NO317888B1 - Arylalkanoylpyridaziner, fremgangsmate for fremstilling av forbindelsene, forbindelsene foranvendelse som legemidler, farmasoytiske preparater som inneholder dem, fremgangsmatefor fremstilling av preparatene, samt anvendelse av forbindelsene til fremstilling av legemidler - Google Patents

Arylalkanoylpyridaziner, fremgangsmate for fremstilling av forbindelsene, forbindelsene foranvendelse som legemidler, farmasoytiske preparater som inneholder dem, fremgangsmatefor fremstilling av preparatene, samt anvendelse av forbindelsene til fremstilling av legemidler Download PDF

Info

Publication number
NO317888B1
NO317888B1 NO20006412A NO20006412A NO317888B1 NO 317888 B1 NO317888 B1 NO 317888B1 NO 20006412 A NO20006412 A NO 20006412A NO 20006412 A NO20006412 A NO 20006412A NO 317888 B1 NO317888 B1 NO 317888B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
formula
carboxamide
ylcarbonyl
methoxyphenyl
Prior art date
Application number
NO20006412A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20006412L (no
NO20006412D0 (no
Inventor
Michael Wolf
Rochus Jonas
Franz-Werner Kluxen
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of NO20006412L publication Critical patent/NO20006412L/no
Publication of NO20006412D0 publication Critical patent/NO20006412D0/no
Publication of NO317888B1 publication Critical patent/NO317888B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members

