CN104804001B9 - 4-取代吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种4-取代吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物，及其在制备治疗类风湿、免疫系统疾病、肿瘤等JAK相关靶点疾病的药物中的用途。本发明所述的4-取代吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物如化学结构式I所示，
Description
技术领域
本发明涉及一种4-取代吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物，及其在制备免疫系统疾病、治疗类风湿、肿瘤
等JAK相关靶点疾病的药物中的用途。
背景技术
蛋白激酶(Proteinkinases)又称蛋白质磷酸化酶(Proteinphosphakinase)，是一类催化蛋白质磷酸化反
应的酶。它能把腺苷三磷酸(ATP)上的γ-磷酸转移到蛋白质分子的氨基酸残基上，从而改变蛋白质、酶
的构象和活性。蛋白质的磷酸化是多种信号传导途径的重要环节，细胞内大部分重要的生命活过程都离
不开蛋白质磷酸化。这些酶在调节细胞信号包括细胞增殖和细胞分化中是关键的因素。
蛋白激酶信号在转导中主要有两个方面的作用：一是通过磷酸化调节蛋白质的活性，磷酸化和去
磷酸化是大多数信号通路组分可逆激活的共同机制，有些蛋白质在磷酸化后具有活性，有些则在去磷酸
化后具有活性；二是通过蛋白质的逐级磷酸化，使信号逐级放大，引起细胞反应。
Janus激酶\信号传导及转录激活因子(Janus-activated kinase Singa l
transducers and activators of transcriprion，JAK-STAT)是近年来新发现的一条与细胞因子密切相关的细胞
内信号传导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。Janus激酶是
一种非受体型酪氨酸蛋白激酶。有4个家族成员，分别是JAK1、JAK2、TYK2和JAK3/。而JAK是一
类非常重要的药物靶点，目前JAK抑制剂已经被证实可以用于血液系统疾病、肿瘤、类风湿性关节炎及
银屑病等治疗药物。由于JAK抑制剂有着显著的医疗用途，可以用于各种相关疾病药物，所以对该类化
合物的研究及发现是极其有益的。
中国专利申请CN102026999A公开了一种氮杂环丁烷和环丁烷衍生物，以及它们的组合物及使用
和制备方法，它们是可用于治疗包括例如炎性疾病和自身免疫疾病以及癌症的JAK相关性疾病的JAK
抑制剂。其母核结构如下化学式所示。其作为一种有效的JAK抑制剂，可以作为原料药，用于制备治疗
类风湿性关节炎、皮肤病、癌症、骨髓增殖性疾病等疾病的药物。
目前辉瑞公司的Tofacitinib，作为典型的JAK抑制剂药物已经上市，是用于类风湿性关节炎
(rheumatoid arthritis)治疗的首创药物。但是JAK抑制剂的治疗领域涉及面及其广，寻求新的，活性更强，
成药性更高的化合物是本领域的一个努力方向。
发明内容
本发明的第一技术目的，在于提供一种新的JAK抑制剂化合物；本发明的第二技术目的，在于
提供本发明所述JAK抑制剂化合物在制备治疗与JAK抑制剂相关疾病的药物中的应用。
为了实现本发明的技术目的，本发明的技术方案如下。
一、一种如化学结构式I所示的化合物，
其中，R1取代位置为结构式I的化合物的芳香苯环上的1、2、3、4任一位置，并选自：连接芳
香环上的氢、或-(CHZ)nCN、或-(CHZ)nCH3、或-CYn、或-(CHZ)nCYn、或-nY、或-(CHZ)n、或-O(CHZ)nCH3、
或C3-C6的环烷烃。
进一步的，所述的基团-(CHZ)nCN，即氰基取代基的通式表达；其中，n＝0-3，Z＝1-2，即对应
的结构为氰基、乙氰基、丙氰基以及对应的烯或炔氰基。
所述的基团-(CHZ)nCH3或-(CHZ)n，即烃基取代基的通式表达；其中，n＝0-3，Z＝0-2，即对应
的结构包括1-4个碳的烷烃、烯烃以及炔烃基团。
所述的基团-(CHZ)nCYn，其中，n＝0-3，Z＝1-2，Y为任意一个卤素原子，即对应结构包括末端
由0-3个卤素原子(F、Cl、Br、I之一)任意取代的1-4个碳原子的烷烃，烯烃或炔烃基团。
所述的基团-nY，其中，n＝0-3，Y为任意一个卤素原子，即对应结构为芳香苯环上有0-3个卤素
原子(F、Cl、Br、I之一)任意取代的基团。
所述的基团-CYn，其中，n＝0-3，Y为任意一个卤素原子，即对应结构为芳香苯环上有0-3个卤
素原子(F、Cl、Br、I之一)任意取代的甲基基团。
所述的基团-O(CHZ)nCH3，即烷氧取代基的通式表达；其中，n＝0-3，Z＝0-2，即对应结构包括
1-4个碳的烷烃、烯烃以及炔烃的氧代基团。
其中R2是：
进一步的，R3选自氢、(C1-C4)的烷基、(C2-C4)的烯基、(C2-C4)的炔基、C3-C7的环烷烃，或
R4与R5选自氢、(C1-C4)的烷基、(C2-C4)的烯基、(C2-C4)的炔基，或C3-C7的环烷烃；R4与
R5相同或不同。
或者，R2是
进一步的，W为S、N或C，n是0-3。
如上述结构式的选择可知，本发明结构式I的R2主要可以述及两类基团，一类是带烃基取代基
的磺酸基团；另一类是带环杂烷基取代的羰基基团；即上述所述的烃基包括烷烃、环烷烃、烯烃以及炔
烃基团；所述环杂烷基，N杂环烷烃，O杂环烷烃，硫杂环烷烃。
二、本发明所述化学结构式I所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：
(1)化合物A结构中所述化合物的仲胺添加胺基保护基团，得到化合物B。
例如，优选的，本发明某一实施例中使用的胺基保护试剂为三异丙基氯硅烷(TIPSCl)。
(2)化合物B的如下述化学反应式的位置氢被溴取代，生成化合物C。
