CN109456280B - 含有脲结构的4-苯基噻唑-2-胺类衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents

含有脲结构的4-苯基噻唑-2-胺类衍生物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了含有脲结构的4‑苯基噻唑‑2‑胺类衍生物及其制备方法与应用；含有脲结构的4‑苯基噻唑‑2‑胺类衍生物，具有如下式(Ⅰ)所示结构：
Figure DDA0001917914830000011
式中，R选自C5‑C6环烷基，未取代的或被1‑2个取代的下述基团：苯基、苄基。本发明所述化合物结构全新，化合物对肝癌细胞系具有显著的抑制作用；部分化合物抗肝癌活性接近Sorafenib。

Description

含有脲结构的4-苯基噻唑-2-胺类衍生物及其制备方法与 应用
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，尤其是涉及一种含有脲结构的4-苯基噻唑-2-胺类衍生物及其制备方法与应用。
背景技术
索拉非尼(Sorafenib)(式(a)所示)于2005年和2007年分别被美国FDA批准用于治疗晚期肾癌和中期肝癌药物，在非小细胞肺癌、乳腺癌和甲状腺癌等领域亦有一定应用前景。Sorafeinib是一种酪氨酸激酶(VEGFR和PDGFR)和RAF/MEK/ERK级联抑制剂，同时作用于Raf-1和BRAF。此外，Sorafeinib还对其他多种酪氨酸氨酸激酶如p38和FGFR-1亦具有较强的抑制作用。但对MEK-1、ERK-1、EGFR、HER-2/neu、c-met、IGFR-1、PKA、PKB、CDKl/cyclin B、pim-1、PKC-α、PKC-γ等激酶活性的抑制作用较弱。Sorafeinib仍有一些缺点，比如物化性质差、对黑色素瘤效果差、存在一定的副作用等。
Figure BDA0001917914820000011
瑞格非尼(Regorafenib)(式(b)所示)是一个多靶点抑制剂，作用于VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3，PDGFR-β，Kit，RET和Raf-1，是一种口服多激酶抑制剂，目前已获全球90多个国家批准治疗转移性结直肠癌(mCRC)，并获全球80多个国家批准治疗转移性胃肠道间质瘤(mGIST)。FDA批准Regorafenib二线治疗不可切除性肝细胞癌(HCC)。Regorafenib治疗最常见的副作用包括：疼痛(包括胃肠道和腹部疼痛)、手足皮肤反应、疲劳、腹泻、食欲下降、血压高、感染、说话困难、血高水平胆红素、发热、黏膜炎、体重减轻、皮疹和恶心。
Figure BDA0001917914820000012
Figure BDA0001917914820000021
Boije等[Boije af
Figure BDA0001917914820000024
G,Mologni L,Ahmed S,et al.ChemMedChem,2011,6(9):1680-1692.]设计合成了系列吡唑基脲衍生物(式(c)所示)，此类化合物具有强效，选择性ALK抑制作用。
Figure BDA0001917914820000022
SNS-314(式(d)所示)是一种有效的，选择性的Aurora A，Aurora B和Aurora C抑制剂。目前处于Phase 1。SNS-314作用于HCT116结肠移植瘤，显示出明显和持久的抗癌效果。SNS-314处理人类乳腺癌(MDA-MB-231),前列腺癌(PC-3),肺癌(H1299和Calu-6),卵巢癌(A2780)，及恶性黑色素瘤(A375)的鼠移植瘤也显示出明显的抗癌活性[Oslob J D,Romanowski M J,Allen D A,et al.2008,18(17):4880-4884.]。
Figure BDA0001917914820000023
本发明设计、合成了结构全新的含有双芳基脲结构的4-苯基噻唑-2-胺类衍生物，以其寻找活性好的抗肿瘤活性的新化合物。
发明内容
本发明要解决的第一个技术问题是提供一种含有脲结构的4-苯基噻唑-2-胺类衍生物；本发明运用拼合和骨架跃迁原理，设计了结构全新的具有抗肿瘤活性的含有脲结构的4-苯基噻唑-2-胺类衍生物，该类化合物具有抗肝癌，尤其肝癌耐药细胞株活性好等优点。
