL,6.72mmol)并将混合物在80℃搅拌6小时。将混合物冷却至环境温度，倒入冷的H2O(25mL)并用EtOAc(3X)萃取。将合并的萃取物用饱和NaCl(2X)洗涤，经MgSO4干燥并通过用EtOAc洗脱的以MgSO4层封端的SiO2塞过滤。将滤液浓缩以得到呈无色、粘性油状物的标题化合物(701mg,40％)。MS(apci)m/z＝278.1(M+H)。
步骤B：(S)-3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲氧基丙氧 基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺：向TBDMS-Cl(725mg,4.81mmol)和咪唑(390mg,5.72mmol)在无水DMF(7.0mL)中的溶液加入含(S)-1-(5-氨基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基氧基)-3-甲氧基丙-2-醇(635mg,2.29mmol)的无水DMF(2mL)。将混合物在环境温度搅拌2.5小时。将混合物加入至H2O(70mL)，混合5分钟并用Et2O(3X)萃取。将合并的萃取物用饱和NaCl(2X)洗涤并经MgSO4干燥。将干燥溶液通过用MgSO4层封端的SiO2塞过滤(Et2O洗脱)。将滤液浓缩以得到呈无色油状物的标题化合物(940mg,105％)，所述标题化合物在真空中干燥。MS(apci)m/z＝392.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ7.50(d,2H),7.40(t,2H),7.23(t,1H),4.09-4.30(m,3H),3.57(br s,2H),3.38-3.44(m,2H),3.32(s,3H),1.83(s,3H),0.88(s,9H),0.11(s,6H)。
中间体187
(R)-3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲氧基丙氧基)-4-甲基-1- 苯基-1H-吡唑-5-胺
使用(S)-3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲氧基丙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺(中间体186)所述的程序，在步骤A中用(R)-2-(甲氧基甲基)环氧乙烷替代(S)-2-(甲氧基甲基)环氧乙烷来制备标题化合物。获得呈无色浆料的产物(921mg,38％，经2个步骤)。MS(apci)m/z＝392.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ7.50(d,2H),7.40(t,2H),7.23(t,1H),4.09-4.30(m,3H),3.57(br s,2H),3.38-3.44(m,2H),3.32(s,3H),1.83(s,3H),0.88(s,9H),0.11(s,6H)。
中间体188
4-((5-氨基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
步骤A：4-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：将4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.00g,9.94mmol)在无水THF(25mL)中的溶液冷却至0℃并加入KOtBu(1.12g,9.94mmol)。使混合物达到环境温度并搅拌10分钟。将混合物冷却至0℃并逐滴加入2-溴乙酸乙酯(1.65mL,14.9mmol)。使混合物达到环境温度并搅拌17小时。将混合物分配于H2O和EtOAc，混合并去除有机层。将有机层经MgSO4干燥、过滤并浓缩。将残余的粘稠黄色油状物通过使用10-25％EtOAc/己烷洗脱的二氧化硅色谱法纯化以得到呈无色油状物的标题化合物(0.967g,34％收率)。1H NMR(CDCl3)δ4.22(q,2H),4.12(s,2H),3.67-3.84(m,2H),3.52-3.63(m,1H),3.05-3.11(m,2H),1.81-1.90(m,2H),1.53-1.62(m,2H),1.45(s,9H),1.29(t,3H)。
步骤B：4-((5-氨基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)哌啶-1-羧酸叔 丁酯：将二异丙胺(1.08mL,7.74mmol)在无水THF(5mL)中的溶液冷却至0℃并缓慢加入含2.5M nBuLi的己烷(2.96mL,7.41mmol)。将混合物在0℃搅拌10分钟并冷却至-78℃。加入乙腈(0.404mL,7.74mmol)并将混合物搅拌15分钟。加入4-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.967g,3.37mmol)在THF(2.5mL)中的溶液并将混合物在-78℃搅拌1小时。使混合物达到环境温度，用冰水猝灭并浓缩。将残余的含水混合物用2M HCl中和并用CH2Cl2(3X)萃取。将合并的有机级分经MgSO4干燥、过滤并浓缩以提供呈黄色油状物的粗制氰基-酮，其立即用于下一步骤。
步骤C：4-((5-氨基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)哌啶-1-羧酸叔 丁酯：将在步骤B中获得的粗制油溶解于EtOH(17mL)并加入苯肼(0.396mL,3.99mmol)。将混合物在60℃加热60小时，冷却至环境温度并浓缩。将残余物分配于EtOAc和水，混合并去除有机层。用EtOAc(2X)萃取水层并将合并的EtOAc部分经MgSO4干燥、过滤并浓缩。将残余的橙色油状物通过使用10-100％EtOAc/己烷梯度洗脱的二氧化硅色谱法纯化。将合并的产物级分浓缩并将残余的黄橙色油状物通过使用0-100％乙腈/水梯度的反相HPLC再纯化以提供呈橙色泡沫的标题化合物(0.264g,21％收率)。MS(apci)m/z＝373.2(M+H)。
中间体189
1-苯基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-胺
步骤A：3-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙腈：将LHMDS在无水THF(26.3mL,26.3mmol)中的1M溶液冷却至-78℃并在2分钟内逐滴加入乙腈(1.43mL,27.5mmol)。将混合物在-78℃搅拌1小时并加入四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯(3.41mL,25.0mmol)在无水THF(12mL)中的溶液。将混合物搅拌1小时，移除干冰浴并使混合物达到环境温度。将混合物倒入冷的H2O(250mL)中并用Et2O(3X)萃取。将含水部分冷却至0℃并逐滴加入6M HCl至pH＝3(起始pH＝12)。用EtOAc(3X)萃取混合物并将合并的萃取物经MgSO4干燥。将溶液通过用EtOAc洗脱的SiO2塞洗脱。将滤液浓缩以得到呈无色油状物的标题化合物(2.52g,66％)。1H NMR(CDCl3)δ3.99-4.06(m,2H),3.54(s,2H),3.46(t,2H),2.76-2.86(m,1H),1.70-1.86(m,4H)。
步骤B：1-苯基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-胺：向3-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙腈(2.30g,12.8mmol)在无水EtOH(35mL)中的溶液加入盐酸苯肼(2.21g,15.3mmol)并将混合物加热回流直至TLC完成(5小时)。将混合物冷却至环境温度并浓缩。将残余物分配于H2O(75mL)和EtOAc(40mL)。在剧烈混合下加入2M NaOH至pH＝5，去除有机层并用EtOAc(2X)萃取水溶液。将合并的EtOAc级分用H2O和饱和NaCl洗涤。将溶液用等体积的己烷稀释，经MgSO4/活性炭干燥并通过用50％EtOAc-己烷洗脱的SiO2塞洗脱。将滤液浓缩以得到金色浆料。将浆料用Et2O处理并搅拌直至形成微细的颗粒状悬浮液。收集固体，用Et2O洗涤并在真空中干燥以提供呈白色固体的标题化合物(2.01g,65％)。1H NMR(CDCl3)δ7.55(d,2H),7.46(t,2H),7.32(t,1H),5.49(s,1H),4.00-4.08(m,2H),3.97(br s,2H),3.52(dt,2H),2.86(m,1H)1.73-1.93(m,4H)。
根据对于制备1-苯基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-胺(中间体189)所用的方法，在步骤A中使用结合适合酯的乙腈或丙腈制备以下化合物。
中间体199
1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-3,4'-二吡唑-5-基氨基甲酸苯酯
步骤A：1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯：向3000-mL三颈烧瓶中加入2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯(100g,694mmol)，随后加入无水200-proof EtOH(694mL)以获得澄清的浅黄色溶液。将反应物在冰浴中冷却至5℃，然后逐滴加入甲基肼(35.8mL,680mmol)。在肼加入期间观察到剧烈的放热并通过控制加入速率将温度保持在低于12℃。在腈加入完成之后，移除冰浴，并使反应物在环境温度搅拌过夜。将反应物在旋转蒸发器上浓缩成粗制的橙色油状物。将粗品溶于DCM并再浓缩，然后高真空保持2天以得到褐橙色油状物。LC/MS和1HNMR示出基本上纯的1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(106g,99.1％)。
步骤B：2-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代丙腈：向配备有顶置式搅拌器和加料漏斗的四颈5升圆底烧瓶装载LHMDS(1444mL,1444mmol)(1.0M于THF中)。在氮气下将溶液首先在丙酮/干冰浴(内部温度为-79℃)中冷却，随后经由滴液漏斗缓慢加入丙腈(103mL,1444mmol)。将混合物在-80℃搅拌90分钟。然后经由加料漏斗(加入时间：约45分钟；加入期间内部温度保持低于-76℃)逐滴引入1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(106g,688mmol)在无水THF(500mL)中的溶液。在加入完成之后，使反应物缓慢升温至环境温度并搅拌过夜。橙色玻璃沉积在烧瓶底部。将有机物滗析并将玻璃溶解于温水中。将混合物用乙醚(3x1000mL)洗涤。然后使用浓HCl和饱和碳酸氢钠溶液将水相的pH调节至5(pH试纸)。用DCM(3x1000mL)萃取水层。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥、过滤并浓缩以得到呈琥珀油状物的2-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代丙腈(92g,82％)。MS(apci)m/z＝162.1(M-H)。
步骤C：1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-3,4'-二吡唑-5-胺：在环境温度下将3L，3颈圆底烧瓶装载2-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代丙腈(60g,368mmol)、无水乙醇(1000mL)和盐酸苯肼(58g,404mmol)以形成浅黄色悬浮液。将反应容器装配有水冷凝器并回流(使用加热套)过夜。将反应物浓缩，加入1M NaOH(1L)以及析出并收集固体。将固体用水和己烷洗涤。在滤液中沉淀出第二批并收集。压碎合并的固体并用乙醚(500mL)研磨。通过过滤收集固体，用己烷洗涤并在真空下空气干燥以提供1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-3,4'-二吡唑-5-胺(93g,100％)。
步骤D：1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-3,4'-二吡唑-5-基氨基甲酸苯 酯：在3L圆底烧瓶中装载1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-3,4'-二吡唑-5-胺(50g,197.4mmol)和EtOAc(1000mL)以获得澄清的褐色溶液。向此一次性加入NaOH(2M水溶液)(500mL)以获得浑浊的混合物(水层和有机层均为澄清的，但是在这两层之间观察到沉淀物)。在3分钟之后，在环境温度缓慢加入氯甲酸苯酯(74.29mL,592.2mmol)，放热至33℃。将反应物在环境温度搅拌2小时。加入另外的氯甲酸苯酯(10mL)。在30分钟之后，分离有机物，用盐水洗涤并在真空下浓缩。将产物通过硅胶色谱法(用含75％乙酸乙酯的己烷洗脱)纯化以提供1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-3,4'-二吡唑-5-基氨基甲酸苯酯(60g,81.4％)。
中间体200
1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-3,4'-二吡唑-5-基氨基甲酸苯酯
向3L圆底烧瓶中装载1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-3,4'-二吡唑-5-胺(50g,197.4mmol)和EtOAc(1000mL)以获得澄清的褐色溶液。向此一次性加入NaOH(2M水溶液)(500mL)以获得浑浊的混合物(水层和有机层均为澄清的，但是在这两层之间观察到沉淀物)。在3分钟之后，在环境温度缓慢加入氯甲酸苯酯(74.29mL,592.2mmol)(在加入期间反应混合物的温度增至33℃)。将反应物在环境温度搅拌2小时。加入另外的氯甲酸苯酯(10mL)。在30分钟之后，分离有机层，用盐水洗涤并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(用含75％乙酸乙酯的己烷洗脱)纯化以提供1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-3,4'-二吡唑-5-基氨基甲酸苯酯(60g,81.4％)。
中间体201
(4-氯-3-乙氧基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸苯酯
步骤A：(3-乙氧基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸苯酯的制备：在0℃下向3-乙氧基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺(中间体P139,169mg,0.832mmol)在EtOAc(5mL)中的悬浮液加入2.0M NaOH水溶液(1.25mL,2.50mmol)，随后逐滴加入氯甲酸苯酯(0.178mL,1.41mmol)。将反应物在环境温度搅拌15小时。将反应混合物用EtOAc稀释并进行相分离。将有机层用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(6:1己烷:EtOAc)纯化以得到标题化合物(219mg,81％收率)。MS(apci)m/z＝324.1(M+H)。
步骤B：(4-氯-3-乙氧基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸苯酯的制 备：在环境温度下向3-乙氧基-1-苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸苯酯(92mg,0.28mmol)和4-甲基苯磺酸吡啶鎓盐(7.2mg,0.028mmol)在DCM(2mL)中的溶液加入N-氯琥珀酰亚胺(42mg,0.31mmol)。将混合物在环境温度搅拌2天，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(9:1己烷/EtOAc)纯化以得到标题化合物(76mg,75％收率)。MS(apci)m/z＝358.1(M+H)。
中间体203
(4-溴-3-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸苯酯
步骤A：5-氨基-1-苯基-1H-吡唑-3(2H)-酮的制备：根据中间体P1所述的方法，用2-氰基乙酸乙酯取代4,4-二甲基-3-氧代戊腈并且用苯肼替代3-肼基苯甲酸乙酯盐酸盐制备。MS(apci)m/z＝176.0(M+H)。
步骤B：1-((5-氨基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)氧基)-2-甲基丙-2-醇的 制备：将5-氨基-1-苯基-1H-吡唑-3(2H)-酮(0.330g,1.88mmol)、2,2-二甲基环氧乙烷(0.143g,1.98mmol)和K2CO3(0.521g,3.77mmol)在DMA(5mL)中的混合物在80℃加热保持3天。在冷却之后，将反应混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤并经MgSO4干燥。将混合物通过用EtOAc洗脱的SiO2垫以得到标题化合物。MS(apci)m/z＝248.1(M+H)。
步骤C：(3-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)氨基甲 酸苯酯的制备：根据中间体201所述的方法制备。步骤A使用1-((5-氨基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)氧基)-2-甲基丙-2-醇取代3-乙氧基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺。MS(apci)m/z＝368.1(M+H)。
步骤D：(4-溴-3-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)氨 基甲酸苯酯的制备：根据中间体201所述的方法，步骤B使用N-溴琥珀酰亚胺取代N-氯琥珀酰亚胺并且用(3-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸苯酯替代3-乙氧基-1-苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸苯酯制备。MS(apci)m/z＝446.1(M+H)。
根据用于制备中间体200所述的方法，使用适合的氨基吡唑中间体来制备以下化合物：
中间体228
4-((4-氯-5-((苯氧基羰基)氨基)-1-苯基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)哌啶-1- 羧酸叔丁酯
向4-((5-(苯氧基羰基氨基)-1-苯基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体226),98.5mg,0.200mmol)在DCM(2.0mL)中的悬浮液加入4-甲基苯磺酸吡啶鎓盐(PPTS)(5.03mg,0.020mmol)和N-氯琥珀酰亚胺(40.1mg,0.300mmol)。将所得溶液在环境温度搅拌8天。将混合物用水和CH2Cl2稀释，分离有机层并用CH2Cl2(2X)萃取水溶液。将合并的有机级分经MgSO4干燥、过滤并浓缩。将残余物通过使用30-40％EtOAc/己烷梯度洗脱的二氧化硅色谱法纯化以得到呈橙色油状物的标题化合物(73.5mg,70％收率)。MS(apci)m/z＝527.2(M+H)。
中间体229
(4-氯-3-(羟甲基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸苯酯
使用对于制备4-((4-氯-5-((苯氧基羰基)氨基)-1-苯基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体228)所概述的程序由3-(羟甲基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸苯酯(中间体227)制备。在这种情况下，分离出呈白色固体的化合物(108mg,28％)。MS(apci)m/z＝344.0(M+H)。
中间体230
(4-溴-3-(羟甲基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸苯酯
向3-(羟甲基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸苯酯(中间体227,100mg,0.323mmol)在CH2Cl2(1.6mL)中的悬浮液加入4-甲基苯磺酸吡啶鎓盐(PPTS)(8.12mg,0.0323mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(86.3mg,0.485mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌16小时。将所得悬浮液过滤，将收集的固体用CH2Cl2简单洗涤并在真空下干燥以得到呈白色固体的标题化合物(48.5mg,39％)。MS(apci)m/z＝388.0(M+H)。
根据用于制备中间体228、229或230所述的方法制备以下吡唑中间体。
中间体245
5-甲基-3-苯基-1-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-胺
步骤A：2-(5-甲基-4-亚硝基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)吡嗪。在2分钟内向2-肼基吡嗪(0.485g,4.40mmol)在HOAc(6mL)中的溶液以小份加入(2-(肟基)-1-苯基丁烷-1,3-二酮(0.765g,4.00mmol)。将该混合物搅拌5分钟并将所得浅橙色悬浮液在60℃搅拌6小时。加入EtOH(1mL)并将混合物在60℃加热另外6小时。将所得深绿色悬浮液冷却至环境温度并将混合物用H2O(30mL)稀释。将所述绿色悬浮液搅拌1小时并经由真空过滤收集固体。将收集的固体用H2O洗涤并在真空中干燥。将固体悬浮于EtOH(25mL)并加入浓HCl(500μL)。将混合物加热回流20小时，冷却至环境温度并用冷的H2O(75mL)稀释。将混合物用1M NaOH处理至pH＝7并用Et2O(3X)萃取。将合并的萃取物用饱和NaCl洗涤并经MgSO4干燥。将干燥溶液通过填充过滤并浓缩。将残余的绿黄色固体在SiO2柱上使用分阶梯度洗脱(25％CH2Cl2,50％EtOAc/己烷)纯化以提供呈蓝绿色固体的标题化合物(325mg,31％)。MS(apci)m/z＝266.1(M+H)。
步骤B：5-甲基-3-苯基-1-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-胺。向2-(5-甲基-4-亚硝基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)吡嗪(325mg,1.04mmol)和Zn粉(340mg,5.21mmol)在EtOH(10mL)中的混合物加入浓HCl(95.5μL,1.15mmol)。将混合物在环境温度搅拌17小时，然后在65℃搅拌3小时。将混合物冷却至环境温度并通过用MeOH洗脱的填充过滤。将洗脱液浓缩，并将残余物用H2O处理并混合。将所得橙色悬浮液用2M HCl处理至pH＝1并将混合物用Et2O(3X)萃取。将含水部分用2M NaOH处理至pH＝8并用EtOAc(3X)萃取。将合并的EtOAc萃取物用饱和NaCl洗涤并经MgSO4/活性炭干燥。将溶液通过用EtOAc洗脱的SiO2塞洗脱。将洗脱液浓缩以得到呈浅黄色蜡状物的标题化合物(33mg,13％)。MS(esi)m/z＝252.2(M+H)。
中间体246
1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-胺
步骤A：1,5-二甲基-4-亚硝基-3-苯基-1H-吡唑：在5分钟内向甲基肼(0.484g,10.5mmol)在HOAc(10mL)中的溶液以小份加入2-(肟基)-1-苯基丁烷-1,3-二酮(2.01g,10.5mmol)。将反应混合物在60℃加热1小时并冷却至环境温度。将Et2O(50mL)和H2O(10mL)加入至混合物，随后缓慢加入饱和Na2CO3直至获得pH＝8。去除有机层并用Et2O(2X)萃取水层。将合并的有机级分经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(1:5EtOAc/己烷)纯化以得到呈绿色固体的标题化合物(1.32g,63％)。MS(apci)m/z＝202.1(M+H)。
步骤B：1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-胺：向1,5-二甲基-4-亚硝基-3-苯基-1H-吡唑(1.32g,6.60mmol)在MeOH(50mL)中的溶液加入Pd(OH)2碳(200mg,20重量％,0.286mmol)并将反应混合物在环境温度下于50psi的H2中摇振3小时。将反应混合物抽空，用N2吹扫，通过用MeOH洗脱的垫过滤。将洗脱液浓缩并将残余物在真空中干燥以提供呈褐色固体的标题化合物(1.23g,100％)。MS(apci)m/z＝188.1(M+H)。
中间体247
1-异丙基-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-胺
根据中间体246所述的方法，在步骤A中使用异丙基肼盐酸盐代替甲基肼以经2个步骤提供620mg(57％)标题化合物，来制备标题化合物。MS(apci)m/z＝216.1(M+H)。
中间体248
5-甲基-3-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-胺
步骤A：5-甲基-4-亚硝基-3-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑：在对于制备1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-胺(中间体246)所述的程序的步骤A中使用(2,2,2-三氟乙基)肼代替甲基肼来制备标题化合物。分离出呈绿色固体的化合物(999mg,71％)。1H NMR(CDCl3)δ7.60-7.73(m,5H),4.70(q,2H),2.27(t,3H)。
步骤B：5-甲基-3-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-胺：向5-甲基-4-亚硝基-3-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑(50mg,0.186mmol)和Zn粉(60.7mg,0.929mmol)在EtOH(0.4mL)中的混合物加入浓HCl(17.0μL,0.204mmol)并将混合物加热回流3小时。将混合物冷却至环境温度，用MeOH稀释并过滤。将滤液浓缩并将残余物在水中稀释。将含水混合物用饱和NaHCO3处理直至实现pH＝10。用DCM(3X)萃取混合物并将合并的萃取物经Na2SO4干燥、过滤并浓缩以得到呈黄色油状物的标题化合物(47.1mg,99.4％收率)。MS(apci)m/z＝256.1(M+H)。
中间体249
1-乙基-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-胺
步骤A：1-乙基-5-甲基-4-亚硝基-3-苯基-1H-吡唑：根据对于制备中间体246所述的程序，在步骤A中使用草酸乙基肼代替甲基肼来制备标题化合物。分离出呈绿色油状物的1-乙基-5-甲基-4-亚硝基-3-苯基-1H-吡唑(288mg,26％)。1H NMR(CDCl3)δ8.19(d,2H),7.46-7.50(m,3H),4.15(q,2H),2.43(s,3H),1.50(t,3H)。也获得呈蓝绿色固体的少量区域异构体，1-乙基-3-甲基-4-亚硝基-5-苯基-1H-吡唑(165mg,15％)。1H NMR(CDCl3)δ7.71(dd,2H),7.59(m,3H),4.17(q,2H),2.28(s,3H),1.51(t,3H)。
步骤B：1-乙基-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-胺：根据对于制备中间体248所述的程序，在步骤B中使用1-乙基-5-甲基-4-亚硝基-3-苯基-1H-吡唑来制备。分离出呈浅紫色固体的标题化合物(281mg,104％)。MS(apci)m/z＝202.1(M+H)。
中间体250
1-乙基-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-胺
根据对于制备中间体249所述的程序，在步骤A中使用1-乙基-3-甲基-4-亚硝基-5-苯基-1H-吡唑来制备。根据步骤B制备标题化合物。在通过反相色谱法纯化之后分离出呈无色油状物的标题化合物(82.4mg,52.5％)。MS(apci)m/z＝202.1(M+H)。
中间体251
1-甲基-5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-胺
步骤A：4,4,4-三氟-2-(肟基)-1-苯基丁烷-1,3-二酮：将4,4,4-三氟-1-苯基丁烷-1,3-二酮(5.00g,23.1mmol)在HOAc(46.3mL)中的溶液冷却至10℃并加入含亚硝酸钠(1.84g,26.6mmol)的水(6.0mL)。将混合物在环境温度搅拌90分钟并用H2O(150mL)稀释。用Et2O(3X)萃取混合物并将合并的有机级分用饱和NaHCO3小心地洗涤直至pH＝9。将Et2O溶液用H2O和饱和NaCl洗涤并经MgSO4干燥。将干燥溶液过滤并浓缩以得到呈黄色泡沫的标题化合物(4.21g,74.2％收率)。MS(apci)m/z＝244.1(M-H)。
步骤B：4-亚硝基-3-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑：将一水合肼(0.204g,4.08mmol)在EtOH(5mL)中的溶液冷却至0℃并加入含4,4,4-三氟-2-(肟基)-1-苯基丁烷-1,3-二酮(1.00g,4.08mmol)的EtOH(15mL)。将反应混合物在环境温度搅拌3小时，加入过量的粉状MgSO4并将混合物在60℃加热16小时。将混合物冷却至环境温度，过滤并浓缩以得到呈绿色固体的粗制标题化合物(78.7mg,8.0％)，其直接用于下一步。MS(apci)m/z＝240.0(M-H)。
步骤C：1-甲基-5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-胺：向4-亚硝基-3-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑(78.7mg,0.326mmol)在DMF(1.6mL)中的溶液加入NaH(14.4mg,0.359mmol)并将混合物在环境温度搅拌30分钟。将混合物用甲基碘(40.6μL,0.653mmol)处理并搅拌17小时。将反应混合物通过使用20-100％乙腈/水梯度洗脱的反相HPLC直接纯化以提供浅蓝色固体(40.2mg)。将固体溶解于EtOH(0.35mL)中并经历在制备5-甲基-3-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-胺(中间体248)的步骤B中所述的还原程序。获得呈白色固体的标题化合物(25.1mg,66.1％)。
中间体252
1-甲基-3-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-胺
步骤A：1-甲基-4-亚硝基-3-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑。向甲基肼(0.214mL,4.08mmol)在EtOH(20mL)中的溶液加入4,4,4-三氟-2-(肟基)-1-苯基丁烷-1,3-二酮(中间体251,步骤A；1.00g,4.079mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌1小时并加入过量的MgSO4。将混合物在60℃搅拌48小时并冷却至环境温度。将混合物过滤并将滤液浓缩成绿色残余物。将残余物通过使用用于洗脱的10-30％EtOAc/己烷梯度的硅胶色谱法纯化以提供呈绿色固体的标题化合物(482mg,46％)。1H NMR(CDCl3)δ7.89(d,2H),7.45-7.52(m,3H),4.15(s,3H)。
步骤B：1-甲基-3-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-胺。根据对于制备中间体248，步骤B所述的方法，由1-甲基-4-亚硝基-3-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑制备。获得呈白色固体的标题化合物(309mg,68％)。1H NMR(CDCl3)δ7.65(d,2H),7.45(t,2H),7.35(t,1H),3.93(s,3H),3.52(br s,2H)。
中间体X1
反式-1-氨基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇
步骤A：4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-醇的制备：在15分钟内向硼氢化钠(3.12g,82.5mmol)在4:1THF:MeOH(250mL)中的悬浮液逐滴加入4,4-二甲基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(13.1g,75.0mmol)。将混合物在环境温度搅拌15分钟并用1M NaOH(50mL)猝灭。在搅拌15分钟之后，将混合物浓缩并将含水残余物用1M NaOH(50mL)和H2O(50mL)稀释。用己烷(3X)萃取混合物并将合并的萃取物用H2O和饱和NaCl洗涤。将有机部分经MgSO4/活性炭干燥，通过填充过滤并浓缩以在真空中干燥之后提供呈淡黄色浆料的产物(11.8g,89％)。1H NMR(CDCl3)δ7.41(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.33(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.25(dt,J＝7.3,1.6Hz,1H),7.18(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),4.72(dd,J＝5.5,5.1Hz,1H),2.11-2.03(m,1H),1.93-1.83(m,2H),1.73(br s,1H),1.63-1.57(m,1H),1.33(s,3H),1.24(s,3H)ppm。
步骤B：1,1-二甲基-1,2-二氢萘的制备：向粗制4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-醇(11.3g,64.1mmol)在干燥苯(150mL)中的溶液加入MP-TsOH(0.788g,3.21mmol,4.07mmol/g)并将混合物搅拌18小时。加入分子筛(4埃,10g)和第二次装载的MP-TsOH(0.80g)并将混合物搅拌6小时。将混合物通过具有MgSO4层封端的SiO2塞过滤(苯洗脱)并浓缩。将残余物在SiO2柱(己烷洗脱)上纯化以得到呈无色油状物的产物(4.54g,45％)。1H NMR(CDCl3)δ7.29(d,J＝7.1Hz,1H),7.20-7.12(m,2H),7.04(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),6.45(d,J＝9.6Hz,1H),5.93(app.dt,J＝9.6,4.4Hz,2H),2.24(dd,J＝4.4,1.8Hz,2H),1.24(s,6H)ppm。
步骤C：3,3-二甲基-1a,2,3,7b-四氢萘并[1,2-b]环氧乙烯的制备：向1,1-二甲基-1,2-二氢萘(2.64g,14.5mmol)在甲苯(60mL)中的溶液加入mCPBA(4.29g,17.4mmol)并将反应混合物在环境温度搅拌4.5小时。将混合物通过具有MgSO4层封端的SiO2塞洗脱(甲苯用于洗脱)并浓缩以在真空中干燥之后提供呈无色油状物的标题化合物(1.62g,64％)。1H NMR(CDCl3)δ7.44-7.13(m,4H),3.84(d,J＝4.2,1H),3.72(ddd,J＝4.2,2.1,2.1,1H),2.21(dd,J＝15,2.6Hz,1H),1.83(d,J＝15Hz,1H),1.35(s,3H),1.31(s,3H)ppm。
步骤D：反式-1-氨基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇的制备：将密封的压力容器装载3,3-二甲基-1a,2,3,7b-四氢萘并[1,2-b]环氧乙烯(1.60g,8.26mmol)、含7M NH3的MeOH(30mL)和浓NH4OH(30mL)。将反应容器密封并将反应混合物在70℃加热保持16小时。将反应物冷却至环境温度并浓缩成含水混合物。将混合物用H2O(50mL)稀释并用EtOAc(3X)萃取。将萃取物组合并用H2O(2X)和饱和NaCl洗涤。将溶液经MgSO4/活性炭干燥、过滤并浓缩。将残余固体用己烷洗涤并在真空中干燥以提供呈白色固体的标题化合物(1.17g,74％)。1HNMR(CDCl3)δ7.46(dd,6.4,4.7Hz,1H),7.28(m,1H),7.22(m,2H),3.63(m,2H),2.20(br s,3H),1.99(dd,J＝13,2.8Hz,1H),1.75(dd,J＝12,12Hz,1H),1.35(s,3H),1.31(s,3H)ppm。
中间体X2
(1R,2R)-1-氨基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇
使用制备型手性HPLC(Chiral Tech OD-,5％EtOH/己烷,峰1)从分离外消旋反式-1-氨基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇(中间体X1)中分离出呈白色固体的标题化合物。
中间体X3
(1S,2S)-1-氨基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇
使用制备型手性HPLC(Chiral Tech OD-,5％EtOH/己烷,峰2)从分离外消旋反式-1-氨基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇(中间体X1)中分离出呈白色固体的标题化合物。
中间体X4
反式-1-氨基-7-氯-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇
步骤A：7-溴-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-醇的制备：将7-溴-4,4-二甲基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(1.60g,6.32mmol)溶解于MeOH(100mL)并以小份加入NaBH4(0.287g,7.58mmol)。将反应物在环境温度搅拌1小时并在真空中部分浓缩。加入2N NaOH(50mL)并用EtOAc(2x100mL)萃取混合物，通过相分离纸(phase separator paper)过滤并浓缩以得到7-溴-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-醇(1.60g,6.27mmol,99.2％收率)。MS(apci)m/z＝255.1；257.1(M+H)。
步骤B：6-溴-1,1-二甲基-1,2-二氢萘的制备：将7-溴-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-醇(1.60g,6.27mmol)和MP-TsOH(1.17g,6.27mmol)在50mL的甲苯中组合并静置过夜。将反应物过滤、浓缩并通过使用100％己烷作为洗脱液的硅胶柱纯化以得到6-溴-1,1-二甲基-1,2-二氢萘(520mg,2.19mmol,35.0％收率)。1H NMR(CDCl3)δ7.25-7.30(m,1H),7.12-7.17(m,2H),6.35-6.39(m,1H),5.95-6.01(m,1H),2.22-2.25(m,2H),1.24(s,6H)ppm。
步骤C：6-氯-1,1-二甲基-1,2-二氢萘的制备：将6-溴-1,1-二甲基-1,2-二氢萘(200mg,0.843mmol)溶解于THF(10mL)并冷却至-78℃。逐滴加入叔BuLi在戊烷(1637μL,2.78mmol)中的溶液并将反应物在-78℃搅拌20分钟。加入1,1,1,2,2,2-六氯乙烷(477μL,4.22mmol)并使反应物升温至环境温度过夜，用盐水(10ml)猝灭并用EtOAc(2x25mL)萃取。将合并的有机萃取物通过相分离纸过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶柱(100％己烷)纯化以得到6-氯-1,1-二甲基-1,2-二氢萘(17mg,0.09mmol,10.5％收率)。1H NMR(CDCl3)δ7.18-7.22(m,1H),7.11-7.14(m,1H),6.99-7.01(m,1H),6.35-6.40(m,1H),5.95-6.01(m,1H),2.22-2.26(m,2H),1.24(s,6H)ppm。
步骤D：反式-1-氨基-7-氯-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇的制 备：将6-氯-1,1-二甲基-1,2-二氢萘(15mg,0.08mmol)溶解于DCM(5mL)和NaHCO3(饱和水溶液,5ml)并在0℃搅拌。加入mCPBA(20mg,0.08mmol)，使反应物升温至环境温度并搅拌3天。在相分离器玻璃料(phase separator frit)中用数份的DCM萃取混合物、浓缩并溶于浓氢氧化铵(906μL,8.1mmol)中。将反应物在环境温度搅拌过夜，然后在100℃沙浴中保持3h。将反应物冷却并浓缩以得到反式-1-氨基-7-氯-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇(21mg)。该物质含有一些mCPBA来源的杂质，但是其不经纯化即用于随后的反应。MS(apci)m/z＝226.1(M+H)。
中间体X5
反式-1-氨基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇
步骤A：1a,2,3,7b-四氢萘并[1,2-b]环氧乙烯的制备：将1,2-二氢萘(2.00g,15.4mmol)溶解于DCM(75mL)和饱和NaHCO3水溶液(75mL)并冷却至0℃。加入mCPBA(4.17g,16.9mmol)并使反应物升温至环境温度过夜。分离各层并用EtOAc(100mL)萃取水层。将合并的有机萃取物通过相分离纸过滤并浓缩以得到1a,2,3,7b-四氢萘并[1,2-b]环氧乙烯(2.20g,15.0mmol,98.0％收率)。MS(apci)m/z＝147.1(M+H)。
步骤B：反式-1-氨基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇的制备：将1a,2,3,7b-四氢萘并[1,2-b]环氧乙烯(1.00g,6.8mmol)和NH4OH(4.8g,136mmol)在密封管中组合并在60℃加热保持3小时。收集形成的沉淀物并用水和乙醚洗涤以得到反式-1-氨基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇(122mg,0.7475mmol,10.93％收率)。MS(apci)m/z＝147.1(M-NH3)。
中间体X6
反式-1-氨基-7-(甲氧基甲基)-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇
步骤A：7-(甲氧基甲基)-4,4-二甲基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮的制备：将甲氧基甲基三氟硼酸钾(1.20g,7.90mmol)、7-溴-4,4-二甲基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(1.00g,3.95mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(0.645g,0.790mmol)和Cs2CO3(6.44g,19.8mmol)在二噁烷(2mL)和水(0.5mL)中组合并通过将N2鼓泡通过所述溶液进行脱气保持10分钟，然后将反应物密封在玻璃管中并在100℃沙浴中加热保持6小时，然后在120℃沙浴中保持15小时。将反应物冷却，倒入盐水(50mL)并用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机萃取物浓缩并通过硅胶柱(0-10％EtOAc/己烷)纯化以得到7-(甲氧基)-4,4-二甲基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(162mg,0.742mmol,18.8％收率)。MS(apci)m/z＝219.1(M+H)。
步骤B：7-(甲氧基甲基)-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-醇的制备：将7-(甲氧基甲基)-4,4-二甲基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(210mg,0.962mmol)溶解于MeOH(20mL)并以小份加入NaBH4(54.6mg,1.44mmol)。将反应物在环境温度搅拌1小时并部分浓缩。加入2NNaOH(20mL)并用EtOAc(2x50mL)萃取混合物，通过相分离纸过滤并浓缩以得到7-(甲氧基甲基)-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-醇(203mg,0.921mmol,95.8％收率)。1H NMR(CDCl3)δ7.38-7.40(m,1H),7.30-7.34(m,1H),7.20-7.25(m,1H),4.71-4.75(m,1H),4.42(s,2H),3.39(s,3H),2.02-2.12(m,1H),1.82-1.93(m,2H),1.56-1.64(m,1H),1.32(s,3H),1.24(s,3H)ppm。
步骤C：6-(甲氧基甲基)-1,1-二甲基-1,2-二氢萘的制备：将7-(甲氧基甲基)-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-醇(130mg,0.590mmol)溶解于10ml无水乙醚中并加入马丁硫烷(Martin Sulfurane)(516mg,0.767mmol)。将反应物在环境温度搅拌过夜，加入5mL 2M饱和Na2CO3水溶液，将反应物搅拌1小时并通过过滤。将盐水加入至滤液并用数份的EtOAc萃取混合物。将合并的有机萃取物通过相分离纸过滤、浓缩并通过硅胶柱(0-10％EtOAc/己烷)纯化以得到6-(甲氧基甲基)-1,1-二甲基-1,2-二氢萘(100mg,0.49mmol,83.8％收率)。MS(apci)m/z＝203.1(M+H)。
步骤D：反式-1-氨基-7-(甲氧基甲基)-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘 -2-醇的制备：将6-(甲氧基甲基)-1,1-二甲基-1,2-二氢萘(100mg,0.494mmol)溶解于DCM(10mL)和饱和NaHCO3水溶液(10ml)并在0℃搅拌。加入mCPBA(183mg,0.742mmol)并使反应物升温至环境温度过夜。在相分离器玻璃料中用数份的DCM萃取混合物、浓缩并溶于浓氢氧化铵(2623.2μL,45.810mmol)中。将反应物在60℃沙浴中搅拌2小时，冷却并浓缩以得到反式-1-氨基-7-(甲氧基甲基)-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇(100mg,0.42mmol,88％产率，经两个步骤)。该物质含有一些杂质，但是其不经纯化即用于随后的反应。MS(apci)m/z＝219.1(M-NH3)。
中间体X7
反式-5-氨基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-6-醇
使用中间体X1，步骤A-D所述的方法以23.9％的总收率由1-苯并环庚酮合成反式-5-氨基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-6-醇。所获得的反式-5-氨基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-6-醇含有一些杂质，但是其不经纯化即用于随后的反应MS(apci)m/z＝178.1(M+H)。
中间体X8
6-(甲氧基甲基)-1-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺
步骤A：2,2-二甲氧基-N-(1-(4-(甲氧基甲基)苯基)乙基)乙胺的制 备：将1-(4-(甲氧基甲基)苯基)乙酮(500mg,3.05mmol)和2,2-二甲氧基乙胺(480mg,4.57mmol)在3mL CHCl3中组合并搅拌15分钟。加入Na(OAc)3BH(839mg,3.96mmol)并将反应物搅拌2小时。加入AcOH(1滴)并将反应物在环境温度搅拌过夜，用水(3mL)猝灭并在相分离器玻璃料中用DCM(3x10mL)萃取。将合并的有机萃取物浓缩以得到2,2-二甲氧基-N-(1-(4-(甲氧基甲基)苯基)乙基)乙胺(610mg,2.41mmol,79.1％收率)。MS(apci)m/z＝254.2(M+H)。
步骤B：N-(2,2-二甲氧基乙基)-2,2,2-三氟-N-(1-(4-(甲氧基甲基) 苯基)乙基)乙胺的制备：将2,2-二甲氧基-N-(1-(4-(甲氧基甲基)苯基)乙基)乙胺(250mg,0.987mmol)、NEt3(413μl,2.96mmol)和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(275mg,1.18mmol)组合并在环境温度搅拌过夜，在60℃搅拌24小时，然后在100℃搅拌24小时。将反应物加样于装样器上并通过反相柱(0-80％乙腈/H2O)纯化以得到N-(2,2-二甲氧基乙基)-2,2,2-三氟-N-(1-(4-(甲氧基甲基)苯基)乙基)乙胺(278mg,0.829mmol,84.0％收率)。MS(apci)m/z＝254.2(M-MeOH)。
步骤C：6-(甲氧基甲基)-1-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异 喹啉-4-醇的制备：将N-(2,2-二甲氧基乙基)-2,2,2-三氟-N-(1-(4-(甲氧基甲基)苯基)乙基)乙胺(330mg,0.984mmol)和高氯酸(70％于水中,2mL)组合并在环境温度搅拌4小时。将反应物倒入冰和2N NaOH(50mL)的混合物中并用数份的EtOAc萃取，通过PS纸过滤并浓缩。将混合物通过使用0-70％乙腈/H2O作为洗脱液的反相柱纯化以得到为非对映异构体的～1:2混合物的6-(甲氧基甲基)-1-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-醇(143mg,0.494mmol,50.2％收率)。MS(apci)m/z＝290.1(M+H)
步骤D：4-叠氮基-6-(甲氧基甲基)-1-甲基-2-(2,2,2-三氟乙 基)-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备：将6-(甲氧基甲基)-1-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-醇(25mg,0.086mmol)溶解于DCM(2mL)和加入亚硫酰氯(13μL,0.17mmol)。将反应物在环境温度搅拌2h，然后在50℃搅拌20分钟，浓缩并加入DMF和NaN3(52.8mg,0.812mmol)。将反应物在环境温度搅拌1小时，然后在100℃搅拌30分钟。将混合物加样于装样器上并通过使用0-70％乙腈/H2O作为洗脱液的反相柱色谱法纯化以得到4-叠氮基-6-(甲氧基甲基)-1-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(20mg,0.0636mmol,78.3％收率)。MS(apci)m/z＝287.1(M-N2)。
步骤E：6-(甲氧基甲基)-1-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异 喹啉-4-胺的制备：将4-叠氮基-6-(甲氧基甲基)-1-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(20mg,0.064mmol)和10％Pd/C(6.8mg,0.0064mmol)在1mL MeOH中混合并在H2气球下搅拌3小时。将反应物过滤并浓缩以得到6-(甲氧基甲基)-1-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺(18mg,0.062mmol,98％收率)，其不经纯化即使用。MS(apci)m/z＝272.1(M-NH3)。
中间体X9
(2'R,3'R)-3'-氨基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2'-醇盐酸盐
步骤A：(反式-2'-羟基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-3'-基)氨基甲 酸叔丁酯的制备：向反式-3'-氨基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2'-醇(实施例55,步骤C,425mg,2.425mmol)在DCM(15mL)中的溶液加入DIEA(845μL,4.851mmol)和Boc2O(582mg,2.668mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌22小时，然后用H2O(25mL)稀释，用DCM(2x25mL)萃取，并将合并的有机相用盐水(40mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩以得到呈米色固体的产物(636mg,95％收率)。
步骤B：反式-乙酸3'-((叔丁氧基羰基)氨基)-2',3'-二氢螺[环丙 烷-1,1'-茚]-2'-基酯的制备：向(反式-2'-羟基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-3'-基)氨基甲酸叔丁酯(455mg,1.65mmol)在吡啶(4.13mL,1.65mmol)中的溶液加入DMAP(20.2mg,0.165mmol)，然后加入Ac2O(468μl,4.96mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌17小时，然后用HCl水溶液(1M,60mL)稀释，然后用DCM(2x50mL)萃取。将合并的有机相用H2O(50mL)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤、浓缩并在高真空下干燥以得到呈棕色固体的产物(477mg,91％收率)。
步骤C：(2'R,3'R)-乙酸3'-((叔丁氧基羰基)氨基)-2',3'-二氢螺[环丙 烷-1,1'-茚]-2'-基酯的制备：通过手性HPLC(ChiralTechOJ-H,22mm  x250mm,5μ粒径,7.5％乙醇：92.5％己烷,22mL/min,220nm)分离外消旋反式-乙酸3'-((叔丁氧基羰基)氨基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2'-基酯(477mg,1.503mmol)。收集洗脱的第一峰并浓缩以得到呈白色固体的产物(168mg,35％收率)。1H NMR(CDCl3)δ7.33(d,1H),7.28-7.19(m,2H),6.71(d,1H),5.28(d,1H),5.20(br m,1H),4.82(br m,1H),2.07(s,3H),1.48(s,9H),1.25(m,1H),1.16(m,1H),1.00(m,1H),0.88(m,1H)。
步骤D：((2'R,3'R)-2'-羟基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-3'-基)氨基 甲酸叔丁酯的制备：向(2'R,3'R)-乙酸3'-((叔丁氧基羰基)氨基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2'-基酯(168mg,0.529mmol)在MeOH(2mL)中的溶液加入K2CO3(109.7mg,0.794mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌2小时，然后用20％iPrOH/80％DCM(10mL)稀释，通过二氧化硅塞过滤，用20％iPrOH/80％DCM(2x20mL)漂洗。将洗脱液浓缩以得到呈灰白色固体的产物(145mg,99％收率)。1H NMR(CDCl3)δ7.15-7.25(m,3H),6.73(d,1H),5.03(br s,1H),4.93(t,1H),4.25(d,1H),1.52(m,1H),1.48(s,9H),1.10(m,1H),0.96(m,1H),0.60(m,1H)。
E：(2'R,3'R)-3'-氨基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2'-醇盐酸盐的制 备：向((2'R,3'R)-2'-羟基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-3'-基)氨基甲酸叔丁酯(145mg,0.527mmol)在iPrOH(2.5mL)中的溶液加入HCl(5-6M于iPrOH中,1.05mL)。将反应混合物在环境温度搅拌17小时，然后浓缩。将固体用Et2O(1mL)稀释并浓缩(3x)，然后在高真空下干燥以得到呈浅黄色固体的HCl盐(110mg,99％收率)。1H NMR(CD3OD)δ7.43(dd,1H),7.34(tt,1H),7.26(dt,1H),6.87(br d,1H),4.51(d,1H),4.25(d,1H),1.41(m,1H),1.16(m,1H),1.02(m,1H),0.75(m,1H)。
中间体X10
(2'S,3'S)-3'-氨基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2'-醇
步骤A：(2'S,3'S)-乙酸3'-((叔丁氧基羰基)氨基)-2',3'-二氢螺[环丙 烷-1,1'-茚]-2'-基酯的制备：通过手性HPLC(ChiralTechOJ-H,22mm  x250mm,5μ粒径,7.5％乙醇：92.5％己烷,22mL/min,220nm)分离外消旋反式-乙酸3'-((叔丁氧基羰基)氨基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2'-基酯(中间体X9,步骤B,176mg,0.555mmol)。收集洗脱的第二峰并浓缩以得到呈米色固体的产物(63.4mg,36％收率)。1H NMR(CDCl3)δ7.32(d,1H),7.21(m,2H),6.70(d,1H),5.26(d,1H),5.19(brs,1H),4.80(br s,1H),2.05(s,3H),1.46(s,9H),1.24(m,1H),1.13(m,1H),1.00(m,1H),0.86(m,1H)。
步骤B：((2'S,3'S)-2'-羟基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-3'-基)氨基 甲酸叔丁酯的制备：向(2'S,3'S)-乙酸3'-((叔丁氧基羰基)氨基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2'-基酯(55.4mg,0.200mmol)在MeOH(2mL)中的溶液加入K2CO3(41.4mg,0.300mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌2小时，然后用20％iPrOH/80％DCM(10mL)稀释，通过二氧化硅塞过滤，用20％iPrOH/80％DCM(2x20mL)漂洗。将洗脱液浓缩以得到呈浅橙色固体的产物(55.4mg,100％收率)。
C：(2'S,3'S)-3'-氨基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2'-醇的制备：向((2'S,3'S)-2'-羟基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-3'-基)氨基甲酸叔丁酯(55.4mg,0.201mmol)在iPrOH(1.3mL)中的溶液加入HCl(5-6M于iPrOH中,0.2mL)。将混合物在环境温度搅拌1小时并加入另外的HCl(5-6M于iPrOH中,0.2mL)。将反应混合物在环境温度搅拌19小时并加入另外的HCl(5-6M于iPrOH中,0.2mL)。将反应混合物在环境温度搅拌2小时，然后用饱和NaHCO3水溶液(25mL)稀释，用10％MeOH/90％DCM(3x25mL)萃取，并将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤并浓缩以得到呈浅蓝色固体的产物(18.4mg,52％收率)。1H NMR(CD3OD)δ7.31(m,1H),7.22(m,2H),6.75(m,1H),4.17(d,1H),3.98(d,1H),1.36(m,1H),1.12(m,1H),0.96(m,1H),0.68(m,1H)。
中间体X11
反式-4'-氨基-3',4'-二氢-2'H-螺[环丙烷-1,1'-萘]-3'-醇
步骤A：1-亚甲基-1,2,3,4-四氢萘的制备：在5分钟内在N2下向甲基三苯基溴化鏻(8.797g,24.626mmol)在Et2O(90mL)中的悬浮液以数份加入KOtBu(2.763g,24.626mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌2小时，然后冷却至0℃并加入含3,4-二氢萘-1(2H)-酮(2.737mL,20.522mmol)的Et2O(10mL)。使反应混合物升温至环境温度并搅拌2小时。将反应混合物通过过滤，用Et2O(4x100mL)漂洗并浓缩。将粗制油通过用己烷洗脱的二氧化硅柱色谱法纯化以得到呈无色油状物的产物(3.02g,102％收率)。1H NMR(CDCl3)δ7.64(m,1H),7.16(m,2H),7.09(m,1H),5.47(dd,1H),4.95(dd,1H),2.85(dd,2H),2.55(m,2H),1.88(m,2H)。
步骤B：3',4'-二氢-2'H-螺[环丙烷-1,1'-萘]的制备：在25分钟内向在N2流下冷却至0℃的二乙基锌(1M于己烷中,31.2mL,31.2mmol)和DCM(80mL)的溶液逐滴加入TFA(2.40mL,31.204mmol)在DCM(10mL)中的溶液。在加入结束时，加入DCM(10mL)，并将反应混合物在0℃搅拌30分钟。在5分钟内逐滴加入二碘甲烷(2.51mL,31.204mmol)并将反应混合物在0℃搅拌1小时。在5分钟内逐滴加入1-亚甲基-1,2,3,4-四氢萘(3.0g,20.803mmol)在DCM(10mL)中的溶液，然后将反应混合物在0℃搅拌2小时。将反应混合物用H2O(50mL)稀释，搅拌30分钟，然后通过过滤，用DCM(3x50mL)漂洗。分离各相并用DCM(50mL)萃取水相。将合并的有机相干燥(MgSO4)、过滤并部分浓缩以得到呈黄色油状物的产物(12.88g,389％收率)。通过1H NMR分析所述产物含有DCM和CH2I2两者并将其不经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(CDCl3)δ7.04(m,3H),6.66(d,1H),5.30(s,5H,CH2Cl2),3.87(s,10H,CH2I2),2.88(dd,2H),1.90(m,2H),1.67(m,2H),0.96(m,2H),0.78(m,2H)。
步骤C：2'H-螺[环丙烷-1,1'-萘]-4'(3'H)-酮的制备：向3',4'-二氢-2'H-螺[环丙烷-1,1'-萘](3.29g,20.791mmol)在DCM(100mL)中的冷却至0℃的溶液加入CrO3(0.416g,4.158mmol)，然后加入叔丁基过氧化氢(43.1mL,311.9mmol)。使反应混合物缓慢升温至环境温度并搅拌24小时，然后将反应混合物用MeOH(50mL)和水(200mL)稀释，然后用Et2O(3x150mL)萃取。将合并的有机相用饱和NaHCO3水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。将粗制油通过用0-30％丙酮/己烷洗脱的二氧化硅柱色谱法纯化以得到呈橙色油状物的产物(1.68g,47％收率)。1H NMR(CDCl3)δ8.04(dd,1H),7.45(ddd,1H),7.25(m,1H),6.83(dd,1H),2.78(dd,2H),1.99(dd,2H),1.10(m,2H),0.99(m,2H)。
步骤D：3',4'-二氢-2'H-螺[环丙烷-1,1'-萘]-4'-醇的制备：在10分钟内向2'H-螺[环丙烷-1,1'-萘]-4'(3'H)-酮(1.68g,9.755mmol)在MeOH(32mL)中的冷却至0℃的溶液以数份加入NaBH4(0.443g,11.706mmol)。使反应混合物缓慢升温至环境温度并搅拌17小时。将反应混合物用H2O(100mL)稀释并用DCM(3x100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩以得到呈桃橙色浆料的产物(927mg,55％收率)。
步骤E：2'H-螺[环丙烷-1,1'-萘]的制备：向3',4'-二氢-2'H-螺[环丙烷-1,1'-萘]-4'-醇(927mg,5.320mmol)在甲苯(17mL)中的溶液加入TsOH-H2O(50.6mg,0.266mmol)。将反应混合物加热至110℃保持90分钟，然后冷却至环境温度。将反应混合物用H2O(50mL)稀释并用DCM(3x50mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。将粗制油通过用己烷洗脱的二氧化硅柱色谱法纯化以得到在己烷和甲苯中的溶液的产物(3.13g,377％收率)。通过1H NMR分析所述产物含有己烷和甲苯两者并将其不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤F：反式-3'-溴-3',4'-二氢-2'H-螺[环丙烷-1,1'-萘]-4'-醇的制备：向2'H-螺[环丙烷-1,1'-萘](100mg,0.640mmol)在DMSO(1.3mL)中的溶液加入H2O(115μL,6.401mmol)，然后加入NBS(125mg,0.704mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌21小时，然后用水(20mL)稀释并用Et2O(3x20mL)萃取。将合并的有机相用盐水(25mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将粗制油通过用0-50％丙酮/己烷洗脱的二氧化硅柱色谱法纯化以得到呈浅黄色残余物的产物(13mg,8％收率)。1H NMR(CDCl3)δ7.56(m,1H),7.21(m,2H),6.63(m,1H),4.99(d,1H),4.49(ddd,1H),2.62(br s,1H),2.53(dd,1H),2.05(dd,1H),1.22(m,1H),0.94(m,2H),0.86(m,1H)。
步骤G：2',7b'-二氢-1a'H-螺[环丙烷-1,3'-萘并[1,2-b]环氧乙烯]的 制备：向反式-3'-溴-3',4'-二氢-2'H-螺[环丙烷-1,1'-萘]-4'-醇(13mg,0.0514mmol)在Et2O(2.5mL)中的溶液加入KOH(140mg,2.495mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌23小时，然后加入另外的KOH(140mg,2.495mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌3小时，然后过滤，用Et2O漂洗并浓缩以得到呈无色油状物的产物(18mg,204％收率)。通过NMR分析所述产物含有Et2O，并将其不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤H：反式-4'-氨基-3',4'-二氢-2'H-螺[环丙烷-1,1'-萘]-3'-醇的制 备：向2',7b'-二氢-1a'H-螺[环丙烷-1,3'-萘并[1,2-b]环氧乙烯](8mg,0.047mmol)NH3(7N于MeOH中,0.5mL)的溶液加入NH4OH(0.5mL)。将反应混合物加热至70℃保持2.5小时，然后冷却至环境温度。将反应混合物用H2O(10mL)稀释，用HCl(1M水溶液,4mL)酸化，然后用Et2O(10mL)萃取，将所述Et2O相弃去。然后通过加入NaOH水溶液(4M水溶液,0.5mL)将水相碱化，然后用10％MeOH/90％DCM(3x10mL)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)、过滤、浓缩并在高真空下干燥以得到呈米色固体的产物(5.6mg,64％收率)。1HNMR(CDCl3)δ7.45(m,1H),7.17(m,2H),6.62(m,1H),3.75(m,2H),2.16(m,1H),1.99(br s,3H),1.64(m,1H),1.18(m,1H),0.90(m,2H),0.81(m,1H)。
中间体X12
反式-4-氨基螺[色满-2,1'-环丁]-3-醇
步骤A：螺[色满-2,1'-环丁]-4-酮：向1-(2-羟基苯基)乙酮(3.0g,22.035mmol)在MeOH(37mL)中的悬浮液加入吡咯烷(3.679mL,44.070mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌15分钟，然后加入环丁酮(1.65mL,22.035mmol)。将反应混合物加热至50℃保持19小时，然后加入另外的环丁酮(1.0mL)并将反应混合物加热至65℃保持5天。将反应混合物用H2O(100mL)稀释，用DCM(3x100mL)萃取并将合并的有机相用HCl水溶液(1M,200mL)，然后用H2O(200mL)，然后用盐水(200mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将粗制油通过用0-30％丙酮/己烷洗脱的二氧化硅柱色谱法纯化以得到呈橙色油状物的产物(2.92mg,70％收率)。1H NMR(CDCl3)δ7.85(dd,1H),7.47(ddd,1H),6.99(m,2H),2.90(s,2H),2.33(m,2H),2.17(m,2H),1.93(m,1H),1.72(m,1H)。
步骤B：螺[色满-2,1'-环丁]-4-醇：在10分钟内向螺[色满-2,1'-环丁]-4-酮(1.00g,5.313mmol)在MeOH(17mL)中的冷却至0℃的溶液以数份加入NaBH4(0.241g,6.375mmol)。使反应混合物缓慢升温至环境温度并搅拌19小时。将反应混合物用H2O(100mL)稀释并用DCM(3x100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩以得到呈粘稠黄色浆料的产物(715mg,71％收率)。1H NMR(CDCl3)δ7.38(dd,1H),7.17(ddd,1H),6.91(ddd,1H),6.82(dd,1H),4.84(dd,1H),2.35-2.23(m,4H),2.13-2.03(m,2H),1.95-1.85(m,1H),1.78-1.66(m,1H)。
步骤C：螺[色烯-2,1'-环丁烷]：向螺[色满-2,1'-环丁]-4-醇(715mg,3.758mmol)在DCM(7.5mL)中的溶液加入分子筛(350mg,4A,粉状,活化的,烘干的)和MP-TsOH(46mg,0.188mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌4天，然后加入另外的分子筛(300mg,4A,粉状,活化的,烘干的)和MP-TsOH(46mg,0.188mmol)，并将反应混合物在环境温度搅拌17小时。将反应混合物过滤、用DCM漂洗并浓缩。将粗制油通过用0-25％丙酮/己烷洗脱的二氧化硅柱色谱法纯化以得到呈浅黄色油状物的产物(135mg,21％收率)。通过1H NMR分析所述产物为不纯的，并将其不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤D：反式-3-溴螺[色满-2,1'-环丁]-4-醇：向螺[色烯-2,1'-环丁烷](135mg,0.784mmol)在DMSO(1.5mL)中的溶液加入H2O(141μL,7.839mmol)，然后加入NBS(153mg,0.862mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌17小时，然后用水(20mL)稀释并用Et2O(3x20mL)萃取。将合并的有机相用盐水(25mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将粗制油通过用0-25％丙酮/己烷洗脱的二氧化硅柱色谱法纯化以得到呈粘稠无色浆料的产物(115mg,55％收率)。1H NMR(CDCl3)δ7.37(dd,1H),7.26(dt,1H),7.00(dd,1H),6.94(dt,1H),4.98(d,1H),4.45(d,1H),2.74(m,1H),2.43(m,1H),2.35(m,1H),2.26(m,1H),2.09(m,1H),1.86(m,1H)。
步骤E：1a',7b'-二氢螺[环丁烷-1,2'-环氧乙烯并[2,3-c]色烯]：向反式-3-溴螺[色满-2,1'-环丁]-4-醇(115mg,0.427mmol)在Et2O(21mL)中的溶液加入KOH(1.2g,21.4mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌19小时，然后过滤，用Et2O漂洗并浓缩以得到呈无色油状物的产物(79.8mg,99％收率)。1H NMR(CDCl3)δ7.31(m,1H),7.21(m,1H),6.91(m,1H),6.83(m,1H),3.90(m,2H),2.55(m,2H),2.19(m,2H),1.99(m,1H),1.79(m,1H)。
步骤F：反式-4-氨基螺[色满-2,1'-环丁]-3-醇：向1a',7b'-二氢螺[环丁烷-1,2'-环氧乙烯并[2,3-c]色烯](80mg,0.425mmol)在NH3(7N于MeOH中,0.5mL)中的浑浊溶液加入NH4OH(1mL)。将反应混合物加热至70℃保持2小时，然后冷却至环境温度。将反应混合物用H2O(10mL)稀释并用10％MeOH/90％DCM(2x15mL)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)、过滤、浓缩并在高真空下干燥以得到呈白色固体的产物(76mg,87％收率)。1H NMR(CDCl3)δ7.35(m,1H),7.16(m,1H),6.94(m,1H),6.84(m,1H),3.79(d,1H),3.54d,1H),2.62(m,1H),2.52(br s,2H),2.31(m,2H),2.02(m,2H),1.83(m,1H)。
中间体Y1
(S)-4-甲基-3-((4-甲基吗啉-2-基)甲氧基)-1-苯基-1H-吡唑-5-胺
步骤A：(S)-2-(((5-氨基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)氧基)甲基) 吗啉-4-羧酸叔丁酯的制备：将5-氨基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3(2H)-酮(中间体2,步骤A,335mg,1.77mmol)、(S)-2-(溴甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(496mg,1.77mmol)和碳酸钾(612mg,4.43mmol)在无水DMF(15mL)中的混合物在70℃加热保持45小时。将反应混合物冷却至环境温度并加入其中溶解有全部K2CO3的冰-H2O(10mL)。用50％EtOAc/己烷(3X)萃取混合物并将合并的萃取物用H2O(2X)和饱和NaCl洗涤。将有机部分经MgSO4/活性炭干燥，通过薄的SiO2塞洗脱(50％EtOAc/己烷)并浓缩以得到呈白色泡沫的产物(418mg,61％)，所述产物在真空中干燥。MS(apci)m/z＝389.3(M+H)。
步骤B：(S)-4-甲基-3-(吗啉-2-基甲氧基)-1-苯基-1H-吡唑-5-胺 的制备：将(S)-2-(((5-氨基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(332mg,0.855mmol)溶解于冷冻的含5M HCl的iPrOH(10mL)并将溶液在环境温度搅拌2小时。将混合物浓缩并将残余的白色固体用Et2O(2X)洗涤并干燥。将固体溶解于H2O(5mL)并加入2M NaOH至pH＝13。将溶液用NaCl饱和并加入EtOAc(5mL)。将两相混合物搅拌1小时，去除有机层并用EtOAc(2X)萃取含水部分。将合并的EtOAc级分经MgSO4干燥、过滤并浓缩。将所得无色浆料在真空中干燥以提供呈白色泡沫的标题化合物(220mg,89％)。MS(apci)m/z＝289.2(M+H)。
步骤C：(S)-4-甲基-3-((4-甲基吗啉-2-基)甲氧基)-1-苯基-1H- 吡唑-5-胺：将(S)-4-甲基-3-(吗啉-2-基甲氧基)-1-苯基-1H-吡唑-5-胺(218mg,0.756mmol)和NaBH(OAc)3(506mg,2.27mmol)在1,2-DCE(4mL)中的混合物冷却至0℃并加入37％的甲醛水溶液(62.5μL,0.832mmol)。将混合物搅拌15小时，在此期间温度逐渐达到环境温度。将混合物用冷冻的1.0M NaOH(8mL)处理并在环境温度混合保持30分钟。将NaCl加入至饱和并去除有机层。用CH2Cl2(2X)萃取含水部分并将合并的有机级分经Na2SO4/活性炭干燥。将溶液通过具有MgSO4层封端的SiO2塞、使用CH2Cl2、EtOAc然后5％(9:1MeOH/NH4OH)/EtOAc进行洗脱来过滤。将产物池浓缩以得到呈无色蜡状固体的标题化合物，其在真空中干燥(155mg,68％)。MS(apci)m/z＝303.2(M+H)。
中间体Y2
(R)-4-甲基-3-((4-甲基吗啉-2-基)甲氧基)-1-苯基-1H-吡唑-5-胺
在中间体Y1所述的程序中使用(R)-2-(溴甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯，分离出呈白色泡沫的标题化合物(44％，经3个步骤)。MS(apci)m/z＝303.2(M+H)。
中间体Y3
4-甲基-3-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-1-苯基-1H-吡唑-5-胺
在中间体Y1所述的程序中使用4-(溴甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，分离出呈白色固体的标题化合物(25％，经3个步骤)。MS(apci)m/z＝301.2(M+H)。
中间体Y4
4-甲基-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-胺
步骤A：5-氨基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3(2H)-酮的制备：将2-氰基丙酸乙酯(50.5g,397.2mmol)和苯肼(39mL,397.2mmol)在二噁烷(100mL)中的混合物在110℃加热5天。将冷却的混合物浓缩至1/2体积，然后在冰中冷却并用冷的Et2O研磨。将所得的固体过滤，用Et2O充分洗涤并在真空中干燥以得到呈蓬松的白色粉末的5-氨基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3(2H)-酮(34.69g,46％收率)。MS(apci)m/z＝190.1(M+H)。
步骤B：三氟甲烷磺酸5-氨基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基酯的制备：将5-氨基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3(2H)-酮(13.72g,72.5mmol)和N-苯基双(三氟甲基磺酰胺)(27.2g,76.1mmol)在DMF(100mL)中的悬浮液用DIEA(37.9mL,217.5mmol)处理并将混合物在环境温度搅拌16小时。将混合物在饱和NaHCO3(400mL)和EtOAc(200mL)之间分配并用EtOAc(2x200mL)萃取水层。将合并的有机相用水(5×50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥、过滤并在真空下浓缩。将残余物通过用4:1己烷/EtOAc洗脱的二氧化硅柱色谱法纯化以得到呈浅黄色固体的三氟甲烷磺酸5-氨基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基酯(23.1g,99％收率)。MS(apci)m/z＝322.0(M+H)。
步骤C：4-甲基-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-胺的制备：将三氟甲烷磺酸5-氨基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基酯(900mg,2.8mmol)、2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(925mg,4.2mmol)、K2CO3(1.55g,11.2mmol)和Pd(PPh3)4(324mg,0.28mmol)在甲苯(10mL)、水(5mL)和EtOH(2.5mL)中组合并在密封管中升温至95℃保持16小时。将冷却的混合物过滤并将滤液在水(50mL)和EtOAc(50mL)之间分配。用EtOAc(2x30mL)萃取水层并将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并在真空下浓缩。将残余物通过用2％MeOH/DCM洗脱的二氧化硅柱色谱法纯化以获得呈粉色固体的标题化合物(533mg,72％收率)。MS(apci)m/z＝266.1(M+H)。
中间体Y5
3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺
根据中间体Y4的程序，在步骤C中用2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶替代2-甲氧基嘧啶-5-基硼酸来制备，以得到呈奶油状泡沫的标题化合物(138mg,78％收率)。MS(apci)m/z＝282.1(M+H)。
中间体Y6
3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺
向填充有5-氨基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3(2H)-酮(中间体2,步骤A,171mg,0.903mmol)、2-氯-N,N-二甲基乙胺盐酸盐(130mg,0.903mmol)和Cs2CO3(882mg,2.71mmol)的混合物的厚壁压力反应管中加入DMA(1.8mL)。将白色悬浮液在环境温度搅拌30分钟，然后在100℃搅拌过夜。将反应混合物在水与DCM(各为20mL)之间分配。分离各相，并用DCM(2×10mL)萃取水相。将合并的有机相用盐水(3×20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩成暗褐色油状物。将粗品通过二氧化硅色谱法(10-20％MeOH/DCM)纯化以得到呈米色固体的产物(0.13g,51％收率)。MS(apci)m/z＝261.2(M+H)。
中间体Y6
3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺
向填充有5-氨基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3(2H)-酮(中间体2,步骤A,171mg,0.903mmol)、2-氯-N,N-二甲基乙胺盐酸盐(130mg,0.903mmol)和Cs2CO3(882mg,2.71mmol)的混合物的厚壁压力反应管中加入DMA(1.8mL)。将白色悬浮液在环境温度搅拌30分钟，然后在100℃搅拌过夜。将反应混合物在水与DCM(各为20mL)之间分配。分离各相，并用DCM(2×10mL)萃取水相。将合并的有机相用盐水(3×20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩成暗褐色油状物。将粗品通过二氧化硅色谱法(10-20％MeOH/DCM)纯化以得到呈米色固体的产物(0.13g,51％收率)。MS(apci)m/z＝261.2(M+H)。
中间体Y7
(R)-2-(((5-氨基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)氧基)甲基)吗啉-4-羧酸 叔丁酯
步骤A：(R)-2-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯的制备：向(R)-2-(羟甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(2.0g,9.205mmol)和DIEA(2.084mL,11.97mmol)在DCM(46mL)中的冷却至0℃的溶液加入MsCl(0.819mL,10.59mmol)。在2小时内使反应混合物缓慢升温至环境温度，然后用H2O(50mL)稀释，分离各相并用DCM(2x25mL)萃取水相。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩以得到呈浅黄色油状物的产物(3.11g,114％收率)。1H NMR(CDCl3)δ4.24(d,2H),3.99-3.80(m,3H),3.70(m,1H),3.55(m,1H),3.07(s,3H),2.95(m,1H),2.77(m,1H),1.47(s,9H)。
步骤B：(R)-2-(((5-氨基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)氧基)甲 基)吗啉-4-羧酸叔丁酯的制备：向5-氨基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3(2H)-酮(中间体2,步骤A,640mg,3.386mmol)中加入DMA(7mL)、Cs2CO3(2.21g,6.772mmol)和(R)-2-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(1.00g,3.386mmol)。将混合物在110℃下于密封的压力管中加热17小时，然后冷却至环境温度。将反应混合物在水(40mL)与DCM(40mL)之间分配。分离各相，并用DCM(2x25mL)萃取水相。将合并的有机相用盐水(3x50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将粗制油通过用0-50％丙酮/己烷洗脱的二氧化硅柱色谱法纯化以得到呈粘稠琥珀色浆料的产物(871mg,66％收率)。MS(apci)m/z＝389.2(M+H)。
中间体Y8
(R)-2-(((5-氨基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯
根据中间体Y7的程序，在步骤B中用5-氨基-1-苯基-1H-吡唑-3(2H)-酮(中间体203,步骤A)取代5-氨基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3(2H)-酮以得到呈粘稠琥珀色浆料的产物(489mg,39％收率)。MS(apci)m/z＝375.2(M+H)。
中间体Y9
3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺
向2-(5-氨基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)乙醇(中间体P127,172mg,0.792mmol)在DMF(1mL)中的溶液加入TBDMS-Cl(263mg,1.74mmol)，然后加入咪唑(135mg,1.98mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌17小时，然后用H2O(20mL)稀释并用DCM(3x20mL)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩以得到呈浅棕色浆料的产物(249mg,95％收率)。MS(apci)m/z＝332.2(M+H)。
下表提供了一系列可商购获得的化合物，所述化合物可用于合成中间体和实施例。
合成实施例的制备
实施例1
1-(1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-3,4'-二吡唑-5-基)-3-(1,2,3,4-四氢萘-1-基) 脲
将1,2,3,4-四氢萘-1-胺(59.1mg,0.402mmol)、1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-3,4'-二吡唑-5-基氨基甲酸苯酯(中间体13；100mg,0.268mmol)和DIEA(233μL,1.34mmol)在0.2mL DMF中组合并在环境温度搅拌1小时。将混合物加样于装样器上并通过用10-80％乙腈/水洗脱的反相柱色谱法纯化以得到标题化合物(71mg,0.166mmol,62.2％收率)。(MS(apci)m/z＝427.2(M+H)。
使用实施例1中所述的方法通过使来自表1的适合胺与适合的中间体苯基氨基甲酸酯反应来制备表2中的化合物。
表2
实施例11
(S)-1-(4-溴-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)脲
将(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸苯酯(中间体1；40mg,0.136mmol)溶解于1mL DCM并加入N-溴琥珀酰亚胺(29.1mg,0.164mmol)。加入(S)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺(30.1mg,0.205mmol)，随后加入DIEA(119μL,0.682mmol)。将反应物搅拌2小时，浓缩并用0-90％乙腈/水洗脱的反相柱色谱法纯化以得到标题化合物(56mg,0.132mmol,96.5％收率)。(MS(apci)m/z＝425.0；427.0(M+H)。
实施例12
1-(1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-二吡唑]-5-基)-3-(7-氟色满-4-基)脲
步骤A：7-氟色满-4-酮肟的制备。将7-氟色满-4-酮(1.00g,6.02mmol)、盐酸羟胺(0.627g,9.03mmol)和NaOAc(0.741g,9.03mmol)在EtOH(40mL)中组合并在100℃下于密封容器中加热过夜。将反应物通过过滤以得到含0.15M溶液的EtOH(40mL,6.02mmol)的标题化合物。MS(apci)m/z＝182.1(M+H)。
步骤B：7-氟色满-4-胺的制备。将Zn粉(1970mg,30.1mmol)加入至7-氟色满-4-酮肟(溶液于EtOH中,20056μL,3.01mmol)并将反应在环境温度搅拌4小时。将反应物通过过滤并浓缩。将粗产物溶于1N HCl(20ml)并用EtOAc(40mL)洗涤。将水层用2N NaOH调节至pH>10并用DCM(2x50mL)萃取。将合并的DCM萃取物干燥(MgSO4)，过滤并浓缩以提供标题化合物(488mg,2.92mmol,97.0％收率)。MS(apci)m/z＝151.1(M+H-NH3)。
步骤C：1-(1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-二吡唑]-5-基)-3-(7-氟 色满-4-基)脲的制备。将(1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-二吡唑]-5-基)氨基甲酸苯酯(25mg,0.0670mmol)、7-氟色满-4-胺(16.8mg,0.100mmol)和DIEA(117μL,0.670mmol)在0.2mL DMF中组合并在环境温度搅拌1小时。将混合物加样于装样器上并通过用0-70％乙腈/水洗脱的反相柱色谱法纯化以得到标题化合物(19.5mg,0.0437mmol,65.2％收率)。MS(apci)m/z＝447.1(M+H)。
根据实施例12所述的方法使用来自表1的适合的酮并且在步骤C中使用适合的中间体苯基氨基甲酸酯，来制备表3中的化合物。
表3
实施例17
1-(1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-3,4'-二吡唑-5-基)-3-(3-(2-甲氧基乙 基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂 -1-基)脲
步骤A：1-(1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-3,4'-二吡唑-5-基)-3-(2-氧 代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂 -1-基)脲的制备。将1-氨基-4,5-二氢-1H-苯并[d]氮杂-2(3H)-酮(260mg,1.47mmol)、1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-3,4'-二吡唑-5-基氨基甲酸苯酯(中间体13；500mg,1.34mmol)和DIEA(1166μL,6.70mmol)在0.2mL DMF中组合并在环境温度搅拌2小时。形成粘稠白色浆料。加入水(2mL)并收集白色固体，用水(1mL)和DCM(2x1mL)洗涤并风干以得到标题化合物(517mg,1.13mmol,84.8％收率)。MS(apci)m/z＝456.2(M+H)。
步骤B：1-(1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-3,4'-二吡唑-5- 基)-3-(-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂 -1-基)脲的制备。将1-(1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-3,4'-二吡唑-5-基)-3-(2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-1-基)脲(100mg,0.2195mmol)溶解于5mL THF中并逐滴加入LAH在THF(548.8μL,0.5488mmol)中的溶液。将反应物在环境温度搅拌过夜。加入另外的LAH(548.8μL,0.5488mmol)并将反应物在环境温度搅拌24小时。加入Na2SO4·(10H2O)(3537mg,10.98mmol)并将反应物搅拌2小时、过滤并浓缩。将粗产物通过用0-70％乙腈/水洗脱的反相柱色谱法以得到标题化合物(40mg,0.09059mmol,41.27％收率)。MS(apci)m/z＝442.2(M+H)。
步骤C：1-(1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-3,4'-二吡唑-5-基)-3-(3-(2- 甲氧基乙基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂 -1-基)脲的制备。将1-(1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-3,4'-二吡唑-5-基)-3-(2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂－1-基)脲(20.00mg,0.04530mmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷(18.89mg,0.1359mmol)和DIEA(39.45μl,0.2265mmol)在0.2mLDMF中组合并在环境温度搅拌过夜。将混合物加样于装样器上并通过用0-70％乙腈/水洗脱的反相柱色谱法纯化以得到标题化合物(6.3mg,0.01261mmol,27.84％收率)。MS(apci)m/z＝500.3(M+H)。
使用如实施例17步骤C所述的方法，使用指定的亲电试剂代替1-溴-2-甲氧基乙烷制备表4中的化合物。
表4
实施例21
1-(1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-3,4'-二吡唑-5-基)-3-(3-丙基-2,3,4,5-四氢 -1H-苯并[d]氮杂 -1-基)脲
将1-(1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-3,4'-二吡唑-5-基)-3-(2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-1-基)脲(15.00mg,0.03397mmol)、丙醛(9.866mg,0.1699mmol)和NaBH(OAc)3(14.40mg,0.06795mmol)在1mL DCM中组合并在环境温度搅拌3天。加入另外的NaBH(OAc)3(14.40mg,0.06795mmol)和1mL THF并将反应物在环境温度搅拌过夜。加入NaOH(1N,1mL)和DCM(3mL)，将反应物搅拌并通过相分离器玻璃料过滤。将有机萃取物浓缩并通过用0-80％乙腈/水洗脱的反相柱色谱法纯化以得到标题化合物(1.0mg,0.0021mmol,6.09％收率)。(MS(apci)m/z＝484.3(M+H)。
实施例22
1-(2-乙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氢环戊并[c] 吡唑-3-基)脲
步骤A：2-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-羧酸的制备。将1,2,3,4-四氢异喹啉-4-羧酸(530mg,2.99mmol)、Boc2O(685mg,3.14mmol)和NEt3(1251μl,8.97mmol)在DCM(20mL)中组合并在环境温度搅拌过夜。将反应物倒入1N HCl(20mL)，分离各层并用EtOAc(2x25mL)萃取水层。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)并浓缩以提供标题化合物(830mg,2.99mmol,100％收率)。MS(apci)m/z＝178.1(M+H-Boc)。
步骤B：4-(3-(2-苯基-2,4,5,6-四氢环戊并[c]吡唑-3-基)脲基)-3,4- 二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯的制备。将2-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-羧酸(325mg,1.17mmol)、NEt3(490μL,3.52mmol)和叠氮磷酸二苯酯(379μL,1.76mmol)在压力管中于2mL甲苯中组合并在80℃搅拌30分钟。将反应物冷却并加入2-苯基-2,4,5,6-四氢环戊并[c]吡唑-3-胺(304mg,1.52mmol)。将反应物在80℃搅拌过夜，冷却，浓缩并用0-70％乙腈/水洗脱的反相柱色谱法纯化以得到标题化合物(320mg,0.676mmol,57.7％收率)。MS(apci)m/z＝474.2(M+H)。
步骤C：1-(2-苯基-2,4,5,6-四氢环戊并[c]吡唑-3-基)-3-(1,2,3,4-四 氢异喹啉-4-基)脲盐酸盐的制备。将4-(3-(2-苯基-2,4,5,6-四氢环戊并[c]吡唑-3-基)脲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-氨基甲酸叔丁酯(400mg,0.845mmol)和含HCl的IPA(507μL,2.53mmol)在2mL DCM中组合并在环境温度搅拌3天。将混合物浓缩以得到标题化合物(320mg,0.781mmol,92.4％收率)。MS(apci)m/z＝374.2(M+H)。
步骤D：1-(2-乙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四 氢环戊并[c]吡唑-3-基)脲的制备。将1-(2-苯基-2,4,5,6-四氢环戊并[c]吡唑-3-基)-3-(1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)脲盐酸盐(15mg,0.037mmol)、碘乙烷(17mg,0.11mmol)和DIEA(32μL,0.18mmol)在0.2mL DMF中组合并在环境温度搅拌过夜。将混合物加样于装样器上并通过用0-70％乙腈/水洗脱的反相柱色谱法纯化以得到标题化合物(4.0mg,0.0100mmol,27％收率。MS(apci)m/z＝402.2(M+H)。
实施例23
1-(2-(2-甲氧基乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氢 环戊并[c]吡唑-3-基)脲
通过如实施例28步骤D中所述的方法，使用1-溴-2-甲氧基乙烷代替碘乙烷来制备。该物质通过使用0-60％乙腈/H2O作为洗脱液的反相柱色谱法纯化以提供标题化合物(10.1mg,0.0234mmol,64.0％收率)。MS(apci)m/z＝432.2(M+H)。
实施例24
1-(2-乙酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氢环戊并[c] 吡唑-3-基)脲
将1-(2-苯基-2,4,5,6-四氢环戊并[c]吡唑-3-基)-3-(1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)脲盐酸盐(20mg,0.049mmol)、Ac2O(7.58μL,0.0803mmol)和NEt3(7.46μL,0.0536mmol)在2mL DCM中组合并在环境温度搅拌1小时。加入NaOH(1N,3mL)，在相分离器玻璃料中用数份的DCM萃取反应物并浓缩，以提供标题化合物(18.6mg,0.0448mmol,91.8％收率)。MS(apci)m/z＝416.2(M+H)。
实施例25
1-(1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-3,4'-二吡唑-5-基)-3-(2-(2,2,2-三氟乙 基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)脲
步骤A：2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺的制备。将1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺二盐酸盐(660mg,2.98mmol)悬浮于DMF(5mL)并加入NEt3(437μL,3.13mmol)。将混合物搅拌4小时并加入三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(693mg,2.98mmol)。将混合物搅拌4天，用NaOH水溶液(4477μL,8.95mmol)猝灭并用数份的EtOAc萃取。将合并的有机萃取物通过相分离纸过滤，浓缩并通过用0-60％乙腈/水洗脱的反相柱色谱法纯化以得到标题化合物(2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺(195mg,0.847mmol,28.4％收率)。1H NMR(CDCl3)7.32-7.39(m,1H),7.15-7.26(m,2H),7.00-7.06(m,1H),3.91-4.04(m,2H),3.78(d,J＝15Hz,1H),3.14-3.25(m,2H),2.91-3.09(m,2H),1.71(bs,2H)ppm。
步骤B：1-(1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-3,4'-二吡唑-5-基)-3-(2-(2,2, 2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)脲的制备。将2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺(19mg,0.0825mmol)、1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-3,4'-二吡唑-5-基氨基甲酸苯酯(中间体13；28.0mg,0.0750mmol)和NEt3(31.4μL,0.225mmol)在0.2mL DMF中组合并在环境温度搅拌2小时。将混合物加样于装样器上并通过用10-80％乙腈/水洗脱的反相柱色谱法纯化以得到标题化合物(27.7mg,0.0544mmol,72.5％收率)。MS(apci)m/z＝510.2(M+H)。
使用实施例25步骤C所述的方法，使用适合的中间体苯基氨基甲酸酯代替1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-3,4'-二吡唑-5-基氨基甲酸苯酯来制备表5中的化合物。
表5
实施例30
1-(4-甲基-5-氧代-2-苯基-25-二氢-1H-吡唑-3-基)-3-(2-(222-三氟乙 基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)脲
将CDI(360mg,2.22mmol)、5-氨基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3(2H)-酮(350mg,1.85mmol)和DIEA(805μL,4.62mmol)在3mLDMF中组合并在环境温度搅拌过夜。加入另外的CDI(360mg,2.22mmol)并将反应物搅拌24小时。将一部分反应混合物(365μL；0.182mmol)与含NEt3(63.6μL,0.456mmol)和2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺(35mg,0.152mmol)的0.1mL DMF组合，并将混合物在环境温度搅拌2小时。将混合物加样于装样器上并通过使用0-60％乙腈/H2O作为洗脱液的反相柱色谱法纯化以提供标题化合物(59mg,0.132mmol,87.1％收率)。MS(apci)m/z＝446.2(M+H)。
实施例31
3-甲基-1-苯基-5-(3-(2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)脲 基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
步骤A：1-(4-氰基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(2,2,2-三氟 乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)脲的制备。将5-氨基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(23.7mg,0.119mmol)、CDI(22.9mg,0.141mmol)和NEt3(45.4μL,0.326mmol)在0.2mL DMF中组合并在环境温度搅拌过夜。加入2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺(25mg,0.109mmol)并将反应在环境温度搅拌2小时。将混合物加样于装样器上并通过使用0-80％乙腈/H2O作为洗脱液的反相柱色谱法纯化以得到标题化合物(38mg,0.084mmol,77.0％收率)，其立即用于下一步骤。MS(apci)m/z＝453.2(M-H)。
步骤B：3-甲基-1-苯基-5-(3-(2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹 啉-4-基)脲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备。将1-(4-氰基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)脲(35mg,0.07702mmol)和浓HCl水溶液(390.01mg,3.8508mmol)组合并在环境温度搅拌5天。将反应物倒入NaOH(水溶液,3850.8μL,7.702mmol)和冰(2g)并在相分离器玻璃料中用数份的10％IPA/DCM萃取。将合并的有机萃取物浓缩并通过使用0-80％乙腈/H2O作为洗脱液的反相柱色谱法纯化以提供标题化合物(5.3mg,0.0112mmol,14.6％收率)。MS(apci)m/z＝471.2(M-H)。
实施例32
1-(1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-二吡唑]-5-基)-3-(6-(甲氧基甲基)异 色满-4-基)脲
将甲氧基甲基三氟硼酸钾(12mg,0.079mmol)、1-(6-溴异色满-4-基)-3-(1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-二吡唑]-5-基)脲(20mg,0.039mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(6.4mg,0.0079mmol)和Cs2CO3(64mg,0.20mmol)在压力管中于二噁烷(2mL)和水(0.5mL)中组合并通过将N2鼓泡通过混合物进行脱气保持10分钟，将反应物密封并在100℃加热16小时，冷却，倒入盐水(10mL)并用EtOAc(2x10mL)萃取。将合并的有机萃取物浓缩并通过使用0-70％乙腈/H2O作为洗脱液的反相柱色谱法纯化以提供标题化合物(9.8mg,0.021mmol,53％收率)。MS(apci)m/z＝473.2(M+H)。
实施例33
1-(6-溴-2-环丙基色满-4-基)-3-(1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-二吡 唑]-5-基)脲
步骤A：6-溴-2-环丙基色满-4-酮的制备。将1-(5-溴-2-羟基苯基)乙酮(2.0g,9.3mmol)、环丙烷甲醛(0.78g,11mmol)和吡咯烷(0.78mL,9.3mmol)在CH3CN(20mL)中组合并在环境温度搅拌18小时。将混合物浓缩并用乙醚(50mL)和1N HCl水溶液(20mL)稀释。分离各相并将有机相用1N NaOH水溶液(20mL)，然后用盐水(200mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将粗产物通过使用5-20％EtOAc/己烷作为洗脱液的硅胶柱色谱法纯化以得到标题化合物(1.7g,6.4mmol,68％收率)。MS(apci)m/z＝264.9；266.9(M-H)。
步骤B：1-(6-溴-2-环丙基色满-4-基)-3-(1',4-二甲基-1-苯基 -1H,1'H-[3,4'-二吡唑]-5-基)脲的制备。根据实施例12，步骤A-C中所述的程序使用6-溴-2-环丙基色满-4-酮制备。将最终化合物通过使用0-80％乙腈/H2O作为洗脱液的反相柱色谱法纯化以提供呈非对映异构体的混合物的标题化合物(85mg,0.1553mmol,23.8％收率，经三个步骤)。MS(apci)m/z＝545.1；547.2(M-H)。
实施例34
1-(6-溴螺[色满-2,1'-环丁]-4-基)-3-(1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-二 吡唑]-5-基)脲
步骤A：6-溴螺[色满-2,1'-环丁]-4-酮的制备。将1-(5-溴-2-羟基苯基)乙酮(20g,93.00mmol)、环丁酮(27.80mL,372.0mmol)和吡咯烷(8.540mL,102.3mmol)在甲苯(150mL,93.00mmol)中的溶液加热回流过夜。将反应物在EtOAc和2N HCl之间分配，将水层用EtOAc洗涤并将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将粗产物通过使用1-15％EtOAc/己烷作为洗脱液的硅胶柱色谱法纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(14.04g,52.56mmol,56.5％收率)。MS(apci)m/z＝266.0；268.0(M+)。
步骤B：1-(6-溴螺[色满-2,1'-环丁]-4-基)-3-(1',4-二甲基-1-苯基 -1H,1'H-[3,4'-二吡唑]-5-基)脲的制备。根据实施例12，步骤A-C中所述的程序由6-溴-2-环丙基色满-4-酮制备。将最终化合物通过使用0-80％乙腈/H2O作为洗脱液的反相柱色谱法纯化以提供标题化合物(99mg,0.1808mmol,20.0％收率，经三个步骤)。MS(apci)m/z＝545.2；547.2(M-H)。
实施例35A和35B
1-(1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-二吡唑]-5-基)-3-(6-(甲氧基甲基)螺 [色满-21'-环丁]-4-基)脲
并且
1-(1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-二吡唑]-5-基)-3-(螺[色满-2,1'-环 丁]-4-基)脲
将甲氧基甲基三氟硼酸钾(18mg,0.12mmol)、1-(6-溴螺[色满-2,1'-环丁]-4-基)-3-(1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-二吡唑]-5-基)脲(实施例34；33mg,0.060mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(9.8mg,0.012mmol)和Cs2CO3(98mg,0.30mmol)在二噁烷(2mL)和水(0.5mL)中组合并通过将N2鼓泡通过混合物进行脱气保持10分钟，然后将反应物密封在玻璃管中并在100℃加热保持3小时。将反应物冷却，倒入盐水(10mL)并用EtOAc(2x10mL)萃取。将合并的有机萃取物浓缩并通过使用0-70％乙腈/H2O作为洗脱液的反相柱色谱法纯化以提供标题化合物：1-(1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-二吡唑]-5-基)-3-(6-(甲氧基甲基)螺[色满-2,1'-环丁]-4-基)脲[第二峰,2.8mg,0.0055mmol,9.1％收率,MS(apci)m/z＝513.3(M+H)]和1-(1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-二吡唑]-5-基)-3-(螺[色满-2,1'-环丁]-4-基)脲[第一峰,2.50mg,0.0053mmol,8.8％收率,MS(apci)m/z＝469.2(M+H)]。
实施例36
1-(1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-二吡唑]-5-基)-3-(4-氧代-1,2,3,4-四 氢萘-1-基)脲
4-氧代-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸(50mg,0.263mmol)、1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-二吡唑]-5-胺(中间体12；66.6mg,0.263mmol)、NEt3(110μL,0.789mmol)和叠氮磷酸二苯酯(85.0μL,0.394mmol)在含2mL甲苯的密封的压力管中组合并在80℃搅拌过夜。将反应物冷却、浓缩并通过使用0-60％乙腈/H2O作为洗脱液的反相柱色谱法纯化以提供标题化合物(68mg,0.154mmol,58.7％收率)。MS(apci)m/z＝441.2(M+H)。
实施例37
1-(1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-二吡唑]-5-基)-3-(4-羟基-4-甲基 -1,2,3,4-四氢萘-1-基)脲
将1-(1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-二吡唑]-5-基)-3-(4-氧代-1,2,3,4-四氢萘-1-基)脲(20mg,0.0454mmol)溶解于5mL THF并将溶液冷却至0℃。加入含MeMgBr的THF(81.1μL,0.114mmol)并在2小时内使反应物升温至环境温度。加入另外的含MeMgBr的THF(81.1μL,0.114mmol)并将反应物在环境温度搅拌1小时。将反应物用水猝灭并用数份的EtOAc萃取。将合并的有机萃取物通过相分离纸过滤、浓缩并通过使用5-100％丙酮/己烷作为洗脱液的硅胶柱色谱法纯化以得到标题化合物(4.4mg,0.00964mmol,21.2％收率)。MS(apci)m/z＝457.2(M+H)。
实施例38
1-(1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-二吡唑]-5-基)-3-(1-氧代-2-(2,2,2- 三氟乙基)-1,2-二氢异喹啉-4-基)脲
步骤A：4-硝基-2-(2,2,2-三氟乙基)异喹啉-1(2H)-酮的制备。将4-硝基异喹啉-1(2H)-酮(50mg,0.26mmol)、三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(79mg,0.34mmol)和K2CO3(182mg,1.3mmol)在0.2mL DMF中组合并在环境温度搅拌2小时。将混合物过滤、加样于装样器上并通过用0-80％乙腈/水洗脱的反相柱色谱法纯化以得到呈白色固体的标题化合物(63mg,0.23mmol,88％收率)。1H NMR(CDCl3)8.66-8.71(m,1H),8.57(s,1H),8.49-8.54(m,1H),7.87-7.94(m,1H),7.66-7.72(m,1H),4.73-4.82(m,2H)。
步骤B：4-氨基-2-(2,2,2-三氟乙基)异喹啉-1(2H)-酮的制备。将4-硝基-2-(2,2,2-三氟乙基)异喹啉-1(2H)-酮(5.00mg,0.0184mmol)溶解于MeOH(0.5mL)并加入饱和NH4Cl水溶液(0.2mL)，随后加入Zn粉(6.01mg,0.0919mmol)。将反应物在环境温度搅拌过夜，过滤并在相分离器玻璃料中用数份的DCM萃取。将合并的DCM萃取物浓缩以提供标题化合物(4.00mg,0.0165mmol,89.9％收率)。MS(apci)m/z＝243.1(M+H)。
步骤C：1-(1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-二吡唑]-5-基)-3-(1-氧 代-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2-二氢异喹啉-4-基)脲的制备。将4-氨基-2-(2,2,2-三氟乙基)异喹啉-1(2H)-酮(2.60mg,0.0107mmol)、(1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-二吡唑]-5-基)氨基甲酸苯酯(4.01mg,0.0107mmol)和NEt3(4.49μL,0.0322mmol)在0.2mL DMF中组合并在环境温度搅拌2小时。将混合物加样于装样器上并通过用0-70％乙腈/水洗脱的反相柱色谱法纯化以得到标题化合物(2.63mg,0.00504mmol,47.0％收率)。MS(apci)m/z＝522.2(M+H)。
实施例39
1-(3-甲氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉 -4-基)脲
步骤A：(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备：向(1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸叔丁酯(250mg,1.01mmol)和DIEA(526μL,3.02mmol)在无水DMF(2.0mL)中加入甲基碘(66.1μL,1.06mmol)。将混合物在环境温度搅拌7小时。加入另外的甲基碘(33μL)并将混合物再搅拌16小时。将混合物用H2O(6mL)稀释并用Et2O(3X)萃取。将合并的萃取物用H2O(2x)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并通过SiO2塞(Et2O洗脱)过滤。将洗脱液浓缩并将残余的无色浆料在SiO2柱(CH2Cl2洗脱)上纯化以提供呈无色薄膜的标题化合物(150mg,57％收率)。1H NMR(CDCl3)δ7.16(dd,J＝18.4,8.7Hz,2H),6.66(t,J＝7.4Hz,1H),6.61(d,J＝8.3Hz,1H),4.78(br s,1H),4.74(br s,1H),3.21(t,J＝5.7Hz,2H),2.90(s,3H),2.06,(m,2H),1.47(s,9H)ppm。
步骤B：1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-胺二盐酸盐的制备：向(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸叔丁酯(145mg,0.553mmol)在EtOAc(4mL)中的溶液加入含4M HCl(2.07mL,8.29mmol)的二噁烷并将混合物在环境温度搅拌2.5小时。将所得白色悬浮液用Et2O(6mL)稀释并经由真空过滤收集固体。将固体用Et2O洗涤并在真空下干燥以得到呈白色固体的标题化合物(100mg,77％收率)。1H NMR(CD3OD)δ7.47-7.38(m,2H),7.18-7.05(m,2H),4.62(未解析的,1H),3.60-3.48(m,2H),3.13(s,3H),2.51-2.41(m,1H),2.33-2.24(m,1H)ppm。
步骤C：1-(3-甲氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(1-甲基 -1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)脲的制备：向(3-甲氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸苯酯(32.3mg,0.100mmol)和1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-胺二盐酸盐(28.2mg,0.120mmol)在无水CH2Cl2(0.4mL)中的混合物加入DIEA(69.7μL,0.400mmol)并将所得溶液在环境温度搅拌5小时。将反应混合物用CH2Cl2(3mL)稀释并依次用H2O、1M NaOH(2X)和H2O洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)并通过用CH2Cl2，然后50％EtOAc-己烷洗脱的短的SiO2柱。将50％EtOAc-己烷池浓缩并将残余的白色固体在真空下干燥以提供标题化合物(34mg,87％收率)。1HNMR(DMSO6)δ7.81(s,1H),7.49(d,J＝8.3Hz,2H),7.43(t,J＝7.3Hz,2H),7.26(t,J＝7.3Hz,1H),7.07(t,J＝7.4Hz,1H),6.97(d,J＝8.2Hz,1H),6.66(d,J＝8.2Hz,1H),6.59(app.dd,J＝12.8,7.4Hz,2H),4.71(dd,J＝13.5,5.6Hz,1H),3.86(s,3H),3.23-3.10(m,2H),2.83(s,3H),1.94-1.81(m,2H),1.78(s,3H)ppm。
实施例40
1-(1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-二吡唑]-5-基)-3-(1-甲基-1,2,3,4-四 氢喹啉-4-基)脲
向(1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-二吡唑]-5-基)氨基甲酸苯酯(中间体13；37.3mg,0.100mmol)和1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-胺二盐酸盐(28.2mg,0.120mmol)在无水CH2Cl2(0.4mL)中的混合物加入DIEA(69.7μL,0.400mmol)并将所得溶液在环境温度搅拌5小时。将反应混合物用CH2Cl2(3mL)稀释并依次用H2O、1M NaOH(2x)和H2O洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)并通过用CH2Cl2，50％EtOAc-己烷，然后EtOAc洗脱的短的SiO2柱。将EtOAc池浓缩并将残余的白色固体在真空下干燥以提供标题化合物(42mg,95％收率)。MS(apci)m/z＝442.2(M+H)。
实施例41
1-(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)-3-(4-甲基-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢 吡啶-3-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
向(4-甲基-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸苯酯(中间体8；20.0mg,0.050mmol)和1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-胺二盐酸盐(14.1mg,0.060mmol)在无水CH2Cl2(0.4mL)中的混合物加入DIEA(34.8μL,0.200mmol)并将所得溶液在环境温度搅拌4.5小时。将反应混合物用CH2Cl2(2mL)稀释并依次用H2O、1M NaOH(2x)和H2O洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)并通过用CH2Cl2，EtOAc，然后5％MeOH/EtOAc洗脱的短的SiO2柱。将5％MeOH/EtOAc池浓缩，将残余固体用Et2O洗涤并在真空下干燥以提供呈白色固体的标题化合物(17mg,73％收率)。MS(apci)m/z＝467.2(M-H)。
实施例42
1-(1-乙基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)-3-(4-甲基-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢 吡啶-3-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
步骤A：(1-乙基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备：向(1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸叔丁酯(250mg,1.01mmol)和DIEA(526μL,3.02mmol)在无水DMF(2.0mL)中加入乙基碘(121μL,1.50mmol)并将混合物在环境温度搅拌5小时。将混合物在50℃加热16小时并加入另外的乙基碘(50.0μL。将混合物在70℃加热5小时并冷却至环境温度。将混合物用H2O(12mL)稀释并用Et2O(3x)萃取。将合并的萃取物用H2O(2x)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并通过SiO2塞(Et2O洗脱)过滤。将洗脱液浓缩并将残余的无色浆料在真空下干燥以提供标题化合物(264mg,95％收率)。1H NMR(CDCl3)δ7.17(d,J＝7.5Hz,1H),7.12(t,J＝7.6Hz,1H),6.61(t,J＝7.5Hz,2H),4.73(未解析的,2H),3.44-3.28(m,2H),3.28-3.17(m,2H),2.06-1.99,(m,2H),1.47(s,9H),1.13(t,J＝7.1Hz,3H)ppm。
步骤B：1-乙基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-胺二盐酸盐的制备：向(1-乙基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸叔丁酯(264mg,0.955mmol)在EtOAc(3mL)中的溶液加入含4M HCl(3.58mL,14.3mmol)的二噁烷并将混合物在环境温度搅拌2小时。将所得白色悬浮液用Et2O(8mL)稀释并经由真空过滤收集固体。将固体用Et2O洗涤并在真空下干燥以得到呈白色固体的标题化合物(222mg,93％收率)。1H NMR(CD3OD)δ7.68-7.59(m,1H),7.57-7.50(m,1H),7.47-7.36(m,2H),4.78-4.72(m,1H),3.80-3.60(m,4H),2.67-2.56(m,1H),2.41-2.30(m,1H),1.40(m,3H)ppm。
步骤C：1-(1-乙基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)-3-(4-甲基-3-(1-甲基-6- 氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲的制备：根据实施例41中所述的程序利用1-乙基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-胺二盐酸盐代替1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-胺二盐酸盐制备标题化合物。分离出呈白色固体的化合物(25.0mg,83％收率)。MS(apci)m/z＝483.2(M+H)。
实施例43
1-(8-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)-3-(4-甲基-3-(1-甲基-6-氧代 -1,6-二氢吡啶-3-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
步骤A：8-氟-2,3-二氢喹啉-4(1H)-酮肟的制备：向8-氟-2,3-二氢喹啉-4(1H)-酮(300mg,1.82mmol)和盐酸羟胺(379mg,5.45mmol)在无水EtOH(18mL)中的混合物加入吡啶(294μL,3.63mmol)并将混合物加热回流16小时。将混合物冷却至环境温度并浓缩。将残余的油状固体用H2O处理并将混合物用CH2Cl2(3x)萃取。将合并的有机萃取物用H2O洗涤，经Na2SO4干燥并通过SiO2塞(用CH2Cl2洗脱，然后用25％EtOAc-己烷洗脱)。将洗脱液浓缩以得到浑浊膜状物，将其用己烷洗涤并在真空下干燥以提供呈白色固体的标题化合物(245mg,75％收率)。MS(apci)m/z＝181.1(M+H)。
步骤B：8-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-胺的制备：将8-氟-2,3-二氢喹啉-4(1H)-酮肟(225mg,1.25mmol)在MeOH(5mL)中的溶液冷却至0℃并一次性加入Zn粉(<10微米,408.2mg,6.24mmol)。在2分钟内加入饱和NH4Cl(1.0mL)并将混合物搅拌5分钟。使混合物达到环境温度并搅拌6小时。将混合物通过填充过滤(MeOH用于漂洗和洗脱)并浓缩至无色浆料。将浆料用1M K2CO3(5mL)处理并用EtOAc(3x)萃取。将合并的萃取物经MgSO4干燥，通过填充过滤并浓缩以提供呈无色浆料的标题化合物(183mg,88％收率)，所述浆料在真空下干燥。1H NMR(CDCl3)δ6.99(d,J＝7.4Hz,1H),6.84(dd,J＝11.3,8.0Hz,1H),6.56(app dt,J＝8.0,5.2Hz,1H),4.14(br s,1H),4.03(t,J＝4.8Hz,1H),3.46-3.33(m,2H),2.06-1.98(m,1H),1.88-1.81(m,1H),1.56(br s,2H)ppm。
步骤C：(8-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备：将8-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-胺(180mg,1.08mmol)在THF(3mL)中的溶液冷却至0℃并一次性加入Boc2O(244mg,1.08mmol)。将混合物搅拌15分钟，然后在环境温度搅拌2小时。将混合物浓缩成无色浆料，所述浆料在真空下干燥16小时。将浆料溶解于Et2O并通过用Et2O洗脱的SiO2塞洗脱。将洗脱液浓缩并将残余的无色薄膜在真空下干燥以提供呈白色泡沫的标题化合物(289mg,100％收率)。1H NMR(CDCl3)δ6.98(d,J＝7.7Hz,1H),6.86(dd,J＝11.0,8.0Hz,1H),6.56(app dt,J＝7.9,5.3Hz,1H),4.84(未解析的,1H),4.74(未解析的,1H),4.13(br s,1H),3.43-3.36(m,1H),3.34-2.26(m,1H),2.05(q,J＝5.4Hz,2H),1.47(s,9H)ppm。
步骤D：(8-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸叔丁酯的 制备：向(8-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸叔丁酯(288mg,1.08mmol)和DIEA(565μL,3.24mmol)在无水DMA(4mL)中加入甲基碘(101μL,1.62mmol)并将混合物在环境温度搅拌5小时。加入另外的甲基碘(101μL,1.62mmol)并将混合物在50℃加热6小时。将反应混合物冷却至环境温度并用H2O(25mL)稀释。用Et2O(3x)萃取混合物并将合并的萃取物用H2O(2x)和饱和NaCl洗涤。将有机部分经MgSO4/活性炭干燥并通过SiO2塞(Et2O洗脱)洗脱。将洗脱液浓缩以在真空下干燥之后提供呈白色固体的标题化合物(100mg,33％收率)。1H NMR(CDCl3)δ7.00(d,J＝7.7Hz,1H),6.89(dd,J＝11.0,8.0Hz,1H),6.68(app dt,J＝7.9,5.3Hz,1H),4.84(未解析的,1H),4.74(br s,2H),3.18-3.08(m,2H),2.98(s,3H),2.06-1.95(m,2H),1.47(s,9H)ppm。
步骤E：8-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-胺二盐酸盐的制备：向(8-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸叔丁酯(45.0mg,0.161mmol)在EtOAc(0.6mL)中的溶液加入含4M HCl(602μL,2.41mmol)的二噁烷并将混合物在环境温度搅拌3小时。将所得白色悬浮液用Et2O(5mL)稀释并经由真空过滤收集固体。将固体用Et2O洗涤并在真空下干燥以得到呈乳白色固体的标题化合物(39mg,96％收率)。MS(apci)m/z＝181.1(M+H)。
步骤F：1-(8-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)-3-(4-甲基-3-(1-甲 基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲的制备：在实施例41所概述的制备中，使用8-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-胺二盐酸盐代替1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-胺二盐酸盐来制备标题化合物。分离出呈白色固体的化合物(18mg,59％收率)。MS(apci)m/z＝487.2(M+H)。
实施例44
1-(6-氯-8-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)-3-(4-甲基-3-(1-甲基-6-氧 代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
步骤A：(6-氯-8-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸叔丁 酯的制备：将(8-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸叔丁酯(45.0mg,0.160mmol)在CH3CN(1.6mL)中的溶液冷却至0℃并一次性加入N-氯琥珀酰亚胺(23.6mg,0.177mmol)。将混合物搅拌4小时，在此期间1小时之后温度升高至环境温度。将混合物用吡啶-1-鎓4-甲基苯磺酸(PPTS)(4.03mg,0.016mmol)处理，并在45℃加热保持20小时。将反应混合物加入至半饱和NaHCO3(4mL)并混合。用CH2Cl2(3x)萃取混合物，将合并的萃取物用H2O(2x)洗涤并经Na2SO4/活性炭干燥。将干燥溶液通过SiO2塞(CH2Cl2洗脱)过滤并浓缩。将残余物在真空下干燥以得到呈浅黄色固体的标题化合物(30mg,59％收率)。MS(apci)m/z＝315.1(M+H)。
步骤B：6-氯-8-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-胺二盐酸盐的制备：向(6-氯-8-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸叔丁酯(29.0mg,0.083mmol)在EtOAc(1.0mL)中的溶液加入含4M HCl(1.04μL,4.15mmol)的二噁烷并将混合物在环境温度搅拌16小时。将所得白色悬浮液用Et2O(5mL)稀释并经由真空过滤收集固体。将固体用Et2O洗涤并在真空下干燥以得到呈白色固体的标题化合物(18mg,75％收率)。1H NMR(CD3OD)δ7.19-7.14(m,2H),4.51(m,1H),3.31(s,3H),3.10-3.08(m,2H),2.29-2.19(m,1H),2.18-2.09(m,1H)ppm。
步骤C：1-(6-氯-8-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)-3-(4-甲基 -3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲的制 备：根据实施例41所述的方法,使用6-氯-8-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-胺二盐酸盐代替1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-胺二盐酸来盐制备。获得呈白色固体的标题化合物(16mg,56％收率)。MS(apci)m/z＝519.2(M-H)。
实施例45
1-(6-氯-1-乙基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)-3-(4-甲基-3-(1-甲基-6-氧代 -1,6-二氢吡啶-3-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
步骤A：(6-氯-1-乙基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸叔丁酯的 制备：将(1-乙基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸叔丁酯(165mg,0.597mmol)在无水CH3CN(3mL)中的溶液冷却至0℃并一次性加入N-氯琥珀酰亚胺(85.4mg,0.627mmol)。将混合物搅拌6小时，在此期间1小时之后温度升高至环境温度。将反应混合物用饱和NaHCO3(4mL)和H2O(4mL)处理并混合。用Et2O(3X)萃取混合物，将合并的萃取物用H2O(2x)、饱和NaCl洗涤并经MgSO4/活性炭干燥。将干燥溶液通过SiO2塞过滤(Et2O洗脱)并浓缩。将残余物在SiO2柱(25％、50％、100％CH2Cl2-己烷分阶梯度)上纯化以提供呈白色固体的标题化合物(70mg,38％收率)。1H NMR(CDCl3)δ7.13(s,1H),7.05(d,J＝8.8Hz,1H),6.52(d,J＝8.8Hz,1H),4.70(未解析的,2H),3.42-3.24(m,2H),3.23(dd,J＝5.4,5.4Hz,2H),2.01(dd,J＝10.6,4.7Hz,2H),1.48(s,9H),1.12(t,J＝7.1Hz,3H)ppm。
步骤B：6-氯-1-乙基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-胺二盐酸盐的制备：向(6-氯-1-乙基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸叔丁酯(69.0mg,0.220mmol)在无水EtOAc(2.0mL)中的溶液加入含4M HCl(1.67mL,6.68mmol)的二噁烷并将混合物在环境温度搅拌4小时。将混合物用含另外4M HCl(1.67mL,6.68mmol)的二噁烷和MeOH(0.5mL)处理并搅拌1小时。将混合物浓缩至透明玻璃，将其用Et2O处理并搅拌直至形成微细的白色悬浮液。使固体沉降，将溶剂滗析并将残余固体用Et2O(2x)洗涤。将固体在真空下干燥以得到呈白色固体的标题化合物(56mg,89％收率)。MS(apci)m/z＝194.1(M-NH2)。
步骤C：1-(6-氯-1-乙基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)-3-(4-甲基-3-(1-甲 基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲的制备：在实施例41所概述的制备中，使用6-氯-1-乙基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-胺二盐酸盐代替1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-胺二盐酸盐制备来标题化合物。分离出呈白色固体的化合物(16mg,62％收率)。MS(apci)m/z＝515.2(M-H)。
实施例46
1-(6-氯-1-乙基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)-3-(3-甲氧基-4-甲基-1-苯基-1H- 吡唑-5-基)脲
在实施例39步骤C所概述的制备中，使用6-氯-1-乙基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-胺二盐酸盐代替1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-胺二盐酸盐来制备标题化合物。分离出呈白色固体的化合物(20mg,98％收率)。MS(apci)m/z＝440.1(M+H)。
实施例47
1-((1S,2S)-2-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氢环戊 并[c]吡唑-3-基)脲
步骤A：((1S,2S)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯的 制备：向(1S,2S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-2-醇(140mg,0.938mmol)在DCM(4.7mL,0.938mmol)中的浑浊悬浮液中加入三乙胺(262μL,1.88mmol)，随后在环境温度下一次性加入Boc2O(215mg,0.985mmol)。将反应物搅拌2天，过滤(GF/F滤纸)，用DCM漂洗并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(3:1己烷/EtOAc)纯化以得到呈白色固体的产物(200mg,86％收率)。1H NMR(CDCl3)δ7.20-7.26(m,4H),5.05(br s,1H),4.88-4.92(m,1H),4.38-4.45(m,1H),4.29(br s,1H),3.25-3.31(m,1H),2.88-2.94(m,1H),1.50(s,9H)ppm。
步骤B：((1S,2S)-2-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯 的制备：将(1S,2S)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基氨基甲酸叔丁酯(50mg,0.20mmol)、氧化钡(369mg,2.4mmol)、Ba(OH)2(206mg,1.2mmol)和CH3I(28mg,0.20mmol)在DMF(1.34mL)中的混合物在环境温度搅拌过夜。将反应混合物倒入饱和NaHCO3(15mL)，并用DCM(3×20mL)萃取含水混合物。将合并的有机萃取物用水(3×15mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(20％EtOAc/己烷)纯化以得到呈白色蜡状固体的产物(17mg,32％收率)。1H NMR(CDCl3)δ7.18-7.30(m,4H),5.08(m,1H),4.72(m,1H),3.93-3.98(m,1H),3.50(s,3H),3.24-3.30(m,1H),2.83-2.88(m,1H),1.49(s,9H)ppm。
步骤C：1-((1S,2S)-2-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-3-(2-苯基 -2,4,5,6-四氢环戊并[c]吡唑-3-基)脲的制备：将(1S,2S)-2-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基氨基甲酸叔丁酯(15.9mg,0.0604mmol)在氯化氢(5-6N于异丙醇中,604μL,3.02mmol)中的溶液在环境温度搅拌1小时。在真空下去除溶剂之后，将白色固体残余物溶于DMA(302μL)，随后加入2-苯基-2,4,5,6-四氢环戊并[c]吡唑-3-基氨基甲酸苯酯(19.3mg,0.0604mmol)和DIEA(52.6μL,0.302mmol)，并将反应物在环境温度搅拌20分钟。将反应混合物通过反相色谱法(5至60％乙腈/水)直接纯化以得到呈白色固体的产物(6mg,26％收率)。MS(apci)m/z＝389.1(M+H)。
实施例48
1-((1S,2S)-2-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-3-(2-苯基 -2,4,5,6-四氢环戊并[c]吡唑-3-基)脲
步骤A：((1S,2S)-2-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基 甲酸叔丁酯的制备：将(1S,2S)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基氨基甲酸叔丁酯(50mg,0.20mmol)、氧化钡(369mg,2.4mmol)、Ba(OH)2(206mg,1.2mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(28mg,0.20mmol)在DMF(1.3mL)中的混合物在环境温度搅拌过夜。将反应混合物过滤(GF/F滤纸)、用乙腈漂洗、浓缩并通过反相色谱法(5至60％乙腈/水)直接纯化以得到呈白色固体的产物(14mg,23％收率)。1H NMR(CDCl3)δ7.16-7.29(m,4H),5.08(m,1H),4.74-4.76(m,1H),4.08-4.12(m,1H),3.87-3.92(m,1H),3.73-3.79(m,1H),3.55-3.59(m,2H),3.38(s,3H),3.24-3.30(m,1H),2.90-2.95(m,1H),1.48(s,9H)ppm。
步骤B：1-((1S,2S)-2-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-3-(2 -苯基-2,4,5,6-四氢环戊并[c]吡唑-3-基)脲的制备：将(1S,2S)-2-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氨基甲酸叔丁酯(14mg,0.046mmol)在氯化氢(455μL,2.3mmol)[5-6N,IPA]中的溶液在环境温度搅拌10分钟，然后在减压下浓缩。将白色固体残余物溶于DMA(228μL)，随后加入2-苯基-2,4,5,6-四氢环戊并[c]吡唑-3-基氨基甲酸苯酯(15mg,0.046mmol)和DIEA(40μL,0.23mmol)。将反应物在环境温度搅拌1小时，并通过反相色谱法(5至60％乙腈/水)直接纯化以得到呈白色固体的产物(15mg,76％收率)。MS(apci)m/z＝433.2(M+H)。
实施例49
1-(3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((1S,2S)-2-(2-甲氧基乙氧 基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)脲
向(1S,2S)-2-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺盐酸盐(30mg,0.12mmol)和3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸苯酯(39mg,0.12mmol)在DMA(410μL)中的浑浊溶液加入DIEA(107μL,0.62mmol)以获得澄清溶液，并将反应物在环境温度搅拌30分钟。将反应混合物通过反相色谱法(5至70％乙腈/水)直接纯化以得到呈白色固体的产物(27mg,49％收率)。MS(apci)m/z＝451.2(M+H)。
实施例50
1-((1R,2R)-2-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-3-(2-苯基 -2,4,5,6-四氢环戊并[c]吡唑-3-基)脲
在初始步骤中使用(1R,2R)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-2-醇代替(1S,2S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-2-醇，如实施例48所述制备标题产物。MS(apci)m/z＝433.2(M+H)。
实施例51
1-(1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-二吡唑]-5-基)-3-((1S,2S)-2-(2-甲氧 基乙氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)脲
在脲偶联步骤中使用(1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-二吡唑]-5-基)氨基甲酸苯酯代替2-苯基-2,4,5,6-四氢环戊并[c]吡唑-3-基氨基甲酸苯酯，如实施例48所述制备标题产物。MS(apci)m/z＝487.2(M+H)。
实施例52
1-(4-溴-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((1S,2S)-2-(2-甲氧基乙氧 基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)脲
向3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸苯酯(20mg,0.0682mmol)在DCM(136μL)中的溶液一次性加入NBS(12.7mg,0.0716mmol)，随后加入吡啶-1-鎓4-甲基苯磺酸(PPTS,1.71mg,0.00682mmol)。在环境温度搅拌10分钟之后，引入(1S,2S)-2-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺盐酸盐(17.4mg,0.0716mmol)，随后引入DIEA(59.4μL,0.341mmol)。将反应物搅拌1小时并通过反相色谱法(5至60％乙腈/水)直接纯化以得到呈白色固体的产物(17mg,50％收率)。MS(apci)m/z＝485.0(M+H)。
实施例53
1-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-3-(3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基) 脲、
使用2,3-二氢-1H-茚-1-胺代替(1S,2S)-2-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺盐酸盐，如实施例49所述制备标题产物。MS(apci)m/z＝376.9(M+H)。
实施例54
(S)-1-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-3-(3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基) 脲
使用(S)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺代替2,3-二氢-1H-茚-1-胺，如实施例53所述制备标题产物。MS(apci)m/z＝376.9(M+H)。
实施例55
1-(1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-二吡唑]-5-基)-3-(反式-2'-羟基 -2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-3'-基)脲
步骤A：螺[环丙烷-1,1'-茚]:向N-苄基-N,N-二乙基乙铵氯化物(111mg,0.487mmol)在NaOH(50重量％水溶液,18mL)中的冷却至0℃的悬浮液逐滴加入1H-茚(4.463g,38.42mmol)和二溴乙烷(6.6mL,76.84mmol)在DMSO(7mL)中的溶液。将反应混合物加热至60℃保持5小时，然后冷却至环境温度。将反应混合物用H2O(30mL)稀释并用Et2O(3x30mL)萃取。将合并的有机相用H2O(30mL)洗涤，然后用盐水(3x30mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将粗制油通过用己烷洗脱的二氧化硅柱色谱法纯化以得到呈无色油状物的标题化合物(1.24g,23％收率)。1H NMR(CDCl3)δ7.42(m,1H),7.24(m,1H),7.26(m,1H),6.98(m,1H),6.88(d,1H),6.23(d,1H),1.70-1.65(m,2H),1.63-1.59(m,2H)。
步骤B：1a',6a'-二氢螺[环丙烷-1,6'-茚并[1,2-b]环氧乙烯]：向螺[环丙烷-1,1'-茚](817mg,5.745mmol)在MeOH(40mL)中的冷却至0℃的溶液加入DCC(2.37g,11.49mmol)、KHCO3(1.15g,11.49mmol)，然后加入H2O2(30％水溶液,8mL)。在3小时内使反应混合物升温至环境温度，然后用饱和NaHCO3(50mL)水溶液和H2O(50mL)稀释并用DCM(3x100mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)、过滤并浓缩以得到呈无色油状物/白色固体混合物的标题化合物，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤C：反式-3'-氨基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2'-醇：将1a',6a'-二氢螺[环丙烷-1,6'-茚并[1,2-b]环氧乙烯](909mg,5.75mmol)和浓NH4OH(22mL)的混合物加热至60℃保持1小时。将反应混合物冷却，部分浓缩，然后通过用5-50％乙腈/水洗脱的反相柱色谱法纯化以得到呈浅蓝色固体的标题化合物(493mg,49％收率)。1H NMR(CDCl3)δ7.32(m,1H),7.22(m,2H),6.75(m,1H),4.18(d,1H),3.98(d,1H),1.99(br s,3H),1.35(m,1H),1.12(m,1H),0.97(m,1H),0.69(m,1H)。
步骤D：1-(1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-二吡唑]-5-基)-3-(反式 -2'-羟基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-3'-基)脲：向反式-3'-氨基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2'-醇(18.6mg,0.106mmol)在i-PrOH(1mL)中的溶液加入(1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-二吡唑]-5-基)氨基甲酸苯酯(中间体13,41.6mg,0.111mmol)。将反应混合物加热至75℃保持1小时，冷却至环境温度，然后通过用含0.1％甲酸的5-70％乙腈/水洗脱的反相柱色谱法纯化以得到呈白色固体的标题化合物(38.9mg,81％收率)。MS(apci)m/z＝455.2(M+H)。
实施例56
1-(反式-2'-羟基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-3'-基)-3-(4-甲基-3-(2-甲 基嘧啶-5-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
向4-甲基-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-胺(中间体Y4,22.7mg,0.086mmol)在DCM(1mL)中的悬浮液加入三光气(12.7mg,0.043mmol)，然后加入DIEA(0.045mL,0.257mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌2小时，然后加入反式-3'-氨基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2'-醇(实施例55,步骤C,15mg,0.086mmol)和DIEA(0.045mL,0.257mmol)在DCM(1mL)中的溶液。将反应混合物在环境温度搅拌1小时，浓缩，用MeCN(1mL)稀释并搅拌，将所得悬浮液过滤并用Et2O漂洗。将粗制固体产物通过用0-10％MeOH/DCM洗脱的二氧化硅柱色谱法纯化以得到呈白色固体的标题化合物(7.7mg,19％收率)。MS(apci)m/z＝467.2(M+H)。
实施例57
1-(反式-2'-羟基-2'，3'-二氢螺[环丙烷-1，1'-茚]-3'-基)-3-(3-(2-甲氧基嘧 啶-5-基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
根据实施例56所述的程序用3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺(中间体Y5,24.1mg,0.086mmol)取代4-甲基-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-胺来制备。将粗产物通过用10％MeOH/DCM洗脱的制备TLC(1mm板)纯化以得到呈白色固体的标题化合物(10.4mg,25％收率)。MS(apci)m/z＝483.2(M+H)。
实施例58
1-(反式-5',6'-二氟-2'-羟基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-3'-基)-3-(1',4- 二甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-二吡唑]-5-基)脲
步骤A：5,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-醇：在5分钟内向5,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(2.0g,11.90mmol)在MeOH(40mL)中的冷却至0℃的溶液分批加入NaBH4(540mg,14.27mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时，然后升温至环境温度并搅拌19小时。将反应混合物用H2O(50mL)稀释并用DCM(3x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩以得到呈无色油状物的标题化合物(2438mg,120％收率)，其不经纯化即用于下一步骤并为假定的理论收率。1H NMR(CDCl3)δ7.17(dd,1H),7.00(dd,1H),5.18(t,1H),2.99(m,1H),2.75(m,1H),2.51(m,1H),1.95(m,1H)。
步骤B：5,6-二氟-1H-茚：向5,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(2024mg,11.90mmol)在甲苯(40mL)中的溶液加入TsOH-H2O(113mg,0.595mmol)。将反应混合物加热至110℃保持1小时，然后冷却至环境温度。将反应混合物用H2O(50mL)稀释并用DCM(3x50mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。将粗制油通过用己烷洗脱的二氧化硅柱色谱法纯化以得到含标题化合物和甲苯的无色油状物(3.60g,200％收率)。1H NMR(CDCl3)δ7.25(m,2H,甲苯),7.13-7.18(m,6H,产物2H和甲苯4H),7.14(m,2H,产物),6.78(m,1H,产物),6.59(m,1H,产物),3.36(m,2H,产物),2.36(s,6H,甲苯)。
步骤C：1-(反式-5',6'-二氟-2'-羟基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-3'- 基)-3-(1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-二吡唑]-5-基)脲：根据实施例55所述的程序，在步骤A中用5,6-二氟-1H-茚取代1H-茚来制备，以得到呈白色固体的标题化合物(13.9mg,86％收率)。MS(apci)m/z＝491.2(M+H)。
根据实施例55和58所述的方法，用适合的中间体3、5、11取代中间体13来制备表2的化合物。
表2
实施例63
1-(1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-二吡唑]-5-基)-3-(反式-5'-氟-2'-羟 基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-3'-基)脲
步骤A：5-氟-1H-茚：根据实施例58，步骤A-B所述的程序用6-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮取代5,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮制备以得到呈无色油状物的标题化合物(0.78g,87％收率)。1H NMR(CDCl3)δ7.26(dd,1H),7.07(dd,1H),6.81-6.89(m,2H),6.63(m,1H),3.35(m,2H)。
步骤B：1:1的5'-氟螺[环丙烷-1,1'-茚]和6'-氟螺[环丙烷-1,1'-茚] 的混合物：根据实施例55步骤A的程序，用5-氟-1H-茚取代1H-茚来制备，以得到呈无色油状物的标题化合物混合物(183mg,20％收率)。1H NMR(CDCl3)δ7.30(dd,1H),7.09(m,1H),6.92(m,1H),6.81-6.86(m,4H),6.66(dd,1H),6.29(d,1H),6.19(d,1H),1.65-1.70(m,4H),1.54-1.58(m,4H)。
步骤C：1:1的1-(1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-二吡唑]-5- 基)-3-(反式-5'-氟-2'-羟基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-3'-基)脲和 1-(1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-二吡唑]-5-基)-3-(反式-6'-氟-2'-羟 基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-3'-基)脲的混合物：根据实施例55步骤B-D所述的程序，用1:1的5'-氟螺[环丙烷-1,1'-茚]和6'-氟螺[环丙烷-1,1'-茚]的混合物取代螺[环丙烷-1,1'-茚]制备，以得到呈白色固体的标题化合物(20.3mg,55％收率)。MS(apci)m/z＝473.2(M+H)。
步骤D：1-(1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-二吡唑]-5-基)-3-(反式 -5'-氟-2'-羟基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-3'-基)脲：将1:1的1-(1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-二吡唑]-5-基)-3-(反式-5'-氟-2'-羟基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-3'-基)脲和1-(1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-二吡唑]-5-基)-3-(反式-6'-氟-2'-羟基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-3'-基)脲(20.3mg,0.043mmol)的混合物通过用25％EtOH/己烷洗脱的手性HPLC在Chiral Tech IA柱(4.6mmx250mm,5μ)上纯化，并收集两个产物峰中的第二峰以得到呈白色固体的标题化合物(4.5mg,22％收率)。MS(apci)m/z＝473.2(M+H)。1H NMR(CD2Cl2)δ7.80(d,1H),7.45-7.53(m,5H),7.38(m,1H),6.88(dt,1H),6.74(d,1H),6.67(dd,1H),4.96(d,1H),3.99(d,1H),3.91(s,3H),2.14(s,3H),1.31(m,1H),1.00(m,1H),0.85(m,1H),0.59(m,1H)。
实施例64
1-(1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-二吡唑]-5-基)-3-(反式-6'-氟-2'-羟 基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-3'-基)脲
根据实施例63中的程序制备，但是在步骤D中收集洗脱的两个产物峰的第一峰以得到呈白色固体的标题化合物(3.7mg,18％收率)。MS(apci)m/z＝473.2(M+H)。1H NMR(CD2Cl2)δ7.80(d,1H),7.45-7.53(m,5H),7.38(m,1H),6.99(m,1H),6.81(dt,1H),6.41(dd,1H),4.92(d,1H),3.97(d,1H),3.91(s,3H),2.14(s,3H),1.37(m,1H),1.00(m,1H),0.91(m,1H),0.66(m,1H)。
实施例65
1-(1'，4-二甲基-1-苯基-1H，1'H-[3，4'-二吡唑]-5-基)-3-((1R，2R)-2-羟基 -2,3-二氢-1H-茚-1-基)脲
向(1R,2R)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-2-醇(50mg,0.335mmol)在iPrOH(1.4mL)中的浑浊溶液一次性加入(1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-二吡唑]-5-基)氨基甲酸苯酯(125mg,0.335mmol)。将白色悬浮液在40℃沙浴中搅拌2小时，然后加热回流。然后将其缓慢冷却至环境温度并过滤，用IPA、MeOH和乙醚(各为10mL)洗涤，得到呈微细白色固体的标题产物(90mg,63％收率)。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.06(s,1H),7.94(br s,1H),7.74(s,1H),7.56-7.58(m,2H),7.45-7.50(m,2H),7.34-7.38(m,1H),7.12-7.17(m,3H),6.91-6.93(m,1H),6.78(d,J＝8.6Hz,1H),5.25(br d,J＝5.5Hz,1H),4.83(br t,J＝7.4Hz,1H),4.13-4.18(m,1H),3.88(s,3H),3.03-3.08(m,1H),2.61-2.67(m,1H),2.05(s,3H)。MS(apci)m/z＝429.2(M+H)。
实施例66
1-((1R,2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-3-(4-甲基-3-(2-甲基嘧啶-5- 基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
向4-甲基-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-胺(中间体Y4,53.4mg,0.20mmol)在DriSolve DCM(1.0mL)中的橙色悬浮液加入三光气(29.8mg,0.10mmol)，然后加入DIEA(105μL,0.60mmol)。在2小时之后，一次性加入(1R,2R)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-2-醇(30mg,0.20mmol)。在30分钟之后，将反应混合物真空过滤，用DCM和乙醚(各为2mL)漂洗，得到呈白色粉末的产物(54mg,58％收率)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.01(s,2H),8.40(br s,1H),7.62-7.64(m,2H),7.49-7.54(m,2H),7.40-7.44(m,1H),7.11-7.19(m,3H),6.87-6.91(m,2H),5.26(br d,J＝5.5Hz,1H),4.83(br t,J＝7.8Hz,1H),4.12-4.19(m,1H),3.03-3.09(m,1H),2.66(s,3H),2.61-2.66(m,1H),2.15(s,3H)。MS(apci)m/z＝441.2(M+H)。
实施例67
1-(3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((1R,2R)-2- 羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)脲
使用3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺(49.5mg,0.17mmol)代替4-甲基-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-胺，如实施例66所述制备标题产物。分离出呈白色固体的产物(51mg,61％收率)。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.90(s,2H),7.61-7.63(m,2H),7.48-7.53(m,2H),7.40-7.43(m,1H),7.25-7.31(m,1H),7.14(m,3H),6.84-6.91(m,2H),5.26(br d,J＝5.5Hz,1H),4.83(br t,J＝7.8Hz,1H),4.39(q,J＝7.0Hz,2H),4.11-4.19(m,1H),3.03-3.08(m,1H),2.61-2.67(m,1H),2.12(s,3H),1.35(t,J＝7.0Hz,3H)。MS(apci)m/z＝471.2(M+H)。
实施例68
1-((1R,2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-3-(3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4- 甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
使用3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺(47mg,0.17mmol)代替4-甲基-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-胺，如实施例66所述制备标题产物。分离出呈白色固体的产物(50mg,62％收率)。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.92(s,2H),7.61-7.63(m,2H),7.49-7.53(m,2H),7.40-7.43(m,1H),7.24-7.30(m,1H),7.11-7.17(m,3H),6.85-6.92(m,2H),5.26(br d,J＝5.5Hz,1H),4.83(br t,J＝7.4Hz,1H),4.12-4.18(m,1H),3.96(s,3H),3.03-3.09(m,1H),2.61-2.67(m,1H),2.12(s,3H)。MS(apci)m/z＝457.2(M+H)。
实施例69
1-(3-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑 -5-基)-3-((1R,2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)脲
使用5-(5-氨基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(49mg,0.17mmol)代替4-甲基-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-胺，如实施例66所述制备标题产物。分离出呈白色固体的产物(45mg,54％收率)。MS(apci)m/z＝468.2(M-H)。
实施例70
1-((1,2-反式)-6-氯-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-3-(1',4-二甲基-1-苯基 -1H,1'H-[3,4'-二吡唑]-5-基)脲
使用反式-1-氨基-6-氯-2,3-二氢-1H-茚-2-醇(30mg,0.16mmol)代替(1R,2R)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-2-醇，如实施例65所述制备标题产物。分离出呈结晶白色固体的产物(65mg,84％收率)。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.03(s,1H),7.99(br s,1H),7.73(s,1H),7.55-7.58(m,2H),7.45-7.49(m,2H),7.33-7.37(m,1H),7.15-7.22(m,2H),6.93(br,1H),6.90(m,1H),5.33(br d,J＝5.9Hz,1H),4.81(br t,J＝7.8Hz,1H),4.14-4.21(m,1H),3.87(s,3H),3.00-3.06(m,1H),2.57-2.63(m,1H),2.04(s,3H)。MS(apci)m/z＝461.1(M-H)。
实施例71
1-((1,2-反式)-6-氯-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-3-(4-甲基-3-(2-甲基 嘧啶-5-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
使用反式-1-氨基-6-氯-2,3-二氢-1H-茚-2-醇(30mg,0.16mmol)代替(1R,2R)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-2-醇，如实施例66所述制备标题产物。分离出呈结晶白色固体的产物(12mg,44％收率)。MS(apci)m/z＝473.2(M-H)。
实施例72
1-(1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-二吡唑]-5-基)-3-((1,2-反式)-2-羟基 -3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)脲
步骤1.3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-醇的合成。将3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(2.5g,16mmol)在DriSolve MeOH(52mL)中的浅色悬浮液首先在冰水浴中冷却，随后以小份加入NaBH4(0.71g,19mmol)。然后将反应物升温至环境温度并搅拌30分钟。将反应物倒在于分液漏斗中的冰水(50mL)中，用水漂洗以得到白色悬浮液。用DCM(3×50mL)萃取悬浮液。将合并的有机萃取物用水、盐水(各为50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩以得到呈澄清无色油状物的粗产物(2.5g,99％收率)，其不经进一步纯化即用于下个反应。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.37-7.40(m,1H),7.17-7.31(m,3H),5.23-5.28(m,1H),2.35-2.40(m,1H),1.79-1.85(m,2H),1.39(s,3H),1.22(s,3H)。
步骤2.1,1-二甲基-1H-茚的合成。将3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(1.83g,11.3mmol)和4-甲基苯磺酸水合物(0.107g,0.564mmol)[5mol％]在甲苯(37.6mL)中的澄清无色溶液在110℃搅拌2小时。将浅黄色的反应物溶液冷却至环境温度，用Et2O(50mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液和盐水(各为50mL)洗涤。将有机层进行相分离并经Na2SO4干燥，然后在真空下浓缩。将粗品溶于己烷并通过二氧化硅色谱法(己烷)纯化以得到呈澄清无色油状物的产物(0.85g,52％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28-7.32(m,2H),7.16-7.23(m,2H),6.62(d,J＝6.3Hz 1H),6.36(d,J＝5.5Hz,1H),1.31(s,6H)。
步骤3.6,6-二甲基-6,6a-二氢-1aH-茚并[1,2-b]环氧乙烯的合成。在20分钟间隔内向1,1-二甲基-1H-茚(590mg,4.09mmol)在DCM(20mL)中的溶液以四份加入mCPBA(1210mg,4.91mmol)并在环境温度搅拌5小时。将反应物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)处理，搅拌另外的30分钟，然后用水和DCM(各为20mL)稀释。分离水层并用DCM(2×30mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。将粗产物通过二氧化硅色谱法(DCM)纯化以得到产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23-7.31(m,2H),7.15-7.20(m,2H),4.24(d,J＝2.7Hz1H),3.71(d,J＝2.7Hz,1H),1.41(s,3H),1.23(s,3H)。
步骤4.(2,3-反式)-3-氨基-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-2-醇的合成。将6,6-二甲基-6,6a-二氢-1aH-茚并[1,2-b]环氧乙烯(0.35g,2.2mmol)在浓NH4OH(3.8g,109mmol)中的混合物在60℃搅拌6小时。将反应混合物短暂地经历轻微的真空，然后过滤并用水漂洗。然后将固体用少量乙醚漂洗以得到呈微细固体的第一批产物(13mg)。为了回收另外的产物，将水层和乙醚过滤液浓缩并用反相色谱法(C18,5至40％乙腈/水)处理以得到呈固体的第二批产物(78mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22-7.29(m,3H),7.15-7.18(m,1H),4.08(d,J＝8.2Hz 1H),3.65(d,J＝8.2Hz,1H),2.79(br,3H),1.36(s,3H),1.11(s,3H)。
步骤5.1-(1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-二吡唑]-5-基)-3-((1,2-反式)-2-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)脲的合成。向(2,3-反式)-3-氨基-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-2-醇(12mg,0.0677mmol)在iPrOH(282μL)中的澄清溶液一次性加入(1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-二吡唑]-5-基)氨基甲酸苯酯(25.3mg,0.0677mmol)。将所得乳状悬浮液在40℃搅拌4小时，然后回流。将反应混合物缓慢冷却至环境温度并再搅拌1小时。将反应混合物真空过滤，用iPrOH和乙醚(各为2mL)漂洗以得到第一批产物(14mg)。由滤液的反相纯化(C18,5至60％乙腈/水)获得第二批产物。将两批产物组合以得到白色固体(26mg,82％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(s,1H),7.76(s,1H),7.56-7.60(m,2H),7.45-7.50(m,2H),7.35-7.39(m,1H),7.25-7.29(m,1H),7.16-7.20(m,3H),6.94-6.96(m,1H),5.55(br,1H),5.04(m,1H),3.94(s,3H),3.66(d,J＝8.2Hz,1H),2.29(s,3H),1.34(s,3H),1.10(s,3H)。MS(apci)m/z＝457.2(M+H)。
实施例73
1-((1,2-反式)-2-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-3-(4-甲基-3-(2- 甲基嘧啶-5-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
向4-甲基-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-胺(中间体Y4,37mg,0.14mmol)在DriSolve DCM(0.7mL)中的悬浮液加入三光气(21mg,0.07mmol)，然后加入DIEA(74μL,0.4mmol)。在1小时之后，一次性加入反式-3-氨基-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-2-醇(25mg,0.14105mmol)。在30分钟之后，将反应物浓缩并通过反相色谱法(C18,含0.1v/v％甲酸的5至60％乙腈/水)直接纯化以得到呈白色固体的产物(20mg,29％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.97(s,2H),7.57-7.59(m,2H),7.43-7.47(m,2H),7.34-7.38(m,1H),7.25-7.30(m,2H),7.14-7.18(m,2H),6.94-6.96(m,1H),5.48(br,1H),5.00(br t,J＝7.0Hz,1H),3.72(d,J＝7.8Hz,1H),2.76(s,3H),2.21(s,3H),1.33(s,3H),1.20(m,1H),1.08(s,3H)。MS(apci)m/z＝467.2(M-H)。
实施例74
1-((1R,2R)-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-3-(4-甲基
-3-(((R)-4-甲基吗啉-2-基)甲氧基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
在45分钟内向三光气(44.1mg,0.146mmol)在无水CH2Cl2(1.0mL)中的溶液逐滴加入(R)-4-甲基-3-((4-甲基吗啉-2-基)甲氧基)-1-苯基-1H-吡唑-5-胺(中间体Y2,110mg,0.364mmol)和DIEA(76.0μL,0.437mmol)在无水CH2Cl2(1.0mL)中的溶液。将混合物搅拌15分钟并加入(1R,2R)-1-氨基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇(中间体X2,83.5mg,0.437mmol)。将反应混合物搅拌16小时并用CH2Cl2(4mL)稀释。将混合物用1M NaOH(2X)和H2O洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并将残余物在SiO2柱(EtOAc,5％,10％MeOH/EtOAc)上纯化。将所得白色泡沫溶解于50％CH2Cl2-己烷中并浓缩以提供呈白色固体的标题化合物(187mg,99％)，其在真空下干燥。MS(apci)m/z＝520.3(M+H)。
实施例75
1-((1S,2S)-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-3-(4-甲基 -3-(((R)-4-甲基吗啉-2-基)甲氧基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
在实施例74的程序中，使用(1S,2S)-1-氨基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇(中间体X3)，获得呈白色固体的标题化合物(94mg,55％)。MS(apci)m/z＝520.3(M+H)。
实施例76
1-((1R,2R)-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-3-(4-甲基 -3-(((S)-4-甲基吗啉-2-基)甲氧基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
在实施例74的程序中，使用(S)-4-甲基-3-((4-甲基吗啉-2-基)甲氧基)-1-苯基-1H-吡唑-5-胺(中间体Y1)，获得呈白色固体的标题化合物(54mg,35％)。MS(apci)m/z＝520.3(M+H)。
实施例77
1-(反式-6，7-二氟-2-羟基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-3-(4-甲基 -3-(((R)-4-甲基吗啉-2-基)甲氧基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
在实施例74所述的程序中，使用反式-1-氨基-6,7-二氟-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇，获得呈白色固体的标题化合物(31mg,28％)。MS(apci)m/z＝556.3(M+H)。
实施例78
1-(反式-2'-羟基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-3'-基)-3-(4-甲基 -3-(((R)-4-甲基吗啉-2-基)甲氧基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
向(R)-4-甲基-3-((4-甲基吗啉-2-基)甲氧基)-1-苯基-1H-吡唑-5-胺(中间体Y2,51.8mg,0.171mmol)在无水DMF(1.0mL)中的溶液加入羰二咪唑(33.3mg,0.205mmol)并将混合物在环境温度搅拌64小时。将反应混合物用含反式-3'-氨基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2'-醇(实施例55,步骤C,30.0mg,0.171mmol)的无水DMF(0.5mL)处理并搅拌8小时。将反应混合物加入至H2O(6mL)，用2M NaOH处理至pH＝11并用EtOAc(4X)萃取。将合并的萃取物用饱和NaCl(2X)洗涤，经MgSO4/活性炭干燥，过滤并浓缩。将残余物在SiO2柱(EtOAc,5％,10％(9:1MeOH/NH4OH)/EtOAc)上纯化以提供呈白色固体的标题化合物(36mg,42％)。MS(apci)m/z＝504.2(M+H)。
实施例79
5-(3-((1,2-反式)-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)脲 基)-N,4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酰胺
步骤A：6,7-二氟-4,4-二甲基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮的制备：将配备有Teflon插入物和搅拌棒的不锈钢反应釜装载1,2-二氟苯(9.5g,83mmol)、5,5-二甲基二氢呋喃-2(3H)-酮(9.5g,83mmol)以及最后装载三氯化铝(13g,100mmol)。将反应混合物加热至100℃过夜，同时在安全防护罩后面进行搅拌。将反应混合物冷却至环境温度并在打开之前将反应釜置于冰浴中。将反应混合物在水(100mL)和EtOAc(150mL)之间分配。分离各相并用EtOAc(2x50mL)萃取水相。将合并的有机相用饱和NaHCO3(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。通过用10％EtOAc/己烷洗脱的Redi-Sep 330硅胶柱纯化粗物质。收率：4.4g(24％)。
步骤B：6,7-二氟-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-醇的制备：将圆底烧瓶装载6,7-二氟-4,4-二甲基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(4.4g,21mmol)和MeOH(75mL)。然后在15分钟时段内分批加入NaBH4(0.87g,23mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌3小时，然后在真空下浓缩。将残余物在2N NaOH(30mL)和EtOAc(50mL)之间分配。分离各相并用EtOAc(50mL)萃取水相。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。收率：4.6g(93％)。
步骤C：6,7-二氟-1,1-二甲基-1,2-二氢萘的制备：将圆底烧瓶装载6,7-二氟-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-醇(4.4g,21mmol)、1,2-二氯乙烷(50mL)和4-甲基苯磺酸水合物(0.20g,1.0mmol)。将反应混合物加热至60℃保持1小时。使反应混合物冷却至环境温度。所述粗反应混合物无需处理即直接用于下一步骤。
步骤D：5,6-二氟-3,3-二甲基-1a,2,3,7b-四氢萘并[1,2-b]环氧乙烯的制备：将来自步骤C的反应混合物在冰浴中冷却并加入饱和NaHCO3水溶液(50mL)。在10分钟时段内分批加入3-氯过氧苯甲酸(5.6g,23mmol)，使反应混合物升温至环境温度并剧烈搅拌过夜。将反应混合物通过用DCM漂洗的GF/F滤纸过滤。分离各相并用DCM(50mL)萃取水相。将合并的有机相用1N NaOH(50mL)洗涤。将所得乳液通过使相分离的GF/F滤纸过滤。将有机相经Na2SO4干燥、过滤并在真空下浓缩(旋转蒸发仪，将水温设置为30℃以避免产物损失)。将粗物质置于高真空下10分钟以提供5.7克粗产物，所述粗产物无需纯化即用于下一步骤。
步骤E:：反式-1-氨基-6,7-二氟-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇的制备：将配备有Teflon插入物和搅拌棒的不锈钢反应釜装载5,6-二氟-3,3-二甲基-1a,2,3,7b-四氢萘并[1,2-b]环氧乙烯(4.3g,20mmol)(使用几毫升的EtOH进行转移)，随后加入氢氧化铵水溶液(30mL)。将反应混合物在搅拌下在油浴中加热至90℃过夜。将反应混合物冷却至环境温度并在打开之前将反应釜置于冰浴中。将该反应釜的内容物转移至圆底烧瓶(使用EtOH以漂洗所述反应釜)并在真空下浓缩。使用EtOH(3x30mL)以使残余水和氢氧化铵共沸。将残余物在2N HCl水溶液(75mL)和乙醚(75mL)之间分配。分离各相并用1N HCl(25mL)萃取有机相。用乙醚(50mL)萃取合并的有机相。将水相在冰浴中冷却并用NaOH粒剂碱化(在超声处理下一次加入5-6粒以溶解，直至pH>12)。从碱性水相中沉淀出产物。用2:1乙醚/EtOAc(3x50mL)萃取产物。将合并的有机相干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩以得到所需产物。收率：1.7g(33％)。
步骤F：5-(3-((1,2-反式)-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)脲基)-N,4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酰胺的制备：将小瓶装载5-氨基-N,4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酰胺(中间体10；25mg,0.11mmol)、DCM(0.5mL)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(58μL,0.33mmol)。加入三光气(20mg,0.066mmol)，并将反应混合物搅拌15分钟。加入反式-1-氨基-6,7-二氟-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇(25mg,0.11mmol)，随后加入N-乙基-N-丙基丙-2-胺(58μL,0.33mmol)。为了方便起见，将反应混合物搅拌整个周末。将反应混合物用水和DCM稀释。分离各相并用DCM萃取水相。将合并的有机相干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。将粗物质通过使用反相YMC ODS-AQ(250x20mm)柱的制备型HPLC纯化。将含有产物的级分合并，然后在EtOAc(10mL)和饱和NaHCO3(10mL)之间分配。用EtOAc(2x10mL)萃取水相。将合并的有机相干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。将产物通过用10％MeOH/DCM洗脱的制备型TLC(0.5mm厚度,Rf＝0.60)进一步纯化。收率：9mg(17％)。MS m/z(APCI-neg)M-1＝482.2。
实施例80
1-((1,2-反式-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-3-(1',4- 二甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-二吡唑]-5-基)脲
根据实施例79步骤F所述的程序由(1,2-反式)-1-氨基-6,7-二氟-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇(实施例79,步骤E；25mg,0.11mmol)和1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-二吡唑]-5-胺(中间体12,步骤C；28mg,0.11mmol)制备标题化合物。收率：9mg(16％)。MS m/z(APCI-pos)M+1＝507.2。
实施例81
1-((1,2-反式)-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-3-(4-甲
基-3-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
根据实施例79步骤F所述的程序由(1,2-反式)-1-氨基-6,7-二氟-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇(实施例79,步骤E；25mg,0.11mmol)和4-甲基-3-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-1-苯基-1H-吡唑-5-胺(中间体Y3,33mg,0.11mmol)制备标题化合物。收率：10mg(16％)。MS m/z(APCI-pos)M+1＝554.3。
实施例82
1-((1,2-反式)-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-3-(3-甲 氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
根据实施例79步骤F所述的程序由反式-1-氨基-6,7-二氟-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇(实施例79,步骤E；25mg,0.11mmol)和3-甲氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺(中间体2；22mg,0.11mmol)制备标题化合物。收率：6mg(12％)。MS m/z(APCI-neg)M-1＝455.1。
实施例83
1-((1,2-反式)-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-3-(4-甲 基-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
根据实施例79步骤F所述的程序由反式-1-氨基-6,7-二氟-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇(实施例79,步骤E；25mg,0.11mmol)和5-(5-氨基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(中间体7,31mg,0.11mmol)制备标题化合物。收率：2mg(3％)。MS m/z(APCI-neg)M-1＝532.2。
实施例84
1-((1,2-反式)-6,7-二氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-3-(4-甲 基-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
根据实施例79步骤F所述的程序由反式-1-氨基-6,7-二氟-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇(实施例79,步骤E；25mg,0.11mmol)和4-甲基-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-胺(中间体Y4,29mg,0.11mmol)制备标题化合物。收率：8mg(14％)。MS m/z(APCI-neg)M-1＝517.2。
实施例85
5-(3-((r-1,t-2,t-3)-2-羟基-3-甲氧基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)脲 基)-N,4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酰胺
步骤A：1-甲基萘-2-醇的制备：将圆底烧瓶装载萘-2-醇(100g,694mmol)和无水MeOH(250mL)。将溶液在冰浴中冷却并在1小时内在N2流下在搅拌下通过加料漏斗加入甲醇钠(158mL,694mmol；25重量％于MeOH中)。移除冰浴并将反应混合物在环境温度搅拌30分钟。在真空中浓缩所述反应混合物，使用甲苯(3x150mL)以共沸残余MeOH。将所得固体在高真空下干燥。将固体悬浮于无水甲苯(500mL)，并在搅拌的同时加入碘甲烷(129mL,2076mmol)。将混合物在N2下加热回流(油浴温度＝70℃)过夜。由于反应不完全，加入另外的碘甲烷(100mL)并将反应混合物在70-75℃下加热保持2天。将反应混合物冷却至环境温度并在真空下浓缩。将残余物在1N NaOH(600mL)和乙醚(400mL)之间分配。分离各相并用1N NaOH(200mL)萃取有机相。将合并的水相用乙醚(300mL)萃取。然后将水相在冰浴中冷却，用浓HCl(大约70mL)小心地酸化，然后用乙醚(3x100mL)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)、过滤并浓缩，然后在高真空下干燥一小时以提供57.8g棕色固体，获得含有69:31比率的所需1-甲基萘-2-醇与原料萘-2-醇。该混合物不经分离即用于进行下一步骤。
步骤B：1,1-二甲基萘-2(1H)-酮的制备：将圆底烧瓶装载来自步骤A的1-甲基萘-2-醇(57.8g,365mmol)和无水MeOH(100mL)。将溶液在冰浴中冷却并在N2下在搅拌的同时通过加料漏斗逐滴加入甲醇钠(83.1mL,365mmol；25重量％于MeOH中)。移除冰浴并将反应混合物在环境温度搅拌30分钟，然后在真空下浓缩。使用甲苯(3x100mL)共沸残余MeOH。向所得固体中加入碘甲烷(203mL,3257mmol)，并将混合物在搅拌下加热回流(油浴温度＝50℃)4小时。由于反应不完全，加入甲苯(300mL)和DMF(50mL)并将热度升高至60℃。粗品的1H NMR分析显示原料已被消耗。使反应物冷却至环境温度，然后在真空下浓缩。将残余物在1N NaOH(300mL)和乙醚(300mL)之间分配。分离各相并用乙醚(2x100mL)萃取水相。将合并的有机相用水(200mL)、盐水(200mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至深色的油状物(75g)。通过用己烷、随后用10％EtOAc/己烷洗脱的BiotageFlash 75L硅胶柱纯化粗物质。1,1-二甲基萘-2(1H)-酮的收率：6.5g(9％)。主要的副产物(其用己烷从硅胶柱洗脱)为得自O-甲基化的2-甲氧基-1-甲基萘。
步骤C：1,1-二甲基-1,2-二氢萘-2-醇的制备：将圆底烧瓶装载1,1-二甲基萘-2(1H)-酮(3.4g,20mmol)和MeOH(50mL)。将溶液在冰浴中冷却并在10分钟内分批加入NaBH4(0.76g,20mmol)。在完成加入之后将反应混合物搅拌10分钟。移除冰浴并将反应混合物在环境温度搅拌30分钟。将反应混合物在冰浴中冷却并用2N NaOH(20mL)小心地猝灭，然后在真空下部分浓缩混合物。将残余物用EtOAc(3x25mL)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。收率：3.2g(87％)。
步骤D：2-甲氧基-1,1-二甲基-1,2-二氢萘的制备：将圆底烧瓶装载1,1-二甲基-1,2-二氢萘-2-醇(1.74g,10mmol)和无水DMF(30mL)。将溶液在冰浴中冷却并在10分钟内于N2气流中分批加入氢化钠(0.480g,12.0mmol；60％于油中)。将反应混合物在冰浴中搅拌30分钟，然后加入碘甲烷(0.93mL,15mmol)。移除冰浴，将反应混合物升温至环境温度并搅拌30分钟。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(20mL)小心地猝灭，并用EtOAc(2x30mL)萃取水层。将合并的有机相用水(2x20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩以提供所需产物。收率：1.98g(95％)。
步骤E：(r-1a,c-2,c-7b)-2-甲氧基-3,3-二甲基-1a,2,3,7b-四氢萘并[1,2-b]环氧乙烯的制备：将2-甲氧基-1,1-二甲基-1,2-二氢萘(1.5g,8.0mmol)和1,2-二氯乙烷(50mL)在烧瓶中组合，并将烧瓶置于冰浴中。加入饱和NaHCO3(50mL)水溶液，随后加入3-氯过氧苯甲酸(3.9g,16mmol)。使反应混合物升温至环境温度并搅拌过夜。将混合物用水(30mL)和DCM(30mL)稀释。分离各相并用DCM(30mL)萃取水相。将合并的有机相用2N NaOH(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩以提供所需产物。收率：1.8g。相关立体化学指定基于偕二甲基氢原子和饱和环氢原子之间的NOE相关性。该粗产物不经纯化即用于进行下一步骤。
步骤F：(r-1,t-2,t-3)-1-氨基-3-甲氧基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇的制备：根据实施例79步骤E所述的程序由(r-1a,c-2,c-7b)-2-甲氧基-3,3-二甲基-1a,2,3,7b-四氢萘并[1,2-b]环氧乙烯(1.6g,7.83mmol)制备标题化合物。收率：538mg(28％)。
步骤G：5-(3-((r-1,t-2,t-3)-2-羟基-3-甲氧基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)脲基)-N,4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酰胺的制备：根据实施例79步骤F所述的程序由来自步骤F的(r-1,t-2,t-3)-1-氨基-3-甲氧基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇(20mg,0.090mmol)和5-氨基-N,4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酰胺(中间体10；21mg,0.090mmol)制备标题化合物。收率：12mg(27％)。MS m/z(APCI-neg)M-1＝476.2。
实施例86
1-(1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-二吡唑]-5-基)-3-((r-1,t-2,t-3)-2-羟 基-3-甲氧基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)脲
根据实施例79步骤F所述的程序由(r-1,t-2,t-3)-1-氨基-3-甲氧基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇(实施例85,步骤F；20mg,0.090mmol)和1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-二吡唑]-5-胺(中间体12,步骤C；23mg,0.090mmol)制备标题化合物。收率：10mg(22％)。MSm/z(APCI-pos)M+1＝501.2。
实施例87
1-((r-1,t-2,t-3)-2-羟基-3-甲氧基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-3-(4- 甲基-3-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
根据实施例79步骤F所述的程序由(r-1,t-2,t-3)-1-氨基-3-甲氧基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇(实施例85,步骤F；20mg,0.090mmol)和4-甲基-3-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-1-苯基-1H-吡唑-5-胺(中间体Y3；27mg,0.090mmol)制备标题化合物。收率：12mg(24％)。MS m/z(APCI-pos)M+1＝548.3。
实施例88
5-(3-((1,2-反式)-6-氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)脲 基)-N,4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酰胺
步骤A：6-氟-4,4-二甲基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮的制备：将5,5-二甲基二氢呋喃-2(3H)-酮(10.0g,87.6mmol)和氟苯(16.8g,175mmol)在密封管中组合并在2小时内以小份加入AlCl3(26.9g,202mmol)。将密封管在搅拌下加热至100℃过夜。在冷却至环境温度之后，将反应混合物倒在冰(75mL)上，使用更多的冰(50mL)和EtOAc(100mL)以帮助转移。分离各相并用EtOAc(2x25mL)萃取水相。将合并的有机相用饱和NaHCO3(50mL)水溶液洗涤。将所得乳液通过用EtOAc漂洗的GF/F滤纸过滤。分离各相并将有机相干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。通过用5％-10％EtOAc/己烷梯度洗脱的Redi-Sep 330硅胶柱纯化粗物质。1H NMR显示70:30比率的两种区域异构体：分别为6-氟-4,4-二甲基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮和7-氟-4,4-二甲基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮。混合物的收率：2.7g(11％)。将混合物直接用于下一步骤。
步骤B：6-氟-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-醇的制备：将圆底烧瓶装载来自步骤A的两种区域异构体(分别为6-氟-4,4-二甲基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮和7-氟-4,4-二甲基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮)的70:30混合物(2.7g,14.0mmol)和MeOH(30mL)。将溶液在冰浴中冷却。在15分钟时段内分批加入NaBH4(0.585g,15.5mmol)，并将反应混合物在环境温度搅拌2小时。将大部分溶剂在真空中去除。将残余物在2NNaOH(20mL)和EtOAc(30mL)之间分配。分离各相并用EtOAc(20mL)萃取水相。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过用20％-30％EtOAc/己烷梯度洗脱的RediSep 330硅胶柱分离两种区域异构体。6-氟-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-醇的收率：1.48g(49％)。7-氟-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-醇的收率：601mg(13％)。
步骤C：7-氟-1,1-二甲基-1,2-二氢萘的制备：将圆底烧瓶装载6-氟-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-醇(1.48g,7.62mmol)、1,2-二氯乙烷(20mL)和4-甲基苯磺酸水合物(0.0725g,0.381mmol)。将反应混合物加热至60℃保持1小时。将反应混合物冷却至环境温度，然后未经处理或纯化直接用于下一步骤。
步骤D：5-氟-3,3-二甲基-1a,2,3,7b-四氢萘并[1,2-b]环氧乙烯的制备：将来自步骤C的含有7-氟-1,1-二甲基-1,2-二氢萘的反应混合物(1.34g,7.60mmol)在冰浴中搅拌并加入饱和NaHCO3水溶液(20mL)。加入3-氯过氧苯甲酸(2.81g,11.4mmol)，使反应混合物升温至环境温度并继续搅拌过夜。将反应混合物用水(20mL)和DCM(20mL)稀释。分离各相并用DCM(20mL)萃取水相。将合并的有机相用2N NaOH(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将粗品不经纯化即用于下一步骤。收率：1.49g(71％)。
步骤E:反式-1-氨基-6-氟-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇的制备：将配备有Teflon插入物和搅拌棒的不锈钢反应釜装载5-氟-3,3-二甲基-1a,2,3,7b-四氢萘并[1,2-b]环氧乙烯(1.46g,7.60mmol)(使用几毫升的EtOH进行转移)和氢氧化铵水溶液(15mL)。将反应混合物在油浴中加热至90℃过夜。将反应混合物冷却至环境温度并在打开之前将反应釜置于冰浴中。使用EtOH将该反应釜的内容物转移至圆底烧瓶，然后在真空下浓缩。将粗混合物在1N HCl水溶液(15mL)和乙醚(15mL)之间分配。分离各相并用1N HCl(5mL)萃取有机相。用乙醚(20mL)萃取合并的水相。将水相在冰浴中冷却并用NaOH粒剂碱化(在超声处理下一次加入一些以溶解，直至pH>12)。从碱性水相中沉淀出产物。将产物用含20％EtOAc的乙醚(2x20mL)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)、过滤并在真空下浓缩以提供粗制所需产物。收率：572mg(32％)。将运载的粗品不经纯化即用于下一步骤。
步骤F：5-(3-((1,2-反式)-6-氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)脲基)-N,4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酰胺的制备：根据实施例79步骤F的程序由反式-1-氨基-6-氟-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇(20mg,0.096mmol)和5-氨基-N,4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酰胺(中间体10,22mg,0.096mmol)制备标题化合物。收率：12mg(26％)。MS m/z(APCI-neg)M-1＝464.2。
实施例89
1-(1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-二吡唑]-5-基)-3-((1,2反式)-6-氟-2- 羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)脲
根据实施例79步骤F所述的程序由反式-1-氨基-6-氟-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇(实施例88,步骤E；20mg,0.096mmol)和1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-二吡唑]-5-胺(中间体12,24mg,0.096mmol)制备标题化合物。收率：9mg(19％)。MS m/z(APCI-pos)M+1＝489.2。
实施例90
1-((1,2-反式)-6-氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-3-(4-甲基 -3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
根据实施例79步骤F所述的程序由反式-1-氨基-6-氟-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇(实施例88,步骤E；20mg,0.096mmol)和5-(5-氨基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(中间体7,27mg,0.096mmol)制备标题化合物。收率：11mg(22％)。MS m/z(APCI-neg)M-1＝514.2。
实施例91
5-(3-((1,2-反式)-7-氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)脲 基)-N,4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酰胺
步骤A：6-氟-1,1-二甲基-1,2-二氢萘的制备：根据实施例88步骤C的程序由7-氟-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-醇(实施例88,步骤B；601mg,3.09mmol)制备。将粗制反应混合物不经处理或纯化即进行下一步骤。
步骤B：6-氟-3,3-二甲基-1a,2,3,7b-四氢萘并[1,2-b]环氧乙烯的制备：根据实施例88步骤D的程序，由含有来自步骤A的6-氟-1,1-二甲基-1,2-二氢萘的粗反应混合物制备。通过用5％-10％EtOAc/己烷梯度洗脱的Red-Sep 120硅胶柱纯化粗品。收率：110mg(17％)。结构指定基于1H NMR NOE相关性。
步骤C：反式-1-氨基-7-氟-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇的制备：根据实施例88步骤E的程序由6-氟-3,3-二甲基-1a,2,3,7b-四氢萘并[1,2-b]环氧乙烯(110mg,0.572mmol)制备。收率：93mg(70％)。
步骤D：5-(3-((1,2-反式)-7-氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)脲基)-N,4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酰胺的制备：根据实施例7，步骤F的程序由反式-1-氨基-7-氟-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇(20mg,0.096mmol)和5-氨基-N,4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酰胺(中间体10,22mg,0.096mmol)制备。收率：9mg(20％)。MS m/z(APCI-neg)M-1＝464.2。
实施例92
1-(1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-二吡唑]-5-基)-3-((1,2反式)-7-氟-2- 羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)脲
根据实施例79步骤F所述的程序由反式-1-氨基-7-氟-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇(实施例91,步骤C；20mg,0.096mmol)和1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-二吡唑]-5-胺(中间体12,24mg,0.096mmol)制备标题化合物。收率：12mg(24％)。MS m/z(APCI-pos)M+1＝489.2。
实施例93
1-((1,2-反式)-7-氟-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-3-(4-甲基 -3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
根据实施例79步骤F所述的程序由反式-1-氨基-7-氟-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇(实施例91,步骤C；20mg,0.096mmol)和5-(5-氨基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(中间体7,27mg,0.096mmol)制备标题化合物。收率：10mg(19％)。MS m/z(APCI-neg)M-1＝514.2。
实施例94
1-反式-2-羟基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-3-(3-(2-羟乙基)-4-甲 基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
步骤A：1-(3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(反式-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)脲的制备：将(3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸苯酯(13.4mg,0.03mmol)、反式-1-氨基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇(中间体X1,12.5mg,0.033mmol)和三乙胺(15.0mg,0.15mmol)在0.2mL DMF中组合并在环境温度搅拌1小时。将混合物加样于装样器上并通过用0-70％乙腈/水洗脱的反相柱色谱法纯化以得到标题化合物(7.5mg,0.014mmol,46％收率)。MS(apci)m/z＝549.3(M+H)。
步骤B：1-(反式-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-3-(3-(2-羟乙基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲的制备：将1-(3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(反式-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)脲(7.0mg,0.0128mmol)和HCl(21.3μL,0.128mmol)(于IPA中)在1mL DCM中组合并在环境温度搅拌1小时。将混合物浓缩并通过用0-60％乙腈/水洗脱的反相柱色谱法纯化以得到标题化合物(2.3mg,0.00529mmol,41.5％收率)。MS(apci)m/z＝435.2(M+H)。
实施例95
1-(反式-2-羟基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-3-(4-甲基-5-氧代-2- 苯基-2，5-二氢-1H-吡唑-3-基)脲
将CDI(565.6mg,3.488mmol)、5-氨基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3(2H)-酮(中间体2,步骤A,300mg,1.586mmol)和NEt3(497.2μL,3.567mmol)在3mL DMF中组合并在环境温度搅拌过夜。加入另外的CDI(200mg)并将反应物搅拌3天。将1mL所得溶液加入至反式-1-氨基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇(中间体X1,50mg,0.26mmol)和NEt3(109μL,0.78mmol)在0.2mL DMF中的溶液。将混合物在环境温度搅拌1小时，加样于装样器上并通过用0-70％乙腈/水洗脱的反相柱色谱法纯化以得到标题化合物(36mg,0.089mmol,34％收率)。MS(apci)m/z＝407.2(M+H)。
实施例96
1-(6-(甲氧基甲基)-1-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4- 基)-3-(4-甲基-5-氧代-2-苯基-2,5-二氢-1H-吡唑-3-基)脲
将CDI(565.6mg,3.488mmol)、5-氨基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3(2H)-酮(中间体2,步骤A,300mg,1.586mmol)和NEt3(497μL,3.567mmol)在3mL DMF中组合并在环境温度搅拌过夜。加入另外的CDI(200mg)并将反应物搅拌3天。将0.1mL所得溶液加入至6-(甲氧基甲基)-1-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-胺(10mg,0.035mmol)和NEt3(11μL,0.078mmol)在0.1mL DMF中的溶液。将混合物在环境温度搅拌1小时，加样于装样器上并通过用0-50％乙腈/水洗脱的反相柱色谱法纯化以得到标题化合物(6.9mg,0.014mmol,40％收率)。MS(apci)m/z＝504.2(M+H)。
实施例97
1-(反式-2-羟基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-3-(3-甲氧基-4-甲基 -1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
将1-(反式-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-3-(4-甲基-5-氧代-2-苯基-2,5-二氢-1H-吡唑-3-基)脲(实施例95,77mg,0.19mmol)溶解于DCM(10mL)和MeOH(10mL)并逐滴加入TMS-重氮甲烷在己烷(142μL,0.28mmol)中的溶液。将反应物在环境温度搅拌1小时，浓缩并通过用0-70％乙腈/水洗脱的反相柱色谱法纯化以得到呈白色固体的标题产物(40mg,0.095mmol,50％收率)(峰2,MS(apci)m/z＝421.1(M+H))和区域异构副产物1-(1,4-二甲基-5-氧代-2-苯基-2,5-二氢-1H-吡唑-3-基)-3-(反式-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)脲(11mg,0.026mmol,14％收率)(峰1,MS(apci)m/z＝421.2(M+H))。
实施例98
反式-8-(3-(3,4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-7-羟基-5,5-二甲基 -5，6，7，8-四氢萘-2-甲酰胺
步骤A：3,3-二甲基-1a,2,3,7b-四氢萘并[1,2-b]环氧乙烯-6-羧酸甲 酯的制备：将6-溴-1,1-二甲基-1,2-二氢萘(200mg,0.843mmol)(如步骤B，中间体X4所述制备)溶解于THF(10mL)并冷却至-78℃。逐滴加入1.7N叔丁基锂在戊烷(1.141mL,1.94mmol)中的溶液并将反应物在-78℃搅拌20分钟。加入氯甲酸甲酯(130μL,1.69mmol)并使反应物升温至环境温度过夜，用盐水(10mL)猝灭并用EtOAc(2x25mL)萃取。将合并的有机萃取物通过相分离纸过滤并浓缩。将粗产物通过用0-10％EtOAc/己烷洗脱的硅胶柱纯化以得到5,5-二甲基-5,6-二氢萘-2-羧酸甲酯(69mg,0.319mmol,37.8％收率)，将其溶解于DCM(5mL)和NaHCO3(饱和水溶液,5ml)并在0℃搅拌。加入3-氯过氧苯甲酸(87mg,0.35mmol)并使反应物升温至环境温度过夜。将混合物用数份的DCM萃取，并将合并的有机萃取物通过相分离纸过滤并浓缩以得到3,3-二甲基-1a,2,3,7b-四氢萘并[1,2-b]环氧乙烯-6-羧酸甲酯(66mg,0.28mmol,89％收率)。1H NMR(CDCl3)8.10-8.12(m,1H),7.96-8.00(m,1H),7.41-7.46(m,1H),3.90-3.95(m,4H),3.72-3.77(m,1H),2.18-2.28(s,6H),1.18-1.90(m,1H),1.37(s,1H),1.32(s,1H)ppm。
步骤B:“溶液A”的制备：将CDI(144mg,0.534mmol)、3,4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺(100mg,0.534mmol)和NEt3(250μL,1.79mmol)在1.75mL DMF中组合并在环境温度搅拌整个周末。将所得溶液用于以下描述的程序。
步骤C：反式-8-(3-(3,4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-7-羟 基-5,5-二甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酰胺的制备：将3,3-二甲基-1a,2,3,7b-四氢萘并[1,2-b]环氧乙烯-6-羧酸甲酯(66mg,0.2841mmol)和浓氢氧化铵(3.161mL,28.41mmol)在密封容器中组合并在50℃沙浴中搅拌5小时。将反应物冷却、浓缩并溶解于DMF(1mL)中。加入1052μL“溶液A”，随后加入NEt3(196μL,1.40mmol)。将反应物在环境温度搅拌1小时，加样于装样器上并通过用0-70％乙腈/水洗脱的反相柱色谱法纯化以得到呈白色固体的标题产物(4.1mg,0.00916mmol,3.26％收率)(峰2,MS(apci)m/z＝448.3(M+H))以及副产物反式-8-(3-(3,4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-7-羟基-5,5-二甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-羧酸(11.3mg,0.0252mmol,8.97％收率)(峰1,(MS(apci)m/z＝449.2(M+H))。
实施例99
反式-8-(3-(3,4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-7-羟基-5,5-二甲基 -5，6，7，8-四氢萘-2-羧酸甲酯
将反式-8-(3-(3,4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-7-羟基-5,5-二甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-羧酸(实施例98副产物,5.0mg,0.011mmol)溶解于MeOH(0.5mL)和DCM(0.5mL)并加入2M TMS-重氮甲烷在己烷(11.1μL,0.022mmol)中的溶液。将反应物搅拌1小时，加入甲酸(1滴)并将反应物浓缩以得到反式-8-(3-(3,4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-7-羟基-5,5-二甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-羧酸甲酯(5.10mg,0.011mmol,98.9％收率)。MS(apci)m/z＝463.3(M+H)。
实施例100
(1-(3,4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(反式-2-羟基-7-羟甲基)-4,4- 二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)脲
将反式-8-(3-(3,4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-7-羟基-5,5-二甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-羧酸甲酯(10mg,0.0216mmol)溶解于THF(1mL)并冷却至0℃。加入LiAlH4在THF(21.6μl,0.0216mmol)中的1M溶液并使反应物升温至环境温度过夜。加入芒硝(69mg,0.22mmol)并将反应物搅拌2小时、过滤并浓缩。将粗产物通过用0-60％乙腈/水洗脱的反相柱色谱法纯化以得到1-(3,4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(反式-2-羟基-7-(羟甲基)-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)脲(4.2mg,0.01mmol,44.7％收率)。MS(apci)m/z＝435.2(M+H)。
分别用适合胺和氨基甲酸苯酯原料取代1,2,3,4-四氢萘-1-胺和1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-3,4'-二吡唑-5-基氨基甲酸苯酯以如实施例1中所述的类似的方式制备表3中所列出的化合物。
表3
实施例117
1-((1,2-反式)-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-3-(4-甲基-3-(2- 甲基嘧啶-5-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
将CDI(61.1mg,0.226mmol)(基于先前实验估计为60％效力)、4-甲基-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-胺(中间体Y4,60mg,0.226mmol)和NEt3(99.3μL,0.712mmol)的混合物在DMF(0.9mL)中组合并在环境温度搅拌48小时。将含有5-(5-异氰酸基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基嘧啶(大约0.22M,108μL,0.024mmol)的该溶液的等分试样用DMF(0.2mL)稀释，随后加入反式-1-氨基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇(中间体X1,5mg,0.026mmol)和三乙胺(12mg,0.12mmol)。在环境温度下搅拌1小时之后，将混合物通过反相色谱法(C18,0-70％乙腈/水)直接纯化以得到呈白色固体的标题产物(4.3mg,37％收率)。MS(apci)m/z＝483.3(M+H)。
用适合的氨基吡唑和胺原料分别取代4-甲基-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-胺和反式-1-氨基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇以实施例117所述的类似方式制备表4中列出的化合物。
表4
实施例132
1-((1R,2R)-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-3-(4-甲基-1-苯基 -3-(奎宁环-3-基氧基)-1H-吡唑-5-基)脲
向在冰水浴中冷却的4-甲基-1-苯基-3-(奎宁环-3-基氧基)-1H-吡唑-5-胺(0.051g,0.17mmol)在DriSolve DCM(1.7mL)中的溶液加入三光气(0.0304g,0.10mmol)，随后加入DIEA(0.089mL,0.51mmol)。将其在0℃搅拌1小时，然后一次性加入(1R,2R)-1-氨基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇(中间体X2,0.033g,0.17mmol)。使反应混合物升温至环境温度并搅拌1小时。将反应混合物浓缩并通过反相色谱法(C18,5至70％甲醇/水)直接纯化以得到呈白色固体的产物(28.3mg,32％收率)。MS(apci)m/z＝516.3(M+H)。
实施例133
1-((1R,2R)-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-3-(4-甲基-3-(2-吗 啉代乙氧基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
使用4-甲基-3-(2-吗啉代乙氧基)-1-苯基-1H-吡唑-5-胺(中间体P141,0.025g,0.0827mmol)代替4-甲基-1-苯基-3-(奎宁环-3-基氧基)-1H-吡唑-5-胺如实施例132所述制备标题产物。将粗物质经由反相色谱法(C18，5至50％乙腈/水)纯化以提供呈白色固体的标题化合物(24mg,55％收率。MS(apci)m/z＝520.3(M+H)。
实施例134
1-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5- 基)-3-((1R,2R)-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)脲
使用3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺(中间体Y6,0.030g,0.115mmol)代替4-甲基-1-苯基-3-(奎宁环-3-基氧基)-1H-吡唑-5-胺如实施例132所述制备标题产物。经由反相色谱法(C18，5至50％乙腈/水)分离出呈白色固体的产物(10mg,18％收率。MS(apci)m/z＝478.3(M+H)。
实施例135
1-((1R,2S)-2-羟基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-3-(3-甲氧基-4-甲基-1-苯基 -1H-吡唑-5-基)脲
步骤1.((1R,2S)-2-羟基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸叔丁酯的合成。将氨基甲酸叔丁酯(363mg,3.10mmol)溶解于含1-丙醇(4mL)的装配有磁力搅拌棒的20-mL闪烁小瓶中。在搅拌的同时向该溶液加入新鲜制备的氢氧化钠(122mg,3.05mmol)在水(7.5mL)中的溶液，随后加入新鲜制备的次氨酸叔丁基酯(331mg,3.05mmol,0.35mL)。加入配体(DHQD)2PHAL(38.9mg,0.0499mmol)在1-丙醇(3.5mL)中的溶液以提供澄清的无色溶液。将反应容器浸入环境温度水浴中并搅拌几分钟，然后加入1,2-二氢萘(130mg,0.999mmol)，随后一次性加入K2OsO4-2H2O(14.7mg,0.0399mmol)。在1小时之后，将反应混合物用EtOAc(7mL)稀释并分离各相。用EtOAc(3×5mL)萃取水相。将合并的有机层用水和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。将粗物质首先通过二氧化硅色谱法(10％丙酮于己烷中)，然后通过反相色谱法(C18,5至65％MeOH/水)纯化以得到呈无色透明固体的产物(50mg,19％收率)。
步骤2.1-((1R,2S)-2-羟基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-3-(3-甲氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲的合成在环境温度下将((1R,2S)-2-羟基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸叔丁酯(25mg,0.095mmol)用1:1v/vTFA/DCM(1mL)处理1小时，然后浓缩。将残余物溶于DCM(2mL)，用1N NaOH和盐水(各均为1mL)洗涤并分离和浓缩有机相。将残余物溶于IPA(0.4mL)，随后一次性加入(3-甲氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸苯酯(中间体3,31mg,0.095mmol)。将所得乳状悬浮液用热风枪短暂升温以获得澄清溶液，然后在50℃加热3小时，然后回流1小时。在冷却至环境温度之后，将反应混合物过滤，首先用冰冷的IPA、随后用乙醚漂洗(各为0.5mL)，获得呈白色固体的产物(10mg,27％收率)。MS(apci)m/z＝393.2(M+H)。
实施例136
1-(1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-二吡唑]-5-基)-3-(2'-(2,2,2-三氟乙 基)-3',4'-二氢-2'H-螺[环丙烷-1,1'-异喹啉]-4'-基)脲三氟乙酸酯
步骤A：N-(2,2-二甲氧基乙基)-1-苯基环丙胺的制备：将1-苯基环丙胺(3.14g,23.6mmol)在无水DCM(100mL)中的溶液用2,2-二甲氧基乙醛(4.09g,60％于水中,23.6mmol)处理，随后用乙酸(135μL,2.36mmol)和MgSO4(6.0g)处理。将混合物在环境温度搅拌16小时，然后过滤，用少量DCM洗涤并将滤液用Na(OAc)3BH(5.5g,25.9mmol)处理。在环境温度下搅拌16小时之后，将混合物用冰和2NNaOH处理，然后用DCM(3x30mL)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过用4:1己烷:EtOAc洗脱的二氧化硅柱色谱法纯化以得到呈浅黄色油状物的N-(2,2-二甲氧基乙基)-1-苯基环丙胺(2.31g,44％收率)。MS(EI)m/z＝220.05(M-H)。
步骤B：N-(2,2-二甲氧基乙基)-1-苯基-N-(2,2,2-三氟乙基)环丙胺的制备：向N-(2,2-二甲氧基乙基)-1-苯基环丙胺(2.31g,10.44mmol)在无水DMF(10mL)中的溶液加入三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(3.76mL,26.1mmol)，随后加入Et3N(6.36mL,36.5mmol)。将混合物在45℃下于密封小瓶中加热16小时，然后用三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(5mL)处理并在65℃搅拌6小时。将冷却的混合物在水(50mL)和EtOAc(50mL)之间分配并用EtOAc(2x30mL)萃取水层。将合并的有机相用水(4x20mL)和盐水(20mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。将残余物通过用9:1至4:1己烷:EtOAc洗脱的二氧化硅柱色谱法纯化以得到呈浅黄色油状物的N-(2,2-二甲氧基乙基)-1-苯基-N-(2,2,2-三氟乙基)环丙胺(934mg,29％收率)。MS(apci)m/z＝303.2(M+H)。
步骤C：2'-(2,2,2-三氟乙基)-3',4'-二氢-2'H-螺[环丙烷-1,1'-异喹啉]-4'-醇的制备：将N-(2,2-二甲氧基乙基)-1-苯基-N-(2,2,2-三氟乙基)环丙胺(934mg,3.08mmol)用高氯酸(3.72mL,61.6mmol)处理并在环境温度搅拌3小时。将混合物用冰和2N NaOH处理，搅拌1小时，然后用DCM(3x20mL)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过用9:1己烷：EtOAc洗脱的二氧化硅柱色谱法纯化以得到呈奶油状结晶固体的2'-(2,2,2-三氟乙基)-3',4'-二氢-2'H-螺[环丙烷-1,1'-异喹啉]-4'-醇(328mg,41％产率)。MS(apci)m/z＝258.1(M+H)。
步骤D：4'-氯-2'-(2,2,2-三氟乙基)-3',4'-二氢-2'H-螺[环丙烷-1,1'-异喹啉]的制备：在0℃下向2'-(2,2,2-三氟乙基)-3',4'-二氢-2'H-螺[环丙烷-1,1'-异喹啉]-4'-醇(50mg,0.19mmol)在无水DCM(1mL)中的溶液加入甲磺酰氯(17μL,0.21mmol)，随后加入DIEA(68μL,0.39mmol)。将混合物在环境温度搅拌2小时，然后在水(10mL)和DCM(10mL)之间分配。用DCM(2x5mL)萃取水层并将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。将残余物溶解于DCM(10mL)并浓缩以得到呈浅黄色油状物的4'-氯-2'-(2,2,2-三氟乙基)-3',4'-二氢-2'H-螺[环丙烷-1,1'-异喹啉](50mg,93％收率)。MS(EI)m/z＝275.89(M+H)。