其中，本发明某一实施例中，所述溴取代方法所使用的反应底物选自N-溴代丁二酰亚胺(NBS)。
(3)化合物C与双戊酰二硼(Pin2B2)反应，生成化合物D。
(4)在碱性环境下，将化合物D与化合物E反应，生成化合物F。
所述的碱性环境，包括固体无机碱、有机碱。优选的，在本发明的实施例中，选用了诸如：碳酸
钠，碳酸氢钠，氢氧化钠等无机碱；或三乙胺，N,N-二异丙基乙胺等有机碱作为缚酸剂。
(5)化合物F与化合物G反应，其中使用1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)作为催化剂，生
成化合物H。
(6)化合物H在强酸或强碱存在的条件下，脱除保护基团2-(三甲基硅基)乙氧基甲基，得到本专利
保护的目标产物I。例如优选的，在本发明一实施例中，使用的强酸或强碱选择了三氟乙酸。
综上，上述制备方法的总化学反应方程式如下：
其中，结构式中所包含的的R1、R2、X所示结构与第一技术方案所指定的一致。
三、更进一步的，本发明还保护化学结构式I所述的化合物的药学上可接受的盐。
本领域技术人员知道，可用于本发明所述化合物的药学上可接受的盐，是与本发明化合物生产无
毒化合物的盐。例如钠盐、钾盐等药学上常用的金属离子盐。并且，本领域技术人员可知，上述加成盐
的技术效果在于进一步促进药物在人体中的生物利用度的，其与原料化合物具有同样的药学活性和病灶
治疗效果。
四、更进一步的，本发明还保护化学结构式I所述的化合物的光学异构体。
本领域技术人员知道，化学结构式I所述的化合物的光学异构体，可以预见地产生和本发明的化
合物同样的技术效果，即，其与原料化合物具有同样的药学活性和病灶治疗效果。
五、另外，本发明还保护化学结构式I所述的化合物的药学上可接受的酸加成盐。
本领域技术人员知道，可用于本发明所述化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸，是与本发明化
合物生产无毒化合物的酸，也即与本发明所述碱生产药学上可接受的加成盐。例如盐酸盐、氢溴酸盐、
氢碘酸盐、三氟甲酸盐、三氟甲酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、丙酸、
丙烯酸、丙二酸、丁酸、草酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、琥珀酸
盐、马来酸盐、富马酸盐、马来酸盐、肉桂酸盐、香草酸盐、苹果酸盐、葡糖糖酸盐、甲磺酸盐、乙磺
酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、对甲苯磺酸盐等。并且，本领域技术人员可知，上述加成盐的技术效果在
于进一步促进药物在人体中的生物利用度的，其与原料化合物具有同样的药学活性和病灶治疗效果。
具体到本发明的实施方式而言，本发明所述的化学结构式I所述的化合物，其包括但不限于下列
化合物，如表1所述：
表1
| 实施例编号 | 化学结构式 | 化学名 | 制备方法 |
三、本发明化学结构式I所述化合物在制备治疗JAK激酶相关疾病的药物中的应用。
进一步地，所述的应用具体包括：在制备治疗自身免疾病中的应用；在制备治疗类风湿性关节炎
中的应用；或者在制备抗肿瘤药物中的应用。
通过本发明的实施例64-67的活性测试例表明，本发明的化合物结构式为I的新化合物，在对Janus
系列激酶的抑制以及相关疾病体内模型上有相当明显的作用和活性。
具体实施例
以下通过具体实施方式的举例来更详细地说明本发明。以上实施方式是为了说明本发明的技术目
的和有益效果而提供，而绝不意在以任何方式限制本发明。本领域技术人员通过本发明权利要求书和说
明书发明内容的记载，将容易认识到，可以通过改变或者改良各种非关键参数，以获得基本上相同的技
术方案的结果，这些结果也将落入本发明的权利要求书的保护范围。
实施例1：
制备方法：
1)第一步：CF0726A的合成
原料SM1(24g,0.205mol)溶于THF(240mL)中，氮气保护，冷至-78℃左右，慢慢滴加n-BuLi
(106mL,0.265mol，1.3eq)，加完保温搅拌1h。慢慢滴加TIPSCl(52.8g,0.274mol，1.3eq)，保持温度在
-78℃左右，加完保温反应1h，TLC跟踪反应，反应结束后加水淬灭，EA萃取，干燥旋干得73g黄色油
状粗品，无需纯化，直接进行下一步反应。
2)第二步：CF0726B的合成
CF0726A(36.5g，P＝90％，0.121mol)溶于THF(365mL)中，冷至-78℃左右，慢慢加入NBS
(23g，0.129mol，1.07eq)，加完保温1h，LCMS跟踪反应。反应结束后加水淬灭，EA萃取，干燥旋干
得50g淡黄色粗品，碱性Al2O3过柱得21.4g白色固体产品(PE洗脱)。
3)第三步：CF0726C的合成
将原料CF0726B(12.5g，P91.7％，0.0327mol)、Pin2B2(41.5g，0.163mol，5eq)、KOAc(16g，
0.163mol，5eq)、Pd(dppf)Cl2(2g，0.0026mol，0.08eq)置于250mL三口瓶中，油泵抽真空30min，
加入二氧六环(140mL)，氮气保护下80～95℃反应过夜。LCMS跟踪，反应结束后加DCM稀释，过
滤除去不溶物，H2O/DCM萃取，有机相干燥旋干得10g淡黄色油状物粗品(含约30％产品、Pin2B2、
CF0726A)。
4)第四步：CF0726E的合成
将原料CF0726C(10g，P30％，0.0075mol)、SM3(2.1g，0.0074mol，1eq)、Na2CO3(1.59g，
0.015mol，2eq)、Pd(PPh3)4(0.26g，0.000225mol，0.03eq)溶于乙醇/水(80mL，1:1)，80℃左右反应，
LCMS跟踪，补加SM3至原料消失，反应结束后加DCM稀释，过滤除去不溶物，H2O/DCM萃取，有
机相干燥旋干得8.5g黄色油状物粗品，不纯化直接下一步反应(含约21.6％产品)。
5)第五步：CF0726F的合成
将原料CF0726E(8.5g，P21.6％，0.0035mol)、TBAF(4.3g，0.0165mol，4.7eq)溶于THF(85mL)，
r.t搅拌，LCMS跟踪，反应结束后旋干，加H2O/EA萃取，有机相干燥旋干，过柱得白色固体产品
(PE/EA＝1:4洗脱)得1g白色固体产品。
6)第六步：SM2的合成
1、氰甲基磷酸二乙酯溶于THF(75mL)，氮气保护，降至-7～-5℃，滴加叔丁醇钾/THF(3.6g
溶于35mLTHF)，加完保温3h，滴加1-Boc-3-氮杂环丁酮/THF溶液(5g溶于15mLTHF)，保温1h后
室温搅拌过夜，加水淬灭后EA/H2O萃取，干燥旋干得8g粗品，上柱得4.3g白色固体产品CF0726Y。
2、将原料CF0726Y(0.4g，0.0021mol)溶于饱和氯化氢的二氧六环溶液(10mL)，先溶清，然
后有白色固体析出，原料消失后旋干溶剂，加THF(10mL)溶解后滴加DIPEA(0.8g，6.18mmol，3eq)，
搅10min，滴加乙基磺酰氯(0.32g，0.0025mol，1.2eq)，r.t搅拌，LCMS跟踪，反应结束后旋干，EA/H2O
萃取，饱和NaHCO3洗涤一次，饱和食盐水洗涤，干燥旋干得0.3g黄色油状粗品。
7)第七步：CF0726H的合成
将原料CF0726F(0.1g，0.00027mol)溶于乙腈(5mL)中，加SM2(0.1g，0.00054mol，2eq)、
DBU(0.1g，0.00066mol，2.4eq)，r.t搅拌过夜，反应结束后旋干，H2O/EA萃取，有机相干燥旋干过柱
得0.19g产品(PE/EA＝3:1～1:1)。
8)第八步：CF0726J的合成
将原料CF0726F(0.19g,0.00035mol)溶于DCM(5mL)中，加入TFA(2mL)，r.t搅拌，LCMS
跟踪，反应结束后旋干，加DCM再旋干两次除去多余酸，加甲醇溶解，加饱和氨水(10mL)，r.t搅拌，
有固体析出，LCMS跟踪，反应完全后加冰冷却，过滤，烘干得80mg淡黄色产品。
MSES+：421.2
1H-NMR(400MHz，DMSO)；δ(ppm)：7.09-8.80(m，8H，aromatic-H)，4.73(d，2H，J＝4.4Hz，
-N-CH2-)，4.49(d，2H，J＝4.6Hz，-N-CH2-)，3.64(s，2H，-CH2-CN)，3.22(q，J＝7.2Hz，2H，S-CH2-CH3)，
1.24(t，J＝2.0Hz，3H，S-CH2-CH3)。
通过与实施例1类似的制备方法，可制备实施例2-7标题化合物：
实施例2
2-(3-(3-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)-1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈。
实施例3
2-(3-(3-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)-1-(丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈。
实施例4
2-(3-(3-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)-1-(异丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈。
实施例5
2-(3-(3-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈。
实施例6
2-(3-(3-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)-1-(丁基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈。
实施例7：
制备方法：
1)第一步：CF0726A的合成
原料SM1(24g,0.205mol)溶于THF(240mL)中，氮气保护，冷至-78℃左右，慢慢滴加n-BuLi
(106mL，0.265mol，1.3eq)，加完保温搅拌1h。慢慢滴加TIPSCl(52.8g,0.274mol，1.3eq)，保持温度
在-78℃左右，加完保温反应1h，TLC跟踪反应，反应结束后加水淬灭，EA萃取，干燥旋干得73g黄色
油状粗品，无需纯化，直接进行下一步反应。
2)第二步：CF0726B的合成
CF0726A(36.5g，P＝90％，0.121mol)溶于THF(365mL)中，冷至-78℃左右，慢慢加入NBS
(23g，0.129mol，1.07eq)，加完保温1h，LCMS跟踪反应。反应结束后加水淬灭，EA萃取，干燥旋干
得50g淡黄色粗品，碱性Al2O3过柱得21.4g白色固体产品(PE洗脱)。
3)第三步：CF0726C的合成
将原料CF0726B(12.5g，P91.7％，0.0327mol)、Pin2B2(41.5g，0.163mol，5eq)、KOAc(16g，
0.163mol，5eq)、Pd(dppf)Cl2(2g，0.0026mol，0.08eq)置于250mL三口瓶中，油泵抽真空30min，
加入二氧六环(140mL)，氮气保护下80～95℃反应过夜。LCMS跟踪，反应结束后加DCM稀释，过
滤除去不溶物，H2O/DCM萃取，有机相干燥旋干得10g淡黄色油状物粗品(含约30％产品、Pin2B2、
CF0726A)。
4)第四步：CF0726E的合成
将原料CF0726C(10g，P30％，0.0075mol)、SM3(2.1g，0.0074mol，1eq)、Na2CO3(1.59g，
0.015mol，2eq)、Pd(PPh3)4(0.26g，0.000225mol，0.03eq)溶于乙醇/水(80mL，1:1)，80℃左右反应，
