CZ299199A3 - Oxazolidinony jako 5-HT2A antagonisty - Google Patents
Oxazolidinony jako 5-HT2A antagonisty Download PDFInfo
- Publication number
- CZ299199A3 CZ299199A3 CZ992991A CZ299199A CZ299199A3 CZ 299199 A3 CZ299199 A3 CZ 299199A3 CZ 992991 A CZ992991 A CZ 992991A CZ 299199 A CZ299199 A CZ 299199A CZ 299199 A3 CZ299199 A3 CZ 299199A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- indolyl
- oxazolidin
- piperidinylmethyl
- Prior art date
Links
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title claims abstract description 6
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical class O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 61
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- -1 methylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 47
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 10
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 3
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000867 compulsive behavior Toxicity 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 3
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 claims 2
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims 2
- VPUKSPOVPIKQCI-IBGZPJMESA-N (5s)-3-(4-chlorophenyl)-5-[[4-(1h-indol-3-yl)piperidin-1-yl]methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(=O)O[C@@H](CN2CCC(CC2)C=2C3=CC=CC=C3NC=2)C1 VPUKSPOVPIKQCI-IBGZPJMESA-N 0.000 claims 1
- GRCKJAINSBWVJT-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[[3-(4-cyanophenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]piperidin-4-yl]-1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound O=C1OC(CN2CCC(CC2)C=2C3=CC(=CC=C3NC=2)C#N)CN1C1=CC=C(C#N)C=C1 GRCKJAINSBWVJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QMDBXUJZRVJXNS-HXUWFJFHSA-N 4-[(5r)-5-[[4-(6-fluoro-1h-indol-3-yl)piperidin-1-yl]methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]benzonitrile Chemical compound C([C@H](OC1=O)CN2CCC(CC2)C=2C3=CC=C(C=C3NC=2)F)N1C1=CC=C(C#N)C=C1 QMDBXUJZRVJXNS-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims 1
- QMDBXUJZRVJXNS-FQEVSTJZSA-N 4-[(5s)-5-[[4-(6-fluoro-1h-indol-3-yl)piperidin-1-yl]methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]benzonitrile Chemical compound C([C@@H](OC1=O)CN2CCC(CC2)C=2C3=CC=C(C=C3NC=2)F)N1C1=CC=C(C#N)C=C1 QMDBXUJZRVJXNS-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 102100036321 5-hydroxytryptamine receptor 2A Human genes 0.000 abstract description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 abstract description 3
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 101710138091 5-hydroxytryptamine receptor 2A Proteins 0.000 abstract description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 abstract 1
- 229940053194 antiepileptics oxazolidine derivative Drugs 0.000 abstract 1
- 150000002917 oxazolidines Chemical class 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- UQSOHAMZCUBZQH-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazolidin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1NCCO1 UQSOHAMZCUBZQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKWBBLSDAUCSKH-NSHDSACASA-N [(5s)-3-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl methanesulfonate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(=O)O[C@H](COS(C)(=O)=O)C1 DKWBBLSDAUCSKH-NSHDSACASA-N 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- FIZKQWKXVVHVGR-UHFFFAOYSA-N (2-oxo-3-phenyl-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl methanesulfonate Chemical compound O=C1OC(COS(=O)(=O)C)CN1C1=CC=CC=C1 FIZKQWKXVVHVGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAIRZPVWWIMPFT-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-4-yl-1h-indole Chemical class C1CNCCC1C1=CNC2=CC=CC=C12 KAIRZPVWWIMPFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 4-piperidinone Chemical compound O=C1CCNCC1 VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTUWLSRJPXHBCH-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-(1h-indol-3-yl)piperidin-1-yl]methyl]-3-(4-methoxyphenyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(=O)OC(CN2CCC(CC2)C=2C3=CC=CC=C3NC=2)C1 DTUWLSRJPXHBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- UPULOMQHYQDNNT-UHFFFAOYSA-N 5h-1,3-oxazol-2-one Chemical compound O=C1OCC=N1 UPULOMQHYQDNNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 2
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 2
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 2
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 2
- 101150104779 HTR2A gene Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000020358 Learning disease Diseases 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 description 2
- 230000002295 serotoninergic effect Effects 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- JUSWZYFYLXTMLJ-JTQLQIEISA-N (2s)-1-(benzenesulfonyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JUSWZYFYLXTMLJ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- RQYKQWFHJOBBAO-JTQLQIEISA-N (2s)-1-benzoylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 RQYKQWFHJOBBAO-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZXRJSFCOXTJSU-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(1h-indol-3-yl)piperidin-1-yl]-3-(4-methoxyanilino)propan-2-ol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NCC(O)CN1CCC(C=2C3=CC=CC=C3NC=2)CC1 FZXRJSFCOXTJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006219 1-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UZYQSNQJLWTICD-UHFFFAOYSA-N 2-(n-benzoylanilino)-2,2-dinitroacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(C(=O)O)([N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 UZYQSNQJLWTICD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- AZKRMADMLBGMOJ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyanilino)propane-1,2-diol Chemical compound COC1=CC=C(NCC(O)CO)C=C1 AZKRMADMLBGMOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQWRDFRYTKTZCB-UHFFFAOYSA-N 3-(n-benzyl-4-methoxyanilino)propane-1,2-diol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N(CC(O)CO)CC1=CC=CC=C1 FQWRDFRYTKTZCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- FKYYQTPGCWRMGM-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-4-yl-1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound C12=CC(C#N)=CC=C2NC=C1C1CCNCC1 FKYYQTPGCWRMGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPBGOVOZPRMHNE-UHFFFAOYSA-N 5-(hydroxymethyl)-3-(4-methoxyphenyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(=O)OC(CO)C1 WPBGOVOZPRMHNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000049773 5-HT2A Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 1
