CN1558904A - 取代的烷基氨基哒嗪酮衍生物、其制备方法和含有这种衍生物的药用组合物 - Google Patents
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Abstract
通式(I)的新的取代的烷基氨基哒嗪酮衍生物及其药用可接受的酸加成盐，其中R1是氢或具有1－4个碳原子的烷基；X是氢或卤素；R2是氢或具有1－4个碳原子的烷基；n是1、2或3；Q和W各自独立地代表－N＝或－CH＝；并且R4和R5各自独立地代表氢、卤素、三氟甲基或具有1－4个碳原子的烷氧基，它们具有有用的抗焦虑和认知提高性能。
Description
发明领域
本发明涉及取代的烷基氨基哒嗪酮衍生物、其制备方法和含有这种衍生物的药用组合物。
发明背景
焦虑症是一种伴随有许多精神障碍、内科和外科症状以及紧张处境的严重的CNS症状。苯二氮类如地西泮、氯氮和阿普唑仑等是最常用于各种焦虑症的药物。然而，镇静和健忘的副作用是这些药物的一个严重缺陷，特别是在影响积极的劳动人群的障碍中。而且，在长期给药苯二氮类悬浮液治疗之后可能发生停药症状。因此，发现一种有效的抗焦虑/抗紧张化合物并且没有这些不良的副作用、低的成瘾性和良好的安全特性一直是当今CNS药理学研究的最具挑战性的目标之一。
从EP-A 372 305中已知哌嗪基烷基氨基-3(2H)-哒嗪酮衍生物，它具有降低血压的效果并适用于治疗心力衰竭和周围循环紊乱。
发明概述
本发明的目的是提供新的取代的烷基氨基哒嗪酮衍生物，它具有有用的药学性能并且没有烦扰的副作用。
通过本发明实现了上面的目的。
根据本发明，提供了下面通式的新的烷基氨基哒嗪酮衍生物及其药用可接受的酸加成盐
其中
R1是氢或具有1-4个碳原子的烷基；
X是氢或卤素；
R2是氢或具有1-4个碳原子的烷基；
n是1、2或3；
Q和W各自独立地代表-N＝或-CH＝；并且
R4和R5各自独立地代表氢、卤素、三氟甲基或具有1-4个碳原子的烷氧基。
优选实施方式的描述
通式I的本发明化合物的一个优选小组是这些衍生物及其药用可接受的酸加成盐，其中
R1是氢；
X是氢；
n是1；
Q和W各自独立地代表-N＝或-CH＝；并且
R4和R5各自独立地代表氢、氯、氟、三氟甲基或甲氧基。
通式I的以下化合物及其药用可接受的酸加成盐具有特别有用的药学性能：
5-{2-[4-(甲氧基三氟甲基苯基)-哌嗪-1-基]-乙基氨基}-2H-哒嗪-3-酮；
5-{2-[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]乙基-氨基}-2H-哒嗪-3-酮；
5-{2-[4-苯基哌嗪-1-基]乙基氨基}-2H-哒嗪-3-酮；
5-[2-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)乙基氨基]-2H-哒嗪-3-酮；
5-[2-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)乙基氨基]-2H-哒嗪-3-酮；
5-{2-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]乙基-氨基}-2H-哒嗪-3-酮；
5-{2-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]乙基-氨基}-2H-哒嗪-3-酮。
整个说明书和权利要求书所用的术语的定义如下：
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘原子，并且优选氯。
术语“具有1-4个碳原子的烷基”是指直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基等。
术语“烷氧基”是指直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基或正丁氧基，优选甲氧基。
术语“离去基团”是指卤素(例如氯、溴)或烷基磺酰氧基(例如甲基磺酰氧基)或芳基磺酰氧基(例如苄基磺酰氧基、对-甲苯磺酰氧基)。
术语通式I的取代的烷基氨基哒嗪酮衍生物的“药用适宜的酸加成盐”，是指这些化合物与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等或有机酸如甲酸、乙酸、马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸、柠檬酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、甲磺酸等形成的无毒酸加成盐。
根据本发明的另一特征，提供了一种通式I的化合物及其药用可接受的酸加成盐的制备方法
其中
R1是氢或具有1-4个碳原子的烷基；
X是氢或卤素；
R2是氢或具有1-4个碳原子的烷基；
n是1、2或3；
Q和W彼此独立地代表-N＝或-CH＝；并且
R4和R5各自独立地代表氢、卤素、三氟甲基或具有1-4个碳原子的烷氧基
该方法包括
a)将下面通式的化合物
其中
L1是离去基团并且R1、R2、X和n如上所述，
与下面通式的胺反应
其中Q、W、R4和R5是如上所述的；或者
b)将下面通式的化合物
其中Y是卤素并且R1和X是如上所述的，
与下面通式的化合物反应
其中R2、n、Q、W、R4和R5是如上所述的；
并且，如果需要的话，使通式I的化合物，其中X代表卤素，经过催化脱卤化反应，获得通式I的化合物或其盐酸盐，其中X是氢；和/或
将由此获得的该通式的化合物转化成其药用可接受的酸加成盐或由酸加成盐释放通式I的化合物。
在为本发明的方法(a)和(b)的情况下，这些反应是以与已知的类似方法相似的方式进行的，参见例如March，J.：Advanced OrganicChemistry，Reactions，Mechanism and Structure，第4版，JohnWiley and Sons，New York，1992。
式I的取代的烷基氨基哒嗪酮衍生物，其中X代表卤素，优选氯，该衍生物经过催化氢化、然后脱卤化处理，形成相应的式I的取代的烷基氨基哒嗪酮衍生物或其盐酸盐，其中X代表氢原子。
该催化氢化反应是以如文献中所述的方法类似的方式进行的[例如March，J.：Advanced Organic Chemistry，Reactions，Mechanismand Structure，第4版，John Wiley and Sons，New York，1992]。作为该氢源，例如可以使用氢气、肼、水合肼、甲酸、甲酸三烷基铵或碱金属甲酸盐。所述催化剂适宜地是钯、氧化铂、阮内镍等。该反应可以在有酸结合剂或者没有酸结合剂的情况下进行。作为所述的酸结合剂，可以使用无机碱如氢氧化钠或者有机碱如肼、三乙胺、二异丙基乙基胺等。该反应可以在中性质子或质子惰性的溶剂或其混合物中进行。所述质子溶剂例如有烷醇、水或其混合物，所述质子惰性溶剂适宜地是二噁烷、四氢呋喃或二氯甲烷。一般说来，该反应温度是0-150℃，优选20-100℃。
由通式I的游离碱制备其酸加成盐以及由所述酸加成盐释放所述碱是以本身已知的方式进行的。
用作原料化合物的通式II的烷基氨基哒嗪酮衍生物可以通过国际专利申请PCT/HU98/00054(WO 99/64402)中所述的方法制备。
通式III的胺是部分已知的化合物。其中新型的可以类似方式[Pollard等人，J.Am.Chem.Soc.，
56，2199(1934)]制备。
通式IV的二卤代哒嗪酮衍生物部分为已知。这些新型的化合物可以通过用从文献[Homer等人，J.Chem.Soc.，
1948，2194]中已知的方法制得。
通式V的化合物可以由通式III的相应胺以本身已知的方式制得[Shigenaga，S.等人，Arch.Pharm.，
329(1)，3-10(1996)；Janssens，F.等人，J.Med.Chem.，
28(12)，1934-1943(1985)；He Xiao Shu等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，
7(18)，2399-2402(1997)]。
在下面的试验中研究通式I的取代的烷基氨基哒嗪酮衍生物的药理学功效。
方法和结果
对血压的影响
这些试验是在有意识的、自由活动的、雄性Wistar大鼠中用一无线电遥测系统(Data Sciences International，St.Paul，Minnesota，USA)进行的。在处理之前，向这些大鼠植入发送器(型号：TL11M2-C50-PXT)，它能够连续监控动脉血压。在无菌手术条件下，将该发送器的导管送入到腹主动脉中测定动脉血压，并将该发送器缝合到用戊巴比妥-Na(60mg/kg，腹腔注射；Nembutal inj.Phylaxi-Sanofi，Budapest)麻醉的动物的腹壁上。手术之后这些动物用抗生素(1ml/kg肌肉注射Tardomyocel comp.inj.ad us.vet.，Bayer，AG，Leverkusen，Germany)治疗。保持7天的术后恢复时间。通过放置在每一动物笼中的RLA1000型接收器检测这些发送器发出的无线电信号。使用Data Sciences的Dataquest IV.软件接收数据，保存并进行评价。调整计算机以在每第二分钟的10秒钟内抽取这些参数。
试验物质或载体(甲基纤维素0.4％w/v)通过管饲法以1ml/kg的体积在上午约10点钟时口服。试验物品的影响的测定持续6小时。通过Scheffe′s post hoc试验重复测定，用双向变量分析将每一化合物的影响与载体处理引起的影响进行比较。
所得数据示于表1。测定的化合物中没有一种使试验动物的血压降低。
表1
在清醒大鼠中用不同试验物品或载体处理6小时之后对平均动脉血压的影响
| 实施例 | 平均血压 | 统计评价的结果 | |||
| 用安慰剂处理之后(mmHg) | 用试验化合物处理之后(mmHg) | ||||
| 平均 | S.E. | 平均 | S.E. | ||
| 7 | 92.6 | 3.3 | 92.7 | 3.2 | N.S. |
S.E.＝标准误差(平均值的)；N.S.＝统计不显著(当与安慰剂比较时)
根据本文呈现的数据，本发明的化合物对血压没有影响，说明没有抗高血压潜能。
抗焦虑效果
Vogel舔-冲突
在一由8个试验室(20cm×20cm×20cm Plexiglas盒)组成的PC操作系统(LIIKOSYS，Experimetria，Hungary)中进行试验，每个实验室在其壁的适当高度配备有一饮水器系统以及递送电击用的金属网格地板。试验之前使160-180g体重的雄性Wistar大鼠(N＝8)禁水48小时并禁食24小时。在试验开始前半小时经腹膜内给药试验化合物和参照化合物或载体。所有步骤都是在一安静的空调室内于07:30和13:00之间并在23±2℃的室温下进行的。在试验开始时，将这些动物放置在该实验室内，这些动物在其中自由地饮用30秒钟的水。之后，在5分钟试验期间，在大鼠每舔水20次之后，通过饮水管施加电击(600μA，0.6s)(Vogel等人，1971)。记录惩罚舔的次数并贮存于一IBM兼容计算机内。计算每一组的耐受电击的次数平均值±SEM，通过邓肯试验(STATISTICA)之后的单向ANOVA进行数据的统计分析。所得结果示于表2。使用地西泮[7-氯-1，3-二氢-1-甲基-5-苯基-2H-1，4-地西泮-2-酮]作为参照物质。
表2
Vogel的饮水冲突试验
| 化合物(实施例号) MED(mg/kg腹膜内注射) |
| 1 20.0 |
| 2 20.0 |
| 3 5.0 |
| 4 10.0 |
| 5 20.0 |
| 7 20.0 |
| 地西泮 5.0 |
表2的数据显示通式I的取代的烷基氨基哒嗪酮衍生物具有与地西泮同样显著的抗焦虑效果。
大鼠的高架十字迷宫试验
如Pellow及其合作者所述进行试验[J.Neurosci.Methods，
14，149(1985)]。将一15cm宽×100cm长臂的木制十字架用于这些试验。该十字架的两个相对臂的侧面和末端配备有40cm高壁，然而，这些臂相对15×15cm中心区(封闭臂)是开放的。另外两个相对臂没有壁环绕(开放的臂)。
将重200-220g的雄性Sprague-Dawley大鼠用于这些试验。在预先处理持续60分钟之后，将这些动物放置在该设备的中心部分，观察5分钟并记录下列4个参数：
-在开放臂中花费的时间，
-在封闭臂中花费的时间，
-进入开放臂的次数，
-加入封闭臂的次数。
其效果以在开放臂中花费的时间(以秒计)或者进入开放臂的次数的增加百分数表示。计算每种化合物就在开放臂中花费的时间而言的MED(最小有效剂量)。
所得结果汇总于表3。使用丁螺环酮[8-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-8-氮杂螺[4，5]癸烷-7，9-二酮]作为参照物质。
表3
大鼠的高架十字迷宫试验
| 化合物(实施例号) MED(mg/kg口服) |
| 3 0.1 |
| 丁螺环酮 3.0 |
表3证实了通式I的取代的烷基氨基哒嗪酮衍生物在上面的试验中具有显著的抗焦虑活性，大大超过了参照物质的功效。
镇静作用
对自发运动活性的抑制
