CZ292104B6 - Racemát a R-enantiomer 2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents

Racemát a R-enantiomer 2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ292104B6
CZ292104B6 CZ19952661A CZ266195A CZ292104B6 CZ 292104 B6 CZ292104 B6 CZ 292104B6 CZ 19952661 A CZ19952661 A CZ 19952661A CZ 266195 A CZ266195 A CZ 266195A CZ 292104 B6 CZ292104 B6 CZ 292104B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
fluorophenyl
racemate
enantiomer
chroman
physiologically acceptable
Prior art date
Application number
CZ19952661A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ266195A3 (en
Inventor
Henning Dr. Böttcher
Ralf Dr. Devant
Hartmut Dr. Greiner
Gerd Bartoszyk
Jean Jacques Dr. Berthelon
Marc Dr. Noblet
Jean Jacques Dr. Zeiller
Michel Dr. Brunet
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of CZ266195A3 publication Critical patent/CZ266195A3/cs
Publication of CZ292104B6 publication Critical patent/CZ292104B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/16—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring not being further substituted
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/20—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by halogen atoms, by trihalomethyl, nitro or nitroso groups, or by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/64—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with oxygen atoms directly attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)

Abstract

Racem t a R-enantiomer 2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanu a jejich fyziologicky p°ijateln soli a enantiomery se p°ipravuj tak, e se nech v reagovat 3-(chlormethyl)-5-(4-fluormethyl)pyridin se 2-aminomethylchromanem a/nebo se z skan z sada p°ev d reakc s kyselinou na svoje soli. Je vhodn² pro v²robu farmaceutick ho prost°edku pro oÜet°ov n poruch centr ln ho nervov ho syst mu jako jsou stavy ·zkosti, deprese, Alzheimerova nemoc a schizofrenie.\

Description

Oblast techniky
Vynález se týká racemátu a R-enantiomeru 2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanu a jejich farmaceuticky vhodných solí, které ovlivňují centrální nervový systém zvláště jakožto serotoninové agonisty a antagonisty. Vynález se také týká způsobu jejich přípravy a farmaceutických prostředků, kteiý j e obsahuj í. »
Dosavadní stav techniky
Je známo, že zvláště serotoninové agonisty a antagonisty, mezi které patří deriváty amino(thio)etheru, inhibují vázání tritiovaných serotoninových ligandů na hippokampální receptory (Cossery a kol., European J. Pharmacol., 140, 1987, str. 143 až 155). Také modifikují akumulaci DOPA v corpus striatum a akumulaci 5-HTP v nuclei raphes (Seyfried a kol., European J. Pharmacol., 160, 1989, str. 31 až 41). Mají rovněž analgetické a hypotenzivní působení; proto u katheterizovaných krys při vědomí a spontánně hypertenzivních (kmen SHR/Okamoto/NIH-MO-CHBKisslegg; způsob: q.v. Weeks a Jones, Proč. Soc. Expl. Biol. Med. 104, 1960, str. 646 až 648) se přímo měřený tlak krve snižuje po orálním podání serotoninových agonistů a antagonistů. Jsou také užitečné pro profylaxi a kontrolu následků mozkového infarktu (apoplexia cerebri), jako jsou mrtvice a mozková ischemie.
Dopaminové antagonisty jsou vysoce účinnými neuroleptiky; jejich nedostatkem však je skutečnost, že navozují nežádoucí extrapyramidální motorické vedlejší účinky (například Niemegeers C.J.E. a Janssen P.A., Life Sci 24, str. 2201 až 2216, 1979; Stanley M.E. a Glick S.D., Neuropharmacology 15, str. 393 až 394, 1976). Na druhé straně 5HTiA agonisty snižují takové dopaminovým antagonistem navozené extrapyramidální motorické vedlejší účinky (například Costall B. A kol., Neuropharmacology 14, str. 859 až 868, 1975; Hicks P.B., Life Sci 249, str. 341 až 351, 1990). Je rovněž známo, že snižování extrapyramidálních motorických vedlejších účinků 5HT1A antagonisty je produkováno mechanizmem lokalizovaným mimo dopaminový receptor (například McMillan B.A. a McDonald C.C., J. Pharm. Pharmacol. 40, str. 885 až 887, 1988; Wandenberg M.L. a Hillegaar V., Neuropharmacology 34, str. 495 až 499, 1995). Se zřetelem na sloučeninu kombinující dopaminové antagonistové a 5HTiA agonistové vlastnosti v jedné molekule je bezpodmínečně nutné k předejití nežádoucím motorickým vedlejším účinkům, aby se sloučenina vázala jak na dopamin D2 receptor, tak na 5HTiA receptor a biochemické působení D2 receptorů musí být podstatně slabší ve srovnání s biochemickým působením 5HTiA receptorů.
Evropský patentový spis číslo EP 0 586 866 popisuje podobné sloučeniny jako podle vynálezu, které mají také podobné účinky. Podobných sloučenin jako vynález se týká také evropský patentový spis číslo EP 0 540 914.
Je tedy zřejmé, že se tomuto typu sloučenin věnuje stálá pozornost.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je racemát a R-enantiomer 2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyljchroman a jejich fyziologicky vhodné soli, které jsou použitelné jakožto účinná látka pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování onemocnění, která jsou ve vztahu k blokování serotoninergických a dopaminergických systémů a zahrnují receptory s vysokou afinitou k 5-hydroxytryptaminovým (5ΗΊΊΑ typu) a/nebo dopaminovým (D2 typu) receptorům.
-1CZ 292104 B6
Racemát a R-enantiomer 2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanu, označované nadále již jen jako 2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylammomethyl]chroman, je použitelný k ošetřování poruch centrálního nervového systému, jako jsou stavy úzkosti, napětí a deprese, sexuálních dysfunkcí působených centrálním nervovým systémem, poruch spánku nebo přijímání potravy. Kromě toho jsou užitečné pro eliminaci kognitivní defícience, ke zlepšování schopnosti učení a paměti a k ošetřování Alzheimerovy nemoci a rovněž pro ošetřování psychóz (schizofrenie).
2-[5-(4-Fluorfenyl)-3-pyridyhnethylaminomethyl]chromanu a jeho biokompatibilní adiční soli s kyselinou jsou proto použitelné jakožto účinné látky pro anxiolytika, antidepresiva, neuroleptika a/nebo antihypertenziva a jsou vhodné také jakožto meziprodukty pro přípravu jiných farmaceuticky účinných látek.
Způsob přípravy 2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanu a jejich solí spočívá podle vynálezu vtom, že se nechává reagovat 3-(chlormethyl)-5-(4-fluormethyl) pyridin se 2-a-minomethylchromanem a/nebo se získaná zásada převádí reakcí s kyselinou na svoje soli.
2-[5-(4—Fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chroman se dále připravuje o sobě známými způsoby, popsanými v literatuře (například ve klasických publikacích Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry) (Způsoby organické chemie), Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions (Organické reakce) John Wiley & Sons, lne., New York) zvláště za reakčních podmínek, které jsou známy a vhodné pro takové reakce. Tyto známé způsoby je však také možno obměňovat i když se zde takové obměny podrobněji nerozvádějí.
Výchozí látky pro způsob podle vynálezu jsou známy nebo se mohou vytvářet in šitu, přičemž se tedy neizolují z reakční směsi, nýbrž se bezprostředně nechávají reagovat za získání 2—[5—(4— fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanu.
Pro přípravu 2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanu se reagující složky nejdříve společně roztaví v nepřítomnosti rozpouštědla v utěsněné zkumavce nebo popřípadě v autoklávu. Je však také možné nechávat reakční složky navzájem reagovat v přítomnosti inertního rozpouštědla. Jakožto příklady vhodných rozpouštědel se uvádějí uhlovodíky, například benzen, toluen nebo xylen; ketony, například aceton nebo butanon; alkoholy, například methanol, ethanol, isopropanol nebo n-butanol; ethery, například tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; amidy, například dimethylformamid (DMF) nebo N-methylpyrrolidon; nebo nitrily, například acetonitril nebo jakékoliv jiné inertní rozpouštědlo, popřípadě směsi uvedených rozpouštědel s jinými rozpouštědly nebo s vodou. Může být výhodné přidávat činidla vázající kyseliny, jako například hydroxidy, uhličitany nebo hydrogenuhličitany alkalických kovů a kovů alkalických zemin nebo soli slabých kyselin a alkalických kovů a kovů alkalických zemin, s výhodou draselné, sodné nebo vápenaté soli, nebo jako jsou organické zásady, například triethylamin, dimethylanilin, pyridin nebo chinolin nebo přidávat nadbytek aminové složky. Reakce trvá několik minut až 14 dní v závislosti na reakčních podmínkách a na reakční teplotě, která je 0ažl50°C, zpravidla 20 až 130 °C.
2-[5-(4—Fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chroman se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu kyseliny, které poskytují biokompatibilní soli. Může se použít anorganických kyselin, jako jsou například kyselina sírová, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, kyselina dusičná a sulfaminová kyselina a organické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná,
-2CZ 292104 B6 jablečná, benzoová, salicylová, 2-fenylpropionová, nebo 3-fenylpropionová, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina.
Volný 2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chroman se popřípadě může uvolňovat ze svých solí například zpracováním silnými zásadami, jako jsou hydroxid sodný, hydroxid draselný, nebo uhličitan sodný nebo uhličitan draselný.
2-[5-(4-Fluorfenyl)-3-pyridylmethylammomethyl]chroman a jeho fyziologicky nezávadné soli ( se mohou používat pro výrobu farmaceutických prostředků, zvláště nechemickou cestou.
Za tímto účelem se může převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním excipientem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo několika jinými účinnými látkami.
Vynález se proto také týká prostředků, zvláště farmaceutických prostředků, obsahujících 2—[5— (4—fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chroman a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl.
Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto excipienty přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se 2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanem, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, polyeťhylenglykoly, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek, lanolin a ropná vazelína. Pro enterální podání se hodí zvláště tablety, povlečené tablety, kapsle, sirupy, šťávy nebo kapky, nebo čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy, nebo prášky. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikovatelných prostředků.
Prostředky se mohou sterilizovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufřy, barviva, chuťové přísady a/nebo aromatické látky. Popřípadě, mohou obsahovat ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy
2-[5-(4-Fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanu a jeho fyziologicky nezávadné soli se mohou podávat lidem nebo zvířatům. Hodí se k ošetřování poruch centrálního nervového systému, jako jsou stavy napětí, deprese a/nebo psychózy a vedlejší stavy při ošetřování vysokého krevního tlaku (například za použití α-methyldopa). Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se také může používat v endokrinologii a v gynekologii například pro terapeutické ošetřování acromegaly, hypogonadismu, sekundární amenorrhoea, předmenstruačního syndromu a nežádoucí puerperální laktace a také pro profylaxi a terapii mozkových poruch (například migrény) zvláště v geriatrii podobným způsobem jako určitých ergotalkaloidů a pro řízení následků mozkového infarktu (Apoplexia cerebri), jako je mrtvice a mozková ischemie.
Kromě toho jsou vhodné pro ošetřování kognitivních poruch, ke zlepšování schopnosti učení a paměti a k ošetřování Alzheimerovy nemoci.
Při takovém ošetřování se 2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chroman používá v dávkách podobných jako známé prostředky (například bromocriptin, dihydroergocomin), s výhodou v dávce přibližně 0,2 až 500 mg, zvláště 0,2 až 50 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je přibližně 0,001 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Nízké dávky (přibližně 0,2 až 1 mg na jednotkovou dávku, přibližně 0,001 až 0,005 mg/kg tělesné hmotnosti) jsou zvláště vhodné proti migréně; dávky 10 až 50 mg na dávkovači jednotku jsou vhodné pro jiné indikace. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, dietě,
-3CZ 292104 B6 době a způsobu podávání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je orální podávání.
Výraz „zpracování obvyklým způsobem“ v následujících příkladech praktického provedení znamená:
Popřípadě se přidává voda, reakční směs se extrahuje methylenchloridem, organická fáze se oddělí, vysuší síranem sodným, filtrát se odpaří a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu a/nebo krystalizací. Teploty se uvádějí ve °C.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Roztok 2-aminomethylchromanu [získatelného reakcí 3-(2-hydroxyfenyl)propanalu s kyanidem draselným a následnou katalytickou redukcí 2-kyanochromanu] a 3-(chlormethyl)-5-(4—fluormethyl)pyridmu ve 250 ml dimethylformamidu se míchá společně s 1 g N-methylmorfolinu po dobu 12 hodin při teplotě 20 °C a zpracuje se obvyklým způsobem za získání 2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanu. Smísením s kyselinou chlorovodíkovou se získá dihydrochloridhemihydrát o teplotě tání 234 až 235 °C. Smísením s 0,5 ekvivalentu kyseliny maleinové ve 100 ml ethanolu se získá maleát.
Způsob přípravy R-enantiomeru
Příklad 2
Roztok 4,5 g 2-aminomethylchromanu [získatelného reakcí 3-(2-hydroxyfenyl)propanalu s kyanidem draselným a následnou katalytickou redukcí 2-kyanochromanu] a 3,9 g tosylprolinu ve 190 ml ethanolu se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 15 minut. Pak se roztok ochladí na 5 °C za současného míchání. V průběhu ochlazování se přidá několik krystalků čistého (R)-2-a-minomethylchromanu. Roztok se za stálého míchání udržuje na teplotě 5 °C po dobu 18 hodin a pak se oddělí čistý enantiomer (R)-2-aminomethylchromanu. Krystalizace se opakuje dvakrát s krystaly z první krystalizace k dosažení nadbytku enantiomerů většího než 99 %.
Následně se nechá (R)-2-ammomethylchroman reagovat s 3-(chlormethyl)-5-(4-fluormethyI) pyridinem obdobně jako podle příkladu 1 za získání (R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethylchromanu [=(R)-(-)-lN-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethyl]-N-(2-chromanylmethyl)amin]. Výsledkem smísení s 0,lN kyselinou chlorovodíkovou je dihydrochlorid o teplotě tání 234 až 235 °C; [a20] = -65 °C (c = 1, methanol).
Následující příklady se týkají farmaceutických prostředků, které obsahují účinné látky obecného vzorce I nebo jejich soli.
Příklad A: Injekční fioly
Roztrok 100 g účinné sloučeniny obecného vzorce I a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu ve 3 litrech dvakrát destilované vody se nastaví na hodnotu pH 6,5 2N kyselinou chlorovodíkovou, sterilně se
-4CZ 292104 B6 zfiltruje a plní se do injekčních fiol a lyofilizuje se za sterilních podmínek, fioly se uzavřou sterilním způsobem. Každá injekční fiola obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B: Čípky
Roztaví se 20 g účinné sloučeniny obecného vzorce I se 100 g sojového lecithinu a se 1400 g kakaového másla, směs se lije do forem a nechá se zchladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
I
Příklad C: Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné sloučeniny obecného vzorce 1,9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu se 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH roztoku se upraví na 6,8, doplní se najeden litr a sterilizuje se ozářením. Roztoku se používá jakožto očních kapek.
Příklad D: Mast
Smísí se 500 mg účinné sloučeniny obecného vzorce I s 99,5 g vazelíny z ropy za aseptických podmínek.
Příklad E: Tablety
Směs 100 g účinné sloučeniny obecného vzorce I, 1 kg laktózy, 600 g mikrokrystalické celulózy, 600 g kukuřičného škrobu, 100 g polyvinylpyrrolidonu, 80 g mastku a 10 g stearátu hořečnatého se lisováním zpracuje na tablety o sobě známým způsobem, přičemž každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad F: Povlečené tablety
Tablety, připravené podle příkladu E, se povléknou o sobě známým způsobem za vytvoření povlaku obsahujícího sacharózu, kukuřičný škrob, mastek, tragakant a barvivo.
Příklad G: Kapsle
Tvrdé želatinové kapsle se plní směsí účinné sloučeniny obecného vzorce I o sobě známým způsobem tak, aby kapsle obsahovala 5 mg účinné látky.
Příklad H: Inhalační sprej
Rozpustí se 14 g účinné sloučeniny obecného vzorce Iv 10 ml isotonického roztoku chloridu sodného a roztok se plní do obchodně dostupných spreových obalů majících čerpadlový mechanismus. Roztok se může stříkat do úst nebo do nosu. Jeden střik (přibližně 0,1 ml) odpovídá dávce přibližně 0,14 mg.
-5CZ 292104 B6
Průmyslová využitelnost
Racemát a R-enantiomer 2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanu a jeho fyziologicky přijatelné soli pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování poruch centrálního nervového systému.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (9)

1. Racemát a R-enantiomer 2-[5-(4-fhiorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanu ajejich fyziologicky přijatelné soli.
2. Racemát a R-enantiomer 2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanu podle nároku 1
a) ve formě maleátu, nebo
b) ve formě dihydrochloridhemihydrátu.
3. R-Enantiomer 2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanu podle nároku 1 a jeho fyziologicky přijatelné soli.
4. Způsob přípravy racemátu a R-enantiomeru 2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylammomethyljchromanu a jejich fyziologicky přijatelných solí podle nároku 1, vyznačující se tím, že se nechá reagovat 3-(chlormethyl)-5-(4-fluormethyl)pyridm s racemátem nebo s (R)-2-aminomethylchromanem a/nebo se získaná zásada převede reakcí s kyselinou na svoje soli.
5. Způsob přípravy (R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanu a jeho fyziologicky přijatelných solí podle nároku 3, vyznačující se tím, že se nechá reagovat 3-(chlormethyl)-5-(4-fluormethyl)pyridin se (R)-2-aminomethylchromanem a/nebo se získaná zásada převede reakcí s kyselinou na svoje soli.
6. Farmaceutický prostředek pro ošetřování poruch centrálního nervového systému, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu podle nároků 1 až 3 a/nebo jednu její fyziologicky vhodnou sůl.
7. Použití sloučeniny podle nároků 1 až 3 nebo její fyziologicky přijatelné soli pro výrobu farmaceutického prostředku.
8. Použití sloučeniny podle nároků 1 až 3 nebo její fyziologicky přijatelné soli pro výrobu farmaceutického prostředku vhodného pro ošetřování poruch centrálního nervového systému.
9. Použití podle nároku 8, pro výrobu farmaceutického prostředku vhodného pro ošetřování poruch centrálního nervového systému jako jsou stavy úzkosti, deprese, Alzheimerova nemoc a schizofrenie.
CZ19952661A 1994-10-14 1995-10-12 Racemát a R-enantiomer 2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje CZ292104B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP94116223 1994-10-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ266195A3 CZ266195A3 (en) 1996-04-17
CZ292104B6 true CZ292104B6 (cs) 2003-07-16

Family

ID=8216383

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19952661A CZ292104B6 (cs) 1994-10-14 1995-10-12 Racemát a R-enantiomer 2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5767132A (cs)
EP (2) EP0707007B1 (cs)
JP (1) JP3880645B2 (cs)
KR (1) KR100389497B1 (cs)
CN (1) CN1246319C (cs)
AT (1) ATE210657T1 (cs)
AU (1) AU703637B2 (cs)
BR (1) BR9504379A (cs)
CA (1) CA2160447C (cs)
CO (1) CO4480021A1 (cs)
CZ (1) CZ292104B6 (cs)
DE (1) DE69524528T2 (cs)
DK (1) DK0707007T3 (cs)
ES (1) ES2169102T3 (cs)
FI (1) FI116385B (cs)
HU (1) HU227883B1 (cs)
MX (1) MX9504332A (cs)
NO (1) NO308848B1 (cs)
PL (1) PL181165B1 (cs)
PT (1) PT707007E (cs)
RU (1) RU2155753C2 (cs)
SI (1) SI0707007T1 (cs)
SK (1) SK283870B6 (cs)
TR (1) TR199501253A2 (cs)
TW (1) TW420664B (cs)
UA (1) UA45952C2 (cs)
ZA (1) ZA958673B (cs)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL119483A (en) * 1995-11-06 1999-06-20 American Home Prod 2-(Aminomethyl)-3,4,7,9- tetrahydro- 2H-pyrano-2[3,3-e]indol-8-ones their derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JP2000516210A (ja) 1996-07-12 2000-12-05 ロイコサイト，インコーポレーテッド ケモカインレセプターアンタゴニストとその使用方法
FR2756284B1 (fr) * 1996-11-26 2000-04-28 Adir Nouveaux derives du benzopyrane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6127380A (en) * 1997-02-18 2000-10-03 American Home Products Corporation 4-aminoalkoxy-1H-benzoimidazoles
US5922715A (en) * 1997-02-18 1999-07-13 American Home Products Corporation 5-aminoalkoxy-1, 4-dihydroquinoxaline-2, 3-diones
US5990144A (en) * 1997-02-18 1999-11-23 American Home Products Corporation 4-aminoalkoxy-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-one dopamine autoreceptor agonists
NZ336971A (en) * 1997-02-18 2000-10-27 American Home Prod 5-Aminoalkoxy-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-diones useful as dopamine agonists
CA2278718A1 (en) * 1997-02-18 1998-08-20 American Home Products Corporation 4-aminoalkoxy-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-thiones derivatives, their preparation and their use as dopamine autoreceptor (d2) agonists
KR20000071129A (ko) * 1997-02-18 2000-11-25 이곤 이 버그 4-아미노알콕시-1ｈ-벤즈이미다졸 유도체, 이의 제조방법 및도파민 자가수용체(ｄ2) 효능제로서의 이의 용도
US5972958A (en) * 1997-02-18 1999-10-26 American Home Products Corporation 4-aminoalkoxy-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-thiones
HUP0001262A3 (en) * 1997-02-18 2002-04-29 American Home Products Corp Ma 4-aminoalkoxy-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-one deriatives, their preparation and their use as dopamine autoreceptor (d2) agonists
CO5011067A1 (es) * 1997-11-03 2001-02-28 Novartis Ag Derivados de bifenilo como productos farmaceuticos, su pre- paracion y composiciones farmaceuticas que los contienen
US7189753B1 (en) 1997-11-06 2007-03-13 Cady Roger K Preemptive prophylaxis of migraine
FR2786767B1 (fr) * 1998-12-02 2001-02-23 Pf Medicament Nouveaux derives de 3-alkoxybenzylamines et leur utilisation a titre de medicaments pour le traitement de la schizophrenie
DE19858341A1 (de) * 1998-12-17 2000-06-21 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
AU3772800A (en) * 1999-03-24 2000-10-09 Sepracor, Inc. Diaryl thioethers, compositions and uses thereof
DE10005150A1 (de) * 2000-02-07 2001-08-09 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von 5-Arylnicotinaldehyden
GB0004153D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel use
GB0004152D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel compounds
GB0004151D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel use
UA73981C2 (en) 2000-03-10 2005-10-17 Merck Patent Gmbh (r)-(-)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chromane for treatment of extrapyramidal movement disorders (variants), pharmaceutical composition and kit
DE10029371A1 (de) * 2000-06-20 2002-01-03 Merck Patent Gmbh Heterocyclische Aminoalkylpyridinderivate als Psychopharmaka
DE10044091A1 (de) 2000-09-07 2002-04-04 Merck Patent Gmbh Chromanonderivate
AU2002221744A1 (en) * 2000-11-14 2002-05-27 Merck Patent Gmbh Novel uses of combined selective dopamine D2 receptor antagonists and 5-HT1A receptor agonists
DE10120619A1 (de) * 2001-04-26 2002-10-31 Merck Patent Gmbh 2-(5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl-chroman
ES2280602T3 (es) * 2001-07-26 2007-09-16 Merck Patent Gmbh Uso de 2-(5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil)-cromano y sus sales fisiologicamente aceptables.
SE0102640D0 (sv) 2001-07-31 2001-07-31 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0102641D0 (sv) * 2001-07-31 2001-07-31 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0102639D0 (sv) 2001-07-31 2001-07-31 Astrazeneca Ab Novel compounds
DK1427724T3 (da) * 2001-09-19 2006-08-21 Merck Patent Gmbh Hidtil ukendt anvendelse af substituerede aminomethylchromaner
WO2003029239A1 (en) 2001-10-04 2003-04-10 Wyeth Chroman and benzofuran derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
US20050014818A1 (en) * 2001-11-09 2005-01-20 Masaru Mitsuda Process for producing optically active chroman derivative and intermediate
GB0225548D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Compounds
US7728155B2 (en) 2003-10-24 2010-06-01 Wyeth Llc Dihydrobenzofuranyl alkanamines and methods for using same as cns agents
US20050261347A1 (en) * 2003-10-24 2005-11-24 Wyeth Dihydrobenzofuranyl alkanamine derivatives and methods for using same
US7435837B2 (en) 2003-10-24 2008-10-14 Wyeth Dihydrobenzofuranyl alkanamine derivatives and methods for using same
AP2006003700A0 (en) 2004-02-13 2006-08-31 Warner Lambert Co Androgen receptor modulators
CA2563291A1 (en) 2004-04-13 2005-10-27 Warner-Lambert Company Llc 4-cyano-phenoxy-alkyl carboxyl derivatives as androgen modulators
WO2005102990A1 (en) 2004-04-22 2005-11-03 Warner-Lambert Company Llc Androgen modulators
BRPI0513020A (pt) 2004-07-08 2008-04-22 Warner Lambert Co moduladores de andrÈgenio, seus usos, composição farmacêutica, formulação farmacêutica tópica e artigo de fabricação
RU2007139541A (ru) * 2005-04-22 2009-05-27 Вайет (Us) Производные хромана и хромена и их применение
WO2006116218A1 (en) * 2005-04-22 2006-11-02 Wyeth Crystal forms of {[(2r)-7-(2,6-dichlorophenyl)-5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-yl]methyl}amine hydrochloride
TW200724139A (en) 2005-05-05 2007-07-01 Warner Lambert Co Androgen modulators
TW200811182A (en) 2006-05-25 2008-03-01 Wyeth Corp Oxindoledioxans, synthesis thereof, and intermediates thereto
EP2699543B1 (en) * 2011-04-19 2016-03-02 Integrative Research Laboratories Sweden AB Novel modulators of cortical dopaminergic- and nmda-receptor-mediated glutamatergic neurotransmission
WO2016149765A1 (en) * 2015-03-26 2016-09-29 The Florey Institute Of Neuroscience And Mental Health Sodium channel modulators

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2364685C3 (de) * 1973-12-27 1978-06-15 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Phenoxyäthylamine
FR2397417A1 (fr) * 1977-07-12 1979-02-09 Parcor Procede de preparation de derives de la thienopyridine
JPS55124742A (en) * 1979-03-20 1980-09-26 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Novel aminoalcohol derivative
CA1337429C (en) * 1983-12-05 1995-10-24 Guy Rosalia Eugene Van Lommen Derivatives of 2,2'-iminobisethanol
DE3901814A1 (de) * 1988-07-28 1990-02-01 Bayer Ag Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga
DE4135474A1 (de) * 1991-10-28 1993-04-29 Bayer Ag 2-aminomethyl-chromane
SI9300097B (en) * 1992-02-27 2001-12-31 Janssen Pharmaceutica Nv (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) alkylamino) alkyl substituted guanidines
JPH05255302A (ja) * 1992-03-09 1993-10-05 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なクロマニルオキシアルキルアミン誘導体
DE4226527A1 (de) * 1992-08-11 1994-02-17 Merck Patent Gmbh 1,4-Benzodioxanderivate
EP0714396B1 (en) * 1993-08-19 2003-12-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Vasocontrictive dihydrobenzopyran derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DE69524528D1 (de) 2002-01-24
KR960014123A (ko) 1996-05-22
CN1246319C (zh) 2006-03-22
DE69524528T2 (de) 2002-08-01
KR100389497B1 (ko) 2003-09-19
NO308848B1 (no) 2000-11-06
SK283870B6 (sk) 2004-03-02
RU2155753C2 (ru) 2000-09-10
NO954080L (no) 1996-04-15
SI0707007T1 (en) 2002-04-30
CN1130180A (zh) 1996-09-04
HUT75644A (en) 1997-05-28
EP0707007B1 (en) 2001-12-12
HU227883B1 (en) 2012-05-29
CA2160447C (en) 2008-09-02
EP0707007A1 (en) 1996-04-17
US5767132A (en) 1998-06-16
HU9502976D0 (en) 1995-12-28
FI116385B (fi) 2005-11-15
ATE210657T1 (de) 2001-12-15
CO4480021A1 (es) 1997-07-09
MX9504332A (es) 1997-03-29
NO954080D0 (no) 1995-10-13
BR9504379A (pt) 1997-05-27
PL181165B1 (pl) 2001-06-29
DK0707007T3 (da) 2002-03-18
AU703637B2 (en) 1999-03-25
TR199501253A2 (tr) 1996-06-21
AU3421895A (en) 1996-04-26
ZA958673B (en) 1996-05-22
FI954874A (fi) 1996-04-15
JP3880645B2 (ja) 2007-02-14
TW420664B (en) 2001-02-01
JPH08225501A (ja) 1996-09-03
PL310932A1 (en) 1996-04-15
PT707007E (pt) 2002-06-28
EP1123933A1 (en) 2001-08-16
CA2160447A1 (en) 1996-04-15
UA45952C2 (uk) 2002-05-15
ES2169102T3 (es) 2002-07-01
CZ266195A3 (en) 1996-04-17
SK126695A3 (en) 1996-06-05
FI954874A0 (fi) 1995-10-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ292104B6 (cs) Racemát a R-enantiomer 2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
US5723614A (en) Benzofurans
CZ289449B6 (cs) 3-[4-(4-(4-Kyanfenyl)-1-piperazinyl)butyl]-5-kyanindol, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
JP4700017B2 (ja) ピペリジン類およびピペラジン類
CA2324339C (en) Piperidine derivatives
US20020077321A1 (en) Cycloalkyl alkanoic acids as integrin receptor antagonists
EP0998474A1 (de) Piperazin-derivate
CZ20012270A3 (cs) Derivát amidu a močoviny jako inhibitor 5-HT reabsorbce a jako inhibitor 5-HT 1B/1D ligandů
JP2002543079A (ja) うつ病治療用のアザインドール誘導体
IE902553A1 (en) Indole derivatives
CA2467081A1 (en) Pyrazole derivatives as psychopharmaceuticals
EP1594864B1 (de) Benzofuranoxyethylamine als antidepressiva und anxiolytika
KR20000052876A (ko) 아미노산 수용체의 결합 부위에 친화력을 갖는 벤족사졸 유도체
EP1427724B1 (en) Novel use of substituted aminomethyl chromans
CZ291446B6 (cs) Derivát piperidinylmethyloxazolidinonu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
EP1569930B1 (en) Indol derivatives and their use as 5-ht ligands
TW200521130A (en) Substituted thienoimidazoles, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic aid, and medicament comprising them
EP0241654A1 (de) Hydroxyindolester
JPH0673008A (ja) アンジオテンシンｉｉ拮抗性ピリジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20111012