JP2008525502A - 抗炎症薬 - Google Patents

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Abstract

【課題】新規な化合物およびそのような化合物を炎症状態、過剰増殖性疾患、癌、および過剰血管新生に特徴づけられる疾患の治療のために用いる方法の提供。
【解決手段】好ましい態様において、ｐ３８キナーゼタンパク，Ａｂｌキナーゼタンパク，ｂｃｒ-Ａｂｌキナーゼタンパク，ｂｒａｆキナーゼタンパク，ＶＥＧＦＲキナーゼタンパク，またはＰＤＧＦＲキナーゼタンパクの活性化状態の調節は、該キナーゼタンパクと上記新規化合物との接触工程を含む。
【選択図】なし

Description

関連出願
本願は、２００４年１２月２３日に出願された炎症疾患、自己免疫疾患、心血管疾患および免疫学的疾患の治療のための酵素モジュレータと題する仮出願Ｓ.Ｎ.６０／６３８，９８７の利益も主張する。前記すべての出願は参照により本願明細書に援用される。
本発明は、新規な化合物および抗炎症疾患を治療のために該化合物を使用する方法に関する。
本発明は、炎症疾患、癌、過剰増殖性疾患、過剰血管新生を伴う疾患の治療に使用するための新規な化合物、およびそのような疾患の治療方法に広く関する。より具体的には、本発明の化合物は次式で示される。
Figure 2008525502
式中、
Ｒ1は、アリール（好ましくはＣ6−Ｃ18、より好ましくはＣ6−Ｃ12）もしくはヘテロアリール，６−５縮合ヘテロアリール，６−５縮合複素環，５−６縮合ヘテロアリールおよび５−６縮合複素環からなる群より選ばれ；
ＸおよびＹは、各個別に、-Ｏ-，-Ｓ-，-ＮＲ6-，-ＮＲ6ＳＯ2-，-ＮＲ6ＣＯ-，アルキニル（好ましくはＣ1−Ｃ18、より好ましくはＣ1−Ｃ12），アルケニル（好ましくはＣ1−Ｃ18、より好ましくはＣ1−Ｃ12），アルキレン（好ましくはＣ1−Ｃ18、より好ましくはＣ1−Ｃ12），-Ｏ（ＣＨ2）h-および-ＮＲ6（ＣＨ2）h-からなる群より選ばれ、ここで、各ｈは各個別に、１，２，３または４からなる群より選ばれ、アルキレン（好ましくはＣ1−Ｃ18、より好ましくはＣ1−Ｃ12），-Ｏ（ＣＨ2）h-および-ＮＲ6（ＣＨ2）h-には、それぞれ、そこに存在するメチレン基の１つが、任意に、側鎖オキソ基に二重結合していてもよく、ただし-Ｏ（ＣＨ2）h-での側鎖オキソ基の導入はエステル結合を形成しないことを除く；
Ａは、芳香族（好ましくはＣ6−Ｃ18、より好ましくはＣ6−Ｃ12），単環複素環および二環複素環からなる群より選ばれ；
Ｄは、フェニルまたはピラゾリル，ピロリル，イミダゾリル，オキサゾリル，チアゾリル，フリル，オキサジアゾリル，チアジアゾリル，チエニル，ピリジルおよびピリミジルからなる群より選ばれる５もしくは６員の複素環であり；
Ｅは、フェニル，ピリジニル，およびピリミジニルからなる群より選ばれ；
Ｌは、-Ｃ（Ｏ）-および-Ｓ（Ｏ）2-からなる群より選ばれ；
ｊは、０または１；
ｋは、０または１；
ｍは、０または１；
ｎは、０または１；
ｑは、０または１；
ｔは、０または１；
ｕは、１，２，３または４；
ｖは、１，２または３；
ｘは、１または２；
Ｑは、下記からなる群より選ばれ、
Figure 2008525502
Figure 2008525502
Ｒ4基は、各個別に、-Ｈ，アルキル（好ましくはＣ1−Ｃ18、より好ましくはＣ1−Ｃ12）（ここでの１または複数の炭素原子は、任意に、ヒドロキシ基で置換されていてもよい），分枝アルキル（好ましくはＣ4−Ｃ7）（ここでの１または複数の炭素原子は、任意に、ヒドロキシ基で置換されていてもよい），アミノアルキル（好ましくはＣ1−Ｃ18、より好ましくはＣ1−Ｃ12）、アルコキシアルキル（好ましくはＣ1−Ｃ18、より好ましくはＣ1−Ｃ12），アリール（好ましくはＣ6−Ｃ18、より好ましくはＣ6−Ｃ12），アラルキル（好ましくはＣ6−Ｃ18、より好ましくはＣ6−Ｃ12および好ましくはＣ1−Ｃ18、より好ましくはＣ1−Ｃ12）、複素環，および複素環アルキルからなる群より選ばれる、ただし該Ｒ4成分はＱ上の環窒素原子上に直接結合したα−炭素原子上にヘテロ原子を配置する場合を除く；
２つのＲ4基が同一原子に結合しているとき、２つのＲ4基は、任意に脂肪環性または複素環性の４−７員環を形成してもよく；
Ｒ5は、各個別に、-Ｈ，アルキル（好ましくはＣ1−Ｃ18、より好ましくはＣ1−Ｃ12） ，アリール（好ましくはＣ6−Ｃ18、より好ましくはＣ6−Ｃ12），複素環，アルキルアミノ（好ましくはＣ1−Ｃ18、より好ましくはＣ1−Ｃ12），アリールアミノ（好ましくはＣ6−Ｃ18、より好ましくはＣ6−Ｃ12），シクロアルキルアミノ（好ましくはＣ1−Ｃ18、より好ましくはＣ1−Ｃ12），複素環アミノ，ヒドロキシ，アルコキシ（好ましくはＣ1−Ｃ18、より好ましくはＣ1−Ｃ12），アリーロキシ（好ましくはＣ6−Ｃ18、より好ましくはＣ6−Ｃ12），アルキルチオ（好ましくはＣ1−Ｃ18、より好ましくはＣ1−Ｃ12）、アリールチオ（好ましくはＣ6−Ｃ18、より好ましくはＣ6−Ｃ12），シアノ，ハロゲン，パーフルオロアルキル（好ましくはＣ1−Ｃ18、より好ましくはＣ1−Ｃ12），アルキルカルボニル（好ましくはＣ1−Ｃ18、より好ましくはＣ1−Ｃ12），およびニトロからなる群より選ばれ；
Ｒ6は、各個別に、-Ｈ，アルキル（好ましくはＣ1−Ｃ18、より好ましくはＣ1−Ｃ12） ，アリル（allyl），およびβ-トリメチルシリルエチルからなる群より選ばれ；
Ｒ8は、各個別に、アルキル（好ましくはＣ1−Ｃ18、より好ましくはＣ1−Ｃ12），ここでの１または複数の炭素原子は、任意に、ヒドロキシ基で置換されていてもよい，分枝アルキルＣ4−Ｃ7，ここでの１または複数の炭素原子は、任意に、ヒドロキシ基で置換されていてもよい，フェニル，ナフチル，アラルキル（ここでのアリールは好ましくはＣ6−Ｃ18、より好ましくはＣ6−Ｃ12，かつアルキルは好ましくはＣ1−Ｃ18、より好ましくはＣ1−Ｃ12），複素環，および複素環アルキル（ここでのアルキルは、好ましくはＣ1−Ｃ18、より好ましくはＣ1−Ｃ12）からなる群より選ばれ；
Ｒ9 基は、各個別に、-Ｈ，−Ｆ，アルキニルＣ2−Ｃ5，アルキル（好ましくはＣ1−Ｃ18、より好ましくはＣ1−Ｃ12），およびパーフルオロアルキルＣ1−Ｃ3からなる群より選ばれ、２つのＲ9基が双生アルキル基であるとき、該双生アルキル基が環化して３−６員環を形成してもよく；
Ｒ9'基 は、独立にかつ各個別に、-Ｈ，−Ｆ，アルキル（Ｃ1−Ｃ6），およびパーフルオロアルキルＣ1−Ｃ3からなる群より選ばれ、２つのＲ9'基が双生アルキル基であるとき、該双生アルキル基が環化して３−６員環を形成してもよく；
Ｒ10は、アルキル（好ましくはＣ1−Ｃ6アルキル）またはフルオロアルキル（好ましくはＣ1−Ｃ3）であり、ここでのフルオロアルキル部分は、部分的または完全フッ素化されており；
Ｇは、アルキレン（好ましくはＣ1−Ｃ8，より好ましくはＣ1−Ｃ4），Ｎ(Ｒ4），Ｏであり；
Ｗは、ＣＨまたはＮであり；
Ｚは、各個別に、-Ｏ-および-Ｎ(Ｒ4）-からなる群より選ばれ；かつ
式（ＩＡ）の各環は、１または複数のＲ7を任意に含み、該Ｒ7は、各個別に、-Ｈ，アルキル（好ましくはＣ1−Ｃ18、より好ましくはＣ1−Ｃ12）、アリール（好ましくはＣ6−Ｃ18、より好ましくはＣ6−Ｃ12），複素環，アルキルアミノ（好ましくはＣ1−Ｃ18、より好ましくはＣ1−Ｃ12），アリールアミノ（好ましくはＣ6−Ｃ18、より好ましくはＣ6−Ｃ12），シクロアルキルアミノ（好ましくはＣ1−Ｃ18、より好ましくはＣ1−Ｃ12），複素環アミノ，ヒドロキシ，アルコキシ（好ましくはＣ1−Ｃ18、より好ましくはＣ1−Ｃ12），アリーロキシ（好ましくはＣ6−Ｃ18、より好ましくはＣ6−Ｃ12），アルキルチオ（好ましくはＣ1−Ｃ18、より好ましくはＣ1−Ｃ12），アリールチオ（arthyltio），シアノ，ハロゲン，ニトロ，アルキルスルフィニル（好ましくはＣ1−Ｃ18、より好ましくはＣ1−Ｃ12），アルキルスルホニル（好ましくはＣ1−Ｃ18、より好ましくはＣ1−Ｃ12），アミノスルホニル，アルキルアミノスルホニル，ジアルキルアミノスルホニル，アミノカルボニル，アルキルアミノカルボニル，ジアルキルアミノカルボニル，カルボニルアミノ，カルボニルＮＨ（アルキル），カルボニルＮ（アルキル）2，およびパーフルオロアルキル（好ましくはＣ1−Ｃ18、より好ましくはＣ1−Ｃ12）からなる群より選ばれる非干渉性置換基であり、ここで、上記アリールまたは複素環の環は、任意にハロゲン，シアノ，またはＣ1−Ｃ3アルキル置換基をさらに有していてもよい；
本発明において、芳香族またはアリールとは、単環または縮合二環の環をいい、少なくとも１の環の環炭素原子が環炭素原子間で分配される非局在π電子であることを特徴とする。このような芳香族またはアリール環としては、フェニル環，ナフチル環，インデニル環，またはインダニル環が挙げられる；
本発明において、ヘテロアリール，単環複素環式またはモノヘテロシクリル環は、ピロリル，フリル，チエニル，オキサゾリル，チアゾリル，イソオキサゾリル，イソチアゾリル，イミダゾリル，ピラゾリル，オキサジアゾリル，チアジアゾリル，トリアゾリル，テトラゾリル，ピリジニル，ピリミジニル，ピラジニル，ピリダジニル，トリアジニル，オキセタニル，アゼタジニル，テトラヒドロフラニル，ピロリジニル，ピラニル，チオピラニル，テトラヒドロピラニル，ジオキサリニル，ピペリジニル，モルホリニル，チオモルホリニル，ピペラジニル，アゼピニル，オキセピニル，およびジアゼピニルから選ばれる；
本発明において、二環複素環式またはビシクロヘテロシクリル環は、インドリル，イソインドリル，インダゾリル，ベンゾフラニル，ベンゾチエニル，ベンゾチアゾリル，ベンゾオキサゾリル，ベンゾイソオキサゾリル，ベンゾイソチアゾリル，ベンゾイミダゾリル，ベントリアゾリル，イミダゾピリジニル，プリニル，フタルイミジル，フタルイミジニル，ピラジニルピリジニル，ピリミジノピリジニル，ピリミジノピリミジニル，シンノリニル，キノキサリニル，キナゾリニル，キノリニル，イソキノリニル，フタラジニル，ベンゾジオキシル，インドリニル，ベンゾイソチアゾリン-1，1，３-トリオニル，ジヒドロキノリニル，テトラヒドロキノリニル，ジヒドロイソキノリル，テトラヒドロイソキノリニル，ベンゾアゼピニル，ベンゾジアゼピニル，ベンゾオキサピニル，またはベンゾオキサゼピニルから選ばれる；
好ましい一態様において，本発明の化合物は、下記を除き、式（Ｉ）で示される構造をもつ：
ＱがＱ-７，ｑが０，かつＲ5およびＤがフェニルであるとき、Ａはフェニル，オキサゾリル，ピリジル，ピリミジル，ピラゾリル，またはイミダゾリルではなく；
ＱがＱ-８であるとき、Ｙは-ＣＨ2Ｏ-ではなく；
ＱがＱ-１０，ｔが０，かつＥはフェニルであるとき、Ｅ上のＲ7はいずれもo-アルコキシではなく；
ＱがＱ-１１，ｔが０，かつＥはフェニルであるとき、Ｅ上のＲ7はいずれもo-アルコキシではなく；
ＱがＱ-２２であるとき、式（Ｉ）の化合物は以下の群より選ばれ、
Figure 2008525502
ＱがＱ-２４，Ｑ-２５，Ｑ-２６，またはＱ-３１であるとき、式（Ｉ）の化合物は以下の群より選ばれ、
Figure 2008525502
ここで、Ｗは、各個別に、-ＣＨ-および-Ｎ-からなる群より選ばれる；
Ｇ1は、各個別に、-Ｏ-，-Ｓ-，および-Ｎ（Ｒ4）-からなる群より選ばれ；＊は、以下に示すとおりＱ-２４，Ｑ-２５，Ｑ-２６，またはＱ-３１への結合位であり：
Figure 2008525502
ここで、Ｚは、各個別に、-Ｏ-および-Ｎ（Ｒ4）-からなる群より選ばれる；
ＱがＱ-３５Ｃであるとき、式ＩＡの化合物は、
Figure 2008525502
ではない。
より好ましくは、上記のＲ1は、６−５縮合ヘテロアリール，６−５縮合複素環，５−６縮合ヘテロアリール，および５−６縮合複素環からなる群より選ばれ、さらに好ましくは、Ｒ1は以下の群より選ばれる。
Figure 2008525502
Ｒ2は、各個別に、-Ｈ，アルキル（好ましくはＣ1−Ｃ18、より好ましくはＣ1−Ｃ12），アミノ，アルキルアミノ（好ましくはＣ1−Ｃ18、より好ましくはＣ1−Ｃ12），アリールアミノ（好ましくはＣ6−Ｃ18、より好ましくはＣ6−Ｃ12），シクロアルキルアミノ（好ましくはＣ1−Ｃ18、より好ましくはＣ1−Ｃ12），複素環アミノ，ハロゲン，アルコキシ（好ましくはＣ1−Ｃ18、より好ましくはＣ1−Ｃ12），およびヒドロキシからなる群より選ばれ；
Ｒ3は、各個別に、-Ｈ，アルキル（好ましくはＣ1−Ｃ18、より好ましくはＣ1−Ｃ12），アルキルアミノ（好ましくはＣ1−Ｃ18、より好ましくはＣ1−Ｃ12），アリールアミノ（好ましくはＣ6−Ｃ18、より好ましくはＣ6−Ｃ12），シクロアルキルアミノ（好ましくはＣ1−Ｃ18、より好ましくはＣ1−Ｃ12），複素環アミノ，アルコキシ（好ましくはＣ1−Ｃ18、より好ましくはＣ1−Ｃ12），ヒドロキシ，シアノ，ハロゲン，パーフルオロアルキル（好ましくはＣ1−Ｃ18、より好ましくはＣ1−Ｃ12），アルキルスルフィニル（好ましくはＣ1−Ｃ18、より好ましくはＣ1−Ｃ12），アルキルスルホニル（好ましくはＣ1−Ｃ18、より好ましくはＣ1−Ｃ12），Ｒ4ＮＨＳＯ2-，および-ＮＨＳＯ2Ｒ4からなる群より選ばれる。
他の好ましい態様において、Ａは、芳香族系，単環複素環系，および二環複素環系の環からなる群より選ばれ；特に好ましくはフェニル，ナフチル，ピリジル，ピリミジル，チエニル，フリル，ピロリル，チアゾリル，イソチアゾリル，オキサキソリル，イソオキサゾリル，イミダゾリル，オキサジアゾリル，チアジアゾリル，インドリル，インダゾリル，ベンゾイミダゾリル，ベンゾトリアゾリル，イソキノリル，キノリル，ベンゾチアゾリル，ベンゾフラニル，ベンゾチエニル，ピラゾリルピリミジニル，イミダゾピリミジニル，プリニル，および
Figure 2008525502
（式中、Ｗ1は、各個別に、-ＣＨ-および-Ｎ-からなる群より選ばれる）
からなる群より選ばれる；
他の好ましい態様において、式Ｉの化合物は、
Figure 2008525502
（式中、Ｒ7は、フェニル，置換フェニル，チエニル，およびシクロペンチルからなる群より選ばれる）である；
さらなる好ましい態様において、式Ｉの化合物は、
Figure 2008525502
（ｑは０であり，ｔは０であり，かつＱはＱ-３５Ｂが選ばれている）である。；
一層好ましい態様において、式Ｉの化合物は、以下の化合物である。
Figure 2008525502
なお一層好ましい態様において、式Ｉの化合物は、ｍが１で、キナーゼの切換ポケットモジュレーターと結合している；下記式の化合物などが挙げられる
Figure 2008525502
このような結合をした阻害剤の代表例としては、以下が挙げられる。
Figure 2008525502
材料および方法
化合物の一般的合成
本発明化合物の一般的合成は、以下の合成スキームを用いて行なうことができる。
スキーム３７は、ＱがＱ-４０であるときの化合物の調製を示す。
入手容易なアミン２００（式中、Ｐは適当なアミン保護基またはアミン基に転換可能な基である）をクロロギ酸p-ニトロフェニルと反応させ、カルバメート２０１を生成させる。中間体２０１を、適当な塩基を用いて置換アミノ酸エステルと反応させ、尿素２０２を生成させる。さらなる塩基処理により、環化反応を生じさせ、ヒダントイン２０３を生成させる。保護基Ｐを脱離し、主要なアミン含有中間体２０４を生成させる。また、Ｐがニトロ基であるならば、２０３は、鉄／ＨＣｌ、塩化スズ（II）、または接触水素化反応などの還元条件下、２０４に転換する。アミン２０４は、イソシアナートとの反応により２０５Ａに転換する；２０４は、適当な塩基の存在下、酸クロライド、酸無水物または適当な活性なカルボン酸との反応によりアミド２０５Ｂに転換する；２０４は、適当な塩基の存在下、クロロギ酸置換アルキルもしくはアリールとの反応により カルバメート２０５Ｃに転換する。
Figure 2008525502
スキーム３８は、主要な置換ヒドラジン２１０の合成を示す。
このヒドラジンは、先に概説したスキーム３５の方法を用いて式Ｉの化合物に転換することができる。ニトロフェニル置換アミン２０６を、クロロギ酸p-ニトロフェニルと反応させ、カルバメート２０７を生成させる。２０７と適当なアミノ酸エステルとの反応は尿素２０８を生成し、塩基性条件下で環化させ、ヒダントイン２０９を得る。２０９のニトロ基の還元、得られたアミンのジアゾ化、およびジアゾニウム塩の還元は、ヒドラジン２１０をもたらす。
Figure 2008525502
スキーム３９は、ＱがＱ-４２でありかつＧが酸素であるときの式Ｉの化合物の調製に利用される主要な置換ヒドラジン２１３および２１６の合成を説明する。
ニトロフェノール２１１をα-ヒドロキシ酸（式中、Ｒ42はＨまたはアルキルであり、Ｒ43はアルキル）と反応させ、ミツノブ（Mitsunobu）反応条件下で２１２を得る；または、２１１を 塩基性条件下で置換性Ｑx基含有カルボン酸エステルと反応させ、２１２を得る。２１２のヒドラジン２１３への転換は、上記のとおり標準的な方法により行なわれる。
Figure 2008525502
