CZ20041085A3 - Nové piperidinyl-alkylamino-pyridazinonové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice je obsahující - Google Patents

Nové piperidinyl-alkylamino-pyridazinonové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice je obsahující Download PDF

Info

Publication number
CZ20041085A3
CZ20041085A3 CZ20041085A CZ20041085A CZ20041085A3 CZ 20041085 A3 CZ20041085 A3 CZ 20041085A3 CZ 20041085 A CZ20041085 A CZ 20041085A CZ 20041085 A CZ20041085 A CZ 20041085A CZ 20041085 A3 CZ20041085 A3 CZ 20041085A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
hal
alkylamino
pharmaceutically acceptable
piperidinyl
Prior art date
Application number
CZ20041085A
Other languages
English (en)
Inventor
József Barkóczy
István Gacsályi
László Gábor Hársing
Nagy Péter Kótay
György Lévay
Éva Schmidt
Gyula Simig
Original Assignee
EGIS Gyógyszergyár Rt.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by EGIS Gyógyszergyár Rt. filed Critical EGIS Gyógyszergyár Rt.
Publication of CZ20041085A3 publication Critical patent/CZ20041085A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

NOVÉ PIPERIDINYL-ALKYLAMINO-PYRIDAZINONOVÉ DERIVÁTY, ZPŮSOB JEJICH PŘÍPRAVY A FARMACEUTICKÉ KOMPOZICE JE OBSAHUJÍCÍ
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nových piperidinyl-alkylaminopyridazinonových derivátů, způsobu jejich přípravy a farmaceutických kompozic je obsahujících.
Nové sloučeniny podle předloženého vynálezu mají anxiolytické účinky a jsou použitelné při léčení poruch pocitu úzkosti u lidí.
Dosavadní stav techniky
Výzkum zaměřený na vývoj aktivních složek vhodných pro léčení úzkosti je jedním z nej důležitějších oblastí farmaceutického výzkumu. Důvod spočívá v tom, že výskyt úzkosti je u normální populace extrémně vysoký. Podle statistik se úzkost týká obecně 4-10% populace, nicméně podle určitých odhadů může zasahovat až 20% populace [Ad Sitsen, J. M., Current Trends in Anxiolytic Research, Scrip, (1992) Marchj.
Úzkost není separovaná entita onemocnění, ale spíše generický termín, který zahrnuje skupiny psychiatrických klinických stavů (celková porucha úzkosti, panika, kompulzivní porucha, posttraumatická stresová porucha, atd.). V současnosti je nej uznávanějším diagnostickým systémem pro klasifikaci anxiolytických klinických obrazů DSM-IV systém publikovaný Americkou psychiatrickou společností.
Pro léčení poruch úzkosti se nejvíce používají sloučeniny mající benzodiazepinovou strukturu a sloučeniny, které nemají benzodiazepinovou strukturu, ale vážou se na komplex GABA-benzodiazepin-Cl iont (např. diazepam, alprazolam, meprobamat, clonazepam). Použití anxiolytik benzodiazepinového typu je bohužel doprovázeno určitými nežádoucími vedlejšími účinky (např. sedativní účinek, svalově relaxační účinek, závislost, atd.). Uvedené vedlejší účinky ovlivňují kvalitu života pacientů nepříznivým způsobem. Kromě léků benzodiazepinového typu pouze několik dalších aktivních složek je komerčně dostupných (např. buspiron), které poskytují alternativní způsob léčby. V případě buspironu může být terapeutického účinku dosaženo pouze po léčení trvajícím alespoň 12-14 dnů.
Neuroleptické 3-(l-substituované-4-piperidinyl)-l,2-benzisoxazolové deriváty jsou popsány v J. Med. Chem., 28 (6), 761-769 (1985). Antiarytmické 3(27/)-pyridazinonové deriváty jsou známé z patentu US 5,395,934.
Podstata vynálezu
Záměrem předloženého vynálezu je vyvinout anxiolytické aktivní složky, které nemají nežádoucí vedlejší účinky a jsou účinné už po krátké době od podání.
Shora uvedeného záměru je dosaženo novými piperidinyl-alkylaminopyridazinonovými deriváty obecného vzorce
podle předloženého vynálezu.
Předložený vynález se týká nových piperidinyl-alkylaminopyridazinonových derivátů obecného vzorce (I), kde R je atom vodíku nebo Cj^alkyl;
jedno z X a Y znamená atom vodíku a druhé reprezentuje skupinu obecného vzorce
Hal znamená halogen; a n je 1 nebo 2, a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou.
Detailní popis vynálezu
Definice termínů používaných v předložené patentové přihlášce jsou následující:
Termín Ci^alkyl se vztahuje na lineární nebo rozvětvený řetězec nasycených uhlovodíkových skupin majících 1-4 atomy uhlíku (např. methyl, ethyl, isopropyl, n-propyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl nebo terc-butyl, výhodně methyl).
Termín halogen zahrnuje atomy fluoru, chloru, bromu a jodu, výhodně fluoru.
Farmaceuticky přijatelné adiční soli sloučenin obecného vzorce (I) s kyselinou mohou být připraveny s anorganickými kyselinami (např. kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fosforečná, atd.) nebo organickými kyselinami (např. kyselina mravenčí, octová, maleinová, fumarová, mléčná, vinná, jantarová, citrónová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, methansulfonová, atd.). Farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou musí být netoxické.
Podle výhodného provedení předloženého vynálezu jsou poskytovány piperidinyl-alkylamino-pyridazinonové deriváty obecného vzorce (I), kde Y je skupina obecného vzorce (II), X znamená atom vodíku a R, Hal a n mají shora uvedený význam.
Podle konkrétního výhodného provedení předloženého vynálezu jsou poskytovány piperidinyl-alkylamino-pyridazinonové deriváty obecného vzorce (I), kde Y je skupina obecného vzorce (II), X znamená atom vodíku, R je atom vodíku nebo methyl, Hal je fluor a n je 1 nebo 2.
• 4 · 4 · · · · · • 4 ·4 · 4 4 4 4 4 4 4
4 4 · · · · · ·· 4 4 4 ··· 4 4 4 ·· 4
Zejména výhodné reprezentativní sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou následující deriváty:
5-{2-[4-[l-(4-fluor-2-hydroxy-fenyl)-methanoyl]-piperidin-l-yl]-ethylamino}-2-methyl-27/-pyridazin-3-on,
5-{2-[4-[l-(4-fluor-2-hydroxy-fenyl)-methanoyl]-piperidin-l-yl]-ethylamino}-2/7-pyridazin-3-on,
5-{2-[4-[l-(4-fluor-2-hydroxy-fenyl)-methanoyl]-piperidin-l-yl]-propylamino}-2-methyl-277-pyridazin-3-on a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
Podle dalšího aspektu předloženého vynálezu je poskytován způsob přípravy piperidinyl-alkylamino-pyridazinonových derivátů obecného vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou.
Piperidinyl-alkylamino-pyridazinonové deriváty obecného vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou mohou být připraveny
a) přípravou sloučenin obecného vzorce (I), kde Y znamená skupinu obecného vzorce (II) a X, R, n a Hal mají shora uvedený význam, podrobením benzisoxazolyl-piperidinyl-alkylamino-pyridazinonového derivátu obecného vzorce (I), kde Y znamená skupinu obecného vzorce
kde X znamená atom vodíku nebo chlor a R, Hal a n mají shora uvedený význam, katalytické hydrogenaci; nebo
b) přípravou sloučenin obecného vzorce (I), kde X znamená skupinu obecného vzorce (II) a Y, R, Hal a n mají shora uvedený význam, podrobením benzisoxazolyl-piperidinyl-alkylamino-pyridazinonového derivátu obecného vzorce (I), kde X je skupina obecného vzorce (III), Y znamená atom vodíku nebo chlor a R, Hal a n mají shora uvedený význam, katalytické hydrogenaci;
a pokud je potřeba konverzí tímto způsobem připraveného piperidinylalkylamino-pyridazinonového derivátu obecného vzorce (I) na svoji farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou nebo uvolněním báze ze své adiční soli s kyselinou.
Podle způsobů a) a b) jsou používány výchozí látky korespondující se sloučeninami podle předloženého vynálezu obecného vzorce (I), ve kterých jeden ze symbolů X a Y znamená skupinu obecného vzorce (III) a druhý znamená atom vodíku nebo chlor, a R, Hal a n mají shora uvedený význam. Výchozí látka se podrobí katalytické hydrogenaci. Reakce se provádí známými způsoby z literatury [viz např. March, J.: Advanced Organic Chemistry, Reactions, mechanism a structure, 4th edition, John Wiley & Sons, New York, (1992)]. Katalyzátory, které mohou být obecně používány v takových reakcích, zahrnují např. palladium, Raneyův nikl, atd. Je výhodné použít palladium, zejména na aktivním uhlí. Jako zdroj vodíku může být používán výhodně plynný vodík, hydrazin, hydrazinhydrát, kyselina mravenčí, trialkylamonium-formiát nebo alkylformiáty.
Katalytická hydrogenace je prováděna v inertním rozpouštědle. Jako reakční prostředí lze použít protická nebo aprotická rozpouštědla nebo jejich směsi. Jako protická rozpouštědla lze použít např. alkanoly, výhodně methanol, ethanol nebo jejich směsi, a jako aprotická rozpouštědla, např. dioxan, dichlormethan, atd.
Reakci lze provádět v přítomnosti nebo za absence prostředku poutajícího kyselinu. Pro tento účel mohou být používány organické a anorganické báze (např. hydrazin, triethylamin, diisopropylethylamin, hydroxid sodný, hydrogenuhliěitan sodný, atd.).
Katalytickou hydrogenaci lze použít při teplotě v rozmezí od 0°C do 150°C, výhodně při teplotě 20-200°C.
Benzisoxazolyl-piperidinyl-alkylamino-pyridazinonové výchozí látky korespondující s obecným vzorcem (I), kde X znamená atom vodíku nebo chlor a
Y znamená skupinu obecného vzorce (III), lze připravit reakcí odpovídajících alkylamino-pyridazinonů obecného vzorce
kde X je atom vodíku nebo chlor, Ran mají význam uvedený u obecného vzorce (I) a Z je odstupující skupina, s 6-halogen-3-piperidin-4-yl-l,2-benzisoxazolem obecného vzorce
kde Hal je halogen. Podobným způsobem mohou být benzisoxazolyl-piperidinylalkylamino-pyridazinonové výchozí látky korespondující s obecným vzorcem (I), kde Y znamená atom vodíku nebo chloru a X znamená skupinu obecného vzorce (III), připraveny reakcí odpovídajícího alkylamino-pyridazinonů obecného vzorce
(V) kde Y znamená atom vodíku nebo chlor, Ran mají význam uvedený u obecného vzorce (I) a Z je odstupující skupina, s 6-halogen-3-piperidin-4-yl-l,2benzisoxazolem obecného vzorce (IV), kde Hal je halogen.
Alkylamino-pyridazinonové deriváty obecných vzorců (V) a (VI) používané jako výchozí látky mohou být připravený způsobem popsaným v PCT/HU98/00054.
6-Fluor-3-piperidin-4-yl-l,2-benzisoxazol je popsán v J. Med. Chem., 28(6), 761-769 (1985).
• · * · ·
Farmakologické účinky piperidinyl-alkylamino-pyridazinonových derivátů obecného vzorce (I) byly publikovány v následujících testech.
Anxiolytické účinky
Model vyvýšeného bludiště ve tvaru kříže
Testy byly prováděny podle Pellow a kol. [7. Neurosci. Methods, 14, 149 (1985)]. K experimentům byl používán dřevěný kříž 15 cm široký s 100 cm dlouhými rameny. Na stranách a koncích dvou protilehlých ramen kříže se nacházely 40 cm vysoké zdi, nicméně ramena byla otevřena na 15x15 cm v centrální oblasti (zavřená ramena). Dvě další protilehlá ramena nebyla obklopena stěnami (otevřená ramena).
K experimentům byly používány samčí krysy kmene Sprague-Dawley vážící 200-220 g. Zvířata byla umístněna v centrální oblasti aparatury 60 minut po ošetření a byly pozorovány následující čtyři parametry po dobu 5 minut testovacího času:
• Doba strávená v otevřených ramenech, • Doba strávená v zavřených ramenech, • Počet vstupů do otevřených ramen, • Počet vstupů do zavřených ramen.
Účinek byl vyjádřen jako procento přírůstku buď v čase (měřeno v sekundách) stráveném v otevřených ramenech nebo v počtu vstupů do otevřených ramen. Pro každou sloučeninu byla stanovena MED (minimální účinná dávka) vzhledem k době strávené v otevřených ramenech. Výsledky jsou shrnuty v tabulce I. Buspiron [8-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl]-butyl]-8-azaspiro[4,5]dekan-7,9-dion] byl používán jako referenční sloučenina.
Tabulka I
Krysí model vyvýšeného bludiště ve tvaru kříže
Sloučenina (Příklad č.) MED (mg/kg po)
1 < 0,03
2 < 0,3
3 <0,3
Buspiron 3,0
Data v tabulce I ukazují, že testované sloučeniny podle předloženého vynálezu mají anxiolytický účinek o jeden či dva řády vyšší než buspiron, který je široce používaným lékem v terapii.
Sedativní účinek
Inhibice spontánní motorické aktivity
Účinek na spontánní motorickou aktivitu byl zkoumán podle Borsyho a kol. [Borsy, J. et al., Arch. Int. Pharmacodyn., 124, 180-190 (1960)] v desetikanálovém Dewsově přístroji s 1-1 zvířetem v každém kanálu. Zvířata byla umístněna do přístroje 60 minut po perorálním ošetření buď nosičem nebo testovanou sloučeninou a byly zaznamenávány po dobu 30 minut přerušení paprsků infračerveného záření. Z těchto dat byly stanoveny regresní analýzou 50% inhibiční dávky (ID50). Získaná data jsou shrnuta v tabulce II. Jako referenční sloučenina byl používán diazepam [7-chlor-l,3-dihydro-l-methyl-5-fenyl-2/7-l,4benzodiazepin-2-on].
Tabulka II
Inhibice spontánní motorické aktivity v myších
Sloučenina (Příklad č.) ID5o (mg/kg po)
1 > 100
2 > 100
3 > 100
Diazepam 7,0
• 4
Data v tabulce II ukazují, že na rozdíl od diazepamu nevykazovaly testované sloučeniny podle předloženého vynálezu sedativní účinky ani ve velkých dávkách (100 mg/kg).
Tudíž piperidinyl-alkylamino-pyridazinonové deriváty obecného vzorce (I) vykazují signifikantní anxiolytickou aktivitu bez snižování pozornosti projevující se vedlejšími sedativními účinky v rozmezí terapeutické dávky, a proto by se sloučeniny mohl používat při terapii lidských poruch úzkosti.
Tudíž sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou mohou být používány jako farmaceuticky aktivní složky.
Podle dalšího aspektu předloženého vynálezu jsou poskytovány farmaceutické kompozice obsahující jako aktivní složku piperidinyl-alkylaminopyridazinonový derivát obecného vzorce (I), kde X, Y, R, Hal a n mají shora uvedený význam, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou ve směsi s obvyklým nosičem(y).
Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu obsahují obecně 0,1-95 hmotn.%, výhodně 1-50 hmotn.%, zejména 5-30 hmotn.% aktivní složky, vzhledem k celkové hmotnosti kompozice.
Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu mohou být podávány perorálně, parenterálně, rektálně, transdermálně nebo mohou být používány místně. Kompozice může být pevná nebo tekutá.
Pevné farmaceutické kompozice vhodné pro perorální podání mohou být prášky, kapsle, tablety, tablety potažené filmem, mikrokapsle, atd. Takové kompozice mohou obsahovat pojivá (např. želatinu, sorbitol, polyvinylpyrrolidon, atd.), plnidla (např. laktóza, glukóza, škrob, fosforečnan vápenatý, atd.), pomocné látky pro tabletaci (např. stearát hořečnatý, talek, polyethylenglykol, oxid křemičitý atd.), smáčecí prostředky (např. laurylsulfát sodný, atd.).
Tekuté kompozice vhodné pro perorální podání mohou být roztoky, suspenze nebo emulze. Takové kompozice mohou obsahovat např. suspendační prostředky (např. želatina, karboxymethylcelulóza), emulgátory (např. monooleát sorbitanu atd.), rozpouštědla (např. voda, oleje, glycerol, propylenglykol, ethanol), konzervační látky (např. methyl-p-hydroxy-benzoát, propyl-/?-hydroxy-benzoát, atd.).
Farmaceutické kompozice vhodné pro parenterální podání jsou obecně sterilní roztoky aktivní složky.
Shora uvedené dávkovači formy, které jsou zmíněny jako příklady, a také další dávkovači formy jsou známy jako takové [viz Remingtonů Pharmaceutical Sciences, 18th edition, Mack Publishing Co., Easton, USA (1990)].
Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu obsahují obecně dávkovači jednotku. Denní dávka pro dospělého člověka se může obecně pohybovat v rozmezí 0,1-1000 mg/kg tělesné hmotnosti sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou. Uvedená denní dávka může být podávána v jedné nebo více dávkách. Skutečná denní dávka závisí na několika faktorech a je určena lékařem.
Podle dalšího aspektu předloženého vynálezu je poskytován způsob přípravy farmaceutických kompozic, které obsahují sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou smíchanou s vhodnými farmaceutickými nosiči a/nebo pomocnými látkami. Farmaceutické kompozice jsou připraveny známými způsoby používanými ve farmaceutickém průmyslu. Uvedené způsoby jsou uvedeny např. ve výše zmíněném odkazu na Remingtonů Pharmaceutical Sciences.
Jako aktivní složka mohou být výhodně používány piperidinyl-alkylaminopyridazinonové deriváty obecného vzorce (I), ve kterých Y znamená skupinu obecného vzorce (II);
X reprezentuje atom vodíku; a
R, Hal a n mají shora uvedený význam.
Jako aktivní složka mohou být výhodně používány piperidinyl-alkylaminopyridazinonové deriváty obecného vzorce (I), ve kterých Y znamená skupinu obecného vzorce (II);
X reprezentuje atom vodíku; a
R znamená methyl;
Hal znamená fluor; a n je 1 nebo 2.
Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu mohou zejména výhodně obsahovat
5- {2-[4-[ 1 -(4-fluor-2-hydroxy-fenyl)-methanoyl]-piperidin-1 -yl]-ethylamino} -2-methyl-2Z/-pyridazin-3-on,
5-{2-[4-[l-(4-fluor-2-hydroxy-fenyl)-methanoyl]-piperidin-l-yl]-ethylamino}-2/í-pyridazin-3-on,
5-{2-[4-[l-(4-fluor-2-hydroxy-fenyl)-methanoyl]-piperidin-l-yl]-propylamino}-2-methyl-27/-pyridazin-3-on a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou jako aktivní složky.
Podle dalšího aspektu předloženého vynálezu je poskytováno použití piperidinyl-alkylamino-pyridazinonového derivátu obecného vzorce (I), kde X, Y, R, n a Hal mají shora uvedený význam, nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou pro výrobu anxiolytických farmaceutických kompozic.
Podle ještě dalšího aspektu předloženého vynálezu je poskytován způsob léčení lidských poruch úzkosti, který zahrnuje podání, při potřebě takového ošetření, terapeuticky účinného množství piperidinyl-alkylaminopyridazinonového derivátu obecného vzorce (I), kde X, Y, R, n a Hal mají shora uvedený význam, nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
Další detaily předloženého vynálezu lze nalézt v následujících příkladech, které nemají nikterak limitující charakter.
Příklady provedení vynálezu
I
Výchozí látky
A) 5-{2-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-piperidin-l-yl]-ethylamino}-4-chlor-2methyl-27/-pyridazin-3-on
Smíchá se 1,9 g (8,6 mmol) 4-chlor-5-(2-choroethylamino)-2-methyl-2//pyridazin-3-onu, 40 ml acetonitrilu, 2,07 g (9,4 mmol) 6-fluor-3-piperidín-4-yl1,2-benzisoxazolu, 2,36 g uhličitanu draselného a 0,17 g jodidu draselného. Reakční směs se zahřívá k varu po dobu 24 hodin, filtruje přes síran hořečnatý obsahující vrstvu uhlí a organická fáze se odpaří. Surový produkt se rozpustí v ethylacetátu a promyje vodou. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým, filtruje a odpařuje. Surový produkt se rekrystalizuje z ethylacetátu, čímž se získá 2,8 g požadované sloučeniny. Výtěžek činí 80,5 %. Teplota tání: 145-147°C.
Elementární analýza: pro obecný vzorec C19H21CIFN5O2 (405,86)
Vypočteno: C 56,23 % H 5,22 % N 17,26 % Cl 8,74 %
Naměřeno: C 55,73% H 5,26 % N 16,98 % Cl 8,98 %
IR (KBr): 3278, 1635, 1616.
‘H-NMR (CDC13, Í400): 7,66 (dd, Jl=5,l Hz, J2=8,7 Hz, 1H), 7, 56 (s, 1H), 7,25 (dd, Jl-2,1 Hz, J2=8,5 Hz, 1H), 7,07 (~td, Jd=2,l Hz, Jt=8,8 Hz, 1H), 5,62 (bt, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,40 (~q, J=5,6 Hz, 2H), 3,13 (m, 1H), 3,04 (m, 2H), 2,75 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,32 (m, 2H), 2,10 (m, 4H).
13C-NMR (CDCI3, Í400): 164,03 (d, J=250,6 Hz), 163,81 (d, J=13,4 Hz), 160,71, 157,75, 144,04, 125,62, 122,35 (d, J=ll,l Hz), 117,13, 112,39 (d, J=25,6 Hz), 107,40, 97,40 (d, J=27,l Hz), 56,02, 52,92, 40,11, 39,23, 34,20, 30,48.
B) 5-{2-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-piperidin-l-yl]-ethylamino}-4-chlor277-pyridazin-3-on
9
V 9 • 9 9 9
9 9 9999 • · ·
Smíchá se 5,6 g (22,2 mmol) 5-(2-bromethylamino)-4-chlor-277-pyridazin3-onu, 16 ml bezvodého dimethylformamidu, 5,62 g (25,5 mmol) 6-fluor-3piperidin-4-yl-l,2-benzisoxazolu, 8,85 ml triethylaminu a 0, 44 g jodidu draselného. Reakční směs se zahřívá při teplotě 60°C po dobu 2 hodin, ochladí na pokojovou teplotu a po kapkách se přidá roztok 5,46 g uhličitanu sodného a 50 ml vody. Směs se míchá 30 minut, suspenze se filtruje a filtrát se promyje (3x) 20 ml vody. Takto získaný surový produkt se rozpustí ve směsi (9:1) acetonitrilu a vody a zahřívá k varu, za horka filtruje a matečný roztok se zahušťuje na jednu třetinu svého objemu. Zbylý matečný roztok se míchá za chlazení ledem po dobu 2 hodin. Precipitované krystaly se filtrují, čímž se získá 6,75 g požadované sloučeniny. Výtěžek činí 77,6 %. Teplota tání: 229-231°C.
Elementární analýza: pro obecný vzorec C18H19CIFN5O2 (391,84)
Vypočteno: C 55,18 % H 4,89 % Cl 9,05 % N 17,87 %
Naměřeno: C 54,79 % H 4,94% Cl 8,75 % N 17,56 %
IR (KBr): 3305, 3141, 1641, 1607.
‘H-NMR (DMSO-de, Í400): 12,58 (bs, 1H), 7,96 (dd, Jl=5,3 Hz, J2=8,8 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,68 (dd, Jl=2,l Hz, J2=9,l Hz, 1H), 7,30 (-td, Jd=2,l Hz, Jt=9,l Hz, 1H), 6,42 (bt, >5,9 Hz, 1H), 3,47 (~q, >6,1 Hz, 2H), 3,15 (m, 1H), 3,01 (m, 2H), 2,57 (t, J=6,2 Hz, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 1,80 (m, 2H).
13C-NMR (DMSO-dfí, i400): 163,79 (d, >248,0 Hz), 163,18 (d, >14,1 Hz), 161,46, 157,98, 145,28, 128,09, 127,96, 123,90 (d, >11,0 Hz), 123,80 (d, >8,7 Hz), 117,37 (d, >0,8 Hz), 112,72 (d, >24,0 Hz), 112,66 (d, >24,8 Hz), 104,40, 97,61 (d, >27,1 Hz), 97,45 (d, >27,5 Hz), 57,23, 57,40, 53,12, 39,70, 33,54, 33,44, 30,40.
C) 4-chlor-5-{3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-piperidin-l-yl]-propylamino}2-methyl-2//-pyridazin-3-on
Smíchá se 2,4 g (10 mmol) 4-chlor-5-(2-chlorpropylamino)-2-methyl-277pyridazin-3-onu, 40 ml acetonitrilu, 2,46 g (11 mmol) 6-fluor-3-piperidin-4-yl14
1,2-benzisoxazolu, 2,8 g uhličitanu draselného a 0,18 g jodidu draselného. Reakční směs se zahřívá k varu za míchání po dobu 24 hodin, ochladí na pokojovou teplotu a filtruje. Zfiltrovaný produkt se suspenduje v 100 ml vody za míchání a znovu filtruje. Surový produkt se rekrystalizuje z acetonitrilu, čímž se získá 2,4 g požadované sloučeniny. Výtěžek činí 57,3 %. Teplota tání: 200-202°C.
Elementární analýza: pro obecný vzorec C20H23CIFN5O2 (419,89)
Vypočteno: C 57,21 %, H 5,52 % N 16,68 % Cl 8,44%
Naměřeno: C 56,78 % H 5,48 % N 16,38 % Cl 8,44 %
IR (KBr): 3348, 1606.
‘H-NMR (DMSO-dó, Í400): 8,00 (dd, Jl=5,3 Hz, J2=8,7 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,68 (dd, Jl=2,l Hz, J2=9,l Hz, 1H), 7,28 (~dt, Jd=2,l Hz, Jt=9,0 Hz, 1H), 6,94 (bt, J=5,7 Hz, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,42 (~q, J=6,l Hz, 2H), 3,16 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,43 (t, J=6,3 Hz, 2H), 2,07 (m, 4H), 1,89 (m, 2H), 1,74 (~qn, J=6,4 Hz, 2H).
13C-NMR (DMSO-de, Í400): 163,81 (d, J=248,0 Hz), 163,15 (d, J=14,l Hz), 161,56, 156,92, 144,84, 126,58, 123,89 (d, J=11,1 Hz), 117,44, 112,65 (d, J=25, 2 Hz), 104,34, 97,27 (d, J=27, 5 Hz), 56,07, 53,18, 41,66, 39,59, 33,52, 30,20, 26,08.
D) 5-{2-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-piperidin-l-yl]-ethylamino}-2-methyl277-pyridazin-3-on
Smíchá se 3,67 g (16,4 mmol) 5-(2-chlorethylamino)-2-methyl-277pyridazin-3-on-hydrochloridu, 90 ml acetonitrilu, 4,05 g (18,4 mmol) 6-fluor-3piperidin-4-yl- 1,2-benzisoxazolu, 6,84 g uhličitanu draselného a 0,37 g jodidu draselného. Reakční směs se míchá při zahřívání k varu po dobu 24 hodin, ochladí na pokojovou teplotu a filtruje. Ke zfiltrovanému produktu se přidá 100 ml vody a vodná fáze se extrahuje (5 x 50,0 ml) dichlormethanu. Spojené organické frakce se promyjí vodou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují a organická fáze se odpařuje za vakuu. Zbytek se suspenduje v diethyletheru a filtruje. Surový • · produkt se rekrystalizuje z acetonitrilu, čímž se získá 3,4 g požadované sloučeniny. Výtěžek činí 55,9 %. Teplota tání: 200-202°C.
Elementární analýza: pro obecný vzorec C19H22FN5O2 (371,42)
Vypočteno : C 61,44 % H 5,97 % N 18,86 %
Naměřeno: C 62,00 % H 5,98% N 18,84 %
IR (KBr) : 3261, 1620, 1571, 1114.
‘H-NMR (CDCI3, Í400): 8,01 (dd, Jl=5,4 Hz, J2=8,6 Hz, 1H), 7,68 (dd, Jl=2,l Hz, J2=9,l Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,28 (dd, Jl=2,l Hz, J2=8,5 Hz, 1H), 6,80 (bt, J=5,9 Hz, 1H), 5,51 (s, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,16 (m, 1H), 3,15 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,19 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,84 (m, 2H).
13C-NMR (DMSO-de, Í400) : 163,80 (d, J=247,6 Hz), 163,16 (d, J=14,l Hz), 161,52, 161,03, 149,17, 131,01, 123,95 (d, J=11,4 Hz), 117,44, 112,65 (d, J=25,2 Hz), 97,50 (d, J-27,5 Hz), 94,40, 56,11, 53,16, 39,49, 38,29, 33,54, 30,22.
E) 5-{3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-piperidin-l-yl]-propylamino}-2methyl-2//-pyridazin-3-on
Smíchá se 4,12 g (17,3 mmol) 5-(3-chlorpropylamino)-2-methyl-2ETpyridazin-3-on-hydrochloridu, 100 ml acetonitrilu, 4,29 g (19,5 mmol) 6-fluor-3piperidin-4-yl-l,2-benzisoxazolu, 7,24 g uhličitanu draselného a 0,39 g jodidu draselného. Reakční směs se zahřívá k varu za míchání po dobu 24 hodin, ochladí na pokojovou teplotu a filtruje. Do produktu se přidá 100 ml vody a vodná fáze se extrahuje 5 x 90 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší nad síranem hořečnatým a filtrují nad aktivním uhlím. Organický filtrát se odpařuje za vakua. Zbytek se suspenduje v diethyletheru a filtruje. Surový produkt se rekrystalizuje z acetonitrilu, čímž se získá 4,14 g požadované sloučeniny. Výtěžek činí 62,2 %. Teplota tání: 163165°C.
Elementární analýza: pro obecný vzorec C20H24FN5O2 (385, 44) • ·
Vypočteno: C 62,32 % Η 6,28 % N 18,17 %
Naměřeno: C 62,18 % H 6,27 % N 18,09 %
IR (KBr): 3264, 1624, 1591, 1119.
‘H-NMR (CDC13, Í400): 7,71 (dd, Jl=5,0 Hz, J2=8,7 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,26 (dd, Jl=2,l Hz, J2=8,4 Hz, 1H), 7, 10 (dt, Jd=2,l Hz, Jt=8,8 Hz, 1H), 6,48 (b, 1H), 5,65 (d, J=2,7 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,22 (m, 5H), 2,72 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 2,42 (m, 4H), 1,93 (m, 2H) 13C-NMR (DMSO-dé, i400): 164,26 (d, J=251,8 Hz), 164,00 (d, J=13,7 Hz), 162,23, 160,42, 148,81, 130,69, 122,29 (d, J=11,1 Hz), 117,22, 112,61 (d, J=25,2 Hz), 97,52 (d, J-26,7 Hz), 96,38, 57,21, 53,22, 42,31, 38,94, 33,70, 30,16, 23,92.
F) 5-{2-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-piperidin-l-yl]-ethylamino}-2/7pyridazin-3-on
Smíchá se 2,72 g (12,9 mmol) 5-(2-chlorethylamino)-2/Z-pyridazin-3-onhydrochloridu, 11 ml bezvodého dimethylformamidu, 5,0 g (22,7 mmol) 6-fluor-3piperidin-4-yl-l,2-benzisoxazolu, 6,3 ml triethylaminu a 0,21 g jodidu draselného. Reakění směs se zahřívá k varu za míchání po dobu 8 hodin, ochladí na pokojovou teplotu a filtruje. Do matečného roztoku se po kapkách přidá 2,6 g hydrogenuhličitanu sodného a 40 ml vody. Precipitát se filtruje, suspenduje v 100 ml dichlormethanu, míchá po dobu 30 minut a filtruje. Surový produkt se rekrystalizuje ze směsi (4:1) vody a acetonitrilu. Krystaly se odfiltrují, čímž se získá 2,98 g požadované sloučeniny. Výtěžek činí 64,6 %. Teplota tání: 97-99°C.
Elementární analýza : pro obecný vzorec C18H20FN5O2 (357, 39)
Vypočteno: C 60,49 % H 5,64 % N 19,60 %
Naměřeno: C 59,97% H 5,74% N 19,28%
IR (KBr): 3261, 1616, 1272, 1176
‘H-NMR (DMSO-de, Í400): 11,92 (bs, 1H), 8,00 (dd, Jl=5,0 Hz, J2=8,8 Hz, 1H), 7,68 (dd, Jl=2,2 Hz, J2=9,2 Hz, 1H), 7,52 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,28 (td, Jd-2,2 Hz, Jt=9,0 Hz, 1H), 6,84 (bt, J=5,2 Hz, 1H), 5,42 (d, J=2,4 Hz, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,01 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,56 (t, J=6, 5 Hz, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,87 (m, 2H).
13C-NMR (DMSO-de, Í400): 163,80 (d, J=248,0 Hz), 163,16 (d, J=14,l Hz), 162,34, 161,5, 149,43, 131,67, 123,93 (d, J=11, 4 Hz), 117,42, 112,64 (d, J=25, 2 Hz), 97,49 (d, J=27,l Hz), 94,36, 56,10, 57,40, 53,16, 39,37, 33,56, 30,22.
II.
Finální produkty
Příklad 1
5-{2-[4-[l-(4-fluor-2-hydroxy-fenyl)-methanoyl]-piperidin-l-yl]-ethylamino}-2methyl-27/-pyridazin-3-on
Do hydrogenační aparatury se vloží 5,0 g (0,0123 mol) 5-{2-[4-(6-fluorl,2-benzisoxazol-3-yl)-piperidin-l-yl]-ethylamino}-4-chlor-2-methyl-277pyridiazin-3-onu, 450 ml směsi rozpouštědla (9:1 směs methanolu a destilované vody), 0,56 g (0,014 mol) hydroxidu sodného a 10 g katalyzátoru palladia na aktivní uhlí (složení: 8 % palladium, 28 % uhlí, 64 % vody). Reakční směs se míchá při pokojové teplotě pod atmosférou vodíku (10 atm) po dobu 16 hodin. Nezreagovaný vodík se z aparatury odstraní. Reakční směs se zahřívá k refluxu a míchá při této teplotě po dobu 5 minut. Směs se za horka filtruje a katalyzátor palladium na aktivním uhlí se promyje 3 x 33 ml směsi methanolu a dichlormethanu (1:1). Spojené matečné roztoky se odpařují na 15 ml a míchají za chlazení studenou vodou po dobu 30 minut. Precipitované krystaly se odfiltrují. Surový produkt se rekrystalizuje z 2-propanolu, čímž se získá 3,12 g požadované sloučeniny. Výtěžek činí 67,8 %. Teplota tání: 200-202°C.
Elementární analýza: pro obecný vzorec C19H23FN4O3 (374, 42)
Vypočteno : C 60,55 % H 6,19 % N 14,96 % • ·
Naměřeno: C 60, 89 % H 5,89 % N 14,82 %
IR (KBr) : 3272, 1621, 1264, 986.
'H-NMR (DMSO-de, Ϊ400): 8,02 (dd, J=6,8 Hz, 12-8,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J=2,7 Hz, 1H), 6,8 (m, 3H), 5,49 (d, J=2,6 Hz, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,44 (m), 3,11 (~q, J=6,0 Hz, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,51 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,64 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, Í400): 207,53, 166,36 (d, J=253, 4 Hz), 163,48 (d, J=14,l Hz), 161,04, 149,15, 133,65 (d, J=11,4 Hz), 131,01, 117,13 (d, J=2,3 Hz), 107,15 (d, J=22,5 Hz), 104,47 (d, J=23,7 Hz), 94,36, 56,05, 52,76, 43,82, 39,45, 38,29, 28,51.
Příklad 2
5-{2-[4-[l-(4-fluor-2-hydroxy-fenyl)-methanoyl]-piperidin-l-yl]-ethylamino}-27/piridazin-3-on-dihydrochlorid
Do hydrogenační aparatury se vloží 3,5 g (0,009 mol) 5-{2-[4-(6-fluor-l,2benzisoxazol-3-yl)-piperidin-l-yl]-ethylamino}-4-chlor-2//-pyridazin-3-onu, 350 ml směsi rozpouštědel (1:1 směs methanolu a dichlormethanu), 0,4 g (0,01 mol) hydroxidu sodného a 7 g katalyzátoru palladia na aktivním uhlí (složení: 8 % palladium, 28 % uhlí, 64 % vody). Reakční směs se míchá při tlaku vodíku (10 atm) po dobu 16 hodin. Vodík se odstraní z aparatury. Reakční směs se zahřívá k refluxu a míchá při této teplotě po dobu 5 minut. Směs se za filtruje a katalyzátor promývá (5 x 350 ml) směsi (1:1) methanolu a dichlormethanu. Spojené matečné roztoky se odpařují za vakua. Surový produkt se za míchání rozpustí ve směsi (9:1) 2-propanolu a vody, refluxuje a filtruje. Filtrát se odpařuje na 100 ml. Směs se za chlazení ledovou vodou míchá po dobu 30 minut. Precipitované krystaly se filtrují, suspendují ve směsi (9:1) 2-propanolu a vody a suspenze se okyselí přidáním koncentrované vodné kyseliny chlorovodíkové. Do suspenze se za refluxu přidává směs (9:1) 2-propanolu a vody, dokud nevznikne čirý roztok. Roztok se za horka filtruje, filtrát se odpařuje na 15 ml, koncentrát se míchá za • · chlazení ledovou vodou a krystaly se odfiltrují, čímž se získá 1,95 g požadované sloučeniny. Výtěžek činí 50,4 %. Teplota tání: 267-269°C.
Elementární analýza: pro obecný vzorec C18H23CI2FN4O3 (433,31)
Vypočteno : C 49,89 % H 5,35 %, Cl 16,36 %, N 12,93 %
Naměřeno: C 49,29 % H 5,37 % Cl 16,61 %, N 12,60 %
IR (KBr) : 3417, 3249, 3070, 1633.
‘H-NMR (DMSO-dé, i400): 13,04 (b, 1H), 12,10 (b, 1H), 11,04 (b, 1H), 8,32 (b, 1H), 7,96 (dd, Jl= 7,0 Hz, J2=8,9 Hz, 1H), 7,84 (~s, 1H), 6,94 (dd, Jl=2,6 Hz, J2=10,9 Hz, 1H), 6,82 (~td, Jd=2,6 Hz, Jt=8,6 Hz, 1H), 6,05 (b), 5,96 (~s, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,64 (m, 4H), 3,16 (m, 2H), 2,03 (m, 4H).
Příklad 3
5-{2-[4-[l-(4-fluor-2-hydroxy-fenyl)-methanoyl]-piperidin-l-yl]-propylamino}-2methyl-277-pyridazin-3-on
Do hydrogenační aparatury se vloží 1,64 g (0,0039 mol) 5-{2-[4-(6-fluorl,2-benzisoxazol-3-yl)-piperidin-l-yl]-propylamino}-4-chlor-2-methyl-27/pyrídazin-3-onu, 150 ml směsi rozpouštědel (9:1 směs methanolu a destilované vody), 0,18 g (0,0456 mol) hydroxidu sodného a 3,2 g katalyzátoru palladia na aktivním uhlí (složení: 8 % palladium, 28 % uhlí a 64 % vody). Reakční směs se míchá při pokojové teplotě a tlaku 10 atmosfér po dobu 24 hodin. Reakční směs se zahřívá k refluxu a míchá při této teplotě po dobu 5 minut. Směs se za horka filtruje a katalyzátor promyje (5 x 33 ml, 1:1) směsí methanolu a dichlormethanu. Spojené matečné roztoky se odpařují. Precipitovaný surový produkt se rekrystalizuje ze směsi acetonitrilu a vody, čímž se získá 1,12 g požadované sloučeniny. Výtěžek činí 73,8 %. Teplota tání: 199-201°C.
Elementární analýza: pro obecný vzorec C20H25FN4O3 (388, 45)
Vypočteno: C 61,84 % H 6,49 % N 14,42 %
Naměřeno: C 61,29 % H 6,14 % N 14,28 % • · • · · ·· ·
IR (KBr) : 3290, 1620, 1599, 1120.
'H-NMR (DMSO-d6, Í400): 8,01 (m, 1H), 7,42 (d, J=2,7 Hz, 1H), 6,92 (bt, J=5,3 Hz, 1H), 6,79 (m, 2H), 5,46 (d, J=2,7 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,40 (m, 1H), 3,02 (~q, J=6,3 Hz, 2H), 2,89 (m, 2H), 2,35 (t, J=6,8 Hz, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,67 (~qn, J=6,8 Hz, 2H), 1,60 (m, 2H).

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY ζοοϊ-ΐΰ%~
    1. Piperidinyl-alkylamino-pyridazinonové deriváty obecného vzorce kde R je atom vodíku nebo Ci^alkyl;
    jedno z X a Y znamená atom vodíku a druhé reprezentuje skupinu obecného vzorce kde Hal znamená halogen; a n je 1 nebo 2, a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
  2. 2. Piperidinyl-alkylamino-pyridazinonové deriváty obecného vzorce (I) podle nároku 1, kde Y znamená skupinu obecného vzorce (II);
    X reprezentuje atom vodíku; a
    R, Hal a n mají uvedený význam v nároku 1 a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
  3. 3. Piperidinyl-alkylamino-pyridazinonové deriváty obecného vzorce (I), kde Y znamená skupinu obecného vzorce (II);
    X reprezentuje atom vodíku;
    R znamená methyl;
    Hal znamená fluor; a • · n je 1 nebo 2 a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
  4. 4. Následující sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1:
  5. 5-{2-[4-[l-(4-fluor-2-hydroxy-fenyl)-methanoyl]-piperidin-l-yl]-ethylamino}-2-methyl-2Z/-pyridazin-3-on,
    5-{2-[4-[l-(4-fluor-2-hydroxy-fenyl)-methanoyl]-piperidin-l-ylj-ethylamino}-2/7-pyridazin-3-on,
    5-{2-[4-[l-(4-fluor-2-hydroxy-fenyl)-methanoyl]-piperidin-l-yl]-propylamino}-2-methyl-2//-pyridazin-3-on a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
    5. Způsob přípravy piperidinyl-alkylamino-pyridazinonových derivátů obecného vzorce (I), kde Y, X, R, n a Hal mají význam uvedený v nároku 1, a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou, vyznačující se tím, že zahrnuje
    a) pro přípravu sloučenin obecného vzorce (I), kde Y znamená skupinu obecného vzorce (II) a X, R, n a Hal mají význam uvedený v nároku 1, podrobí se benzisoxazolyl-piperidinyl-alkylamino-pyridazinonový derivát obecného vzorce (I), kde Y znamená skupinu obecného vzorce
    X znamená atom vodíku nebo chlor a R, Hal a n mají uvedený význam v nároku 1, katalytické hydrogenaci; nebo
    b) pro přípravu sloučenin obecného vzorce (I), kde X znamená skupinu obecného vzorce (II) a Y, R, Hal a n mají uvedený význam v nároku 1, podrobí se benzisoxazolyl-piperidinyl-alkylamino-pyridazinonový derivát obecného vzorce (I), kde X je skupina obecného vzorce (III), Y znamená atom vodíku nebo chlor R, Hal a n mají význam podle nároku 1, katalytické hydrogenaci;
    • 9 • 9
    9 9 9
    9 9
    99 999 9 a pokud je potřeba konvertuje se tímto způsobem připravený piperidinylalkylamino-pyridazinonového derivát obecného vzorce (I) na svoji farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou nebo se uvolní báze ze své adiční soli s kyselinou.
  6. 6. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že zahrnuje jako aktivní složku piperidinyl-alkylamino-pyridazinonový derivát obecného vzorce (I), kde X, Y, R, Hal a n mají význam podle nároku 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou ve směsi s obvyklými nosiči.
  7. 7. Farmaceutická kompozice podle nároku 6, vyznačující se tím, že zahrnuje jako aktivní složku piperidinyl-alkylamino-pyridazinonové deriváty obecného vzorce (I), kde X, Y, R, Hal a n mají význam podle nároku 2, nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
  8. 8. Farmaceutická kompozice podle nároku 7, vyznačující se tím, že zahrnuje jako aktivní složku piperidinyl-alkylamino-pyridazinonové deriváty obecného vzorce (I), ve kterých X, Y, R, Hal a n mají význam podle nároku 3, nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
  9. 9. Farmaceutická kompozice podle nároku 6, vyznačující se tím, že zahrnuje jako aktivní složku následující sloučeninu:
    5-{2-[4-[l-(4-fluor-2-hydroxy-fenyl)-methanoyl]-piperidin-l-yl]-ethylamino}-2-methyl-2/7-pyridazin-3-on,
    5-{2-[4-[l-(4-fluor-2-hydroxy-fenyl)-methanoyl]-piperidin-l-yl]-ethylamino}-27/-pyridazin-3-on,
    5-{2-[4-[l-(4-fluor-2-hydroxy-fenyl)-methanoyl]-piperidin-l-yl]-propylamino}-2-methyl-2F/-pyridazin-3-on a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
  10. 10. Způsob léčení poruch úzkosti u lidí, vyznačující se tím, že zahrnuje podání, při potřebě takového ošetření, terapeuticky účinného množství piperidinylalkylamino-pyridazinonových derivátů obecného vzorce (I), kde X, Y, R, n a Hal ·· 9 • · 99 ·· ·· 9 9 9
    9 9 9 · · 9 9 9 9
    9 9 9 9 · 9 9 · 9 999
    9 9 9 · 9 9 · 9 • · 9 9 9 999 999 99 · mají uvedený význam v nároku 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční soli s kyselinou.
  11. 11. Použití piperidinyl-alkylamino-pyridazinonového derivátu obecného vzorce (I), kde X, Y, R, n a Hal mají uvedený význam v nároku 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou pro výrobu anxiolytických farmaceutických kompozicí.
CZ20041085A 2002-04-26 2002-12-28 Nové piperidinyl-alkylamino-pyridazinonové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice je obsahující CZ20041085A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0201374A HU227255B1 (en) 2002-04-26 2002-04-26 Novel piperidine-alkyl-amino-pyridazine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and process for the preparation of the active ingredient

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20041085A3 true CZ20041085A3 (cs) 2005-10-12

Family

ID=89980388

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20041085A CZ20041085A3 (cs) 2002-04-26 2002-12-28 Nové piperidinyl-alkylamino-pyridazinonové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice je obsahující

Country Status (25)

Country Link
US (1) US7183283B2 (cs)
EP (1) EP1501823B1 (cs)
JP (1) JP2005526113A (cs)
KR (1) KR20040104608A (cs)
CN (1) CN1289495C (cs)
AT (1) ATE312091T1 (cs)
AU (1) AU2002356351A1 (cs)
BR (1) BR0215672A (cs)
CA (1) CA2480293A1 (cs)
CY (1) CY1105422T1 (cs)
CZ (1) CZ20041085A3 (cs)
DE (1) DE60207895T2 (cs)
DK (1) DK1501823T3 (cs)
EA (1) EA007202B1 (cs)
ES (1) ES2254793T3 (cs)
HK (1) HK1075656A1 (cs)
HU (1) HU227255B1 (cs)
MX (1) MXPA04010411A (cs)
NO (1) NO20045124L (cs)
NZ (1) NZ536639A (cs)
PL (1) PL371520A1 (cs)
SI (1) SI1501823T1 (cs)
SK (1) SK50162004A3 (cs)
WO (1) WO2003091244A1 (cs)
ZA (1) ZA200408849B (cs)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102004010207A1 (de) * 2004-03-02 2005-09-15 Aventis Pharma S.A. Neue 4-Benzimidazol-2-yl-pyridazin-3-on-Derivate
HUP0600555A3 (en) * 2006-07-03 2008-10-28 Egis Gyogyszergyar Nyrt Use of 4-chloro-5-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benz[d]izoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethylamino}2-methyl-3(2h)-piridazinon for the production of pharmaceutical compositions for influencing cognitive functions and causing neuroprotective effect
US20100211495A1 (en) * 2009-02-13 2010-08-19 Bank Of America Corporation Systems, methods and computer program products for improving foreign currency exchange in a comprehensive payment hub system

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU225955B1 (en) * 2001-07-26 2008-01-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Novel 2h-pyridazin-3-one derivatives, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
NO20045124L (no) 2004-11-24
MXPA04010411A (es) 2005-02-17
CN1289495C (zh) 2006-12-13
DE60207895D1 (de) 2006-01-12
CY1105422T1 (el) 2010-04-28
HUP0201374A2 (hu) 2005-01-28
EA200401417A1 (ru) 2005-04-28
EP1501823A1 (en) 2005-02-02
EP1501823B1 (en) 2005-12-07
DE60207895T2 (de) 2006-08-10
CA2480293A1 (en) 2003-11-06
WO2003091244A1 (en) 2003-11-06
JP2005526113A (ja) 2005-09-02
BR0215672A (pt) 2005-02-01
EA007202B1 (ru) 2006-08-25
US7183283B2 (en) 2007-02-27
CN1630652A (zh) 2005-06-22
AU2002356351A1 (en) 2003-11-10
HU227255B1 (en) 2010-12-28
ES2254793T3 (es) 2006-06-16
HU0201374D0 (cs) 2002-06-29
NZ536639A (en) 2006-09-29
US20050215560A1 (en) 2005-09-29
HK1075656A1 (en) 2005-12-23
SK50162004A3 (sk) 2005-06-02
ATE312091T1 (de) 2005-12-15
KR20040104608A (ko) 2004-12-10
ZA200408849B (en) 2006-09-27
SI1501823T1 (sl) 2006-06-30
DK1501823T3 (da) 2006-04-10
PL371520A1 (en) 2005-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK552004A3 (en) Novel 2H-pyridazine-3-one derivatives, pharmaceutical compositions containing same and a process for the preparation of the active ingredient
KR20010043858A (ko) 아릴 알카노일피리다진류
EP1628968B1 (en) 4-imidazolin-2-one compounds
US7786129B2 (en) Piperazine derivatives of dialkyl oxindoles
CZ20041085A3 (cs) Nové piperidinyl-alkylamino-pyridazinonové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice je obsahující
TW534901B (en) Pharmaceutical compositions containing gamma-polymorphic form or hydrated delta-form of (S,S,S)-N-(1-[2-carboxy-3-(N2-mesyllysylamino) propyl]-1-cyclopentylcarbonyl)tyrosine
MXPA04002836A (es) Derivados de alquilaminopiridazinona sustituidos, procedimiento para la preparacion de los mismos y composiciones farmaceuticas que los contienen.
JP2005508914A5 (cs)
EP1751138B9 (en) Indol-2-one derivatives for the treatment of central nervous disorders, gastrointestinal disorders and cardiovascular disorders
AU763005B2 (en) Benzoylpyridazines