KR20010043858A - 아릴 알카노일피리다진류 - Google Patents

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Abstract

화학식 I의 아릴알카노일피리다진 유도체 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물은
화학식 I
(상기 식에서,
R1, R2, Q 및 B는 청구항 1항에 지시된 의미를 갖는다.)
포스포디에스테라아제 IV을 억제하며, 천식, 만성 기관지염, 아토피성 피부염, 건선 및 기타 피부 질환, 염증성 질환, 자가면역질환, 예를 들면, 류머티즘성 관절염, 다발성 경화, 크론병, 당뇨병 또는 궤양성 대장염, 골다공증, 이식 거부 반응, 악액질, 종양 증식 또는 종양 전이, 패혈증, 기억 장애, 아테롬성 동맥 경화증 및 AIDS의 치료에 사용될 수 있다.

Description

아릴 알카노일피리다진류{ARYL ALKANOYLPYRIDAZINES}
프로게스테론 수용체 리간드로서 1-벤조일테트라히드로피리다진류는 예를 들면, 문헌(J.Med. Chem. 38,4878 (1995))에 개시되어 있다.
유사한 화합물이 또한 DE 196 32 549 A1에 개시되어 있다.
본 발명의 목적은 유용한 특성을 갖는 신규한 화합물, 특히 약제 제조에 사용할 수 있는 화합물을 발견하는데 있다.
본 발명자들은 상기 화학식 I으로 표시되는 화합물이 우수한 내성과 함께 매우 유용한 약리학적 특성을 지니고 있다는 것을 알게 되었다.
특히, 이들은 cAMP에 세포내 증가를 수반하는 포스포디에스테라아제 IV의 선택적 억제를 보인다(N.Sommer 등, Nature Medicine, 1, 244-248 (1995)).
PDE IV의 억제는 예를 들면, 문헌(C.W.Davis in Biochim. Biophys. Acta 797, 354-362 (1984))과 유사하게 설명될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 천식 질환의 치료에 사용할 수 있다. PDE IV 억제제의 항천식 작용은 예를 들면, 문헌(T.J.Torphy 등, in Thorax, 46, 512-523 (1991))에 개시되어 있고, 예를 들면, 문헌(T.Olsson, Acta allergologica 26, 438-447 (1971))에 기재된 방법에 따라 확인할 수 있다.
cAMP는 파골세포를 억제하고, 골형성세포를 자극하기 때문에(S.Kasugai 등, M681 및 K.Miyamoto, M682, in Abstracts of the American Society for Bone and Mineral Research 18th Annual Meeting, 1996), 본 발명에 따른 화합물은 골다공증의 치료에 사용할 수 있다.
또한, 본 화합물은 TNF(종양 괴사 인자)의 생성에 길항 작용을 나타내므로, 알레르기성 및 염증성 질환, 자가면역질환, 예를 들면, 류머티즘성 관절염, 다발성 경화, 크론병, 당뇨병 또는 궤양성 대장염, 이식 거부 반응, 악액질 및 패혈증의 치료에 적합하다.
본 발명에 따른 물질의 항-염증성 작용 및 예를 들면, 다발성 경화 또는 류머티즘성 관절염과 같은 자가면역질환의 치료 효능은 문헌(N.Sommer 등, Nature Medicine 1, 224-248 (1995) 또는 L.Sekut 등, Clin. Exp. Immunol. 100, 126-132 (1995))의 방법과 유사하게 확인할 수 있다.
본 화합물은 악액질의 치료에 사용할 수 있다. 항-악액질 작용은 악액질의 TNF-의존 모델에서 시험할 수 있다(P.Costelli 등, J.Clin. Invest. 95, 2367ff. (1995); J.M.Argiles 등, Med. Res. Rev. 17, 477ff (1997)).
또한, PDE IV 억제제는 종양 세포의 증식을 억제할 수 있으므로, 종양 치료에 적합하다(D.Marko 등, Cell Biochem. Biophys. 28, 75ff. (1998)). 종양 치료에서 PDE IV 억제제의 작용은 예를 들면, WO 95 35 281, WO 95 17 399 또는 WO 96 00 215에 개시되어 있다.
PDE IV 억제제는 패혈증 모델에서 사망률을 억제할 수 있으므로, 패혈증의 치료에 적합하다(W.Fischer 등, Biochem. Pharmacol. 45, 2399ff. (1993)).
이들은 또한 기억 장애, 아테롬성 동맥 경화증, 아토피성 피부염 및 AIDS의 치료에 사용할 수 있다.
천식, 염증성 질환, 당뇨병, 아토피성 피부염, 건선, AIDS, 악액질, 종양 증식 또는 종양 전이의 치료에서 PDE IV 억제제의 작용은 예를 들면 EP 77 92 91에 개시되어 있다.
화학식 I의 화합물은 인간 및 동물 의학에서 약제학적 활성 화합물로 사용할 수 있다. 또한, 다른 약제학적 활성 화합물의 제조에 중간체로 사용할 수 있다.
본 발명은 화학식 I의 아릴알카노일피리다진 유도체 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물에 관한 것이다.
(상기 식에서,
B는 비치환 또는 R3에 의해 일치환 또는 다치환된 페닐고리이고,
Q는 부재하거나 탄소수 1-4의 알킬렌이고,
R1, R2는 각각 서로 독립적으로 -OR4, -S-R4, -SO-R4, -SO2-R4또는 Hal이고,
R1및 R2는 또한 함께 -O-CH2-O-이고,
R3는 R4, Hal, OH, OR4, OPh, NO2, NHR4, N(R4)2, NHCOR4, NHSO2R4또는 NHCOOR4이고,
R4는 A, 탄소수 3-7의 시클로알킬, 탄소수 5-10의 알킬렌시클로알킬 또는 탄소수 2-8의 알켄일이고,
A는 탄소수 1 내지 10의 알킬이고, 이는 1 내지 5의 F 및/또는 Cl 원자로 치환될 수 있고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이다.)
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 청구항 1항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 염 및 용매화합물의 제조방법에 관한 것으로,
화학식 II의 화합물이
(상기 식에서, R1및 R2는 상기한 의미를 갖는다.)
화학식 III의 화합물과 반응하거나;
(상기 식에서,
B 및 Q는 상기한 의미를 갖고,
L은 Cl, Br, OH 또는 에스테르화된 반응성 OH기이다.)
또는 화학식 IV의 화합물이
(상기 식에서,
R1, R2및 Q는 상기와 같은 의미를 갖는다.)
화학식 V의 화합물과 반응하거나;
B-CO-L
(상기 식에서,
B는 상기한 의미를 갖고,
L은 Cl, Br, OH 또는 에스테르화된 반응성 OH기이다.)
및/또는 화학식 I의 기본 화합물이 산 처리에 의해 이의 염 중의 하나로 전환되는 것을 특징으로 한다.
화학식 I의 화합물의 용매화합물은 상호 친화력의 결과로 형성되는, 화학식 I의 화합물에 대한 불활성 용매 분자의 부가물의 의미로 이해된다. 용매화합물은 예를 들면, 일- 또는 이수산화물 또는 알코올레이트이다.
상기 및 하기에서, 라디칼 R1, R2, B, Q 및 L은 달리 특별한 언급이 없는 한, 화학식 I, II, III, IV 및 V에 지시된 의미를 갖는다.
A는 바람직하게는 알킬, 더욱 바람직하게는 1 내지 5의 플루오르 및/또는 염소원자로 치환된 알킬이다.
상기 식에서, 알킬은 직쇄인 것이 바람직하고, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10의 탄소수를 가지며, 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 탄소수를 갖고, 바람직하게는 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 또는 프로필이고, 더욱 바람직하게는 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸 또는 3차-부틸이고, 또한 n-펜틸, 네오펜틸, 이소펜틸 또는 n-헥실이고; 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, n-펜틸, n-헥실 또는 n-데실이 특히 바람직하다.
시클로알킬은 바람직하게는 3 내지 7의 탄소수를 갖고, 바람직하게는 시클로프로필 또는 시클로부틸이고, 더욱 바람직하게는 시클로펜틸 또는 시클로헥실, 및 또한 시클로헵틸이고; 시클로펜틸이 특히 바람직하다.
알켄일은 바람직하게는 알릴, 2- 또는 3-부텐일, 이소부텐일, 2차-부텐일이고; 4-펜텐일, 이소펜텐일 또는 5-헥센일이 더욱 바람직하다.
알킬렌은 바람직하게는 직쇄이고, 메틸렌 또는 에틸렌이 바람직하고, 프로필렌 또는 부틸렌이 더욱 바람직하다.
알킬렌시클로알킬은 바람직하게는 5-10의 탄소수를 갖고, 바람직하게는 메틸렌시클로프로필, 메틸렌시클로부틸이고, 더욱 바람직하게는 메틸렌시클로펜틸, 메틸렌시클로헥실 또는 메틸렌시클로헵틸, 또한, 에틸렌시클로프로필, 에틸렌시클로부틸, 에틸렌시클로펜틸, 에틸렌시클로헥실 또는 에틸렌시클로헵틸, 프로필렌시클로펜틸, 프로필렌시클로헥실, 부틸렌시클로펜틸 또는 부틸렌시클로헥실이다.
Hal은 바람직하게는 F, Cl 또는 Br이고, 또한 I이다.
라디칼 R1및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 페닐 고리의 3- 또는 4-위치에 있다. 이들은 예를 들면, 서로 독립적으로 히드록실, -S-CH3, -SO-CH3, -SO2CH3, F, Cl, Br 또는 I이거나 함께 메틸렌디옥시이다. 그러나, 이들은 각각 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 시클로펜톡시, 또는 플루오로-, 디플루오로- 또는 트리플루오로메톡시, 또는 1-플루오로-, 2-플루오로-, 1,2-디플루오로-, 2,2-디플루오로-, 1,2,2-트리플루오로- 또는 2,2,2-트리플루오로에톡시인 것이 바람직하다.
라디칼 R1은 메톡시, 에톡시, 시클로펜톡시 또는 이소프로폭시인 것이 특히 바람직하다.
라디칼 R2는 메톡시 또는 에톡시인 것이 특히 바람직하다.
R3는 바람직하게는 R4, F, Cl, Br 또는 I, 히드록실, O알킬, OPh, NO2, 알킬아미노, 시클로알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬시클로알킬아미노, NHCO알킬, NHCO시클로알킬, NHSO2알킬, NHSO2시클로알킬, NHCOO알킬 또는 NHCO시클로알킬이고, 여기서 알킬 및 시클로알킬은 상기 지시된 의미 중 하나를 가질 수 있다. R3는 NO2, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥실옥시 또는 데실옥시, Cl 또는 F, NCOOCH3, NCOOC2H5, NSO2CH3, NCOCH3또는 NCOCH(CH3)2인 것이 특히 바람직하다. 라디칼 R3는 페닐 고리의 3- 또는 4-위치에 있는 것이 특히 바람직하다.
R4는 상기 지시된 의미를 갖는 알킬, 시클로알킬, 알켄일 또는 알킬렌시클로알킬이 바람직하고; 알킬 또는 시클로알킬이 특히 바람직하다.
라디칼 B는 바람직하게는 비치환 페닐고리 또는 R3에 의해 일- 또는 다치환된 페닐고리이고, 여기서, R3는 상기 지시된 의미 중 하나를 갖는다. B는 또한 페틸, o-, m- 또는 p-메틸페닐, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-3차-부틸페닐, o-, m- 또는 p-N,N-디메틸아미노페닐, o-, m- 또는 p-니트로페닐, o-, m- 또는 p-히드록시페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐, o-, m- 또는 p-이소프로폭시페닐, o-, m- 또는 p-부톡시페닐, o-, m- 또는 p-펜톡시페닐, o-, m- 또는 p-헥실옥시페닐, o-, m- 또는 p-데실옥시페닐, o-, m- 또는 p-트리플루오로메틸페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p-아세틸아미노페닐 ,o-, m- 또는 p-이소프로필카르보닐아미노페닐, o-, m- 또는 p-메탄술포닐아미노페닐, o-, m- 또는 p-에탄술포닐아미노페닐, o-, m- 또는 p-메톡시카르보닐아미노페닐, o-, m- 또는 p-에톡시카르보닐아미노페닐이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디메틸페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디히드록시페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디클로로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디메톡시페닐이다.
라디칼 Q는 바람직하게는 부재하거나 또는 상기 지시된 바람직한 의미를 갖는 알킬렌인 것이 바람직하다. Q는 부재하는 것이 특히 바람직하다.
전체 발명에서, 수회 언급되는 모든 라디칼은 동일하거나 상이할 수 있으며, 즉, 서로 독립적이다.
따라서, 본 발명은 특히 상기 라디칼 중 하나 이상이 상술한 바람직한 의미 중의 하나를 갖는, 화학식 I의 화합물들에 관한 것이다. 바람직한 화합물들의 그룹은 화학식 I에 상응하되, 이들중 상세히 언급되지 않은 라디칼은 화학식 I에서 지시된 의미를 갖는, 하기 화학식 Ia 내지 Ic로 표시될 수 있는 화합물이다.
Ia에서, R1및 R2는 각각 서로 독립적으로 OA이고,
Q는 부재하고,
B는 비치환 또는 R3에 의해 치환된 페닐고리이고;
Ib에서, R1및 R2는 각각 서로 독립적으로 OA이고,
Q는 메틸렌이고,
B는 비치환 또는 R3에 의해 치환된 페닐고리이고;
Ic에서, R1및 R2는 함께 -O-CH2-O-이고,
Q는 부재하고,
B는 비치환 또는 R3에 의해 치환된 페닐고리이다.
이와 달리, 화학식 I의 화합물 및 이들 제제의 출발 물질은 문헌(예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme Verlag, Stuttgart와 같은 표준작업서)에 기술된 바와 같은 공지된 방법을 사용하여 특히 상기 반응에 적합하고 공지되어 있는 반응 조건하에서 제조된다. 또한, 이 문헌에 더욱 상세히 기술되지 않았으나 공지된 변형 방법을 사용할 수도 있다.
화학식 II 내지 IV의 화합물에서, R1및 R2는 상기 의미, 특히 상기 바람직한 의미를 갖는다.
화학식 III 및 IV의 화합물에서, Q는 부재하거나, 메틸렌 또는 에틸렌인 것이 바람직하고, 프로필렌 또는 부틸렌인 것이 더욱 바람직하다.
화학식 III 및 V의 화합물에서, B는 상기 바람직한 의미를 가지며, L은 Cl, Br, OH 또는 에스테르화된 반응성 OH기이다.
L이 에스테르화된 반응성 OH기이면, 이는 1-6의 탄소수를 갖는 알킬술포닐옥시(바람직하게는 메틸술포닐옥시) 또는 6-10의 탄소수를 갖는 아릴술포닐옥시(바람직하게는 페닐- 또는 p-톨릴술포닐옥시) 및 또한 2-나프탈렌-술포닐옥시가 바람직하다.
또한, 출발물질은 필요시 반응 혼합물에서 분리하지 않고, 즉시 계속 반응시켜 화학식 I의 화합물이 생성되도록 동일 반응계에서 형성시킬 수도 있다.
한편, 출발물질은 여러 단계의 반응을 실시하여 얻을수 있다.
화학식 I의 화합물은 바람직하게는 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물을 반응시켜 얻을 수 있다.
화학식 II 및 III의 출발물질은 몇몇 경우는 공지되어 있다. 이들 화합물이 공지되어 있지 않은 경우, 이들 화합물은 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
상세하게는, 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물의 반응은 약 -20 내지 약 150°의 온도에서, 바람직하게는 20 내지 100°의 온도에서 불활성 용매의 존재 또는 부재하에서 수행할 수 있다.
적합한 불활성 용매로는 예를 들면, 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌 등의 탄화수소류; 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소, 클로로포름 또는 디클로로메탄 등의 염소화 탄화수소류; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 3차-부탄올 등의 알코올류; 디에틸에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란(THF 또는 디옥산) 등의 에테르류; 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 또는 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(메틸 글리콜 또는 에틸 글리콜), 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(디글림) 등의 글리콜 에테르류; 아세톤 또는 부탄온 등의 케톤류; 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드(TMF) 등의 아미드류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; 디메틸 술폭시드(DMSO) 등의 술폭시드류; 니트로메탄 또는 니트로벤젠 등의 니트로 화합물; 에틸 아세테이트 등의 에스테르류 또는 상기 용매들의 혼합물을 들 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 화학식 IV의 화합물과 화학식 V의 화합물을 반응시켜 얻을 수 있다.
일반적으로, 화학식 IV 및 V의 출발 화합물은 공지되어 있다. 화학식 IV의 화합물을 예를 들면, DE 196 32 549에 공지되어 있다. 공지되어 있지 않으면, 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 따라서, 1-벤조일테트라히드로피리다진의 제조는 예를 들면, 문헌(J.Med. Chem. 38, 4878(1995))에 개시되어 있다.
화학식 V의 화합물에서, 라디칼 -CO-L은 미리 활성화된 카르복실산이고, 바람직하게는 할로겐화 카르복실산이다.
화학식 IV의 화합물과 화학식 V의 화합물의 반응은 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물의 반응에 기재된 바와 같이, 반응 시간, 온도 및 용매에 대하여 동일한 조건 하에서 수행한다.
화학식 I의 염기는 예를 들면, 에탄올 등의 불활성 용매 중에서 동일한 양의 염기와 산을 반응시킨 후 증발시킴으로써, 산을 사용하여 관련된 산 부가염으로 전환될 수 있다. 이 반응에 가능한 산은, 특히, 생리학적으로 허용가능한 염을 생성하는 것이다. 따라서, 사용할 수 있는 무기산으로는, 예를 들면, 황산, 질산, 염산 또는 브롬화수소산과 같은 할로겐화수소산, 오르토인산과 같은 인산, 술팜산을 들 수 있고, 또한 사용할 수 있는 유기산, 특히 지방족, 지환족, 방향성 지방족, 방향족 또는 헤테로고리형의 1염기성 또는 다염기성 카르복실산, 술폰산 또는 황산과 같은 유기산으로는 예를 들면, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌 모노술폰산, 나프탈렌 디술폰산 및 라우릴황산을 들 수 있다. 피크르산염과 같이 생리학적으로 허용불가능한 산의 염은 화학식 I의 화합물의 분리 및/또는 정제에 사용할 수 있다.
한편, 화학식 I의 유리염기는 필요시 염기(예를 들면, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 또는 탄산나트륨 또는 탄산칼륨)를 사용하여 이들의 염으로부터 유리될 수 있다.
본 발명은 또한 약제로서의 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 포스포디에스테라아제 IV 억제제로서의 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 특히, 비화학적 경로를 통해 약제 제제를 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화합물의 용도에 관한 것이다. 이와 관련하여, 이들은 하나 이상의 고체, 액체 및/또는 반액체 부형제 또는 보조제와 함께, 적절하다면, 하나 이상의 다른 활성 화합물과 함께 적절한 제형으로 만들어질 수 있다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화합물을 포함하여 이루어지는 약제 제제에 관한 것이다.
이들 제제는 인간 또는 동물 의학에서 약제로 사용될 수 있다. 가능한 부형제는 장내(예를 들어, 경구) 또는 비경구투여 또는 국부투여에 적합하고, 신규 화합물과 반응하지 않는 유기 또는 무기 물질이고, 예를 들면, 물, 식물성유, 벤질 알코올, 알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 락토오스 또는 전분 등의 탄수화물, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 및 와셀린을 들 수 있다. 특히, 경구투여용으로는 정제, 환제, 제피정, 캅셀제, 산제, 과립제, 시럽제, 즙제 또는 드롭제가 사용되며, 직장투여용으로는 좌제가 사용되며, 비경구투여용으로는 액제, 바람직하게는 유성 또는 수성 액제, 및 또한, 현탁제, 에멀젼 또는 임플란트가 사용되고, 국부투여용으로는 연고제, 크림제 또는 산제가 사용된다. 또한, 신규 화합물은 동결 건조할 수 있고, 수득한 동결 건조물은 주사용 제제의 제조에 사용될 수 있다. 지시된 제제는 멸균될 수 있고, 및/또는 윤활제, 방부제, 안정제 및/또는 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 주는 염, 완충 물질, 착색제, 향미제 및/또는 하나 이상의 다른 활성화합물, 예를 들면, 하나 이상의 비타민과 같은 보조제를 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물은 cAMP(환상 아데노신 인산) 수준의 증가로 염증이 억제 또는 예방되고, 근육이 이완되어야하는 질환의 치료에 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 PDE IV 억제제는 특히 알레르기성 질환, 천식, 만성 기관지염, 아토피성 피부염, 건선 및 기타 피부질환, 염증성 질환, 자가면역질환, 예를 들면, 류머티즘성 관절염, 다발성 경화, 크론병, 당뇨병 또는 궤양성 대장염, 골다공증, 이식 거부 반응, 악액질, 종양 증식 또는 종양 전이, 패혈증, 기억 장애, 아테롬성 동맥 경화증 및 AIDS의 치료에 유용하다.
이와 관련하여, 본 발명에 따른 물질은 일반적으로 바람직하게는 투여 단위당 약 1 내지 500mg, 특히 5 내지 100mg 의 투여용량으로 투여할 수 있다. 1일 투여 용량은 약 0.02 내지 10mg/체중kg이 바람직하다. 그러나, 각 환자의 특정 투여량은 다양한 요인, 예를 들어, 투여된 특정 화합물의 활성, 나이, 체중, 전반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여시간 및 경로, 및 배설속도, 약제학적 조합 및 치료할 특정 질병의 경중에 따라 달라진다. 경구 투여가 바람직하다.
상기 및 하기에서, 모든 온도는 ℃이다. 다음 실시예에서, "통상의 반응 마무리"란: 필요시, 물을 가하고, 최종 산물의 조성에 따라 필요하다면 혼합물을 pH값을 2 내지 10으로 조절하고, 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 분리해내어, 황산 나트륨으로 건조하고, 증발시키고, 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하고 및/또는 결정화하는 것이다.
실시예 1:
1.1g의 1-(3-아미노벤조일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진(m.p.180°)[1-(3-니트로벤조일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진(m.p. 173°)을 150ml의 테트라히드로푸란에 넣고, 3.5g의 라니 니켈 존재하에 실온에서 촉매 수소화반응하여 얻을 수 있음] 및 0.6ml의 피리딘을 50ml의 아세토니트릴에 넣은 용액을 0.5g의 4-클로로벤조일 클로라이드로 처리하고, 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 통상의 반응 마무리하였다. 재결정하여 N-(3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-1-일카르보닐)페닐)-4-클로로벤조일-3-카르복사미드(m.p. 236°)를 얻었다.
유사하게, 하기 전자의 화합물과 1-(3-아미노벤조일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진의 반응으로 후자의 화합물을 얻었다:
3-니트로벤조일 클로라이드,
N-(3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-1-일카르보닐)페닐)-3-니트로벤조일-3-카르복사미드, m.p.160°;
4-니트로벤조일 클로라이드,
N-(3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-1-일카르보닐)페닐)-4-니트로벤조일-3-카르복사미드, m.p.255°;
4-메톡시벤조일 클로라이드,
N-(3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-1-일카르보닐)페닐)-4-메톡시벤조일-3-카르복사미드, m.p.206°;
4-메틸벤조일 클로라이드,
N-(3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-1-일카르보닐)페닐)-4-메틸벤조일-3-카르복사미드, m.p.219°;
벤조일 클로라이드,
N-(3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-1-일카르보닐)페닐)벤조일-3-카르복사미드, m.p.203°;
3,4-디클로로벤조일 클로라이드,
N-(3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-1-일카르보닐)페닐)-3,4-디클로로벤조일-3-카르복사미드, m.p.177°;
4-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드,
N-(3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-1-일카르보닐)페닐)-4-트리플루오로메틸벤조일-3-카르복사미드, m.p.207°;
3-클로로벤조일 클로라이드,
N-(3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-1-일카르보닐)페닐)-3-클로로벤조일-3-카르복사미드, m.p.121°;
4-플루오로벤조일 클로라이드,
N-(3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-1-일카르보닐)페닐)-4-플루오로벤조일-3-카르복사미드, m.p.236°;
4-부톡시벤조일 클로라이드,
N-(3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-1-일카르보닐)페닐)-4-부톡시벤조일-3-카르복사미드, m.p.123°;
4-펜톡시벤조일 클로라이드,
N-(3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-1-일카르보닐)페닐)-4-펜톡시벤조일-3-카르복사미드, m.p.145°;
4-에톡시벤조일 클로라이드,
N-(3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-1-일카르보닐)페닐)-4-에톡시벤조일-3-카르복사미드, m.p.174°;
3,4-디메톡시벤조일 클로라이드,
N-(3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-1-일카르보닐)페닐)-3,4-디메톡시벤조일-3-카르복사미드, m.p.160°;
3-메틸벤조일 클로라이드,
N-(3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-1-일카르보닐)페닐)-3-메틸벤조일-3-카르복사미드, m.p.115°;
3-메톡시벤조일 클로라이드,
N-(3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-1-일카르보닐)페닐)-3-메톡시벤조일-3-카르복사미드, m.p.161°.
실시예 2:
1.1g의 1-(4-아미노벤조일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진(m.p.154°)[1-(4-니트로벤조일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진(m.p.159°)을 150ml의 테트라히드로푸란 중에 넣고, 3.5g의 라니 니켈 존재 하에 실온에서 촉매 수소화반응하여 얻을 수 있음] 및 0.6ml의 피리딘을 50ml의 아세토니트릴에 넣은 용액을 0.5g의 4-니트로벤조일 클로라이드로 처리하고, 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 통상의 반응 마무리하였다. 재결정하여, N-(3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-1-카르보닐)페닐)-4-니트로벤조일-4-카르복사미드(m.p.233°)를 얻었다.
유사하게, 하기 전자의 화합물과 1-(4-아미노벤조일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진의 반응으로 후자의 화합물을 얻었다:
4-메톡시벤조일 클로라이드,
N-(3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-1-일카르보닐)페닐)-4-메톡시벤조일-4-카르복사미드, m.p. 201°;
4-플루오로벤조일 클로라이드,
N-(3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-1-일카르보닐)페닐)-4-플루오로벤조일-4-카르복사미드, m.p. 193°;
벤조일 클로라이드,
N-(3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-1-일카르보닐)페닐)벤조일-4-카르복사미드, m.p. 186°;
4-클로로벤조일 클로라이드,
N-(3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-1-일카르보닐)페닐)-4-클로로벤조일-4-카르복사미드, m.p. 200°;
3-니트로벤조일 클로라이드,
N-(3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-1-일카르보닐)페닐)-3-니트로벤조일-4-카르복사미드, m.p. 233°.
실시예 3:
4.70g의 3-(3,4-디메톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진을 150ml의 THF에 넣은 현탁액을 2.24g의 칼륨 3차-부톡사이드로 처리하고, 30분 동안 교반하였다. 5.44g의 3-벤조일아미노벤조일 클로라이드를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 통상의 반응 마무리하였다. N-(3-(3,4-디메톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-1-일카르보닐)페닐-3-벤조일-3-카르복사미드(m.p. 196°)를 얻었다.
유사하게, 하기 전자의 화합물과 3-(3,4-디메톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진의 반응으로 후자의 화합물을 얻었다:
3-(3,4-디메톡시벤조일)아미노벤조일 클로라이드,
N-(3-(3,4-디메톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-1-일카르보닐)페닐)-3,4-디메톡시벤조일-3-카르복사미드, m.p. 183°;
3-(3-메틸벤조일)아미노벤조일 클로라이드,
N-(3-(3,4-디메톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-1-일카르보닐)페닐)-3-메틸벤조일-3-카르복사미드, m.p. 171°;
3-(3-클로로벤조일)아미노벤조일 클로라이드,
N-(3-(3,4-디메톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-1-일카르보닐)페닐)-3-클로로벤조일-3-카르복사미드, m.p. 172°;
3-(4-메톡시벤조일)아미노벤조일 클로라이드,
N-(3-(3,4-디메톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-1-일카르보닐)페닐)-4-메톡시벤조일-3-카르복사미드, m.p. 203°.
실시예 4:
실시예 2와 유사하게, 하기 전자의 화합물과 1-(4-아미노벤조일)-3-(3-이소프로폭시-4-메톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진의 반응으로 후자의 화합물을 얻었다:
4-부톡시벤조일 클로라이드,
N-(3-(3-이소프로폭시-4-메톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-1-일카르보닐)페닐)-4-부톡시벤조일-4-카르복사미드, m.p.161℃;
4-에톡시벤조일 클로라이드,
N-(3-(3-이소프로폭시-4-메톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-1-일카르보닐)페닐)-4-에톡시벤조일-4-카르복사미드, m.p.171℃;
벤조일 클로라이드,
N-(3-(3-이소프로폭시-4-메톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-1-일카르보닐)페닐)-벤조일-4-카르복사미드, m.p.220℃;
3-메틸벤조일 클로라이드,
N-(3-(3-이소프로폭시-4-메톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-1-일카르보닐)페닐)-3-메틸벤조일-4-카르복사미드, m.p.196℃;
4-시클로펜틸옥시벤조일 클로라이드,
N-(3-(3-이소프로폭시-4-메톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-1-일카르보닐)페닐)-4-시클로펜틸옥시벤조일-4-카르복사미드, m.p.163℃.
4-이소프로폭시벤조일 클로라이드,
N-(3-(3-이소프로폭시-4-메톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-1-일카르보닐)페닐)-4-이소프로폭시벤조일-4-카르복사미드, m.p.183℃;
4-프로폭시벤조일 클로라이드,
N-(3-(3-이소프로폭시-4-메톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-1-일카르보닐)페닐)-4-프로폭시벤조일-4-카르복사미드, m.p.171℃.
실시예 5:
실시예 1과 유사하게, 하기 전자의 화합물과 1-(3-아미노벤조일)-3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진의 반응으로 후자의 화합물을 얻었다:
3-메틸벤조일 클로라이드,
N-(3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-1-일카르보닐)페닐)-3-메틸벤조일-3-카르복사미드, m.p.144℃;
4-메톡시벤조일 클로라이드,
N-(3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-1-일카르보닐)페닐)-4-메톡시벤조일-3-카르복사미드, m.p.194℃;
4-페닐벤조일 클로라이드,
N-(3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-1-일카르보닐)페닐)-4-페닐벤조일-3-카르복사미드, m.p.140℃.
실시예 6:
실시예 1과 유사하게, 하기 전자의 화합물과 1-(3-아미노벤조일)-3-(3,4-디에톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진의 반응으로 후자의 화합물을 얻었다:
4-클로로벤조일 클로라이드,
N-(3-(3,4-디에톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-1-일카르보닐)페닐)-4-클로로벤조일-3-카르복사미드, m.p.152℃;
3-니트로벤조일 클로라이드,
N-(3-(3,4-디에톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-1-일카르보닐)페닐)-3-니트로벤조일-3-카르복사미드, m.p.105℃;
4-부톡시벤조일 클로라이드,
N-(3-(3,4-디에톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-1-일카르보닐)페닐)-4-부톡시벤조일-3-카르복사미드, m.p.103℃;
4-에톡시벤조일 클로라이드,
N-(3-(3,4-디에톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-1-일카르보닐)페닐)-4-에톡시벤조일-3-카르복사미드, m.p.181℃.
실시예 7:
실시예 2와 유사하게, 하기 전자의 화합물과 1-(4-아미노벤조일)-3-(3,4-디에톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진의 반응으로 후자의 화합물을 얻었다:
4-클로로벤조일 클로라이드,
N-(3-(3,4-디에톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-1-일카르보닐)페닐)-4-클로로벤조일-4-카르복사미드, m.p. 195℃;
3-니트로벤조일 클로라이드,
N-(3-(3,4-디에톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-1-일카르보닐)페닐)-3-니트로벤조일-4-카르복사미드, m.p. 218℃;
4-부톡시벤조일 클로라이드,
N-(3-(3,4-디에톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-1-일카르보닐)페닐)-4-부톡시벤조일-4-카르복사미드, m.p. 103℃;
4-에톡시벤조일 클로라이드,
N-(3-(3,4-디에톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-1-일카르보닐)페닐)-4-에톡시벤조일-4-카르복사미드, m.p. 176℃;
4-메톡시벤조일 클로라이드,
N-(3-(3,4-디에톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-1-일카르보닐)페닐)-4-메톡시벤조일-4-카르복사미드, m.p. 192℃.
실시예 8:
실시예 1과 유사하게, 하기 전자의 화합물과 1-(3-아미노벤조일)-3-(3-이소프로폭시-4-메톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진의 반응으로 후자의 화합물을 얻었다:
4-에톡시벤조일 클로라이드,
N-(3-(3-이소프로폭시-4-메톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-1-일카르보닐)페닐)-4-에톡시벤조일-3-카르복사미드, m.p.160℃;
4-부톡시벤조일 클로라이드,
N-(3-(3-이소프로폭시-4-메톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-1-일카르보닐)페닐)-4-부톡시벤조일-3-카르복사미드, m.p.160℃;
4-메톡시벤조일 클로라이드,
N-(3-(3-이소프로폭시-4-메톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-1-일카르보닐)페닐)-4-메톡시벤조일-3-카르복사미드, m.p.161℃;
4-이소프로폭시벤조일 클로라이드,
N-(3-(3-이소프로폭시-4-메톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-1-일카르보닐)페닐)-4-이소프로폭시벤조일-3-카르복사미드, m.p.168℃;
3-니트로벤조일 클로라이드,
N-(3-(3-이소프로폭시-4-메톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-1-일카르보닐)페닐)-3-니트로벤조일-3-카르복사미드, m.p.194℃.
실시예 9:
실시예 1과 유사하게, 하기 전자의 화합물과 1-(3-아미노벤조일)-3-(3,4-디메톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진의 반응으로 후자의 화합물을 얻었다:
4-에톡시벤조일 클로라이드,
N-(3,4-디메톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-1-일카르보닐)페닐)-4-에톡시벤조일-3-카르복사미드, m.p.176℃;
4-부톡시벤조일 클로라이드,
N-(3,4-디메톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-1-일카르보닐)페닐)-4-부톡시벤조일-3-카르복사미드, m.p.143℃;
4-펜톡시벤조일 클로라이드,
N-(3,4-디메톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-1-일카르보닐)페닐)-4-펜톡시벤조일-3-카르복사미드, m.p.140℃;
3-프로폭시벤조일 클로라이드,
N-(3,4-디메톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-1-일카르보닐)페닐)-3-프로폭시벤조일-3-카르복사미드, m.p.153℃;
4-헥실옥시벤조일 클로라이드,
N-(3,4-디메톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-1-일카르보닐)페닐)-4-헥실옥시벤조일-3-카르복사미드, m.p.162℃;
4-데실옥시벤조일 클로라이드,
N-(3,4-디메톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-1-일카르보닐)페닐)-4-데실옥시벤조일-3-카르복사미드, m.p.130℃.
실시예 10:
실시예 1과 유사하게, 하기 전자의 화합물과 1-(3-아미노벤조일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진의 반응으로 후자의 화합물을 얻었다:
4-이소프로폭시벤조일 클로라이드,
N-(3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-1-일카르보닐)페닐)-4-이소프로폭시벤조일-3-카르복사미드, m.p. 108℃;
3-에톡시벤조일 클로라이드,
N-(3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-1-일카르보닐)페닐)-3-에톡시벤조일-3-카르복사미드, m.p. 142℃;
3-부톡시벤조일 클로라이드,
N-(3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-1-일카르보닐)페닐)-3-부톡시벤조일-3-카르복사미드, m.p. 144℃;
3-헥실옥시벤조일 클로라이드,
N-(3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-1-일카르보닐)페닐)-3-헥실옥시벤조일-3-카르복사미드, m.p. 137℃;
4-데실옥시벤조일 클로라이드,
N-(3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-1-일카르보닐)페닐)-4-데실옥시벤조일-3-카르복사미드, m.p. 123℃;
3-메톡시카르보닐아미노벤조일 클로라이드,
N-(3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-1-일카르보닐)페닐)-3-메톡시카르보닐아미노벤조일-3-카르복사미드, m.p. 193℃;
3-에톡시카르보닐아미노벤조일 클로라이드,
N-(3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-1-일카르보닐)페닐)-3-에톡시카르보닐아미노벤조일-3-카르복사미드, m.p. 221℃;
3-메탄술포닐아미노벤조일 클로라이드,
N-(3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-1-일카르보닐)페닐)-3-메탄술포닐아미노벤조일-3-카르복사미드, m.p. 174℃;
4-메톡시카르보닐아미노벤조일 클로라이드,
N-(3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-1-일카르보닐)페닐)-4-메톡시카르보닐아미노벤조일-3-카르복사미드, m.p. 234℃;
4-에톡시카르보닐아미노벤조일 클로라이드,
N-(3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-1-일카르보닐)페닐)-4-에톡시카르보닐아미노벤조일-3-카르복사미드, m.p. 221℃;
4-아세틸아미노벤조일 클로라이드,
N-(3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-1-일카르보닐)페닐)-4-아세틸아미노벤조일-3-카르복사미드, m.p. 244℃.
실시예 11:
실시예 2와 유사하게, 하기 전자의 화합물과 1-(4-아미노벤조일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진의 반응으로 후자의 화합물을 얻었다:
4-아세틸아미노벤조일 클로라이드,
N-(3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-1-일카르보닐)페닐)-4-아세틸아미노벤조일-4-카르복사미드, m.p. ＞266℃;
4-이소프로필카르보닐아미노벤조일 클로라이드,
N-(3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-1-일카르보닐)페닐)-4-이소프로필카르보닐아미노벤조일-4-카르복사미드, m.p. ＞260℃;
4-메톡시카르보닐아미노벤조일 클로라이드,
N-(3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-1-일카르보닐)페닐)-4-메톡시카르보닐아미노벤조일-4-카르복사미드, m.p. 275℃;
4-에톡시카르보닐아미노벤조일 클로라이드,
N-(3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-1-일카르보닐)페닐)-4-에톡시카르보닐아미노벤조일-4-카르복사미드, m.p. 246℃;
4-메탄술포닐아미노벤조일 클로라이드,
N-(3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-1-일카르보닐)페닐)-4-메탄술포닐아미노벤조일-4-카르복사미드, m.p. ＞260℃.
실시예 12:
실시예 1과 유사하게, 하기 전자의 화합물과 1-(3-아미노벤조일)-3-(3,4-디에톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진의 반응으로 후자의 화합물을 얻었다:
4-펜톡시벤조일 클로라이드,
N-(3-(3,4-디에톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-1-일카르보닐)페닐)-4-펜톡시벤조일-3-카르복사미드, m.p.145℃;
3-프로폭시벤조일 클로라이드,
N-(3-(3,4-디에톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-1-일카르보닐)페닐)-3-프로폭시벤조일-3-카르복사미드, m.p.112℃;
3-부톡시벤조일 클로라이드,
N-(3-(3,4-디에톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-1-일카르보닐)페닐)-3-부톡시벤조일-3-카르복사미드, m.p.120℃;
3-헥실옥시벤조일 클로라이드,
N-(3-(3,4-디에톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-1-일카르보닐)페닐)-3-헥실옥시벤조일-3-카르복사미드, m.p.151℃;
3-에톡시벤조일 클로라이드,
N-(3-(3,4-디에톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-1-일카르보닐)페닐)-3-에톡시벤조일-3-카르복사미드, m.p.141℃.
다음 실시예는 약제학적 제제에 관한 것이다.
실시예 A: 주사용 바이알
화학식 I의 활성화합물 100g과 인산수소 이나트륨 5g을 이차 증류수 3ℓ중에 용해시킨 용액을 2N의 염산을 사용하여 pH 6.5로 조절하고, 멸균 여과하며, 주사용 바이알에 충전하고, 멸균 조건하에 동결 건조하고, 멸균 방법으로 밀봉하였다. 활성화합물을 5mg 함유하는 주사용 바이알을 얻었다.
실시예 B: 좌제
화학식 I의 활성 화합물 20g을 소야레시틴 100g 및 코코아버터 1400g과 함께 용융시킨 혼합물을 몰드에 붓고 냉각시켰다. 활성화합물을 20mg 함유하는 좌제를 얻었다.
실시예 C: 액제
화학식 I의 활성화합물 1g, NaH2PO4·2H2O 9.38g, Na2HPO4·12H20 28.48g 및 벤즈알코늄 클로라이드 0.1g을 이차증류수 940㎖중에 용해시켜 용액을 제조하였다. 이 용액을 pH 6.8로 조절하고, 1ℓ로 채우고, 조사에 의해 멸균 처리하였다. 이 용액은 점안제 형태로 사용할 수 있다.
실시예 D: 연고제
화학식 I의 활성화합물 500mg을 무균 조건하에서 와셀린 99.5g과 혼합하여 연고제를 제조하였다.
실시예 E: 정제
화학식 I의 활성화합물 1kg, 락토오스 4kg, 감자전분 1.2kg, 탈크 0.2kg 및 마그네슘 스테아레이트 0.1kg의 혼합물을 각 정제가 활성화합물 10mg을 함유하도록 통상의 방법으로 압착하여 정제를 제조하였다.
실시예 F: 제피정
실시예 E와 유사하게 정제를 압착하고, 이어서 슈크로오스, 감자 전분, 탈크, 트라가칸트 및 착색제로 이루어진 제피물을 사용하여 통상의 방법으로 제피하여 제피정을 제조하였다.
실시예 G: 캅셀제
경질 젤라틴 캅셀에 화학식 I의 활성화합물 2kg을 각 캅셀이 활성화합물 20mg을 함유하도록 통상의 방법으로 충전하여 캅셀제를 제조하였다.
실시예 H: 앰플
화학식 I의 활성화합물 1kg을 이차증류수 60ℓ중에 용해시킨 용액을 멸균여과하고, 앰플에 충전하고, 멸균 조건하에서 동결 건조하고, 멸균 방법으로 밀봉하였다. 활성화합물을 10mg 함유하는 앰플을 얻었다.
실시예 I: 흡입 스프레이
화학식 I의 활성화합물 14g을 NaCl 등장액 10ℓ중에 용해시킨 용액을 펌프 기전이 달린 시판하는 스프레이 용기에 넣었다. 이 용액은 코나 입으로 스프레이할 수 있다. 스프레이 1회 분사량(약 0.1ml)은 약 0.14mg의 투여량에 해당한다.

Claims (10)

  1. 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물.
    화학식 I
    (상기 식에서,
    B는 비치환 또는 R3에 의해 일치환 또는 다치환된 페닐고리이고,
    Q는 부재하거나 탄소수 1-4의 알킬렌이고,
    R1, R2는 각각 서로 독립적으로 -OR4, -S-R4, -SO-R4, -SO2-R4또는 Hal이고,
    R1및 R2는 또한 함께 -O-CH2-O-이고,
    R3는 R4, Hal, OH, OR4, OPh, NO2, NHR4, N(R4)2, NHCOR4, NHSO2R4또는 NHCOOR4이고,
    R4는 A, 탄소수 3-7의 시클로알킬, 탄소수 5-10의 알킬렌시클로알킬 또는 탄소수 2-8의 알켄일이고,
    A는 탄소수 1 내지 10의 알킬이고, 이는 1 내지 5의 F 및/또는 Cl 원자로 치환될 수 있고,
    Hal은 F, Cl, Br 또는 I이다.)
  2. 하기 (a) 내지 (d)로 나타낸 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물:
    (a) N-(3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-1-일카르보닐)페닐)-4-클로로벤조일-3-카르복사미드;
    (b) N-(3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-1-일카르보닐)페닐)-4-펜톡시벤조일-3-카르복사미드;
    (c) N-(3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-1-일카르보닐)페닐)-4-메톡시벤조일-3-카르복사미드;
    (d) N-(3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-1-일카르보닐)페닐)-3-클로로벤조일-3-카르복사미드.
  3. 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 염의 제조방법에 있어서,
    화학식 II의 화합물이
    화학식 II
    (상기 식에서, R1및 R2는 상기한 의미를 갖는다.)
    화학식 III의 화합물과 반응하거나;
    화학식 III
    (상기 식에서,
    B 및 Q는 상기한 의미를 갖고,
    L은 Cl, Br, OH 또는 에스테르화된 반응성 OH기이다.)
    또는 화학식 IV의 화합물이
    화학식 IV
    (상기 식에서,
    R1, R2및 Q는 상기와 같은 의미를 갖는다.)
    화학식 V의 화합물과 반응하거나;
    화학식 V
    B-CO-L
    (상기 식에서,
    B는 상기한 의미를 갖고,
    L은 Cl, Br, OH 또는 에스테르화된 반응성 OH기이다.)
    및/또는 화학식 I의 기본 화합물이 산 처리에 의해 이의 염 중의 하나로 전환되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제 1항에 있어서, 약제로서의 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물.
  5. 제 1항에 있어서, 포스포디에스테라아제 IV 억제제로서의 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물.
  6. 하나 이상의 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 중 하나 및/또는 이의 용매화합물 중 하나를 함유하는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  7. 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 중 하나 및/또는 이의 용매화합물 중 하나가 하나 이상의 고체, 액체 또는 반액체 부형제 또는 보조제와 함께 적절한 제형으로 만들어지는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제의 제조방법.
  8. 알레르기성 질환, 천식, 만성 기관지염, 아토피성 피부염, 건선 및 기타 피부 질환, 염증성 질환, 자가면역질환, 예를 들면, 류머티즘성 관절염, 다발성 경화, 크론병, 당뇨병 또는 궤양성 대장염, 골다공증, 이식 거부 반응, 악액질, 종양 증식 또는 종양 전이, 패혈증, 기억 장애, 아테롬성 동맥 경화증 및 AIDS를 치료하기 위한 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물.
  9. 천식, 만성 기관지염, 아토피성 피부염, 건선 및 기타 피부 질환, 염증성 질환, 자가면역질환, 예를 들면, 류머티즘성 관절염, 다발성 경화, 크론병, 당뇨병 또는 궤양성 대장염, 골다공증, 이식 거부 반응, 악액질, 종양 증식 또는 종양 전이, 패혈증, 기억 장애, 아테롬성 동맥 경화증 및 AIDS를 치료하기 위한 약제 제조를 위한 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물의 용도.
  10. 질병 치료를 위한 1항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물의 용도.
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