本发明要解决的第二个技术问题是提供上述含有脲结构的4-苯基噻唑-2-胺类衍生物的制备方法。该方法通过合环、还原、酰化、氨基化、成脲反应制备，该工艺步骤简单，收率较高，反应条件温和，易于工业化生产。
本发明要解决的第三个技术问题是提供上述含有脲结构的4-苯基噻唑-2-胺类衍生物的应用。
为解决上述第一个技术问题，发明一种含有脲结构的4-苯基噻唑-2-胺类衍生物，具有如下式(Ⅰ)所示结构：
Figure BDA0001917914820000031
式中，R选自C5-C6环烷基，未取代的或被1-2个取代的下述基团：苯基、苄基。
优选地，所述R选自下述基团中的一个：
Figure BDA0001917914820000032
为解决上述第二个技术问题，本发明上述式含有脲结构的4-苯基噻唑-2-胺类衍生物的制备方法，包括如下步骤：
S1、将10.0mmol的α-溴代间硝基苯乙酮和10.0-12.0mmol的硫脲加到45-55mL无水乙醇中，加热回流4-8h；然后减蒸蒸馏除乙醇，将残余物倒入水中，搅拌，抽滤，水洗，干燥，得到黄色粉末4-(3-硝基苯基)噻唑-2-胺(式1所示)；
S2、将10.0mmol的4-(3-硝基苯基)噻唑-2-胺、25.0-35.0mmol的NH4Cl和25.0-35.0mmol的铁粉依次加入110-130mL乙醇和25-35mL水；在75-85℃下搅拌2-4h，趁热抽滤，用乙醇洗涤固体，得到的滤液减蒸除乙醇，余下水溶液；将所得水溶液置于冰浴中，释出大量固体，抽滤、水洗、干燥，得黄色粉末4-(3-氨基苯基)噻唑-2-胺(式2所示)；
S3、将10.0mmol的4-(3-氨基苯基)噻唑-2-胺和10.0-20.0mmol的三乙胺依次加到25-35mL的二氯甲烷中，冰水浴中慢慢滴加含10.0-15.0mmol的2-氯乙酰氯的二氯甲烷15-25mL溶液中，0℃继续搅拌反应；TLC监控反应完成后，向反应混合物加入水10-20mL，分层，有机层依次用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到黄色粉末N-(3-(2-氨基噻唑-4-基)苯基)-2-氯乙酰胺(式3所示)；
S4、将5.0mmol的N-(3-(2-氨基噻唑-4-基)苯基)-2-氯乙酰胺和5.0-20.0mmol的吗啉加到12-18mL无水乙醇中，加热回流反应；TLC监控反应完成后，然后减蒸蒸馏除乙醇，将残余物倒入水中，搅拌，抽滤，水洗，干燥，得到黄色粉末N-(3-(2-氨基噻唑-4-基)苯基)-2-吗啉代乙酰胺(式4所示)；
S5、将1.0mmol的N-(3-(2-氨基噻唑-4-基)苯基)-2-吗啉代乙酰胺和1.0-1.4mmol取代的异氰酸酯依次加到15-25mL二氯甲烷中，加热回流反应；TLC监控反应完成后，向反应混合物加入水15-25mL，分层，有机层依次用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩，柱色谱法纯化得到目标化合物(式Ⅰa-o所示)；
反应方程式如下：
Figure BDA0001917914820000041
为解决上述第三个技术问题，本发明上述式X所示含有脲结构的4-苯基噻唑-2-胺类衍生物的在制备用于治疗肿瘤药物中的应用。
优选地，所述肿瘤包括肝癌。
本发明所记载的任何范围包括端值以及端值之间的任何数值以及端值或者端值之间的任意数值所构成的任意子范围。
如无特殊说明，本发明中的各原料均可通过市售购买获得，本发明中所用的设备可采用所属领域中的常规设备或参照所属领域的现有技术进行。
与现有技术相比较，本发明具有如下有益效果：
本发明的制备方法通过合环、还原、酰化、氨基化、成脲反应制备全新结构的4-苯基噻唑-2-胺类衍生物；
本发明制得的化合物具有多数具有良好的抗肿瘤活性。其中化合物5h、5k在所测试的五种细胞株中均表现出了良好的抗肿瘤活性，尤其化合物5k对HepG2、SMMC-7721、QGY7703肝癌细胞株的半数抑制浓度IC50值好于临床用药Sorafenib。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例对本发明做进一步的说明。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。
实施例1:
N-(3-(2-(3-(3,4-二氯苯基)脲基)噻唑-4-基)苯基)-2-吗啉代乙酰胺(简称：Ⅰa)的制备方法，包括如下步骤：
步骤一：α-溴代间硝基苯乙酮(2.44g,10.0mmol)和硫脲(0.76g,10.0mmol)加到50mL无水乙醇中，回流6h；然后减蒸蒸馏除乙醇，将残余物倒入水中，搅拌，抽滤，水洗，干燥得到黄色粉末4-(3-硝基苯基)噻唑-2-胺(1)；产率96.6％；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.65(dd,J＝4.1,2.2Hz,1H),8.13(d,J＝10.6Hz,2H),7.57(td,J＝8.1,4.0Hz,1H),6.92(d,J＝3.9Hz,1H),5.07(s,2H)；HRMS(m/z):calcd.for C9H8N3O2S[M+H]+222.03372,found222.03385；
步骤二：将步骤一制得的4-(3-硝基苯基)噻唑-2-胺(2.22g,10mmol)、NH4Cl(1.60g，30.0mmol)和铁粉(1.68g，30.0mmol)依次加入乙醇(120mL)和水(30mL)的溶液中；在80℃下搅拌3h，趁热抽滤，用热乙醇洗涤固体，得到的滤液减蒸除乙醇，余下水溶液。将所得水溶液置于冰浴中，释出大量固体，抽滤、水洗、干燥得黄色粉末4-(3-氨基苯基)噻唑-2-胺(2)；产率85.6％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.02(t,J＝2.0Hz,1H),7.01–6.96(m,3H),6.93(dt,J＝7.6,1.4Hz,1H),6.78(s,1H),6.46(ddd,J＝7.7,2.4,1.2Hz,1H),5.15(s,2H)；HRMS(m/z):calcd.forC9H10N3S[M+H]+192.05954,found 192.06333；
步骤三：将步骤二中产生的4-(3-氨基苯基)噻唑-2-胺(1.92g,10.0mmol)和三乙胺(1.52g,15.0mmol)依次加到二氯甲烷(30mL)中，冰水浴中慢慢滴加2-氯乙酰氯(1.62g,11.0mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，0℃继续搅拌反应；TLC监控反应完成后，将反应混合物加水(10mL)，分层，有机层依次用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到黄色粉末N-(3-(2-氨基噻唑-4-基)苯基)-2-氯乙酰胺(3)；产率90.6％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H),8.01(t,J＝1.9Hz,1H),7.68(s,0H),7.46(tdd,J＝8.1,2.5,1.1Hz,2H),7.29(t,J＝7.9Hz,1H),7.18(s,2H),6.93(s,1H),4.23(s,2H)；HRMS(m/z):calcd.for C11H11ClN3OS[M+H]+268.03114,found 268.03539；
步骤四：将步骤三中产生的N-(3-(2-氨基噻唑-4-基)苯基)-2-氯乙酰胺(1.34g,5.0mmol)和吗啉(1.31g,15.0mmol)加到15mL无水乙醇中，回流反应。TLC监控反应完成后，然后减蒸蒸馏除乙醇，将残余物倒入水中，搅拌，抽滤，水洗，干燥得到黄色粉末N-(3-(2-氨基噻唑-4-基)苯基)-2-吗啉代乙酰胺(4)；产率87.6％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.78(s,1H),8.07(t,J＝1.9Hz,1H),7.56–7.45(m,2H),7.29(t,J＝7.9Hz,1H),7.07(s,2H),6.95(s,1H),3.69–3.61(m,4H),3.14(s,2H),2.54–2.50(m,4H)；HRMS(m/z):calcd.forC15H19N4O2S[M+H]+319.12287,found 319.12839；
步骤五：将步骤四中产生的N-(3-(2-氨基噻唑-4-基)苯基)-2-吗啉代乙酰胺(0.32g,1.0mmol)和3,4-二氯苯基异氰酸酯(0.23g,1.2mmol)依次加到20mL二氯甲烷中，回流反应；TLC监控反应完成后，将反应混合物加水(20mL)，分层，有机层依次用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩，柱色谱法纯化得到目标化合物(Ⅰa)；白色固体；产率,75.9％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),9.84(s,1H),9.25(s,1H),8.24(t,J＝1.9Hz,1H),7.92(d,J＝2.5Hz,1H),7.63–7.50(m,4H),7.46–7.32(m,2H),3.67(t,J＝4.5Hz,4H),3.17(s,2H),2.55(t,J＝4.5Hz,4H)；HRMS(m/z):calcd.For C22H22Cl2N5O3S[M+H]+506.08204,found 506.08720。
实施例2:
N-(3-(2-(3-(2,4-二氯苯基)脲基)噻唑-4-基)苯基)-2-吗啉代乙酰胺(简称：Ⅰb)的制备方法，包括如下步骤：
以与实施例1相同的方法制备，其不同之处仅在于：步骤五中，2,4-二氯苯基异氰酸酯替代3,4-二氯苯基异氰酸酯，制得(Ⅰb)；为白色粉末状固体,收率73.7％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.52(s,1H),9.83(s,1H),8.81(s,1H),8.30–8.19(m,2H),7.69(t,J＝2.7Hz,1H),7.63–7.50(m,3H),7.45(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.37(t,J＝7.9Hz,1H),3.67(t,J＝4.7Hz,4H),3.21–3.14(m,2H),2.55(t,J＝4.4Hz,4H)；HRMS(m/z):calcd.ForC22H22Cl2N5O3S[M+H]+506.08204,found 506.08929。
实施例3:
N-(3-(2-(3-(4-氯苯基)脲基)噻唑-4-基)苯基)-2-吗啉代乙酰胺(简称：Ⅰc)的制备方法，包括如下步骤：
以与实施例1相同的方法制备，其不同之处仅在于：步骤五中，用4-氯苯基异氰酸酯替代3,4-二氯苯基异氰酸酯，制得(Ⅰc)，得白色粉末状固体,收率75.5％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.90(s,1H),9.86(s,1H),9.40(s,1H),8.21(t,J＝1.9Hz,1H),7.62–7.50(m,4H),7.50(s,1H),7.44–7.32(m,3H),3.66(t,J＝4.6Hz,4H),3.17(s,2H),2.54(t,J＝4.6Hz,4H)；HRMS(m/z):calcd.For C22H23ClN5O3S[M+H]+472.12101,found 472.12324。
实施例4:
N-(3-(2-(3-(3-氯苯基)脲基)噻唑-4-基)苯基)-2-吗啉代乙酰胺(简称：Ⅰd)的制备方法，包括如下步骤：
以与实施例1相同的方法制备，其不同之处仅在于：步骤五中，用3-氯苯基异氰酸酯替代3,4-二氯苯基异氰酸酯，制得(Ⅰd)，得白色粉末状固体,收率76.9％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),9.84(s,1H),9.13(s,1H),8.25(t,J＝1.9Hz,1H),7.75(d,J＝2.5Hz,1H),7.63–7.49(m,3H),7.41–7.31(m,3H),7.12(dt,J＝6.6,2.3Hz,1H),3.67(t,J＝4.6Hz,4H),3.17(s,2H),2.55(t,J＝4.5Hz,4H)；HRMS(m/z):calcd.ForC22H23ClN5O3S[M+H]+472.12101,found 472.12547。
实施例5:
N-(3-(2-(3-(3-氯-4-甲基苯基)脲基)噻唑-4-基)苯基)-2-吗啉代乙酰胺(简称：Ⅰe)的制备方法，包括如下步骤：
以与实施例1相同的方法制备，其不同之处仅在于：步骤五中，用3-氯-4-甲基苯基异氰酸酯替代3,4-二氯苯基异氰酸酯，制得(Ⅰe)，得白色粉末状固体,收率72.3％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.87(s,1H),9.84(s,1H),9.02(s,1H),8.24(t,J＝1.9Hz,1H),7.73(d,J＝2.1Hz,1H),7.57(ddt,J＝16.5,8.3,1.3Hz,2H),7.51(s,1H),7.41–7.21(m,3H),3.67(t,J＝4.6Hz,4H),3.17(s,2H),2.55(t,J＝4.5Hz,4H),2.29(s,3H)；HRMS(m/z):calcd.For C23H25ClN5O3S[M+H]+486.13666,found 486.14026。
实施例6:
N-(3-(2-(3-环己基脲基)噻唑-4-基)苯基)-2-吗啉代乙酰胺(简称：Ⅰf)的制备方法，包括如下步骤：
以与实施例1相同的方法制备，其不同之处仅在于：步骤五中，用环己基异氰酸酯替代3,4-二氯苯基异氰酸酯，制得(Ⅰf)，得白色粉末状固体,收率64.1％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H),9.81(s,1H),8.19(d,J＝1.8Hz,1H),7.59–7.49(m,2H),7.41–7.29(m,2H),6.50(d,J＝7.9Hz,1H),3.66(t,J＝4.6Hz,4H),3.53(d,J＝9.1Hz,1H),3.16(s,2H),2.54(t,J＝4.6Hz,4H),1.87–1.78(m,2H),1.66(dt,J＝8.3,4.1Hz,2H),1.59–1.50(m,1H),1.25(ddd,J＝20.8,15.7,10.1Hz,5H)；HRMS(m/z):calcd.For C22H30N5O3S[M+H]+444.20694,found 444.21253。
实施例7:
N-(3-(2-(3-(4-溴苯基)脲基)噻唑-4-基)苯基)-2-吗啉代乙酰胺(简称：Ⅰg)的制备方法，包括如下步骤：
以与实施例1相同的方法制备，其不同之处仅在于：步骤五中，用4-溴苯基异氰酸酯替代3,4-二氯苯基异氰酸酯，制得(Ⅰg)，得白色粉末状固体,收率77.7％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.85(s,1H),9.84(s,1H),9.09(s,1H),8.24(s,1H),7.62–7.40(m,7H),7.36(t,J＝7.9Hz,1H),3.67(t,J＝4.6Hz,4H),3.16(s,2H),2.54(t,J＝4.7Hz,4H)；HRMS(m/z):calcd.For C22H23BrN5O3S[M+H]+516.07050,found 516.074480,518.07191。
实施例8:
N-(3-(2-(3-(4-氟苯基)脲基)噻唑-4-基)苯基)-2-吗啉代乙酰胺(简称：Ⅰh)的制备方法，包括如下步骤：
以与实施例1相同的方法制备，其不同之处仅在于：步骤五中，用4-氟苯基异氰酸酯替代3,4-二氯苯基异氰酸酯，制得(Ⅰh)，得白色粉末状固体,收率80.5％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.79(s,1H),9.84(s,1H),8.98(s,1H),8.24(s,1H),7.63–7.47(m,5H),7.37(dt,J＝10.5,5.2Hz,1H),7.19(td,J＝9.1,2.9Hz,2H),3.67(d,J＝4.7Hz,4H),3.18(s,2H),2.56(m,4H)；HRMS(m/z):calcd.For C22H23FN5O3S[M+H]+456.15056,found456.15811。
实施例9:
N-(3-(2-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)噻唑-4-基)苯基)-2-吗啉代乙酰胺(简称：Ⅰi)的制备方法，包括如下步骤：
以与实施例1相同的方法制备，其不同之处仅在于：步骤五中，用4-(三氟甲基)苯基异氰酸酯替代3,4-二氯苯基异氰酸酯，制得(Ⅰi)，得白色粉末状固体,收率79.1％；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),9.84(s,1H),9.35(s,1H),8.25(d,J＝1.9Hz,1H),7.77–7.66(m,4H),7.63–7.51(m,3H),7.37(t,J＝7.9Hz,1H),3.67(t,J＝4.6Hz,4H),3.17(s,2H),2.55(t,J＝4.5Hz,4H)；HRMS(m/z):calcd.For C23H23F3N5O3S[M+H]+506.14737,found 506.15308。
实施例10:
N-(3-(2-(3-(3,5-二氯苯基)脲基)噻唑-4-基)苯基)-2-吗啉代乙酰胺(简称：Ⅰj)的制备方法，包括如下步骤：
以与实施例1相同的方法制备，其不同之处仅在于：步骤五中，用3,5-二氯苯基异氰酸酯替代3,4-二氯苯基异氰酸酯，制得(Ⅰj)，得白色粉末状固体,收率84.6％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),9.83(s,1H),9.26(s,1H),8.25(s,1H),7.65–7.51(m,5H),7.37(t,J＝7.9Hz,1H),7.27(s,1H),3.67(t,J＝4.5Hz,4H),3.17(s,2H),2.55(t,J＝4.4Hz,4H)；HRMS(m/z):calcd.For C22H22Cl2N5O3S[M+H]+506.08204,found 506.08916。
实施例11:
N-(3-(2-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)噻唑-4-基)苯基)-2-吗啉代乙酰胺(简称：Ⅰk)的制备方法，包括如下步骤：
以与实施例1相同的方法制备，其不同之处仅在于：步骤五中，用4-氯-3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯替代3,4-二氯苯基异氰酸酯，制得(Ⅰk)，得白色粉末状固体,收率77.0％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),9.83(s,1H),9.38(s,1H),8.25(d,J＝1.9Hz,1H),8.13(d,J＝2.5Hz,1H),7.74(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.63–7.51(m,3H),7.37(t,J＝7.9Hz,1H),3.67(t,J＝4.5Hz,4H),3.17(s,2H),2.54(t,J＝4.5Hz,4H)；HRMS(m/z):calcd.For C23H22ClF3N5O3S[M+H]+540.10840,found 540.11582。
实施例12:
N-(3-(2-(3-(3-甲氧基苯基)脲基)噻唑-4-基)苯基)-2-吗啉代乙酰胺(简称：Ⅰl)的制备方法，包括如下步骤：
以与实施例1相同的方法制备，其不同之处仅在于：步骤五中，用3-甲氧基苯基异氰酸酯替代3,4-二氯苯基异氰酸酯，制得(Ⅰl)，得白色粉末状固体,收率84.8％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),9.84(s,1H),8.89(s,1H),8.23(s,1H),8.10(td,J＝9.2,6.0Hz,1H),7.71(ddd,J＝22.3,5.6,3.6Hz,1H),7.63–7.49(m,3H),7.44–7.32(m,2H),7.11(td,J＝9.1,2.4Hz,1H),3.67(t,J＝4.5Hz,4H),3.37(s,3H),3.18(s,2H),2.59–2.52(m,4H)；HRMS(m/z):calcd.For C23H26N5O4S[M+H]+468.17055,found 468.17046。
实施例13:
2-吗啉代-N-(3-(2-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲基)噻唑-4-基)苯基)乙酰胺(简称：Ⅰm)的制备方法，包括如下步骤：
以与实施例1相同的方法制备，其不同之处仅在于：步骤五中，用4-(三氟甲氧基)苯基异氰酸酯替代3,4-二氯苯基异氰酸酯，制得(Ⅰm)，得白色粉末状固体,收率81.8％；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H),9.78(s,1H),9.10(s,1H),8.20(t,J＝1.9Hz,1H),7.62–7.56(m,2H),7.55(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.52–7.49(m,1H),7.46(s,1H),7.35–7.27(m,3H),3.62(t,J＝4.6Hz,4H),3.12(s,2H),2.50(t,J＝4.5Hz,4H)；HRMS(m/z):calcd.ForC23H23F3N5O4S[M+H]+522.14228,found 522.145433。
实施例14:
N-(3-(2-(3-(3,5-二甲基苯基)脲基)噻唑-4-基)苯基)-2-吗啉代乙酰胺(简称：Ⅰn)的制备方法，包括如下步骤：
以与实施例1相同的方法制备，其不同之处仅在于：步骤五中，用3,5-二甲基苯基异氰酸酯替代3,4-二氯苯基异氰酸酯，制得(Ⅰn)，得白色粉末状固体,收率78.3％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),9.79(s,1H),9.06(s,1H),8.16(s,1H),7.57–7.49(m,2H),7.43(s,1H),7.31(t,J＝7.9Hz,1H),7.09(s,2H),6.64(s,1H),3.62(t,J＝4.6Hz,4H),3.11(s,2H),2.50(t,J＝4.6Hz,4H),2.22(s,6H)；HRMS(m/z):calcd.For C24H28N5O3S[M+H]+466.19129,found 466.193523。
实施例15:N-(3-(2-(3-苄基脲基)噻唑-4-基)苯基)-2-吗啉代乙酰胺(简称：Ⅰo)的制备方法，包括如下步骤：
以与实施例1相同的方法制备，其不同之处仅在于：步骤五中，用苄基异氰酸酯替代3,4-二氯苯基异氰酸酯，制得(Ⅰo)，得白色粉末状固体,收率78.3％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.78(s,1H),9.81(s,1H),8.20(s,1H),7.59–7.50(m,2H),7.43–7.24(m,8H),7.01(t,J＝6.0Hz,1H),4.38(d,J＝5.9Hz,2H),3.66(t,J＝4.5Hz,4H),3.16(s,2H),2.54(t,J＝4.7Hz,4H)；HRMS(m/z):calcd.For C23H26N5O3S(neutral M+H)452.17564,found452.183161。
效果检测实验：含有脲结构的4-苯基噻唑-2-胺类衍生物抗肿瘤活性测定
对本发明的化合物进行了肿瘤细胞增殖抑制试验，试验方法采用常规的MTT法。
细胞株选用：肝癌细胞株(HepG2、SMMC-7721、Huh-7、LM3、QGY7703)。
细胞培养于RPMI1640完全培养液中，置37℃、5％CO2培养箱中培养，取对数生长期细胞用胰酶/EDTA消化液消化，离心，用完全培养液吹打成单细胞悬液。调整浓度为5×104个/mL。96孔板每孔准确接种细胞悬液100uL，培养24h，弃去培养液，组各孔分别加入5个不同浓度的受试物100uL，终浓度分别为40,20,10,5,2.5μmol/L，每个浓度3个复孔。培养48h后，各孔加入终浓度为0.5mg/mL的MTT100uL，继续培养4h。弃去旧液，每孔加入150uLDMSO，培养板震荡3min。用酶标仪测定每孔的吸光度值，A1孔调零，测试波长490nm。各组OD值取均值后，计算抑制百分数。用GraphPadPrism6软件采用非线性回归法计算IC50值。
细胞抑制率＝(1-实验组吸光值/对照组吸光值)×100％
结果见表1和表2。
表1：化合物对不同肿瘤细胞生长的抑制率％(20μM)
Compound HepG2 SMMC-7721 Huh-7 LM3 QGY7703
5a 42.55 2.21 4.56 16.86 15.47
5b 24.31 31.80 28.89 9.62 7.65
5c 71.35 24.36 7.03 47.25 13.55
5d 46.77 38.53 14.84 24.87 18.44
5e 74.32 25.62 10.38 51.28 18.09
5f 4.07 40.15 26.52 9.70 26.40
5g 66.71 29.09 22.79 12.96 37.36
5h 72.49 67.31 48.27 59.85 66.50
5i 48.55 48.60 21.58 51.48 20.52
5j 56.27 39.40 18.61 18.32 28.28
5k 86.10 79.95 50.06 69.14 77.10
5l 36.38 60.53 12.50 3.83 15.58
5m 48.42 16.97 34.59 47.50 22.94
5n 36.53 30.18 11.66 14.77 14.55
5o 35.50 29.36 4.53 24.21 10.76
Sorafenib 84.20 81.16 53.96 75.86 75.96
表2：分物对不同肿瘤细胞的半数抑制浓度IC50(μM)
Compound HepG2 SMMC-7721 Huh-7 LM3 QGY7703
5h 13.54 14.22 23.73 21.94 10.81
5k 5.62 12.27 20.38 19.12 8.38
Sorafenib 9.61 15.52 17.21 11.25 9.20
从表1和表2可以看出：本发明的化合物多数具有良好的抗肿瘤活性。其中化合物5h、5k在所测试的五种细胞株中均表现出了良好的抗肿瘤活性，尤其化合物5k对HepG2、SMMC-7721、QGY7703肝癌细胞株的半数抑制浓度IC50值好于临床用药Sorafenib。
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无法对所有的实施方式予以穷举。凡是属于本发明的技术方案所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之列。

Claims (4)

1.一种含有脲结构的4-苯基噻唑-2-胺类衍生物，其特征在于，具有如下式(Ⅰ)所示结构：
Figure FDA0002660931630000011
式中，R选自C5-C6环烷基，未取代的苯基、苄基或
Figure FDA0002660931630000012
Figure FDA0002660931630000013
Figure FDA0002660931630000014
中的一个。
2.根据权利要求1所述含有脲结构的4-苯基噻唑-2-胺类衍生物，其特征在于：所述R选自下述基团中的一个：
Figure FDA0002660931630000015
3.如权利要求1-2中任一所述含有脲结构的4-苯基噻唑-2-胺类衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、将10.0mmol的α-溴代间硝基苯乙酮和10.0-12.0mmol的硫脲加到45-55mL无水乙醇中，加热回流4-8h；然后减蒸蒸馏除乙醇，将残余物倒入水中，搅拌，抽滤，水洗，干燥，得到式1所示的黄色粉末4-(3-硝基苯基)噻唑-2-胺；
S2、将10.0mmol的4-(3-硝基苯基)噻唑-2-胺、25.0-35.0mmol的NH4Cl和25.0-35.0mmol的铁粉依次加入110-130mL乙醇和25-35mL水；在75-85℃下搅拌2-4h，趁热抽滤，用乙醇洗涤固体，得到的滤液减蒸除乙醇，余下水溶液；将所得水溶液置于冰浴中，释出大量固体，抽滤、水洗、干燥，得式2所示的黄色粉末4-(3-氨基苯基)噻唑-2-胺；
S3、将10.0mmol的4-(3-氨基苯基)噻唑-2-胺和10.0-20.0mmol的三乙胺依次加到25-35mL的二氯甲烷中，冰水浴中慢慢滴加含10.0-15.0mmol的2-氯乙酰氯的二氯甲烷15-25mL溶液中，0℃继续搅拌反应；TLC监控反应完成后，向反应混合物加入水10-20mL，分层，有机层依次用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到式3所示的黄色粉末N-(3-(2-氨基噻唑-4-基)苯基)-2-氯乙酰胺；
S4、将5.0mmol的N-(3-(2-氨基噻唑-4-基)苯基)-2-氯乙酰胺和5.0-20.0mmol的吗啉加到12-18mL无水乙醇中，加热回流反应；TLC监控反应完成后，然后减蒸蒸馏除乙醇，将残余物倒入水中，搅拌，抽滤，水洗，干燥，得到式4所示的黄色粉末N-(3-(2-氨基噻唑-4-基)苯基)-2-吗啉代乙酰胺；
S5、将1.0mmol的N-(3-(2-氨基噻唑-4-基)苯基)-2-吗啉代乙酰胺和1.0-1.4mmol取代的异氰酸酯依次加到15-25mL二氯甲烷中，加热回流反应；TLC监控反应完成后，向反应混合物加入水15-25mL，分层，有机层依次用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩，柱色谱法纯化得到目标化合物；
反应方程式如下：
Figure FDA0002660931630000021
式中，R如权利要求1或2中的定义。
4.如权利要求1中所述式(Ⅰ)所示含有脲结构的4-苯基噻唑-2-胺类衍生物的在制备用于治疗肝癌药物中的应用。
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