EA007202B1 - Новые производные пиперидинилалкиламинопиридазинона, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции - Google Patents
Новые производные пиперидинилалкиламинопиридазинона, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции Download PDFInfo
- Publication number
- EA007202B1 EA007202B1 EA200401417A EA200401417A EA007202B1 EA 007202 B1 EA007202 B1 EA 007202B1 EA 200401417 A EA200401417 A EA 200401417A EA 200401417 A EA200401417 A EA 200401417A EA 007202 B1 EA007202 B1 EA 007202B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- general formula
- pharmaceutically acceptable
- acceptable acid
- acid addition
- piperidinylalkylaminopyridazinone
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 30
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 28
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 28
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 11
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- -1 4-fluoro-2-hydroxyphenyl Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 14
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical compound OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SOYYXYCRHNEBCJ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-(4-fluoro-2-hydroxybenzoyl)piperidin-1-yl]ethylamino]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound OC1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCN(CCNC2=CC(=O)NN=C2)CC1 SOYYXYCRHNEBCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052700 potassium Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 abstract description 5
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 9
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 description 5
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- KEIQPPQTKPFHLZ-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-4-yl-1,2-benzoxazole Chemical compound C1CNCCC1C1=NOC2=CC=CC=C12 KEIQPPQTKPFHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSBUHRJTFGPCPV-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[4-(4-fluoro-2-hydroxybenzoyl)piperidin-1-yl]ethylamino]-2-methylpyridazin-3-one Chemical compound O=C1N(C)N=CC(NCCN2CCC(CC2)C(=O)C=2C(=CC(F)=CC=2)O)=C1 FSBUHRJTFGPCPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCJRACIGPHNCTO-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[4-(4-fluoro-2-hydroxybenzoyl)piperidin-1-yl]propylamino]-2-methylpyridazin-3-one Chemical compound C1CC(C(=O)C=2C(=CC(F)=CC=2)O)CCN1C(C)CNC=1C=NN(C)C(=O)C=1 CCJRACIGPHNCTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MRMGJMGHPJZSAE-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-piperidin-4-yl-1,2-benzoxazole Chemical compound N=1OC2=CC(F)=CC=C2C=1C1CCNCC1 MRMGJMGHPJZSAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100348617 Candida albicans (strain SC5314 / ATCC MYA-2876) NIK1 gene Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 101100007329 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) COS1 gene Proteins 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYJMXMFZUFPWIK-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridazin-3-one Chemical compound CN1N=CC=CC1=O TYJMXMFZUFPWIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVDGPJGAIAOTFW-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoethylamino)-5-chloro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound ClC1=C(NCCBr)C=NNC1=O PVDGPJGAIAOTFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQCAYIPEZKIOBL-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethylamino)-1h-pyridazin-6-one;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCNC=1C=NNC(=O)C=1 QQCAYIPEZKIOBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBVIRPVLHKBPJU-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-(4-fluoro-2-hydroxybenzoyl)piperidin-1-yl]ethylamino]-1h-pyridazin-6-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OC1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCN(CCNC2=CC(=O)NN=C2)CC1 WBVIRPVLHKBPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOHRDJOYACSBMT-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethylamino]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound N=1OC2=CC(F)=CC=C2C=1C(CC1)CCN1CCNC=1C=NNC(=O)C=1 OOHRDJOYACSBMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQCYRSLFXXONOX-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-(2-chloroethylamino)-2-methylpyridazin-3-one Chemical compound CN1N=CC(NCCCl)=C(Cl)C1=O BQCYRSLFXXONOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDELOFKARZJZSN-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-(2-chloropropylamino)-2-methylpyridazin-3-one Chemical compound CC(Cl)CNC=1C=NN(C)C(=O)C=1Cl WDELOFKARZJZSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQNLTXZVZWVEDX-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethylamino]-2-methylpyridazin-3-one Chemical compound O=C1N(C)N=CC(NCCN2CCC(CC2)C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)=C1Cl BQNLTXZVZWVEDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMBSEQCUTARKOA-UHFFFAOYSA-N 5-(3-chloropropylamino)-2-methylpyridazin-3-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CN1N=CC(NCCCCl)=CC1=O YMBSEQCUTARKOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKYQEEUQAVTCFU-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethylamino]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound N=1OC2=CC(F)=CC=C2C=1C(CC1)CCN1CCNC=1C=NNC(=O)C=1Cl QKYQEEUQAVTCFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102100029721 DnaJ homolog subfamily B member 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000402754 Erythranthe moschata Species 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101000866018 Homo sapiens DnaJ homolog subfamily B member 1 Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N Meprobamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(N)=O NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004538 alprazolam Drugs 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 description 1
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004815 meprobamate Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 235000015067 sauces Nutrition 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым производным пиперидинилалкиламинопиридазинона общей формулы I, где R представляет собой водород или Салкил; один из Х и Y означает водород, а другой представляет собой группу общей формулы II, к их фармацевтически приемлемым солям присоединения кислоты, к способу их получения и к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения. Соединения общей формулы I проявляют анксиолитический эффект и полезны при лечении тревожных расстройств.
Description
Область изобретения
Изобретение относится к новым производным пиперидинилалкиламинопиридазинона, к способу их получения и к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения.
Новые соединения по изобретению проявляют анксиолитический эффект и полезны при лечении тревожных расстройств у человека.
Технические предпосылки изобретения
Исследования, направленные на разработку активных ингредиентов, пригодных для лечения тревожных состояний, составляют одну из важнейших областей фармацевтических исследований. Причина этого в том, что среди обычного населения тревожные состояния встречаются чрезвычайно часто. Согласно статистике ежегодно у 4-10% населения, а в соответствии с некоторыми оценками даже у 20% населения наблюдается заболеваемость тревожными состояниями [ Ас1 8йзеп, 1.М., Сиггеп! ТгепсЬ ίη Апхю1уйс Кезеагсй, 8спр, (1992) МагсИ].
Тревожное состояние представляет собой не отдельную нозологическую форму, а, вероятнее, общий термин, который охватывает группы психиатрических клинических картин (общее тревожное расстройство, паническое заболевание, компульсивное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство и т.д.). Пока наиболее приемлемой диагностической системой классификации анксиолитических клинических картин является система ϋ8Μ-ΐν, опубликованная Американским Психиатрическим Обществом.
Для лечения тревожных расстройств наиболее широко применяют соединения, имеющие бензодиазепиновую структуру, и соединения, не имеющие бензодиазепиновой структуры, но связывающиеся с ионным комплексом ГАМК-бензодиазепин-СГ (например, диазепам, алпразолам, мепробамат, клоназепам). Лечение анксиолитиками бензодиазепинового типа, однако, сопровождается некоторыми нежелательными побочными эффектами (например, седативным эффектом, миорелаксантным эффектом, зависимостью и т.д.). Указанные побочные эффекты оказывают вредное влияние на качество жизни пациентов. Кроме лекарств бензодиазепинового типа, только немногие другие активные ингредиенты имеются в продаже (например, буспирон), которые обеспечивают альтернативное лечение. В случае буспирона терапевтический эффект может быть достигнут только после лечения, продолжающегося в течение, по меньшей мере, 12-14 суток.