また、２１２のエステル基は加水分解され、カルボン酸２１４を生成し、カップリング剤、好ましくはＥＤＣ／ＨＯＢＴの存在下、アミンＮＨ（Ｒ4）2と反応しアミド２１５をもたらす。２１５の置換ヒドラジン２１６への転換は、標準的な方法により行なわれる。ヒドラジン２１３および２１６は、先に概説したスキーム３５の方法を用いて式Ｉの化合物に転換することができる。
スキーム４０は、ＱがＱ-４２でありかつＧがメチレンであるときの式Ｉの化合物の調製に利用される主要な置換ヒドラジン２１９および２２２の合成を説明する。
ニトロフェニルブロマイド２１７を、Ｐｄ（０）で触媒するヘック（Heck）反応条件を用いて、α-β不飽和エステルと反応させ、エステル２１８を得る。この中間体は、α-β不飽和結合に付随する還元を含む標準的な方法により、置換ヒドラジン２１９に転換される。または、エステル２１８は、カルボン酸２２０に加水分解され、カップリング剤、好ましくはＥＤＣ／ＨＯＢＴの存在下、アミンＮＨ（Ｒ4）2と反応してアミド２２１をもたらす。２２１の置換ヒドラジン２２２への転換は、標準的な方法により行なわれる。ヒドラジン２１９および２２２は、先に概説したスキーム３５の方法を用いて、式Ｉの化合物に転換することができる。
Figure 2008525502
スキーム４１は、ＱがＱ-４２であり、Ｇがメチレンであり、かつＲ42のいずれかまたは両方が炭素含有置換基であるときの式Ｉの化合物の調製に利用される主要な置換ヒドラジン２２５および２２８の合成を説明する。
酢酸ニトロベンジル２２３は、置換シリルケテンアセタールと反応してエステル２２４を生成する。この中間体は、標準的な方法により置換ヒドラジン２２５に転換される。または、エステル２２３はカルボン酸２２６に加水分解され、カップリング剤、好ましくはＥＤＣ／ＨＯＢＴの存在下、アミンＮＨ（Ｒ4）2と反応してアミド２２７をもたらす。２２７の置換ヒドラジン２２８への転換は、標準的な方法により行なわれる。ヒドラジン２２５および２２８は、先に概説したスキーム３５の方法を用いて、式Ｉの化合物に転換することができる。
Figure 2008525502
スキーム４２は、ＱがＱ-４２であり、かつＧがＮＨであるときの式Ｉの化合物の調製に利用される主要な置換ヒドラジン２３１および２３４の合成を説明する。
ヨードアニリン２２９は、還元的アミノ化、好ましくはトリアセトキシホウ水素化条件下、α-ケトエステルと反応してエステル２３０を生成する。この中間体は、Ｎ-ＢＯＣヒドラジンを用いるＣｕ（Ｉ）−触媒反応により、置換ヒドラジン２３１に転換される。または、エステル２３１はカルボン酸２３２に加水分解され、カップリング剤、好ましくはＥＤＣ／ＨＯＢＴの存在下、アミンＮＨ（Ｒ4）2と反応してアミド２３３をもたらす。２３３の置換ヒドラジン２３４への転換は、Ｎ-ＢＯＣヒドラジンを用いるＣｕ（Ｉ）−触媒反応により行なわれる。ヒドラジン２３１および２３４は、ヒドラジンＮ-ＢＯＣ保護基を酸触媒、好ましくはトリフルオロ酢酸または塩酸-ジオキサンを用いて脱離した後、先に概説したスキーム３５の方法を用いて、式Ｉの化合物に転換することができる。
Figure 2008525502
スキーム４３は、ＱがＱ-４２であり，Ｇが酸素であり、かつＸがピペリジニル，ピペラジニル，チオモルホルリノスルホン，または４-ヒドロキシピペリニルから選ばれるときの式Ｉの化合物の調製に利用される主要な置換ヒドラジン２３９の選択しうる合成を説明する。
ヨードフェノール２３５とα-ヒドロキシ酸とを、ミツノブ反応条件下で反応させ、２３６を生成する；または、２３５と、置換性Ｑx基含有カルボン酸エステルとを塩基性条件下で反応させ、２３６を生成する。エステル２３６を、カルボン酸２３７に加水分解し、カップリング剤、好ましくはＥＤＣ／ＨＯＢＴの存在下、アミンＸ-Ｈと反応させ、アミド２３８を生成する。２３８から置換ヒドラジン２３９への転換は、Ｎ-ＢＯＣヒドラジンを用いて、Ｃｕ（Ｉ）−触媒反応により行なわれる。ヒドラジン２３９は、ヒドラジンＮ-ＢＯＣ保護基の好ましくはトリフルオロ酢酸またはＨＣｌ−ジオキサンを用いる酸触媒下の脱離後、先に概説したスキーム３５の方法を用いて、式Ｉの化合物に転換することができる。
Figure 2008525502
スキーム４４は、ＱがＱ-４２であり，ＧがＮＨであり、かつＸがピペリジニル，ピペラジニル，チオモルホルリノスルホン，または４-ヒドロキシピペリニルから選ばれるときの式Ｉの化合物の調製に利用される主要な置換ヒドラジン２４１の選択しうる合成を説明する。
カルボン酸２３７を、カップリング剤、好ましくはＥＤＣ／ＨＯＢＴの存在下、アミンＸ-Ｈと反応させ、アミド２４０を生成する。２４０から置換ヒドラジン２４１への転換は、Ｎ-ＢＯＣヒドラジンを用いて、Ｃｕ（Ｉ）−触媒反応により行なわれる。ヒドラジン２４１は、ヒドラジンＮ-ＢＯＣ保護基の好ましくはトリフルオロ酢酸またはＨＣｌ−ジオキサンを用いる酸触媒下の脱離後、先に概説したスキーム３５の方法を用いて、式Ｉの化合物に転換することができる。
Figure 2008525502
スキーム４５は、ＱがＱ-４２であり，Ｇがメチレンであり、かつＸがピペリジニル，ピペラジニル，チオモルホルリノスルホン，または４-ヒドロキシピペリニルから選ばれるときの式Ｉの化合物の調製に利用される主要な置換ヒドラジン２４６の選択しうる合成を説明する。
酢酸ヨードベンジル２４２を置換シリルケテンアセタールと反応させ、エステル２４３を生成させる。エステル２４３を、カルボン酸２４４に加水分解し、カップリング剤、好ましくはＥＤＣ／ＨＯＢＴの存在下、アミンＸ-Ｈと反応させ、アミド２４５を生成する。２４５から置換ヒドラジン２４６への転換は、Ｎ-ＢＯＣヒドラジンを用いて、Ｃｕ（Ｉ）−触媒反応により行なわれる。ヒドラジン２４６は、ヒドラジンＮ-ＢＯＣ保護基の好ましくはトリフルオロ酢酸またはＨＣｌ−ジオキサンを用いる酸触媒下の脱離後、先に概説したスキーム３５の方法を用いて、式Ｉの化合物に転換することができる。
Figure 2008525502
スキーム４６は、ＱがＱ-４７またはＱ-４８であるときの式Ｉの化合物の調製に利用される主要な置換ヒドラジン２４８，２５２，および２５５の選択しうる合成を説明する。
ニトロフェノール２１１と置換アルコールとを、ミツノブ反応条件下で反応させ、２４７を生成する；または、Ｒ4-Ｑx（ここでのＱxは適当な脱離基）を用いて、塩基反応条件下で２１１をアルキル化し、２４７を生成する。２４７から置換ヒドラジン２４８への転換は、標準的条件下で行なわれる。
ニトロ安息香酸２４９は、フッ素化剤、好ましくは トリフルオロトリアジンを用いる反応により、酸フッ化物２５０に転換される。酸フッ化物２５０を、求核的フッ素源、好ましくはフッ化セシウムおよびフッ化テトラ-n-ブチルアンモニウムを用いて処理すればα-α-ジフルオロ置換カルビノール２５１を生成する。２５１から置換ヒドラジン２５２への転換は、標準的条件下で行なわれる。
ニトロベンズアルデヒド２５３を、トリメチルシリルトリフルオロメタン（ＴＭＳ−ＣＦ3）およびフッ化テトラ-n-ブチルアンモニウムと反応させて、トリフルオロメチル−置換 カルビノール２５４を生成させる。２５４から置換ヒドラジン２５５への転換は、標準的条件下で行なわれる。ヒドラジン２４８，２５２，および２５５は、先に概説したスキーム３５の方法を用いて、式Ｉの化合物に転換することができる。
Figure 2008525502
スキーム４７は、ＱがＱ-５９であるときの式Ｉの化合物の調製を説明する。
p-ニトロフェニルカルバメート２０１を適当な塩基を用いて、置換α-ヒドロキシエステルと反応させ、カルバメート２５６を生成させる。さらなる塩基処理により、環化反応を生じさせ、オキサゾリジンジオン２５７を生成させる。保護基Ｐを脱離し、主要なアミン含有中間体２５８を生成させる；または、Ｐがニトロ基であるならば、２５７は、鉄／ＨＣｌ、塩化スズ（II）、または接触水素化反応などの還元条件下、２５８に転換する。アミン２５８は、イソシアナート（ここで、Ｔ１がアルキレンであるかまたはＡがカルボニル部分と直接結合している）との反応により２５９Ａに転換する；２５８は、適当な塩基の存在下、酸クロライド、酸無水物または適当な活性なカルボン酸との反応によりアミド２５９Ｂに転換する；２５８は、適当な塩基の存在下、クロロギ酸置換アルキルもしくはアリールとの反応によりカルバメート２５９Ｃに転換する。
Figure 2008525502
スキーム４８は、ＱがＱ-５９であるときの式Ｉの化合物の調製の選択しうるアプローチを説明する。アミン２６０は、塩基性条件下、クロロギ酸p-ニトロフェニルと反応し、カルバメート２６１を生成する。この中間体は、塩基の存在下、α-ヒドロキシエステルと反応してカルバメート２６２を生成する。さらなる塩基処理により、２６２をオキサゾリジンジオン２６３に転換する。２６３から置換ヒドラジン２６４への転換は、標準的な方法により行なわれる。ヒドラジン２６４は、先に概説したスキーム３５の方法を用いて、式Ｉの化合物に転換することができる。
Figure 2008525502
スキーム４９は、ＱがＱ-５７であるときの式Ｉの化合物の調製のアプローチを説明する。アミン２６５は、標準的条件下、p-メトキシベンジルイソシアナートと反応し、尿素２６６を生成する。この中間体は、塩基の存在下、塩化オキサリルと反応してトリオン２６７を生成する。２６７から置換ヒドラジン２６８への転換およびp-メトキシベンジル保護基の脱離は、標準的な方法により行なわれる。ヒドラジン２６４は、先に概説したスキーム３５の方法を用いて、式Ｉの化合物に転換することができる。
Figure 2008525502
スキーム５０は、ＱがＱ-５６であるときの式Ｉの化合物の調製のアプローチを説明する。アミン２６９は、標準的条件下、p-メトキシベンジルスルホニルクロライドと反応し、スルホニル尿素２７０を生成する。この中間体は、塩基の存在下、塩化オキサリルと反応して環化スルホニル尿素２７１を生成する。２７１から置換ヒドラジン２７２への転換およびp-メトキシベンジル保護基の脱離は、標準的な方法により行なわれる。ヒドラジン２７２は、先に概説したスキーム３５の方法を用いて、式Ｉの化合物に転換することができる。
Figure 2008525502
スキーム５１は、ＱがＱ-５８であるときの式Ｉの化合物の調製のアプローチを説明する。アミン２７３は、塩基の存在下、標準的条件下、環状無水物たとえば無水コハク酸と反応し、イミド２７４を生成する。２７４から置換ヒドラジン２７５への転換は、標準的な方法により行なわれる。ヒドラジン２７５は、先に概説したスキーム３５の方法を用いて、式Ｉの化合物に転換することができる。
Figure 2008525502
スキーム５２は、ＱがＱ-５４またはＱ-５５であるときの式Ｉの化合物の調製のアプローチを説明する。
カルボン酸２７６を、標準的条件下、後で標準的な方法によりヒドラジン２８０に転換可能な保護されたアミン２７９に転換する。ヒドラジン２８０は、先に概説したスキーム３５の方法を用いて、式Ｉの化合物に転換することができ、保護されたアミン２８３を生成し、容易に脱保護してアミン２８４を生成する。アミン２８４と、ＤＩおよびアミン（Ｒ4）2ＮＨとの反応は、２８５（Ｑ＝Ｑ-５４）を生成する。アミン２８４と、以下に示すスルファモイルクロライド誘導体との反応は、２８６（Ｑ＝Ｑ-５５）を生成する。
Figure 2008525502
スキーム５３は、ＱがＱ-４９，Ｑ-５０またはＱ-５１であるときの式Ｉの化合物の調製のアプローチを説明する。保護されたアミン２８７（いくつかの文献の方法により得られる）を脱保護ヒドラジン２８８に転換するには、標準的な方法により行なうことができる。ヒドラジン２８８（Ｑ＝Ｑ-４９）は、先に概説したスキーム３５の方法を用いて、式Ｉの化合物に転換することができる。アミン２８７は、ＴＦＡにより脱保護して、後でアミド２９０に転換可能なアミン２８９を得ることができる。アミド２９０は、標準的な方法によりヒドラジン２９１（Ｑ＝Ｑ-５０）に転換し、その後、先に概説したスキーム３５の方法を用いて式Ｉの化合物に転換する。または、アミン２８９と、ＣＤＩおよびアミン（Ｒ4）2ＮＨとの反応により、尿素２９２（Ｑ＝Ｑ-５１）を得ることができる。尿素２９２を、標準的な方法により、ヒドラジン２９３（Ｑ＝Ｑ-５１）に転換し、次いで、先に概説したスキーム３５の方法を用いて式Ｉの化合物に転換することができる。
Figure 2008525502
スキーム５４は、ＱがＱ-５２，Ｑ-５２ＡまたはＱ-５３であるときの式Ｉの化合物の調製のアプローチを説明する。保護されたアミン２９４（いくつかの文献の方法により得られる）を保護されたヒドラジン２９５に転換するには、標準的な方法により行なうことができる。ヒドラジン２９５（Ｑ＝Ｑ-４９）は、式Ｉの化合物に転換することができ、保護されたアミン２９８を得、容易に脱保護してアミン２９９を得る。アミン２９９とクロロスルホニルイソシアナート、次いでアミン（Ｒ4）2ＮＨとの反応により３００（Ｑ＝Ｑ-５２）を得る。または、クロロスルホニルイソシアナートとアミン（Ｒ4）2ＮＨ、次いでアミン２９９との反応より３０１（Ｑ＝Ｑ-５３）を得る。
Figure 2008525502
スキーム５５は、ＱがＱ-３６であるときの式Ｉの化合物の調製のアプローチを説明する。アミン３０２とＣＤＩおよびアミン（Ｒ4）2ＮＨとの反応により、３０３を得て、 クロロカルボニルスルフェニルクロライドとの反応によりチアジアゾリジンジオン３０４を得る。３０４から置換ヒドラジン３０５への転換は、標準的な方法により行なわれる。ヒドラジン３０５は、先に概説したスキーム３５の方法を用いて、式Ｉの化合物に転換することができる。
Figure 2008525502
スキーム５６は、ＱがＱ-３７，Ｑ-３８またはＱ-３９であるときの式Ｉの化合物の調製のアプローチを説明する。イミド３０９ａ，３０９ｂ，および３１２は、いずれもいくつかの文献方法により得ることができ、それぞれ塩化物３０６を用いてアルキル化して中間体３０７，３１０および３１３をそれぞれ得ることができる。中間体３０７，３１０および３１３は、標準的な方法により、それぞれヒドラジン３０８（Ｑ＝Ｑ-３７），３１１（Ｑ＝Ｑ-３８），および３１４（Ｑ＝Ｑ-３９）に転換される。
Figure 2008525502
スキーム５７は、ＱがＱ-３９である化合物の選択しうる調製を説明する。
入手容易なアミン３１５（式中、Ｐは適当なアミン保護基またはアミン基に転換可能な基である）をＳＯ2Ｃｌ2と反応させ、塩化スルホニル３１６を生成させる。中間体３１６を、適当な塩基を用いて置換アミノ酸エステルと反応させ、スルホニル尿素３１７を生成させる。さらなる塩基処理により、環化反応を生じさせ、スルホヒダントイン３１８を生成させる。保護基Ｐを脱離し、主要なアミン含有中間体３１９を生成させる。また、Ｐがニトロ基であるならば、３１８は、鉄／ＨＣｌ、塩化スズ（II）、または接触水素化反応などの還元条件下、３１９に転換する。アミン３１９は、イソシアナートとの反応により３２０Ａに転換する；３１９は、適当な塩基の存在下、酸クロライド、酸無水物または適当な活性なカルボン酸との反応によりアミド３２０Ｂに転換する；３１９は、適当な塩基の存在下、クロロギ酸置換アルキルもしくはアリールとの反応により カルバメート３２０Ｃに転換する。
Figure 2008525502
スキーム５８は、ＱがＱ-３９である化合物の主要な置換ヒドラジン３２５の選択しうる合成を説明する。
このヒドラジンは、先に概説したスキーム３５の方法を用いて、式Ｉの化合物に転換することができる。アミン３２１をＳＯ2Ｃｌ2と反応させ、塩化スルホニル３２２を生成させる。３２２と適当なアミノ酸エステルとの反応によりスルホニル尿素３２３を生成し、塩基性条件下で環化してスルホヒダントイン３２４を得る。３２４のニトロ基の還元、得られるアミンのジアゾ化、およびジアゾニウム塩の還元により、主要なヒドラジン３２５を得る。
Figure 2008525502
スキーム５９は、ＱがＱ-３８である化合物の選択しうる調製を説明する。
入手容易なアミン３２６（式中、Ｐは適当なアミン保護基またはアミン基に転換可能な基である）をＳＯ2Ｃｌ2と反応させ、塩化スルホニル３２７を生成させる。中間体３２７を、適当な塩基を用いて置換ヒドラジドエステルと反応させ、スルホニル尿素３２８を生成させる。さらなる塩基処理により、環化反応を生じさせ、スルホトリアザオリンジオン３２９を生成させる。保護基Ｐを脱離し、主要なアミン含有中間体３３０を生成させる。また、Ｐがニトロ基であるならば、３２９は、鉄／ＨＣｌ、塩化スズ（II）、または接触水素化反応などの還元条件下、３３０に転換する。アミン３３０は、イソシアナートとの反応により３３１Ａに転換する；３３０は、適当な塩基の存在下、酸クロライド、酸無水物または適当な活性なカルボン酸との反応によりアミド３３１Ｂに転換する；３３０は、適当な塩基の存在下、クロロギ酸置換アルキルもしくはアリールとの反応により カルバメート３３１Ｃに転換する。
Figure 2008525502
スキーム６０は、ＱがＱ-３８である化合物の主要な置換ヒドラジン３３６の選択しうる合成を説明する。
このヒドラジンは、先に概説したスキーム３５の方法を用いて、式Ｉの化合物に転換することができる。アミン３３２をＳＯ2Ｃｌ2と反応させ、塩化スルホニル３３３を生成させる。３３３と置換ヒドラジドエステルとの反応によりスルホニル尿素３３４を生成し、塩基性条件下で環化してスルホトリアザオリンジオン３３５を得る。３３５のニトロ基の還元、得られるアミンのジアゾ化、およびジアゾニウム塩の還元により、主要なヒドラジン３３６を得る。
Figure 2008525502
スキーム６１は、ＱがＱ-３７である化合物の調製を説明する。
入手容易なアミン３３７（式中、Ｐは適当なアミン保護基またはアミン基に転換可能な基である）をクロロギ酸p-ニトロフェニルと反応させ、カルバメート３３８を生成させる。中間体３３８を、適当な塩基を用いて置換アミノ酸エステルと反応させ、尿素３３９を生成させる。さらなる塩基処理により、環化反応を生じさせ、トリアザオリンジオン３４０を生成させる。保護基Ｐを脱離し、主要なアミン含有中間体３４１を生成させる。また、Ｐがニトロ基であるならば、３４０は、鉄／ＨＣｌ、塩化スズ（II）、または接触水素化反応などの還元条件下、３４１に転換する。アミン３４１は、イソシアナートとの反応により３４２Ａに転換する；３４１は、適当な塩基の存在下、酸クロライド、酸無水物または適当な活性なカルボン酸との反応によりアミド３４２Ｂに転換する；３４１は、適当な塩基の存在下、クロロギ酸置換アルキルもしくはアリールとの反応により カルバメート３４２Ｃに転換する。
Figure 2008525502
スキーム６２は、ＱがＱ-３７である化合物の主要な置換ヒドラジン３４７の選択しうる合成を説明する。
このヒドラジンは、先に概説したスキーム３５の方法を用いて、式Ｉの化合物に転換することができる。ニトロフェニル置換アミン３４３をクロロギ酸p-ニトロフェニルと反応させ、カルバメート３４４を生成させる。３４４と適当なアミノ酸エステルとの反応により尿素３４５を生成し、塩基性条件下で環化してトリアザオリンジオン３４６を得る。３４６のニトロ基の還元、得られるアミンのジアゾ化、およびジアゾニウム塩の還元により、主要なヒドラジン３４７を得る。
Figure 2008525502
スキーム６３は、ＱがＱ-４３である化合物の合成を説明する。
モルフィリン３４８を、保護されたブロモヒドリンを用いてアルキル化する。アルコール保護基を脱離して中間体３４９を生成させ、酸化してアルデヒド３５０とする。Ｇ＝ＮＨである場合、ヨードアニリン３５１を、還元的アミノ化、好ましくはトリアセトキシホウ水素化条件下で３５０と反応させ、中間体３５２を得る。この中間体は、Ｎ-ＢＯＣヒドラジンを用いるＣｕ（Ｉ）−触媒反応により、置換ヒドラジン３５３に転換される。Ｇ＝Ｏである場合、ヨードフェノール３５５は、３５４を用いてアルキル化するか、またはミツノブ条件下でアルコール３４９と反応させ、中間体３５６を得る。この中間体は、Ｎ-ＢＯＣヒドラジンを用いるＣｕ（Ｉ）−触媒反応により、置換ヒドラジン３５３に転換される。
Figure 2008525502
スキーム６４は、ＱがＱ-４３，Ｇ＝ＣＨ2である化合物の合成を説明する。
ニトロ酸３５８（当技術分野において通常のスキルを有する者であれば誰でも容易に得ることができる）とモルフィリンとの反応によりアミド３５９を生成させ、これを、標準的条件下、アミンへの還元でニトロ基を転換してヒドラジン３６０を得る。このヒドラジンは、先に概説したスキーム３５の方法を用いて、式Ｉの化合物に転換することができる。
Figure 2008525502
スキーム６５は、ＱがＱ-４４である化合物の合成を説明する。
Ｎ-メチルピペラジン３６１を、保護されたブロモヒドリンを用いてアルキル化する。アルコール保護基を脱離して中間体３６２を生成させ、酸化してアルデヒド３６３とする。Ｇ＝ＮＨである場合、ヨードアニリン３６４と３６３とを、還元的アミノ化、好ましくはトリアセトキシホウ水素化条件下、反応させ、３６５を得る。この中間体を、Ｎ-ＢＯＣヒドラジンを用いるＣｕ（Ｉ）−触媒反応により、置換ヒドラジン３６６に転換する。Ｇ＝Ｏである場合、ヨードフェノール３６８を、３６７でアルキル化するか、またはミツノブ条件下、アルコール３６２と反応させて中間体３６９を得る。この中間体を、Ｎ-ＢＯＣヒドラジンを用いるＣｕ（Ｉ）−触媒反応により、置換ヒドラジン３７０に転換する。
Figure 2008525502
スキーム６６は、ＱがＱ-４４，Ｇ＝ＣＨ2である化合物の合成を説明する。
ニトロ酸３７１（当技術分野において通常のスキルを有する者であれば誰でも容易に得ることができる）とＮ-メチルピペラジンとの反応によりアミド３７２を生成させ、これを、標準的条件下、アミンへの還元でニトロ基を転換してヒドラジン３７３を得る。このヒドラジンは、先に概説したスキーム３５の方法を用いて、式Ｉの化合物に転換することができる。
Figure 2008525502
スキーム６７は、ＱがＱ-４５である化合物の合成を説明する。
チオモルホリンスルホン３７４を保護されたブロモヒドリンでアルキル化する。アルコール保護基を脱離して中間体３７５を生成させ、酸化してアルデヒド３７６とする。Ｇ＝ＮＨである場合、ヨードアニリン３７７と３７６とを、還元的アミノ化、好ましくはトリアセトキシホウ水素化条件下、反応させ、３７８を得る。この中間体を、Ｎ-ＢＯＣヒドラジンを用いるＣｕ（Ｉ）−触媒反応により、置換ヒドラジン３７９に転換する。Ｇ＝Ｏである場合、ヨードフェノール３８０を、３８１でアルキル化するか、またはミツノブ条件下、アルコール３７５と反応させて中間体３８２を得る。この中間体を、Ｎ-ＢＯＣヒドラジンを用いるＣｕ（Ｉ）−触媒反応により、置換ヒドラジン３８３に転換する。
Figure 2008525502
スキーム６８は、ＱがＱ-４５，Ｇ＝ＣＨ2である化合物の合成を説明する。
ニトロ酸３８４（当技術分野において通常のスキルを有する者であれば誰でも容易に得ることができる）とチオモルホリンスルホンとの反応によりアミド３８５を生成させ、これを、標準的条件下、アミンへの還元でニトロ基を転換してヒドラジン３８６を得る。このヒドラジンは、先に概説したスキーム３５の方法を用いて、式Ｉの化合物に転換することができる。
Figure 2008525502
スキーム６９は、ＱがＱ-４６である化合物の合成を説明する。
ピペラジン誘導体３８７を保護されたブロモヒドリンでアルキル化する。アルコール保護基を脱離して中間体３８８を生成させ、酸化してアルデヒド３８９とする。Ｇ＝ＮＨである場合、ヨードアニリン３９０と３８９とを、還元的アミノ化、好ましくはトリアセトキシホウ水素化条件下、反応させ、中間体３９１を得る。この中間体を、Ｎ-ＢＯＣヒドラジンを用いるＣｕ（Ｉ）−触媒反応により、置換ヒドラジン３９２に転換する。Ｇ＝Ｏである場合、ヨードフェノール３９３を、３９６でアルキル化するか、またはミツノブ条件下、アルコール３８８と反応させて中間体３９４を得る。この中間体を、Ｎ-ＢＯＣヒドラジンを用いるＣｕ（Ｉ）−触媒反応により、置換ヒドラジン３９５に転換する。
Figure 2008525502
スキーム７０は、ＱがＱ-４６，Ｇ＝ＣＨ2である化合物の合成を説明する。
ニトロ酸３９７（当技術分野において通常のスキルを有する者であれば誰でも容易に得ることができる）とチオモルホリンスルホンとの反応によりアミド３９８を生成させ、これを、標準的条件下、アミンへの還元でニトロ基を転換してヒドラジン３９９を得る。このヒドラジンは、先に概説したスキーム３５の方法を用いて、式Ｉの化合物に転換することができる。
Figure 2008525502
以下の実施例は、本発明に係る好ましい方法を説明する。しかしながら、これら実施例は、例証を目的に示されるのであって、本発明の範囲全体をなんら限定するものではないと理解すべきである。
Figure 2008525502
式中、Ｙは、Ｏ，Ｓ，ＮＲ6，-ＮＲ6ＳＯ2-，ＮＲ6ＣＯ-，アルキレン，Ｏ-（ＣＨ2）n-， ＮＲ6-（ＣＨ2）n-であり，ここでのメチレン単位の１つはオキソ基置換基を有していてもよく、またはＹは直接結合である；Ｑは、次表Ｉに示される基から選ばれる：
Figure 2008525502
Figure 2008525502
Figure 2008525502
酢酸（４-アミノ-フェニル）（２０ｇ，０.１３ｍｏｌ）の１５０ｍＬの濃塩酸懸濁液に、ＮａＮＯ2（１３.８ｇ，０.２ｍｏｌ）の水溶液を０℃で滴下した。混合物を１時間撹拌した後、ＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ（６７ｇ，０.３ｍｏｌ）の濃塩酸溶液を、反応混合物が５℃を超えない速度で滴下した。得られた混合物を２時間撹拌した。沈殿物を吸引により回収し、Ｅｔ2Ｏ洗浄して、１７ｇの酢酸（４-ヒドラジノ-フェニル）塩酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１６７（Ｍ＋Ｈ+）
酢酸（４-ヒドラジノ-フェニル）塩酸（１７ｇ，８４ｍｍｏｌ）および４，４-ジメチル-３-オキソ-ペンタンニトリル（１２.５ｇ，０.１ｍｏｌ）の濃塩酸（２５ｍＬ）含有ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液を一夜加熱還流した。溶媒を除去した後、残渣をＥｔ2Ｏで洗浄し、２２ｇの酢酸［４-（５-アミノ-３-t-ブチル-ピラゾール-１-イル）-フェニル］塩酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７４（Ｍ＋Ｈ+）。
氷水浴中で冷却した酢酸［４-（５-アミノ-３-t-ブチル-ピラゾール-１-イル）-フェニル］塩酸（２２ｇ，７１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）溶液にＳＯＣｌ2（４０ｍＬ）を滴下した。混合物を２時間加熱還流した。溶媒を除去した後、残渣をＥｔ2Ｏで洗浄し、２２.５ｇの酢酸エチル２-（４-（３-t-ブチル-５-アミノ-１Ｈ-ピラゾール-１-イル）フェニル）を得た。1Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6），δ７.５５-７.４５（ｍ，４Ｈ），５.６１（ｓ，１Ｈ），４.０８（ｑ，Ｊ＝ ６.９Ｈｚ，２Ｈ），３.７７（ｓ，２Ｈ），１.２７（ｓ，９Ｈ），１.１９（ｔ，Ｊ＝ ６.９Ｈｚ，３Ｈ）； ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０２（Ｍ＋Ｈ+）。
Figure 2008525502
３-アミノ安息香酸（２００ｇ，１.４６ｍｏｌ）の濃塩酸（２００ｍＬ）溶液に、ＮａＮＯ2（１０２ｇ，１.４６ｍｏｌ）の水溶液（２５０ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を１時間撹拌した後、ＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ（６６２ｇ，２.９２ｍｏｌ）の濃塩酸（２Ｌ）溶液を０℃で加え、該反応を室温でさらに２時間撹拌した。沈殿物をろ過し、ＥｔＯＨおよびＥｔ2Ｏで洗浄して、３-ヒドラジノ安息香酸 塩酸を白色固体で得た。
上記反応で得られた粗材料（２００ｇ，１.０６ｍｏｌ）および４，４-ジメチル-３-オキソ-ペンタンニトリル（１４６ｇ，１.１６７ｍｏｌ）のエタノール（２Ｌ）溶液を一夜加熱還流した。反応液を減圧蒸留し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、３-（３-t-ブチル-５-アミノ-１Ｈ-ピラゾール-１-イル）安息香酸エチル（実施例ＳＳ，１１６ｇ，４０％）を、３-（５-アミノ-３-t-ブチル-１Ｈ- ピラゾール-１-イル）安息香酸（９３ｇ，３６％）とともに白色固体で得た。 1Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）：δ８.０９（ｓ，１Ｈ），８.０５（brd，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），７.８７（brd，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），７.７１（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），５.６４（ｓ，１Ｈ），４.３５（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ），１.３４（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ），１.２８（ｓ，９Ｈ）。
Figure 2008525502
実施例ＳＳ（１４３ｍｇ，０.５ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（１４３ｍｇ，０.５ｍｍｏｌ）を含む無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液中に、０℃で、１-フルオロ-２-イソシアナト-ベンゼン（６７ｍｇ，０.５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３ｈ撹拌した後、水（1０ｍＬ）中に注入し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機抽出相を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過、濃縮し、分取ＴＬＣで精製して、３-｛３-t-ブチル-５-［３-（２-フルオロフェニル）ウレイド］-１Ｈ-ピラゾール-１-イル｝安息香酸エチル（４０ｍｇ，収率１９％）を得た。
Figure 2008525502
実施例１９９（３５ｍｇ，０.０８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、撹拌しながら、０℃で、Ｎ2下、ＬＡＨ粉（７ｍｇ，０.１８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物 を室温で２時間撹拌した後、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出相を合わせ、塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過、濃縮し、分取ＴＬＣで精製して、 １-｛３-t-ブチル-１-［３-（ヒドロキシメチル）フェニル］-１Ｈ-ピラゾール-５-イル｝-３-（２-フルオロフェニル）尿素（２０ｍｇ，収率６３％）を得た。
Figure 2008525502
実施例ＲＲ（１５０ｍｇ，０.５ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（１０１ｍｇ，１.０ｍｍｏｌ）を含む無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、０℃で、１-フルオロ-２-イソシアナト-ベンゼン（６８ｍｇ，０.５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で３時間撹拌した後、水（５０ｍＬ）中に注入し、ＣＨ2Ｃｌ2（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮した固体をカラムクロマトグラフィーで精製し、２-（４-（３-t-ブチル-５-（３-（２-フルオロフェニル）ウレイド）-１Ｈ-ピラゾール-１-イル）-フェニル）アセタート（１４０ｍｇ，収率６４％）を得た。
Figure 2008525502
実施例ＲＲ（３００ｍｇ，１.０ｍｍｏｌ），Ｅｔ3Ｎ（２０２ｍｇ，２.０ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（１６２ｍｇ，１.０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５.０ｍＬ）溶液を室温で６時間撹拌した。混合物に、２，３-ジフルオロ-アニリン（１２９ｍｇ，１.０ｍｍｏｌ）を加え、５時間撹拌して、水（５０ｍＬ）中に注入し、ＣＨ2Ｃｌ2（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、１.０ＮのＨＣｌ，塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮した固体をカラムクロマトグラフィーで精製し、エチル２-（４-（３-t-ブチル-５-（３-（２，３-ジフルオロフェニル）ウレイド）-１Ｈ-ピラゾール-１-イル）フェニル）アセタート（２２０ｍｇ，収率４８％）を得た。
Figure 2008525502
実施例２０１（１００ｍｇ，０.２２ｍｍｏｌ）を含むＬｉＯＨ（２Ｎ，５ｍＬ）水溶液およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物を、 室温で一夜撹拌した。有機溶媒を除去した後、混合物をＥｔ2Ｏで抽出した。次いで、水相を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮した固体を乾燥して粗生成物とし、逆相クロマトグラフィで精製して、２-（４-（３-t-ブチル-５-（３-（２-フルオロフェニル）ウレイド）-１Ｈ-ピラゾール-１-イル）フェニル）酢酸（５０ｍｇ，収率６１％）を得た。1Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6）：δ１０.０７（br ｓ，１Ｈ），９.９２（br ｓ，１Ｈ），７.９１（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ），７.３８（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ），７.３０（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ），７.１４（ｔ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ），７.０５（ｔ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ），６.９６（ｍ，１Ｈ），６.２５（ｓ，１Ｈ），３.２６（ｓ，２Ｈ），１.２４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１１（Ｍ＋Ｈ+）。