按照Borsy及其合作者[Borsy，J.等人，Arch.Int.Pharmacodyn.，124，180-190(1960)]，在10通道Dews仪器中，其中每个通道内有1-1个动物，进行该对自发运动活性的影响的调查。在每个动物用载体化合物或试验化合物口服治疗60分钟之后，将这些动物放入该仪器中，并记录30分钟内红外光束中断的次数。从这些数据，借助回归分析测定50％抑制剂量(ID50)。所得结果示于表4。使用地西泮作为参照物质。
表4
对小鼠自发运动性的抑制
| 化合物(实施例号) ID50(mg/kg口服) |
| 2 21.0 |
| 3 60.0 |
| 5 ＞100.0 |
| 地西泮 7.0 |
与用作参照物质的地西泮相反，测定的通式I的取代的烷基氨基哒嗪酮衍生物仅以相对高的剂量显示镇静作用。
以上面的试验数据为基础，通式I的取代的烷基氨基哒嗪酮衍生物能够有效地治疗与焦虑症有关的各种临床病症。在某些化合物中，该抗焦虑潜能超过市售参照物质(地西泮、丁螺环酮)的功效几个数量级。镇静副作用仅在剂量为产生所需治疗效果所需的剂量几倍时才出现。这意味着通式I的取代的烷基氨基哒嗪酮衍生物没有为地西泮的特征的镇静、生活质量受损的副作用。
对认识力和记忆力的影响
使用重200-220g的雄性Wistar大鼠。这些动物得自CharlesRiver Co.。将它们保持在正常12-12小时亮-暗循环(光照开始：06:00)的室内，相对湿度是60±10％。
采用5通道“步入”-型被动回避学习设备进行该试验。该设备由2个相邻的20×20×16cm的Plexi-glass盒组成。其中一个由规则的透明Plexi-glass制成，另一个由黑的不透明Plexi-glass制成。将这些盒与一7.5×8cm通路相连，它配备有以计算机控制的环状刀-门。通过以两个平行线位于通路的开口的红外光电管检测这些大鼠通过该门。当动物通过之后，该门自动关闭。该暗室配备有不锈钢栅格地板，通过它可以将足电击传送给这些动物。将一10W灯泡安装在亮室的通路上面。
在两个连续天进行该试验，分成2段，它们彼此间隔24小时。
在第1天(获得)，这些动物获得关于该位置(在暗室内栅格地板电击)的信息，在第2天(保持)，它们回忆避免惩罚的所得信息(“如果我进入暗室我将受罚，因此我呆在亮室内”)。
第1天(获得)
将各个编号的动物放在该设备的亮室内。30秒钟之后将该环状刀门打开并且这些大鼠可以自由地通到暗(认为是安全的)室中。自动测定步入等待时间。(步入等待时间是从门打开到动物进入暗室时的时间。)然后将该门关闭，计时器自动停止。在将门关闭3秒钟之后经栅格地板向动物施加1.2mA的足电击持续2.5秒钟，绝对对照组的大鼠(没有电击+载体处理)除外。在递送足电击之后即刻将试验动物从暗室取出。绝对对照组的作用是显示当与绝对对照相比时，电击过的动物将记住该不愉快的足电击，这是由等待时间增加来证实的。这是获得的本质。
第2天(保持)
在24小时之后，再次将这些动物放在该试验设备的亮室内并如获得天所述的测定步入等待时间，只是在第2天不对任何组施加足电击。对进入暗室的这些大鼠而言得到最大180秒钟的时间间隔。如果在180秒钟的时间内动物不进入暗室，就将这些动物从亮室取出。
研究者出人意料地发现，在第2天给予本发明的化合物之后，该化合物显著地增加了进入该被动回避设备的暗室的步入等待时间(图1)。
图1显示了在绝对对照组(没有电击，没有处理)中，在两个试验天的步入等待时间几乎相同(意味着在第二天没有回忆和避免任何事情)。
与绝对对照相比，在电击、载体处理过的对照组中，不可避免的1.2mA足电击使得在第2天的步入等待时间显著增加。这些试验动物回忆起在暗室的痛苦经历(足电击)，因此它们相当长时间之后进入暗室(等待时间增加)。
在处理组，在第2天处理之后该增强的等待时间进一步增加，说明记忆保持得到强化。
由于抗焦虑化合物(即，地西泮)对记忆有害，因此这些出人意料的效果不是显而易见的。
从治疗的角度，通式I的化合物对学习和记忆的有益效果证实这些化合物能够适当地治疗和/或预防伴随有学习或记忆功能受损或者存在受损的可能性的疾病的疾病或症状。这些疾病是，但不限于-前面提到的-阿耳茨海默氏病、科萨科夫综合症、亨延顿氏舞蹈病、帕金森氏病以及因老化过程、认识功能损害或者因接触毒性物质而致精神减退。
总结
通式I的化合物具有出人意料的显著的抗焦虑性能，在其抗焦虑剂量范围内没有镇静副作用。除了抗焦虑功效之外，通式I的化合物对认识和记忆具有有益效果。根据我们的研究，通式I的化合物出人意料地没有抗高血压潜能。
本发明的化合物及其药用适宜的酸加成盐可以用作药用组合物中的活性成分。
而且，本发明涉及一种药用组合物，包括通式I的取代的烷基氨基哒嗪酮衍生物或其药用适宜的酸加成盐以及一种或多种常规载体。
一般说来，本发明的药用组合物含有0.1-95％重量，优选1-50％重量，适宜地5-30％重量的该活性成分。
本发明的药用组合物适于口服、肠道外、直肠或透皮给药，或者用于局部治疗，并且可以是固体或液体。
适于口服给药的固体药用组合物可以是粉剂、胶囊、片剂、薄膜包衣片剂、微胶囊等等，并且可以包括作为载体的粘合剂如明胶、山梨糖醇、聚(乙烯基-吡咯烷酮)等；填充剂如乳糖、葡萄糖、淀粉、磷酸钙等；用于压片的辅助物质如硬脂酸镁、滑石、聚(乙二醇)、二氧化硅等；湿润剂如月桂硫酸钠等等。
适于口服给药的液体药用组合物可以是溶液、悬浮液或乳剂，并且可以包括作为载体的悬浮剂如明胶、羧甲基纤维素等；乳化剂如脱水山梨糖醇单油酸酯等；溶剂如水、油、甘油、丙二醇、乙醇等等；防腐剂如对羟基苯甲酸甲酯等等。
适于肠道外给药的药用组合物一般由活性成分的无菌溶液组成。
上面所列的剂型和其它剂型本身是已知的，例如参见雷明顿氏药物科学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)，第18版，Mack出版公司，Easton，USA(1990)。
该药用组合物一般含有剂量单元。成年患者的典型剂量以1kg体重计算每天达0.1-1000mg通式I的化合物或其药用适宜的酸加成盐。每日剂量可以一或多份给药。实际的剂量取决于多种因素，并由医生来确定。
该药用组合物的制备是通过混合通式I的化合物或其药用适宜的酸加成盐与一种或多种载体，并以本身已知的方式将所得混合物转化成为药用组合物。从文献中已知有用的方法，例如上述的雷明顿氏药物科学。
根据本发明的另一特征，提供了通式I的化合物或其药用可接受的酸加成盐作为药用活性成分的用途。
根据本发明上面特征的一个优选实施方式，提供了通式I的化合物或其药用可接受的酸加成盐作为抗焦虑和认知提高药用活性成分的用途。
根据本发明的又一特征，提供了一种抗焦虑病症的抗焦虑和认知提高治疗的方法，包括给予需要这种治疗的人药用有效量的权利要求1的通式I的化合物或其药用可接受的酸加成盐。
通过以下实施例进一步描述本发明，但是其保护范围并不限于所述实施例。
实施例
实施例1
5-{2-[4-(甲氧基三氟甲基苯基)-哌嗪-1-基]-乙基氨基}-2H-哒嗪-3-酮三盐酸盐的制备
将3.7g(0.0086mol)的4-氯-5-{2-[4-(甲氧基-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基]乙基氨基}-H-哒嗪-3-酮、370cm3的甲醇、3.2cm3(0.018mol)的二异丙基-乙基胺和3.7g的Pd/C催化剂(由8％的Pd、28％的C和64％的H2O组成)转移到一高压锅中。将该反应混合物于室温、10atm的氢气压力下搅拌4小时。然后，将过量的氢从该高压锅中放出，将反应混合物加热至回流温度并在该温度下搅拌5分钟，然后趁热过滤，并且每次用33cm3的1∶1的甲醇和二氯甲烷混合物将该催化剂洗涤3次。在减压下将该组合的滤液蒸发，并使用19∶1的氯仿和甲醇混合物作为洗脱剂将残余物于硅胶柱上进行色谱。将含有该产品的馏分蒸发，残余物溶解在乙酸乙酯和二乙醚混合物中，并向所得溶液中一滴一滴地加入含有盐酸的醚。在用冰水冷却下将沉淀物搅拌半小时，然后将结晶过滤，并用二乙醚洗涤。将该产物在80℃下于五氧化二磷上真空干燥3小时。
由此获得1.84g(54％)的标题化合物。M.p.：238-240℃
分析：对于C18H25Cl3F3N5O2(506.79)
计算：C 42.66％，H 4.97％，N 13.82％，Cl 20.99％；
发现：C 42.53％，H 5.01％，N 13.63％，Cl 20.69％。
IR(KBr)：3294，2340，1630，1330，1115：
1H-NMR(DMSO-d6，i400)：13.23(b，1H)，11.49(b，1H)，8.43(b，1H)，7.90(bs，1H)，7.40(d，J＝8.5Hz，1H)，7.18(d，J＝8.7Hz，1H)，7.15(s，1H)，6.05(bs，1H)，3.89(s，3H)，3.13-3.75(m，12H).
13C-NMR(DMSO-d6，i400)：162.14，154.81，150.30，139.98，134.04，124.68(q，J＝271.6Hz)，121.51(q，J＝31.7Hz)，120.92(q)，114.81(q)，112.22，93.60，56.13，53.09，51.30，46.69，36.49.
实施例2
5-{2-[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]乙基氨基}-2H-哒嗪-3-酮的制备
将2.5g(0.0071mol)的4-氯-5-{2-[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]乙基氨基}-2H-哒嗪-3-酮、400cm3的9∶1的甲醇和蒸馏水混合物和2.5g的Pd/C催化剂(由8％的Pd、28％的C和64％的H2O组成)称量到一容积为1000cm3且配备有一与气泡发生器相连的回流冷凝器的设备中。将1.4cm3的水合肼一滴一滴地加入到该反应混合物中，然后在回流温度下将其搅拌1小时。趁热将该混合物过滤，并用33cm3的1∶1的甲醇和二氯甲烷混合物将催化剂洗涤3次。将组合的滤液蒸发，并将残余物溶解在25cm3的8∶1的乙醇和水的热混合物中，将该溶液过滤，并将该滤液蒸发至最初体积的1/5。冷却之后，在用冰水冷却下将分离的结晶再次搅拌半小时，然后过滤并用二乙醚洗涤。产物在40℃下于五氧化二磷上真空干燥3小时。
由此获得1.91g(84.8％)的标题化合物。
M.p.：103-105℃。
分析：对于C16H20FN5O(317.37)
计算：C 60.55％，H 6.35％，N 22.07％；
发现：C 60.25％ H 6.34％ N 21.89％。
IR(KBr)：3272，3122，1633，1550。
1H-NMR(DMSO-d6，i400)：11.87(bs，1H)，8.35(d，J＝4.8Hz，2H)，7.48(d，J＝2.6Hz，1H)，6.85(bt，J＝5.1Hz，1H)，6.62(t，J＝4.7Hz，1H)，5.40(～s，1H)，3.73(m，4H)，3.14(～q，J＝6.0Hz，2H)，2.50(m)
13C-NMR(DMSO-d6，i400)：162.42，161.38，158.08，149.44，131.73，110.28，94.38，55.85，52.71，43.40，39.16。
实施例3
5-{2-[4-苯基哌嗪-1-基]乙基氨基}-2H-哒嗪-3-酮的制备
将3.3g(0.01mol)的4-氯-5-[2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基氨基]-2H-哒嗪-3-酮、500cm3的9∶1的甲醇和蒸馏水混合物和3.3g的Pd/C催化剂(由8％的Pd、28％的C和64％的H2O组成)称量到一容积为1000cm3且配备有一与气泡发生器相连的回流冷凝器的设备中。将2cm3的水合肼一滴一滴地加入到该反应混合物中，然后在回流温度下将其搅拌3小时。趁热将该混合物过滤，并用33cm3的1∶1的甲醇和二氯甲烷混合物将催化剂洗涤3次。将组合的滤液蒸发，并将残余物在加热下溶解在15cm3的8∶1的乙醇和水的混合物中，将该溶液过滤，并将该滤液蒸发至最初体积的1/4。冷却之后，在用冰水冷却下将分离的结晶再次搅拌半小时，然后过滤并用二乙醚洗涤。产物在60℃下于五氧化二磷上真空干燥3小时。
由此获得2.18g(72.9％)的标题化合物。M.p.：147-149℃。
分析：对于：C16H20FN5O(317.37)
计算：C 64.19％，H 7.07％，N 23.39％；
发现：C 63.74％，H 7.09％，N 22.89％。
IR(KBr)：3484，3318，1638，1600。
1H-NMR(DMSO-d6，i400)：11.98(bs，1H)，7.52(d，J＝2.3Hz，1H)，7.21(～t，J＝7.8Hz，2H)，6.91(～d，J＝8.5Hz，2H)，6.90(bt，J＝5.1Hz，1H)，6.77(～t，J＝7.2Hz，1H)，5.44(d，J＝2.3Hz，1H)，3.14(m，6H)，2.56(m，6H).
13C-NMR(DMSO-d6，i400)：162.46，151.20，149.47，131.76，129.11，118.97，115.52，94.37，55.87，52.93，48.30，39.25。
实施例4
5-[2-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)乙基氨基]-2H-哒嗪-3-酮的制备
将3.2g(0.0096mol)的4-氯-5-[2-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)-乙基氨基]-2H-哒嗪-3-酮、500cm3的9∶1的甲醇和蒸馏水混合物和3.2g的Pd/C催化剂(由8％的Pd、28％的C和64％的H2O组成)称量到一容积为1000cm3且配备有一与气泡发生器相连的回流冷凝器的设备中。将1.6cm3的水合肼一滴一滴地加入到该反应混合物中，然后在回流温度下将其搅拌2小时。趁热将该混合物过滤，并用33cm3的1∶1的甲醇和二氯甲烷混合物将催化剂洗涤3次。将组合的滤液蒸发，并将残余物在加热下溶解在30cm3的8∶1的乙醇和水的混合物中，将该溶液过滤，并将该滤液蒸发至最初体积的1/5。冷却之后，在用冰水冷却下将分离的结晶再次搅拌半小时，然后过滤并用二乙醚洗涤。产物在80℃下于五氧化二磷上真空干燥3小时。
由此获得2.44g(85.0％)的标题化合物。M.p.：150-152℃。
IR(KBr)：3444，1605，1340，1167。
1H-NMR(CDCl3，g200)：11.91(bs，1H)，8.11(m，1H)，7.51(mHz，2H)，6.95(b，1H)，6.85(m，1H)，6.65(m，1H)，5.44(s，1H)，3.52(m，4H)，3.22(m，4H)，2.63(m，4H)。
实施例5
5-[2-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)乙基氨基]-2H-哒嗪-3-酮的制备
将3.4g(0.01mol)的4-氯-5-[2-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)-乙基氨基]-2H-哒嗪-3-酮、500cm3的9∶1的甲醇和蒸馏水混合物和3.4g的Pd/C催化剂(由8％的Pd、28％的C和64％的H2O组成)称量到一容积为1000cm3且配备有一与气泡发生器相连的回流冷凝器的设备中。将1.7cm3的水合肼一滴一滴地加入到该反应混合物中，然后在回流温度下将其搅拌1.5小时。趁热将该混合物过滤，并用33cm3的1∶1的甲醇和二氯甲烷混合物将催化剂洗涤3次。将组合的滤液蒸发，并将残余物在加热下溶解在28cm3的8∶1的乙醇和水的混合物中，将该溶液过滤，并将该滤液蒸发至最初体积的1/5。冷却之后，在用冰水冷却下将分离的结晶再次搅拌半小时，然后过滤并用二乙醚洗涤。产物在80℃下于五氧化二磷上真空干燥3小时。
由此获得2.19g(72.5％)的标题化合物。M.p.：199-201℃。
分析：对于C14H19N7O(301.35)
计算：C 55.80％，H 6.36％，N 32.54％；
发现：C 55.71％，H 6.33％，N 32.41％。
IR(KBr)：3272，3122，1633，1550。
1H-NMR(DMSO-d6，i400)：11.87(bs，1H)，8.35(d，J＝4.8Hz，2H)，7.48(d，J＝2.6Hz，1H)，6.85(bt，J＝5.1Hz，1H)，6.62(t，J＝4.7Hz，1H)，5.40(～s，1H)，3.73(m，4H)，3.14(～q，J＝6.0Hz，2H)，2.50(m).
13C-NMR(DMSO-d6，i400)：162.42，161.38，158.08，149.44，131.73，110.28，94.38，55.85，52.71，43.40，39.16.
实施例6
5-{2-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]乙基氨基}-2H-哒嗪-3-酮的制备
将1.96g(0.01mol)的1-(3-氯苯基)哌嗪，8cm3的二甲基甲酰胺、4.5cm3(0.014mol)的三乙胺、0.2g的碘化钾和1.9g(0.009mol)的5-(2-氯乙基氨基)-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐混合物在回流温度下搅拌2小时。向该反应混合物中一滴一滴地加入3.0g碳酸氢钠的40cm3水溶液。由于有水，因此油分离。从该油中倾析出水，并将10cm3的二氯甲烷加入到该残余物中。将在搅拌下分离的这些结晶过滤。在回流温度下将该粗产物搅拌溶解在甲醇中，用活性炭处理，过滤，并将滤液蒸发至最初体积的1/5。该残余物在用冰水冷却下搅拌，并过滤出沉淀的结晶。
由此获得1.21g(40.5％)的标题化合物。M.p.：187-189℃。
分析：对于C16H20ClN5O(333.82)
计算：C 57.57％，H 6.04％，Cl 10.62％，N 20.98％；
发现：C 57.09％，H 6.05％，Cl 10.38％，N 22.68％。
IR(KBr)：3410，3277，1624，1599，1240。
1H-NMR(DMSO-d6，i400)：11.93(bs，1H)，7.20(～t，J＝8.2Hz，1H)，6.89(m，1H)，6.87(bt，J＝5.2Hz，1H)，6.78(m，1H)，5.42(d，J＝2.5Hz，1H)，3.18(m，6H)，2.54(m，6H).
13C-NMR(DMSO-d6，i400)：162.38，152.40，149.42，134.01，131.70，130.57，118.17，114.65，113.78，94.37，55.80，52.71，47.74，39.22.
实施例7
5-{2-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]乙基氨基}-2H-哒嗪-3-酮的制备
将3.51g(0.01mol)的4-氯-5-{2-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]乙基氨基}-2H-哒嗪-3-酮、350cm3的9∶1的甲醇和蒸馏水混合物、0.44g(0.011mol)的氢氧化钠和3.5g的Pd/C催化剂(由8％的Pd、28％的C和64％的H2O组成)转移到一高压锅中。将该反应混合物于室温、10atm的氢气压力下搅拌3小时。然后，将过量的氢从该高压锅中放出，将反应混合物加热至回流温度并在该温度下搅拌5分钟，然后趁热过滤，并且每次用50cm3的1∶1的甲醇和二氯甲烷混合物将该催化剂洗涤3次。将该组合的滤液蒸发至体积20cm3，所得溶液在用冰水冷却下搅拌半小时，将所得结晶过滤并用10cm3的冷甲醇洗涤。
由此获得2.98g(81.7％)的标题化合物。M.p.：96-98℃。
分析：对于：C16H20FN5O(317.37)
计算：H 6.35％，N 22.07％；
发现：H 6.30％，N 21.64％。
IR(KBr)3433，3243，3081，1618，1507，1226。
1H-NMR(DMSO-d6，i400)：11.95(bs，1H)，7.52(d，J＝2.5Hz，1H)，7.02(～t，J＝8.9Hz，2H)，6.94(dd，J1＝4.7Hz，J2＝9.3Hz，2H)，6.90(bt，J＝5.3Hz，1H)，5.43(d，J＝2.5Hz，1H)，3.15(～q，J＝6.0Hz，2H)，3.08(m，4H)，2.56(m，6H).
13C-NMR(DMSO-d6，i400)：162.42，156.16(d，J＝235.4Hz)，149.45，148.10(d，J＝1.9Hz)，131.72，117.23(J＝7.6Hz)，115.42(d，J＝21.7Hz)，94.35，55.82，52.91，49.09，39.25.
Claims (15)
1、下面通式的化合物及其药用可接受的酸加成盐
其中
R1是氢或具有1-4个碳原子的烷基；
X是氢或卤素；
R2是氢或具有1-4个碳原子的烷基；
n是1、2或3；
Q和W各自独立地代表-N＝或-CH＝；并且
R4和R5各自独立地代表氢、卤素、三氟甲基或具有1-4个碳原子的烷氧基。
2、如权利要求1的化合物及其药用可接受的酸加成盐，
其中
R1是氢；
X是氢；
n是1；
Q和W各自独立地代表-N＝或-CH＝；并且
R4和R5各自独立地代表氢、氯、氟、三氟甲基或甲氧基。
3、如权利要求1的5-{2-[4-(甲氧基三氟甲基苯基)-哌嗪-1-基]-乙基氨基}-2H-哒嗪-3-酮及其药用可接受的酸加成盐。
4、如权利要求1的5-{2-[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]乙基-氨基}-2H-哒嗪-3-酮及其药用可接受的酸加成盐。
5、如权利要求1的5-{2-[4-苯基哌嗪-1-基]乙基氨基}-2H-哒嗪-3-酮及其药用可接受的酸加成盐。
6、如权利要求1的5-[2-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)乙基氨基]-2H-哒嗪-3-酮及其药用可接受的酸加成盐。
7、如权利要求1的5-[2-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)乙基氨基]-2H-哒嗪-3-酮及其药用可接受的酸加成盐。
8、如权利要求1的5-{2-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]乙基-氨基}-2H-哒嗪-3-酮及其药用可接受的酸加成盐。
9、如权利要求1的5-{2-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]乙基-氨基}-2H-哒嗪-3-酮及其药用可接受的酸加成盐。
10、通式I的化合物及其药用可接受的酸加成盐的制备方法，
其中
R1是氢或具有1-4个碳原子的烷基；
X是氢或卤素；
R2是氢或具有1-4个碳原子的烷基；
n是1、2或3；
Q和W各自独立地代表-N＝或-CH＝；并且
R4和R5各自独立地代表氢、卤素、三氟甲基或具有1-4个碳原子的烷氧基，该方法包括
a)将下面通式的化合物
其中
L1是离去基团并且R1、R2、X和n如上所述，
与下面通式的胺反应
其中Q、W、R4和R5如上所述；或者
b)将下面通式的化合物
其中Y是卤素并且R1和X如上所述，
与下面通式的化合物反应
其中R2、n、Q、W、R4和R5如上所述；
并且，如果需要的话，使其中X代表卤素的通式I的化合物经过催化脱卤化反应，获得通式I的化合物或其盐酸盐，其中X是氢；和/或
将由此获得的该通式的化合物转化成其药用可接受的酸加成盐或由酸加成盐释放通式I的化合物。
11、一种药用组合物，包括至少一种通式I的化合物或其药用可接受的酸加成盐作为活性成分以及适宜的惰性药用载体和/或辅剂。
12、药用组合物的制备方法，包括将如权利要求1的通式I的化合物或其药用可接受的酸加成盐与适宜的惰性药用载体和/或辅剂混合。
13、如权利要求1的通式I的化合物或其药用可接受的酸加成盐作为药用活性成分的用途。
14、如权利要求1的通式I的化合物或其药用可接受的酸加成盐作为抗焦虑和认知提高药用活性成分的用途。
15、一种抗焦虑病症的抗焦虑和认知提高治疗的方法，包括给予需要这种治疗的人药用有效量的权利要求1的通式I的化合物或其药用可接受的酸加成盐。
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