Нейролептические производные 3-(1-замещенный-4-пиперидинил)-1,2-бензоксазола описаны в 1. Меб. Сйет., 28 (6), 761-769 (1985). Антиаритмические производные 3(2Н)-пиридазинона известны из патента США 5395934.
Сущность изобретения
Целью настоящего изобретения является разработка анксиолитических активных ингредиентов, которые не имеют вышеупомянутых нежелательных побочных эффектов и эффективны даже после корот кого периода лечения.
Вышеуказанная цель достигнута посредством новых производных пиперидинилалкиламинопиридазинона общей формулы
(О по настоящему изобретению.
Изобретение относится к новым производным пиперидинилалкиламинопиридазинона общей фор мулы I, где
К представляет собой водород или С1_4алкил;
один из X и Υ означает водород, а другой представляет собой группу общей формулы
На1 означает галоген и η равно 1 или 2, и их фармацевтически приемлемым кислотным аддитивным солям.
Подробное описание изобретения
Определение терминов, используемых в данной заявке, приведено ниже.
Термин «С1_4алкил» относится к прямым или разветвленным насыщенным углеводородным группам, имеющим 1-4 атома углерода (например, к метилу, этилу, изопропилу, н-пропилу, н-бутилу, вторбутилу, изобутилу или трет-бутилу, предпочтительно к метилу).
Термин «галоген» означает фтор, хлор, бром и йод, предпочтительно фтор.
«Фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли соединений общей формулы I» могут быть образованы с неорганическими кислотами (например, с соляной кислотой, бромидом водорода,
- 1 007202 серной кислотой, фосфорной кислотой и т.д.) или с органическими кислотами (например, с муравьиной кислотой, уксусной кислотой, малеиновой кислотой, фумаровой кислотой, молочной кислотой, винной кислотой, янтарной кислотой, лимонной кислотой, бензолсульфоновой кислотой, паратолуолсульфоновой кислотой, метансульфоновой кислотой и т.д.). Фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли должны быть нетоксичными.
Согласно предпочтительному воплощению настоящего изобретения предложены производные пиперидинилалкиламинопиридазинона общей формулы I, где Υ представляет собой группу общей формулы II, X означает водород, а К, На1 и η являются такими, как определено выше.
Согласно особенно предпочтительному воплощению настоящего изобретения предложены производные пиперидинилалкиламинопиридазинона общей формулы I, где Υ представляет собой группу общей формулы II, X представляет собой водород, В представляет собой водород или метил, На1 представляет собой фтор и η равно 1 или 2.
Особенно предпочтительными представителями соединений по настоящему изобретению являются приведенные ниже производные:
5-{2-[4-[1 -(4-фтор-2-гидроксифенил)метаноил] пиперидин-1 -ил]этиламино } -2-метил-2Н-пиридазин-3 -он; 5-{2-[4-[1-(4-фтор-2-гидроксифенил)метаноил]пиперидин-1-ил]этиламино}-2Н-пиридазин-3-он;
- {2- [4-[ 1 -(4-фтор-2-гидроксифенил)метаноил]пиперидин-1 -ил] пропиламино } -2-метил-2Н-пиридазин-3-он и их фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли.
Согласно следующему аспекту настоящего изобретения предложен способ получения производных пиперидинилалкиламинопиридазинона общей формулы I и их фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей.
Производные пиперидинилалкиламинопиридазинона общей формулы I и их фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли могут быть получены следующим образом:
а) для получения соединений общей формулы I, где Υ означает группу общей формулы II, а X, К, η и На1 являются такими, как определено выше, производное бензизоксазолилпиперидинилалкиламинопиридазинона общей формулы I (где Υ означает группу общей формулы
На!
(III)
X означает водород или хлор, а К, На1 и η являются такими, как определено выше) подвергают каталитической гидрогенизации или
б) для получения соединений общей формулы I, где X означает группу общей формулы II, а Υ, К, На1 и η являются такими, как определено выше, производное бензизоксазолилпиперидинилалкиламинопиридазинона общей формулы I (где X означает группу общей формулы III, Υ означает водород или хлор, а К, На1 и η являются такими, как определено выше) подвергают каталитической гидрогенизации;
и, если желательно, превращают производное пиперидинилалкиламинопиридазинона общей формулы I, полученное таким образом, в его фармацевтически приемлемую кислотную аддитивную соль или высвобождают основание из его кислотной аддитивной соли.
Согласно способам а) и б) используют исходные вещества, соответствующие соединениям по изобретению общей формулы I, в которых один из X и Υ означает группу общей формулы III, а другой представляет собой водород или хлор, а К, На1 и η являются такими, как определено выше. Исходное вещество подвергают каталитической гидрогенизации. Эту реакцию осуществляют способами, которые сами по себе известны [см., например, МагсЬ. I.: Ас1\апссс1 Огдашс Сйеппзйу, Кеасйопз, тссЬатзт апс1 81гис1иге, 4ιΗ οάίΐίοη. Ιοίτη \УИсу & 8опз, Νο\ν Уогк, (1992)]. Можно применять катализаторы, обычно используемые в таких реакциях, например палладий, никель Ренея и т.д. Предпочтительно использовать палладий, в частности, на угольном носителе. В качестве источника водорода предпочтительно можно использовать газообразный водород, гидразин, гидрат гидразина, муравьиную кислоту, триалкиламмония формиат или алкилформиаты.
Каталитическую гидрогенизацию проводят в инертном растворителе. В качестве реакционной среды можно использовать протонные или апротонные растворители или их смеси. В качестве протонного растворителя можно использовать, например, алканолы, предпочтительно метанол, этанол или их смеси, а в качестве апротонного растворителя можно использовать, например, диоксан, дихлорметан и т.д.
Реакцию можно проводить в присутствии или в отсутствие агента, связывающего кислоту. Для этой цели можно использовать органические или неорганические основания (например, гидразин, метиламин, диизопропилэтиламин, гидроксид натрия, гидрокарбонат натрия и т.д.).
Каталитическую гидрогенизацию можно проводить при температуре между 0 и 150°С, предпочтительно при 20-100°С.
-2007202
Исходные вещества, представляющие собой бензизоксазолилпиперидинилалкиламинопиридазиноны, соответствующие общей формуле I, где X означает водород или хлор, а Υ означает группу общей формулы III, могут быть получены путем взаимодействия соответствующего алкиламинопиридазинона общей формулы
(где X представляет собой водород или хлор, Кип являются такими, как определено для общей формулы I, и Ζ представляет собой уходящую группу) с 6-галогено-3-пиперидин-4-ил-1,2-бензизоксазолом общей формулы
(где На1 представляет собой галоген). Подобным образом исходные вещества, представляющие собой бензизоксазолилпиперидинилалкиламинопиридазиноны, соответствующие общей формуле I, где Υ означает водород или хлор, а X означает группу общей формулы III, могут быть получены путем взаимодействия соответствующего алкиламинопиридазинона общей формулы
(где Υ означает водород или хлор, Кип являются такими, как определено для общей формулы I, и Ζ представляет собой уходящую группу) с 6-галогено-3-пиперидин-4-ил-1,2-бензизоксазолом общей формулы IV (где На1 представляет собой галоген).
Производные алкиламинопиридазинона общих формул V и VI, используемые в качестве исходных веществ, могут быть получены способом, раскрытым в РСТ/Ни98/00054.
6-Фтор-3-пиперидин-4-ил-1,2-бензизоксазол описан в I. Мед. СНет., 28 (6), 761-769 (1985).
Фармакологические эффекты производных пиперидинилалкиламинопиридазинона общей формулы I установлены в приведенных ниже тестах.
Анксиолитический эффект
Приподнятый плюс-лабиринт.
Тесты проводили, как описано Ρείίονν с соавторами [I. №иго8С1. ΜεΐΗοάδ, 14, 149 (1985)]. Для экспериментов использовали деревянный крест шириной 15 см с плечами длиной 100 см. Стороны и концы двух противоположных плеч креста были оборудованы стенками высотой 40 см, однако, плечи были открыты в центральную область 15 см х 15 см (закрытые плечи). Два других противоположных плеча не были окружены стенками (открытые плечи).
Для экспериментов использовали самцов крыс 8рга§ие-ОаМеу массой 200-220 г. Животных помещали в центральную область креста через 60 мин после обработки и наблюдали следующие четыре параметра в течение тестируемого времени 5 мин:
время, проведенное в открытых плечах, время, проведенное в закрытых плечах, число вхождений в открытые плечи, число вхождений в закрытые плечи.
Эффект выражали в виде процента увеличения либо времени (измеренного в секундах), проведенного в открытых плечах, либо числа вхождений в открытые плечи. МЭД (минимальную эффективную дозу) определяли для каждого соединения по времени, проведенному в открытых плечах. Результаты суммированы в табл. 1. Буспирон [8-[4-[4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил]бутил]-8-азаспиро[4,5]декан-
7,9-дион] использовали в качестве соединения сравнения.
Таблица 1
Приподнятый плюс-лабиринт у крыс
Соединение (пример №) | МЭД (мг/кг ро) |
1 | <0,03 |
2 | <0,3 |
3 | <0,3 |
Буспирон | 3,0 |
-3007202
Данные в табл. 1 показывают, что исследованные соединения по изобретению проявляют анксиолитический эффект на один или два порядка выше величины, чем эффект буспирона, широко применяемого в терапии.
Седативный эффект
Ингибирование спонтанной двигательной активности.
Воздействие на спонтанную двигательную активность исследовали согласно Вогзу с соавторами [Вогзу, 1. εί а1., Агсй. Ιηΐ. Рйаппасобуп., 124, 180-190 (1960)] в десятиканальном оборудовании Όεννδ с 1-1 животным в каждом канале. Животных помещали в это оборудование через 60 мин после обработки либо носителем, либо тестируемым соединением, и регистрировали в течение 30 мин прерывания потока инфракрасных лучей. На основании этих данных 50% ингибиторных доз (ГО50) определили с помощью регрессионного анализа. Полученные данные суммированы в табл. 2. Диазепам [7-хлор-1,3-дигидро-1метил-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он] использовали в качестве соединения сравнения.
Таблица 2
Ингибирование спонтанной двигательной активности у мышей
Соединение (пример №) | Ю50 (мг/кг ро) |
1 | >100 |
2 | >100 |
3 | >100 |
Диазепам | 7,0 |
Данные в табл. 2 показывают, что, в противоположность диазепаму, исследуемые соединения по изобретению не проявляют седативных эффектов даже в очень высокой дозе (100 мг/кг).
Таким образом, производные пиперидинилалкиламинопиридазинона общей формулы I проявляют значительную анксиолитическую активность без уменьшения бессонницы, обусловленной седативными побочными эффектами в терапевтическом интервале дозировки, следовательно, эти соединения могут иметь применение в терапии тревожных расстройств у человека.
Таким образом, соединения общей формулы I и их фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли могут применяться в качестве фармацевтически активных ингредиентов.
Согласно следующему аспекту настоящего изобретения предложены фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента производное пиперидинилалкиламинопиридазинона общей формулы I (где X, Υ, К, На1 и и являются такими, как определено выше) или его фармацевтически приемлемую кислотную аддитивную соль в смеси с обычным(и) носителем(ями).
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат, как правило, 0,1-95 мас.%, предпочтительно 1-50 мас.%, более предпочтительно 5-30 мас.% активного ингредиента по отношению к суммарной массе композиции.
Фармацевтические композиции по изобретению можно вводить перорально, парентерально, ректально, чрескожно либо их можно применять местно. Композиция может быть твердой или жидкой.
Твердые фармацевтические композиции, подходящие для перорального введения, могут представлять собой порошки, капсулы, таблетки, покрытые оболочкой таблетки, микрокапсулы и т.д. Такие композиции могут содержать связующие агенты (например, желатин, сорбит, поливинилпирролидон и т.д.), наполнители (например, лактозу, глюкозу, крахмал, фосфат кальция и т.д.), вспомогательные агенты таблетирования (например, стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль, диоксид кремния и т.д.), увлажняющие агенты (например, лаурилсульфат натрия и т.д.).
Жидкие композиции, подходящие для перорального введения, могут представлять собой растворы, суспензии или эмульсии. Такие композиции могут содержать, например, суспендирующие агенты (например, желатин, карбоксиметилцеллюлозу), эмульгаторы (например, сорбитана моноолеат и т.д.), растворители (например, воду, масла, глицерин, пропиленгликоль, этанол), консерванты (например, метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат и т.д.).
Фармацевтические композиции, подходящие для парентерального введения, как правило, представляют собой стерильные растворы активного ингредиента.
Указанные выше лекарственные формы, упомянутые для примера, а также другие лекарственные формы сами по себе известны [см. Кешш§1оп'8 Р11аппасеийса1 8с1епсе8, 18111 Εά., Маск РиЪНзЫи^ Со., ЕазЮп, и8А (1990)].
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат, как правило, стандартную дозу. Суточная дозировка для взрослых людей может составлять, как правило, 0,1-1000 мг/кг массы тела соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли. Указанную суточную дозу можно вводить в одной или более чем одной порции. Действительная суточная доза зависит от нескольких факторов и определяется врачом.
-4007202
Согласно следующему аспекту настоящего изобретения предложен способ получения фармацевтических композиций, при котором смешивают соединение общей формулы I или его фармацевтически приемлемую кислотную аддитивную соль с подходящими фармацевтическими носителями и/или вспомогательными агентами. Фармацевтические композиции готовят известными способами фармацевтической промышленности. Указанные способы раскрыты, например, в упомянутой выше ссылке Ветшдкоп'8 Рйагтасеийса1 8с1спсс5.
В качестве активного ингредиента можно предпочтительно использовать производные пиперидинилалкиламинопиридазинона общей формулы I, в которых
Υ означает группу общей формулы II;
Х представляет собой водород и
В, На1 и п являются такими, как определено выше.
В качестве активного ингредиента можно предпочтительно использовать производные пиперидинилалкиламинопиридазинона общей формулы I, в которых
Υ означает группу общей формулы II;
Х представляет собой водород;
В означает метил;
На1 означает фтор и п равно 1 или 2.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению особенно предпочтительно содержат 5-{2-[4-[1-(4-фтор-2-гидроксифенил)метаноил]пиперидин-1-ил]этиламино}-2-метил-2Н-пиридазин-3-он; 5-{2-[4-[1-(4-фтор-2-гидроксифенил)метаноил]пиперидин-1-ил]этиламино}-2Н-пиридазин-3-он;
5-{2-[4-[1-(4-фтор-2-гидроксифенил)метаноил]пиперидин-1-ил]пропиламино}-2-метил-2Н-пиридазин-3-он или их фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли в качестве активного ингредиента.
Согласно следующему аспекту настоящего изобретения предложено применение производного пиперидинилалкиламинопиридазинона общей формулы I (где X, Υ, В, п и На1 являются такими, как определено выше) или его фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли для производства анксиолитических фармацевтических композиций.
Согласно еще одному следующему аспекту настоящего изобретения предложен способ лечения тревожных расстройств у человека, при котором пациенту, нуждающемуся в таком лечении, вводят терапевтически эффективное количество производного пиперидинилалкиламинопиридазинона общей формулы I (где X, Υ, В, п и На1 являются такими, как определено выше) или его фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли.
Дополнительные детали настоящего изобретения приведены в представленных ниже примерах, не ограничивающих объем охраны изобретения.
Примеры
I. Исходные вещества.
А) 5-{2-[4-(6-Фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этиламино}-4-хлор-2-метил-2Н-пиридазин3-он.
Смешивают 1,9 г (8,6 ммоль) 4-хлор-5-(2-хлорэтиламино)-2-метил-2Н-пиридазин-3-она, 40 мл ацетонитрила, 2,07 г (9,4 ммоль) 6-фтор-3-пиперидин-4-ил-1,2-бензизоксазола, 2,36 г карбоната калия и 0,17 г йодида калия. Эту реакционную смесь нагревают до кипения в течение 24 ч, фильтруют над сульфатом магния, содержащим угольный слой, и органическую фазу выпаривают. Сырой продукт растворяют в этилацетате, промывают водой, органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают. Сырой продукт перекристаллизовывают из этилацетата. Таким образом, получают 2,8 г желаемого продукта. Выход: 80,5%. Т.пл.: 145-147°С.
Элементный анализ для формулы: С19Н21С1ГХ5О2 (405,86).
Вычислено: С 56,23%; Н 5,22%; N 17,26%; С1 8,74%.
Обнаружено: С 55,73%; Н 5,26%; N 16,98%; С1 8,98%.
ИК (КВг): 3278, 1635, 1616.
’Н-ЯМР (СОС13, 1400): 7,66 (άά, ^=5,1 Гц, 12=8,7 Гц, 1Н), 7,56 (8, 1Н), 7,25 (άά, ^=2,1 Гц, 12=8,5 Гц, 1Н), 7,07 (~ΐά, И=2,1 Гц, В=8,8 Гц, 1Н), 5,62 (Ы, 1Н), 3,76 (8, 3Н), 3,40 (~с[, 1=5,6 Гц, 2Н), 3,13 (т, 1Н), 3,04 (т, 2Н), 2,75 (ΐ, 1=6,0 Гц, 2Н), 2,32 (т, 2Н), 2,10 (т, 4Н).
13С-ЯМР (СОС13, 1400): 164,03 (ά, 1=250,6 Гц), 163,81 (ά, 1=13,4 Гц), 160,71, 157,75, 144,04, 125,62, 122,35 (ά, 1=11,1 Гц), 117,13, 112,39 (ά, 1=25,6 Гц), 107,40, 97,40 (ά, 1=27,1 Гц), 56,02, 52,92, 40,11, 39,23, 34,20, 30,48.
Б) 5-{2-[4-(6-Фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этиламино}-4-хлор-2Н-пиридазин-3-он.
Смешивают 5,6 г (22,2 ммоль) 5-(2-бромэтиламино)-4-хлор-2Н-пиридазин-3-она, 16 мл безводного диметилформамида, 5,62 г (25,5 ммоль) 6-фтор-3-пиперидин-4-ил-1,2-бензизоксазола, 8,85 мл триэтиламина и 0,44 г йодида калия. Эту реакционную смесь нагревают при 60°С в течение 2 ч, охлаждают до комнатной температуры и добавляют по каплям раствор 5,46 г карбоната натрия и 50 мл воды. Эту смесь перемешивают в течение получаса, суспензию фильтруют и фильтрованный продукт промывают 3 раза по 20 мл воды каждый раз. Полученный таким образом сырой продукт растворяют в 9:1 смеси ацетонит
- 5 007202 рила и воды при нагревании до кипения, фильтруют теплым и маточную жидкость выпаривают до одной трети ее объема. Полученную в результате маточную жидкость перемешивают при охлаждении водой, охлажденной льдом, в течение 2 ч. Выпавшие в осадок кристаллы фильтруют. Таким образом, получают 6,75 г желаемого соединения. Выход: 77,6%. Т.пл.: 229-231°С.
Элементный анализ для формулы: 018Η19ΟΕΝ5Θ2 (391,84).
Вычислено: С 55,18%; Н 4,89%; С1 9,05%; N 17,87%.
Обнаружено: С 54,79%; Н 4,94%; С1 8,75%; N 17,56%.
ИК (КВг): 3305, 3141, 1641, 1607.
Ή-ЯМР (ДМСО-ά, 1400): 12,58 (Ь8, 1Η), 7,96 (άά, ί1=5,3 Гц, 12=8,8 Гц, 1Η), 7,88 (δ, 1Η), 7,68 (άά, 11=2,1 Гц, 12=9,1 Гц, 1Η), 7,30 (~ΐά, Ιά=2,1 Гц, Д=9,1 Гц, 1Η), 6,42 (Ы, 1=5,9 Гц, 1Н), 3,47 (~с[, 1=6,1 Гц, 2Н), 3,15 (т, 1Η), 3,01 (т, 2Η), 2,57 (ΐ, 1=6,2 Гц, 2Η), 2,23 (т, 2Η), 2,02 (т, 2Η), 1,80 (т, 2Η).
13С-ЯМР (ДМСО-ά, 1400): 163,79 (ά, 1=248,0 Гц), 163,18 (ά, 1=14,1 Гц), 161,46, 157,98, 145,28, 128,09, 127,96, 123,90 (ά, 1=11,0 Гц), 123,80 (ά, 1=8,7 Гц), 117,37 (ά, 1=0,8 Гц), 112,72 (ά, 1=24,0 Гц), 112,66 (ά, 1=24,8 Гц), 104,40, 97,61 (ά, 1=27,1 Гц), 97,45 (ά, 1=27,5 Гц), 57,23, 57,40, 53,12, 39,70, 33,54, 33,44, 30,40.
В) 4-Хлор-5-{3-[4-(6-фτор-1,2-бензизоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропиламино}-2-меτил-2Η-пиридазин-3-он.
Смешивают 2,4 г (10 ммоль) 4-хлор-5-(2-хлорпропиламино)-2-метил-2Н-пиридазин-3-она, 40 мл ацетонитрила, 2,46 г (11 ммоль) 6-фтор-3-пиперидин-4-ил-1,2-бензизоксазола, 2,8 г карбоната калия и 0,18 г йодида калия. Эту реакционную смесь нагревают до кипения в течение 24 ч, охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Фильтрованный продукт суспендируют в 100 мл воды при перемешивании и фильтруют повторно. Сырой продукт перекристаллизовывают из ацетонитрила. Таким образом, получают 2,4 г желаемого продукта. Выход: 57,3%. Т.пл.: 200-202°С.
