CZ20012270A3 - Derivát amidu a močoviny jako inhibitor 5-HT reabsorbce a jako inhibitor 5-HT 1B/1D ligandů - Google Patents

Derivát amidu a močoviny jako inhibitor 5-HT reabsorbce a jako inhibitor 5-HT 1B/1D ligandů Download PDF

Info

Publication number
CZ20012270A3
CZ20012270A3 CZ20012270A CZ20012270A CZ20012270A3 CZ 20012270 A3 CZ20012270 A3 CZ 20012270A3 CZ 20012270 A CZ20012270 A CZ 20012270A CZ 20012270 A CZ20012270 A CZ 20012270A CZ 20012270 A3 CZ20012270 A3 CZ 20012270A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
group
methoxy
amide
physiologically acceptable
Prior art date
Application number
CZ20012270A
Other languages
English (en)
Inventor
Lisa Matzen
Henning Böttcher
Amsterdam Christoph Van
Gerd Bartoszyk
Hartmut Greiner
Jürgen Harting
Wilfried Rautenberg
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26042517&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ20012270(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of CZ20012270A3 publication Critical patent/CZ20012270A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Secondary Cells (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Electric Double-Layer Capacitors Or The Like (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Description

Vynález se týká derivátů amidu a močoviny obecného vzorce I
R1 -CCH2 )n-Ccz>r-C0-NH-R2 (I), kde znamená
R1 3-indolylovou skupinu nesubstituovanou nebo s jedním nebo se dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu A,
AO, OH, Hal, CN, N02 , NH2 . NHA, NA2 , COA, CONH2 , CONHA, CONA2, CH2OH, CH2OA, CH2NH2, CH2NHA, CH2NA2, COOH a COOA,
m 1 nebo 2,
η 0,1,2,3 nebo 4,
Υ zbytek 1,4-cyklohexylenového, 1,3-pyrrolidinylenového,
1,4-piperazinylenového nebo 1,4-piperidinylenového kruhu, který je popřípadě částečně dehydrogenován,
Z skupinu CCH2)n nebo CCH2)nNH-, q 0 nebo 1, r 0 nebo 1,
R3 skupinu A,
R4 skupinu A0,
Hal atom F, Cl, Br nebo J,
A alkylovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, s podmínkou, že q a r neznamenají současně nulu, a jejich fyziologicky přijatelné soli.
Dosavadní stav techniky
Podobné sloučeniny jako podle vynálezu, které rovněž vykazují 5-HTib/d antagonistické pflsobení, jsou popsány například ve světových zveřejněných přihláškách vynálezu V0 97/14689 nebo V0 97/41802.
Úkolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi, zvláště sloučeniny vhodné pro výrobu léčiv.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou shora uvedené deriváty amidu a močoviny obecného vzorce I a jejcih fyziologicky přijatelné adiční soli s kyselinou.
S překvapením se totiž zjistilo, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky vhodné adiční soli s kyselinami mají při dobré snášenlivosti hodnotné farmakologické vlastnosti, jelikož působí na centrální nervový systém. Především ovlivňují serotoninergový přenos tím, že brzdí reabsorpci serotoninu C5-HT) a vykazují silnou afinitu ke 5-HTibzid receptorflm. Pro toto kombinované působení jsou vhodné zvláště jako antidepresiva a anxiolytika.
Sloučeniny vykazují 5-HT agonistlcké a antagonistické vlastnosti a brzdí reabsorpci 5-HT. Pro důkaz in vitro se brzdění reabsorpce 5-HT přisuzuje synaptosomálnímu brzdění absorpce (Vong a kol., Neuropsychopharmacology 8, str. 23 až 33, 1993). Ex vivo se tato vlastnost zkoumá ve tkáni myšího mozku způsobem, který popsal Valdmeier CEuropean J. Pharmacol 46, str. 387 až 392, 1977). Afinita ke 5-HTibzid receptorům se může zjišťovat například způsobem, který popsal Peroutka a kol. CSynapse 3, str. 61 až 66, 1983) a Joyer a kol. CEuropean J. Pharmacol 118, str. 1 až 12, 1985) a 5-HTib/id antagonistické vlastnosti se mohou stanovit způsobem, který popsal Choppin a kol. CBrit-ish Journal of Pharmacology 114, str. 309 až 314, 1995.
Sloučeniny obecného vzorce I se proto hodí ve veterinární a v humánní medicíně k ošetřování funkčních poruch centrálního nervového systému a k ošetřování zánětů. Mohou se používat pro profylaxi a k léčení následků mozkových infarktových příhod Cftpoplexia cerebri), jako jsou mrtvice a mozková Ischemíe, jakož také k ošetřování extrapyramidálních motorických vedlej-
ších působení neuroleptik a k ošetřování Prkinsonovy nemoci, k akutní a symptomatlcké terapii ftlzheimerovy nemoci a k ošetřování amyotrofní laterální sklerózy. Jsou vhodné také jako terapeutika k ošetřování poranění mozku a míchy. Obzvláště jsou výhodnými jako léčivě účinné látky pro anxiolytika, antidepresiva, antipsychotika, neuroleptika, antihypertonika a/nebo k pozitivnímu ovlivňování nutkavých poruch Cobsesivní kompulsivní poruchy, OCD), stavu úzkosti, paniky, deprese, psychóz, anorexie, šílených nutkavých představ, agorafobie, migrény, Alzheimerovy nemoci, poruch spánku, tardivní dyskinesie, poruch učení, poruch vzpomínání podmíněných stářím, poruch přijímání potravy, jako je bulimie a zneužívání drog a/nebo poruch sexuální funkceHodí se také k ošetřování endokrinních onemocnění, jako je hyperprolakt-inemie, vasospasmfl, hypertenze a gastrointestináních nemocí.
Sloučeniny podle vynálezu se také mohou používat jako meziprodukty pro výrobu dalších léčivě účinných látek.
Podstou vynáoezu jsou tedy deriváty amidu a močoviny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli.
Podstatou vynálezu jsou zvláště sloučeniny obecného vzorce I vybrané ze souboru zahrnujícího
a) N-[2-(5-fluor-3-lndolyljethyl]-NJ-[4-methoxy-3-C4-methyl-1-
P1peraz i ny1)f eny1]močov i nu,
b) 4-C5-kyan-3-indolyl)-N-[4-methoxy-3-C4-methylpiperazin-l-
-y1)feny1]piperidin-l-karboxamid,
c) 4-<6-fluor-3-indoly1)-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-
-y1)feny11piperidin-l-karboxamid,
d) 3-<1-[4-methoxy-3-C4-methy1-1-piperazlny1)fenylaminokarbony1]-4-piperidy1> indol-5-karboxamid,
e) 4-C5-fluor-3-indoly1)-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l5
-y 1)feny1]piperidin-l-karboxamid,
f) 4-[2-C3-indolyl)ethyl]-N-[4-methoxy-3-C4-methylpiperazin-l-y1)feny1]piperidin-l-karboxamid,
g) 4-(3-indolyl)-N-[4-methoxy-3-C4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]piperidin-l-karboxamid,
h) 4-(4-fluor-3-indoly1)-N-[4-methoxy-3-C4-methylpiperazin-1-
-yljfenyl]piperidin-l-karboxamid,
i) [4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amid
4-C 7-methoxy i ndo1-3-yl)pi per i d i η-1-karboxy1ové kysel i ny, j ) [4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl )f eny 1] amid
4-[4-C5-f1uor-3-indolyDbuty1]piperazin-1-karboxylove, kyseliny,
k) [4-met.hoxy-3 - C4-methy lpiperazin-l-yl )f eny 1] amid 4-C5-kyanindol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-l-karboxylove kyseliny,
l) [4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yDfenyl]amid
3- C5-fluorindol-3-yDpyrrolidin-l-karboxylové kyseliny,
m) [4-methoxy-3-C4-methylpiperazin-l-yDfenyl1 amid
4- C5-fluorindol-3-y1jcyklohexankarboxylové kyseliny,
n) N-[2-(5-hydroxy-3-indolyljethyl]-N'-14-methoxy-3-C4-methyl-1-piperazinyl)fenyl]močovina,
o) N-<2-[4-C6-fluor-3-indolyDpiperidin-l-y1]ethyl}-N’-[4-methoxy-3-C4-methy1-1-piperaziny1)feny1]močovína,
p) N-[4-C5-kyan-3-indolyDbut.yl] -N' -[4-methoxy-3-(4-methy1-1-piperaz i ny D f eny1]močov i na,
q) [4-methoxy-3-C4-methyl-1-piperazinyl )f eny 1 ] amid
4-[4-(5-kyan-3-indolylIbutyl]piperazin-1-karboxylove kyseliny,
r) C2,3-dihydro-l'-methylspiroCbenzofuran)-3,4-piperidin)amid
4-(5-fluorindol-3-yl)piperidin-l-karboxylové kyseliny,
s) N-<2-[4-C6-fluor-3-indoly1)piperidin-l-yl]ethyl>-N'-[2,3-d i hydro-1-methy1sp i ro(benzof uran)-3,4-p i per i d i n]močovinaa jejich fyziologicky přijatelné soli.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I spočívá podle vynálezu v tom, že se
a) nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II
H2N-R2 ¢11) kde má R2 shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III
Ri-CCIfe >n-CY)q-CZ)r-CO-L Clil) kde znemaná
L atom chloru, bromu jodu, hydroxylovou skupinu nebo jinou reaktivně funkčně obměněnou hydroxylovou skupinu nebo lehce nukleofilně subst1tuovatelnou odstupující skupinu a
R1» η, Y, q, Zař mají shora uvedený význam, nebo
b) se nechává reagovat aminová složka obecného vzorce II
H2N-R2 ¢11) kde má R2 shora uvedený význam, se složkou obecného vzorce
IV
R1 -ÍCH2 )n~íY)q~(Z)r·-H ¢17) kde R1, η, Y, q, Z a r mají shora uvedený význam, za přísady kopulačních činidel jako N,N'-karbonyldiimidazolu, difosgenu, trifosgenu nebo také esterů chlormravenčí kyseliny a/nebo
c) se popřípadě jedna ze skupina symbolu R1, R3 a/nebo R4 převádí na jinou skupinu symbolu R1, R3 a/nebo R4 tak, že se například skupina Oft štěpí za vytvoření skupiny OH, nebo se CN-, COOH- nebo COOA-skupina převádí na svůj derivát a/nebo se například primární nebo sekundární atom dusíku alkyluje a/nebo se získaná zásada nebo kyselina obecného vzorce I převádí kyselinou nebo zásadou na svojí sůl.
Léčiva podle vynálezu obsahují sloučeninu obecného vzorce
I a její fyziologicky přijatelné soli s 5-HTlB/D-antagonistickým působením a s brzděním 5-HT reabsorpce.
Podstatou vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich enantiomery, jakož také diastereomery a jejich soli.
Pokud se některé zbytky ve sloučenině vyskytují několikrát, například skupina symbolu A a R3 , jsou tyto zbytky stejné nebo různé, to znamená, že jsou na sobě nezávislé.
Symbol A znamená s výhodou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, především s 1, 2, 3 nebo 4 a zvláště s 1 nebo se 2 atomy uhlíku. Alkylem se tedy míní zvláště například skupina methylová, dále ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, sek-butylová, terc-butylová, dále také skupina pentylová,
I- , 2- nebo 3-met.hy 1 butylová , 1,1-, 1,2- nebo 2,2-dimethy lpro- pylová, 1-et.hy lpropy lová, hexylová, 1-, 2-, 3- nebo 4-methylpentylová, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- nebo 3,3-dimethylbutylová, 1- nebo 2-et.hy 1 butylová, 1-ethy1-1-methylpropylová, 1-ethyl-2-met.hylpropylová, 1,1,2- nebo 1,2,2-trimethy lpropy lová skupina.
Symbol OA znamená s výhodou methoxyskupinu dále také ethoxyskupinu, n-propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu, isobutoxyskupinu, sek-butoxyskupinu nebo terc-butoxypinu.
Symbol NHA znamená s výhodou methylaminoskupinu dále ethyl am i noskup i nu, i sopropy1am i noskup i nu, n-butylamí noskup i nu, isobutylaminoskupinu, sek-butylaminoskupinu nebo terc-butylaminoskupinu. Symbol NA2 znamená zvláště dimethylaminoskupinu dále N-ethyl-N-methylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, di-n-propylaminoskupinu, diisopropylaminoskupinu nebo di-n-butylaminoskupinu. Proto také znamená symbol CO-NHA s výhodou
II- methylkarbamoylovou nebo N-ethylkarbamoylovou skupinu a sym-
bol CO-NA2 s výhodou N,N-dimethylkarbamoylovou nebo N,N-diethylkarbamoylovou skupinu.
Symbol Hal znamená s výhodou atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, zvláště však fluoru nebo chloru.
Index n znamená číslo 0, 1, 2, 3, nebo 4, s výhodou 0, 2 nebo 4.
Symbol R3 znamená vždy na sobě nezávisle skupinu A, přičemž oba zbytky R3 ve vzorci Ic jsou stejné nebo rfizné. S výhodou jsou oba stejné a především jsou to methylové skupiny.
Symbol Y znamená s výhodou zbytek 1,4-piperazinylenového nebo 1,4-piperidinylenového kruhu, který je také číst-ečně dehydrogenován a s výhodou pak znamená v poloze 1,4 substituovaný zbytek 3,6-dihydro-2H-pyridinového kruhu dále zbytek 1,3pyrrolidinylenového nebo 1,4-cyklohexylenového kruhu.
Symbol R1 znamená s výhodou 2- nebo 3-indolylovou skupinu, s výhodou 3-indolylovou skupinu, nesubstituovanou nebo s jedním nebo se dvěma substit-uenty ze souboru zahrnujícího skupinu Hal, CN, A, Ά0, CONH2, CONHA, C0NA2. COOH, COOA, CH2Ar, CH20Ar a CH2NA2- S výhodou je indolová skupina substituována v poloze 5, dále také v poloze 4, 6 nebo 7.
Symbol R1 znamená obzvláště s výhodou skupinu 3-indolylovou, 5- nebo 6-met.hyl indol-3-ylovou, 5- nebo 6-metoxyindol-3-ylovou, 5- nebo 6-hydroxyindol-3-ylovou, 4-, 5- nebo 6-fluorindol-2-ylovou, 4-, 5- nebo 6-fluorindol-3-ylovou, 5- nebo 6-kyanindol-3-ylovou, 5- nebo 6-chlorindol-3-ylovou, 5- nebo 6-karboxyindol-3-ylovou, 5- nebo 6-methoxykarbony1 indol-3-ylovou, 5- nebo 6-hydroxyindol-3-ylovou, 5- nebo 6-hydroxymethy1indol-3-ylovou, 5- nebo 6-aminomethylindol-2-ylovou, 5- nebo
6-aminomethy1 indol-3-ylovou, 5- nebo 6-bromindol-3-ylovou, 5-
• · · · • ·· • toto · to nebo G-ethylindol-3-ylovou, 5- nebo 6-isopropylindol-3-ylovou,
5- nebo 6-dimethylaminoindol-3-ylovou nebo 5- nebo 6-ethoxyindol-3-ylovou.
Symbol R2 znamená skupinu obecného vzorce la, Ib, Ic nebo Id. Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R2 skupinu obecného vzorce la, Ic nebo Id.
Index m znamená číslo 1 nebo 2, s výhodou 2.
Symbol Z znamená s výhodou skupinu CCH2)n nebo (CH2)nNH-, přičemž n znamená s výhodou 2 nebo 4.
Index q a r znamená číslo 0 nebo 1, přičemž platí, že q a r nemohou oba současně znamenat nulu.
Vždy platí, že všechny zbytky, které se v molekule vyskytují opakovaně, mají stejný nebo různý význam, že jsou tedy na sobe nezávislé.
Vynález se tedy týká zvláště sloučenin obecného vzorce
I, ve kterých alespoň jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I jsou následující sloučeniny dílčích vzorců II až 112, kde zvlášť neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž znamená v obecném vzorci
11) R2 skupinu la;
12) R2 má význam jako ve sloučenině II a R4 znamená met-
13)
R2
14)
R2 hoxyskupinu a R3 methylovou skupinu; skupinu Id;
má význam jako ve sloučenině 13 a R3 znamená methylovou skupinu;
15) R2 skupinu lb nebo Ic;
16) q 1 a r nulu;
17) R1 indol-3-ylovou skupinu monosubstituovanou skupinou
CN, F, 0A, CONH2 nebo OH;
18) q nulu a r 1;
19) q a r má význam jako ve sloučenině 16 a Y znamená zbytek
1,4-piperidinylenového kruhu;
110) q a r má význam jako ve sloučenině 16 a Y znamená zbytek
1,4-cyklohexylenového nebo 1,4-píperazinylenového kruhu;
111) q a r má význam jako ve sloučenině 18 a n znamená 2 nebo
4;
112) q = r a znamená 1.
Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Veyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Viley & Sons, lne. New Yourk), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
Výchozí látky se mohou popřípadě vytvářet in šitu, to znamená že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I. Je také možné provádět reakci postupně.
Ve sloučeninách obecného vzorce III znamená L s výhodou
atom chloru, bromu; může však znamenat také atom jodu nebo hydroxylovou skupinu nebo také s výhodou reaktivně obměněnou hydroxylovou skupinu, jako je zvláště alkylsulfonyloxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku (například methansulfonyloxyskupina) nebo arylsulfonyloxyskupina se 6 až 10 atomy uhlíku (například benzolsulfonyloxyskupina, p-toluolsulfonyloxyskupina 1- nebo 2-naftalensulfonyloxyskupina) avšak také trichlormethoxyskupinu, alkoxyskupinu jako například methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu nebo butoxyskupinu dále také fenoxyskupinu.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou s výhodou získat tak, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III.
Výchozí látky obecného vzorce II a III jsou zpravidla známy. Pokud nejsou sloučeniny obecného vzorce II a III známy, mohou se snadno připravit podobným způsobem jako známé sloučeniny.
Sloučeniny obecného vzorce III se mohou připravit například elektrofilní nebo v určitých případech také nukleofilní aromatickou substitucí ze známých sloučenin. Jakožto výchozích látek se často používá odpovídajících indol-3-alkanových kyselin (připravítelných podobně jako Fischer indolovou syntézou Japp-Klingermannova typu, kterou pospal Bottcher a kol., J. Med. Chem. 35, str. 4020 až 4026, 1992; nebo Iyer a kol., J. Chem. Soc. Perkin Trans. II, str= 872 až 878, 1973), které se popřípadě mohou dále redukovat nebo substituovat.
Reakce sloučenin obecného vzorce II a III se provádí způsoby popsanými v literatuře pro alkyláci popřípadě acylaci aminů. Je však také možné nechávat sloučeniny reagovat v přítomnosti indiferentních rozpouštědel. Jakožto rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako benzen, toluen nebo xylen; ketony jako aceton nebo butanon; alkoholy jako methanol,
Φ Φ ethanol, isopropanol nebo n-butanol; ethery jako tetrahydrofuran CTHF) nebo dioxan; amidy jako dimethylformamid CDMF) nebo N-methylpyrrolidon; nitrily jako acetonitril; popřípadě vzájemné směsi těchto rozpouštědel nebo jejich směsi s vodou. Příznivá může být přísada činidla vázajícího kyselinu jako například hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, nebo jiných solí slabých kyselin alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, s výhodou sodíku, draslíku nebo vápeníku, nebo přísada organické zásady, jako je triethylamin, dimethylani1in, pyridin mebo chinolin nebo nadbytek piperazlnového derivátu obecného vzorce II. Podle použitých podmínek je reakční doba několik minut až 14 dní o
a reakční teplota přibližně 0 až 150 C, zpravidla 20 až 130 o
c.
Popřípadě je nutné před provedením této reakce chránit, další obsažené aminoskupiny před alkylácí nebo acylací zavedením vhodných chránících skupin. Výraz skupina chránící aminoskupinu je obecně znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně aminoskupiny před chemickými reakcemi, které jsou však snadno odstranitelné, když je žádoucí reakce na jiném místě molekuly provedena. Jelikož jsou pracovníkům v oboru takové chránící skupiny a způsob jejich zavádění a odštěpování běžně známy z literatury a z učebnic, nejsou zde bíže rozváděny.
Sloučeniny obecného vzorce I se dále mohou připravovat tak, že se nechává reagovat amin obecného vzorce II se složkou obecného vzorce IV, obsahující zbytek R1 .
Všechny složky jsou zpravidla známy nebo se mohou připravit. o sobě známými způsoby.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce II, kde znamená R2 skupinu obecného vzorce Ia (deriáty piperazinu) popsal
13 - <· ·· * · • » ···· ··
9 • • · • · · ♦ · · 9 0 · ·
* 5·· • ·<·· * · «4 • · · • 9«
například také Clitherov J.V. a kol. (J. Med. Chem. 37(15), str. 2253 až 2257, 1994). Sloučeniny obecného vzorce II, kde znamená R2 skupinu obecného vzorce Ib (deriáty piperidinu), jsou rovněž známé (například světový patentový spis číslo WO 96/31508). Spirosloučeniny obecného vzorce II, kde znamená R2 skupinu obecného vzorce Id, jsou známé ze světového patentového spisu číslo V0 96/19477 a sloučeniny obecného vzorce II, kde znamená R2 skupinu obecného vzorce Ic jsou známé ze světového patentového spisu číslo V0 95/26328.
Sloučeniny obecného vzorce II a IV se nyní připravují za přidání kopulačních činidel, například N,N'-karbonyldiimidazolu, difosgenu nebo trifosgenu nebo také esteru chlormravenčí kyseliny- Tato příprava se provádí za běžných podmínek acyláce, jak shora popsáno. S výhodou se reakce se N,N’-karbonyldiimidazolem, s triethylaminem a s acetonitri lem jakožto inertním rozpouštědlem provádí za teploty místnosti.
Kromě toho je možné provádět určité redukce za použití plynného vodíku a katalytického působení přechodových kovů jako například Raneyova niklu nebo palladia. Tímto způsobem je možné nahradit atom chloru, bromu, jodu, skupinu SH nebo v určitých případech také hydroxylovou skupinu atomem vodíku. Rovněž se mohou nitroskupiny katalytickou hydrogenací v přítomnosti systému palladium/vodík v methanolu převádět na NH2skupiny.
Sloučeniny, které odpovídají jinak obecného vzorce I, mají však místo jednoho nebo několika atomů vodíku jednu nebo několik solvolyzovatelných skupin, se mohou solvolyzovat, zvláště hydrolyzovat za získání sloučenin obecného vzorce I.
Kromě toho je možno sloučeniny obecného vzorce I o sobě známými způsoby převádět na jiné sloučeniny obecného vzorce I.
• · ·· · ·
Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1 indolovou skupinu substituovanou skupinou CONH2, CONHA nebo CONA2. se mohou derivatizací odpovídajícím způsobem substituovaných sloučenin obecného vzorce I získat parciální hydrolýzou. Dále je možné sloučeniny obecného vzorce I, substituované kyanoskupinou, hydrolyzovat na kyseliny a kyseliny amidovat primárními nebo sekundárními aminy. Výhodná je reakce volných karboxylových kyselin s aminem za podmínek peptidové syntézy. Tato reakce se daří zvláště v přítomnosti dehydratizačního činidla, například karbodiimidu jako dicyklohexylkarbodiimidu nebo N-C3-dimethylaminopropyl)-N-ethylkarbodiimidu, dále anhydridu propanfosfonové kyseliny CAngew. Chem. 92, str. 129, 1980), difenylfosforylazidu nebo 2-ethoxy-N-ethoxykarbony1-1,2-dihydrochinolinu, v inertním rozpouštědle, jako jsou například halogenovaný uhlovodík jako dichlormethan, ether, jako tetrahydrof uran nebo dioxan, amid jako dimethy1formámid nebo dimethylacetanmid a nitril jako acetonitril, při teplotě přibližně -10 až 40 C, s výhodou 0 až 30 C. Místo kyseliny nebo amidu se při reke i mohou používat také jejich reaktivní deriváty, například deriváty, jejichž reaktivní skupiny jsou přechodně blokovány chránícími skupinami. Kyseliny se mohou používat také ve formě svých aktivovaných esterů, které se účelně vytvářejí in sit-u například přidáním 1-hydroxybenzotriazolu nebo N-hydroxysukc inimidu.
Obzvláště příznivý je také obrácený způsob odštěpením vody z amidů, například připravovat nitrily za použití systému trichloracetylchlorid/triethylamin CSynthesisC2), str.184, 1985) nebo oxychloridu fosforečného CJ. Org. Chem. 26, str, 1003, 1961).
Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou.
Pro tuto reakci jsou vhodné kyseliny, které poskytují fy15 -
ziologicky přijatelné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, dusičná, sulfaminová kyselina a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, benzoová, salicyklová, 2-fenylpropionová, citrónová, glúkonová, askorbová, nikotinová, isonikotinová, met-hansulf onová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina.
Volné zásady obecného vzorce I se mohou popřípadě ze svých solí uvolňovat zpracováním silnými zásadami jako jsou hydroxid a uhličitan sodný nebo draselný, pokud nejsou v molekule obsaženy další kyselé skupiny. V každém případě, když sloučeniny obecného vzorce I obsahují kyselé skupiny, může se rovněž zpracováním zásadou dosáhnout vytvoření soli. Jakožto zásady jsou vhodné hydroxidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin nebo organické zásady ve formě primárních, sekundárních a terciárních aminů.
Vynález se rovněž týká použití sloučenin obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí pro výrobu farmaceutických prostředků zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se mohou spolu s alespoň jedním pevným, kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě spolu s jednou nebo s několika dalšími účinnými látkami převádět na vhodnou dávkovači formu.
Vynález se proto také týká prostředků, zvláště farmaceutických prostředků, obsahujících alespoň jednu sloučeninu oΦ · ·♦·· *♦ • φ · · · · • φ ··· ··· ·· · · ΦΦ ·· φ ti ··· becného vzorce I, a/nebo její fyziologicky přijatelnou sůl.
Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicině. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, polyethylenglykoly, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vaselina. Pro enterální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, dražé, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, štávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátfl se mflže například používat pro přípravu vstřikovatelných prostředkfl.
Prostředky se mohou sterilovat a/ nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chutové přísady, přísdy ovlivňující vůni a/nebo ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli se mohou používat pro terapeutické ošetřování lidkých a zvířecích těl a pro léčení nemocí. Hodí se pro ošetřování nemocí centrálního nervového systému, jako jsou stavy napětí, deprese, úzkosti, schizofrenie, poruchy zažívacího traktu, pocit nevolnosti, tardivní dyskinesie, parkinsonismus a/ nebo psychóz a vedlejších účinkfl při ošetřování hypertonie (například α-methyldopa). Dále se mohou sloučeniny obecného vzorce I používat v endokrinologii a v gynekologii například ··· ··· · · · ·· ··· při ošetřování akromegalie, hypogonadismu, sekudární amenorrhoe, premenstruačního syndromu, nežádoucí puerperální laktace, dále pro profylaxi a terapii mozkových poruch (například migrény) zvláště v geriatrii podobně jako určité ergotalkaloidy.
Obzvláště se mohou také používat jako terapeutlká pro ošetřování následkfl mozkových infarktových příhod (apoplexia cerebri), jako jsou mrtvice a mozková ischemie a k ošetřování poranění mozku a míchy.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou však obzvláště vhodné jako léčivě účinné látky anxiolytik, antidepresiv, antipsychotik a/nebo pro pozitivní ovlivnění nutkavého chování (OCD), poruch spánku, tardivní dyskinesie, poruch učení, poruch vzpomínání podmíněných stářím, poruch přijímání potravy, jako je bulimie a/nebo poruch sexuální funkce.
Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách podobných jako obchodně známé prostředky, s výhodou v dávce přibližně 0,1 až 500 mg, zvláště 5 až 300 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,01 až 250 mg/kg tělesné hmotnosti, zvláště přibližně 0,02 až 100 mg.
Sloučeniny podle vynálezu se s výhodou podávají v dávce přibližně 1 až 500 mg, zvláště 5 až 100 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,02 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je orální podávání.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující pří18
klady praktického provedení. Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz zpracování obvyklým způsobem“ v následujících příkladech praktického provedení znamená:
Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, filtrace, odpaření a čištění chromatografií na silikagelu a/nebo krysta1izací.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Roztok 4-methoxy-3-C4-methylpiperazin-l-yl)ani1indihydrochloridu <2,65 g, 9 mmol), triethylaminu <4,5 ml, 31,5 mmol) a N,N'-karbonyldiimidazolu <1,6 g, 10 mmol) ve 125 ml acetonitrilu se míchá při teplotě místnosti po dobu tří hodin. Přidá se suspenze 2,0 g <9 mmol) 5-fluor-3-piperidin-4-y1-1H-indolu a 1,3 ml <9 mmol) triethylaminu ve 125 ml acetonitrilu a míchá se při teplotě místnosti ještě po dobu dvanácti hodin. Po zpracování obvyklým způsobem se zbytek rozpustí v acetonu a vysráží se IN kyselinou chlorovodíkovou ve formě hydrochloridu. Překrystalováním ze systému ethanol/diethylether se získá [4-methoxy-3-<4-met.hylplperazin-l-yl )fenyl 1 amidhydrochlorid 4-<5-fluor-lH-indol-3-yl)piperidin-l-karboxylove kyseliny.
N • · ······ ·· · *· ·· ·· · · · · · • · ··· ··· • · · · · · · · · · • · · · · · · · ··· ··« ·· · ·· ··· o teplotě tání 231 C.
Obdobně se připraví
4-C3-indoly1)-N-[4-methoxy-3-C4-methyl-1-piperazinyl)fenyl1 pí o peridin-l-karboxamiddihydrochlorid, teplota tání 204 C, [4-methoxy-3-CN,N'-dimethylamínoethoxy)fenyl]amid 4-C5-fluor-1H-indol-3-ylJpiperidin-l-karboxylově kyseliny, [4-methoxy-3-C4-methylpiperidin-l-yl)feny1]amidhydrochlorid
4-(5-fluor-lH-indol-3-yl)piperldln-l-karboxylově kyseliny,
4-C5-kyan-3-indoly1)-N-[4-methoxy-3-(4-methy1-1-piperaziny1)o feny1]piperidin-l-karboxamid, teplota tání 194 až 195 C,
4-C6-fluor-3-Indoly1)-N-[4-methoxy-3-C4-methyl-1-piperazinyl)o fenyl1piperidin-l-karboxamid, teplota tání 135 až 137 C,
3- <l-[4-methoxy-3-C4-methyl-1-piperazinyl)fenylamínokarbony11 - o
-4-piperidyl}indol-5-karboxamid, teplota tání 176 až 178 C,
4- C4-fluor-3-indoly1>-N-[4-methoxy-3-C4-methyl-1-piperazinyl)fenyllpiperidin-l-karboxamiddihydrochlorid, teplota tání vyšší než 205 (za rozkladu),
4-C4-fluor-3-indoly1)-N-[4-methoxy-3-C4-methyl-1-piperidinyl)fenyl]piperidin-l-karboxamiddihydrochlorid, [4-methoxy-3-<4-met.hylpiperazin-l-yl )fenyl 1 amid 4-(7-methoxy-lH-indol-3-yl)piperidin-l-karboxylově kyseliny, teplota tání 219 až 222 °C,
4-[2-C3-indolyl)ethyl]-N-[4-methoxy-3-C4-methy1-1-piperazino yl)fenyl]piperidin-l-karboxamid, teplota tání 200 až 202 C, 4-[2-C3-indolyl )et.hyl] -N-[4-met.hoxy-3-CN, N’ -dimethylaminoethoxy)f eny1]p i per i d i η-1-karboxam i d,
4-[2-C3-indolyl)ethyl]-N-[4-methoxy-3-C4-methy1-1-piperidi ny1)f eny1]p iper i d i η-1-karboxam i d, [4-methoxy-3-C4-methyl-1-piperazinyl)fenyl]amid 4-C5-kyan-3-indolyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-l-karboxylově kyseliny, teplota tání 223 až 225 C, [4-methoxy-3-C4-methyl-l-piperazlny1)feny1]amiddihydrochlorid 4-[4-C5-f hiorindol-3-yl)butyl]piperazin-1-karboxylově kysel lny,
teplota tání vyšší než 220 C (za rozkladu), [4-methoxy-3-C4-methyl-1-piperidinyl)fenyl]amid 3-C5-fluorindol-3-yl)pyrrolidin-l-karboxylove kyseliny, teplota tání 210 až 213 až C,
C2,3-dihydro-l'-methylspiroCbenzofuran)-3,4-piperidin)amid
4-C5-fluorIndol-3-yllpiperidin-l-karboxylove kyseliny, [4-methoxy-3-C4-methy1-1-piperazinyl)feny1]amid 4-[4-C5-kyan-3-indolyl)butyl]piperazin-1-karboxylové kyseliny, [4-methoxy-3-C4-methyl-1-piperidinyl )feny1]amid
4-[4-C5-kyan-3-indoly1)butyl]piperazin-1-karboxylové kyseliny, [4-methoxy-3-CN,N’ -dimethylaminoethoxy)feny1] amid 4-C5-kyan-lH-indol-3-yl)piperidin-l-karboxylové kyseliny, [4-methoxy-3-CN,N' -dimethylaminoet-hoxylf eny 1 ] amid
4-(3-indoly1)piperidin-l-karboxylové kyseliny, [4-methoxy-3-CN,N' -dimethylaminoethoxy)feny1]amid
4- [4-C5-fluor-1H-indol-3-yl)buty1]piperazin-1-karboxylové kyseliny, [4-methoxy-3-CN,N' -dimethylaminoethoxy)fenyl]amid, 4-C4-C5-kyan-ΙΗ-indol-3-ylIbutyl]piperazin-l-karboxylové kyseliny, C 2,3-d i hydro-1'-methy1sp i ro C benzof uran)-3,4-p iper idin)amid 4-(5-kyan-lH-indol-3-yl)piperidin-l-karboxylové kyseliny.
C2,3-dihydro-1 ’ -methylspiroCbenzofuran)-3,4-piperidin)amid 4-C3-indolyl)piperidin-l-karboxylové kyseliny,
C2,3-dihydro-1'-methylspiroCbenzofuran)-3,4-piperidin)amid 4-[4-C5-fluor-1H-indol-3-yl)buty1]piperidin-l-karboxylové
kyseliny, (2,3-d i hydro-1' -methy lspiroCbenzof uran)-3,4-piper idin)amid 4-[4-(5-kyan-lH-i ndol-3-yl )butyl ] piperidin-1 -karboxylové kyseliny, (2,3-dihydro-l' -methy lspiroCbenzof uran)-3,4-piperidin)amid 4-13-ClH-i ndo1-3-y1)propylíplper i d i η-1-karboxylové kysel i ny.
Příklad 2
Podobně jako podle příkladu 1 se získá reakcí 1,17 g (4 mmol ) 4-met.hoxy-3-(4-methy lpiperazin-l-y 1 )ani 1 indihydrochlor idu, 2,0 ml (14 mmol), triethylaminu a 714 mg (4,4 mmol) N,N'karbonyldi imidazolu ve 35 ml acetonitrilu se 859 mg (4 mmol)
5-fluortriptaminhydrochloridu a se 1,1 ml (8 mmol) triethylaminu ve 35 ml acetonitrilu a následným překrystalováním ze systému ethylacetát/petro1ether N-[2-(5-fluor-3-indolyl)ethyl]-N' -[4-methoxy-3-(4-methy1-1-piperazinyl )fenyl]močovina
Obdobně se připraví
N-[2-(5-hydroxy-3-indolyl)ethyl]-N'-[4-methoxy-3-(4-methyl-1-piperazinyl)fenyllmočovina,
N-[4-(5-kyan-3-indolyl)butyl]-N'-[4-methoxy-3-C4-methyl-l-piperazinyl)fenyl]močovína,
N-[2-(5-fluor-3-indolyl)ethyl]-N’-[4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperidinyl)fenyl]močovina,
N-[2-(5-fluor-3-lndolyl)ethyl]-N’-[4-methoxy-3-(N,N'-4-dimethylamínoethoxy)feny1]močovína,
N-<2-[4-(6-fluor-3-indoly1)piperidin-l-yl]ethy1}-N' -[2,3-di22 hydro-1' -methylspiroCbenzofuran)-3,4-plperidin]močovina,
N-<2-[4-C6-fluor-3-indoly1)piperidin-l-yl]ethyl>-N'-[4-metoxy-3-(4-methy1-1-piperaziny1)fenyl]močovina, teplota tání 198 ař 192 °C,
N-<2-[4-C6-fluor-3-indoly1)piperidin-l-yl]ethyl)-N'-[4-metoxy-3-C4-methy1-1-piperidiny1)feny1]močovina,
N-<2-[4-C6-fluor-3-indoly1)piperidin-l-yl]ethyD-Ν'-[4-metoxy-3-CN,N’-4-dimethylaminoethoxy)feny1]močovina.
Příklad 3
Do směsi 314 mg Cl,2 mmol) 4-C5-fluor-lH-indol-3-yl)cyklohexankarboxylově kyseliny a 265 mg, Cl,2 mmol) 4-methoxy-3-C4-methylpiperazin-l-y1)ani1 inu ve 40 ml dichlormethanu se přidá 173 jul Cl, 2 mmol) triethy laminu a 230 mg Cl, 2 mmol) a 1-e t. hy 1 -3 - C 3 -d i methy lamí nopr opy 1) kar bod i m i dhydroch 1 or i du. Nejo dříve se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 Ca následně při teplotě místnosti ještě po dobu dvanácti hodin. Reakční směs se zahustí, zbytek se vyjme do ethylacetátu, promyje se vodou, 5¾ kyselinou citrónovou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se a odpaří. Dělením sloupcovou chromatografií se získá [4-methoxy-3-C4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amid 4-<5-fluor-ΙΗ-indol-3-y1)cyklohexanové kyseliny.
Obdobně se připraví [4-met.hoxy-3 - C4-methy lpiperazin-l-yl )f enyl] amid
4-C5-kyan-lH-indol-3-y1)cyklohexanové kyseliny, L4-methoxy-3-C4-methylpiperazin-l-yl)feny1]amid 4-C6-fluor-lH-indol-3-yl)cyklohexanové kyseliny, L4-met.hoxy-3 - C4-methy lpi per idin-l-yl )f eny 1 ] amid 4-C5-fluor-lH-indol-3-yl)cyklohexanové kyseliny, [4-methoxy-3-C4-methylpiperidin-l-y1)fenyl]amid 4-C5-kyan-lH-indol-3-yl)cyklohexanové kyseliny, [4-methoxy-3-C4-methylpiperidin-l-yl)feny1]amid
4-C6-fluor-ÍH-indol-3-y1jcyklohexanové kyseliny, [4-methoxy-3-CN,N’-dimethylaminoethoxy)feny1]amid
4-C5-fluor-ÍH-indol-3-yl)cyklohexanové kyseliny,
2-[4- C5-f luor-ÍH-indol -3-yl )piper idin-l-y 11 -N- [4-met.hoxy-3-<4-methylpiperazin-l-yl)feny1]acetamid, 2-[4-C5-fluor-ÍH-indol-3-yl)piperidin-l-yl]-N-E3-C2-d imethy 1 am i noethoxy ) -4-met.hoxy-3 -f eny 11 acetam i d, 2-[4-C1H-indol-3-y1Jpiperidin-l-y1]-N-[4-methoxy-3-C4-methy lpi peraz i η -1 -y 1) f eny 11 acetam i d, 2-[4-ClH-indol-3-yl)piperidin-l-yl]-N-[3-C2-dimethylaminoethoxy)-4-methoxy-3-feny1]acetamid,
Následující příklady objasňují farmaceutické prostředky.
Příklad A
Injekční ampulky
Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatři umhydrogenf osf átu se ve 3 litrech dvakrát destilované vody upraví 2 n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se filtruje, plní se do injekčních ampulí, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B
Čípky
Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecithinu a 1400 g kakaového másla, vlije se do forem a nechá se ztuhnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
«
Příklad C
Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I a 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatřiumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením- Tento roztok se může použít, jako oční kapky.
Příklad D
Mast
Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I a 99,5 g vašelíny za aseptických podmínek.
Příklad E
Tablety
Směs 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se lisuje o sobě známým způsobem na tablety, přičemž každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky obecného vzorce
I.
Příklad F
Dražé
Podobně jako podle příkladu E se lisují tablety, které se o sobě známým způsobem povléknou povlakem ze sacharosy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
·· ···· ·· • · · · · · • · · · · *♦ · • · · ♦ · · · · *·· *·· ·· · ·· Mt
Příklad G
Kapsle
Plní se 2 kg účinné látky obecného vzorce I do tvrdých želatinových kapslí o sobě známým způsobem, přičemž každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky obecného vzorce I.
Příklad H
Ampule
Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně filtruje, plní se do ampulí, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.
Průmyslová využitelnost
Derivát amidu a močoviny jako inhibitor 5-HT reabsorpce a jako inhibitor 5-HT1B/1D ligand.

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1- Derivát amidu a močoviny obecného vzorce I
    Ri-CCHzln-CYJq-CZJr-CO-NH-R2 <I), kde znamená
    R1 3-indolylovou skupinu nesubstituovanou nebo s jedním nebo se dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu A, AO, OH, Hal, CN, N02, NH2. NHA, NA2, COA, CONH2, CONHA, C0NA2, CH20H, CH20A, CH2NH2, CH2NHA, CH2NA2, COOH a COOA, m 1 nebo 2, n 0, 1, 2, 3 nebo 4,
    Y zbytek 1,4-cyklohexylenového, 1,3-pyrrolidinylenového,
    1,4-piperazinylenového nebo 1,4-piperidinylenového kruhu, který je popřípadě částečně dehydrogenován,
    Z skupinu CCH2)n nebo CCH2)nNH-, q 0 nebo 1, r 0 nebo 1, R3 skupinu A, R4 skupinu AO, Hal atom F, Cl, Br nebo J, A alkylovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem
    s 1 až 6 atomy uhlíku, s podmínkou, že q a r neznamenají současně nulu, a jeho fyziologicky přijatelné soli.
  2. 2. Způsob přípravy sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam vyznačující se tím,, že se
    a) nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II
    H2N-R2 Cil) kde má R2 shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III
    Ri-CCřte )n-CY>q-CZ)r-CO-L Clil) kde znemaná
    L atom chloru, bromu jodu, hydroxylovou skupinu nebo jinou reaktivně funkčně obměněnou hydroxylovou skupinu nebo lehce nukleofilně substituovatelnou odstupující skupinu a
    R1, η, V, q, Z a r mají shora uvedený význam, nebo
    b) se nechává reagovat aminová složka obecného vzorce II
    H2N-R2 (II) kde má R2 shora uvedený význam, se složkou obecného vzorce
    IV
    R^ -GZTfe )n-(Y)q-(Z)r-H (IV) kde R1, η, Y, q, Z a r mají shora uvedený význam, za přísady kopulačních činidel jako N,N'-karbonyldiimidazolu, difosgenu, trifosgenu nebo také esterů chlormravenčí kyseliny a/nebo
    c) se popřípadě jedna ze skupina symbolu R1, R3 a/nebo R4 převádí na jinou skupinu symbolu R1, R3 a/nebo R4 tak, že se například skupina OA štěpí za vytvoření skupiny OH, nebo se CN-, COOH- nebo COOA-skupina převádí na svůj derivát a/nebo se například primární nebo sekundární atom dusíku alkyluje a/nebo se získaná zásada nebo kyselina obecného vzorce I převádí kyselinou nebo zásadou na svoji sůl.
  3. 3. Způsob výroby farmaceutického prostředku, vyznačující se tím, že se sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelná sůl zpracovává na vhodnou dávkovači formu spolu s alespoň jedním pevným, kapalným nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelná sůl jako 5-HTib/d antagonist. se schopností brzdit 5-HT-reabsorpci.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelná sůl jako antidepresivum a anxiolytikum.
  6. 6.
    Farmaceutický prostředek, vyznačuj íc í
    29 tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu podle nároku 1 obecného vzorce I a/nebo jeho fyziologicky vhodnou sfll.
  7. 7. Použití sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I a/ nebo jeho fyziologicky vhodné soli pro výrobu léčiv.
  8. 8. Použití sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I a/ nebo její fyziologicky vhodné soli pro léčení nemocí.
CZ20012270A 1997-12-17 1998-12-22 Derivát amidu a močoviny jako inhibitor 5-HT reabsorbce a jako inhibitor 5-HT 1B/1D ligandů CZ20012270A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19756036A DE19756036A1 (de) 1997-12-17 1997-12-17 Amid- und Harnstoffderivate
PCT/EP1998/008457 WO2000037456A1 (de) 1997-12-17 1998-12-22 Amid- und harnstoffderivate als 5-ht-reuptake-inhibitoren und als 5-ht1b/1d-liganden

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20012270A3 true CZ20012270A3 (cs) 2001-12-12

Family

ID=26042517

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20012270A CZ20012270A3 (cs) 1997-12-17 1998-12-22 Derivát amidu a močoviny jako inhibitor 5-HT reabsorbce a jako inhibitor 5-HT 1B/1D ligandů

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6509340B1 (cs)
EP (1) EP1140898B1 (cs)
JP (1) JP2002533333A (cs)
CN (1) CN1336924A (cs)
AT (1) ATE222903T1 (cs)
AU (1) AU753335B2 (cs)
BR (1) BR9816121A (cs)
CA (1) CA2355861A1 (cs)
CZ (1) CZ20012270A3 (cs)
DE (2) DE19756036A1 (cs)
DK (1) DK1140898T3 (cs)
ES (1) ES2182401T3 (cs)
HU (1) HUP0104878A3 (cs)
NO (1) NO20013086L (cs)
PT (1) PT1140898E (cs)
SI (1) SI1140898T1 (cs)
SK (1) SK9232001A3 (cs)
WO (1) WO2000037456A1 (cs)
ZA (1) ZA9811467B (cs)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10252650A1 (de) 2002-11-11 2004-05-27 Grünenthal GmbH Cyclohexyl-Harnstoff-Derivate
DE10337184A1 (de) 2003-08-13 2005-03-10 Gruenenthal Gmbh Substituierte 3-Pyrrolidin-Indol-Derivate
PL1701940T3 (pl) * 2003-12-23 2008-11-28 H Lundbeck As Pochodne 2-(1H-indolilosulfanylo)benzyloaminy jako SSRI
GB0400895D0 (en) * 2004-01-15 2004-02-18 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
PE20060373A1 (es) 2004-06-24 2006-04-29 Smithkline Beecham Corp Derivados 3-piperidinil-7-carboxamida-indazol como inhibidores de la actividad cinasa de ikk2
AR052308A1 (es) * 2004-07-16 2007-03-14 Lundbeck & Co As H Derivados de 2-(1h-indolilsulfanil)-arilamina y una composicion farmaceutica que contiene al compuesto
AR054393A1 (es) * 2005-06-17 2007-06-20 Lundbeck & Co As H Derivados de benzo(b)furano y benzo(b)tiofeno, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la reabsorcion de neurotransmisores de amina biogenicos.
US7629473B2 (en) * 2005-06-17 2009-12-08 H. Lundbeck A/S 2-(1H-indolylsulfanyl)-aryl amine derivatives
US8063071B2 (en) * 2007-10-31 2011-11-22 GlaxoSmithKline, LLC Chemical compounds
CN100448849C (zh) * 2006-02-02 2009-01-07 深圳市天和医药科技开发有限公司 一种4位-酰基取代-2-甲基哌嗪化合物的制备方法
AR065804A1 (es) 2007-03-23 2009-07-01 Smithkline Beecham Corp Compuesto de indol carboxamida, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para preparar un medicamento
WO2009049030A1 (en) * 2007-10-09 2009-04-16 Triton Biopharma, Llc Method to use compositions having antidepressant anxiolytic and other neurological activity and compositions of matter
JP2012520257A (ja) 2009-03-10 2012-09-06 グラクソ グループ リミテッド Ｉｋｋ２阻害剤としてのインドール誘導体
JPWO2011078369A1 (ja) * 2009-12-25 2013-05-09 持田製薬株式会社 新規アリールウレア誘導体
WO2013085954A1 (en) * 2011-12-06 2013-06-13 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted piperidinyl-carboxamide derivatives useful as scd 1 inhibitors
WO2013085957A1 (en) 2011-12-06 2013-06-13 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted piperidinyl-pyridazinyl derivatives useful as scd 1 inhibitors
UY36390A (es) * 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido), sus métodos de síntesis y composiciones farmacéuticas que los contienen
CA2964276A1 (en) 2014-11-05 2016-05-12 Flexus Biosciences, Inc. Immunoregulatory agents
CN112334192A (zh) * 2018-07-12 2021-02-05 Ucb生物制药有限责任公司 作为il-17调节剂的螺环茚满类似物
WO2020183011A1 (en) 2019-03-14 2020-09-17 Institut Curie Htr1d inhibitors and uses thereof in the treatment of cancer

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2084531A1 (en) 1991-12-19 1993-06-20 David W. Smith Antimigraine 4-pyrimidinyl and pyridinyl derivatives of indol-3yl-alkyl piperazines
FR2740134B1 (fr) 1995-10-18 1998-01-09 Pf Medicament Derives d'amines cycliques d'aryl-piperazines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
DE19615232A1 (de) * 1996-04-18 1997-10-23 Merck Patent Gmbh Neue Carbamoylderivate und deren Verwendung als 5-HT ¶1¶¶A¶-Antagonisten

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0104878A3 (en) 2003-01-28
DE59805363D1 (de) 2002-10-02
HUP0104878A2 (hu) 2002-04-29
AU2514099A (en) 2000-07-12
CN1336924A (zh) 2002-02-20
DK1140898T3 (da) 2002-11-25
US6509340B1 (en) 2003-01-21
NO20013086D0 (no) 2001-06-21
EP1140898A1 (de) 2001-10-10
SI1140898T1 (en) 2003-02-28
BR9816121A (pt) 2001-11-13
DE19756036A1 (de) 1999-06-24
EP1140898B1 (de) 2002-08-28
AU753335B2 (en) 2002-10-17
ZA9811467B (en) 1999-06-14
JP2002533333A (ja) 2002-10-08
ATE222903T1 (de) 2002-09-15
PT1140898E (pt) 2003-01-31
WO2000037456A1 (de) 2000-06-29
CA2355861A1 (en) 2000-06-29
NO20013086L (no) 2001-08-21
SK9232001A3 (en) 2001-12-03
ES2182401T3 (es) 2003-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20012270A3 (cs) Derivát amidu a močoviny jako inhibitor 5-HT reabsorbce a jako inhibitor 5-HT 1B/1D ligandů
AU731332B2 (en) Piperazine derivatives
CA2133152C (en) Piperidines and piperazines with affinity for 5-ht receptors
US5723614A (en) Benzofurans
RU2168508C2 (ru) Бензонитрилы и бензофториды, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ ее получения
CZ292210B6 (cs) Derivát piperazinu se selektivitou pro D-4 receptor, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
SK4396A3 (en) Indolepiperidine derivative, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing its
KR20030080083A (ko) 치환된 벤조퓨란-２-카르복사미드 유도체
CZ299199A3 (cs) Oxazolidinony jako 5-HT2A antagonisty
HU206207B (en) Process for producing indole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US20050176730A1 (en) Amide and urea derivatives as 5-HT reuptake inhibitors and as 5-HT 1B/1D ligands
CZ2002499A3 (cs) Derivát piperidinalkoholu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
RU2211216C2 (ru) Производные амидов и мочевины в качестве ингибиторов вторичного поглощения 5-ht и лигандов 5-ht1b/1d
SK8652003A3 (en) Piperazinylcarbonylquinoline and piperazinylcarbonylisoquinoline derivative, process for the preparation thereof, use and pharmaceutical composition comprising same
KR20010112231A (ko) ５―ｈｔ 재흡수 저해제 및 ５―ｈｔ１ｂ／１ｄ리간드로서의 아미드 및 우레아 유도체
CZ200077A3 (cs) Derivát piperazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
MXPA01006500A (es) Derivados de amida y urea como inhibidores de reabsorcion de 5-ht y como ligandos 5-ht1b/1d
TW462969B (en) Amide and urea derivatives, process for their preparation, their pharmaceutical preparation and their uses
CZ450999A3 (cs) Derivát 3-benzylpiperidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje