CN115490671B - Parp7抑制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于提供一种具有较高PARP7蛋白亲和力和抑制活性的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或前药，式中各基团的定义如说明书所述，所述化合物具有式(I)所示的结构。

Description

PARP7抑制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种PARP7抑制剂及其制备方法和应用。
背景技术
DNA损伤是复制过程中发生的DNA核苷酸序列永久性改变，并导致遗传特征改变的现象，如果DNA的损伤或遗传信息的改变不能更正，就会影响细胞的功能或生存。DNA损伤的修复是高度有序、环环相扣、多阶段、多因子参与的精确过程。而PARP是DNA修复中的关键参与者，PARP(poly-adp-ribosepolymerase)，即多聚ADP核糖聚合酶，参与了包括DNA修复、基因组稳定性维持等在内的一系列细胞过程。该蛋白家族由17个成员组成，它们都包含一个约230个氨基酸的共同催化结构域。家族中有四个成员(PARP1、2、5a和5b)可附着在其靶底物上催化聚ADP-核糖(par)链合成，剩下的成员除PARP13似乎缺乏adp-核糖转移酶活性外，其余成员仅能够转移一个单adp-核糖(mar)部分，因此被称为MonoPARP。
PARP抑制剂是一种靶向PARP的癌症疗法。是第一种成功利用合成致死(SyntheticLethality)概念获得批准在临床使用的抗癌药物。携带BRCA1或BRCA2种系基因突变(germline mutation)的癌症患者体内的肿瘤携带着特定的DNA修复缺陷，因此对同样能阻碍DNA修复的PARP抑制剂尤其敏感。由于这一特性，PARP抑制剂的疗效有望拓展到其它携带着同样DNA修复缺陷的肿瘤。为此，对PARP抑制剂的研发已经成为抗癌领域的一个热点。
PARP7是一个由ahr调控的基因，是PARP家族的重要成员。PARP7仅能够转移一个单ADP-核糖(MAR)，属于MonoPARP。PARP7的PARP催化结构域中含有一个可赋予DNA结合的锌指基序，以及一个可介导蛋白质相互作用的WWE结构域，其介导的单ADP核糖基化是一种涉及多种重要生物过程的可逆翻译后修饰，如免疫细胞功能、转录调节、蛋白质表达和DNA修复。PARP7是调节AHR活动的负反馈回路的一部分，而AHR可调节免疫功能、炎症和茎分化，并在癌症中发挥作用。PARP7被证明在肿瘤中过度活跃，在癌细胞生存中起着关键作用。更重要的是，许多癌细胞都依赖PARP7来实现内在的细胞存活，且有研究表明PARP7可使癌细胞能够“躲藏”在免疫系统之外；抑制PARP7可有效抑制癌细胞的生长、恢复干扰素信号传导和抑制先天和适应性免疫机制的“刹车”。在几种癌症模型中，PARP7抑制剂表现出持久的肿瘤生长抑制作用、有效的抗增殖活性以及干扰素信号传导恢复作用。
目前依然没有PARP7抑制剂广泛应用于临床，且PARP7的功能还有许多有待阐明的地方。不管是为加深对PARP7作用机制及效应的研究，还是为了造福癌症患者，筛选新的PARP7抑制剂都势在必行因为不同肿瘤的差异性和肿瘤环境的复杂性，因此，探索开发不同品种的PARP7抑制剂具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有较高PARP7蛋白亲和力和抑制活性的化合物。
本发明的一方面，提供一种式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或前药：
式中，
X、Y分别选自N或CH；
Z选自NH、CH2或C＝O；
L选自C1-C6亚烷基，所述C1-C6亚烷基任选地被一个或多个RL取代；
环A选自5至12元杂芳基；
R1、R2各自独立地选自H、D或C1-C6烷基，或R1、R2与X、Y共同形成5至8元杂环烷基，所述C1-C6烷基或5至8元杂环烷基任选地被1个或多个选自D、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、羟基、氰基或卤素的取代基取代，所述5至8元杂环烷基具有至少一个选自N、O和S的杂原子作为环原子；
U1、U2、U3、U4各自独立地选自N或CH；
R3选自H、D、卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基任选地被一个或多个羟基、氰基或卤素取代；
RL选自D、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。
在一些具体实施方式中，所述环A具有以下结构式(A)所示结构：
式中，
R4、R5各自独立地选自H、D、卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基任选地被一个或多个选自D或卤素的取代基取代；
优选地，所述R4、R5各自独立地选自H、D、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C3-C6环烷基，所述C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基任选地被一个或多个选自D或卤素的取代基取代；
优选地，所述R4、R5各自独立地选自H、D、卤素、C1-C3烷基，所述C1-C3烷基任选地被一个或多个选自D或卤素的取代基取代；
优选地，所述R4、R5各自独立地选自H、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
优选地，所述R4、R5各自独立地选自H、C1-C3烷基或氟代C1-C3烷基；
优选地，所述R4、R5各自独立地选自H或三氟甲基；
或，
R4、R5与其相连的碳原子共同形成5至6元饱和或不饱和环或5至6元饱和或不饱和杂环，所述5至6元饱和或不饱和环或5至6元饱和或不饱和杂环任选地被一个或多个选自D或卤素的取代基取代，所述5至6元饱和或不饱和杂环具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环原子；优选地，所述5至6元饱和或不饱和杂环具有1-2个选自N和O的杂原子作为环原子；
优选地，R4、R5与其相连的碳原子共同形成5至6元芳环或5至6元杂芳环，所述5至6元芳环或5至6元杂芳环任选地被一个或多个选自D或卤素的取代基取代，所述5至6元杂芳环具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环原子；优选地，所述5至6元杂芳环具有1-2个选自N和O的杂原子作为环原子；
优选地，R4、R5与其相连的碳原子共同形成苯环或5至6元杂芳环，所述苯环或5至6元杂芳环任选地被一个或多个选自D、F、Cl、Br或I的取代基取代，所述5至6元杂芳环具有1-2个选自N和O的杂原子作为环原子；
优选地，R4、R5与其相连的碳原子共同形成苯环、呋喃环、吡咯环、噻吩环、咪唑环、吡喃环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环；所述苯环、呋喃环、吡咯环、噻吩环、咪唑环、吡喃环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环任选地被一个或多个选自D、F、Cl、Br或I的取代基取代；
优选地，所述环A选自
在一些具体实施方式中，R1、R2各自独立地选自H、D、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基任选地被1个或多个选自D、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、羟基、氰基或卤素的取代基取代；
优选地，R1、R2各自独立地选自H、D、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4炔基；所述C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4炔基任选地被1个或多个选自D、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基羟基、氰基或卤素的取代基取代；
