SK1892004A3 - Substituted alkaminopyridazinone derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same - Google Patents
Substituted alkaminopyridazinone derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same Download PDFInfo
- Publication number
- SK1892004A3 SK1892004A3 SK1892004A SK1892004A SK1892004A3 SK 1892004 A3 SK1892004 A3 SK 1892004A3 SK 1892004 A SK1892004 A SK 1892004A SK 1892004 A SK1892004 A SK 1892004A SK 1892004 A3 SK1892004 A3 SK 1892004A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- acid addition
- pharmaceutically acceptable
- acceptable acid
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 33
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 29
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 19
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 claims abstract description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 7
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 64
- -1 Methoxytrifluoromethylphenyl Chemical group 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- MFXXTCPZOTXOOV-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)ethylamino]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=NNC(=O)C=C1NCCN1CCN(C=2N=CC=CC=2)CC1 MFXXTCPZOTXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DXDDHJZKNLUJQT-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)ethylamino]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=NNC(=O)C=C1NCCN1CCN(C=2N=CC=CN=2)CC1 DXDDHJZKNLUJQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NTTYWJGVUNURRC-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl]ethylamino]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1CCN(CCNC2=CC(=O)NN=C2)CC1 NTTYWJGVUNURRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 2
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims 1
- JCMVXCLLRPDLRG-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethylamino]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=NNC(=O)C=C1NCCN1CCN(C=2C=CC=CC=2)CC1 JCMVXCLLRPDLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 10
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 9
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 6
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 5
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 3
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 3
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 3
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical class OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000028252 learning or memory Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 2
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHFVKMTVMIZMIK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)piperazine Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 VHFVKMTVMIZMIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQCAYIPEZKIOBL-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethylamino)-1h-pyridazin-6-one;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCNC=1C=NNC(=O)C=1 QQCAYIPEZKIOBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVVQYCNDMYIPGU-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-(2-fluorophenyl)piperazin-1-yl]ethylamino]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound FC1=CC=CC=C1N1CCN(CCNC2=CC(=O)NN=C2)CC1 AVVQYCNDMYIPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWMKPFQMPCZCRH-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-(3-chlorophenyl)piperazin-1-yl]ethylamino]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCNC3=CC(=O)NN=C3)CC2)=C1 TWMKPFQMPCZCRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTEIGBDNRMWUON-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-[2-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)ethylamino]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=NNC(=O)C(Cl)=C1NCCN1CCN(C=2N=CC=CN=2)CC1 BTEIGBDNRMWUON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZULALWFIKWMCH-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-[2-[4-(2-fluorophenyl)piperazin-1-yl]ethylamino]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound FC1=CC=CC=C1N1CCN(CCNC2=C(C(=O)NN=C2)Cl)CC1 LZULALWFIKWMCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 102000010029 Homer Scaffolding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006264 Korsakoff syndrome Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000036626 Mental retardation Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000008485 Wernicke-Korsakoff syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000003815 abdominal wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004538 alprazolam Drugs 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002180 anti-stress Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 1
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- OHQLYLRYQSZVLV-UHFFFAOYSA-N dioxopalladium Chemical compound O=[Pd]=O OHQLYLRYQSZVLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000556 factor analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000010149 post-hoc-test Methods 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000010972 statistical evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/22—Nitrogen and oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka substituovaných alkylaminopyridazinónových derivátov, spôsobu ich prípravy a farmaceutickej kompozície, ktorá ich obsahuje.
Doterajší stav techniky
Úzkosť je hlavný symptóm CNS sprevádzajúcich mnoho psychiatrických porúch, lekárskych a chirurgických stavov a stresových situácií. Benzodiazepíny. napr. diazepam. chlórdiazepoxid a alprazolam. atď.. patria medzi najbežnejšie používané agens pri rôznych úzkostných poruchách. Avšak sedatívne a amnestické vedľajšie účinky sú hlavnými nevýhodami týchto liečiv najmä pri poruchách zasahujúcich aktívnu, pracujúcu populáciu. Navyše po dlhodobej terapii zahrnujúcej aplikáciu suspenzie benzodiazepínu sa môžu vyskytovať abstinenčné syndrómy. Teda nájdenie účinnej anxiolytickej/protistresovej zlúčeniny bez takých vedľajších účinkov s nízkym ná\ykovým potenciálom a dobrou bezpečnosťou zostáva stále jedným z hlavných zámerov farmakologického výskumu CNS v súčasnosti.
Z patentu EP-A No. 372 305 sú známe pipcrazinylalkylamino-3(2?7jpyridazinónové deriváty, ktoré majú účinok znižujúci krvný tlak a sú vhodné na liečenie srdcového zlyhania a náhodných porúch periférneho cirkulačného systému.
Podstata vvnálezu
Zámerom predloženého vynálezu je poskytnúť nové substituované alkylaminopyridazinónové deriváty, ktoré majú použiteľné farmaceutické vlastnosti a nemajú rušivé vedľajšie účinky.
~)
Vyššie m edený zámer sa dosahuje pomocou predloženého vynálezu.
Predložený vynález poskytuje nové alkylaminopyridazinónové deriváty všeobecného vzorca
kde substituent Ri je atóm vodíka alebo alkyl. ktorý má 1 - 4 atómy uhlíka;
X je atóm vodíka alebo halogén;
substituent Ra je atóm vodíka alebo alkyl. ktorý má 1 - 4 atómy uhlíka;
n je 1. 2 alebo 3;
Q a W znamenajú nezávisle jeden od druhého -N= alebo -CH=; a substituenty R4 a Rs reprezentujú nezávisle jeden od druhého atóm vodíka, halogén, trifluórmetyl alebo alkoxyskupinu. ktorá má 1 - 4 atómy uhlíka a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
Detailný opis výhodných uskutočnení
Výhodnou podskupinou zlúčenín podľa predloženého vynálezu, ktoré majú všeobecný vzorec (I) sú deriváty, v ktorých substituent R| je atóm vodíka:
X je atóm vodíka;
n je 1;
Q a W znamenajú nezávisle jeden od druhého -N= alebo -CH=; a substituenty R4 a R> reprezentujú nezávisle jeden od druhého atóm vodíka, chlór, fluór, trifluórmetyl alebo metoxyskupinu a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
Nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorce (I) majú obzvlášť výhodné farmaceutické vlastnosti.
5- [2-[4-(metoxytrifluórmetylfenyl)-piperazín-l-yl]-etylamino}-2f/-pyridazín-3-ón:
5- {2-[4-(2-fluórfenyljpiperazín-1 -y 1]etyl-amino j -2//-pyridazín-3-ón:
5- [2-[4-fenylpiperazín-l-yl]etylamino}-2/7-pyridazín-3-ón:
5-[2-( 4-pyridí η-2-y lpiperazín-1 -yl)etylamino]-2/7-pyridazín-3-ón;
5-[2-(4-pyrimidín-2-ylpiperazín-l-yl)etylamino]-2/7-pyridazín-3-ón;
5- [2-[4-(3-chlórfenyl)piperazín-1 -yljetyl-aminoj -2//-pyridazín-3-ón:
5- [2-[4-(4-fluórfenyl)piperazín-l-yl]etyl-amino}-2H-pyridazín-3-ón a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
Definície termínov používaných v opisnej časti a patentových nárokoch sú nasledujúce:
Termín halogén znamená fluór, chlór, bróm a jód. výhodne chlór.
Termín alkylová skupina, ktorá má 1 - 4 atómy uhlíka sa vzťahuje na rozvetvené alebo lineárne alkylové skupiny, napr. metyl. etyl, n-propyl. izopropyl, n-butyl. sec-butyl. izobutyl alebo /erc-butyl. atd'.
Termín alkoxyskupina sa vzťahuje na rozvetvené alebo lineárne alkoxyskupiny. napr. metoxyskupiny. etoxyskupiny. izopropoxyskupiny alebo /7-butoxyskupiny.
výhodne metoxyskupiny.
Termín odstupujúca skupina sa vzťahuje na halogén (napr. chlór, bróm) alebo alkvlsulfonyloxyskupiny (napr. metylsulfonyloxyskupina) alebo arylsulfonyloxyskupiny (napr. benzylsulfonyloxyskupina. p-toluénsulfonyloxyskupina).
Termín farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou substituovaných alkvlaminopyridazinónových derivátov všeobecného vzorca (1) sa vzťahuje na netoxické adičné soli s kyselinou zlúčenín vytvorených s anorganickými kyselinami, napr. kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou. sírovou, fosforečnou, atď.. alebo organickými kyselinami, napr. kyselinou mravčou, octovou, maleínovou, filmárovou, mliečnou, vínnou, jantárovou, citrónovou, benzénsulfónovou. /7-toluénsulfónovou. metánsulfónovou. atď.
Podľa ďalšieho aspektu poskytuje predložený vynález spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I).
kde substituent R| je atóm vodíka alebo alkyl. ktorý má 1 - 4 atómy uhlíka;
X je atóm vodíka alebo halogén;
substituent R2 je atóm vodíka alebo alkyl. ktorý má 1 - 4 atómy uhlíka;
n je 1. 2 alebo 3:
Q a W znamenajú nezávisle jeden od druhého -N= alebo -CH=: a substituenty R4 a R5 reprezentujú nezávisle jeden od druhého atóm vodíka, halogén, trifluórmetyl alebo alkoxyskupinu. ktorá má 1 - 4 atóm} uhlíka) a ich farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinou ktorý zahrnuje
a) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca
R
(Π) kde L| je odstupujúca skupina a R[, R?. X a n majú hore uvedený význam, s amínom všeobecného vzorca
(III) kde Q. W. R4 a R? majú hore uvedený význam; alebo
b) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca
X
Y (IV) kde Y je halogén a Ri a X majú hore uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorce
*2 kde R;, n. Q. W. R4 a R5 majú hore uvedený význam; a pokiaľ je potrebné, uskutočnenie katalytickej dehalogenácie so zlúčeninou všeobecného vzorca (I), kde X znamená halogén, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej hydrochloridu. kde X je vodík; a/ alebo konvertovanie týmto spôsobom pripravenej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou alebo uvoľnenie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) z adičnej soli s kyselinou.
V prípade spôsobov (a) a (b) podľa predloženého vynálezu sú reakcie uskutočňované spôsobom, ktorý je podobný známym analogickým spôsobom, napr. March. J.: Advanced Organic Chemistry. Reactions. Mechanism and Structure. 4th Edition. John Wiley and Sons. New York. 1992.
Pokiaľ sú substituované alkvlaminopyridazinónové deriváty všeobecného vzorca (I). kde X znamená halogén, výhodne chlór, podrobený katalytickej hydrogenácii. tak potom nasleduje dehalogenácia a vzniká zodpovedajúci substituovaný alkylarninopyridazinónový derivát všeobecného vzorca (I) alebo jeho hydrochlorid. kde X znamená atóm vodíka.
Katalytická hydrogenácia sa uskutočňuje analogickým spôsobom ako v literatúre [napr. March. J.: Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanism and Structure. 4Ih Edition. John Wiley and Sons, New York. 1992], Ako zdroj vodíka možno napríklad použiť plynný vodík, hydrazín. hydrazín-hydrát. kyselinu mravčiu, trialkylamónium-formiát alebo formiát alkalického kovu. Katalyzátor je výhodne paládium. oxid paladičitý. Raneyov nikel, atd. Reakciu možno uskutočňovať v prítomnosti alebo absencii činidla pútajúceho kyselinu. Ako činidlo pútajúce kyselinu možno použiť anorganickú bázu. napr. hydroxid sodný, alebo organickú bázu. napr. hydrazín. trietylamín. diizopropyletylamín. atd. Reakciu možno uskutočňovať v indiferentnom protickom alebo aprotickom rozpúšťadle alebo ich zmesi. Protické rozpúšťadlo je napr. alkanol. voda alebo ich zmesi, aprotické rozpúšťadlo je výhodne dio.xán. tetrahydrofurán alebo dichlórmetán. Všeobecne sa reakčná teplota pohybuje v rozmedzí 0-150 °C. výhodne od 20 - 100 °C.
Príprava adičnej soli s kyselinou z voľnej bázy všeobecného vzorce (I) a uvoľnení bázy z adičnej soli s kyselinou sa uskutočňuje známym spôsobom.
Alkvlaminopyridazinónové deriváty všeobecného vzorca (II) používané ako východiskové látky môžu byť pripravené spôsobmi opísanými v medzinárodnej prihláške vynálezu č. PCT ΉΕ98/00054 (WO 99/64402).
Amíny všeobecného vzorca (III) sú čiastočne známe zlúčeniny. Nové amidy môžu byť pripravené analogickým spôsobom [Pollard et al., J. Am. Chem. Soc., 56.
2199 (1934)].
Dihalogénpyridazinónové deriváty všeobecného vzorca (IV) sú čiastočne známe. Nové zlúčeniny môžu byť pripravené spôsobmi, ktoré sú známe z literatúrv [Homér e t al.,./ Chem. Soc.. 1948. 2194].
Zlúčeniny všeobecného vzorca (V) môžu byť pripravené zo zodpovedajúceho aminu všeobecného vzorca (III) známym spôsobom [Shigenaga, S. et al.. Árch. Pharm.. 329(1). 3-10 (1996); Janssens. F. et al., J. Med. Chem.. 28 (12).-1934-1943 (1985); He Xiao Shu et al.. Bioorg. Med. Chem. Lett.. 7(18), 2399-2402 (1997)].
Farmakologický účinok substituovaných alkylaminopyridazinónových derivátov všeobecného vzorca (1) bol študovaný pomocou nasledujúcich testov.
Metódy a výsledky
Vplyv na krvný tlak
Experimenty boli uskutočňované pri vedomí, pri voľnom pohybe, na samčích krysách kmeňa Wistar pomocou rádiotelemetrického systému (Data Sciences International. St. Paul. Minnesota. USA). Pred ošetrením boli krysám implantované transmitery (typ: TL11M2-C50-PXT). ktoré umožňovali kontinuálny monitoring arteriálneho krvného tlaku. Za sterilných chirurgických podmienok bol zavedený katéter transmiteru do abdominálnej aorty na meranie arteriálneho krvného tlaku. Transmiter bol prišitý do abdominálnej steny zvierat anestetizovaných pentobarbitálom-Na (60 mg/kg. i.p.; Nembutal inj. Phylaxia-Sanofi, Budapešť). Po chirurgickom zákroku boli zvieratá ošetrené antibiotikami (1 ml/kg i.m. Tardomyocel comp. inj. ad us. vet.. Bayer AG. Leverkusen. Nemecko). Potom bolo umožnené 7-dňové pooperačné zotavovanie. Rádiové signály emitované transmitermi boli detekované prijímačmi typu RLA1000 umiestnenými pod každou zo zvieracích klietok. Dáta boli merané, uchovávané a vyhodnocované softvvarom Dataquest IV od Data Sciences. Počítač bol nastavený na meranie parametrov po dobu 10 sekúnd každú druhú minútu.
Testované látky alebo nosič (metylcelulóza 0.4 % hmotn./obj.) boli podávané perorálne žalúdočnou sondou v objeme 1 ml/kg asi o 10 hodine dopoludnia. Účinok testovaných látok bol meraný po dobu 6 hodín. Účinok každej zlúčeniny bol porovnávaný s účinkom spôsobeným nosičom dvojfaktorovou analýzou rozptylu opakovaných meraní s Scheffeho post hoc testom.
Získané údaje sú uvedené v tabuľke 1. Žiadna z testovaných zlúčenín nevykazovala zníženie krvného tlaku testovaných zvierat.
Tabuľka 1
Účinky rôznych testovaných zlúčenín alebo nosičov na priemerný arteriálny'krvný tlak po dobu 6 hodín po ošetrení krýs pri plnom vedomí
| Príklad | Priemerný krvný tlak | Výsledky štatistického vyhodnotenia | |||
| Po ošetrení placebom (mmHg) | Po ošetrení testovanou zlúčeninou (mmHg) | ||||
| Priemer | S.E. | Priemer | S.E. | ||
| 7 | 92.6 | O J,J | 92.7 | 3.2 | N.S. |
S.E. = stredná smerodajná chyba; N.S. = štatisticky bezvýznamné (v porovnaní s placebom)
Podľa tu uvedených dát zlúčeniny podľa predloženého vynálezu nemajú vplyvná krvný tlak, a teda im chýba antihypertenzívny potenciál.
Anxiolytický účinok
Vogelov lick-conflict test
Experimenty boli uskutočňované na PC (LIKOSYS. Experimetria. Hungary) skladajúceho sa z 8 testovacích komôr (20 cm x 20 cm x 20 cm boxy z plexiskla), kde každa bola vybavená prívodom vody umiestneným v príslušnej výške na stene komory a podlahovou mriežkou na prenos elektrických šokov. Samčekom krýs kmeňa Wistar vážiacich 160-180 g (N = 8) bol znemožnený prístup k vode na dobu 48 hodín a strave na dobu 24 hodín pred testom. Testované a referenčné zlúčeniny alebo nosič boli podávané intraperitoneálne 30 minút pred testom. X^šetky procedúry boli uskutočňované v pokojnom, klimatizovanom mieste medzi 07:30 až 13:00 hodín pri izbovej teplote 23 ± 2 °C. Na začiatku testu boli zvieratá umiestnené do testovacej komory, kde mali voľný prístup k pitnej vode na 30 sekúnd v dobe pokoja. Potom boli aplikované elektrické šoky (600 μΑ. 0.6 s) cez inštaláciu pitnej vody a následne každých 20 liznutí počas 5 minútovej testovacej periódy (Vogel et al.. 1971). Počet potrestaných liznutí bol zaznamenávaný a uchovávaný na počítači kompatibilnom s IBM. Pre každú skupinu boli vypočítané priemery ± SEM počtu tolerovaných šokov. Štatistická analýza dát bola uskutočnená jednofaktorovým ANOVA. potom Duncanovým testom (STATISTICA). Získané výsledky sú uvedené v tabuľke 1. Ako referenčná zlúčenina bol používaný diazepam [7-chlór-E3-dihydro-l-metyl-5-fenyl2H-1.4-benzodiazepín-2-ón],
Tabuľka 2
Vogelov drinking conflict test
| Zlúčenina (pr. č.) | MED v mg/kg ip. |
| 1 | 20.0 |
| 2 | 20.0 |
| 3 | 5.0 |
| 4 | 10.0 |
| 5 | 20.0 |
| 7 | 20.0 |
| diazepam | 5.0 |
Dáta z tabuľky 2 ukazujú, že substituované alkvlaminopyridazinónové deriváty všeobecného vzorca (I) majú významný anxiolytický účinok, ktorý je ekvivalentný s účinkom diazepamu.
Test na krysách vo vyvýšenom bludisku v tvare plus
Testy boli uskutočňované podľa spôsobu opísaného Pellowem a spol. [J. Neurosci. Methods, 14. 149 (1985)]. Pri experimentoch bol používaný drevený kríž 15 cm široký s 100 cm dlhými ramenami. Strany a konce dvoch protiľahlých ramien kríža boli vybavené 40 cm vysokými stenami, avšak ramená boli otvorené na 15 x 15 cm centrálnej oblasti (zavreté ramená). Dve ďalšie protiľahlé ramená neboli uzavreté stenami (otvorené ramená).
Na experimenty boli používané samičie krysy kmeňa Sprague-Dawley vážiace 200 - 220 g. Zvieratá boli umiestnené v centrálnej oblasti súpravy 60 minút po ošetrení a v priebehu 5 testovacích minút boli získavané nasledujúce štyri parametre:
• Doba strávená v otvorených ramenách.
• Doba strávená v zatvorených ramenách.
• Počet vstupov do otvorených ramien.
• Počet vstupov do zatvorených ramien.
Účinok bol vyjadrený ako percentuálny prírastok času (merané v sekundách) stráveného v otvorených ramenách alebo počet vstupov do otvorených ramien. Pre každú zlúčeninu bola stanovená MED (minimálna účinná dávka) vzhľadom k dobe strávenej v otvorených ramenách.
Získané výsledky sú zhrnuté v tabuľke 3. Ako referenčná látka bol používaný buspirón [8- j4-[4-(2-pyrimidinvl)- 1-piperazinyl]butyl J -8-azaspiro[4.5]dekán-7,9dión].
Tabuľka 3
Test na krysách vo vyvýšenom bludisku v tvare plus
| Zlúčenina (pr. č.) | MED v rng/kg po. |
| 0.1 | |
| Buspirón | 3.0 |
Z tabuľky 3 je evidentné, že substituované alkylaminopyridazinónové deriváty všeobecného vzorca (I) majú vynikajúcu anxiolytickú aktivitu vo vyššie uvedenom teste, tj. podstatne presiahli účinnosť referenčnej látky.
Sedatívny účinok
Inhibícia spontánnej motorickej aktivity
Účinok na spontánnu motorickú aktivitu bol skúmaný podľa Borsyho a spol. [Borsy. J. et al.. Árch. Int. Ptiarmacodyn.. 124, 180 -190 (1960)] na desaťkanálovom Dewsovom prístroji s 1-1 zvieraťom v každom kanále. Zvieratá boli umiestnené do prístroja na 60 minút po per os ošetrení nosičom alebo testovanou zlúčeninou a prerušenia infračervených lúčov boli zaznamenávané po dobu 30 minút. Z týchto dát boli stanovené 50% inhibičné dávky (ID>o) použitím regresnej analýzy. Získané výsledky sú uvedené v tabuľke 4. Ako referenčná látka bol použitý diazepam.
Tabuľka 4
Inhibícia spontánnej motilitv u myší
| Zlúčenina (pr. č.) | ID50 v mg'kg po. |
| 2 | 21.0 |
| J | 60.0 |
| 5 | >100.0 |
| Diazepam | 7.0 |
Na rozdiel od používaného diazepamu ako referenčnej látky mali testované substituované alkylaminopyridazinónové deriváty všeobecného vzorca (I) sedatívny účinok len pri relatívne vysokej dávke.
Na základe dát z vyššie uvedeného testu sú substituované alkylaminopyridazinónové deriváty všeobecného vzorca (I) účinné pri ošetrení rôznych klinických stavov spojených s úzkosťou. V prípade určitých zlúčenín je anxiolytický potenciál o niekoľko rádov vyšší než účinok predávaných referenčných látok (diazepam, buspirón). Sedatívny vedľajší účinok sa objavuje len pri dávke, ktorá je niekoľkonásobne vyššia než dá\ ka potrebná na vyvolanie očakávaného terapeutického účinku, čo znamená, že substituované alkylaminopyridazinónové deriváty všeobecného vzorca (I) nemajú sedatívne. úroveň života znižujúce vedľajšie účinky, ktoré sú charakteristické pre benzodiazepíny.
Vplyv na vedomie a pamäť
Boli používané samčie krysy kmeňa Wistar vážiace 200 - 220 g. Zvieratá boli získané od Charles River Co. Boli udržované v komore s normálnym 12-12 hodinovým cyklom svetlo-tma (začiatok svetla: 06:00) pri relatívnej \lhkosti 60 z
10%.
Experiment bol uskutočňovaný v päťkanálovej aparatúre typu step-through s pasívnym učením únikovej reakcie. Súprava bola zložená z dvoch susediacich boxov z plexiskla s rozmermi 20 x 20 x 16 cm. Jeden z nich bol zhotovený z priesvitného plexiskla a druhý bol vyrobený z čierneho, nepriesvitného plexiskla. Boxy boli spojené spojovacou chodbou s rozmermi 7.5 x 8 cm vybavenou gilotínovými dvermi riadenými počítačom. Prechod krýs cez dvere bol detekovaný infračervenými fotobunkami usporiadanými do dvoch paralelných radov pri otváraní spojovacej chodby. Dvere boli automaticky uzatvorené, pokiaľ zvieratá prechádzali cez. Tmavá komôrka bola vybaxená podlahovou mrežou z nehrdzavejúcej ocele, cez ktorú prechádzali elektrické šoky do nôh zvierat. Nad spojovacou chodbou v svetlej komôrke bola inštalovaná 10 W žiarovka.
Experiment bol uskutočňovaný v dvoch nasledujúcich dňoch v dvoch sedeniach, ktoré boli od seba oddelené 24 hodinovou pauzou.
V deň 1 (akvizícia) získali zvieratá informáciu o situácii (šok cez podlahovú mrežu v tmavej komôrke). V deň 2 (retencia) zvieratá si osviežili informáciu, aby sa vyhli trestu (ak pôjdu do tmy. budú potrestané, teda radšej zostanú vonku na svetle).
Deň 1 (akvizícia)
Individuálne očíslované zvieratá boli umiestnené do svetlej komôrky. Po 30 sekundách sa gilotínové dvere otvorili a krysy mohli voľne prechádzať cez tmavú (považované za bezpečné) komôrku. Automaticky bola zaznamenávaná (stepthrough) latencia prieniku, čo je doba od otvorenia dverí do doby než zviera vstúpi do tmavej komôrky). Potom sa dvere zatvoria a časomerač sa automaticky zastaví. Zvieratám bol cez podlahovú mrežu aplikovaný do nohy elektrický šok 1.2 m.A trvajúci 2.5 sekundy po 3 sekundách od zatvorenia dverí, okrem krýs v absolútnej kontrolnej skupine (bez elektrického šoku a ošetrovanej nosičom). Testované zvieratá boli odstránené z tmavej komôrky ihneď po šoku (do nohy). Funkcia absolútnej kontrolnej skupiny spočívala v tom. že šokované zvieratá si budú pamätať nepríjemný elektrický šok (do nohy), ktorý sa bude prejavovať zvýšenou dobou latencie v porovnaní s absolútnou kontrolou, čo je základom akvizície.
Deň 2 (retencia)
Po 24 hodinách boli zvieratá umiestnené znovu do svetlej komôrky testovacej aparatúry a latencia prieniku bola meraná ako v akvizičnom dni s výnimkou toho, že nebol v akejkoľvek skupine druhý deň uskutočnený zvieratám šok (do nohy). Krysy mali maximálne 180 sekúnd na vstup do tmavej komôrky. Zvieratá boli odstránené zo svetlej komôrky, pokiaľ sa nedostali do tmavej komôrky počas 180 sekundovej testovacej doby.
Výskumníci prekvapivo zistili, že zlúčeniny podľa predloženého vynálezu výrazne zvyšujú latenciu prieniku do tmavej komôrky aparatúry s pasívnym učením únikovej reakcie po podaní (Deň 2) zlúčeniny (obr. 1). Na obrázku 1 je ukázané, že v absolútnej kontrolnej skupine (bez šoku, neošetrovaná) bola latencia prieniku približne rovnaká v oboch experimentálnych dňoch (čo znamená, že neexistovala žiadna spomienka ani nutnosť vyhnúť sa v druhom dni).
V kontrolnej skupine, ktorej bol aplikovaný šok a boli ošetrované nosičom, viedla nevyhnutná aplikácia 1.2 mA šoku (do nohy) k výrazne zvýšenej latencii prieniku v (Deň 2) v porovnaní s absolútnou kontrolou. Experimentálne zvieratá si vybavili nepríjemnú skúsenosť (šok do nohy) v tme. Z tohto dôvodu vstupovala do tmavej komôrky s výrazne dlhšou periódou (zvýšená latencia).
V ošetrovaných skupinách bola táto rozšírená latencia ďalej zvýšená po (Deň 2) ošetrení, čo ukazuje, že retencia pamäte bola zlepšená.
Tieto prekvapujúce účinky nie sú evidentné, lebo anxiolytické zlúčeniny (tzn. diazepam) majú škodlivý účinok na pamäť.
Z terapeutického hľadiska znamená výhodný účinok zlúčenín všeobecného vzorca (I) na učenie a pamäť to. že zlúčeniny by mohli byť vhodné na ošetrenie a/alebo prevenciu ochorenia alebo stavov sprevádzajúcich ochorenie, v ktorých dochádza k zníženiu ťunkcií učenia alebo pamäte, alebo v ktorých existuje možnosť zníženia funkcie učenia alebo pamäte. Tieto ochorenia zahrnujú, ale nie je to nijako limitované, ako je uvedené vyššie. Alzheimerovu chorobu. Korsakoffov syndróm. Huntingtonovu chorobu. Parkinsonovu chorobu a pokles mentality v dôsledku starnutia, porucha kognitívnych funkcií alebo tiež expozície toxickým látkam.
Zhrnutie
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú prekvapivo významné anxiolytické vlastnosti bez sedatívnych vedľajších účinkov vo svojom anxiolytickom rozmedzí dávky. Okrem anxiolytickej účinnosti majú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) výhodné účinky na vedomie a pamäť. Podľa našich štúdií nemajú prekvapivo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) antihypertenzívny potenciál.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu a ich farmaceutický vhodne adičné soli s kyselinou môžu byť používané ako aktívne zložky vo farmaceutických kompozíciách.
Ďalej sa predložený vynález týka farmaceutickej kompozície obsahujúcej substituované alkylaminopyridazinónové deriváty všeobecného vzorca (I) alebo ich farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinou a jeden alebo viac konvenčných nosičov.
Farmaceutická kompozícia podľa predloženého vynálezu všeobecne obsahuje 0.1 až 95 hmotn.%. výhodne 1 až 50 hmotn.%, vhodne 5 až 30 hmotn.% aktívnej zložky.
Farmaceutická kompozícia podľa predloženého vynálezu je vhodná na perorálne. parenterálne. rektálne alebo transdermálne podanie alebo na lokálne ošetrenie a môže byť tekutý alebo pevný.
Pevné farmaceutické kompozície vhodné na perorálne podanie môžu byť prášky, kapsle, tablety, tablety potiahnuté filmom, mikrokapsule. atď. a môžu obsahovať spojivá, napr. želatínu, sorbitol. poly(vinyl-pyrolidón) atď.; plnivá, napr. laktózu, glukózu, škrob, fosforečnan vápenatý, atď.; pomocné látky na tabletovanie. napr. stearát horečnatý. mastenec, poly(etylénglykol). oxid kremičitý, atď.; zmáčadlá. napr. laurylsulfát sodný, atď., ako nosič.
Tekuté farmaceutické kompozície vhodné na perorálne podanie môžu byť roztoky, suspenzie alebo emulzie a môžu obsahovať napr. suspendačný agens. napr. želatínu, karboxymetylcelulózu, atď.; emulgátory. napr. monooleát sorbitanu. atď.; rozpúšťadlá, napr. vodu, oleje, glycerol. propylénglykol. etanol, atd.; konzervačné látky, napr. metyl /?-hydroxybenzoát. atď.. ako nosič.
Farmaceutické prípravky vhodné na parenterálne podanie sa všeobecne zostavujú zo sterilných roztokov aktívnej zložky.
Dávkovacie formy uvedené vyššie i ďalšie dávkovacie formy sú všeobecne známe, viď Remington’s Pharmaceutical Sciences. 18th Edition. Mack Publishing Co.. Easton. USA (1990).
Farmaceutická kompozícia všeobecne obsahuje dávkovaciu jednotku. Typická dávka pre dospelého pacienta sa pohybuje od 0,1 do 1 000 mg zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou vypočítané na 1 kg telesnej hmotnosti denne. Denná dávka môže byť podávaná v jednej alebo viacerých dávkach. Skutočné dávkovanie závisí na mnohých faktorov a je určené lekárom.
Farmaceutická kompozícia je pripravená zmiešaním zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou s jedným alebo viac nosičom(-mi) a konvertovaním získanej zmesi na farmaceutickú kompozíciu známym spôsobom. Použiteľné spôsoby sú známe z literatúry, napr. vyššie uvedené Remington’s Pharmaceutical Sciences.
Podľa ďalšieho aspektu poskytuje predložený vynález použitie zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou ako farmaceutický aktívnej zložky.
Podľa výhodného uskutočnenia vyššie uvedeného aspektu poskytuje predložený vynález zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou ako anxiolytické alebo vedomie zlepšujúce, farmaceutický aktívne zložky.
Podľa ešte ďalšieho aspektu poskytuje predložený vynález spôsob anxiolytického alebo vedomie zlepšujúceho ošetrenia anxiolytických stavov, ktorý zahrnuje podanie farmaceutický účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou pacientovi, ktorý takéto ošetrenie potrebuje.
Ďalšie detaily predloženého vynálezu môžu byť nájdené v nasledujúcich príkladoch, pričom tieto príklady nemajú nijako limitovať rozsah predloženého wnálezu.
Príklady uskutočnení vynálezu
Príklad 1
Príprava trihydrochloridu 5-{2-[4-(metoxytrifluórmetylfenyl)-piperazín-l-yl]-etylamino] -2//-pyridazín-3-ónu
3.7 g (0. 0086 mol) 4-chlór-5-{2-[4-(metoxytrifluórmetyl-fenyl)piperazín-lyl]etylamino}-/7-pyridaín-3-ónu, 370 cm’ metanolu. 3,2 cm3 (0.018 mol) diizopropyletylamínu a 3.7 g paládia na aktívnom uhlí ako katalyzátora skladajúceho sa z 8 % Pd. 28 % C a 64 % H2O sa vloží do autoklávu. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote a pod atmosférou vodíka (10 atm) počas 4 hodín. Potom sa prebytok vodíka vypustí z autoklávy. Reakčná zmes sa zahrieva k refluxu a mieša pri tejto teplote počas 5 minút, potom zahorúca filtruje a katalyzátor sa premyje 3 x 33 cm3 zmesi metanolu a dichlórmetánu (1:1) zakaždým. Spojené fíltrátv sa odparujú pri zníženom tlaku a zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu zmesou chloroformu a metanolu (19 : 1) ako eluentom. Frakcia obsahujúca produkt sa odparí, zvyšok sa rozpustí v zmesi etv lacetát a dietyléter. Do tohto roztoku sa po kvapkách pridáva éter obsahujúci chlorovodík. Kryštály, ktoré vyprecipitujú. sa miešajú počas 1,5 hodiny pri chladení ľadom, filtrujú a premyjú dietyléterom. Produkt sa suší pri teplote 80 °C nad oxidom fosforečným za vákua počas 3 hodín.
Týmto spôsobom sa získa 1.84 g (54 %)požadovaná zlúčenina. Teplota topenia: 238 - 240 °C
Analýza pre C18H25CI3F3N5O2 (506.79)
Vypočítané: C 42.66 %. H 4.97 %. N 13. 82 %. C1 20.99 %;
Namerané: C 42.53 %. H 5.01 %. N 13.63 %. C1 20.69 %.
IR (KBr): 3294. 2340. 1630. 1330. 1 1 15:
Ή-NMR (DMS0-d6, Í400): 13.23 (b. 1 H). 11.49 (b, 1H). 8,43 r (b. 1H). 7.90 (bs. 1H).
7.40 (d. J=8,5 Hz, 1H). 7.18 (d. J=8.7 Hz. 1H). 7,15 (s, 1H). 6.05 (bs. 1H). 3. 89 (s.
3H). 3.13-3. 75 (m, 12H).
I3C-NMR (DMSO-dô, Ϊ400): 162.14. 154.81. 150.30, 139.98. 134.04. 124.68 (q. J=271.6 Hz). 121,51 (q. J=31.7 Hz). 120.92 (q), 114.81 (q). 1 12.22. 93.60. 56.13. 53.09. 51.30. 46.69. 36.49.
Príklad 2
Príprava 5-(2-[4-(2-fluórfenyl)piperazín-l-yl]etylamino}-2/7-pyridazín-3-ónu
2.5 g (0.0071 mol) 4-chlór-5-{2-[4-(2-fluórfenyl)piperazín-l-yl]etylamino}-2H-pyridazín-3-ónu. 400 ctiť zmesi metanolu a destilovanej vody (9 : 1) a 2.5 g paládia na aktívnom uhlí ako katalyzátora skladajúceho sa z 8% Pd. 28% C a 64% H2O sa vloží do aparatúry s objemom 1 000 cm' vybavenej spätným chladičom spojeným s prístrojom na prebublávanie. Po kvapkách sa do reakčnej zmesi pridá 1.4 cnr hvdrazín-hydrátu a zmes sa mieša pri refluxe počas 1 hodiny. Zmes sa zahorúca filtruje a katalyzátor sa premyje 3 x 33 cnť zmesi metanolu a dichlórmetánu (1:1). Spojené filtráty sa odparia a zvyšok sa rozpustí v 25 cm3 zmesi etanolu a vody (8:1) pri zahrievaní, roztok sa filtruje a filtrát odparuje na pätinu pôvodného objemu. Po ochladení sa separované kryštály miešajú počas ďalšej hodiny a pol pri chladení ľadovou vodou, potom filtrujú a premývajú dietyléterom. Produkt sa suší pri teplote 40 °C nad oxidom fosforečným vo vákuu počas 3 hodín.
Týmto spôsobom sa získa 1,91 g (84.8 %) požadovanej zlúčeniny.
Teplota topenia: 103 - 105 °C.
Analýza pre CjôH/oFNsO (317.37)
Vypočítané: C 60. 55 %. H 6. 35 %. N 22. 07 %;
Namerané: C 60. 25 H 6. 34 N 21. 89
IR (KBr): 3272. 3122, 1633. 1550.
’H-N.MR (DMS0-d6. i400): 1 1,87 (bs. 1H). 8. 35 (d. J=4.8 Hz. 2H). 7.48 (d, J=2. 6
Hz, 1H), 6,85 (bt. J=5.1 Hz. 1H). 6.62 (t. J=4.7 Hz. 1H). 5.40 (-s. 1H), 3.73 (m. 4H).
3.14 %q. J=6.0 Hz. 2H). 2, 50 (m).
13C-NMR (DMSO-d6. Í400): 162.42. 161.38. 158.08. 149.44. 131.73. 1 10.28. 94.38.
55,85. 52.71. 43.40. 39.16.
Príklad 3
Príprava 5 - {2-[4-fenylpiperazín-l -yljetylamino] -2H-pyridazín-3-ónu
3.3 g (0.01 mol) 4-chlór-5-[2-(4-fenylpiperazín-lyl)etylamino]-277-pyridazín-3-ónu. 500 cm zmesi metanolu a destilovanej vody (9 : 1) a 3.3 g paládia na aktívnom uhlí ako katalyzátora skladajúceho sa z 8% Pd. 28% C a 64% H?O sa vloží do aparatúry s objemom 1 000 cm3 vybavenej spätným chladičom spojeným s prístrojom na prebublávanie. Po kvapkách sa do reakčnej zmesi pridá 2 cm? hydrazín-hydrátu a zmes sa mieša pri refluxe počas 3 hodín. Zmes sa zahorúca filtruje a katalyzátor sa premyje 3x33 cnr' zmesi metanolu a dichlórmetánu (1 : 1). Spojené filtráty sa odparia a zvyšok a rozpustí v 15 cm3 zmesi etanolu a vody (8 : 1) pri zahrievaní, roztok sa filtruje a filtrát odparuje na štvrtinu pôvodného objemu. Po ochladení sa separované kryštály miešajú počas ďalšej hodinu a pol pri chladení ľadovou vodou, potom sa filtrujú a premývajú dietyléterom. Produkt sa suší pri teplote 60 °C nad oxidom fosforečným vo vákuu počas 3 hodín.
Týmto spôsobom a získa 2.18 g (72.9 °-ó) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 147 - 149 °C.
Analýza pre: C16H20FN5O (317,37)
Vypočítané: C 64. 19 %. H 7.07 %. N 23.39 %:
Zistené: C 63. 74 %. H 7. 09 %, N 22. 89 %.
IR (KBr): 3484. 3318. 1638. 1600.
'H-NMR (DMSO-d6. 1400); 11,98 (bs, 1H), 7.52 (d, J=2.3 Hz. 1H). 7,21 (-t, J=7. 8 Hz.
2H). 6.91 (~d. J=8. 5 Hz, 2H). 6.90 (bt. J=5,l Hz, 1H). 6.77 (-t. J=7,2 Hz, 1H). 5.44 (d. J=2.3 Hz. 1H). 3.14 (m. 6H). 2.56 (m. 6H).
I3C-NMR (DMSO-d6. 1400): 162.46. 151.20. 149.47. 131.76. 129.11, 1 18.97. 1 15.52. 94.37, 55.87. 52.93. 48,30. 39,25.
Príklad 4
Príprava 5-[2-(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)etylamino]2H pyridazín-3-ónu
3.2 g (0.0096 mol) 4-chlór-5-[2-(4-pyridín-2ylpiperazín-l-yl)-etylamino]-22/-pyridazín-3-ónu. 500 cnr zmesi metanolu a destilovanej vody (9:1) a 3.2 g paládia na aktívnom uhlí ako katalyzátora skladajúceho sa z 8% Pd. 28% C a 64% H?O sa vloží do aparatúry s objemom 1 000 cm3 vybavenej spätným chladičom spojeným s prístrojom na prebublávanie. Po kvapkách sa do reakčnej zmesi pridá 1.6 cmJ hydrazín-hydrátu a zmes sa mieša pri refluxe počas 2 hodín. Zmes sa zahorúca filtruje a katalyzátor sa premyje 3 x 33 cm3 zmesi metanolu a dichlórmetánu (1:1). Spojené filtráty sa odparia a zvyšok sa rozpustí v 30 cmJ zmesi etanolu a vody (8 : 1) pri zahrievaní, roztok sa filtruje a filtrát odparuje na pätinu pôvodného objemu. Po ochladení sa separované kryštály miešajú počas ďalšej hodiny a pol pri chladení ľadovou vodou, potom filtrujú a premývajú dietyléterom. Produkt sa suší pri teplote 80 °C nad oxidom fosforečným vo vákuu počas 3 hodín.
Týmto spôsobom sa získa 2,44 g (85.0 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 1 50 - 152 °C.
IR (KBr): 3444. 1605. 1340. 1167.
'H-NMR (CDCIj. g200): 11.91 (bs. 1H). 8,11 (m. 1H), 7.51 (m. Hz. 2H). 6,95 (b, 1H). 6.85 (m. 1H). 6.65 (m. 1H). 5,44 (s, 1H). 3,52 (m, 4H). 3. 22 (m. 4H). 2.63 (m. 4H).
Príklad 5
Príprava 5-[2-(4-pyrimidín-2-ylpiperazin-l-yl)etylamino]-2//-pyridazín-3-ónu
3.4 g (0.01 mol) 4-chlór-5-[2-(4-pyrímidín-2-ylpiperazín-l-yl)-etylamino]-2H-pyridazín-3-ónu. 500 cnr' zmesi metanolu a destilovanej vody (9 : 1) a 3.4 g paládia na aktívnom uhlí ako katalyzátora skladajúceho sa z 8% Pd. 28% C a 64% H2O sa vloží do aparatúry s objemom 1 000 cmJ vybavenej spätným chladičom spojeným s prístrojom na prebublávanie. Po kvapkách sa do reakčnej zmesi pridá 1.7 cnr’ hydrazín-hydrátu a zmes sa mieša pri refluxe počas 1.5 hodiny. Zmes sa zahorúca filtruje a katalyzátor sa premyje 3 x 33 cm’ zmesi metanolu a dichlórmetánu (1 : 1). Spojené filtráty sa odparia a zvyšok sa rozpustí v 28 cm’’ zmesi etanolu a vody (8:1) pri zahrievaní, roztok sa filtruje a filtrát odparuje na pätinu pôvodného objemu. Po ochladení sa separované kryštály miešajú počas ďalšej hodiny a pol pri chladení ľadovou vodou, potom sa filtrujú a premývajú dietyléterom. Produkt sa suší pri teplote 80 °C nad oxidom fosforečným vo vákuu počas 3 hodín.
Týmto spôsobom sa získa 2.19 g (72.5 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 199 - 201 °C.
Analýza pre C14H19N7O (301.35)
Vypočítané: C 55.80 %. H 6.36 %. N 32.54 %;
Namerané: C 55.71 %. H 6.33 %. N 32.41 %.
ÍR (KBr): 3272, 3122. 1633. 1550.
’H-NMR (DMSO-d6, Í400): 11.87 (bs. 1 H). 8.35 (d. J=4,8 Hz. 2H). 7.48 (d, J=2.6 Hz. 1H). 6.85 (bt. J—5.1 Hz. 1H). 6.62 (t. J=4.7 Hz. 1H). 5.40 (-s. 1H). 3,73 (m, 4H), 3.14 (~q. .1=6.0 Hz. 2H). 2.50 (m).
i3C-NMR (DMSO-dé. 1400): 162.42. 161.38. 158.08. 149.44. 131.73. 1 10,28. 94.38.
55.85. 52.71. 43.40. 39.16.
Príklad 6
Príprava 5-{2-[4-(3-chlórfenyl)piperazín-l -yl]etylamino}-2//-pyridazín-3-ónu
Zmes 1.96 g (0.01 mol) 1 -(3-chlórfenvl)piperazínu, 8 cnr dimetylformamidu.
4,5 cm3 (0. 014 mol) trietylamínu. 0.2 g jodidu draselného a 1.9 g (0.009 mol) hydrochloridu 5-(2-chlóretylamino)-2//-pyridazín-3-ónu sa mieša pri refluxe počas 2 hodín. Do reakčnej zmesi sa po kvapkách pridá roztok 3.0 g hydrogénuhličitanu sodného v 40 cm3 vody. Vďaka prítomnosti vody sa začnú oddeľovať oleje. \7oda sa oddekantuje od oleja a do zvyšku sa pridá 10 cmJ dichlórmetánu. Kryštály separované za miešania sa filtrujú. Surový produkt sa rozpustí v metanole pri refluxe za miešania, nechá reagovať s uhlím, filtruje a filtrát sa odparuje na pätinu pôvodného objemu. Zvyšok sa mieša pri chladení ľadovou vodou a precipitované kryštály sa filtrujú.
Týmto spôsobom sa získa 1.21 g (40.5 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 187 - 189 °C.
Analýza pre CiôH^oCINCO (333.82)
Vypočítané: C 57.57 %. H 6.04 %. Cl 10. 62 %. N 20.98 %;
Zistené: C 57,09 %. H 6.05 %. Cl 10.38 %, N 22. 68 %.
IR (KBr): 3410. 3277. 1624. 1599. 1240.
'H-NMR (DMSO-dô. Í400): 11.93 (bs. 1H). 7.20 (-t. J=8, 2 Hz. 1H). 6.89 (m. 1H). 6.87 (bt. J=5,2 Hz. 1H). 6, 78 (m. 1H). 5.42 (d. J=2.5 Hz, 1H). 3.18 (m. 6H). 2.54 (m. 6H).
I3C-NMR (DMSO-d6. 1400): 162.38. 152.40. 149.42, 134.01. 131.70. 130.57. 1 18.17. 1 14.65. 1 13.78. 94.37. 55.80. 52.71. 47.74. 39.22.
Príklad 7
Príprava 5-{2-[4-(4-fluórfenyl)piperazín-l-yl]etylamino}-27/-pyridazin-3-ónu
3.51 g (0,01 mol) 4-chlór-5-[2-[4-(4-fluorfenyl)piperazín-l-yl]etylamino}-2//pyridazín-3-ónu. 350 cm' zmes metanolu a destilovanej vody (9:1). 0.44 g (0. 011 mol) hvdroxidu sodného a 3,5 g paládia na aktívnom uhlí ako katalyzátora skladajúceho sa z 8% Pd. 28% C a 64% PkO sa vloží do autoklávu. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote pod atmosférou vodíka (10 atm) počas 3 hodín. Potom sa prebytok vodíka vypustí z autoklávu. Reakčná zmes sa zahrieva k refluxu a mieša pri tejto teplote počas 5 minút, potom zahorúca filtruje a katalyzátor sa premyje zakaždým 3 x 50 cnť zmesou metanolu a dichlórmetánu (1 : 1). Spojené filtráty sa zahusťujú na 20 cm’, vzniknutý roztok sa mieša počas 1.5 hodiny pri chladení ľadovou vodou, získané kryštály sa filtrujú a premývajú 10 cm3 studeného metanolu.
Týmto spôsobom sa získa 2.98 g (81.7 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 96 - 98 °C.
Analýza pre: CiôHtoFNjO (317.37)
Vypočítané: H 6,35 %. N 22,07 %; Zistené: H 6,30 %, N 21,64 %.
IR (KBr) 3433. 3243. 3081. 1618. 1507.1226.
‘H-NMR (DMSO-d6. i400); 11.95 (bs. 1H). 7.52 (d. J=2.5 Hz, 1H), 7,02 (~t. J=8. 9 Hz. 2H). 6.94 (dd. .11=4. 7 Hz. J2=9.3 Hz. 2H). 6.90 (bt, J=5.3 Hz. 1H). 5.43 (d. J=2.5 Hz, 1H). 3. 15 (-q. J=6.0 Hz. 2H). 3.08 (m. 4H). 2.56 (m, 6H).
I3C-NMR (DMSO-d6. Í400): 162,42. 156.16 (d. J=235.4 Hz), 149,45. 148,10 (d. J=l,9 Hz). 131.72. 1 17.23 (J=7,6 Hz). 115.42 (d. J=21.7 Hz). 94.35. 55.82. 52.91, 49.09, 39.25.
Claims (15)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Zlúčeniny všeobecného vzorcaR.kde substituent Ri je atóm vodíka alebo alkyl, ktorý má 1 - 4 atómy uhlíka;X je atóm vodíka alebo halogén;substituent R2 je atóm vodíka alebo alkyl, ktorý má 1 - 4 atómy uhlíka;nje 1, 2 alebo 3;Q a W znamenajú nezávisle jeden od druhého -N= alebo -CH=; a substituenty R4 a R5 reprezentujú nezávisle jeden od druhého atóm vodíka, halogén, trifluórmetyl alebo alkoxyskupinu, ktorá má 1-4 atómy uhlíka, a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
- 2. Zlúčeniny podľa nároku 1, v ktorých substituent Rj je atóm vodíka;X je atóm vodíka;nje 1;Q a W znamenajú nezávisle jeden od druhého -N= alebo -CH=; a substituenty R4 a R$ reprezentujú nezávisle jeden od druhého atóm vodíka, chlór, fluór, trifluórmetyl alebo metoxyskupinu, a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
- 3. 5-{2-[4-(metoxytrifluórmetylfenyl)-piperazín-l-yl]-etylamino}-27/-pyridazín-3--ón podľa nároku 1 a jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
- 4. 5-{2-[4-(2-fluórfenyl)piperazín-l-yl]etyl-amino}-2/7-pyridazín-3-ón podľa nároku 1 a jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
- 5. 5-{2-[4-fenylpiperazín-l-yl]etylamino}-2//-pyridazín-3-ón podľa nároku 1 a jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
- 6. 5-[2-(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)etylamino]-2//-pyridazín-3-ón podľa nároku1 a jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
- 7. 5-[2-(4-pyrimidín-2-yIpiperazín-l-yl)etylamino]-2ŕ7-pyridazín-3-ón podľa nároku 1 a jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
- 8. 5-{2-[4-(3-chlórfenyl)piperazín-l-yl]etyl-amino}-2/7-pyridazín-3-ón podľa nároku 1 a jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
- 9. 5-{2-[4-(4-fluórfenyl)piperazín-l-yl]etyl-amino}-2//-pyridazín-3-ón podľa nároku 1 a jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
- 10. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorých substituent R] je atóm vodíka alebo alkyl, ktorý má 1 - 4 atómy uhlíka;X je atóm vodíka alebo halogén;substituent R, je atóm vodíka älebo alkyl, ktorý má 1-4 atómy uhlíka;nje 1, 2 alebo 3;Q a W znamenajú nezávisle jeden od druhého -N= alebo -CH=; a substituenty R4 a R5 reprezentujú nezávisle jeden od druhého atóm vodíka, halogén, trifluórmetyl alebo alkoxyskupinu, ktorá má 1 - 4 atómy uhlíka, a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou, vyznačujúci sa tým, že zahrnujea) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca n*2 kde Li je odstupujúca skupina a R(, R?, X a n majú vyššie uvedený význam, s amínom všeobecného vzorcaR.(III) kde Q. W, R4 a R5 majú vyššie uvedený význam; alebob) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) kde Y je halogén a Ri a X majú vyššie uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca kde Ro, n, Q, W, R4 a R, majú vyššie uvedený význam; a pokiaľ je potrebné, uskutočnenie katalytickej dehalogenácie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde X znamená halogén, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej hydrochloridu, kde X je vodík; a/ alebo konvertovanie týmto spôsobom pripravenej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou alebo uvoľnenie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) z adičnej soli s kyselinou.
- 11. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že zahrnuje ako aktívnu zložku aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou v zmesi s vhodnými inertnými farmaceutickými nosičmi a/alebo pomocnými látkami.
- 12. Spôsob prípravy farmaceutických kompozícii, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje zmiešanie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou s vhodnými inertnými farmaceutickými nosičmi a/alebo pomocnými látkami.
- 13. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo ich farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinou ako farmaceutický aktívnej zložky.
- 14. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo ich farmaceutický adičných solí s kyselinou ako anxiolytických a vedomie zlepšujúcich, farmaceutický aktívnych zložiek.
- 15. Spôsob anxiolytického a vedomie zlepšujúceho ošetrenia anxiolytických stavov, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie farmaceutický účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľnej adičné soli s kyselinou jedincovi, ktorý takéto ošetrenie potrebuje.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0103912A HU227237B1 (en) | 2001-09-27 | 2001-09-27 | Substituted alkylpyridazinone derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them |
| PCT/HU2002/000097 WO2003027078A1 (en) | 2001-09-27 | 2002-09-26 | Substituted alkylaminopyridazinone derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK1892004A3 true SK1892004A3 (en) | 2004-10-05 |
Family
ID=89979721
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1902004A SK1902004A3 (en) | 2001-09-27 | 2002-09-26 | Substituted alkylaminopyridazinone derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same |
| SK1892004A SK1892004A3 (en) | 2001-09-27 | 2002-09-26 | Substituted alkaminopyridazinone derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1902004A SK1902004A3 (en) | 2001-09-27 | 2002-09-26 | Substituted alkylaminopyridazinone derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6930110B2 (sk) |
| EP (2) | EP1430047B1 (sk) |
| JP (2) | JP4472337B2 (sk) |
| KR (2) | KR100911069B1 (sk) |
| CN (3) | CN100368404C (sk) |
| AT (2) | ATE288899T1 (sk) |
| AU (2) | AU2002328166B2 (sk) |
| BR (2) | BR0212932A (sk) |
| CA (2) | CA2461467A1 (sk) |
| CZ (2) | CZ2004528A3 (sk) |
| DE (2) | DE60202969T2 (sk) |
| DK (2) | DK1430047T3 (sk) |
| EA (2) | EA006942B1 (sk) |
| ES (2) | ES2237696T3 (sk) |
| HK (3) | HK1069816A1 (sk) |
| HU (1) | HU227237B1 (sk) |
| MA (2) | MA27068A1 (sk) |
| MX (2) | MXPA04002836A (sk) |
| NO (2) | NO326370B1 (sk) |
| NZ (2) | NZ532103A (sk) |
| PL (2) | PL369256A1 (sk) |
| PT (2) | PT1430034E (sk) |
| SI (2) | SI1430034T1 (sk) |
| SK (2) | SK1902004A3 (sk) |
| WO (2) | WO2003027097A1 (sk) |
| ZA (2) | ZA200402544B (sk) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE424825T1 (de) | 2001-07-20 | 2009-03-15 | Psychogenics Inc | Behandlung von hyperaktivitätsstörungen und aufmerksamkeitsdefiziten |
| HU227592B1 (en) * | 2002-11-13 | 2011-09-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag | Use of substituted alkyl-piridazinone derivatives for the treatment of memory decline and learning malfunctions |
| AU2008227100B2 (en) * | 2007-03-15 | 2014-01-09 | Albany Molecular Research, Inc. | Pyridazinone derivatives useful as glucan synthase inhibitors |
| BR112020022006A2 (pt) * | 2018-04-30 | 2021-01-26 | Ribon Therapeutics Inc. | piridazinonas como inibidores de parp7 |
| CN109053693B (zh) | 2018-09-20 | 2021-02-05 | 顺毅股份有限公司 | 哒嗪胺类化合物的制备及其应用 |
| CN117425648A (zh) * | 2021-03-12 | 2024-01-19 | 杭州英创医药科技有限公司 | 作为parp7抑制剂的化合物 |
| CN115490671B (zh) * | 2022-10-21 | 2024-05-14 | 水木未来(北京)科技有限公司 | Parp7抑制剂及其制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH557819A (de) * | 1970-11-12 | 1975-01-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur herstellung von neuen 2-(2-hydroxyalkyl)4,5-dihydro-pyridazin(2h)-3-onen. |
| IE62890B1 (en) * | 1988-12-06 | 1995-03-08 | Hafslund Nycomed Pharma | New piperazinylalkyl-3(2h)-pyridazinones process for the preparation thereof and the use thereof as agents lowering blood pressure |
| PL164079B1 (pl) | 1990-06-15 | 1994-06-30 | Akad Medyczna | posób wytwarzania nowych 2-amlnoalkilopochodnych 5-aminometyleno-6-/p-chlorofenylo /-4,5-dihydro-2H- plrydazyn -3-onu |
| HU209388B (en) * | 1990-12-27 | 1994-05-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new 3/2h/-pyridazinones and pharmaceutical compositions comprising same |
| HU214320B (hu) * | 1991-12-20 | 1998-03-02 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Eljárás új 3(2H)-piridazinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására |
| HU224067B1 (hu) | 1995-05-29 | 2005-05-30 | Gyógyszerkutató Intézet Kft. | 3(2H)-Piridazinon-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
| AU752967B2 (en) | 1998-06-05 | 2002-10-03 | Egis Gyogyszergyar Rt. | Process for the preparation of a 3(2H)-pyridazinone- 4-substituted amino- 5-chloro- derivative |
-
2001
- 2001-09-27 HU HU0103912A patent/HU227237B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-09-26 DE DE60202969T patent/DE60202969T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-26 MX MXPA04002836A patent/MXPA04002836A/es active IP Right Grant
- 2002-09-26 US US10/491,151 patent/US6930110B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-26 CZ CZ2004528A patent/CZ2004528A3/cs unknown
- 2002-09-26 PL PL02369256A patent/PL369256A1/xx unknown
- 2002-09-26 KR KR1020047004607A patent/KR100911069B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-09-26 SK SK1902004A patent/SK1902004A3/sk unknown
- 2002-09-26 DE DE60202970T patent/DE60202970T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-26 BR BR0212932-9A patent/BR0212932A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-09-26 AU AU2002328166A patent/AU2002328166B2/en not_active Ceased
- 2002-09-26 JP JP2003530685A patent/JP4472337B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-26 WO PCT/HU2002/000096 patent/WO2003027097A1/en active IP Right Grant
- 2002-09-26 CA CA002461467A patent/CA2461467A1/en not_active Abandoned
- 2002-09-26 ES ES02767729T patent/ES2237696T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-26 CN CNB028189752A patent/CN100368404C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-26 DK DK02762620T patent/DK1430047T3/da active
- 2002-09-26 DK DK02767729T patent/DK1430034T3/da active
- 2002-09-26 CZ CZ2004532A patent/CZ2004532A3/cs unknown
- 2002-09-26 ES ES02762620T patent/ES2237690T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-26 KR KR1020047004606A patent/KR100890667B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-09-26 BR BR0212839-0A patent/BR0212839A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-09-26 JP JP2003530669A patent/JP2005508914A/ja active Pending
- 2002-09-26 EP EP02762620A patent/EP1430047B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-26 SI SI200230107T patent/SI1430034T1/xx unknown
- 2002-09-26 EP EP02767729A patent/EP1430034B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-26 CN CNB028204425A patent/CN1325489C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-26 PL PL02369107A patent/PL369107A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-09-26 AT AT02767729T patent/ATE288899T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-09-26 SI SI200230109T patent/SI1430047T1/xx unknown
- 2002-09-26 AU AU2002330656A patent/AU2002330656B9/en not_active Ceased
- 2002-09-26 US US10/490,959 patent/US20050043314A1/en not_active Abandoned
- 2002-09-26 AT AT02762620T patent/ATE288910T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-09-26 CN CN200710104934XA patent/CN101099740B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-26 NZ NZ532103A patent/NZ532103A/en unknown
- 2002-09-26 NZ NZ532104A patent/NZ532104A/en unknown
- 2002-09-26 WO PCT/HU2002/000097 patent/WO2003027078A1/en active IP Right Grant
- 2002-09-26 PT PT02767729T patent/PT1430034E/pt unknown
- 2002-09-26 MX MXPA04002838A patent/MXPA04002838A/es active IP Right Grant
- 2002-09-26 SK SK1892004A patent/SK1892004A3/sk unknown
- 2002-09-26 CA CA002461510A patent/CA2461510C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-26 EA EA200400470A patent/EA006942B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-09-26 PT PT02762620T patent/PT1430047E/pt unknown
- 2002-09-26 EA EA200400469A patent/EA006392B1/ru not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-03-24 MA MA27589A patent/MA27068A1/fr unknown
- 2004-03-24 MA MA27588A patent/MA27137A1/fr unknown
- 2004-03-31 ZA ZA200402544A patent/ZA200402544B/en unknown
- 2004-03-31 ZA ZA200402545A patent/ZA200402545B/en unknown
- 2004-04-16 NO NO20041551A patent/NO326370B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-04-26 NO NO20041704A patent/NO325080B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-12-23 HK HK04110210A patent/HK1069816A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2004-12-23 HK HK04110211A patent/HK1069817A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-05-26 HK HK08105825.2A patent/HK1115728A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK1892004A3 (en) | Substituted alkaminopyridazinone derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
| AU2002330656A1 (en) | Substituted alkylaminopyridazinone derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
| JP2005508914A5 (sk) | ||
| AU2002328166A1 (en) | Substituted alkylaminopyridazinone derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
| KR20040104608A (ko) | 피페리디닐-알킬아미노-피리다지논 유도체, 이의 제조방법, 및 이 화합물을 함유하는 약제 조성물 | |
| ZA200504452B (en) | Substituted alkyl-pyridazinones for the treatment of memory and learning malfunctions | |
| HU227294B1 (en) | Substituted alkylpyridazone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FB9A | Suspension of patent application procedure |