Description

Oppfinnelsen vedrører arylalkanoylpyridazinderivater med formel I
hvor
B betyr en usubstituert eller én eller flere ganger med
R<3> substituert fenylring,
Q triangler,
R<1>, R<2> betyr uavhengig av hverandre -OR<4>,
R<3> betyr R<4>, Hal, OR<4>, N02, NHCOR<4> eller NHCOOR<4>,
R<4> betyr A eller sykloalkyl med 3-7 C-atomer,
A betyr alkyl med 1-10 C-atomer, som kan være substituert med 1-5 F- og/eller Cl-atomer, og
Hal betyr F, Cl, Br eller I,
samt deres fysiologisk akseptable salter og solvater.
1-benzoyltetrahydropyridazin som progesteronreseptor-ligander er beskrevet f.eks. i J. Med. Chem., 38, 4878 (1995). Lignende forbindelser er også kjent fra DE 196 32 549 Al.
Til grunn for oppfinnelsen lå den oppgave å finne frem til nye forbindelser med verdifulle egenskaper, særlig slike som kan anvendes til fremstilling av legemidler.
Det ble funnet at forbindelsene med formel I og deres salter og solvater har svært verdifulle farmakologiske egenskaper ved god forenlighet.
Særlig utviser de en selektiv fosfodiesterase IV-hemming, som er forbundet med en intracellulær forhøyelse av cAMP (N. Sommer et al., Nature Medicine, 1, 244-248 (1995)). PDE IV-hemmingen kan påvises f.eks. analogt med C.W. Davis i Biochim. Biophys. Acta, 797, 354-362 (1984).
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes til behandling av astmatiske sykdommer. Den antiastmatiske virkning av PDE IV-hemmeren er beskrevet f.eks. av T.J. Torphy et al. i Thorax, 46, 512-523 (1991), og kan bestemmes f.eks. etter metoden til T. Olsson, Acta Allergologica, 26, 438-447
(1971).
Ettersom cAMP hemmer bennedbrytende celler og stimu-lerer benoppbyggende celler (S. Kasugai et al., M 681, og K. Miyamoto, M 682, i Abstracts of the American Society for Bone and Mineral Research, 18th Annual Meeting, 1996), kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes til behandling av osteoporose.
Forbindelsene utviser dessuten en antagonistisk virkning på produksjonen av TNF (tumornekrosefaktor) og egner seg således til behandling av allergiske og inflammatoriske sykdommer, autoimmunsykdommer, som f.eks. reumatoid. artritt, multippel sklerose, morbus Crohn, diabetes mellitus og ulcerøs kolitt, transplantatavstøtningsreaksjoner, kakeksi og sepsis.
Den antiinflammatoriske aktivitet av forbindelsene ifølge oppfinnelsen og deres virkning ved behandling av f.eks. autoimmunsykdommer, slik som multippel sklerose og reumatoid artritt, kan bestemmes analogt med metodene til N. Sommer et al., Nature Medicine, 1, 244-248 (1995), eller L. Sekut et al., Clin. Exp. Immunol., 100, 126-132 (1995).
Forbindelsene kan anvendes til behandling av kakeksi. Antikakeksivirkningen kan utprøves i TNF-avhengige modeller for kakeksi (P. Costelli et al., J. Clin. Invest., 95, 2367ff
(1995); J.M. Argiles et al., Med. Res. Rev., 17, 477ff
(1997)).
PDE IV-inhibitorer kan også hemme veksten av tumor-celler og er således egnet for tumorterapi (D. Marko et al., Cell Biochem. Biophys., 28, 75ff (1998)). Virkningen av PDE IV-hemmere ved tumorbehandlingen er f.eks. beskrevet i
WO 95 35 281, WO 95 17 399 eller WO 96 00 215.
PDE IV-inhibitorer kan forhindre mortaliteten i modeller for sepsis og egner seg således for terapi av sepsis (W. Fischer et al., Biochem. Pharmacol., 45, 2399ff (1993)).
De kan dessuten anvendes til behandling av hukommelsesforstyrrelser, aterosklerose, atopisk dermatitt og AIDS.
Virkningen av PDE IV-hemmere ved behandlingen av astma, betennelsessykdommer, diabetes mellitus, atopisk dermatitt, psoriasis, AIDS, kakeksi, tumorvekst eller tumormetastaser er beskrevet f.eks. i EP 77 92 91.
Forbindelsene med formel I kan anvendes som aktive legemiddelforbindelser innen human- og veterinærmedisinen. Videre kan de anvendes som mellomprodukter for fremstilling av ytterligere aktive legemiddelforbindelser.
Oppfinnelsens gjenstand er således forbindelsene med formel I samt en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I ifølge krav 1, samt deres salter og solvater, kjennetegnet ved at en forbindelse med formel II
hvor
R<1> og R<2> har de angitte betydninger,
omsettes med en forbindelse med formel III
hvor
B og Q har de angitte betydninger, og
L betyr Cl, Br, OH eller en reaksjonsdyktig, forestret
0H-gruppe,
eller
en forbindelse med formel IV
hvor
R<1>, R<2> og Q har de angitte betydninger,
omsettes med en forbindelse med formel V
hvor
B har den angitte betydning, og
L betyr Cl, Br, OH eller en reaksjonsdyktig, forestret
0H-gruppe,
og/eller
en basisk forbindelse med formel I overføres ved behandling med en syre til et av dens salter.
Under solvater av forbindelser med formel I forstås addisjoner av inerte oppløsningsmiddelmolekyler til forbindelsene med formel I, som dannes på grunn av deres motsatte til-trekningskraft. Solvater er f.eks. mono- eller dihydrater eller alkoholater.
Ovenfor og nedenunder har restene R<1>, R<2>, B, Q og L de for formlene I, II, III, IV og V angitte betydninger, såfremt ikke noe annet er uttrykkelig angitt.
A betyr som nevnt alkyl, foretrukket alkyl som er substituert med 1-5 fluor- og/eller kloratomer.
I formlene ovenfor er alkyl fortrinnsvis uforgrenet og har 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 eller 10 C-atomer, fortrinnsvis 1, 2, 3, 4, 5 eller 6 C-atomer, og betyr fortrinnsvis metyl, etyl, trifluormetyl, pentafluoretyl eller propyl, dessuten foretrukket isopropyl, butyl, isobutyl, sek.-butyl eller tert.-butyl, men også n-pentyl, neopentyl, isopentyl eller n-heksyl. Særlig foretrukket er metyl, etyl, trifluormetyl, propyl, isopropyl, butyl, n-pentyl, n-heksyl eller n-decyl. Sykloalkyl har som nevnt 3-7 C-atomer og står foretrukket for syklopropyl og syklobutyl, dessuten foretrukket for syklopentyl eller sykloheksyl, videre også for syklo-heptyl, særlig foretrukket er syklopentyl.
Hal betyr fortrinnsvis F, Cl eller Br, men også I.
Restene R<1> og R2 kan være like eller forskjellige og står i 3- og 4-stillingen i f enylringen.. Foretrukket står de hver for metoksy, etoksy, propoksy, syklopentoksy, eller også for fluor-, difluor-, trifluormetoksy, 1-fluor-, 2-fluor-, 1,2-difluor-, 2,2-difluor-, 1,2,2-trifluor- eller 2,2,2-trifluoretoksy.
R<1> står særlig foretrukket for metoksy, etoksy, syklopentoksy eller isopropoksy.
R<2> står særlig foretrukket for metoksy eller etoksy.
R<3> betyr foretrukket R<4>, F, Cl, Br eller I, Oalkyl, N02, NHCOalkyl, NHCOsykloalkyl, NHCOOalkyl eller NHCOOsyklo-alkyl, idet alkyl og sykloalkyl har en av de allerede angitte betydninger. Særlig foretrukket står R<3> for N02, metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, pentoksy, heksyloksy eller decyloksy, Cl eller F, NHCOOCH3, NHCOOC2H5, NHCOCH3 eller NHCOCH (CH3) 2. Resten R<3> står særlig foretrukket i 3- eller 4-stillingen i fenylringen.