- WTJHEOHQRCXUME-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-(1h-indol-3-yl)piperidin-1-yl]methyl]-3-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O=C1OC(CN2CCC(CC2)C=2C3=CC=CC=C3NC=2)CN1C1=CC=CC=C1 WTJHEOHQRCXUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUVSNYODEGZZPV-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-hydroxy-4-(1h-indol-3-yl)piperidin-1-yl]methyl]-3-(4-methoxyphenyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(=O)OC(CN2CCC(O)(CC2)C=2C3=CC=CC=C3NC=2)C1 RUVSNYODEGZZPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQFAITGIMWXQQK-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-piperidin-4-yl-1h-indole Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2NC=C1C1CCNCC1 VQFAITGIMWXQQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- VNEIHOLJEZRVCL-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-piperidin-4-yl-1h-indole Chemical compound C=1NC2=CC(F)=CC=C2C=1C1CCNCC1 VNEIHOLJEZRVCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCJCWIGZQJFHPS-UHFFFAOYSA-N 7-piperidin-3-yl-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]indole Chemical compound C1=2C=C3OCOC3=CC=2NC=C1C1CCCNC1 GCJCWIGZQJFHPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 8-OH-DPAT Chemical compound C1=CC(O)=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1 ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 229920002284 Cellulose triacetate Polymers 0.000 description 1
- GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N Clomipramine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150049660 DRD2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N Glycidol Chemical compound OCC1CO1 CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000017911 HTR1A Human genes 0.000 description 1
- 101150015707 HTR1A gene Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNLVGZFZQQXQNW-ADJNRHBOSA-N [(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-diacetyloxy-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-(acetyloxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5,6-triacetyloxy-2-(acetyloxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O([C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(C)=O)O1)OC(C)=O)COC(=O)C)[C@@H]1[C@@H](COC(C)=O)O[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O NNLVGZFZQQXQNW-ADJNRHBOSA-N 0.000 description 1
- MIFKRQPGGUFOEY-NSHDSACASA-N [(5s)-3-(4-cyanophenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl methanesulfonate Chemical compound O=C1O[C@H](COS(=O)(=O)C)CN1C1=CC=C(C#N)C=C1 MIFKRQPGGUFOEY-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- MIFKRQPGGUFOEY-UHFFFAOYSA-N [3-(4-cyanophenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl methanesulfonate Chemical compound O=C1OC(COS(=O)(=O)C)CN1C1=CC=C(C#N)C=C1 MIFKRQPGGUFOEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFETZFKXUAYQDX-UHFFFAOYSA-N [3-(4-fluorophenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl methanesulfonate Chemical compound O=C1OC(COS(=O)(=O)C)CN1C1=CC=C(F)C=C1 CFETZFKXUAYQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004606 clomipramine Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 210000001653 corpus striatum Anatomy 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHUWZNTUIIFHAS-CLFAGFIQSA-N dioleoyl phosphatidic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC MHUWZNTUIIFHAS-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIJJGMDKVVOEFT-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-4-methoxyaniline Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NCC1=CC=CC=C1 LIJJGMDKVVOEFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- WWPITPSIWMXDPE-UHFFFAOYSA-N para-chloroamphetamine Chemical compound CC(N)CC1=CC=C(Cl)C=C1 WWPITPSIWMXDPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011265 semifinished product Substances 0.000 description 1
- 239000003727 serotonin 1A antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000036299 sexual function Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000015883 synaptic transmission, dopaminergic Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 125000004784 trichloromethoxy group Chemical group ClC(O*)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Oxazolidinony jako 5-HT2A antagonisty
Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I
kde znamená
R1 atom vodíku, kyanoskupinu, atom halogenu nebo skupinu
OA,
R2 , R3 nezávisle na sobě atom vodíku, kyanoskupinu, atom halogenu nebo skupinu OA, nebo
R2 a R3 společně také methylendioxyskupinu,
A atom vodíku, skupinu trifluormethylovou nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a
Hal atom fluoru, chloru, bromu, jodu a jejich soli.
5-((2-0xo-benzimidazolin-l-yl)-piperidino-methyl]oxazolidin-2-ony s účinky na centrální nervový systém jsou známy například z evropského patentového spisu číslo EP 0 443197.
Indolalkylovanými zbytky N-alkylované indolpiperidiny jsou popsány například v evropském patentovém spise číslo EP 0 683166.
9 9 · · · ·· ·· 9 * · 9 9 ···· ·9··
Deriváty 3-feny1-5-[(4-R-X-piperidino)-alkyljoxazolidin-2-onu, kde znamená R fenylovou skupinu a X atom kyslíku, atom síry, skupinu -S0- nebo -SO2- s účinky na centrální nervový systém jsou známy například z evropského patentového spisu číslo EP 0 635505. Deriváty indolpiperidinu s tricyklickým zbytkem s účinky na centrální nervový systém jsou popsány v evropském patentovém spise číslo EP 0 722942. Deriváty 4-aryl-1-((indan-, dihydrobenzofuran- nebo dihydrobenzothiofen-methyl)piperidinu s vlivem na serotoninergovou a dopaninergovou transmisi jakož také s brzdicím účinkem na 5-HT-reabsorpci jsou například popsány ve světovím patentovém spise číslo WO 95/33721.
úkolem vynálezu je nalézt nové sloučeniny s cennými vlastnostmi, obzvláště použitelné k výrobě léčiv.
Zjistilo se, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají při dobré snášenlivosti obzvlášť cenné farmakologické vlastnosti, jelikož vykazují působení na centrální nervový systém, zejména antagonistické účinky proti dopaminu a brzdicí účinek na 5-HT-reabsorpci, tím, že ovlivňují jak serotoninergovou, tak dopaminergovou transmisi. Obzvláště vykazují afinity k 5-HTia a/nebo 5-HT2a-receptorům.
Sloučeniny obecného vzorce I brzdí vazbu tritiovaných receptorových ligandů serotoninu a hippokampálních receptorů (Cossey a kol., European J. Pharmacol. 140, str. 143 až 155, 1987) a brzdí synaptosomální opětné absorpci serotoninu (Sherman a kol., Life Sci. 23 str. 1863 až 1870, 1978). Obzvláště vážou receptory 5-HT2A a D2. Kromě toho dochází ke změnám akumulace DOPA v corpus striatum a akumulace 5-HTP v N. raphe (Seyfried a kol., European J. Pharmacol. 160, str. 31 až 41, 1989). Antagonistické působení 5-HTia in vitro je prokázáno například brzděním 8-OH-DPAT způsobované zvyšování elektricky indukovaných kontrakcí ilea morčat (Fozard a Kilbinger, Br. J.
ΒΒ Β ΒΒ Β • ·
Β Β Β Β
Β Β Β Β
3* • Β • ΒΒΒ
Β Β Β • ΒΒΒ
ΒΒ ΒΒ
Pharmacol. 86, str.601P, 1985). Ex-vivo slouží k důkazu 5-HTia antagonistického působení akumulace 5-HTP zmirňované 8-OH DPAT (Seyfried a kol., European J. Pharmacol 160, str. 31 až 41, 1989).
K důkazu ex vivo brzdění opětné reabsorpce serotoninu je použito synaptosomálního brzdění absorpcepce (Wong a kol., Neuropsychopharmacol 8, str. 23 až 33, 1993) a antagonismu p-chloramphetaminu (Fuller a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther. 212, str. 115 až 119, 1980). Jinak mohou být provedeny farmakologické testy obdobné způsobům popsaným ve světovém patentovém spise číslo WO 95/33721.
Sloučeniny obecného vzorce I se hodí proto jak ve veteriární, tak v humánní medicíně k ošetřování poruch funkce centrálního nervového systému. Může jich být použito k profylaxi a potírání následků mozkových infaktových příhod (apoplexia cerebri), jako jsou mrtvice a mozková ischemie, i k léčení extrapyramidálních-motorických vedlejších účinků neuroleptik, jako je Parkinsonova nemoc. Obzvláště se však hodí jako účinná léčiva pro anxiolytika, antidepresiva, antipsychotika a/nebo k léčení nutkavého chování (obsessive-compulsive disorder, OCD), stavu strachu, paniky, depresivních stavů, psychos, schizofrenie, bláznivých nutkavých představ, Alzheimerovy nemoci, migrény, anorexie, poruch spánku, pomalostních dyskinéz, poruch učení, poruch paměti souvisejících se stárnutím, poruch přijímání potravy jako je bulimie, zneužívání drog a/nebo poruch sexuálních funkcí.
Sloučenin obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadných adičních solí s kyselinami může být proto používáno jako účinných látek léčiv pro anxiolytika, antidepresiva, antipsychotika, neuroleptika a/nebo antihypertonika i k pozitivnímu ovlivňování nutkavého chování, poruch přijímání potravy jako je bulimie, pomalostní dyskinésy, poruch učení a poruch •4 4444
44
4 4 4
4 44
4
4
4
Λ _· · ·»· 4 44 paměti souvisejících se stárnutím.
Dále jich může být používáno jako polotovarů k výrobě dalších účinných látek léčiv.
Podstatou vynálezu jsou proto sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky vhodné soli.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu v tom, že se nechává reagovat
a) sloučenina obecného vzorce II
kde R1 má shora uvedený význam a L znamená atom chloru, bromu, jodu nebo volnou nebo funkčně obměněnou reaktivní hydroxylovou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce III
kde R2 a R3 mají shora uvedený význam, nebo se nechává reagovat
b) sloučenina obecného vzorce IV ,1
(IV)
NH
000000 00 ·· 00 00 • · · 9 9 9 9 0 0 0 0 • 0 0 0 00 0 0 0 0 0 000 00 00 000000 ·0···00 0 0 _ 0^00_ 00 00 00 00 00 kde R1, R2 a R3 mají shora uvedený význam, se sloučeninou o becného vzorce V
kde L a L' znamenají vždy na sobě nezávisle atom chloru, bromu, jodu nebo volnou nebo funkčně obměněnou reaktivní hydroxylovou skupinu, nebo se
kde R1 , R2 a R3 mají shora uvedený význam, hydrogenuje, nebo se zásaditá sloučenina obecného vzorce I převádí zpracováním kyselinami na některou ze svých solí.
Symboly R1 , R2, R3 a L mají významy udané u obecných vzorců I, II, III, IV a V, pokud není uvedeno jinak.
Vynález se týká také léčiv obecného vzorce I a jejich fyziologicky vhodných solí s antagonistickým účinkem na 5-HTia-reabsorpci , 5-HT2a-reabsorpci a s brzdicím účinkem na 5-HT-reabsorpci.
Vynález se dále týká sloučenin obecného vzorce I i jejich enentiomerů a jejich solí.
Pro všechny symboly, které se vyskytují několikrát, například symbol A, platí, že jejich význam je na sobě nezávislý
Alkylová skupina má 1 až 10 atomy uhlíku, s výhodou s 1,
9 9 99 99
9 9999 9999
9 99 99 9999 •9 9999
2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku. Alkylová skupina znamená proto obzvláště například methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovoú, butylovou, isobutylovou, sek.-butylovou nebo terc.butylovou skupinu, dále také skupinu pentylovou, 1-, 2-, nebo
3-methylbutylovou, 1,1-, 1,2- nebo 2,2-dimethylpropylovou,
1-ethylpropylovou, hexylovou, 1-, 2-, 3- nebo 4-methylpentylovou, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- nebo 3,3-dimethylbutylovou,
1- nebo 2-ethylbutylovou, 1-ethyl-l-methylpropylovou, 1-ethyl2- methylpropylovou, 1,1,2- nebo 1,2,2-trimethylpropylovou, dále také skupinu fluormethylovou, difluormethylovou, trifluormethylovou, 1,1,1-trichloethylovou, nebo pentafluorethylovou skupinu.
A-0 znamená hydroxy nebo alkoxyskupinu, obzvláště mthoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu nebo butyloxyskupinu.
Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
Ve sloučeninách obecného vzorce II znamená L, případně L a L' ve sloučeninách obecného vzorce V, vždy na sobě nezávisle atom chloru, bromu, jodu nebo volnou nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu.
Pokud L znamená reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, je jí s výhodou trichlormethoxyskupina, alkoxyskupina, jako methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina nebo butoxyskupina dále fenoxyskupina, alkylsulfonyloxyskupina s 1 až 6 atomy uhliku (s výhodou methylsulfonyloxyskupina), nebo arylsulfonyloxyskupina s 6 až 10 atomy uhlíku (s výhodou fe·· ··«· ·* ·· ·· ·· • · · · · · t · · · · • · · · ·« · · · · rf · · · · · ·· ···· + · — ·7 -<····· · « ··#· ·· ·· »· «· ·· nylsulfonyloxyskupina nebo p-tolylsulfonyloxyskupina, dále také 2-naftalensulfonyloxyskupina). Ve sloučeninách obecného vzorce V znamená L atom chloru, 1-imidazolylovou skupinu, ethoxyskupinu, trichlormethoxyskupinu, fenoxyskupinu nebo nitrofenoxyskupinu.
Výchozí látky se mohou popřípadě vytvářet in sítu, to znamená že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I. Jinak je možno reakci provádět také po stupních.
Sloučeniny obecného vzorce I lze s výhodou získat tím, že se nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III. Výchozí látky obecného vzorce II a III jsou částečně známé. Pokud známé nejsou, je možno je připravit o sobě známými způsoby.
Primární alkoholy obecného vzorce II lze získat například redukcí odpovídajících karboxylových kyselin nebo jejich esterů. Zpracování thionylchloridem, bromovodíkem, bromidem fosforitým nebo podobnými halogenovými sloučeninami poskytuje odpovídající halogenidy obecného vzorce II.
3-(4-Piperidyl)indoly obecného vzorce III lze získat například reakcí 4-piperidonů s indolem nebo s příslušnými deriváty substituovanými R2 a/nebo R3 s následným zpracováním kyselinou a hydrogenací.
Reakce sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III se provádí zpravidla v inertním rozpouštědle, v přítomnosti prostředku vázajícího kyselinu, s výhodou hydroxidu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu nebo jiné soli slabé kyseliny alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, s výhodou draslíku, sodíku, vápníku nebo cesia. Také přísada organické zásady, jako • 0 0
0 0 • 00 • «
• I 00 • · 0 triethylaminu, dimethylanilinu, pyridinu nebo chinolinu může být vhodná. Reakční doba je podle reakčních podmínek několik minut až 14 dní, reakční teplota je 0 °C až 150 ’C, zpravidla 20 až 130 °C.
Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako hexan, petroether, benzen, toluen nebo xylen; chlorované uhlovodíky jako trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachormethan, chloroform nebo dichlormethan; alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol nebo terč.-butanol; ethery jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; glykolethery jako ethylenglykolmonomethylether nebo ethylenglykolmonoethylether (methylglykol nebo ethylglykol), ethylenglykoldimethylether (diglyme); ketony jako aceton nebo butanon; amidy jako acetamid, dimethylacetamid, dimethylformamid (DMF); nitrily jako acetonitril; sulfoxidy jako dimethylsulfoxid (DMSO); sirouhlík; organické karboxylové kyseliny jako je kyselina mravenčí nebo octová; nitrosloučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzen; estery jako ethylacetát; voda nebo směsi těchto rozpouštědel.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou dále s výhodou získat reakcí sloučenin obecného vzorce IV se sloučeninami obecného vzorce V. Jako sloučeniny obecného vzorce V se hodí zvláště dialkylkarbonáty jako dimethylkarbonát, ditrichlormethylkarbonát nebo diethylkarbonát, ester kyseliny chlormravenčí jako methylester nebo ethylester kyseliny chlormravenčí, N,N'~ -karbonyldiimidazol nebo fosgen.
Výchozí látky obecného vzorce IV a V jsou částečně známé. Pokud známé nejsou, mohou se připravit o sobě známými způsoby. Reakce se provádí v rozpouštědlech a při teplotách shora uvedených .
Sloučeniny obecného vzorce VI se mohou také redukčně pře** ·Φ·Φ *· ** • » · ·«·· · · C » • · · · ·* t · · · Λ« 9 9 · · · · « ·····»
W -····· ♦ · · «··· 4« 99 99 99 99 vádět na sloučeniny obecného vzorce I. Výhodná je katalytická hydrogenace například v přítomnosti pallada na aktivním uhlí a vodíku.
Výchozí látky obecného vzorce VI jsou částečně známé. Pokud známé nejsou, mohou se připravit o sobě známými způsoby. Redukce se provádí v rozpouštědlech a při teplotách shora uvedených .
Dále je možno sloučeninu obecného vzorce I, kde znamená R1 hydroxylovou skupinu, převádět alkylací na etherovou sloučeninu obecného vzorce I, kde R1 znamená alkoxyskupinu.
Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzláště kyseliny, které poskytují fysiologicky nezávadné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Solí s fysiologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátů, se může používat k izolaci a/ nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.
9999
9 9 9 • · 9
9
• 9 9 9
9 99
9 9 9 9
9 9 9
9 9 9
999 999
Na základě struktury své molekuly mohou být sloučeniny obecného vzorce I chirální a mohou být tudíž ve dvou enantiomerních formách. Mohou tedy být v racemické nebo v opticky aktivní formě.
Jelikož se může farmaceutická účinnost racemátů nebo stereoisomerů sloučenin podle vynálezu lišit, může být žádoucí používat enantiomerů. V těchto případech může být konečný produkt, avšak také již meziprodukty v enentiomerních sloučeninách, a může se oddělovat pracovníkům v oboru známými chemickými nebo fyzikálními způsoby, nebo se již jako oddělené mohou používat pro syntézu.
V případě racemických aminů se vytvářejí ze směsi reakcí s opticky aktivním dělicím prostředkem diastereomery. Jakožto příklady takových dělicích činidel se uvádějí opticky aktivní kyseliny, jako jsou R a S formy kyseliny vinné, diacetylvinné, dibenzoylvinné, kyseliny mandlové, jablečné nebo mléčné, vhodně N-chráněné aminokyseliny (například N-benzooylprolin nebo N-benzensulfonylprolin), nebo různé opticky aktivní kafrsulfonové kyseliny. Výhodné je také chromatografické dělení enantiomerů za použití opticky aktivního dělicího prostředku (například dinitrobenzoylfenylglycinu, triacetátu celulózy nebo jiných derivátů uhlovodíků nebo chirálních, na silikagel fixovaných derivatizovaných methakrylátových polymerů. Jako eluční činidlo jsou vhodná vodné nebo alkoholické směsi rozpouštědel, například směs hexan/isopropanol/acetonitril například v objemovém poměru 82 : 15 : 3.
Soli s fyziologicky nevhodnými kyselinami, například pikráty, se mohou používat k izolování a/nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fysiologicky nezávadné soli se mohou používat pro výrobu farmaceutických prostředků, zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se mohou • · ···· ·· ·· ·· ·· ·· · ···· ···· • · · · · · · · · ·
převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými látkami.
Vynález se proto také týká prostředků, zvláště farmaceutických prostředků, obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, a/nebo její fysiologicky vhodnou sůl.
Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, alkylenglykoly, polyethylenglykoly, glycerintriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktosa nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vaselina. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky dražé, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikovatelných prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.
Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách podobných jako jiných známých obchodně dostupných prostředků pro uvedené indikace (například Imipramin, • · · · · · • · · · • · dávkování mezi 0,1 mg až dávkovači jednotku. Denní
Fluoxetin, Clomipramin), s výhodou v
500 mg, obzvláště 5 až 300 mg na dávkování je s výhodou přibližně 0,01 až 250 mg/kg, obzvláště
0,02 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti.
Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších okolnostech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je orální podávání.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz zpracování obvyklým způsobem v následujících příkladech praktického provedení znamená:
Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, odpaření a čištění chromatografii na silikagelu, přičemž následuje oddělení následně popsaných izomerů, a/nebo krystalizaci. Hodnoty Rf jsou na silikagelu: elučním činidlem je systém ethylacetát/methanol 9:1.
Hmotová spektrometrie (MS): El (elektronový ráz-ionizace)M+
FAB (bombardování rychlým atomem) (M+H) +
Příklady provedeni vynálezu
Přáklad 1
Pod zpětným chladičem se zahřívá 16 hodin roztok 5-(met• · · · · ·
-hylsulfonyloxymethyl)-3-p-methoxyfenyloxazolidin-2-onu [při pravitelného reakcí 2,3-epoxypropanolu s N-benzyl-p-methoxya nilinem za získání l-(N-benzyl-p-methoxyanilinopropan-2,3-diolu, jeho hydrogenolýzou za získání 1-p-methoxyanilinopropan-2,3-diolu, jeho reakcí s diethylkarbonátem za získání 5-hyd-roxymethyl-3-p-methoxyfenyloxazolidin-2-onu a jeho reakcí s CH3SO2CI] v acetonitrilu vždy s ekvimolárním množstvím 4—(3— -indolyl)piperidinu (A), jodidu draselného a uhličitanu draselného, a pak se obvyklým způsobem zpracuje. Získá se 3—(4— -methoxyfenyl)-5-[4-(3-indolyl)-1-piperidinylmethyl]oxazoli-din-2-on o teplotě tání 151 až 153 °C.
Obdobnmě se získá reakcí A s (5S )-5-(methansulfonyloxymethyl)-3-p-methoxyfenyloxazolidin-2-onem (5S)-(-)-3-(4-methoxyfenyl)-5-[4-(3-indolyl)-1-piperidinylmet-hyl]oxazolidin-2-on hydrochlorid o teplotě tání 234 až 236 C, od20 -56° (c=l, methanol), s (5S)-5-(methansulfonyloxymethyl)-3-p-chlorfenyloxazolidin-2-onem (5S)-(- )-3-(4-chlorfenyl)-5-[4-(3-indoly1)-1-piperidinylmet-hyl]oxazolidin-2-on o teplotě tání 188 až 189 °C, od20 -28’ (c=l, DMSO); hydrochlorid o teplotě tání 260 až 263 ’C, s 5-(methansulfonyloxymethyl)-3-p-kyanfenyloxazolidin-2-onem 3-(4-kyanfenyl)-5-[4-(3-indolyl)-1-piperidinylmethyl]oxazoli-din-2-on, s 5-(methansulfonyloxymethyl)—3—fenyloxazolidin-2-onem
3-(fenyl)-5-[4-(3-indolyl)-1-piperidinylmethyl]oxazolidin-2-on s 5-(methansulfonyloxymethyl)-3-fluorfenyloxazolidin-2-onem 3_(4_fluorfenyl)—5—[4—(3-indolyl)-1-piperidinylmethyl]oxazoli-din-2-on.
• · · · · · • ·
Obdobně se získá reakcí 3-(5H-1,3-dioxolo-[4,5-f]-indol-7-yl)piperidinu (B) s (5S)-5-(methansulfonyloxymethyl)-3-p-methoxyfenyloxazolidin-2-onem (5S) — ( —)—3—(4-methoxyfenyl)—5—[4—(5H-1,3-dioxolo-[4,5-f]-indol -7-yl-l-piperidinylmethyl)oxazolidin-2-on hydrochlorid o teplotě tání 232 až 234 °C, od20 -50,5° (c=l, methanol), s (5S)-5-(methansulfonyloxymethyl)-3-p-chlorfenyloxazolidin-2-onem (5 S) — (-)-3-(4-chlorfenyl) -5-[4-(5H-1,3-dioxolo-[4,5-f]-indol-7-yl)-1-piperidinyImethyl]oxazolidin-2-on.
Obdobně se získá reakcí 4-(5-fluor-3-indolyl)piperidinu (C) s (5S)-5-(methansulfonyloxymethy1)-3-p-methoxyfenyloxazolidin-2-onem (5S) — ( — ) — 3—(4-methoxyfenyl)-5-[4-(5-fluor-3-indolyl-l-piperi-dinylmethyl]oxazolidin-2-onhydrochlorid o teplotě tání 233 až 234 ’C, od20 -58,5° (c=l, DMSO), s 5-(methansulfonyloxymethyl)-3-p-kyanfenyloxazolidin-2-onem 3-(4-kyanfenyl)-5-[4-(5-fluor-3-indoly1)-1-piperidinyImethyl]-oxazolidin-2-onhydrochlorid o teplotě tání 290 až 292 ’C, s (5S)-5-(methansulfonyloxymethyl)-3-p-kyanfenyloxazolidin-2-onem (5S> — ( — ) — 3—(4-kyanfenyl)-5-[4-(5-fluor-3-indolyl)-l-piperidinyl -methyl]oxazolidin-2-onhydrochlorid o teplotě tání 203 až 204 °C, ciď 20 -36,5° (c=l, DMSO), s (5R)-5-(methansulfonyloxymethyl)-3-p-kyanfenyloxazolidin-2-onem (5R) — (+ )-3-(4-kyanfenyl)-5-[4—(5-fluor-3-indoly1)-l-piperidi• · · · · · • · ·
-nylmethyl]oxazolidin-2-onhydrochlorid o teplotě tání 286 až 287 ’C, qd20 +41,5° (c=l, DMSO).
Obdobně se získá reakcí 4-(5-kyan-3-indolyl)piperidinu (D) s 5-(methansulfonyloxymethyl)-3-p-kyanfenyloxazolidin-2-onem 3-(4-kyanfenyl) — 5—[4-(5-kyan-3-indolyl)-1-piperidiny1-methyl]oxazolidin-2-onhydrochlorid o teplotě tání 290 °C, s (5S)-5-(methansulfonyloxymethyl)-3-p-fluorfenyloxazolidin-2-onem (5S)—(—)-3—(4-fluorfenyl)-5-[4-(5-kyan-3-indolyl) -1-piperidi-nylmethyl]oxazolidin-2-onhydrochlorid o teplotě tání 252 až 253 °C, s (5S)-5-(methansulfonyloxymethyl)-3-p-kyanfenyloxazolidin-2-onem (5S)-(-)-3-(4-kyanfenyl) — 5—[4—(5-kyan-3-indolyl)-1-piperidi-nylmethyl]oxazolidin-2-onhydrochlorid o teplotě tání 270 až
271 °C, <3d 2 0 -38,7° (c=l, DMSO), s (5R)-5-(methansulfonyloxymethyl) - 3-p-kyanfenyloxazolidin-2-onem (5R)—(+)-3—(4-kyanfenyl)-5-[4-(5-kyan-3~indolyl)-l-piperidi-nylmethyl]oxazolidin-2-onhydrochlorid o teplotě tání 270 až
272 °C, an20 +37,7° (c=l, DMSO), s 5-(methansulfonyloxymethyl)-3-p-fluorfenyloxazolidin-2-onem 3-(4-fluorfenyl)-5-[4-(5-kyan-3-indoly!)-1-piperidinylmethyl]-oxazolidin-2-onhydrochlorid o teplotě tání 264 až 268 °C, s 5-(methansulfonyloxymethy1)-3-fenyloxazolidin-2-onem
3-fenyl) — 5—[4—(5-kyan-3-indolyl)-1-piperidinylmethylJoxazoli-din-2-onhydrochloridhydrát o teplotě tání 183 až 185 °C, • 0 · 0 • · 0 0 0 0 0 · • · 0 0 0 0 0 • ·
0 0 0000 00 s (5R)-5-(methansulfonyloxymethyl)-3-p-fluorfenyloxazolidin-2-onem (5R)-(+)-3-(4-fluorfenyl)-5-[4-(5-kyan-3-indoly1)-l-piperidi-nylmethyl]oxazolidin-2-onhydrochlorid o teplotě tání 184 až 188 ’C, αυ20 +27,2° (c=l, DMSO).
Obdobně se získá reakcí 4-(6-fluor-3-indolyl)-piperidinu (E) s (5S)-5-(methansulfonyloxymethyl)-3-p-kyanfenyloxazolidin-2-onem (5S)-( —) — 3—(4-kyanfenyl)-5-[4-(6-fluor-3-indoly1)-1-piperidi-nylmethylJoxazolidin-2-onhydrochlorid o teplotě tání 287 až 288 °C, od20 -38,4° (c=l, DMSO).
s 5-(methansulfonyloxymethyl)-3-p-fluorfenyloxazolidin-2-oněm 3-(4-fluorfenyl)-5-[4-(6-fluor-3-indoly1)-1-piperidinylmet-hyl]oxazolidin-2-onhydrochlorid o teplotě tání 257 až 259 ’C, s (5R)-5-(methansulfonyloxymethyl)-3-p-kyanfenyloxazolidin-2-onem (5R)-( + )-3-(4-kyanfenyl) — 5—[4—(6-fluor-3-indoly1)-1-piperidi-nylmethyl]oxazolidin-2-onhydrochlorid o teplotě tání 288 až 290 °C, ctD2 0 +38,8° (c=l, DMSO), s 5-(methansulfonyloxymethyl)-3-fenyloxazolidin-2-oněm
3-(fenyl)-5-[4-(6-fluor-3-indoly1)-1-piperidinylmethyl]oxazo-lidin-2-onhydrochlorid o teplotě tání 234 až 236 ’C.
Příklad 2
Nechá se reagovat roztok l-[4-(3-indolyl)piperidin-l-yl]~ -3-(4-methoxyanilino)propan-2-olu v dichlormethanu s ekvimolárnim množstvím ditrichlormethylkarbonátu a míchá se pět hodin. Po obvyklém zpracování se získá 3-(4-methoxyfenyl)-5-[4(3-indolyl)-l-piperidinylmethyl]oxazolidin-2-on, o teplotě tání 151 až 153 °C.
9· 0000
0» 00 00 • 0 0 · 0 0 0 0000 0 0 0000 0000 0 000 00 00 000000 0000000 0 0 0000 00 00 0· 0« 00
Příklad 3
Roztokem 5—[4—( 3-indolyl )-3,6-dihydro-2H-pyridin-l-methyl]-3-(4-methoxyfenyl)oxazolidin-2-onu [získatelného dehydratací 3-(4-methoxyfenyl)-5-[4-(3-indolyl)-4-hydroxy-l-piperidi-nylmethyl]oxazolidin-2-onu, který byl připraven reakcí 3—(4— -methoxyfenyl)- 5-[4-oxo- 1-piperidinylmethyl]oxazolidin-2-onu s indolem] v methanolu se nechá v přítomnosti palladia (10% na aktivním uhlí) probublávat jednu hodinu vodík. Po oddělení katalyzátoru a po obvyklém zpracování se získá 3-(4-methoxyfe-nyl)-5-[4-(3-indolyl)-l-piperidinyImethyl]oxazolidin-2-on o teplotě tání 151 až 153 °C.
Následující příklady objasňují složení farmaceutických prostředků.
Příklad A: injekční ampulky
Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu se ve 31 dvakrát destilované vody nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se zfiltruje a plní se do injekčních ampulek, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B; čípky
Roztaví se směs účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecitinu a 1400 g kakaového másla, vlije se do forem a nechá vychladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad C: Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I a
9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenf osf átu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením.
·· ···♦ ·· ·· ·· • · ♦ · · · · • · · · ·· ·
Příklad D: Mas!
Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I s 99,5 g vazelíny za aseptických podmínek.
Příklad E: Tablety
Směs 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktózy,
1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 stearátu hořečnatého se obvyklým způsobem slisuje na tablety tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.
Přiklad F: Dražé
Podobně jako podle příkladu E se vylisují tablety, na které se o sobě známým způsobem nanese povlak ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragakantu a barviva.
Příklad G: Kapsle kg účinné látky obecného vzorce I se plní obvyklým způsobem do tvrdých želatinových kapslí tak, že každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad H: Ampule
Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje, plní se do ampulí, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.
Technická využitelnost
Oxazolidinony jako 5-HT2A antagonisty vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků s účinky na centrální nervový systém, zejména s antagonistickými účinky proti dopaminu a brzdicí účinek na 5-HT-reabsorpci.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučeniny obecného vzorce I kde znamenáR1 atom vodíku, kyanoskupinu, atom halogenu nebo skupinuOA,R2, R3 nezávisle na sobě atom vodíku, kyanoskupinu, atom halogenu nebo skupinu OA, neboR2 a R3 společně také methylendioxyskupinu,A atom vodíku, skupinu trifluormethylovou nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku aHal atom fluoru, chloru, bromu, jodu a jejich soli.
- 2. Enantiomery sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1.
- 3. Sloučeniny podle nároku 1 nebo 2, kterými jsoua) (5S) — (-)-3-(4-chlorfenyl) — 5—[4—(3-indolyl)-l-piperidinyl-methyl]oxazolidin-2-on,b) 3-(4-kyanfenyl) — 5—[4—(5-kyan-3-indoly1)-l-piperidinyImethy1] -oxazolidin-2-on,c) (5S)—(—)—3—(4-kyanfenyl)-5-[4-(6-fluor-3-indolyl)-l-piperi-dinylmethyl]oxazolidin-2-on,d) (5R)-(+)-3-(4-kyanfenyl)-5-[4-(5-fluor-3-indoly1)-l-piperi♦♦ ·♦ » ·« * » 4 ♦ · n ···· «» « ·· • to ·· • · · !• · · · •toto ··· • · ♦ to ··-dinylmethy1]oxazolidin-2-on,e) (5R)-( + )-3-(4-kyanfenyl)-5-[4-(6-fluor-3-indolyl)-l~piperi-dinylmethyl]oxazolidin-2-on, f ) 3-fenyl)-5-[4-(5-kyan-3-indolyl)-l-piperidinylmethyl]-oxazolidin-2-on,g) 3-(fenyl)-5-[4-(6-fluor-3-indoly1)-l-piperidinylmethyl]~ podle nároku 1, obecného se t í m , že se nechá-oxazolidin-2-on a jejich soli.
- 4. Způsob přípravy sloučenin vzorce I, vyznačuj ící vá reagovata) sloučenina obecného vzorce IIO (II) kde R1 má shora uvedený význam a L znamená atom chloru, bromu, jodu nebo volnou nebo funkčně obměněnou reaktivní hydroxylovou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce III kde R2 a R3 mají shora uvedený význam, nebo se nechává reagovatb) sloučenina obecného vzorce IVR2NHR3 (IV) • · ft ftft •ft ·«·· ·« ftft • ftft ft • ftft · • •ftftftftft ft · • ftftft ·· ·· ·· ·· ··
kde R1, R2 a R3 mají shora uvedený význam, se sloučeninou o becného vzorce V 0 (V) l/^L* kde L a L' znamenají vždy na sobě nezávisle atom chloru, bro- mu, jodu nebo volnou nebo funkčně obměněnou reaktivní hydroxylovou skupinu, nebo sec) sloučenina obecného vzorce VI kde R1, R2 a R3 mají shora uvedený význam, hydrogenuje, nebo se zásaditá sloučenina obecného vzorce I převádí zpracováním kyselinami na některou ze svých solí. - 5. Způsob přípravy farmaceutických prostředků, vyznačující se t í m, že se sloučenina obecného vzorce I a/nebo její fyziologicky vhodná sůl nebo jeden z jejich enantiomerů spolu s alespoň jedním pevným, tekutým a/nebo polotekutým nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě v kombinaci s jednou nebo s několika dalšími účinnými látkami uvedou do vhodné dávkovači formy.
- 6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím , že obsahuje alespoň jednu sloučeninu podle nároku 1 nebo 2 a/nebo jednu její fyziologicky vhodnou sůl.
- 7. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 a jejich fyziologicky vhodné soli k léčení následků mrtvice a mozkových ischemií, k ošetřování nutkavého chování (OCD), stavu strachu,99 ·♦ 99 • · 9 9 · · 9 9 9 • «999 999999« 99 9 9 999 ««9999999 9 999 99 99 «9 9· ·««· záchvatů paniky, depresí, psychos, schizofrenie a Parkinsonovy nemoci.
- 8. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 a jejich fyziologicky vhodné soli jako antagonisty 5-HT2A s brzdicím účinkem pro 5-HT-reabsorpci.
- 9. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo jejich fyziologicky Vhodných solí k výrobě léčiva.
- 10. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 a/ nebo jejich fyziologicky vhodných solí k léčení následků mrtvice a mozkovách ischemií k ošetřování nutkavého chování (OCD), stavu strachu, záchvatů paniky, depresí, psychos, schizofrenie a Parkinsonovy nemoci.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19707628A DE19707628A1 (de) | 1997-02-26 | 1997-02-26 | Oxazolidinone |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ299199A3 true CZ299199A3 (cs) | 1999-11-17 |
Family
ID=7821498
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ992991A CZ299199A3 (cs) | 1997-02-26 | 1998-02-06 | Oxazolidinony jako 5-HT2A antagonisty |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6462056B1 (cs) |
| EP (1) | EP0964863B1 (cs) |
| JP (2) | JP4402175B2 (cs) |
| KR (1) | KR20000075697A (cs) |
| CN (1) | CN1177847C (cs) |
| AR (1) | AR010899A1 (cs) |
| AT (1) | ATE240954T1 (cs) |
| AU (1) | AU739251B2 (cs) |
| BR (1) | BR9807765A (cs) |
| CA (1) | CA2281918C (cs) |
| CZ (1) | CZ299199A3 (cs) |
| DE (2) | DE19707628A1 (cs) |
| DK (1) | DK0964863T3 (cs) |
| ES (1) | ES2197466T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0001093A3 (cs) |
| ID (1) | ID22838A (cs) |
| NO (1) | NO313415B1 (cs) |
| PL (1) | PL335100A1 (cs) |
| PT (1) | PT964863E (cs) |
| RU (1) | RU2196140C2 (cs) |
| SK (1) | SK112799A3 (cs) |
| TW (1) | TW531538B (cs) |
| UA (1) | UA58542C2 (cs) |
| WO (1) | WO1998038189A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA981579B (cs) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2787328A1 (fr) | 1998-12-22 | 2000-06-23 | Sanofi Sa | Utilisation d'un antagoniste des recepteurs 5ht2a pour la preparation de medicaments utiles dans le traitement des ronflements et du syndrome de haute resistance ou de resistance des voies aeriennes superieures |
| US6225324B1 (en) * | 1999-01-28 | 2001-05-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Antidepressant heterocyclic compounds |
| ES2165274B1 (es) | 1999-06-04 | 2003-04-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Nuevos derivados de indolilpiperidina como agentes antihistaminicos y antialergicos. |
| EP1106605A4 (en) | 1999-06-24 | 2005-12-07 | Toray Industries | ANTAGONISTS OF THE ADRENERGIC RECEPTOR-ALPHA1B |
| GB9928568D0 (en) | 1999-12-03 | 2000-02-02 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB0009803D0 (en) * | 2000-04-25 | 2000-06-07 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| ES2172436B1 (es) | 2000-10-31 | 2004-01-16 | Almirall Prodesfarma Sa | Derivados de indolilpiperidina como agentes antihistaminicos y antialergicos. |
| WO2002081470A1 (en) * | 2001-04-07 | 2002-10-17 | Astrazeneca Ab | Oxazolidinones containing a sulfonimid group as antibiotics |
| WO2003061715A1 (en) * | 2002-01-22 | 2003-07-31 | Pharmacia & Upjohn Company | Infection-resistant medical devices |
| WO2004069828A1 (ja) * | 2003-02-04 | 2004-08-19 | Mitsubishi Pharma Corporation | ピペリジン化合物およびその医薬用途 |
| ES2515092T3 (es) | 2003-12-11 | 2014-10-29 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Combinación de un sedante y un modulador neurotransmisor y métodos de mejorar la calidad del sueño y de tratar la depresión |
| US7157584B2 (en) * | 2004-02-25 | 2007-01-02 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Benzimidazole derivative and use thereof |
| CL2008001002A1 (es) * | 2007-04-11 | 2008-10-17 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Compuestos derivados de oxazolidinona; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para preparar un medicamento para tratar una infeccion bacteriana. |
| BRPI0820985A2 (pt) * | 2007-12-18 | 2015-06-16 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Composto derivado de 5-aminociclometil-oxazondin-2-ona, medicamento e composição farmacêutica que os contém e uso dos mesmos |
| RU2516701C2 (ru) * | 2008-10-10 | 2014-05-20 | Актелион Фармасьютиклз Лтд | Оксазолидиниловые антибиотики |
| WO2014046544A1 (en) | 2012-09-21 | 2014-03-27 | Aapa B.V. | Substituted 3-heteroaryloxy-3-(hetero)aryl-propylamines as serotonin transporter and serotonin ht2c receptor modulators |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3723797A1 (de) * | 1987-07-18 | 1989-01-26 | Merck Patent Gmbh | Oxazolidinone |
| DE4005371A1 (de) * | 1990-02-21 | 1991-08-22 | Merck Patent Gmbh | Oxazolidinone |
| DE4017211A1 (de) * | 1990-05-29 | 1991-12-05 | Merck Patent Gmbh | Oxazolidinone |
| DK152090D0 (da) | 1990-06-22 | 1990-06-22 | Lundbaek A S H | Piperidylsubstituerede indolderivater |
| DK158590D0 (da) * | 1990-07-02 | 1990-07-02 | Lundbeck & Co As H | Indolderivater |
| ES2121036T3 (es) * | 1992-07-14 | 1998-11-16 | Nippon Chemiphar Co | Derivados de alquilenodiamina. |
| DE4324393A1 (de) | 1993-07-21 | 1995-01-26 | Merck Patent Gmbh | 4-Aryloxy- und 4-Arylthiopiperidinderivate |
| DE4414113A1 (de) * | 1994-04-22 | 1995-10-26 | Merck Patent Gmbh | 3-Indolylpiperidine |
| IL114026A (en) * | 1994-06-08 | 1999-06-20 | Lundbeck & Co As H | 4-aryl-1-(indanmethyl dihydrobenzofuranmethyl or dihydrobenzo thiophenemethyl) piperidines tetrahydropyridines or piperazines and pharmaceutical compositions containing them |
| DE19500689A1 (de) * | 1995-01-12 | 1996-07-18 | Merck Patent Gmbh | Indolpiperidin-Derivate |
-
1997
- 1997-02-26 DE DE19707628A patent/DE19707628A1/de not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-02-06 PT PT98909397T patent/PT964863E/pt unknown
- 1998-02-06 CZ CZ992991A patent/CZ299199A3/cs unknown
- 1998-02-06 ID IDW990813D patent/ID22838A/id unknown
- 1998-02-06 RU RU99120183/04A patent/RU2196140C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-02-06 AT AT98909397T patent/ATE240954T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-02-06 JP JP53722398A patent/JP4402175B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-06 BR BR9807765-1A patent/BR9807765A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-02-06 US US09/380,202 patent/US6462056B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-06 EP EP98909397A patent/EP0964863B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-06 DE DE59808461T patent/DE59808461D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-06 HU HU0001093A patent/HUP0001093A3/hu unknown
- 1998-02-06 CA CA002281918A patent/CA2281918C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-06 KR KR1019997007764A patent/KR20000075697A/ko not_active Ceased
- 1998-02-06 PL PL98335100A patent/PL335100A1/xx unknown
- 1998-02-06 CN CNB988028344A patent/CN1177847C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-06 SK SK1127-99A patent/SK112799A3/sk unknown
- 1998-02-06 WO PCT/EP1998/000637 patent/WO1998038189A1/de not_active Application Discontinuation
- 1998-02-06 ES ES98909397T patent/ES2197466T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-06 AU AU63949/98A patent/AU739251B2/en not_active Ceased
- 1998-02-06 DK DK98909397T patent/DK0964863T3/da active
- 1998-02-23 TW TW087102539A patent/TW531538B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-02-25 ZA ZA981579A patent/ZA981579B/xx unknown
- 1998-02-26 AR ARP980100858A patent/AR010899A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-06-02 UA UA99095309A patent/UA58542C2/uk unknown
-
1999
- 1999-08-25 NO NO19994106A patent/NO313415B1/no not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-06-24 JP JP2009149274A patent/JP2009256363A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT964863E (pt) | 2003-10-31 |
| RU2196140C2 (ru) | 2003-01-10 |
| AU739251B2 (en) | 2001-10-04 |
| ZA981579B (en) | 1999-03-17 |
| WO1998038189A1 (de) | 1998-09-03 |
| TW531538B (en) | 2003-05-11 |
| AU6394998A (en) | 1998-09-18 |
| DE59808461D1 (de) | 2003-06-26 |
| ID22838A (id) | 1999-12-09 |
| DK0964863T3 (da) | 2003-08-04 |
| NO994106L (no) | 1999-10-19 |
| ES2197466T3 (es) | 2004-01-01 |
| CN1248973A (zh) | 2000-03-29 |
| US6462056B1 (en) | 2002-10-08 |
| NO994106D0 (no) | 1999-08-25 |
| SK112799A3 (en) | 2000-06-12 |
| JP2009256363A (ja) | 2009-11-05 |
| UA58542C2 (uk) | 2003-08-15 |
| CA2281918C (en) | 2007-04-03 |
| HUP0001093A3 (en) | 2001-07-30 |
| JP2001513764A (ja) | 2001-09-04 |
| HUP0001093A2 (hu) | 2001-06-28 |
| ATE240954T1 (de) | 2003-06-15 |
| EP0964863B1 (de) | 2003-05-21 |
| JP4402175B2 (ja) | 2010-01-20 |
| DE19707628A1 (de) | 1998-08-27 |
| EP0964863A1 (de) | 1999-12-22 |
| PL335100A1 (en) | 2000-04-10 |
| NO313415B1 (no) | 2002-09-30 |
| KR20000075697A (ko) | 2000-12-26 |
| CN1177847C (zh) | 2004-12-01 |
| CA2281918A1 (en) | 1998-09-03 |
| BR9807765A (pt) | 2000-02-22 |
| AR010899A1 (es) | 2000-07-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2009256363A (ja) | ５−ｈｔ２ａ拮抗剤としてのオキサゾリジン類 | |
| US5723614A (en) | Benzofurans | |
| RU2168508C2 (ru) | Бензонитрилы и бензофториды, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ ее получения | |
| CZ293558B6 (cs) | Deriváty piperidinu a piperazinu, způsob jejich výroby a použití a farmaceutické přípravky na jejich bázi | |
| CZ292210B6 (cs) | Derivát piperazinu se selektivitou pro D-4 receptor, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| CZ257892A3 (en) | Derivative of 1,4-benzodioxan, process of its preparation and a pharmaceutical preparation in which said derivative is comprised | |
| CZ39396A3 (en) | The use of substituted aryloxyalkyldiamines, the compounds per se, process of their preparation, pharmaceutical compositions based thereon and process of their preparation | |
| SK50895A3 (en) | 3-indolylpiperidine derivative, method of its preparation, its use for preparation of pharmaceutical composition and pharmaceutical composition containing them | |
| CZ20012270A3 (cs) | Derivát amidu a močoviny jako inhibitor 5-HT reabsorbce a jako inhibitor 5-HT 1B/1D ligandů | |
| CA2128380C (en) | 4-aryloxy- and 4-arylthiopiperidine derivatives | |
| EA001217B1 (ru) | СЕЛЕКТИВНЫЕ β-АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ АГОНИСТЫ | |
| JP4880583B2 (ja) | 新規なベンジル（ベンジリデン）−ラクタム誘導体 | |
| JP2006527707A (ja) | セロトニン再取り込み阻害剤としてのインドール誘導体 | |
| SK172799A3 (en) | 3-benzylpiperidine derivative, process for its preparation and pharmaceutical composition containing the same | |
| CZ2002499A3 (cs) | Derivát piperidinalkoholu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| DK165878B (da) | 3-substituerede-5-aminoalkyl-beta-carbolinderivater og fremgangsmaade til deres fremstilling | |
| MXPA99007866A (en) | Oxazolidines as 5-ht2a-antagonists | |
| CZ450999A3 (cs) | Derivát 3-benzylpiperidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| EP1480974A1 (en) | Heterocyclylmethylpiperidines and -piperazines possessing affinity at 5ht-1 type receptors | |
| CZ200077A3 (cs) | Derivát piperazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |