CZ299199A3

CZ299199A3 - Oxazolidinony jako 5-HT2A antagonisty

Info

Publication number: CZ299199A3
Application number: CZ992991A
Authority: CZ
Inventors: Henning Böttcher; Helmut Prücher; Helmut Greiner; Gerd Bartoszyk; Christoph Seyfried
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1997-02-26
Filing date: 1998-02-06
Publication date: 1999-11-17
Also published as: TW531538B; JP2009256363A; PT964863E; CA2281918C; DK0964863T3; JP2001513764A; WO1998038189A1; UA58542C2; EP0964863B1; ATE240954T1; HUP0001093A2; KR20000075697A; JP4402175B2; CA2281918A1; PL335100A1; BR9807765A; ID22838A; NO994106D0; ZA981579B; DE59808461D1

Description

Oxazolidinony jako 5-HT2A antagonisty

Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I

kde znamená

R¹ atom vodíku, kyanoskupinu, atom halogenu nebo skupinu

OA,

R² , R³ nezávisle na sobě atom vodíku, kyanoskupinu, atom halogenu nebo skupinu OA, nebo

R² a R³ společně také methylendioxyskupinu,

A atom vodíku, skupinu trifluormethylovou nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a

Hal atom fluoru, chloru, bromu, jodu a jejich soli.

5-((2-0xo-benzimidazolin-l-yl)-piperidino-methyl]oxazolidin-2-ony s účinky na centrální nervový systém jsou známy například z evropského patentového spisu číslo EP 0 443197.

Indolalkylovanými zbytky N-alkylované indolpiperidiny jsou popsány například v evropském patentovém spise číslo EP 0 683166.

9 9 · · · ·· ·· 9 * · 9 9 ···· ·9··

Deriváty 3-feny1-5-[(4-R-X-piperidino)-alkyljoxazolidin-2-onu, kde znamená R fenylovou skupinu a X atom kyslíku, atom síry, skupinu -S0- nebo -SO2- s účinky na centrální nervový systém jsou známy například z evropského patentového spisu číslo EP 0 635505. Deriváty indolpiperidinu s tricyklickým zbytkem s účinky na centrální nervový systém jsou popsány v evropském patentovém spise číslo EP 0 722942. Deriváty 4-aryl-1-((indan-, dihydrobenzofuran- nebo dihydrobenzothiofen-methyl)piperidinu s vlivem na serotoninergovou a dopaninergovou transmisi jakož také s brzdicím účinkem na 5-HT-reabsorpci jsou například popsány ve světovím patentovém spise číslo WO 95/33721.

úkolem vynálezu je nalézt nové sloučeniny s cennými vlastnostmi, obzvláště použitelné k výrobě léčiv.

Zjistilo se, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají při dobré snášenlivosti obzvlášť cenné farmakologické vlastnosti, jelikož vykazují působení na centrální nervový systém, zejména antagonistické účinky proti dopaminu a brzdicí účinek na 5-HT-reabsorpci, tím, že ovlivňují jak serotoninergovou, tak dopaminergovou transmisi. Obzvláště vykazují afinity k 5-HTia a/nebo 5-HT2a-receptorům.

Sloučeniny obecného vzorce I brzdí vazbu tritiovaných receptorových ligandů serotoninu a hippokampálních receptorů (Cossey a kol., European J. Pharmacol. 140, str. 143 až 155, 1987) a brzdí synaptosomální opětné absorpci serotoninu (Sherman a kol., Life Sci. 23 str. 1863 až 1870, 1978). Obzvláště vážou receptory 5-HT2A a D2. Kromě toho dochází ke změnám akumulace DOPA v corpus striatum a akumulace 5-HTP v N. raphe (Seyfried a kol., European J. Pharmacol. 160, str. 31 až 41, 1989). Antagonistické působení 5-HTia in vitro je prokázáno například brzděním 8-OH-DPAT způsobované zvyšování elektricky indukovaných kontrakcí ilea morčat (Fozard a Kilbinger, Br. J.

ΒΒ Β ΒΒ Β • ·

Β Β Β Β

3* • Β • ΒΒΒ

Β Β Β • ΒΒΒ

ΒΒ ΒΒ

Pharmacol. 86, str.601P, 1985). Ex-vivo slouží k důkazu 5-HTia antagonistického působení akumulace 5-HTP zmirňované 8-OH DPAT (Seyfried a kol., European J. Pharmacol 160, str. 31 až 41, 1989).

K důkazu ex vivo brzdění opětné reabsorpce serotoninu je použito synaptosomálního brzdění absorpcepce (Wong a kol., Neuropsychopharmacol 8, str. 23 až 33, 1993) a antagonismu p-chloramphetaminu (Fuller a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther. 212, str. 115 až 119, 1980). Jinak mohou být provedeny farmakologické testy obdobné způsobům popsaným ve světovém patentovém spise číslo WO 95/33721.

Sloučeniny obecného vzorce I se hodí proto jak ve veteriární, tak v humánní medicíně k ošetřování poruch funkce centrálního nervového systému. Může jich být použito k profylaxi a potírání následků mozkových infaktových příhod (apoplexia cerebri), jako jsou mrtvice a mozková ischemie, i k léčení extrapyramidálních-motorických vedlejších účinků neuroleptik, jako je Parkinsonova nemoc. Obzvláště se však hodí jako účinná léčiva pro anxiolytika, antidepresiva, antipsychotika a/nebo k léčení nutkavého chování (obsessive-compulsive disorder, OCD), stavu strachu, paniky, depresivních stavů, psychos, schizofrenie, bláznivých nutkavých představ, Alzheimerovy nemoci, migrény, anorexie, poruch spánku, pomalostních dyskinéz, poruch učení, poruch paměti souvisejících se stárnutím, poruch přijímání potravy jako je bulimie, zneužívání drog a/nebo poruch sexuálních funkcí.

Sloučenin obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadných adičních solí s kyselinami může být proto používáno jako účinných látek léčiv pro anxiolytika, antidepresiva, antipsychotika, neuroleptika a/nebo antihypertonika i k pozitivnímu ovlivňování nutkavého chování, poruch přijímání potravy jako je bulimie, pomalostní dyskinésy, poruch učení a poruch •4 4444

44

4 4 4

4 44

4

Λ _· · ·»· 4 44 paměti souvisejících se stárnutím.

Dále jich může být používáno jako polotovarů k výrobě dalších účinných látek léčiv.

Podstatou vynálezu jsou proto sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky vhodné soli.

Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu v tom, že se nechává reagovat

a) sloučenina obecného vzorce II

kde R¹ má shora uvedený význam a L znamená atom chloru, bromu, jodu nebo volnou nebo funkčně obměněnou reaktivní hydroxylovou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce III

kde R² a R³ mají shora uvedený význam, nebo se nechává reagovat

b) sloučenina obecného vzorce IV ,1

(IV)

NH

000000 00 ·· 00 00 • · · 9 9 9 9 0 0 0 0 • 0 0 0 00 0 0 0 0 0 000 00 00 000000 ·0···00 0 0 _ 0^00_ 00 00 00 00 00 kde R¹, R² a R³ mají shora uvedený význam, se sloučeninou o becného vzorce V

kde L a L' znamenají vždy na sobě nezávisle atom chloru, bromu, jodu nebo volnou nebo funkčně obměněnou reaktivní hydroxylovou skupinu, nebo se

kde R¹ , R² a R³ mají shora uvedený význam, hydrogenuje, nebo se zásaditá sloučenina obecného vzorce I převádí zpracováním kyselinami na některou ze svých solí.

Symboly R¹ , R², R³ a L mají významy udané u obecných vzorců I, II, III, IV a V, pokud není uvedeno jinak.

Vynález se týká také léčiv obecného vzorce I a jejich fyziologicky vhodných solí s antagonistickým účinkem na 5-HTia-reabsorpci , 5-HT2a-reabsorpci a s brzdicím účinkem na 5-HT-reabsorpci.

Vynález se dále týká sloučenin obecného vzorce I i jejich enentiomerů a jejich solí.

Pro všechny symboly, které se vyskytují několikrát, například symbol A, platí, že jejich význam je na sobě nezávislý

Alkylová skupina má 1 až 10 atomy uhlíku, s výhodou s 1,

9 9 99 99

9 9999 9999

9 99 99 9999 •9 9999

2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku. Alkylová skupina znamená proto obzvláště například methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovoú, butylovou, isobutylovou, sek.-butylovou nebo terc.butylovou skupinu, dále také skupinu pentylovou, 1-, 2-, nebo

3-methylbutylovou, 1,1-, 1,2- nebo 2,2-dimethylpropylovou,

1-ethylpropylovou, hexylovou, 1-, 2-, 3- nebo 4-methylpentylovou, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- nebo 3,3-dimethylbutylovou,

1- nebo 2-ethylbutylovou, 1-ethyl-l-methylpropylovou, 1-ethyl2- methylpropylovou, 1,1,2- nebo 1,2,2-trimethylpropylovou, dále také skupinu fluormethylovou, difluormethylovou, trifluormethylovou, 1,1,1-trichloethylovou, nebo pentafluorethylovou skupinu.

A-0 znamená hydroxy nebo alkoxyskupinu, obzvláště mthoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu nebo butyloxyskupinu.

Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.

Ve sloučeninách obecného vzorce II znamená L, případně L a L' ve sloučeninách obecného vzorce V, vždy na sobě nezávisle atom chloru, bromu, jodu nebo volnou nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu.

Pokud L znamená reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, je jí s výhodou trichlormethoxyskupina, alkoxyskupina, jako methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina nebo butoxyskupina dále fenoxyskupina, alkylsulfonyloxyskupina s 1 až 6 atomy uhliku (s výhodou methylsulfonyloxyskupina), nebo arylsulfonyloxyskupina s 6 až 10 atomy uhlíku (s výhodou fe·· ··«· ·* ·· ·· ·· • · · · · · t · · · · • · · · ·« · · · · rf · · · · · ·· ···· + · — ·7 -<····· · « ··#· ·· ·· »· «· ·· nylsulfonyloxyskupina nebo p-tolylsulfonyloxyskupina, dále také 2-naftalensulfonyloxyskupina). Ve sloučeninách obecného vzorce V znamená L atom chloru, 1-imidazolylovou skupinu, ethoxyskupinu, trichlormethoxyskupinu, fenoxyskupinu nebo nitrofenoxyskupinu.

Výchozí látky se mohou popřípadě vytvářet in sítu, to znamená že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I. Jinak je možno reakci provádět také po stupních.

Sloučeniny obecného vzorce I lze s výhodou získat tím, že se nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III. Výchozí látky obecného vzorce II a III jsou částečně známé. Pokud známé nejsou, je možno je připravit o sobě známými způsoby.

Primární alkoholy obecného vzorce II lze získat například redukcí odpovídajících karboxylových kyselin nebo jejich esterů. Zpracování thionylchloridem, bromovodíkem, bromidem fosforitým nebo podobnými halogenovými sloučeninami poskytuje odpovídající halogenidy obecného vzorce II.

3-(4-Piperidyl)indoly obecného vzorce III lze získat například reakcí 4-piperidonů s indolem nebo s příslušnými deriváty substituovanými R² a/nebo R³ s následným zpracováním kyselinou a hydrogenací.

Reakce sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III se provádí zpravidla v inertním rozpouštědle, v přítomnosti prostředku vázajícího kyselinu, s výhodou hydroxidu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu nebo jiné soli slabé kyseliny alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, s výhodou draslíku, sodíku, vápníku nebo cesia. Také přísada organické zásady, jako • 0 0

0 0 • 00 • «

• I 00 • · 0 triethylaminu, dimethylanilinu, pyridinu nebo chinolinu může být vhodná. Reakční doba je podle reakčních podmínek několik minut až 14 dní, reakční teplota je 0 °C až 150 ’C, zpravidla 20 až 130 °C.

Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako hexan, petroether, benzen, toluen nebo xylen; chlorované uhlovodíky jako trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachormethan, chloroform nebo dichlormethan; alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol nebo terč.-butanol; ethery jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; glykolethery jako ethylenglykolmonomethylether nebo ethylenglykolmonoethylether (methylglykol nebo ethylglykol), ethylenglykoldimethylether (diglyme); ketony jako aceton nebo butanon; amidy jako acetamid, dimethylacetamid, dimethylformamid (DMF); nitrily jako acetonitril; sulfoxidy jako dimethylsulfoxid (DMSO); sirouhlík; organické karboxylové kyseliny jako je kyselina mravenčí nebo octová; nitrosloučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzen; estery jako ethylacetát; voda nebo směsi těchto rozpouštědel.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou dále s výhodou získat reakcí sloučenin obecného vzorce IV se sloučeninami obecného vzorce V. Jako sloučeniny obecného vzorce V se hodí zvláště dialkylkarbonáty jako dimethylkarbonát, ditrichlormethylkarbonát nebo diethylkarbonát, ester kyseliny chlormravenčí jako methylester nebo ethylester kyseliny chlormravenčí, N,N'~ -karbonyldiimidazol nebo fosgen.

Výchozí látky obecného vzorce IV a V jsou částečně známé. Pokud známé nejsou, mohou se připravit o sobě známými způsoby. Reakce se provádí v rozpouštědlech a při teplotách shora uvedených .

Sloučeniny obecného vzorce VI se mohou také redukčně pře** ·Φ·Φ *· ** • » · ·«·· · · C » • · · · ·* t · · · _Λ« 9 9 · · · · « ·····»

W -····· ♦ · · «··· 4« 99 99 99 99 vádět na sloučeniny obecného vzorce I. Výhodná je katalytická hydrogenace například v přítomnosti pallada na aktivním uhlí a vodíku.

Výchozí látky obecného vzorce VI jsou částečně známé. Pokud známé nejsou, mohou se připravit o sobě známými způsoby. Redukce se provádí v rozpouštědlech a při teplotách shora uvedených .

Dále je možno sloučeninu obecného vzorce I, kde znamená R¹hydroxylovou skupinu, převádět alkylací na etherovou sloučeninu obecného vzorce I, kde R¹ znamená alkoxyskupinu.

Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzláště kyseliny, které poskytují fysiologicky nezávadné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Solí s fysiologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátů, se může používat k izolaci a/ nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.

9999

9 9 9 • · 9

9

• 9 9 9

9 99

9 9 9 9

9 9 9

999 999

Na základě struktury své molekuly mohou být sloučeniny obecného vzorce I chirální a mohou být tudíž ve dvou enantiomerních formách. Mohou tedy být v racemické nebo v opticky aktivní formě.

Jelikož se může farmaceutická účinnost racemátů nebo stereoisomerů sloučenin podle vynálezu lišit, může být žádoucí používat enantiomerů. V těchto případech může být konečný produkt, avšak také již meziprodukty v enentiomerních sloučeninách, a může se oddělovat pracovníkům v oboru známými chemickými nebo fyzikálními způsoby, nebo se již jako oddělené mohou používat pro syntézu.

V případě racemických aminů se vytvářejí ze směsi reakcí s opticky aktivním dělicím prostředkem diastereomery. Jakožto příklady takových dělicích činidel se uvádějí opticky aktivní kyseliny, jako jsou R a S formy kyseliny vinné, diacetylvinné, dibenzoylvinné, kyseliny mandlové, jablečné nebo mléčné, vhodně N-chráněné aminokyseliny (například N-benzooylprolin nebo N-benzensulfonylprolin), nebo různé opticky aktivní kafrsulfonové kyseliny. Výhodné je také chromatografické dělení enantiomerů za použití opticky aktivního dělicího prostředku (například dinitrobenzoylfenylglycinu, triacetátu celulózy nebo jiných derivátů uhlovodíků nebo chirálních, na silikagel fixovaných derivatizovaných methakrylátových polymerů. Jako eluční činidlo jsou vhodná vodné nebo alkoholické směsi rozpouštědel, například směs hexan/isopropanol/acetonitril například v objemovém poměru 82 : 15 : 3.

Soli s fyziologicky nevhodnými kyselinami, například pikráty, se mohou používat k izolování a/nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fysiologicky nezávadné soli se mohou používat pro výrobu farmaceutických prostředků, zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se mohou • · ···· ·· ·· ·· ·· ·· · ···· ···· • · · · · · · · · ·

převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými látkami.

Vynález se proto také týká prostředků, zvláště farmaceutických prostředků, obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, a/nebo její fysiologicky vhodnou sůl.

Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, alkylenglykoly, polyethylenglykoly, glycerintriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktosa nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vaselina. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky dražé, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikovatelných prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.

Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách podobných jako jiných známých obchodně dostupných prostředků pro uvedené indikace (například Imipramin, • · · · · · • · · · • · dávkování mezi 0,1 mg až dávkovači jednotku. Denní

Fluoxetin, Clomipramin), s výhodou v

500 mg, obzvláště 5 až 300 mg na dávkování je s výhodou přibližně 0,01 až 250 mg/kg, obzvláště

0,02 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti.

Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších okolnostech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je orální podávání.

Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz zpracování obvyklým způsobem v následujících příkladech praktického provedení znamená:

Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, odpaření a čištění chromatografii na silikagelu, přičemž následuje oddělení následně popsaných izomerů, a/nebo krystalizaci. Hodnoty Rf jsou na silikagelu: elučním činidlem je systém ethylacetát/methanol 9:1.

Hmotová spektrometrie (MS): El (elektronový ráz-ionizace)M⁺

FAB (bombardování rychlým atomem) (M+H) ⁺

Příklady provedeni vynálezu

Přáklad 1

Pod zpětným chladičem se zahřívá 16 hodin roztok 5-(met• · · · · ·

-hylsulfonyloxymethyl)-3-p-methoxyfenyloxazolidin-2-onu [při pravitelného reakcí 2,3-epoxypropanolu s N-benzyl-p-methoxya nilinem za získání l-(N-benzyl-p-methoxyanilinopropan-2,3-diolu, jeho hydrogenolýzou za získání 1-p-methoxyanilinopropan-2,3-diolu, jeho reakcí s diethylkarbonátem za získání 5-hyd-roxymethyl-3-p-methoxyfenyloxazolidin-2-onu a jeho reakcí s CH3SO2CI] v acetonitrilu vždy s ekvimolárním množstvím 4—(3— -indolyl)piperidinu (A), jodidu draselného a uhličitanu draselného, a pak se obvyklým způsobem zpracuje. Získá se 3—(4— -methoxyfenyl)-5-[4-(3-indolyl)-1-piperidinylmethyl]oxazoli-din-2-on o teplotě tání 151 až 153 °C.

Obdobnmě se získá reakcí A s (5S )-5-(methansulfonyloxymethyl)-3-p-methoxyfenyloxazolidin-2-onem (5S)-(-)-3-(4-methoxyfenyl)-5-[4-(3-indolyl)-1-piperidinylmet-hyl]oxazolidin-2-on hydrochlorid o teplotě tání 234 až 236 C, od²⁰ -56° (c=l, methanol), s (5S)-5-(methansulfonyloxymethyl)-3-p-chlorfenyloxazolidin-2-onem (5S)-(- )-3-(4-chlorfenyl)-5-[4-(3-indoly1)-1-piperidinylmet-hyl]oxazolidin-2-on o teplotě tání 188 až 189 °C, od²⁰ -28’ (c=l, DMSO); hydrochlorid o teplotě tání 260 až 263 ’C, s 5-(methansulfonyloxymethyl)-3-p-kyanfenyloxazolidin-2-onem 3-(4-kyanfenyl)-5-[4-(3-indolyl)-1-piperidinylmethyl]oxazoli-din-2-on, s 5-(methansulfonyloxymethyl)—3—fenyloxazolidin-2-onem

3-(fenyl)-5-[4-(3-indolyl)-1-piperidinylmethyl]oxazolidin-2-on s 5-(methansulfonyloxymethyl)-3-fluorfenyloxazolidin-2-onem 3_(4_fluorfenyl)—5—[4—(3-indolyl)-1-piperidinylmethyl]oxazoli-din-2-on.

• · · · · · • ·

Obdobně se získá reakcí 3-(5H-1,3-dioxolo-[4,5-f]-indol-7-yl)piperidinu (B) s (5S)-5-(methansulfonyloxymethyl)-3-p-methoxyfenyloxazolidin-2-onem (5S) — ( —)—3—(4-methoxyfenyl)—5—[4—(5H-1,3-dioxolo-[4,5-f]-indol -7-yl-l-piperidinylmethyl)oxazolidin-2-on hydrochlorid o teplotě tání 232 až 234 °C, od²⁰ -50,5° (c=l, methanol), s (5S)-5-(methansulfonyloxymethyl)-3-p-chlorfenyloxazolidin-2-onem (5 S) — (-)-3-(4-chlorfenyl) -5-[4-(5H-1,3-dioxolo-[4,5-f]-indol-7-yl)-1-piperidinyImethyl]oxazolidin-2-on.

Obdobně se získá reakcí 4-(5-fluor-3-indolyl)piperidinu (C) s (5S)-5-(methansulfonyloxymethy1)-3-p-methoxyfenyloxazolidin-2-onem (5S) — ( — ) — 3—(4-methoxyfenyl)-5-[4-(5-fluor-3-indolyl-l-piperi-dinylmethyl]oxazolidin-2-onhydrochlorid o teplotě tání 233 až 234 ’C, od²⁰ -58,5° (c=l, DMSO), s 5-(methansulfonyloxymethyl)-3-p-kyanfenyloxazolidin-2-onem 3-(4-kyanfenyl)-5-[4-(5-fluor-3-indoly1)-1-piperidinyImethyl]-oxazolidin-2-onhydrochlorid o teplotě tání 290 až 292 ’C, s (5S)-5-(methansulfonyloxymethyl)-3-p-kyanfenyloxazolidin-2-onem (5S> — ( — ) — 3—(4-kyanfenyl)-5-[4-(5-fluor-3-indolyl)-l-piperidinyl -methyl]oxazolidin-2-onhydrochlorid o teplotě tání 203 až 204 °C, ciď ²⁰ -36,5° (c=l, DMSO), s (5R)-5-(methansulfonyloxymethyl)-3-p-kyanfenyloxazolidin-2-onem (5R) — (+ )-3-(4-kyanfenyl)-5-[4—(5-fluor-3-indoly1)-l-piperidi• · · · · · • · ·

-nylmethyl]oxazolidin-2-onhydrochlorid o teplotě tání 286 až 287 ’C, qd²⁰ +41,5° (c=l, DMSO).

Obdobně se získá reakcí 4-(5-kyan-3-indolyl)piperidinu (D) s 5-(methansulfonyloxymethyl)-3-p-kyanfenyloxazolidin-2-onem 3-(4-kyanfenyl) — 5—[4-(5-kyan-3-indolyl)-1-piperidiny1-methyl]oxazolidin-2-onhydrochlorid o teplotě tání 290 °C, s (5S)-5-(methansulfonyloxymethyl)-3-p-fluorfenyloxazolidin-2-onem (5S)—(—)-3—(4-fluorfenyl)-5-[4-(5-kyan-3-indolyl) -1-piperidi-nylmethyl]oxazolidin-2-onhydrochlorid o teplotě tání 252 až 253 °C, s (5S)-5-(methansulfonyloxymethyl)-3-p-kyanfenyloxazolidin-2-onem (5S)-(-)-3-(4-kyanfenyl) — 5—[4—(5-kyan-3-indolyl)-1-piperidi-nylmethyl]oxazolidin-2-onhydrochlorid o teplotě tání 270 až

271 °C, <3d ^{2 0} -38,7° (c=l, DMSO), s (5R)-5-(methansulfonyloxymethyl) - 3-p-kyanfenyloxazolidin-2-onem (5R)—(+)-3—(4-kyanfenyl)-5-[4-(5-kyan-3~indolyl)-l-piperidi-nylmethyl]oxazolidin-2-onhydrochlorid o teplotě tání 270 až

272 °C, an²⁰ +37,7° (c=l, DMSO), s 5-(methansulfonyloxymethyl)-3-p-fluorfenyloxazolidin-2-onem 3-(4-fluorfenyl)-5-[4-(5-kyan-3-indoly!)-1-piperidinylmethyl]-oxazolidin-2-onhydrochlorid o teplotě tání 264 až 268 °C, s 5-(methansulfonyloxymethy1)-3-fenyloxazolidin-2-onem

3-fenyl) — 5—[4—(5-kyan-3-indolyl)-1-piperidinylmethylJoxazoli-din-2-onhydrochloridhydrát o teplotě tání 183 až 185 °C, • 0 · 0 • · 0 0 0 0 0 · • · 0 0 0 0 0 • ·

0 0 0000 00 s (5R)-5-(methansulfonyloxymethyl)-3-p-fluorfenyloxazolidin-2-onem (5R)-(+)-3-(4-fluorfenyl)-5-[4-(5-kyan-3-indoly1)-l-piperidi-nylmethyl]oxazolidin-2-onhydrochlorid o teplotě tání 184 až 188 ’C, αυ²⁰ +27,2° (c=l, DMSO).

Obdobně se získá reakcí 4-(6-fluor-3-indolyl)-piperidinu (E) s (5S)-5-(methansulfonyloxymethyl)-3-p-kyanfenyloxazolidin-2-onem (5S)-( —) — 3—(4-kyanfenyl)-5-[4-(6-fluor-3-indoly1)-1-piperidi-nylmethylJoxazolidin-2-onhydrochlorid o teplotě tání 287 až 288 °C, od²⁰ -38,4° (c=l, DMSO).

s 5-(methansulfonyloxymethyl)-3-p-fluorfenyloxazolidin-2-oněm 3-(4-fluorfenyl)-5-[4-(6-fluor-3-indoly1)-1-piperidinylmet-hyl]oxazolidin-2-onhydrochlorid o teplotě tání 257 až 259 ’C, s (5R)-5-(methansulfonyloxymethyl)-3-p-kyanfenyloxazolidin-2-onem (5R)-( + )-3-(4-kyanfenyl) — 5—[4—(6-fluor-3-indoly1)-1-piperidi-nylmethyl]oxazolidin-2-onhydrochlorid o teplotě tání 288 až 290 °C, ctD^{2 0} +38,8° (c=l, DMSO), s 5-(methansulfonyloxymethyl)-3-fenyloxazolidin-2-oněm

3-(fenyl)-5-[4-(6-fluor-3-indoly1)-1-piperidinylmethyl]oxazo-lidin-2-onhydrochlorid o teplotě tání 234 až 236 ’C.

Příklad 2

Nechá se reagovat roztok l-[4-(3-indolyl)piperidin-l-yl]~ -3-(4-methoxyanilino)propan-2-olu v dichlormethanu s ekvimolárnim množstvím ditrichlormethylkarbonátu a míchá se pět hodin. Po obvyklém zpracování se získá 3-(4-methoxyfenyl)-5-[4(3-indolyl)-l-piperidinylmethyl]oxazolidin-2-on, o teplotě tání 151 až 153 °C.

9· 0000

0» 00 00 • 0 0 · 0 0 0 0000 0 0 0000 0000 0 000 00 00 000000 0000000 0 0 0000 00 00 0· 0« 00

Příklad 3

Roztokem 5—[4—( 3-indolyl )-3,6-dihydro-2H-pyridin-l-methyl]-3-(4-methoxyfenyl)oxazolidin-2-onu [získatelného dehydratací 3-(4-methoxyfenyl)-5-[4-(3-indolyl)-4-hydroxy-l-piperidi-nylmethyl]oxazolidin-2-onu, který byl připraven reakcí 3—(4— -methoxyfenyl)- 5-[4-oxo- 1-piperidinylmethyl]oxazolidin-2-onu s indolem] v methanolu se nechá v přítomnosti palladia (10% na aktivním uhlí) probublávat jednu hodinu vodík. Po oddělení katalyzátoru a po obvyklém zpracování se získá 3-(4-methoxyfe-nyl)-5-[4-(3-indolyl)-l-piperidinyImethyl]oxazolidin-2-on o teplotě tání 151 až 153 °C.

Následující příklady objasňují složení farmaceutických prostředků.

Příklad A: injekční ampulky

Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu se ve 31 dvakrát destilované vody nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se zfiltruje a plní se do injekčních ampulek, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.

Příklad B; čípky

Roztaví se směs účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecitinu a 1400 g kakaového másla, vlije se do forem a nechá vychladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.

Příklad C: Roztok

Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I a

9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenf osf átu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením.

·· ···♦ ·· ·· ·· • · ♦ · · · · • · · · ·· ·

Příklad D: Mas!

Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I s 99,5 g vazelíny za aseptických podmínek.

Příklad E: Tablety

Směs 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktózy,

1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 stearátu hořečnatého se obvyklým způsobem slisuje na tablety tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.

Přiklad F: Dražé

Podobně jako podle příkladu E se vylisují tablety, na které se o sobě známým způsobem nanese povlak ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragakantu a barviva.

Příklad G: Kapsle kg účinné látky obecného vzorce I se plní obvyklým způsobem do tvrdých želatinových kapslí tak, že každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky.

Příklad H: Ampule

Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje, plní se do ampulí, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.

Technická využitelnost

Oxazolidinony jako 5-HT2A antagonisty vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků s účinky na centrální nervový systém, zejména s antagonistickými účinky proti dopaminu a brzdicí účinek na 5-HT-reabsorpci.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučeniny obecného vzorce I kde znamená

R¹ atom vodíku, kyanoskupinu, atom halogenu nebo skupinu

OA,

R², R³ nezávisle na sobě atom vodíku, kyanoskupinu, atom halogenu nebo skupinu OA, nebo

R² a R³ společně také methylendioxyskupinu,

A atom vodíku, skupinu trifluormethylovou nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a

Hal atom fluoru, chloru, bromu, jodu a jejich soli.
2. Enantiomery sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1.
3. Sloučeniny podle nároku 1 nebo 2, kterými jsou

a) (5S) — (-)-3-(4-chlorfenyl) — 5—[4—(3-indolyl)-l-piperidinyl-methyl]oxazolidin-2-on,

b) 3-(4-kyanfenyl) — 5—[4—(5-kyan-3-indoly1)-l-piperidinyImethy1] -oxazolidin-2-on,

c) (5S)—(—)—3—(4-kyanfenyl)-5-[4-(6-fluor-3-indolyl)-l-piperi-dinylmethyl]oxazolidin-2-on,

d) (5R)-(+)-3-(4-kyanfenyl)-5-[4-(5-fluor-3-indoly1)-l-piperi♦♦ ·♦ » ·« * » 4 ♦ · n ···· «

» « ·· • to ·· • · · !

• · · · •toto ··· • · ♦ to ··

-dinylmethy1]oxazolidin-2-on,

e) (5R)-( + )-3-(4-kyanfenyl)-5-[4-(6-fluor-3-indolyl)-l~piperi-dinylmethyl]oxazolidin-2-on, f ) 3-fenyl)-5-[4-(5-kyan-3-indolyl)-l-piperidinylmethyl]-oxazolidin-2-on,

g) 3-(fenyl)-5-[4-(6-fluor-3-indoly1)-l-piperidinylmethyl]~ podle nároku 1, obecného se t í m , že se nechá-oxazolidin-2-on a jejich soli.
4. Způsob přípravy sloučenin vzorce I, vyznačuj ící vá reagovat

a) sloučenina obecného vzorce II

O (II) kde R¹ má shora uvedený význam a L znamená atom chloru, bromu, jodu nebo volnou nebo funkčně obměněnou reaktivní hydroxylovou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce III kde R² a R³ mají shora uvedený význam, nebo se nechává reagovat

b) sloučenina obecného vzorce IV

R²

NH

R³ (IV) • · ft ftft •ft ·«·· ·« ftft • ftft ft • ftft · • •ftftftftft ft · • ftftft ·· ·· ·· ·· ··

kde R¹, R² a R³ mají shora uvedený význam, se sloučeninou o becného vzorce V 0 (V) l/^L* kde L a L' znamenají vždy na sobě nezávisle atom chloru, bro-

mu, jodu nebo volnou nebo funkčně obměněnou reaktivní hydroxylovou skupinu, nebo se

c) sloučenina obecného vzorce VI kde R¹, R² a R³ mají shora uvedený význam, hydrogenuje, nebo se zásaditá sloučenina obecného vzorce I převádí zpracováním kyselinami na některou ze svých solí.
5. Způsob přípravy farmaceutických prostředků, vyznačující se t í m, že se sloučenina obecného vzorce I a/nebo její fyziologicky vhodná sůl nebo jeden z jejich enantiomerů spolu s alespoň jedním pevným, tekutým a/nebo polotekutým nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě v kombinaci s jednou nebo s několika dalšími účinnými látkami uvedou do vhodné dávkovači formy.
6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím , že obsahuje alespoň jednu sloučeninu podle nároku 1 nebo 2 a/nebo jednu její fyziologicky vhodnou sůl.
7. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 a jejich fyziologicky vhodné soli k léčení následků mrtvice a mozkových ischemií, k ošetřování nutkavého chování (OCD), stavu strachu,

99 ·♦ 99 • · 9 9 · · 9 9 9 • «999 9999

99« 99 9 9 999 ««9

999999 9 9

99 99 99 «9 9· ·««· záchvatů paniky, depresí, psychos, schizofrenie a Parkinsonovy nemoci.
8. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 a jejich fyziologicky vhodné soli jako antagonisty 5-HT2A s brzdicím účinkem pro 5-HT-reabsorpci.
9. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo jejich fyziologicky Vhodných solí k výrobě léčiva.
10. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 a/ nebo jejich fyziologicky vhodných solí k léčení následků mrtvice a mozkovách ischemií k ošetřování nutkavého chování (OCD), stavu strachu, záchvatů paniky, depresí, psychos, schizofrenie a Parkinsonovy nemoci.