Resten B er som nevnt en usubstituert eller en én eller flere ganger med R<3> substituert fenylring, idet R3 har en av de tidligere angitte betydninger. B betyr videre foretrukket fenyl, o-, m- eller p-metylfenyl, o-, m- eller p-etyl-fenyl, o-, m- eller p-propylfenyl, o-, m- eller p-isopropyl-fenyl, o-, m- eller p-tert.-butylfenyl, o-, m- eller p-N,N-dimetylaminofenyl, o-, m- eller p-nitrofenyl, o-, m- eller p-hydroksyfenyl, o-, m- eller p-metoksyfenyl, o-, m- eller p-etoksyfenyl, o-, m- eller p-isopropoksyfenyl, o-, m- eller p-butoksyfenyl, o-, m- eller p-pentoksyfenyl, o-, m- eller p-heksyloksyfenyl, o-, m- eller p-decyloksyfenyl, o-, m- eller p-trifluormetylfenyl, o-, m- eller p-fluorfenyl, o-, m- eller p-klorfenyl, o-, m- eller p-bromfenyl, o-, m- eller p-acetyl-aminofenyl, o-, m- eller p-isopropylkarbonylaminofenyl, o-, m-eller p-metansulfonylaminofenyl, o-, m- eller p-etansulfonyl-aminofenyl, o-, m- eller p-metoksykarbonylaminofenyl, o-, m-eller p-etoksykarbonylaminofenyl, videre foretrukket 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- eller 3,5-dimetylfenyl, 2,3-, 2,4-, 2.5- , 2,6-, 3,4- eller 3,5-dihydroksyfenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2.6- , 3,4- eller 3,5-difluorfenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3.4- eller 3,5-diklorfenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- eller 3.5- dimetoksyfenyl.
For hele oppfinnelsen gjelder det at samtlige rester som opptrer flere ganger, kan være like eller forskjellige, det vil si at de er uavhengige av hverandre.
Således er oppfinnelsens gjenstand særlig slike forbindelser med formel I hvor minst én av de nevnte rester har en av de ovenfor angitte, foretrukne betydninger. En foretrukket gruppe av forbindelser kan uttrykkes gjennom den etterfølgende delformlen Ia, som tilsvarer formel I, og hvor de ikke nærmere angitte rester har de for formel I angitte betydninger, hvor imidlertid:
i Ia R<1> og R<2> uavhengig av hverandre betyr OA, og
B betyr en usubstituert eller med R<3> substituert fenylring.
Forbindelsene med formel I og også utgangsforbindelsene for deres fremstilling fremstilles for øvrig etter i og for seg kjente fremgangsmåter, slik som de er blitt beskrevet i litteraturen (f.eks. i standardverkene som Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), og da under reaksjonsbetingelser som er kjent og egnet for de nevnte omsetninger. Således kan man også gjøre bruk av i og for seg kjente, her ikke nærmere belyste varianter.
I forbindelsene med formlene II-IV har R<1> og R2 de angitte betydninger, særlig de angitte, foretrukne betydninger.
B har i forbindelsene med formlene III og V de angitte, foretrukne betydninger, mens L betyr Cl, Br, OH eller en reaksjonsdyktig, forestret OH-gruppe.
Dersom L betyr en reaksjonsdyktig, forestret OH-gruppe, så er denne fortrinnsvis alkylsulfonyloksy med 1-6 C-atomer (foretrukket metylsulfonyloksy) eller arylsulfonyloksy med 6-10 C-atomer (foretrukket fenyl- eller p-tolylsulfonyl-oksy, videre også 2-naftalensulfonyloksy).
Om ønsket kan utgangsforbindelsene også dannes
in situ, slik at man ikke isolerer dem fra reaksjonsbland-
ingen, men straks omsetter dem videre til forbindelsene med formel I. På den annen side er det mulig å gjennomføre reaksjonen trinnvis.
Forbindelsene med formel I kan fortrinnsvis fås ved at man omsetter forbindelser med formel II med forbindelser med formel III.
Utgangsforbindelsene med formlene II og III er delvis kjent. Såfremt de ikke er kjent, kan de fremstilles etter i og for seg kjente fremgangsmåter.
Særlig skjer omsetningen av forbindelsene med formel II med forbindelsene med formel III i nærvær eller fravær av et inert oppløsningsmiddel, ved temperaturer mellom ca. -20 og ca. 150 °C, fortrinnsvis mellom 20 og 100 °C.
Som inert oppløsningsmiddel egner seg f.eks. hydrokarboner som heksan, petroleter, benzen, toluen eller xylen; klorerte hydrokarboner som trikloretylen, 1,2-dikloretan, karbontetraklorid, kloroform eller diklormetan; alkoholer som metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol eller tert.-butanol; etere som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran (THF) eller dioksan; glykoletere som etylenglykol-monometyl- eller -monoetyleter (metylglykol eller etylglykol), etylenglykoldimetyleter (diglym) ,- ketoner som aceton eller butanon; amider som acetamid, dimetylacetamid eller dimetyl-formamid (DMF); nitriler som acetonitril; sulfoksider som dimetylsulfoksid (DMSO); nitroforbindelser som nitrometan eller nitrobenzen; estere som etylacetat, eller blandinger av de nevnte oppløsningsmidler.
Forbindelser med formel I kan dessuten fås ved at man omsetter forbindelser med formel IV med forbindelser med formel V. Utgangsforbindelsene med formlene IV og V er som regel kjent. Forbindelser med formel IV er kjent f.eks. fra DE 196 32 549. Dersom de ikke er kjent, kan de fremstilles etter i og for seg kjente fremgangsmåter. Således er f.eks. fremstillingen av 1-benzoyltetrahydropyridazin beskrevet i J. Med. Chem., 38, 4878 (1995).
I forbindelsene med formel V betyr resten -CO-L en foraktivert karboksylsyre, fortrinnsvis et karboksylsyre-halogenid.
Omsetningen av forbindelsene med formel IV med forbindelsene med formel V skjer under de samme betingelsene ved-rørende reaksjonstid, temperatur og oppløsningsmiddel som beskrevet for omsetningen av forbindelsene med formel II med forbindelser med formel III.
En base med formel I kan overføres med en syre til det tilhørende syreaddisjonssalt, f.eks. ved omsetning av ekvivalente mengder av basen og syren i et inert oppløsnings-middel som etanol, og med etterfølgende inndamping. For denne omsetningen kommer det særlig på tale med syrer som gir fysiologisk akseptable salter. Således kan det anvendes uorganiske syrer, f.eks. svovelsyre, salpetersyre, hydrogenhalogensyrer som saltsyre eller hydrogenbromsyre, fosforsyrer som orto-fosforsyre, sulfaminsyre, videre organiske syrer, særlig alifatiske, alisykliske, aralifatiske, aromatiske eller heterosykliske en- eller flerbasiske karboksyl-, sulfon- eller svovelsyrer, f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, pivalin-syre, dietyleddiksyre, malonsyre, ravsyre, pimelinsyre, fumar-syre, maleinsyre, melkesyre, vinsyre, eplesyre, sitronsyre, glukonsyre, askorbinsyre, nikotinsyre, isonikotinsyre, metan-eller etansulfonsyre, etandisulfonsyre, 2-hydroksyetansulfon-syre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, naftalenmono- og -disulfonsyrer, og 1aurylsvovelsyre. Salter med fysiologisk ikke akseptable syrer, f.eks. pikrater, kan anvendes til isolering og/eller rensing av forbindelsene med formel I.
Om ønsket kan, på den annen side, de frie basene med formel I frisettes fra deres salter med baser (f.eks. natrium-eller kaliumhydroksid eller -karbonat).
Oppfinnelsens gjenstand er forbindelser med formel I og deres fysiologisk akseptable salter og solvater som legemiddel .
Oppfinnelsens gjenstand er også forbindelsene med formel I og deres fysiologisk akseptable salter og solvater som fosfodiesterase IV-inhibitorer.
Oppfinnelsens gjenstand er videre anvendelsen av forbindelsene med formel I og/eller deres fysiologisk akseptable salter og/eller solvater til fremstilling av farmasøytiske preparater, særlig på ikke-kjemisk måte. Herved kan de bringes sammen med minst ett fast, flytende og/eller halvflytende bærer- eller hjelpestoff, og eventuelt i kombinasjon med én eller flere ytterligere aktive forbindelser i en egnet doseringsform.
Oppfinnelsens gjenstand er videre farmasøytiske preparater som inneholder minst én forbindelse med formel I og/eller et av dens fysiologisk akseptable salter og/eller solvater.
Disse preparatene kan anvendes som legemidler innen human- eller veterinærmedisinen. Som bærerstoffer kommer det på tale med organiske eller uorganiske stoffer som egner seg for enteral (f.eks. oral), parenteral eller topisk applikasjon, og som ikke reagerer med de nye forbindelsene, f.eks. vann, planteoljer, benzyl alkohol er, alkylenglykoler., poly-etylenglykoler, glyseroltriacetat, gelatin, karbohydrater som laktose eller stivelse, magnesiumstearat, talkum og vaselin. For oral anvendelse tjener særlig tabletter, piller, drasjeer, kapsler, pulvere, granulater, siruper, safter eller dråper, for rektal anvendelse suppositorier, for parenteral anvendelse oppløsninger, fortrinnsvis olje- eller vannoppløsninger, videre suspensjoner, emulsjoner eller implantater, for topisk anvendelse salver, kremer eller puddere. De nye forbindelsene kan også lyofiliseres og de erholdte lyofilisater anvendes f.eks. til fremstilling av injeksjonspreparater. De angitte preparater kan være sterilisert og/eller inneholde hjelpe-stoffer som glide-, konserverings-, stabiliserings- og/eller fuktemidler, emulgatorer, salter for påvirkning av det osmot-iske trykk, bufferstoffer, farge-, smaks- og/eller én eller flere ytterligere aktive forbindelser, f.eks. ett eller flere vitaminer.
Forbindelsene med formel I og deres fysiologisk akseptable salter og solvater kan anvendes ved bekjempelsen av sykdommer hvor en forhøyelse av cAMP(sykloadenosinmonofosfat)-speilet fører til betennelseshemming eller -forhindring, og muskelavspenning. Særlig anvendelse kan PDE IV-inhibitorer ifølge oppfinnelsen finne ved behandlingen av allergiske sykdommer, astma, kronisk bronkitt, atopisk dermatitt, psoriasis og andre hudsykdommer, betennelsessykdommer, autoimmunsykdommer som f.eks. reumatoid artritt, multippel sklerose, morbus Crohn, diabetes mellitus eller ulcerøs kolitt, osteoporose, transplantatavstøtningsreaksjoner, kakeksi, turaorvekst eller tumormetastaser, sepsis, hukommelsesforstyrrelser, aterosklerose og AIDS.
Derved administreres forbindelsene ifølge oppfinnelsen som regel fortrinnsvis ved doseringer som tilsvarer for-bindelsen rolipram, mellom 1 og 500 mg, særlig mellom 5 og 100 mg, pr. doseringsenhet. Den daglige dosering ligger fortrinnsvis mellom ca. 0,02 og 10 mg/kg kroppsvekt. Den spesielle dose for hver pasient avhenger imidlertid av de forskjel-ligste faktorer, f.eks. av aktiviteten til den anvendte spesielle forbindelse, av alderen, kroppsvekten, den generelle helsetilstand, arven, av kosten, av administreringstidspunktet og -veien, av utskillingshastigheten, legemiddelkombinasjonen og alvorligheten av den enkelte sykdom som behandlingen gjelder for. Den orale applikasjon er foretrukket.
Farmakologisk rapport
IC50-verdier for sammenligningsforbindelser fra DE 196 32 549: 1-(4-metoksykarbonylamino-benzoyl)-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin, ICSo = 1E-08 mol/l; 1-(4-acetamido-benzoyl)-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin,
IC50 = 4E-08 mol/l.
De følgende IC50-verdier (konsentrasjoner i mol/l, dvs. 50 % inhibering av fosfodiesterase IV) ble oppnådd for noen karakteristiske forbindelser med formel I
Q = fraværende Et = C2H5 Me = CH3 Ph = fenyl
Bu = C4H9 Ac = acetyl Cp = syklopentyl iPr = isopropyl
Ovenfor og nedenunder er alle temperaturer angitt i °C. I de etterfølgende eksempler betyr "vanlig opparbeidelse": Om nødvendig tilsettes vann, om nødvendig innstilles, alt etter sluttproduktets konstitusjon, på pH-verdi mellom 2 og 10, det ekstraheres med etylacetat eller diklormetan, sepa-reres, den organiske fase tørkes over natriumsulfat, inndampes og renses ved kromatografi på silikagel og/eller ved krystal-lisasjon.
Eksempel 1
En oppløsning av 1,1 g 1-(3-aminobenzoyl)-3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin, smp. 180 °C [som lar seg erholde ved katalytisk hydrogenering av 1-(3-nitrobenzoyl)-3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin, smp. 173 °C, i 150 ml tetrahydrofuran i nærvær av 3,5 g Raney-nikkel ved romtemperatur] og 0,6 ml pyridin i 50 ml acetonitril tilsettes"0,5 g 4-klorbenzoylklorid, og det omrøres i 2 timer. Oppløsningsmidlet fjernes, og det opparbeides på vanlig måte. Etter omkrystallisasjon får man N-(3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin-l-yl-karbonyl)fenyl)-4-klorbenzoyl-3-karboksamid, smp. 236 °C.
Analogt får man ved omsetning av 1-{3-aminobenzoyl)-3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin
med 3-nitrobenzoylklorid:
N-(3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin- 1-ylkarbonyl) fenyl)-3-nitrobenzoyl-3-karboksamid, smp. 160 °C; med 4-nitrobenzoylklorid: N-(3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin- 1-ylkarbonyl) fenyl)-4-nitrobenzoyl-3-karboksamid, smp. 255 °C; 4-metoksybenzoylklorid: N-(3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin- 1-ylkarbonyl) fenyl)-4-metoksybenzoyl-3-karboksamid, smp. 206 °C; med 4-metylbenzoylklorid: N-(3-{3-etoksy-4-metoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin- 1-ylkarbonyl) fenyl)-4-metylbenzoyl-3-karboksamid, smp. 219 °C; med benzoylklorid: N-(3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin- 1-ylkarbonyl) fenyl)benzoyl-3-karboksamid, smp. 203 °C; med 3,4-diklorbenzoylklorid: N-(3-{3-etoksy-4-metoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin- 1-ylkarbonyl) fenyl)-3,4-diklorbenzoyl-3-karboksamid, smp. 177 °C; med 4-trifluormetylbenzoylklorid: N-(3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin- 1-ylkarbonyl) fenyl)-4-trifluormetylbenzoyl-3-karboksamid, smp. 207 °C; med 3-klorbenzoylklorid: N-(3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin- 1-ylkarbonyl) fenyl)-3-klorbenzoyl-3-karboksamid, smp. 121 °C; med 4-fluorbenzoylklorid: N-(3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin- 1-ylkarbonyl) fenyl)-4-fluorbenzoyl-3-karboksamid, smp. 236 °C; med 4-butoksybenzoylklorid: N-(3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin-l-ylkarbonyl)fenyl)-4-butoksybenzoyl-3-karboksamid, smp. 123 °C; med 4-pentoksybenzoylklorid: N-(3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin- 1-ylkarbonyl)fenyl)-4-pentoksybenzoyl-3-karboksamid, smp. 145 °C; med 4-etoksybenzoylklorid: N-(3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin- 1-ylkarbonyl) fenyl)-4-etoksybenzoyl-3-karboksamid, smp. 174 °C; med 3,4-dimetoksybenzoylklorid: N-(3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin- 1-ylkarbonyl) fenyl)-3,4-dimetoksybenzoyl-3-karboksamid, smp. 160 °C; med 3-metylbenzoylklorid: N-(3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin- 1-ylkarbonyl) fenyl)-3-metylbenzoyl-3-karboksamid, smp. 115 °C; og med 3-metoksybenzoylklorid: N-(3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin- 1-ylkarbonyl) fenyl)-3-metoksybenzoyl-3-karboksamid, smp. 161 °C.
Eksempel 2
En oppløsning av 1,1 g 1-(4-aminobenzoyl)-3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin, smp. 154 °C [som lar seg erholde ved katalytisk hydrogenering av l-(4-nitrobenzoyl)-3-{3-etoksy-4-metoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin, smp. 159 °C, i 150 ml tetrahydrofuran i nærvær av 3,5 g Raney-nikkel ved romtemperatur] og 0,6 ml pyridin i 50 ml acetonitril tilsettes 0,5 g 4-nitrobenzoylklorid, og det omrøres i 2 timer. Oppløsningsmidlet fjernes, og det opparbeides på vanlig måte. Etter omkrystallisasjon får man N-(3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin-l-yl-karbonyl)fenyl)-4-nitrobenzoy1-4-karboksamid, smp. 233 °C.
Analogt får man ved omsetning av 1-(4-aminobenzoyl)-3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin
med 4-metoksybenzoylklorid:
N-{3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin- 1-ylkarbonyl)fenyl)-4-metoksybenzoyl-4-karboksamid, smp. 201 °C; med 4-fluorbenzoylklorid: N-(3 -(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin-1-ylkarbonyl) fenyl)-4-fluorbenzoyl-4-karboksamid, smp. 193 °C; med benzoylklorid: N-(3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin- 1-ylkarbonyl) fenyl)-benzoyl-4-karboksamid, smp. 186° C; med 4-klorbenzoylklorid: N-(3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin- 1-ylkarbonyl) fenyl)-4-klorbenzoyl-4-karboksamid, smp. 200 °C; og med 3-nitrobenzoylklorid: N-(3 -(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin-1-ylkarbonyl) fenyl)-3-nitrobenzoyl-4-karboksamid, smp. 233 °C.
Eksempel 3
En suspensjon av 4,70 g 3-(3,4-dimetoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin i 150 ml THF tilsettes 2,24 g kalium-tert.-butylat, og det omrøres i 30 minutter. Det tilsettes 5,44 g 3-benzoylaminobenzoylklorid og omrøres i 10 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet fjernes, og det opparbeides på vanlig måte. Det fås N-(3-(3,4-dimetoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin-l-ylkarbonyl)fenyl)-3-benzoyl-3 - karboksamid, smp. 196 °C.
Analogt får man ved omsetning av 3-(3,4-dimetoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin
med 3-(3,4-dimetoksybenzoyl)aminobenzoylklorid:
N-(3-(3,4-dimetoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrid-azin- 1-ylkarbonyl) fenyl)-3,4-dimetoksybenzoyl-3-karboksamid, smp. 183 °C; med 3-(3-metylbenzoyl)aminobenzoylklorid: N-(3 -(3,4-dimetoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrid-azin-1-ylkarbonyl) f enyl) -3-metylbenzoyl-3-karboksamid, smp. 171 °C; med 3 -(3-klorbenzoyl)aminobenzoylklorid: N-(3-(3,4-dimetoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrid-azin- 1-ylkarbonyl) fenyl)-3-klorbenzoyl-3-karboksamid, smp.
172 °C; og
med 3-(4-metoksybenzoyl)aminobenzoylklorid:
N-(3-(3,4-dimetoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrid-azin- 1-ylkarbonyl) f enyl) -4-metoksybenzoyl-3-karboksamid, smp. 2 03 °C.
Eksempel 4
Analogt med eksempel 2 får man ved omsetning av 1-(4-aminobenzoyl)-3-(3-isopropoksy-4-metoksyfenyl)-1,4,5,6-tetra-hydropyr i da z i n
med 4-butoksybenzoylklorid:
N-(3-(3-isopropoksy-4-metoksyfenyl)-1,4,5,6-tetra-hydropyridazin- 1-ylkarbonyl)fenyl)-4-butoksybenzoyl-4-karboksamid, smp. 161 °C; med 4-etoksybenzoylklorid: N-(3-(3-isopropoksy-4-metoksyfenyl)-1,4,5,6-tetra-hydropyridazin- 1-ylkarbonyl) fenyl)-4-etoksybenzoyl-4-karboksamid, smp. 171 °C; med benzoylklorid: N-(3-(3-isopropoksy-4-metoksyfenyl)-1,4,5,6-tetra-hydropyridazin- 1-ylkarbonyl) fenyl)benzoyl-4-karboksamid, smp. 220 °C; med 3-metylbenzoylklorid: N-(3-(3-isopropoksy-4-metoksyfenyl)-1,4,5,6-tetra-hydropyridazin- 1-ylkarbonyl) fenyl)-3-metylbenzoyl-4-karboksamid, smp. 196 °C; med 4 -syklopentyloksybenzoylklorid: N-(3-(3-isopropoksy-4-metoksyfenyl)-1,4,5,6-tetra-hydropyridazin- 1-ylkarbonyl) fenyl)-4-syklopentyloksybenzoyl-4-karboksamid, smp. 163 °C; med 4-isopropoksybenzoylklorid: N-(3-(3-isopropoksy-4-metoksyfenyl)-1,4,5,6-tetra-hydropyridazin-l-ylkarbonyl)fenyl)-4-isopropoksybenzoyl-4-karboksamid, smp. 183 °C; og med 4-propoksybenzoylklorid: N-(3-(3-isopropoksy-4-metoksyfenyl)-1,4,5,6-tetra-hydropyridazin- 1-ylkarbonyl) fenyl)-4-propoksybenzoyl-4-karboksamid, smp. 171 "C.
Eksempel 5
Analogt med eksempel 1 får man ved omsetning av l-(3-aminobenzoyl)-3-(3-syklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-1,4,5,6-t e t rahydropyr i da z i n
med 3-metylbenzoylklorid:
N-(3-(3-syklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin-l-ylkarbonyl)fenyl)-3-metylbenzoyl-3-karboksamid, smp. 144 °C; med 4-metoksybenzoylklorid: N-(3-(3-syklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin-1-ylkarbonyl)fenyl)-4-metoksybenzoyl-3 - karboksamid, smp. 194 °C; og med 4-fenylbenzoylklorid: N-(3-{3-syklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin-1-ylkarbonyl)fenyl)-4-fenylbenzoyl-3-karboksamid, smp. 140 °C.
Eksempel 6
Analogt med eksempel l får man ved omsetning av 1-(3-aminobenzoyl)-3-(3,4-dietoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrid-azin
med 4-klorbenzoylklorid:
N- (3-{3,4-dietoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin-1-ylkarbonyl)fenyl)-4-klorbenzoyl-3-karboksamid, smp. 152 °C; med 3-nitrobenzoylklorid: N-(3-(3,4-dietoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin-1-ylkarbonyl)fenyl)-3-nitrobenzoyl-3-karboksamid, smp. 105 °C; med 4-butoksybenzoylklorid: N-(3-(3,4-dietoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin-1-ylkarbonyl)fenyl)-4-butoksybenzoyl-3-karboksamid, smp.
103 °C; og
med 4-etoksybenzoylklorid: N-(3-(3,4-dietoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin-1-ylkarbonyl)fenyl)-4-etoksybenzoyl-3-karboksamid, smp. 181 °C.
Eksempel 7
Analogt med eksempel 2 får man ved omsetning av 1- (4-aminobenzoyl)-3-(3,4-dietoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrid-azin
med 4-klorbenzoylklorid:
N-(3-(3,4-dietoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin-1-ylkarbonyl)fenyl)-4-klorbenzoyl-4-karboksamid, smp. 195 °C; med 3-nitrobenzoylklorid: N-(3-(3,4-dietoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin-l-ylkarbonyl) fenyl) -3-nitrobenzoyl-4-karboksamid, smp. 218 °C; med 4-butoksybenzoylklorid: N-(3-(3,4-dietoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin-1-ylkarbonyl)fenyl)-4-butoksybenzoyl-4-karboksamid, smp. 103 °C; med 4-etoksybenzoylklorid: N-(3-(3,4-dietoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin-1-ylkarbonyl)fenyl)-4-etoksybenzoyl-4-karboksamid, smp. 176 °C; og med 4-metoksybenzoylklorid: N-(3-(3,4-dietoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin-l-ylkarbonyl) f enyl) -4-metoksybenzoyl-4-karboksamid, smp.
192 °C.
Eksempel 8
Analogt med eksempel 1 får man ved omsetning av l-(3-arainobenzoyl)-3 -(3-isopropoksy-4-metoksyfenyl)-1,4,5,6-tetra-hydropyridazin
med 4-etoksybenzoylklorid:
N-(3-(isopropoksy-4-metoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin- 1-ylkarbonyl) fenyl)-4-etoksybenzoyl-3-karboksamid, smp. 160 °C; med 4-butoksybenzoylklorid: N-(3-(3-(isopropoksy-4-metoksyfenyl)-1,4,5,6-tetra-hydropyridazin- 1-ylkarbonyl) fenyl)-4-butoksybenzoyl-3-karboksamid, smp. 160 °C; med 4-metoksybenzoylklorid: N-(3-(3-isopropoksy-4-metoksyfenyl)-1,4,5,6-tetra-hydropyridazin- 1-ylkarbonyl) fenyl)-4-metoksybenzoyl-3-karboksamid, smp. 161 °C; med 4-isopropoksybenzoylklorid: N-(3-(3-isopropoksy-4-metoksyfenyl)-1,4,5,6-tetra-hydropyridazin-1-ylkarbonyl)fenyl)-4-isopropoksybenzoyl-3-karboksamid, smp. 168 °C; og med 3-nitrobenzoylklorid: N-(3-(3-isopropoksy-4-metoksyfenyl)-1,4,5,6-tetra-hydropyridazin- 1-ylkarbonyl) fenyl)-3-nitrobenzoyl-3-karboksamid, smp. 194 °C.
Eksempel 9
Analogt med eksempel 1 får man ved omsetning av 1-(3-aminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrid-azin
med 4-etoksybenzoylklorid:
N-(3-(3,4-dimetoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrid-azin- 1-ylkarbonyl) fenyl)-4-etoksybenzoyl-3-karboksamid, smp. 176 °C; med 4-butoksybenzoylklorid: N-(3-(3,4-dimetoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrid-azin- 1-ylkarbonyl) fenyl)-4-butoksybenzoyl-3-karboksamid, smp. 143 °C; med 4-pentoksybenzoylklorid: N-(3-(3,4-dimetoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrid-azin- 1-ylkarbonyl) fenyl)-4-pentoksybenzoyl-3-karboksamid, smp. 140 °C; med 3-propoksybenzoylklorid: KT- (3-(3,4-dimetoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrid-azin-l-ylkarbonyl)fenyl)-3-propoksybenzoyl-3-karboksamid, smp. 153 °C; med 4-heksyloksybenzoylklorid: N-(3 -(3,4-dimetoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrid-azin-l-ylkarbonyl)fenyl)-4-heksyloksybenzoyl-3-karboksamid, smp. 162 °C; og med 4-decyloksybenzoylklorid: N-(3-{3,4-dimetoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrid-azin- 1-ylkarbonyl) fenyl)-4-decyloksybenzoyl-3-karboksamid, smp. 130 °C.
Eksempel 10
Analogt med eksempel 1 får man ved omsetning av l-(3-aminobenzoyl)-3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin
med propoksybenzoylklorid:
N-(3 -(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin-1-ylkarbonyl) fenyl)-4-isopropoksybenzoyl-3-karboksamid, smp. 108 °C; med 3-etoksybenzoylklorid: N-(3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin- 1-ylkarbonyl) fenyl)-3-etoksybenzoyl-3-karboksamid, smp. 142 °C; med 3-butoksybenzoylklorid: N-(3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin- 1-ylkarbonyl) fenyl)-3-butoksybenzoyl-3-karboksamid, smp. 144 °C; med 3-heksyloksybenzoylklorid: N-(3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin- 1-ylkarbonyl) fenyl)-3-heksyloksybenzoyl-3-karboksamid, smp. 137 °C; med 4-decyloksybenzoylklorid: N-(3 -(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin-1-ylkarbonyl) fenyl)-4-decyloksybenzoyl-3-karboksamid, smp. 123 °C; med 3-metoksykarbonylaminobenzoylklorid: N-(3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin- 1-ylkarbonyl)fenyl)-3-metoksykarbonylaminobenzoyl-3-karboksamid, smp. 193 °C; med 3-etoksykarbonylaminobenzoylklorid: N-(3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin- 1-ylkarbonyl) fenyl)-3-etoksykarbonylaminobenzoyl-3-karboksamid, smp. 221 °C; med 3-metansulfonylaminobenzoylklorid: N-{3-{3-etoksy-4-metoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin-l-ylkarbonyl)fenyl)-3-metansulfonylaminobenzoyl-3-karboksamid, smp. 174 °C; med 4-metoksykarbonylaminobenzoylklorid: N-(3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin-l-ylkarbonyl)fenyl)-4-metoksykarbonylaminobenzoyl-3-karboksamid, smp. 234 °C; med 4-etoksykarbonylaminobenzoylklorid: N-(3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin- 1-ylkarbonyl) fenyl)-4-etoksykarbonylaminobenzoyl-3-karboksamid, smp. 221 °C; og med 4-acetylaminobenzoylklorid: N-(3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin- 1-ylkarbonyl) fenyl)-4-acetylaminobenzoyl-3-karboksamid, smp. 244 °C.
Eksempel 11
Analogt med eksempel 2 får man ved omsetning av 1-(4-aminobenzoyl)-3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin
med 4-acetylaminobenzoylklorid:
N-(3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin- 1-ylkarbonyl) fenyl)-4-acetylaminobenzoyl-4-karboksamid, smp. > 266 °C; med 4 -isopropylkarbonylaminobenzoylklorid: N-(3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin- 1-ylkarbonyl) fenyl)-4-isopropylkarbonylaminobenzoyl-4-karboksamid, smp. > 260 °C; med 4-metoksykarbonylaminobenzoylklorid: N-(3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin- 1-ylkarbonyl)fenyl)-4-metoksykarbonylaminobenzoyl- 4 - karboksamid, smp. 275 °C; med 4-etoksykarbonylaminobenzoylklorid: N-(3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin- 1-ylkarbonyl) fenyl)-4-etoksykarbonylaminobenzoyl-4-karboksamid, smp. 246 °C; og med 4-metansulfonylaminobenzoylklorid: N-(3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin- 1-ylkarbonyl) fenyl)-4-metansulfonylaminobenzoyl-4-karboksamid, smp. > 260 °C.
Eksempel 12
Analogt med eksempel 1 får man ved omsetning av l-(3-aminobenzoyl)-3-(3,4-dietoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrid-azin
med 4-pentoksybenzoylklorid:
N-(3-(3,4-dietoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin-1-ylkarbonyl)fenyl)-4-pentoksybenzoyl-3-karboksamid, smp. 145 °C; med 3-propoksybenzoylklorid: N-(3-(3,4-dietoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin-1-ylkarbonyl)fenyl)-3-propoksybenzoyl-3-karboksamid, smp. 112 °C; med 3-butoksybenzoylklorid: N-(3-(3,4-dietoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin-1-ylkarbonyl)fenyl)-3-butoksybenzoyl-3-karboksamid, smp. 120 °C; med 3 -heksyloksybenzoylklorid: N-(3-(3,4-dietoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin-1-ylkarbonyl)fenyl)-3-heksyloksybenzoyl-3-karboksamid, smp. 151 °C; og med 3-etoksybenzoylklorid: N-(3-(3,4-dietoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin-l-ylkarbonyl) f enyl) -3-etoksybenzoyl-3 -karboksamid, smp. 141 °C.
De etterfølgende eksempler vedrører farmasøytiske preparater.
Eksempel A
Inj eksjonsglass
En oppløsning av 100 g av en aktiv forbindelse med formel I og 5 g dinatriumhydrogenfosfat i 3 1 dobbeltdestillert vann innstilles på pH 6,5 med 2 N saltsyre, det sterilfiltreres, fylles i injeksjonsglass, lyofiliseres under sterile betingelser og lukkes sterilt. Hvert injeksjonsglass inneholder 5 mg aktiv forbindelse.
Eksempel B
Suppositorier
Man smelter en blanding av 20 g av en aktiv forbindelse med formel I sammen med 100 g soyalecitin og 1400 g kakaosmør, heller i former og lar det avkjøles. Hvert suppo-sitorium inneholder 20 mg aktiv forbindelse.
Eksempel C
Oppløsning
Det lages en oppløsning av 1 g av en aktiv forbindelse med formel I, 9,38 g NaH2P04-2 H20, 28,48 g Na2-HP04-12 H20 og 0,1 g benzalkoniumklorid i 940 ml dobbeltdestillert vann. Det innstilles på pH 6,8, fylles opp til 1 1 og steriliseres ved bestråling. Denne oppløsningen kan anvendes i form av øyedråper.
Eksempel D
Salve
Man blander 500 mg av en aktiv forbindelse med formel I med 99,5 g vaselin under aseptiske betingelser.
Eksempel E
Tabletter
En blanding av 1 kg aktiv forbindelse med formel I,
4 kg laktose, 1,2 kg potetstivelse, 0,2 kg talkum og 0,1 kg magnesiumstearat presses på vanlig måte til tabletter, slik at hver tablett inneholder 10 mg aktiv forbindelse.
Eksempel F
Drasjeer
Analogt med eksempel E presses tabletter som deretter belegges på vanlig måte med et belegg av sakkarose, potetstivelse, talkum, tragant og fargestoff.
Eksempel G
Kapsler
2 kg aktiv forbindelse med formel I fylles på vanlig måte i hardgelatinkapsler, slik at hver kapsel inneholder
20 mg av den aktive forbindelse.
Eksempel H
Ampuller
En oppløsning av 1 kg aktiv forbindelse med formel I i 60 1 dobbeltdestillert vann sterilfiltreres, fylles i ampuller, lyofiliseres undér sterile betingelser og lukkes sterilt. Hver ampulle inneholder 10 mg aktiv forbindelse.
Eksempel I
Inhalasj onsspray
Man oppløser 14 g aktiv forbindelse med formel I i 10 1 isoton NaCl-oppløsning og fyller oppløsningen i handels-vanlige sprøytebeholdere med pumpemekanisme. Oppløsningen kan sprøytes i munn eller nese. Ett sprøytestøt (ca. 0,1 ml) tilsvarer en dose på ca. 0,14 mg.

Claims (9)

1. Forbindelser, karakterisert ved at de har formel I hvor B betyr en usubstituert eller én eller flere ganger med R3 substituert fenylring, Q mangler, R<1>, Ra betyr uavhengig av hverandre -OR<4>, R<3> betyr R<4>, Hal, OR4, N02, NHCOR4 eller NHCOOR<4>, R<4> betyr A eller sykloalkyl med 3-7 C-atomer, A betyr alkyl med 1-10 C-atomer, som kan være substi tuert med 1-5 F- og/eller Cl-atomer, og Hal betyr F, Cl, Br eller I, samt deres fysiologisk akseptable salter og solvater.
2. Forbindelser med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at de er: (a) N-(3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin-1-ylkarbonyl)fenyl)-4-metoksybenzoyl-4-karboksamid, (b) N-(3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin- 1-ylkarbonyl) fenyl)-3-klorbenzoyl-3-karboksamid, (c) N-(3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin- 1 -ylkarbonyl )fenyl)benzoyl-4-karboksamid, (d) N-(3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin- 1-ylkarbonyl) fenyl)-4-fluorbenzoyl-4-karboksamid, Ce) N-(3-{3-etoksy-4-metoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro- pyridazin- 1-ylkarbonyl)fenyl)-4-klorbenzoyl-4-karboksamid, (f) N-(3 -(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin-1-ylkarbonyl) fenyl)-3-nitrobenzoyl-4-karboksamid, (g) N-(3 -(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin-1-ylkarbonyl) fenyl)-4-acetylaminobenzoyl-4-karboksamid, (h) N-(3 -(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin-1-ylkarbonyl) fenyl)-4-metoksykarbonylamino-benzoyl -4 -karboksamid og (i) N-(3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-pyridazin- 1-ylkarbonyl) fenyl)-4-etoksykarbonylamino-benzoyl-4 -karboksamid, og deres fysiologisk akseptable salter og solvater.
3. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I ifølge krav 1 samt deres salter, karakterisert ved at en forbindelse med formel II hvor R<1> og R<2> har de angitte betydninger, omsettes med en forbindelse med formel III hvor B og Q har de angitte betydninger, og L betyr Cl, Br, OH eller en reaksjonsdyktig, forestret OH-gruppe, eller en forbindelse med formel IV hvor R<1>, R<2> og Q har de angitte betydninger, omsettes med en forbindelse med formel V hvor B har den angitte betydning, og L betyr Cl, Br, OH eller en reaksjonsdyktig, forestret OH-gruppe, og/eller en basisk forbindelse med formel I overføres ved behandling med en syre til et av dens salter.
4. Forbindelser for anvendelse som legemidler, karakterisert ved at de har formel I ifølge krav 1, og deres fysiologisk akseptable salter og solvater.
5. Forbindelser som fosfodiesterase IV-inhibitorer, karakterisert ved at de har formel I ifølge krav 1, og deres fysiologisk akseptable salter og solvater.
6. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det har et innhold av minst én forbindelse med formel I ifølge krav 1 og/eller et av dens fysiologisk akseptable salter og/eller et av dens solvater.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytiske preparater, karakterisert ved at en forbindelse med formel I ifølge krav 1 og/eller et av dens fysiologisk akseptable salter og/eller et av dens solvater bringes sammen med minst ett fast, flytende eller halvflytende bærer- eller hjelpestoff i en egnet doseringsform.
8. Forbindelser for bekjempelse av allergiske sykdommer, astma, kronisk bronkitt, atopisk dermatitt, psoriasis og andre hudsykdommer, betennelsessykdommer, autoimmunsykdommer som f.eks. reumatoid artritt, multippel sklerose, morbus Crohn, diabetes mellitus eller ulcerøs kolitt, osteoporose, trans-plantatavstøtningsreaksjoner, kakeksi, tumorvekst eller tumormetastaser, sepsis, hukommelsesforstyrrelser, aterosklerose og AIDS, karakterisert ved at de har formel I ifølge krav 1, og deres fysiologisk akseptable salter og solvater.
9. Anvendelse av forbindelser med formel I ifølge krav 1 og/eller deres fysiologisk akseptable salter eller solvater til fremstilling av et legemiddel for bekjempelse av allergiske sykdommer, astma, kronisk bronkitt, atopisk dermatitt, psoriasis og andre hudsykdommer, betennelsessykdommer, autoimmunsykdommer som f.eks. reumatoid artritt, multippel sklerose, morbus Crohn, diabetes mellitus eller ulcerøs kolitt, osteoporose, transplantatavstøtningsreaksjoner, kakeksi, tumorvekst eller tumormetastaser, sepsis, hukommelsesforstyrrelser, aterosklerose og AIDS.
NO20006412A 1998-06-16 2000-12-15 Arylalkanoylpyridaziner, fremgangsmate for fremstilling av forbindelsene, forbindelsene foranvendelse som legemidler, farmasoytiske preparater som inneholder dem, fremgangsmatefor fremstilling av preparatene, samt anvendelse av forbindelsene til fremstilling av legemidler NO317888B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19826841A DE19826841A1 (de) 1998-06-16 1998-06-16 Arylalkanoylpyridazine
PCT/EP1999/003151 WO1999065880A1 (de) 1998-06-16 1999-05-07 Arylalkanoylpyridazine

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20006412L NO20006412L (no) 2000-12-15
NO20006412D0 NO20006412D0 (no) 2000-12-15
NO317888B1 true NO317888B1 (no) 2004-12-27

Family

ID=7871071

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20006412A NO317888B1 (no) 1998-06-16 2000-12-15 Arylalkanoylpyridaziner, fremgangsmate for fremstilling av forbindelsene, forbindelsene foranvendelse som legemidler, farmasoytiske preparater som inneholder dem, fremgangsmatefor fremstilling av preparatene, samt anvendelse av forbindelsene til fremstilling av legemidler

Country Status (20)

Country Link
US (1) US6417188B1 (no)
EP (1) EP1087946B1 (no)
JP (1) JP4137378B2 (no)
KR (1) KR100673638B1 (no)
CN (1) CN1168720C (no)
AR (1) AR019676A1 (no)
AU (1) AU750019B2 (no)
BR (1) BR9911177A (no)
CA (1) CA2335104C (no)
CZ (1) CZ298805B6 (no)
DE (2) DE19826841A1 (no)
ES (1) ES2277444T3 (no)
HU (1) HUP0102215A3 (no)
ID (1) ID27735A (no)
NO (1) NO317888B1 (no)
PL (1) PL344796A1 (no)
SK (1) SK287362B6 (no)
TW (1) TW515795B (no)
WO (1) WO1999065880A1 (no)
ZA (1) ZA200100418B (no)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19915364A1 (de) * 1999-04-06 2000-10-12 Merck Patent Gmbh Verwendung von Arylalkanoylpyridazinen
DE19932315A1 (de) * 1999-07-10 2001-01-11 Merck Patent Gmbh Benzoylpyridazine
FR2803593B1 (fr) * 2000-01-06 2002-02-15 Sanofi Synthelabo Nouvelles tetrahydropyridines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
DE10064997A1 (de) * 2000-12-23 2002-06-27 Merck Patent Gmbh Benzoylpyridazine
KR20040012720A (ko) * 2001-02-12 2004-02-11 메르크 파텐트 게엠베하 심근 질환에서 제 4형 포스포디에스테라제 저해제의 용도
HUP0401984A3 (en) * 2001-10-31 2005-06-28 Merck Patent Gmbh Use of type 4 phosphodiesterase inhibitors for preparation of pharmaceutical compositions and combination with other active ingredients
ATE335486T1 (de) 2001-11-05 2006-09-15 Merck Patent Gmbh Hydrazono-malonitrile
DE10224888A1 (de) * 2002-06-05 2003-12-24 Merck Patent Gmbh Pyridazinderivate
DE10225574A1 (de) * 2002-06-10 2003-12-18 Merck Patent Gmbh Aryloxime
KR100878737B1 (ko) 2003-08-29 2009-01-14 미쓰이 가가쿠 가부시키가이샤 농업용 또는 원예용 살충제 및 그의 이용 방법
NZ548793A (en) * 2004-01-28 2009-12-24 Mitsui Chemicals Inc Amide derivatives, process for preparation thereof and use thereof as insecticide
EP1928437A2 (en) 2005-08-26 2008-06-11 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
EP1940389A2 (en) 2005-10-21 2008-07-09 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
EP2314289A1 (en) 2005-10-31 2011-04-27 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
EP2377531A2 (en) 2006-05-09 2011-10-19 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
FR2953836B1 (fr) 2009-12-14 2012-03-16 Sanofi Aventis Nouveaux derives (heterocycle-tetrahydro-pyridine)-(piperazinyl)-1-alcanone et (heterocycle-dihydro-pyrrolidine)-(piperazinyl)-1-alcanone et leur utilisation comme inhibiteurs de p75
EP2606894A1 (en) 2011-12-20 2013-06-26 Sanofi Novel therapeutic use of p75 receptor antagonists
EP2804603A1 (en) 2012-01-10 2014-11-26 President and Fellows of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19632549A1 (de) * 1996-08-13 1998-02-19 Merck Patent Gmbh Arylalkanoylpyridazine

Also Published As

Publication number Publication date
NO20006412L (no) 2000-12-15
DE59914151D1 (en) 2007-02-22
SK18932000A3 (sk) 2001-06-11
CA2335104A1 (en) 1999-12-23
BR9911177A (pt) 2001-03-13
ES2277444T3 (es) 2007-07-01
AU750019B2 (en) 2002-07-11
NO20006412D0 (no) 2000-12-15
KR100673638B1 (ko) 2007-01-23
HUP0102215A3 (en) 2002-05-28
US6417188B1 (en) 2002-07-09
JP4137378B2 (ja) 2008-08-20
DE19826841A1 (de) 1999-12-23
WO1999065880A1 (de) 1999-12-23
AR019676A1 (es) 2002-03-13
ID27735A (id) 2001-04-26
TW515795B (en) 2003-01-01
HUP0102215A2 (hu) 2002-03-28
CN1168720C (zh) 2004-09-29
KR20010043858A (ko) 2001-05-25
EP1087946B1 (de) 2007-01-10
PL344796A1 (en) 2001-11-19
CZ298805B6 (cs) 2008-02-06
CN1305465A (zh) 2001-07-25
AU4259099A (en) 2000-01-05
CA2335104C (en) 2008-03-11
EP1087946A1 (de) 2001-04-04
CZ20004632A3 (cs) 2001-04-11
SK287362B6 (sk) 2010-08-09
ZA200100418B (en) 2002-05-07
JP2002518377A (ja) 2002-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO317888B1 (no) Arylalkanoylpyridaziner, fremgangsmate for fremstilling av forbindelsene, forbindelsene foranvendelse som legemidler, farmasoytiske preparater som inneholder dem, fremgangsmatefor fremstilling av preparatene, samt anvendelse av forbindelsene til fremstilling av legemidler
JP4426660B2 (ja) ピラゾール誘導体、その製法および医薬としてのその使用
NO312295B1 (no) Arylalkanoylpyridaziner, fremgangsmåte for fremstilling derav, farmasöytiske preparater, fremgangsmåte for fremstillingderav, samt anvendelse av forbindelsene til fremstilling avpreparatene
US6531473B2 (en) Method of treatment using arylalkylpyridazinones
NO309679B1 (no) Arylalkyldiazinoner, farmasöytiske preparater og anvendelse av forbindelsene til fremstilling av legemidler
US20090143455A1 (en) Pyrazoles Useful in the Treatment of Inflammation
AU2004228119A1 (en) Pyrazole compounds
US20090088463A1 (en) Pyrazoles Useful in the Treatment of Inflammation
US6696446B1 (en) Benzoylpyridazines, their preparation and use
JP2566843B2 (ja) ベンゾチアジン誘導体、その製法、及び医薬品として又は医薬品の合成中間体としてのその適用
PT93457A (pt) Processo para a preparacao de um derivado de triazina e de composicoes farmaceuticas que os contem
MXPA00012592A (en) Aryl alkanoylpyridazines
EP2323991A2 (en) Chymase inhibitors
WO1999030711A1 (fr) Medicaments augmentant les cellules nkt
JPH07100687B2 (ja) 新規なｎ−ヒドロキシ尿素化合物および組成物
MXPA99001386A (en) Arylalkanoyl pyridazines
JPH0739423B2 (ja) ピリミドベンゾチアジン誘導体を含む抗炎症剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees