KR20040039445A - 치환된 알킬아미노피리다지논 유도체, 이의 제조 방법 및이를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식(I)의 신규한 치환된 알킬아미노피리다지논 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염에 관한 것이다.
상기 식에서,
Rl은 수소 또는 탄소 원자가 1 내지 4개인 알킬이고;
X 및 Y 중의 하나는 수소 또는 할로겐이고 다른 하나는 하기 화학식(II)의 기이다;
상기 식에서,
R2는 수소 또는 탄소 원자가 1 내지 4개인 알킬이고;
n은 1, 2 또는 3이고;
R3는 수소, 탄소 원자가 1 내지 4개인 알킬 또는 아릴-(C1-4알킬)이고;
Z는 산소이거나, R3및 Z가 이들 사이에 위치한 기들과 함께 피페라진 고리를 형성하고;
R4는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 탄소 원자가 1 내지 4개인 알콕시이다.
본 발명의 화합물은 불안 장애 및 인식 장애의 치료에 유용하다.
Description
본 발명은 상이한 유형의 불안을 치료하기 위한 화학식(I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
불안은 여러가지 정신과 질환, 각종 내과 및 외과적 증상 및 스트레스 상태에 수반되는 주요 CNS 증상이다. 벤조디아제핀, 예를 들어 디아제팜, 클로르디아제폭시드, 및 알프라졸람 등이 각종 불안 장애에 가장 흔히 사용되는 약제이다. 그러나, 진정 및 기억상실 부작용은 특히 활동량이 많은 노동자들에게 영향을 미치는 장애에서 이들 약제의 주요 단점이다. 더욱이, 장기 요법 후 벤조디아제핀 현탁액의 투여에 이어서 금단 증상이 일어날 수 있다. 따라서, 이러한 바람직하지 않은 부작용이 없는, 중독 가능성이 적고 안전성이 우수한 효과적인 불안 완화/항스트레스 화합물의 개발은 여전히 최근 CNS 약물학 연구의 최대 과제중의 하나이다.
혈압 강하 효과가 있어 심부전 및 말초 혈관 장애의 치료에 적합한 피페라지닐알킬아미노-3(2H)-피리다지논 유도체가 문헌[참조: EP-A 제 372 305호]에 공지되어 있다.
발명의 개요
본 발명의 목적은 항고혈압 특성이 없는 신규한 불안 완화 활성 성분을 제공하는 것이다.
상기 목적은 본 발명에 의해 달성된다.
본 발명은 신규한 치환된 알킬아미노피리다지논 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다,
본 발명은 신규한 하기 화학식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염에 관한 것이다.
상기 식에서,
Rl은 수소 또는 탄소 원자가 1 내지 4개인 알킬이고;
X 및 Y 중의 하나는 수소 또는 할로겐이고 다른 하나는 하기 화학식(II)의 기이다;
상기 식에서,
R2는 수소 또는 탄소 원자가 1 내지 4개인 알킬이고;
n은 1, 2 또는 3이고;
R3는 수소, 탄소 원자가 1 내지 4개인 알킬 또는 아릴-(C1-4알킬)이고;
Z는 산소이거나, R3및 Z가 이들 사이에 위치한 기들과 함께 피페라진 고리를 형성하고;
R4는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 탄소 원자가 1 내지 4개인 알콕시이다.
본 발명의 다른 양태에 따르면,
a) 하기 화학식(III)의 화합물을 하기 화학식(IV)의 아민과 반응시켜 X가 수소 또는 할로겐이고, Y가 화학식(II)의 기이고, R2, R3, R4, Z 및 n이 하기에 정의한 바와 같은 화학식(I)의 화합물을 제조하거나;
b) 하기 화학식(V)의 화합물을 하기 화학식(IV)의 아민과 반응시켜 Y가 수소 또는 할로겐이고, X가 화학식(II)의 기이고, R2, R3, R4, Z 및 n이 하기에 정의한바와 같은 화학식(I)의 화합물을 제조하거나;
c) 하기 화학식(VI)의 화합물을 하기 화학식(VII)의 화합물과 반응시켜 X가 수소 또는 할로겐이고, Y가 화학식(II)의 기이고, R2, R3, R4, Z 및 n이 하기에 정의한 바와 같으나, 단 R3이 Z 및 이들 사이의 기와 함께 피페라진 고리를 형성하지 않는 화학식(I)의 화합물을 제조하거나;
d) 하기 화학식(VIII)의 화합물을 하기 화학식(VII)의 화합물과 반응시켜 Y가 수소 또는 할로겐이고, X가 화학식(II)의 기이고, R2, R3, R4, Z 및 n이 하기에 정의한 바와 같으나, 단 R3이 Z 및 이들 사이의 기와 함께 피페라진 고리를 형성하지 않는 화학식(I)의 화합물을 제조하거나;
e) 하기 화학식(IX)의 디할로피리다지논 유도체를 하기 화학식(X)의 화합물과반응시켜 X가 할로겐이고 Y가 화학식(II)의 기이고/이거나, Y가 할로겐이고 X가 화학식(II)의 기이고, R1, R2, R3, R4, Z 및 n이 하기에 정의한 바와 같은 화학식(I)의 화합물을 제조하고;
경우에 따라, 수득된 X 또는 Y가 할로겐인 화학식(I)의 치환된 알킬아미노피리다지논 유도체를 촉매적 탈할로겐화시켜 X가 수소이고 Y가 화학식(II)의 기이거나, X가 화학식(II)의 기이고 Y가 수소인 화학식(I)의 치환된 알킬아미노피리다지논 유도체 또는 이의 하이드로클로라이드 염을 수득하고/하거나;
수득된 화학식(I)의 화합물을 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환시키거나 이의 산 부가염으로부터 화학식(I)의 화합물을 유리시킴을 포함하는 화학식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염의 제조 방법이 제공된다.
상기 식에서,
Rl은 수소 또는 탄소 원자가 1 내지 4개인 알킬이고; X 및 Y 중의 하나는 수소 또는 할로겐이고 다른 하나는 화학식(II)의 기이고; R2는 수소 또는 탄소 원자가 1 내지 4개인 알킬이고; n은 1, 2 또는 3이고; R3는 수소, 탄소 원자가 1 내지 4개인 알킬 또는 아릴-(C1-4알킬)이고; Z는 산소이거나, R3및 Z가 이들 사이에 위치한 기들과 함께 피페라진 고리를 형성하고; R4는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 탄소 원자가 1 내지 4개인 알콕시이고,
L1, L2및 L3은 각각 이탈기이고,
화학식(IX)에서의 X 및 Y는 서로 독립적으로 할로겐이다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 활성 성분으로서 하나 이상의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 적합한 비활성 약제학적 담체 및/또는 보조제와 함께 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 하나 이상의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 적합한 비활성 약제학적 담체 및/또는 보조제와 혼합함을 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 약제학적 활성 성분으로서의 하나 이상의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 약제학적 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 불안 장애 및 인식 장애의 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하는 불안 장애 및 인식 장애의 치료 방법이 제공된다.
바람직한 양태의 설명
발명의 상세한 설명 및 청구항에서 사용된 용어의 정의는 다음과 같다:
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드이고, 바람직하게는 염소이다.
용어 "탄소 원자가 1 내지 4개인 알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 바람직하게는 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, n-부틸, 2차-부틸, 이소부틸 또는 3차-부틸이다.
용어 "탄소 원자가 1 내지 4개인 알콕시"는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기, 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 또는 n-부톡시이고, 바람직하게는 메톡시이다.
용어 "아릴-(Cl-4알킬)"은, 예컨대 벤질, β-페닐-에틸 등이고, 바람직하게는 벤질이다.
용어 "이탈기"는 할로겐(예컨대, 염소, 브롬) 또는 알킬술포닐옥시기(예컨대, 메틸술포닐옥시) 또는 아릴술포닐옥시기(예컨대, 벤질술포닐옥시, p-톨루엔-술포닐옥시)이다.
용어 "화학식(I)의 치환된 알킬아미노피리다지논 유도체의 약제학적으로 허용되는 산 부가염"은 염산, 브롬산, 황산, 인산 등과 같은 무기산 또는 포름산, 아세트산, 말레산, 푸마르산, 락트산, 타르타르산, 숙신산, 시트르산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산 등과 같은 유기산으로 형성된 상기 화합물들의 무독성 산 부가염을 의미한다.
Rl이 수소 또는 메틸이고; X 및 Y 중의 하나가 수소 또는 염소이고 다른 하나가 하기 화학식(II)의 기이고; R2가 수소 또는 메틸이고; n이 1, 2 또는 3이고; R3이 수소이고; Z는 산소이거나, R3및 Z가 이들 사이에 위치한 기들과 함께 피페라진 고리를 형성하고; R4가 수소 또는 염소인 화학식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염이 본 발명의 바람직한 부분군을 형성한다.
하기와 같은 화학식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염이 특히 유용한 약제학적 특성을 갖는다:
5-클로로-4-{4-[4-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-부틸아미노}-2H-피리다진-3-온;
4-클로로-5-{2-[4-(2,3-디하이드로-l,4-벤조디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-에틸아미노}-2-메틸-2H-피리다진-3-온 및 이의 일수화물;
4-클로로-5-{2-[4-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]에틸}메틸아미노-2H-피리다진-3-온;
4-{3-[2-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-일옥시)에틸아미노]-프로필아미노}-2H-피리다진-3-온;
5-{2-[4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-에틸아미노}-2H-피리다진-3-온;
5-{2-[4-(7-클로로-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]에틸아미노}-2H-피리다진-3-온;
5-{3-[4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)피페라진-1-일]-프로필아미노}-2H-피리다진-3-온;
5-{2-[2-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-일옥시)에틸아미노)-에틸아미노)-2H-피리다진-3-온;
5-{2-[4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-피페라진-1-일]에틸아미노}-2-메틸-2H-피리다진-3-온;
5-({2-[4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-l-일]-에틸}-메틸-아미노)-2H-피리다진-3-온;
5-(2-(4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일)-에틸-메틸-아미노)-2-메틸-2H-피리다진-3-온;
4-클로로-5-({2-[4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-에틸}-메틸-아미노)-2-메틸-2H-피리다진-3-온;
5-{2-[2-(2,3-디하이드로-벤조[l,4]디옥신-5-일-옥시)-에틸-아미노]-에틸-아미노}-2-메틸-2H-피리다진-3-온.
본 발명의 방법 (a), (b), (c), (d) 및 (e)의 경우에, 반응은 공지된 유사한 방법들과 유사한 방식으로 수행된다 [참조예: March, J.: Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanism and Structure, 4thEdition, John Wiley and Sons, New York, 1992].
본 발명의 방법 (e)에서, 통상은, 화학식(I)의 화합물의 혼합물이 형성되는데, 이는 사용되는 출발 물질에 따라서, X가 화학식(II)의 기이고 Y가 할로겐인 화합물과 X가 할로겐이고 Y가 화학식(II)의 기인 화합물의 혼합물이다. 혼합물의 성분은 유기 제조 화학의 통상적인 방법, 예를 들어 분별 결정법에 의해 분리된다.
X 또는 Y가 할로겐, 바람직하게는 염소인 화학식(I)의 치환된 알킬아미노피리다지논 유도체를 촉매적 수소화하고, 탈할로겐화를 진행하여 X 또는 Y가 수소인 화학식(I)의 상응하는 치환된 알킬아미노피리다지논 유도체 또는 이의 하이드로클로라이드 염을 형성한다.
촉매적 수소화는 문헌에 기재된 방법과 유사한 방식으로 수행된다 [참조예: March, J.: Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanism and Structure 4thEdition, John Wiley and Sons, New York, 1992].
수소 공급원으로서, 예를 들어, 수소 기체, 하이드라진, 하이드라진 수화물, 포름산, 트리알킬암모늄 포르메이트 또는 알칼리 금속 포르메이트를 사용할 수 있다. 촉매는 적합하게는 팔라듐, 산화 백금, 레이니(Raney) 니켈 등이다. 반응은 산 결합제 존재 또는 부재하에 수행될 수 있다. 산 결합제로서, 수산화나트륨과 같은 무기 염기 또는 하이드라진, 트리에틸 아민, 디이소프로필 에틸 아민 등과 같은 유기 염기를 사용할 수 있다. 반응은 무관한 양자성 또는 비양자성 용매 또는 이의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 양자성 용매는, 예를 들어 알칸올, 물 또는 이의 혼합물이고, 비양자성 용매는 디옥산, 테트라하이드로푸란 또는 디클로로메탄인 것이 적합하다. 일반적으로, 반응 온도는 0 내지 150℃, 바람직하게는 20 내지 100℃이다.
화학식(I)의 유리 염기로부터의 산 부가염의 제조 및 산 부가염으로부터의 염기의 유리는 그 자체가 공지된 방식으로 수행된다.
출발 화합물로서 사용되는 화학식(III) 및 화학식(V)의 알킬아미노피리다지논 유도체는 국제 출원 번호 PCT/HU98/00054 (WO99/64402)호에 기재되어 있는 방법으로 제조될 수 있다.
화학식(IV)의 아민은 부분적으로 공지된 화합물이다. 신규 화합물은 문헌[참조: Pollard et al., J. Am. Chem. Soc.,56, 2199(1934)]에 기재된 바와 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
화학식(VI) 및 화학식(VIII)의 아미노알킬아미노피리다지논 유도체의 일부가 또한 문헌에 공지되어 있다. 신규 화합물은 문헌[참조: Haerer et al., Arzneim. Forsch.,39(6), 714-716(1989)]에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
화학식(VII)의 화합물도 또한 부분적으로 공지되어 있다. 신규 화합물은 문헌[참조: Augstein, J. et al., J. Med. Chem.,8, 356-367(1965)]에 기재된 방법을 적용시켜 제조될 수 있다.
화학식(IX)의 디할로피리다지논 유도체는 부분적으로 공지되어 있다. 신규 화합물은 문헌[참조: Homer et al., J. Chem. Soc.,1948, 2194]에 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
화학식(X)의 화합물은 화학식(IV)의 상응하는 아민으로부터 그 자체가 공지된 방법[참조: Shigenaga, S. et al., Arch. Pharm.,329(1) 3-10(1996); Janssens,F. etal., J. Med. Chem., 28(12), 1934-1943(1985); He Xiao Shu etal., Bioorg. Med. Chem. Lett.,7(18), 2399-2402(1997)]으로 제조될 수 있다.
화학식(I)의 치환된 알킬아미노피리다지논 유도체의 약리 효과를 하기 시험으로 연구하였다.
불안 완화 효과
포겔 핥기-갈등 (Vogel lick-conflict)
실험은, 각각 챔버의 벽상에 적당한 높이에 탑재된 분수식 물 공급 시스템 및 전기 쇼크 전달용 금속 그리드 바닥이 구비된 8개의 시험 챔버[20cm x 20cm x 20cm 플렉시글래스(Plexiglas) 박스]로 이루어진 PC 동작 시스템 (LIIKOSYS, Experimetria, Hungary)에서 수행하였다. 시험 전에, 위스타르 래트(N=8)에 48시간 동안 음료수를 제공하지 않고, 24시간 동안 단식시켰다. 시험 화합물 및 기준 화합물 또는 비히클을 시험 30분 전에 복강내 투여하였다. 모든 과정은 23 ±2℃의 주위 온도에서 07:30 내지 13:00 사이에서 조용한 공기 조절된 방에서 수행하였다. 시험 초기에, 동물을 시험 챔버에 위치시키고, 여기서 이들이 30초의 유예 기간 동안 음료수에 자유롭게 접근할 수 있게 하였다. 그 후, 5분의 시험 기간 동안 매 20회 핥기 후 음료 배수구를 통해 전기 쇼크(600μA, 0.6초)를 가하였다 (Vogel et al, 1971). 체벌 핥기의 횟수를 IBM 호환 컴퓨터로 기록하고 저장하였다. 쇼크를 견디는 횟수의 평균 ± SEM을 각각의 그룹에서 계산하고, 데이터의 통계학적 분석은 일원 ANOVA에 이어서 던칸(Duncan) 시험(STATISTICA)에 의해 수행하였다. 수득된 결과는 표 1에 나타나 있다. 기준 물질로서, 디아제팜[7-클로로-1,3-디하이드로-1-메틸-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온]을 사용하였다.
표 1
포겔의 음용 갈등 시험
| 화합물(실시예 번호) MED mg/kg 복강내 |
| 2 20.0 |
| 4 20.0 |
| 6 <5.0 |
| 7 <10.0 |
| 10 5.0 |
| 11 20.0 |
| 디아제팜 5.0 |
표 1의 데이터는 화학식(I)의 치환된 알킬아미노피리다지논 유도체가 다아제팜과 등가의 현저한 불안 완화 효과를 지님을 나타낸다.
래트에서의 상승된 플러스 (plus)-미로 시험
시험은 펠로우(Pellow) 및 공동 연구자에 의해 설명된 바와 같이 수행하였다 [J. Neurosci. Methods, 14, 149(1985)]. 너비가 15cm이고 길이가 100cm인 아암(arm)을 갖는 십자형 목재 구조물을 실험에 사용하였다. 십자형 구조물의 2개의 마주보는 아암의 측부 및 단부는 높이가 40cm인 벽이 장착되어 있지만, 아암은 15 x 15cm 중심부에 개방되어 있다 (폐쇄 아암). 나머지 2개의 마주보는 아암은 벽에 의해 둘러싸여 있지 않다 (개방 아암).
체중이 200 내지 220g인 수컷 스프라그-다울리(Sprague-Dawley) 래트를 실험에 사용하였다. 처리한 지 60분 후에 장치의 중심부에 동물을 위치시키고, 하기 4개의 파라미터를 5분의 시험 시간 동안 관찰하였다:
- 개방 아암에서 소비한 시간,
- 폐쇄 아암에서 소비한 시간,
- 개방 아암으로 진입한 횟수,
- 폐쇄 아암으로 진입한 횟수.
효과는 개방 아암에서 소비한 시간(초로 측정됨) 또는 개방 아암으로 진입한 횟수의 증가율로서 표현되었다. 각각의 화합물에 대한 MED (최소 유효 용량)를 개방 아암에서 소비한 시간과 관련하여 측정하였다. 수득된 결과는 표 2에 요약되어 있다. 부스피론 [8-{4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸}-8-아자스피로[4,5]데칸-7,9-디온]을 기준 물질로서 사용하였다.
표 2
래트에서의 상승된 플러스-미로 시험
| 화합물(실시예 번호) MED mg/kg 경구 |
| 2 10.0 |
| 3 10.0 |
| 4 1.0 |
| 5 0.003 |
| 9 0.3 |
| 10 0.01 |
| 부스피론 3.0 |
표 2로부터, 화학식(I)의 치환된 알킬아미노피리다지논 유도체가 상기 시험에서 기준 물질의 효능을 훨씬 초과하는 현저한 불안 완화 효과를 지닌다는 것이 명백하다.
진정 효과
자발적 운동 활성의 억제
자발적 운동 활성에 대한 효과는, 보르시(Borsy) 및 공동 연구자의 교시에 따라, 각각의 채널에 1-1 동물을 갖는 10개 채널 듀스(Dews) 장치에서 조사하였다 [Borsy, J. et al, Arch. Int. Pharmacodyn.,124,180-190(1960)]. 동물은 비히클 또는 시험 화합물을 경구적으로 처리한 지 60분 후에 장치에 넣고, 적외선빔의 중단을 30분간 기록하였다. 이러한 데이터로부터, 50% 억제 투여 용량(ID50)을 회귀 분석에 의해 측정하였다. 수득한 결과는 표 3에 나타나 있다. 디아제팜을 기준 물질로서 사용하였다.
표 3
마우스에서 자발적 운동의 억제
| 화합물(실시예 번호) ID50mg/kg 경구 |
| 4 30.0 |
| 5 11.0 |
| 9 >30.0 |
| 10 53.3 |
| 디아제팜 7.0 |
기준 물질로서 사용되는 디아제팜과는 반대로, 시험된 화학식(I)의 치환된 알킬아미노피리다지논 유도체는 비교적 높은 투여 용량에서만 진정 효과를 나타낸다.
혈압에 대한 효과
본 실험은 방사선원격측정 시스템 (Data Sciences International, St.Paul, Minnesota, USA)을 사용하여 의식이 있고 자유롭게 움직이는 수컷 위스타르 래트에서 수행하였다. 처리하기 전에, 래트에 송신기 (유형: TL11M2-C50-PXT)를 이식하여 동맥 혈압을 계속적으로 모니터할 수 있도록 하였다. 멸균 수술 조건하에서, 동맥 혈압을 측정하기 위해 송신기의 카테터를 복부 대동맥에 도입하고, 송신기를 펜토바르비탈-Na(60mg/kg, i.p.; Nembutal inj. Phylaxia-Sanofi, Budapest)로 마취시킨 동물의 복부벽에 봉합하였다. 수술 후, 동물을 항생제 (1ml/kg i.m. Tardomyocel comp. inj. ad us. vet., Bayer AG, Leverkusen, Germany)로 처리하였다. 수술 후 7일의 회복기간을 허용하였다. 송신기에 의해 발신되는 방사선 시그널은 각각의 동물 우리 밑에 정위된 RLA1000 유형 수신기로 검출하였다. 데이터를 수집하고, 저장하고, 데어터 사이언시스 (Data Sciences)의 소프트웨어 (Dataquest IV)를 이용하여 평가하였다. 2분마다 10초간 파라미터를 샘플링하도록 컴퓨터를 설정하였다.
시험 물질 또는 비히클 (메틸 셀룰로오스 0.4% w/v)은 약 10 a.m.에서 1 ml/kg의 용적으로 위관 영양법에 의해 경구 투여하였다. 시험 품목의 효과를 6시간 동안 측정하였다. 각각의 화합물의 효과를, 쉐페 (Scheffe)의 포스트 호크 시험 (post hoc test)을 사용한 반복적인 측정값에 대한 편차의 이원 분석법을 사용하여 비히클 처리에 의해 유도된 효과와 비교하였다.
수득된 데이타는 표 4에 나타낸다. 조사된 어떠한 화합물도 시험 동물의 혈압을 저하시키지 않았다.
표 4
의식있는 래트에서의 처리 후 6시간 동안의 평균 동맥압에 대한 상이한 시험 화합물 또는 비이클의 영향
| 실시예 | 평균 혈압 | 통계적평가 결과 | |||
| 위약으로 처리한 후(mmHg) | 시험 화합물로 처리한 후(mmHg) | ||||
| 평균 | S.E. | 평균 | S.E. | ||
| 8 | 91.5 | 2.9 | 95.4 | 2.2 | N.S. |
| 7 | 96.0 | 2.7 | 97.0 | 2.1 | N.S. |
| 6 | 101.5 | 3.8 | 106.3 | 2.7 | N.S. |
| 12 | 91.5 | 2.9 | 89.9 | 2.5 | N.S. |
| 11 | 91.5 | 2.9 | 101.5 | 3.9 | N.S. |
| 16 | 99.1 | 1.9 | 105.2 | 1.6 | N.S. |
S.E. = 표준 오차 (평균에 대한); N.S. = 통계학적으로 유의적이지 않음(위약과 비교된 경우)
본원에 제공된 데이타에 따르면, 본 발명의 화합물은 혈압에 대해 어떠한 효과를 갖지 않는데, 이는 항고혈압 잠재력이 없음을 나타낸다.
인식 및 기억 효과
체중이 200 내지 220g인 수컷 위스타르 래트를 사용하였다. 동물은 챨스 리버 코. (Charles River Co.)로부터 구입하였다. 이들은 상대 습도가 60 ±10%인 정상적인 12-12시간 명암 주기(점등:06:00)를 갖는 방에 보관하였다.
실험은 5개 채널 "단계 통과 (step through)"형 수동 회피 학습 장치에서 수행하였다. 장치는 2개의 인접한 20 x 20 x 16cm의 플렉시-글래스 박스로 이루어져 있었다. 이들 중 하나는 일반적인 투명한 플렉시-글래스로 제조되고, 나머지 하나는 검정색의 불투명한 플렉시-글래스로 제조되었다. 박스를 7.5 x 8cm의 통로에 연결시키고, 컴퓨터 제어 길로틴 (guillotine) 문이 장착되어 있었다. 래트가 문을 통과하는 것은 통로의 개방시에 2개의 평행선으로 배열된 적외선 광전지에 의해 검출되었다. 동물이 통과한 경우, 문은 자동적으로 폐쇄되었다. 어두운 구획에는 전기적 발 쇼크가 동물에게 전달될 수 있는 스테인레스강 그리드 바닥이 장착되어있었다. 10W 백열 전구를 밝은 구획의 통로 위에 설치하였다.
실험은 서로 24시간 간격인 2번의 세션에 걸쳐 2일 연속 수행하였다.
1일째에(습득), 동물은 환경 (어두운 구획에서의 그리드 바닥 쇼크)에 대한 정보를 습득하였고, 2일째(잔류)에 이들은 체벌을 피하기 위해 습득한 정보를 상기해 낸다 ("내가 어두운 구획으로 진입하면 나는 체벌을 받을 것이므로, 나는 외부의 밝은 구획에 체류한다).
1일 (습득)
각각 번호가 매겨진 동물을 장치의 밝은 구획에 위치시켰다. 30초 후에, 길로틴 문을 개방하고, 래트가 어두운 (안전한 곳으로 간주됨) 구획에 자유롭게 진입할 수 있도록 하였다. 단계 통과 잠복기는 자동으로 측정하였다 (단계 통과 잠복기는 문의 개방에서 동물이 어두운 구획으로 진입하는 시간 사이의 기간이다). 이어서, 문이 폐쇄되고 타이머가 자동적으로 정지되었다. 2.5초 지속되는 1.2mA의 전기 발 쇼크를, 절대 대조 그룹 (쇼크 없음 + 비히클 처리)의 래트를 제외하고는, 문이 폐쇄된지 3초 후에 그리드 바닥을 통해 동물에게 적용하였다. 발 쇼크가 전달된 직후 시험 동물을 어두운 구획으로부터 꺼내었다. 절대 대조 그룹의 기능은, 쇼크를 받은 동물이, 절대 대조 그룹과 비교하여 잠복기의 증가에 의해 나타나는 바와 같이, 불쾌한 발 쇼크를 기억한다는 것을 보여주기 위한 것이었다. 이것이 습득의 본질이다.
2일 (잔류)
24시간 후, 동물을 다시 시험 장치의 밝은 구획에 위치시키고, 단계 통과 잠복기를 습득일에 기재한 바와 같이 측정하였지만, 제2일째에는 어떠한 그룹의 동물에게도 발 쇼크를 적용하지 않았다. 최대 180초 시간 간격이 래트가 어두운 구획으로 진입하는데 이용가능하였다. 동물은, 이들이 180초의 시험 기간내에 어두운 구획으로 이동하지 않는 경우, 밝은 구획으로부터 꺼내었다.
본 발명자들은 의외로 본 발명의 화합물이 화합물을 투여한 지 2일 후에 수동 회피 장치의 어두운 구획으로의 단계 통과 잠복기를 상당히 증가시킴을 밝혀내었다 (도 1). 도 1에는 절대 대조 그룹 (쇼크 없음, 처리되지 않음)에서, 단계 통과 잠복기가 양 실험일에서 거의 동일한 것으로 나타난다 (이는 2일째에는 상기해 내고 회피할 것이 없음을 의미한다).
쇼크를 받은 비히클 처리된 대조 그룹에서, 회피할수 없는 1.2mA의 발 쇼크가, 절대 대조 그룹과 비교하여 2일째의 단계 통과 잠복기를 상당히 증가시켰다. 따라서, 실험 동물은 어두운 구획에서의 불쾌한 경험(발 쇼크)를 상기해 냈고, 이들은 상당히 장시간 후에 어두운 구획으로 진입하였다 (증가된 잠복기).
처리된 그룹에서, 이러한 증가된 잠복기는 2일째 처리 후에 추가로 증가하였고, 이는 기억의 잔류가 개선되었음을 나타낸다.
이러한 놀라운 효과는 불안 완화 화합물 (즉, 디아제팜)이 기억에 유해한 효과를 지니므로 명백하지 않다.
치료학적 관점에서 볼 때, 학습 및 기억에 대한 화학식(I)의 화합물의 유리한 효과는 본 발명의 화합물이, 학습 또는 기억 기능이 상실되었거나 상실될 가능성이 있는 질환을 수반하는 질병 또는 질환을 치료하고/하거나 예방하는 데에 적합할 수 있음을 의미한다. 이러한 질환으로는 앞서 언급한 바와 같이, 알츠하이머 질환, 코르사코프 증후군, 헌팅톤 질환, 파킨슨 질환 및 노화, 인식 기능의 손상 또는 독성 물질에의 노출로 인한 지적능력 저하가 있지만, 이들에 제한되지 않는다.
상기 시험 데이터를 근거로, 화학식(I)의 치환된 알킬아미노피리다지논 유도체는 불안과 관련된 여러가지 임상 패턴의 치료에 유효하다. 특정 화합물의 경우, 불안 완화 효능은 시판되는 기준 물질(디아제팜, 버스피론)의 효과를 수 배 초과한다. 진정 부작용은 기대되는 치료 효과를 수득하는데 필요한 용량의 배가 되는 용량에서만 나타난다. 이는 화학식(I)의 치환된 알킬아미노피리다지논 유도체가 벤조디아제핀의 특징인 진정, 삶의 질을 저하시키는 효과를 갖지 않음을 의미하는 것이다.
요약컨대, 화학식(I)의 화합물은 놀랍게도 의외의 방식으로 이의 불안 완화 용량 범위에서 진정 부작용 없이 상당한 불안 완화 특성을 갖는다. 화학식(I)의 화합물은 불안 완화 효능에 추가하여 인식 및 기억에 대해 유리한 효과가 있다. 본 연구에 따라, 화학식(I)의 화합물은 놀랍게도 항고혈압 특성이 전혀 없다.
상기 시험을 근거로 하여, 본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 적합한 산 부가염은 약제학적 조성물에서 활성 성분으로 사용될 수 있다.
추가로, 본 발명은 화학식(I)의 치환된 알킬아미노피리다지논 유도체 또는 이의 약제학적으로 적합한 산 부가염 및 하나 이상의 통상의 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 일반적으로, 0.1 내지 95 중량%, 바람직하게는 1 내지 50 중량%, 적합하게는 5 내지 30 중량%의 활성 성분을 함유한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 비경구, 직장 또는 경피 투여용 또는 국소 투여용으로 적합하며, 고체 또는 액체일 수 있다.
경구 투여용으로 적합한 고형의 약제학적 조성물로는 분말, 캡슐, 정제, 제피정, 마이크로캡슐 등이 있을 수 있고, 담체로서, 젤라틴, 소르비톨, 폴리(비닐-피롤리돈)등과 같은 결합제; 락토오스, 글루코오스, 전분, 인산 칼슘 등과 같은 충전제; 마그네슘 스테아레이트, 탤크, 폴리(에틸렌 글리콜), 실리카 등과 같은 타정용 보조 물질; 나트륨 라우릴설페이트 등과 같은 습윤제를 포함할 수 있다.
경구 투여용으로 적합한 액체 약제학적 조성물로는 용액, 현탁액 또는 에멀젼이 있을 수 있고, 담체로서, 예를 들어, 젤라틴, 카르복시메틸셀룰로오스 등과 같은 현탁제; 소르비탄 모노올리에이트 등과 같은 유화제; 물, 오일, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 에탄올 등과 같은 용매; 메틸 p-하이드록시벤조에이트 등과 같은 방부제를 포함할 수 있다.
비경구 투여용으로 적합한 약제학적 조성물은 일반적으로 활성 성분의 멸균 용액으로 이루어진다.
상기에 기재한 투여 형태 뿐만 아니라 기타 투여 형태는 그 자체가 공지되어 있다 [참조예: Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co., Easton, USA(1990)].
약제학적 조성물은 일반적으로 투여 단위를 함유한다. 성인 환자용으로 전형적인 용량은 1kg 체중에 대하여 매일 0.1 내지 1000mg의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 적합한 산 부가염이다. 1일 용량은 1회 또는 그 이상의 분획으로 투여할 수 있다. 실제 용량은 여러가지 인자에 따라 달라지고 전문의에 의해 결정된다.
약제학적 조성물은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 적합한 산 부가염을 하나 이상의 담체(들)와 혼합하고, 수득된 혼합물을 그 자체가 공지된 방법으로 약제학적 조성물로 전환시킴으로써 제조된다. 유용한 방법은 상기에서 언급한 문헌 [참조예: Remington's Pharmaceutical Sciences]에 공지되어 있다.
화학식(I)의 치환된 알킬아미노피리다지논 유도체 또는 이의 약제학적으로 적합한 산 부가염을 함유하는 약제학적 조성물은 유사한 방법으로, 화학식(I)의 신규한 치환된 알킬아미노피리다지논 유도체 또는 이의 약제학적으로 적합한 산 부가염을 활성 성분으로 함유하는 약제학적 조성물로서 제조한다.
본 발명의 추가의 세부 사항은 하기 실시예에 기재되어 있으나 이러한 실시예로 보호 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1
5-클로로-4-(3-((2-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-일옥시)-에틸)메틸-아미노)-프로필-아미노)-2H-피리다진-3-온 옥살레이트의 제조
4-(3-브로모프로필아미노)-5-클로로-2H-피리다진-3-온 2.66g(0.01mol), 2-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-일옥시)에틸메틸아민 2.51g(0.012mol), 트리에틸아민 2.8cm3(0.02mol) 및 아세톤 40cm3의 혼합물을 120 시간 동안 환류하에 환류 온도에서 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각하고, 여과하고, 모액을 감압하에 증발시킨다. 수득된 잔류물을 용리제로서 아세톤, 에틸 아세테이트 및 클로로포름의 1:1:2 혼합물을 사용하여 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피한다. 활성 물질 함유하는 분획을 수집하고, 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르와 에틸 아세테이트의 15:1 혼합물에 용해시킨다. 수득된 용액에, 디에틸 에테르 중의 옥살산 용액을 실온에서 교반하에 적가한다. 수득된 결정을 여과하고 디에틸 에테르로 세척한다.
이렇게 하여, 표제 화합물 2.76g(57.0%)을 수득한다. 융점: 115-117℃.
C20H25ClN408(484.90)에 대한 원소 분석:
계산치: C 49.54%, H 5.20%, Cl 7.31%, N 11.55%;
실측치: C 49.04%, H 5.11%, Cl 7.18%, N 11.42%.
IR(KBr): 3300, 1720, 1640, 1610, 1114.
1H-NMR(DMSO-d6, i400): 12.8(b, 1H), 7.60(s, 1H), 6.77(bt, J=6.7Hz, 1H), 6.74(~t, J=8.2Hz, 1H), 6.60(dd, J1=1.5Hz, J2=8.3Hz, 1H), 6.53(dd, J1=1.4Hz, J2=8.2Hz, 1H), 4.27(t, J=5.1Hz, 2H), 4.22(s, 4H), 3.69(~q, J=6.7Hz, 2H), 3.38(t, J=5.0Hz, 2H), 3.10(~t, J=7.7Hz, 2H), 2.78(s, 3H), 1.95(m, 2H).
실시예 2
5-클로로-4-(3-{[2-(2,3-디하이드로벤조[l,4]디옥신-5-일옥시)-에틸]프로필-아미노}프로필아미노)-2H-피리다진-3-온의 제조
4-(3-브로모프로필아미노)-5-클로로-2H-피리다진-3-온 1.33g(0.005mol), (2-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-일옥시)에틸)프로필아민 1.42g(0.006mol), 트리에틸아민 1.01g(0.01mol) 및 아세톤 20cm3의 혼합물을 32 시간 동안 환류하에 환류 온도에서 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각하고, 여과하고, 모액을 감압하에 증발시킨다. 수득된 잔류물을 용리제로서 아세톤과 에틸 아세테이트의 1:1 혼합물을 사용하여 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피한다. 활성 물질을 함유하는 분획을 수집하고, 증발시키고, 디이소프로필 에테르에 현탁시킨다. 수득된 결정을 여과하고 디에틸 에테르로 세척한다.
이렇게 하여, 표제 화합물 1.52g(72.0%)을 수득한다. 융점: 87-89℃.
C20H27ClN404(422.92)에 대한 원소 분석:
계산치: C 56,80%, H 6,44%, Cl 8,38%, N 13,25%;
실측치: C 56,48%, H 6,62%, Cl 8,17%, N 13,01%.
IR(KBr): 3328, 1642, 1612.
1H-NMR(CDCl3, g200): 11.05(b, 1H), 7.49(s, 1H), 6.71(m, 1H), 6.49(m, 2H), 6.60(bt, J=6.6Hz, 1H), 4.27(m, 4H), 4.12(t, J=6.4Hz, 2H), 3.87(~q, J=6.4Hz, 2H), 2.93(t, J=6.4Hz, 2H), 2.69(t, J=6.2Hz, 2H), 2.51(~t, J=7.6Hz,2H), 1.80(~qn, J=6.4Hz, 2H), 1.54(~bx, J=7.5Hz, 2H), 0.89(t, J=7.3Hz, 3H).
13C-NMR(CDCl3,g200): 157.77, 148.22, 144.26, 140.86, 140.19, 133.51, 120.05, 110.00, 106.77, 105.41, 67.50, 64.38, 64.17, 57.13, 53.01, 52.87, 43.40, 28.12, 20.19, 11.80.
실시예 3
4-{3-[벤질-[2-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-일옥시)에틸]-아미노]프로필아미노}-5-클로로-2H-피리다진-3-온 하이드로클로라이드의 제조
4-(3-브로모프로필아미노)-5-클로로-2H-피리다진-3-온 5.3g(0.02mol), 벤질-[2-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-일옥시)에틸]아민 7.82g(0.027mol), 트리에틸아민 5.6cm3(0.04mol) 및 아세톤 150cm3의 혼합물을 24시간 동안 환류하에 환류 온도에서 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 증발시킨다. 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트 200cm3에 용해시키고, 물 100cm3로 1회, 10% 수산화나트륨 수용액 30cm3로 1회, 및 물 50cm3로 2회 추출한다. 유기상을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트, 헥산, 클로로포름 및 메탄올의 4:3:5:0.2 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피한다. 활성 물질을 함유하는 분획을 수집하고, 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르와 에틸 아세테이트의 30:1 혼합물에 용해시킨다. 수득된 용액에, 염화수소를 함유하는 디에틸 에테르를 실온에서 교반하에 적가한다. 수득된 결정을 여과하고 디에틸 에테르로 세척한다.
이렇게 하여, 표제 화합물 3.65g(36.0%)을 수득한다. 융점: 207-209℃.
C24H28Cl2N404(507.42)에 대한 원소 분석:
계산치: C 56.81%, H 5.56%, Cl 13.97%, N 11.04%;
실측치: C 56.24%, H 5.51%, Cl 13.90%, N 10.74%.
IR(KBr): 2931, 1641, 1607.
1H-NMR(DMSO-d6, i400): 12.79(s, 1H), 11.22(bs, 1H), 7.66(m, 2H), 7.59(m, 3H), 7.40(m, 3H), 6.76(~t, 1H), 6.72(~t, 1H), 6.60(dd, 1H), 6.54(dd, 1H), 4.46(m, 5H), 4.22(s, 4H), 3.68(m, 2H), 3.48(m, 2H), 3.18(m, 2H), 2.10(m, 2H).
13C-NMR(CDCl3, i400): 156.87, 147.11, 144.35, 139.72, 139.44, 133.81, 131.47, 130.07, 129.53, 128.83, 120.13, 110.79, 106.54, 106.37, 64.09, 64.06, 63.79, 56.74, 50.67, 49.58, 40.25, 24.98.
실시예 4
5-클로로-4-{4-[4-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-부틸아미노}-2H-피리다진-3-온의 제조
4,5-디클로로-2H-피리다진-3-온 1.65g(0.01mol), 4-(4-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-부틸아민7.28g(0.025mol) 및 디옥산 40cm3의 혼합물을 24시간 동안 환류하에 환류 온도에서 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 증발시킨다. 수득된 잔류물을 톨루엔에 용해시키고, 10% 탄산나트륨 수용액, 이어서 물로 수회 추출한다. 유기 상을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 용리제로서 헥산, 아세톤 및 메탄올의 3:2:0.5 혼합물을 사용하여 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피한다. 활성 물질을 함유하는 분획을 수집하고, 증발시킨다. 잔류물을 디에틸 에테르로 마찰시켜, 형성된 결정을 여과한다.
이렇게 하여, 표제 화합물 1.91g(45.6%)을 수득한다. 융점: 160-162℃.
C20H25ClN503(419.92)에 대한 원소 분석:
계산치: C 57.21%, H 6.24% Cl 8.44%, N 16.68%;
실측치: C 57.26%, H 6.32%, Cl 8.33%, N 16.49%.
IR(KBr): 3345, 1648, 1613.
1H-NMR(CDCl3, i400): 11.02(bs, 1H), 7.52(s, 1H), 6.77(t, 1H, J=8.1Hz), 6.59(dd, 1H, J1=1.4Hz, J2=8.2Hz), 6.54(dd, 1H, J1=1.5Hz, J2=8.0Hz), 5.89(m, 1H), 4.28(m, 4H), 3.77(~q, 2H, J=6.7Hz), 3.11(m, 4H), 2.67(m, 4H), 2.46(t, 2H, J=7.0Hz), 1.68(m, 4H).
실시예 5
4-클로로-5-{2-[4-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-에틸아미노}-2H-피리다진-3-온의 제조
1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-피페라진 1.33g(0.006mol), 디메틸포름아미드 4.5cm3, 트리에틸아민 2cm3(0.014mol), 요오드화칼륨 0.1g(0.0006mol) 및 5-(2-브로모-에틸아미노)-4-클로로-2H-피리다진-3-온 1.23g(0,0049mol)의 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반한다. 이어서, 물 33cm3및 탄산수소 나트륨 1.2g(0.014mol)으로 제조된 용액을 가한다. 물로 인해, 침전물이 형성된다. 결정을 여과하고, 물로 수회 세척한다. 미정제 생성물을 환류 온도에서 교반하에 아세토니트릴에 용해시키고, 여과하고, 여액을 원래 용적의 5/1로 증발시킨다. 이어서 용액을 빙수로 냉각하에 교반하고, 수득된 결정을 여과한다.
이렇게 하여, 표제 화합물 1.51g(78.6%)을 수득한다. 융점: 217-219℃.
C18H22ClN503(391.86)에 대한 원소 분석:
계산치: C 55.17%, H 5.66%, Cl 9.05%, N 17.87%;
실측치: C 54.99% , H 5.68%, Cl 8.80%, N 18.16%.
IR(KBr): 3360, 1637, 1602.
1H-NMR(CDCl3, i400): 11.38(bs, 1H), 7.63(s, 1H), 6.78(t, 1H, J=8.1Hz), 6.61(dd, 1H, Jl=1.5Hz, J2=8.2Hz), 6.55(dd, 1H, Jl=1.5Hz, J2=8.0Hz), 5.80(bs, 1H), 4.29(m, 4H), 3.43(m, 2H), 3.12(m, 4H), 2.74(m, 6H).
실시예 6
4-클로로-5-{2-[4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-에틸아미노}-2-메틸-2H-피리다진-3-온 일수화물의 제조
4-클로로-5-(2-클로로에틸아미노)-2-메틸-2H-피리다진-3-온 1.31g(0.0059mol), 1-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)피페라진 1.5g(0.0068mol), 탄산칼륨 1.68g(0.012mol), 요오드화칼륨 0.2g 및 34cm3아세토니트릴의 혼합물을 48시간 동안 환류하에 환류 온도에서 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 생성된 여액을 감압하에 증발시키고, 수득된 잔류물을 먼저 2-프로판올, 이어서 아세토니트릴로 재결정화한다.
이렇게 하여, 표제 화합물 1.25g(71.1%)을 수득하였다. 융점: 132-134℃.
C19H26ClN503(492.83)에 대한 원소 분석:
계산치: C 53.84%, H 6.18%, Cl 8.36%, N 16.52%;
실측치: C 54.02%, H 6.39%, Cl 8.37%, N 16.71%.
IR(KBr): 3335, 1633, 1263.
1H-NMR(DMSO-d6, i400): 7.87(s, 1H), 6.70(~t, J=8.1Hz, 1H), 6.49(dd, J1=1.1Hz, J2=8.2Hz, 1H), 6.44(dd, J1=1.1Hz, J2=8.0Hz, 1H), 6.36(bt, J=5.8Hz, 1H), 4.22(m, 2H), 4.19(m, 2H), 3.58(s, 3H), 3.45(~q, J=6.1Hz, 1H), 2.94(m, 4H), 2.57(m, 6H).
13C-NMR(DMSO-d6, i400): 156.89, 144.75, 143.99, 141.71, 136.33, 126.82,120.47, 111.20, 110.35, 104.68, 63.97, 63.87, 57.17, 53.03, 50.34, 39.62.
실시예 7
4-클로로-5-{2-[4-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]에틸}메틸아미노-2H-피리다진-3-온의 제조
4-클로로-5-[(2-클로로에틸)-메틸아미노]-2H-피리다진-3-온 4.65g(0.021mol), 1-(2,3-디하이드로벤조[l,4]디옥신-5-일)피페라진 6.6g(0.03mol), 트리에틸-아민 5.1cm3및 디메틸포름아미드 12cm3의 혼합물을 48시간 동안 환류하에 환류 온도에서 교반한다. 이어서, 반응 혼합물에 물을 가하고, 수산화나트륨 수용액을 가하여 pH를 10으로 조정한 다음, 수성상을 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 합해진 유기상을 물로 수회 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 용리제로서 에틸 아세테이트, 헥산 및 메탄올의 2:1:0.5 혼합물을 사용하여 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피한다. 활성 물질을 함유하는 분획을 수집하고, 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르에 현탁시킨다. 수득된 결정을 여과한다.
이렇게 하여, 표제 화합물 2.4g(28.2%)을 수득한다. 융점: 214-215℃.
C19H24ClN503(405.89)에 대한 원소 분석:
계산치: H 5.96%, Cl 8.73%, N 17.25%;
실측치: H 5.68%, Cl 8.94%, N 16.89%.
IR(KBr): 2827, 1641, 1596.
1H-NMR(DMSO-d6, g200): 12.71(bs, 1H), 7.86(s, 1H), 6.70(~t, J=8.1Hz, 1H), 6.48(dd, JI=1.5Hz, J2=8.3Hz,1H), 6.38(dd, J1=1.5Hz, J2=8.3Hz, 1H), 4.20(~s, 4H), 3.59(t, J=6.1Hz, 2H), 3.06(s, 3H), 2.81(m, 4H), 2.56(t, J=6.3Hz, 2H), 2.48(m, 4H).
13C-NMR(DMSO-d6,g200): 158.91, 148.77, 144.00, 141.68, 136.31, 132.43, 120.47, 111.21, 110.90, 110.26, 63.97, 55.09, 53.06, 50.29, 40.95, 40.53.
실시예 8
2-3차-부틸-5-클로로-4-{2-[4-(2,3-디하이드로벤조-[1,4]디옥신-5-일)피페라진-1-일]에틸아미노}-2H-피리다진-3-온의 제조
2-3차-부틸-4,5-디클로로-2H-피리다진-3-온 2.71g(0.00122mol), 2-[4-(2,3-디하이드로벤조[1,4]-디옥신-5-일)피페라진-1-일]에틸아민 4.67g(0.0177mol), 디옥산 60cm3및 탄산칼륨 3.3g의 혼합물을 24시간 동안 환류하에 환류 온도에서 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 용리제로서 헥산과 아세톤의 2:1 혼합물을 사용하여 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피한다. 활성 물질을 함유하는 분획을 수집하고, 증발시키고, 잔류물을 디이소프로필 에테르에 현탁시키고, 수득된 결정을 여과한다.
이렇게 하여, 표제 화합물 1.34g(24.5%)을 수득한다. 융점: 177-178℃.
C22H30ClN503(447.97)에 대한 원소 분석:
계산치: C 58.99%, H 6.75%, Cl 7.91%, N 15.63%;
실측치: C 58.78%, H 6.66%, Cl 7.80%, N 15.35%.
IR(KBr): 3321, 1602, 1475, 1143, 998.
1H-NMR(CDCl3, i400): 7.45(s, 1H), 6.77(~t, J=8.1Hz, 1H), 6.59(d, J=8Hz,1H), 6.54(d, J=8.0Hz, 1H), 6.35(bt, 1H), 4.31(m, 2H), 4.24(m, 2H), 3.87(~q, J=5.6Hz, 2H), 3.13(m, 4H), 2.71(m, 6H), 1.62(s, 9H).
13C-NMR(CDCl3, i400): : 156.44, 144.02, 141.58, 140.32, 137.37, 136.38, 120.60, 111.90, 110.74, 106.2, 64.73, 64.29, 63.91, 57.57, 53.01, 50.48, 40.53, 27.84.
실시예 9
4-{3-[2-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-일옥시)에틸아미노]-프로필아미노}-2H-피리다진-3-온의 제조
4-(3-{벤질-[2-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-일옥시)에틸아미노]프로필아미노}-5-클로로-2H-피리다진-3-온 12.52g(0.027mol), 메탄올 420cm3, 수산화나트륨 1.2g(0.03mol) 및 Pd 8%, C 28% 및 H20 64%로 이루어진 탄소상 팔라듐 촉매 12.5g를 오토클레이브로 옮긴다. 반응 혼합물을 실온에서 10atm의 수소압하에 48시간 동안 교반한다. 이어서, 과량의 수소를 오토클레이브로부터 배출시키고, 반응혼합물을 여과하고, 촉매를 매회 물 100cm3를 사용하여 3회 세척한다. 여액을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 용리제로서 디클로로메탄과 메탄올의 4:1 혼합물을 사용하여 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피한다. 활성 물질을 함유하는 분획을 합하여, 증발시키고, 잔류물을 디이소프로필 에테르에 현탁시킨다. 수득된 결정을 여과한다.
이렇게 하여, 표제 화합물 5.92g(63.4%)을 수득한다. 융점: 118-120℃.
IR(KBr): 3289, 1646, 16136, 1112.
1H-NMR(DMSO-d6, i400): 12.50(b, 1H), 7.55(d, J=4.9Hz, 1H), 6.79(bt, J=5.9Hz, 1H), 6.74(~t, J=8.2Hz, 1H), 6.60(dd, Jl=1.4Hz, J2=8.2Hz, 1H), 6.53(dd, Jl=1.5Hz, J2=8.2Hz, 1H), 6.09(d, J=4.9Hz, 1H), 4.22(s, 4H), 4.18(t, J=5.4Hz, 2H), 3.21(~q, J=6.3Hz, 2H), 3.16(t, J=5.4Hz, 2H), 2.92(t, J=7.3Hz, 2H), 1.87(~qn, J=7.1Hz, 2H).
표제 화합물의 하이드로클로라이드
융점: 203-204℃.
C17H23ClN404(382.85)에 대한 원소 분석:
계산치: C 53.23%, H 6.06%, Cl 9.26%, N 14.63%;
실측치: C 53.26%, H 6.05%, Cl 9.14%, N 19.41%.
1H-NMR(DMSO-d6, i400): 12.50(b, 1H), 7.55(d, J=4.9Hz, 1H), 6.79(bt,J=5.9Hz, 1H), 6.74(~t, J=8.2Hz, 1H), 6.60(dd, J1=1.4Hz, J2=8.2Hz, 1H), 6.53(dd, J1=1.5Hz, J2=8.2Hz, 1H), 6.09(d, J=4.9Hz, 1H), 4.22(s, 4H), 4.18(t, J=5.4Hz, 2H), 3.21(~q, J=6.3Hz, 2H), 3.16(t, J=5.4Hz, 2H), 2.92(t, J=7.3Hz, 2H), 1.87(~qn, J=7.1Hz, 2H).
실시예 10
5-{2-[4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-에틸아미노}-2H-피리다진-3-온의 제조
4-클로로-5-{2-[4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)피페라진-1-일]에틸아미노}-2H-피리다진-3-온 3.9g(0.01mol), 메탄올과 증류수의 9:1 혼합물 400cm3, 수산화나트륨 0.45g(0.0112mol)및 Pd 8%, C 28% 및 H20 64%로 이루어진 탄소상 팔라듐 촉매 4g을 오토클레이브로 옮긴다. 반응 혼합물을 실온에서 10atm의 수소압하에 3시간 동안 교반한다. 이어서, 과량의 수소를 오토클레이브로부터 배출시키고, 반응 혼합물을 환류 온도로 가열하고, 이 온도에서 5분 동안 교반한 다음, 가온된 상태로 여과하고, 촉매를 매회 메탄올과 디클로로메탄의 1:1 혼합물 33cm3를 사용하여 3회 세척한다. 합해진 여액을 30cm3의 용적으로 증발시키고, 수득된 용액을 빙수로 냉각하면서 30분 동안 교반하고, 수득된 결정을 여과한 다음, 냉각시킨 메탄올 10cm3로 세척한다. 생성물을 진공하에 3시간 동안 오산화인상에서 140℃에서 건조시킨다.
이렇게 하여, 표제 화합물 2.92g(81.7%)을 수득한다. 융점: 244-246℃.
C18H23N5O3(357.42)에 대한 원소 분석:
계산치: C 60.49%, H 6.49%, N 19.59%;
실측치: C 60.33%, H 6.44%, N 19.46%.
IR(KBr): 3325, 3277, 1612.
1H-NMR(CDCl3, i400): 11.85(bs, 1H), 7.44(d, J=2.1Hz, 1H), 6.80(bt, 1H), 6.66(~t, J=8.1Hz, 1H), 6.44(d, J=8.2Hz, 1H), 6.41(d, J=8.1Hz, 1H), 5.35(~s, 1H), 4.16(m, 2H), 3.08(~q, J=5.4Hz, 2H), 2.92(m, 4H), 2.51(m, 6H).
13C-NMR(CDCl3, i400): 162.31, 149.38, 143.99, 141.75, 136.34, 131.65, 120.48, 111.19, 110.33, 94.32, 63.98, 63.88, 55.91, 53.13, 50.16, 39.15.
표제 화합물의 하이드로클로라이드
IR(KBr): 3250, 2591, 1085.
1H-NMR(DMSO-d6, i400): 12.04(bs, 1H), 11.33(bs, 1H), 7.49(m, 1H), 6.76(t, J=8.1Hz, 1H), 6.58(dd, J1=1.2Hz, J2=8.2Hz, 1H), 6.52(dd, Jl=l.lHz, J2=7.9Hz, 1H), 5.62(d, J=2.3Hz, 1H), 4.25(m, 2H), 4.23(m, 2H), 3.7-3. 0(m, 12H)
13C-NMR(DMSO-d6, i400): 162.31, 148.86, 144.15, 140.02, 136.30, 131.55,120.65, 112.14, 110.59, 95.44, 64.12, 63.92, 53.29, 51.42, 47.06, 36.19.
실시예 11
5-{2-[4-(7-클로로-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]에틸아미노}-2H-피리다진-3-온의 제조
1-(7-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)피페라진 3.24g(0.0127mol), 디메틸포름아미드 5cm3, 트리에틸아민 3.6cm3, 5-(2-클로로에틸아미노)-2H-피리다진-3-온 하이드로클로라이드 1.82g(0.0086mol)의 혼합물을 환류 온도에서 2시간 동안 교반한다. 이 반응 혼합물에, 물 50cm3중의 탄산수소나트륨 3.17g의 용액을 적가한다. 물의 존재로 인해, 오일이 분리된다. 물을 오일로부터 따라버리고, 디클로로-메탄 30cm3을 잔류물에 가한다. 교반하에 분리되는 결정을 여과한다.
이렇게 하여, 표제 화합물 1.35g(27.2%)을 수득한다. 융점: 115-117℃.
C18H22ClN503(391.86)에 대한 원소 분석:
계산치: H 5.66%, Cl 9.05%, N 17.87% ;
실측치: H 5.68%, Cl 9.14%, N 17.23%.
IR(KBr): 3266, 1616, 1066, 1005.
1H-NMR(DMSO-d6, i400): 11.89(bs, 1H), 7.50(d, J=2.4Hz, 1H), 6.90(b, 1H), 6.58(d, J=2.4Hz, 1H), 6.45(d, J=2.4Hz, 1H), 5.40(d, J=1.70Hz, 1H),4.24(~s, 4H), 3.14(q, J=5.1Hz, 2H), 3.00(m, 4H), 2.57(m, 6H).
13C-NMR(DMSO-d6, i400): 162.32, 149.38, 144.45, 142.61, 135.14, 131.66, 124.32, 110.69, 110.44, 94.33, 64.12, 63.96, 55.80, 52.92, 49.82, 39.08.
실시예 12
5-{3-[4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)피페라진-1-일]-프로필아미노}-2H-피리다진-3-온의 제조
4-클로로-5-{3-[4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)피페라진-1-일]프로필아미노}-2H-피리다진-3-온 2.94g(0.007mol), 메탄올과 물의 9:1 혼합물 300cm3, 및 Pd 8%, C 28% 및 H20 64%로 이루어진 탄소상 팔라듐 촉매 3g을 버블링 장치에 연결된 환류 응축기가 장착된 1000cm3용적의 장치로 이송한다. 하이드라진 수화물 1.5cm3를 반응 혼합물에 적가한 다음, 이를 환류 온도에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 여과하고, 촉매를 메탄올과 디클로로메탄의 1:1 혼합물 33cm3를 사용하여 3회 세척한다. 합해진 여액을 증발시키고, 잔류물을 2-프로판올과 물의 1:1 혼합물 90cm3에 가열하에 용해시킨 다음, 용액을 여과하고, 여액을 원래 용적의 절반으로 증발시킨다. 냉각후, 분리된 결정을 빙수로 냉각하면서 추가 30분 동안 교반하고, 여과하고, 디에틸 에테르로 세척한다. 생성물을 진공하에 3시간 동안 오산화인상에서 60℃에서 건조시킨다.
이렇게 하여, 표제 화합물 2.16g(83.1%)을 수득한다. 융점: 158-160℃.
C19H25N5O3(371.44)에 대한 원소 분석:
계산치: C 61.44%, H 6.78%, N 18.85% ;
실측치: C 60.98%, H 6.75%, N 18.61%.
IR(KBr): 3315, 1614, 1275, 1105.
1H-NMR(DMSO-d6, i400): 11.89(bs, 1H), 7.42(d, J=2.4Hz, 1H), 6.99(bt, J=5.2Hz, 1H), 6.71(~t, J=8.1Hz, 1H), 6.49(dd, J1=1.3Hz, J2=8.2Hz, 1H), 6.46(dd, J1=1.3Hz, J2=8.1Hz, 1H), 5.37(d, J=2.2Hz, 1H), 4.23(m, 2H), 4.20(m, 2H), 3.03(~q, J=5.7Hz, 2H), 2.97(m, 4H), 2.51(m, 4H), 2.40(t, J=6.8Hz, 2H), 1.70(qn, J=6.8Hz, 2H).
13C-NMR(CDCl3, i400) : 162.32, 149.46, 143.99, 141.77, 136.33, 131.57, 120.47, 111.17, 110.34, 94.07, 63.98, 63.88, 55.43, 53.14, 50.25, 39.07.
실시예 13
5-{2-[2-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-일옥시)에틸아미노)-에틸아미노)-2H-피리다진-3-온의 제조
5-{2-[벤질-[2-(2,3-디하이드로벤조-[1,4]디옥신-5-일옥시)에틸]아미노)에틸아미노}-4-클로로-2H-피리다진-3-온 3.4g(0.0075mol) 에탄올과 물 70cm3의 혼합물170cm3, 및 Pd 8%, C 28% 및 H20 64%로 이루어진 탄소상 팔라듐 촉매 3.4g을 버블링 장치에 연결된 환류 응축기가 장착된 500cm3용적의 장치로 이송한다. 하이드라진 수화물 6.8cm3를 반응 혼합물에 적가한 다음, 이를 실온에서 1시간 동안 및 환류 온도에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 여과하고, 촉매를 메탄올과 디클로로메탄의 1:1 혼합물 33cm3를 사용하여 3회 세척한다. 합해진 여액을 20cm3용적으로 증발시키고, 잔류물을 냉각하고, 형성된 결정을 물로 냉각하면서 추가 30분 동안 교반하고, 여과하고, 디에틸 에테르로 세척한다. 미정제 생성물을 아세토니트릴로부터 재결정화한다.
이렇게 하여, 표제 화합물 2.26g(83.1%)을 수득한다. 융점: 81-83℃.
C16H20N404(332.36)에 대한 원소 분석:
계산치: C 57.82%, H 6.07%, N 16.86% ;
실측치: C 57.70%, H 6.08%, N 16.78%.
IR(KBr): 3248, 3060, 1616, 1110.
1H-NMR(DMSO-d6, i400): 11.91(bs, 1H), 7.46(d, J=2.5Hz, 1H), 6.93(bt, J=5.3Hz, 1H), 6.71(~t, J=8.2Hz, 1H), 6.55(dd, Jl=1.4Hz, J2=8.2Hz, 1H), 6.47(dd, J1=1.4Hz, J2=8.2Hz, 1H), 5.41(d, J=2.6Hz, 1H), 4.21(s, 4H), 3.99(t, J=5.7Hz, 2H), 3.09(~q, J=5.9Hz, 2H), 2.89(t, J=5.6Hz, 2H), 2.77(t, J=6.2Hz,2H), 1.97(b, 1H).
13C-NMR(DMSO-d6, i400): 162.39, 149.54, 148.25, 144.23, 133.72, 131.69, 120.06, 109.97, 106.21, 94.20, 68.82, 64.04, 63.92, 48.21, 47.36, 41.95.
실시예 14
5-{2-[4-(2,3-디하이드로-l,4-벤조디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-에틸아미노}-2-메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
1-(2,3-디하이드로벤조-[1,4]디옥신-5-일)-피페라진 3.19g(0.0145mol), 아세토니트릴 80cm3, 탄산칼륨 5.32g(0.038mol), 요오드화 칼륨 0.3g 및 5-(2-클로로-에틸아미노)-2-메틸-2H-피리다진-3-온 하이드로클로라이드 2.88g(0.0129mol)의 혼합물을 환류 온도에서 48시간 동안 교반한다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과한다. 여과된 물질을 물 100cm3및 디클로로메탄 100cm3에 용해시키고, 유기상을 분리하고, 수성상을 매회 디클로로메탄 50cm3을 사용하여 3회 추출한다. 합해진 유기상을 염화나트륨으로 포화된 물 25cm3으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 아세토니트릴로부터 재결정화한다.
이렇게 하여, 표제 화합물 2.8g(58.6%)을 수득한다. 융점: 188-190℃.
C19H25N503(371. 44)에 대한 원소 분석:
계산치: C 61.44%, H 6.78%, N 18.85% ;
실측치: C 61.49%, H 6.76%, N 18.76%.
IR(KBr): 3281, 1614, 1277.
1H-NMR(DMSO-d6, i400): 7.52(d, J=2.7Hz, 1H), 6.80(bt, 1H), 6.71(~t, J=8.1Hz, 1H), 6.47(m, 2H), 5.49(d, J=2.7Hz, 1H), 4.22(m, 2H), 4.20(m, 2H), 3.46(s, 3H), 3.13(~q, J=5.6Hz, 2H), 2.97(m, 4H), 2.55(m, 6H).
13C-NMR(DMSO-d6, i400): 161.03, 149.14, 143.99, 141.76, 136.33, 130.98, 120.47, 111.18, 110.32, 94.37, 63.97, 63.87, 55.94, 53.13, 50.18, 39.28, 38.30.
실시예 15
5-({2-[4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-l-일]-에틸}-메틸-아미노)-2H-피리다진-3-온-하이드로클로라이드-일수화물의 제조
압력에 영향을 받지 않는(pressure-proof) 수소화장치내에 4-클로로-5-({2-[4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-에틸}-메틸-아미노)-2H-피리다진-3-온 0.8g(0.002mol), 메탄올 20cm3및 팔라듐 활성탄 촉매(8% Pd, 28% C, 64% H20) 0.8g을 넣는다. 반응 혼합물을 실온에서 10atm의 수소압하에 2시간 동안 교반한다. 수소를 방출하고, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시킨다. 잔류물에 톨루엔 10cm3을 가하고 혼합물을 진공하에 증류시킨다. 잔류물을 디이소프로필 에테르 10ml에 현탁시킨다. 결정을 여과한다. 미정제 생성물을 아세토니트릴과 물의 9:1 혼합물로부터 재결정화한다.
이렇게 하여, 표제 화합물 0.62g(73.8%)을 수득한다. 융점: 234-236℃.
C19H28ClN504(425.92)에 대한 원소 분석:
계산치: C 53.58%, H 6.63%, Cl 8.32%, N 16.44%
실측치: C 53.06%, H 6.39 Cl 8.20%, N 16.23%.
IR(KBr): 3389, 2414, 1653, 1600, 1473.
1H-NMR(DMSO-d6, i400): 12.23(bs, 1H), 11.41(b, 1H), 7.91(d, J=2.7Hz, 1H), 6.76(~t, J=8.1Hz, 1H), 6.58(dd, J=1.2Hz, J2=8.2Hz, 1H), 6.52(dd, J1=1. 2Hz, J2=8.1Hz, 1H), 6.64(~s, 1H), 4.25(m, 2H), 4.23(m, 2H), 3.89(m, 2H), 3.52(m, 4H), 3.4-3.0(m, 6H), 2.98(s, 3H).
13C-NMR(DMSO-d6, i400): 161.82, 149.04, 144.14, 139.98, 136.28, 128.75, 120.62, 112.11, 110.60, 98.22, 64.10, 63.90, 51.47, 51.16, 47.09, 45.21, 37.61.
실시예 16
5-(2-(4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-l-일]-에틸-메틸-아미노)-2-메틸-2H-피리다진-3-온-하이드로클로라이드의 제조
압력에 영향을 받지 않는 수소화장치내에 4-클로로-5-({2-[4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-에틸}-메틸-아미노)-2-메틸-2H-피리다진-3-온 4.0g(0.0095mol), 메탄올 300cm3및 팔라듐 활성탄 촉매(8% Pd, 28% C, 64% H20) 4.0g을 넣는다. 반응 혼합물을 실온에서 10atm의 수소압하에 3시간 동안 교반한다. 수소를 방출하고, 반응 혼합물을 여과하고, 촉매를 매회 메탄올 50cm3로 4회 세척하고 모 라이(lye)를 증발시킨다. 잔류물에 톨루엔 30ml를 가하고 용매를 진공하에 증류시킨다. 잔류물을 디이소프로필 에테르에 현탁시키고, 침전된 결정을 여과하고, 미정제 생성물을 아세토니트릴과 물의 9:1 혼합물에 환류하에 용해시키고, 여과하고, 여액을 용적의 반으로 증발시킨다. 잔류하는 모 라이를 냉각하고 교반한다. 침전된 결정을 여과한다.
이렇게 하여, 표제 화합물 3.02g(75.5%)을 수득한다. 융점: 249-251℃
C20H28ClN503(421.93)에 대한 원소 분석:
계산치: C 56.93%, H 6.69%, Cl 8.40%, N 16.60%
실측치: C 56.55%, H 6.39%, Cl 8.72%, N 16.48%.
IR(KBr): 2345, 1637, 1596, 1477, 1088.
1H-NMR(DMSO-d6, g200): 11.25(b, 1H), 7.94(d, J=2.7Hz 1H), 6.77(~t, J=8.1Hz, 1H), 6.55(m, 2H), 5.76(d, J=2.7Hz, 1H), 4.24(s, 4H), 3.88(m, 2H), 3.7-2.9(m, 10H), 3.53(s, 3H), 2.98(s, 3H).
13C-NMR(DMSO-d6, i400): 160.46, 148.76, 144.10, 139.89, 136.25, 128.15, 120.53, 112.02, 110.55, 98.13, 64.04, 63.84, 51.48, 47.03. 45.17, 37.52.
실시예 17
4-클로로-5-({2-[4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-l-일]-에틸}-메틸-아미노)-2-메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
1-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진 7.48g(0.034mol), 탄산나트륨 7.1g(0.066mol), 요오드화나트륨 1.13g(0.0075mol), 5-(2-클로로-에틸아미노)-4-클로로-2-메틸-2H-피리다진-3-온 7.23g(0.031mol) 및 디메틸 포름아미드 42cm3를 혼합한다. 반응 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 교반한 후, 물 270cm3를 적가하고 수성상을 매회 에틸 아세테이트 100ml로 3회 추출한다. 합해진 유기상을 매회 물 100ml로 2회 및 포화 염화나트륨 수용액 50ml로 2회 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시킨 다음, 여과한다. 유기상을 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트와 n-헥산의 혼합물에 현탁시킨다. 결정을 여과하고 건조시킨다. 미정제 생성물을 2-프로판올로부터 재결정화한다.
이렇게 하여, 표제 화합물 7.67g(59.0%)을 수득한다. 융점: 114-116℃.
C20H26ClN503(419.91)에 대한 원소 분석:
계산치: C 57.21%, H 6.24%, Cl 8.44%, N 16.68%
실측치: C 57.05%, H 6.21%, Cl 8.33%, N 16.47%.
IR(KBr): 1642, 1591, 1473, 998.
1H-NMR(DMSO-d6, i400): 7.88(s, 1H), 6.70,(~t, J=8.1Hz, 1H), 6.48(dd, J1=1.4Hz, J2=8.2Hz, 1H), 6.39(dd, J1=1.4Hz, J2=8.0Hz, 1H), 4.21(m, 2H), 4.20(m, 2H), 3.59(s, 3H), 3.59(t, 2H), 3.06(s, 3H), 2.82(m,4H), 2.56(t, J=6.3Hz, 2H), 2.50(m).
13C-NMR(DMSO-d6, i400): 157.74, 148.29, 143.98, 141.68, 136.31, 131.45, 120.45, 111.19, 111.01, 110.21, 63.95, 63.85, 55.15, 53.05, 50.28, 50.03, 39.81, 39.7.
실시예 18
5-(2-{벤질-[2-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-일-옥시)-에틸]-아미노}-에틸-아미노)-4-클로로-2-메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
벤질-[2-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-일-옥시)-에틸]-아민 4.95g(0.017mol), 탄산나트륨 4.68g(0.044mol), 요오드화나트륨 0.73g(0.0047mol), 5-(2-클로로-에틸-아미노)-4-클로로-2-메틸-2H-피리다진-3-온 4.68g(0.021mol) 및 디메틸 포름아미드 26cm3의 혼합물을 110℃에서 5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에, 물 200cm3를 적가하고 수성상을 매회 디클로로메탄 100cm3로 4회 추출한다. 합해진 유기상을 연속적으로 매회 물 100cm3로 2회 및 포화 염화나트륨 용액 50cm3로2회 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시킨 다음, 여과한다. 유기상을 증발시킨다. 잔류물을 클로로포름과 메탄올의 79:1의 혼합물로 용리시키면서 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제한다.
이렇게 하여, 표제 화합물 2.76g(34.5%)을 수득한다. 융점: 78-80℃.
IR(KBr): 3381, 3364, 1613, 1113.
1H-NMR(DMSO-d6, i400): 7.39(s, 1H), 7.33(m, 2H), 7.28(m, 2H), 7.23(m, 1H), 6.73(~t, J=8.3Hz, 1H), 6.53(dd, J1=1.4Hz, J2=8.3Hz, 1H), 6.42(dd, J1=1. 3Hz, J2=8.2Hz, 1H), 5.55(bt, 1H), 4.23(m, 4H), 4.09(t, J=5.5Hz, 2H), 3.75(s, 2H), 3.72(s, 3H), 3.32(~q, J=5.6Hz, 2H), 3.02(t, J=5.5Hz, 2H), 2.88(t,J=5. 8Hz, 2H).
13C-NMR(DMSO-d6, i400): 157.80, 148.00, 144.37, 143.98, 138.55, 133.55, 128.80, 128.49, 127.36, 125.47, 120.15, 10.40, 107.29, 105.32, 67.44, 64.36, 64.13, 59.65, 52.79, 52.64, 40.21, 40.08.
실시예 19
5-{2-[2-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-일-옥시)-에틸-아미노]-에틸-아미노}-2-메틸-2H-피리다진-3-온-하이드로클로라이드의 제조
수소화 장치내에 5-(2-{벤질-[2-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-일-옥시)-에틸]-아미노}-에틸-아미노)-4-클로로-2-메틸-2H-피리다진-3-온1.75g(0.0037mol), 에탄올 50cm3, 물 5cm3및 팔라듐 활성탄 촉매(8% Pd, 28% C, 64% H20) 3.5g을 넣는다. 반응 혼합물에 실온에서 하이드라진 수화물 6cm3을 적가하고 온도를 비점으로 상승시킨다. 반응 혼합물을 30분 동안 환류하고, 여과한 다음, 촉매를 매회 에탄올 30cm3로 3회 세척하고 모 라이를 증발시킨다. 잔류물에 매회 톨루엔 30ml를 2회 가하고 혼합물을 진공하에 증발시킨다. 잔류물로부터 염화수소를 함유하는 이소프로판올을 사용하여 염을 형성시킨다.
이렇게 하여, 표제 화합물 1.2g(84.7%)을 수득한다. 융점: 218-219℃
IR(KBr): 3239, 2512, 1632, 1286, 1100.
1H-NMR(DMSO-d6, i400): 7.55(d, J=2.8Hz, 1H), 7.31(bt, J=5.6Hz, 1H), 6.81(~t, J=8.2Hz, 1H), 6.68(dd, J1=1.5Hz, J2=8.2Hz, 1H), 6.58(dd, J1=1.5Hz, J2=8.2Hz, 1H), 5.72(d, J=2.7Hz, 1H), 4.28(m, 6H), 3.54(s, 3H), 3.43(~q, J=6.0 Hz, 2H), 3.34(t, J=5.3Hz, 2H), 3.16(t, J=5.3Hz, 2H).
13C-NMR(DMSO-d6, i400): 160.97, 148.77, 147.44, 144.34, 133.98, 130.85, 120.05, 110.70, 107.09, 95.07, 65.84, 64.00, 46.51, 45.65, 39.7, 38.26.
Claims (21)
- 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염:상기 식에서,Rl은 수소 또는 탄소 원자가 1 내지 4개인 알킬이고;X 및 Y 중의 하나는 수소 또는 할로겐이고 다른 하나는 하기 화학식(II)의 기이다;상기 식에서,R2는 수소 또는 탄소 원자가 1 내지 4개인 알킬이고;n은 1, 2 또는 3이고;R3는 수소, 탄소 원자가 1 내지 4개인 알킬 또는 아릴-(C1-4알킬)이고;Z는 산소이거나, R3및 Z가 이들 사이에 위치한 기들과 함께 피페라진 고리를 형성하고;R4는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 탄소 원자가 1 내지 4개인 알콕시이다.
- 제 1항에 있어서, Rl이 수소 또는 메틸이고; X 및 Y 중의 하나가 수소 또는 염소이고 다른 하나가 화학식(II)의 기이고; R2가 수소 또는 메틸이고; n이 1, 2 또는 3이고; R3가 수소이고; Z가 산소이거나, R3및 Z가 이들 사이에 위치한 기들과 함께 피페라진 고리를 형성하고; R4가 수소 또는 염소임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염.
- 5-클로로-4-{4-[4-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-부틸아미노}-2H-피리다진-3-온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염.
- 4-클로로-5-{2-[4-(2,3-디하이드로-l,4-벤조디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-에틸아미노}-2-메틸-2H-피리다진-3-온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염.
- 4-클로로-5-{2-[4-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]에틸}메틸아미노-2H-피리다진-3-온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염.
- 4-{3-[2-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-일옥시)에틸아미노]-프로필아미노}-2H-피리다진-3-온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염.
- 5-{2-[4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-에틸아미노}-2H-피리다진-3-온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염.
- 5-{2-[4-(7-클로로-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]에틸아미노}-2H-피리다진-3-온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염.
- 5-{3-[4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)피페라진-1-일]-프로필아미노}-2H-피리다진-3-온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염.
- 5-{2-[2-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-일옥시)-에틸아미노)에틸아미노)-2H-피리다진-3-온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염.
- 5-{2-[4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-피페라진-1-일]에틸아미노}-2-메틸-2H-피리다진-3-온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염.
- 5-({2-[4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-l-일]-에틸}-메틸-아미노)-2H-피리다진-3-온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염.
- 5-(2-(4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일)-에틸-메틸-아미노)-2-메틸-2H-피리다진-3-온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염.
- 4-클로로-5-({2-[4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-에틸}-메틸-아미노)-2-메틸-2H-피리다진-3-온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염.
- 5-{2-[2-(2,3-디하이드로-벤조[l,4]디옥신-5-일-옥시)-에틸-아미노]-에틸-아미노}-2-메틸-2H-피리다진-3-온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염.
- a) 하기 화학식(III)의 화합물을 하기 화학식(IV)의 아민과 반응시켜 X가 수소 또는 할로겐이고, Y가 화학식(II)의 기이고, R2, R3, R4, Z 및 n이 하기에 정의한 바와 같은 화학식(I)의 화합물을 제조하거나;b) 하기 화학식(V)의 화합물을 하기 화학식(IV)의 아민과 반응시켜 Y가 수소 또는 할로겐이고, X가 화학식(II)의 기이고, R2, R3, R4, Z 및 n이 하기에 정의한 바와 같은 화학식(I)의 화합물을 제조하거나;c) 하기 화학식(VI)의 화합물을 하기 화학식(VII)의 화합물과 반응시켜 X가 수소 또는 할로겐이고, Y가 화학식(II)의 기이고, R2, R3, R4, Z 및 n이 하기에 정의한 바와 같으나, 단 R3이 Z 및 이들 사이의 기와 함께 피페라진 고리를 형성하지 않는 화학식(I)의 화합물을 제조하거나;d) 하기 화학식(VIII)의 화합물을 하기 화학식(VII)의 화합물과 반응시켜 Y가 수소 또는 할로겐이고, X가 화학식(II)의 기이고, R2, R3, R4, Z 및 n이 하기에 정의한 바와 같으나, 단 R3이 Z 및 이들 사이의 기와 함께 피페라진 고리를 형성하지 않는 화학식(I)의 화합물을 제조하거나;e) 하기 화학식(IX)의 디할로피리다지논 유도체를 하기 화학식(X)의 화합물과반응시켜 X가 할로겐이고 Y가 화학식(II)의 기이고/이거나, Y가 할로겐이고 X가 화학식(II)의 기이고, R1, R2, R3, R4, Z 및 n이 하기에 정의한 바와 같은 화학식(I)의 화합물을 제조하고;경우에 따라, 수득된 X 또는 Y가 할로겐인 화학식(I)의 치환된 알킬아미노피리다지논 유도체를 촉매적 탈할로겐화시켜 X가 수소이고 Y가 화학식(II)의 기이거나, X가 화학식(II)의 기이고 Y가 수소인 화학식(I)의 치환된 알킬아미노피리다지논 유도체 또는 이의 하이드로클로라이드 염을 수득하고/하거나;수득된 화학식(I)의 화합물을 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환시키거나 이의 산 부가염으로부터 화학식(I)의 화합물을 유리시킴을 포함하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염의 제조 방법.상기 식에서,Rl은 수소 또는 탄소 원자가 1 내지 4개인 알킬이고; X 및 Y 중의 하나는 수소 또는 할로겐이고 다른 하나는 화학식(II)의 기이고; R2는 수소 또는 탄소 원자가 1 내지 4개인 알킬이고; n은 1, 2 또는 3이고; R3는 수소, 탄소 원자가 1 내지 4개인 알킬 또는 아릴-(C1-4알킬)이고; Z는 산소이거나, R3및 Z가 이들 사이에 위치한 기들과 함께 피페라진 고리를 형성하고; R4는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 탄소 원자가 1 내지 4개인 알콕시이고,L1, L2및 L3은 각각 이탈기이고,화학식(IX)에서의 X 및 Y는 서로 독립적으로 할로겐이다.
- 활성 성분으로서 제 1항에 따른 하나 이상의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 적합한 비활성 약제학적 담체 및/또는 보조제와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
- 제 17항에 있어서, 활성 성분으로서 5-클로로-4-{4-[4-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-부틸아미노}-2H-피리다진-3-온;4-클로로-5-{2-[4-(2,3-디하이드로-l,4-벤조디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-에틸아미노}-2-메틸-2H-피리다진-3-온;4-클로로-5-{2-[4-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]에틸}메틸아미노-2H-피리다진-3-온;4-{3-[2-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-일옥시)에틸아미노]-프로필아미노}-2H-피리다진-3-온;5-{2-[4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-에틸아미노}-2H-피리다진-3-온;5-{2-[4-(7-클로로-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]에틸아미노}-2H-피리다진-3-온;5-{3-[4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)피페라진-1-일]-프로필아미노}-2H-피리다진-3-온;5-{2-[2-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-일옥시)에틸아미노)-에틸아미노)-2H-피리다진-3-온;5-{2-[4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-피페라진-1-일]에틸아미노}-2-메틸-2H-피리다진-3-온;5-({2-[4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-l-일]-에틸}-메틸-아미노)-2H-피리다진-3-온;5-(2-(4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일)-에틸-메틸-아미노)-2-메틸-2H-피리다진-3-온;4-클로로-5-({2-[4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-에틸}-메틸-아미노)-2-메틸-2H-피리다진-3-온;5-{2-[2-(2,3-디하이드로-벤조[l,4]디옥신-5-일-옥시)-에틸-아미노]-에틸-아미노}-2-메틸-2H-피리다진-3-온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 포함함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 하나 이상의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 적합한 비활성 약제학적 담체 및/또는 보조제와 혼합시키는 것을 포함하여, 제 17항에 따른 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
- 약제학적 활성 성분으로서의 제 1항에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염의 용도.
- 약제학적 유효량의 제 1항에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 불안 장애 및 인식 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 불안 장애 및 인식 장애를 치료하는 방법.
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2008
- 2008-05-26 HK HK08105825.2A patent/HK1115728A1/xx not_active IP Right Cessation
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| A201 | Request for examination | ||
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| GRNT | Written decision to grant | ||
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