LCMS跟踪，补加SM3至原料消失，反应结束后加DCM稀释，过滤除去不溶物，H2O/DCM萃取，有
机相干燥旋干得8.5g黄色油状物粗品，不纯化直接下一步反应(含约21.6％产品)。
5)第五步：CF0726F的合成
将原料CF0726E(8.5g，P21.6％，0.0035mol)、TBAF(4.3g，0.0165mol，4.7eq)溶于THF(85mL)，
r.t搅拌，LCMS跟踪，反应结束后旋干，加H2O/EA萃取，有机相干燥旋干，过柱得白色固体产品
(PE/EA＝1:4洗脱)得1g白色固体产品。
6)第六步：SM2的合成
1、氰甲基磷酸二乙酯溶于THF(75mL)，氮气保护，降至-7～-5℃，滴加叔丁醇钾/THF(3.6g
溶于35mL THF)，加完保温3h，滴加1-Boc-3-氮杂环丁酮/THF溶液(5g溶于15mL THF)，保温1h后
室温搅拌过夜，加水淬灭后EA/H2O萃取，干燥旋干得8g粗品，上柱得4.3g白色固体产品CF0726Y。
2、将原料CF0726Y(0.5g，0.0026mol)溶于饱和氯化氢的二氧六环溶液(10mL)，先溶清，然
后有白色固体析出，原料消失后旋干溶剂，加THF(10mL)溶解后滴加DIPEA(1.0g，7.75mmol，3eq)，
搅10min，滴加N,N-二甲胺基磺酰氯(0.4g，0.0028mol，1.1eq)，r.t搅拌，LCMS跟踪，反应结束后旋
干，EA/H2O萃取，饱和NaHCO3洗涤一次，饱和食盐水洗涤，干燥旋干得0.55g黄色油状粗品。
7)第七步：CF0726H的合成
将原料CF0726F(0.1g，0.00027mol)溶于乙腈(5mL)中，加SM2(0.1g，0.0005mol，1.8eq)、
DBU(0.1g，0.00066mol，2.4eq)，r.t搅拌过夜，反应结束后旋干，H2O/EA萃取，有机相干燥旋干过柱
得0.1g产品(PE/EA＝3:1～1:1)。
8)第八步：CF0726I的合成
将原料CF0726F(0.1g,0.000177mol)溶于DCM(5mL)中，加入TFA(2mL)，r.t搅拌，LCMS
跟踪，反应结束后旋干，加DCM再旋干两次除去多余酸，加甲醇溶解，加饱和氨水(10mL)，r.t搅拌，
有固体析出，LCMS跟踪，反应完全后加冰冷却，过滤，烘干得70mg淡黄色产品。
MSES+：436.2
1H-NMR(400MHz，DMSO)；δ(ppm)：7.09-8.80(m，8H，aromatic-H)，4.60(d，2H，J＝4.4Hz，
-N-CH2-)，4.47(d，2H，J＝4.4Hz，-N-CH2-)，3.63(s，2H，-CH2-CN)，2.82(s，3H，-N-CH3)。
通过与实施例8类似的制备方法，可制备实施例9-12标题化合物：
实施例8
2-(3-(3-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)-3-(乙氰基)-N,N-甲乙基氮杂环丁烷-1-磺胺。
实施例9
2-(3-(3-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)-3-(乙氰基)-N,N-二乙基氮杂环丁烷-1-磺胺。
实施例10
2-(3-(3-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)-3-(乙氰基)-吡咯烷-1-磺胺。
实施例11
制备方法：
1)第一步：CF0726A的合成
1(24g,0.205mol)溶于THF(240mL)中，氮气保护，冷至-78℃左右，慢慢滴加n-BuLi
(106mL，.265mol，1.3eq)，加完保温搅拌1h。慢慢滴加TIPSCl(52.8g,0.274mol，1.3eq)，保持温度
在-78℃左右，加完保温反应1h，TLC跟踪反应，反应结束后加水淬灭，EA萃取，干燥旋干得73g黄色
油状粗品，无需纯化，直接进行下一步反应。
2)第二步：CF0726B的合成
CF0726A(36.5g，P＝90％，0.121mol)溶于THF(365mL)中，冷至-78℃左右，慢慢加入NBS
(23g，0.129mol，1.07eq)，加完保温1h，LCMS跟踪反应。反应结束后加水淬灭，EA萃取，干燥旋干
得50g淡黄色粗品，碱性Al2O3过柱得21.4g白色固体产品(PE洗脱)。
3)第三步：CF0726C的合成
将原料CF0726B(12.5g，P91.7％，0.0327mol)、Pin2B2(41.5g，0.163mol，5eq)、KOAc(16g，
0.163mol，5eq)、Pd(dppf)Cl2(2g，0.0026mol，0.08eq)置于250mL三口瓶中，油泵抽真空30min，
加入二氧六环(140mL)，氮气保护下80～95℃反应过夜。LCMS跟踪，反应结束后加DCM稀释，过
滤除去不溶物，H2O/DCM萃取，有机相干燥旋干得10g淡黄色油状物粗品(含约30％产品、Pin2B2、
CF0726A)。
4)第四步：CF0726E的合成
将原料CF0726C(10g，P30％，0.0075mol)、SM3(2.1g，0.0074mol，1eq)、Na2CO3(1.59g，
0.015mol，2eq)、Pd(PPh3)4(0.26g，0.000225mol，0.03eq)溶于乙醇/水(80mL，1:1)，80℃左右反应，
LCMS跟踪，补加SM3至原料消失，反应结束后加DCM稀释，过滤除去不溶物，H2O/DCM萃取，有
机相干燥旋干得8.5g黄色油状物粗品，不纯化直接下一步反应(含约21.6％产品)。
5)第五步：CF0726F的合成
将原料CF0726E(8.5g，P21.6％，0.0035mol)、TBAF(4.3g，0.0165mol，4.7eq)溶于THF(85mL)，
r.t搅拌，LCMS跟踪，反应结束后旋干，加H2O/EA萃取，有机相干燥旋干，过柱得白色固体产品
(PE/EA＝1:4洗脱)得1g白色固体产品。
6)第六步：SM2的合成
1、氰甲基磷酸二乙酯溶于THF(75mL)，氮气保护，降至-7～-5℃，滴加叔丁醇钾/THF(3.6g
溶于35mL THF)，加完保温3h，滴加1-Boc-3-氮杂环丁酮/THF溶液(5g溶于15mL THF)，保温1h后
室温搅拌过夜，加水淬灭后EA/H2O萃取，干燥旋干得8g粗品，上柱得4.3g白色固体产品CF0726Y。
2、将原料CF0726Y(0.5g，0.0026mol)溶于饱和氯化氢的二氧六环溶液(10mL)，先溶清，然
后有白色固体析出，原料消失后旋干溶剂，加DCM(10mL)溶解后加TEA(1.51g，14.9mmol，5.8eq)，
搅拌10min，再加EDCI(0.62g，3.2mmol，1.25eq)、HOBT(0.43g，3.2mmol，1.25eq)，搅15min后加
入N-Boc-L-脯氨酸(0.56g，2.6mmol，1.0eq)，r.t搅拌过夜。LCMS跟踪，反应结束后加DCM/H2O萃
取，饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥旋干的棕褐色油状物(0.7g)。
7)第七步：CF0726H的合成
将原料CF0726F(0.1g，0.00027mol)溶于乙腈(5mL)中，加SM2(0.1g，0.00036mol，1.3eq)、
DBU(0.1g，0.00066mol，2.4eq)，r.t搅拌过夜，反应结束后旋干，H2O/EA萃取，有机相干燥旋干过柱
得0.2g产品(PE/EA＝3:1～1:1)。
8)第八步：CF0726L的合成
将原料CF0726F(0.2g,0.0003mol)溶于DCM(10mL)中，加入TFA(4mL)，r.t搅拌，LCMS
跟踪，反应结束后旋干，加DCM再旋干两次除去多余酸，加甲醇(10mL)溶解，加饱和氨水(10mL)，
r.t搅拌，有少量固体析出，LCMS跟踪，反应完全后旋去甲醇，EA萃取，干燥旋干得粗品，送制备柱
纯化得80mg淡黄色产品。
MSES+：426.2；
1H-NMR(400MHz，DMSO)；δ(ppm)：7.28-8.80(m，8H，aromatic-H)，4.54-4.69(m，4H，-N-CH2-*2)，
4.49(d，2H，J＝4.6Hz，-N-CH2-)，3.61(s，2H，-CH2-CN)，3.60(s，1H，-CH-N)，3.59(m，2H，-CH-N)，
1.74-1.78(m，4H，-CH2-CH2-)。
通过与实施例13类似的制备方法，可制备实施例14-22标题化合物。
实施例12
2-(3-(3-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)-1-(哌啶烷-2-羰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈。
实施例13
2-(3-(3-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)-1-(氮杂环庚烷-2-羰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈。
实施例14
2-(3-(3-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)-1-(四氢呋喃-2-羰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈。
实施例15
2-(3-(3-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)-1-(四氢吡啶-2-羰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈。
实施例16
2-(3-(3-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)-1-(氧杂环庚烷-2-羰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈。
实施例17
2-(3-(3-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)-1-(四氢噻吩-2-羰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈。
实施例18
2-(3-(3-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)-1-(四氢噻喃-2-羰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈。
实施例19
2-(3-(3-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)-1-(硫杂环庚烷-2-羰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈。
实施例20
制备方法：
1)第一步：CF0726A的合成
原料SM1(10g,0.074mol)溶于THF(100mL)中，氮气保护，冷至-78℃左右，慢慢滴加n-BuLi
(37.7mL,0.09mol，1.2eq)，加完保温搅拌1h。慢慢滴加TIPSCl(17.2g,0.089mol，1.2eq)，保持温度在
-78℃左右，加完保温反应1h，TLC跟踪反应，反应结束后加水淬灭，EA萃取，干燥旋干得17.3g黄色
油状粗品，无需纯化，直接进行下一步反应。
2)第二步：CF0726B的合成
CF0726A(17g，P＝79％，0.046mol)溶于THF(170mL)中，冷至-78℃左右，慢慢加入NBS(8.2g，
0.046mol，1.eq)，加完保温1h，LCMS跟踪反应，补加NBS至原料消失。反应结束后加水淬灭，EA萃
取，干燥旋干得36g红色粗品，碱性Al2O3过柱得36g白色固体产品(PE洗脱，超重)。
3)第三步：CF0726C的合成
将原料CF0726B(14g，P97％，0.038mol)、Pin2B2(48.2g，0.19mol，5eq)、KOAc(18.6g，0.19mol，
5eq)、Pd(dppf)Cl2(3g，0.0039mol，0.1eq)置于250mL三口瓶中，油泵抽真空30min，加入二氧六
环(140mL)，氮气保护下80～95℃反应过夜。LCMS跟踪，反应结束后加DCM稀释，过滤除去不溶
物，H2O/DCM萃取，有机相干燥旋干得29g淡黄色油状物粗品(含约32％产品、Pin2B2、CF0726A)。
4)第四步：CF0726E的合成
将原料CF0726C(2g，P32％，0.0015mol)、SM3(0.6g，0.0021mol，1.4eq)、Na2CO3(0.44g，
0.041mol，2.7eq)、Pd(PPh3)4(0.06g，0.00005mol，0.03eq)溶于乙醇/水(20mL，1:1)，80℃左右反应，
LCMS跟踪，补加SM3至原料消失，反应结束后加DCM稀释，过滤除去不溶物，H2O/DCM萃取，有
机相干燥旋干得1.7g黄色油状物粗品，不纯化直接下一步反应(含约11.5％产品)。
5)第五步：CF0726F的合成
将原料CF0726E(1.7g，P11.5％，0.0003mol)、TBAF(0.82g，0.003mol，10eq)溶于THF(17mL)，
r.t搅拌，LCMS跟踪，反应结束后旋干，加H2O/EA萃取，有机相干燥旋干，过柱得白色固体产品
(PE/EA＝1:4洗脱)得0.2g白色固体产品。
6)第六步：SM2的合成
1、氰甲基磷酸二乙酯溶于THF(75mL)，氮气保护，降至-7～-5℃，滴加叔丁醇钾/THF(3.6g
溶于35mL THF)，加完保温3h，滴加1-Boc-3-氮杂环丁酮/THF溶液(5g溶于15mL THF)，保温1h后
室温搅拌过夜，加水淬灭后EA/H2O萃取，干燥旋干得8g粗品，上柱得4.3g白色固体产品CF0726Y。
2、将原料CF0726Y(0.4g，0.0021mol)溶于饱和氯化氢的二氧六环溶液(10mL)，先溶清，然
后有白色固体析出，原料消失后旋干溶剂，加THF(10mL)溶解后滴加DIPEA(0.8g，6.18mmol，3eq)，
搅10min，滴加乙基磺酰氯(0.32g，0.0025mol，1.2eq)，r.t搅拌，LCMS跟踪，反应结束后旋干，EA/H2O
萃取，饱和NaHCO3洗涤一次，饱和食盐水洗涤，干燥旋干得0.3g黄色油状粗品。
7)第七步：CF0726H的合成
将原料CF0726F(0.2g，0.00052mol)溶于乙腈(5mL)中，加SM2(0.2g，0.00108mol，2.1eq)、
DBU(0.2g，0.00132mol，2.5eq)，r.t搅拌过夜，反应结束后旋干，H2O/EA萃取，有机相干燥旋干过柱
得0.1g产品(PE/EA＝3:1～1:1)。
8)第八步：CF0726K的合成
将原料CF0726F(0.1g,0.00018mol)溶于DCM(5mL)中，加入TFA(2mL)，r.t搅拌，LCMS
跟踪，反应结束后旋干，加DCM再旋干两次除去多余酸，加甲醇溶解，加饱和氨水(10mL)，r.t搅拌，
有固体析出，LCMS跟踪，反应完全后加冰冷却，过滤，烘干得50mg淡黄色产品。
MSES+：439.2
1H-NMR(400MHz，DMSO)；δ(ppm)：7.11-8.80(m，7H，aromatic-H)，4.72(d，2H，J＝4.4Hz，
-N-CH2-)，4.49(d，2H，J＝4.4Hz，-N-CH2-)，3.63(s，2H，-CH2-CN)，3.24(q，J＝7.4Hz，2H，S-CH2-CH3)，
1.24(t，J＝3.6Hz，3H，S-CH2-CH3)。
通过与实施例23类似的制备方法，可制备实施例24-65标题化合物。
实施例21
2-(1-(甲基磺酰基)-3-(6-氟-3-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈。
实施例22
2-(1-(丙基磺酰基)-3-(6-氟-3-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈。
实施例23
2-(1-(异丙基磺酰基)-3-(6-氟-3-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈。
实施例24
2-(1-(环丙基磺酰基)-3-(6-氟-3-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈。
实施例25
2-(1-(甲基磺酰基)-3-(6-氯-3-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈。
实施例26
2-(1-(乙基磺酰基)-3-(6-氯-3-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈。
实施例27
2-(1-(丙基磺酰基)-3-(6-氯-3-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈。
实施例28
2-(1-(异丙基磺酰基)-3-(6-氯-3-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈。
实施例29
2-(1-(环丙基磺酰基)-3-(6-氯-3-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈。
实施例30
2-(1-(甲基磺酰基)-3-(6-溴-3-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈。
实施例31
2-(1-(乙基磺酰基)-3-(6-溴-3-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈。
实施例32
2-(1-(甲基磺酰基)-3-(5,6-二氟-3-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈。
实施例33
2-(1-(乙基磺酰基)-3-(5,6-二氟-3-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈。
实施例34
2-(1-(丙基磺酰基)-3-(5,6-二氟-3-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈。
实施例35
2-(1-(环丙基磺酰基)-3-(5,6-二氟-3-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈。
实施例36
2-(1-(甲基磺酰基)-3-(6,7-二氟-3-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈。
实施例37
2-(1-(乙基磺酰基)-3-(6,7-二氟-3-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈。
实施例38
2-(1-(丙基磺酰基)-3-(6,7-二氟-3-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈。
实施例39
2-(1-(异丙基磺酰基)-3-(6,7-二氟-3-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈。
实施例40
2-(1-(环丙基磺酰基)-3-(6,7-二氟-3-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈。
实施例41
2-(1-(甲基磺酰基)-3-(6,8-二氟-3-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈。
实施例42
2-(1-(乙基磺酰基)-3-(6,8-二氟-3-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈。
实施例43
2-(1-(丙基磺酰基)-3-(6,8-二氟-3-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈。
实施例44
2-(1-(异丙基磺酰基)-3-(6,8-二氟-3-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈。
实施例45
2-(1-(环丙基磺酰基)-3-(6,8-二氟-3-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈。
实施例46
2-(1-(乙基磺酰基)-3-(5,7-二氟-3-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈。
实施例47
2-(1-(乙基磺酰基)-3-(5,7-二氟-3-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈。
实施例48
2-(1-(乙基磺酰基)-3-(5,8-二氟-3-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈。
实施例49
2-(1-(乙基磺酰基)-3-(7,8-二氟-3-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈。
实施例50
2-(1-(乙基磺酰基)-3-(6-氰基-3-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈。
实施例51
2-(1-(乙基磺酰基)-3-(6-乙氰基-3-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈。
实施例52
2-(1-(乙基磺酰基)-3-(6-三氟甲基-3-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙
腈。
实施例53
2-(1-(乙基磺酰基)-3-(6-三氟乙基-3-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙
腈。
实施例54
2-(1-(乙基磺酰基)-3-(6-甲基-3-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈。
实施例55
2-(1-(乙基磺酰基)-3-(6-乙基-3-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈。
实施例56
2-(1-(乙基磺酰基)-3-(6-丙基-3-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈。
实施例57
2-(1-(乙基磺酰基)-3-(6-异丙基-3-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈。
实施例58
2-(1-(乙基磺酰基)-3-(6-甲氧基-3-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈。
实施例59
2-(1-(乙基磺酰基)-3-(6-乙氧基-3-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈。
实施例60
2-(1-(乙基磺酰基)-3-(6-丙氧基-3-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈。
实施例61
2-(1-(乙基磺酰基)-3-(6-异丙氧基-3-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙
腈。
实施例62：CF0726J三氟乙酸盐的合成
将原料CF0726J(0.1g,0.00035mol)溶于DCM(5mL)中，加入TFA(2mL)，升温至45℃，r.t
搅拌1h，加DCM再旋干两次除去多余酸，加入丙酮：甲醇：水的混合溶剂重结晶，得到CF0726J三氟
乙酸盐53mg。
实施例63：CF0726K磷酸盐的合成
将原料CF0726K(0.1g，0.00023mol)溶于DCM(5mL)中，加入磷酸(1.5mL)，升温至40℃，
r.t搅拌2h，加DCM再旋干两次除去多余酸，加入丙酮：甲醇：水的混合溶剂重结晶，得到CF0726K
的磷酸盐38mg。
实施例64
采用体CaliperMobilityShiftAssay方法在不同三磷酸腺苷(ATP)浓度下Km值研究检测本发明下述
列举化合物对Janus系列激酶的抑制剂的作用。发现本发明化合物对JAK-STAT途径的抑制作用非常明
显。部分数据如下：
实施例65
采用体外CTLL-2细胞检测JAK的磷酸化水平，来考察本发明下述化合物对JAK-STAT的抑制作
用，CTLL-2细胞培养后按照1×107个细胞每孔，加入到6孔板中，然后加入本发明的化合物，饥饿培
养6小时，加入IL-2，终浓度为150U/mL。孵育10min，收集细胞。加入细胞裂解液使细胞裂解。收
集蛋白进行WEST-Blot检测，检测磷酸化JAK1、JAK2的磷酸化。以及磷酸化STAT5，并获得其IC50
值。
实施例66
本发明化合物，用于抑制人淋巴细胞瘤细胞的增殖。体外培养Jurkat细胞按照1500个细胞/孔铺
平底96孔板。培养体系中，化合物最高浓度为50μM，按照10倍梯度做药物浓度稀释。化合物作用
48小时后加入10μlCCk-8，孵育6h后，利用酶标仪测定450nM波长吸收值。化合物对肿瘤细胞生长抑
制率计算方法按照美国国家癌症研究所(NationalCancerInstitute，NCI)标准方法进行：当Ti(药物组培
养48h，CCK-8显色吸收OD值)≥Tz(不含药物组培养起始时CCK-8显色吸收OD值)，肿瘤细胞存
活率＝[(Ti-Tz)/(C-Tz)]×100，其中C为不含药物组48小时后CCK-8显色吸收OD值；当Ti<Tz时，肿
瘤细胞存活率＝[(Ti-Tz)/Tz]×100。
实施例67
本发明化合物抑制类风湿性关节炎的作用，选择DBA/1J小鼠，将50ug牛Ⅱ型胶原与等体积完
全弗氏佐剂(CFA)完全乳化后皮下注射。21天后以50ug相同抗原与不完全弗氏佐剂(IFA充分乳化
后，加强免疫1次。从第45天开始观察记录。采用1-4计分法：1分，正常；2分，1个关节肿胀；3
分，超过1个关节肿胀，但并未累积全部关节；4分，整个爪的严重肿胀或强直。每只爪的评分相加即
得到小鼠关节炎症的总评分。关节总评分大于1的小鼠为模型建立成功。成功建立小鼠类风湿关节炎模
型后采用本发明化合物给小鼠灌胃给药，给药2周后对小鼠的关节炎症进行评分，结果显示本品对小鼠
类风湿性关节炎有明显的治疗作用。
Claims (10)
1.一种如化学结构式I所示的化合物，
其中，R1取代位置为结构式I的化合物的芳香苯环上的1、2、3、4任一位置，并选自：
氢；
或-(CH2)nCN，n＝0-3；
或-(CH2)nCH3，n＝0-3；
或-(CH2)nCYn，n＝3，Y为任意一个卤素原子；
或-nY，n＝1-3，Y为任意一个卤素原子；
或-O(CH2)n CH3，n＝0-3；
或C3-C6的环烷烃；
R2是：
其中，R3选自氢、(C1-C4)的烷基、(C2-C4)的烯基、(C2-C4)的炔基、(C3-C7)的环烷烃，
或
R4与R5选自氢、(C1-C4)的烷基、(C2-C4)的烯基、(C2-C4)的炔基，或(C3-C7)
的环烷烃；R4与R5相同或不同；
或者，R2是：
W为S、NH或CH2，n是0-3；
X为N。
2.权利要求1所述的化学结构式I所示的化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)化合物A结构中所述化合物的仲胺添加胺基保护基团，得到化合物B；
(2)化合物B的如下述化学反应式的位置氢被溴取代，生成化合物C；
(3)化合物C与双戊酰二硼(Pin2B2)反应，生成化合物D；
(4)在碱性环境下，将化合物D与化合物E反应，生成化合物F；
(5)化合物F与化合物G反应，其中使用1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)作为
催化剂，生成化合物H；
(6)化合物H在强酸或强碱存在的条件下，脱除保护基团2-(三甲基硅基)乙氧基甲基，
得到化学结构式I的化合物。
3.权利要求1所述的化学结构式I所示的化合物的药学上可接受的盐。
4.权利要求1所述的化学结构式I所示的化合物的光学异构体。
5.权利要求1所述的化学结构式I所示的化合物的药学上可接受的酸加成盐。
6.权利要求1所述的化学结构式I所示的化合物在制备治疗JAK激酶相关疾病的药物中
的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于是在制备治疗自身免疾病药物中的应用。
8.根据权利要求6所述的应用，其特征在于是在制备治疗类风湿性关节炎药物中的应
用。
9.根据权利要求6所述的应用，其特征在于是在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.一种化合物，其化学结构式如下所示：
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