NO309679B1 - Arylalkyldiazinoner, farmasöytiske preparater og anvendelse av forbindelsene til fremstilling av legemidler - Google Patents

Arylalkyldiazinoner, farmasöytiske preparater og anvendelse av forbindelsene til fremstilling av legemidler Download PDF

Info

Publication number
NO309679B1
NO309679B1 NO963852A NO963852A NO309679B1 NO 309679 B1 NO309679 B1 NO 309679B1 NO 963852 A NO963852 A NO 963852A NO 963852 A NO963852 A NO 963852A NO 309679 B1 NO309679 B1 NO 309679B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compounds
acid
acceptable salts
physiologically acceptable
Prior art date
Application number
NO963852A
Other languages
English (en)
Other versions
NO963852D0 (no
NO963852L (no
Inventor
Rochus Jonas
Michael Wolf
Norbert Beier
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of NO963852D0 publication Critical patent/NO963852D0/no
Publication of NO963852L publication Critical patent/NO963852L/no
Publication of NO309679B1 publication Critical patent/NO309679B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • C07D273/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having two nitrogen atoms and only one oxygen atom
    • C07D273/04—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/15—Six-membered rings
    • C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
    • C07D285/18—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Polymerization Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører arylalkyldiazinonderivater med formel I
hvor
B betyr usubstituert pyrazinyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl,
isoksazolyl eller tienyl,
Q mangler eller betyr alkylen med 1-4 C-atomer,
X betyr CH2 eller S,
R<1> og R<2> betyr uavhengig av hverandre H eller A,
R<3> og R<4> betyr uavhengig av hverandre OR<5>,
R<5> betyr A, eller sykloalkyl med 3-7 C-atomer, og
A betyr alkyl med 1-4 C-atomer,
samt deres fysiologisk akseptable salter.
Tiadiazinonderivater er kjent fra f.eks. DE 4134893.
Til grunn for oppfinnelsen lå den oppgave å finne
frem til nye forbindelser med verdifulle egenskaper, særlig slike som kan anvendes til fremstilling av legemidler.
Det ble funnet at forbindelsene med formel I og deres salter har svært verdifulle farmakologiske egenskaper ved god forenlighet.
Særlig utviser de en fosfodiesterase IV-hemming og
kan anvendes til behandling av astmatiske sykdommer. Den anti-astmatiske virkning kan f.eks. bestemmes etter fremgangsmåten til T. Olsson, Acta Allergologica, 26, 438-447 (1971) .
Forbindelsene utviser dessuten en hemmende virkning
på dannelsen av TNF (tumornekrosefaktor) og egner seg således til behandling av allergiske og inflammatoriske sykdommer, autoimmunsykdommer og transplantatavstøtningsreaksjoner. De kan videre anvendes til behandling av hukommelsesforstyrrel-
ser.
Forbindelsene med formel I kan anvendes som aktive legemiddelforbindelser innen human- og veterinærmedisinen. Videre kan de anvendes som mellomprodukter til fremstilling av ytterligere aktive legemiddelforbindelser.
Forbindelsene med formel I samt deres salter kan fremstilles ved en fremgangsmåte hvor en forbindelse med formel II
hvor
R<1>, R2, R3, R4 og X har de angitte betydninger,
omsettes med en forbindelse med formel III
hvor
B og Q har de angitte betydninger, og
L betyr Cl, Br, OH eller en reaksjonsdyktig, forestret
0H-gruppe,
eller
en forbindelse med formel IV
hvor
R<1>, R<2>, R<3>, <R4>, Q og X har de angitte betydninger, omsettes med en forbindelse med formel V
hvor
B har den angitte betydning, og
L betyr Cl, Br, OH eller en reaksjonsdyktig, forestret
OH-gruppe,
og/eller
en basisk forbindelse med formel I overføres ved behandling med en syre til et av dens salter.
Ovenfor og nedenunder har restene R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, B, Q og X de for formlene I, II, III, IV og V angitte betydninger såfremt ikke noe annet er uttrykkelig angitt.
I formlene ovenfor er alkyl fortrinnsvis uforgrenet og betyr fortrinnsvis metyl, etyl eller propyl.
Sykloalkyl har 3-7 C-atomer og står foretrukket for syklopropyl og syklobutyl.
Alkylen er fortrinnsvis uforgrenet og betyr foretrukket metylen eller etylen.
Av restene R<1> og R2 står én fortrinnsvis for H, mens den andre foretrukket betyr propyl eller butyl, særlig foretrukket imidlertid etyl eller metyl. Videre betyr hver av R<1> og R<2> også foretrukket hydrogen.
Restene R<3> og R4 kan være like eller forskjellige og står i 3- eller 4-stillingen i fenylringen. Særlig foretrukket står de hver for metoksy, etoksy, propoksy eller syklopentok-sy.
For hele oppfinnelsen gjelder det at samtlige rester som opptrer flere ganger, kan være like eller forskjellige, dvs. er uavhengige av hverandre.
Oppfinnelsens gjenstand er således særlig slike forbindelser med formel I hvor minst én av de nevnte rester har en av de ovenfor angitte, foretrukne betydninger. Noen foretrukne grupper av forbindelser kan uttrykkes gjennom de følgende delformler Ia-Id, som tilsvarer formel I, og hvor de ikke nærmere angitte rester har de for formel I angitte betydninger, hvor imidlertid:
i Ia R<1> betyr H,
R<2> betyr H eller A,
R<3> betyr OA, og
X betyr S;
i Ib R<1> betyr H,
R<2> betyr metyl eller etyl,
R3 og R<4> betyr uavhengig av hverandre OA, og X betyr S;
i Ic R<1> betyr H,
R<2> betyr metyl eller etyl,
R3 og R<4> betyr uavhengig av hverandre OR<5>, og B betyr en pyridylrest;
i Id R<1> og R<2> betyr H,
R3 og R<4> betyr uavhengig av hverandre OA,
B betyr en pyridylrest, og
X betyr S eller CH2.
Forbindelsene med formel I og også utgangsforbindelsene for deres fremstilling fremstilles for øvrig etter i og for seg kjente fremgangsmåter, slik som de er blitt beskrevet i litteraturen (f.eks. i standardverkene som Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stutt-gart; særlig imidlertid i DE 19502699.3), og da under reaksjonsbetingelser som er kjent og egnet for de nevnte om-setninger. Man kan da også gjøre bruk av i og for seg kjente, her ikke nærmere belyste varianter.
I forbindelsene med formlene II og IV har R<1>, R<2>, R3 og R<4> de angitte betydninger, særlig de angitte, foretrukne betydninger.
I forbindelsene med formlene III og V står Q fortrinnsvis for metylen eller etylen.
B har i forbindelsene med formlene III og V de angitte betydninger, mens L betyr Cl, Br, OH eller en reaksjonsdyktig, forestret OH-gruppe.
Dersom L betyr en reaksjonsdyktig, forestret OH-gruppe, så er denne fortrinnsvis alkylsulfonyloksy med 1-6 C-atomer (foretrukket metylsulfonyloksy) eller arylsulfonyloksy med 6-10 C-atomer (foretrukket fenyl- eller p-tolylsulfonyl-oksy, videre også 2-naftalensulfonyloksy).
Utgangsforbindelsene kan, om ønsket, også dannes in situ, slik at man ikke isolerer dem fra reaksjonsblandingen, men straks omsetter dem videre til forbindelsene med formel I. På den annen side er det mulig å gjennomføre reaksjonen trinn-vis .
Forbindelsene med formel I kan fortrinnsvis fås ved at man omsetter forbindelser med formel II med forbindelser med formel III.
Utgangsforbindelsene med formlene II og III er delvis kjent. Såfremt de ikke er kjent, kan de fremstilles etter i og for seg kjente fremgangsmåter.
Pyridazinoner med formel II er beskrevet f.eks. i Eur. J. Med. Chem.-Chim. Therapeut., 9, 644-650 (1977).
Tiadiazinoner med formel II og deres fremstilling er beskrevet f.eks. i den tyske patentsøknad P 4134893.
6-etyl-l,3,4-oksadiazin-2-on med formel II kan fås f.eks. ved å gå ut fra butyroveratron, ved bromering over a-brombutyroveratron, utbytting av Br-atomet med en OH-gruppe ved hjelp av kaliumformiat i metanol, påfølgende omsetning med karbometoksyhydrazin til det tilsvarende hydrazonderivat og ringslutning ved hjelp av kaliumkarbonat i toluen.
Omsetningen av forbindelsene med formel II med forbindelsene med formel III skjer særlig i nærvær eller fravær av et inert oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom ca. -20 og ca. 150 °C, fortrinnsvis mellom 20 og 100 °C.
Som inert oppløsningsmiddel egner seg f.eks. hydrokarboner som heksan, petroleter, benzen, toluen eller xylen; klorerte hydrokarboner som trikloretylen, 1,2-dikloretan, karbontetraklorid, kloroform eller diklormetan; alkoholer som metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol eller tert.-butanol; etere som dietyleter, diisopropyleter, tetra-hydrofuran (THF) eller dioksan; glykoletere som etylenglykol-monometyl- eller -monoetyleter (metylglykol eller etylglykol), etylenglykoldimetyleter (diglym); ketoner som aceton eller butanon; amider som acetamid, dimetylacetamid eller dimetyl-formamid (DMF); nitriler som acetonitril; sulfoksider som dimetylsulfoksid (DMSO); karbondisulfid; karboksylsyrer som maursyre eller eddiksyre; nitroforbindelser som nitrometan eller nitrobenzen; estere som etylacetat; eller blandinger av de nevnte oppløsningsmidler.
Forbindelser med formel I kan dessuten fås ved at man omsetter forbindelser med formel IV med forbindelser med formel V. Utgangsforbindelsene med formlene IV og V er som regel kjent. Dersom de ikke er kjent, kan de fremstilles etter i og for seg kjente fremgangsmåter. Forbindelser med formel IV er særlig kjent fra DE 19502699 og DE 19514568.
I forbindelsene med formel V betyr resten -CO-L en foraktivert karboksylsyre, fortrinnsvis et karboksylsyrehalo-genid.
Omsetningen av forbindelsene med formel IV med forbindelser med formel V skjer under de samme betingelsene med hensyn til reaksjonstid, temperatur og oppløsningsmiddel som er beskrevet for omsetningen av forbindelser med formel II med forbindelser med formel III.
En base med formel I kan overføres med en syre til det tilhørende syreaddisjonssalt, f.eks. ved omsetning av ekvivalente mengder av basen og syren i et inert oppløsnings-middel som etanol, og påfølgende inndamping. For denne omsetningen kommer det særlig på tale med syrer som gir fysiologisk akseptable salter. Således kan det anvendes uorganiske syrer, f.eks. svovelsyre, salpetersyre, hydrogenhalogensyrer som saltsyre eller hydrogenbromsyre, fosforsyrer som ortofosfor-syre, sulfaminsyre, videre organiske syrer, særlig alifatiske, alisykliske, aralifatiske, aromatiske eller heterosykliske en-eller flerbasiske karboksyl-, sulfon- eller svovelsyrer, f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, pivalinsyre, dietyl-eddiksyre, malonsyre, ravsyre, pimelinsyre, fumarsyre, malein-syre, melkesyre, vinsyre, eplesyre, sitronsyre, glukonsyre, askorbinsyre, nikotinsyre, isonikotinsyre, metan- eller etan-sulfonsyre, etandisulfonsyre, 2-hydroksyetansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, naftalenmono- og -di-sulfonsyrer, og laurylsvovelsyre. Salter med fysiologisk ikke akseptable syrer, f.eks. pikrater, kan anvendes til isolering og/eller rensing av forbindelsene med formel I.
På den annen side kan, om ønsket, de frie basene med formel I frisettes fra sine salter med baser (f.eks. natrium-eller kaliumhydroksid eller -karbonat).
Forbindelser med formel I kan inneholde ett eller flere asymmetrisentre. I dette tilfellet foreligger de vanlig-vis i racemisk form. Erholdte racemater kan oppløses mekanisk eller kjemisk i sine enantiomerer etter i og for seg kjente fremgangsmåter. Fortrinnsvis dannes diastereomerer fra den racemiske blanding ved omsetning med et optisk aktivt oppløs-ningsmiddel .
Naturligvis er det mulig å erholde optisk aktive forbindelser med formel I etter de ovenfor beskrevne fremgangsmåter, idet man anvender utgangsforbindelser som allerede er optisk aktive.
Formel I omfatter alle stereoisomerer og deres blandinger, f.eks. racematet.
Gjenstand for oppfinnelsen er videre anvendelsen av forbindelsene med formel I og/eller deres fysiologisk akseptable salter til fremstilling av farmasøytiske preparater, særlig på ikke-kjemisk måte. Herved kan de sammen med minst ett fast, flytende og/eller halvflytende bærer- eller hjelpe-stoff, og eventuelt i kombinasjon med én eller flere ytterligere aktive forbindelser, bringes i en egnet doseringsform.
Gjenstand for oppfinnelsen er også forbindelser med formel I og deres fysiologisk akseptable salter som fosfodiesterase IV-hemmere.
Gjenstand for oppfinnelsen er dessuten forbindelser med formel I og deres fysiologisk akseptable salter for bekjempelse av astma, allergier og betennelsessykdommer, autoimmunsykdommer og transplantatavstøtningsreaksjoner.
Gjenstand for oppfinnelsen er videre farmasøytiske preparater som inneholder minst én forbindelse med formel I og/eller et av dens fysiologisk akseptable salter.
Disse preparatene kan anvendes som legemidler innen human- eller veterinærmedisinen. Som bærerstoffer kommer det på tale med organiske eller uorganiske stoffer som egner seg for enteral (f.eks. oral), parenteral eller topisk applika-sjon, og som ikke reagerer med de nye forbindelsene, f.eks. vann, planteoljer, benzylalkoholer, alkylenglykoler, poly-etylenglykoler, glyseroltriacetat, gelatin, karbohydrater som laktose eller stivelse, magnesiumstearat, talkum eller vaselin. Til oral anvendelse tjener særlig tabletter, piller, drasjeer, kapsler, pulvere, granulater, siruper, safter eller dråper, til rektal anvendelse suppositorier, til parenteral anvendelse oppløsninger, fortrinnsvis olje- eller vannoppløs-ninger, videre suspensjoner, emulsjoner eller implantater, og for topisk anvendelse salver, kremer eller pudder. De nye forbindelsene kan også lyofiliseres og de erholdte lyofilisater anvendes f.eks. til fremstilling av injeksjonspreparater. De angitte preparater kan være sterilisert og/eller inneholde hjelpestoffer som glide-, konserverings-, stabiliserings-og/eller fuktemiddel, emulgatorer, salter for påvirkning av det osmotiske trykk, bufferstoffer, farge-, smaks- og/eller flere ytterligere aktive forbindelser, f.eks. ett eller flere vitaminer.
Forbindelsene med formel I og deres fysiologisk akseptable salter kan anvendes ved bekjempelsen av sykdommer hvor en forhøyelse av cAMP-speilet (sykloadenosinmonofosfat-speilet) fører til betennelseshemming eller -forhindring og muskelavspenning. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan særlig finne anvendelse ved behandlingen av allergier, astma, kronisk bronkitt, atopisk dermatitt, psoriasis og andre hudsykdommer og autoimmunsykdommer.
FARMAKOLOGISK RAPPORT
De følgende IC50-verdier (konsentrasjoner i mol/liter, dvs. 50 % inhibering av fosfodiesterase IV) ble oppnådd for noen karakteristiske forbindelser med formel
I.
Litteratur:
1. P.J. Knight og J.A. Trinick, Preparation of Myofibrils, Methods in Enzymology, 85:9 (1982) 2. M. Klockow og R. Jonas, Particulate cAMP-specific phosphodiesterase (P-PDE) in cardiac ventricle of guinea pig, Nauyn.-Schmiedeberg's Arch Pharmacol., 339:209 (1989) 3. W.J. Thompson et al., Advances in cyclic Nucleotide Research, vol. 10, Raven Press, New York, 69 (1979)
Ovenfor og nedenunder er alle temperaturer angitt i °C. I de etterfølgende eksempler betyr "vanlig opparbeidelse": Om nødvendig tilsettes vann, om nødvendig innstilles, alt etter sluttproduktets konstitusjon, på pH-verdi mellom 2 og 10, det ekstraheres med etylacetat eller diklormetan, sepa-reres, den organiske fase tørkes over natriumsulfat, inndampes og renses ved kromatografi på silikagel og/eller ved krystal-lisasjon.
Eksempel
En oppløsning av 3,4 g 2-(4-aminobenzyl)-6-(3,4-di-metoksyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, smp. 184 °C, og 0,75 ml pyridin i 100 ml diklormetan tilsettes 1,4 g nikotinoylklorid, og det omrøres i 1 time. Oppløsningsmidlet fjernes, og det opparbeides på vanlig måte. Etter omkrystal-lisasjon får man 2-(4-nikotinoylaminobenzyl)-6-(3,4-dimetoksy-fenyl)-2 , 3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on. (Referansefremstil-ling).
Analogt kan de følgende "aminderivater" anvendes: 2-(3-aminobenzyl)-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, smp. 14 0 °C, 2- (3-aminobenzyl)-6-(3-syklopentyloksy-4-metoksy-fenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, smp. 109 °C, 3 -(4 -aminobenzyl)-5-(3,4-dimetoksyfenyl)-6-etyl-3,6-dihydro-l,3,4-tiadiazin-2-on, smp. 105 °C, 3 -(3 -aminobenzyl)-5-(3,4-dimetoksyfenyl)-6-etyl-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiazin-2-on, smp. 112 °C, og
3- (4-aminobenzyl)-5-(3-syklopentyloksy-4-metoksy-fenyl)-6-etyl-3,6-dihydro-l,3,4-tiadiazin-2-on, smp. 132 °C.
Analogt får man ved omsetning av det tilsvarende "aminderivat" med tiofen-2-karboksylsyreklorid den følgende forbindelse: 3-(4-(tiofen-2-karbonylamino)-benzyl)-5-(3,4-di-metoksyf enyl) -3,6-dihydro-l,3,4-tiadiazin-2-on, smp. 186 °C.
Analogt får man ved omsetning av de tilsvarende "aminderivater" med pyrazin-2-karboksylsyreklorid de følgende forbindelser: 2- (4-pyrazinkarbonylaminobenzyl)-6-(3,4-dimetoksy-fenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, smp. 197 °C, og
3- (4-pyrazinkarbonylaminobenzyl)-5-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3,6-dihydro-l,3,4-tiadiazin-2-on, smp. 202 °C.
Analogt får man ved omsetning av de tilsvarende "aminderivater" med isoksazol-5-karboksylsyreklorid de følgende forbindelser: 2- (4-(isoksazol-5-karbonylamino)-benzyl)-6-(3,4-di-metoksyf enyl) -2 , 3 , 4 , 5-tetrahydropyridazin-3 -on, smp. 217 °C, og
3- (4-(isoksazol-5-karbonylamino)-benzyl)-5-(3,4-di-metoksyf enyl) -3 , 6-dihydro-l, 3 , 4-tiadiazin-2-on, smp. 196 °C.
Analogt får man ved omsetning
av 2-(3-aminobenzyl)-6-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-2 , 3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on med nikotinoylklorid:
2-(3-nikotinoylaminobenzyl)-6-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, smp. 204 °C, av 2-(4-aminobenzyl)-6-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on med isonikotinoylklorid: 2-(4-isonikotinoylaminobenzyl)-6-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on-hydroklorid, smp. 252 °C, med pyrazin-2-karboksylsyreklorid: 2-(4-pyrazinkarbonylaminobenzyl)-6-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, smp. 202 °C, med isoksazol-5-karboksylsyreklorid: 2-(4-(isoksazol-5-karbonylamino)-benzyl)-6-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, smp. 192 °C, av 2 -(4 -aminobenzyl)-6-(3 -syklopentyloksy-4-metoksy-fenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on med nikotinoylklorid: 2-(4-nikotinoylaminobenzyl)-6-(3-syklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, smp. 205 °C, og av 2 -(4-aminobenzyl)-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on med nikotinoylklorid: 2-(4-nikotinoylaminobenzyl)-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-
2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on-hydroklorid, smp. 212 °C.
De etterfølgende eksempler vedrører farmasøytiske preparater.
Eksempel A
Inj eksi onsglass
En oppløsning av 10 0 g av en aktiv forbindelse med formel I og 5 g dinatriumhydrogenfosfat i 3 1 dobbeltdestillert vann innstilles på pH 6,5 med 2 N saltsyre, steril-f Utreres, fylles i inj eks j onsglass, lyofiliseres under sterile betingelser og lukkes sterilt. Hvert injeksjonsglass inneholder 5 mg aktiv forbindelse.
Eksempel B
Suppositorier
En blanding av 20 g av en aktiv forbindelse med formel I med 100 g soyalecitin og 1400 g kakaosmør smeltes, helles i former og får avkjøles. Hvert suppositorium inneholder 20 mg aktiv forbindelse.
Eksempel C
Oppløsning
Det lages en oppløsning av 1 g av en aktiv forbindelse med formel I, 9,3 8 g NaH2P04-2 H20, 2 8,48 g Na2HP04- 12 H20 og 0,1 g benzalkoniumklorid i 940 ml dobbeltdestillert vann. Det innstilles på pH 6,8, fylles opp til 1 1 og steriliseres ved bestråling. Denne oppløsningen kan anvendes i form av øyedrå-per .
Eksempel D
Salve
500 mg av en aktiv forbindelse med formel I blandes med 99,5 g vaselin under aseptiske betingelser.
Eksempel E
Tabletter
En blanding av 1 kg aktiv forbindelse med formel I, 4 kg laktose, 1,2 kg potetstivelse, 0,2 kg talkum og 0,1 kg magnesiumstearat presses på vanlig måte til tabletter, slik at hver tablett inneholder 10 mg aktiv forbindelse.
Eksempel F
Drasjeer
Analogt med eksempel E presses tabletter som deretter belegges med et belegg av sakkarose, potetstivelse, talkum, tragant og fargestoff.
Eksempel G
Kapsler
2 kg aktiv forbindelse med formel I fylles på vanlig måte i hardgelatinkapsler, slik at hver kapsel inneholder
20 mg av den aktive forbindelse.
Eksempel H
Ampuller
En oppløsning av 1 kg aktiv forbindelse med formel I i 60 1 dobbeltdestillert vann sterilfiltreres, fylles i ampuller, lyofiliseres under sterile betingelser og lukkes sterilt. Hver ampulle inneholder 10 mg aktiv forbindelse.
Eksempel I
Inhalas i ons spray
14 g aktiv forbindelse med formel I oppløses i 10 1 isoton NaCl-oppløsning, og oppløsningen fylles i kommersielt tilgjengelige sprøytebeholdere med pumpemekanisme. Oppløs-ningen kan sprøytes inn i munn eller nese. Et sprøytestøt (ca. 0,1 ml) tilsvarer en dose på ca. 0,14 mg.

Claims (6)

1. Forbindelser, karakterisert ved at de har formel I hvor B betyr usubstituert pyrazinyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, isoksazolyl eller tienyl, Q mangler eller betyr alkylen med 1-4 C-atomer, X betyr CH2 eller S, R<1> og R<2> betyr uavhengig av hverandre H eller A, R3 og R<4> betyr uavhengig av hverandre OR<5>, R<5> betyr A, eller sykloalkyl med 3-7 C-atomer, og A betyr alkyl med 1-4 C-atomer, samt deres fysiologisk akseptable salter.
2. Forbindelse I ifølge krav 1, karakterisert ved at den er (a) 3-(4-nikotinoylaminobenzyl)-5-(3,4-dimetoksyfenyl)-3,6-dihydro-l,3,4-tiadiazin-2-on, (b) 3-(4-isonikotinoylaminobenzyl)-5-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3,6-dihydro-l,3,4-tiadiazin-2-on eller (c) 2-(4-nikotinoylaminobenzyl)-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on.
3. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved et innhold av minst én forbindelse med formel I ifølge krav 1, og/eller et av dens fysiologisk akseptable salter.
4. Forbindelser for bekjempelse av astma, allergier og betenneIsessykdommer, autoimmunsykdommer og transplantatav-støtningsreaksj oner, karakterisert ved at de har formel I ifølge krav 1, samt deres fysiologisk akseptable salter.
5. Forbindelser for anvendelse som fosfodiesterase IV-hemmere, karakterisert ved at de har formel I ifølge krav 1, samt deres fysiologisk akseptable salter.
6. Anvendelse av forbindelser med formel I ifølge krav 1 og/eller deres fysiologisk akseptable salter til fremstilling av et legemiddel for anvendelse ved astma, allergier og beten-nelses sykdommer , autoimmunsykdommer og transplantatavstøt-ningsreaksjoner, samt hukommelsesforstyrrelser.
NO963852A 1995-09-14 1996-09-13 Arylalkyldiazinoner, farmasöytiske preparater og anvendelse av forbindelsene til fremstilling av legemidler NO309679B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19533975A DE19533975A1 (de) 1995-09-14 1995-09-14 Arylalkyl-diazinone

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO963852D0 NO963852D0 (no) 1996-09-13
NO963852L NO963852L (no) 1997-03-17
NO309679B1 true NO309679B1 (no) 2001-03-12

Family

ID=7772083

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO963852A NO309679B1 (no) 1995-09-14 1996-09-13 Arylalkyldiazinoner, farmasöytiske preparater og anvendelse av forbindelsene til fremstilling av legemidler

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5859008A (no)
EP (1) EP0763534B1 (no)
JP (1) JP4149532B2 (no)
KR (1) KR970015578A (no)
CN (1) CN1110495C (no)
AT (1) ATE233258T1 (no)
AU (1) AU716113B2 (no)
BR (1) BR9603736A (no)
CA (1) CA2185397C (no)
CZ (1) CZ286567B6 (no)
DE (2) DE19533975A1 (no)
DK (1) DK0763534T3 (no)
ES (1) ES2192213T3 (no)
HU (1) HUP9602511A3 (no)
MX (1) MX9604020A (no)
NO (1) NO309679B1 (no)
PL (1) PL185961B1 (no)
PT (1) PT763534E (no)
RU (1) RU2167159C2 (no)
SI (1) SI0763534T1 (no)
SK (1) SK281474B6 (no)
TW (1) TW363063B (no)
UA (1) UA48946C2 (no)
ZA (1) ZA967766B (no)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19502699A1 (de) * 1995-01-28 1996-08-01 Merck Patent Gmbh Arylalkyl-thiadiazinone
JP2002508368A (ja) * 1997-12-15 2002-03-19 ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング ジヒドロベンゾフラン
SI1070056T1 (en) * 1998-03-14 2004-12-31 Altana Pharma Ag Phthalazinone pde iii/iv inhibitors
CA2715683A1 (en) 1999-08-21 2001-03-01 Nycomed Gmbh Synergistic combination
TR200201128T2 (tr) 1999-10-25 2002-08-21 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh PDE4 inhibitörleri olarak tetrahidrotiyopiranfitalazinon türevleri.
AU781503B2 (en) 1999-10-25 2005-05-26 Altana Pharma Ag Phthalazinone derivatives as PDE 4 inhibitors
WO2001094319A1 (en) 2000-06-05 2001-12-13 Altana Pharma Ag Compounds effective as beta-2-adrenoreceptor agonists as well as pde4-inhibitors
DE10064997A1 (de) * 2000-12-23 2002-06-27 Merck Patent Gmbh Benzoylpyridazine
WO2002072103A1 (en) * 2001-02-12 2002-09-19 Merck Patent Gmbh Use of type 4 phosphodiesterase inhibitors in myocardial diseases
CZ20032491A3 (cs) 2001-02-15 2004-01-14 Altana Pharma Ag Ftalazinonpiperidinové deriváty
PL363544A1 (en) 2001-04-25 2004-11-29 Altana Pharma Ag Piperazino-derivatives and their use as pde4 inhibitor
EA200301100A1 (ru) 2001-04-25 2004-06-24 Алтана Фарма Аг Новые фталазиноны
BR0211209A (pt) * 2001-07-18 2004-07-13 Merck Patent Gmbh Derivados de 4-(benzilidenoamino)-3-(metilsulfanil)-4h-1,2,4-triazin- 5-ona tendo uma ação antagonìstica de tnf e inibição de pde iv para o tratamento de doenças cardìacas e alergias
DE10150517A1 (de) * 2001-10-12 2003-04-17 Merck Patent Gmbh Verwendung von Phosphodiesterase IV-Inhibitoren
EP1463509A1 (en) * 2001-10-31 2004-10-06 MERCK PATENT GmbH Type 4 phosphodiesterase inhibitors and uses thereof
ES2195785B1 (es) * 2002-05-16 2005-03-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
DE10227269A1 (de) * 2002-06-19 2004-01-08 Merck Patent Gmbh Thiazolderivate
MXPA05001354A (es) 2002-08-10 2005-04-28 Altana Pharma Ag Piperidina-ftalazonas sustituidas por pirrolidinodiona como inhibidores pde4.
PL373146A1 (en) * 2002-08-10 2005-08-22 Altana Pharma Ag Pyridazinone-derivatives as pde4 inhibitors
ES2211344B1 (es) * 2002-12-26 2005-10-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
AU2004226353A1 (en) 2003-04-01 2004-10-14 Laboratoires Serono Sa Inhibitors of phosphodiesterases in infertility
EP1716123A1 (en) * 2004-02-04 2006-11-02 Altana Pharma AG Pyridazinone derivatives and their use as pde4 inhibitors
JP4778449B2 (ja) 2004-02-04 2011-09-21 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｐｄｅ４インヒビターとしての２−（ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−２ｈ−ピリダジン−３−オン誘導体
ES2251866B1 (es) * 2004-06-18 2007-06-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
ES2251867B1 (es) * 2004-06-21 2007-06-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
CA2625153A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
US20070112017A1 (en) 2005-10-31 2007-05-17 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
DE102005055354A1 (de) * 2005-11-21 2007-10-31 Merck Patent Gmbh Substituierte 5-Phenyl-3,6-dihydro-2-oxo-6H-[1,3,4]thiadiazine
DE102005055355A1 (de) * 2005-11-21 2007-10-31 Merck Patent Gmbh 3,6-Dihydro-2-oxo-6H-[1,3,4]thiadiazinderivate
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
EP2377531A2 (en) 2006-05-09 2011-10-19 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US7678808B2 (en) 2006-05-09 2010-03-16 Braincells, Inc. 5 HT receptor mediated neurogenesis
WO2008030651A1 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
ES2320954B1 (es) * 2007-03-02 2010-03-16 Laboratorio Almirall S.A. Nuevo procedimiento de preparacion de 3-metil-4-fenilisoxazolo (3,4-d)iridazin-7(6h)-ona.
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
WO2013106547A1 (en) 2012-01-10 2013-07-18 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
AU2017232906B2 (en) 2016-03-16 2022-03-31 H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Inc. Small molecules against cereblon to enhance effector T cell function
SG11202012464WA (en) 2018-07-11 2021-01-28 H Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute Inc Dimeric immuno-modulatory compounds against cereblon-based mechanisms

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE788476A (fr) * 1971-09-08 1973-03-06 Sandoz Sa Nouveaux derives de la pyridazinone, leur preparation et leur application comme medicaments
DE3505609A1 (de) * 1985-02-19 1986-08-21 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Benzimidazolyl-pyridazinone
AU614965B2 (en) * 1987-06-06 1991-09-19 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Thiadiazinones
DE3734083A1 (de) * 1987-10-08 1989-04-20 Heumann Pharma Gmbh & Co Benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
GB8816944D0 (en) * 1988-07-15 1988-08-17 Sobio Lab Compounds
US5247076A (en) * 1991-09-09 1993-09-21 Merck & Co., Inc. Imidazolidyl macrolides having immunosuppressive activity
DE4134893A1 (de) * 1991-10-23 1993-04-29 Merck Patent Gmbh Thiadiazinone
DE4310699A1 (de) * 1993-04-01 1994-10-06 Merck Patent Gmbh Thiadiazinone
DE4330915C1 (de) * 1993-09-11 1994-09-08 Steinel Bernhard Werkzeugmasch Palettenwechsler für Werkzeugmaschinen
DE19500558A1 (de) * 1995-01-11 1996-07-18 Merck Patent Gmbh 3-Alkoxycarbonyl-thiadiazinone
DE19502699A1 (de) * 1995-01-28 1996-08-01 Merck Patent Gmbh Arylalkyl-thiadiazinone
DE19514568A1 (de) * 1995-04-20 1996-10-24 Merck Patent Gmbh Arylalkyl-pyridazinone

Also Published As

Publication number Publication date
DE59610164D1 (de) 2003-04-03
UA48946C2 (uk) 2002-09-16
EP0763534B1 (de) 2003-02-26
EP0763534A1 (de) 1997-03-19
HU9602511D0 (en) 1996-11-28
AU716113B2 (en) 2000-02-17
CZ286567B6 (cs) 2000-05-17
TW363063B (en) 1999-07-01
HUP9602511A2 (en) 1997-03-28
RU2167159C2 (ru) 2001-05-20
US5859008A (en) 1999-01-12
DK0763534T3 (da) 2003-06-10
CA2185397C (en) 2010-01-05
PL185961B1 (pl) 2003-09-30
MX9604020A (es) 1997-03-29
CN1110495C (zh) 2003-06-04
NO963852D0 (no) 1996-09-13
ATE233258T1 (de) 2003-03-15
CA2185397A1 (en) 1997-03-15
KR970015578A (ko) 1997-04-28
HUP9602511A3 (en) 1998-04-28
BR9603736A (pt) 1998-05-26
KR100435301B1 (no) 2004-09-07
PT763534E (pt) 2003-07-31
ZA967766B (en) 1997-03-26
DE19533975A1 (de) 1997-03-20
JP4149532B2 (ja) 2008-09-10
CZ263096A3 (cs) 1998-03-18
PL316070A1 (en) 1997-03-17
CN1157287A (zh) 1997-08-20
SI0763534T1 (en) 2003-10-31
SK110096A3 (en) 1997-08-06
SK281474B6 (sk) 2001-04-09
AU6551796A (en) 1997-03-20
JPH09124611A (ja) 1997-05-13
ES2192213T3 (es) 2003-10-01
NO963852L (no) 1997-03-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO309679B1 (no) Arylalkyldiazinoner, farmasöytiske preparater og anvendelse av forbindelsene til fremstilling av legemidler
NO312295B1 (no) Arylalkanoylpyridaziner, fremgangsmåte for fremstilling derav, farmasöytiske preparater, fremgangsmåte for fremstillingderav, samt anvendelse av forbindelsene til fremstilling avpreparatene
CA2672521C (en) Pyrazole derivatives as protein kinase inhibitors
WO2006085685A1 (ja) ピラゾール化合物
SK118494A3 (en) Piperidine derivatives, method on their production, pharmaceutical agents on their base and method of their production, and using of these derivatives for production of treatments
SK283870B6 (sk) 2-[5-(4-Fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chróman, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
NO317888B1 (no) Arylalkanoylpyridaziner, fremgangsmate for fremstilling av forbindelsene, forbindelsene foranvendelse som legemidler, farmasoytiske preparater som inneholder dem, fremgangsmatefor fremstilling av preparatene, samt anvendelse av forbindelsene til fremstilling av legemidler
WO1997019078A1 (en) Pyrido[2, 3-d] pyrimidine derivatives and medicinal compositions thereof
CA3175429A1 (en) Gpr52 modulator compounds
JP4740116B2 (ja) 精神疾患および神経障害の処置のための５−ｈｔ受容体アンタゴニスト
AU759328B2 (en) Benzoylpyridazines
AU2022202463A1 (en) Tetrahydroisoquinoline compound, preparation method therefor, pharmaceutical composition containing same, and use thereof
DE19604388A1 (de) Arylalkyl-diazinone
NO313415B1 (no) Oksazolidiner, fremgangsmåte for fremstilling derav, farmasöytiske preparater, fremgangsmåte for fremstilling derav,forbindelsene 5-HT2A-antagonister, samt anvendelse avforbindelsene til fremstilling av legemidler
AU2004218161B2 (en) Benzofuran derivative
US6107295A (en) Arylalkanoyl pyridazines
WO2001032173A1 (fr) Inhibiteurs de neurocytotoxicite de l&#39;acide kainique
WO2000009488A1 (fr) Derives de pyridazinone
KR101586714B1 (ko) 피라졸 화합물
MXPA01010034A (es) Uso de arilalcanoilpiridazinas.
TWI643847B (zh) Novel benzoazepine derivatives and their medical uses
Branigan Darmstadt, all of Germany
KR20230051939A (ko) 신규한 캡시드 조립 저해제
MXPA99003479A (en) New heterocyclylmethyl-substituted pyrazol derivates
MXPA00012592A (en) Aryl alkanoylpyridazines

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees