SK283870B6 - 2-[5-(4-Fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chróman, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje - Google Patents

2-[5-(4-Fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chróman, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
SK283870B6
SK283870B6 SK1266-95A SK126695A SK283870B6 SK 283870 B6 SK283870 B6 SK 283870B6 SK 126695 A SK126695 A SK 126695A SK 283870 B6 SK283870 B6 SK 283870B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
fluorophenyl
physiologically acceptable
pyridylmethylaminomethyl
chroman
acceptable salts
Prior art date
Application number
SK1266-95A
Other languages
English (en)
Other versions
SK126695A3 (en
Inventor
Jean-Jacques Berthelon
Michel Brunet
Marc Noblet
Jean-Jacques Zeiller
Henning B�Ttcher
Ralf Devant
Hartmut Greiner
Gerd Bartoszyk
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of SK126695A3 publication Critical patent/SK126695A3/sk
Publication of SK283870B6 publication Critical patent/SK283870B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/16—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring not being further substituted
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/20—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by halogen atoms, by trihalomethyl, nitro or nitroso groups, or by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/64—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with oxygen atoms directly attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Opisuje sa 2-[5-(4-fluórfenyl)-3- pyridylmetylaminometyl]chróman a jeho fyziologicky prijateľné soli a enantioméry. Tieto sa pripravujú tak, že sa necháva reagovať 3-(chlórmetyl)-5-(4-fluórmetyl)pyridín s 2-aminometylchrómanom a/alebo sa získaná zásada mení reakciou s kyselinou na svoje soli. Uvedený derivát je výhodný na výrobu farmaceutického prostriedku na ošetrovanie porúch centrálneho nervového systému, ako sú stavy úzkosti, depresie, Alzheimerova choroba a schizofrénia.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka 2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chrómanu a ich farmaceutický vhodných solí, ktoré ovplyvňujú centrálny nervový systém, predovšetkým ako serotonínové agonisty a antagonisty. Vynález sa tiež týka spôsobu ich prípravy a farmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú.
Doterajší stav techniky
Je známe, že najmä serotonínové agonisty a antagonisty, medzi ktoré patria deriváty amino(tio)éteru, inhibujú viazanie tritiovaných serotonínových ligandov na hippokampálne receptory (Cossery a kol., European J. Pharmacol., 140, 1987, str. 143 až 155). Tiež modifikujú akumuláciu DOPA v corpus striatum a akumuláciu 5-HTP v nuclei raphes (Seyfried a kol. European J. Pharmacol., 160, 1989, str. 31 až 41). Majú rovnako analgetické a hypotenzívne pôsobenie; preto pri katetrizovaných potkanoch pri vedomí a spontánne hypertenzivnych (kmeň SHR/Okamoto/NIH-MO-CHB-Kisslegg; spôsob: q. v. Weeks a Jones, Proc. Soc. Expl. Biol. Med. 104, 1960, str. 646 až 648) sa priamo meraný tlak krvi znižuje po orálnom podaní serotonínových agonistov a antagonistov. Sú tiež užitočné pri profylaxii a kontrole následkov mozgového infarktu (apoplexia cerebri), ako sú mŕtvica a mozgová ischémia. Preto sa tomuto typu zlúčenín venuje stála pozornosť.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je 2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyljchróman a jeho fyziologicky vhodné soli a enantioméry, ktoré sú použiteľné ako účinná látka na výrobu farmaceutických prostriedkov pri ošetrovaní ochorení, ktoré sú vo vzťahu k blokovaniu serotonínergických a dopamínergických systémov a zahŕňajú receptory s vysokou afinitou k 5-hydroxytryptamínovym (5HTIA typ) a/alebo dopamínovým (D2 typ) receptorom.
2-[5-(4-Fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chróman je použiteľný na ošetrovanie porúch centrálneho nervového systému, ako sú stavy úzkosti, napätia a depresie, sexuálnych dysfunkcif pôsobených centrálnym nervovým systémom, porúch spánku alebo prijímania potravy. Okrem toho sú užitočné pri eliminácii kognitívnej deficiencie, na zlepšovanie schopnosti učenia a pamäti a na ošetrovanie Alzheimcrovcj choroby. Sú tiež vhodné na ošetrovanie psychóz (schizofrénie).
2-[5-(4-FIuórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chróman a jeho biokompatibilné adičné soli s kyselinou sú preto použiteľné ako účinné látky pre anxiolytiká, antidepresíva, neuroleptiká a/alebo antihypertenzíva a sú vhodné tiež ako medziprodukly na prípravu iných farmaceutický účinných látok.
Spôsob prípravy 2-[5-(4-fIuórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyljchrómanu a ich solí spočíva podľa vynálezu v tom, že sa necháva reagovať 3-(chlórmetyl)-5-(4-fluórmetyljpyridín s 2-aminometylchrómanom a/alebo sa získaná zásada mení reakciou s kyselinou na svoje soli.
2-[5-(4-Fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chróman sa pripravuje známymi spôsobmi, opísanými v literatúre (napríklad v klasických publikáciách Houben-Wevl, Methoden der Organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry) (Metódy organickej chémie), Georg-Thieme-Verlag. Stuttgart; Organic Reactions (Organické reakcie)
Jonh Wiley & Sons, Inc., New York) predovšetkým za reakčných podmienok, ktoré sú známe a vhodné na také reakcie. Tieto známe spôsoby je však tiež možné obmeňovať. i keď sa tu také obmeny podrobnejšie nerozvádzajú.
Východiskové látky na spôsob podľa vynálezu sú známe alebo sa môžu vytvárať in situ, pričom sa neizolujú z reakčnej zmesi, ale nechávajú sa bezprostredne reagovať za získania 2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyI]chrómanu.
Na prípravu 2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyljchrómanu sa reagujúce zložky najskôr spoločne roztavia v neprítomnosti rozpúšťadla v utesnenej skúmavke alebo prípadne v autokláve. Je však tiež možné nechávať reakčné zložky navzájom reagovať v prítomnosti inertného rozpúšťadla. Ako príklady vhodných rozpúšťadiel sa uvádzajú uhľovodíky, napríklad benzén, toluén alebo xylén: ketóny, napríklad acetón alebo butanon: alkoholy, napríklad metanol, etanol, izopropanol alebo n-butanol: étery, napríklad tetrahydrofurán (THF) alebo dioxán: amidy. napríklad dimetylformamid (DMF) alebo N-metylpyrrolidon: alebo nitrily, napríklad acetonitril alebo akékoľvek iné inertné rozpúšťadlo, prípadne zmesi uvedených rozpúšťadiel s inými rozpúšťadlami alebo s vodou. Môže byť výhodné pridávať činidlá viažuce kyseliny, ako napríklad hydroxidy, uhličitany alebo hydrogenuhličitany alkalických kovov a kovov alkalických zemín alebo soli slabých kyselín a alkalických kovov a kovov alkalických zemín, výhodne draselnej, sodnej alebo vápenatej soli, alebo ako sú organické zásady, napríklad trietylamín, dimetylanilín, pyridín alebo chinolín alebo pridávať nadbytok amínovej zložky. Reakcia trvá niekoľko minút až 14 dní v závislostí od reakčných podmienok a od reakčnej teplôt)', ktorá je 0 až 150 °C. spravidla 20 až 130 °C.
2-[5-(4-Fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]cbrónran sa môže kyselinou previesť na príslušnú adičnú soľ s kyselinou. Na túto reakciu prichádzajú do úvahy kyseliny, ktoré poskytujú biokompatibilné soli. Môžu sa používať anorganické kyseliny, ako sú napríklad kyselina sírová, halogénovodikové kyseliny, ako chlorovodíková alebo brómovodiková, fosforečné kyseliny, ako kyselina ortolbsforečná, kyselina dusičná a sulfamínová kyselina a organické kyseliny, zvlášť alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jednosýtne alebo niekoľkosýtne karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, ako sú kyselina mravčia, octová, propiónová, pivalová, dietyloctová, malonová, jantárová, pimelová, fumarová, maleínová. mliečna, vínna, jablčná, benzoová, salicylová, 2-fenylpropiónová, alebo 3-fenylpropiónová, citrónová, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metánsulfónová, etánsulfónová, etándisulfonóvá. 2-hydroxyetánsulfónová, benzénsulfónová. p-toluénsulfónová, naftalénmonosulfónová a naftaléndisulfónová a laurylsírová kyselina.
Voľný 2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyljchróman sa prípadne môže uvoľňovať zo svojich solí napríklad spracovaním silnými zásadami, ako sú hydroxid sodný, hydroxid draselný alebo uhličitan sodný, alebo uhličitan draselný.
2-[5-(4-Fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chróman a jeho fyziologicky neškodné soli sa môžu používať na výrobu farmaceutických prostriedkov, zvlášť nechemickou cestou. S týmto cieľom sa môže previesť na vhodnú dávkovaciu formu s aspoň jedným excipientom alebo pomocnou látkou a prípadne v zmesi s jednou alebo s niekoľkými inými účinnými látkami.
Vynález sa preto tiež týka prostriedkov, zvlášť farmaceutických prostriedkov, obsahujúcich 2-[5-(4-fluórfenyl)2
SK 283870 Β6
-3-pyridylmetylaminometyl]chróman a/alebo jeho prijateľnú soľ.
Tieto prostriedky podľa vynálezu sa môžu používať ako liečivá v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Ako excipienty prichádzajú do úvahy anorganické alebo organické látky, ktoré sú vhodné na enterálne (napríklad orálne) alebo na parenterálne, alebo topické podávanie a ktoré nereagujú so 2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chrómanom, ako sú napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, polyetylénglykoly, želatína, uhlohydráty, ako laktóza alebo škroby, stearát horečnatý, mastenec, lanolín a ropná vazelína. Na enterálne podanie sa hodia zvlášť tabletky, potiahnuté tablety, kapsuly, sirupy, šťavy alebo kvapky, alebo čipky na parenterálne použitie roztoky, zvlášť olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, na topické použitie masti, krémy alebo prášky. Zlúčeniny podľa vynálezu sa tiež môžu lyofllizovať a získané lyofilizáty sa môžu napríklad použiť na prípravu vstrekovatelných prostriedkov.
Prostriedky sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako sú klzné činidlá, konzervačné, stabilizačné činidlá a/alebo namáčacie prostriedky, emulgátory, soli na ovplyvnenie ozomotického tlaku, pufre, farbivá, chuťové prísady a/alebo aromatické látky. Prípadne, môžu obsahovať ešte jednu ďalšiu alebo ešte niekoľko ďalších účinných látok, ako sú napríklad vitamíny.
2-[5-(4-FIuórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chróman a jeho fyziologicky neškodné soli sa môžu podávať ľuďom alebo zvieratám. Hodí sa na ošetrovanie porúch centrálneho nervového systému, ako sú stavy napätia, depresie a/alebo psychózy a vedľajšie stavy pri ošetrovaní vysokého krvného tlaku (napríklad s použitím a-metyldopa). Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu sa tiež môžu používať v endokrinológii a v gynekológii, napríklad na terapeutické ošetrovanie acromegaly, hypogonadizmu, sekundárnej amenorrhey, predmenštruačného syndrómu a nežiaducej puerperálnej laktácie a tiež na profylaxiu a terapiu mozgových porúch (napríklad migrény) zvlášť v geriatrii podobným spôsobom ako určité ergotalkaloidy a na riadenie následkov mozgového infarktu (Apoplexia cerebri), ako je mŕtvica a mozgová ischémia.
Okrem toho sú vhodné na ošetrovanie kognitivnych porúch, na zlepšovanie schopnosti učenia a pamäti a na ošetrovanie Alzheimerovej choroby.
Pri takom ošetrovaní sa 2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chróman používa v dávkach podobných ako známe prostriedky (napríklad bromocriptin, dihydroergocornin), výhodne v dávke približne 0,2 až 500 mg, zvlášť 0,2 až 50 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je približne 0,001 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Nízke dávky (približne 0,2 až 1 mg na jednotkovú dávku, približne 0,001 až 0,005 mg/kg, telesnej hmotnosti) sú zvlášť vhodné proti migréne; dávky 10 až 50 mg na dávkovaciu jednotku sú vhodné na iné indikácie. Určitá dávka pre každého jednotlivého jedinca závisí od najrôznejších faktorov, napríklad od účinnosti určitej použitej zlúčeniny, od veku, telesnej hmotnosti, všeobecného zdravotného stavu, pohlavia, diéty, doby a spôsobu podania, od rýchlosti vylučovania, od kombinácie liečiv a od závažnosti určitého ochorenia. Výhodné je orálne podávanie.
Výraz „spracovanie obvyklým spôsobom“ v nasledujúcich príkladoch praktického uskutočnenia znamená:
Prípadne sa pridáva voda, reakčná zmes sa extrahuje metylénchloridom, organická fáza sa oddelí, vysuší síranom sodným, filtrát sa odparí a zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli a/alebo kryštalizáciou. Tepoty sa uvádzajú v °C.
Vynález objasňujú, nijak však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického uskutočnenia.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Roztok 2-aminometylchrómanu [získateľného reakciou 3-(2-hydroxyfenyl)propanolu s kyanidom draselným a následnou katalytickou redukciou 2-kyanochrómanu] a 3-(chlórmefyl)-5-(4-fluórmetyl)pyridínu v 250 ml dimetylformamidu sa mieša spoločne s 1 g N-metylmorfolínu počas 12 hodín pri teplote 20 °C a spracuje sa obvyklým spôsobom za získania 2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminomefyljchrómanu. Zmiešaním s kyselinou chlorovodíkovou sa získa dihydrochloridhemihydrát s teplotu rozpúšťania 234 až 235 °C. Zmiešaním s 0,5 ekvivalentov kyseliny maleinovej v 100 ml etanolu je maleát.
Spôsob prípravy enantiomémych zlúčenín
Príklad 2
Roztok 4,5 g 2-aminometylchrómanu [získateľného reakciou 3-2-hydroxyfenyl)propanolu s kyanidom draselným a následnou katalytickou redukciou 2-kyanochrómanu] a 3,9 g tosylprolínu v 190 ml etanolu sa zohrievaním udržuje na teplote spätného toku počas 15 minút. Potom sa roztok ochladí na 5 °C za súčasného miešania. V priebehu ochladzovania sa pridá niekoľko kryštalkov čistého (R)-2-aminometylchrómanu. Roztok sa za stáleho miešania udržuje na teplote 5 °C počas 18 hodín a potom sa oddelí čistý enantiomér (R)-2-aminometylchrómanu. Kryštalizácia sa opakuje dvakrát s kryštálmi z prvej kryštalizácie na dosiahnutie nadbytku enenantioméru väčšieho ako 99 %.
Následne sa nechá (R)-2-aminometylchróman reagovať s 3-(chlórmetyl)-5-(4-fluórfenyl)pyridínom podobne ako podľa príkladu I za získania (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometylchrómanu [=(R)-(-)- IN-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetyl]-N-(2-chrómanylmetyl)amin], Výsledkom zmiešania s 0,ln kyselinou chlorovodíkovou je dihydrochlorid s teplotou topenia 234 až 235 °C; [ccM] = = -65° (c = 1, metanol).
Obdobne sa získa reakciou (S)-2-aminometylchrómanu a 3-(chlórmetyl)-5-(4-fluórfenyl)pyridínu (S) -(+)-2-[5-(4-fluórťenyl)-3-pyridylmetylaminometylchróman [=(S)-(+)-lN-C5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetyl]-N-(2-chrómanylmefyljamin]. Výsledkom zmiešania s 0,ln kyselinou chlorovodíkovou je dihydrochlorid s teplotou topenia 227 až 228 °C; [a20] = +62° (c = 1, metanol).
Nasledujúce príklady sa týkajú farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú účinné látky všeobecného vzorca (I) alebo ich soli.
Príklad A: Injekčné fioly
Roztok 100 g účinnej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a 5 g dinátriumhydrogenfosfátu v 3 litroch dvakrát destilovanej vody sa nastaví na hodnotu pH 6,5 2N kyselinou chlorovodíkovou, sterilné sa sfiltruje a plní sa do injekčných fiol a lyofílizuje sa za sterilných podmienok, fioly sa uzatvoria sterilným spôsobom. Každá injekčná fiola obsahuje 5 mg účinnej látky.
Príklad B: Čapíky
Roztopí sa 20 g účinnej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) so 100 g sójového lecitínu a s 1400 g kakaového masla, zmes sa leje do foriem a nechá sa schladnúť. Každý čapík obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad C: Roztok
Pripraví sa roztok 1 g účinnej zlúčeniny všeobecného vzorca (1), 9,38 g dihydrátu nátriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinátriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. Hodnota pH roztoku sa upraví na 6,8, doplní sa na jeden liter a sterilizuje sa ožiarením. Roztok sa používa vo forme očných kvapiek.
Príklad D: Masť
Zmieša sa 500 mg účinnej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) s 99,5 g vazelíny z ropy za aseptických podmienok.
Príklad E: Tablety
Zmes 100 g účinnej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), 1 kg laktózy, 600 g mikrokryštalickej celulózy, 600 g kukuričného škrobu, 100 g polyvinylpyrolidónu, 80 g mastenca a 10 g stearátu horečnatého sa lisovaním spracuje na tablety známym spôsobom, pričom každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky.
Príklad F: Potiahnuté tablety
Tablety, pripravené podľa príkladu E, sa potiahnu známym spôsobom za vytvorenia povlaku obsahujúceho sacharózu, kukuričný škrob, mastenec, Iragakant a farbivo.
Príklad G: Kapsuly
Tvrdé želatínové kapsuly sa plnia zmesou účinnej zlúčeniny všeobecného vzorca (1) známym spôsobom tak, aby kapsula obsahovala 5 mg účinnej látky.
Príklad H: Inhalačný sprej
Rozpustí sa 14 g účinnej zlúčeniny všeobecného vzorca (1) v 10 ml izotonického roztoku chloridu sodného a roztok sa plní do obchodne dostupných sprejových obalov majúcich čerpadlový mechanizmus. Roztok sa môže striekať do úst alebo do nosa. Jedno nastriekanie (približne 0,1 ml) zodpovedá dávke približne 0,14 mg.
Test farmakologickej účinnosti
Inhibičné konštanty (hodnoty IC50) viazania tritiovaného ligandu na hippokampálny serotonín-lA receptory sa získajú podobným spôsobom ako opísal Cossery a kol. (European J. Pharmacol. 140, str. 143 až 155, 1987). Sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.
Z1ύβ·η i na ICao <5HTÍA)
2-[5-(4-fluórf»ny1)-3- •pyridýl«etyl Mlno- «tyljchroaán racsBát x 2 HC1 2 nM
(R)(-)-2'[5·(4-fluórfenyl)-3-pyrldylBetylaalnoe*tyl Jehr-oBAn R-enanbiDB*r x HC1 1 nM
(S)-(♦)-2-[5-(4-fluór· S-»nanLloaár 30 ntí
f«nyl) -3-pyrIdylaatyl · a·lnoaety1Jchroeán
Priemyselná využiteľnosť
Derivát amino(tio)éteru a jeho fyziologicky vhodná soľ sú vhodné na výrobu farmaceutických prostriedkov na ošetrovanie porúch centrálneho nervového systému.

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 2-[5-(4-Fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chróman a jeho fyziologicky prijateľné soli,
  2. 2. 2-[5-(4-Fluórfenyl)-3-pyridylmetylarainometylJchróman podľa nároku
    a) vo forme maleátu,
    b) vo forme dihydrochloridhemihydrátu.
  3. 3. R-Enantiomér 2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridYlmetylaminometyljchrómanu podľa nároku 1 a jeho fyziologicky' prijateľné soli.
  4. 4. S-Enantiomér 2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyljchrómanu podľa nároku 1 a jeho fyziologicky prijateľné soli.
  5. 5. Spôsob prípravy 2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmety'laminometyljchrómanu a jeho fyziologicky prijateľných solí podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa necháva reagovať 3-(chlórmctyl)-5-(4-fluórmetyl)pyridín s 2-aminometylchrómanom a/alebo sa získaná zásada mení reakciou s kyselinou na svoje soli.
  6. 6. Spôsob prípravy (R)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyljchrómanu a jeho fyziologicky prijateľných soli podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým. že sa necháva reagovať 3-(chlórmetvl)-5-(4-fluórmetyl)pyridín s (R)-2-aminometylchrómanom a/alebo sa získaná zásada mení reakciou s kyselinou na svoje soli.
  7. 7. Spôsob prípravy (S)-(-)-2-[5-(4-fluórfenyl)-3-pvridylmetylaminometyljchrómanu a jeho fyziologicky prijateľných solí podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že sa necháva reagovať 3-(chlórmetyl)-5-(4-fluórmetyljpyridín s (S)-2-aminometylchrómanom a/alebo sa získaná zásada mení reakciou s kyselinou na svoje soli.
  8. 8. Farmaceutický prostriedok na ošetrovanie porúch centrálneho nervového systému, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu podľa nároku 1 až 4 a/alebo jednu jej fyziologicky vhodnú soľ.
  9. 9. Použitie zlúčeniny' podľa nároku 1 až 4 alebo jej fyziologicky prijateľnej soli na výrobu farmaceutického prostriedku.
  10. 10. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 až 4 alebo jej fyziologicky prijateľnej soli na výrobu farmaceutického prostriedku vhodného na ošetrovanie porúch centrálneho nervového systému.
  11. 11. Použitie zlúčeniny podľa nároku 10 alebo jej fyziologicky prijateľnej soli na výrobu farmaceutického prostriedku vhodného na ošetrovanie porúch centrálneho nervového systému, ako sú stavy úzkosti, depresie, Alzheimerova choroba a schizofrénia.
SK1266-95A 1994-10-14 1995-10-11 2-[5-(4-Fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chróman, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje SK283870B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP94116223 1994-10-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK126695A3 SK126695A3 (en) 1996-06-05
SK283870B6 true SK283870B6 (sk) 2004-03-02

Family

ID=8216383

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1266-95A SK283870B6 (sk) 1994-10-14 1995-10-11 2-[5-(4-Fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chróman, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5767132A (sk)
EP (2) EP1123933A1 (sk)
JP (1) JP3880645B2 (sk)
KR (1) KR100389497B1 (sk)
CN (1) CN1246319C (sk)
AT (1) ATE210657T1 (sk)
AU (1) AU703637B2 (sk)
BR (1) BR9504379A (sk)
CA (1) CA2160447C (sk)
CO (1) CO4480021A1 (sk)
CZ (1) CZ292104B6 (sk)
DE (1) DE69524528T2 (sk)
DK (1) DK0707007T3 (sk)
ES (1) ES2169102T3 (sk)
FI (1) FI116385B (sk)
HU (1) HU227883B1 (sk)
MX (1) MX9504332A (sk)
NO (1) NO308848B1 (sk)
PL (1) PL181165B1 (sk)
PT (1) PT707007E (sk)
RU (1) RU2155753C2 (sk)
SI (1) SI0707007T1 (sk)
SK (1) SK283870B6 (sk)
TR (1) TR199501253A2 (sk)
TW (1) TW420664B (sk)
UA (1) UA45952C2 (sk)
ZA (1) ZA958673B (sk)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR004523A1 (es) * 1995-11-06 1998-12-16 American Home Prod 2-(AMINOMETIL)-3,4,7,9-TETRAHIDRO-2H-PIRANO-[2,3e] INDOL-8-ONAS Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LAS COMPRENDEN
WO1998002151A2 (en) 1996-07-12 1998-01-22 Leukosite, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
FR2756284B1 (fr) * 1996-11-26 2000-04-28 Adir Nouveaux derives du benzopyrane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CN1252061A (zh) * 1997-02-18 2000-05-03 美国家用产品公司 4－氨基烷氧基－1,3－二氢苯咪唑－2－硫酮衍生物、它们的制备方法以及它们作为多巴胺自身受体(d2)激动剂的用途
US5922715A (en) * 1997-02-18 1999-07-13 American Home Products Corporation 5-aminoalkoxy-1, 4-dihydroquinoxaline-2, 3-diones
EP0963372A1 (en) * 1997-02-18 1999-12-15 American Home Products Corporation 5-aminoalkoxy-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-diones being dopamine agonists
US5972958A (en) * 1997-02-18 1999-10-26 American Home Products Corporation 4-aminoalkoxy-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-thiones
KR20000071160A (ko) * 1997-02-18 2000-11-25 이곤 이 버그 4-아미노알콕시-1,3-디하이드로벤조이미다졸-2-온 유도체, 이의 제조방법 및 도파민 자가수용체(ｄ2) 효능제로서의 용도
IL131158A0 (en) * 1997-02-18 2001-01-28 American Home Prod 4-Aminoalkoxy-1h-benzimidazole derivatives their preparation and their use as dopamine autoreceptor (d2) agonists
US6127380A (en) * 1997-02-18 2000-10-03 American Home Products Corporation 4-aminoalkoxy-1H-benzoimidazoles
US5990144A (en) * 1997-02-18 1999-11-23 American Home Products Corporation 4-aminoalkoxy-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-one dopamine autoreceptor agonists
CO5011067A1 (es) * 1997-11-03 2001-02-28 Novartis Ag Derivados de bifenilo como productos farmaceuticos, su pre- paracion y composiciones farmaceuticas que los contienen
US7189753B1 (en) 1997-11-06 2007-03-13 Cady Roger K Preemptive prophylaxis of migraine
FR2786767B1 (fr) * 1998-12-02 2001-02-23 Pf Medicament Nouveaux derives de 3-alkoxybenzylamines et leur utilisation a titre de medicaments pour le traitement de la schizophrenie
DE19858341A1 (de) * 1998-12-17 2000-06-21 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
AU3772800A (en) * 1999-03-24 2000-10-09 Sepracor, Inc. Diaryl thioethers, compositions and uses thereof
DE10005150A1 (de) * 2000-02-07 2001-08-09 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von 5-Arylnicotinaldehyden
GB0004151D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel use
GB0004153D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel use
GB0004152D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel compounds
UA73981C2 (en) * 2000-03-10 2005-10-17 Merck Patent Gmbh (r)-(-)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chromane for treatment of extrapyramidal movement disorders (variants), pharmaceutical composition and kit
DE10029371A1 (de) * 2000-06-20 2002-01-03 Merck Patent Gmbh Heterocyclische Aminoalkylpyridinderivate als Psychopharmaka
DE10044091A1 (de) * 2000-09-07 2002-04-04 Merck Patent Gmbh Chromanonderivate
CN1474688A (zh) * 2000-11-14 2004-02-11 Ĭ��ר���ɷ����޹�˾ 联合选择性多巴胺d2受体拮抗剂和5-ht1a受体兴奋剂的新用途
DE10120619A1 (de) * 2001-04-26 2002-10-31 Merck Patent Gmbh 2-(5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl-chroman
JP2004538289A (ja) * 2001-07-26 2004-12-24 メルク　パテント　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフトング ２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］−クロマンおよびその生理学的に許容し得る塩の新規な使用
SE0102640D0 (sv) 2001-07-31 2001-07-31 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0102639D0 (sv) * 2001-07-31 2001-07-31 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0102641D0 (sv) * 2001-07-31 2001-07-31 Astrazeneca Ab Novel compounds
PL208787B1 (pl) * 2001-09-19 2011-06-30 Merck Patent Gmbh (2R, 4R/S)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-ol i (2R, 4R)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-ol, sposoby ich otrzymywania i zastosowanie do wytwarzania preparatów medycznych oraz zawierająca je kompozycja farmaceutyczna
WO2003029239A1 (en) 2001-10-04 2003-04-10 Wyeth Chroman and benzofuran derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
JPWO2003040382A1 (ja) * 2001-11-09 2005-03-03 株式会社カネカ 光学活性クロマン誘導体の製造法および中間体
GB0225548D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Compounds
US7728155B2 (en) 2003-10-24 2010-06-01 Wyeth Llc Dihydrobenzofuranyl alkanamines and methods for using same as cns agents
US7435837B2 (en) 2003-10-24 2008-10-14 Wyeth Dihydrobenzofuranyl alkanamine derivatives and methods for using same
US20050261347A1 (en) * 2003-10-24 2005-11-24 Wyeth Dihydrobenzofuranyl alkanamine derivatives and methods for using same
KR100783255B1 (ko) 2004-02-13 2007-12-06 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 안드로젠 수용체 조절제
EP1737813A1 (en) 2004-04-13 2007-01-03 Warner-Lambert Company LLC Androgen modulators
JP2007533726A (ja) 2004-04-22 2007-11-22 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー アンドロゲンモジュレーター
EP1781598A1 (en) 2004-07-08 2007-05-09 Warner-Lambert Company LLC Androgen modulators
EP1879875A1 (en) * 2005-04-22 2008-01-23 Wyeth Crystal forms opf {[(2r)-7-(2,6-dichlorophenyl)-5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-yl]methyl}amine hydrochloride
JP2008538576A (ja) * 2005-04-22 2008-10-30 ワイス クロマンおよびクロメン誘導体およびその使用
TW200724139A (en) 2005-05-05 2007-07-01 Warner Lambert Co Androgen modulators
TW200811182A (en) 2006-05-25 2008-03-01 Wyeth Corp Oxindoledioxans, synthesis thereof, and intermediates thereto
MX341847B (es) 2011-04-19 2016-09-05 Integrative Res Laboratories Sweden Ab Moduladores novedosos de neurotransmision cortical dopaminergica y glutamatergica mediada por receptor de n-metil-d-aspartato.
WO2016149765A1 (en) * 2015-03-26 2016-09-29 The Florey Institute Of Neuroscience And Mental Health Sodium channel modulators

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2364685C3 (de) * 1973-12-27 1978-06-15 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Phenoxyäthylamine
FR2397417A1 (fr) * 1977-07-12 1979-02-09 Parcor Procede de preparation de derives de la thienopyridine
JPS55124742A (en) * 1979-03-20 1980-09-26 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Novel aminoalcohol derivative
CA1337429C (en) * 1983-12-05 1995-10-24 Guy Rosalia Eugene Van Lommen Derivatives of 2,2'-iminobisethanol
DE3901814A1 (de) * 1988-07-28 1990-02-01 Bayer Ag Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga
DE4135474A1 (de) * 1991-10-28 1993-04-29 Bayer Ag 2-aminomethyl-chromane
SI9300097B (en) * 1992-02-27 2001-12-31 Janssen Pharmaceutica Nv (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) alkylamino) alkyl substituted guanidines
JPH05255302A (ja) * 1992-03-09 1993-10-05 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なクロマニルオキシアルキルアミン誘導体
DE4226527A1 (de) * 1992-08-11 1994-02-17 Merck Patent Gmbh 1,4-Benzodioxanderivate
US5824682A (en) * 1993-08-18 1998-10-20 Janssen Pharmaceutica, N.V. Vasoconstrictive dihydrobenzopyran derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
SK126695A3 (en) 1996-06-05
AU3421895A (en) 1996-04-26
BR9504379A (pt) 1997-05-27
KR100389497B1 (ko) 2003-09-19
ZA958673B (en) 1996-05-22
TR199501253A2 (tr) 1996-06-21
PT707007E (pt) 2002-06-28
DE69524528T2 (de) 2002-08-01
CA2160447C (en) 2008-09-02
HU9502976D0 (en) 1995-12-28
CO4480021A1 (es) 1997-07-09
EP1123933A1 (en) 2001-08-16
PL181165B1 (pl) 2001-06-29
DE69524528D1 (de) 2002-01-24
FI116385B (fi) 2005-11-15
EP0707007A1 (en) 1996-04-17
NO954080L (no) 1996-04-15
MX9504332A (es) 1997-03-29
CZ292104B6 (cs) 2003-07-16
CN1246319C (zh) 2006-03-22
DK0707007T3 (da) 2002-03-18
US5767132A (en) 1998-06-16
NO954080D0 (no) 1995-10-13
FI954874A (fi) 1996-04-15
KR960014123A (ko) 1996-05-22
EP0707007B1 (en) 2001-12-12
JPH08225501A (ja) 1996-09-03
PL310932A1 (en) 1996-04-15
HU227883B1 (en) 2012-05-29
CN1130180A (zh) 1996-09-04
TW420664B (en) 2001-02-01
JP3880645B2 (ja) 2007-02-14
CA2160447A1 (en) 1996-04-15
RU2155753C2 (ru) 2000-09-10
SI0707007T1 (en) 2002-04-30
UA45952C2 (uk) 2002-05-15
AU703637B2 (en) 1999-03-25
ES2169102T3 (es) 2002-07-01
HUT75644A (en) 1997-05-28
FI954874A0 (fi) 1995-10-13
NO308848B1 (no) 2000-11-06
ATE210657T1 (de) 2001-12-15
CZ266195A3 (en) 1996-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK283870B6 (sk) 2-[5-(4-Fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chróman, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
JP4700017B2 (ja) ピペリジン類およびピペラジン類
RU2235092C2 (ru) Замещенные производные имидазола, способ введения активного соединения и способ лечения на основе этих соединений
EP1497279B1 (de) Substituierte indole und deren verwendung als 5ht-wiederaufnahme inhibitoren und als 5ht liganden
US5428164A (en) Certain 4-aryl substituted piperazinyl and piperidinylmethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
US5723614A (en) Benzofurans
EP0690843B1 (en) Formyl- or cyano- substituted indole derivatives having dopaminergic activity
US6054590A (en) Imidazolone anorectic agents: II. phenyl derivatives
CZ289449B6 (cs) 3-[4-(4-(4-Kyanfenyl)-1-piperazinyl)butyl]-5-kyanindol, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
SK110096A3 (en) Arylalkyldiazinon derivative, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing same
EP0998474A1 (de) Piperazin-derivate
JP4740116B2 (ja) 精神疾患および神経障害の処置のための５−ｈｔ受容体アンタゴニスト
EP1594864B1 (de) Benzofuranoxyethylamine als antidepressiva und anxiolytika
EP1562596B1 (de) Pyridinalykl-aminoalkyl-1h-indol derivate mit hemmender wirkung auf die 5-ht und serotonin wiederaufnahme als antidepressiva und anxiolytika
JP2006527706A (ja) セロトニン再取り込み阻害剤としてのインドール誘導体
CZ291446B6 (cs) Derivát piperidinylmethyloxazolidinonu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
JPS61100579A (ja) ピリジン誘導体
EP1569930B1 (en) Indol derivatives and their use as 5-ht ligands
AU2003221394B2 (en) Novel pyridone derivative
JPH0673008A (ja) アンジオテンシンｉｉ拮抗性ピリジン誘導体
HRP20010181A2 (en) N-substituted azabicycloheptane derivatives, production and use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20111011