Элементный анализ для формулы: С20Н23С1Т^О2 (419,89).
Вычислено: С 57,21%; Н 5,52%; N 16,68%; С1 8,44%.
Обнаружено: С 56,78%; Н 5,48%; N 16,38%; С1 8,44%.
ИК (КВг): 3348, 1606.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб, 1400): 8,00 (άά, ί1=5,3 Гц, 12=8,7 Гц, 1Н), 7,91 (δ, 1Η), 7,68 (άά, ί1=2,1 Гц, 12=9,1 Гц, 1Н), 7,28 (~άΐ, Ιά=2,1 Гц, Д=9,0 Гц, 1Η), 6,94 (Ы, 1=5,7 Гц, 1Η), 3,58 (8, 3Н), 3,42 (~с[, 1=6,1 Гц, 2Н), 3,16 (т, 1Η), 3,00 (т, 2Η), 2,43 (ΐ, 1=6,3 Гц, 2Η), 2,07 (т, 4Η), 1,89 (т, 2Η), 1,74 (~с[п, 1=6,4 Гц, 2Η).
13С-ЯМР (ДМСО-ά, 1400): 163,81 (ά, 1=248,0 Гц), 163,15 (ά, 1=14,1 Гц), 161,56, 156,92, 144,84, 126,58, 123,89 (ά, 1=11,1 Гц), 117,44, 112,65 (ά, 1=25,2 Гц), 104,34, 97,27 (ά, 1=27,5 Гц), 56,07, 53,18, 41,66, 39,59, 33,52, 30,20, 26,08.
Г) 5-2-[4-(6-Фтор-1,2-бензизоксазол-3 -ил)пиперидин-1 -ил]этиламино }-2-метил-2Η-пиридазин-3 -он.
Смешивают 3,67 г (16,4 ммоль) гидрохлорида 5-(2-хлорэтиламино)-2-метил-2Η-пиридазин-3-она, 90 мл ацетонитрила, 4,05 г (18,4 ммоль) 6-фтор-3-пиперидин-4-ил-1,2-бензизоксазола, 6,84 г карбоната калия и 0,37 г йодида калия. Эту реакционную смесь перемешивают при нагревании до кипения в течение 24 ч, охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. К продукту добавляют 100 мл воды и водную фазу экстрагируют 5 раз по 50,0 мл дихлорметана каждый раз. Объединенные органические фазы промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют и органическую фазу выпаривают в вакууме. Остаток суспендируют в диэтиловом эфире и фильтруют. Сырой продукт перекристаллизовывают из ацетонитрила. Таким образом, получают 3,4 г желаемого соединения. Выход: 55,9%. Т.пл.: 200202°С.
Элементный анализ для формулы: С19Η22ΕN5О2 (371,42).
Вычислено: С 61,44%; Н 5,97%; N 18,86%.
Обнаружено: С 62,00%; Н 5,98%; N 18,84%.
ИК (КВг): 3261, 1620, 1571, 1114.
Ή-ЯМР (СОС13, 1400): 8,01 (άά, ф=5,4 Гц, 12=8,6 Гц, 1Н), 7,68 (άά, φ=2,1 Гц, 12=9,1 Гц, 1Η), 7,53 (δ, 1Η), 7,28 (άά, φ=2,1 Гц, Э2=8,5 Гц, 1Η), 6,80 (Ы, 1=5,9 Гц, 1Η), 5,51 (δ, 1Η), 3,47 (δ, 3Н), 3,16 (т, 1Η), 3,15 (т, 2Η), 3,01 (т, 2Η), 2,52 (т, 2Η), 2,19 (т, 2Η), 2,05 (т, 2Η), 1,84 (т, 2Η).
13С-ЯМР (ДМСО-ά, 1400): 163,80 (ά, 1=247,6 Гц), 163,16 (ά, 1=14,1 Гц), 161,52, 161,03, 149,17, 131,01, 123,95 (ά, 1=11,4 Гц), 117,44, 112,65 (ά, 1=25,2 Гц), 97,50 (ά, 1=27,5 Гц), 94,40, 56,11, 53,16, 39,49, 38,29, 33,54, 30,22.
Д) 5-{3-[4-(6-Фτор-1,2-бензизоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропиламино}-2-меτил-2Η-пиридазин-3-он.
Смешивают 4,12 г (17,3 ммоль) гидрохлорида 5-(3-хлорпропиламино)-2-метил-2Н-пиридазин-3-она, 100 мл ацетонитрила, 4,29 г (19,5 ммоль) 6-фтор-3-пиперидин-4-ил-1,2-бензизоксазола, 7,24 г карбоната калия и 0,39 г йодида калия. Эту реакционную смесь нагревают до кипения при перемешивании в течение 24 ч, охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. К продукту добавляют 100 мл воды и водную фазу экстрагируют 5 раз по 90,0 мл дихлорметана каждый раз. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают над безводным сульфатом магния и фильтруют через активированный уголь. Органический фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток сус
- 6 007202 пендируют в диэтиловом эфире и фильтруют. Сырой продукт перекристаллизовывают из ацетонитрила. Таким образом, получают 4,14 г желаемого соединения. Выход: 62,2%. Т.пл.: 163-165°С.
Элементный анализ для формулы: С20Н24РЛ5О2 (385,4).
Вычислено: С 62,32%; Н 6,28%; N 18,17%.
Обнаружено: С 62,18%; Н 6,27%; N 18,09%.
ИК (КВг): 3264, 1624, 1591, 1119.
’Н-ЯМР (СИС13, 1400): 7,71 (44, 11=5,0 Гц, 12=8,7 Гц, 1Н), 7,32 (8, 1Н), 7,26 (44, 11=2,1 Гц, 12=8,4 Гц, 1Н), 7,10 (41, 14=2,1 Гц, 11=8,8 Гц, 1Н), 6,48 (Ь, 1Н), 5,65 (4, 1=2,7 Гц, 1Н), 3,66 (8, 3Н), 3,22 (т, 5Н), 2,72 (т, 2Н), 2,42 (т, 2Н), 2,42 (т, 4Н), 1,93 (т, 2Н).
13С-ЯМР (ДМСО-46, 1400): 164,26 (4, 1=251,8 Гц), 164,00 (4, 1=13,7 Гц), 162,23, 160,42, 148,81, 130,69, 122,29 (4, 1=11,1 Гц), 117,22, 112,61 (4, 1=25,2 Гц), 97,52 (4, 1=26,7 Гц), 96,38, 57,21, 53,22, 42,31, 38,94, 33,70, 30,16, 23,92.
Е) 5-{2-[4-(6-Фтор-1,2-бензизоксазол-3 -ил)пиперидин-1 -ил] этиламино }-2Н-пиридазин-3-он.
Смешивают 2,72 г (12,9 ммоль) гидрохлорида 5-(2-хлорэтиламино)-2Н-пиридазин-3-она, 11 мл безводного диметилформамида, 5,0 г (22,7 ммоль) 6-фтор-3-пиперидин-4-ил-1,2-бензизоксазола, 6,3 мл триэтиламина и 0,21 г йодида калия. Эту реакционную смесь нагревают до кипения при перемешивании в течение 8 ч, охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. К маточной жидкости добавляют по каплям раствор 2,6 г гидрокарбоната натрия и 40 мл воды. Осадок фильтруют, суспендируют в 100 мл дихлорметана, перемешивают в течение 30 мин и фильтруют. Сырой продукт перекристаллизовывают из смеси 4:1 воды и ацетонитрила. Кристаллы отфильтровывают. Таким образом, получают 2,98 г желаемого соединения. Выход: 64,6%. Т.пл.: 97-99°С.