Figure 2008525502
実施例２０３と同じ手順を用いて、実施例２０２（１００ｍｇ，０.２２ｍｍｏｌ）を転換して２-（４-（３-t-ブチル-５-（３-（２，３-ジフルオロフェニル）ウレイド）-１Ｈ-ピラゾール-１-イル）-フェニル）酢酸（５０ｍｇ，収率５３％）を得た。1Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6）：δ１０.７５（br ｓ，１Ｈ），７.６２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），７.４３（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ），７.２８（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ），７.０４-６.９５（ｍ，２Ｈ），６.２２（ｓ，１Ｈ），３.２８（ｓ，２Ｈ），１.２４（ｓ，９Ｈ）； ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２９（Ｍ＋Ｈ+）。
Figure 2008525502
モルホリン（１００ｍＬ）中、１-（３-ニトロフェニル）エタノン（８２.５ｇ，０.５ｍｏｌ），トルエン-４-スルホン酸（３ｇ）およびイオウ（３２ｇ，１.０ｍｏｌ）の混合物を３時間加熱還流した。溶媒を除去した後、残渣をジオキサン（１００ｍＬ）に溶解した。混合物に、濃ＨＣｌ（１００ｍＬ）を加えた後、５時間加熱還流した。溶媒を除去した後、残渣をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１５０ｍＬ）。有機抽出相を合わせて、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、濃縮した。残渣をエタノール（２５０ｍＬ）およびＳＯＣｌ2（５０ｍＬ） に溶解し、２時間加熱還流した。溶媒を除去した後、 残渣をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１５０ｍＬ）。有機抽出相を合わせて、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、（３-ニトロフェニル）酢酸エチル（４０ｇ）を得た。1Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6）：δ８.１７（ｓ，１Ｈ，），８.１１（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ），７.７２（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ），７.６１（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），４.０８（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ），３.８７（ｓ，２Ｈ），１.１７（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
メタノール（３００ｍＬ）中、（３-ニトロフェニル）酢酸エチルエステル（２１ｇ，０.１ｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（２ｇ）の混合物を、室温で、４０psiのＨ2下、２時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、（３-アミノフェニル）酢酸エチル（１７ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８０（Ｍ＋Ｈ+）。
（３-アミノフェニル）酢酸（１７ｇ，９４ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（５０ｍＬ）懸濁液に、０℃で、亜硝酸ナトリウム（６.８ｇ，０.１ｍｏｌ）の水溶液を、滴下した。混合物を１時間撹拌した。その後、ＳｎＣｌ2（４５ｇ，０.２ｍｏｌ）の濃ＨＣｌ溶液を、反応混合物が５℃より高くならないような速度で滴下した。得られた混合物を２時間撹拌した 。沈殿物を吸引により回収し、エチルエーテルで洗浄して、（３-ヒドラジノフェニル）酢酸エチルを得た（１５ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９５（Ｍ＋Ｈ+）
（３-ヒドラジノフェニル）酢酸エチル（１５ｇ，６５ｍｍｏｌ）および４，４-ジメチル-３-オキソペンタンニトリル（１２.５ｇ，０.１ｍｏｌ）を含む濃ＨＣｌ（２５ｍＬ）含有ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液を一夜加熱還流した 。溶媒を除去した後、残渣をＥｔ2Ｏで洗浄して、２-（３-（５-アミノ-３-t-ブチル-１Ｈ-ピラゾール-１-イル）フェニル）酢酸エチル（１８ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０２（Ｍ＋Ｈ+）。
Figure 2008525502
実施例ＺＺ（６.０ｇ，２０ｍｍｏｌ）およびホルムアミド（１.８ｇ，４０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、室温で、ＮａＯＭｅ（２.１ｇ，４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間加熱還流し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、２-［３-（５-アミノ-３-t-ブチル-１Ｈ-ピラゾール-１-イル）フェニル］アセトアミド（２.０ｇ，収率４０％）を得た。1Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6）：δ７.４４-７.３１（ｍ，４Ｈ），７.１１（ｍ，１Ｈ），６.８７（br ｓ，１Ｈ），５.３３（ｓ，１Ｈ），５.１２（ｓ，２Ｈ），３.３８（ｓ，２Ｈ），１.１７（ｓ，９Ｈ）； ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７３（Ｍ＋Ｈ+）。
Figure 2008525502
実施例１９９と同じ手順を用いて、実施例ＺＺ（２.０ｇ，６.６ｍｍｏｌ）および１，２-ジクロロ-３-イソシアナト-ベンゼン（１.１ｇ，７.５ｍｍｏｌ）と組み合わせて、２.２ｇの２-（３-（３-t-ブチル-５-（３-（２，３-ジクロロフェニル）ウレイド）-１Ｈ-ピラゾール-１-イル）フェニル）酢酸エチルを得た。1Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6）： ９.２２（ｓ，１Ｈ），８.７５（ｓ，１Ｈ），８.０５（ｍ，１Ｈ），７.４６-７.２１（ｍ，６Ｈ），６.３５（ｓ，１Ｈ），４.０４（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ，），３.７２（ｓ，２Ｈ），１.２４（ｓ，９Ｈ），１.１６（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８９（Ｍ＋Ｈ+）。
Figure 2008525502
実施例１９９と同じ手順を用いて、実施例ＡＡＡ（１３６ｍｇ，０.５ｍｍｏｌ）および１-フルオロ-２-イソシアナトベンゼン（６８ｍｇ，０.５ｍｍｏｌ）を組み合わせて、５５ｍｇの１-｛１-［３-（２-アミノ-２-オキソエチル）フェニル］-３-t-ブチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル｝-３-（２-フルオロフェニル）尿素（５５ｍｇ，収率２７％）を得た。1Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6）：δ８.９０（br ｓ，１Ｈ），８.８５（br ｓ，１Ｈ），８.０５（br ｓ，１Ｈ），７.５０-７.２０（ｍ，５Ｈ），７.２０-７.００（ｍ，２Ｈ），７.００ -６.８０（ｍ，２Ｈ），６.３４（ｓ，１Ｈ），３.４１（ｓ，２Ｈ），１.２２（ｓ，９Ｈ）。
Figure 2008525502
実施例１９９と同じ手順を用いて、実施例ＡＡＡ（１３６ｍｇ，０.５ｍｍｏｌ）および２，３-ジフルオロアニリン（６５ｍｇ，０.５ｍｍｏｌ）を組み合わせてを得た。１-｛１-［３-（２-アミノ-２-オキソエチル）フェニル］-３-t-ブチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル｝-３-（２，３-ジフルオロフェニル）尿素（６０ｍｇ，収率２８％）. 1Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤ3ＯＤ-ｄ4）：δ７.８６（ｍ，１Ｈ），７.５５-７.３７（ｍ，４Ｈ），７.０８（ｍ，１Ｈ），６.８９（ｍ，１Ｈ），６.４６（ｓ，１Ｈ），３.６３（ｓ，２Ｈ），１.３２（ｓ，９Ｈ）； ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２８（Ｍ＋Ｈ+）。
Figure 2008525502
実施例２０２と同じ手順を用いて、実施例ＳＳ（１４３ｍｇ，０.５ｍｍｏｌ）および２，３-ジフルオロフェニルアミン（６７ｍｇ，０.５ｍｍｏｌ）を組み合わせて、３-｛３-t-ブチル-５-［３-（２，３-ジフルオロフェニル）ウレイド］-１Ｈ-ピラゾール-１-イル｝安息香酸エチル（５０ｍｇ，収率２３％）を得た。
Figure 2008525502
実施例２００と同じ手順を用いて、実施例２９１（４５ｍｇ，０.１０ｍｍｏｌ）を還元して、１-｛３-t-ブチル-１-［３-（ヒドロキシメチル）フェニル］-１Ｈ-ピラゾール-５-イル｝-３-（２，３-ジフルオロフェニル）尿素（３０ｍｇ，収率７５％）を得た。1Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6）：δ９.０８（ｓ，１Ｈ），８.８５（ｓ，１Ｈ），７.８８（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），７.４８-７.４２（ｍ，２Ｈ），７.３３（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ），７.１３-６.９５（ｍ，２Ｈ），６.３６（ｓ，１Ｈ），４.５５（ｓ，１Ｈ），１.２４（ｓ，９Ｈ）； ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０１（Ｍ＋Ｈ+）。
Figure 2008525502
実施例２０１と同じ手順を用いて、実施例ＡＡＡ（１３６ｍｇ，０.５ｍｍｏｌ）および添加の１，２-ジクロロ-３-イソシアナトベンゼン（９８ｍｇ，０.５ｍｍｏｌ）を組み合わせて１-｛１-［３-（２-アミノ-２-オキソエチル）フェニル］-３-t-ブチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル｝-３-（２，３-ジクロロフェニル）尿素（６０ｍｇ，収率２６％）を得た。1Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6）：δ９.２３（ｓ，１Ｈ），８.７５（ｓ，１Ｈ），８.０４（ｍ，１Ｈ），７.５０（br ｓ，１Ｈ），７.４５-７.２５（ｍ，７Ｈ），６.９０（br ｓ，１Ｈ），６.３６（ｓ，１Ｈ），３.４２（ｓ，２Ｈ），１.２４（ｓ，９Ｈ）； ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５９（Ｍ＋Ｈ+）。
Figure 2008525502
実施例２４８（１００ｍｇ，０.２０ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、室温で、ＣＨ3ＮＨ2（５ｍＬ，２５％）ＭｅＯＨ溶液を添加した。混合物を５０℃で３時間加熱した。溶媒を除去した後、残渣を分取ＨＰＬＣで で精製して、１-｛３-t-ブチル-１-［３-（メチルアミノ）-２-オキソエチル］フェニル｝-１Ｈ-ピラゾール-５-イル｝-３-（２，３-ジクロロフェニル）尿素（７０ｍｇ，収率７４％）を得た。1Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6）：δ９.４０（br ｓ，１Ｈ），８.８４（ｓ，１Ｈ），８.０４-８.０２（ｍ，２Ｈ），７.４１-７.３３（ｍ，３Ｈ），７.２７-７.２５（ｍ，３ Ｈ），６.３４（ｓ，１Ｈ），３.４４（ｓ，２Ｈ），３.３４（ｓ，３Ｈ），１.２４（ｓ，９Ｈ）； ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７４（Ｍ＋Ｈ+）。
Figure 2008525502
レーガン（Regan）ら（J. Med. Chem.，45，2994（2002））の方法により、４-ヒドラジノ安息香酸エチルおよびピバロイルアセトニトリルから４-（３-t-ブチル-５-アミノ-１Ｈ-ピラゾール-１-イル）安息香酸エチル（３.６７ｍｍｏｌ）を調製した。
Figure 2008525502
実施例２０１と同じ手順を用いて、実施例ＭＭＭ（２８７ｍｇ，１.０ｍｍｏｌ）および２，３-ジフルオロフェニルアミン（１３４ｍｇ，１.０ｍｍｏｌ）を組み合わせて４-｛３-t-ブチル-５-［３-（２，３-ジフルオロフェニル）ウレイド］-１Ｈ-ピラゾール-１-イル｝安息香酸エチル（２５０ｍｇ，収率５７％）を得た。
Figure 2008525502
実施例２００と同じ手順を用いて、実施例３１４（２３０ｍｇ，０.５２ｍｍｏｌ）を還元し、１-｛３-t-ブチル-１-［４-（ヒドロキシメチル）フェニル］-１Ｈ-ピラゾール-５-イル｝-３-（２，３-ジフルオロ-フェニル）尿素（１６０ｍｇ，収率８０％）を得た。1Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6）：δ９.１４（ｓ，１Ｈ），８.９５（ｓ，１Ｈ），７.８４-６.８２（ｍ，７Ｈ），６.２５（ｓ，１Ｈ），５.２７（ｔ，Ｊ＝ ５.７Ｈｚ，１Ｈ），４.４２（br ｓ，２Ｈ），１.１４（ｓ，９Ｈ）； ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０１（Ｍ＋Ｈ+）。
Figure 2008525502
実施例２０１と同じ手順を用いて、実施例ＲＲ（５ｇ，１４.８ｍｍｏｌ）および１，２-ジクロロ-３-イソシアナトベンゼン（２.８ｇ，１５.０ｍｍｏｌ）を組み合わせて２-（４-｛３-t-ブチル-５-［３-（２，３-ジクロロフェニル）ウレイド］-１Ｈ-ピラゾール-１-イル｝フェニル）酢酸（２.１ｇ，収率２９％）を得た。１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）：δ９.２４（ｓ，１Ｈ），８.７７（ｓ，１Ｈ），８.０５（ｍ，１Ｈ），７.４７-７.３８（ｍ，４Ｈ），７.３０-７.２８（ｍ，２Ｈ），６.３６（ｓ，１Ｈ），４.０８（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ），２.７２（ｓ，２Ｈ），１.２５（ｓ，９Ｈ），１.１８（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）； ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８９（Ｍ＋Ｈ+）。
Figure 2008525502
実施例２０１と同じ手順を用いて、実施例ＺＺ（５ｇ，１４.８ｍｍｏｌ）および１，２-ジクロロ-３-イソシアナト-ベンゼン（２.８ｇ，１５.０ｍｍｏｌ）を組み合わせて２-（３-｛３-t-ブチル-５-［３-（２，３-ジクロロフェニル）ウレイド］-１Ｈ-ピラゾール-１-イル｝フェニル）酢酸エチル（２.１ｇ，収率２９％）を得た。1Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6）：δ９.２２（ｓ，１Ｈ），８.７５（ｓ，１Ｈ），８.０５（ｍ，１Ｈ），７.４６-７.２１（ｍ，６Ｈ），６.３５（ｓ，１Ｈ），４.０４（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ，），３.７２（ｓ，２Ｈ），１.２４（ｓ，９Ｈ），１.１６（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）； ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８９（Ｍ＋Ｈ+）.
Figure 2008525502
実施例ＫＫと同じ手順を用いて、ベンゾイルアセトニトリル（３００ｍｇ，２.１ｍｍｏｌ）および１-Boc-１-（３-カルビノール）フェニルヒドラジン（実施例ＫＫより，５００ｍｇ，２.１ｍｍｏｌ）を組み合わせ、上記のとおりＴＢＳＣｌで保護して、褐色油状の１-｛３-［（t-ブチルジメチルシリロキシ）メチル］フェニル｝-３-フェニル-１Ｈ-ピラゾール-５-アミンを得た（６５０ｍｇ，収率８２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８０（Ｍ＋Ｈ+）。
Figure 2008525502
実施例３０３と同じ手順を用いて、実施例ＹＹＹ（１２０ｍｇ，０.３２ｍｍｏｌ）および２，３-ジクロロフェニルイソシアナート（５９ｍｇ，０.３２ｍｍｏｌ）を組み合わせて１-｛３-フェニル-１-［３-（ヒドロキシメチル）フェニル］-１Ｈ-ピラゾール-５-イル｝-３-（２，３-ジクロロフェニル）尿素を白色粉で得た（２９ｍｇ，収率７１％）。1Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）：δ９.３７（ｓ，１Ｈ），８.８５（ｓ，１Ｈ），８.０８（ｍ，１Ｈ），７.８５（ｍ，２Ｈ），７.５８（ｓ，１Ｈ），７.３-７.５５（ｍ，８Ｈ），６.９５（ｓ，１Ｈ）， ５.３８（ｔ，Ｊ＝ ５.７Ｈｚ，１Ｈ），４.６１（ｄ，Ｊ＝ ５.７Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４５３（Ｍ＋Ｈ+）.
Figure 2008525502
実施例２０１と同じ手順を用いて、実施例ＭＭＭ（１ｇ，３.０９ｍｍｏｌ）および１，２-ジクロロ-３-イソシアナト-ベンゼン（０.７ｇ，３.７１ｍｍｏｌ）を組み合わせて４-｛３-t-ブチル-５-［３-（２，３-ジクロロフェニル）ウレイド］-１Ｈ-ピラゾール-１-イル｝安息香酸エチル（０.７ｇ，収率４８％）を得た。１Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6）：δ９.２０（br ｓ，１Ｈ），８.７７（br ｓ，１Ｈ），８.０４（ｍ，１Ｈ），７.４４（br ｓ，４Ｈ），７.２９-７.２６（ｍ，２Ｈ），６.３６（ｓ，１Ｈ），４.３１（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ），１.２７（ｓ，９Ｈ），１.２６（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 2008525502
実施例２００と同じ手順を用いて、実施例３６２（８０ｍｇ，０.１７ｍｍｏｌ） を還元し、１-｛３-t-ブチル-１-［４-（ヒドロキシメチル）フェニル］-１Ｈ-ピラゾール-５-イル｝-３-（２，３-ジクロロ-フェニル）尿素（５０ｍｇ，収率６８％）を得た。
1Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6）：δ９.２０（br ｓ，１Ｈ），８.７７（br ｓ，１Ｈ），８.０４（ｍ，１Ｈ） ７.４５（br ｓ，４Ｈ），７.３０-７.２５（ｍ，２Ｈ），６.３６（ｓ，１Ｈ），４.５５（ｓ，２Ｈ），１.２７（ｓ，９Ｈ）。
Figure 2008525502
実施例２０１と同じ手順を用いて、実施例ＳＳ（４.８６ｇ，１５ｍｍｏｌ）および １-イソシアナト-ナフタレン（３.３８ｇ，２０ｍｍｏｌ）を組み合わせて３-｛３-t-ブチル-５-［３-（ナフタレン-１-イル）ウレイド］-１Ｈ-ピラゾール-１-イル｝安息香酸エチル（１.２７ｇ，収率１９％）を得た。
Figure 2008525502
実施例２００と同じ手順を用いて、実施例３６６（１.４６ｇ，３.２１ｍｍｏｌ） を還元し、１-｛３-t-ブチル-１-［３-（ヒドロキシメチル）フェニル］-１Ｈ-ピラゾール-５-イル）-３-（ナフタレン-１-イル）- 尿素（１.１ｇ，収率８３％）を得た。これはさらに精製することなく用いられた。
Figure 2008525502
実施例２０１と同じ手順を用いて、実施例ＳＳ（１ｇ，３.０９ｍｍｏｌ）および １，２-ジクロロ-３-イソシアナト-ベンゼン（０.７ｇ，３.７１ｍｍｏｌ）を組み合わせて、３-｛３-t-ブチル-５-［３-（２，３-ジクロロフェニル）ウレイド］-１Ｈ-ピラゾール-１-イル｝安息香酸エチル（０.６ｇ，収率４１％）を得た。1Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6）：δ９.２４（br ｓ，１Ｈ），８.７０（br ｓ，１Ｈ），８.０５（ｔ，Ｊ＝ １.８Ｈｚ，１Ｈ），８.００（ｔ，Ｊ＝５.１Ｈz，１Ｈ），７.９７-７.９３（ｍ，１Ｈ），７.８４-７.８０（ｍ，１Ｈ），７.６７（ｔ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ），７.３９（ｄｄ，Ｊ＝ ４.８Ｈｚ，２Ｈ），６.３９（ｓ，１Ｈ），４.３１（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ），１.２７（ｓ，９Ｈ），１.２６（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 2008525502
実施例２００と同じ手順を用いて、実施例３７１（８０ｍｇ，０.１７ｍｍｏｌ）を還元し、１-［３-t-ブチル-１-（３-ヒドロキシメチル-フェニル）-１Ｈ-ピラゾール-５-イル］-３-（２，３- ジクロロフェニル）- 尿素（５０ｍｇ，収率６８％）を得た。1Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6）：δ９.２０（br ｓ，１Ｈ），８.７５（br ｓ，１Ｈ），８.０４（ｄｄ，Ｊ＝ ３.６および６Ｈｚ １Ｈ） ７.４９-７.４４（m ２Ｈ），７.３７-７.３２（ｍ，２Ｈ），７.３０-７.２８（ｍ，２Ｈ），６.３７（ｓ，１Ｈ），４.５６（ｓ，２Ｈ），１.２４（ｓ，９Ｈ）。
Figure 2008525502
実施例３９８と同じ手順を用いて、実施例２５０（２.０ｇ，４.４ｍｍｏｌ）をｉ鹸化し、２-（３-｛３-t-ブチル-５-［３-（２，３-ジクロロフェニル）ウレイド］-１Ｈ-ピラゾール-１-イル｝フェニル）酢酸（１.７ｇ，収率８４％）を得た。1Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6）：δ９.２６（ｓ，１Ｈ），８.７６（ｓ，１Ｈ），８.０３（ｍ，１Ｈ），７.４８-７.３５（ｍ，３Ｈ），７.２７-７.２５（ｍ，３Ｈ），６.３６（ｓ，１Ｈ），３.６４（ｓ，２Ｈ），１.２４（ｓ，９Ｈ）； ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６１（Ｍ＋Ｈ+）。
Figure 2008525502
実施例３９８と同じ手順を用いて、実施例３２１（２.０ｇ，４.１ｍｍｏｌ）を鹸化し、２-（４-｛５-t-ブチル-３-［３-（２，３-ジクロロフェニル）ウレイド］-２Ｈ-ピラゾール-１-イルl｝フェニル）酢酸（１.５ｇ，収率８０％）を得た。1Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6）：δ９.７０（ｓ，１Ｈ），９.００（ｓ，１Ｈ），７.９８（ｍ，１Ｈ），７.４６（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），７.３５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），７.２５-７.２４（ｍ，２Ｈ），６.３０（ｓ，１Ｈ），３.６１（ｓ，２Ｈ），１.２３（ｓ，９Ｈ）； ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６１（Ｍ＋Ｈ+）
Figure 2008525502
フェネチルアミン（６０.５ｇ，０.５ｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（６３.６ｇ，０.６ｍｏｌ）を含む酢酸エチル／水（８００ｍＬ，４：１）溶液に、０℃で、クロロギ酸エチル（６５.１ｇ，０.６ｍｏｌ）を１時間かけて滴下した。混合物を室温まで暖め、さらに１時間撹拌した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、 水および塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過および濃縮した粗固体をフラッシュ・クロマトグラフィで精製し、フェネチル-カルバミン酸エチル（９０.２ｇ）を得た。1Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）：δ７.３２-７.１８（ｍ，５Ｈ），４.７３（br ｓ，１Ｈ），４.１４-４.０８（ｑ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ），３.４４-３.４３（ｍ，２Ｈ），２.８３-２.７９（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ），１.２６-１.２１（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）。
フェネチル-カルバミン酸エチルエステル（７７.２ｇ，４０ｍｍｏｌ）のポリリン酸（３００ｍＬ）懸濁液を１４０−１６０℃ に加熱し、２.５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、氷水中に注意深く注ぎ込み、１時間撹拌した。水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３００ｍＬ）。有機相を合わせ、水、５％炭酸カリウム水溶液および塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過および濃縮した粗固体をフラッシュ・クロマトグラフィで精製し、３，４-ジヒドロ-２Ｈ-イソキノリン-１-オン（２４ｇ）を得た。1Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6）：δ７.９１（br ｓ，１Ｈ），７.８３（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ，），７.４３（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），７.３３-７.２５（ｍ，２Ｈ），３.３７-３.３２（ｍ，２Ｈ），２.８７（ｔ，Ｊ＝ ６.６Ｈｚ，２Ｈ）。
氷塩浴で冷却した硝酸およびスルホン酸の混合物（２００ｍＬ，１：１）に、，４-ジヒドロ-２Ｈ-イソキノリン-１-オン（１５ｇ，０.１０２ｍｏｌ）を１５分以上かけて滴下した。２時間撹拌後、得られた混合物を氷水中に注ぎ込み、３０分間撹拌した。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、空気中で乾燥して７-ニトロ-３，４-ジヒドロ-２Ｈ-イソキノリン-１-オン（１３ｇ）を得た。1Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6）：δ８.５３（ｄ，Ｊ＝ ２.４Ｈｚ，１Ｈ，），８.３１（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ），８.２９（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ），７.６２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ），３.４４-３.３９（ｍ，２Ｈ），３.０４（ｔ，Ｊ＝ ６.６Ｈｚ，２Ｈ）。
７-ニトロ-３，４-ジヒドロ-２Ｈ-イソキノリン-１-オン（１１.６ｇ，６０ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１.２ｇ，１０ ％）のメタノール懸濁液を、Ｈ2雰囲気（４０psi）下、室温で一夜撹拌した。混合物をセライトろ過し、メタノール洗浄した。ろ液を減圧蒸留し、８.２ｇの７-アミノ-３，４-ジヒドロ-２Ｈ-イソキノリン-１-オンを得た。これは、さらに精製することなく使用された。
氷水浴中、７-アミノ-３，４-ジヒドロ-２Ｈ-イソキノリン-１-オン（８.１ｇ，５０ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（１００ｍＬ）懸濁液に、亜硝酸ナトリウム（３.４５ｇ，５０ｍｍｏｌ）水溶液を反応混合物が５℃を超えることがない速度で滴下した。３０分間撹拌後、得られた混合物に、ＳｎＣｌ2（２２.５ｇ，０.１ｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（１５０ｍＬ）溶液を、氷水浴中０℃で滴下した。得られた混合物を、０℃で、さらに２時間撹拌した。沈殿物を吸引回収し、エーテル洗浄し、７-ヒドラジノ-３，４-ジヒドロ-２Ｈ-イソキノリン-１-オン（８.３ｇ）を得た。これは、さらに精製することなく使用された。
Figure 2008525502
実施例Ａ９（８.０ｇ，３７.６ｍｍｏｌ）および４，４-ジメチル-３-オキソ-ペンタンニトリル（５.６４ｇ，４５ｍｍｏｌ） のエタノール（１００ｍＬ）溶液および濃ＨＣｌ（１０ｍｌ）の混合物を、一夜加熱還流した。溶媒を除去した後、残渣をエーテル洗浄し、７-（５-アミノ-３-t-ブチル-ピラゾール-１-イル）-３，４-ジヒドロ-２Ｈ-イソキノリン-１-オン塩酸塩を黄色固体で得た（１１.５ｇ，収率９６％）。これは、さらに精製することなく使用された。
Figure 2008525502
実施例Ａ１０（２.０ｇ，６.２ｍｍｏｌ）のフレッシュＴＨＦ（５０ｍＬ）懸濁液に、０°、Ｎ2雰囲気下、Ｅｔ3Ｎ（１.７ｍＬ，１２.４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下した。３０分間撹拌後、混合物に、１，２-ジクロロ-３-イソシアナト-ベンゼン（１.４２ｇ，７.５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を注射器で滴下した。反応物を室温まで加熱し、一夜撹拌した。反応物を氷冷ＨＣｌ（１.０Ｎ）水溶液中に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。有機相を合わせ、塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ2ＳＯ４）、ろ過、濃縮した粗固体をフラッシュ・クロマトグラフィで精製し、１.２ｇの１-［３-t-ブチル-１-（１-オキソ-１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン-７-イルl）-１Ｈ-ピラゾール-５-イル］-３-（２，３-ジクロロフェニル）尿素（１.２ｇ，収率４１％）を得た。1Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ９.０８（br ｓ，１Ｈ），８.３４（br ｓ，１Ｈ），８.１５（br ｓ，１Ｈ），８.０２（ｍ，１Ｈ），７.６０（br ｓ，１Ｈ），７.５３（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ），７.２９（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ），７.１５-７.０９（ｍ，２Ｈ），６.６２（ｓ，１Ｈ），３.５（br，２Ｈ），３.９４（br，２Ｈ），１.３４（ｓ，９Ｈ）。
氷水浴中、１-［３-t-ブチル-１-（１-オキソ-１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン-７-イルl）-１Ｈ-ピラゾール-５-イル］-３-（２，３-ジクロロフェニル）尿素（１２０ｍｇ，０.２５ｍｍｏｌ）のフレッシュＴＨＦ（５０ｍＬ）懸濁液に、ＬＡＨ粉（５０ｍｇ，１.２７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られた混合物を３時間加熱還流し、氷塩浴中で冷却し、水およびＮａＯＨ水溶液でクエンチした。沈殿物をろ過し、ＴＨＦで洗浄し、ろ液を合わせて減圧下で蒸留し、１-［３-t-ブチル-１-（１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル）-１Ｈ-ピラゾール-５-イル］-３-（２，３-ジクロロフェニル）尿素（８０ｍｇ，収率７０％）を得た。1Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ７.９８（ｔ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ），７.４５-７.３９（ｍ，３Ｈ），７.２３（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，２Ｈ），６.４１（ｓ，１Ｈ），４.４１（ｓ，２Ｈ），３.５２（ｔ，Ｊ＝ ６.３Ｈｚ，２Ｈ），３.１９（ｔ，Ｊ＝ ６.３Ｈｚ，２Ｈ），１.３３（ｓ，９Ｈ）。
Figure 2008525502
実施例４０５と同じ手順を用いて、実施例Ａ１０（２.０ｇ，６.２ｍｍｏｌ）および １-イソシアナト-ナフタレン（１.２７ｇ，７.５ｍｍｏｌ）を組み合わせて１-［３-t-ブチル-１-（１-オキソ-１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル）-１Ｈ-ピラゾール-５-イル］-３-（ナフタレン-１-イル）尿素を得た。1Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）：δ８.５９（br ｓ，１Ｈ），８.３２（br ｓ，１Ｈ），８.０２（br ｓ，１Ｈ），７.８５-７.０４（ｍ，１０Ｈ），６.６２（ｓ，１Ｈ），３.４２（ｍ，２Ｈ），２.８３（ｍ，２Ｈ），１.３４（ｓ，９Ｈ）
実施例３０２と同じ手順を用いて、１-［３-t-ブチル-１-（１-オキソ-１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル）-１Ｈ-ピラゾール-５-イル］-３-（ナフタレン-１-イル）尿素.（１.５ｇ，３.３ｍｍｏｌ）を還元し、１-［３-t-ブチル-１-（１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン- ７-イル）-１Ｈ-ピラゾール-５-イル］-３-（ナフタレン- １-イル）尿素（１.０ｇ，収率６９％）を得た。1Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７.８６-６.９２（ｍ，１０ Ｈ），６.４４（ｓ，１Ｈ），３.０３（ｔ，Ｊ＝ ６Ｈｚ，２Ｈ），２.７０（ｔ，Ｊ＝ ６Ｈｚ，２Ｈ），１.３３（ｓ，９Ｈ）
以下の化合物を合成した。
Figure 2008525502
Figure 2008525502
Figure 2008525502
Figure 2008525502
Figure 2008525502
Figure 2008525502
ｐ３８-αキナーゼ阻害剤の親和性および生物学的評価
前述したとおり、式Ｉの阻害剤とリン酸化されてないｐ３８-αキナーゼとの結合を検出には蛍光結合分析が用いられる：J.レーガン（Regan）ら，Journal of Medicinal Chemistry（２００２）４５：２９９４参照。
１.Ｐ３８ＭＡＰキナーゼ結合分析
ｐ３８ＭＡＰキナーゼに対する低分子モジュレータの結合親和性をＳＫＦ８６００２をを蛍光プロ−ブとする競合試験を用いて、文献記載の方法（C.パージェリス（Pargellis）ら，Nature Structural Biology（２００２）９，２６８-２７２、J. レーガン（Regan）ら，J. Med. Chem.（２００２）４５，２９９４-３００８）を基に変更を加えて分析した。簡潔には、ｐ３８キナーゼ（Ｋd＝１８０ｎＭ）の強力な阻害剤であるＳＫＦ８６００２は、該キナーゼとの結合により、３４０ｎｍで励起したとき４２０ｎｍ近辺に発光蛍光を示す。すなわち、ｐ３８キナーゼに対する阻害剤の結合親和性は、ＳＫＦ８６００２から蛍光を低減させる能力として測定することができる。この分析は、ポーラスター（Polarstar）光学プレートリーダー（ＢＭＧ）上の３８４プレート（Greiner uclear３８４プレート）において実施された。通常、反応混合物は、ｐＨ７，０.１５％（w/v）n-オクチルグルコシドおよび２ｍＭ ＥＤＴＡを含有し、最終的に６５μｌ容量の２０ｍＭビス-トリスプロパン緩衝液中に、１μＭのＳＫＦ８６００２，８０ｎＭのｐ３８キナーゼおよび各種濃度の阻害剤を含むものであった。反応は、酵素の添加により阻害された。４２０ｎｍでの発光および３４０ｎｍでの励起を読取る前に、プレートを室温（〜２５℃）で２時間培養した。コントロール（阻害剤の不存在）とのｒｆｕ（相対的蛍光単位）値の比較として、各濃度の阻害剤での阻害％が算出された。阻害剤についてのＩＣ50値は、プリズム（Prism）を用いて、ある濃度範囲の阻害剤から得られる％阻害値から算出した。
時間依存的阻害性の評価では、０.５，１，２，３，４および６時間などの多重反応時点でプレートを読み取った。各時点でのＩＣ50値を算出した。ＩＣ50値が反応時間とともに減少していれば（４時間で２倍以上）、阻害性は時間依存性であると評価した。これを以下の表１に示す。
Figure 2008525502
ヒト末梢血単核白血球細胞分析
ヒト末梢血単核白血球は、ウェルカー（Welker）P.ら（International Archives Allergy and Immunology（１９９６）１０９：１１０）の記載に従い、試験化合物の非存在下、２５ｎｇ／ｍＬリポ多糖体（ＬＰＳ）で誘発し、１６時間培養した。ＬＰＳ誘発の腫瘍壊死因子-α（ＴＮＦ-α）サイトカイン放出量を市販品として入手可能な酵素免疫吸着法（ＥＬＩＳＡ）キットにより測定した。試験化合物を、そのＴＮＦ-α放出抑制能力について評価した。表２は、本発明の試験化合物によるＴＮＦ-α放出抑制についてのＩＣ50値を示し、ここで、ＩＣ50値のμＭ濃度は、試験化合物を含まないコントロール実験に対し、ヒト末梢血単核白血球からのＴＮＦ-α放出の５０％阻害が得られるときの試験化合物の濃度である。
Figure 2008525502
Figure 2008525502
Ａｂｌキナーゼ分析
分析Ａ１
Ａｂｌキナーゼの活性を、ピルビン酸キナーゼ／乳酸脱水酵素系とのカプリングを介したキナーゼ反応由来のＡＤＰ生成にしたがって分析した（たとえば、シンドラー（Schindler）ら、Science（２０００）２８９，１９３８-１９４２）。この分析では、ＮＡＤＨの酸化（すなわちＡ340ｎｍにおける減少）を分光光度的に連続的に測定した。反応混合物（１００μｌ）は、０.１３％オクチルグルコシド，１３ｍＭのＭｇＣｌ2 および３.５％ＤＭＳＯ濃度を含むｐＨ７.５の６０ｍＭトリス緩衝液中、Ａｂｌキナーゼ（１.９ｎＭ，みかけ濃度），ペプチド基質（EAIYAAPFAKKK，０.２ｍＭ），ピルビン酸キナーゼ（３.５単位），乳酸脱水酵素（５.５単位），ホスホエノルピルビン酸（１ｍＭ），およびＮＡＤＨ（０.２８ｍＭ）を含んでいた。ＡＴＰ（０.２ｍＭ，最終濃度）の添加により反応を開始した。３４０ｎｍにおける吸収を、ポーラスター光学プレートリーダー（ＢＭＧ）上、３０℃で３時間連続観察した。１時間から２時間の時間枠を用いて反応速度を算出した。反応速度を、コントロール（すなわち試験化合物なし）の反応速度と比較することにより％阻害を求めた。グラフパッド・プリズムソフトウェアパッケージにより実行されるソフトウェアルーチンを用いて、ある範囲の阻害剤濃度で決定された一連の％阻害値からＩＣ50値を算出した。
分析Ａ２
Ａｂｌキナーゼ分析Ａ２は、（１）みかけ濃度１.１ｎＭの酵素を用い、（２）反応を、ＡＴＰで開始する前に３０℃で２時間予備的に培養し、（３）０.５ｍＭのＡＴＰ（最終濃度）を用いて反応を開始したことを除き、分析Ａ１と同様に行なった。
スクリーニングに用いられたＡｂｌタンパク配列：
SPNYDKWEMERTDITMKHKLGGGQYGEVYEGVWKKYSLTVAVKTLKEDTMEVEEFLKEAAVMKEIKHPNLVQLLGVCTREPPFYIITEFMTYGNLLDYLRECNRQEVNAVVLLYMATQISSAMEYLEKKNFIHRDLAARNCLVGENHLVKVADFGLSRLMTGDTYTAHAGAKFPIKWTAPESLAYNKFSIKSDVWAFGVLLWEIATYGMSPYPGIDLSQVYELLEKDYRMERPEGCPEKVYELMRACWQWNPSDRPSFAEIHQAFETMFQESSISDEVEKELGK
ＫＤＲキナーゼ分析
分析Ｋ１
ＫＤＲキナーゼの活性を、ピルビン酸キナーゼ／乳酸脱水酵素系とのカプリングを介したキナーゼ反応由来のＡＤＰ生成にしたがって分析した（たとえば、シンドラー（Schindler）ら、Science（２０００）２８９，１９３８-１９４２）。この分析では、ＮＡＤＨの酸化（すなわちＡ340ｎｍにおける減少）を分光光度的に連続的に測定した。反応混合物（１００μｌ）は、０.１３％オクチルグルコシド，１３ｍＭのＭｇＣｌ2，６.８ｍＭのＤＴＴ，および３.５％ＤＭＳＯ濃度を含むｐＨ７.５の６０ｍＭトリス緩衝液中、ＫＤＲ（１.５ｎＭ〜７.１ｎＭ，みかけ濃度），ポリＥ4Ｙ（１ｍｇ／ｍｌ），ピルビン酸キナーゼ（３.５単位），乳酸脱水酵素（５.５単位），ホスホエノルピルビン酸（１ｍＭ），およびＮＡＤＨ（０.２８ｍＭ）を含んでいた。ＡＴＰ（０.２ｍＭ，最終濃度）の添加により反応を開始した。３４０ｎｍにおける吸収を、ポーラスター光学プレートリーダー（ＢＭＧ）上、３０℃で３時間連続観察した。１時間から２時間の時間枠を用いて反応速度を算出した。反応速度を、コントロール（すなわち試験化合物なし）の反応速度と比較することにより％阻害を求めた。グラフパッド・プリズムソフトウェアパッケージにより実行されるソフトウェアルーチンを用いて、ある範囲の阻害剤濃度で決定された一連の％阻害値からＩＣ50値を算出した。
分析Ｋ２
ＫＤＲキナーゼ分析Ｋ２は、（１）みかけ濃度２.１ｎＭの酵素を用い、（２）反応を、ＡＴＰで開始する前に３０℃で２時間予備的に培養し、（３）１.０ｍＭのＡＴＰ（最終濃度）を用いて反応を開始したことを除き、分析Ａ１と同様に行なった。
スクリーニングに用いられたＫＤＲタンパク配列：
DPDELPLDEHCERLPYDASKWEFPRDRLKLGKPLGRGAFGQVIEADAFGIDKTATCRTVAVKMLKEGATHSEHRALMSELKILIHIGHHLNVVNLLGACTKPGGPLMVIVEFCKFGNLSTYLRSKRNEFVPYKVAPEDLYKDFLTLEHLICYSFQVAKGMEFLASRKCIHRDLAARNILLSEKNVVKICDFGLARDIYKDPDYVRKGDARLPLKWMAPETIFDRVYTIQSDVWSFGVLLWEIFSLGASPYPGVKIDEEFCRRLKEGTRMRAPDYTTPEMYQTMLDCWHGEPSQRPTFSELVEHLGNLLQANAQQD
Ｂ-Ｒａｆ（Ｖ５９９Ｅ）キナーゼ分析
分析Ｂ１
Ｂ-Ｒａｆ（Ｖ５９９Ｅ）キナーゼの活性を、ピルビン酸キナーゼ／乳酸脱水酵素系とのカプリングを介したキナーゼ反応由来のＡＤＰ生成にしたがって分析した（たとえば、シンドラー（Schindler）ら、Science（２０００）２８９，１９３８-１９４２）。この分析では、ＮＡＤＨの酸化（すなわちＡ340ｎｍにおける減少）を分光光度的に連続的に測定した。反応混合物（１００μｌ）は、０.１３％オクチルグルコシドおよび３.５％ＤＭＳＯ濃度を含むｐＨ７.５の６０ｍＭトリス緩衝液中、Ｂ-Ｒａｆ（Ｖ５９９Ｅ）キナーゼ（０.３４ｎＭみかけ濃度，構築１），リン酸化されてない，全長ＭＥＫ１（４２ｎＭ），ＭｇＣｌ2（１３ｍＭ），ピルビン酸キナーゼ（３.５単位），乳酸脱水酵素（５.５単位），ホスホエノルピルビン酸（１ｍＭ），およびＮＡＤＨ（０.２８ｍＭ）を含んでいた。試験化合物を反応混合物とともに３０℃で２時間培養した。ＡＴＰ（０.２ｍＭ，最終濃度）の添加により反応を開始した。３４０ｎｍにおける吸収を、ポーラスター光学プレートリーダー（ＢＭＧ）上、３０℃で３時間連続観察した。１.５時間から２.５時間の時間枠を用いて反応速度を算出した。反応速度を、コントロール（すなわち試験化合物なし）の反応速度と比較することにより％阻害を求めた。グラフパッド・プリズムソフトウェアパッケージにより実行されるソフトウェアルーチンを用いて、ある範囲の阻害剤濃度で決定された一連の％阻害値からＩＣ50値を算出した。
分析Ｂ２
（１）２ｎＭのみかけ濃度を用いた構築２、（２）反応を、ＡＴＰで開始する前に３０℃で１時間予備的に培養し、（３）読み取り時間枠を０.５時間から１.５時間としたことことを除き、分析Ｂ１と同様に行なった。
スクリーニングに用いられたＢ-Ｒａｆ（Ｖ５９９Ｅ）構築１タンパク配列：
KSPGQRERKSSSSSEDRNRMKTLGRRDSSDDWEIPDGQITVGQRIGSGSFGTVYKGKWHGDVAVKMLNVTAPTPQQLQAFKNEVGVLRKTRHVNILLFMGYSTKPQLAIVTQWCEGSSLYHHLHIIETKFEMIKLIDIARQTAQGMDYLHAKSIIHRDLKSNNIFLHEDLTVKIGDFGLATEKSRWSGSHQFEQLSGSILWMAPEVIRMQDKNPYSFQSDVYAFGIVLYELMTGQLPYSNINNRDQIIFMVGRGYLSPDLSKVRSNCPKAMKRLMAECLKKKRDERPLFPQILASIELLARSLPKIHRSASEPSLNRAGFQTEDFSLYACASPKTPIQAGGYGAFPVH
スクリーニングに用いられたＢ-Ｒａｆ（Ｖ５９９Ｅ）構築２タンパク配列：
EDRNRMKTLGRRDSSDDWEIPDGQITVGQRIGSGSFGTVYKGKWHGDVAVKMLNVTAPTPQQLQAFKNEVGVLRKTRHVNILLFMGYSTKPQLAIVTQWCEGSSLYHHLHIIETKFEMIKLIDIARQTAQGMDYLHAKSIIHRDLKSNNIFLHEDLTVKIGDFGLATEKSRWSGSHQFEQLSGSILWMAPEVIRMQDKNPYSFQSDVYAFGIVLYELMTGQLPYSNINNRDQIIFMVGRGYLSPDLSKVRSNCPKAMKRLMAECLKKKR DERPLFPQILASIELLARSLPKIHR
スクリーニングに用いられたＭＥＫ１タンパク配列：
MELKDDDFEKISELGAGNGGVVFKVSHKPSGLVMARKLIHLEIKPAIRNQIIRELQVLHECNSPYIVGFYGAFYSDGEISICMEHMDGGSLDQVLKKAGRIPEQILGKVSIAVIKGLTYLREKHKIMHRDVKPSNILVNSRGEIKLCDFGVSGQLIDSMANSFVGTRSYMSPERLQGTHYSVQSDIWSMGLSLVEMAVGRYPIPPPDAKELELMFGCQVEGDAAETPPRPRTPGRPLSSYGMDSRPPMAIFELLDYIVNEPPPKLPSGVFSLEFQDFVNKCLIKNPAERADLKQLMVHAFIKRSDAEEVDFAGWLCSTIGLNQPSTPTHAAGV
Ｐ-３８αキナーゼ分析
分析Ｐ１
リン酸化ｐ-３８αキナーゼの活性を、ピルビン酸キナーゼ／乳酸脱水酵素系とのカプリングを介したキナーゼ反応由来のＡＤＰ生成にしたがって分析した（たとえば、シンドラー（Schindler）ら、Science（２０００）２８９，１９３８-１９４２）。この分析では、ＮＡＤＨの酸化（すなわちＡ340ｎｍにおける減少）を分光光度的に連続的に測定した。反応混合物（１００μｌ）は、１３０μＭのn-ドデシル-β-D-マルトピラノシドおよび３.５％ＤＭＳＯ濃度を含むｐＨ７.５の６０ｍＭトリス緩衝液中、リン酸化ｐ-３８αキナーゼ（７.１-９ｎＭみかけ濃度），ペプチド基質（IPTSPITTTYFFFKKK-ＯＨ，０.２ｍＭ），ＭｇＣｌ2（１３ｍＭ），ピルビン酸キナーゼ（３.５単位），乳酸脱水酵素（５.５単位），ホスホエノルピルビン酸（１ｍＭ），およびＮＡＤＨ（０.２８ｍＭ）を含んでいた。ＡＴＰ（０.３ｍＭ最終濃度）添加前に、試験化合物を上記反応混合物とともに３０℃で２時間培養した。３４０ｎｍにおける吸収を、ポーラスター（Polarstar）光学プレートリーダー（ＢＭＧ）上、３０℃で３時間連続観察した。１.５時間から２.５時間の時間枠を用いて反応速度を算出した。反応速度を、コントロール（すなわち試験化合物なし）の反応速度と比較することにより％阻害を求めた。グラフパッド・プリズム（GraphPad Prism）ソフトウェアパッケージにより実行されるソフトウェアルーチンを用いて、ある範囲の阻害剤濃度で決定された一連の％阻害値からＩＣ50値を算出した。
分析Ｐ２
（１）反応が予備的培養されなかったことを除き、分析Ｐ１と同様に行なった。
スクリーニングに用いられたＰ３８-αタンパク配列：
MSQERPTFYRQELNKTIWEVPERYQNLSPVGSGAYGSVCAAFDTKTGLRVAVKKLSRPFQSIIHAKRTYRELRLLKHMKHENVIGLLDVFTPARSLEEFNDVYLVTHLMGADLNNIVKCQKLTDDHVQFLIYQILRGLKYIHSADIIHRDLKPSNLAVNEDCELKILDFGLARHTDDEMTGYVATRWYRAPEIMLNWMHYNQTVDIWSVGCIMAELLTGRTLFPGTDHINQLQQIMRLTGTPPAYLINRMPSHEARNYIQSLTQMPKMNFANVFIGANPLAVDLLEKMLVLDSDKRITAAQALAHAYFAQYHDPDDEPVADPYDQSFESRDLLIDEWKSLTYDEVISFVPPPLDQEEMES
Figure 2008525502
Figure 2008525502
Figure 2008525502
Figure 2008525502
Figure 2008525502
Figure 2008525502
Figure 2008525502

Claims (23)

  1. 式ＩＡで示される化合物：
    Figure 2008525502
    式中、
    Ｒ1は、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群より選ばれ；
    ＸおよびＹは、各個別に、-Ｏ-，-Ｓ-，-ＮＲ6-，-ＮＲ6ＳＯ2-，-ＮＲ6ＣＯ-，アルキニル，アルケニル，アルキレン，-Ｏ（ＣＨ2）h-および-ＮＲ6（ＣＨ2）h-からなる群より選ばれ、ここで、各ｈは各個別に、１，２，３または４からなる群より選ばれ、アルキレン（好ましくはＣ1−Ｃ18、より好ましくはＣ1−Ｃ12），-Ｏ（ＣＨ2）h-および-ＮＲ6（ＣＨ2）h-には、それぞれ、そこに存在するメチレン基の１つが、任意に、側鎖オキソ基に二重結合していてもよく、ただし-Ｏ（ＣＨ2）h-での側鎖オキソ基の導入はエステル結合を形成しないことを除く；
    Ａは、芳香族，単環複素環および二環複素環からなる群より選ばれ；
    Ｄは、フェニルまたはピラゾリル，ピロリル，イミダゾリル，オキサゾリル，チアゾリル，フリル，オキサジアゾリル，チアジアゾリル，チエニル，ピリジルおよびピリミジルからなる群より選ばれる５もしくは６員の複素環であり；
    Ｅは、フェニル，ピリジニル，およびピリミジニルからなる群より選ばれ；
    Ｌは、-Ｃ（Ｏ）-および-Ｓ（Ｏ）2-からなる群より選ばれ；
    ｊは、０または１；
    ｋは、０または１；
    ｍは、０または１；
    ｎは、０または１；
    ｑは、０または１；
    ｔは、０または１；
    ｕは、１，２，３または４；
    ｖは、１，２または３；
    ｘは、１または２；
    Ｑは、下記からなる群より選ばれ、
    Figure 2008525502
    Figure 2008525502
    Ｒ4基は、各個別に、-Ｈ，アルキル（ここでの１または複数の炭素原子は、任意に、ヒドロキシ基で置換されていてもよい），分枝アルキル（ここでの１または複数の炭素原子は、任意に、ヒドロキシ基で置換されていてもよい），アミノアルキル，アルコキシアルキル，アリール，アラルキル，複素環，および複素環アルキルからなる群より選ばれる、ただし該Ｒ4成分はＱ上の環窒素原子上に直接結合したα−炭素原子上にヘテロ原子を配置する場合を除く；
    ２つのＲ4基が同一原子に結合しているとき、２つのＲ4基は、任意に脂肪環性または複素環性の４−７員環を形成してもよく；
    Ｒ5は、各個別に、-Ｈ，アルキル，アリール，複素環，アルキルアミノ，アリールアミノ，シクロアルキルアミノ，複素環アミノ，ヒドロキシ，アルコキシ，アリーロキシ，アルキルチオ，アリールチオ，シアノ，ハロゲン，パーフルオロアルキル，アルキルカルボニル，およびニトロからなる群より選ばれ；
    Ｒ6は、各個別に、-Ｈ，アルキル，アリル（allyl），およびβ-トリメチルシリルエチルからなる群より選ばれ；
    Ｒ8は、各個別に、アルキル（ここでの１または複数の炭素原子は、任意に、ヒドロキシ基で置換されていてもよい），分枝アルキルＣ4−Ｃ7（ここでの１または複数の炭素原子は、任意に、ヒドロキシ基で置換されていてもよい），フェニル，ナフチル，アラルキル，複素環，および複素環アルキルからなる群より選ばれ；
    Ｒ9 基は、各個別に、-Ｈ，−Ｆ，アルキニルＣ2−Ｃ5，アルキル，およびパーフルオロアルキルＣ1−Ｃ3からなる群より選ばれ、２つのＲ9基が双生アルキル基であるとき、該双生アルキル基が環化して３−６員環を形成してもよく；
    Ｒ9'基 は、独立にかつ各個別に、-Ｈ，−Ｆ，アルキル（Ｃ1−Ｃ6），およびパーフルオロアルキルＣ1−Ｃ3からなる群より選ばれ、２つのＲ9'基が双生アルキル基であるとき、該双生アルキル基が環化して３−６員環を形成してもよく；
    Ｒ10は、アルキルまたはフルオロアルキル（ここでのフルオロアルキル部分は、部分的または完全フッ素化されており）であり；
    Ｇは、アルキレン，Ｎ(Ｒ4），Ｏであり；
    Ｗは、ＣＨまたはＮであり；
    Ｚは、各個別に、-Ｏ-および-Ｎ(Ｒ4）-からなる群より選ばれ；かつ
    式（ＩＡ）の各環は、１または複数のＲ7を任意に含み、該Ｒ7は、各個別に、-Ｈ，アルキル、アリール，複素環，アルキルアミノ，アリールアミノ，シクロアルキルアミノ，複素環アミノ，ヒドロキシ，アルコキシ，アリーロキシ，アルキルチオ，アリールチオ，シアノ，ハロゲン，ニトロ，アルキルスルフィニル，アルキルスルホニル，アミノスルホニル，アルキルアミノスルホニル，ジアルキルアミノスルホニル，アミノカルボニル，アルキルアミノカルボニル，ジアルキルアミノカルボニル，カルボニルアミノ，カルボニルＮＨ（アルキル），カルボニルＮ（アルキル）2，およびパーフルオロアルキルからなる群より選ばれる非干渉性置換基であり、ここで、上記アリールまたは複素環の環は、任意にハロゲン，シアノ，またはＣ1−Ｃ3アルキル置換基をさらに有していてもよい；
    ただし、以下を除く：
    ＱがＱ-７，ｑが０，かつＲ5およびＤがフェニルであるとき、Ａはフェニル，オキサゾリル，ピリジル，ピリミジル，ピラゾリル，またはイミダゾリルではなく；
    ＱがＱ-８であるとき、Ｙは-ＣＨ2Ｏ-ではなく；
    ＱがＱ-１０，ｔが０，かつＥはフェニルであるとき、Ｅ上のＲ7はいずれもo-アルコキシではなく；
    ＱがＱ-１１，ｔが０，かつＥはフェニルであるとき、Ｅ上のＲ7はいずれもo-アルコキシではなく；
    ＱがＱ-２２であるとき、式（Ｉ）の化合物は以下の群より選ばれ、
    Figure 2008525502
    ＱがＱ-２４，Ｑ-２５，Ｑ-２６，またはＱ-３１であるとき、式（Ｉ）の化合物は以下の群より選ばれ、
    Figure 2008525502
    ここで、Ｗは、各個別に、-ＣＨ-および-Ｎ-からなる群より選ばれる；
    Ｇ1は、各個別に、-Ｏ-，-Ｓ-，および-Ｎ（Ｒ4）-からなる群より選ばれ；＊は、以下に示すとおりＱ-２４，Ｑ-２５，Ｑ-２６，またはＱ-３１への結合位であり：
    Figure 2008525502
    ここで、Ｚは、各個別に、-Ｏ-および-Ｎ（Ｒ4）-からなる群より選ばれる；
    ＱがＱ-３５Ｃであるとき、式Ｉの化合物は、
    Figure 2008525502
    ではない。
  2. Ｒ1が、アリール，６−５縮合ヘテロアリール，６−５縮合複素環，５−６縮合ヘテロアリール，５−６縮合複素環および単環複素環からなる群より選ばれる、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ1が、フェニル，ナフチル，インデニル，インダニル，ピロリル，フリル，チエニル，オキサゾリル，チアゾリル，イソオキサゾリル，イソチアゾリル，イミダゾリル，ピラゾリル，オキサジアゾリル，チアジアゾリル，トリアゾリル，テトラゾリル，ピリジニル，ピリミジニル，ピラジニル，ピリダジニル，トリアジニル，インドリル，イソインドリル，インダゾリル，ベンゾフラニル，ベンゾチエニル，ベンゾチアゾリル，ベンゾオキサゾリル，ベンゾイソオキサゾリル，ベンゾイソチアゾリル，ベンゾイミダゾリル，ベントリアゾリル，イミダゾピリジニル，プリニル，フタルイミジル，フタルイミジニル，ピラジニルピリジニル，ピリミジノピリジニル，ピリミジノピリミジニル，シンノリニル，キノキサリニル，キナゾリニル，キノリニル，イソキノリニル，フタラジニル，ベンゾジオキシル，インドリニル，ベンゾイソチアゾリン-１,１,３-トリオニル，ジヒドロキノリニル，テトラヒドロキノリニル，ジヒドロイソキノリル，テトラヒドロイソキノリニル，ベンゾアゼピニル，ベンゾジアゼピニル，ベンゾオキサピニル，およびベンゾオキサゼピニルからなる群より選ばれる請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ1が、オキセタニル，アゼタジニル，イミダゾロニル，テトラヒドロフラニル，ピロリジニル，ピロリンジオニル，ピラニル，チオピラニル，テトラヒドロピラニル，ジオキサリニル，ピペリジニル，ピペリジノニル，モルホリニル，チオモルホリニル，ピペラジニル，ピペラジノニル，アゼピニル，オキセピニル，およびジアゼピニルからなる群より選ばれる請求項２に記載の化合物。
  5. Ｒ1が、下記からなる群より選ばれる、請求項１に記載の化合物：
    Figure 2008525502
    Ｒ2は、各個別に、-Ｈ，アルキル，アミノ，アルキルアミノ，アリールアミノ，シクロアルキルアミノ，複素環アミノ，ハロゲン，アルコキシ，およびヒドロキシからなる群より選ばれ；
    Ｒ3は、各個別に、-Ｈ，アルキル，アルキルアミノ，アリールアミノ，シクロアルキルアミノ，複素環アミノ，アルコキシ，ヒドロキシ，シアノ，ハロゲン，パーフルオロアルキル，アルキルスルフィニル，アルキルスルホニル，Ｒ4ＮＨＳＯ2-，および-ＮＨＳＯ2Ｒ4からなる群より選ばれる。
  6. Ａが、芳香族系，単環複素環系，および二環複素環系の環からなる群より選ばれ；特に好ましくはフェニル，ナフチル，ピリジル，ピリミジル，チエニル，フリル，ピロリル，チアゾリル，イソチアゾリル，オキサキソリル，イソオキサゾリル，イミダゾリル，オキサジアゾリル，チアジアゾリル，インドリル，インダゾリル，ベンゾイミダゾリル，ベンゾトリアゾリル，イソキノリル，キノリル，ベンゾチアゾリル，ベンゾフラニル，ベンゾチエニル，ピラゾリルピリミジニル，イミダゾピリミジニル，プリニル，および
    Figure 2008525502
    （式中、Ｗ1は、各個別に、-ＣＨ-および-Ｎ-からなる群より選ばれる）
    からなる群より選ばれる、請求項１に記載の化合物。
  7. 下記式で示される請求項１に記載の化合物：
    Figure 2008525502
    式中、Ｒ7は、t-ブチル，ＣＦ3，フェニル，またはチエニルからなる群より選ばれる。
  8. 下記式で示される請求項１に記載の化合物：
    Figure 2008525502
    式中、Ｒ7は、ハロゲン置換基を有するフェニルまたはＣ3−Ｃ6炭素環からなる群より選ばれる。
  9. Figure 2008525502
    で示される請求項７に記載の化合物。
  10. Figure 2008525502
    で示される請求項８に記載の化合物。
  11. 式Ｉの化合物が下記からなる群より選ばれる請求項７に記載の化合物：
    ２-(３-(５-(３-(２,３-ジクロロフェニル)ウレイド)-３-フェニル-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)フェニル)酢酸，２-(３-(５-(３-(２,３-ジクロロフェニル)ウレイド)-３-(チオフェン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)フェニル)酢酸，２-(３-(５-(３-(２,３-ジクロロフェニル)ウレイド)-３-(チオフェン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)フェニル)酢酸，２-(４-(５-(３-(２,３-ジクロロフェニル)ウレイド)-３-フェニル-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)フェニル)酢酸，２-(４-(５-(３-(２,３-ジクロロフェニル)ウレイド)-３-(チオフェン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)フェニル)酢酸，２-(４-(５-(３-(２,３-ジクロロフェニル)ウレイド)-３-(チオフェン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)フェニル)プロパン酸，２-(４-(５-(３-(２,３-ジクロロフェニル)ウレイド)-３-(チオフェン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)フェニル)酢酸，２-(４-(５-(３-(２,３-ジクロロフェニル)ウレイド)-３-(チオフェン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)フェニル)酢酸メチル，１-(１-(３-(２-アミノ-２-オキソエチル)フェニル)-３-フェニル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-(２,３-ジクロロフェニル)尿素，１-(１-(３-(２-アミノ-２-オキソエチル)フェニル)-３-(チオフェン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-(２,３-ジクロロフェニル)尿素，１-(１-(３-(２-アミノ-２-オキソエチル)フェニル)-３-(チオフェン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-(２,３-ジクロロフェニル)尿素，１-(１-(３-(１-アミノ-１-オキソプロパン-２-イル)フェニル)-３-(チオフェン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-(２,３-ジクロロフェニル)尿素，１-(２,３-ジクロロフェニル)-３-(１-(３-(２-(２-ヒドロキシエチルアミノ)-２-オキソエチル)フェニル)-３-フェニル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)尿素，１-(２,３-ジクロロフェニル)-３-(１-(３-(２-(２-ヒドロキシエチルアミノ)-２-オキソエチル)フェニル)-３-(チオフェン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)尿素，１-(２,３-ジクロロフェニル)-３-(１-(３-(２-(２-ヒドロキシエチルアミノ)-２-オキソエチル)フェニル)-３-(チオフェン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)尿素，１-(２,３-ジクロロフェニル)-３-(１-(３-(２-(２,３-ジヒドロキシプロピルアミノ)-２-オキソエチル)フェニル)-３-(チオフェン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)尿素，１-(２,３-ジクロロフェニル)-３-(１-(３-(２-(１,３-ジヒドロキシプロパン-２-イルアミノ)-２-オキソエチル)フェニル)-３-(チオフェン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)尿素，１-(２,３-ジクロロフェニル)-３-(１-(３-(２-((S)-３-ヒドロキシピロリジン-１-イル)-２-オキソエチル)フェニル)-３-(チオフェン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)尿素，１-(３-tert-ブチル-１-(３-(２-((R)-３-(ジメチルアミノ)ピロリジン-１-イル)-２-オキソエチル)フェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-(２,３-ジクロロフェニル)尿素，１-(３-tert-ブチル-１-(３-(２-((S)-３-(ジメチルアミノ)ピロリジン-１-イル)-２-オキソエチル)フェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-(２,３-ジクロロフェニル)尿素，１-(１-(４-(２-アミノ-２-オキソエチル)フェニル)-３-(チオフェン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-(２,３-ジクロロフェニル)尿素，１-(１-(４-(２-アミノ-２-オキソエチル)フェニル)-３-(チオフェン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-(２,３-ジクロロフェニル)尿素，１-(２,３-ジクロロフェニル)-３-(１-(４-(２-(２-ヒドロキシエチルアミノ)-２-オキソエチル)フェニル)-３-フェニル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)尿素，１-(２,３-ジクロロフェニル)-３-(１-(４-(２-(２,３-ジヒドロキシプロピルアミノ)-２-オキソエチル)フェニル)-３-(チオフェン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)尿素，１-(２,３-ジクロロフェニル)-３-(１-(４-(２-(１,３-ジヒドロキシプロパン-２-イルアミノ)-２-オキソエチル)フェニル)-３-(チオフェン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)尿素，１-(２,３-ジクロロフェニル)-３-(１-(４-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)-２-オキソエチル)フェニル)-３-フェニル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)尿素，１-(２-(４-(３-tert-ブチル-５-(３-(２,３-ジクロロフェニル)ウレイド)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)フェニル)アセチル)ピペリジン-３-カルボン酸，(R)-１-(２,３-ジクロロフェニル)-３-(１-(４-(２-(２-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-１-イル)-２-オキソエチル)フェニル)-３-フェニル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)尿素，(S)-１-(３-tert-ブチル-１-(４-(２-(３-ヒドロキシピロリジン-１-イル)-２-オキソエチル)フェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-(２,３-ジクロロフェニル)尿素，(R)-１-(３-tert-ブチル-１-(４-(２-(３-(ジメチルアミノ)ピロリジン-１-イル)-２-オキソエチル)フェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-(２,３-ジクロロフェニル)尿素，(R)-１-(３-tert-ブチル-１-(４-(２-(３-(ジメチルアミノ)ピロリジン-１-イル)-２-オキソエチル)フェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-(２,３-ジクロロフェニル)尿素，１-(３-tert-ブチル-１-(３-((２,４,５-トリオキソイミダゾリジン-１-イル)メチル)フェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-(２,３-ジクロロフェニル)尿素，１-(２,３-ジクロロフェニル)-３-(１-(３-(ヒドロキシメチル)フェニル)-３-フェニル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)尿素，１-(２,３-ジクロロフェニル)-３-(１-(３-(ヒドロキシメチル)フェニル)-３-(チオフェン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)尿素，３-(３-(５-(３-(２,３-ジクロロフェニル)ウレイド)-３-(チオフェン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)フェニル)-２-メチルプロパン酸，１-(１-(３-(２-アミノ-２-オキソエチル)フェニル)-３-tert-ブチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-(２,３,４-トリフルオロフェニル)尿素，２-(４-(３-tert-ブチル-５-(３-(２,３,４-トリフルオロフェニル)ウレイド)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)フェニル)酢酸，１-(１-(３-(ヒドロキシメチル)フェニル)-３-(チオフェン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-(２,３,４-トリフルオロフェニル)尿素，１-(１-(３-(２-アミノ-２-オキソエチル)フェニル)-３-tert-ブチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-(２,４,５-トリフルオロフェニル)尿素，１-(１-(３-(２-アミノ-２-オキソエチル)フェニル)-３-tert-ブチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-(２,３-ジフルオロフェニル)尿素，１-(１-(３-(２-アミノ-２-オキソエチル)フェニル)-３-tert-ブチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-(２,４-ジフルオロフェニル)尿素，２-(４-(３-tert-ブチル-５-(３-(２,４-ジフルオロフェニル)ウレイド)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)フェニル)酢酸，１-(１-(４-(２-アミノ-２-オキソエチル)フェニル)-３-tert-ブチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-(２,４-ジフルオロフェニル)尿素，１-(３-tert-ブチル-１-(３-シアノフェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-(２,４-ジフルオロフェニル)尿素，１-(１-(３-(２-アミノ-２-オキソエチル)フェニル)-３-tert-ブチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-(３-(ピリジン-３-イルオキシ)フェニル)尿素，１-(１-(３-(２-アミノ-２-オキソエチル)フェニル)-３-フェニル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-(３-(ピリジン-３-イルオキシ)フェニル)尿素，１-(１-(３-(２-アミノ-２-オキソエチル)フェニル)-３-(チオフェン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-(３-(ピリジン-３-イルオキシ)フェニル)尿素，１-(１-(３-(２-アミノ-２-オキソエチル)フェニル)-３-(トリフルオロメチル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-(３-(ピリジン-３-イルオキシ)フェニル)尿素，１-(１-(３-(２-アミノ-２-オキソエチル)フェニル)-３-tert-ブチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-(３-(ピラジン-２-イルオキシ)フェニル)尿素，１-(１-(３-(２-アミノ-２-オキソエチル)フェニル)-３-tert-ブチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-(４-(ピリジン-４-イルオキシ)フェニル)尿素，１-(１-(３-(２-アミノ-２-オキソエチル)フェニル)-３-tert-ブチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-(４-(２-(メチルカルバモイル)ピリジン-４-イルオキシ)フェニル)尿素，１-(１-(３-(２-アミノ-２-オキソエチル)フェニル)-３-tert-ブチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-(３-(ピリジン-３-イル)フェニル)尿素，１-(１-(３-(２-アミノ-２-オキソエチル)フェニル)-３-tert-ブチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-(３-(６-アミノピリジン-３-イル)フェニル)尿素，１-(１-(３-(２-アミノ-２-オキソエチル)フェニル)-３-tert-ブチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-(３-(ピラジン-２-イル)フェニル)尿素，１-(１-(３-(２-アミノ-２-オキソエチル)フェニル)-３-tert-ブチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-(４-(１-オキソイソインドリン-４-イル)フェニル)尿素，１-(１-(３-(２-アミノ-２-オキソエチル)フェニル)-３-tert-ブチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-(３-(８-メチル-７-オキソ-７,８-ジヒドロピリド[２,３-d]ピリミジン-６-イル)フェニル)尿素，１-(１-(３-(２-アミノ-２-オキソエチル)フェニル)-３-tert-ブチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-(４-メチル-３-(ピリミジン-２-イルアミノ)フェニル)尿素，１-(１-(３-(２-アミノ-２-オキソエチル)フェニル)-３-tert-ブチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-(４-メチル-３-(４-(ピリジン-３-イル)ピリミジン-２-イルアミノ)フェニル)尿素，および１-(３-tert-ブチル-１-(３-(２-(２,３-ジヒドロキシプロピルアミノ)-２-オキソエチル)フェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-(４-メチル-３-(４-(ピリジン-３-イル)ピリミジン-２-イルアミノ)フェニル)尿素。
  12. 式Ｉの化合物が下記からなる群より選ばれる請求項８に記載の化合物：
    ２-(３-(５-(３-(２,３-ジクロロフェニル)ウレイド)-３-(４-フルオロフェニル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)フェニル)酢酸，２-(３-(５-(３-(２,３-ジクロロフェニル)ウレイド)-３-(３-フルオロフェニル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)フェニル)酢酸，２-(３-(５-(３-(２,３-ジクロロフェニル)ウレイド)-３-(２-フルオロフェニル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)フェニル)酢酸，２-(３-(３-シクロペンチル-５-(３-(２,３-ジクロロフェニル)ウレイド)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)フェニル)酢酸，２-(４-(３-シクロペンチル-５-(３-(２,３-ジクロロフェニル)ウレイド)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)フェニル)アセタート，２-(４-(５-(３-(２,３-ジクロロフェニル)ウレイド)-３-(３-フルオロフェニル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)フェニル)酢酸エチル，２-(４-(５-(３-(２,３-ジクロロフェニル)ウレイド)-３-(２-フルオロフェニル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)フェニル)酢酸，２-(４-(３-シクロペンチル-５-(３-(２,３-ジクロロフェニル)ウレイド)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)フェニル)酢酸，１-(１-(３-(２-アミノ-２-オキソエチル)フェニル)-３-シクロペンチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-(２,３-ジクロロフェニル)尿素，１-(１-(３-(２-アミノ-２-オキソエチル)フェニル)-３-(４-フルオロフェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-(２,３-ジクロロフェニル)尿素，１-(１-(３-(２-アミノ-２-オキソエチル)フェニル)-３-(３-フルオロフェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-(２,３-ジクロロフェニル)尿素，１-(１-(３-(２-アミノ-２-オキソエチル)フェニル)-３-(３-フルオロフェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-(２,３-ジクロロフェニル)尿素，１-(２,３-ジクロロフェニル)-３-(３-(３-フルオロフェニル)-１-(３-(２-(２-ヒドロキシエチルアミノ)-２-オキソエチル)フェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)尿素，１-(２,３-ジクロロフェニル)-３-(３-(２-フルオロフェニル)-１-(３-(２-(２-ヒドロキシエチルアミノ)-２-オキソエチル)フェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)尿素，１-(２,３-ジクロロフェニル)-３-(１-(３-(２-(２,３-ジヒドロキシプロピルアミノ)-２-オキソエチル)フェニル)-３-(２-フルオロフェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)尿素 １-(２,３-ジクロロフェニル)-３-(１-(３-(２-(１,３-ジヒドロキシプロパン-２-イルアミノ)-２-オキソエチル)フェニル)-３-(２-フルオロフェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)尿素，１-(１-(４-(２-アミノ-２-オキソエチル)フェニル)-３-(２-フルオロフェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-(２,３-ジクロロフェニル)尿素，１-(１-(４-(２-アミノ-２-オキソエチル)フェニル)-３-シクロペンチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-(２,３-ジクロロフェニル)尿素，１-(２,３-ジクロロフェニル)-３-(１-(４-(２-(２,３-ジヒドロキシプロピルアミノ)-２-オキソエチル)フェニル)-３-(２-フルオロフェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)尿素，１-(２,３-ジクロロフェニル)-３-(１-(４-(２-(１,３-ジヒドロキシプロパン-２-イルアミノ)-２-オキソエチル)フェニル)-３-(２-フルオロフェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)尿素，１-(２,３-ジクロロフェニル)-３-(３-(２-フルオロフェニル)-１-(４-(２-((S)-３-ヒドロキシピロリジン-１-イル)-２-オキソエチル)フェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)尿素，１-(２,３-ジクロロフェニル)-３-(３-(２-フルオロフェニル)-１-(３-(ヒドロキシメチル)フェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)尿素，１-(３-シクロペンチル-１-(３-(２-(２,３-ジヒドロキシプロピルアミノ)-２-オキソエチル)フェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-(２,３-ジクロロフェニル)尿素，１-(３-シクロペンチル-１-(３-(２-(２-ヒドロキシエチルアミノ)-２-オキソエチル)フェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-(２,３-ジクロロフェニル)尿素，１-(１-(３-(３-アミノ-２-メチル-３-オキソプロピル)フェニル)-３-(２-フルオロフェニル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-(２,３-ジクロロフェニル)尿素，１-(１-(３-(２-アミノ-２-オキソエチル)フェニル)-３-シクロペンチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-(４-(１-オキソイソインドリン-４-イル)フェニル)尿素，および１-(１-(３-(２-アミノ-２-オキソエチル)フェニル)-３-シクロペンチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-(３-(８-メチル-７-オキソ-７,８-ジヒドロピリド[２,３-d]ピリミジン-６-イル)フェニル)尿素。
  13. Ｒ１が、フェニル，ナフチル，インデニル，インダニル，ピロリル，フリル，チエニル，オキサゾリル，チアゾリル，イソオキサゾリル，イソチアゾリル，イミダゾリル，ピラゾリル，オキサジアゾリル，チアジアゾリル，トリアゾリル，テトラゾリル，ピリジニル，ピリミジニル，ピラジニル，ピリダジニル，トリアジニル，インドリル，イソインドリル，インダゾリル，ベンゾフラニル，ベンゾチエニル，ベンゾチアゾリル，ベンゾオキサゾリル，ベンゾイソオキサゾリル，ベンゾイソチアゾリル，ベンゾイミダゾリル，ベントリアゾリル，イミダゾピリジニル，プリニル，フタルイミジル，フタルイミジニル，ピラジニルピリジニル，ピリミジノピリジニル，ピリミジノピリミジニル，シンノリニル，キノキサリニル，キナゾリニル，キノリニル，イソキノリニル，フタラジニル，ベンゾジオキシル，インドリニル，ベンゾイソチアゾリン-１,１,３-トリオニル，ジヒドロキノリニル，テトラヒドロキノリニル，ジヒドロイソキノリル，テトラヒドロイソキノリニル，ベンゾアゼピニル，ベンゾジアゼピニル，ベンゾオキサピニル，およびベンゾオキサゼピニルからなる群より選ばれる請求項１に記載の化合物。
  14. Figure 2008525502
    で示される請求項１に記載の化合物。
  15. キナーゼと請求項１に記載の化合物との接触工程を含む、キナーゼの活性化状態を調節する方法。
  16. 前記キナーゼが、コンセンサス野生型，疾患多型，およびセリン−スレオニンキナーゼ，チロシンキナーゼ，レセプターチロシンキナーゼもしくは混合機能キナーゼの融合タンパクからなる群より選ばれる、請求項１５に記載の方法。
  17. ヒトの炎症、関節リウマチ、脊椎リウマチ、骨関節炎、喘息、痛風性関節炎、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、毒素性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、脳卒中、再灌流傷害、神経性外傷、神経性虚血、乾癬、再狭窄、慢性肺炎症疾患、骨吸収疾患、移植片対宿主反応、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、pyresis（炎症性疾患)およびそれらの組合せからなる群より選ばれる症状に対する治療を受けている患者に前記分子を投与する工程を含む、請求項１５に記載の方法。
  18. ヒトの炎症、関節リウマチ、脊椎リウマチ、骨関節炎、喘息、痛風性関節炎、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、毒素性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、脳卒中、再灌流傷害、神経性外傷、神経性虚血、乾癬、再狭窄、慢性肺炎症疾患、骨吸収疾患、移植片対宿主反応、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、pyresisおよびそれらの組合せからなる群より選ばれる症状を患う患者に、請求項１１に記載の化合物を投与する工程を含む、前記患者の治療方法。
  19. ヒトの炎症、関節リウマチ、脊椎リウマチ、骨関節炎、喘息、痛風性関節炎、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、毒素性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、脳卒中、再灌流傷害、神経性外傷、神経性虚血、乾癬、再狭窄、慢性肺炎症疾患、骨吸収疾患、移植片対宿主反応、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、pyresisおよびそれらの組合せからなる群より選ばれる症状を患う患者に、請求項１２に記載の化合物を投与する工程を含む、前記患者の治療方法。
  20. 前記キナーゼが、ｐ３８-αキナーゼ，ａｂｌキナーゼ，Ｂｃｒ-ａｂｌキナーゼ，Ｂｒａｆキナーゼ，ＶＥＧＦＲキナーゼ，ＰＤＧＦＲキナーゼ，前記いずれかのキナーゼの融合タンパクおよび前記いずれかのキナーゼの疾患多型からなる群より選ばれる、請求項１５に記載の方法。
  21. 癌、過剰増殖性疾患、過剰血管新生で特徴づけられる糖尿病性網膜症もしくは黄斑変性症を含む疾患およびそれらの組み合わせからなる群より選ばれる症状を患う患者に、請求項１に記載の化合物を投与する工程を含む、前記患者の治療方法。
  22. 癌、過剰増殖性疾患、過剰血管新生で特徴づけられる糖尿病性網膜症もしくは黄斑変性症を含む疾患およびそれらの組み合わせからなる群より選ばれる症状を患う患者に、請求項１３に記載の化合物を投与する工程を含む、前記患者の治療方法。
  23. 前記化合物を、経口、非経口、吸入、皮下からなる群より選ばれる方法で投与する請求項２１または２２に記載の方法。
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