优选地，R1、R2各自独立地选自H、D、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基；所述C1-C3烷基、C1-C3烷氧基任选地被1个或多个选自D、C1-C3烷基、羟基、氰基或卤素的取代基取代；
优选地，R1、R2各自独立地选自H、D、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基；
优选地，R1、R2各自独立地选自H、D、卤素、C1-C3烷基；
优选地，R1、R2各自独立地选自H、D；
优选地，R1、R2各自独立地选自H；
或，
R1、R2与X、Y共同形成5至8元杂环烷基，所述5至8元杂环烷基任选地被1个或多个选自D、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、羟基、氰基或卤素的取代基取代，所述5至8元杂环烷基具有至少一个选自N、O和S的杂原子作为环原子；
优选地，R1、R2与X、Y共同形成5至6元杂环烷基，所述5至6元杂环烷基任选地被1个或多个选自D、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、羟基、氰基或卤素的取代基取代，所述5至6元杂环烷基具有至少一个选自N和O的杂原子作为环原子；
优选地，R1、R2与X、Y共同形成5至6元杂环烷基，所述5至6元杂环烷基任选地被1个或多个选自D、C1-C3烷基、羟基、氰基或卤素的取代基取代，所述5至6元杂环烷基具有1-2个选自N和O的杂原子作为环原子；
优选地，R1、R2与X、Y共同形成5元杂环烷基，所述5元杂环烷基任选地被1个或多个选自D、C1-C3烷基、羟基、氰基或卤素的取代基取代，所述5元杂环烷基具有1-2个选自N和O杂原子作为环原子；
优选地，R1、R2与X、Y共同形成吡咯环、吡唑环、咪唑环、呋喃环，所述吡咯环、吡唑环、咪唑环、呋喃环任选地被1个或多个选自D、C1-C3烷基、羟基、氰基或卤素的取代基取代；
优选地，R1、R2与X、Y共同形成吡咯环、吡唑环、咪唑环、呋喃环；
优选地，R1、R2与X、Y共同形成吡咯环。
在一些具体实施方式中，所述结构优选自-NH-CH2-或
在一些具体实施方式中，Z为C＝O。
在一些具体实施方式中，L选自C1-C6亚烷基，所述C1-C6亚烷基任选地被一个或多个RL取代，RL选自D、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
优选地，RL选自D、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或C3-C6环烷基；
优选地，RL选自D、卤素、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
优选地，RL选自D或卤素。
在一些具体实施方式中，L选自-CH2-、-(CH2)2-或-(CH2)3-。
在一些具体实施方式中，所述结构选自-NH-(CH2)2-C(＝O)、-NH-(CH2)3-C(＝O)、-NH-(CH2)4-C(＝O)或
在一些具体实施方式中，所述结构选自-NH-(CH2)2-C(＝O)、-NH-(CH2)3-C(＝O)、-NH-(CH2)4-C(＝O)或
在一些具体实施方式中，U1、U2、U3、U4均为N；或，
U1、U2、U3为N，U4为CH；或，
U1、U2为N，U3、U4为CH；或，
U1为N，U2、U3、U4为CH；或，
U2为N，U1、U3、U4为CH；
优选地，U1、U2、U3、U4均为N。
在一些具体实施方式中，R3选自H、D、卤素、氰基、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C3-C6环烷基，所述C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基任选地被一个或多个羟基、氰基或卤素取代；
优选地，R3选自H、D、卤素、氰基、羟基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基，所述C1-C3烷基或C1-C3烷氧基任选地被一个或多个羟基、氰基或卤素取代；
优选地，R3选自H、C1-C3烷基或卤代C1-C3烷基；
优选地，R3选自H、C1-C3烷基或氟代C1-C3烷基；
优选地，R3选自H或三氟甲基；
优选地，R3为三氟甲基。
在一些具体实施方式中，所述式(I)具有以下结构式(II)所示结构：
式中，Y、L、环A、U2、U3、U4、R1、R2、R3各自定义同式(I)化合物。
本发明的另一方面，提供所述式(II)化合物的制备方法，其包括以下步骤：
(1)
式中，Y、L、U2、U3、U4、R1、R2、R3各自定义同式(I)化合物；P为氨基保护基团；优选地，P为Boc；
式(II-1)化合物与式(II-2)化合物取代反应得到式(II-3)化合物；
(2)
式中，Y、L、环A、U2、U3、U4、R1、R2、R3各自定义同式(I)化合物；
S选自卤素；优选地，S为Cl；
式(II-4)化合物与式(II-5)化合物缩合反应得到式(II)化合物；所述式(II-5)化合物为式(II-3)化合物脱去氨基保护基团P得到。
本发明还提供以下化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或前药:
本发明的另一方面，提供一种药物组合物，所述组合物包含上述化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药和药学上可接受的辅料。
本发明的另一方面，提供上述化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药，或上述的药物组合物在制备PARP7抑制剂中的应用。
本发明的另一方面，提供上述化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药，或药物组合物在制备治疗患者的由PARP7介导的病症的药物中的应用。
本发明的另一方面，提供一种抑制有需要的患者中的PARP7的方法，其包含向所述患者施用权利上述化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药，或上述的药物组合物。
本发明的另一方面，提供一种抑制生物样品中的PARP7的方法，其包含使所述生物样品与上述化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药，或上述的药物组合物接触。
本发明的另一方面，提供一种用于治疗有需要的患者的由PARP7介导的病症的方法，其包含向所述患者施用上述化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药，或上述的药物组合物。
上述由PARP7介导的病症包括肺癌、食管癌、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫癌、宫颈癌、头颈癌、胃癌、膀胱癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、肾癌、结直肠癌和中枢神经系统肿瘤。
附图说明
图1为本发明化合物1的分子设计图。
图2为本发明化合物2的分子设计图。
图3为本发明化合物3的分子设计图。
图4为本发明化合物4的分子设计图。
图5为本发明化合物5的分子设计图。
图6为本发明化合物6的分子设计图。
图7为本发明化合物7的分子设计图。
图8为本发明化合物8的分子设计图。
图9为本发明化合物9的分子设计图。
图10为本发明化合物10的分子设计图。
具体实施方式
I.术语
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明作进一步地详细描述，所描述的实施例不应视为对本发明的限制，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
在以下的描述中，涉及到“一些实施例”，其描述了所有可能实施例的子集，但是可以理解，“一些实施例”可以是所有可能实施例的相同子集或不同子集，并且可以在不冲突的情况下相互结合。
对本发明实施例进行进一步详细说明之前，对本发明实施例中涉及的名词和术语进行说明，本发明实施例中涉及的名词和术语适用于如下的解释。
如本文中所使用的，术语“药学上可接受的盐”是指在制药上可接受的并且具有母体化合物药理学活性的本发明化合物的盐。这类盐包括：与无机酸或与有机酸形成的酸加成的盐，所述的无机酸诸如硝酸，磷酸，碳酸等；所述的有机酸诸如丙酸，己酸，环戊丙酸，乙醇酸，丙酮酸，葡糖酸，硬脂酸，粘康酸等；或在母体化合物上存在的酸性质子被金属离子，例如碱金属离子或碱土金属离子取代时形成的盐；或与有机碱形成的配位化合物，所述的有机碱诸如乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，N-甲基葡糖胺等。本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
如本文中所使用的，术语“溶剂合物”是指本发明化合物与制药上可接受的溶剂结合形成的物质。溶剂化合物包括化学计算量的溶剂化合物和非化学计算量的溶剂化合物。本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。
本发明所述化合物可以以立体异构体的形式存在，并因此涵盖所有可能的立体异构体形式，包括但不限于顺反异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体(或也可以称为旋转异构体)等，本发明所述化合物也可以以前述的立体异构体的任何组合或任何混合物，例如内消旋体、外消旋体、阻转异构体的等量混合物等形式存在。例如单一对映异构体，单一非对映异构体或以上的混合物，或单一阻转异构体或其混合物。当本发明所述的化合物含有烯烃双键时，除非特别说明，否则其包括顺式异构体和反式异构体，以及其任何组合。本发明的阻转异构体为基于分子内旋转受限制而产生的轴向或平面手性的立体异构体。
如前所述，本发明提供了上述各类结构所示化合物，或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，其中“其混合物形式”包括前述的任一立体异构体(例如互变异构体、顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体)和/或混合物(内消旋体、外消旋体)之间的任意形式的混合，例如顺反异构体的混合物，对映异构体和非对映异构体的混合物，非对映异构体的混合物，阻转异构体的混合物，或顺反异构体和外消旋体的混合，对映异构体和非对映异构体混合物的混合，阻转异构体与非对映异构体混合物的混合等。
如本文中所使用的，各基团中取代基所含有的“-”符号表示与其他基团或结构连接的键。
如本文中所使用的，术语“烷基”指直链或支链饱和脂肪族烃基基团，其包含1到20个碳原子。术语“C1-C6烷基”指具有1到6个碳原子的直链或支链烷基。烷基具体实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基，及其各种支链异构体等。
如本文中所使用的，术语“烷氧基”指具有“-O-烷基”结构的基团，其中烷基的定义如上所述。
如本文中所使用的，术语“卤素”指氟、氯、溴和碘。
如本文中所使用的，术语“烯基”指在链的任何位点上具有一个或多个碳-碳双键的如上定义的烷基，术语“C2-C6烯基”指具有2到6个碳原子和至少一个碳-碳双键的烯基。烯基具体实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基、戊烯基、己烯基、丁间二烯基等。
如本文中所使用的，术语“炔基”指在链的任何位点上具有一个或多个碳-碳三键的如上定义的烷基，术语“C2-6炔基”指具有2到6个碳原子和至少一个碳-碳三键的炔基。炔基具体实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等。
如本文中所使用的，术语“杂环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环稠合的环状烃基，术语“5至8元杂环基”指具有5到8个环原子的饱和或部分不饱和单环或多环稠合的环状烃基，其中一个或多个(优选为1个)环原子为选自氮杂原子，其余环原子为碳。其中环原子为氮原子时，其可以是被取代的或未取代的。
如本文中所使用的，术语“芳基”，指具有5到12个环原子的全碳单环，全碳多环(环与环通过共价键连接，非稠合)或全碳稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，基团中至少一个环为芳香性的，即具有共轭的π电子体系。优选为C6-8芳基。
如本文中所使用的，术语“杂芳基”指环原子被至少一个独立选自氮、氧或硫的杂原子取代的单环或稠合多环(即共享毗邻环原子对，共享的毗邻环原子对可以是C-C或N-C)基团，其中氮和硫原子可任选地被氧化，氮原子可任选地被季铵化。所述杂芳基具有共享的6，10或14个π电子，基团中至少一个环是芳族的。术语“5至12元杂芳基”指具有5到12个环原子，其中1、2、3或4个环原子为杂原子的杂芳基，本发明所述杂芳基优选为2或3个环原子为杂原子的6至12元杂芳基。
如本文中所使用的，术语“取代的”或“取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
本发明式(I)、式(II)、式(A-C)所示的化合物可使用本领域已知的合成方法或使用本领域已知的方法与本发明记载的方法组合制备得到。本发明给出的溶剂、温度和其它反应条件均为示例性的，可根据本领域熟知的方法而变化。本发明所记载的实施例化合物可根据其具体结构，使用适当的起始原料按照实施例中记载的方法合成，也可以使用与实施例中记载的类似方法合成得到。用于合成本发明实施例化合物的起始原料可通过已知合成方法或文献记载的类似方法制备得到或从商业来源获得。实施例化合物可根据需要，进一步通过本领域熟知的方法，例如结晶、色谱法等拆分得到其立体异构体，其拆分条件是本领域技术人员通过常规手段或有限试验而容易获得的。
术语“药学可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者受试者无毒副作用的任何制剂或载体介质代表性的载体，包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。
在本发明的实施方案中，所述药物组合物可以以下的任意方式施用：口服，喷雾吸入，直肠用药，鼻腔用药，颊部用药，局部用药，非肠道用药，如皮下，静脉，肌内，腹膜内，鞘内，心室内，胸骨内和颅内注射或输入，或借助一种外植储器用药。当口服用药时，本发明的化合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊、水溶液或水悬浮液。片剂使用的载体一般包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬脂酸镁。胶囊制剂使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。如果需要，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。
如本文中所使用的，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。在本发明的实施方式中，在根据本发明对患者进行治疗时，给定药物的量取决于诸多因素，如具体的给药方案、疾病或病症类型及其严重性、需要治疗的受治疗者或宿主的独特性(例如体重)，但是，根据特定的周围情况，包括例如已采用的具体药物、给药途径、治疗的病症、以及治疗的受治疗者或宿主，施用剂量可由本领域已知的方法常规决定。通常，就成人治疗使用的剂量而言，施用剂量典型地在0.02-5000mg/天，例如约1-1500mg/天的范围。该所需剂量可以方便地被表现为一剂、或同时给药的(或在短时间内)或在适当的间隔的分剂量，例如每天二、三、四剂或更多分剂。本领域技术人员可以理解的是，尽管给出了上述剂量范围，但具体的有效量可根据患者的情况并结合医师诊断而适当调节。
II.具体实施方式
实施例1:化合物1和2合成
(1)合成叔丁基4-氧-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁基)酰胺
把4-((叔丁氧羰基)氨基)丁酸(997mg,4.9mmmol)和2-(嘧啶-1-基)-5-(三氟甲基)哌嗪盐酸盐(1340mg,5.0mmol)加入到二氯甲烷(15mL)中，室温搅拌下加入二异丙胺(1.27g,9.81mmol),T3P(50％in EtOAc,4.16g,6.54mmol,2eq)。室温搅拌2小时，然后加入水(10mL)淬灭。用DCM(15mL*3)萃取，Na2SO4干燥。过滤，旋干，硅胶柱层析分离(洗脱剂为MeOH/DCM＝0～3％)得到终产品1.6g。LC-MS(ESI,m/z):418.42[M+H]+.
(2)合成4-氨基-1-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁基-1-酮盐酸盐
将叔丁基4-氧-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁基)酰胺(1.05g,2.51mmol)加入到二氯甲烷(10mL)中，室温加入HCl(4mol/L in dioxane,10mL)搅拌2小时，减压抽干，得到产品(888mg)，用于下一步反应。LC-MS(ESI,m/z):317.86[M+H]+.
(3)合成4-((6-氯-5-(三氟甲基)哒嗪-3-基)氨基)-1-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-yl)哌嗪-1-基)丁基-1-酮和4-((6-氯-4-(三氟甲基)哒嗪-3-基)氨基)-1-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁基-1-酮
将3,6-二氯-4-(三氟甲基)哒嗪(100mg,0.46mmol,1.0eq)和4-氨基-1-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁基-1-酮(163mg,0.46mmol,1.0eq)加入DMSO(2mL),加入DIPEA(178mg,1.38mol,3eq)加热到100度，反应3小时.降温，加入水(10mL)淬灭,用EtOAc(40mL*3)萃取,旋干.用prep-TLC(silica gel,DCM:MeOH＝20:1)纯化，得到88mg白色固体产物.LC-MS(ESI,m/z):498[M+H]+
(4)合成化合物1和2
将上步产品(88mg,混合物,0.177mmol,1eq),t-Bubrettphos(10.7mg,0.022mmol,0.125eq),Pd(OAc)2(2mg,0.0088mmol,0.05eq)，KOH(21.8mg,0.389mmol,2.2eq)加入到二氧六环/水(2mL/2mL)中,氮气保护下95℃反应3小时。浓缩后用prep-TLC(silica gel,DCM:MeOH＝20:1)分离，得到化合物1(12.95mg,黄色固体)和化合物2(2.43mg，黄色固体)
化合物1:LC-MS(ESI,m/z):479.85[M+H]+,1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ12.43(s,1H),8.74(s,2H),7.46(s,1H),6.64(s,1H),3.81-3.89(m,4H),3.56-3.59(m,4H),3.16-3.32(m,2H),2.42(t,J＝7.2Hz,2H),1.79-1.86(m,2H)
化合物2:LC-MS(ESI,m/z):479.85[M+H]+,1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ12.31(s,1H),8.74(s,2H),7.20(s,1H),5.95(t,J＝5.2Hz,1H),3.80-3.88(m,4H),3.54-3.58(m,4H),3.10(t,J＝6.4Hz,2H),2.45(t,J＝7.2Hz,2H),1.77-1.82(m,2H)
实施例2:化合物3和4合成
(1)合成叔丁氧羰基-2-(3-乙氧基-3-氧丙基-1-烯-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯
将NaH(60％,520mg,13mmol)加入到THF(10mL),滴加入膦酰基乙酸三乙酯(2.69g,12mmol)，搅拌30分钟，冷却到0℃，滴加入叔丁氧羰基(R)-2-脯氨醛(2g,溶于THF,10mmol)搅拌2小时。用水(10mL)淬灭,用EtOAc(30mL*3)萃取，旋干。用硅胶柱分离(silica gel,EA:PE＝0～1:5)得到产品(1.54g)，无色油状。LC-MS(ESI,m/z):269.29[M+H]+.
(2)合成叔丁氧羰基(R)-2-(3-乙氧基-3-氧丙基)吡咯烷-1-羧酸酯
将叔丁氧羰基-2-(3-乙氧基-3-氧丙基-1-烯-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯(1.54g,5.72mmol)溶于甲醇(30mL)，加入Pd/C(10％,300mg)，通入氢气，搅拌1小时。过滤，旋干得到产品(1.3g)，浅黄色固体。LC-MS(ESI,m/z):272.10[M+H]+
(3)合成(R)-3-(吡咯烷-2-基)丙酸乙酯盐酸盐
将叔丁氧羰基(R)-2-(3-乙氧基-3-氧丙基)吡咯烷-1-羧酸酯(1.3g,4.79mmol)溶于DCM(10mL)，室温下加入盐酸(4mol/L in dioxane)搅拌16小时浓缩得产品(780mg)。LC-MS(ESI,m/z):172.11[M+H]+
(4)合成(R)-3-(1-(6-氯-5-(三氟甲基)哒嗪-3-基)吡咯烷-2-基)丙酸乙酯和(R)-3-(1-(6-氯-4-(三氟甲基)哒嗪-3-基)吡咯烷-2-基)丙酸乙酯
将3,6-二氯-4-(三氟甲基)哒嗪(100mg,0.46mmol,1.0eq)和(R)-3-(吡咯烷-2-基)丙酸乙酯盐酸盐(95mg,0.46mmol),DIPEA(178mg,1.38mmol)加入DMSO(2mL)中,100℃反应3小时。冷却到室温，用水(10mL)稀释,EtOAc(40mL*2)萃取,合并旋干.用prep-TLC(silica gel,DCM:MeOH＝20:1)纯化，得到产品(45mg)，白色固体。LC-MS(ESI,m/z):352[M+H]+
(5)合成(R)-3-(1-(6-氯-5-(三氟甲基)哒嗪-3-基)吡咯烷-2-基)丙酸和(R)-3-(1-(6-氯-4-(三氟甲基)哒嗪-3-基)吡咯烷-2-基)丙酸
将上部得到的混合物(45mg,0.128mmol)溶于甲醇(2mL)，加入NaOH(10.2mg,0.256mol)和水(0.5mL)，室温搅拌16小时，旋干得到产品(37.5mg)。LC-MS(ESI,m/z):323.7[M+H]+
(6)合成(R)-3-(1-(6-氯-5-(三氟甲基)哒嗪-3-基)吡咯烷-2-基)-1-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙烷-1-酮and(R)-3-(1-(6-氯-4-(三氟甲基)哒嗪-3-基)吡咯烷-2-基)-1-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙烷-1-酮
将上步得到的混合酸(45mg,0.14mmol)，2-(嘧啶-1-基)-5-(三氟甲基)哌嗪盐酸盐(43mg,0.14mmol),DIPEA(54mg,0.417mmol)加入到DMF(2mL)中，室温加入HATU(53mg,0.139)搅拌2小时。用10mL水淬灭，乙酸乙酯萃取(20mL*2),Na2SO4干燥，过滤，旋干，用Prep-TLC(silica gel,DCM:MeOH＝20:1)纯化得到产品(60mg)，黄色固体。LC-MS(ESI,m/z):538[M+H]+
(7)合成化合物3和4
上步得到的产品(60mg,0.11mmol),t-Bubrettphos(7mg,0.014mmol),Pd(OAc)2(1.3mg,0.006mmol)和KOH(14mg,0.245mmol)分别加入二氧六环/水(1mL/1mL),氮气保护，加热到95℃反应3小时。冷却，旋干。用prep-TLC(silica gel,DCM:MeOH＝20:1)分离得到化合物3(yellow solid,2.09mg)和化合物4(yellow solid,13.55mg).LC-MS(ESI,m/z):519.98[M+H]+520.10[M+H]+,
化合物3:LC-MS(ESI,m/z):520.1[M+H]+,1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ12.71(s,1H),8.73(s,2H),7.32(s,1H),3.78-3.88(m,5H),3.46-3.54(m,4H),2.98-3.02(m,1H),2.32(t,J＝7.2Hz,2H),2.05-2.09(m,1H),1.75-1.86(m,3H),1.51-1.56(m,3H).
化合物4:LC-MS(ESI,m/z):520.1[M+H]+,1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ12.54(s,1H),8.74(s,2H),7.98(s,1H),3.87-3.98(m,5H),3.55-3.60(m,4H),3.40-3.45(m,1H),3.18-3.24(m,1H),2.42(t,J＝7.2Hz,2H),1.81-1.99(m,5H),1.47-1.54(m,1H).
实施例3:化合物5合成
(1)合成叔丁氧羰基(4-氧-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁基)酰胺
将4-((叔丁氧羰基)氨基)丁酸(997mg,4.9mmmol)and 2-(嘧啶-1-基)-5-(三氟甲基)哌嗪盐酸盐(1340mg，5.0mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，加入DIPEA(1.27g,9.81mmol),搅拌下室温加入T3P(50％in EtOAc,4.16g,6.54mmol,2eq).反应2小时，用水淬灭(10mL).用DCM(15mL*3)萃取,Na2SO4干燥。过滤，旋干。用硅胶柱层析纯化(洗脱剂MeOH/DCM＝0～3％)得到产品1.8g，白色固体。LC-MS(ESI,m/z):418.42[M+H]+.
(2)合成4-氨基-1-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁基-1-酮盐酸盐
将上步得到的酰胺(1.6g,2.51mmol)溶于DCM(10mL),室温加入HCl(4mol/L indioxane,10mL)，搅拌反应2小时.浓缩得到产品(1.2g)，浅黄色固体。LC-MS(ESI,m/z):317.86[M+H]+.
(3)合成4-((4-氯酞嗪-1-基)氨基)-1-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁二酰-1-酮
将1,4-二氯酞嗪(91.54mg,0.46mmol)和4-氨基-1-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁基-1-酮盐酸盐(162mg,0.46mmol),DIPEA(178mg,1.38mmol)溶于DMSO(2mL),100℃反应3小时。冷却，用水稀释(10mL)，用EtOAc(40mL*2)萃取，旋干。用prep-TLC(silicagel,DCM:MeOH＝20:1)纯化，得到产品(120mg)，白色固体。LC-MS(ESI,m/z):480.1[M+H]+.
(4)合成化合物5
4-((4-氯酞嗪-1-基)氨基)-1-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁二酰-1-(46mg,0.10mmol)，t-Bubrettphos(7mg,0.014mmol)，Pd(OAc)2(1.3mg,0.006mmol)和KOH(14mg,0.245mmol)分别加入二氧六环/水(1mL/1mL)中，氮气保护下，95℃反应3小时。浓缩，用prep-TLC(silica gel,DCM:MeOH＝20:1)分离得到产品(12.9mg)，黄色固体。LC-MS(ESI,m/z):462.1[M+H]+
1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ11.58(s,1H),8.74(s,2H),8.21(dd,J＝8.0Hz,J＝1.2Hz,1H),8.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.89(t,J＝7.8Hz,1H),7.87(t,J＝8.0Hz,1H),6.65(t,J＝5.2Hz,1H),3.80-3.88(m,4H),3.57-3.59(m,4H),3.28(t,J＝6.0Hz,1H),2.48(m,2H),1.88-1.98(m,2H).
实施例4:化合物6合成
(1)合成4-((1-氯吡啶骈[3,4-d]哒嗪-4-基)氨基)-1-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁二酰-1-酮
将1,4-二氯吡啶骈[3,4-d]哒嗪(0.060g,0.3mmol)与4-氨基-1-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁二酰-1-酮(0.106g,0.3mmol),DIPEA(0.194g,1.38mmol)溶于DMSO(2mL),100℃反应3小时冷却，用水(10mL)稀释,EtOAc(20mL*3)萃取,旋干.用硅胶柱层析(DCM:MeOH＝100:1～20:1)得产品(50mg)，浅黄色固体。LC-MS(ESI,m/z):481.1[M+H]+.
(2)合成化合物6
4-((1-氯吡啶骈[3,4-d]哒嗪-4-基)氨基)-1-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁二酰-1-酮
(48mg,0.10mmol),t-Bubrettphos(7mg,0.014mmol),Pd(OAc)2(1.3mg,0.006mmol)和KOH(14mg,0.245mmol)分别加入二氧六环/水(1mL/1mL)溶液中，氮气保护下95℃反应3小时。冷却，旋干，用prep-TLC(silica gel,DCM:MeOH＝20:1)分离得到产物(16mg)，浅黄色固体。LC-MS(ESI,m/z):463.2[M+H]+.
1H-NMR:(400MHz,MeOD)δ9.29(s,1H),8.52(d,J＝5.6Hz,1H),8.47(s,2H),8.08(d,J＝5.6Hz,1H),3.85-3.88(m,4H),3.55-3.61(m,4H),3.36(t,J＝6.8Hz,2H),2.51(t,J＝6.8Hz,2H),1.97(t,J＝6.8Hz,2H).
实施例5:化合物7合成
(1)合成叔丁氧羰基(4-氧-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁基)酰胺
将3-((叔丁氧羰基)氨基)丁酸(0.95g,5.0mmmol)，2-(嘧啶-1-基)-5-(三氟甲基)哌嗪盐酸盐(1.34g,5.0mmol)溶于DCM(15mL)，室温搅拌下加入DIPEA(1.31g,10mmol),T3P(50％in EtOAc,6.4g,10mmol)。搅拌2小时然后加入水淬灭(10mL)。用二氯甲烷萃取(15mL*3)，Na2SO4干燥。过滤，旋干，用硅胶柱分离(洗脱剂：MeOH/DCM＝0～3％)得到产品(1.5g)白色固体。LC-MS(ESI,m/z):404.2[M+H]+.
(2)合成3-氨基-1-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙基)-1-酮盐酸盐
将叔丁氧羰基(4-氧-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁基)酰胺(1.5g,3.7mmol)溶于二氯甲烷(10mL),室温搅拌下加入HCl(4mol/L in dioxane,10mL)，反应2小时。旋干得产品(1.10g)白色固体。LC-MS(ESI,m/z):304.1[M+H]+.
(3)合成3-((4-氯酞嗪--1-基)氨基)-1-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙基-1-酮
将1,4-二氯酞嗪(99mg,0.5mmol)，3-氨基-1-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙基)-1-酮盐酸盐(170mg,0.5mmol),DIPEA(131mg,1.0mmol)溶于DMSO(2mL)中,100℃反应3小时。冷却到室温，用水稀释(10mL),EtOAc萃取(20mL*2)，旋干。用prep-TLC(硅胶,DCM:MeOH＝20:1)分离得到产品(92mg)，白色固体。LC-MS(ESI,m/z):466.1[M+H]+.
(4)合成化合物7
3-((4-氯酞嗪--1-基)氨基)-1-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙基-1-酮(46.5mg,0.10mmol)，t-Bubrettphos(7mg,0.014mmol)，Pd(OAc)2(1.3mg,0.006mmol)和KOH(14mg,0.245mmol)分别加入二氧六环/水(1mL/1mL)溶液中，氮气保护下95℃反应3小时。旋干，用prep-TLC(硅胶，洗脱剂DCM:MeOH＝20:1)制备得到(13.5mg))浅黄色固体。LC-MS(ESI,m/z):448.1[M+H]+.
1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ11.65(s,1H),8.74(s,2H),8.22(dd,J＝8.0Hz,J＝1.6Hz,1H),8.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.90(t,J＝7.8Hz,1H),7.80(t,J＝8.0Hz,1H),6.76(t,J＝5.6Hz,1H),3.82-3.90(m,4H),3.59-3.64(m,4H),3.50(t,J＝6.4Hz,2H),2.75(t,J＝7.2Hz,2H).
实施例6:化合物8合成
(1)合成叔丁氧羰基(5-氧-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)戊基)酰胺
将5-((叔丁氧羰基)氨基)戊酸(1.09g,5.0mmmol)，2-(嘧啶-1-基)-5-(三氟甲基)哌嗪盐酸盐(1.34g,5.0mmol)加入二氯甲烷(15mL)中，室温搅拌下加入DIPEA(1.31g,10mmol)，T3P(50％in EtOAc,6.4g,10mmol)，室温搅拌2小时，用水淬灭(10mL)。用二氯甲烷(15mL*3)萃取，Na2SO4干燥。过滤，旋干，硅胶柱层析(洗脱剂:MeOH/DCM＝0～3％)得到产品(1.55g)，白色固体.LC-MS(ESI,m/z):432.2[M+H]+.
(2)合成5-氨基-1-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)戊基-1-酮盐酸盐
将叔丁氧羰基(5-氧-5-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)戊基)酰胺(1.55g,3.6mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中,加入HCl(4mol/L in dioxane,10mL)，室温搅拌2小时，旋干得产品(1.01g)白色固体。LC-MS(ESI,m/z):332.1[M+H]+.
(3)合成5-((4-氯酞嗪-1-基)氨基)-1-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)戊基-1-酮
将1,4-二氯酞嗪(99mg,0.5mmol)与5-氨基-1-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)戊基-1-酮盐酸盐(184mg,0.5mmol)，DIPEA(131mg,1.0mmol)溶于DMSO(2mL)，100℃反应3小时。冷却到室温，加入水稀释(10mL)，用EtOAc(20mL*2)萃取，旋干，用prep-TLC(硅胶,洗脱剂DCM:MeOH＝20:1)制备得到产品(78mg)，白色固体。LC-MS(ESI,m/z):494.1[M+H]+.
(4)合成化合物8
5-((4-氯酞嗪-1-基)氨基)-1-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)戊基-1-酮(49.3mg,0.10mmol)，t-Bubrettphos(7mg,0.014mmol)，Pd(OAc)2(1.3mg,0.006mmol)与KOH(14mg,0.245mmol)分别加入二氧六环/水(1mL/1mL)溶液中，氮气保护下95℃反应3小时。旋干，用prep-TLC(硅胶，洗脱剂DCM:MeOH＝20:1)分离的产品(11.3mg))浅黄色固体。LC-MS(ESI,m/z):476.2[M+H]+.
1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ11.58(s,1H),8.74(s,2H),8.21(dd,J＝7.6Hz,J＝1.6Hz,1H),8.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.90(t,J＝7.8Hz,1H),7.81(t,J＝8.0Hz,1H),6.65(t,J＝5.2Hz,1H),3.80-3.88(m,4H),3.57-3.59(m,4H),3.28(t,J＝6.4Hz,2H),2.48(m,2H)1.88-1.93(m,2H).
实施例7:化合物9和10合成
(1)合成4-((4-氯呋喃[2,3-d]哒嗪-7-基)氨基)-1-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁基-1-酮与4-((7-氯呋喃[2,3-d]哒嗪-4-基)氨基)-1-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁基-1-酮
将4,7-二氯呋喃[2,3-d]哒嗪(80mg,0.42mmol)与4-氨基-1-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁基-1-酮盐酸盐(150mg,0.42mmol)，DIPEA(274mg,2.1mmol)加入到DMSO(1mL)中,120℃反应2小时，冷却到室温，用水稀释(15mL)，EtOAc(20mL*3)萃取，旋干。用prep-TLC(硅胶，洗脱剂DCM:MeOH＝20:1)制备得产品(74mg)，白色固体。LC-MS(ESI,m/z):470.1[M+H]+.
(2)合成化合物9和10
上步所得白色固体(74mg,0.16mmol)，t-Bubrettphos(10mg,0.020mmol)，Pd(OAc)2(2.0mg,0.008mmol)与KOH(20mg,0.35mmol)分别加入二氧六环/水(1mL/1mL)溶液中，氮气保护下95℃反应2小时。旋干，用prep-TLC(硅胶，洗脱剂DCM:MeOH＝20:1)分离的产品GCD-000153(11.3mg)与GCD-000154(13.48mg)，浅黄色固体。
化合物9:LC-MS(ESI,m/z):452.2[M+H]+,1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ11.67(s,1H),8.73(s,2H),8.17(d,J＝6.8Hz,1H),7.05(d,J＝5.6Hz,1H),3.82-3.88(m,4H),3.78-3.80(m,4H),3.22-3.33(m,2H),2.46(t,J＝7.2Hz,2H),1.88-2.0(m,2H).
化合物10:LC-MS(ESI,m/z):452.2[M+H]+,1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ11.80(s,1H),8.73(s,2H),8.17(t,J＝1.6Hz,1H),7.25(d,J＝1.6Hz,1H),6.83(m,1H)3.82-3.88(m,4H),3.78-3.80(m,4H),3.22-3.33(m,2H),2.46(t,J＝7.2Hz,2H),1.88-2.0(m,2H).
测试例1:本发明化合物分子设计
综合利用基于结构的药物设计及计算机辅助药物设计方法开展分子设计。由于目前没有PARP7的晶体结构，因此基于与PARP7高度同源的PARP12的晶体结构，首先采用同源模建方法构建了PARP7与RBN-2397复合物结构。进一步，用Glide将本发明设计的分子对接到PARP7中，以此来判断和预测该分子是否值得合成。计算结果表明本发明所设计分子能与PARP7很好地匹配。所有的计算均用薛定谔完成。
如图1-10所示，本发明化合物形状上与PARP7活性部位互补，相应的基团也与PARP7的氨基酸残基形成氢键、π-π相互作用和疏水相互作用。
本发明化合物的哒嗪酮位于Phe575和His532侧链中间，呈三明治状，这种π-π相互作用对分子活性非常重要。同时哒嗪酮上的羰基氧原子和氮原子与Gly533主链形成两对强烈的氢键。本发明化合物分子中间的羰基与Tyr主链上的NH形成了氢键。另外嘧啶上的N原子与ASP548主链上的NH形成了氢键。嘧啶环面对Val551的侧链，具有疏水相互作用。这些作用对于分子的活性都至关重要。
测试例2:细胞增殖抑制实验
利用CellTiter-Glo试剂检测化合物对NCI-H1373细胞系增殖的抑制活性。调整细胞密度接种384孔板，置于37℃、5％ CO2条件下培养24小时。将待测化合物及对照化合物RBN-2397(一种已知的PARP7小分子抑制剂)粉末用100％ DMSO溶解至10mM溶液，取10mL化合物溶液转移至含有30mL DMSO的384孔板中进行4倍稀释，连续稀释8个浓度梯度。然后从相应孔中取2mL化合物对应加到含有78mL完全培养基的384孔中间化合物稀释板中。最后从384孔中间化合物稀释板对应孔中吸取10mL化合物溶液转移至含有30mL完全培养基的细胞培养板相应孔中，DMSO终浓度为0.625％。加入化合物后，置于37℃、5％ CO2条件下继续培养72小时。加入CellTiter-Glo试剂，检测细胞活性，检测结果见下表1。
数据分析：
计算％抑制率并拟合化合物IC50；
％抑制率＝100％*[1-(Signal-Bottom)/(Top-Bottom)]
表1：实施例化合物抗NCI-H1373细胞增殖活性
化合物 IC50 ％抑制率
RBN-2397 ++++ 109
化合物1 + 185
化合物2 ++++ 172
化合物3 + 250
化合物4 ++++ 265
化合物5 +++ 116
化合物6 ++ 174
化合物7 + 50
化合物8 ++ 236
化合物9 ++ 107
化合物10 ++ 97
对于IC50值，其中“++++”表示IC50＜200nM；“+++”表示IC50介于200nM与500nM之间；“++”表示IC50介于500nM与5000nM之间；“+”表示IC50＞5000nM。
实验结论：
本发明提供的实施例化合物对NCI-H1373细胞的增殖均具有较好的抑制作用，部分实施化合物例如化合物2及化合物4对NCI-H1373细胞增殖活性的IC50值小于200nM。部分化合物的％抑制率显著高于对照化合物RBN-2397，该些化合物对NCI-H1373细胞增殖具有更强的抑制能力。
RBN-2397结构式如下：
测试例3:pARP7蛋白亲和力实验
在大肠杆菌中表达PARP7蛋白(氨基酸456–657)，纯化后的蛋白保存在-80℃。实验采用的缓冲液为20mM HEPES pH 8.0，100mM NaCl，0.1％ BSA，2mM DTT和0.002％ Tween-20。将待测化合物及对照化合物RBN-2397(一种已知的PARP7小分子抑制剂)粉末用100％DMSO溶解至10mM溶液，取10mL化合物溶液转移至含有30mL DMSO的384孔板中进行4倍稀释，连续稀释8个浓度梯度。然后从相应孔中取2mL化合物对应加到含有38mL缓冲液的384孔中间化合物稀释板中混匀。再从384孔中间化合物稀释板对应孔中吸取2.5mL化合物溶液转移至实验板中，DMSO终浓度为0.7％。用缓冲液配置PARP7蛋白(3nM)溶液，向实验板中加入5mL，常温孵育15min。用缓冲液配置探针(25nM)溶液，向实验板中加入5mL，常温孵育30min。用检测缓冲液配置检测试剂Eu-W1024 labeled streptavidin(0.5nM)和ULight-labeledAnti-6xHis(10nM)的混合液，向实验板每孔中加入5mL，常温避光孵育30min。检测320nm激发，665nm和620nm的发射信号。
数据分析：
计算％抑制率并拟合化合物IC50；
％抑制率＝100％*[1-(Signal-Bottom)/(Top-Bottom)]
实验结果：
各化合物相应的与PARP7蛋白的亲和力活性具体见下表。
表2：实施例化合物与PARP7蛋白的亲和力活性
化合物 IC50
RBN-2397 ++++
化合物2 ++++
化合物3 +++
化合物4 ++++
化合物6 ++++
化合物8 ++++
对于IC50值，其中“++++”表示IC50＜10nM；“+++”表示IC50介于10nM与500nM之间。
实验结论：
大多数化合物与PARP7蛋白的亲和力较强，部分化合物例如化合物2、化合物4、化合物6对PARP7蛋白的亲和力的IC50值小于1nM。

Claims (33)

1.式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体：
(I)
式中，
X为N；
Y为CH；
Z为C=O；
L选自C1-C6亚烷基，所述C1-C6亚烷基任选地被一个或多个RL取代；
R1、R2各自独立地选自H、D或C1-C6烷基，或R1、R2与X、Y共同形成5至8元杂环烷基，所述C1-C6烷基或5至8元杂环烷基任选地被1个或多个选自D、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或卤素的取代基取代，所述5至8元杂环基指具有5到8个环原子的饱和单环环状烃基，其中一个环原子为氮杂原子，其余环原子为碳；
U1、U2、U3、U4均为N；
R3选自H、D、卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基被一个或多个羟基、氰基或卤素取代；
RL选自D、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C3-C6环烷基；
环A具有以下结构式(A)所示结构：
(A)
式中，
R5为三氟甲基；
R4为H。
2.式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体：
(I)
式中，
X为N；
Y为CH；
Z为C=O；
L选自C1-C6亚烷基，所述C1-C6亚烷基任选地被一个或多个RL取代；
R1、R2各自独立地选自H、D或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被1个或多个选自D、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或卤素的取代基取代；
U1、U2、U3、U4均为N；
R3选自H、D、卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基被一个或多个羟基、氰基或卤素取代；
RL选自D、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C3-C6环烷基；
环A具有以下结构式(A)所示结构：
(A)
式中，
R4、R5与其相连的碳原子共同形成5至6元芳环或5至6元杂芳环，所述5至6元芳环或5至6元杂芳环任选地被一个或多个选自D或卤素的取代基取代，所述5至6元杂芳环具有1-2个选自N和O的杂原子作为环原子。
3.根据权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中，R4、R5与其相连的碳原子共同形成苯环或5至6元杂芳环，所述苯环或5至6元杂芳环任选地被一个或多个选自D、F、Cl、Br或I的取代基取代，所述5至6元杂芳环具有1-2个选自N和O的杂原子作为环原子。
4.根据权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中，R4、R5与其相连的碳原子共同形成苯环、呋喃环、吡咯环、噻吩环、咪唑环、吡喃环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环；所述苯环、呋喃环、吡咯环、噻吩环、咪唑环、吡喃环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环任选地被一个或多个选自D、F、Cl、Br或I的取代基取代。
5.根据权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中，所述环A选自、、或。
6.根据权利要求1或2所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中，R1、R2各自独立地选自H、D、卤素、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
7.根据权利要求1或2所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中，R1、R2各自独立地选自H、D、卤素或C1-C3烷基。
8.根据权利要求1或2所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中，R1、R2各自独立地选自H或D。
9.根据权利要求1或2所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中，R1、R2各自独立地为H。
10.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中，R1、R2与X、Y共同形成5至6元杂环烷基，所述5至6元杂环烷基任选地被1个或多个选自D、C1-C3烷基、C3-C6环烷基或卤素的取代基取代。
11.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中，所述结构选自-NH-CH2-或。
12.根据权利要求1或2所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中，RL选自D、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或C3-C6环烷基。
13.根据权利要求1或2所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中，RL选自D、卤素、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
14.根据权利要求1或2所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中，RL选自D或卤素。
15.根据权利要求1或2所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中，L选自-CH2-、-(CH2)2-或-(CH2)3-。
16.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中，所述结构选自-NH-(CH2)2-C(=O)、-NH-(CH2)3-C(=O)、-NH-(CH2)4-C(=O)或。
17.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中，所述结构选自-NH-(CH2)2-C(=O)、-NH-(CH2)3-C(=O)、-NH-(CH2)4-C(=O)或。
18.根据权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中，所述结构选自-NH-(CH2)2-C(=O)、-NH-(CH2)3-C(=O)或-NH-(CH2)4-C(=O)。
19.根据权利要求1或2所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中，R3选自H、D、卤素、氰基、羟基、C1-C3烷基或C3-C6环烷基，所述C1-C3烷基或C3-C6环烷基被一个或多个羟基、氰基或卤素取代。
20.根据权利要求1或2所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中，R3选自H、D、卤素、氰基、羟基或C1-C3烷基，所述C1-C3烷基被一个或多个羟基、氰基或卤素取代。
21.根据权利要求1或2所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中，R3选自H、C1-C3烷基或卤代C1-C3烷基。
22.根据权利要求1或2所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中，R3选自H、C1-C3烷基或氟代C1-C3烷基。
23.根据权利要求1或2所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中，R3选自H或三氟甲基。
24.根据权利要求1或2所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中，R3为三氟甲基。
25.一种式(II)化合物的制备方法，
(II)
所述制备方法包括以下步骤：
（1）；
式中，Y、L、U2、U3、U4、R1、R2、R3各自定义同权利要求1或2；P为氨基保护基团；
式(II-1)化合物与式(II-2)化合物取代反应得到式(II-3)化合物；
（2）；
式中，Y、L、环A、U2、U3、U4、R1、R2、R3各自定义同权利要求1或2；S选自卤素；
式(II-4)化合物与式(II-5)化合物缩合反应得到式(II)化合物；所述式(II-5)化合物为式(II-3)化合物脱去氨基保护基团P得到。
26.根据权利要求25所述的制备方法，其中，P为Boc。
27.根据权利要求25所述的制备方法，其中，S为Cl。
28.以下化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体:
。
29.以下化合物或其药学上可接受的盐:
。
30.药物组合物，其特征在于，所述组合物包含根据权利要求1-28任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体和药学上可接受的辅料。
31.药物组合物，其特征在于，所述组合物包含根据权利要求29所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的辅料。
32.权利要求1-28任一项所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体或权利要求30所述的药物组合物在制备PARP7抑制剂中的应用。
33.权利要求29所述化合物或其药学上可接受的盐或权利要求31所述的药物组合物在制备PARP7抑制剂中的应用。
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