步骤E：4'-叠氮基-2'-(2,2,2-三氟乙基)-3',4'-二氢-2'H-螺[环丙烷-1,1'-异喹啉]的制备：向4'-氯-2'-(2,2,2-三氟乙基)-3',4'-二氢-2'H-螺[环丙烷-1,1'-异喹啉](50mg,0.18mmol)在无水DMF(1mL)中的溶液加入叠氮化钠(24mg,0.36mmol)。将混合物在65℃搅拌3小时，然后冷却并在水(10mL)和EtOAc(10mL)之间分配。用EtOAc(2x5mL)萃取水层并将合并的有机相用水(4x5mL)和盐水(5mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。将残余物通过用9:1己烷：EtOAc洗脱的柱色谱法纯化以得到呈无色油状物的4'-叠氮基-2'-(2,2,2-三氟乙基)-3',4'-二氢-2'H-螺[环丙烷-1,1'-异喹啉](19mg,37％收率)。MS(apci)m/z＝255.1(M[-N2]+H)。
步骤F：2'-(2,2,2-三氟乙基)-3',4'-二氢-2'H-螺[环丙烷-1,1'-异喹啉]-4'-胺的制备：将4'-叠氮基-2'-(2,2,2-三氟乙基)-3',4'-二氢-2'H-螺[环丙烷-1,1'-异喹啉](19mg,0.067mmol)在甲醇(5mL)中的溶液用5％Pd/C(湿，Degussa型,2mg)处理并在氢气球气氛下搅拌3小时。将混合物通过GF纸过滤并将滤液浓缩以得到呈无色胶状物的2'-(2,2,2-三氟乙基)-3',4'-二氢-2'H-螺[环丙烷-1,1'-异喹啉]-4'-胺(14mg,81％收率)。MS(apci)m/z＝257.1(M+H)。
步骤G：1-(1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-二吡唑]-5-基)-3-(2'-(2,2,2-三氟乙基)-3',4'-二氢-2'H-螺[环丙烷-1,1'-异喹啉]-4'-基)脲2,2,2-三氟乙酸酯的制备：向2'-(2,2,2-三氟乙基)-3',4'-二氢-2'H-螺[环丙烷-1,1'-异喹啉]-4'-胺(14mg,0.055mmol)在无水DCM(1mL)中的溶液加入(1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-二吡唑]-5-基)氨基甲酸苯酯[中间体13](18mg,0.50mmol)，随后加入DIEA(26μL,0.15mmol)。将混合物在环境温度搅拌16小时，然后在水(10mL)和DCM(10mL)之间分配。用DCM(2x5mL)萃取水层并将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过用2％MeOH/DCM洗脱的硅胶柱色谱法纯化，随后通过反相HPLC(5-95％ACN/水/0.1％TFA，经20分钟)纯化以得到呈白色固体的标题化合物TFA盐(3.7mg,11％收率)。MS(apci)m/z＝534.2(M-H)。
实施例137
1-(1'，4-二甲基-1-苯基-1H，1'H-[3，4'-二吡唑]-5-基)-3-((2'R，3'R)-2'-羟基 -2'，3'-二氢螺[环丙烷-1，1'-茚]-3'-基)脲
向(2'R,3'R)-3'-氨基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2'-醇(中间体X9,10.6mg,0.0605mmol)中加入iPrOH(0.6mL)，然后加入(1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-二吡唑]-5-基)氨基甲酸苯酯(中间体13,22.6mg,0.0605mmol)。将反应混合物加热至70℃保持15分钟，然后缓慢冷却至环境温度。将悬浮液过滤，用Et2O(4x1mL)漂洗并收集固体以得到呈白色固体的产物(20.4mg,74％收率)。MS(apci)m/z＝455.2(M+H)。
实施例138
1-(1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-二吡唑]-5-基)-3-((2'S,3'S)-2'-羟基 -2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-3'-基)脲
向(2'S,3'S)-3'-氨基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2'-醇(中间体X10,18.4mg,0.105mmol)中加入iPrOH(1mL)，然后加入(1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-二吡唑]-5-基)氨基甲酸苯酯(中间体13,39.2mg,0.105mmol)。将反应混合物加热至70℃保持15分钟，然后缓慢冷却至环境温度。将悬浮液过滤，用Et2O(4x1mL)漂洗并收集固体以得到呈白色固体的产物(37.4mg,78％收率)。MS(apci)m/z＝455.2(M+H)。
实施例139
(R)-2-(((4-氯-5-(3-((2'R,3'R)-2'-羟基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-3'-基) 脲基)-1-苯基-1H-吡唑-3-基)氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯
步骤A：(R)-2-(((5-((苯氧基羰基)氨基)-1-苯基-1H-吡唑-3-基)氧 基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯的制备：向(R)-2-(((5-氨基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(中间体Y8,200mg,0.534mmol)在EtOAc(5mL)中的溶液加入NaOH水溶液(2M,0.534ml,1.068mmol)，然后加入氯甲酸苯酯(100μL,0.8012mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌23小时，然后转移至含有EtOAc(25mL)的分液漏斗中。分离各相，并将有机相用H2O(25mL)、盐水(25mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩成粘稠浆料。加入己烷(10mL)，超声处理，滗析己烷，然后在高真空下干燥以得到呈棕色固体的产物(242mg,92％收率)。MS(apci)m/z＝495.2(M+H)。
步骤B：(R)-2-(((4-氯-5-((苯氧基羰基)氨基)-1-苯基-1H-吡唑-3- 基)氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯的制备：向(R)-2-(((5-((苯氧基羰基)氨基)-1-苯基-1H-吡唑-3-基)氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(242mg,0.489mmol)在DCM(5mL)中的溶液加入NCS(85mg,0.636mmol)和PPTS(12.3mg,0.049mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌6天，然后用H2O(10mL)稀释，用DCM(3x10mL)萃取并将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将粗制油通过用0-30％丙酮/己烷洗脱的二氧化硅柱色谱法纯化以得到呈橙色固体的产物(153mg,66％收率)。MS(apci)m/z＝429.1(M-Boc)。
步骤C：(R)-2-(((4-氯-5-(3-((2'R,3'R)-2'-羟基-2',3'-二氢螺[环丙烷 -1,1'-茚]-3'-基)脲基)-1-苯基-1H-吡唑-3-基)氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔 丁酯的制备：向(2'R,3'R)-3'-氨基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2'-醇(中间体X9,24.2mg,0.138mmol)在iPrOH(1.4mL)中的溶液加入(R)-2-(((4-氯-5-((苯氧基羰基)氨基)-1-苯基-1H-吡唑-3-基)氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(73mg,0.138mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌16小时，然后用DCM(2mL)稀释并通过用0-10％MeOH/DCM洗脱的二氧化硅柱色谱法纯化以得到呈灰白色固体的产物(64mg,76％收率)。MS(apci)m/z＝510.2(M-Boc)。
实施例140
1-(4-氯-3-((R)-吗啉-2-基甲氧基)-1-苯基-1H-吡唑-5- 基)-3-((2'R,3'R)-2'-羟基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-3'-基)脲
向(R)-2-(((4-氯-5-(3-((2'R,3'R)-2'-羟基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-3'-基)脲基)-1-苯基-1H-吡唑-3-基)氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(实施例139,61mg,0.100mmol)在iPrOH(0.2mL)中的悬浮液加入HCl(5-6M于iPrOH中,500μL)。将反应混合物在环境温度搅拌19小时，然后用饱和NaHCO3水溶液(10mL)稀释并用DCM(15mL)萃取。将水相用H2O(5mL)稀释，然后用10％MeOH/90％DCM(2x10mL)萃取水相。将合并的有机相干燥(MgSO4)、过滤、浓缩并在高真空下干燥以得到呈白色固体的产物(44.7mg,88％收率)。MS(apci)m/z＝510.2(M+H)。
实施例141
1-(4-氯-3-(((R)-4-甲基吗啉-2-基)甲氧基)-1-苯基-1H-吡唑-5- 基)-3-((2'R,3'R)-2'-羟基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-3'-基)脲
向1-(4-氯-3-((R)-吗啉-2-基甲氧基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((2'R,3'R)-2'-羟基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-3'-基)脲(实施例140,25mg,0.049mmol)在DCE(1mL)中的悬浮液加入多聚甲醛(3.5mg,0.117mmol)，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(15.6mg,0.074mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌16小时，然后在50℃搅拌1小时。加入另外三乙酰氧基硼氢化钠(8mg,0.038mmol)并将反应混合物在环境温度搅拌1小时，然后加入另外的三乙酰氧基硼氢化钠(8mg,0.038mmol)并将反应混合物在环境温度搅拌18小时。将反应混合物用DCM(10mL)和饱和NaHCO3水溶液(10mL)稀释。分离各相并用10％MeOH/90％DCM(2x10mL)萃取水相。将合并的有机相干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。将粗产物通过用含0-10％NH3/MeOH的DCM洗脱的二氧化硅柱色谱法纯化以得到呈白色固体的产物(14.3mg,56％收率)。MS(apci)m/z＝524.2(M+H)。
实施例142
1-(1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-二吡唑]-5-基)-3-(反式-2'-羟基 -2'，3'-二氢螺[环丁烷-1，1'-茚]-3'-基)脲
步骤A：螺[环丁烷-1,1'-茚]的制备：在5分钟内向1H-茚(1.00g,8.609mmol)和1,3-二溴丙烷(967μL,9.470mmol)在DMSO(43mL)中的溶液以4部分加入KOtBu(2.125g,18.939mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌3天，然后用H2O(50mL)稀释并用Et2O(3x50mL)萃取。将合并的有机相用H2O(50mL)洗涤，然后用盐水(3x50mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将粗制油通过用己烷洗脱的二氧化硅柱色谱法纯化以得到呈无色油状物的产物(0.57g,42％收率)。
步骤B：1-(1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-二吡唑]-5-基)-3-(反式 -2'-羟基-2',3'-二氢螺[环丁烷-1,1'-茚]-3'-基)脲的制备：根据实施例55步骤B-D的程序，在步骤B中用螺[环丁烷-1,1'-茚]取代螺[环丙烷-1,1'-茚]来制备。将反应混合物通过用0-60％丙酮/己烷洗脱的硅胶柱色谱法纯化以得到呈白色固体的产物(5.2mg,42％收率)。MS(apci)m/z＝469.2(M+H)。
实施例143
(R)-2-(((5-(3-(反式-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)脲基)-4-甲 基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯
步骤A：(R)-2-(((4-甲基-5-((苯氧基羰基)氨基)-1-苯基-1H-吡唑-3-基)氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯的制备：向(R)-2-(((5-氨基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(中间体Y7,20mg,0.0515mmol)在EtOAc(0.5mL)中的溶液加入NaOH水溶液(2M,51μL,0.103mmol)，然后加入氯甲酸苯酯(10μL,0.077mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌4天，然后转移至含有EtOAc(10mL)的分液漏斗中。分离各相，并将有机相用H2O(10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩成粘稠浆料。加入己烷(10mL)，超声处理，滗析己烷，然后在高真空下干燥以得到呈橙色固体的产物(20.5mg,78％收率)。MS(apci)m/z＝509.2(M+H)。
步骤B：(R)-2-(((5-(3-(反式-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)脲基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯的制备：向(R)-2-(((4-甲基-5-((苯氧基羰基)氨基)-1-苯基-1H-吡唑-3-基)氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(20mg,0.033mmol)在iPrOH(0.5mL)中的溶液加入反式-1-氨基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇(中间体X1,7.5mg,0.039mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌18小时，然后通过用0-10％MeOH/DCM洗脱的二氧化硅柱色谱法纯化以得到呈灰白色固体的产物(13.7mg,53％收率)。MS(apci)m/z＝606.3(M+H)。
实施例144
1-((1R,2R)-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-3-(3-甲氧基-4-甲 基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
步骤A：(3-甲氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸苯酯的制备：向3-甲氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺(中间体2,646mg,3.179mmol)在EtOAc(32mL)中的溶液加入NaOH水溶液(2M,3.18mL,6.357mmol)，然后加入氯甲酸苯酯(0.5981ml,4.768mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌17小时，然后转移至含有EtOAc(25mL)的分液漏斗中。分离各相，并将有机相用H2O(25mL)、盐水(25mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩成粘稠浆料。加入己烷(10mL)，并将混合物超声处理。将己烷滗析，然后在高真空下干燥以得到呈浅黄色固体的产物(908mg,88％收率)。MS(apci)m/z＝324.1(M+H)。
步骤B：1-((1R,2R)-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-3-(3-甲氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲的制备：向(1R,2R)-1-氨基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇(中间体X2,198mg,1.04mmol)中加入iPrOH(5mL)和(3-甲氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸苯酯(335mg,1.04mmol)。将反应混合物加热至70℃保持45分钟，然后冷却至环境温度。将悬浮液过滤，用iPrOH(2x0.5mL)、然后用Et2O(5x1mL)漂洗。收集固体，然后在iPrOH(2mL)中重结晶以得到呈白色固体的产物(95mg,22％收率)MS(apci)m/z＝421.2(M+H)。
根据实施例144的程序，在步骤A中替代适合的氨基吡唑中间体来制备表5中的实施例。
表5
实施例148
1-((1R,2R)-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-3-(3-(2-羟乙基)-4- 甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
步骤A：1-(3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((1R,2R)-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)脲的制备：根据实施例144的程序，在步骤A中用3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺(中间体Y9)取代3-甲氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺来制备。将反应混合物通过用0-60％丙酮/己烷洗脱的二氧化硅柱色谱法纯化以得到呈浅黄色固体的产物(26.8mg,47％收率)。MS(apci)m/z＝549.3(M+H)。
步骤B：1-((1R,2R)-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-3-(3-(2-羟乙基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲的制备：向1-(3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((1R,2R)-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)脲(26.8mg,0.0488mmol)在EtOH(0.5mL)中的溶液加入HCl(5-6M于iPrOH中,0.2mL)。将反应混合物在环境温度搅拌2小时。将反应混合物浓缩，然后用Et2O(3x3mL)稀释，在每次添加之后浓缩，并在高真空下干燥以得到呈浅黄色固体的产物(24.1mg,113％收率)。MS(apci)m/z＝435.3(M+H)。
实施例149
1-((1R,2R)-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-3-(3-(2-羟基乙氧 基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
根据实施例148的程序，在步骤A中用3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺(中间体P203)取代3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺来制备以得到呈灰白色固体的产物(33.7mg,106％收率)。MS(apci)m/z＝451.3(M+H)。
实施例150
1-((1R,2R)-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-3-(4-甲基-3-((R)- 吗啉-2-基甲氧基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
步骤A：(R)-2-(((5-(3-((1R,2R)-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)脲基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯的制备：根据实施例143的程序，在步骤B中用(1R,2R)-1-氨基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇(中间体X2)取代反式-1-氨基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇来制备以得到呈浅黄色固体的产物(134mg,75％收率)。MS(apci)m/z＝606.3(M+H)。
步骤B：1-((1R,2R)-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-3-(4-甲基-3-((R)-吗啉-2-基甲氧基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲的制备：向(R)-2-(((5-(3-((1R,2R)-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)脲基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(134mg,0.221mmol)在iPrOH(3mL)中的溶液加入HCl(5-6M于iPrOH中,350μL)。将反应混合物在环境温度搅拌17小时，然后加入另外的HCl(5-6M于iPrOH中,1mL)。将反应混合物在环境温度搅拌24小时，然后用饱和NaHCO3水溶液(25mL)稀释并用DCM(3x25mL)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)、过滤、浓缩并在高真空下干燥以得到呈浅黄褐色固体的产物(99mg,81％收率)。MS(apci)m/z＝506.3(M+H)。
实施例151
1-((1R,2R)-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-3-(3-(((R)-4-异丙 基吗啉-2-基)甲氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
向1-((1R,2R)-2-羟基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-3-(4-甲基-3-((R)-吗啉-2-基甲氧基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲(实施例150,20mg,0.040mmol)在DCE(0.5mL)中的悬浮液加入丙酮(29μL,0.396mmol)，然后加入NaBH(OAc)3(13mg,0.059mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌19小时，然后加入另外的丙酮(60μL,0.817mmol)和NaBH(OAc)3(20mg,0.094mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌2小时，然后用DCM(10mL)和饱和NaHCO3水溶液(10mL)稀释。分离各相并用10％MeOH/90％DCM(2x10mL)萃取水相。将合并的有机相干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。将粗产物通过用含0-10％NH3/MeOH的DCM洗脱的二氧化硅柱色谱法纯化以得到呈白色固体的产物(16.3mg,75％收率)。MS(apci)m/z＝548.3(M+H)。
实施例152
1-(反式-3'-羟基-3',4'-二氢-2'H-螺[环丙烷-1,1'-萘]-4'-基)-3-(3-甲氧基 -4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
根据实施例144的程序，在步骤B中用反式-4'-氨基-3',4'-二氢-2'H-螺[环丙烷-1,1'-萘]-3'-醇(中间体X11)取代(1R,2R)-1-氨基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇来制备。将反应混合物通过用含0-10％NH3/MeOH的DCM洗脱的二氧化硅柱色谱法纯化以得到呈白色固体的产物(5.0mg,40％收率)。MS(apci)m/z＝419.2(M+H)。
根据实施例85的程序使用适合的氨基吡唑中间体制备表6中的以下实施例。
表6
实施例156
5-(3-((r-1,t-2,c-3)-2-羟基-3-甲氧基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)脲 基)-N,4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酰胺
步骤A：(r-1a,c-2,t-7b)-3,3-二甲基-1a,2,3,7b-四氢萘并[1,2-b]环氧乙烯-2-醇的制备：将1,1-二甲基-1,2-二氢萘-2-醇(实施例85,步骤C,1.2g,6.89mmol)与1,2-二氯乙烷(15mL)在冰浴中搅拌并加入饱和NaHCO3水溶液(15mL)。加入3-氯过氧苯甲酸(2.55g,10.3mmol)，使反应混合物升温至环境温度并搅拌过夜。将混合物用水(30mL)和DCM(30mL)稀释。分离各相并用DCM(30mL)萃取水相。将合并的有机层用2N NaOH(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将粗产物通过用25％EtOAc/己烷、随后用40％EtOAc/己烷洗脱的硅胶柱色谱法纯化。收率：662mg(51％)。
步骤B：(r-1a,c-2,t-7b)-2-甲氧基-3,3-二甲基-1a,2,3,7b-四氢萘并[1,2-b]环氧乙烯的制备：将圆底烧瓶装载(r-1a,c-2,t-7b)-3,3-二甲基-1a,2,3,7b-四氢萘并[1,2-b]环氧乙烯-2-醇(662mg,3.48mmol)和无水DMF(10mL)。将反应混合物在冰浴中冷却并在10分钟内于N2气流中分批加入氢化钠(209mg,5.22mmol；60％于油中)。将反应混合物在冰浴中搅拌30分钟，然后加入碘甲烷(433μL,6.96mmol)。将该烧瓶从冰浴中移除，将反应混合物升温至环境温度并搅拌30分钟。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(10mL)小心地猝灭，然后用H2O(20mL)稀释并用EtOAc(2x20mL)萃取。将合并的有机相用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将粗物质不经进一步纯化即用于下一步骤(假定的理论收率。收率：777g(109％)。
步骤C：(r-1,t-2,c-3)-1-氨基-3-甲氧基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇的制备：根据实施例79步骤E所述的程序由(r-1a,c-2,t-7b)-2-甲氧基-3,3-二甲基-1a,2,3,7b-四氢萘并[1,2-b]环氧乙烯(711mg,3.48mmol)制备标题化合物。收率：315mg(41％)。
步骤D：5-(3-((r-1,t-2,c-3)-2-羟基-3-甲氧基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)脲基)-N,4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酰胺的制备：根据实施例79步骤F所述的程序由(r-1,t-2,c-3)-1-氨基-3-甲氧基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇(20mg,0.090mmol)和5-氨基-N,4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酰胺(中间体10；21mg,0.090mmol)制备标题化合物。收率：4mg(9％)。MS m/z(APCI-pos)M+1＝478.2。
根据实施例156的程序使用适合的氨基吡唑中间体制备表7中的化合物。
表7
实施例159
1-(反式-3-羟基螺[色满-2,1'-环丁]-4-基)-3-(3-甲氧基-4-甲基-1-苯基 -1H-吡唑-5-基)脲
根据实施例144的程序，在步骤B中用反式-4-氨基螺[色满-2,1'-环丁]-3-醇(中间体X12,10mg,0.049mmol)替换(1R,2R)-1-氨基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇来制备。将反应混合物通过用0-50％丙酮/己烷洗脱的硅胶柱色谱法纯化以得到呈白色固体的产物(17.2mg,81％收率)。MS(apci)m/z＝435.3(M+H)。
实施例160
1-(1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-二吡唑]-5-基)-3-(反式-3-羟基螺[色 满-2,1'-环丁]-4-基)脲
根据实施例159的程序用(1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-二吡唑]-5-基)氨基甲酸苯酯(中间体13,18.2mg,0.049mmol)替换(3-甲氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸苯酯制备。将反应混合物过滤并用Et2O(3x0.5mL)洗涤以得到呈白色固体的产物(17.1mg,72％收率)。MS(apci)m/z＝485.2(M+H)。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.一种具有式I-2的化合物：
或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
X为O、S、NH或N-CN；
环A为式A-1或A-2
Y为H、卤素、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-6C)烷基[任选地被1-5个氟取代]、氰基(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、二羟基(2-6C)烷基、氨基羰基(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基[任选地被1-5个氟取代]、CN、氨基羰基或(1-4C烷氧基)羰基；
Ra、Rb和Rc独立地选自H、卤素、(1-3C)烷基、(1-3C)烷氧基和CN；
B为NR1、O、键、CRdRe、S或SO2；
D为NR1、O、键、CRfRg、S或SO2；
E为NR1、O、键或CRhRi、S或SO2；
F为CRjRk；
条件是由B、D、E和F连同它们连接的原子一起形成的所述环含有至少五个原子并且B、D或E中的零个或一个为NR1或O；
G为CRmRn；
K为NR1；
R1为(1-6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]、(1-6C)环烷基[任选地被一至五个氟取代]、(1-3C烷氧基)(2-6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]、(1-6C)烷基C(＝O)-或(1-6C烷氧基)C＝O-；
Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj和Rk独立地为H、OH、(1-6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]、(3-6C)环烷基[任选地被一至五个氟取代]、(1-3C烷氧基)(2-6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]、羟基(2-6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]、(2-6C)氰基烷基、(1-6C)烷氧基[任选地被一至五个氟取代]或(1-3C烷氧基)(2-6C)烷氧基[任选地被一至五个氟取代]，
或一对Rd和Re、或Rf和Rg、或Rh和Ri、或Rj和Rk中的一者连同它们连接的所述碳原子一起形成(3-6C)环烷基环、氧杂环丁基环或氮杂环丁基环，
或一对Rd和Re、或Rf和Rg、或Rh和Ri、或Rj和Rk中的一者形成氧代基团，
并且其中Rd和Re中仅一者可为OH但是如果B连接至杂原子，则两者均不为OH，并且Rf和Rg中仅一者可为OH但是如果D连接至杂原子，则两者均不为OH，并且Rh和Ri中仅一者可为OH但是如果E连接至杂原子，则两者均不为OH，并且Rj和Rk中仅一者可为OH但是如果F连接至杂原子，则两者均不为OH；
Rm为H、(1-3C)烷基[任选地被1-5个氟取代]、环丙基或环丁基，并且
Rn为H或(1-3C)烷基[任选地被1-5个氟取代]，或
Rm和Rn一起形成氧代基团；
Rp为H、(1-6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]、(3-6C)环烷基[任选地被一至五个氟取代]、(1-3C烷氧基)(2-6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]、羟基(2-6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]或(2-6C)氰基烷基；
环C为式C-1或C-2
R3为(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、Ar2、hetCyc1、(3-7C)环烷基或hetAr2；
Ar2为任选地被一个或多个独立地选自卤素和(1-6C)烷基的基团取代的苯基；
hetCyc1为具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环；
hetAr2为具有1-3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基和卤素的基团取代的5-6元杂芳基环；
R4为OH、(1-6C)烷基、一氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、四氟(2-6C)烷基、五氟(2-6C)烷基、氰基(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、二羟基(2-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、氨基(1-6C)烷基、氨基羰基(1-6C)烷基、(1-3C)烷基亚磺酰氨基(1-6C)烷基、磺酰氨基(1-6C)烷基、羟基羰基(1-6C)烷基、hetAr3(1-6C)烷基、Ar3(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、一氟(1-6C)烷氧基、二氟(1-6C)烷氧基、三氟(1-6C)烷氧基、四氟(2-6C)烷氧基、五氟(2-6C)烷氧基、氰基(1-6C)烷氧基、羟基(1-6C)烷氧基、二羟基(2-6C)烷氧基、氨基(2-6C)烷氧基、羟基-羰基(1-6C)烷氧基、hetCyc2(1-6C)烷氧基、hetAr3(1-6C)烷氧基、Ar3(1-6C)烷氧基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷氧基、(1-3C烷基磺酰基)(1-6C)烷氧基、(3-6C)环烷基[任选地被F、OH、(1-6C烷基)、(1-6C)烷氧基或(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基取代]、hetAr4、hetAr4-O-、Ar4、hetCyc2(O)CH2-、(1-4C烷氧基羰基)(1-6C)烷氧基、羟基羰基(1-6C)烷氧基、氨基羰基(1-6C)烷氧基、hetCyc2C(＝O)(1-6C)烷氧基、羟基(1-3C烷氧基)(1-6C)烷氧基、羟基三氟(1-6C)烷氧基、(1-3C)烷基亚磺酰氨基(1-6C)烷氧基、(1-3C)烷基酰氨基(1-6C)烷氧基、二(1-3C烷基)氨基-羧基、hetCyc2C(＝O)O-、羟基二氟(1-6C)烷基、(1-4C烷基羧基)(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基、羟基羰基、氨基羰基、(1-3C烷氧基)氨基羰基、hetCyc3、卤素、CN、三氟甲基磺酰基、N-(1-3C烷基)噁二唑酮基、hetAr5或hetCyc4-O-；
hetCyc2为具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子并且任选地被1-2个独立地选自(1-6C)烷基、(1-4C烷基羧基)(1-6C)烷基和(1-6C)酰基的基团取代的4-6元杂环；
hetCyc3为具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子并且任选地被一个或多个独立地选自F、CN、(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-6C)酰基-、(1-6C)烷基磺酰基、三氟甲基磺酰基和(1-4C烷氧基)羰基的取代基取代的4-7元杂环；
hetAr3为具有1-3个独立地选自N、O和S的环原子并且任选地被(1-6C)烷基取代的5元杂芳基环；
Ar3为任选地被(1-4C)烷氧基取代的苯基；
hetAr4为具有1-3个独立地选自N、S和O的环杂原子并且任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基、卤素、CN、羟基(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、(3-6C环烷基)CH2-(3-6C环烷基)C(＝O)-、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺酰基、NH2、(1-6C烷基)氨基、二(1-6C烷基)氨基、(1-3C三氟烷氧基)、氟(1-6C烷基)氨基、二氟(1-6C烷基)氨基、三氟(1-6C烷基)氨基和(3-4C环烷基)氨基的取代基取代的5-6元杂芳基环；
hetAr5为选自以下结构的基团：
其中Rz为(3-4C)环烷基或(1-3C)烷基(任选地被1-3个氟取代)，其中每个所述hetAr5基团任选地被一个或多个独立地选自F和任选地被1-3个氟取代的(1-3C)烷基的基团进一步取代；
hetCyc4为具有环氮原子并任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基和卤素的基团取代的7-8元桥接杂环；
Ar4为任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基、卤素、CN、CF3、CF3O-、(1-6C)烷氧基、(1-6C烷基)OC(＝O)-、氨基羰基、(1-6C)烷硫基、羟基(1-6C)烷基、(1-6C烷基)SO2-、HOC(＝O)-和(1-3C烷氧基)(1-3C烷基)OC(＝O)-的基团取代的苯基；
R5为(1-6C)烷基、一氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、四氟(2-6C)烷基、五氟(2-6C)烷基、卤素、CN、(1-4C)烷氧基、羟基(1-4C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-4C)烷基、(1-4C烷基)OC(＝O)-、(1-6C)烷硫基、(3-4C)环烷基、氨基、氨基羰基、三氟(1-3C烷基)酰氨基或苯基(任选地被一个或多个独立地选自卤素、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基的基团取代)；或
R4和R5连同它们连接的原子一起形成具有选自N、O或S的环杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或不饱和杂环，其中所述杂环任选地被一个或两个独立地选自(1-6C烷基)C(＝O)O-、(1-6C)酰基、(1-6C)烷基和氧代的取代基取代，并且所述硫环原子任选地被氧化成S(＝O)或SO2；
R3a为卤素，(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，任选地被一个或多个独立地选自卤素和(1-6C)烷基的取代基取代的苯基，或具有1-3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基和卤素的基团取代的5-6元杂芳基环；
R4a为氢，(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，苯基[任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基、卤素、CN、CF3、CF3O-、(1-6C)烷氧基、(1-6C烷基)OC(＝O)-、氨基羰基、(1-6C)烷硫基、羟基(1-6C)烷基、(1-6C烷基)SO2-、HOC(＝O)-和(1-3C烷氧基)(1-3C烷基)OC(＝O)-的基团取代]，或具有1-3个独立地选自N、S和O的环杂原子并且任选地被1-2个独立地选自(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、(3-6C环烷基)CH2-(3-6C环烷基)C(＝O)-、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺酰基、NH2、(1-6C烷基)氨基、二(1-6C烷基)氨基和(1-3C三氟烷氧基)(1-3C)三氟烷基的取代基取代的5-6元杂芳基环；并且
R5a为卤素，(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，任选地被一个或多个独立地选自卤素和(1-6C)烷基的取代基取代的苯基，或具有1-3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基和卤素的基团取代的5-6元杂芳基环。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中X为O。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中X为S。
4.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj和Rk中的零至四个独立地为H、OH、(1-6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]、(3-6C)环烷基[任选地被一至五个氟取代]、(1-3C烷氧基)(2-6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]、羟基(2-6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]、(2-6C)氰基烷基、(1-6C)烷氧基[任选地被一至五个氟取代]或(1-3C烷氧基)(2-6C)烷氧基[任选地被一至五个氟取代]，
或一对Rd和Re、或Rf和Rg、或Rh和Ri、或Rj和Rk中的一者连同它们连接的碳原子一起形成(3-6C)环烷基环、氧杂环丁基环或氮杂环丁基环，或一对Rd和Re、或Rf和Rg、或Rh和Ri、或Rj和Rk中的一者形成氧代基团，而剩余的为氢，其中Rd和Re中仅一者可为OH，但是如果B连接至杂原子，则两者均不为OH，并且Rf和Rg中仅一者可为OH，但是如果D连接至杂原子，则两者均不为OH，并且Rh和Ri中仅一者可为OH，但是如果E连接至杂原子，则两者均不为OH，并且Rj和Rk中仅一者可为OH，但是如果F连接至杂原子，则两者均不为OH。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj和Rk中的零至两个独立地为OH、甲基、甲氧基、CH3OCH2CH2O-或环丙基，
或一对Rd和Re、或Rf和Rg、或Rh和Ri、或Rj和Rk中的一者连同它们连接的碳原子一起形成(3-6C)环烷基环、氧杂环丁基环或氮杂环丁基环，或一对Rd和Re、或Rf和Rg、或Rh和Ri、或Rj和Rk中的一者形成氧代基团，而剩余的为氢，其中Rd和Re中仅一者可为OH，但是如果B连接至杂原子，则两者均不为OH，并且Rf和Rg中仅一者可为OH，但是如果D连接至杂原子，则两者均不为OH，并且Rh和Ri中仅一者可为OH，但是如果E连接至杂原子，则两者均不为OH，并且Rj和Rk中仅一者可为OH，但是如果F连接至杂原子，则两者均不为OH。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中环A为A-1。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中B为键或CRdRe，D为键或CRfRg，E为键或CRhRi，并且F为CRjRk，条件是由B、D、E和F连同它们连接的原子一起形成的所述环含有至少五个原子。
8.根据权利要求6所述的化合物，其中B为O、键或CRdRe，D为O、键或CRfRg，E为O、键或CRhRi，并且F为CRjRk，条件是由B、D、E和F连同它们连接的原子一起形成的所述环含有至少五个原子并且含有一个氧原子。
9.根据权利要求6所述的化合物，其中B为NR1、键或CRdRe，D为NR1、键或CRfRg，E为NR1、键或CRhRi，并且F为CRjRk，条件是由B、D、E和F连同它们连接的原子一起形成的所述环含有至少五个原子并且含有一个氮原子。
10.根据权利要求6所述的化合物，其中B为NR1或O，D为键或CRfRg，E为键或CRhRi，并且F为CRjRk，条件是由B、D、E和F连同它们连接的原子一起形成的所述环含有至少五个原子。
11.根据权利要求6所述的化合物，其中B为键或CRdRe，D为NR1或O，E为键或CRhRi，并且F为CRjRk，条件是由B、D、E和F连同它们连接的原子一起形成的所述环含有至少五个原子。
12.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中环A为A-2。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中Y为H、卤素或(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中Ra、Rb和Rc独立地选自卤素、(1-3C)烷基、(1-3C)烷氧基和CN。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中环C为式C-1。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中：
R4为OH、(1-6C)烷基、一氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、四氟(2-6C)烷基、五氟(2-6C)烷基、氰基(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、二羟基(2-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、氨基(1-6C)烷基、氨基羰基(1-6C)烷基、(1-3C)烷基亚磺酰氨基(1-6C)烷基、磺酰氨基(1-6C)烷基、羟基羰基(1-6C)烷基、hetAr3(1-6C)烷基、Ar3(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、一氟(1-6C)烷氧基、二氟(1-6C)烷氧基、三氟(1-6C)烷氧基、四氟(2-6C)烷氧基、五氟(2-6C)烷氧基、氰基(1-6C)烷氧基、羟基(1-6C)烷氧基、二羟基(2-6C)烷氧基、氨基(2-6C)烷氧基、羟基-羰基(1-6C)烷氧基、hetCyc2(1-6C)烷氧基、hetAr3(1-6C)烷氧基、Ar3(1-6C)烷氧基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷氧基、(1-3C烷基磺酰基)(1-6C)烷氧基、(3-6C)环烷基[任选地被F、OH、(1-6C烷基)、(1-6C)烷氧基或(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基取代]、hetAr4、hetAr4-O-、Ar4、hetCyc2(O)CH2-、(1-4C烷氧基羰基)(1-6C)烷氧基、羟基羰基(1-6C)烷氧基、氨基羰基(1-6C)烷氧基、hetCyc2C(＝O)(1-6C)烷氧基、羟基(1-3C烷氧基)(1-6C)烷氧基、羟基三氟(1-6C)烷氧基、(1-3C)烷基亚磺酰氨基(1-6C)烷氧基、(1-3C)烷基酰氨基(1-6C)烷氧基、二(1-3C烷基)氨基-羧基、hetCyc2C(＝O)O-、羟基二氟(1-6C)烷基、(1-4C烷基羧基)(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基、羟基羰基、氨基羰基、(1-3C烷氧基)氨基羰基、hetCyc3、卤素、CN、三氟甲基磺酰基、N-(1-3C烷基)噁二唑酮基或hetAr5；
并且
R5为(1-6C)烷基、一氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、四氟(2-6C)烷基、五氟(2-6C)烷基、卤素、CN、(1-4C)烷氧基、羟基(1-4C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-4C)烷基、(1-4C烷基)OC(＝O)-、(1-6C)烷硫基、(3-4C)环烷基、氨基、氨基羰基、三氟(1-3C烷基)酰氨基或苯基(任选地被一个或多个独立地选自卤素、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基的基团取代)。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中R4选自(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、氰基(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氰基(1-6C)烷氧基、羟基(1-6C)烷氧基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷氧基、(3-6C)环烷基、hetAr4和hetAr5。
18.根据权利要求16所述的化合物，其中R4选自(1-6C)烷氧基、hetAr4和hetAr5。
19.根据权利要求17所述的化合物，其中R4为hetAr4或hetAr5。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中R5选自卤素，CN，(1-6C)烷基，(1-4C)烷氧基，羟基(1-4C)烷基，(1-6C)烷硫基或任选地被一个或多个独立地选自卤素、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基的基团取代的苯基。
21.根据权利要求20所述的化合物，其中R5选自卤素和(1-6C)烷基。
22.根据权利要求21所述的化合物，其中R5为(1-6C)烷基。
23.根据权利要求15所述的化合物，其中：
R4和R5连同它们连接的原子一起形成具有选自N、O或S的环杂原子的5-6元饱和杂环，其中所述环氮原子任选地被(1-6C烷基)C(＝O)O-或(1-6)酰基取代，并且所述硫环原子任选地被氧化成S(＝O)或SO2。
24.根据权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中R3选自Ar2、hetAr2和(1-6C)烷基。
25.根据权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中R3选自Ar2和(1-6C)烷基。
26.根据权利要求25所述的化合物，其中R3为Ar2。
27.根据权利要求1所述的化合物，其选自实施例1、2、4-21、25、26、27、29-46、49和51-160中所述的化合物或其药学上可接受的盐。
28.一种药物组合物，其包含如权利要求1至27中任一项所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
29.一种用于治疗哺乳动物中的疾病或病症的方法，所述疾病或病症选自疼痛、癌症、炎症/炎性疾病、神经变性疾病、某些感染性疾病、斯耶格伦氏综合征、子宫内膜异位症、糖尿病性周围神经病变、前列腺炎和骨盆疼痛综合征，所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的如权利要求1至27中任一项所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述方法为治疗疼痛的方法。
31.根据权利要求29所述的方法，其中所述癌症为具有TrkA失调的癌症。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述癌症选自非小细胞肺癌、乳头状甲状腺癌、多形性胶质母细胞瘤、急性髓性白血病、结肠直肠癌、大细胞神经内分泌癌、前列腺癌、神经母细胞瘤、胰腺癌、黑素瘤、头颈鳞状细胞癌和胃癌。
33.一种如权利要求1至27中任一项所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗疼痛、癌症、炎症/炎性疾病、神经变性疾病、某些感染性疾病、斯耶格伦氏综合征、子宫内膜异位症、糖尿病性周围神经病变、前列腺炎和骨盆疼痛综合征。
34.一种如权利要求1至27中任一项所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗疼痛、癌症、炎症/炎性疾病、神经变性疾病、某些感染性疾病、斯耶格伦氏综合征、子宫内膜异位症、糖尿病性周围神经病变、前列腺炎和骨盆疼痛综合征的药物中的用途。
35.一种用于制备权利要求1所述的化合物的方法，所述方法包括：
(a)对于其中X为O的式I的化合物，将具有所述式II的相应化合物
与具有所述式III的相应化合物
在存在羰二咪唑或三光气和碱的情况下偶联；或
(b)对于其中X为S的式I的化合物，将具有所述式II的相应化合物
与具有所述式III的相应化合物
在存在二(1H-咪唑-2-基)甲硫酮和碱的情况下偶联；或
(c)对于其中X为O的式I的化合物，将具有所述式II的相应化合物
与具有所述式IV的相应化合物
其中L1为离去基团，
在存在碱的情况下偶联；或
(d)对于其中X为O的式I的化合物，将具有所述式V的相应化合物
其中L2为离去基团，
与具有所述式III的相应化合物
在存在碱的情况下偶联；或
(e)对于其中X为O的式I的化合物，将具有所述式VI的相应化合物
用叠氮磷酸二苯酯活化，随后将活化的中间体与具有所述式III的相应化合物
在存在碱的情况下偶联；或
(f)对于其中X为O的式I的化合物，将具有所述式II的相应化合物
与具有所述式VII的相应化合物
在存在碱的情况下偶联；或
(g)对于其中X为O的式I的化合物，将具有所述式VIII的相应化合物
与具有所述式III的相应化合物
在存在碱的情况下偶联；并
任选地去除保护基团和任选地制备其药学上可接受的盐。

Claims (35)

1.一种具有式I-2的化合物：
或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
X为O、S、NH或N-CN；
环A为式A-1或A-2
Y为H、卤素、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-6C)烷基[任选地被1-5个氟取代]、氰基(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、二羟基(2-6C)烷基、氨基羰基(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基[任选地被1-5个氟取代]、CN、氨基羰基或(1-4C烷氧基)羰基；
Ra、Rb和Rc独立地选自H、卤素、(1-3C)烷基、(1-3C)烷氧基和CN；
B为NR1、O、键、CRdRe、S或SO2；
D为NR1、O、键、CRfRg、S或SO2；
E为NR1、O、键或CRhRi、S或SO2；
F为CRjRk；
条件是由B、D、E和F连同它们连接的原子一起形成的所述环含有至少五个原子并且B、D或E中的零个或一个为NR1或O；
G为CRmRn；
K为NR1；
R1为(1-6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]、(1-6C)环烷基[任选地被一至五个氟取代]、(1-3C烷氧基)(2-6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]、(1-6C)烷基C(＝O)-或(1-6C烷氧基)C＝O-；
Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj和Rk独立地为H、OH、(1-6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]、(3-6C)环烷基[任选地被一至五个氟取代]、(1-3C烷氧基)(2-6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]、羟基(2-6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]、(2-6C)氰基烷基、(1-6C)烷氧基[任选地被一至五个氟取代]或(1-3C烷氧基)(2-6C)烷氧基[任选地被一至五个氟取代]，
或一对Rd和Re、或Rf和Rg、或Rh和Ri、或Rj和Rk中的一者连同它们连接的所述碳原子一起形成(3-6C)环烷基环、氧杂环丁基环或氮杂环丁基环，
或一对Rd和Re、或Rf和Rg、或Rh和Ri、或Rj和Rk中的一者形成氧代基团，
并且其中Rd和Re中仅一者可为OH但是如果B连接至杂原子，则两者均不为OH，并且Rf和Rg中仅一者可为OH但是如果D连接至杂原子，则两者均不为OH，并且Rh和Ri中仅一者可为OH但是如果E连接至杂原子，则两者均不为OH，并且Rj和Rk中仅一者可为OH但是如果F连接至杂原子，则两者均不为OH；
Rm为H、(1-3C)烷基[任选地被1-5个氟取代]、环丙基或环丁基，并且
Rn为H或(1-3C)烷基[任选地被1-5个氟取代]，或
Rm和Rn一起形成氧代基团；
Rp为H、(1-6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]、(3-6C)环烷基[任选地被一至五个氟取代]、(1-3C烷氧基)(2-6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]、羟基(2-6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]或(2-6C)氰基烷基；
环C为式C-1或C-2
R3为(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、Ar2、hetCyc1、(3-7C)环烷基或hetAr2；
Ar2为任选地被一个或多个独立地选自卤素和(1-6C)烷基的基团取代的苯基；
hetCyc1为具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环；
hetAr2为具有1-3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基和卤素的基团取代的5-6元杂芳基环；
R4为OH、(1-6C)烷基、一氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、四氟(2-6C)烷基、五氟(2-6C)烷基、氰基(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、二羟基(2-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、氨基(1-6C)烷基、氨基羰基(1-6C)烷基、(1-3C)烷基亚磺酰氨基(1-6C)烷基、磺酰氨基(1-6C)烷基、羟基羰基(1-6C)烷基、hetAr3(1-6C)烷基、Ar3(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、一氟(1-6C)烷氧基、二氟(1-6C)烷氧基、三氟(1-6C)烷氧基、四氟(2-6C)烷氧基、五氟(2-6C)烷氧基、氰基(1-6C)烷氧基、羟基(1-6C)烷氧基、二羟基(2-6C)烷氧基、氨基(2-6C)烷氧基、羟基-羰基(1-6C)烷氧基、hetCyc2(1-6C)烷氧基、hetAr3(1-6C)烷氧基、Ar3(1-6C)烷氧基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷氧基、(1-3C烷基磺酰基)(1-6C)烷氧基、(3-6C)环烷基[任选地被F、OH、(1-6C烷基)、(1-6C)烷氧基或(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基取代]、hetAr4、hetAr4-O-、Ar4、hetCyc2(O)CH2-、(1-4C烷氧基羰基)(1-6C)烷氧基、羟基羰基(1-6C)烷氧基、氨基羰基(1-6C)烷氧基、hetCyc2C(＝O)(1-6C)烷氧基、羟基(1-3C烷氧基)(1-6C)烷氧基、羟基三氟(1-6C)烷氧基、(1-3C)烷基亚磺酰氨基(1-6C)烷氧基、(1-3C)烷基酰氨基(1-6C)烷氧基、二(1-3C烷基)氨基-羧基、hetCyc2C(＝O)O-、羟基二氟(1-6C)烷基、(1-4C烷基羧基)(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基、羟基羰基、氨基羰基、(1-3C烷氧基)氨基羰基、hetCyc3、卤素、CN、三氟甲基磺酰基、N-(1-3C烷基)噁二唑酮基、hetAr5或hetCyc4-O-；
hetCyc2为具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子并且任选地被1-2个独立地选自(1-6C)烷基、(1-4C烷基羧基)(1-6C)烷基和(1-6C)酰基的基团取代的4-6元杂环；
hetCyc3为具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子并且任选地被一个或多个独立地选自F、CN、(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-6C)酰基-、(1-6C)烷基磺酰基、三氟甲基磺酰基和(1-4C烷氧基)羰基的取代基取代的4-7元杂环；
hetAr3为具有1-3个独立地选自N、O和S的环原子并且任选地被(1-6C)烷基取代的5元杂芳基环；
Ar3为任选地被(1-4C)烷氧基取代的苯基；
hetAr4为具有1-3个独立地选自N、S和O的环杂原子并且任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基、卤素、CN、羟基(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、(3-6C环烷基)CH2-(3-6C环烷基)C(＝O)-、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺酰基、NH2、(1-6C烷基)氨基、二(1-6C烷基)氨基、(1-3C三氟烷氧基)、氟(1-6C烷基)氨基、二氟(1-6C烷基)氨基、三氟(1-6C烷基)氨基和(3-4C环烷基)氨基的取代基取代的5-6元杂芳基环；
hetAr5为选自以下结构的基团：
其中Rz为(3-4C)环烷基或(1-3C)烷基(任选地被1-3个氟取代)，其中每个所述hetAr5基团任选地被一个或多个独立地选自F和任选地被1-3个氟取代的(1-3C)烷基的基团进一步取代；
hetCyc4为具有环氮原子并任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基和卤素的基团取代的7-8元桥接杂环；
Ar4为任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基、卤素、CN、CF3、CF3O-、(1-6C)烷氧基、(1-6C烷基)OC(＝O)-、氨基羰基、(1-6C)烷硫基、羟基(1-6C)烷基、(1-6C烷基)SO2-、HOC(＝O)-和(1-3C烷氧基)(1-3C烷基)OC(＝O)-的基团取代的苯基；
R5为(1-6C)烷基、一氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、四氟(2-6C)烷基、五氟(2-6C)烷基、卤素、CN、(1-4C)烷氧基、羟基(1-4C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-4C)烷基、(1-4C烷基)OC(＝O)-、(1-6C)烷硫基、(3-4C)环烷基、氨基、氨基羰基、三氟(1-3C烷基)酰氨基或苯基(任选地被一个或多个独立地选自卤素、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基的基团取代)；或
R4和R5连同它们连接的原子一起形成任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基的取代基取代的5-6元饱和、部分不饱和或不饱和碳环，或
R4和R5连同它们连接的原子一起形成具有选自N、O或S的环杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或不饱和杂环，其中所述杂环任选地被一个或两个独立地选自(1-6C烷基)C(＝O)O-、(1-6C)酰基、(1-6C)烷基和氧代的取代基取代，并且所述硫环原子任选地被氧化成S(＝O)或SO2；
R3a为卤素，(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，任选地被一个或多个独立地选自卤素和(1-6C)烷基的取代基取代的苯基，或具有1-3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基和卤素的基团取代的5-6元杂芳基环；
R4a为氢，(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，苯基[任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基、卤素、CN、CF3、CF3O-、(1-6C)烷氧基、(1-6C烷基)OC(＝O)-、氨基羰基、(1-6C)烷硫基、羟基(1-6C)烷基、(1-6C烷基)SO2-、HOC(＝O)-和(1-3C烷氧基)(1-3C烷基)OC(＝O)-的基团取代]，或具有1-3个独立地选自N、S和O的环杂原子并且任选地被1-2个独立地选自(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、(3-6C环烷基)CH2-(3-6C环烷基)C(＝O)-、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺酰基、NH2、(1-6C烷基)氨基、二(1-6C烷基)氨基和(1-3C三氟烷氧基)(1-3C)三氟烷基的取代基取代的5-6元杂芳基环；并且
R5a为卤素，(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，任选地被一个或多个独立地选自卤素和(1-6C)烷基的取代基取代的苯基，或具有1-3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基和卤素的基团取代的5-6元杂芳基环。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中X为O。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中X为S。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj和Rk中的零至四个独立地为H、OH、(1-6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]、(3-6C)环烷基[任选地被一至五个氟取代]、(1-3C烷氧基)(2-6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]、羟基(2-6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]、(2-6C)氰基烷基、(1-6C)烷氧基[任选地被一至五个氟取代]或(1-3C烷氧基)(2-6C)烷氧基[任选地被一至五个氟取代]，
或一对Rd和Re、或Rf和Rg、或Rh和Ri、或Rj和Rk中的一者连同它们连接的碳原子一起形成(3-6C)环烷基环、氧杂环丁基环或氮杂环丁基环，或一对Rd和Re、或Rf和Rg、或Rh和Ri、或Rj和Rk中的一者形成氧代基团，而剩余的为氢，其中Rd和Re中仅一者可为OH，但是如果B连接至杂原子，则两者均不为OH，并且Rf和Rg中仅一者可为OH，但是如果D连接至杂原子，则两者均不为OH，并且Rh和Ri中仅一者可为OH，但是如果E连接至杂原子，则两者均不为OH，并且Rj和Rk中仅一者可为OH，但是如果F连接至杂原子，则两者均不为OH。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj和Rk中的零至两个独立地为OH、甲基、甲氧基、CH3OCH2CH2O-或环丙基，
或一对Rd和Re、或Rf和Rg、或Rh和Ri、或Rj和Rk中的一者连同它们连接的碳原子一起形成(3-6C)环烷基环、氧杂环丁基环或氮杂环丁基环，或一对Rd和Re、或Rf和Rg、或Rh和Ri、或Rj和Rk中的一者形成氧代基团，而剩余的为氢，其中Rd和Re中仅一者可为OH，但是如果B连接至杂原子，则两者均不为OH，并且Rf和Rg中仅一者可为OH，但是如果D连接至杂原子，则两者均不为OH，并且Rh和Ri中仅一者可为OH，但是如果E连接至杂原子，则两者均不为OH，并且Rj和Rk中仅一者可为OH，但是如果F连接至杂原子，则两者均不为OH。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中环A为A-1。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中B为键或CRdRe，D为键或CRfRg，E为键或CRhRi，并且F为CRjRk，条件是由B、D、E和F连同它们连接的原子一起形成的所述环含有至少五个原子。
8.根据权利要求6所述的化合物，其中B为O、键或CRdRe，D为O、键或CRfRg，E为O、键或CRhRi，并且F为CRjRk，条件是由B、D、E和F连同它们连接的原子一起形成的所述环含有至少五个原子并且含有一个氧原子。
9.根据权利要求6所述的化合物，其中B为NR1、键或CRdRe，D为NR1、键或CRfRg，E为NR1、键或CRhRi，并且F为CRjRk，条件是由B、D、E和F连同它们连接的原子一起形成的所述环含有至少五个原子并且含有一个氮原子。
10.根据权利要求6所述的化合物，其中B为NR1或O，D为键或CRfRg，E为键或CRhRi，并且F为CRjRk，条件是由B、D、E和F连同它们连接的原子一起形成的所述环含有至少五个原子。
11.根据权利要求6所述的化合物，其中B为键或CRdRe，D为NR1或O，E为键或CRhRi，并且F为CRjRk，条件是由B、D、E和F连同它们连接的原子一起形成的所述环含有至少五个原子。
12.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中环A为A-2。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中Y为H、卤素或(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中Ra、Rb和Rc独立地选自卤素、(1-3C)烷基、(1-3C)烷氧基和CN。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中环C为式C-1。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中：
R4为OH、(1-6C)烷基、一氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、四氟(2-6C)烷基、五氟(2-6C)烷基、氰基(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、二羟基(2-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、氨基(1-6C)烷基、氨基羰基(1-6C)烷基、(1-3C)烷基亚磺酰氨基(1-6C)烷基、磺酰氨基(1-6C)烷基、羟基羰基(1-6C)烷基、hetAr3(1-6C)烷基、Ar3(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、一氟(1-6C)烷氧基、二氟(1-6C)烷氧基、三氟(1-6C)烷氧基、四氟(2-6C)烷氧基、五氟(2-6C)烷氧基、氰基(1-6C)烷氧基、羟基(1-6C)烷氧基、二羟基(2-6C)烷氧基、氨基(2-6C)烷氧基、羟基-羰基(1-6C)烷氧基、hetCyc2(1-6C)烷氧基、hetAr3(1-6C)烷氧基、Ar3(1-6C)烷氧基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷氧基、(1-3C烷基磺酰基)(1-6C)烷氧基、(3-6C)环烷基[任选地被F、OH、(1-6C烷基)、(1-6C)烷氧基或(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基取代]、hetAr4、hetAr4-O-、Ar4、hetCyc2(O)CH2-、(1-4C烷氧基羰基)(1-6C)烷氧基、羟基羰基(1-6C)烷氧基、氨基羰基(1-6C)烷氧基、hetCyc2C(＝O)(1-6C)烷氧基、羟基(1-3C烷氧基)(1-6C)烷氧基、羟基三氟(1-6C)烷氧基、(1-3C)烷基亚磺酰氨基(1-6C)烷氧基、(1-3C)烷基酰氨基(1-6C)烷氧基、二(1-3C烷基)氨基-羧基、hetCyc2C(＝O)O-、羟基二氟(1-6C)烷基、(1-4C烷基羧基)(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基、羟基羰基、氨基羰基、(1-3C烷氧基)氨基羰基、hetCyc3、卤素、CN、三氟甲基磺酰基、N-(1-3C烷基)噁二唑酮基或hetAr5；
并且
R5为(1-6C)烷基、一氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、四氟(2-6C)烷基、五氟(2-6C)烷基、卤素、CN、(1-4C)烷氧基、羟基(1-4C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-4C)烷基、(1-4C烷基)OC(＝O)-、(1-6C)烷硫基、(3-4C)环烷基、氨基、氨基羰基、三氟(1-3C烷基)酰氨基或苯基(任选地被一个或多个独立地选自卤素、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基的基团取代)。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中R4选自(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、氰基(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氰基(1-6C)烷氧基、羟基(1-6C)烷氧基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷氧基、(3-6C)环烷基、hetAr4和hetAr5。
18.根据权利要求16所述的化合物，其中R4选自(1-6C)烷氧基、hetAr4和hetAr5。
19.根据权利要求17所述的化合物，其中R4为hetAr4或hetAr5。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中R5选自卤素，CN，(1-6C)烷基，(1-4C)烷氧基，羟基(1-4C)烷基，(1-6C)烷硫基或任选地被一个或多个独立地选自卤素、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基的基团取代的苯基。
21.根据权利要求20所述的化合物，其中R5选自卤素和(1-6C)烷基。
22.根据权利要求21所述的化合物，其中R5为(1-6C)烷基。
23.根据权利要求15所述的化合物，其中：
R4和R5连同它们连接的原子一起形成任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基的取代基取代的5-6元饱和碳环，或
R4和R5连同它们连接的原子一起形成具有选自N、O或S的环杂原子的5-6元饱和杂环，其中所述环氮原子任选地被(1-6C烷基)C(＝O)O-或(1-6)酰基取代，并且所述硫环原子任选地被氧化成S(＝O)或SO2。
24.根据权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中R3选自Ar2、hetAr2和(1-6C)烷基。
25.根据权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中R3选自Ar2和(1-6C)烷基。
26.根据权利要求25所述的化合物，其中R3为Ar2。
27.根据权利要求1所述的化合物，其选自实施例1-160中所述的化合物或其药学上可接受的盐。
28.一种药物组合物，其包含如权利要求1至27中任一项所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
29.一种用于治疗哺乳动物中的疾病或病症的方法，所述疾病或病症选自疼痛、癌症、炎症/炎性疾病、神经变性疾病、某些感染性疾病、斯耶格伦氏综合征、子宫内膜异位症、糖尿病性周围神经病变、前列腺炎和骨盆疼痛综合征，所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的如权利要求1至27中任一项所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述方法为治疗疼痛的方法。
31.根据权利要求29所述的方法，其中所述癌症为具有TrkA失调的癌症。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述癌症选自非小细胞肺癌、乳头状甲状腺癌、多形性胶质母细胞瘤、急性髓性白血病、结肠直肠癌、大细胞神经内分泌癌、前列腺癌、神经母细胞瘤、胰腺癌、黑素瘤、头颈鳞状细胞癌和胃癌。
33.一种如权利要求1至27中任一项所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗疼痛、癌症、炎症/炎性疾病、神经变性疾病、某些感染性疾病、斯耶格伦氏综合征、子宫内膜异位症、糖尿病性周围神经病变、前列腺炎和骨盆疼痛综合征。
34.一种如权利要求1至27中任一项所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗疼痛、癌症、炎症/炎性疾病、神经变性疾病、某些感染性疾病、斯耶格伦氏综合征、子宫内膜异位症、糖尿病性周围神经病变、前列腺炎和骨盆疼痛综合征的药物中的用途。
35.一种用于制备权利要求1所述的化合物的方法，所述方法包括：
(a)对于其中X为O的式I的化合物，将具有所述式II的相应化合物
与具有所述式III的相应化合物
在存在羰二咪唑或三光气和碱的情况下偶联；或
(b)对于其中X为S的式I的化合物，将具有所述式II的相应化合物
与具有所述式III的相应化合物
在存在二(1H-咪唑-2-基)甲硫酮和碱的情况下偶联；或
(c)对于其中X为O的式I的化合物，将具有所述式II的相应化合物
与具有所述式IV的相应化合物
其中L1为离去基团，
在存在碱的情况下偶联；或
(d)对于其中X为O的式I的化合物，将具有所述式V的相应化合物
其中L2为离去基团，
与具有所述式III的相应化合物
在存在碱的情况下偶联；或
(e)对于其中X为O的式I的化合物，将具有所述式VI的相应化合物
用叠氮磷酸二苯酯活化，随后将活化的中间体与具有所述式III的相应化合物
在存在碱的情况下偶联；或
(f)对于其中X为O的式I的化合物，将具有所述式II的相应化合物
与具有所述式VII的相应化合物
在存在碱的情况下偶联；或
(g)对于其中X为O的式I的化合物，将具有所述式VIII的相应化合物
与具有所述式III的相应化合物
在存在碱的情况下偶联；并
任选地去除保护基团和任选地制备其药学上可接受的盐。
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