Элементный анализ для формулы: С18Н20Г^О2 (357,39).
Вычислено: С 60,49%; Н 5,64%; N 19,60%.
Обнаружено: С 59,97%; Н 5,74%; N 19,28%.
ИК (КВг): 3261, 1616, 1272, 1176.
’Н-ЯМР (ДМСО-4б, 1400): 11,92 (Ь8, 1Н), 8,00 (44, 11=5,0 Гц, 12=8,8 Гц, 1Н), 7,68 (44, 11=2,2 Гц, 12=9,2 Гц, 1Н), 7,52 (4, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,28 (14, 14=2,2 Гц, 11=9,0 Гц, 1Н), 6,84 (Ь1, 1=5,2 Гц, 1Н), 5,42 (4, 1=2,4 Гц, 1Н), 3,15 (т, 1Н), 3,01 (т, 2Н), 3,02 (т, 2Н), 2,56 (1, 1=6,5 Гц, 2Н), 2,20 (т, 2Н), 2,03 (т, 2Н), 1,87 (т, 2Н).
’3С-ЯМР (ДМСО-46, 1400): 163,80 (4, 1=248,0 Гц), 163,16 (4, 1=14,1 Гц), 162,34, 161,5, 149,43, 131,67, 123,93 (4, 1=11,4 Гц), 117,42, 112,64 (4, 1=25,2 Гц), 97,49 (4, 1=27,1 Гц), 94,36, 56,10, 57,40, 53,16, 39,37, 33,56, 30.22.
II. Конечные продукты.
Пример 1. 5-{2-[4-1-(4-Фтор-2-гидроксифенил)метаноил]пиперидин-1-ил]этиламино}-2-метил-2Нпиридазин-3 -он.
В герметичный аппарат гидрогенизации взвешивают 5,0 г (0,0123 моль) 5-{2-[4-(6-фтор-1,2бензизоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этиламино}-4-хлор-2-метил-2Н-пиридазин-3-она, 450 мл смеси растворителей (смесь 9:1 метанола и дистиллированной воды), 0,56 г (0,014 моль) гидроксида натрия и 10 г катализатора палладия на угле (состав: 8% палладия, 28% угля, 64% воды). Эту реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре при давлении водорода 10 атм в течение 16 ч. Непрореагировавший водород удаляют из аппарата, реакционную смесь нагревают до температуры образования флегмы и перемешивают при этой температуре в течение 5 мин. Смесь фильтруют горячей и катализатор палладий на угле промывают 3 раза по 33 мл смеси 1:1 метанола и дихлорметана каждый раз. Объединенные маточные жидкости выпаривают до 15 мл и перемешивают при охлаждении водой, охлажденной льдом, в течение получаса. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают. Сырой продукт перекристаллизовывают из 2-пропанола. Таким образом, получают 3,12 г желаемого соединения. Выход: 67,8%. Т.пл.: 200-202°С.
Элементный анализ для формулы: С’дН23Г^О3 (374,42).
Вычислено: С 60,55%; Н 6,19%; N 14,96%.
Обнаружено: С 60,89%; Н 5,89%; N 14,82%.
ИК (КВг): 3272, 1621, 1264, 986.
’Н-ЯМР (ДМСО-46, 1400): 8,02 (44, 1=6,8 Гц, 12=8,4 Гц, 1Н), 7,53 (4, 1=2,7 Гц, 1Н), 6,8 (т, 3Н), 5,49 (4, 1=2,6 Гц, 1Н), 3,47 (8, 3Н), 3,44 (т), 3,11 (~ς, 1=6,0 Гц, 2Н), 2,95 (т, 2Н), 2,51 (1, 1=6,4 Гц, 2Н), 2,12 (т, 2Н), 1,78 (т, 2Н), 1,64 (т, 2Н).
’3С-ЯМР (СОС13, 1400): 207,53, 166,36 (4, 1=253,4 Гц), 163,48 (4, 1=14,1 Гц), 161,04, 149,15, 133,65 (4, 1=11,4 Гц), 131,01, 117,13 (4, 1=2,3 Гц), 107,15 (4, 1=22,5 Гц), 104,47 (4, 1=23,7 Гц), 94,36, 56,05, 52,76, 43,82, 39,45, 38,29, 28,51.
Пример 2. Дигидрохлорид 5-{2-[4-[1-(4-фтор-2-гидроксифенил)метаноил]пиперидин-1-ил]этиламино }-2Н-пиридазин-3-она.
В герметичный аппарат для гидрогенизации взвешивают 3,5 г (0,009 моль) 5-{2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этиламино}-4-хлор-2Н-пиридазин-3-она, 350 мл смеси растворителей (смесь 1:1 метанола и дихлорметана), 0,4 г (0,01 моль) гидроксида натрия и 7 г катализатора палладия на угле (состав: 8% палладия, 28% угля, 64% воды). Эту реакционную смесь перемешивают при давлении
- 7 007202 водорода 10 атм в течение 16 ч. Водород удаляют из аппарата. Реакционную смесь нагревают до кипения и перемешивают при этой температуре в течение 5 мин. Смесь фильтруют горячей и катализатор промывают 5 раз по 350 мл смеси 1:1 метанола и дихлорметана каждый раз. Объединенные маточные жидкости выпаривают в вакууме. Сырой продукт растворяют в смеси 9:1 2-пропанола и воды при перемешивании и кипячении с обратным холодильником, фильтруют и фильтрат выпаривают до 100 мл. Смесь перемешивают при охлаждении водой, охлажденной льдом, в течение получаса. Выпавшие в осадок кристаллы фильтруют, суспендируют в смеси 9:1 2-пропанола и воды и суспензию подкисляют добавлением концентрированной водной соляной кислоты. К этой суспензии при кипячении с обратным холодильником добавляют смесь 9:1 2-пропанола и воды до получения прозрачного раствора. Этот раствор фильтруют теплым, фильтрат выпаривают до 15 мл, концентрат перемешивают при охлаждении водой, охлажденной льдом, и кристаллы отфильтровывают. Таким образом, получают 1,95 г желаемого соединения. Выход: 50,4%. Т.пл.: 267-269°С.
Элементный анализ для формулы: С^НгзСЬГТ^Оз (433,31).
Вычислено: С 49,89%; Н 5,35%; С1 16,36%; N 12,93%. Обнаружено: С 49,29%; Н 5,37%; С1 16,61%; N 12,60%. ИК (КВг): 3417, 3249, 3070, 1633.
'Η-ЯМР (ДМСО-с16, 1400): 13,04 (Ь, 1Н), 12,10 (Ь, 1Н), 11,04 (Ь, 1Н), 8,32 (Ь, 1Н), 7,96 (άφ 11=7,0 Гц, Ь=8,9 Гц, 1Н), 7,84 (~8, 1Н), 6,94 (άφ ф=2,6 Гц, 12=10,9 Гц, 1Н), 6,82 (~1ф .16=2,6 Гц, Л=8,6 Гц, 1Н), 6,05 (Ь), 5,96 (~8, 1Н), 3,73 (т, 1Н), 3,64 (т, 4Н), 3,16 (т, 2Н), 2,03 (т, 4Н).
