SK1892004A3 - Substituted alkaminopyridazinone derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same - Google Patents

Substituted alkaminopyridazinone derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same Download PDF

Info

Publication number
SK1892004A3
SK1892004A3 SK1892004A SK1892004A SK1892004A3 SK 1892004 A3 SK1892004 A3 SK 1892004A3 SK 1892004 A SK1892004 A SK 1892004A SK 1892004 A SK1892004 A SK 1892004A SK 1892004 A3 SK1892004 A3 SK 1892004A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
acid addition
pharmaceutically acceptable
acceptable acid
hydrogen
Prior art date
Application number
SK1892004A
Other languages
English (en)
Inventor
Jozsef Barkoczy
Gyula Simig
Nagy Peter Kotay
Gyorgy Levay
Istvan Gacsalyi
Marko Bernadett Martonne
Eva Schmidt
Andras Egyed
Hajnalka Kompagne
Csilla Leveleki
Kovacs Aniko Miklosne
Gabor Szenasi
Janos Wellmann
Laszlo Gabor Harsing
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar filed Critical Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Publication of SK1892004A3 publication Critical patent/SK1892004A3/sk

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22Anxiolytics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24Antidepressants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/22Nitrogen and oxygen atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka substituovaných alkylaminopyridazinónových derivátov, spôsobu ich prípravy a farmaceutickej kompozície, ktorá ich obsahuje.
Doterajší stav techniky
Úzkosť je hlavný symptóm CNS sprevádzajúcich mnoho psychiatrických porúch, lekárskych a chirurgických stavov a stresových situácií. Benzodiazepíny. napr. diazepam. chlórdiazepoxid a alprazolam. atď.. patria medzi najbežnejšie používané agens pri rôznych úzkostných poruchách. Avšak sedatívne a amnestické vedľajšie účinky sú hlavnými nevýhodami týchto liečiv najmä pri poruchách zasahujúcich aktívnu, pracujúcu populáciu. Navyše po dlhodobej terapii zahrnujúcej aplikáciu suspenzie benzodiazepínu sa môžu vyskytovať abstinenčné syndrómy. Teda nájdenie účinnej anxiolytickej/protistresovej zlúčeniny bez takých vedľajších účinkov s nízkym ná\ykovým potenciálom a dobrou bezpečnosťou zostáva stále jedným z hlavných zámerov farmakologického výskumu CNS v súčasnosti.
Z patentu EP-A No. 372 305 sú známe pipcrazinylalkylamino-3(2?7jpyridazinónové deriváty, ktoré majú účinok znižujúci krvný tlak a sú vhodné na liečenie srdcového zlyhania a náhodných porúch periférneho cirkulačného systému.
Podstata vvnálezu
Zámerom predloženého vynálezu je poskytnúť nové substituované alkylaminopyridazinónové deriváty, ktoré majú použiteľné farmaceutické vlastnosti a nemajú rušivé vedľajšie účinky.
~)
Vyššie m edený zámer sa dosahuje pomocou predloženého vynálezu.
Predložený vynález poskytuje nové alkylaminopyridazinónové deriváty všeobecného vzorca
kde substituent Ri je atóm vodíka alebo alkyl. ktorý má 1 - 4 atómy uhlíka;
X je atóm vodíka alebo halogén;
substituent Ra je atóm vodíka alebo alkyl. ktorý má 1 - 4 atómy uhlíka;
n je 1. 2 alebo 3;
Q a W znamenajú nezávisle jeden od druhého -N= alebo -CH=; a substituenty R4 a Rs reprezentujú nezávisle jeden od druhého atóm vodíka, halogén, trifluórmetyl alebo alkoxyskupinu. ktorá má 1 - 4 atómy uhlíka a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
Detailný opis výhodných uskutočnení
Výhodnou podskupinou zlúčenín podľa predloženého vynálezu, ktoré majú všeobecný vzorec (I) sú deriváty, v ktorých substituent R| je atóm vodíka:
X je atóm vodíka;
n je 1;
Q a W znamenajú nezávisle jeden od druhého -N= alebo -CH=; a substituenty R4 a R> reprezentujú nezávisle jeden od druhého atóm vodíka, chlór, fluór, trifluórmetyl alebo metoxyskupinu a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
Nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorce (I) majú obzvlášť výhodné farmaceutické vlastnosti.
5- [2-[4-(metoxytrifluórmetylfenyl)-piperazín-l-yl]-etylamino}-2f/-pyridazín-3-ón:
5- {2-[4-(2-fluórfenyljpiperazín-1 -y 1]etyl-amino j -2//-pyridazín-3-ón:
5- [2-[4-fenylpiperazín-l-yl]etylamino}-2/7-pyridazín-3-ón:
5-[2-( 4-pyridí η-2-y lpiperazín-1 -yl)etylamino]-2/7-pyridazín-3-ón;
5-[2-(4-pyrimidín-2-ylpiperazín-l-yl)etylamino]-2/7-pyridazín-3-ón;
5- [2-[4-(3-chlórfenyl)piperazín-1 -yljetyl-aminoj -2//-pyridazín-3-ón:
5- [2-[4-(4-fluórfenyl)piperazín-l-yl]etyl-amino}-2H-pyridazín-3-ón a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
Definície termínov používaných v opisnej časti a patentových nárokoch sú nasledujúce:
Termín halogén znamená fluór, chlór, bróm a jód. výhodne chlór.
Termín alkylová skupina, ktorá má 1 - 4 atómy uhlíka sa vzťahuje na rozvetvené alebo lineárne alkylové skupiny, napr. metyl. etyl, n-propyl. izopropyl, n-butyl. sec-butyl. izobutyl alebo /erc-butyl. atd'.
Termín alkoxyskupina sa vzťahuje na rozvetvené alebo lineárne alkoxyskupiny. napr. metoxyskupiny. etoxyskupiny. izopropoxyskupiny alebo /7-butoxyskupiny.
výhodne metoxyskupiny.
Termín odstupujúca skupina sa vzťahuje na halogén (napr. chlór, bróm) alebo alkvlsulfonyloxyskupiny (napr. metylsulfonyloxyskupina) alebo arylsulfonyloxyskupiny (napr. benzylsulfonyloxyskupina. p-toluénsulfonyloxyskupina).
Termín farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou substituovaných alkvlaminopyridazinónových derivátov všeobecného vzorca (1) sa vzťahuje na netoxické adičné soli s kyselinou zlúčenín vytvorených s anorganickými kyselinami, napr. kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou. sírovou, fosforečnou, atď.. alebo organickými kyselinami, napr. kyselinou mravčou, octovou, maleínovou, filmárovou, mliečnou, vínnou, jantárovou, citrónovou, benzénsulfónovou. /7-toluénsulfónovou. metánsulfónovou. atď.
Podľa ďalšieho aspektu poskytuje predložený vynález spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I).
kde substituent R| je atóm vodíka alebo alkyl. ktorý má 1 - 4 atómy uhlíka;
X je atóm vodíka alebo halogén;
substituent R2 je atóm vodíka alebo alkyl. ktorý má 1 - 4 atómy uhlíka;
n je 1. 2 alebo 3:
Q a W znamenajú nezávisle jeden od druhého -N= alebo -CH=: a substituenty R4 a R5 reprezentujú nezávisle jeden od druhého atóm vodíka, halogén, trifluórmetyl alebo alkoxyskupinu. ktorá má 1 - 4 atóm} uhlíka) a ich farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinou ktorý zahrnuje
a) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca
R
(Π) kde L| je odstupujúca skupina a R[, R?. X a n majú hore uvedený význam, s amínom všeobecného vzorca
(III) kde Q. W. R4 a R? majú hore uvedený význam; alebo
b) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca
X
Y (IV) kde Y je halogén a Ri a X majú hore uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorce
*2 kde R;, n. Q. W. R4 a R5 majú hore uvedený význam; a pokiaľ je potrebné, uskutočnenie katalytickej dehalogenácie so zlúčeninou všeobecného vzorca (I), kde X znamená halogén, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej hydrochloridu. kde X je vodík; a/ alebo konvertovanie týmto spôsobom pripravenej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou alebo uvoľnenie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) z adičnej soli s kyselinou.
V prípade spôsobov (a) a (b) podľa predloženého vynálezu sú reakcie uskutočňované spôsobom, ktorý je podobný známym analogickým spôsobom, napr. March. J.: Advanced Organic Chemistry. Reactions. Mechanism and Structure. 4th Edition. John Wiley and Sons. New York. 1992.
Pokiaľ sú substituované alkvlaminopyridazinónové deriváty všeobecného vzorca (I). kde X znamená halogén, výhodne chlór, podrobený katalytickej hydrogenácii. tak potom nasleduje dehalogenácia a vzniká zodpovedajúci substituovaný alkylarninopyridazinónový derivát všeobecného vzorca (I) alebo jeho hydrochlorid. kde X znamená atóm vodíka.
Katalytická hydrogenácia sa uskutočňuje analogickým spôsobom ako v literatúre [napr. March. J.: Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanism and Structure. 4Ih Edition. John Wiley and Sons, New York. 1992], Ako zdroj vodíka možno napríklad použiť plynný vodík, hydrazín. hydrazín-hydrát. kyselinu mravčiu, trialkylamónium-formiát alebo formiát alkalického kovu. Katalyzátor je výhodne paládium. oxid paladičitý. Raneyov nikel, atd. Reakciu možno uskutočňovať v prítomnosti alebo absencii činidla pútajúceho kyselinu. Ako činidlo pútajúce kyselinu možno použiť anorganickú bázu. napr. hydroxid sodný, alebo organickú bázu. napr. hydrazín. trietylamín. diizopropyletylamín. atd. Reakciu možno uskutočňovať v indiferentnom protickom alebo aprotickom rozpúšťadle alebo ich zmesi. Protické rozpúšťadlo je napr. alkanol. voda alebo ich zmesi, aprotické rozpúšťadlo je výhodne dio.xán. tetrahydrofurán alebo dichlórmetán. Všeobecne sa reakčná teplota pohybuje v rozmedzí 0-150 °C. výhodne od 20 - 100 °C.
Príprava adičnej soli s kyselinou z voľnej bázy všeobecného vzorce (I) a uvoľnení bázy z adičnej soli s kyselinou sa uskutočňuje známym spôsobom.
Alkvlaminopyridazinónové deriváty všeobecného vzorca (II) používané ako východiskové látky môžu byť pripravené spôsobmi opísanými v medzinárodnej prihláške vynálezu č. PCT ΉΕ98/00054 (WO 99/64402).
Amíny všeobecného vzorca (III) sú čiastočne známe zlúčeniny. Nové amidy môžu byť pripravené analogickým spôsobom [Pollard et al., J. Am. Chem. Soc., 56.
2199 (1934)].
Dihalogénpyridazinónové deriváty všeobecného vzorca (IV) sú čiastočne známe. Nové zlúčeniny môžu byť pripravené spôsobmi, ktoré sú známe z literatúrv [Homér e t al.,./ Chem. Soc.. 1948. 2194].
Zlúčeniny všeobecného vzorca (V) môžu byť pripravené zo zodpovedajúceho aminu všeobecného vzorca (III) známym spôsobom [Shigenaga, S. et al.. Árch. Pharm.. 329(1). 3-10 (1996); Janssens. F. et al., J. Med. Chem.. 28 (12).-1934-1943 (1985); He Xiao Shu et al.. Bioorg. Med. Chem. Lett.. 7(18), 2399-2402 (1997)].
Farmakologický účinok substituovaných alkylaminopyridazinónových derivátov všeobecného vzorca (1) bol študovaný pomocou nasledujúcich testov.
Metódy a výsledky
Vplyv na krvný tlak
Experimenty boli uskutočňované pri vedomí, pri voľnom pohybe, na samčích krysách kmeňa Wistar pomocou rádiotelemetrického systému (Data Sciences International. St. Paul. Minnesota. USA). Pred ošetrením boli krysám implantované transmitery (typ: TL11M2-C50-PXT). ktoré umožňovali kontinuálny monitoring arteriálneho krvného tlaku. Za sterilných chirurgických podmienok bol zavedený katéter transmiteru do abdominálnej aorty na meranie arteriálneho krvného tlaku. Transmiter bol prišitý do abdominálnej steny zvierat anestetizovaných pentobarbitálom-Na (60 mg/kg. i.p.; Nembutal inj. Phylaxia-Sanofi, Budapešť). Po chirurgickom zákroku boli zvieratá ošetrené antibiotikami (1 ml/kg i.m. Tardomyocel comp. inj. ad us. vet.. Bayer AG. Leverkusen. Nemecko). Potom bolo umožnené 7-dňové pooperačné zotavovanie. Rádiové signály emitované transmitermi boli detekované prijímačmi typu RLA1000 umiestnenými pod každou zo zvieracích klietok. Dáta boli merané, uchovávané a vyhodnocované softvvarom Dataquest IV od Data Sciences. Počítač bol nastavený na meranie parametrov po dobu 10 sekúnd každú druhú minútu.
Testované látky alebo nosič (metylcelulóza 0.4 % hmotn./obj.) boli podávané perorálne žalúdočnou sondou v objeme 1 ml/kg asi o 10 hodine dopoludnia. Účinok testovaných látok bol meraný po dobu 6 hodín. Účinok každej zlúčeniny bol porovnávaný s účinkom spôsobeným nosičom dvojfaktorovou analýzou rozptylu opakovaných meraní s Scheffeho post hoc testom.
Získané údaje sú uvedené v tabuľke 1. Žiadna z testovaných zlúčenín nevykazovala zníženie krvného tlaku testovaných zvierat.
Tabuľka 1
Účinky rôznych testovaných zlúčenín alebo nosičov na priemerný arteriálny'krvný tlak po dobu 6 hodín po ošetrení krýs pri plnom vedomí
Príklad Priemerný krvný tlak Výsledky štatistického vyhodnotenia
Po ošetrení placebom (mmHg) Po ošetrení testovanou zlúčeninou (mmHg)
Priemer S.E. Priemer S.E.
7 92.6 O J,J 92.7 3.2 N.S.
S.E. = stredná smerodajná chyba; N.S. = štatisticky bezvýznamné (v porovnaní s placebom)
Podľa tu uvedených dát zlúčeniny podľa predloženého vynálezu nemajú vplyvná krvný tlak, a teda im chýba antihypertenzívny potenciál.
Anxiolytický účinok
Vogelov lick-conflict test
Experimenty boli uskutočňované na PC (LIKOSYS. Experimetria. Hungary) skladajúceho sa z 8 testovacích komôr (20 cm x 20 cm x 20 cm boxy z plexiskla), kde každa bola vybavená prívodom vody umiestneným v príslušnej výške na stene komory a podlahovou mriežkou na prenos elektrických šokov. Samčekom krýs kmeňa Wistar vážiacich 160-180 g (N = 8) bol znemožnený prístup k vode na dobu 48 hodín a strave na dobu 24 hodín pred testom. Testované a referenčné zlúčeniny alebo nosič boli podávané intraperitoneálne 30 minút pred testom. X^šetky procedúry boli uskutočňované v pokojnom, klimatizovanom mieste medzi 07:30 až 13:00 hodín pri izbovej teplote 23 ± 2 °C. Na začiatku testu boli zvieratá umiestnené do testovacej komory, kde mali voľný prístup k pitnej vode na 30 sekúnd v dobe pokoja. Potom boli aplikované elektrické šoky (600 μΑ. 0.6 s) cez inštaláciu pitnej vody a následne každých 20 liznutí počas 5 minútovej testovacej periódy (Vogel et al.. 1971). Počet potrestaných liznutí bol zaznamenávaný a uchovávaný na počítači kompatibilnom s IBM. Pre každú skupinu boli vypočítané priemery ± SEM počtu tolerovaných šokov. Štatistická analýza dát bola uskutočnená jednofaktorovým ANOVA. potom Duncanovým testom (STATISTICA). Získané výsledky sú uvedené v tabuľke 1. Ako referenčná zlúčenina bol používaný diazepam [7-chlór-E3-dihydro-l-metyl-5-fenyl2H-1.4-benzodiazepín-2-ón],
Tabuľka 2
Vogelov drinking conflict test
Zlúčenina (pr. č.) MED v mg/kg ip.
1 20.0
2 20.0
3 5.0
4 10.0
5 20.0
7 20.0
diazepam 5.0
Dáta z tabuľky 2 ukazujú, že substituované alkvlaminopyridazinónové deriváty všeobecného vzorca (I) majú významný anxiolytický účinok, ktorý je ekvivalentný s účinkom diazepamu.
Test na krysách vo vyvýšenom bludisku v tvare plus
Testy boli uskutočňované podľa spôsobu opísaného Pellowem a spol. [J. Neurosci. Methods, 14. 149 (1985)]. Pri experimentoch bol používaný drevený kríž 15 cm široký s 100 cm dlhými ramenami. Strany a konce dvoch protiľahlých ramien kríža boli vybavené 40 cm vysokými stenami, avšak ramená boli otvorené na 15 x 15 cm centrálnej oblasti (zavreté ramená). Dve ďalšie protiľahlé ramená neboli uzavreté stenami (otvorené ramená).
Na experimenty boli používané samičie krysy kmeňa Sprague-Dawley vážiace 200 - 220 g. Zvieratá boli umiestnené v centrálnej oblasti súpravy 60 minút po ošetrení a v priebehu 5 testovacích minút boli získavané nasledujúce štyri parametre:
• Doba strávená v otvorených ramenách.
• Doba strávená v zatvorených ramenách.
• Počet vstupov do otvorených ramien.
• Počet vstupov do zatvorených ramien.
Účinok bol vyjadrený ako percentuálny prírastok času (merané v sekundách) stráveného v otvorených ramenách alebo počet vstupov do otvorených ramien. Pre každú zlúčeninu bola stanovená MED (minimálna účinná dávka) vzhľadom k dobe strávenej v otvorených ramenách.
Získané výsledky sú zhrnuté v tabuľke 3. Ako referenčná látka bol používaný buspirón [8- j4-[4-(2-pyrimidinvl)- 1-piperazinyl]butyl J -8-azaspiro[4.5]dekán-7,9dión].
Tabuľka 3
Test na krysách vo vyvýšenom bludisku v tvare plus
Zlúčenina (pr. č.) MED v rng/kg po.
0.1
Buspirón 3.0
Z tabuľky 3 je evidentné, že substituované alkylaminopyridazinónové deriváty všeobecného vzorca (I) majú vynikajúcu anxiolytickú aktivitu vo vyššie uvedenom teste, tj. podstatne presiahli účinnosť referenčnej látky.
Sedatívny účinok
Inhibícia spontánnej motorickej aktivity
Účinok na spontánnu motorickú aktivitu bol skúmaný podľa Borsyho a spol. [Borsy. J. et al.. Árch. Int. Ptiarmacodyn.. 124, 180 -190 (1960)] na desaťkanálovom Dewsovom prístroji s 1-1 zvieraťom v každom kanále. Zvieratá boli umiestnené do prístroja na 60 minút po per os ošetrení nosičom alebo testovanou zlúčeninou a prerušenia infračervených lúčov boli zaznamenávané po dobu 30 minút. Z týchto dát boli stanovené 50% inhibičné dávky (ID>o) použitím regresnej analýzy. Získané výsledky sú uvedené v tabuľke 4. Ako referenčná látka bol použitý diazepam.
Tabuľka 4
Inhibícia spontánnej motilitv u myší
Zlúčenina (pr. č.) ID50 v mg'kg po.
2 21.0
J 60.0
5 >100.0
Diazepam 7.0
Na rozdiel od používaného diazepamu ako referenčnej látky mali testované substituované alkylaminopyridazinónové deriváty všeobecného vzorca (I) sedatívny účinok len pri relatívne vysokej dávke.
Na základe dát z vyššie uvedeného testu sú substituované alkylaminopyridazinónové deriváty všeobecného vzorca (I) účinné pri ošetrení rôznych klinických stavov spojených s úzkosťou. V prípade určitých zlúčenín je anxiolytický potenciál o niekoľko rádov vyšší než účinok predávaných referenčných látok (diazepam, buspirón). Sedatívny vedľajší účinok sa objavuje len pri dávke, ktorá je niekoľkonásobne vyššia než dá\ ka potrebná na vyvolanie očakávaného terapeutického účinku, čo znamená, že substituované alkylaminopyridazinónové deriváty všeobecného vzorca (I) nemajú sedatívne. úroveň života znižujúce vedľajšie účinky, ktoré sú charakteristické pre benzodiazepíny.
Vplyv na vedomie a pamäť
Boli používané samčie krysy kmeňa Wistar vážiace 200 - 220 g. Zvieratá boli získané od Charles River Co. Boli udržované v komore s normálnym 12-12 hodinovým cyklom svetlo-tma (začiatok svetla: 06:00) pri relatívnej \lhkosti 60 z
10%.
Experiment bol uskutočňovaný v päťkanálovej aparatúre typu step-through s pasívnym učením únikovej reakcie. Súprava bola zložená z dvoch susediacich boxov z plexiskla s rozmermi 20 x 20 x 16 cm. Jeden z nich bol zhotovený z priesvitného plexiskla a druhý bol vyrobený z čierneho, nepriesvitného plexiskla. Boxy boli spojené spojovacou chodbou s rozmermi 7.5 x 8 cm vybavenou gilotínovými dvermi riadenými počítačom. Prechod krýs cez dvere bol detekovaný infračervenými fotobunkami usporiadanými do dvoch paralelných radov pri otváraní spojovacej chodby. Dvere boli automaticky uzatvorené, pokiaľ zvieratá prechádzali cez. Tmavá komôrka bola vybaxená podlahovou mrežou z nehrdzavejúcej ocele, cez ktorú prechádzali elektrické šoky do nôh zvierat. Nad spojovacou chodbou v svetlej komôrke bola inštalovaná 10 W žiarovka.
Experiment bol uskutočňovaný v dvoch nasledujúcich dňoch v dvoch sedeniach, ktoré boli od seba oddelené 24 hodinovou pauzou.
V deň 1 (akvizícia) získali zvieratá informáciu o situácii (šok cez podlahovú mrežu v tmavej komôrke). V deň 2 (retencia) zvieratá si osviežili informáciu, aby sa vyhli trestu (ak pôjdu do tmy. budú potrestané, teda radšej zostanú vonku na svetle).
Deň 1 (akvizícia)
Individuálne očíslované zvieratá boli umiestnené do svetlej komôrky. Po 30 sekundách sa gilotínové dvere otvorili a krysy mohli voľne prechádzať cez tmavú (považované za bezpečné) komôrku. Automaticky bola zaznamenávaná (stepthrough) latencia prieniku, čo je doba od otvorenia dverí do doby než zviera vstúpi do tmavej komôrky). Potom sa dvere zatvoria a časomerač sa automaticky zastaví. Zvieratám bol cez podlahovú mrežu aplikovaný do nohy elektrický šok 1.2 m.A trvajúci 2.5 sekundy po 3 sekundách od zatvorenia dverí, okrem krýs v absolútnej kontrolnej skupine (bez elektrického šoku a ošetrovanej nosičom). Testované zvieratá boli odstránené z tmavej komôrky ihneď po šoku (do nohy). Funkcia absolútnej kontrolnej skupiny spočívala v tom. že šokované zvieratá si budú pamätať nepríjemný elektrický šok (do nohy), ktorý sa bude prejavovať zvýšenou dobou latencie v porovnaní s absolútnou kontrolou, čo je základom akvizície.
Deň 2 (retencia)
Po 24 hodinách boli zvieratá umiestnené znovu do svetlej komôrky testovacej aparatúry a latencia prieniku bola meraná ako v akvizičnom dni s výnimkou toho, že nebol v akejkoľvek skupine druhý deň uskutočnený zvieratám šok (do nohy). Krysy mali maximálne 180 sekúnd na vstup do tmavej komôrky. Zvieratá boli odstránené zo svetlej komôrky, pokiaľ sa nedostali do tmavej komôrky počas 180 sekundovej testovacej doby.
Výskumníci prekvapivo zistili, že zlúčeniny podľa predloženého vynálezu výrazne zvyšujú latenciu prieniku do tmavej komôrky aparatúry s pasívnym učením únikovej reakcie po podaní (Deň 2) zlúčeniny (obr. 1). Na obrázku 1 je ukázané, že v absolútnej kontrolnej skupine (bez šoku, neošetrovaná) bola latencia prieniku približne rovnaká v oboch experimentálnych dňoch (čo znamená, že neexistovala žiadna spomienka ani nutnosť vyhnúť sa v druhom dni).
V kontrolnej skupine, ktorej bol aplikovaný šok a boli ošetrované nosičom, viedla nevyhnutná aplikácia 1.2 mA šoku (do nohy) k výrazne zvýšenej latencii prieniku v (Deň 2) v porovnaní s absolútnou kontrolou. Experimentálne zvieratá si vybavili nepríjemnú skúsenosť (šok do nohy) v tme. Z tohto dôvodu vstupovala do tmavej komôrky s výrazne dlhšou periódou (zvýšená latencia).
V ošetrovaných skupinách bola táto rozšírená latencia ďalej zvýšená po (Deň 2) ošetrení, čo ukazuje, že retencia pamäte bola zlepšená.
Tieto prekvapujúce účinky nie sú evidentné, lebo anxiolytické zlúčeniny (tzn. diazepam) majú škodlivý účinok na pamäť.
Z terapeutického hľadiska znamená výhodný účinok zlúčenín všeobecného vzorca (I) na učenie a pamäť to. že zlúčeniny by mohli byť vhodné na ošetrenie a/alebo prevenciu ochorenia alebo stavov sprevádzajúcich ochorenie, v ktorých dochádza k zníženiu ťunkcií učenia alebo pamäte, alebo v ktorých existuje možnosť zníženia funkcie učenia alebo pamäte. Tieto ochorenia zahrnujú, ale nie je to nijako limitované, ako je uvedené vyššie. Alzheimerovu chorobu. Korsakoffov syndróm. Huntingtonovu chorobu. Parkinsonovu chorobu a pokles mentality v dôsledku starnutia, porucha kognitívnych funkcií alebo tiež expozície toxickým látkam.
Zhrnutie
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú prekvapivo významné anxiolytické vlastnosti bez sedatívnych vedľajších účinkov vo svojom anxiolytickom rozmedzí dávky. Okrem anxiolytickej účinnosti majú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) výhodné účinky na vedomie a pamäť. Podľa našich štúdií nemajú prekvapivo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) antihypertenzívny potenciál.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu a ich farmaceutický vhodne adičné soli s kyselinou môžu byť používané ako aktívne zložky vo farmaceutických kompozíciách.
Ďalej sa predložený vynález týka farmaceutickej kompozície obsahujúcej substituované alkylaminopyridazinónové deriváty všeobecného vzorca (I) alebo ich farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinou a jeden alebo viac konvenčných nosičov.
Farmaceutická kompozícia podľa predloženého vynálezu všeobecne obsahuje 0.1 až 95 hmotn.%. výhodne 1 až 50 hmotn.%, vhodne 5 až 30 hmotn.% aktívnej zložky.
Farmaceutická kompozícia podľa predloženého vynálezu je vhodná na perorálne. parenterálne. rektálne alebo transdermálne podanie alebo na lokálne ošetrenie a môže byť tekutý alebo pevný.
Pevné farmaceutické kompozície vhodné na perorálne podanie môžu byť prášky, kapsle, tablety, tablety potiahnuté filmom, mikrokapsule. atď. a môžu obsahovať spojivá, napr. želatínu, sorbitol. poly(vinyl-pyrolidón) atď.; plnivá, napr. laktózu, glukózu, škrob, fosforečnan vápenatý, atď.; pomocné látky na tabletovanie. napr. stearát horečnatý. mastenec, poly(etylénglykol). oxid kremičitý, atď.; zmáčadlá. napr. laurylsulfát sodný, atď., ako nosič.
Tekuté farmaceutické kompozície vhodné na perorálne podanie môžu byť roztoky, suspenzie alebo emulzie a môžu obsahovať napr. suspendačný agens. napr. želatínu, karboxymetylcelulózu, atď.; emulgátory. napr. monooleát sorbitanu. atď.; rozpúšťadlá, napr. vodu, oleje, glycerol. propylénglykol. etanol, atd.; konzervačné látky, napr. metyl /?-hydroxybenzoát. atď.. ako nosič.
Farmaceutické prípravky vhodné na parenterálne podanie sa všeobecne zostavujú zo sterilných roztokov aktívnej zložky.
Dávkovacie formy uvedené vyššie i ďalšie dávkovacie formy sú všeobecne známe, viď Remington’s Pharmaceutical Sciences. 18th Edition. Mack Publishing Co.. Easton. USA (1990).
Farmaceutická kompozícia všeobecne obsahuje dávkovaciu jednotku. Typická dávka pre dospelého pacienta sa pohybuje od 0,1 do 1 000 mg zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou vypočítané na 1 kg telesnej hmotnosti denne. Denná dávka môže byť podávaná v jednej alebo viacerých dávkach. Skutočné dávkovanie závisí na mnohých faktorov a je určené lekárom.
Farmaceutická kompozícia je pripravená zmiešaním zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou s jedným alebo viac nosičom(-mi) a konvertovaním získanej zmesi na farmaceutickú kompozíciu známym spôsobom. Použiteľné spôsoby sú známe z literatúry, napr. vyššie uvedené Remington’s Pharmaceutical Sciences.
Podľa ďalšieho aspektu poskytuje predložený vynález použitie zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou ako farmaceutický aktívnej zložky.
Podľa výhodného uskutočnenia vyššie uvedeného aspektu poskytuje predložený vynález zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou ako anxiolytické alebo vedomie zlepšujúce, farmaceutický aktívne zložky.
Podľa ešte ďalšieho aspektu poskytuje predložený vynález spôsob anxiolytického alebo vedomie zlepšujúceho ošetrenia anxiolytických stavov, ktorý zahrnuje podanie farmaceutický účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou pacientovi, ktorý takéto ošetrenie potrebuje.
Ďalšie detaily predloženého vynálezu môžu byť nájdené v nasledujúcich príkladoch, pričom tieto príklady nemajú nijako limitovať rozsah predloženého wnálezu.
Príklady uskutočnení vynálezu
Príklad 1
Príprava trihydrochloridu 5-{2-[4-(metoxytrifluórmetylfenyl)-piperazín-l-yl]-etylamino] -2//-pyridazín-3-ónu
3.7 g (0. 0086 mol) 4-chlór-5-{2-[4-(metoxytrifluórmetyl-fenyl)piperazín-lyl]etylamino}-/7-pyridaín-3-ónu, 370 cm’ metanolu. 3,2 cm3 (0.018 mol) diizopropyletylamínu a 3.7 g paládia na aktívnom uhlí ako katalyzátora skladajúceho sa z 8 % Pd. 28 % C a 64 % H2O sa vloží do autoklávu. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote a pod atmosférou vodíka (10 atm) počas 4 hodín. Potom sa prebytok vodíka vypustí z autoklávy. Reakčná zmes sa zahrieva k refluxu a mieša pri tejto teplote počas 5 minút, potom zahorúca filtruje a katalyzátor sa premyje 3 x 33 cm3 zmesi metanolu a dichlórmetánu (1:1) zakaždým. Spojené fíltrátv sa odparujú pri zníženom tlaku a zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu zmesou chloroformu a metanolu (19 : 1) ako eluentom. Frakcia obsahujúca produkt sa odparí, zvyšok sa rozpustí v zmesi etv lacetát a dietyléter. Do tohto roztoku sa po kvapkách pridáva éter obsahujúci chlorovodík. Kryštály, ktoré vyprecipitujú. sa miešajú počas 1,5 hodiny pri chladení ľadom, filtrujú a premyjú dietyléterom. Produkt sa suší pri teplote 80 °C nad oxidom fosforečným za vákua počas 3 hodín.
Týmto spôsobom sa získa 1.84 g (54 %)požadovaná zlúčenina. Teplota topenia: 238 - 240 °C
Analýza pre C18H25CI3F3N5O2 (506.79)
Vypočítané: C 42.66 %. H 4.97 %. N 13. 82 %. C1 20.99 %;
Namerané: C 42.53 %. H 5.01 %. N 13.63 %. C1 20.69 %.
IR (KBr): 3294. 2340. 1630. 1330. 1 1 15:
Ή-NMR (DMS0-d6, Í400): 13.23 (b. 1 H). 11.49 (b, 1H). 8,43 r (b. 1H). 7.90 (bs. 1H).
7.40 (d. J=8,5 Hz, 1H). 7.18 (d. J=8.7 Hz. 1H). 7,15 (s, 1H). 6.05 (bs. 1H). 3. 89 (s.
3H). 3.13-3. 75 (m, 12H).
I3C-NMR (DMSO-dô, Ϊ400): 162.14. 154.81. 150.30, 139.98. 134.04. 124.68 (q. J=271.6 Hz). 121,51 (q. J=31.7 Hz). 120.92 (q), 114.81 (q). 1 12.22. 93.60. 56.13. 53.09. 51.30. 46.69. 36.49.
Príklad 2
Príprava 5-(2-[4-(2-fluórfenyl)piperazín-l-yl]etylamino}-2/7-pyridazín-3-ónu
2.5 g (0.0071 mol) 4-chlór-5-{2-[4-(2-fluórfenyl)piperazín-l-yl]etylamino}-2H-pyridazín-3-ónu. 400 ctiť zmesi metanolu a destilovanej vody (9 : 1) a 2.5 g paládia na aktívnom uhlí ako katalyzátora skladajúceho sa z 8% Pd. 28% C a 64% H2O sa vloží do aparatúry s objemom 1 000 cm' vybavenej spätným chladičom spojeným s prístrojom na prebublávanie. Po kvapkách sa do reakčnej zmesi pridá 1.4 cnr hvdrazín-hydrátu a zmes sa mieša pri refluxe počas 1 hodiny. Zmes sa zahorúca filtruje a katalyzátor sa premyje 3 x 33 cnť zmesi metanolu a dichlórmetánu (1:1). Spojené filtráty sa odparia a zvyšok sa rozpustí v 25 cm3 zmesi etanolu a vody (8:1) pri zahrievaní, roztok sa filtruje a filtrát odparuje na pätinu pôvodného objemu. Po ochladení sa separované kryštály miešajú počas ďalšej hodiny a pol pri chladení ľadovou vodou, potom filtrujú a premývajú dietyléterom. Produkt sa suší pri teplote 40 °C nad oxidom fosforečným vo vákuu počas 3 hodín.
Týmto spôsobom sa získa 1,91 g (84.8 %) požadovanej zlúčeniny.
Teplota topenia: 103 - 105 °C.
Analýza pre CjôH/oFNsO (317.37)
Vypočítané: C 60. 55 %. H 6. 35 %. N 22. 07 %;
Namerané: C 60. 25 H 6. 34 N 21. 89
IR (KBr): 3272. 3122, 1633. 1550.
’H-N.MR (DMS0-d6. i400): 1 1,87 (bs. 1H). 8. 35 (d. J=4.8 Hz. 2H). 7.48 (d, J=2. 6
Hz, 1H), 6,85 (bt. J=5.1 Hz. 1H). 6.62 (t. J=4.7 Hz. 1H). 5.40 (-s. 1H), 3.73 (m. 4H).
3.14 %q. J=6.0 Hz. 2H). 2, 50 (m).
13C-NMR (DMSO-d6. Í400): 162.42. 161.38. 158.08. 149.44. 131.73. 1 10.28. 94.38.
55,85. 52.71. 43.40. 39.16.
Príklad 3
Príprava 5 - {2-[4-fenylpiperazín-l -yljetylamino] -2H-pyridazín-3-ónu
3.3 g (0.01 mol) 4-chlór-5-[2-(4-fenylpiperazín-lyl)etylamino]-277-pyridazín-3-ónu. 500 cm zmesi metanolu a destilovanej vody (9 : 1) a 3.3 g paládia na aktívnom uhlí ako katalyzátora skladajúceho sa z 8% Pd. 28% C a 64% H?O sa vloží do aparatúry s objemom 1 000 cm3 vybavenej spätným chladičom spojeným s prístrojom na prebublávanie. Po kvapkách sa do reakčnej zmesi pridá 2 cm? hydrazín-hydrátu a zmes sa mieša pri refluxe počas 3 hodín. Zmes sa zahorúca filtruje a katalyzátor sa premyje 3x33 cnr' zmesi metanolu a dichlórmetánu (1 : 1). Spojené filtráty sa odparia a zvyšok a rozpustí v 15 cm3 zmesi etanolu a vody (8 : 1) pri zahrievaní, roztok sa filtruje a filtrát odparuje na štvrtinu pôvodného objemu. Po ochladení sa separované kryštály miešajú počas ďalšej hodinu a pol pri chladení ľadovou vodou, potom sa filtrujú a premývajú dietyléterom. Produkt sa suší pri teplote 60 °C nad oxidom fosforečným vo vákuu počas 3 hodín.
Týmto spôsobom a získa 2.18 g (72.9 °-ó) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 147 - 149 °C.
Analýza pre: C16H20FN5O (317,37)
Vypočítané: C 64. 19 %. H 7.07 %. N 23.39 %:
Zistené: C 63. 74 %. H 7. 09 %, N 22. 89 %.
IR (KBr): 3484. 3318. 1638. 1600.
'H-NMR (DMSO-d6. 1400); 11,98 (bs, 1H), 7.52 (d, J=2.3 Hz. 1H). 7,21 (-t, J=7. 8 Hz.
2H). 6.91 (~d. J=8. 5 Hz, 2H). 6.90 (bt. J=5,l Hz, 1H). 6.77 (-t. J=7,2 Hz, 1H). 5.44 (d. J=2.3 Hz. 1H). 3.14 (m. 6H). 2.56 (m. 6H).
I3C-NMR (DMSO-d6. 1400): 162.46. 151.20. 149.47. 131.76. 129.11, 1 18.97. 1 15.52. 94.37, 55.87. 52.93. 48,30. 39,25.
Príklad 4
Príprava 5-[2-(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)etylamino]2H pyridazín-3-ónu
3.2 g (0.0096 mol) 4-chlór-5-[2-(4-pyridín-2ylpiperazín-l-yl)-etylamino]-22/-pyridazín-3-ónu. 500 cnr zmesi metanolu a destilovanej vody (9:1) a 3.2 g paládia na aktívnom uhlí ako katalyzátora skladajúceho sa z 8% Pd. 28% C a 64% H?O sa vloží do aparatúry s objemom 1 000 cm3 vybavenej spätným chladičom spojeným s prístrojom na prebublávanie. Po kvapkách sa do reakčnej zmesi pridá 1.6 cmJ hydrazín-hydrátu a zmes sa mieša pri refluxe počas 2 hodín. Zmes sa zahorúca filtruje a katalyzátor sa premyje 3 x 33 cm3 zmesi metanolu a dichlórmetánu (1:1). Spojené filtráty sa odparia a zvyšok sa rozpustí v 30 cmJ zmesi etanolu a vody (8 : 1) pri zahrievaní, roztok sa filtruje a filtrát odparuje na pätinu pôvodného objemu. Po ochladení sa separované kryštály miešajú počas ďalšej hodiny a pol pri chladení ľadovou vodou, potom filtrujú a premývajú dietyléterom. Produkt sa suší pri teplote 80 °C nad oxidom fosforečným vo vákuu počas 3 hodín.
Týmto spôsobom sa získa 2,44 g (85.0 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 1 50 - 152 °C.
IR (KBr): 3444. 1605. 1340. 1167.
'H-NMR (CDCIj. g200): 11.91 (bs. 1H). 8,11 (m. 1H), 7.51 (m. Hz. 2H). 6,95 (b, 1H). 6.85 (m. 1H). 6.65 (m. 1H). 5,44 (s, 1H). 3,52 (m, 4H). 3. 22 (m. 4H). 2.63 (m. 4H).
Príklad 5
Príprava 5-[2-(4-pyrimidín-2-ylpiperazin-l-yl)etylamino]-2//-pyridazín-3-ónu
3.4 g (0.01 mol) 4-chlór-5-[2-(4-pyrímidín-2-ylpiperazín-l-yl)-etylamino]-2H-pyridazín-3-ónu. 500 cnr' zmesi metanolu a destilovanej vody (9 : 1) a 3.4 g paládia na aktívnom uhlí ako katalyzátora skladajúceho sa z 8% Pd. 28% C a 64% H2O sa vloží do aparatúry s objemom 1 000 cmJ vybavenej spätným chladičom spojeným s prístrojom na prebublávanie. Po kvapkách sa do reakčnej zmesi pridá 1.7 cnr’ hydrazín-hydrátu a zmes sa mieša pri refluxe počas 1.5 hodiny. Zmes sa zahorúca filtruje a katalyzátor sa premyje 3 x 33 cm’ zmesi metanolu a dichlórmetánu (1 : 1). Spojené filtráty sa odparia a zvyšok sa rozpustí v 28 cm’’ zmesi etanolu a vody (8:1) pri zahrievaní, roztok sa filtruje a filtrát odparuje na pätinu pôvodného objemu. Po ochladení sa separované kryštály miešajú počas ďalšej hodiny a pol pri chladení ľadovou vodou, potom sa filtrujú a premývajú dietyléterom. Produkt sa suší pri teplote 80 °C nad oxidom fosforečným vo vákuu počas 3 hodín.
Týmto spôsobom sa získa 2.19 g (72.5 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 199 - 201 °C.
Analýza pre C14H19N7O (301.35)
Vypočítané: C 55.80 %. H 6.36 %. N 32.54 %;
Namerané: C 55.71 %. H 6.33 %. N 32.41 %.
ÍR (KBr): 3272, 3122. 1633. 1550.
’H-NMR (DMSO-d6, Í400): 11.87 (bs. 1 H). 8.35 (d. J=4,8 Hz. 2H). 7.48 (d, J=2.6 Hz. 1H). 6.85 (bt. J—5.1 Hz. 1H). 6.62 (t. J=4.7 Hz. 1H). 5.40 (-s. 1H). 3,73 (m, 4H), 3.14 (~q. .1=6.0 Hz. 2H). 2.50 (m).
i3C-NMR (DMSO-dé. 1400): 162.42. 161.38. 158.08. 149.44. 131.73. 1 10,28. 94.38.
55.85. 52.71. 43.40. 39.16.
Príklad 6
Príprava 5-{2-[4-(3-chlórfenyl)piperazín-l -yl]etylamino}-2//-pyridazín-3-ónu
Zmes 1.96 g (0.01 mol) 1 -(3-chlórfenvl)piperazínu, 8 cnr dimetylformamidu.
4,5 cm3 (0. 014 mol) trietylamínu. 0.2 g jodidu draselného a 1.9 g (0.009 mol) hydrochloridu 5-(2-chlóretylamino)-2//-pyridazín-3-ónu sa mieša pri refluxe počas 2 hodín. Do reakčnej zmesi sa po kvapkách pridá roztok 3.0 g hydrogénuhličitanu sodného v 40 cm3 vody. Vďaka prítomnosti vody sa začnú oddeľovať oleje. \7oda sa oddekantuje od oleja a do zvyšku sa pridá 10 cmJ dichlórmetánu. Kryštály separované za miešania sa filtrujú. Surový produkt sa rozpustí v metanole pri refluxe za miešania, nechá reagovať s uhlím, filtruje a filtrát sa odparuje na pätinu pôvodného objemu. Zvyšok sa mieša pri chladení ľadovou vodou a precipitované kryštály sa filtrujú.
Týmto spôsobom sa získa 1.21 g (40.5 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 187 - 189 °C.
Analýza pre CiôH^oCINCO (333.82)
Vypočítané: C 57.57 %. H 6.04 %. Cl 10. 62 %. N 20.98 %;
Zistené: C 57,09 %. H 6.05 %. Cl 10.38 %, N 22. 68 %.
IR (KBr): 3410. 3277. 1624. 1599. 1240.
'H-NMR (DMSO-dô. Í400): 11.93 (bs. 1H). 7.20 (-t. J=8, 2 Hz. 1H). 6.89 (m. 1H). 6.87 (bt. J=5,2 Hz. 1H). 6, 78 (m. 1H). 5.42 (d. J=2.5 Hz, 1H). 3.18 (m. 6H). 2.54 (m. 6H).
I3C-NMR (DMSO-d6. 1400): 162.38. 152.40. 149.42, 134.01. 131.70. 130.57. 1 18.17. 1 14.65. 1 13.78. 94.37. 55.80. 52.71. 47.74. 39.22.
Príklad 7
Príprava 5-{2-[4-(4-fluórfenyl)piperazín-l-yl]etylamino}-27/-pyridazin-3-ónu
3.51 g (0,01 mol) 4-chlór-5-[2-[4-(4-fluorfenyl)piperazín-l-yl]etylamino}-2//pyridazín-3-ónu. 350 cm' zmes metanolu a destilovanej vody (9:1). 0.44 g (0. 011 mol) hvdroxidu sodného a 3,5 g paládia na aktívnom uhlí ako katalyzátora skladajúceho sa z 8% Pd. 28% C a 64% PkO sa vloží do autoklávu. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote pod atmosférou vodíka (10 atm) počas 3 hodín. Potom sa prebytok vodíka vypustí z autoklávu. Reakčná zmes sa zahrieva k refluxu a mieša pri tejto teplote počas 5 minút, potom zahorúca filtruje a katalyzátor sa premyje zakaždým 3 x 50 cnť zmesou metanolu a dichlórmetánu (1 : 1). Spojené filtráty sa zahusťujú na 20 cm’, vzniknutý roztok sa mieša počas 1.5 hodiny pri chladení ľadovou vodou, získané kryštály sa filtrujú a premývajú 10 cm3 studeného metanolu.
Týmto spôsobom sa získa 2.98 g (81.7 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 96 - 98 °C.
Analýza pre: CiôHtoFNjO (317.37)
Vypočítané: H 6,35 %. N 22,07 %; Zistené: H 6,30 %, N 21,64 %.
IR (KBr) 3433. 3243. 3081. 1618. 1507.1226.
‘H-NMR (DMSO-d6. i400); 11.95 (bs. 1H). 7.52 (d. J=2.5 Hz, 1H), 7,02 (~t. J=8. 9 Hz. 2H). 6.94 (dd. .11=4. 7 Hz. J2=9.3 Hz. 2H). 6.90 (bt, J=5.3 Hz. 1H). 5.43 (d. J=2.5 Hz, 1H). 3. 15 (-q. J=6.0 Hz. 2H). 3.08 (m. 4H). 2.56 (m, 6H).
I3C-NMR (DMSO-d6. Í400): 162,42. 156.16 (d. J=235.4 Hz), 149,45. 148,10 (d. J=l,9 Hz). 131.72. 1 17.23 (J=7,6 Hz). 115.42 (d. J=21.7 Hz). 94.35. 55.82. 52.91, 49.09, 39.25.

Claims (15)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčeniny všeobecného vzorca
    R.
    kde substituent Ri je atóm vodíka alebo alkyl, ktorý má 1 - 4 atómy uhlíka;
    X je atóm vodíka alebo halogén;
    substituent R2 je atóm vodíka alebo alkyl, ktorý má 1 - 4 atómy uhlíka;
    nje 1, 2 alebo 3;
    Q a W znamenajú nezávisle jeden od druhého -N= alebo -CH=; a substituenty R4 a R5 reprezentujú nezávisle jeden od druhého atóm vodíka, halogén, trifluórmetyl alebo alkoxyskupinu, ktorá má 1-4 atómy uhlíka, a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
  2. 2. Zlúčeniny podľa nároku 1, v ktorých substituent Rj je atóm vodíka;
    X je atóm vodíka;
    nje 1;
    Q a W znamenajú nezávisle jeden od druhého -N= alebo -CH=; a substituenty R4 a R$ reprezentujú nezávisle jeden od druhého atóm vodíka, chlór, fluór, trifluórmetyl alebo metoxyskupinu, a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
  3. 3. 5-{2-[4-(metoxytrifluórmetylfenyl)-piperazín-l-yl]-etylamino}-27/-pyridazín-3-
    -ón podľa nároku 1 a jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
  4. 4. 5-{2-[4-(2-fluórfenyl)piperazín-l-yl]etyl-amino}-2/7-pyridazín-3-ón podľa nároku 1 a jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
  5. 5. 5-{2-[4-fenylpiperazín-l-yl]etylamino}-2//-pyridazín-3-ón podľa nároku 1 a jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
  6. 6. 5-[2-(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)etylamino]-2//-pyridazín-3-ón podľa nároku
    1 a jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
  7. 7. 5-[2-(4-pyrimidín-2-yIpiperazín-l-yl)etylamino]-2ŕ7-pyridazín-3-ón podľa nároku 1 a jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
  8. 8. 5-{2-[4-(3-chlórfenyl)piperazín-l-yl]etyl-amino}-2/7-pyridazín-3-ón podľa nároku 1 a jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
  9. 9. 5-{2-[4-(4-fluórfenyl)piperazín-l-yl]etyl-amino}-2//-pyridazín-3-ón podľa nároku 1 a jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
  10. 10. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorých substituent R] je atóm vodíka alebo alkyl, ktorý má 1 - 4 atómy uhlíka;
    X je atóm vodíka alebo halogén;
    substituent R, je atóm vodíka älebo alkyl, ktorý má 1-4 atómy uhlíka;
    nje 1, 2 alebo 3;
    Q a W znamenajú nezávisle jeden od druhého -N= alebo -CH=; a substituenty R4 a R5 reprezentujú nezávisle jeden od druhého atóm vodíka, halogén, trifluórmetyl alebo alkoxyskupinu, ktorá má 1 - 4 atómy uhlíka, a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje
    a) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca n
    *2 kde Li je odstupujúca skupina a R(, R?, X a n majú vyššie uvedený význam, s amínom všeobecného vzorca
    R.
    (III) kde Q. W, R4 a R5 majú vyššie uvedený význam; alebo
    b) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) kde Y je halogén a Ri a X majú vyššie uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca kde Ro, n, Q, W, R4 a R, majú vyššie uvedený význam; a pokiaľ je potrebné, uskutočnenie katalytickej dehalogenácie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde X znamená halogén, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej hydrochloridu, kde X je vodík; a/ alebo konvertovanie týmto spôsobom pripravenej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou alebo uvoľnenie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) z adičnej soli s kyselinou.
  11. 11. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že zahrnuje ako aktívnu zložku aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou v zmesi s vhodnými inertnými farmaceutickými nosičmi a/alebo pomocnými látkami.
  12. 12. Spôsob prípravy farmaceutických kompozícii, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje zmiešanie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou s vhodnými inertnými farmaceutickými nosičmi a/alebo pomocnými látkami.
  13. 13. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo ich farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinou ako farmaceutický aktívnej zložky.
  14. 14. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo ich farmaceutický adičných solí s kyselinou ako anxiolytických a vedomie zlepšujúcich, farmaceutický aktívnych zložiek.
  15. 15. Spôsob anxiolytického a vedomie zlepšujúceho ošetrenia anxiolytických stavov, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie farmaceutický účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľnej adičné soli s kyselinou jedincovi, ktorý takéto ošetrenie potrebuje.
SK1892004A 2001-09-27 2002-09-26 Substituted alkaminopyridazinone derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same SK1892004A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0103912A HU227237B1 (en) 2001-09-27 2001-09-27 Substituted alkylpyridazinone derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them
PCT/HU2002/000097 WO2003027078A1 (en) 2001-09-27 2002-09-26 Substituted alkylaminopyridazinone derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK1892004A3 true SK1892004A3 (en) 2004-10-05

Family

ID=89979721

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1902004A SK1902004A3 (en) 2001-09-27 2002-09-26 Substituted alkylaminopyridazinone derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
SK1892004A SK1892004A3 (en) 2001-09-27 2002-09-26 Substituted alkaminopyridazinone derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1902004A SK1902004A3 (en) 2001-09-27 2002-09-26 Substituted alkylaminopyridazinone derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same

Country Status (26)

Country Link
US (2) US6930110B2 (sk)
EP (2) EP1430034B1 (sk)
JP (2) JP2005508914A (sk)
KR (2) KR100911069B1 (sk)
CN (3) CN1325489C (sk)
AT (2) ATE288899T1 (sk)
AU (2) AU2002330656B9 (sk)
BR (2) BR0212932A (sk)
CA (2) CA2461510C (sk)
CZ (2) CZ2004528A3 (sk)
DE (2) DE60202969T2 (sk)
DK (2) DK1430034T3 (sk)
EA (2) EA006392B1 (sk)
ES (2) ES2237696T3 (sk)
HK (3) HK1069816A1 (sk)
HU (1) HU227237B1 (sk)
MA (2) MA27068A1 (sk)
MX (2) MXPA04002838A (sk)
NO (2) NO326370B1 (sk)
NZ (2) NZ532103A (sk)
PL (2) PL369107A1 (sk)
PT (2) PT1430047E (sk)
SI (2) SI1430047T1 (sk)
SK (2) SK1902004A3 (sk)
WO (2) WO2003027097A1 (sk)
ZA (2) ZA200402544B (sk)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7504395B2 (en) * 2001-07-20 2009-03-17 Psychogenics, Inc. Treatment for attention-deficit hyperactivity disorder
HU227592B1 (en) * 2002-11-13 2011-09-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Use of substituted alkyl-piridazinone derivatives for the treatment of memory decline and learning malfunctions
JP5147866B2 (ja) * 2007-03-15 2013-02-20 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション グルカン合成酵素阻害剤として有用であるピリダジノン誘導体
CA3098585A1 (en) * 2018-04-30 2019-11-07 Ribon Therapeutics Inc. Pyridazinones as parp7 inhibitors
CN109053693B (zh) 2018-09-20 2021-02-05 顺毅股份有限公司 哒嗪胺类化合物的制备及其应用
CN117425648A (zh) * 2021-03-12 2024-01-19 杭州英创医药科技有限公司 作为parp7抑制剂的化合物
CN115490671B (zh) * 2022-10-21 2024-05-14 水木未来(北京)科技有限公司 Parp7抑制剂及其制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH557819A (de) * 1970-11-12 1975-01-15 Sandoz Ag Verfahren zur herstellung von neuen 2-(2-hydroxyalkyl)4,5-dihydro-pyridazin(2h)-3-onen.
IE62890B1 (en) * 1988-12-06 1995-03-08 Hafslund Nycomed Pharma New piperazinylalkyl-3(2h)-pyridazinones process for the preparation thereof and the use thereof as agents lowering blood pressure
PL164079B1 (pl) * 1990-06-15 1994-06-30 Akad Medyczna posób wytwarzania nowych 2-amlnoalkilopochodnych 5-aminometyleno-6-/p-chlorofenylo /-4,5-dihydro-2H- plrydazyn -3-onu
HU209388B (en) * 1990-12-27 1994-05-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new 3/2h/-pyridazinones and pharmaceutical compositions comprising same
HU214320B (hu) * 1991-12-20 1998-03-02 EGIS Gyógyszergyár Rt. Eljárás új 3(2H)-piridazinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU224067B1 (hu) 1995-05-29 2005-05-30 Gyógyszerkutató Intézet Kft. 3(2H)-Piridazinon-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
ATE304535T1 (de) * 1998-06-05 2005-09-15 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Verfahren zu herstellung von 3(2h)pyridazinon-4- substituierte amino-5-chloro derivate

Also Published As

Publication number Publication date
EP1430034B1 (en) 2005-02-09
JP4472337B2 (ja) 2010-06-02
KR20040039445A (ko) 2004-05-10
AU2002330656A2 (en) 2003-04-07
ES2237690T3 (es) 2005-08-01
HU0103912D0 (en) 2001-12-28
AU2002330656B2 (en) 2009-04-09
WO2003027078A1 (en) 2003-04-03
DK1430047T3 (da) 2005-06-06
BR0212932A (pt) 2004-10-13
NO325080B1 (no) 2008-01-28
JP2005508914A (ja) 2005-04-07
CN1571783A (zh) 2005-01-26
EA200400470A1 (ru) 2004-08-26
NO20041551L (no) 2004-06-10
AU2002330656B9 (en) 2009-09-03
MXPA04002836A (es) 2004-07-05
CA2461510C (en) 2009-07-07
NO20041704L (no) 2004-04-26
CN1325489C (zh) 2007-07-11
CA2461510A1 (en) 2003-04-03
SI1430034T1 (en) 2005-08-31
DE60202969D1 (de) 2005-03-17
DE60202970T2 (de) 2006-02-16
EP1430047B1 (en) 2005-02-09
ZA200402544B (en) 2005-04-26
ZA200402545B (en) 2005-04-26
EP1430047A1 (en) 2004-06-23
PL369256A1 (en) 2005-04-18
EA006392B1 (ru) 2005-12-29
ATE288899T1 (de) 2005-02-15
US20040242873A1 (en) 2004-12-02
SK1902004A3 (en) 2004-10-05
MA27137A1 (fr) 2005-01-03
MXPA04002838A (es) 2004-07-05
NZ532104A (en) 2005-10-28
HU227237B1 (en) 2010-12-28
SI1430047T1 (en) 2005-08-31
DE60202970D1 (de) 2005-03-17
ATE288910T1 (de) 2005-02-15
ES2237696T3 (es) 2005-08-01
EA200400469A1 (ru) 2004-08-26
BR0212839A (pt) 2004-10-13
HUP0103912A3 (en) 2004-03-01
MA27068A1 (fr) 2004-12-20
EP1430034A1 (en) 2004-06-23
WO2003027097A1 (en) 2003-04-03
CZ2004528A3 (cs) 2004-08-18
CN100368404C (zh) 2008-02-13
CN101099740B (zh) 2010-09-08
HUP0103912A2 (hu) 2003-07-28
PT1430034E (pt) 2005-06-30
KR20040039446A (ko) 2004-05-10
PL369107A1 (en) 2005-04-18
CN101099740A (zh) 2008-01-09
AU2002328166B2 (en) 2008-04-17
NZ532103A (en) 2005-08-26
DE60202969T2 (de) 2006-01-19
US6930110B2 (en) 2005-08-16
NO326370B1 (no) 2008-11-17
KR100890667B1 (ko) 2009-03-26
JP2005503437A (ja) 2005-02-03
HK1069816A1 (en) 2005-06-03
HK1115728A1 (en) 2008-12-05
AU2002328166A2 (en) 2003-04-07
CN1558904A (zh) 2004-12-29
CA2461467A1 (en) 2003-04-03
US20050043314A1 (en) 2005-02-24
KR100911069B1 (ko) 2009-08-06
EA006942B1 (ru) 2006-06-30
DK1430034T3 (da) 2005-05-30
PT1430047E (pt) 2005-06-30
HK1069817A1 (en) 2005-06-03
CZ2004532A3 (cs) 2004-08-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK1892004A3 (en) Substituted alkaminopyridazinone derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
AU2002330656A1 (en) Substituted alkylaminopyridazinone derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
JP2005508914A5 (sk)
AU2002328166A1 (en) Substituted alkylaminopyridazinone derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
KR20040104608A (ko) 피페리디닐-알킬아미노-피리다지논 유도체, 이의 제조방법, 및 이 화합물을 함유하는 약제 조성물
ZA200504452B (en) Substituted alkyl-pyridazinones for the treatment of memory and learning malfunctions
HU227294B1 (en) Substituted alkylpyridazone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
FB9A Suspension of patent application procedure