Пример 3. 5-{2-[4-[ 1 -(4-Фтор-2-гидроксифенил)метаноил]пиперидин-1 -ил]пропиламино}-2-метил2Н-пиридазин-3-он.
В герметичный аппарат для гидрогенизации взвешивают 1,64 г (0,0039 моль) 5-{2-[4-(6-фтор-1,2бензизоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропиламино}-4-хлор-2-метил-2Н-пиридазин-3-она, 150 мл смеси растворителей (смесь 9:1 метанола и дистиллированной воды), 0,18 г (0,0456 моль) гидроксида натрия и 3,2 г катализатора палладия на угле (состав: 8% палладия, 28% угля и 64% воды). Эту реакционную смесь перемешивают при давлении водорода 10 атм в течение 24 ч. Реакционную смесь нагревают до температуры образования флегмы и перемешивают при этой температуре в течение 5 мин. Смесь фильтруют горячей и катализатор промывают 5 раз по 33 мл смеси 1:1 метанола и дихлорметана каждый раз. Объединенные маточные жидкости выпаривают. Выпавший в осадок сырой продукт перекристаллизуют из смеси ацетонитрила и воды. Таким образом, получают 1,12 г желаемого соединения. Выход: 73,8%. Т.пл.: 199-201°С.
Элементный анализ для формулы: СгоНгзНАОз (388,45).
Вычислено: С 61,84%; Н 6,49%; N 14,42%.
Обнаружено: С 61,29%; Н 6,14%; N 14,28%.
ИК (КВг): 3290, 1620, 1599, 1120.
'Η-ЯМР (ДМСО-с16, 1400): 8,01 (т, 1Н), 7,42 (б, 1=2,7 Гц, 1Н), 6,92 (Ы, 1=5,3 Гц, 1Н), 6,79 (т, 2Н), 5,46 (6, 1=2,7 Гц, 1Н), 3,46 (8, ЗН), 3,40 (т, 1Н), 3,02 (~ς, 1=6,3 Гц, 2Н), 2,89 (т, 2Н), 2,35 (1,1=6,8 Гц, 2Н), 2,03 (т, 2Н), 1,77 (т, 2Н), 1,67 (~ςη, 1=6,8 Гц, 2Н), 1,60 (т, 2Н).
Claims (12)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Производные пиперидинилалкиламинопиридазинона общей формулы (О где К представляет собой водород или Сх^алкил;один из X и Υ означает водород, а другой представляет собой группу общей формулы (II)На1 означает галоген и η равно 1 или 2, и их фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли.
- 2. Производные пиперидинилалкиламинопиридазинона общей формулы I по п.1, где Υ означает группу общей формулы II;X представляет собой водород иК, На1 и η являются такими, как определено в п.1,- 8 007202 и их фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли.
- 3. Производные пиперидинилалкиламинопиридазинона общей формулы I, гдеΥ означает группу общей формулы II;X представляет собой водород;К означает метил;На1 означает фтор и η равно 1 или 2, и их фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли.
- 4. Производные пиперидинилалкиламинопиридазинона общей формулы I по π. 1:
- 5-{2-[4-[1-(4-фтор-2-гидроксифенил)метаноил]пиперидин-1-ил]этиламино}-2-метил-2Н-пиридазин-3-он;5-{2-[4-[1-(4-фтор-2-гидроксифенил)метаноил]пиперидин-1-ил]этиламино}-2Н-пиридазин-3-он;5-{2-[4-[1-(4-фтор-2-гидроксифенил)метаноил]пиперидин-1-ил]пропиламино}-2-метил-2Нпир ид азин-3 -он и их фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли.5. Способ получения производных пиперидинилалкиламинопиридазинона общей формулы I, где Υ означает группу общей формулы II. а X. К. η и На1 являются такими, как определено в п.1, и их фарма- цевтически приемлемых кислотных аддитивных солей, характеризующийся тем, что производное бензизоксазолилпиперидинилалкиламинопиридазинона общей формулы I, где Υ означает группу общей формулыX означает водород или хлор, а К, На1 и η являются такими, как определено в п.1, подвергают каталитической гидрогенизации и, если желательно, превращают полученное производное пиперидинилалкиламинопиридазинона общей формулы I в его фармацевтически приемлемую кислотную аддитивную соль или высвобождают основание из его кислотной аддитивной соли.
- 6. Способ получения производных пиперидинилалкиламинопиридазинона общей формулы I, где X означает группу общей формулы II, а Υ, К, На1 и η являются такими, как определено в п.1, производное бензизоксазолилпиперидинилалкиламинопиридазинона общей формулы I, где X означает группу общей формулы III (III)Υ означает водород или хлор, а К, На1 и η являются такими, как определено в п.1, подвергают каталитической гидрогенизации и, если желательно, превращают полученное производное пиперидинилалкиламинопиридазинона общей формулы I в его фармацевтически приемлемую кислотную аддитивную соль или высвобождают основание из его кислотной аддитивной соли.
- 7. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента производное пиперидинилалкиламинопиридазинона общей формулы I, где X, Υ, К, На1 и η являются такими, как определено в π. 1, или его фармацевтически приемлемую кислотную аддитивную соль в смеси с обычным(и) носите лем(ями).
- 8. Фармацевтическая композиция по и.7, содержащая в качестве активного ингредиента производное пиперидинилалкиламинопиридазинона общей формулы I, где X, Υ, К, На1 и η являются такими, как определено в и.2, или его фармацевтически приемлемую кислотную аддитивную соль.
- 9. Фармацевтическая композиция по и.7, содержащая в качестве активного ингредиента производное пиперидинилалкиламинопиридазинона общей формулы I, где X, Υ, К, На1 и η являются такими, как определено в п.З, или его фармацевтически приемлемую кислотную аддитивную соль.
- 10. Фармацевтическая композиция по и.7, содержащая в качестве активного ингредиента следую щие соединения:5-{2-[4-[1-(4-фтор-2-гидроксифенил)метаноил]пиперидин-1-ил]этиламино}-2-метил-2Н-пиридазин-3-он;5-{2-[4-[1-(4-фтор-2-гидроксифенил)метаноил]пиперидин-1-ил]этиламино}-2Н-пиридазин-3-он;5-{2-[4-[1-(4-фтор-2-гидроксифенил)метаноил]пиперидин-1-ил]пропиламино}-2-метил-2Нпир ид азин-3 -он, или их фармацевтически приемлемую кислотную аддитивную соль.-9 007202
- 11. Способ лечения тревожных расстройств у человека, при котором пациенту, нуждающемуся в таком лечении, вводят терапевтически эффективное количество производного пиперидинилалкиламинопиридазинона общей формулы I, где X, Υ, Я, η и На1 являются такими, как определено в п.1, или его фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли.
- 12. Применение производного пиперидинилалкиламинопиридазинона общей формулы I, где X, Υ, Я, η и На1 являются такими, как определено в п.1, или его фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли для производства анксиолитических фармацевтических композиций.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU0201374A HU227255B1 (en) | 2002-04-26 | 2002-04-26 | Novel piperidine-alkyl-amino-pyridazine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and process for the preparation of the active ingredient |
PCT/HU2002/000171 WO2003091244A1 (en) | 2002-04-26 | 2002-12-28 | New piperidinyl-alkylamino-pyridazinone derivatives, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing said compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200401417A1 EA200401417A1 (ru) | 2005-04-28 |
EA007202B1 true EA007202B1 (ru) | 2006-08-25 |
Family
ID=89980388
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200401417A EA007202B1 (ru) | 2002-04-26 | 2002-12-28 | Новые производные пиперидинилалкиламинопиридазинона, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7183283B2 (ru) |
EP (1) | EP1501823B1 (ru) |
JP (1) | JP2005526113A (ru) |
KR (1) | KR20040104608A (ru) |
CN (1) | CN1289495C (ru) |
AT (1) | ATE312091T1 (ru) |
AU (1) | AU2002356351A1 (ru) |
BR (1) | BR0215672A (ru) |
CA (1) | CA2480293A1 (ru) |
CY (1) | CY1105422T1 (ru) |
CZ (1) | CZ20041085A3 (ru) |
DE (1) | DE60207895T2 (ru) |
DK (1) | DK1501823T3 (ru) |
EA (1) | EA007202B1 (ru) |
ES (1) | ES2254793T3 (ru) |
HK (1) | HK1075656A1 (ru) |
HU (1) | HU227255B1 (ru) |
MX (1) | MXPA04010411A (ru) |
NO (1) | NO20045124L (ru) |
NZ (1) | NZ536639A (ru) |
PL (1) | PL371520A1 (ru) |
SI (1) | SI1501823T1 (ru) |
SK (1) | SK50162004A3 (ru) |
WO (1) | WO2003091244A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200408849B (ru) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE102004010207A1 (de) * | 2004-03-02 | 2005-09-15 | Aventis Pharma S.A. | Neue 4-Benzimidazol-2-yl-pyridazin-3-on-Derivate |
HUP0600555A3 (en) * | 2006-07-03 | 2008-10-28 | Egis Gyogyszergyar Nyrt | Use of 4-chloro-5-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benz[d]izoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethylamino}2-methyl-3(2h)-piridazinon for the production of pharmaceutical compositions for influencing cognitive functions and causing neuroprotective effect |
US20100211495A1 (en) * | 2009-02-13 | 2010-08-19 | Bank Of America Corporation | Systems, methods and computer program products for improving foreign currency exchange in a comprehensive payment hub system |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU225955B1 (en) | 2001-07-26 | 2008-01-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Novel 2h-pyridazin-3-one derivatives, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them |
-
2002
- 2002-04-26 HU HU0201374A patent/HU227255B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-12-28 AU AU2002356351A patent/AU2002356351A1/en not_active Abandoned
- 2002-12-28 KR KR10-2004-7017067A patent/KR20040104608A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-12-28 SI SI200230281T patent/SI1501823T1/sl unknown
- 2002-12-28 PL PL02371520A patent/PL371520A1/xx unknown
- 2002-12-28 DK DK02807294T patent/DK1501823T3/da active
- 2002-12-28 US US10/508,676 patent/US7183283B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-28 EA EA200401417A patent/EA007202B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-12-28 ES ES02807294T patent/ES2254793T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-28 CN CNB028288165A patent/CN1289495C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-28 AT AT02807294T patent/ATE312091T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-12-28 SK SK5016-2004A patent/SK50162004A3/sk unknown
- 2002-12-28 NZ NZ536639A patent/NZ536639A/en unknown
- 2002-12-28 JP JP2003587802A patent/JP2005526113A/ja not_active Withdrawn
- 2002-12-28 DE DE60207895T patent/DE60207895T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-28 EP EP02807294A patent/EP1501823B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-28 ZA ZA200408849A patent/ZA200408849B/en unknown
- 2002-12-28 WO PCT/HU2002/000171 patent/WO2003091244A1/en active IP Right Grant
- 2002-12-28 CA CA002480293A patent/CA2480293A1/en not_active Abandoned
- 2002-12-28 BR BR0215672-5A patent/BR0215672A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-12-28 MX MXPA04010411A patent/MXPA04010411A/es unknown
- 2002-12-28 CZ CZ20041085A patent/CZ20041085A3/cs unknown
-
2004
- 2004-11-24 NO NO20045124A patent/NO20045124L/no not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-08-02 HK HK05106647A patent/HK1075656A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-03-01 CY CY20061100286T patent/CY1105422T1/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20040104608A (ko) | 2004-12-10 |
US20050215560A1 (en) | 2005-09-29 |
MXPA04010411A (es) | 2005-02-17 |
CA2480293A1 (en) | 2003-11-06 |
HU227255B1 (en) | 2010-12-28 |
SI1501823T1 (sl) | 2006-06-30 |
ATE312091T1 (de) | 2005-12-15 |
PL371520A1 (en) | 2005-06-27 |
ZA200408849B (en) | 2006-09-27 |
DE60207895D1 (de) | 2006-01-12 |
CN1289495C (zh) | 2006-12-13 |
AU2002356351A1 (en) | 2003-11-10 |
JP2005526113A (ja) | 2005-09-02 |
HK1075656A1 (en) | 2005-12-23 |
US7183283B2 (en) | 2007-02-27 |
ES2254793T3 (es) | 2006-06-16 |
HU0201374D0 (ru) | 2002-06-29 |
DE60207895T2 (de) | 2006-08-10 |
CN1630652A (zh) | 2005-06-22 |
HUP0201374A2 (hu) | 2005-01-28 |
EP1501823A1 (en) | 2005-02-02 |
CZ20041085A3 (cs) | 2005-10-12 |
EP1501823B1 (en) | 2005-12-07 |
DK1501823T3 (da) | 2006-04-10 |
NO20045124L (no) | 2004-11-24 |
BR0215672A (pt) | 2005-02-01 |
NZ536639A (en) | 2006-09-29 |
EA200401417A1 (ru) | 2005-04-28 |
SK50162004A3 (sk) | 2005-06-02 |
WO2003091244A1 (en) | 2003-11-06 |
CY1105422T1 (el) | 2010-04-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN100408564C (zh) | 治疗hiv的吡唑衍生物 | |
JP2009530342A (ja) | Btkおよびsyk蛋白キナーゼを阻害する方法 | |
CN101918395B (zh) | 三唑联噁二唑衍生物 | |
EA021025B1 (ru) | Соединения, эффективные в качестве ингибиторов ксантиноксидазы, способ их получения и содержащая их фармацевтическая композиция | |
DE60318874T2 (de) | Pyrazolderivate | |
EA007202B1 (ru) | Новые производные пиперидинилалкиламинопиридазинона, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции | |
EP1430047B1 (en) | Substituted alkylaminopyridazinone derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
EA014236B1 (ru) | Новые пиперазиновые производные диалкилоксиндолов | |
JP2005508914A5 (ru) | ||
JP2000154139A (ja) | 縮環ピラジン誘導体 | |
JP4280165B2 (ja) | 水溶性フェニルピリダジン誘導体及びこれを含有する医薬 | |
MXPA05005137A (es) | Alquil-piridazinonas sustituidas para el tratamiento de trastornos de la memoria y del aprendizaje. | |
JPH06211770A (ja) | シアノアミジン誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM |
|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): BY RU |